CN107043366B - 4-氨基嘧啶类化合物、其制备方法及医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物领域，具体涉及一种具有式(I)结构特征的4‑氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、以及它们作为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的用途。实验结果表明，本发明的化合物对BTK具有显著的抑制作用，可以用于治疗血栓栓塞、炎性病症、自身免疫性疾病、华氏巨球蛋白血症和B细胞淋巴瘤等疾病。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种4-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、以及它们作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的用途。
技术背景
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是非受体酪氨酸蛋白激酶Tec家族的一员，由659个氨基酸组成，内含多个结构域，如Pleckstrin homology(PH)结构域、Tec homology(TH)结构域、Src homology 3(SH3)结构域、SH2和SH1结构域(Future Med Chem,2014,6(6):675-695)。研究表明，BTK作为B细胞受体(BCR)信号转导通路的重要组成部分，在B细胞的发育、成熟、分化和增殖等诸多生理过程中发挥极其重要的作用(Nature,1993,361(6409):226-233)。
BTK的精确调控对维持B细胞的正常生理功能至关重要(Anticancer Agents MedChem,2007,7(6):624-632)。BTK的过度活化会引起B细胞凋亡减慢，并且易发生自体免疫反应，从而诱导B细胞淋巴瘤和炎症等疾病的发生和发展(Int Rev Immunol,2012,31(2):119-132)。
研究表明，BTK在多种B细胞淋巴瘤中均过度表达(Blood,2011,117(23):6287-6296；Leuk Res,2013,37(10):1271-1277；Nature,2010,463(7277):88-92；ClinPharmacol Ther,2015,97(5):469-477)。如在慢性淋巴性白血病小鼠模型中，BTK的过度表达导致肿瘤发生率和死亡率增加(AmJBloodRes,2013,3(1):71-83)；在套细胞淋巴瘤细胞中，BTK Tyr223出现持续自动磷酸化，从而导致BTK过度活化(Blood,2013,122(14):2412-2424)。BTK功能获得型突变导致的过度活化也在急性淋巴细胞白血病(Leuk Lymphoma,2003,44(6):1011-1018)、急性髓性白血病(ExpertOpinTherPatents,2010,20(11):1457-1470)和慢性髓性白血病(Biochem Biophys Res Commun,2002,299(3):510-515)中得到确证。通过抑制BTK的活性能降低抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1的水平，从而促进B细胞淋巴瘤凋亡(LeukRes,2013,37(10):1271-1277)。
此外，BTK与自身免疫性疾病密切相关。除BCR信号通路外，BTK还参与调控体内的其他信号通路，如Fcγ受体信号通路(Nat Chem Biol,2011,7(1):4-5)和Toll样(TLR)信号通路(J Leukoc Biol,2014,95(2):243-250)。Fcγ受体信号通路的激活最终导致TNFα、IL-1β和IL-6等炎症因子的释放(Drug Discov Today,2014,19(8):1200-1204)，而TLR信号通路的活化与转录因子NF-κB的激活、促炎/抗炎细胞因子的释放密切相关(J Clin Oncol,2014,32(17):1830-1839)。实验证明，在胶原蛋白诱导关节炎的小鼠模型中，BTK抑制剂可降低自身抗体水平，有效控制疾病的发生与发展；在小鼠MRL/lpr***性红斑狼疮模型中，BTK抑制剂可减少抗体的产生，并且能降低肾损害的风险；大鼠嗜碱性白血病细胞模型经小分子干扰核糖核酸(siRNA)和LFM-A13处理后，组胺的含量减少了20-25％(Proc Natl AcadSci USA,2010,107(29):13075-13080；Nat Chem Biol,2011,7(1):41-50)。
文献还报道了BTK和异种免疫性疾病、血栓栓塞疾病的联系(Expert Opin TherPatents,2010,20(11):1457-1470)。在骨髓移植的小鼠模型中，移植物抗宿主病(GVHD)预防处方添加BTK抑制剂可以显著改善异体骨髓移植的存活率。而X-连锁无丙种球蛋白血症(一种由BTK突变失活导致的先天性免疫缺陷疾病)患者体内，血小板响应于胶原或胶原相关肽的聚集、分泌能力明显降低。
综上所述，BTK已成为目前B细胞淋巴瘤和炎性疾病治疗领域中的一个有效靶标。目前已有多个BTK抑制剂(如BMS-986142、M-2951、CC-292、GDC-0853)开展治疗B细胞淋巴瘤、类风湿性关节炎、
综合征、多发性硬化症、***性红斑狼疮等疾病的临床试验。其中，由Pharmacyclics和强生公司联合开发的Ibrutinib是目前唯一一个已获得美国FDA批准上市的BTK抑制剂，用于治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤、经治慢性淋巴细胞白血病(CLL)、携带17p删除突变的CLL、Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)。然而，目前具有良好成药性的BTK抑制剂种类仍然较少，加上Ibrutinib在临床应用中已经出现耐药现象，因此研发新的BTK抑制剂具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种4-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的化合物具有良好的BTK抑制活性，可以用于治疗和/或预防BTK过度激活所引起的相关疾病。
本发明公开通式(I)所示的4-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L代表C(O)或C(O)NH(CH2)m；
m代表0～5的整数；
各个R1各自独立地代表卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、三氟甲基、OR3、NHR3或(C1-C8)烷基；
n代表0～5的整数；
R2任选自：NH(C1-C8)烷基NHR4，
R3代表(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、(C6-C10)芳基或(C1-C10)芳杂环基；其中所述的芳杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；所述的芳基和芳杂环基可任选地用一个至五个以下基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基或(C3-C6)环烷基；
R4代表丙酰基、丙烯酰基或2-氯乙酰基；
其中，下式(a-d)化合物除外：
进一步地，具有通式(I)的4-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
L代表C(O)或C(O)NH(CH2)m；
m代表0～2的整数；
各个R1各自独立地代表卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或苯氧基；
n为0～2的整数；
R2任选自：NH(C1-C8)烷基NHR4，
R4代表丙酰基、丙烯酰基或2-氯乙酰基。
更进一步地，具有通式(I)的4-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
L代表C(O)或C(O)NH(CH2)m；
m代表0～2的整数；
各个R1各自独立地代表卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或苯氧基；
n为0～2的整数；
R2任选自：NH(C1-C5)烷基NHR4，
R4代表丙酰基、丙烯酰基或2-氯乙酰基。
具体来说，通式(I)所示的4-氨基嘧啶类化合物优选自下列化合物：
(S)-1-[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨甲基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮(A-1)；
(R)-1-[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨甲基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮(A-2)；
1-[2-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨甲基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮(A-3)；
(R)-1-[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨基]吡咯烷-1-基]-2-丙烯-1-酮(A-4)；
(S)-1-[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨基]吡咯烷-1-基]-2-丙烯-1-酮(A-5)；
(S)-1-[2-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨甲基]吡咯烷-1-基]-2-丙烯-1-酮(A-6)；
(R)-1-[2-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨甲基]吡咯烷-1-基]-2-丙烯-1-酮(A-7)；
1-[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨甲基]氮杂环丁烷-1-基]-2-丙烯-1-酮(A-8)；
(R)-1-[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-氯乙烷-1-酮(A-9)；
(S)-1-[2-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨甲基]吡咯烷-1-基]-2-氯乙烷-1-酮(A-10)；
N-[2-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨基]乙基]丙烯酰胺(A-11)；
(S)-1-[2-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨甲基]吡咯烷-1-基]丙烷-1-酮(A-12)；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-苯基甲酰胺(B-1)；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(4-溴苯基)甲酰胺(B-2)；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(4-异丙基苯基)甲酰胺(B-3)；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)甲酰胺(B-4)；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(3,4-二甲氧基苯基)甲酰胺(B-5)；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(3,5-二甲氧基苯基)甲酰胺(B-6)；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(2-氟苯基)甲酰胺(B-7)；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(3-氟苯基)甲酰胺(B-8)；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(4-氟苯基)甲酰胺(B-9)；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-苄基甲酰胺(B-10)；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-苯基甲酰胺(B-11)；
(S)-[4-[[(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)甲基]氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-苯基甲酰胺(B-12)；
(R)-[4-[(1-丙酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-苯基甲酰胺(B-13)。
下面药理实验中涉及的化合物代号等同于此处代号所对应的化合物。
本发明的另一目的在于提供通式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于：
a)当L为C(O)时，通式(I)所示化合物的制备方法为：以4,6-二羟基嘧啶为原料，经Vilsmeier-Haack反应和氯代反应制得4,6-二氯-5-嘧啶甲醛1，1经亚氯酸钠氧化制得4,6-二氯-5-嘧啶羧酸2，2与草酰氯反应制得酰氯后与芳烃进行Friedel-Crafts酰基化反应制得(4,6-二氯嘧啶-5-基)(4-苯氧苯基)甲酮3，3与氨水反应制得(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)(4-苯氧苯基)甲酮4，4与胺类化合物(NH2Y-Boc或NH2YH)反应制得5-1或5-2，5-1脱Boc保护基后与酰氯反应，或5-2直接与酰氯反应制得通式(I)化合物：
其中，R1和R2的定义如前所述。
b)当L为C(O)NH(CH2)m时，通式(I)所示化合物的制备方法为：中间体2与草酰氯反应制得酰氯后与胺类化合物缩合生成酰胺6，6与氨水反应制得中间体7，7与胺类化合物(NH2Y-Boc)反应制得8，8经浓盐酸处理脱Boc后制得9，最后9与酰氯反应制得通式(I)化合物：
其中，m、n、R1和R2的定义如前所述。
所述通式(I)化合物的药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或过量酸(无机酸或有机酸)或碱(无机碱或有机碱)在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明还提供了一种药物组合物，其由治疗上有效量的活性组分和药学上可接受的辅料组成；所述的活性组分包括通式(I)化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种。所述药物组合物中，所述的辅料包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
根据治疗目的可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液和悬浮液)等，优选片剂、胶囊、液体、悬浮液、和针剂(溶液和悬浮液)。
为了使片剂、丸剂或栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可以使用本领域内任何常用的载体。例如：水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚乙氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可以加入通常溶解剂和缓冲剂等。
本发明所述的组合物在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的5～95％，优先为质量百分比的30～85％。
本发明所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据患者年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。
本发明另外提供了所述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备BTK抑制剂中的应用。所述的BTK抑制剂用于治疗血栓栓塞、华氏巨球蛋白血症、炎性病症、自身免疫性疾病和B细胞淋巴瘤。
所述的炎性或自身免疫性疾病包括但不限于：异种免疫性疾病、哮喘、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、多发性硬化、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫介导的溶血性贫血、免疫复合体介导的脉管炎和银屑病中的一种或多种。
所述的B细胞淋巴瘤包括但不限于：慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和B细胞非霍奇金淋巴瘤中的一种或多种。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1
4,6-二氯-5-嘧啶甲醛(1)的制备
将DMF(5.50mL,71.34mmol)于冰浴下缓慢滴入POCl3(17.00mL,185.71mmol)，搅拌反应1h，撤去冰浴，加入4,6-二羟基嘧啶(4.00g,35.68mmol)，升温回流3h，冷却至室温，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，减压浓缩，石油醚-乙酸乙酯(P:E＝4:1(V:V))重结晶，得黄色固体4.74g，收率75.4％，mp 68-70℃。ESI-MS:177[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm):8.89(s,1H),10.43(s,1H)。
4,6-二氯-5-嘧啶羧酸(2)的制备
1(4.00g,22.72mmol)和NaH2PO4(9.55g,79.58mmol)溶于60mL叔丁醇和10mL水混合溶剂中，冰浴下加入NaClO2(7.66g,84.69mmol)，反应1h，减压蒸去叔丁醇，倒入水中，盐酸调pH至5，乙酸乙酯萃取减压浓缩，得黄色固体3.12g，收率71.5％，mp 131-133℃。ESI-MS:190.9[M-H]-；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.00(s,1H).
(4,6-二氯嘧啶-5-基)(4-苯氧苯基)甲酮(3)的制备
2(3.00g,15.63mmol)溶于20mL无水THF中，滴加草酰氯(4.00mL,46.87mmol)和2滴DMF，室温反应4h，减压蒸去溶剂和剩余的草酰氯，无水CH2Cl2溶解，移至恒压滴液漏斗，冰浴下滴加至二苯醚(12.40mL,8.31mmol)和AlCl3(3.12g,23.46mmol)的无水CH2Cl2中，滴毕，回流反应3h，倒入冰水，浓盐酸调pH至2，CH2Cl2萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化[石油醚:乙酸乙酯(P:E)＝5:1(V:V)]，得白色固体3.82g，收率71.1％，mp 91-93℃。ESI-MS:345[M+H]+；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):7.07(d,J＝8.97Hz,2H),7.13(d,J＝9.72Hz,2H),7.26(t,J＝6.27Hz,1H),7.44(t,J＝7.53Hz,2H),7.80(d,J＝9.72Hz,2H),8.91(s,1H).
(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)(4-苯氧苯基)甲酮(4)的制备
3(1.0g,2.91mmol)加入25mL乙醇和氨水(8mL,52.0mmol)，室温反应24h，冰浴冷却，抽滤，干燥，得白色固体0.51g，收率53.9％，mp 264-266℃。ESI-MS:324[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):7.07(d,J＝8.82Hz,2H),7.16(d,J＝7.68Hz,2H),7.28(t,J＝7.35Hz,1H),7.35(s,2H),7.49(t,J＝7.86Hz,2H),7.84(d,J＝8.79Hz,2H),8.32(s,1H).
(S)-3-[[6-氨基-5-(4-苯氧基苯甲酰基)嘧啶-4-基]氨甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5a)的制备
4(0.30g,0.92mmol)溶于20mL乙醇中，加入(S)-1-Boc-3-氨甲基哌啶(0.26g,1.20mmol)和DIPEA(0.18mL,1.01mmol)，回流反应48h，乙酸乙酯溶解，抽滤，柱层析纯化[P:E＝1:1(V:V)]，得淡黄色固体0.24g，收率51.8％。ESI-MS:504[M+H]+.
(S)-1-[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨甲基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮(A-1)的制备
5a(0.20g,0.40mmol)溶于20mL CH2Cl2中，冰浴下加入浓盐酸(0.33mL,4.0mmol)，滴毕室温反应12h，减压浓缩后重新溶于四氢呋喃-水(THF:H2O＝5:1(V:V))混合体系，加入NaHCO3(0.10g,1.20mmol)，冰浴条件下滴加丙烯酰氯(0.04mL,0.46mmol)，室温反应过夜，减压蒸馏除去THF，剩余反应液加入适量水，CH2Cl2萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化[乙酸乙酯(EA)]，得黄色固体0.04g，收率17.6％。ESI-MS:458[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.01(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(t,J＝7.7Hz,2H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),7.10-6.99(m,4H),6.79-6.52(m,3H),6.02(d,J＝17.0Hz,1H),5.59(t,J＝13.1Hz,1H),4.20-3.69(m,3H),3.23(s,2H),3.08-2.95(m,1H),2.79(s,1H),1.61(s,3H),1.20(d,J＝31.9Hz,2H).
实施例2
(R)-3-[[6-氨基-5-(4-苯氧基苯甲酰基)嘧啶-4-基]氨甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5b)的制备
参照5a的制备方法，由4和(R)-1-Boc-3-氨甲基哌啶反应得淡黄色固体，收率56.2％。ESI-MS:504[M+H]+.
(R)-1-[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨甲基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮(A-2)的制备
参照A-1的制备方法，由5b脱Boc保护基后与丙烯酰氯反应制得黄色固体，收率17.2％。ESI-MS:458[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):7.97(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),7.19(s,1H),7.09-6.94(m,4H),6.64(s,3H),5.99(d,J＝16.7Hz,1H),5.57(s,1H),4.20-3.62(m,3H),3.18(s,2H),2.98(s,1H),2.74(s,1H),1.57(s,3H),1.16(d,J＝24.2Hz,2H).
实施例3
[4-氨基-6-[(哌啶-2-甲基)氨基]嘧啶-5-基](4-苯氧苯基)甲酮(5c)的制备
参照5a的制备方法，由4和2-氨甲基哌啶反应得淡黄色固体，收率45.8％。ESI-MS:404[M+H]+.
1-[2-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨甲基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮(A-3)的制备
5c(0.23g,0.57mmol)溶于18mL四氢呋喃-水(THF:H2O＝5:1(V:V))混合体系，加入NaHCO3(0.14g,1.71mmol)，冰浴条件下滴加丙烯酰氯(0.06mL,0.68mmol)，室温反应过夜，减压蒸馏除去THF，剩余反应液加入适量水，CH2Cl2萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化[乙酸乙酯(EA)]，得黄色固体0.04g，收率16.0％。ESI-MS:458[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.04(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(t,J＝7.9Hz,2H),7.25(q,J＝8.6,7.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.65(dd,J＝16.4,10.6Hz,1H),6.50(s,2H),5.92(d,J＝16.3Hz,1H),5.46(d,J＝11.0Hz,1H),4.33(s,1H),3.62(s,2H),2.72(t,J＝13.1Hz,1H),1.64-1.47(m,5H),1.23(s,2H).
实施例4
(R)-3-[[6-氨基-5-(4-苯氧基苯甲酰基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5d)的制备
参照5a的制备方法，由4和(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷反应得淡黄色固体，收率57.1％。ESI-MS:476[M+H]+.
(R)-1-[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨基]吡咯烷-1-基]-2-丙烯-1-酮(A-4)的制备
参照A-1的制备方法，由5d脱Boc保护基后与丙烯酰氯反应制得黄色固体，收率19.5％。ESI-MS:430[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.06(s,1H),7.64(dd,J＝8.8,2.5Hz,2H),7.45(t,J＝7.8Hz,2H),7.27-7.19(m,1H),7.11(td,J＝7.3,1.3Hz,2H),6.99-6.79(m,5H),6.49(ddd,J＝16.8,10.3,3.6Hz,1H),6.11(dt,J＝16.8,2.5Hz,1H),5.63(ddd,J＝10.3,4.4,2.5Hz,1H),4.57(dq,J＝37.8,5.8Hz,1H),3.66(ddd,J＝67.6,11.7,6.4Hz,2H),3.21(dq,J＝9.5,5.9,5.4Hz,1H),2.15-1.91(m,1H),1.75(ddt,J＝33.0,12.9,6.0Hz,1H),1.31-1.12(m,1H).
实施例5
(S)-3-[[6-氨基-5-(4-苯氧基苯甲酰基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5e)的制备
参照5a的制备方法，由4和(S)-1-Boc-3-氨基吡咯烷反应得淡黄色固体，收率52.8％。ESI-MS:476[M+H]+.
(S)-1-[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨基]吡咯烷-1-基]-2-丙烯-1-酮(A-5)的制备
参照A-1的制备方法，由5e脱Boc保护基后与丙烯酰氯反应制得黄色固体，收率13.0％。ESI-MS:430[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d):δ(ppm):8.59(s,1H),7.82-7.71(m,2H),7.41-7.27(m,2H),7.22-7.05(m,3H),7.05-6.93(m,2H),6.62(dd,J＝10.0,16.8Hz,1H),6.28(dd,J＝10.1,13.8Hz,1H),5.67(dd,J＝13.8,16.7Hz,1H),4.09(s,2H),3.88(dd,J＝6.9,9.4Hz,1H),3.62-3.37(m,3H),3.30(p,J＝6.9Hz,1H),2.24-2.06(m,1H),1.92-1.74(m,1H),0.93(s,1H).
实施例6
(S)-2-[[6-氨基-5-(4-苯氧基苯甲酰基)嘧啶-4-基]氨甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5f)的制备
参照5a的制备方法，由4和(S)-1-Boc-2-氨甲基吡咯烷反应得淡黄色固体，收率47.9％。ESI-MS:490[M+H]+.
(S)-1-[2-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨甲基]吡咯烷-1-基]-2-丙烯-1-酮(A-6)的制备
参照A-1的制备方法，由5f脱Boc保护基后与丙烯酰氯反应制得黄色固体，收率18.6％。ESI-MS:444[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.08(s,1H),7.69(dd,J＝8.7,11.5Hz,3H),7.49-7.42(m,3H),7.24(dd,J＝1.5,7.5Hz,2H),7.09(dq,J＝1.1,7.5Hz,3H),7.05-6.99(m,3H),6.66-6.47(m,3H),6.11(ddd,J＝2.6,16.7,19.1Hz,1H),5.65(dt,J＝3.1,10.2Hz,1H),4.15(s,1H),1.76(d,J＝13.6Hz,2H),1.69(s,2H).
实施例7
(R)-2-[[6-氨基-5-(4-苯氧基苯甲酰基)嘧啶-4-基]氨甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5g)的制备
参照5a的制备方法，由4和(R)-1-Boc-2-氨甲基吡咯烷反应得淡黄色固体，收率56.1％。ESI-MS:490[M+H]+.
(R)-1-[2-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨甲基]吡咯烷-1-基]-2-丙烯-1-酮(A-7)的制备
参照A-1的制备方法，由5g脱Boc保护基后与丙烯酰氯反应制得黄色固体，收率18.9％。ESI-MS:444[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.08(s,1H),7.69(dd,J＝8.5,11.3Hz,3H),7.48-7.42(m,3H),7.24(d,J＝6.8Hz,2H),7.12-7.08(m,3H),7.02(dd,J＝5.3,8.6Hz,3H),6.64-6.47(m,3H),6.18-6.04(m,1H),5.67-5.62(m,1H),4.16(s,1H),1.77(d,J＝14.2Hz,2H),1.70(s,2H).
实施例8
3-[[6-氨基-5-(4-苯氧基苯甲酰基)嘧啶-4-基]氨甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5h)的制备
参照5a的制备方法，由4和1-Boc-3-氨甲基氮杂环丁烷反应得淡黄色固体，收率59.7％。ESI-MS:476[M+H]+.
1-[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨甲基]氮杂环丁烷-1-基]-2-丙烯-1-酮(A-8)的制备
参照A-1的制备方法，由5h脱Boc保护基后与丙烯酰氯反应制得黄色固体，收率16.9％。ESI-MS:430[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d):δ(ppm):8.41(s,1H),7.84-7.73(m,2H),7.41-7.27(m,2H),7.22-7.05(m,3H),7.05-6.93(m,2H),6.62(dd,J＝10.0,16.8Hz,1H),6.27(dd,J＝10.1,13.8Hz,1H),5.69(dd,J＝13.8,16.8Hz,1H),5.07(s,1H),4.53(s,2H),3.99(dd,J＝7.0,11.2Hz,2H),3.61(dd,J＝7.0,11.2Hz,2H),3.24(d,J＝7.0Hz,2H),2.88(hept,J＝6.9Hz,1H).
实施例9
(R)-3-[[6-氨基-5-(4-苯氧基苯甲酰基)嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5i)的制备
参照5a的制备方法，由4和(R)-1-Boc-3-氨基哌啶反应得淡黄色固体，收率67.5％，mp68-70℃。ESI-MS:512[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):1.16(t,J＝6.96Hz,2H),1.22～1.24(m,2H),1.32(s,9H),1.49～1.51(m,1H),1.70～1.72(m,1H),2.24～2.26(m,1H),4.00～4.02(m,1H),6.76(s,2H),7.01(d,J＝8.70Hz,2H),7.16(d,J＝7.68Hz,3H),7.22(t,J＝7.41Hz,1H),7.44(t,J＝8.19Hz,2H),7.65(d,J＝8.64Hz,2H),8.02(s,1H).
(R)-1-[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-氯乙烷-1-酮(A-9)的制备
参照A-1的制备方法，由5i脱Boc保护基后与氯乙酰氯反应制得黄色固体，收率19.7％。ESI-MS:466[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d):δ(ppm):8.58(s,1H),7.82-7.72(m,2H),7.41-7.27(m,2H),7.18-7.04(m,3H),7.05-6.93(m,2H),4.51(d,J＝12.3Hz,1H),4.43-4.23(m,2H),4.05(s,2H),3.86(dd,J＝6.8,12.3Hz,1H),3.34-3.08(m,2H),2.89(dt,J＝7.0,12.5Hz,1H),2.13-1.95(m,1H),1.80-1.47(m,3H),1.07(s,1H).
实施例10
(S)-1-[2-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨甲基]吡咯烷-1-基]-2-氯乙烷-1-酮(A-10)的制备
参照A-1的制备方法，由5f脱Boc保护基后与氯乙酰氯反应制得黄色固体，收率20.2％。ESI-MS:466[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d):δ(ppm):8.54(s,1H),7.82-7.71(m,2H),7.41-7.27(m,2H),7.19-7.05(m,3H),7.05-6.93(m,2H),5.07(s,1H),4.74(d,J＝12.4Hz,1H),4.17(d,J＝12.4Hz,1H),4.16-3.97(m,1H),3.93(s,2H),3.90-3.66(m,3H),3.35(dt,J＝6.8,9.4Hz,1H),2.20-1.85(m,3H),1.90-1.69(m,1H).
实施例11
[4-氨基-6-[(2-氨基乙基)氨基]嘧啶-5-基](4-苯氧苯基)甲酮(5j)的制备
参照5a的制备方法，由4和乙二胺反应得淡黄色固体，收率49.7％。ESI-MS:350[M+H]+.N-[2-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨基]乙基]丙烯酰胺(A-11)的制备
参照A-3的制备方法，由5j和丙烯酰氯反应得黄色固体，收率18.2％。ESI-MS:404[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d):δ(ppm):8.57(s,1H),7.74-7.63(m,2H),7.41-7.27(m,2H),7.12(ddt,J＝2.1,6.3,8.3Hz,3H),7.05-6.93(m,2H),6.62(s,1H),6.48(dd,J＝10.1,16.7Hz,1H),6.07(dd,J＝10.1,13.8Hz,1H),5.79(dd,J＝13.8,16.6Hz,1H),5.07(s,1H),3.96-3.82(m,4H),3.51(t,J＝4.9Hz,2H).
实施例12
(S)-1-[2-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨甲基]吡咯烷-1-基]丙烷-1-酮(A-12)的制备
参照A-1的制备方法，由5f脱Boc保护基后与丙酰氯反应制得黄色固体，收率19.8％。ESI-MS:446[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,10.2Hz,2H),7.50-7.41(m,2H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.08(m,2H),7.02(dd,J＝4.3,8.7Hz,2H),6.66(s,1H),6.59(s,1H),4.01(d,J＝8.7Hz,1H),3.45(dq,J＝6.0,7.0,12.7Hz,4H),2.43(dd,J＝5.3,7.5Hz,1H),2.23-2.13(m,1H),1.77(s,1H),1.66(s,1H),1.25-1.15(m,2H),1.02-0.88(m,4H).
实施例13
(4,6-二氯嘧啶-5-基)-N-苯基甲酰胺(6a)的制备
2(2.0g,10.36mmol)溶于20mL无水THF中，滴加草酰氯(2.65mL,31.09mmol)和2滴DMF，室温反应4h，减压蒸去溶剂和剩余的草酰氯，无水CH2Cl2溶解，移至恒压滴液漏斗，冰浴下滴加至苯胺(1.04mL,11.39mmol)和三乙胺(3.14g,31.07mmol)的无水CH2Cl2中，滴毕，室温反应过夜，反应液倒入适量水中，CH2Cl2萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，抽滤，少量CH2Cl2洗涤，滤饼烘干后得到白色固体1.47g，收率52.9％。ESI-MS:268[M+H]+.(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)-N-苯基甲酰胺(7a)的制备
6a(1.0g,3.72mmol)加入25mL乙酸乙酯和氨水(10mL,67.1mmol)，室温反应24h，冰浴冷却，抽滤，干燥，得白色固体0.74g，收率79.8％。ESI-MS:249[M+H]+.
(R)-3-[[6-氨基-5-(苯氨基甲酰基)嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8a)的制备
参照5a的制备方法，由7a与(R)-1-Boc-3-氨基哌啶反应得淡黄色固体，收率57.9％。ESI-MS:413[M+H]+.
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-苯基甲酰胺(B-1)的制备
参照A-1的制备方法，由8a脱Boc保护基后与丙烯酰氯反应得黄色固体，收率18.9％。ESI-MS:367[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.93(s,1H),7.98(s,1H),7.70–7.62(m,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,2H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.62(s,3H),6.05(dd,J＝2.4,16.8Hz,1H),5.62(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),4.31–3.75(m,2H),3.15(s,3H),1.91(s,1H),1.75-1.37(m,3H),1.24(s,1H).
实施例14
(4,6-二氯嘧啶-5-基)-N-(4-溴苯基)甲酰胺(6b)的制备
参照6a的制备方法，由2和4-溴苯胺反应得白色固体，收率53.8％。ESI-MS:346[M+H]+.(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)-N-(4-溴苯基)甲酰胺(7b)的制备
参照7a的制备方法，由6b反应得白色固体，收率80.1％。ESI-MS:327[M+H]+.
(R)-3-[[6-氨基-5-[(4-溴苯基)氨基甲酰基]嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8b)的制备
参照5a的制备方法，由7b与(R)-1-Boc-3-氨基哌啶反应得淡黄色固体，收率53.3％。ESI-MS:491[M+H]+.
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(4-溴苯基)甲酰胺(B-2)的制备
参照A-1的制备方法，由8b脱Boc保护基后与丙烯酰氯反应得黄色固体，收率17.5％。ESI-MS:445[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d):δ(ppm):8.50(s,1H),8.07(s,1H),7.72-7.61(m,2H),7.55-7.45(m,2H),6.62(dd,J＝10.1,16.8Hz,1H),6.17(dd,J＝10.1,13.8Hz,1H),5.66(dd,J＝13.8,16.8Hz,1H),4.50(s,2H),4.28(dt,J＝7.0,12.5Hz,1H),3.69(dd,J＝6.9,12.4Hz,1H),3.32(dd,J＝7.0,12.4Hz,1H),3.16(p,J＝6.9Hz,1H),2.94(dt,J＝7.0,12.5Hz,1H),2.15-1.96(m,1H),1.81-1.46(m,3H),1.23(s,1H).
实施例15
(4,6-二氯嘧啶-5-基)-N-(4-异丙基苯基)甲酰胺(6c)的制备
参照6a的制备方法，由2和4-异丙基苯胺反应得白色固体，收率62.3％。ESI-MS:310[M+H]+.
(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)-N-(4-异丙基苯基)甲酰胺(7c)的制备
参照7a的制备方法，由6c反应得白色固体，收率83.1％。ESI-MS:291[M+H]+.
(R)-3-[[6-氨基-5-[(4-异丙基苯基)氨基甲酰基]嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8c)的制备
参照5a的制备方法，由7c与(R)-1-Boc-3-氨基哌啶反应得淡黄色固体，收率66.5％。ESI-MS:455[M+H]+.
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(4-异丙基苯基)甲酰胺(B-3)的制备
参照A-1的制备方法，由8c脱Boc保护基后与丙烯酰氯反应得黄色固体，收率19.2％。ESI-MS:409[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.88(d,J＝14.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,2H),6.96(d,J＝30.9Hz,1H),6.80-6.53(m,3H),6.04(dd,J＝2.4,16.8Hz,1H),5.62(dd,J＝2.5,10.5Hz,1H),3.91(d,J＝37.9Hz,3H),3.14(dt,J＝8.1,19.1Hz,2H),2.89-2.80(m,1H),1.91(s,1H),1.59(dd,J＝10.3,18.0Hz,2H),1.50-1.40(m,1H),1.18(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例16
(4,6-二氯嘧啶-5-基)-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)甲酰胺(6d)的制备
参照6a的制备方法，由2和3-甲氧基-4-甲基苯胺反应得白色固体，收率49.9％。ESI-MS:312[M+H]+.
(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)甲酰胺(7d)的制备
参照7a的制备方法，由6d反应得白色固体，收率81.8％。ESI-MS:293[M+H]+.
(R)-3-[[6-氨基-5-[(3-甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲酰基]嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8d)的制备
参照5a的制备方法，由7d与(R)-1-Boc-3-氨基哌啶反应得淡黄色固体，收率53.9％。ESI-MS:457[M+H]+.
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)甲酰胺(B-4)的制备
参照A-1的制备方法，由8d脱Boc保护基后与丙烯酰氯反应得黄色固体，收率20.1％。ESI-MS:411[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d):δ(ppm):8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.50(d,J＝9.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),6.55(dd,J＝10.6,17.0Hz,1H),6.16(dd,J＝16.7,43.1Hz,1H),5.60(d,J＝10.2Hz,1H),5.45(d,J＝12.7Hz,2H),4.00(d,J＝14.0Hz,1H),3.30-3.13(m,2H),2.88(p,J＝6.9Hz,1H),2.02(s,1H),1.61(dq,J＝7.3,8.1,16.6Hz,3H),1.23(s,3H),1.21(s,3H).
实施例17
(4,6-二氯嘧啶-5-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)甲酰胺(6e)的制备
参照6a的制备方法，由2和3,4-二甲氧基苯胺反应得白色固体，收率57.4％。ESI-MS:328[M+H]+.
(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)甲酰胺(7e)的制备
参照7a的制备方法，由6e反应得白色固体，收率81.0％。ESI-MS:309[M+H]+.
(R)-3-[[6-氨基-5-[(3,4-二甲氧基苯基)氨基甲酰基]嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8e)的制备
参照5a的制备方法，由7e与(R)-1-Boc-3-氨基哌啶反应得淡黄色固体，收率64.2％。ESI-MS:473[M+H]+.
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(3,4-二甲氧基苯基)甲酰胺(B-5)的制备
参照A-1的制备方法，由8e脱Boc保护基后与丙烯酰氯反应得黄色固体，收率17.9％。ESI-MS:427[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d):δ(ppm):9.80(d,J＝18.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.40(s,1H),7.18-7.13(m,1H),7.04-6.87(m,2H),6.58(s,3H),6.05(dd,J＝2.5,16.7Hz,1H),5.63(d,J＝10.3Hz,1H),3.90(d,J＝43.9Hz,3H),3.73(d,J＝2.0Hz,6H),3.18(d,J＝36.3Hz,1H),1.95(d,J＝23.7Hz,1H),1.66(s,2H),1.46(s,1H),1.21(d,J＝18.8Hz,1H).
实施例18
(4,6-二氯嘧啶-5-基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)甲酰胺(6f)的制备
参照6a的制备方法，由2和3,5-二甲氧基苯胺反应得白色固体，收率63.0％。ESI-MS:328[M+H]+.
(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)甲酰胺(7f)的制备
参照7a的制备方法，由6f反应得白色固体，收率78.4％。ESI-MS:309[M+H]+.
(R)-3-[[6-氨基-5-[(3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酰基]嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8f)的制备
参照5a的制备方法，由7f与(R)-1-Boc-3-氨基哌啶反应得淡黄色固体，收率52.3％。ESI-MS:473[M+H]+.
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(3,5-二甲氧基苯基)甲酰胺(B-6)的制备
参照A-1的制备方法，由8f脱Boc保护基后与丙烯酰氯反应得黄色固体，收率19.3％。ESI-MS:427[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d):δ(ppm):8.43(s,1H),8.22(s,1H),6.82(d,J＝2.0Hz,2H),6.62(dd,J＝10.0,16.7Hz,1H),6.19(dd,J＝10.0,13.8Hz,1H),6.02(t,J＝2.0Hz,1H),5.67(dd,J＝13.8,16.7Hz,1H),4.84(s,2H),4.39(dt,J＝7.0,12.6Hz,1H),3.80(s,6H),3.75(dd,J＝7.0,12.5Hz,1H),3.45(dd,J＝7.0,12.5Hz,1H),3.16(p,J＝6.9Hz,1H),2.90(dt,J＝7.0,12.5Hz,1H),2.15-1.97(m,1H),1.81-1.46(m,3H),1.26(s,1H).
实施例19
(4,6-二氯嘧啶-5-基)-N-(2-氟苯基)甲酰胺(6g)的制备
参照6a的制备方法，由2和2-氟苯胺反应得白色固体，收率68.6％。ESI-MS:286[M+H]+.(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)-N-(2-氟苯基)甲酰胺(7g)的制备
参照7a的制备方法，由6g反应得白色固体，收率82.3％。ESI-MS:267[M+H]+.
(R)-3-[[6-氨基-5-[(2-氟苯基)氨基甲酰基]嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8g)的制备
参照5a的制备方法，由7g与(R)-1-Boc-3-氨基哌啶反应得淡黄色固体，收率52.2％。ESI-MS:431[M+H]+.
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(2-氟苯基)甲酰胺(B-7)的制备
参照A-1的制备方法，由8g脱Boc保护基后与丙烯酰氯反应得黄色固体，收率16.9％。ESI-MS:385[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.69(s,1H),7.95(d,J＝23.4Hz,3H),7.69(s,1H),7.18(s,3H),6.73(s,2H),6.03(d,J＝16.5Hz,1H),5.62(s,1H),4.25-4.16(m,1H),3.98(s,1H),3.79(s,1H),1.91(s,1H),1.62(s,2H),1.43(s,1H),1.21(s,1H),0.93-0.85(m,1H).
实施例20
(4,6-二氯嘧啶-5-基)-N-(3-氟苯基)甲酰胺(6h)的制备
参照6a的制备方法，由2和3-氟苯胺反应得白色固体，收率66.4％。ESI-MS:286[M+H]+.(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)-N-(3-氟苯基)甲酰胺(7h)的制备
参照7a的制备方法，由6h反应得白色固体，收率80.2％。ESI-MS:267[M+H]+.
(R)-3-[[6-氨基-5-[(3-氟苯基)氨基甲酰基]嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8h)的制备
参照5a的制备方法，由7h与(R)-1-Boc-3-氨基哌啶反应得淡黄色固体，收率50.7％。ESI-MS:431[M+H]+.
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(3-氟苯基)甲酰胺(B-8)的制备
参照A-1的制备方法，由8h脱Boc保护基后与丙烯酰氯反应得黄色固体，收率18.4％。ESI-MS:385[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):7.97(s,1H),7.65(dd,J＝4.8,9.4Hz,3H),7.14(t,J＝8.7Hz,2H),6.62(d,J＝15.9Hz,2H),6.03(d,J＝16.6Hz,1H),5.61(d,J＝10.4Hz,1H),4.21(t,J＝6.6Hz,1H),3.89(d,J＝42.3Hz,3H),1.90(s,1H),1.67-1.58(m,2H),1.37(dt,J＝8.6,14.7Hz,2H),1.19(d,J＝21.8Hz,1H),0.90(t,J＝7.5Hz,1H).
实施例21
(4,6-二氯嘧啶-5-基)-N-(4-氟苯基)甲酰胺(6i)的制备
参照6a的制备方法，由2和4-氟苯胺反应得白色固体，收率67.5％。ESI-MS:286[M+H]+.(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)-N-(4-氟苯基)甲酰胺(7i)的制备
参照7a的制备方法，由6i反应得白色固体，收率79.6％。ESI-MS:267[M+H]+.
(R)-3-[[6-氨基-5-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8i)的制备
参照5a的制备方法，由7i与(R)-1-Boc-3-氨基哌啶反应得淡黄色固体，收率60.4％。ESI-MS:431[M+H]+.
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(4-氟苯基)甲酰胺(B-9)的制备
参照A-1的制备方法，由8i脱Boc保护基后与丙烯酰氯反应得黄色固体，收率19.0％。ESI-MS:385[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.75-7.57(m,2H),7.40-7.26(m,2H),6.87(t,J＝8.3Hz,1H),6.65(d,J＝17.0Hz,2H),6.04(dd,J＝2.4,16.7Hz,1H),5.62(d,J＝10.3Hz,1H),4.21(t,J＝6.5Hz,1H),4.06-3.75(m,3H),1.90(s,1H),1.64(q,J＝7.1,7.6Hz,2H),1.41-1.32(m,1H),1.15(d,J＝7.1Hz,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,1H).
实施例22
(4,6-二氯嘧啶-5-基)-N-苄基甲酰胺(6j)的制备
参照6a的制备方法，由2和苄胺反应得白色固体，收率54.4％。ESI-MS:282[M+H]+.(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)-N-苄基甲酰胺(7j)的制备
参照7a的制备方法，由6j反应得白色固体，收率80.9％。ESI-MS:263[M+H]+.
(R)-3-[[6-氨基-5-(苄氨基甲酰基)嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8j)的制备
参照5a的制备方法，由7j与(R)-1-Boc-3-氨基哌啶反应得淡黄色固体，收率55.6％。ESI-MS:427[M+H]+.
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-苄基甲酰胺(B-10)的制备
参照A-1的制备方法，由8j脱Boc保护基后与丙烯酰氯反应得黄色固体，收率17.7％。ESI-MS:381[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.51(s,1H),7.95(s,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(d,J＝4.7Hz,4H),7.25(s,1H),7.08-6.57(m,2H),6.48(s,1H),6.06(d,J＝16.7Hz,1H),5.63(s,1H),4.41-4.38(m,1H),4.23(t,J＝6.5Hz,1H),3.94(s,1H),3.75(d,J＝12.9Hz,1H),3.24(d,J＝10.6Hz,1H),1.89(s,1H),1.65(t,J＝7.4Hz,2H),1.43-1.34(m,1H),1.21(d,J＝21.3Hz,1H),0.92(t,J＝7.4Hz,1H)
实施例23
(R)-3-[[6-氨基-5-(苯氨基甲酰基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8k)的制备
参照5a的制备方法，由7a与(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷反应得淡黄色固体，收率59.8％。ESI-MS:399[M+H]+.
(R)-[4-[(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-苯基甲酰胺(B-11)的制备
参照A-1的制备方法，由8k脱Boc保护基后与丙烯酰氯反应得黄色固体，收率18.6％。ESI-MS:353[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):10.00(s,1H),8.00(s,1H),7.69-7.64(m,2H),7.30(t,J＝7.8Hz,2H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),6.64(s,2H),6.60-6.47(m,1H),6.12(dt,J＝2.7,16.9Hz,1H),4.69-4.51(m,1H),4.23(t,J＝6.5Hz,1H),3.68(td,J＝6.4,13.7,15.0Hz,1H),2.14(dq,J＝6.7,18.7Hz,1H),1.68-1.62(m,1H),1.44-1.33(m,2H),0.91(d,J＝7.4Hz,2H).
实施例24
(S)-2-[[6-氨基-5-(苯氨基甲酰基)嘧啶-4-基]氨甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8l)的制备
参照5a的制备方法，由7a与(S)-1-Boc-2-氨甲基吡咯烷反应得淡黄色固体，收率54.1％。ESI-MS:413[M+H]+.
(S)-[4-[[(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)甲基]氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-苯基甲酰胺(B-12)的制备
参照A-1的制备方法，由8l脱Boc保护基后与丙烯酰氯反应得黄色固体，收率19.4％。ESI-MS:367[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.04(d,J＝6.1Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,2H),7.32(t,J＝7.9Hz,3H),7.20(t,J＝5.6Hz,1H),7.07(t,J＝7.4Hz,1H),6.53(d,J＝5.3Hz,2H),6.20-5.99(m,1H),5.71-5.59(m,1H),4.23(t,J＝6.5Hz,2H),1.83(s,2H),1.68-1.61(m,1H),1.38(q,J＝6.5,7.4Hz,1H),1.21(d,J＝20.9Hz,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,2H).
实施例25
(R)-[4-[(1-丙酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-苯基甲酰胺(B-13)的制备
参照A-1的制备方法，由8a脱Boc保护基后与丙酰氯反应制得黄色固体，收率21.1％。ESI-MS:369[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.99(d,J＝3.7Hz,1H),7.98(d,J＝9.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,2H),7.05(d,J＝7.1Hz,1H),6.63(d,J＝19.9Hz,2H),4.26-3.54(m,4H),2.86(dt,J＝11.3,48.2Hz,1H),2.35-2.24(m,2H),1.90(d,J＝11.2Hz,1H),1.68-1.55(m,2H),1.42-1.33(m,1H),1.18(t,J＝7.1Hz,1H),1.00-0.94(m,3H).
实施例26
(R)-1-[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮(b)的制备
参照A-1的制备方法，由5i脱Boc保护基后与丙烯酰氯反应制得黄色固体，收率23.7％。ESI-MS:444[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.04(s,1H),7.64(d,J＝6.21Hz,2H),7.45(t,J＝6.48Hz,2H),7.22(t,J＝7.08Hz,1H),7.09(d,J＝6.75Hz,2H),7.00(d,J＝8.34Hz,2H),6.76(s,2H),6.55(dd,J＝6.96,15.38Hz,1H),6.03(d,J＝16.32Hz,1H),5.62(d,J＝9.23Hz,1H),4.14-4.15(m,2H),3.74-3.76(m,1H),3.67-3.69(m,1H),1.77-1.79(m,1H),1.43-1.46(m,3H),1.23-1.25(m,2H).
实施例27
BTK激酶活性的测试
采用放射性同位素P33-ATP标记方法检测本发明化合物以及(R)-1-[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮(化合物b)对BTK激酶的抑制活性。放射性同位素检测方法的灵敏度很高，测试结果非常准确，因此被认为是蛋白激酶生化活性检测的“金标准”。
具体由Reaction Biology Corp(Malvem PA)公司通过HotSpot法测试。首先将8nM重组人源BTK激酶(Invitrogen,Cat#PV3363)和0.2mg/mL底物pEY在缓冲液中(20mM HepespH7.5,10mM MgCl2,1mM EGTA,0.02％Brij35,0.02mg/ml BSA,0.1mM Na3VO4,2mM DTT,1％DMSO)室温下混合，然后化合物溶解于指示剂量的100％DMSO中(从10μM不断稀释3倍)并通过Acoustic技术(Echo550；nanoliter range)递送到激酶反应的混合液中，接着于室温下保持20min。随后加入10μM的33P-ATP(specifical activity 10μCi/μL)，反应开始，监测反应120min。激酶活性通过filter-binding法测定，IC50值和曲线拟合由Prism(GraphPadSoftware)实现。实验结果如表1所示。
表1本发明化合物对BTK的抑制活性
实验结果表明，本发明的部分化合物对BTK激酶的活性具有显著的抑制作用。其中，化合物A-1、A-2、A-8、A-9、A-10、B-2、B-9对BTK的抑制活性与化合物b相当，而化合物A-4、A-6、B-1、B-7、B-8、B-11的活性则优于化合物b，尤其是化合物A-6和B-1的活性更是显著强于化合物b。另外，本发明化合物不同的立体异构体显示出各自不同的活性。例如，化合物A-1和A-2分别是S构型和R构型，前者(S构型)对BTK的抑制活性略强于后者(R构型)；对于化合物A-4(R构型)和A-5(S构型)来说，R构型的活性则显著强于S构型235倍；而对于化合物A-6(S构型)和A-7(R构型)而言，S构型的活性比R构型强1800倍。此外，化合物B-1的活性显著比化合物b强150倍，然而化合物B-12的活性却无法意料地比化合物A-6下降2600倍。
Claims (6)
1.一种4-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物优先选自：
(R)-1-[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨基]吡咯烷-1-基]-2-丙烯-1-酮；
(S)-1-[2-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-氨基嘧啶-4-基]氨甲基]吡咯烷-1-基]-2-丙烯-1-酮；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-苯基甲酰胺；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(4-溴苯基)甲酰胺；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(4-异丙基苯基)甲酰胺；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)甲酰胺；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(2-氟苯基)甲酰胺；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(3-氟苯基)甲酰胺；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-(4-氟苯基)甲酰胺；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-苄基甲酰胺；
(R)-[4-[(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-苯基甲酰胺；
(S)-[4-[[(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)甲基]氨基]-6-氨基嘧啶-5-基]-N-苯基甲酰胺。
2.一种药物组合物，其由治疗上有效量的活性组分和药学上可接受的辅料组成；所述的活性组分包括如权利要求1中任一项所述的4-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐；所述的药学上可接受的辅料包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
3.权利要求1中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于抑制布鲁顿酪氨酸激酶的活性。
4.权利要求1中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂药物中的应用，所述药物用于治疗血栓栓塞、炎性病症、自身免疫性疾病、B细胞淋巴瘤或华氏巨球蛋白血症。
5.根据权利要求4所述的应用，其中所述的炎性或自身免疫性疾病为异种免疫性疾病、哮喘、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、多发性硬化、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫介导的溶血性贫血、免疫复合体介导的脉管炎或银屑病。
6.根据权利要求4所述的应用，其中所述的B细胞淋巴瘤为慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或B细胞非霍奇金淋巴瘤。
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