UA125681C2 - Композиції, які містять ібрутиніб - Google Patents

Композиції, які містять ібрутиніб Download PDF

Info

Publication number
UA125681C2
UA125681C2 UAA201710677A UAA201710677A UA125681C2 UA 125681 C2 UA125681 C2 UA 125681C2 UA A201710677 A UAA201710677 A UA A201710677A UA A201710677 A UAA201710677 A UA A201710677A UA 125681 C2 UA125681 C2 UA 125681C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
sodium
ibrutinib
mixing
pharmaceutical composition
composition according
Prior art date
Application number
UAA201710677A
Other languages
English (en)
Inventor
Диліп Ґоул
Дилип Гоул
Маніш Кумар Ґупта
Маниш Кумар Гупта
Каустубг Тамбвекар
Бінурадж Крішнан Наір
Бинурадж Кришнан Наир
Маристела Берніні
Маристела Барнини
Сабін Інґгелбрехт
Сабин Инггелбрехт
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55806788&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA125681(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of UA125681C2 publication Critical patent/UA125681C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/10—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic in stationary drums or troughs, provided with kneading or mixing appliances
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/22—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by pressing in moulds or between rollers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Abstract

У цьому документі описано фармацевтичні композиції, що містять ібрутиніб, і способи їх отримання. Композиції можна використовувати для лікування різних патологічних станів, включаючи, без обмеження, B-клітинні проліферативні порушення, такі як неходжкінська лімфома (дифузна В-великоклітинна лімфома, фолікулярна лімфома, лімфома з клітин зони мантії або лімфома Беркітта), макроглобулінемія Вальденстрема, плазмоклітинна мієлома, хронічний лімфоцитарний лейкоз, лімфома або лейкоз. Ці композицій призначені для перорального прийому. Композиції містяться всередині капсули, наприклад стандартної або розкривної, або в рідкому препараті, такому як суспензія. В одному варіанті втілення фармацевтична композиція містить ібрутиніб, його сіль, проліmи або метаболіт, мікрокристалічну целюлозу, кроскамієлози натрієву сіль, натрію лаурисульфат і магнію стеарат. В іншому варіанті втілення фармацевтична композиція місить ібрутиніб, його сіль, проліки або метаболіт, мікрокристалічну целюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, гідроксипропілметилцелюлозу, моногідрат лимонної кислоти, двоосновний фосфат натрію, сукралозу, метилпарагідроксибензоат натрію, етилпарагідроксибензоат натрію, концентровану хлористоводневу кислоту, гідроксид натрію й воду. 42

Description

іорутиніб, його сіль, проліки або метаболіт, мікрокристалічну целюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, гідроксипропілметилцелюлозу, моногідрат лимонної кислоти, двоосновний фосфат натрію, сукралозу, метилпарагідроксибензоат натрію, етилпарагідроксибензоат натрію, концентровану хлористоводневу кислоту, гідроксид натрію й воду.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Цей винахід стосується композицій, які містять ібрутиніб, і способів їхнього використання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Цільова терапія включає в себе визначення специфічних відмінностей між раковими клітинами й нормальними клітинами. Ці відмінності використовуються для створення цільової терапії для атакування ракових клітин без пошкодження нормальних клітин, що призводить до меншої кількості побічних ефектів. Між різними типами цільової терапії існують відмінності, але всі вони перешкоджають здатності ракової клітини рости, ділитися, відновлюватися й/або підтримувати зв'язок з іншими клітинами.
Ібрутиніб являє собою протипухлинний препарат, націлений на В-клітинні злоякісні новоутворення. ІОрутиніб блокує сигнали, які стимулюють безконтрольний ріст і ділення злоякісних В-клітин. У листопаді 2013 р. він був схвалений Управлінням із контролю якості харчових продуктів і медикаментів (ЕСА) США для лікування лімфоми з клітин зони мантії, а в лютому 2014 р. -- для лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу. Це пероральний, селективний і ковалентний інгібітор (ІСво-0,46 нм) ферменту тирозинкіназа Брутона (ТКБ), який формує ковалентний зв'язок із цистетїновим залишком Су5-481 в активному центрі ТКБ. ТКБ є сигнальною молекулою шляхів метаболізму антигенних рецепторів В-клітин (ВСЕ) і цитокінових рецепторів. Шлях метаболізму ВСЕ задіяно в патогенезі декількох В-клітинних злоякісних новоутворень, включаючи лімфому з клітин мантійної зони (ЛКМ) і В-клітинний хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ). У США ібрутиніб продається у формі капсули для перорального прийому (Ітргиміса "М),
У цій галузі існує необхідність в альтернативних препаратах, які містять ібрутиніб.
СУТЬ ВИНАХОДУ
В одному аспекті пропонуються фармацевтичні композиції, які містять ібрутиніб, його сіль, проліки або метаболіт, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелози натрієву сіль, натрію лаурилсульфат і магнію стеарат. В одному варіанті втілення композиція містить від приблизно 40 до приблизно 45 95 від маси ібрутинібу.
В іншому аспекті пропонуються фармацевтичні композиції, які містять: (ї) від приблизно 40 до приблизно 45 95 від маси ібрутинібу; (ії) від приблизно 44 до приблизно 47 95 від маси
Зо мікрокристалічної целюлози; (ії) від приблизно б до приблизно 8 95 від маси кроскармелози натрієвої солі; (ім) від приблизно 1 до приблизно 5 95 від маси натрію лаурилсульфату; і (м) від приблизно 0,2 до приблизно 0,3 95 від маси магнію стеарату.
У додатковому аспекті пропонуються фармацевтичні композиції, які містять: (ії) приблизно 140 мг ібрутинібу; (ї) приблизно 151 мг мікрокристалічної целюлози; (ії) приблизно 23 мг кроскармелози натрієвої солі; (м) приблизно 14 мг натрію лаурилсульфату; і (м) приблизно 1,6 мг магнію стеарату.
В іншому аспекті пропонуються фармацевтичні композиції, які містять: () приблизно 50 мг іорутинібу; (її) приблизно 54 мг мікрокристалічної целюлози; (ії) приблизно 8 мг кроскармелози натрієвої солі; (м) приблизно 5 мг натрію лаурилсульфату; і (м) приблизно 0,6 мг магнію стеарату.
В іншому додатковому аспекті пропонуються капсули або саше, які містять принаймні одну з фармацевтичних композицій, описаних у цьому документі. У деяких варіантах втілення капсула є стандартною або розкривною.
В іншому аспекті пропонуються фармацевтичні композиції, які містять ібрутиніб, його сіль, проліки або метаболіт, мікрокристалічну целюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, гідроксипропілметилцелюлозу, моногідрат лимонної кислоти, двоосновний фосфат натрію, сукралозу, метилпарагідроксибензоат натрію, етилпарагідроксибензоат натрію, концентровану хлористоводневу кислоту, гідроксид натрію й воду.
У додатковому аспекті пропонуються фармацевтичні композиції, які містять: (ї) приблизно 70 мг/мл ібрутинібу; (ії) приблизно 13 мг/мл комбінації мікрокристалічної целюлози й карбоксиметилцелюлози натрію; (ії) приблизно 2,5 мг/мл гідроксипропілметилцелюлози; (ім) приблизно 1,5 мг/мл моногідрату лимонної кислоти; (м) приблизно 1,4 мг/мл двоосновного фосфату натрію; (м) о приблизно 1 мг/мл сукралози; (мі) приблизно 1 мг/мл метилпарагідроксибензоату натрію; і (мії) приблизно 0,6 мг/мл етилпарагідроксибензоату натрію.
В інших аспектах пропонуються фармацевтичні композиції, які містять: () приблизно 40 мг/мл ібрутинібу; (ії) приблизно 14 мг/мл комбінації мікрокристалічної целюлози й карбоксиметилцелюлози натрію; (ії) приблизно 1 мг/мл гідроксипропілметилцелюлози; (ім) приблизно 1,5 мг/мл моногідрату лимонної кислоти; (м) приблизно 1,4 мг/мл двоосновного бо фосфату натрію; (м) приблизно 0,5 мг/мл сукралози; (мі) приблизно 1,4 мг/мл метилпарагідроксибензоату натрію; і (мії) приблизно 0,6 мг/мл етилпарагідроксибензоату натрію.
В іншому аспекті пропонуються способи лікування В-клітинного проліферативного порушення, які включають стадії введення принаймні однієї фармацевтичної композиції, описаної в цьому документі, суб'єктові, який цього потребує. У деяких варіантах втілення В- клітинне проліферативне порушення являє собою неходжкінську лімфому, макроглобулінемію
Вальденстрема, плазмоклітинну мієлому або хронічний лімфоцитарний лейкоз.
У додатковому аспекті пропонуються способи лікування лімфоми, які включають введення принаймні однієї фармацевтичної композиції, описаної в цьому документі, суб'єктові, який цього потребує.
В іншому аспекті пропонуються способи лікування лейкозу, які включають введення принаймні однієї фармацевтичної композиції, описаної в цьому документі, суб'єктові, який цього потребує.
У додатковому аспекті пропонуються способи лікування лімфоми з клітин зони мантії у суб'єкта, який уже отримував принаймні одне попереднє лікування з приводу лімфоми з клітин зони мантії, які включають введення суб'єктові один раз на добу принаймні однієї композиції, описаної в цьому документі.
У додатковому аспекті способи лікування, описані в цьому документі, включають використання розкривної капсули, яку відкривають, щоб полегшити посипання вмістом капсули їжі або напою. В одному варіанті втілення напій являє собою воду. В іншому варіанті втілення їжа являє собою м'яку їжу. Після введення у відповідний носій, такий як вода, молоко або інші звичайні напої, вміст капсули також можна вводити через зонд для штучного харчування.
Зауважте, що через зонд для штучного харчування також можна вводити препарат у вигляді суспензії.
В іншому аспекті пропонуються способи отримання композицій, описаних у цьому документі, які включають: (а) змішування мікрокристалічної целюлози, першої частини натрію лаурилсульфату й першої частини кроскармелози натрієвої солі; (Б) змішування продукту, отриманого на стадії (а), з першою частиною ібрутинібу; (с) змішування продукту, отриманого на стадії (Б), з другою частиною ібрутинібу; (4) змішування продукту, отриманого на стадії (с), з
Зо першою частиною магнію стеарату; (є) валкове пресування продукту, отриманого на стадії (а); () розмелювання стрічок, отриманих на стадії (е); (9) змішування гранул, отриманих на стадії (є), з другою частиною натрію лаурилсульфату й кроскармелози натрієвої солі; і (п) змішування продукту, отриманого на стадії (9), з другою частиною магнію стеарату. В одному варіанті втілення спосіб додатково включає (ї) додавання до капсули продукту, отриманого на стадії (М).
У додатковому аспекті пропонуються способи отримання композицій, описаних у цьому документі, які включають: (а) перемішування води, мікрокристалічної целюлози кроскармелози натрієвої солі; (Б) перемішування води з гідроксипропілметилцелюлозою; (с) перемішування продукту, отриманого на стадії (Б), з ібрутинібом; (4) перемішування продукту, отриманого на стадіях (а) і (с); (е) перемішування продукту зі стадії (4) із сукралозою; () перемішування продукту, отриманого на стадії (е), з метилпарагідроксибензоатом натрію й етилпарагідроксибензоатом натрію; (9) перемішування продукту, отриманого на стадії (б), з моногідратом лимонної кислоти; і (п) перемішування продукту, отриманого на стадії (9), З безводним двоосновним фосфатом натрію. В одному варіанті втілення спосіб додатково включає (ї) коригування рівня рН продукту, отриманого на стадії (п), до рН приблизно 6. В іншому варіанті втілення способи додатково включають додавання води до продукту, отриманого на стадії (п) або (ї). У додатковому аспекті способи додатково включають додавання композиції у флакон.
Інші аспекти й переваги цього винаходу додатково описані в наступному детальному описі його переважних варіантів втілення.
КОРОТКИЙ ОПИС РИСУНКІВ
Ця заявка буде краще зрозуміла при прочитанні спільно з рисунками, що додаються. З метою ілюстрації об'єкта винаходу на рисунках показані ілюстративні варіанти втілення об'єкту винаходу; проте розкритий нижче об'єкт винаходу не обмежується конкретними розкритими композиціями, способами, пристроями та системами. Крім того, рисунки не обов'язково виконані в масштабі.
На ФІГ. 1 представлено блок-схему способу отримання капсул, які містять ібрутиніб.
На ФІГ. 2 представлено блок-схему способу отримання рідких препаратів, які містять іорутиніб.
На ФІГ. 3 представлено блок-схему способу великомасштабного отримання рідкого 60 препарату, який містить ібрутиніб.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ ВАРІАНТІВ ВТІЛЕННЯ ВИНАХОДУ
Цей винахід може бути краще зрозумілим шляхом посилання на подальший детальний опис разом із супровідними фігурами й прикладами, усі з яких являють собою частину цього опису.
Слід розуміти, що цей винахід не обмежується конкретними продуктами, способами, умовами або параметрами, які описані й/або показані в цьому документі, і що термінологія, яка використовується в цьому документі, призначена для опису конкретних варіантів втілення шляхом надання прикладу й не передбачає обмеження будь-якого заявленого винаходу.
Аналогічним чином, якщо не вказано інше, будь-який опис можливого механізму або способу дії або причини покращення призначено лише для ілюстрації, і описаний в цьому документі винахід не повинен обмежуватися правильністю або неправильністю будь-якого такого припущеного механізму або способу дії або причини покращення. У цьому тексті визнано, що описи відносяться як до ознак, так і до способів створення й використання композицій, описаних у цьому документі.
У цьому описі форми однини включають посилання на множину, а посилання на конкретне числове значення включає принаймні це конкретне значення, якщо контекст явно не вказує на інше. Таким чином, наприклад, посилання на "матеріал" вказує на принаймні один із таких матеріалів і їхніх еквівалентів, відомих фахівцям у цій галузі тощо.
Коли значення виражається з приблизною точністю з використанням дескриптора "приблизно" або "по суті" буде зрозуміло, що конкретне значення утворює інший варіант втілення. Загалом використання терміну "приблизно" або "по суті" вказує на приблизну точність, яка може змінюватися залежно від бажаних властивостей, які повинні бути отримані розкритим об'єктом винаходу, і повинні інтерпретуватися в конкретному використовуваному контексті на основі його функції. Фахівець у цій галузі зможе інтерпретувати це як звичайне питання. У деяких випадках число значущих цифр, використовуваних для конкретного значення, може бути одним необмежувальним способом визначення ступеня слова "приблизно" або "по суті". В інших випадках градації, які використовуються в серіях значень, можуть використовуватися для визначення передбачуваного діапазону, доступного для терміна "приблизно" або "по суті" для кожного значення. Усі діапазони (за наявності) включають граничні значення і можуть поєднуватися. Тобто посилання на значення, наведені в діапазонах, включають кожне зі
Зо значень у межах цього діапазону.
У разі надання списку, якщо не вказано інше, слід розуміти, що кожен окремий елемент цього списку і кожну комбінацію з цього списку слід інтерпретувати як окремий варіант втілення.
Наприклад, список варіантів втілення, представлений у вигляді "А, В або С", слід інтерпретувати як список, що включає варіанти втілення "А", "В", "С", "А або В", "А або С", "В або С" або "А, В або С".
Слід розуміти, що певні елементи цього винаходу, які для ясності описані в контексті різних варіантів втілення, також можуть бути представлені в комбінації в одному варіанті втілення.
Тобто, за винятком очевидно несумісного або виключеного, кожен окремий варіант втілення вважається таким, що може бути комбінованим з будь-яким (-и) іншим (-и) варіантом (-ами) втілення, і така комбінація вважається іншим варіантом втілення. | навпаки, різні ознаки винаходу, які для стислості описані в контексті одного варіанта втілення, можуть також бути представлені окремо або в будь-якій комбінації. Додатково слід зазначити, що пункти формули винаходу можуть бути складені для виключення будь-якого необов'язкового елемента. Таким чином, цей вислів призначений слугувати попередньою основою для використання такої виключної термінології, як "винятково", "тільки" тощо у зв'язку з викладенням елементів формули винаходу або для використання "негативного" обмеження. Нарешті, варіант втілення може бути описаний у рамках низки стадій або частини більш загальної структури, і кожен зазначений етап також може розглядатися як незалежний варіант втілення.
Термін "суб'єкт" у контексті цього документа відноситься до тварини, яка підлягає лікуванню з приводу стану, для лікування якого необхідне застосування ібрутинібу. В одному варіанті втілення суб'єкт є людиною. В іншому варіанті втілення суб'єкт є дорослою людиною, включаючи дорослу молоду людину, дорослу людину зрілого або похилого віку, або дитиною, включаючи підлітка.
Термін "очищений" у контексті цього документа переважно відноситься до ібрутинібу, який містить менше ніж приблизно 1 95 домішок. В одному варіанті втілення ібрутиніб містить менше ніж приблизно 0,5 95 домішок. В іншому варіанті втілення ібрутиніб містить менше ніж приблизно 0,1 95 домішок. У додатковому варіанті втілення ібрутиніб має приблизно 100 95 чистоти.
Терміни інтрагранулярний і екстрагранулярний, використовувані в контексті цього документа, є відомі в галузі створення рецептури препаратів. Інтрагранулярну форму 60 компонента препарату додають перед формуванням гранул. Аналогічним чином,
екстрагранулярну форму компонента препарату додають до гранул препарату перед пресуванням. Простіше кажучи, екстрагранулярна частина розбиває композицію на гранули, а інтрагранулярна частина розпушує гранули, щоб вивільнити ібрутиніб, його сіль, проліки або метаболіт.
Скорочення, які використовуються в цьому документі, включають: ККН (кроскармелози натрієва сіль), МКЦ |(мікрокристалічна целюлоза), ЛОН (натрію лаурилсульфат), ГІПМЦ (гідроксипропілметилцелюлоза; гіпромелоза), ДСК (диференційна сканувальна калориметрія),
БІТ (бутильований гідрокситолуол), БГА (бутильований гідроксіанізол), метилпарагідроксибензоат натрію, етилнатрій, ХЛЛ (хронічний лімфоцитарний лейкоз) і ДЛЛ (дрібноклітинна лімфоцитарна лімфома).
А. Форма ібрутинібу
Композиції, описані в цьому документі, містять як активний агент ібрутиніб (імбрувіка).
ІОрутиніб описано й можна отримати згідно з описом у патентах США МоМо 7,514,444; 8,003,309; 8,697,711; 8,735,403; 8,957,079; і 8,754,091, включених у цей документ шляхом посилання. Як відомо в цій галузі, ібрутиніб являє собою 1-І((38)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4 а|піримідин-1-ілІ|-1-піперидиніл|-2-пропен-і-он і має наведену нижче структуру. Ібрутиніб має температуру плавлення в діапазоні від приблизно 149 С до приблизно 158 "С, коефіцієнт розподілу приблизно 4 за рівня рН приблизно 7, константу дисоціації приблизно 3,7 і початкову температуру плавлення ДСК приблизно 156 "С. (в) НМ дове
У / з
Мед З
Ід
ІОрутиніб, використовуваний у цьому винаході, може включати інші форми, включаючи його метаболіти, за умови того, що форма ібрутинібу є стабільною й нетоксичною. Форма ібрутинібу може також мати приблизно однакову або однакову активність з основною молекулою іорутинібу. В одному варіанті втілення активний метаболіт ібрутинібу має наведену нижче структуру. (о) НМ отого
У / а
Мхеді шо
Ів) он
Форма ібрутинібу, використовувана в цьому винаході, може охоплювати таутомерні форми іорутинібу, проліки й солі. В одному варіанті втілення солі ібрутинібу можуть бути отримані з фармацевтично або фізіологічно прийнятних кислот, основ, лужних металів і лужноземельних
Зо металів. Фізіологічно прийнятні кислоти включають неорганічні й органічні кислоти. Неорганічні кислоти відомі в цій галузі й включають, без обмеження, хлористоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу, сірчану, азотну й фосфорну кислоти. Органічні кислоти також відомі в цій галузі й включають, без обмеження, молочну, мурашину, оцтову, фумарову, лимонну, пропіонову, щавлеву, бурштинову, гліколеву, глюкуронову, малеїнову, фуранкарбонову, глутамінову, бензойну, антранілову, саліцилову, винну, малонову, ябблучну, фенілоцтову, мигдальну, памову, метансульфонову, етансульфонову, пантеноєву, бензолсульфонову, толуолсульфонову, стеаринову, сульфанілову, альгінову й галактуронову кислоти. Неорганічні основи відомі в цій галузі й включають, без обмеження, сульфат або фосфати алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію й цинку. Аналогічним чином, органічні основи відомі в цій галузі та включають, без обмеження, М, М-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін і прокаїн. Лужні солі й солі лужноземельних металів можуть включати, без обмеження, солі натрію, калію, кальцію й магнію у формі естерів і карбаматів.
Також розглядаються проліки ібрутинібу, і, серед іншого, вони включають, без обмеження, естери, карбамати, сульфати, етери, оксими, карбонати. Форми проліків, після введення в цій формі, перетворюються на активну функціональну групу іп мімо. Див. публікацію Теза, "Ргодгиде
Вемізйвйд: Тне "Аа Нос" Арргоасі аз а Сотрієтепі о І ідапа Резідп", Медісіпа! Везєагсі Веміємув, 16(3):233-241, ед., дУопп Умієу 5 Зоп5 (1996), яку включено в цей документ шляхом посилання.
Також може використовуватися "метаболіт" ібрутинібу, як описано в цьому документі. Як відомо в цій галузі, метаболіт являє собою сполуку ібрутинібу, утворену після проходження сполукою процесу метаболізму, як описано в публікації Те РВагтасоіодіса! Вабіб ої
ТНегарешісв, Зп Едйоп, МесСтгам"-НІЇЇ (1996), яку включено в цей документ шляхом посилання.
В. Тверді препарати
ІОрутиніб може входити до складу твердих препаратів, призначених для введення суб'єктові.
Твердий препарат є по суті сухим, тобто не містить рідину. В одному варіанті втілення твердий препарат є сухим приблизно на 90 95 або більше.
В одному варіанті втілення фармацевтична композиція, що обговорюється в цьому документі, містить ібрутиніб, його сіль, проліки або метаболіт, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелози натрієву сіль, натрію лаурилсульфат і магнію стеарат. Як зазначено вище, іорутиніб, що міститься в цій композиції, може бути його основною молекулою, сіллю, проліками або метаболітом.
Композиція містить від приблизно 40 до приблизно 45 95 від маси ібрутинібу, його солі, проліків або метаболіту. В одному варіанті втілення композиція містить від приблизно 41 до приблизно 44 95 від маси ібрутинібу, його солі, проліків або метаболіту. У додатковому варіанті втілення композиція містить від приблизно 42 до приблизно 43 95 від маси ібрутинібу, його солі, проліків або метаболіту. В іншому варіанті втілення композиція містить від приблизно 42 або приблизно 43 95 від маси ібрутинібу, його солі, проліків або метаболіту. У ще додатковому варіанті втілення композиція містить від приблизно 50 до приблизно 140 мг ібрутинібу, його солі, проліків або метаболіту. В іншому варіанті втілення композиція містить приблизно 50 мг іорутинібу, його солі, проліків або метаболіту.
До описаної в цьому документі рідкої композиції може бути включено один або більше суспендувальних агентів. В одному варіанті втілення в композиції, описані в цьому документі, також включено мікрокристалічну целюлозу. У додаткових варіантах втілення композиція містить від приблизно 44 до приблизно 47 95 від маси мікрокристалічної целюлози. В іншому варіанті втілення композиція містить від приблизно 45 до приблизно 4695 від маси мікрокристалічної целюлози.
Композиції можуть також містити кроскармелози натрієву сіль. Кроскармелози натрієва сіль
Зо може бути в інтрагранулярній або екстрагранулярній формі. В одному варіанті втілення композиція містить від приблизно 6 до приблизно 8 95 від маси кроскармелози натрієвої солі. В іншому варіанті втілення композиція містить приблизно 7 95 від маси кроскармелози натрієвої солі. У додатковому варіанті втілення композиція містить від приблизно З до приблизно 5 95 від маси інтрагранулярної кроскармелози натрієвої солі. В іншому варіанті втілення композиція містить приблизно 495 від маси інтрагранулярної кроскармелози натрієвої солі. У ще додатковому варіанті втілення композиція містить від приблизно 2 до приблизно 4 95 від маси екстрагранулярної кроскармелози натрієвої солі. В іншому варіанті втілення композиція містить приблизно 395 від маси кроскармелози натрієвої солі. У додатковому варіанті втілення композиція містить приблизно 13 мг інтрагранулярної кроскармелози натрієвої солі й приблизно 9,9 мг екстрагранулярної кроскармелози натрієвої солі. У додатковому варіанті втілення композиція містить приблизно 4,6 мг інтрагранулярної кроскармелози натрієвої солі й приблизно 3,5 мг екстрагранулярної кроскармелози натрієвої солі.
До описаних у цьому документі композицій може бути також включено натрію лаурилсульфат. Натрію лаурилсульфат може бути в інтрагранулярній і/або екстрагранулярній формі. В одному варіанті втілення композиція містить від приблизно 1 до приблизно 5 95 від маси натрію лаурилсульфату. В іншому варіанті втілення композиція містить від приблизно 2 до приблизно 4,5 95 від маси натрію лаурилсульфату. У додатковому варіанті втілення композиція містить від приблизно З до приблизно 4 95 від маси натрію лаурилсульфату. В іншому варіанті втілення композиція містить від приблизно 2,5 до приблизно З 95 від маси інтрагранулярного натрію лаурилсульфату. У ще додатковому варіанті втілення композиція містить приблизно З 95 від маси інтрагранулярного натрію лаурилсульфату. В іншому варіанті втілення композиція містить від приблизно 1 до приблизно 2 95 від маси екстрагранулярного натрію лаурилсульфату.
У ще додатковому варіанті втілення композиція містить приблизно 1,495 від маси екстрагранулярного натрію лаурилсульфату. В іншому варіанті втілення композиція містить приблизно 9,4 мг інтрагранулярного натрію лаурилсульфату й приблизно 4,6 мг екстрагранулярного натрію лаурилсульфату. У додатковому варіанті втілення композиція містить приблизно 3,3 мг інтрагранулярного натрію лаурилсульфату й приблизно 1,6 мг екстрагранулярного натрію лаурилсульфату.
Композиції, описані в цьому документі, можуть також містити магнію стеарат. Магнію бо стеарат може бути в інтрагранулярній і/або екстрагранулярній формі. В одному варіанті втілення композиція містить від приблизно 0,4 до приблизно 0,6 95 від маси магнію стеарату. В іншому варіанті втілення композиція містить від приблизно 0,4 до приблизно 0,5 95 від маси магнію стеарату. В іншому варіанті втілення композиція містить від приблизно 0,45 до приблизно 0,5 95 від маси магнію стеарату. У додатковому варіанті втілення композиція містить від приблизно 0,2 до приблизно 0,3 95 від маси інтрагранулярного магнію стеарату. В іншому варіанті втілення композиція містить від приблизно 0,2 до приблизно 0,395 від маси екстрагранулярного магнію стеарату. У ще додатковому варіанті втілення композиція містить приблизно 0,8 мг інтрагранулярного магнію стеарату й приблизно 0,8 мг екстрагранулярного магнію стеарату. В іншому варіанті втілення композиція містить приблизно 0,3 мг інтрагранулярного магнію стеарату й приблизно 0,3 мг екстрагранулярного магнію стеарату.
В одному варіанті втілення фармацевтична композиція описана в цьому документі й включає інтрагрануляцію, що містить ібрутиніб, його сіль, проліки або метаболіт, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелози натрієву сіль, натрію лаурилсульфат і магнію стеарат.
В іншому варіанті втілення фармацевтична композиція включає екстрагранулярну частину, що містить кроскармелози натрієву сіль, натрію лаурилсульфат і магнію стеарат.
У додатковому варіанті втілення пропонується фармацевтична композиція, яка містить: (Її) від приблизно 40 до приблизно 45 95 від маси ібрутинібу; (ії) від приблизно 44 до приблизно 47 95 від маси мікрокристалічної целюлози; (ії) від приблизно б до приблизно 8 95 від маси кроскармелози натрієвої солі; (ім) від приблизно 1 до приблизно 595 від маси натрію лаурилсульфату; і (м) від приблизно 0,2 до приблизно 0,3 95 від маси магнію стеарату.
В іншому варіанті втілення пропонується фармацевтична композиція, яка містить: (Її) приблизно 140 мг ібрутинібу; (ії) приблизно 151 мг мікрокристалічної целюлози; (ії) приблизно 23 мг кроскармелози натрієвої солі; (ім) приблизно 14 мг натрію лаурилсульфату; і (м) приблизно 1,6 мг магнію стеарату.
У ще додатковому варіанті втілення пропонується фармацевтична композиція, яка містить: () приблизно 50 мг ібрутинібу; (її) приблизно 54 мг мікрокристалічної целюлози; (ії) приблизно 8 мг кроскармелози натрієвої солі; (ім) приблизно 5 мг натрію лаурилсульфату; і (м) приблизно 0,6 мг магнію стеарату.
Зо В іншому варіанті втілення пропонуються фармацевтичні композиції, які містять компоненти, наведені в таблиці 1.
Таблиця 1
Кількість (мг) Кількість (мг)
Інгредієнт у капсулі з дозою | у капсулі з дозою 140 мг 50 мг (Кроскармелози натрієва сіль(Ас-аїво).ї 7777111 1711111990 |... 554 2 щ «
Тверді композиції, описані в цьому документі, містять частинки оптимального розміру, щоб забезпечити розчинення композиції, тобто частинки мають розмір, який є меншим або дорівнює приблизно 10 мкм. Розміри частинок композиції можна вимірювати шляхом пропускання твердої композиції через сита з різними розмірами вічок. Якщо розмір частинок композиції перевищує оптимальний розмір, і якщо вони ще не були поміщені в капсулу або розчинені в одній або більше допоміжних речовин, то для зменшення розміру частинок, серед іншого, їх можна піддавати подальшим стадіям розмелювання й сортування. Ібрутиніб може необов'язково бути мікронізованим у атмосфері азоту й шляхом звичайних способів мікронізації, наприклад, за допомогою дії млина Тго5і тіїЇ або струминного млина на немікронізований ібрутиніб. Однак композиції, описані в цьому документі, не обмежуються способом отримання ібрутинібу.
Ібрутиніб може мати середній розмір частинок менше ніж приблизно 10 мкм, менше ніж приблизно 7 мкм або менше ніж приблизно 5 мкм. Конкретно кажучи, за результатами методу, розробленого компанією МаїЇмегтп, 9095 частинок мають розмір менше ніж або такий, що дорівнює, приблизно 10 мкм, і 50 95 менше ніж або такий, що дорівнює, приблизно 10 мкм, що легко зрозуміти фахівцям у цій галузі.
Для виконання виробничих процесів отримання твердих композицій може бути використано різноманітне обладнання, яке включає мішки невеликих, середніх і великих розмірів, сита з різними розмірами вічок і блендери. Спосіб може також включати перемішування, екструдування, плавлення, пресування й/або розмелювання композиції, зазвичай з використанням пресів і млинів, вибраних фахівцями в цій галузі. Стадію розмелювання можна виконувати на частинках різних розмірів, тобто великих частинках, порошках і тонкоподрібнених порошках для отримання більш однорідного розміру часток. Розмелювання може включати одну або більше стадій розділення, повторного використання й сортування з отриманням бажаного розміру частинок. В одному варіанті втілення композиції можна отримувати шляхом сухого перемішування ібрутинібу з іншими компонентами композиції (на основі загальної маси композиції). В іншому варіанті втілення композиції, описані в цьому документі, отримують шляхом вологого перемішування ібрутинібу з іншими компонентами композиції (на основі загальної маси композиції). Сушіння можна виконувати з використанням сушильних приладів, вибраних фахівцями в цій галузі. Див., наприклад, публікацію І асптап, "Те Тпеогу апа Ргасіїсе ої Іпаивігіа! Рнагтасу", 39 ей. (1986), включену в цей документ шляхом посилання.
В одному варіанті втілення тверді композиції, обговорювані в цьому документі, отримують шляхом: (а) змішування мікрокристалічної целюлози, першої частини натрію лаурилсульфату й першої частини кроскармелози натрієвої солі; (б) змішування продукту, отриманого на стадії (а), з першою частиною ібрутинібу; (с) змішування продукту, отриманого на стадії (Б), з другою частиною ібрутинібу; (4) змішування продукту, отриманого на стадії (с), з першою частиною магнію стеарату; (є) валкове пресування продукту, отриманого на стадії (а); «() розмелювання стрічок, отриманих на стадії (е); (9) змішування гранул, отриманих на стадії (), з другою частиною натрію лаурилсульфату й кроскармелози натрієвої солі; і (п) змішування продукту, отриманого на стадії (9), з другою частиною магнію стеарату. В іншому варіанті втілення тверді
Зо композиції отримують так, як показано на ФІГ. 1.
Потім твердим композиціям може бути надана форма відповідної одиниці дозування для доставки пацієнтові, як визначається фахівцем у цій галузі. Відповідні одиниці дозування включають одиниці дозування для перорального застосування. В одному варіанті втілення композицію додають у капсулу. У додатковому варіанті втілення капсула призначена для введення дітям. В іншому варіанті втілення капсула призначена для введення дорослій людині, яка не здатна проковтнути твердий лікарський препарат. В іншому варіанті втілення капсула являє собою капсулу з ГПМЦ (гіпромелози). У ще додатковому варіанті втілення капсула являє собою желатинову капсулу. В іншому варіанті втілення капсула являє собою тверду желатинову капсулу. В іншому варіанті втілення капсула являє собою стандартну або розкривну капсулу. У додатковому варіанті втілення капсула являє собою капсулу помаранчево-червоного кольору (Зуледієпй огапде). В іншому варіанті втілення капсула являє собою капсулу з розміром 0. В іншому варіанті втілення розкривну капсулу можна відкрити, і додати її вміст до речовини, такої як їжа або напій, яку може ковтати суб'єкт. Їжа може бути напівтвердою або твердою, включаючи м'яку їжу.
В іншому варіанті втілення капсули, які містять ібрутиніб, покриті плівковою оболонкою.
Відповідні плівкові оболонки відомі фахівцям у цій галузі. Наприклад, плівкова оболонка може бути полімером, таким як ГПМЦ, етилцелюлоза, полівініловий спирт або їхня комбінація.
Тверді композиції можна також додавати в саше. Термін "саше" у контексті цього документа відноситься до пакетика або контейнера, який здатен вміщати композицію, описану в цьому документі. Розмір саше залежить від кількості композиції, яку необхідно додати. В одному варіанті втілення саше являє собою саше для однієї дози. В іншому варіанті втілення саше містить нерозділений об'єм композиції, описаної в цьому документі. В останньому випадку пацієнт, лікар або особа, яка доглядає за пацієнтом, відміряє відповідну дозу композиції для введення. У додатковому варіанті втілення саше виготовлене з шаруватого матеріалу з паперу/алюмінію/поліетилену або шаруватого матеріалу з поліестеру/алюмінію/поліетилену, обидва з яких можуть бути необов'язково локалізовані бар'єрним покриттям, таким як, серед іншого, етиленвінілацетат, полівінілацетат, полісилоксан або меламін. В іншому варіанті втілення саше можна відкрити й додати його вміст до речовини, такої як їжа або напій, яку може ковтати суб'єкт. Напій може включати, без обмеження, воду, молоко або інші звичайні напої.
Рідкі препарати твердих композицій (введених до складу рідини) можна вводити суб'єктові через зонд для штучного харчування. Зонд для штучного харчування може бути встановлено пацієнтові тимчасово або постійно з використанням навичок у цій галузі. Пацієнт може перебувати у свідомому стані, напівсвідомому стані або спати, залежно від необхідності, що визначається лікуючим лікарем. У цій галузі відомо декілька типів зондів для штучного харчування, і їх може вибирати лікуючий лікар.
С. Рідкий препарат
ІОрутиніб може також входити до складу рідких препаратів для введення суб'єктові. Рідини включають, без обмеження, суспензії, сиропи й еліксири. Ці одиниці дозування легко отримати з використанням способів, описаних у цьому документі й відомих фахівцям у цій галузі. При приготуванні у вигляді суспензії може відбуватися осадження частинок, що вимагає повторного суспендування частинок у суспензії з використанням навичок у цій галузі.
Рідкі композиції, описані в цьому документі, містять ібрутиніб, його сіль, проліки або метаболіт, мікрокристалічну целюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, гідроксипропілметилцелюлозу, моногідрат лимонної кислоти, двоосновний фосфат натрію, сукралозу, метилпарагідроксибензоат натрію, етилпарагідроксибензоат натрію, концентровану хлористоводневу кислоту, гідроксид натрію й воду.
Відповідно, рідка композиція містить від приблизно 30 до приблизно 80 мг/мл ібрутинібу, його солі, проліків або метаболіту. У деяких варіантах втілення композиція містить від приблизно 30 до приблизно 50 мг/мл ібрутинібу, його солі, проліків або метаболіту. У додаткових варіантах втілення композиція містить приблизно 40 мг/мл ібрутинібу, його солі, проліків або метаболіту. В інших варіантах втілення композиція містить від приблизно 60 до приблизно 80 мг/мл, до приблизно 70 мг/мл ібрутинібу, його солі, проліків або метаболіту. У ще додаткових варіантах втілення композиція містить приблизно 70 мг/мл ібрутинібу, його солі, проліків або метаболіту.
До описаної в цьому документі рідкої композиції може бути включено один або більше суспендувальних агентів. В одному варіанті втілення до рідкої композиції також можуть бути включені мікрокристалічна целюлоза й карбоксиметилцелюлоза натрію. У деяких варіантах втілення композиція містить від приблизно 12 до приблизно 15 мг/мл суспендувального агента.
У додаткових варіантах втілення композиція містить від приблизно 13 до приблизно 15 мг/мл суспендувального агента. В інших варіантах втілення композиція містить від приблизно 12 до приблизно 14 мг/мл суспендувального агента. У додатковому варіанті втілення композиція містить приблизно 13 мг/мл суспендувального агента. В іншому варіанті втілення композиція містить приблизно 14 мг/мл суспендувального агента.
Композиція може також містити один або більше зволожувальних агентів. В одному варіанті втілення композиція містить гідроксипропілметилцелюлозу. У деяких варіантах втілення композиція містить від приблизно 0,5 до приблизно З мг/мл зволожувального агента. В інших варіантах втілення композиція містить від приблизно 2 до приблизно З мг/мл зволожувального агента. В іншому варіанті втілення композиція містить приблизно 2,5 мг/мл зволожувального агента. У додаткових варіантах втілення композиція містить від приблизно 0,5 до приблизно 1,5 мг/мл зволожувального агента. У ще інших варіантах втілення композиція містить приблизно 1 мг/мл зволожувального агента.
До твердої або рідкої композиції може бути включений один або більше буферних агентів. В одному варіанті втілення буферний агент являє собою моногідрат лимонної кислоти або двоосновний фосфат натрію. В іншому варіанті втілення композиція містить від приблизно 2,5 до приблизно 3,5 мг/мл буферного агента. У деяких варіантах втілення композиція містить від приблизно 1 до приблизно 1,5 мг/мл першого буферного агента. В інших варіантах втілення композиція містить від приблизно 0,5 до приблизно 0,7 мг/мл буферного агента. У додатковому варіанті втілення композиція містить приблизно 1,5 мг/мл першого буферного агента й приблизно 1,5 мг/мл другого буферного агента. В інших варіантах втілення композиція містить приблизно 1,6 мг/мл першого буферного агента й приблизно 1,4 мг/мл другого буферного агента. В іншому варіанті втілення композиція містить приблизно 1,5 мг/мл або 1,6 мг/мл моногідрату лимонної кислоти. У ще додатковому варіанті втілення композиція містить приблизно 1,4 мг/мл двоосновного фосфату натрію.
До твердих або рідких композицій, описаних у цьому документі, можуть бути також включені підсолоджувачі. В одному варіанті втілення підсолоджувач являє собою сукралозу. В іншому варіанті втілення композиція містить від приблизно 0,1 до приблизно 1,5 мг/мл підсолоджувача.
В інших варіантах втілення композиція містить від 0,5 до приблизно 1,5 мг/мл підсолоджувача. У додатковому варіанті втілення композиція містить приблизно 1 мг/мл підсолоджувача. В іншому бо варіанті втілення композиція містить приблизно 0,5 мг/мл підсолоджувача.
До твердих або рідких композицій додатково може бути включений один або більше консервантів. Бажано, щоб консервант забезпечував оптимальну мікробіологічну активність у рідкій композиції. В одному варіанті втілення композиція зберігає оптимальну активність метил/етилпарабенів. в одному варіанті втілення консервант являє собою метилпарагідроксибензоат натрію. В іншому варіанті втілення консервант являє собою етилпарагідроксибензоат натрію. У додатковому варіанті втілення композиція містить від приблизно 1,5 до приблизно 2,5 мг/мл консерванта. В інших варіантах втілення композиція містить від приблизно 1,5 до приблизно 2 мг/мл консерванта. У додатковому варіанті втілення композиція містить від приблизно 0,5 до приблизно 1,8 мг/мл першого консерванта. В іншому варіанті втілення композиція містить від приблизно 1,0 до приблизно 1,8 мг/мл першого консерванта. У ще додатковому варіанті втілення композиція містить від приблизно 1,25 до приблизно 1,5 мг/мл другого консерванта. В іншому варіанті втілення композиція містить приблизно 1,1 мг/мл першого консерванта й приблизно 0,6 мг/мл другого консерванта. В інших варіантах втілення композиція містить приблизно 1,4 мг/мл першого консерванта й приблизно 0,7 мг/мл другого консерванта. У ще додатковому варіанті втілення композиція містить приблизно 1 мг/мл метилпарагідроксибензоату натрію. В іншому варіанті втілення композиція містить приблизно 0,6 мг/мл етилпарагідроксибензоату натрію. У додаткових варіантах втілення композиція містить приблизно 1,4 мг/мл метилпарагідроксибензоату натрію. В іншому варіанті втілення композиція містить приблизно 0,7 мг/мл етилпарагідроксибензоату натрію.
Якщо рівень рН розчину потребує коригування, у композицію може бути включений регулятор рН. Фахівець у цій галузі може вибрати відповідний регулятор рН, щоб забезпечити безпечну, стабільну й сумісну з суб'єктом композицію. В одному варіанті втілення рівень рн композиції доводять до приблизно 6. В іншому варіанті втілення регулятор рівня рН є кислотою або основою. У додатковому варіанті втілення регулятор рівня рН є хлористоводневою кислотою. В іншому варіанті втілення регулятор рівня рН є концентрованою хлористоводневою кислотою. У ще додатковому варіанті втілення регулятор рівня рН є гідроксидом натрію.
Наприкінці в композицію може бути включена достатня кількість розріджувача, такого як вода, щоб забезпечити об'єм приблизно 1 мл. В одному варіанті втілення розріджувач являє собою очищену воду. Композиції, які містять менші кількості ібрутинібу, можна отримати так, як
Зо описано в цьому документі, шляхом розведення композицій, які містять більші кількості іорутинібу, з використанням розріджувача.
В одному варіанті втілення пропонується фармацевтична композиція, яка містить: (Її) приблизно 70 мг/мл ібрутинібу; (її) приблизно 13 мг/мл мікрокристалічної целюлози й карбоксиметилцелюлози натрію; (ії) приблизно 2,5 мг/мл гідроксипропілметилцелюлози; (ім) приблизно 1,5 мг/мл моногідрату лимонної кислоти; (м) приблизно 1,4 мг/мл двоосновного фосфату натрію; (м) о приблизно 1 мг/мл сукралози; (мі) приблизно 1 мг/мл метилпарагідроксибензоату натрію; і (мії) приблизно 0,6 мг/мл етилпарагідроксибензоату натрію.
В іншому варіанті втілення пропонується фармацевтична композиція, яка містить компоненти, наведені в таблиці 2.
Таблиця 2
В інших варіантах втілення пропонується фармацевтична композиція, яка містить: (Її) приблизно 40 мг/мл ібрутинібу; (її) приблизно 14 мг/мл мікрокристалічної целюлози й карбоксиметилцелюлози натрію; (ії) приблизно 1 мг/мл гідроксипропілметилцелюлози; (ім) приблизно 1,6 мг/мл моногідрату лимонної кислоти; (м) приблизно 1,4 мг/мл двоосновного фосфату натрію; (м) приблизно 0,5 мг/мл сукралози; (мі) приблизно 1,4 мг/мл метилпарагідроксибензоату натрію; і (мії) приблизно 0,7 мг/мл етилпарагідроксибензоату натрію.
У додаткових варіантах втілення пропонується фармацевтична композиція, яка містить компоненти, наведені в таблиці 3.
Таблиця З
Рідкі композиції можна отримати шляхом: (а) перемішування води, мікрокристалічної целюлози кроскармелози натрієвої солі; (Б) перемішування води З гідроксипропілметилцелюлозою; (с) перемішування продукту, отриманого на стадії (Б), з іорутинібом; (4) перемішування продукту, отриманого на стадіях (а) і (с); (е) перемішування продукту, отриманого на стадії (а), з сукралозою; (Ї) перемішування продукту, отриманого на стадії (е), з метилпарагідроксибензоатом натрію й етилпарагідроксибензоатом натрію; (9) перемішування продукту, отриманого на стадії (), з моногідратом лимонної кислоти; і (М) перемішування продукту, отриманого на стадії (9), з безводним двоосновним фосфатом натрію.
Спосіб додатково включає (ї) коригування рівня рН продукту, отриманого на стадії (й), до рн приблизно 6. В одному варіанті втілення стадію () виконують із використанням хлористоводневої кислоти або гідроксиду натрію. Спосіб може також включати додавання води до продукту, отриманого на стадії (п) або (ії). Також передбачається, що продукт, отриманий на стадії (а), можна гомогенізувати з використанням навичок, відомих у цій галузі.
Рідкі препарати можуть потім зберігатися як одиниця нерозділеного об'єму композиції або можуть бути розподілені в окремі флакони меншого розміру для зберігання або купівлі споживачем. Фахівець у цій галузі зможе легко вибрати відповідні флакони для використання згідно з цим описом. В одному варіанті втілення рідку композицію додають у флакон. У додатковому варіанті втілення флакон виготовлений зі скла. В іншому варіанті втілення флакон є прозорим або має бурштиновий колір. У додатковому варіанті втілення флакон може бути герметично закритим. В іншому варіанті втілення флакон герметично закривають каучуковою пробкою. У додатковому варіанті втілення флакон герметично закривають каучуковою пробкою, покритою тефлоном. Пробка необов'язково містить знімну, тобто розривну, алюмінієву кришку.
В іншому варіанті втілення флакон має розмір 10 мл/20 мм. У ще додатковому варіанті втілення флакон є флаконом для пиття.
Крім того, лікарський препарат вводитиметься кожному суб'єктові у вигляді монодози після
Зо відповідного струшування зразка для ресуспендування частинок перед введенням. Крім того, після введення лікарського препарату флакон промиватимуть достатньою кількістю води, і суб'єктові буде введено весь вміст флакона. З причин, згаданих вище, навіть якщо відбувається осадження, очікується, що воно не вплине на доставлену дозу. р. Додаткові компоненти
До композицій, описаних у цьому документі, можна додавати інші компоненти, які визначені фахівцем у цій галузі. Додаткові компоненти можуть бути інертними й не перешкоджатимуть функції обов'язкових компонентів композицій. Таким чином, композиції можуть включати інші ад'юванти, сиропи, еліксири, розріджувачі, зв'язувальні речовини, ковзні речовини, поверхнево- активні речовини, агенти для гранулювання, розпушувачі, пом'якшувальні речовини, хелатори металів, регулятори рН, барвники-консерванти, антиоксиданти, агенти, поверхнево-активні речовини, наповнювачі, розпушувачі або їхні комбінації.
Консерванти можуть включати аскорбінову кислоту, БГТ і БГА, метилпарагідроксибензоат натрію, етилпарагідроксибензоат натрію або їхні комбінації.
У композиції, описані в цьому документі, можуть бути включені підсолоджувачі, наприклад природні або штучні підсолоджувачі, або їхні комбінації. В одному варіанті втілення природний підсолоджувач являє собою сахарозу, включаючи цукор-сирець, цукровий пісок, коричневий цукор, кондитерський цукор і частково оброблений цукор, фруктозу, мед, фруктовий цукор, кукурудзяний сироп із високим вмістом фруктози, кукурудзяний сироп, цукрові спирти, такі як маніт, сорбіт, ксиліт, еритрит, гідролізат гидрогенізованого крохмалю, лактит або мальтит,
осмальт, декстрозу, інвертний цукор, нектар агави, глюкозу, лактозу, мальтозу, кленовий цукор, фініковий цукор, меласу, екстракт стевії, тагатозу, трегалозу або будь-які їхні комбінації. В іншому варіанті втілення штучний підсолоджувач являє собою сукралозу, аспартам, сахарин, неотам, адвантам або ацесульфам калію. У ще додатковому варіанті втілення в композиції може бути включено цукор.
Зв'язувальні речовини можуть включати, без обмеження, целюлозу, метилцелюлозу, гідроксиметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу кальцію, карбоксиметилцелюлозу натрію, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлози фталат, некристалічну целюлозу, поліпропілпіролідон, полівінілпіролідон (повідон, ПВП), желатин, гуміарабік і аравійську камедь, поліетиленгліколі, крохмаль, цукри, такі як сахароза, каолін, декстроза й лактоза, холестерин, трагакант, стеаринову кислоту, желатин, казеїн, лецитин (фосфатиди), цетостеариловий спирт, цетиловий спирт, цетилові естери воску, декстрати, декстрин, гліцерилмоноолеат, гліцерилмоностеарат, гліцерилпальмітостеарат, поліоксіетиленалкілові етери, поліоксіетиленові похідні касторового масла, поліоксіетиленстеарати, полівініловий спирт і желатин, серед інших.
Ковзні речовини можуть включати, серед інших, безводну саліцилову кислоту, тальк, стеаринову кислоту, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат і натрію стеарилфумарат.
Агенти для гранулювання можуть включати, без обмеження, діоксид кремнію, крохмаль, карбонат кальцію, пектин, кросповідон і поліпласдон.
Дезінтегранти або розпушувачі можуть включати, без обмеження, крохмаль, карбоксиметилцелюлозу, заміщену гідроксипропілдоелюлозу, бікарбонат натрію, фосфат кальцію, цитрат кальцію, натрію крохмальгліколят, пептизований крохмаль або кросповідон.
Пом'якшувальні речовини можуть включати, без обмеження, стеариловий спирт, норковий жир, цетиловий спирт, олеїловий спирт, ізопропіллаурат, поліетиленгліколь, оливкове масло, вазелін, пальмітинову кислоту, олеїнову кислоту й міристилміристат.
Поверхнево-активні речовині можуть включати, без обмеження, полісорбати, естери сорбіту, полоксамер або натрію лаурилсульфат.
Хелатори металів можуть включати, без обмеження, фізіологічно прийнятні хелатуючі агенти, включаючи етилендіамінтетраоцтову кислоту, яблучну кислоту або фумарову кислоту.
Композиції, описані в цьому документі, у сухій або рідкій формі мають рівень рН від
Зо приблизно 5,5 до приблизно 6,5. Для регулювання рН розчину, що містить ібрутиніб, до приблизно б можуть бути використані регулятори рН. Регулятори рН можуть включати, без обмеження, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, фумарову кислоту, яблучну кислоту, хлористоводневу кислоту, гідроксид натрію, їхні солі або їхні комбінації.
Е. Стабільність композицій
Композиції ібрутинібу, описані в цьому документі, у твердій або рідкій формі є стабільними в нейтральних умовах, тобто за рівня рН від приблизно б до приблизно 8. Композиції також є стабільними в умовах легкого опромінення. В одному варіанті втілення композиції є стабільними впродовж періоду приблизно 1 місяць у зразках, які зберігаються за різних показників температури й вологості. Термін "стабільний" у контексті цього документа відноситься до композицій, описаних у цьому документі, які розкладаються менше ніж на приблизно З 95. В одному варіанті втілення композиції є стабільними за показників від приблизно 20 "С/50 95 відносної вологості до приблизно 45 "С/75 95 відносної вологості. В іншому варіанті втілення композиції, описані в цьому документі, розкладаються менше ніж на приблизно З 95 впродовж періоду довше ніж 1 місяць за температур, які дорівнюють або перевищують приблизно 25 "С, і за відносної вологості, яка дорівнює або перевищує приблизно 60 95.
Тверді композиції також є стабільними принаймні приблизно б годин після об'єднання з напівтвердим або рідким агентом. В одному варіанті втілення тверді композиції можуть бути суспендовані в рідині або напівтвердій речовині й повторно дисперговані через б годин. В іншому варіанті втілення тверді композиції, суспендовані в рідині або напівтвердій речовині, зберігають стабільність упродовж періоду до приблизно 6 годин.
Стабільність можна контролювати багатьма способами, відомими в цій галузі. В одному варіанті втілення можна оглядати капсули й рідини для виявлення зміни будь-якого фізичного аспекту або кольору. В одному варіанті втілення зміна кольору капсули або деформація капсули можуть указувати на розкладання або погіршення якості капсули і, таким чином, на вплив на безпечність або ефективність.
Композиції, описані в цьому документі, можна зберігати за зниженої, кімнатної або обраної температури. В одному варіанті втілення композиції зберігають за температур від приблизно 0 до приблизно 10 С. В іншому варіанті втілення композиції зберігають за температур від приблизно 2 до приблизно 8 "С. Композиції можуть зберігатися за відсутності води, повітря й вологи. Однак зберігання за кімнатної температури, серед інших атмосферних умов, не впливає на загальну стабільність композицій.
Е. Способи застосування композицій
Також пропонується спосіб доставки ібрутинібу пацієнтові, причому спосіб включає введення пацієнтові композиції, описаної в цьому документі. Таким чином, композиції придатні для лікування патологічних станів або запобігання їм. У деяких варіантах втілення патологічні стани являють собою ті, що описані в патентах США МоМо 8,497,277; 8,476,284; 8,703,780; і 8,754,090, включених у цей документ шляхом посилання.
Композиції придатні для терапевтичного лікування суб'єкта, який має одне або більше з будь-яких зі згаданих у цьому документі патологічних станів. Композиції можуть також бути придатні для профілактичного застосування, тобто композиції можна вводити пацієнтові, у якого є схильність до розвитку злоякісних новоутворень або наявні інші фактори ризику. Композиції можуть додатково використовуватися під час підтримувальної терапії, тобто для введення пацієнтові, який перебуває в стані ремісії.
У деяких варіантах втілення способи включають лікування одного або більше аутоїмунних захворювань. В одному варіанті втілення аутоїмунне порушення являє собою запальне захворювання кишечнику, артрит, вовчак, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, остеоартрит, хворобу Стілла, ювенільний артрит, цукровий діабет, міастенію, тіреоїдит
Хашимото, тіреоїдит Орда, хворобу Грейвса, синдром Шегрена, розсіяний склероз, синдром
Гійєна -- Барре, гострий розсіяний енцефаломієліт, хворобу Адісона, опсо-міоклональний синдром, анкілозивний спондилоартрит, синдром антифосфоліпідних антитіл, апластичну анемію, аутоїмунний гепатит, целіакію, синдром Гудпасчера, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, неврит зорового нерва, склеродермію, первинний біліарний цироз, синдром Рейтера, артеріїт Такаясу, скроневий артеріїт, аутоїмунну гемолітичну анемію теплових аглютинінів, гранульоматоз Вегенера, псоріаз, універсальну алопецію, хворобу Бехчета, хронічну втому, вегетативну дистонію, ендометріоз, інтерстиціальний цистит, невроміотонію, склеродермію або вульводинію.
В іншому варіанті втілення способи включають лікування одного або більше гетероімунних порушень. В одному варіанті втілення гетероїмунне порушення являє собою реакцію
Зо "трансплантат проти хазяїна", трансплантацію, переливання крові, анафілаксію, алергію, гіперчутливість І типу, алергічний кон'юнктивіт, алергічний риніт або атопічний дерматит.
У деяких варіантах втілення способи включають лікування одного або більше запальних захворювань. В одному варіанті втілення запальне захворювання являє собою бронхіальну астму, апендицит, блефарит, бронхіоліт, бронхіт, бурсит, цервіцит, холангіт, холецистит, коліт, кон'юнктивіт, цистит, дакріоаденіт, дерматит, дерматоміозит, енцефаліт, ендокардит, ендометрит, ентерит, ентероколіт, епікондиліт, епідидиміт, фасцит, фіброзит, гастрит, гастроентерит, гепатит, гнійний гідраденіт, ларингіт, мастит, менінгіт, мієліт, міокардит, міозит, нефрит, оофорит, орхіт, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитоніт, фарингіт, плеврит, флебіт, пневмоніт, пневмонію, проктит, простатит, пієлонефрит, риніт, сальпінгіт, синусит, стоматит, синовіт, тендиніт, тонзиліт, увеїт, вагініт, васкуліт або вульвіт.
У ще інших варіантах втілення способи включають лікування одного або більше видів раку.
В одному варіанті втілення рак являє собою В-клітинне проліферативне порушення. В іншому варіанті втілення рак являє собою гемобластоз. У додатковому варіанті втілення рак являє собою В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, лейкоз, лімфому, лімфопроліферативне порушення, лімфоплазматичну лімфому, макроглобулінемію Вальденстрема, мієлоїдне порушення, плазмоклітинну мієлому, плазмоцитому, медіастинальну В-великоклітинну лімфому, внутрішньосудинну В-великоклітинну лімфому, первинну ексудативну лімфому, лімфоматоїдний гранульоматоз, неходжкінську ХЛЛ, ДЛЛ, ХЛЛ високого ступеня ризику, не-ХЛЛ/ДЛЛ-лімфому, фолікулярну лімфому, дифузну В-великоклітинну лімфому, лімфому з клітин зони мантії, множинну мієлому, лімфому з клітин маргінальної зони, високодиференційовану В-клітинну лімфому (не Беркітта), екстранодальну В-клітинну лімфому з клітин маргінальної зони, гострий або хронічний мієлолейкоз, мієлодиспластичний синдром, лімфобластний лейкоз, рецидивуючу або рефрактерну дифузну В-великоклітинну лімфому, рецидивуючу або рефрактерну лімфому з клітин зони мантії, рецидивуючу або рефрактерну фолікулярну лімфому, рецидивуючу або рефрактерну ХЛЛ, рецидивуючу або рефрактерну ДЛЛ, рецидивуючу або рефрактерну множинну мієлому, лімфому Беркітта, шкірну В-клітинну лімфому, шкірну лімфому з клітин маргінальної зони, дифузну змішану дрібно- й великоклітинну лімфому, дифузну дрібноклітинну лімфому з розщепленими ядрами, екстранодальну фолікулярну дрібноклітинну лімфому з розщепленими ядрами, фолікулярну змішану великоклітинну й дрібноклітинну лімфому з бо розщепленими ядрами, фолікулярну великоклітинну лімфому, внутрішньосудинний лімфоматоз,
імунобластну лімфому з великих клітин, лімфому з великих клітин, лімфому з лімфоїдної тканини слизових оболонок, імунобластну великоклітинну лімфому, В-клітинну лімфобластну лімфому з клітин-попередників, хронічний лімфоцитарний лейкоз/дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому, вузловий тип В-клітинної лімфоми з клітин маргінальної зони, селезінковий тип В- клітинної лімфоми з клітин маргінальної зони, первинну медіастинальну В-клітинну лімфому, волосатоклітинний лейкоз і первинну лімфому центральної нервової системи. В іншому варіанті втілення В-клітинне проліферативне порушення являє собою неходжкінську лімфому, макроглобулінемію Вальденстрема, плазмоклітинну мієлому або хронічний лімфоцитарний лейкоз. У додатковому варіанті втілення В-клітинне проліферативне порушення являє собою дифузну В-великоклітинну лімфому, фолікулярну лімфому, лімфому з клітин зони мантії й лімфому Беркітта. В іншому варіанті втілення рак являє собою лейкоз. В іншому варіанті втілення рак являє собою лімфому.
У ще інших варіантах втілення способи включають лікування тромбоемболічного порушення. В одному варіанті втілення тромбоемболічне порушення являє собою інфаркт міокарда, стенокардію, реоклюзію після пластики судин, рестеноз після пластики судин, реоклюзію після аорто-коронарного шунтування, рестеноз після аорто-коронарного шунтування, інсульт, транзиторну ішемію, оклюзивне порушення периферійних артерій, легеневу емболію або тромбоз глибоких вен.
Вимоги до дозування ібрутинібу можуть змінюватися залежно від тяжкості наявних симптомів і конкретного суб'єкта, якого лікують. Лікування можна розпочати з застосуванням невеликих доз ібрутинібу, що є меншими за оптимальну дозу. Після цього дозу можна збільшувати до досягнення оптимального ефекту за цих обставин. Точні дози будуть визначатися лікарем, який призначає лікарський засіб, виходячи з досвіду лікування окремого суб'єкта. В одному варіанті втілення композицію вводять у концентрації, яка дозволить отримати ефективні результати, не спричиняючи жодних неприйнятних шкідливих або небезпечних побічних ефектів.
Термін "ефективна кількість" у контексті цього документа відноситься до достатньої кількості агента або сполуки, яку вводитимуть, яка полегшить один або більше симптомів В-клітинного проліферативного порушення. Результатом може бути зменшення й/або полегшення ознак,
Зо симптомів або причин порушення. У деяких варіантах втілення ефективна кількість викликає бажаний фармакологічний ефект або терапевтичне покращення без надмірних несприятливих побічних ефектів.
Ефективна кількість ібрутинібу може змінюватися залежно від компонентів композиції, способу доставки, тяжкості стану, що підлягає лікуванню, віку й маси тіла пацієнта й використання в композиції будь-яких інших активних інгредієнтів. Схема дозування може бути скоригована, щоб забезпечити оптимальну терапевтичну відповідь. Можна вводити декілька розділених доз щодня, наприклад, можна вводити розділені дози 2-4 рази на добу або вводити одну дозу. Однак доза може бути пропорційно зменшена або збільшена залежно від показань для нагальної потреби в конкретній терапевтичній ситуації. В одному варіанті втілення введення здійснюють на щоденній, щотижневій або щомісячній основі. В іншому варіанті втілення введення здійснюють щоденно. Композицію можна вводити щоденно. У деяких варіантах втілення композицію можна вводити через день. У деяких варіантах втілення композицію можна вводити один або більше разів на день. У деяких варіантах втілення композицію можна вводити два або більше разів на день. У деяких варіантах втілення композицію можна вводити три або більше разів на день.
Дози можна також знижувати або підвищувати залежно від періодичності доставки. У лікаря також є гнучкість для продовження того ж способу введення протягом певного періоду часу або для прийняття рішення про зміну схеми введення. Це може бути результатом покращення станів, несприятливих, але не смертельних реакцій на композицію тощо. Якщо введення припиняється, повторне введення може бути продовжено після стабілізації стану пацієнта або реалізації покращення стану. Відповідно доза, частота введення або їх комбінація за необхідності можуть бути зменшені або збільшені.
Кількість ібрутинібу, яку вводять, може змінюватися залежно від тяжкості захворювання, маси тіла суб'єкта, віку суб'єкта тощо. В одному варіанті втілення ефективна кількість становить від приблизно 0,1 до приблизно 5000 мг/доба. В одному варіанті втілення ефективна кількість іорутинібу становить від приблизно 1 до приблизно 1500 мг/доба. В іншому варіанті втілення ефективна кількість ібрутинібу становить від приблизно 20 до приблизно 450 мг/доба. У додатковому варіанті втілення ефективна кількість ібрутинібу становить від приблизно 20 до приблизно 420 мг/доба. В іншому варіанті втілення ефективна кількість ібрутинібу становить від 60 приблизно 30 до приблизно 300 мг/доба. У ще додатковому варіанті втілення ефективна кількість ібрутинібу становить від приблизно 50 до приблизно 200 мг/доба. В іншому варіанті втілення ефективна кількість ібрутинібу становить від приблизно 70 до приблизно 140 мг/доба.
Бажана доза може бути зручно представлена у вигляді однієї дози або розділених доз, які вводяться одночасно (або протягом короткого періоду часу) або через відповідні проміжки часу, наприклад у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше частин дози на добу.
Композиції можна вводити суб'єктові будь-яким відповідним шляхом, призначеним лікарем.
В одному варіанті втілення композиції вводять перорально.
Композиції можна вводити спільно з одним або більше другими агентами. Другий агент можна вводити перед, одночасно або після введення описаних у цьому документі композицій. У деяких варіантах втілення другий агент містить, серед іншого, хіміотерапевтичний агент, стероїдний засіб, імунотерапевтичний агент. В іншому варіанті втілення другий агент являє собою один або більше з актиноміцинів, алкілувальних агентів, алітретиноїну, альтретаміну, амзакрину, анагреліду, інгібіторів ангіогенезу, антитіла, антиандрогенів, антиестрогенів, антиметаболітів, антрациклінів, триоксиду миш'яку, аспарагінази, інгібітора шляху метаболізму рецептора В-клітин (інгібітора СО79А, інгібітора СО79В, інгібітора СО 19, інгібітора Гуп, інгібітора 5УК, інгібітора РІЗК, інгібітора ВіпкК, інгібітора РІ Су, інгібітора РКСР), базиліксимабу, бексаротину, бортезомібу, інгібіторів кальциневрину, канакінумабу, целекоксибу, цераденовеку, похідних колхіцину, цитотоксичних антибіотиків, даклізумабу, денілейкін дифтитоксу, агента, що пошкоджує ДНК, епоксидів, естрамустину, естрогенів, етиленімінів, аналогів фолієвої кислоти, інтерферонів, що вивільняють гонадотропін, факторів росту, інгібітора НОАС, інгібітора
Ппеддепод, інгібітора Незроб0, інгібітора гістондеацетилази, гормонів, аналогів гормонів, антагоністів гормонів, гідроксикарбаміду, інгібітора ІАР, ібритумомабу, імуностимуляторів, імунодепресантів, інгібіторів інтерлейкіну, інтерлейкінів, іринотекану, інгібітора Чаки2, лонідаміну, мазопроколу, меполізумабу, мілтефозеїну, мітогуазону, мітотану, моноклональних антитіл, інгібітора ттоК, метилгідразинів, азотистих іпритів, нітрозосечовини, інгібітора РІЗК, облімерсену, інгібітора РАБКР, пегаспаргази, пентостатину, інгібітора РКС, рослинних алкалоїдів, сполук платини (карбоплатину, цисплатину, оксаліплатину або сатраплатину), похідних подофілотоксину, прогестогенів, інгібітора протеосоми, інгібітора протеїнкінази, інгібітора протеази, аналогів пурину, аналогів піримідину, радіоїмунотерапевтичних засобів,
Зо сенсибілізаторів, ромідепсину, ситимагену тіазофурину, топотекану, третиноїну, факторів некрозу пухлин, інгібіторів ТМЕ-а, тоцилізумабу, інгібітора теломерази, тіуксетану, тозитумомабтриазенів, устекінумабу, алкалоїдів барвінку або вориностату. У додатковому варіанті втілення другий агент включає адріаміцин, дактиноміцин, блеоміцин, вінбластин, цисплатин, ацивіцин; акларубіцин; акодазол гідрохлорид; акронін; адоцелезин; альдеслейкін; алемтузумаб, альтретамін; амбоміцин; аметантрон ацетат; аміноглютетимід; амсакрин; анастрозол; антраміцин; аспарагіназа; асперлін; азацитидин; азетепу; азотоміцин; батимастат; бендамустин, бевацизумаб; бензодепу; бікалутамід; бізантрену гідрохлорид; біснафіду димезилат; бізелесин; блеоміцину сульфат; брехінар натрію; бропіримін; бусульфан; кактиноміцин; калустерон; карацемід; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубіцину гідрохлорид; карзелезин; цедефінгол; цетуксимаб; хлорамбуцил; циролеміцин; кладрибін; кристанолу мезилат; кризотиніб; циклофосфамід; цитарабін; дакарбазин; даунорубіцину гідрохлорид; децитабін; дексормаплатин; дезагуанін; дезагуаніну мезилат; діазиквон; доксорубіцин; доксорубіцину гідрохлорид; дролоксифен; дролоксифену цитрат; дромосталону пропіонат; дуазоміцин; едатрексат; ефлорнітину гідрохлорид; елсамітруцин; енлоплатин; енпромат; епіпропідин; епірубіцину гідрохлорид; ербулозол; езорубіцину гідрохлорид; естрамустин; естрамустин фосфат натрію; етанідазол; етопозид; етопозиду фосфат; етоприн; фадрозолу гідрохлорид; фазарабін; фенретинід; флоксуридин; флударабіну фосфат; фторурацил; фторцитабін; 5-фторурацил; фосквідон; фостриецин натрію; гемцитабін; гемцитабіну гідрохлорид; гемтузумаб; гідроксисечовину; адарубіцину гідрохлорид; іфосфамід; імофозин; інтерлейкін ІІ, інтерферон са-2а; інтерферон а-2Б; інтерферон ао-пі; інтерферон а-пз; інтерферон ВД-1 а; інтерферон у-1 бр; іпроплатин; іринотекану гідрохлорид; ланреотиду ацетат; летрозол; лейпроліду ацетат; ліарозолу гідрохлорид; лометрексол натрію; ломустин; лозоксантрону гідрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мехлоретаміну гідрохлорид; мегестролу ацетат; меленгестролу ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрію; метоприн; метуредепу; мітиндомід; мітокарцин; мітокромін; мітогілін; мітомалцин; мітоміцин; мітоспер; мітотан; мітоксантрону гідрохлорид; мікофенолову кислоту;
Мехамагя; нокодазо; ногаламіцин; офатумумаб; ормаплатин; оксисуран; паклітаксел; пегаспаргазу; пеліоміцин; пентамустин; пепломіцину сульфат; перфосфамід; піпоброман; піпосульфан; піроксантрону гідрохлорид; плікаміцин; пломестан; порфімер натрію; бо порфіроміцин; преднімустин; прокарбазину гідрохлорид; пуроміцин; пуроміцину гідрохлорид;
піразофурин; рибоприн; ритуаксимаб; роглетимід; сафінгол; сафінголу гідрохлорид; семустин; симтразен; спарфозат натрію; спарсоміцин; спірогерманію гідрохлорид; спіромустин; спіроплатин; ЗргусеФф; стрептонігрин; стрептозоцин; сулофенур; Ззщшіепт; талізоміцин; Тагсемаф); текогалан натрію; тегафур; телоксантрону гідрохлорид; темопорфін; темозоломід; теніпозид; тероксирон; тестолактон; тіаміприн; тіогуанін; тіотепу; тіазофурин; тирапазамін; тореміфену цитрат; трестолону ацетат; трицирибіну фосфат; триметрексат; триметрексату глюкуронат; трипторелін; тубулозолу гідрохлорид; Тукегоя; урациловий іприт; уредепу; вапреотид; вертепорфін; вінбластину сульфат; вінкристину сульфат; віндезин; віндезину сульфат; вінепідину сульфат; вінгліцинату сульфат; вінлейрозину сульфат; вінорелбіну тартрат; вінрозидину сульфат; вінзолідину сульфат; ворозол; вортманін; зеніплатин; зиностатин; зорубіцину гідрохлорид. б. Набори, які містять композиції
Також пропонуються набори або упаковки, які містять ібрутиніб і, необов'язково, носій, придатний для введення суб'єктові-ссавцеві, як описано вище. В одному варіанті втілення капсули можуть бути упаковані в пляшки, контурну коміркову упаковку, коробочки для пігулок тощо. В іншому варіанті втілення рідкий препарат можна пакувати в пляшку, необов'язково закриту кришкою, виконаною з можливістю проколювання, ампулу, крапельницю або в пакет із фізіологічним розчином.
Набори або упаковки, які містять композиції, описані в цьому документі, призначені для використання в способах, описаних у цьому документі. Набір може необов'язково додатково містити інструкції щодо введення композиції, носій, що підходить для введення композиції, один або більше інструментів, включаючи, без обмеження, шприц, піпетку, пінцет, мірну ложку тощо.
Інші компоненти для включення в набори будуть зрозумілі фахівцям у цій галузі з урахуванням бажаного показання для лікування й способу доставки.
Наступні приклади наведені для ілюстрації деяких концепцій, описаних у цьому розкритті.
Хоча кожен приклад розглядається як конкретний індивідуальний варіант втілення композиції, способів отримання й використання, жоден із прикладів не слід розглядати як обмеження більш загальних варіантів втілення, описаних у цьому документі.
У наступних прикладах були прикладені зусилля для забезпечення точності щодо
Зо використовуваних чисел (наприклад, кількості, температури тощо), але слід враховувати деякі експериментальні помилки й відхилення. Якщо не вказано інше, температуру наведено в градусах С, тиск дорівнює атмосферному або наближається до нього.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1. Тверді композиції, що містять ібрутиніб
Тверді композиції, що містять ібрутиніб, отримували для включання в капсулу, як описано нижче.
А. Капсула 140 мг
У цьому способі інтрагранулярну суміш отримували шляхом перемішування в посудині МКЦ (151,49 мг; Амісе! РН 101), ЛОН (9,40 мг; Коїірпог; тонкоподрібнений) і ККН (13,10 мг; Ас-аїі-501).
Цю суміш потім змішували з ібрутинібом (70 мг; мікронізований, опа, Мап5па). Після цього додавали залишок ібрутинібу (70 мг), і перемішували композицію. Потім до цієї суміші додавали магнію стеарат (0,8 мг; Моп-Воміпе 25712) з отриманням "суміші перед валковим пресуванням".
Потім "суміш перед валковим пресуванням" пресували з використанням валка з утворенням стрічок. Після цього стрічки розмелювали з отриманням гранул, які містять композицію.
Потім гранули змішували з другою частиною ЛЕН (4,6 мг; КоїПрпог; тонкоподрібнений) і ККН (9,9 мг; Ас-аі-501). Потім до цієї суміші додавали другу частину магнію стеарату (0,8 мг; Моп-
Воміпе 25712) з отриманням змащеної суміші. Після цього вказану змащену суміш додавали до твердої желатинової капсули помаранчево-червоного кольору (Змедізп огапде) із розміром 0.
В. Капсула, яка містить 50 мг ібрутинібу
У цьому способі інтрагранулярну суміш отримували шляхом перемішування в посудині МКЦ (54,07 мг; Амісе! РН 101), ЛОН (3,36 мг; Коїірпог; тонкоподрібнений) і ККН (4,68 мг; Ас-аі-501). Цю суміш потім змішували з ібрутинібом (25 мг; мікронізований, опа, Мап5па). Після цього додавали залишок ібрутинібу (25 мг), і перемішували композицію. Потім до цієї суміші додавали магнію стеарат (0,29 мг; Моп-Воміпе 25712) з отриманням "суміші перед валковим пресуванням".
Потім "суміш перед валковим пресуванням" пресували з використанням валка з утворенням стрічок. Після цього стрічки розмелювали з отриманням гранул, які містять композицію.
Потім гранули змішували з другою частиною ЛЕН (1,64 мг; Коїїїрпог; тонкоподрібнений) і ККН (3,54 мг; Ас-аїі-501). Потім до цієї суміші додавали магнію стеарат (0,29 мг; Моп-Воміпе Ж5712) з отриманням змащеної суміші. Після цього вказану змащену суміш (117,87 мг) незалежно додавали до твердої желатинової капсули помаранчево-червоного кольору (Змедізп огапде) із розміром 0 і до розкривної капсули помаранчево-червоного кольору (Змуедівп огапде).
Приклад 2. Рідкі суспензійні композиції, які містять ібрутиніб (ї) Рідка суспензія, яка містить 70 мг/мл ібрутинібу
Отримували рідку композицію, яка містить 70 мг/мл ібрутинібу. А саме, змішували воду (300 мл) із композицією МКЦ із ККН (АмісеІ КС591; 6,5 г) протягом 30 хвилин. Потім цю дисперсію гомогенізували протягом 30 секунд із використанням гомогенізатора БІ МЕКНБОМУ 12 за максимальної швидкості (7500 об/хв). ГПМЦ (2910 5 мПаг»с; 1,25 г) змішували з водою (120 мл) до гомогенізації з використанням магнітного змішувача. Після цього до розчину ГПМЦ додавали мікронізований ібрутиніб (35 г, опа Сіїпіса) і перемішували протягом 120 хвилин. Потім змішували дисперсію МКЦ/ККН із сумішшю ібрутинібу. До суміші додавали сукралозу (0,5 г), метилпарагідроксибензоат натрію (0,5725 г) і етилпарагідроксибензоат натрію (0,2875 г). Потім, приблизно після 10 хвилин перемішування, до суміші додавали моногідрат лимонної кислоти (0,7565 г) і безводний двоосновний фосфат натрію для парентерального введення (0,69 г).
Суміш перемішували протягом приблизно 10 хвилин до розчинення вмісту. Вимірювали рівень рН суміші і визначали, що він дорівнює 5,99, таким чином усунувши необхідність коригування рН. Потім суміш розбавляли очищеною водою до досягнення кінцевої маси 510,5 г. Знову проводили вимірювання в суміші й виявляли, що тепер показник становить приблизно 6.
Концентрація кожного компонента в кінцевій рідкій композиції представлена в таблиці 2. (і) Рідка суспензія, яка містить 40 мг/мл ібрутинібу
Отримували рідку композицію, яка містить 40 мг/мл ібрутинібу. А саме, змішували воду (300 мл) із композицією МКЦ із ККН (АмісеІ КС591; 7 г) протягом 30 хвилин. Потім цю дисперсію гомогенізували протягом 30 секунд із використанням гомогенізатора 5І/МЕКЗОМЕУ 12К за максимальної швидкості (7500 об/хв). ГПМЦ (2910 5 мПаг»с; 0,5 г) змішували з водою (120 мл) до гомогенізації з використанням магнітного змішувача. Після цього до розчину ГПМЦ додавали мікронізований ібрутиніб (20 г, опа Сіїпіса)) і перемішували протягом 120 хвилин. Потім змішували дисперсію МКЦ/ККН із сумішшю ібрутинібу. До суміші додавали сукралозу (0,25 г), метилпарагідроксибензоат натрію (0,6791 г) і етилпарагідроксибензоат натрію (0,3387 г). Потім, приблизно після 10 хвилин перемішування, до суміші додавали моногідрат лимонної кислоти
Зо (0,801 г) і безводний двоосновний фосфат натрію для парентерального введення (0,69 г). Суміш перемішували протягом приблизно 10 хвилин до розчинення вмісту. Вимірювали рівень рн суміші і визначали, що він дорівнює приблизно 5,99, що усувало необхідність коригування рн.
Після цього суміш розбавляли очищеною водою до досягнення кінцевої маси 507 г. Потім цю суміш гомогенізували. Знову проводили вимірювання рівня рН і виявляли, що тепер він становить приблизно 6.
Концентрація кожного компонента в кінцевій рідкій композиції представлена в таблиці 3.
Приклад 3. Великомасштабне отримання суспензії, що містить ібрутиніб. Отримання партії об'ємом4 л
До посудини додавали очищену воду (480 г) і нагрівали до приблизно 83" за перемішування зі швидкістю приблизно 400 об/хв протягом приблизно 60 хвилин. До посудини повільно додавали ГОПМЦ (10,002 г), і суміш перемішували за швидкості приблизно 7600 об/хв протягом приблизно 4 хвилин до гомогенізації суміші. До цієї посудини додавали очищену воду (480 г), і після цього суміш перемішували протягом приблизно 5 хвилин за швидкості приблизно 500 об/хв за кімнатної температури до солюбілізації суміші. До суміші додавали ібрутиніб (278,6 г) і перемішували за швидкості 600 об/хв протягом приблизно 2 год. до гомогенізації суміші.
Суміш перевіряли на наявність скупчень з використанням мікроскопа.
Після цього до другої посудини додавали очищену воду (2400 г). До другої посудини за швидкості приблизно 500 об/хв додавали МКЦ (51,74 г; Амісеї) протягом періоду З хвилини, після чого розмішували за швидкості приблизно 400 об/хв протягом приблизно 60 хвилин. Потім цю суміш гомогенізували за швидкості перемішування приблизно 7600 об/хв протягом періоду приблизно 4 хвилини. Суміш перевіряли на наявність скупчень з використанням мікроскопа.
Суміш із першої посудини потім додавали до суміші з другої посудини, і об'єднаний вміст перемішували протягом приблизно 5 хвилин зі швидкістю приблизно 500 об/хв. Після цього першу посудину промивали очищеною водою (200 мл) і додавали цю промивну воду до другої посудини. В умовах помірного перемішування до другої посудини послідовно додавали сукралозу (4,0038 г), метилпарагідроксибензоат натрію (4,5838 г) і етилпарагідроксибензоат натрію (2,300 г), і суміш перемішували протягом приблизно 11 хвилин до повної солюбілізації твердих речовин. Після цього до другої посудини додавали моногідрат лимонної кислоти (6,052 г), і суміш перемішували протягом приблизно 10 хвилин. Потім додавали безводний бо двоосновний фосфат натрію (5,521 г), і суміш перемішували протягом приблизно 10 хвилин до розчинення вмісту. Вимірювали рівень рН розчину й визначали, що він дорівнює приблизно 5,94, таким чином усунувши необхідність коригування рн.
Після цього суміш розбавляли очищеною водою (4064 г) до досягнення кінцевої маси 4084 г.
Потім цю суміш гомогенізували. Знову проводили вимірювання рівня рН і виявляли, що тепер він становить приблизно 5,98. Потім відбирали аліквоти (8 мл) суміші під час постійного перемішування за швидкості від приблизно 500 до приблизно 1300 об/хв протягом періоду приблизно 75 хвилин. Кожну аліквоту додавали в скляний флакон (10 мл) бурштинового кольору, після чого у флакон вставляли каучукову пробку (20 мм) для ін'єкцій, покриту плівкою
Нішгоїес, і фіксували пробку за допомогою алюмінієвої відривної кришки (20 мм). Див. ФІГ. 3.
Приклад 4. Дослідження стабільності препаратів ібрутинібу
Стабільність твердої композиції, описаної в цьому документі, оцінювали в З рідинах.
Конкретно, вміст 4 розкривних капсул, описаних у цьому документі (кожна містить 140 мг твердої композиції), розчиняли за кімнатної температури у воді (100 мл), молоці (100 мл) і апельсиновому соку (100 мл). Приблизно через 6 годин колір розчинів молока й апельсинового соку залишився незмінними, тоді як колір водного розчину перетворився на молочно-білий.
За допомогою рідинної хроматографії було виявлено, що три препарати ібрутинібу були стабільними. Зокрема, після відстоювання протягом 6 годин із цих препаратів відновлювалася більша частина активного агента ібрутинібу з невеликими кількостями домішок.
Приклад 5. Дослідження використання зонда для штучного харчування з препаратами іорутинібу
Проводилися дослідження можливості реалізації застосування композиції, описаної в цьому документі, з використанням зондів для штучного харчування. Зокрема, були приготовлені дві композиції, кожна з яких містила воду (20 мл) і вміст 4 розкривних капсул, описаних у цьому документі (загалом 560 мг активних еквівалентних гранул). Під час проходження препаратів через зонди для штучного харчування з внутрішнім діаметром 2,2 мм і 2,7 мм, спостерігалося, що препарати (містять воду і композицію) проходили через зонди завдяки силі тяжіння і не викликали закупорки.
Було також виявлено, що зонди можна використовувати повторно перед введенням іншої композиції. Зокрема зонди продували повітрям із використанням шприца, застосовуючи
Зо незначний тиск. Після цього через зонди можуть бути безперешкодно пропущені додаткові препарати. Слід розуміти, що хоча винахід описано в поєднанні з його кращими конкретними варіантами втілення, наведений вище опис і наступні приклади призначені для ілюстрації і не обмежують об'єм винаходу. Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що можуть бути виконані різні зміни, і що еквіваленти можуть бути замінені без відходу від об'єму винаходу, а також додатково, для фахівців у галузі, до якої відноситься винахід, будуть очевидні інші аспекти, переваги й модифікації. На додаток до описаних тут варіантів втілення, у цьому винаході передбачені й заявлені винаходи, що виникли в результаті комбінації ознак винаходу, наведених у цьому описі й цитованих посиланнях відомого рівня техніки, які доповнюють особливості цього винаходу. Крім того, слід розуміти, що будь-який описаний матеріал, ознаку або виріб може бути використано в поєднанні з будь-яким іншим матеріалом, ознакою або виробом, і такі комбінації передбачені в рамках цього винаходу.
Розкриття кожного патенту, патентної заявки та публікації, цитованої або описаної в цьому документі, у повному обсязі включено в цей документ шляхом посилання для всіх цілей.

Claims (24)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Фармацевтична композиція, яка містить ібрутиніб або його сіль, мікрокристалічну целюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, гідроксипропілметилцелюлозу, моногідрат лимонної кислоти, двоосновний фосфат натрію, сукралозу, метилпарагідроксибензоат натрію, етилпарагідроксибензоат натрію, концентровану хлористоводневу кислоту, гідроксид натрію і воду.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить від 30 до 80 мг/мл ібрутинібу.
3. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить від 30 до 50 мг/мл ібрутинібу.
4. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить від 60 до 80 мг/мл ібрутинібу.
5. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить від 12 до 15 мг/мл мікрокристалічної целюлози та карбоксиметилцелюлози натрію.
6. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить від 13 до 15 мг/мл мікрокристалічної целюлози та карбоксиметилцелюлози натрію.
7. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить від 12 до 14 мг/мл мікрокристалічної целюлози 60 та карбоксиметилцелюлози натрію.
8. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить від 0,5 до 3 мг/мл гідроксипропілметилцелюлози.
9. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить від 2 до З мг/мл гідроксипропілметилцелюлози.
10. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить від 0,5 до 1,5 мг/мл гідроксипропілметилцелюлози.
11. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить від 1,4 до 1,7 мг/мл моногідрату лимонної кислоти.
12. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить 1,4 мг/мл двоосновного фосфату натрію.
13. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить від 0,5 до 1,5 мг/мл сукралози.
14. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить від 1 до 1,5 мг/мл метилпарагідроксибензоату натрію.
15. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить від 0,5 до 0,7 мг/мл етилпарагідроксибензоату натрію.
16. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить достатню кількість концентрованої хлористоводневої кислоти для підтримання рн 6.
17. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить достатню кількість гідроксиду натрію для підтримання рн 6.
18. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить достатню кількість води для забезпечення загального об'єму 1 мл.
19. Фармацевтична композиція за п. 1, яка являє собою рідку суспензію.
20. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить: () приблизно 70 мг/мл ібрутинібу; (і) приблизно 13 мг/мл мікрокристалічної целюлози і карбоксиметилцелюлози натрію; (ії) приблизно 2,5 мг/мл гідроксипропілметилцелюлози; (ім) приблизно 1,5 мг/мл моногідрату лимонної кислоти; (м) приблизно 1,4 мг/мл двоосновного фосфату натрію; (м) приблизно 1 мг/мл сукралози; (мі) приблизно 1 мг/мл метилпарагідроксибензоату натрію; і (мії) приблизно 0,6 мг/мл етилпарагідроксибензоату натрію. Зо
21. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить: () приблизно 40 мг/мл ібрутинібу; (і) приблизно 14 мг/мл мікрокристалічної целюлози і карбоксиметилцелюлози натрію; (ії) приблизно 1 мг/мл гідроксипропілметилцелюлози; (ім) приблизно 1,6 мг/мл моногідрату лимонної кислоти; (М) приблизно 1,4 мг/мл двоосновного фосфату натрію; (м) приблизно 0,5 мг/мл сукралози; (мі) приблизно 1,4 мг/мл метилпарагідроксибензоату натрію; і (мії) приблизно 0,7 мг/мл етилпарагідроксибензоату натрію.
22. Спосіб лікування В-клітинного проліферативного порушення, який включає введення фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 1-3 суб'єкту, який цього потребує.
23. Спосіб за п. 22, в якому вказане В-клітинне проліферативне порушення являє собою неходжкінську лімфому, макроглобулінемію Вальденстрема, плазмоклітинну мієлому або хронічний лімфоцитарний лейкоз.
24. Спосіб отримання композиції за п. 1, що включає: (а) змішування води, мікрокристалічної целюлози кроскармелози натрію; (р) змішування води з гідроксипропілметилцелюлозою; (с) змішування продукту, отриманого на стадії (Б), з ібрутинібом; (4) змішування продукту, отриманого на стадіях (а) і (с); (є) змішування продукту, отриманого на стадії (4), з сукралозою; (0 змішування продукту Стадії (ее) з метилпарагідроксибензоатом натрію (|і етилпарагідроксибензоатом натрію; (9) змішування продукту стадії (Її) з моногідратом лимонної кислоти; і (п) змішування продукту стадії (9) з безводним двоосновним фосфатом натрію.
Стадія Вхід Спосіб Вихід способу ни но . : Суміш І 2 ібрутиніб - Змішування - Суміш ІІ (1-а половина порції) Суміш П - 3 ібрутиніб -- Змішування - Суміш Ш (2-а половина порції) Суміш Ш : 7 7 валковим пресуванням стеарат Суміш перед валковим - | Валкове пресування - Стрічки пресуванням в ї , ня не . Я 7 Гранули 7 ЛСН -- Змішування - Суміш сво Суміш ї- магнію - Змішування - Змащена суміш стеарат ши - З з з
ФІГ. 1
Стадія способ Вхід Спосіб Вода - МКЦ Перемішування І -у 2. ККН гомогенізація розчинення їй Ібрутиніб | - 1 4 Перемішування обох суспензій з 6 з і 1 ! лимонної кислоти Двоосновний Розчине фосфат натрію т зипення ни з ! кінцевої маси и Флакони Наповнення флаконів
ФІГ. 2
Стадія способ Вхід Спосіб Очищена вода ї посудина І | -- 3) Нагрівання до приблизно 80 5 5 С Перемішування 5 гомогенізація Перемішування -- солюбілізація З Очищена вода Що за приблизно 20 - 5 7С Ібрутиніб У Перемішування суспензії та гомогенізація Перевірка на наявність скупчень Очищена вода ї- МКЦ -- . й .
-. |Розмішування за середньої швидкості посудина 2 1 Перевірка на наявність скупчень Ши Посудина ! шо промивання Що Помірне розмішування 1 Метилпарагідроксибензоат й . 11 натрію - Помірне розмішування 1 12 Етилпарагідроксибензоат щщ Помірне розмішування -- натрію солюбілізація З Помірне розмішування 1 Ма»НРОХ - Розмішування -- солюбілізація Регулятор РН - Регулювання рН до 5,9-6,1 Доведення до кінцевої 16 Очищена вода т маси -- гомогенізація Регулятор РН - Регулювання рН до 5,5-6,5 1 з
ФІ. 3
UAA201710677A 2015-04-06 2016-04-06 Композиції, які містять ібрутиніб UA125681C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562143659P 2015-04-06 2015-04-06
PCT/US2016/026134 WO2016164404A1 (en) 2015-04-06 2016-04-06 Compositions containing ibrutinib

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125681C2 true UA125681C2 (uk) 2022-05-18

Family

ID=55806788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201710677A UA125681C2 (uk) 2015-04-06 2016-04-06 Композиції, які містять ібрутиніб

Country Status (28)

Country Link
US (5) US20160287594A1 (uk)
EP (3) EP4272835A3 (uk)
JP (3) JP2018513852A (uk)
KR (2) KR102632745B1 (uk)
CN (2) CN107530293A (uk)
AU (3) AU2016246669B2 (uk)
CA (1) CA2981601A1 (uk)
CL (1) CL2017002512A1 (uk)
DK (1) DK3892302T3 (uk)
EA (1) EA033992B1 (uk)
ES (1) ES2964472T3 (uk)
FI (1) FI3892302T3 (uk)
HK (1) HK1250925A1 (uk)
HR (1) HRP20231207T1 (uk)
HU (1) HUE063751T2 (uk)
IL (2) IL295941A (uk)
LT (1) LT3892302T (uk)
MA (2) MA41901A (uk)
MD (1) MD3892302T2 (uk)
MX (2) MX2017012822A (uk)
PH (1) PH12017501811A1 (uk)
PL (1) PL3892302T3 (uk)
PT (1) PT3892302T (uk)
RS (1) RS64653B1 (uk)
SG (2) SG11201707989PA (uk)
SI (1) SI3892302T1 (uk)
UA (1) UA125681C2 (uk)
WO (1) WO2016164404A1 (uk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110354132A (zh) 2012-06-04 2019-10-22 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形
CN106573002A (zh) 2014-08-07 2017-04-19 药品循环有限责任公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的新型制剂
TW202315634A (zh) 2015-03-03 2023-04-16 美商製藥公司 布魯東氏（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶抑制劑之醫藥調配物
US11918684B2 (en) 2017-03-13 2024-03-05 Liqmeds Worldwide Limited Pharmaceutical composition of oral suspension of immunosuppressive agents
CN108653231A (zh) * 2017-04-01 2018-10-16 北京赛林泰医药技术有限公司 含有布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的组合物及其制备方法
CN107014943B (zh) * 2017-06-07 2018-08-21 福建省微生物研究所 一种依鲁替尼对映异构体的检测方法
WO2019038584A1 (en) 2017-08-19 2019-02-28 Ftf Pharma Private Limited ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING ZONISAMIDE AND PREPARATION METHOD THEREOF
TW201927304A (zh) 2017-09-26 2019-07-16 美商提薩羅有限公司 尼拉帕尼（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）調配物
CA3089537A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Natco Pharma Limited Pharmaceutical compositions comprising ibrutinib
KR20190122561A (ko) * 2018-04-21 2019-10-30 류형준 림프 순환 장애의 치료 또는 경감을 위한 약학적 조성물과 식품 조성물
CN112292117A (zh) 2018-06-15 2021-01-29 詹森药业有限公司 包含依鲁替尼的配制品/组合物
WO2020039263A2 (en) * 2018-08-18 2020-02-27 Ftf Pharma Private Limited Pharmaceutical suspension for oral dosage
WO2020039264A2 (en) * 2018-08-18 2020-02-27 Ftf Pharma Private Limited Chemotherapeutic pharmaceutical suspension for oral dosage
KR102198502B1 (ko) * 2018-09-16 2021-01-05 류형준 인체의 림프순환 개선을 위한 식품 조성물
EA202191509A1 (ru) * 2018-11-30 2021-10-26 Янссен Байотек, Инк. Способы лечения фолликулярной лимфомы
US10688050B1 (en) 2018-12-21 2020-06-23 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ibrutinib
KR102251435B1 (ko) * 2020-11-09 2021-05-11 류형준 림프순환 촉진에 의한 부종 개선을 위한 식품 조성물
US11433072B1 (en) * 2021-06-10 2022-09-06 Hikma Pharmaceuticals USA, Inc. Oral dosage forms of ibrutinib
WO2022260667A1 (en) * 2021-06-10 2022-12-15 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Oral dosage forms of ibrutinib

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1877059T1 (sl) * 2005-04-28 2010-07-30 Wyeth Llc Mikroniziran tanaproget in sestavki, ki ga vsebujejo
KR101315610B1 (ko) 2006-09-22 2013-10-10 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제 억제제
US8003309B2 (en) 2008-01-16 2011-08-23 International Business Machines Corporation Photoresist compositions and methods of use in high index immersion lithography
CN107898791A (zh) 2010-06-03 2018-04-13 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用
CN110801454A (zh) * 2011-10-19 2020-02-18 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的用途
CN110354132A (zh) * 2012-06-04 2019-10-22 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形
WO2014004707A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Principia Biopharma Inc. Formulations comprising ibrutinib
EP3827863B1 (en) 2013-03-14 2023-06-07 Fisher & Paykel Healthcare Limited Catheter mount with suction port
EP3033079B1 (en) * 2013-08-12 2018-10-31 Pharmacyclics LLC Methods for the treatment of her2 amplified cancer
WO2015022942A1 (ja) * 2013-08-12 2015-02-19 横浜ゴム株式会社 プライマー組成物
WO2015071432A1 (en) * 2013-11-14 2015-05-21 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions of ibrutinib
CN106573002A (zh) 2014-08-07 2017-04-19 药品循环有限责任公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的新型制剂
CN104523695A (zh) * 2014-11-12 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 一种治疗过度增生性疾病的药物组合物
CN104407067B (zh) * 2014-11-17 2016-01-20 广东东阳光药业有限公司 依鲁替尼及其异构体的检测方法
TW202315634A (zh) * 2015-03-03 2023-04-16 美商製藥公司 布魯東氏（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶抑制劑之醫藥調配物

Also Published As

Publication number Publication date
JP7438178B2 (ja) 2024-02-26
US20220211713A1 (en) 2022-07-07
JP2022031690A (ja) 2022-02-22
EP3892302A1 (en) 2021-10-13
MA54411B1 (fr) 2023-11-30
AU2016246669B2 (en) 2021-07-15
ES2964472T3 (es) 2024-04-08
CN107530293A (zh) 2018-01-02
US20230263804A1 (en) 2023-08-24
AU2016246669A1 (en) 2017-10-12
CN113546054A (zh) 2021-10-26
EA201792224A1 (ru) 2018-06-29
SG11201707989PA (en) 2017-10-30
AU2021250925A1 (en) 2021-11-11
US20170252344A1 (en) 2017-09-07
IL254695B2 (en) 2023-02-01
CL2017002512A1 (es) 2018-03-16
AU2021250925B2 (en) 2023-11-16
IL295941A (en) 2022-10-01
US20160287594A1 (en) 2016-10-06
SG10202103458QA (en) 2021-05-28
WO2016164404A1 (en) 2016-10-13
EP3892302B1 (en) 2023-09-06
JP2018513852A (ja) 2018-05-31
JP2024026087A (ja) 2024-02-28
KR20170134582A (ko) 2017-12-06
CA2981601A1 (en) 2016-10-13
PL3892302T3 (pl) 2024-03-11
LT3892302T (lt) 2023-11-10
MA54411A (fr) 2021-10-13
EP4272835A2 (en) 2023-11-08
MA41901A (fr) 2021-04-14
PH12017501811A1 (en) 2018-04-23
EP3280446A1 (en) 2018-02-14
HUE063751T2 (hu) 2024-01-28
HRP20231207T1 (hr) 2024-01-19
AU2024200883A1 (en) 2024-02-29
MX2017012822A (es) 2018-06-13
US20200171036A1 (en) 2020-06-04
HK1250925A1 (zh) 2019-01-18
DK3892302T3 (da) 2023-11-13
EP3892302B8 (en) 2023-10-18
SI3892302T1 (sl) 2023-11-30
PT3892302T (pt) 2023-11-15
BR112017021325A2 (pt) 2018-06-26
KR102632745B1 (ko) 2024-02-01
FI3892302T3 (fi) 2023-11-03
EA033992B1 (ru) 2019-12-17
MD3892302T2 (ro) 2024-03-31
IL254695B (en) 2022-10-01
MX2021015250A (es) 2022-01-24
RS64653B1 (sr) 2023-10-31
KR20240013859A (ko) 2024-01-30
IL254695A0 (en) 2017-11-30
EP4272835A3 (en) 2023-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125681C2 (uk) Композиції, які містять ібрутиніб
CZ95496A3 (en) Pharmaceutical preparation for oral administration containing high dosage of mycophenolate mofetil, process of its preparation and use
US20200222420A1 (en) Eslicarbazepine suspension
WO2018142336A1 (en) Lamotrigine suspension dosage form
EP3370697B1 (en) Physically and chemically stable oral suspensions of givinostat
US11331324B2 (en) Modified release suspension of eslicarbazepine
BR112017021325B1 (pt) Composições contendo ibrutinib, seu processo de preparação e uso
CN114028334B (zh) 一种肺部给药的免疫抑制剂的制备方法
US20210275539A1 (en) Eslicarbazepine suspension
US11904046B1 (en) Hydrocortisone oral liquid formulations
WO2022144930A1 (en) Pharmaceutical oral suspensions of riociguat
US20220273670A1 (en) Modified release suspension of eslicarbazepine
JP2010013357A (ja) 高含量ｌ−カルボシステインドライシロップ剤
CN104840965A (zh) 波生坦的制剂及其稳定剂