KR102384924B1 - 신규한 1h-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

신규한 1h-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline

Abstract

본 발명은 신규한 1H-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 1H-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물은 자가 면역 질환 또는 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 1H-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물{NOVEL 1H-PYRAZOLOPYRIDIN DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 BTK(Bruton's Tyrosine Kinase) 저해제로서 유용한 신규한 1H-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
BTK(Bruton's Tyrosine Kinase)와 ITK(Interleukin-2 Tyrosine Kinase)는 Tec(tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma), RLK(Resting Lymphocyte Kinase) 및 BMX(Bone-Marrow tyrosine kinase gene on chromosome X)와 함께 TEC 계열의 수용체를 가지지 않는 티로신 키나아제의 일종으로 다양한 면역 반응에 작용한다.
BTK는 초기 B-세포의 발달뿐만 아니라 성숙한 B-세포 활성화, 신호전달 및 생존의 조절제로서 기능한다. 상기 B-세포는 항원제시 세포(antigen-presenting cell)의 표면에 붙어 있는 항원을 인지하는 B 세포 수용체(B cell receptor; BCR)에 의해 신호가 전달되고 성숙한 항체 생성 세포로 활성화된다. 그러나, BCR에 의한 비정상적인 신호 전달은 비정상적인 B-세포 증식 및 병리학적 자가항체의 형성을 야기하게 되고, 이에 따라 암, 자가면역 및/또는 염증성 질환을 유도할 수 있다. 따라서, 비정상적인 B-세포의 증식에서, BTK가 결핍되는 경우 BCR에 의한 신호 전달이 차단될 수 있다. 이에 따라, BTK의 저해는 B-세포 매개 질병 과정을 차단할 수 있어, BTK 저해제의 사용은 B-세포 매개 질병의 치료를 위한 유용한 접근일 수 있다.
또한, BTK는 B-세포 외에도 질병과 관련될 수 있는 다른 세포들에 의해서도 발현될 수 있다. 일 예로, BTK는 골수 세포에서 Fc-감마 신호전달의 중요 구성 성분으로, 비만 세포(mast cell)에 의해 발현된다. 구체적으로 BTK-결핍 골수 유도된 비만 세포는 손상된 항원 유도된 탈과립을 나타내어, BTK 활성의 저해는 알레르기 및 천식과 같은 병리학적인 비만 세포 반응을 치료하는 데 유용한 것으로 알려져 있다(Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261). 또한, BTK 활성이 없는 XLA 환자의 단핵구는 자극에 뒤따르는 TNF 알파 생성이 줄어들어, BTK 저해제에 의해 TNF 알파 매개 염증을 억제할 수 있음이 알려져 있다(Horwood et al. J. Exp. Med. 197:1603, 2003 참조).
ITK는 T세포 뿐만 아니라 NK 세포와 mast세포에서 발현되며, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 및 IL-17과 같은 중요한 사이토 카인의 생산 및 T- 세포 증식에 중요한 역할을 한다(Schaeffer et al. Nat. Immune 2001,2, 1183; Fowell et al. Immunity, 1999, 11, 399). T 세포는 TCR 신호전달에 의하여 활성화 되며 활성화된 T세포는 염증성 사이토카인 생성, B 세포 및 마크로파지를 활성화 시켜 RA와 같은 자가면역 질환을 유발한다(Sahu N. et al. Curr Top Med Chem. 2009, 9, 690). 기존에는 T세포가 Th1 세포로 활성화되어 RA 질환이 유발되는 것으로 알려졌으나 최근에 Th1 세포뿐만 아니라 Th17/Treg가 RA의 병인으로 작용된다고 보고되었다(J Leipe J. et al. Arthritis Rheum. 2010, 62, 2876). 또한 ITK는 기존에 천식 등 면역치료 약물 타겟으로 개발된 사례가 있으나 RA 치료제로 개발된 사례는 없다(Lo H. Y Expert Opin Ther Pat. 2010, 20, 459). 하지만 최근 ITK-/- 마우스를 통하여 Th17과 Treg 세포를 발생을 조절하는 것이 보고되어 RA 치료 타겟으로 충분한 가능성을 가지고 있다(Gomez-Rodriguez J. et al. J. Exp. Med. 2014, 211, 529).
ITK 저해제 PRN694을 이용한 연구에서, RA 질환의 대표적 염증성 사이토카인인 TNF-α가 감소하는 연구 등이 보고되어 ITK 저해를 통하여 Th17 발현을 조절하여 RA 치료제로 개발 가능성을 확인할 수 있었다(Zhong Y. ey al. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 2015, 290, 5960).
현재 BTK 및 ITK를 이중 저해하는 물질로 개발된 사례는 없으나, BTK 저해제로서, WO2008/039218은 4-아미노피라졸로[3,4-d]피리미디닐피페리딘 유도체를 개시한 바 있으며, WO2015/061247은 피리딘, 피리미딘, 피라진 및 피리다진 화합물과 같은 헤테로 화합물을 개시한 바 있으며, WO2014/055934는 피리미디닐페닐아크릴아미드 유도체를 개시한 바 있다. ITK 저해제로서 WO2005/066335은 아미노벤즈이미다졸, WO2005/056785은 피리돈, WO2002/050071은 아미노싸이아졸 유도체를 개시하였으며, 최근에 WO2014/036016는 벤즈이미다졸 유도체를 개시한 바 있다.
이에 본 발명자는, 신규 화합물을 연구한 결과, 현재까지 보고된 BTK, ITK 저해제와는 상이한 화학 구조를 가진 화합물이 우수한 BTK 및 ITK 이중 활성 저해 효과를 가짐을 확인하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명에 속하는 화합물들은 주로 그 자체로 BTK 및 ITK 저해 활성을 가지나, 체내에 흡수된 후 특수한 체내 환경에 의해 혹은 대사과정의 산물 등이 효능제로서 약리작용을 나타낼 가능성도 배제하지는 않는다.
본 발명은 BTK 저해제로서 유용한 1H-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112018067498681-pat00001
상기 화학식 1에서,
X는 결합, 또는
Figure 112018067498681-pat00002
이고,
Y는 결합, O, NH, COO, CONH, 또는 CONCO(C2-4 알케닐)이고,
A는
Figure 112018067498681-pat00003
,
Figure 112018067498681-pat00004
,
Figure 112018067498681-pat00005
,
Figure 112018067498681-pat00006
, 또는
Figure 112018067498681-pat00007
이고,
R1은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 하이드록시로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 시아노, 또는 -L-R'이고,
여기서, L은 결합, NH, C1-4 알킬렌, 또는 C2-4 알케닐렌이고; R'는 C6-10 아릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 티아졸일이고,
R'는 비치환되거나, 또는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 테트라하이드로피라닐, C1-4 알킬로 치환된 피페리디닐, -(C1-4 알킬렌)-N(C1-4 알킬)2, -(C1-4 알킬렌)-피롤리디닐, 또는 -(C1-4 알킬렌)-몰폴리노로 치환되고,
R2는 할로겐, C1-4 알킬, C6-10 아릴, 또는 N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 또는 2개 포함하는 C4-10 헤테로아릴이고,
여기서, R2는 비치환되거나, 또는 할로겐, 또는 C3-6 사이클로알킬로 치환되고,
R3는 수소, 할로겐, 또는 C1-4 알콕시이고,
R4는 C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이다.
바람직하게는, Y는 결합, O, NH, COO, CONH, 또는 CONCO(CH=CH2)이다.
바람직하게는, R1은 수소, 브로모, 클로로, 아이오도, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 비닐, 시아노, 또는 -L-R'이고,
여기서, L은 결합, NH, CH2, CH=CH, 또는 CH=CHCH2이고,
R'는 비치환되거나, 또는 플루오로로 치환된 페닐; 비치환된 티오페닐; 메틸로 치환된 티아졸일; 비치환되거나, 또는 메틸, 디플루오로메틸, 테트라하이드로피라닐, 메틸피페리디닐, 디메틸아미노에틸, 피롤리디닐에틸, 또는 몰폴리노에틸로 치환된 피라졸일이다.
바람직하게는, R2는 브로모, tert-부틸, 비치환된 페닐, 사이클로프로필로 치환된 피라졸일, 비치환된 벤즈옥사졸일, 할로겐으로 치환된 벤즈옥사졸일, 비치환된 디하이드로벤조디옥시닐, 비치환된 피리디닐, 또는 플루오로로 치환된 피리디닐이다.
바람직하게는, R3는 수소, 플루오로, 클로로, 또는 메톡시이다.
바람직하게는, R4는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -C≡CH, 또는 -C≡CCH3이다.
또한, 본 발명의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 상기 염은 염산염일 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 이때 금속염으로서, 특히 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염을 제조하는 것이 바람직하다.
그외 약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1로 표시되는 화합물의 염 또는 용매화물은, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체 이성질체를 제한없이 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물 및 입체 이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
2) 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온,
3) 1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
4) 1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온,
5) 1-(3-(4-아미노-7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
6) 1-(3-(4-아미노-7-벤질-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
7) 1-(3-(4-아미노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
8) 1-(6-(4-아미노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온,
9) 1-(3-(4-아미노-7-클로로-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
10) 1-(3-(4-아미노-7-브로모-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
11) 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-7-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
12) 1-(4-(4-아미노-7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
13) 1-(4-(4-아미노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
14) (E)-1-(3-(4-아미노-7-(4-플루오로스티릴)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
15) (E)-1-(4-(4-아미노-7-(4-플루오로스티릴)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
16) (R)-1-(3-(4-아미노-7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
17) (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-7-(3-페닐프로프-1-엔일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
18) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
19) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
20) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
21) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
22) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
23) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
24) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
25) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
26) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
27) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(하이드록시메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
28) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
29) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
30) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
31) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(티오펜-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
32) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(2-메틸티아졸-5-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
33) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
34) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
35) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
36) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
37) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
38) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
39) (S)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
40) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
41) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드,
42) (R)-N-아크릴로일-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드,
43) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(페닐아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
44) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
45) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
46) 4-(1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
47) 4-(1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
48) 4-(4-아미노-1-(1-부트-2-인오일피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
49) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
50) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
51) 4-(1-((6R)-2-아크릴로일-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-6-일)-4-아미노-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
52) 4-(1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
53) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-시아노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
54) (R)-4-(4-아미노-1-(1-메타크릴로일피페리딘-3일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
55) (R)-4-(4-아미노-7-클로로-1-(1-메타크릴로일피페리딘-3일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
56) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
57) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
58) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
59) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
60) 4-(1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
61) R)-1-(3-(4-아미노-3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
62) (R)-1-(3-(4-아미노-3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
63) 4-(1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
64) 4-(1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
65) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
66) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-시아노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
67) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
68) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-에틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
69) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-비닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
70) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
71) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드,
72) (R)-tert-부틸 1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실레이트,
73) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(6-브로모벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드,
74) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드,
75) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드,
76) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드,
77) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드,
78) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-N-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드, 및
79) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-N-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드
또한, 본 발명은 일례로 하기 반응식 1을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112018067498681-pat00008
상기 반응식 1에서, A'는
Figure 112018067498681-pat00009
,
Figure 112018067498681-pat00010
,
Figure 112018067498681-pat00011
,
Figure 112018067498681-pat00012
, 또는
Figure 112018067498681-pat00013
이고, A''는
Figure 112018067498681-pat00014
,
Figure 112018067498681-pat00015
,
Figure 112018067498681-pat00016
,
Figure 112018067498681-pat00017
, 또는
Figure 112018067498681-pat00018
이고, 나머지는 앞서 정의한 바와 같다.
상기 단계 1-1은, 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물과 N-브로모석신이미드를 반응시켜, 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 1-2는, 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물과 A'-OH의 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 1-3은, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 2,4-디메톡시벤질아민을 반응시켜, 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 1-4는, 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물과 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 1-5는, 상기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물을 트리에틸실란과 반응시켜 상기 화학식 1-7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 1-6은, 상기 화학식 1-7로 표시되는 화합물과 R'-COCl의 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상술한 각 단계의 제조 방법을 후술할 실시예에서 보다 구체화할 수 있다.
또한, 본 발명은 일례로 하기 반응식 2를 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 하기 반응식 2는 상기 반응식 1과 유사하나 치환기를 도입하는 순서가 상이한 반응이다.
[반응식 2]
Figure 112018067498681-pat00019
상기 반응식 2에서, A'는
Figure 112018067498681-pat00020
,
Figure 112018067498681-pat00021
,
Figure 112018067498681-pat00022
,
Figure 112018067498681-pat00023
, 또는
Figure 112018067498681-pat00024
이고, A''는
Figure 112018067498681-pat00025
,
Figure 112018067498681-pat00026
,
Figure 112018067498681-pat00027
,
Figure 112018067498681-pat00028
, 또는
Figure 112018067498681-pat00029
이고, 나머지는 앞서 정의한 바와 같다.
상기 단계 2-1 및 2-2는, 각각 반응식 1의 단계 1-1 및 1-3과 동일하다. 상기 단계 2-3은, 반응식 1의 단계 1-4에 대응되는 것으로, 상기 화학식 2-3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 2-4로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 2-5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 2-4는, 반응식 1의 단계 1-2에 대응되는 것으로, 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물과 A'-OH의 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 2-6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 2-5 및 2-6는, 각각 반응식 1의 단계 1-5 및 1-6과 동일하다.
상술한 각 단계의 제조 방법을 후술할 실시예에서 보다 구체화할 수 있다.
또한, 본 발명은 일례로 R1이 수소가 아닌 경우에는, 하기 반응식 3을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112018067498681-pat00030
상기 반응식 3에서, A'는
Figure 112018067498681-pat00031
,
Figure 112018067498681-pat00032
,
Figure 112018067498681-pat00033
,
Figure 112018067498681-pat00034
, 또는
Figure 112018067498681-pat00035
이고, A''는
Figure 112018067498681-pat00036
,
Figure 112018067498681-pat00037
,
Figure 112018067498681-pat00038
,
Figure 112018067498681-pat00039
, 또는
Figure 112018067498681-pat00040
이고, 나머지는 앞서 정의한 바와 같다.
상기 단계 3-1, 3-2, 3-3, 및 3-4는, 각 반응 물질의 R1이 치환되어 있지 않다는 점을 제외하고는 각각 반응식 1의 단계 1-1, 1-2, 1-3 및 1-4와 동일하다. 상기 단계 3-5는, 상기 화학식 3-6으로 표시되는 화합물과 N-아이오도석신이미드를 반응시켜 상기 화학식 3-7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 3-6은 상기 화학식 3-7로 표시되는 화합물과 R1을 치환시킬 수 있는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 3-8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 R1을 치환시킬 수 있는 화합물로는, R1-ZnBr, R1-B(OH)2, 또는 R1-(BO2C6H12)을 들 수 있다. 상기 단계 3-7 및 3-8은, 각각 반응식 1의 단계 1-5 및 1-6과 동일하다.
상술한 각 단계의 제조 방법을 후술할 실시예에서 보다 구체화할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 하는 BTK 저해 작용이 유익한 자가 면역 질환 또는 암의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때 상기 자가 면역 질환은 류마티스 관절염, 전신 홍반성 낭창, 소아기 당뇨병, 건선, 아프타구내염, 만성 갑상선염, 일부 후천성 재생불량성 빈혈, 일차성 간경변, 궤양성 대장염, 베체씨병, 크론씨병, 실리코시스, 아스베스토시스, 쇼그렌증후군, 길리안-바레증후군, 피부근염, 다발성 근염, 다발성 경화증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 뇌척수염, 중증 근무력증, 그레이브씨 갑상선 항진증, 결절성 다발성 동맥염, 강직성 척추염, 섬유조직염, 측두동맥염, 윌슨병, 천식, 또는 판코니증후군이고,
상기 암은 혈액암, 결절외변연부 B-세포림프종, 교모세포종, 림프형질세포성 림프종, 급성골수성 백혈병, 마크로글로불린혈증, B세포림프종, 만성림프구성백혈병, 소포성림프종, 비호치킨스림프종, 미만성 큰B세포림프종, 털세포백혈병, 외투막세포림프종, 교모세포종, 방광암, 췌장암, 난소암, 대장암, 신장암, 위암, 이행상피암, 유암종, 유방암, 비소세포성 폐암, 또는 다발성 골수종일 수 있다.
본 발명의 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다.
적당한 담체로는 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
투여 방법에 따라, 상기 약학적 조성물은 본 발명의 화합물을 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체는, BTK 저해 작용이 유익한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 1 -(3-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1- 1: 3 - 브로모 -4- 클로로 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘의 제조
Figure 112018067498681-pat00041
4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1.0 g, 1.0 eq)를 아세토나이트릴(20.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 N-브로모석신이미드(1.2 g, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 실리카겔 패드를 이용해서 필터해준 다음, 감압 농축하여 표제 화합물 1.2 g(수율 79.3%)을 수득하였다.
단계 1-2: tert -부틸 3-(3- 브로모 -4- 클로로 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00042
tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(1.9 g, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(65.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 트리페닐포스핀(2.4 g, 1.0 eq)를 가하고 0℃에서 디이소프로필 아자디카르복실레이트(1.8g, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반응시킨 다음, 단계 1-1로 수득한 3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1.4 g, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1일 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인= 1:1)로 정제하여 표제 화합물 1.9 g(수율 77.1%)을 수득하였다.
단계 1-3: tert -부틸 3-(3- 브로모 -4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00043
단계 1-2로 수득한 tert-부틸 3-(3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.7 g, 1.0 eq)를 아세토나이트릴(10.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 2,4-디메톡시벤질아민(3.0 mL, 5.0 eq), 디아이소프로필에틸아민(3.4 mL, 5.0 eq)를 가하였다. 반응물을 80℃에서 2일 동안 반응시킨 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 0.5 g(수율 23.9%)을 수득하였다.
단계 1-4: tert -부틸 3-(4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00044
단계 1-3으로 수득한 tert-부틸 3-(3-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(350.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(12.5 mL), 물(2.5 mL)에 녹인 후에, 실온에서 (4-페녹시페닐)보론산(171.3 mg, 1.25 eq), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(46.9 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(442.6 mg, 5.0 eq)를 가하였다. 반응물을 80℃에서 3시간 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올= 10:1)로 정제하여 표제 화합물 152.0 mg(수율 37.3%)을 수득하였다.
단계 1- 5: 3 -(4- 페녹시페닐 )-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure 112018067498681-pat00045
단계 1-4로 수득한 tert-부틸 3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(150.0 mg, 1.0 eq)를 트리플루오로아세트산(3.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 트리에틸실란(75.2 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 넣고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 화합물을 정제 없이 혼합물 상태에서 다음 반응에 사용하였다.
단계 1- 6: 1 -(3-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112018067498681-pat00046
단계 1-5로 수득한 3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(40.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(4.0 mL), 물(1.0 mL)에 녹인 후에, 0℃에서 탄산수소나트륨(17.4 mg, 2.0 eq), 아크릴로일 클로라이드(10.2 uL, 1.2 eq)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올= 10:1)로 정제하여 표제 화합물 9.4 mg(수율 13.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.60-7.57(m, 2H), 7.40(t, 2H), 7.34(t, 1H), 7.19(t, 1H), 7.14(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.68-6.67(m, 1H), 6.19-6.14(m, 1H), 5.77-5.70(m, 1H), 4.92-4.90(m, 1H), 4.56-4.52(m, 1H), 4.42-4.25(m, 2H), 4.09-4.02(m, 1H), 3.22-3.17(m, 1H), 2.78-2.75(m, 1H), 2.60-2.52(m, 1H), 1.81-1.62(m, 1H)
MS M/z: 440.38 [m+1]
실시예 2: 1 -(3-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온의 제조
Figure 112018067498681-pat00047
상기 단계 1-5로 수득한 3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(44.0 mg, 1.0 eq)과 프로피오닐 클로라이드(18.4 mg, 2.0 eq)를 실시예 1의 단계 1-6과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 9.0 mg(수율 37.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.65-7.56(m, 3H), 7.42-7.39(m, 3H), 7.21(t, 1H), 7.14(d, 2H), 7.09(d, 2H), 6.76(d, 1H), 4.82-4.79(m, 1H), 4.59-4.53(m, 1H), 4.47-4.09(m, 1H), 4.38-4.33(m, 1H), 3.81-3.76(m, 1H), 3.33-3.28(m, 1H), 3.26-3.19(m, 1H), 2.43-2.37(m, 1H), 2.32-2.24(m, 1H), 1.82-1.68(m, 1H)
MS M/z: 438.36 [m+1]
실시예 3: 1 -(4-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 3- 1: 3 - 브로모 -N-(2,4- 디메톡시벤질 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -4- 아민의 제조
Figure 112018067498681-pat00048
단계 1-1에서 수득한 3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(3.0 g, 1.0 eq)를 아세토나이트릴(120.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 2,4-디메톡시벤질아민(9.7 mL, 5.0 eq), 디아이소프로필에틸아민(11.0 mL, 5.0 eq)를 가하였다. 반응물을 80℃에서 1일 동안 반응시킨 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 2.7 g(수율 56.5%)을 수득하였다.
단계 3-2: N-(2,4- 디메톡시벤질 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure 112018067498681-pat00049
단계 3-1로 수득한 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(1.0 g, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(12.5 mL), 물(2.5 mL)에 녹인 후에, 실온에서 (4-페녹시페닐)보론산(0.7 g, 1.25 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.2 g, 0.1 eq), 탄산칼륨(1.1 g, 3.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 100℃에서 20분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 0.3 g(수율 21.0%)을 수득하였다.
단계 3-3: tert -부틸 4-(4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00050
tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(166.8 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(5.0 mL)에 녹인 후에, 0℃에서 트리페닐포스핀(217.4 mg, 1.5 eq), 디이소프로필 아자디카르복실레이트(163.2 uL, 1.5 eq)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 반응시킨 다음, 단계 3-2로 수득한 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(250.1 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1일 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올= 10:1)로 정제하여 표제 화합물 158.0 mg(수율 45.0%)을 수득하였다.
단계 3- 4: 3 -(4- 페녹시페닐 )-1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure 112018067498681-pat00051
단계 3-3으로 수득한 tert-부틸 4-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(150.0 mg, 1.0 eq)를 트리플루오로아세트산(3.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 트리에틸실란(75.2 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 넣고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 화합물을 정제 없이 혼합물 상태에서 다음 반응에 사용하였다.
단계 3- 5: 1 -(4-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112018067498681-pat00052
단계 3-4로 수득한 3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(40.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(4.0 mL), 물(1.0 mL)에 녹인 후에, 0℃에서 탄산수소나트륨(17.4 mg, 2.0 eq), 아크릴로일 클로라이드(16.9 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올= 10:1)로 정제하여 표제 화합물 2.3 mg(수율 5.0%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.72(d, 2H), 7.66-7.60(m, 2H), 7.46-7.39(m, 2H), 7.28-7.01(m, 6H), 6.38(dd, 1H), 6.24(d, 1H), 5.77(d, 1H), 4.73-4.71(m, 1H), 4.32-4.29(m, 1H), 3.48-3.30(m, 2H), 3.05-3.01(m, 1H), 2.35-2.08(m, 3H), 1.34-1.29(m, 1H)
MS M/z: 440.38 [m+1]
실시예 4: 1 -(4-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온의 제조
Figure 112018067498681-pat00053
상기 단계 3-4로 수득한 3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(44.0 mg, 1.0 eq)과 프로피오닐 클로라이드(18.4 mg, 2.0 eq)를 실시예 1의 단계 1-6과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 8.4 mg(수율 40.0%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.71(d, 1H), 7.67-7.63(m, 2H), 7.46-7.40(m, 2H), 7.27(d, 1H), 7.22-7.09(m, 5H), 4.64-4.59(m, 2H), 3.56-3.48(m, 2H), 3.31-3.24(m, 1H), 2.32-2.08(m, 4H), 1.42-1.28(m, 1H)
MS m/z: 438.36 [m+1]
실시예 5: 1 -(3-(4-아미노-7- 아이오도 -3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 5-1: tert -부틸 3-(4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-7- 아이오도 -3-(4- 페녹시페닐 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00054
단계 1-3으로 수득한 tert-부틸 3-(3-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(560.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드(400.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 N-아이오도석신이미드(198.2 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 536.0 mg(수율 80.0%)을 수득하였다.
단계 5- 2: 7 - 아이오도 -3-(4- 페녹시페닐 )-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure 112018067498681-pat00055
단계 5-1로 수득한 tert-부틸 3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(130.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(1.7 mL), 트리에틸실란(54.4 uL, 2.0 eq)을 실시예 3의 단계 3-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 5- 3: 1 -(3-(4-아미노-7- 아이오도 -3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112018067498681-pat00056
단계 5-2로 수득한 7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(86.9 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(14.3 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(13.8 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 5.0 mg(수율 5.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.02(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.46-7.39(m, 2H), 7.18(t, 1H), 7.14(d, 2H), 7.06(d, 1H), 6.85-6.74(m, 1H), 6.23-6.15(m, 1H), 5.78-5.67(m, 1H), 4.43-4.41(m, 1H), 4.35-4.31(m, 1H), 4.16-4.12(m, 1H), 3.86-3.81(m, 1H), 3.55-3.45(m, 1H), 3.11-3.02(m, 1H), 2.40-2.21(m, 1H), 2.10-2.45(m, 1H), 1.78-1.60(m, 1H)
MS m/z: 566.37 [m+1]
실시예 6: 1 -(3-(4-아미노-7- 벤질 -3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 6-1: tert -부틸 3-(7- 벤질 -4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00057
단계 5-1로 수득한 tert-부틸 3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(200.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(30.3 mg, 0.1 eq), 벤질징크 브로마이드(0.8 mL, 1.5 eq)를 가하였다. 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 100℃에서 10분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 86.0 mg(수율 45.6%)을 수득하였다.
단계 6- 2: 7 - 벤질 -3-(4- 페녹시페닐 )-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure 112018067498681-pat00058
단계 6-1로 수득한 tert-부틸 3-(7-벤질-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산(1.7 mL)와 트리에틸실란(35.1 uL, 2.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 6- 3: 1 -(3-(4-아미노-7- 벤질 -3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112018067498681-pat00059
단계 6-2로 수득한7-벤질-3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민1(52.3 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(9.2 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(8.9 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 15.0 mg(수율 25.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.65-7.62(m, 2H), 7.57-7.42(m, 2H), 7.33-7.27(m, 2H), 7.23-7.18(m, 1H), 7.17-7.07(m, 4H), 6.81-6.76(m, 1H), 6.31(d, 1H), 5.82(d, 1H), 4.62-4.60(m, 1H), 4.48-4.39(m, 1H), 4.35-4.22(m, 1H), 4.06-3.98(m, 1H), 3.69-3.64(m, 1H), 3.15-3.07(m, 1H), 2.81-2.76(m, 1H)
MS m/z: 530.49 [m+1]
실시예 7: 1 -(3-(4-아미노-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 7-1: tert -부틸 3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00060
단계 5-1로 수득한 tert-부틸 3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(200.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(54.2 mL), 물(10.8 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(81.9 mg, 1.5 eq), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(19.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(108.9 mg, 5.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 130℃에서 10분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 155.0 mg(수율 83.3%)을 수득하였다.
단계 7- 2: 7 -(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-3-(4- 페녹시페닐 )-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민의 제조
Figure 112018067498681-pat00061
단계 7-1로 수득한 tert-부틸 3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(150.0 mg, 1.0 eq)를 실온에서 트리플루오로아세트산(2.0 mL)에 녹인 후 트리에틸실란(66.8 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 넣고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제 화합물 72.0mg(수율 73.6%)을 수득하였다.
단계 7- 3: 1 -(3-(4-아미노-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112018067498681-pat00062
단계 7-2로 수득한 7-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(65.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(10.0 mL), 물(2.0 mL)에 녹인 후에, 0℃에서 탄산수소나트륨(11.7 mg, 1.0 eq)를 가하고 0℃에서 10분 동안 반응 시켰다. 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(11.4 uL, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 13.9 mg(수율 19.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.74(s, 1H), 7.62(d, 2H), 7.58(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.19-7.08(m, 5H), 6.57-6.52(m, 1H), 6.32-6.25(m, 1H), 5.74-5.68(m, 1H), 4.80(d, 1H), 4.30-4.23(m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.12-2.60(m, 3H), 2.45-2.28(m, 2H), 1.89-1.79(m, 1H), 1.71-1.62(m, 1H)
MS m/z: 520.60 [m+1]
실시예 8: 1-(6-(4-아미노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 8-1: tert -부틸 6-(3- 브로모 -4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00063
tert-부틸 6-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(500.0 mg, 1.5 eq)를 테트라하이드로퓨란(15.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 트리페닐포스핀(614.9 mg, 1.5 eq)를 가하고 0℃에서 디이소프로필 아자디카르복실레이트(461.2 uL, 1.5 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반응시킨 다음, 실시예 3의 단계 3-1로 수득한 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(363.3 mg, 1.0 eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인= 1:1)로 정제하여 표제 화합물 372.0 mg(수율 42.7%)을 수득하였다.
단계 8-2: tert -부틸 6-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00064
단계 8-1로 수득한 tert-부틸 6-(3-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의(370.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(8.3 mL), 물(1.7 mL)에 녹인 후에, 실온에서 (4-페녹시페닐)보론산(177.2 mg, 1.25 eq), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(48.5 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(274.7 mg, 5.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 110℃에서 20분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 245.0 mg(수율 57.3%)을 수득하였다.
단계 8-3: tert -부틸 6-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00065
단계 8-2로 수득한 tert-부틸 6-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(240 mg, 1.0 eq)를 포름아미드(50.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 N-아이오도석신이미드(83.4 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 150.0 mg(수율 52.4%)을 수득하였다.
단계 8-4: tert -부틸 6-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00066
단계 8-3에서 수득한 tert-부틸 6-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(140 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(5.0 mL), 물(1.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(56.5 mg, 1.5 eq), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(13.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(75.0 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 100℃에서 12시간 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 83.1 mg(수율 71.3%)을 수득하였다.
단계 8- 5: 1 -(2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -6-일)-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민의 제조
Figure 112018067498681-pat00067
단계 8-4에서 수득한 tert-부틸 6-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(70.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(2.0 mL), 트리에틸실란(34.4 uL, 2.0 eq)를 실시예 7의 단계 7-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 14.0 mg(수율 7.9%)을 수득하였다.
단계 8-6: 1-(6-(4-아미노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112018067498681-pat00068
단계 8-5로 수득한 1-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-6-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(33.5 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(5.9 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(5.6 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 12.0 mg(수율 32.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.86(s, 1H), 7.61-7.60(m, 2H), 7.51-7.48(m, 2H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.18(t, 1H), 7.14(d, 2H), 7.10(d, 2H), 6.43(d, 1H), 6.31-6.25(m, 1H), 5.75-5.71(m, 1H), 4.76-4.67(m, 2H), 3.92-3.90(m, 1H), 3.46-3.40(m, 1H), 3.07-3.05(m, 1H), 2.79-2.68(m, 2H), 2.44-2.41(m, 1H), 1.88-1.83(m, 1H), 1.56-1.54(m, 1H)
MS m/z: 532.57 [m+1]
실시예 9: 1 -(3-(4-아미노-7- 클로로 -3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 9-1: tert -부틸 3-(7- 클로로 -4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00069
단계 1-3으로 수득한 tert-부틸 3-(3-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(130.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 N-클로로석신이미드(27.3 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 136.0 mg(수율 99.5%)을 수득하였다.
단계 9- 2: 7 - 클로로 -3-(4- 페녹시페닐 )-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure 112018067498681-pat00070
단계 9-1로 수득한 tert-부틸 3-(7-클로로-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(120.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(2.0 mL), 트리에틸실란(57.0 uL, 2.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 9- 3: 1 -(3-(4-아미노-7- 클로로 -3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112018067498681-pat00071
단계 9-2로 수득한 7-클로로-3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(46.3 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(9.2 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(8.9 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 42.0 mg(수율 80.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.79-7.76(m, 1H), 7.59-7.56(m, 2H), 7.46-7.38(m, 2H), 7.18(t, 1H), 7.16-7.08(m, 4H), 6.65-6.59(m, 1H), 6.35-6.28(m, 1H), 5.34-5.67(m, 1H), 5.01-4.99(m, 1H), 4.68-4.66(m, 1H), 4.31-4.28(m, 1H), 4.05-4.03(m, 1H), 3.69-3.65(m, 1H), 3.18-3.13(m, 1H), 2.78-2.75(m, 1H), 2.43-2.41(m, 1H)
MS m/z: 472.37 [m+1]
실시예 10: 1 -(3-(4-아미노-7- 브로모 -3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 10-1: tert -부틸 3-(7- 브로모 -4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00072
단계 1-3으로 수득한 tert-부틸 3-(3-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(130.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 N-브로모석신이미드(36.4 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 143.0 mg(수율 100.0%)을 수득하였다.
단계 10- 2: 7 - 브로모 -3-(4- 페녹시페닐 )-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure 112018067498681-pat00073
단계 10-1로 수득한 tert-부틸 3-(7-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(135.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(2.0 mL)와 트리에틸실란(60.2 uL, 2.0 eq)을 실시예 3의 단계 3-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 10- 3: 1 -(3-(4-아미노-7- 브로모 -3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112018067498681-pat00074
단계 10-2로 수득한 7-브로모-3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(50.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(9.1 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(8.8 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 43.0 mg(수율 75.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.89-7.85(m, 1H), 7.58-7.55(m, 2H), 7.41-7.38(m, 2H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.17-7.00(m, 4H), 6.66-6.61(m, 1H), 6.35-6.28(m, 1H), 5.72-5.68(m, 1H), 5.01-4.99(m, 1H), 4.69-4.67(m, 1H), 4.30-4.28(m, 1H), 4.05-4.03(m, 1H), 3.68-3.66(m, 1H), 3.42-3.38(m, 1H), 3.20-3.10(m, 1H), 2.84-2.72(m, 1H), 2.48-2.37(m, 1H)
MS m/z: 518.52 [m+1]
실시예 11: 1 -(3-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-7-페닐-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 11-1: tert -부틸 3-(4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-3-(4- 페녹시페닐 )-7-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00075
실시예 5의 단계 5-1의 tert-부틸 3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(200.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(5.0 mL), 물(1.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 페닐보론산(48.0 mg, 1.5 eq), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(19.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(108.9 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 130℃에서 20분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 167.0 mg(수율 90.2%)을 수득하였다.
단계 11- 2: 3 -(4- 페녹시페닐 )-7-페닐-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure 112018067498681-pat00076
단계 11-1로 수득한 tert-부틸 3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-페녹시페닐)-7-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(130.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(3.0 mL)와 트리에틸실란(58.2 uL, 2.0 eq)을 실시예 7의 단계 7-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 65.5 mg(수율 77.5%)을 수득하였다.
단계 11- 3: 1 -(3-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-7-페닐-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112018067498681-pat00077
단계 11-2로 수득한 3-(4-페녹시페닐)-7-페닐-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(60.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(10.9 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(10.6 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 38.0 mg(수율 56.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.64-7.62(m, 3H), 7.48-7.38(m, 6H), 7.19-7.15(m, 3H), 7.09(d, 2H), 6.45-6.43(m, 1H), 6.36-3.60(m, 1H), 6.21-6.13(m, 1H), 5.43-5.28(m, 1H), 4.76-4.66(m, 1H), 4.52-4.44(m, 1H), 3.90-3.77(m, 2H), 3.62-3.59(m, 1H), 3.25-3.15(m, 1H), 3.02-2.91(m, 1H), 2.62-2.51(m, 1H), 2.22-2.08(m, 1H)
MS m/z: 516.44 [m+1]
실시예 12: 1 -(4-(4-아미노-7- 아이오도 -3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 12-1: tert -부틸 4-(3- 브로모 -4- 클로로 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00078
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시피페리딘(13.0 g, 1.5 eq)를 테트라하이드로퓨란(100.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 트리페닐포스핀(16.9 mg, 1.5 eq)를 가하고 0℃에서 디이소프로필 아자디카르복실레이트(12.7 mL, 1.5 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반응시킨 다음, 실시예 1의 단계 1-1로 수득한 3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(10.0 g, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인= 1:1)로 정제하여 표제 화합물 1.8 g(수율 10.1%)을 수득하였다.
단계 12-2: tert -부틸 4-(3- 브로모 -4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00079
단계 12-1로 수득한 tert-부틸 4-(3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.6 g, 1.0 eq)를 아세토나이트릴(1.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 2,4-디메톡시벤질아민(2.8 mL, 5.0 eq), 디아이소프로필에틸아민(3.2 mL, 5.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 150℃에서 30분 동안 반응시킨 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 1.5 g(수율 75.1%)을 수득하였다.
단계 12-3: tert -부틸 4-(4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00080
단계 12-2로 수득한 tert-부틸 4-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(15.0 mL), 물(3.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 (4-페녹시페닐)보론산(0.7 g, 1.25 eq), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.2 g, 0.1 eq), 탄산칼륨(1.14 g, 3.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 130℃에서 20분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 1.6 g(수율 89.2%)을 수득하였다.
단계 12-4: tert -부틸 4-(4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-7- 아이오도 -3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00081
단계 12-3으로 수득한 tert-부틸 4-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(800.0 mg, 1.0 eq), 포름아미드(15.0 mL), N-아이오도석신이미드(283.1 mg, 1.0 eq)를 실시예 5의 단계 5-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 710.0 mg(수율 74.0%)을 수득하였다.
단계 12- 5: 7 - 아이오도 -3-(4- 페녹시페닐 )-1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure 112018067498681-pat00082
단계 12-4로 수득한 tert-부틸 4-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(700.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(5.0 mL)와 트리에틸실란(293.0 uL, 2.0 eq)을 실시예 3의 단계 3-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 12- 6: 1 -(4-(4-아미노-7- 아이오도 -3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112018067498681-pat00083
단계 12-5로 수득한 7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(470.5 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(77.3 mg, 1.0 eq)와 아크릴로일 클로라이드(10.6 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 83.0 mg(수율 16.0%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.10(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.40-7.37(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.13(d, 2H), 6.63-6.58(m, 1H), 6.31-6.27(m, 1H), 5.78-5.74(m, 1H), 5.71(d, 1H), 5.35-5.21(m, 1H), 4.85-4.83(m, 1H), 4.20-4.11(m, 1H), 3.34-3.25(m, 1H), 2.98-2.86(m, 1H), 2.35-2.29(m, 2H), 2.17-2.15(m, 1H)
MS m/z 566.50 [m+1]
실시예 13: 1 -(4-(4-아미노-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112018067498681-pat00084
실시예 12의 단계 12-6으로 수득한 1-(4-(4-아미노-7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(30.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(1.6 mL), 물(0.4 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(14.4 mg, 1.3 eq), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(3.9 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(22.0 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 130℃에서 20분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 9.8 mg(수율 35.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.60-7.55(m, 4H), 7.47(s, 1H), 7.40-7.37(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.14(d, 2H), 7.08(d, 2H), 6.56-6.50(m, 1H), 6.24(d, 1H), 5.85-5.71(m, 1H), 5.67(d, 1H), 4.76-4.65(m, 1H), 4.48-4.42(m, 1H), 4.10-4.03(m, 1H), 2.98-2.87(m, 1H), 2.58-2.43(m, 1H), 2.29-2.10(m, 2H)
MS m/z: 520.47 [m+1]
실시예 14: (E)-1-(3-(4-아미노-7-(4- 플루오로스티릴 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 14-1: tert -부틸 (E)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(4-플루오로스티릴)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00085
실시예 5의 단계 5-1로 수득한 tert-부틸 3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(200.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(10.0 mL), 물(2.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 (E)-(4-플루오로스티릴)보론산(56.6 mg, 1.3 eq), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(19.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(108.9 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 130℃에서 20분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 156.0 mg(수율 79.4%)을 수득하였다.
단계 14-2: (E)-7-(4- 플루오로스티릴 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민의 제조
Figure 112018067498681-pat00086
단계 14-1로 수득한 tert-부틸 (E)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(4-플루오로스티릴)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(150.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(2.0 mL)와 트리에틸실란(63.2 uL, 2.0 eq)을 실시예 3의 단계 3-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 14-3: (E)-1-(3-(4-아미노-7-(4- 플루오로스티릴 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112018067498681-pat00087
단계 14-2로 수득한 (E)-7-(4-플루오로스티릴)-3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(100.1 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(16.6 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(16.1 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 6.0 mg(수율 5.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.68-7.58(m, 4H), 7.57-7.52(m, 1H), 7.46-7.38(m, 3H), 7.20(t, 1H), 7.17(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.07-7.01(m, 2H), 6.84-6.81(m, 1H), 6.66-6.60(m, 1H), 6.44-6.41(m, 1H), 5.82-5.80(m, 1H), 5.09-5.07(m, 1H), 4.76-4.68(m, 1H), 4.05-4.03(m, 1H), 3.21-3.10(m, 2H), 2.64-2.49(m, 1H), 2.27-2.21(m, 1H), 2.04-1.98(m, 1H)
MS m/z: 560.28 [m+1]
실시예 15: (E)-1-(4-(4-아미노-7-(4- 플루오로스티릴 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112018067498681-pat00088
실시예 12의 단계 12-6으로 수득한 1-(4-(4-아미노-7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(30.0 mg, 1.0 eq), 1,4-디옥산(2.5 mL), 물(0.5 mL), (E)-(4-플루오로스티릴)보론산(12.7 mg, 1.3 eq), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(4.3 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(24.3 mg, 3.0 eq)를 실시예 14의 단계 14-3과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 13.6 mg(수율 41.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.78(s, 1H), 7.60-7.58(m, 2H), 7.56-7.46(m, 2H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.23-7.11(m, 4H), 7.09-7.04(m, 3H), 6.88(d, 1H), 6.60-6.55(m, 1H), 6.28(d, 1H), 5.96-5.78(m, 1H), 5.70(d, 1H), 4.93-4.88(m, 1H), 4.78-4.76(m, 1H), 4.22-4.14(m, 1H), 3.24-3.08(m, 1H), 2.86-2.69(m, 1H), 2.48-2.32(m, 2H), 2.19-2.06(m, 1H)
MS m/z: 560.60 [m+1]
실시예 16: (R)-1-(3-(4-아미노-7- 아이오도 -3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 16-1: tert -부틸 (R)-3-(3- 브로모 -4- 클로로 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00089
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-하이드록시피페리딘(1.00 g, 1.5 eq), 테트라하이드로퓨란(30.0 mL), 트리페닐포스핀(1.30 g, 1.5 eq), 디이소프로필 아자디카르복실레이트(1.0 mL, 1.5 eq), 실시예 1의 단계 1-1로 수득한 3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(0.77 g, 1.0 eq)를 실시예 1의 단계 1-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 730.0 mg(수율 53.2%)을 수득하였다.
단계 16-2: tert -부틸 (R)-3-(3- 브로모 -4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00090
단계 16-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(700.0 mg, 1.0 eq), 아세토나이트릴(10.0 mL), 2,4-디메톡시벤질아민(1.3 mL, 5.0 eq), 디아이소프로필에틸아민(1.4 mL, 5.0 eq)를 실시예 1의 단계 1-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 619.0 mg(수율 66.4%)을 수득하였다.
단계 16-3: tert -부틸 (R)-3-(4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00091
단계 16-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(3-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(600.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(10.0 mL), 물(2.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 (4-페녹시페닐)보론산(305.5 mg, 1.3 eq), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(80.3 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(455.3 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 130℃에서 20분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 352.0 mg(수율 50.3%)을 수득하였다.
단계 16-4: tert -부틸 (R)-3-(4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-7- 아이오도 -3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00092
단계 16-3으로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(300.0 mg, 1.0 eq), 포름아미드(10.0 mL), N-아이오도석신이미드(106.2 mg, 1.0 eq)를 실시예 5의 단계 5-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 280.0 mg(수율 78.2%)을 수득하였다.
단계 16-5: (R)-7- 아이오도 -3-(4- 페녹시페닐 )-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure 112018067498681-pat00093
단계 16-4로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(280.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(2.0 mL), 트리에틸실란(117.1 uL, 2.0 eq)를 실시예 7의 단계 7-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 203.0 mg(수율 100.0%)을 수득하였다.
단계 16-6: (R)-1-(3-(4-아미노-7- 아이오도 -3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112018067498681-pat00094
단계 16-5로 수득한 (R)-7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(189.2 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(31.1 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(30.1 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 4.6 mg(수율 27.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.14-8.07(m, 1H), 7.57(d, 2H), 7.40-7.37(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.13(d, 2H), 7.08(d, 2H), 6.69-6.61(m, 1H), 6.34-6.28(m, 1H), 5.78-5.50(m, 1H), 5.00-4.97(m, 1H), 4.72-4.69(m, 1H), 4.28-4.25(m, 1H), 2.79-2.45(m, 1H), 2.40-2.15(m, 1H)
MS m/z: 566.39 [m+1]
실시예 17: (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-7-(3- 페닐프로프 -1-엔일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112018067498681-pat00095
실시예 16의 단계 16-6으로 수득한 (R)-1-(3-(4-아미노-7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(30.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(2.5 mL), 물(0.5 mL)에 녹인 후에, 실온에서 (E)-스티릴보론산(11.2 mg, 1.3 eq), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(3.9 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(22.0 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 반응물을 100℃에서 4시간 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 6.7 mg(수율 22.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.68-7.61(m, 1H), 7.58(d, 1H), 7.43-7.37(m, 2H), 7.36-7.28(m, 2H), 7.27-7.19(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.13(d, 2H), 7.06(d, 2H), 6.77-6.74(m, 1H), 6.68-6.61(m, 1H), 6.54-6.43(m, 1H), 6.43-6.18(m, 2H), 5.80-5.75(m, 1H), 4.97-4.95(m, 1H), 4.71-4.58(m, 1H), 4.08-4.02(m, 1H), 3.61-3.52(m, 1H), 3.26-3.22(m, 1H), 3.18-3.07(m, 1H), 2.78-2.70(m, 1H), 2.41-2.28(m, 1H)
MS m/z: 566.30 [m+1]
실시예 18: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 18-1: tert -부틸 (R)-3-(4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-3-(4-(피리딘- 2일카바모일 )페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00096
실시예 16의 단계 16-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(3-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(500.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(10.0 mL), 물(2.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 (4-(피리딘-2일카바모일)페닐)보론산(287.8 mg, 1.3 eq), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(66.9 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(379.4 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 반응물을 110℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 260.0 mg(수율 42.6%)을 수득하였다.
단계 18-2: (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00097
단계 18-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(100.0 mg, 1.0 eq)를 트리플루오로아세트산(1.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 트리에틸실란(48.0 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온 12시간 동안 반응시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 넣고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 표제 화합물을 정제없이 혼합물 상태로 다음 반응에 사용하였다.
단계 18-3: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00098
단계 18-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(62.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(2.5 mL), 물(0.5 mL)에 녹인 후에, 0℃에서 탄산수소나트륨(12.6 mg, 1.0 eq)를 가하고 0℃에서 10분 동안 반응 시켰다. 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(12.1 uL, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 36.0 mg(수율 51.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 9.40(s, 1H), 8.46(d, 1H), 8.40(d, 1H), 8.16(d, 1H), 7.83-7.61(m, 4H), 7.14-7.09(m, 1H), 6.41-6.37(m, 1H), 6.18-6.13(m, 1H), 5.83-5.76(m, 1H), 4.98-4.80(m, 1H), 4.49-4.39(m, 1H), 4.32-4.26(m, 1H), 4.13-4.04(m, 1H), 3.26-3.18(m, 1H), 2.90-2.25(m, 3H)
MS m/z: 468.60 [m+1]
실시예 19: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 19-1: tert -부틸 (R)-3-(7-클로로-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00099
실시예 18의 단계 18-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(60.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드(3.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 N-클로로석신이미드(12.6 mg, 1.1 eq)를 가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 42.6 mg(수율 67.8%)을 수득하였다.
단계 19-2: (R)-4-(4-아미노-7- 클로로 -1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00100
단계 19-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(7-클로로-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(40.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(1.7 mL)와 트리에틸실란(18.3 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 19-3: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00101
단계 19-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-클로로-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드, 탄산수소나트륨(8.3 mg, 1.1 eq)과 아크릴로일 클로라이드(8.0 uL, 1.1 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 36.0 mg(수율 51.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.81(s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.33(d, 1H), 8.12(d, 1H), 7.82-7.73(m, 4H), 7.13-7.04(m, 1H), 6.65-6.60(m, 1H), 6.35-6.29(m, 1H), 5.75-5.68(m, 1H), 5.05-4.95(m, 1H), 4.72-4.62(m, 1H), 4.35-4.28(m, 1H), 4.09-4.02(m, 1H), 3.73-3.62(m, 1H), 3.48-3.35(m, 1H), 3.23-3.12(m, 1H), 2.88-2.73(m, 1H), 2.40-2.23(m, 1H)
MS m/z: 502.36 [m+1]
실시예 20: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 브로모 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 20-1: tert -부틸 (R)-3-(7-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00102
실시예 18의 단계 18-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(60.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드(3.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 N-브로모석신이미드(16.9 mg, 1.1 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 46.0 mg(수율 68.8%)을 수득하였다.
단계 20-2: (R)-4-(4-아미노-7- 브로모 -1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00103
단계 20-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(7-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(42.5 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(1.7 mL)와 트리에틸실란(18.3 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 20-3: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 브로모 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00104
단계 20-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-브로모-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(44.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(8.3 mg, 1.1 eq), 아크릴로일 클로라이드(8.0 uL, 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 26.0 mg(수율 52.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.44-8.40(m, 1H), 8.34-8.32(m, 1H), 8.18-8.07(m, 2H), 7.86-7.65(m, 4H), 7.18-7.10(m, 1H), 6.08-5.96(m, 1H), 5.67-5.54(m, 1H), 5.38-5.32(m, 1H), 5.02-4.95(m, 1H), 4.66-4.60(m, 1H), 4.38-4.32(m, 3H), 3.82-3.78(m, 1H), 3.76-3.62(m, 1H), 3.57-3.45(m, 1H), 3.20-3.07(m, 1H), 2.40-2.15(m, 2H)
MS m/z: 548.39 [m+1]
실시예 21: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 아이오도 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 21-1: tert -부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-아이오도-3-(4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00105
실시예 18의 단계 18-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(60.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드(3.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 N-아이오도석신이미드(21.3 mg, 1.1 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 50.0 mg(수율 70.4%)을 수득하였다.
단계 21-2: (R)-4-(4-아미노-7- 아이오도 -1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure 112018067498681-pat00106
단계 21-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-아이오도-3-(4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(45.2 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(2.0 mL)와 트리에틸실란(18.3 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 21-3: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 아이오도 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure 112018067498681-pat00107
단계 21-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-아이오도-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(48.2 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(8.3 mg, 1.1 eq)과 아크릴로일 클로라이드(8.0 uL, 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 19.3 mg(수율 36.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 9.40(s, 1H), 8.42(d, 1H), 8.32-8.31(m, 1H), 8.08(d, 2H), 8.04-8.03(m, 1H), 7.82-7.75(m, 3H), 7.11-7.09(m, 1H), 5.80-5.68(m, 1H), 5.21-5.10(m, 2H), 3.53-3.50(m, 1H), 3.48-3.33(m, 1H), 3.24-3.18(m, 1H), 2.90-2.61(m, 2H), 2.30-2.28(m, 2H), 1.99-1.82(m, 1H)
MS m/z: 594.49 [m+1]
실시예 22: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
단계 22-1: tert -부틸 (R)-3-(4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-3-(4-( 페닐카바모일 )페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00108
실시예 16의 단계 16-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(3-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(3,000.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(25.0 mL), 물(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 N-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드(2,310.0 mg, 1.3 eq), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(400.0 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(2,280.0 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 110℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 2,200.0 mg(수율 60.5%)을 수득하였다.
단계 22-2: (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00109
단계 22-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(100.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(2.0 mL)와 트리에틸실란(35.1 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 22-3: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00110
단계 22-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(53.8 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(25.4 mg, 2.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(24.5 uL, 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 58.0 mg(수율 82.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.16-8.02(m, 2H), 7.78(d, 2H), 7.76-7.62(m, 4H), 7.45-7.33(m, 2H), 7.17(t, 1H), 6.42-6.30(m, 1H), 6.20-6.11(m, 1H), 5.78-5.75(m, 1H), 5.38-5.32(m, 1H), 4.98-4.91(m, 1H), 4.68-4.60(m, 1H), 4.46-4.38(m, 1H), 4.11-4.05(m, 1H), 3.28-3.17(m, 1H), 2.80-2.20(m, 2H)
MS m/z: 467.44 [m+1]
실시예 23: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
단계 23-1: tert -부틸 (R)-3-(7- 클로로 -4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00111
실시예 22의 단계 22-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(100.0 mg, 1.0 eq), 포름아미드(3.0 mL)와 N-클로로석신이미드(23.4 mg, 1.1 eq)를 실시예 19의 단계 19-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 85.0 mg(수율 76.2%)을 수득하였다.
단계 23-2: (R)-4-(4-아미노-7- 클로로 -1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00112
단계 23-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(7-클로로-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(69.7 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(1.0 mL)와 트리에틸실란(32.0 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 23-3: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00113
단계 23-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-클로로-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(44.7 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(9.3 mg, 1.1 eq)과 아크릴로일 클로라이드(10.0 uL, 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 26.7 mg(수율 53.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.07-7.98(m, 2H), 7.71-7.66(m, 5H), 7.64-7.39(m, 2H), 7.19(t, 1H), 6.63-6.02(m, 1H), 6.35-6.28(m, 1H), 5.76-5.68(m, 1H), 5.03-4.95(m, 1H), 4.65-4.63(m, 1H), 4.32-4.29(m, 1H), 4.05-4.03(m, 1H), 3.75-3.68(m, 1H), 3.48-3.88(m, 1H), 3.23-3.18(m, 1H), 2.90-2.81(m, 1H), 2.48-2.28(m, 1H)
MS m/z: 501.33 [m+1]
실시예 24: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 브로모 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드
단계 24-1: tert -부틸 (R)-3-(7- 브로모 -4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00114
실시예 22의 단계 22-1로 수득한tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(100.0 mg, 1.0 eq), 포름아미드(3.0 mL), N-브로모석신이미드(31.5 mg, 1.1 eq)를 실시예 22의 단계 20-2과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 94.0 mg(수율 79.2%)을 수득하였다.
단계 24-2: (R)-4-(4-아미노-7- 브로모 -1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00115
단계 24-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(7-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(74.2 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(1.0 mL)와 트리에틸실란(32.0 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 24-3: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 브로모 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00116
단계 24-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-브로모-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(49.1 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(9.3 mg, 1.1 eq)과 아크릴로일 클로라이드(10.0 uL, 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 22.0 mg(수율 40.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.08-7.68(m, 7H), 7.46-7.39(m, 2H), 7.19(t, 1H), 6.65-6.60(m, 1H), 6.35-6.29(m, 1H), 5.46-5.69(m, 1H), 4.98-4.96(m, 1H), 4.71-4.62(m, 1H), 4.37-4.27(m, 1H), 4.12-4.06(m, 1H), 3.79-3.69(m, 1H), 3.49-3.39(m, 1H), 3.28-3.18(m, 1H), 2.89-2.80(m, 1H), 2.48-2.28(m, 1H)
MS m/z: 547.36 [m+1]
실시예 25: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 아이오도 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
단계 25-1: tert -부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-아이오도-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00117
실시예 22의 단계 22-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1000.0 mg, 1.0 eq), 포름아미드(15.0 mL)와 N-아이오도석신이미드(410.0 mg, 1.1 eq)를 실시예 21의 단계 21-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 820.0 mg(수율 68.9%)을 수득하였다.
단계 25-2: (R)-4-(4-아미노-7- 아이오도 -1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00118
단계 25-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-아이오도-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(78.9 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(1.0 mL)와 트리에틸실란(32.0 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 25-3: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 아이오도 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00119
단계 25-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-아이오도-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(53.8 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(9.3 mg, 1.1 eq)과 아크릴로일 클로라이드(10.0 uL, 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 30.2 mg(수율 51.0%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.10-7.95(m, 3H), 7.75(d, 2H), 7.69(d, 2H), 7.46-7.39(m, 2H), 7.19(t, 1H), 6.70-6.60(m, 1H), 6.38-6.28(m, 1H), 5.81-5.53(m, 1H), 5.02-4.92(m, 1H), 4.74-4.65(m, 1H), 4.33-4.27(m, 1H), 4.13-4.05(m, 1H), 3.31-3.20(m, 1H), 3.49-3.40(m, 1H), 3.25-3.16(m, 1H), 2.88-2.80(m, 1H), 2.40-2.31(m, 1H)
MS m/z: 593.26 [m+1]
실시예 26: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
단계 26-1: tert -부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00120
실시예 25의 단계 25-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-아이오도-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(130.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(5.0 mL), 물(1.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(50.9 mg, 1.3 eq), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(13.8 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(78.0 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 110℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 105.0 mg(수율 75.2%)을 수득하였다.
단계 26-2: (R)-4-(4-아미노-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00121
단계 26-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(105.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(2.0 mL)와 트리에틸실란(67.6 uL, 3.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 26-3: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00122
단계 26-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(68.9 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(23.0 mg, 2.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(22.7 uL, 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 16.0 mg(수율 20.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.19-8.08(m, 3H), 7.84-7.69(m, 4H), 7.53(s, 1H), 7.46-7.34(m, 3H), 7.19(t, 1H), 6.57-6.52(m, 1H), 6.37-6.29(m, 1H), 5.79-5.70(m, 1H), 4.79-4.75(m, 1H), 4.30-4.21(m, 1H), 4.05-3.92(m, 2H), 3.16-3.05(m, 2H), 2.48-2.37(m, 1H), 2.08-2.01(m, 1H), 1.98-1.87(m, 1H)
실시예 27: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7-( 하이드록시메틸 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
단계 27-1: tert -부틸 (R)-3-(4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-7- 포밀 -3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00123
실시예 25의 단계 25-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-아이오도-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1,000.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드(10.0 mL), 물(0.013 mL)에 녹인 후에, 실온에서 아이론(0)펜타카르보닐(179.8 uL, 1.1 eq), 팔라듐(II)클로라이드(22.5 mg, 0.1 eq), 트리에틸아민(530.2 uL, 3.0 eq)를 가하였다. 110℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 250.0 mg(수율 28.5%)을 수득하였다.
단계 27-2: tert -부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(하이드록시메틸)-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00124
단계 27-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-포밀-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(160.0 mg, 1.0 eq)를 메탄올(5.0 mL)에 녹인 후에, 소듐 보로하이드라이드(35.0 mg, 4.0 eq)를 가하고 30분 동안 반응시켜 준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 135.0 mg(수율 84.7%)을 수득하였다.
단계 27-3: (R)-4-(4-아미노-7-( 하이드록시메틸 )-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00125
단계 27-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-(하이드록시메틸)-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(40.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(2.0 mL)와 트리에틸실란(18.5 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 27-4: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7-( 하이드록시메틸 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00126
단계 27-3으로 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-(하이드록시메틸)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(34.8 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(5.0 mL), 물(1.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 아크릴로일 클로라이드(9.8 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 10분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 5.9 mg(수율 19.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.04-7.88(m, 2H), 7.78-7.71(m, 2H), 7.68-7.54(m, 2H), 7.49-7.32(m, 3H), 7.16(t, 1H), 6.67-6.54(m, 1H), 6.35-6.18(m, 1H), 5.79-5.68(m, 1H), 5.09-4.99(m, 1H), 4.84-4.59(m, 2H), 4.08-4.00(m, 1H), 3.85-3.47(m, 4H), 3.32-3.17(m, 1H), 2.52-2.39(m, 1H), 2.33-2.27(m, 1H)
MS m/z: 497.34 [m+1]
실시예 28: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7-(1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00127
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(50.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(3.3 mL), 물(0.7 mL)에 녹인 후에, 실온에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(21.3 mg, 1.3 eq), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(35.0 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 130℃에서 15분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 2.4 mg(수율 5.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.13(d, 2H), 7.94-7.68(m, 6H), 7.58(s, 1H), 7.43-7.36(m, 2H), 7.17(t, 1H), 6.74-6.54(m, 1H), 6.21-6.10(m, 1H), 5.74-5.68(m, 1H), 4.64-4.55(m, 1H), 4.36-4.24(m, 1H), 4.12-3.97(m, 1H), 3.76-3.68(m, 1H), 3.19-3.10(m, 1H), 2.93-2.84(m, 1H), 2.29-2.18(m, 1H), 2.11-2.00(m, 1H), 1.93-1.09(m, 1H)
MS m/z: 533.60 [m+1]
실시예 29: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7-(1H- 피라졸 -3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00128
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(50.0 mg, 1.0 eq), 1,4-디옥산(3.3 mL), 물(0.7 mL), (1H-피라졸-3-일)보론산(21.3 mg, 1.5 eq), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 3.6 mg(수율 8.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.12(d, 2H), 7.85(d, 2H), 7.82-7.69(m, 3H), 7.43-7.36(m, 2H), 7.147(t, 1H), 6.76-6.53(m, 2H), 6.18-6.07(m, 1H), 5.76-5.65(m, 1H), 4.63-4.52(m, 1H), 4.35-4.28(m, 1H), 4.08-3.95(m, 1H), 3.73-3.63(m, 1H), 3.48-3.17(m, 1H), 3.20-3.11(m, 1H), 2.92-2.84(m, 1H), 2.28-2.00(m, 2H), 1.98-1.89(m, 1H)
MS m/z: 533.54 [m+1]
실시예 30: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7-(1H- 피라졸 -5-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00129
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(50.0 mg, 1.0 eq), 1,4-디옥산(3.3 mL), 물(0.7 mL), (1H-피라졸-5-일)보론산(21.3 mg, 1.5 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(35.0 mg, 30. eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 5.1 mg(수율 11.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.14(d, 2H), 7.86(d, 2H), 7.82-7.65(m, 4H), 7.42-7.37(m, 2H), 7.17(t, 1H), 6.74-6.53(m, 2H), 6.17-6.09(m, 1H), 5.73-5.66(m, 1H), 4.63-4.54(m, 1H), 4.36-4.27(m, 1H), 4.09-3.95(m, 1H), 3.73-3.65(m, 1H), 3.22-3.10(m, 1H), 2.93-2.84(m, 1H), 2.29-2.01(m, 2H), 1.92-1.85(m, 1H)
MS m/z: 533.47 [m+1]
실시예 31: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7-(티오펜-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00130
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(50.0 mg, 1.0 eq), 1,4-디옥산(3.3 mL), 물(0.7 mL), 티오펜-3-일 보론산(14.0 mg, 1.5 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 2.0 mg(수율 4.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.13(d, 2H), 7.85(d, 2H), 7.73(d, 2H), 7.60(s, 1H), 7.59-7.48(m, 2H), 7.43-7.36(m, 2H), 7.22(s, 1H), 7.17(t, 1H), 6.74-6.58(m, 1H), 6.21-6.10(m, 1H), 5.76-5.69(m, 1H), 4.63-4.53(m, 1H), 4.38-4.27(m, 1H), 4.04-3.92(m, 1H), 3.73-3.63(m, 1H), 3.16-2.78(m, 1H), 2.27-2.13(m, 1H), 2.00-1.81(m, 2H), 1.40-1.30(m, 1H)
MS m/z: 549.42 [m+1]
실시예 32: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7-(2- 메틸티아졸 -5-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00131
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(50.0 mg, 1.0 eq), 1,4-디옥산(3.3 mL), 물(0.7 mL), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(24.7 mg, 1.5 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 4.6 mg(수율 9.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.14(d, 2H), 7.85(d, 2H), 7.78-7.67(m, 3H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.18(t, 1H), 6.78-6.22(m, 1H), 6.22-6.17(m, 1H), 5.78-5.72(m, 1H), 4.37-4.30(m, 1H), 4.22-3.98(m, 2H), 3.79-3.71(m, 1H), 2.98-2.68(m, 1H), 2.32-2.20(m, 1H), 2.15-1.89(m, 2H), 1.68-1.55(m, 1H), 1.40-1.30(s, 3H)
MS m/z: 564.53 [m+1]
실시예 33: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7-(1-( 디플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00132
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(50.0 mg, 1.0 eq), 1,4-디옥산(3.3 mL), 물(0.7 mL), 1-(디플루오로)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(24.6 mg, 1.5 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 8.2 mg(수율 16.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.31(s, 1H), 8.13(d, 2H), 7.89(s, 1H), 7.85(d, 2H), 7.72(d, 2H), 7.69-7.52(m, 1H), 7.48-7.36(m, 2H), 7.20-7.16(m, 1H), 6.76-6.52(m, 1H), 6.24-6.08(m, 1H), 5.78-5.65(m, 1H), 4.65-4.55(m, 1H), 4.33-4.15(m, 1H), 4.06-3.98(m, 1H), 3.80-3.72(m, 1H), 3.30-2.85(m, 2H), 2.35-2.18(m, 1H), 2.12-1.86(m, 2H)
MS m/z: 583.43 [m+1]
실시예 34: (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00133
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(50.0 mg, 1.0 eq), 1,4-디옥산(3.3 mL), 물(0.7 mL), 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(30.5 mg, 1.5 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 10.5 mg(수율 20.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.20-8.08(m, 2H), 7.96-7.91(m, 1H), 7.89-7.80(m, 2H), 7.79-7.68(m, 2H), 7.55(d, 2H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.20-7.15(m, 1H), 6.80-6.59(m, 1H), 6.28-6.12(m, 1H), 5.81-5.70(m, 1H), 4.68-4.57(m, 1H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.40-4.18(m, 1H), 4.15-4.02(m, 3H), 3.75-3.52(m, 3H), 3.29-2.80(m, 3H), 2.30-1.86(m, 5H), 1.37-1.25(m, 1H)
MS m/z: 617.53 [m+1]
실시예 35: (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00134
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(50.0 mg, 1.0 eq), 1,4-디옥산(3.3 mL), 물(0.7 mL), 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘(32.0 mg, 1.5 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 9.8 mg(수율 18.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.11(d, 2H), 7.92-7.86(m, 1H), 7.83(d, 2H), 7.72(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.41-7.36(m, 2H), 7.16(t, 1H), 6.78-6.56(m, 1H), 6.27-6.10(m, 1H), 5.80-5.56(m, 1H), 4.66-4.57(m, 1H), 4.50-4.00(m, 5H), 3.80-3.55(m, 1H), 3.30-2.76(m, 4H), 2.45-1.82(m, 7H)
MS m/z: 630.68 [m+1]
실시예 36: (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00135
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(50.0 mg, 1.0 eq), 1,4-디옥산(3.3 mL), 물(0.7 mL), N,N-디메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-아민(29.1 mg, 1.5 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 6.0 mg(수율 11.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.12(d, 1H), 7.88-7.82(m, 3H), 7.78-7.70(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.17(t, 1H), 6.78-6.57(m, 1H), 6.28-6.10(m, 1H), 5.80-5.68(m, 1H), 4.63-4.56(m, 1H), 4.43-4.27(m, 3H), 4.08-3.72(m, 2H), 3.30-2.82(m, 5H), 2.36(s, 6H), 2.36-1.89(m, 2H)
MS m/z:604.64 [m+1]
실시예 37: (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00136
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(50.0 mg, 1.0 eq), 1,4-디옥산(3.3 mL), 물(0.7 mL), 1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(24.1 mg, 1.5 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 4.9 mg(수율 9.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.11(d, 2H), 7.91-7.08(m, 3H), 7.72(d, 2H), 7.65(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.42-7.35(m, 2H), 7.16(t, 1H), 6.80-6.56(m, 1H), 6.27-6.10(m, 1H), 5.80-5.68(m, 1H), 4.82-4.57(m, 1H), 4.46-4.28(m, 3H), 4.08-3.68(m, 2H), 3.30-3.00(m, 2H), 2.78-2.55(m, 3H), 2.38-1.78(m, 7H), 1.38-1.25(m, 2H)
MS m/z: 630.68 [m+1]
실시예 38: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7-(1-(2- 몰폴리노에틸 )-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00137
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(50.0 mg, 1.0 eq), 1,4-디옥산(3.3 mL), 물(0.7 mL), 4-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)몰포린(33.7 mg, 1.5 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 2.8 mg(수율 5.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.12(d, 2H), 7.92-7.81(m, 3H), 7.73(d, 2H), 7.63(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.42-7.37(m, 2H), 7.17(t, 1H), 6.80-6.56(m, 1H), 6.25-6.10(m, 1H), 5.80-5.68(m, 1H), 4.64-4.57(m, 1H), 4.43-4.25(m, 3H), 4.05-3.62(m, 5H), 3.30-2.78(m, 5H), 2.61-2.40(m, 4H), 2.36-1.87(m, 5H)
MS m/z: 646.63 [m+1]
실시예 39: (S)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 39-1: tert -부틸 (S)-3-(3- 브로모 -4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00138
(R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-하이드록시피페리딘(1660.0 mg, 1.5 eq)를 테트라하이드로퓨란(55.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 트리페닐포스핀(2170.0 mg, 1.5 eq)를 가하고 0℃에서 디이소프로필 아자디카르복실레이트(1630.0 uL, 1.5 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1일 동안 반응시킨 다음, 실시예 3의 단계 3-1로 수득한 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(2000.0 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1일 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인= 1:1)로 정제하여 표제 화합물 1700.0 mg(수율 56.5%)을 수득하였다.
단계 39-2: tert -부틸 (S)-3-(4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-3-(4-(피리딘- 2일카바모일 )페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00139
단계 39-1로 수득한 tert-부틸 (S)-3-(3-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1500.0 mg, 1.0 eq), 1,4-디옥산(10.0 mL), 물(2.0 mL),(4-(피리딘-2일카바모일)페닐)보론산(860.0 mg, 1.3 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(200.0 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(750.0 mg, 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-1와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 504.0 mg(수율 27.6%)을 수득하였다.
단계 39-3 : (S)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00140
단계 39-2로 수득한 tert-부틸 (S)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(500.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(5.0 mL), 트리에틸실란(239.9 uL, 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 39-4: (S)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00141
단계 39-3으로 수득한 (S)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(31.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(10.0 mL), 물(2.0 mL)에 녹인 후에, 아크릴로일 클로라이드(60.9 uL, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 160.0 mg(수율 45.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.80(s, 1H), 8.41(d, 1H), 8.33(d, 1H), 8.14(d, 2H), 7.79(d, 2H), 7.65-7.57(m, 1H), 7.15-7.09(m, 1H), 6.99-6.96(m, 1H), 6.68-6.60(m, 1H), 6.40-6.33(m, 1H), 5.82-5.76(m, 1H), 4.95-4.86(m, 1H), 4.77-4.60(m, 1H), 4.48-4.38(m, 1H), 3.30-3.15(m, 1H), 2.52-2.00(m, 4H)
MS m/z: 468.53 [m+1]
실시예 40: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 40-1: tert -부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(2-플루오로-4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00142
실시예 16의 단계 16-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(3-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(300.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(10.0 mL), 물(2.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 (2-플루오로-4-(피리딘-2일카바모일)페닐)보론산(185.6 mg, 1.3 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(40.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(151.8 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 120℃에서 15분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 30.0 mg(수율 8.0%)을 수득하였다.
단계 40-2: (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00143
단계 40-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(2-플루오로-4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(30.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(2.0 mL)와 트리에틸실란(14.1 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 40-3: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00144
단계 40-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(18.9 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(7.3 mg, 2.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(7.1 uL, 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 2.3 mg(수율 10.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.42-8.38(m, 1H), 8.30-8.22(m, 1H), 8.02-7.98(m, 2H), 6.86-6.78(m, 1H), 6.30-6.10(m, 1H), 5.80-5.63(m, 1H), 4.75-4.63(m, 1H), 4.45-4.33(m, 1H), 3.94-3.80(m, 1H), 3.28-3.10(m, 1H), 2.80-2.66(m, 1H), 2.40-2.25(m, 1H), 2.13-2.02(m, 1H), 1.81-1.65(m, 1H)
MS m/z: 486.43 [m+1]
실시예 41: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 41- 1: 3 - 브로모 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -4- 아민의 제조
Figure 112018067498681-pat00145
실시예 3의 단계 3-1로 수득한 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(2000.0 mg, 1.0 eq)을 트리플루오로아세트산(10.0 mL)에 넣은 후, 트리에틸실란(1640.0 uL, 2.0 eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반응시킨 다음 탄산수소나트륨 포화 수용액을 넣어주어 중성화 시켜준 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 780.0 mg(수율 66.4%)을 수득하였다.
단계 41-2: tert -부틸 (R)-3-(4-아미노-3- 브로모 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00146
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-하이드록시피페리딘(1100.0 mg, 1.5 eq)를 테트라하이드로퓨란(40.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 트리페닐포스핀(1440.0 mg, 1.5 eq)를 가하고 0℃에서 디아이소프로필 아조디카르복실레이트(1080.0 uL, 1.5 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반응시킨 다음, 단계 41-1로 수득한 3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(780.0 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1일 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인= 1:1)로 정제하여 표제 화합물 230.0 mg(수율 15.9%)을 수득하였다.
단계 41-3: tert -부틸 (R)-3-(4-아미노-3-(4-((4- 플루오로피리딘 -2-일) 카바모일 )페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00147
단계 4-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(200.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(5.0 mL), 물(1.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 (4-((4-플루오로피리딘-2-일)카바모일)페닐)보론산(170.0 mg, 1.3 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(36.9 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(139.5 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 120℃에서 15분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 91.0 mg(수율 33.6%)을 수득하였다.
단계 41-4: (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염의 제조
Figure 112018067498681-pat00148
단계 41-3으로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-3-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(80.0 mg, 1.0 eq)를 아세트산 에틸(2.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1.0M 염산 아세트산 에틸 용액(300.0 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 반응시킨이다. 생성된 고체 화합물을 필터한 다음, 아세트산 에틸을 사용해서 세척하고 감압 건조하여 표제 화합물 42.0 mg(수율 59.8 %)을 수득하였다.
단계 41-5: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00149
단계 41-4로 수득한 (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염(20.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(2.5 mL), 물(0.5 mL)에 녹인 후에, 탄산수소나트륨(18.0 mg, 5.0 eq)을 가하고 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(6.8 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 2.8 mg(수율 13.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.41-8.37(m, 1H), 8.19-8.10(m, 2H), 7.92-7.78(m, 3H), 7.22-6.97(m, 1H), 6.88-6.81(m, 1H), 6.71-6.61(m, 1H), 6.28-6.12(m, 1H), 5.83-5.75(m, 1H), 5.48-5.30(m, 1H), 4.70-4.60(m, 1H), 4.31-3.85(m, 2H), 3.50-3.35(m, 1H), 2.43-2.05(m, 3H), 1.85-1.70(m, 1H)
MS m/z: 486.23 [m+1]
실시예 42: (R)-N-아크릴로일-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00150
실시예 41의 단계 41-4로 수득한 (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염(20.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(2.5 mL), 물(0.5 mL)에 녹인 후에, 탄산수소나트륨(18.0 mg, 5.0 eq)을 가하고 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(6.8 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 8.9 mg(수율 38.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.40-8.35(m, 1H), 8.29(d, 2H), 8.13(d, 1H), 8.03(d, 2H), 7.66(d, 2H), 7.20(d, 1H), 7.10-6.96(m, 1H), 6.89-6.80(m, 1H), 6.73-6.68(m, 1H), 6.24(d, 1H), 6.15(d, 1H), 5.79(d, 1H), 5.65(d, 1H), 4.75-4.60(m, 1H), 4.35-4.24(m, 1H), 4.18-4.07(m, 1H), 3.98-3.90(m, 1H), 3.53-3.45(m, 1H), 2.48-2.25(m, 2H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.82-1.70(m, 1H)
MS m/z: 540.26 [m+1]
실시예 43: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7-( 페닐아미노 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 43-1: (R)-4-(4-아미노-7- 아이오도 -1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00151
실시예 21의 단계 21-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-아이오도-3-(4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(45.2 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(1700.0 uL), 트리에틸실란(18.3 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 43-2: tert -부틸 (R)-3-(4-아미노-7- 아이오도 -3-(4-(피리딘- 2일카바모일 )페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00152
단계 43-1로 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-아이오도-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(60.0 mg, 1.0 eq)를 디클로로메탄(10.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 트리에틸아민(31.0 uL, 2.0 eq), 디-tert-부틸디카보네이트(46.3mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 반응시킨 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 52.0 mg(수율 73.9%)을 수득하였다.
단계 43-3: tert -부틸 (R)-3-(4-아미노-7-( 페닐아미노 )-3-(4-(피리딘- 2일카바모일 )페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00153
단계 43-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-7-아이오도-3-(4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(50.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(3.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 2-아미노피리딘(10.7 uL, 1.5 eq), 비스(디벤질리데네아세톤)팔라듐(0)(4.5 mg, 0.1 eq), 잔트포스(9.1mg, 0.2 eq), 탄산세슘(50.9 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 160℃에서 30분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 13.6 mg(수율 27.6%)을 수득하였다.
단계 43-4: (R)-4-(4-아미노-7-( 페닐아미노 )-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염의 제조
Figure 112018067498681-pat00154
단계 43-3으로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-7-(페닐아미노)-3-(4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(13.0 mg, 1.0 eq)를 아세트산 에틸(2.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액(2.0 mL, excess)를 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반응시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 표제 화합물을 정제 없이 혼합물 상태에서 다음 반응에 사용하였다.
단계 43-5: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7-( 페닐아미노 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00155
단계 43-4로 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-(페닐아미노)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염(10.1 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(8.4 mg, 5.0 eq), 아크릴로일 클로라이드(1.9 uL, 1.2 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 3.2 mg(수율 28.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.41-8.38(m, 1H), 8.28-8.19(m, 1H), 8.12-8.07(m, 1H), 7.90-7.85(m, 1H), 7.47-7.41(m, 3H), 7.35-7.28(m, 1H), 7.26-7.14(m, 3H), 7.06(d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.79-6.75(m, 1H), 6.17-6.05(m, 1H), 5.57-5.50(m, 1H), 4.89-4.75(m, 1H), 4.65-4.50(m, 1H), 3.90-3.40(m, 2H), 3.30-3.15(m, 2H), 2.10-2.02(m, 1H), 1.15-1.10(m, 1H), 0.99-0.80(m, 1H)
MS m/z: 559.57 [m+1]
실시예 44: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 메틸 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
단계 44-1: tert -부틸 (R)-3-(4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-7- 메틸 -3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00156
실시예 25의 단계 25-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-아이오도-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(50.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 메틸보론산(7.6 mg, 1.5 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(6.1 mg, 0.1 eq), 세슘플로라이드(25.6 mg, 1.2 eq)를 가하였다. 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 120℃에서 15분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 43.0 mg(수율 74.0%)을 수득하였다.
단계 44-2: (R)-4-(4-아미노-7- 메틸 -1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00157
단계 44-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-메틸-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(41.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(1.0 mL)와 트리에틸실란(19.4 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 44-3: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 메틸 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00158
단계 44-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-메틸-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(25.6 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(10.1 mg, 2.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(5.9 uL, 1.2 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 26.7 mg(수율 45.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.12(d, 2H), 7.84(d, 2H), 7.73(d, 2H), 7.51(s, 1H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.17(t, 1H), 6.88-6.65(m, 1H), 6.28-6.14(m, 1H), 5.82-5.66(m, 1H), 4.80-4.75(m, 1H), 4.37-4.31(m, 1H), 4.18-4.10(m, 1H), 3.95-3.86(m, 1H), 3.42-3.30(m, 1H), 2.67-2.48(m, 4H), 2.35-2.27(m, 1H), 2.11-2.05(m, 1H), 1.80-1.68(m, 1H)
MS m/z: 481.15 [m+1]
실시예 45: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 메틸 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 45-1: tert -부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-메틸-3-(4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00159
실시예 43의 단계 43-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-7-아이오도-3-(4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(50.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 메틸보론산(5.7 mg, 1.5 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(4.6 mg, 0.1 eq), 세슘플로라이드(11.5 mg, 1.2 eq)를 가하였다. 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 120℃에서 15분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 37.2 mg(수율 87.1.0%)을 수득하였다.
단계 45-2: (R)-4-(4-아미노-7- 메틸 -1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00160
단계 45-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-메틸-3-(4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(36.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(1.0 mL)와 트리에틸실란(17.0 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 45-3: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 메틸 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00161
단계 45-2로 수득한 tert-부틸 (R)-4-(4-아미노-7-메틸-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(21.4 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(8.4 mg, 2.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(4.9 uL, 1.2 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 18.2 mg(수율 63.0%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.43-8.37(m, 2H), 8.26(d, 1H), 8.17(d, 2H), 7.91-7.80(m, 3H), 7.51(s, 1H), 7.22-7.17(m, 1H), 6.86-6.80(m, 1H), 6.30-6.20(m, 1H), 6.33-6.25(m, 1H), 4.99-4.09(m, 1H), 4.63-4.55(m, 1H), 3.68-3.62(m, 1H), 3.50-3.43(m, 1H), 3.28-3.15(m, 1H), 2.68-2.55(m, 1H), 2.38-2.20(m, 2H), 2.20(s, 1H), 1.81-1.68(m, 1H)
MS m/z: 482.42 [m+1]
실시예 46: (S)-4-(1-(1- 아크릴로일피롤리딘 -3-일)-4-아미노-7-(1-( 디플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
단계 46-1: tert -부틸 (S)-3-(3- 브로모 -4-((2,6- 디메톡시벤질 )아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00162
tert-부틸 (R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(386.6 mg, 1.5 eq)를 테트라하이드로퓨란(10.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 트리페닐포스핀(541.6 mg, 1.5 eq)를 가하고 0℃에서 디아이소프로필 아조디카르복실레이트(400.0 uL, 1.5 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반응시킨 다음, 단계 41-1로 수득한 3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(500.0 mg, 1.0 eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 1일 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인= 1:1)로 정제하여 표제 화합물 651.0 mg(수율 88.8%)을 수득하였다.
단계 46-2: tert -부틸 (S)-3-(3- 브로모 -4-((2,6- 디메톡시벤질 )아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00163
단계 46-1로 수득한 tert-부틸 (S)-3-(3-브로모-4-((2,6-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(650.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(10.0 mL), 물(1.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 N-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드(493.2 mg, 1.3 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(62.5 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(843.6 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 100℃에서 3시간동안 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 556. mg(수율 70.3%)을 수득하였다.
단계 46-3: tert -부틸 (S)-3-(4-((2,6-디메톡시벤질)아미노)-7-아이오도-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00164
단계 46-2로 수득한 tert-부틸 (S)-3-(3-브로모-4-((2,6-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(350.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드(3.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 N-아이오도석신이미드(24.0 mg, 1.1 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 30분 동안 교반한 다음, 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 350.0 mg(수율 83.3%)을 수득하였다.
단계 46-4: tert -부틸 (S)-3-(7-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸로-4-일)-4-((2,6-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00165
단계 46-3으로 제조한 tert-부틸 (S)-3-(4-((2,6-디메톡시벤질)아미노)-7-아이오도-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의(150.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(3.0 mL), 물(0.2 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(54.3 mg, 1.0 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(7.3 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(133.8 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 100℃에서 3시간동안 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 100.0. mg(수율 65.7%)을 수득하였다.
단계 46-5: (S)-4-(4-아미노-7-(1-( 디플루오로메틸 )-1H- 피라졸로 -4-일)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00166
단계 46-4로 수득한 tert-부틸 (S)-3-(7-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸로-4-일)-4-((2,6-디메톡시벤질)아미노)-3-(4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(100.0 mg, 1.0 eq)를 트리플루오로아세트산(0.5 mL)에 녹인 후에, 실온에서 트리에틸실란(42.0 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온 15시간 동안 반응시킨 다음 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켜준 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하여 얻어진 표제 화합물을 정제없이 혼합물 상태로 다음 반응에 사용하였다.
단계 46-6: (S)-4-(1-(1- 아크릴로일피롤리딘 -3-일)-4-아미노-7-(1-( 디플루오로메틸 )-1H-피라졸로-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00167
단계 46-5로 수득한(S)-4-(4-아미노-7-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸로-4-일)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(60.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(1.0 mL), 물(0.06 mL)에 녹인 후에, 0℃에서 탄산수소나트륨(20.0 mg, 2.0 eq)를 가하고 0℃에서 10분 동안 반응 시켰다. 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(9.0 uL, 1.2 eq)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 17.1 mg(수율 25.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.38(d, 1H), 8.04-7.94(m, 3H), 7.78-7.67(m, 5H), 7.43-7.25(m, 3H), 7.19-7.13(m, 1H), 6.45-6.30(m, 1H), 5.70-5.62(m, 1H), 5.25-5.13(m, 1H), 4.05-3.52(m, 4H), 2.63-2.10(m, 3H), MS m/z: 569.56 [m+1]
실시예 47: (S)-4-(1-(1- 아크릴로일피롤리딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
단계 47-1: (S)-4-(4-아미노-1-( 피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00168
실시예 46의 단계 46-2로 수득한 tert-부틸 (S)-3-(3-브로모-4-((2,6-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(150.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(1.0 mL)와 트리에틸실란(74.0 uL, 2.0 eq)를 실시예 46의 단계 46-5와 동일한 방법으로 수행하여 얻어진 표제 화합물을 정제없이 혼합물 상태로 다음 반응에 사용하였다.
단계 47-2: (S)-4-(1-(1- 아크릴로일피롤리딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00169
단계 47-1로 수득한 (S)-4-(4-아미노-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(50.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(22.7 mg, 2.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(10.1 uL, 1.2 eq)를 실시예 46의 단계 46-6과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 2.0 mg(수율 3.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.69(s, 1H), 8.05-7.97(d, 2H), 7.84(dd, 1H), 7.79-7.70(m, 4H), 7.40-7.33(m, 2H), 7.18-7.12(m, 1H), 6.76(dd, 1H), 5.40-5.30(m, 1H), 5.18-5.08(m, 1H), 4.18-4.10(m, 1H), 4.00-3.95(m, 1H), 3.89-3.79(m, 1H), 3.70-3.60(m, 1H), 3.20-2.68(m, 1H), 2.65-2.57(m, 1H), 2.50-2.40(m, 1H)
MS m/z: 543.31 [m+1]
실시예 48: (S)-4-(4-아미노-1-(1-부트-2-인오일피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00170
단계 47-1로 수득한 (S)-4-(4-아미노-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드(50.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(22.7 mg, 2.0 eq)와 부트-2-인오일 클로라이드(15.4 mg, 1.2 eq)를 실시예 46의 단계 46-6과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 17.2 mg(수율 29.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.04(d, 2H), 7.91-7.78(m, 3H), 7.68(d, 2H), 7.46-7.38(m, 2H), 6.78(d, 1H), 6.46-6.39(m, 1H), 5.28-5.12(m, 1H), 4.19-3.98(m, 2H), 3.88-3.75(m, 1H), 2.82-2.73(m, 1H), 2.67-2.43(m, 2H), 2.36-2.30(m, 1H), 2.08-1.98(m, 3H)
MS m/z: 465.32 [m+1]
실시예 49: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 49-1: tert -부틸 (R)-3-(4-아미노-3-(2- 플루오로 -4-(피리딘- 2일카바모일 )페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00171
실시예 41의 단계 41-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(178.2 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(10.0 mL), 물(2.0 mL)에 녹인 후에(2-플루오로-4-(피리딘-2일카바모일)페닐)보론산(200.0 mg, 1.5 eq), 탄산칼륨(248.6 mg, 4.0 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(32.9 mg, 0.1 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 120℃에서 15분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 230.0 mg(수율 93.1%)을 수득하였다.
단계 49-2: tert -부틸 (R)-3-(4-아미노-7- 클로로 -3-(2- 플루오로 -4-(피리딘- 2일카바모일 )페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00172
단계 49-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(100.0 mg, 1.0 eq), 포름아미드(5.0 mL)와 N-클로로석신이미드(31.5 mg, 1.2 eq)를 실시예 19의 단계 19-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 76.0 mg(수율 71.4%)을 수득하였다.
단계 49-3: (R)-4-(4-아미노-7- 클로로 -1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염의 제조
Figure 112018067498681-pat00173
단계 49-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-7-클로로-3-(2-플루오로-4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(50.0 mg, 1.0 eq), 아세트산 에틸(2.0 mL)와 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액(440.0 uL, 4.0 eq)을 실시예 43의 단계 43-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 26.0 mg(수율 57.5%)을 수득하였다.
단계 49-4: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00174
단계 49-3으로 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-클로로-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염(50.2 mg, 1.0 eq), 테트라하이드로퓨란(2.5 mL), 물(0.5 mL), 탄산수소나트륨(33.6 mg, 4.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 12.0 mg(수율 23.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.39(d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.86(t, 1H), 7.74-7.71(m, 2H), 7.19(dd, 1H), 6.20(ss, 1H), 5.72(dd, 1H), 5.41-5.37(m, 1H), 4.78-4.76(m, 1H), 4.38-4.35(m, 1H), 3.84-3.80(m, 1H), 3.52-3.47(m, 1H), 3.31-3.09(m, 1H), 2.43-2.31(m, 1H), 2.06-2.05(m, 1H), 1.79-1.68(m, 1H)
MS m/z: 520.36 [m+1]
실시예 50: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 아이오도 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 50-1: tert -부틸 (R)-3-(4-아미노-3-(2- 플루오로 -4-(피리딘- 2일카바모일 )페닐)-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00175
실시예 49의 단계 49-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(100.0 mg, 1.0 eq), 포름아미드(5.0 mL)와 N-아이오도석신이미드(225.0 mg, 1.2 eq)를 실시예 21의 단계 21-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 85.0 mg(수율 68.8%)을 수득하였다.
단계 50-2: (R)-4-(4-아미노-7- 아이오도 -1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염의 제조
Figure 112018067498681-pat00176
단계 50-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(50.0 mg, 1.0 eq), 아세트산 에틸(2.0 mL)와 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액(440.0 uL, 4.0 eq)을 실시예 43의 단계 43-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 33.0 mg(수율 73.0 %)을 수득하였다.
단계 50-3: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 아이오도 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00177
단계 50-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-아이오도-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염(59.4 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(33.6 mg, 4.0 eq), 아크릴로일 클로라이드(8.9 uL, 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 13.2 mg(수율 21.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.39(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.06(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.86(t, 1H), 7.27-7.23(m, 1H), 7.23-7.18(m, 1H), 6.88-6.25(m, 1H), 6.25-6.15(m, 1H), 6.30-6.12(m, 1H), 4.85-4.75(m, 1H), 4.48-4.15(m, 1H), 4.20-4.11(m, 1H), 3.90-3.81(m, 1H), 3.58-3.45(m, 1H), 3.09-3.01(m, 1H), 2.42-2.30(m, 2H), 2.10-1.98(m, 1H), 1.79-1.65(m, 1H)
MS m/z: 612.20 [m+1]
실시예 51: 4-(1-((6R)-2-아크릴로일-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-6-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
단계 51-1: tert -부틸 (6R)-6-(4-아미노-3- 브로모 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00178
tert-부틸 (6S)-6-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(750.0 mg, 1.5 eq)를 테트라하이드로퓨란(25.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 트리페닐포스핀(923.4 mg, 1.5 eq)를 가하고 0℃에서 디아이소프로필 아조디카르복실레이트(693.1 uL, 1.5 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반응시킨 다음, 단계 41-1로 수득한 3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(500.0 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1일 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인= 1:1)로 정제하여 표제 화합물 220.0 mg(수율 22.9%)을 수득하였다.
단계 51-2: tert -부틸 (6R)-6-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00179
단계 51-1로 수득한 tert-부틸 (6R)-6-(4-아미노-3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(200.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(1.0 mL), 물(2.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 (2-플루오로-4-(페닐카바모일)페닐)보론산(217.8.0 mg, 1.3 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(35.8 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(135.4 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 120℃에서 15분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 91.0 mg(수율 30.0%)을 수득하였다.
단계 51-3: 4-(1-((6R)-2-아크릴로일-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-6-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00180
단계 51-2로 수득한 tert-부틸 (6R)-6-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(페닐카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(30.0 mg, 1.0 eq)를 아세트산 에틸(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1.0 M 염산 아세트산 에틸 용액(1000.0 uL)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1일 동안 반응시켰다. 생성된 고체 화합물을 필터한 다음, 아세트산 에틸을 사용해서 세척하고 감압 건조하여 얻은 표제 화합물을 테트라하이드로퓨란(5.0 mL), 물(1.0 mL)에 녹인 후에, 탄산수소나트륨(18.48 mg, 4.0 eq)을 가하고 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(4.5 uL, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반응시킨 다음 메탄올과 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 3.9 mg(수율 14.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.39(d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.68(t, 1H), 7.80-7.78(m, 1H), 7.47(t, 1H), 7.21-7.18(m, 1H), 7.13(d, 1H), 6.78-6.73(m, 1H), 6.59-6.53(m, 1H), 6.39-6.35(m, 1H), 5.84-5.80(m, 1H), 3.63-3.62(m, 1H), 3.46-3.41(m, 1H), 2.91-2.85(m, 1H), 2.27-2.19(m, 1H), 1.70(d, 1H), 1.33-1.25(m, 1H)
MS m/z: 498.37 [m+1]
실시예 52: 4 -(1-(1- 아크릴로일아제티딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 52-1: tert -부틸 3-(3- 브로모 -4-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00181
tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(500.0 mg, 1.5 eq)를 테트라하이드로퓨란(20.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 트리페닐포스핀(541.6 mg, 1.5 eq)를 가하고 0℃에서 디이소프로필 아자디카르복실레이트(406.6 uL, 1.5 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반응시킨 다음, 실시예 3의 단계 3-1로 수득한 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(363.3 mg, 1.0 eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 1일 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인= 1:1)로 정제하여 표제 화합물 105.1 mg(수율 14.8%)을 수득하였다.
단계 52-2: tert -부틸 3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(2-플루오로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00182
단계 52-1로 수득한 tert-부틸 3-(3-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(100.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(10.0 mL), 물(1.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 (2-플루오로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)보론산(85.8 mg, 1.5 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(14.1 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(138.2 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 110℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 82.0 mg(수율 66.0%)을 수득하였다.
단계 52- 3: 4 -(4-아미노-1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00183
단계 52-2로 수득한 tert-부틸 3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(2-플루오로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(80.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(2.0 mL), 트리에틸실란(39.1 uL, 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 52- 4: 4 -(1-(1- 아크릴로일아제티딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00184
단계 52-3으로 수득한 4-(4-아미노-1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(48.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(5.0 mL)와 물(1.0 mL)에 녹인 다음 탄산수소나트륨(30.2 mg, 3.0 eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시켜 준 다음 아크릴로일 클로라이드(9.75 uL, 1.0 eq)를 가하고 실온에서 10분 동안 교반시켜 준다. 반응물에 메탄올을 가하고 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 3.6 mg(수율 6.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.39(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.86(t, 1H), 7.81-7.78(m, 2H), 7.20-7.18(m, 1H), 6.97(d, 1H), 6.44-6.39(m, 1H), 6.31-6.28(m, 1H), 5.79-5.77(m, 1H), 5.72-5.64(m, 1H), 4.85-4.78(m, 2H), 4.65-4.55(m, 2H)
MS m/z: 458.32 [m+1]
실시예 53: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 시아노 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 53-1: tert -부틸 (R)-3-(4-아미노-7- 시아노 -3-(2- 플루오로 -4-(피리딘- 2일카바모일 )페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00185
실시예 50의 단계 50-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의(50.0 mg, 1.0 eq)를 디메틸포름아미드(10.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 시아노구리(13.6 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 190℃에서 15분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 13.0 mg(수율 28.7%)을 수득하였다.
단계 53-2: (R)-4-(4-아미노-7- 시아노 -1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염의 제조
Figure 112018067498681-pat00186
단계 53-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-7-시아노-3-(2-플루오로-4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(13.0 mg, 1.0 eq), 아세트산 에틸(2.0 mL)와 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액(46.7 uL, 4.0 eq)을 사용하여 실온에서 12시간 동안 반응시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 표제 화합물을 정제 없이 혼합물 상태에서 다음 반응에 사용하였다.
단계 53-3: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 시아노 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00187
단계 53-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-시아노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염(11.5 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(7.9 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(2.3 uL, 1.2 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 5.3 mg(수율 44.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.39(d, 1H), 8.26-8.24(2, 2H), 7.99(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.85(t, 1H), 7.74(t, 1H), 7.21-7.18(m, 1H), 6.84-6.73(m, 1H), 6.23-6.11(m, 1H), 5.77-5.64(m, 1H), 5.15-5.02(m, 2H), 4.71-4.67(m, 1H), 4.41-4.31(m, 1H), 3.91-3.87(m, 1H), 3.69-3.60(m, 1H), 2.49-2.28(m, 1H), 1.41-1.28(m, 1H)
MS m/z: 511.11 [m+1]
실시예 54: (R)-4-(4-아미노-1-(1-메타크릴로일피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 54-1: (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염의 제조
Figure 112018067498681-pat00188
단계 49-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(피리딘-2일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(100.0 mg, 1.0 eq), 아세트산 에틸(2.0 mL)와 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액(0.94 mL, 5.0 eq)을 사용하여 실온에서 12시간 동안 반응시킨 다음 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산 에틸로 씻어준 다음 건조하여 표제 화합물 45.0 mg(수율 51.1%)을 수득하였다.
단계 54-2: (R)-4-(4-아미노-1-(1-메타크릴로일피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00189
단계 54-1로 수득한 (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염(15.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(10.0 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(2.9 uL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 4.1 mg(수율 27.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.39(d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.88(t, 1H), 7.81-7.61(m, 3H), 7.21-7.18(m, 1H), 5.48-5.10(m, 3H), 4.80-4.71(m, 1H), 4.27-4.08(m, 1H), 3.83-3.30(m, 2H), 2.32-2.14(m, 2H), 2.07-1.93(m, 5H)
MS m/z: 500.39 [m+1]
실시예 55: (R)-4-(4-아미노-7-클로로-1-(1-메타크릴로일피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00190
단계 49-3으로 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-클로로-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염(20.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(13.3 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(3.4 uL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 3.0 mg(수율 14.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.39(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.91-7.84(m, 1H), 7.79-7.70(m, 2H), 7.23-7.16(m, 1H), 5.46-5.38(m, 1H), 5.28-5.18(m, 1H), 5.14-5.01(m, 1H), 4.65-4.20(m, 1H), 4.00-3.76(m, 1H), 3.65-3.56(m, 1H), 3.12-2.95(m, 1H), 2.45-2.31(m, 1H), 2.10-2.03(m, 1H), 1.98-1.80(m, 4H)
MS m/z: 535.33 [m+1]
실시예 56: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 56-1: tert -부틸 (R)-3-(4-아미노-3-(2- 클로로 -4-(피리딘-2- 일카바모일 )페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00191
단계 41-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(50.0 mg, 1.0 eq), (2-클로로-4-(피리딘-2일카바모일)페닐)보론산(45.2 mg, 1.5 eq), 탄산칼륨(52.3 mg, 3.0 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(9.2 mg, 0.1 eq)를 실시예 49의 단계 49-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 57.0 mg(수율 80.0 %)을 수득하였다.
단계 56-2: (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염의 제조
Figure 112018067498681-pat00192
단계 56-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-3-(2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(25.0 mg, 1.0 eq), 아세트산 에틸(2.0 mL)와 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액(0.46 mL, 10.0 eq)을 사용하여 실온에서 12시간 동안 반응시킨 다음 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산 에틸로 씻어준 다음 건조하여 표제 화합물 13.0 mg(수율 58.3%)을 수득하였다.
단계 56-3: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00193
단계 56-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염(13.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(16.8 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(5.4 uL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 7.2 mg(수율 9.0 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.39(d, 1H), 8.25-8.23(m, 2H), 8.07(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.76-7.68(m, 2H), 7.19(t, 1H), 7.05-7.00(m, 1H), 6.86-6.65(m, 1H), 6.25-6.13(m, 1H), 5.79-5.65(m, 1H), 4.56-4.52(m, 2H), 4.36-4.18(m, 1H), 3.45-3.05(m, 2H), 2.40-2.05(m, 3H), 1.85-1.74(m, 1H)
MS m/z: 502.47 [m+1]
실시예 57: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 57-1: tert -부틸 (R)-3-(4-아미노-3-(2- 메톡시 -4-(피리딘-2- 일카바모일 )페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00194
단계 41-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(50.0 mg, 1.0 eq), (2-메톡시-4-(피리딘-2일카바모일)페닐)보론산(44.5 mg, 1.5 eq), 탄산칼륨(52.3 mg, 3.0 eq), [1,1'-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(9.2 mg, 0.1 eq)를 실시예 49의 단계 49-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 64.0 mg(수율 90.6 %)을 수득하였다.
단계 57-2: (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염의 제조
Figure 112018067498681-pat00195
단계 57-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-3-(2-메톡시-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(50.0 mg, 1.0 eq), 아세트산 에틸(2.0 mL)와 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액(0.92 mL, 10.0 eq)을 사용하여 실온에서 12시간 동안 반응시킨 다음 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산 에틸로 씻어준 다음 건조하여 표제 화합물 28.0 mg(수율 61.1%)을 수득하였다.
단계 57-3: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00196
단계 57-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염(20.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(14.0 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(3.4 uL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 13.0 mg(수율 62.2 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.39(d, 1H), 8.27(d, 1H), 7.87(t, 1H), 7.79(s, 1H), 7.74-7.71(m, 1H), 7.62-7.58(m, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 6.97-6.92(m, 1H), 6.86-6.65(m, 1H), 6.26-6.13(m, 1H), 5.80-5.65(m, 1H), 4.75-4.55(m, 1H), 4.38-4.20(m, 1H), 4.98-3.80(m, 4H), 3.18-2.95(m, 1H), 2.40-1.97(m, 3H), 1.80-1.65(m, 1H)
MS m/z: 498.51 [m+1]
실시예 58: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 58-1: tert -부틸 (R)-3-(4-아미노-7- 클로로 -3-(2- 클로로 -4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00197
단계 56-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-3-(2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(30.0 mg, 1.0 eq), 포름아미드(5.0 mL)와 N-클로로석신이미드(8.0 mg, 1.1 eq)를 실시예 19의 단계 19-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 17.9 mg(수율 61.5%)을 수득하였다.
단계 58-2: ((R)-4-(4-아미노-7- 클로로 -1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염의 제조
Figure 112018067498681-pat00198
단계 58-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-7-클로로-3-(2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(16.0 mg, 1.0 eq), 아세트산 에틸(1.0 mL)과 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액(0.27 mL, 10.0 eq)을 사용하여 실온에서 12시간 동안 반응시킨 다음 감압농축하여 얻어진 표제 화합물을 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 58-3: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00199
단계 58-2로 수득한 ((R)-4-(4-아미노-7-클로로-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염(14.3 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(9.2 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(2.5 uL, 1.1 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 2.3 mg(수율 14.3 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.39(d, 1H), 8.25-8.23(m, 1H), 8.12-8.07(m, 1H), 7.86(t, 1H), 7.74-7.70(m, 2H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.21-7.18(m, 1H), 6.23-6.14(m, 1H), 5.78-5.67(m, 1H), 5.37-5.31(m, 1H), 4.40-4.20(m, 2H), 3.84-3.58(m, 2H), 3.20-3.08(m, 1H), 2.48-2.31(m, 2H), 2.20-1.98(m, 2H)
MS m/z: 536.42 [m+1]
실시예 59: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 59-1: tert -부틸 (R)-3-(4-아미노-7- 클로로 -3-(2- 메톡시 -4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00200
단계 57-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-3-(2-메톡시-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(29.8 mg, 1.0 eq), 포름아미드(5.0 mL)와 N-클로로석신이미드(8.0 mg, 1.1 eq)를 실시예 19의 단계 19-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 24.0 mg(수율 83.0%)을 수득하였다.
단계 59-2: (R)-4-(4-아미노-7- 클로로 -1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염의 제조
Figure 112018067498681-pat00201
단계 59-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-7-클로로-3-(2-메톡시-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(23.0 mg, 1.0 eq), 아세트산 에틸(1.0 mL)과 1.0M 염산 아세트산에틸 용액(0.40 mL, 10.0 eq)을 사용하여 실온에서 12시간 동안 반응시킨 다음 감압농축하여 얻어진 표제 화합물을 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 59-3: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00202
단계 58-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-클로로-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 염산염(20.5 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(13.4 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(3.6 uL, 1.1 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 7.0 mg(수율 32.9 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.39(d, 1H), 8.27(d, 1H), 7.87(t, 1H), 7.79-7.68(m, 2H), 7.63-7.56(m, 2H), 7.21-7.18(m, 1H), 6.85-6.71(m, 1H), 6.24-6.14(m, 1H), 5.78-5.66(m, 1H), 5.42-5.32(m, 1H), 4.42-4.08(m, 2H), 4.01-3.80(m, 4H), 3.47-3.10(m, 2H), 2.45-1.95(m, 2H), 1.80-1.67(m, 1H)
MS m/z: 532.51 [m+1]
실시예 60: 4 -(1-(1- 아크릴로일아제티딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 60-1: tert -부틸 3-(7-클로로-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(2-플루오로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00203
단계 52-2로 수득한 tert-부틸 3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(2-플루오로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(230.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드(10.0 mL)에 녹인 다음 N-클로로석신이미드(61.0 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2일동안 교반시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 185.0 mg(수율 59.0 %)을 수득하였다.
단계 60- 2: 4 -(4-아미노-1-( 아제티딘 -3-일)-7- 클로로 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00204
단계 60-1로 수득한 tert-부틸 3-(7-클로로-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(2-플루오로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(80.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(2.0 mL), 트리에틸실란(37.0 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 60- 3: 4 -(1-(1- 아크릴로일아제티딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00205
단계 60-2로 수득한 4-(4-아미노-1-(아제티딘-3-일)-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(63.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(5.0 mL)와 물(1.0 mL)에 녹인 다음 탄산수소나트륨(24.4 mg, 2.0 eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반시켜 준 다음 아크릴로일 클로라이드(11.8 uL, 1.0 eq)를 가하고 실온에서 10분 동안 교반시켜 준다. 반응물에 메탄올을 가하고 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 32.0 mg(수율 44.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.39(d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.86(t, 1H), 7.79-7.76(m, 2H), 7.20-7.19(m, 1H), 6.43-6.34(m, 2H), 6.28(d, 1H), 5.79(d, 1H), 4.88-4.86(m, 2H), 4.68-4.60(m, 2H)
MS m/z: 492.43 [m+1]
실시예 61: (R)-1-(3-(4-아미노-3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 61-1: tert-부틸(R)-3-(3-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00206
단계 16-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(3-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(30.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(3000.0 uL)에 녹인 후에, 실온에서 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-아민(10.1 mg, 1.5 eq), 팔라듐 아세테이트(1.2mg. 0.1eq), (±)-2,2′'-비스(디페닐포스피노)-1,1′'-바이나프탈렌 (6.8 mg, 0.1 eq), 세슘 카보네이트(38.7 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 150℃, 표준 조건에서 30분 동안 반응시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸 : 헥세인= 1:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 15.2 mg(수율 43.0%)을 수득하였다.
단계 61-2: (R)-N3-(1- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,4-di아민의 제조
Figure 112018067498681-pat00207
단계 61-1로 수득한 tert-부틸(R)-3-(3-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(15.2 mg, 1.0 eq)를 트리플루오로아세트산(1000.0uL)에 녹인 후에, 실온에서 트리에틸실란(8.2 μL, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반응시켜준 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 넣어준 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 표제화합물을 정제없이 혼합물상태로 다음 반응에 사용하였다.
단계 61-3: R)-1-(3-(4-아미노-3-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112018067498681-pat00208
단계 61-2로 수득한 (R)-N3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,4-디아민(8.9 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(2500.0 uL), 물(500.0 uL) 에 녹인 후에, 아크릴로일 클로라이드(4.2 μL, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 반응시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 1.6 mg(수율 15.7%)을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.78-8.50(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.32-7.17(m, 2H), 6.71-6.55(m, 1H), 6.38-6.25(m, 1H), 5.80-5.69(m, 1H), 5.42-5.30(m, 1H), 4.80-4.63(m, 1H), 4.29-3.97(m, 2H), 3.60-3.53(m, 1H), 3.27-3.13(m, 2H), 2.40-1.11(m, 7H)
MS m/z: 393.25 [m+1]
실시예 62: (R)-1-(3-(4-아미노-3- 브로모 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 62-1: (R)-3-브로모-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민 염산염의 제조
Figure 112019128235094-pat00268
tert-부틸(R)-3-(4-아미노-3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(25.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸(2000.0 uL)에 녹인 후에, 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액(630.9 μL, 10.0 eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응물을 감압 농축한 다음, 아세트산에틸을 사용해서 ?袁沮羚? 갈색 고체상태의 표제화합물 16.0 mg(수율 76.4 %)을 을 수득하였다
단계 62-2: (R)-1-(3-(4-아미노-3- 브로모 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112018067498681-pat00209
단계 62-1로 수득한 (R)-3-브로모-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민 염산염(16.0mg, 1.0eq) 탄산수소나트륨(20.2 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드(6.5 μL, 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 3.7 mg(수율 17.6%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 7.71(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.87-6.65(m, 1H), 6.28-6.15(dd, 1H), 5.81-5.65(m, 1H), 5.08-5.4.90(m, 1H), 4.69-4.48(m, 2H), 4.24-4.08(m, 1H), 3.45-3.20(m, 3H), 2.32-2.15(m, 1H), 1.78-1.66(m, 1H)
MS m/z:351.97 [m+1]
실시예 63: 4 -(1-(1- 아크릴로일아제티딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 63-1: tert-부틸3-(3-(2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00210
단계 52-1로 수득한 tert-부틸 3-(3-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(400.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(10.0 mL), 물(2.0 mL) 에 녹인 후에, 실온에서 (2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)보론산(285.3mg, 1.5 eq), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(56.5 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(213.3 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 110℃ 에서 2시간 동안 반응시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제화합물 195.0 mg(수율 37.7%)을 수득하였다.
단계 63- 2: 4 -(4-아미노-1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00211
단계 63-1로 수득한 tert-부틸3-(3-(2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(80.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산 (2.0 mL), 트리에틸실란(38.0 μL, 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음반응에 사용하였다.
단계 63- 3: 4 -(1-(1- 아크릴로일아제티딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00212
단계 63-2로 수득한 44-(4-아미노-1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(50.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(30.2 mg, 3.0 eq), 아크릴로일 클로라이드(9.7 μL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 32.0 mg(수율 33.7%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD):3.83(s, 1H), 8.24(d, 1H), 8.18-8.98(m, 2H), 7.92-7.82(m, 2H), 7.80-7.65(m, 2H), 7.20-7.71(m, 2H), 6.44-6.38(m, 2H), 6.35-6.27(m, 2H), 5.82-5.75(m, 1H), 4.70-4.52(m, 2H), 3.55-3.48(m, 2H)
MS m/z: 474.43 [m+1]
실시예 64: 4 -(1-(1- 아크릴로일아제티딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 64-1: tert-부틸3-(7-클로로-3-(2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00213
단계 63-1로 수득한 tert-부틸3-(3-(2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(80.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸포름아미드(2000.0 uL)에 녹인 후에, 실온에서 N-클로로석신이미드(19.1 mg, 1.1 eq)를 가하였다. 반응물을 80℃에서2시간 동안 반응시켜준 다음, 물을 가하였다. 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1)로 정제하여 갈색 오일상태의 표제화합물 82.4 mg(수율 98.0 %)을 수득하였다.
단계 64- 2: 4 -(4-아미노-1-( 아제티딘 -3-일)-7- 클로로 -1H- 피라졸로[4,3-c]피 리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00214
단계 64-1로 수득한 tert-부틸3-(7-클로로-3-(2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(80.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산(2.0 mL), 트리에틸실란(36.2 μL, 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음반응에 사용하였다.
단계 64- 3: 4 -(1-(1- 아크릴로일아제티딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -1H- 피라 졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00215
단계 64-2로 수득한 4-(4-아미노-1-(아제티딘-3-일)-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(51.8 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(38.3 mg, 4.0 eq), 아크릴로일 클로라이드(9.3 μL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 24.5 mg(수율 42.3%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3):8.68(s, 1H), 8.38(d, 1H), 8.35(d, 1H), 8.17(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.81(t, 1H), 7.66(d, 1H), 7.14(t, 1H), 6.38(d, 1H), 6.28-6.21(m, 1H), 5.71(d, 1H), 4.75-4.61(m, 2H), 4.14-4.10(m, 2H)
MS m/z: 510.31 [m+1]
실시예 65: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 아이오도 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 65-1: tert -부틸(R)-3-(4-아미노-3-(2- 클로로 -4-(피리딘-2- 일카바모일 )페닐)-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00216
tert-부틸(R)-3-(4-아미노-3-(2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(300.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸포름아미드(10.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 N-아이오도석신이미드(147.8 mg, 1.2 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서1시간 동안 반응시켜준 다음, 물을 가하였다. 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 141.0 mg(수율 38.2 %)을 수득하였다.
단계 65-2: (R)-4-(4-아미노-7- 아이오도 -1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸 로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00217
단계 65-1에서 수득한tert-부틸(R)-3-(4-아미노-3-(2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(40.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸(2.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액(59.4 μL, 10.0 eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산에틸을 사용해서 씻어주어 흰색 고체상태의 표제화합물 25.0 mg(수율 69.0 %)을 수득하였다.
단계 65-3: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 아이오도 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00218
단계 65-2에서 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-아이오도-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(25.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(13.8 mg, 4.0 eq), 아크릴로일 클로라이드(3.3 μL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 13.0 mg(수율 50.5%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD):8.39(d, 1H), 8.25-8.23(m, 2H), 8.08(d, 1H), 8.04(s, 1H), 7.88(t, 1H), 7.71-7.68(m, 1H), 7.20(t, 1H), 6.86-6.80(m, 1H), 6.21(dd, 1H), 5.74(dd, 1H), 4.97(d, 1H), 4.43-4.35(m, 1H), 4.18-4.10(m, 1H), 3.84(t, 1H), 3.58-3.48(m, 1H), 3.07-3.00(m, 1H), 2.40-2.38(m, 1H), 2.09-2.01(m, 1H), 1.80-1.67 (m, 1H)
MS m/z: 628.54 [m+1]
실시예 66: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 시아노 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 66-1: tert -부틸(R)-3-(4-아미노-3-(2- 클로로 -4-(피리딘-2- 일카바모일 )페닐)-7-시아노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00219
tert-부틸(R)-3-(4-아미노-3-(2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(80.0mg, 1.0eq)을 무수 디메틸포름아미드(3.0 mL) 에 녹인 후에, 실온에서 Cu(I)CN(21.3 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 표준 조건 180℃에서 10분 동안 반응시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 노란색 고체상태의 표제화합물 23.0 mg(수율 33.8 %)을 을 수득하였다.
단계 66-2: (R)-4-(4-아미노-7- 시아노 -1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3- c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00220
단계 66-1로 수득한 tert-부틸(R)-3-(4-아미노-3-(2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-7-시아노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(23.0 mg, 1.0 eq)를 아세트산에틸(2.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액(0.4 mL, 10.0eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산에틸을 사용해서 씻어주어 흰색 고체상태의 표제화합물 8.0 mg(수율 42.1 %)을 수득하였다.
단계 66-3: R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 시아노 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00221
단계 66-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-시아노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(8.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(5.7 mg, 4.0 eq), 아크릴로일 클로라이드(1.4 μL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 3.5 mg(수율 39.3%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.39(d, 1H), 8.25-8.23(m, 2H), 8.02(d, 1H), 7.88(t, 1H), 7.75-7.68(m, 1H), 7.20(dd, 1H), 6.84-6.79(m, 1H), 6.18(dd, 1H), 5.72(dd, 1H), 5.18-5.05(m, 1H), 4.67(d, 1H), 4.41-4.28(m, 1H), 3.91-3.85(m, 1H), 3.74-3.64(m, 1H), 3.25-3.15(m, 1H), 2.44-2.26(m, 2H), 2.17-2.06(m, 1H), 1.82-1.66(m, 1H)
MS m/z: 527.60 [m+1]
실시예 67: (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 67-1: tert-부틸(R)-3-(4-아미노-3-(2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00222
tert-부틸(R)-3-(4-아미노-3-(2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(5.0 mL), 물(1.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 (4-((4-클로로피리딘-2-일)카바모일)페닐)보론산(23.2 mg, 1.5 eq), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(1.0 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(108.6 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 110℃에서 1시간 동안 반응시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 오일상태의 표제화합물 42.0 mg(수율 90.1 %)을 을 수득하였다.
단계 67-2: (R)-4-(4-아미노-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00223
단계 67-1로 수득한 tert-부틸(R)-3-(4-아미노-3-(2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(40.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸(2.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액(0.6 mL, 10.0eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산에틸을 사용해서 씻어주어 흰색 고체상태의 표제화합물 19.0 mg(수율 53.0 %)을 수득하였다.
단계 67-3: (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00224
단계 67-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (19.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(5.0 mL), 물(1.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 탄산수소나트륨(11.3 mg, 4.0 eq)을 가하고, 10분동안 반응시켰다. 혼합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드(4.2 μL, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반응시켜준 다음 메탄올을 넣어주고, 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 4.2 mg(수율 20.4 %)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.38(d, 1H), 8.26-8.24(m, 2H), 8.00(d, 1H), 7.94-7.58(m, 5H), 7.20(t, 1H), 6.78-6.59(m, 1H), 6.25-6.14(m, 1H), 5.77-5.72(m, 1H), 4.71-4.60(m, 1H), 4.45-4.16(m, 1H), 4.15-4.05(m, 1H), 4.02(s, 3H), 3.70-3.61(m, 1H), 3.23-3.07(m, 2H), 2.35-2.02(m, 2H), 1.95-1.82(m, 1H)
MS m/z: 582.64 [m+1]
실시예 68: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7-에틸-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 68-1: tert -부틸(R)-3-(4-아미노-3-(2- 클로로 -4-(피리딘-2- 일카바모일 )페닐)-7-비닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00225
단계 65-1로 수득한 tert-부틸(R)-3-(4-아미노-3-(2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(200.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(10.0 mL), 물(2.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로레인(76.2 μL, 1.5 eq), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(21.7 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(82.0 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 110℃에서 1시간 동안 반응시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 오일상태의 표제화합물 152.0 mg(수율 89.2 %)을 을 수득하였다
단계 68-2: tert -부틸(R)-3-(4-아미노-3-(2- 클로로 -4-(피리딘-2- 일카바모일 )페닐)-7-에틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00226
단계 68-1로 수득한 tert-부틸(R)-3-(4-아미노-3-(2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-7-비닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(90.0 mg, 1.0 eq)를 무수 메탄올(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 Pd/C (palladium 10% on carbon)(16.7 mg, 0.1 eq)를 가하였다. 반응물에 수소가스를 흘려주면서 실온에서 1시간 동안 반응시켜준 다음, 셀라이트를 사용해 여과해준 다음 감압 농축하여 갈색 고체상태의 표제화합물 65.0 mg(수율 72.0 %)을 수득하였다.
단계 68-3: (R)-4-(4-아미노-7-에틸-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00227
단계 68-2로 수득한 tert-부틸(R)-3-(4-아미노-3-(2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-7-에틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(65.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액(1128.3 μL, 10.0eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 얻어진 고체 화합물을 여과후 아세트산에틸을 사용해서 씻어주어 흰색 고체상태의 표제화합물 41.0 mg(수율 70.9 %)을 수득하였다
단계 68-4: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7-에틸-1H- 피 라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00228
단계 68-3으로 수득한 (R)-4-(4-아미노-7-에틸-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(40.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(26.2 mg, 4.0 eq), 아크릴로일 클로라이드(6.3 μL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 16.0 mg(수율 38.7%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD):3.38(d, 1H), 8.33(d, 1H), 8.15(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.79(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(s, 1H), 7.12(t, 1H), 7.86-7.43(m, 2H), 4.89-4.75(m, 1H), 4.68-4.58(m, 1H), 4.43-4.32(m, 1H), 4.28-4.19(m, 1H), 3.39-3.28(m, 1H), 2.9-2.89(m, 1H), 2.85-2.76(m, 1H), 2.42-2.31(m, 1H), 2.29-2.10(m, 4H), 1.94-1.85(m, 1H), 1.78-1.62(m, 1H), 1.36(t, 3H)
MS m/z: 530.56[m+1]
실시예 69: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7-비닐-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 69-1: (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-7-비닐-1H- 피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00229
단계 68-1로 수득한 tert-부틸(R)-3-(4-아미노-3-(2-클로로-4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)-7-비닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(50.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액(0.9 mL, 10.0 eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산에틸을 사용해서 씻어주어 흰색 고체상태의 표제화합물 22.0 mg(수율 49.5 %)을 수득하였다
단계 69-2: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7-비닐-1H- 피 라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00230
단계 69-1로 수득한 (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-7-비닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(20.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨(13.2 mg, 4.0 eq), 아크릴로일 클로라이드(3.2μL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 10.2 mg(수율 79.3%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.69(s, 1H), 8.39(d, 1H), 8.16(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.82-7.78(m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.16-7.12(m, 2H), 5.63(d, 1H), 5.38(d, 1H), 4.90-4.81(m, 2H), 4.72-4.65(m, 1H), 4.48-4.18(m, 2H), 3.28(t, 1H), 2.87-2.75(m, 1H), 4.90-4.81(m, 2H), 2.43-2.28(m, 1H), 2.28-2.18(m, 1H), 1.91-1.86(m, 1H)
MS m/z: 528.57 [m+1]
실시예 70: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7-(1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
단계 70-1: (R)-4-(1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7-(1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00231
단계 65-3으로 수득한 R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산(5.0 mL), 물(1.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로레인-2-일)-1H-피라졸(23.2 μL, 1.5 eq), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(5.8 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨(22.0 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 110℃에서 1시간 동안 반응시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 오일상태의 표제화합물 5.2mg(수율 11.5 %)을 을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.39(d, 1H), 8.26-8.20(m, 2H), 8.08(d, 1H), 7.90-7.65(m, 4H), 7.51(s, 1H), 7.20(t, 1H), 6.78-6.55(m, 1H), 6.22-6.11(m, 1H), 5.74-5.70(m, 1H), 4.70-4.54(m, 2H), 4.38-4.20(m, 1H), 4.05-3.97(m, 1H), 3.65(t, 1H), 3.20-3.18(m, 1H), 3.90-3.75(m, 1H), 2.39-2.15(m, 2H), 1.92-1.87(m, 1H)
MS m/z: 566.50 [m-1]
실시예 71: (R)-1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-N-(5- 클로로벤조[d]옥사졸 -2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드의 제조
단계 71-1: 메틸 (R)-4-아미노-1-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00232
tert-부틸(R)-3-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1000.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸포름아미드(6.7 mL), 무수 메탄올(6.7 mL)에 녹인 후에, 실온 에서 트리에틸아민(6.7 mL, 3.0 mL/mmol)를 넣어 주었다. 반응 용기를 질소가스로 치환시켜준 다음, 팔라듐 아세테이트(50.6 mg, 0.1 eq), 잔트포스(261.1 mg, 0.2 eq)를 가하고 반응 용기를 탄산가스를 치환시켜 주었다. 반응물을 70℃에서 3시간 동안 반응시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인 = 1:1 > 1:0)로 정제하여 노란색 고체상태의 표제화합물 700.0 mg(수율 90.5 %)을 수득하였다.
단계 71-2: (R)-4-아미노-1-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-카르복실산의 제조
Figure 112018067498681-pat00233
단계 71-1로 수득한 메틸 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실레이트(600.0 mg, 1.0 eq)를 물(5.0 mL), 메탄올(5.0 mL) 에 녹인 후에, 실온 에서 수산화나트륨(369.3mg, 10.0 eq)를 넣어 주었다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 반응시켜준 다음 감압 농축하였다. 얻어진 화합물에 1N 염산 수용액을 사용해서 pH 4.0으로 맞춰준 다음 생성된 고체화합물을 여과해 주고 물을 사용해 씻어주어 갈색 표제화합물 250.0mg(수율 43.2%)을 수득하였다
단계 71-3: tert -부틸(R)-3-(4-아미노-3-((5- 클로로벤조[d]옥사졸 -2-일) 카 바모일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00234
단계 71-2로 수득한 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산(150.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸포름아미드(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1,1′-카르보닐디이미다졸(100.9 mg, 1.5 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응시켜 준 다음, 5-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민 (104.9mg, 1.5eq), 나트륨 tert-부톡사이드(59.8mg, 1.5eq)를 가하고 실온에서 1시간 동안 반응시켜 준 다음, 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 80.0 mg(수율 37.7 %)을 을 수득하였다
단계 71-4: (R)-4-아미노-N-(5- 클로로벤조[d]옥사졸 -2-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00235
단계 71-3으로 수득한 tert-부틸(R)-3-(4-아미노-3-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (60.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액(0.6 mL, 5.0eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반응시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 표제화합물을 여과 없이 다음 반응에 사용하였다
단계 71-5: (R)-1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-N-(5- 클로로벤 조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00236
단계 71-4로 수득한 (R)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아미드(52.5 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(5.0 mL), 물(1.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 탄산수소나트륨(39.3 mg, 4.0 eq)를 가하고, 30분동안 반응시켰다. 혼합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드(9.5 μL, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반응시켜준 다음 메탄올을 넣어주고, 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 3.5 mg(수율 6.4%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 7.74(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.72-6.95(m, 1H), 6.90-6.81(m, 1H), 6.30-6.20(m, 1H), 5.81-5.69(m, 1H), 5.37-5.33(m, 1H), 4.72-4.66(m, 1H), 4.9-4.30(m, 1H), 4.00-3.88(m, 1H), 3.60-3.51(m, 1H), 3.35-3.03(m, 1H), 2.50-2.41(m, 1H), 2.31-2.25(m, 1H), 2.08-2.01(m, 1H)
MS m/z: 466.33 [m+1]
실시예 72: (R)- tert -부틸 1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-카르복실레이트의 제조
단계 72-1: tert -부틸(R)-4-아미노-1-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00237
단계 71-2로 수득한 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산(150.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸포름아미드(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1,1′-카르보닐디이미다졸(100.9 mg, 1.5 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응시켜 준 다음, 5-브로모벤조[d]옥사졸-2-아민(88.4mg, 1.5eq), 나트륨 tert-부톡사이드(39.9mg, 1.5eq)를 가하고 실온에서 1시간 동안 반응시켜 준 다음, 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 12.0 mg(수율 10.4 %)을 을 수득하였다
단계 72-2: tert -부틸(R)-4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00238
단계 72-1로 수득한 tert-부틸(R)-4-아미노-1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실레이트(12.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액(0.3 mL, 10.0eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반응시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 표제합물을 여과 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 72-3: (R)- tert -부틸 1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-1H- 피 라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00239
단계 72-2로 수득한 tert-부틸(R)-4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실레이트(8.8 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(5.0 mL), 물(1.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 탄산수소나트륨(8.4 mg, 4.0 eq)를 가하고, 30분동안 반응시켰다. 혼합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드(2.0 μL, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반응시켜준 다음 메탄올을 넣어주고, 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 2.3 mg(수율 24.8%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.09(d, 1H), 7.79(d, 1H), 6.99-6.89(m, 1H), 6.38-6.20(m, 1H), 5.86-5.79(m, 1H), 4.85-4.58(m, 2H), 4.36-4.20(m, 2H), 3.96-3.89(m, 1H), 3.67-3.58(m, 1H), 3.50-3.41(m, 1H), 2.33-2.26(m, 1H), 2.10-2.08(m, 1H), 1.30(s, 3H)
MS m/z: 373.29 [m+1]
실시예 73: (R)-1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-N-(6- 브로모벤조[d]옥사졸 -2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드의 제조
단계 73-1: tert -부틸(R)-3-(4-아미노-3-((6- 브로모벤조[d]옥사졸 -2-일) 카 바모일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00240
반응용기 1에 단계 71-2에서 수득한 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산(40.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1,1′-카르보닐디이미다졸(23.3 mg, 1.3 eq)을 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응용기 2에 6-브로모벤조[d]옥사졸-2-아민(30.6 mg, 1.3 eq)을 무수 디메틸아세트아미드(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 수소화나트륨(5.7 mg, 1.3 eq)을 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응용기 1에 반응용기 2에서 반응진행한 혼합물을 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 15.0 mg(수율 24.5 %)을 을 수득하였다.
단계 73-2: (R)-4-아미노-N-(6- 브로모벤조[d]옥사졸 -2-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00241
단계 73-1로 수득한 tert-부틸(R)-3-(4-아미노-3-((6-브로모벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(15.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액(135.0 μL, 5.0eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반응시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 표제합물을 여과 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 73-3: (R)-1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-N-(6- 브로모벤 조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00242
단계 73-2로 수득한 (R)-4-아미노-N-(6-브로모벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아미드(13.3 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(5.0 mL), 물(1.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 탄산수소나트륨 (9.1 mg, 4.0 eq)을 가하고, 30분동안 반응시켰다. 혼합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드(2.2 μL, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반응시켜준 다음 메탄올을 넣어주고, 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 3.2 mg(수율 23.2%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 7.78-7.59(m, 3H), 7.66-7.59(m, 2H), 6.90-6.81(m, 1H), 6.29-6.20(m, 1H), 5.83-5.78(m, 1H), 5.34(t, 1H), 4.65-4.59(m, 1H), 3.89-3.70(m, 2H), 3.50-3.40(m, 1H), 3.00-2.95(m, 1H), 2.50-2.42(m, 1H), 2.30-2.13(m, 3H), 1.73-1.58(m, 1H)
MS m/z: 373.29 [m+1]
실시예 74: (R)-1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -N-(5- 클로로벤조[d]옥사졸 -2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드의 제조
단계 74-1: 메틸 (R)-4-아미노-1-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-3-일)-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00243
메틸 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실레이트(1000.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸포름아미드(10.0 mL)에 녹인 후에, 실온 에서 N-클로로석신이미드(391.2 mg, 1.1 eq)를 가하고 반응물을 실온에서 4시간 동안 반응시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸 : 헥세인= 1:1 > 1:0)로 정제하여 노란색 고체상태의 표제화합물 600.0 mg(수율 55.0 %)을 수득하였다
단계 74-2: (R)-4-아미노-1-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-3-일)-7- 클로로 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산의 제조
Figure 112018067498681-pat00244
단계 74-1로 수득한 메틸 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실레이트(600.0 mg, 1.0 eq)를 물(5.0 mL), 메탄올(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온 에서 수산화나트륨(585.6 mg, 10.0 eq)를 넣어 주었다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 반응시켜준 다음 감압 농축하였다. 얻어진 화합물에 1N 염산 수용액을 사용해서 pH 4.0으로 맞춰준 다음 생성된 고체화합물을 여과해 주고 물을 사용해 씻어주어 흰색 표제화합물 490.0mg(수율 84.8%)을 수득하였다.
단계 74-3: tert -부틸(R)-3-(4-아미노-7- 클로로 -3-((5- 클로로벤조[d]옥사졸 -2-일)카바모일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00245
반응용기 1에 단계 74-2에서 수득한 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산(200.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1,1′-카르보닐디이미다졸(106.5 mg, 1.3 eq)을 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응용기 2에 5-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민(110.7 mg, 1.3 eq)를 무수 디메틸아세트아미드(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 수소화나트륨(26.3 mg, 1.3 eq)를 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응용기 1에 반응용기 2에서 반응진행한 혼합물을 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 35.0 mg(수율 12.6 %)을 을 수득하였다.
단계 74-4: (R)-1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -N-(5- 클 로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00246
단계 74-3에서 수득한 tert-부틸(R)-3-(4-아미노-7-클로로-3-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(35.0 mg, 1.0 eq)를 무수 1,4-디옥산(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1.0M 염산 1,4-디옥산용액(160.0 μL, 5.0 eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응시켜준 다음 감압 농축 후 클로로포름(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 트리에틸아민(89.2 μL, 1.0 eq), 아크릴로일 클로라이드(5.2 μL, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 7.8 mg(수율 24.4%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 7.78-7.60(m, 2H), 7.49-7.38(m, 1H), 7.28-7.10(m, 1H), 6.89-6.73(m, 1H), 6.30-6.13(m, 1H), 5.84-5.70(m, 1H), 5.24-5.28(m, 1H), 4.58-4.36(m, 2H), 4.23-4.19(m, 1H), 3.80-3.61(m, 1H), 2.40-2.13(m, 3H), 1.73-1.58(m, 1H)
MS m/z: 502.14 [m+1]
실시예 75: (R)-1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-N-( 벤조[d]옥사졸 -2-일)-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드의 제조
단계 75-1: tert -부틸(R)-3-(4-아미노-3-( 벤조[d]옥사졸 -2- 일카바모일 )-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00247
반응용기 1에 단계 74-2로 수득한 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산 (200.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1,1′-카르보닐디이미다졸(122.9 mg, 1.5 eq)을 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응용기 2에 벤조[d]옥사졸-2-아민(101.7 mg, 1.5 eq)을 무수 디메틸아세트아미드(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 수소화나트륨(30.0 mg, 1.5 eq)을 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응용기 1에 반응용기 2에서 반응 진행한 혼합물을 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 131.0 mg(수율 50.2 %)을 수득하였다.
단계 75-2: (R)-1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-N-( 벤조[d]옥사졸 -2-일)-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00248
단계 75-1로 수득한 tert-부틸(R)-3-(4-아미노-3-(벤조[d]옥사졸-2-일카바모일)-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(120.0 mg, 1.0 eq)를 무수 1,4-디옥산(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 4.0M 염산 1,4-디옥산 용액(0.6 mL, 10.0 eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 반응시켜준 다음 감압 농축 후 클로로포름(5.0 mL)에 녹인 후에 0℃에서 트리에틸아민(163.3 μL, 1.0 eq), 아크릴로일 클로라이드(19.1 μL, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 90분 동안 반응시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 35.0 mg(수율 32.7%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 7.94(s, 1H), 7.71-7.37(m, 5H), 6.68-6.83(m, 1H), 6.29-6.23(m, 1H), 5.81-5.74(m, 1H), 5.47-5.39(m, 1H), 4.85-4.76(m, 1H), 4.63-4.50(m, 1H), 4.18-4.05(m, 1H), 3.78-3.68(m, 1H), 3.10-2.96(m, 1H), 2.57-2.30(m, 2H), 2.1-2.04(m, 1H)
MS m/z: 466.13 [m+1]
실시예 76: (R)-1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -N-(5- 플루오로벤조[d]옥사졸 -2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드의 제조
단계 76-1: tert -부틸(R)-3-(4-아미노-7- 클로로 -3-((5- 플루오로벤조[d]옥사졸 -2-일)카바모일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00249
반응용기 1에 74-2로 수득한 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산(200.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1,1′-카르보닐디이미다졸(122.9 mg, 1.5 eq)을 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응용기 2에 5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-아민(115.3 mg, 1.5 eq)를 무수 디메틸아세트아미드(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 수소화나트륨(30.0 mg, 1.5 eq)을 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응용기 1에 반응용기 2에서 반응 진행한 혼합물을 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 45.0 mg(수율 16.6 %)을 을 수득하였다.
단계 76-2: (R)-4-아미노-7- 클로로 -N-(5- 플루오로벤조[d]옥사졸 -2-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00250
단계 76-1로 수득한 tert-부틸(R)-3-(4-아미노-7-클로로-3-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)카바모일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(45.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액(0.9 mL, 10.0 eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반응시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 표제합물을 여과 없이 다음 반응에 사용하였다
단계 76-3: (R)-1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -N-(5- 플 루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00251
단계 76-2에서 수득한 (R)-4-아미노-7-클로로-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아미드(39.6 mg, 1.0 eq)를 클로로포름(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 트리에틸아민(35.6 μL, 3.0 eq)를 가하였다. 혼합물에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(6.9 μL, 1.0 eq)를 가하고 반응물을 0℃에서 1시간 동안 반응시켜준 다음 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 4.8 mg(수율 11.7%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 7.83(d, 1H), 7.61-7.48(m, 2H), 7.22-6.97(m, 1H), 6.75(t, 1H), 6.72-6.20(m, 2H), 5.82-5.25(m, 2H), 4.48-4.15(m, 1H), 4.05-3.60(m, 2H), 3.39-3.18(m, 1H), 2.72-2.41(m, 1H), 2.38-2.08(m, 2H), 1.85-1.50(m, 1H)
MS m/z: 484.20 [m+1]
실시예 77: (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드의 제조
단계 77-1: tert -부틸(R)-3-(4-아미노-3-( 벤조[d]옥사졸 -2- 일카바모일 )-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00252
반응용기 1에 단계 71-2로 수득한 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산(50.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1,1′-카르보닐디이미다졸(29.2 mg, 1.3 eq)을 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응용기 2에 벤조[d]옥사졸-2-아민(24.1 mg, 1.3 eq)를 무수 디메틸아세트아미드(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 수소화나트륨(7.2 mg, 1.3 eq)을 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응용기 1에 반응용기 2에서 반응진행한 혼합물을 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 11.0 mg(수율 16.7 %)을 을 수득하였다.
단계 77-2: (R)-4-아미노-N-( 벤조[d]옥사졸 -2-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피 라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00253
단계 77-1로 수득한 tert-부틸(R)-3-(4-아미노-3-(벤조[d]옥사졸-2-일카바모일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(11.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액(230.0 μL, 10.0eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반응시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 화합물을 여과 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 77-3: (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00254
단계 77-2로 수득한 (R)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아미드(9.5 mg, 1.0 eq)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 트리에틸아민(12.8 μL, 3.0 eq)을 가하고, 30분동안 반응시켰다. 혼합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드(1.9 μL, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 반응시켜준 다음 메탄올을 넣어주고, 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 3.5 mg(수율 20.2%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 7.92-7.89(m, 1H), 7.68-7.60(m, 2H), 7.49-7.39(m, 2H), 6.89-6.79(m, 1H), 6.31-6.22(m, 1H), 5.83-5.72(m, 1H), 5.52-5.41(m, 1H), 4.82-4.66(m, 1H), 4.59-4.47(m, 1H), 4.17-4.09(m, 1H), 4.01-3.90(m, 1H), 3.78-3.61(m, 1H), 3.47-3.40(m, 1H), 3.07-2.92(m, 1H), 2.56-2.23(m, 1H), 2.11-2.03(m, 1H)
MS m/z: 430.21 [m+1]
실시예 78: (R)-1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -N-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드의 제조
단계 78-1: tert -부틸(R)-3-(4-아미노-7- 클로로 -3-( 페닐카바모일 )-1H- 피라 졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00255
반응용기 1에 단계 74-2로 수득한 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산(100.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1,1′-카르보닐디이미다졸 (53.3 mg, 1.3 eq)을 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응용기 2에 아닐린(29.9 μL, 1.3 eq)을 무수 디메틸아세트아미드(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 수소화나트륨(13.1 mg, 1.3 eq)를 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응용기 1에 반응용기 2에서 반응 진행한 혼합물을 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 8.0 mg(수율 6.8 %)을 을 수득하였다.
단계 78-2: (R)-4-아미노-7- 클로로 -N-페닐-1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸 로[4,3-c]피리딘-3-카복스아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00256
단계 78-1로 수득한 tert-부틸(R)-3-(4-아미노-7-클로로-3-(페닐카바모일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(8.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (84.9 μL, 5.0eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반응시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 표제합물을 여과 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 78-3: (R)-1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -N-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00257
단계 78-2로 수득한 (R)-4-아미노-7-클로로-N-페닐-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아미드(6.9 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(2.5 mL), 물(0.5 mL)에 녹인 후에, 실온에서 탄산수소나트륨(5.7 mg, 4.0 eq)를 가하고, 30분동안 반응시켰다. 혼합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드(1.5 μL, 1.1 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반응시켜준 다음 메탄올을 넣어주고, 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 0.8 mg(수율 2.7%)를 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 7.83-7.79(m, 1H), 7.75-7.70(m, 1H), 7.68-7.60(m, 2H), 7.48-7.38(m, 1H), 7.36-7.30(m, 1H), 7.15-7.10(t, 1H), 6.34(d, 1H), 5.77(d, 1H), 4.60-4.51(m, 1H), 4.80-4.68(m, 1H), 4.15-3.88(m, 2H), 2.50-2.25(m, 2H), 2.10-1.56(m, 2H)
MS m/z: 425.44 [m+1]
실시예 79: (R)-1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -N-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드
단계 79-1: tert-부틸(R)-3-(4-아미노-7-클로로-3-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)카바모일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018067498681-pat00258
반응용기 1에 단계 74-2로 수득한 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산(100.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1,1′-카르보닐디이미다졸(53.3 mg, 1.3 eq)를 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응용기 2에 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-아민(49.7 mg, 1.3 eq)를 무수 디메틸아세트아미드(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 수소화나트륨(13.1 mg, 1.3 eq)를 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응용기 1에 반응용기 2에서 반응 진행한 혼합물을 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 28.0 mg(수율 21.2 %)을 수득하였다.
단계 79-2: (R)-4-아미노-7- 클로로 -N-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00259
단계 79-1로 수득한 tert-부틸(R)-3-(4-아미노-7-클로로-3-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)카바모일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(28.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸(5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액(0.3 mL, 5.0 eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반응시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 표제합물을 여과 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 79-3: (R)-1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-4-아미노-7- 클로로 -N-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure 112018067498681-pat00260
단계 79-2에서 수득한 (R)-4-아미노-7-클로로-N-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아미드(24.6 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(2.5 mL), 물(0.5 mL)에 녹인 후에, 실온에서 탄산수소나트륨(17.8 mg, 4.0 eq)을 가하고, 30분 동안 반응시켰다. 혼합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드(4.7 μL, 1.1 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반응시켜준 다음 메탄올을 넣어주고, 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 1.7 mg(수율 6.7%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 7.72-7.61(m, 2H), 7.89-6.73(m, 2H), 6.27-6.18(m, 1H), 5.80-5.65(m, 1H), 5.51-5.35(m, 1H), 4.58-4.51(m, 1H), 4.32-4.15(m, 5H), 4.03-3.92(m, 1H), 3.56-3.41(m, 1H), 2.47-2.30(m, 2H), 2.48-1.90(m, 2H), 1.79-1.66(m, 1H)
MS m/z: 483.28 [m+1]
실험예 : BTK 및 ITK에 대한 저해 활성
상기 실시예에서 제조된 화합물의 BTK 및 ITK에 대한 저해 활성을 다음과 같이 측정하였다.
BTK에 대한 저해활성 평가는 Promega사의 'ADP-Glo™ + BTK Kinase enzyme system' kit를 사용하여 평가하였다. White 96-well plate에서 최종농도가 1 ng/uL이 되도록 준비한 BTK 효소 10 uL와 화합물의 단일 농도 평가일 경우 최종농도가 1 uM, IC50 평가일 경우 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03 nM 농도의 화합물 5 uL를 섞은 뒤 상온에서 15분 반응시켰다. 반응이 끝난 plate에 substrate 5 uL와 최종 농도가 10 uM이 되도록 준비한 ATP 5 uL를 넣은 뒤, 30℃에서 1시간 반응시켰다. 반응이 끝난 plate의 모든 well에 ADP-Glo™ reagent를 25 uL 처리하여 30℃에서 40분 반응시켰다. 그 뒤, 모든 well에 kinase detection buffer를 50 uL 처리한 뒤, 빛을 차단하여 30℃에서 30분 반응시켰다. 모든 반응이 끝난 plate는 luminescence를 측정하여 결과를 산출하였다. 평가는 duplicate로 진행하였으며, 화합물의 처리 없이 효소의 첨가 여부에 따라 negative control과 positive control을 산출하여, 그 값을 기준으로 IC50을 계산하였다.
ITK에 대한 저해활성 평가는 Promega사의 'ADP-Glo™ + ITK Kinase enzyme system' kit를 사용하여 평가하였다. White 96-well plate에서 최종농도가 0.4 ng/uL가 되도록 준비한 ITK 효소 10 uL와 단일 농도 평가일 경우 최종농도가 1 uM, IC50 평가일 경우 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03 nM 농도의 화합물 5 uL를 섞은 뒤 상온에서 15분 반응시켰다. 반응이 끝난 plate에 substrate 5 uL와 최종 농도가 25 uM이 되도록 준비한 ATP 5 uL를 넣은 뒤, 30℃에서 1시간 반응시켰다. 반응이 끝난 plate의 모든 well에 ADP-Glo™ reagent를 25 uL 처리하여 30℃에서 40분 반응시켰다. 그 뒤, 모든 well에 kinase detection buffer를 50 uL 처리한 뒤, 빛을 차단하여 30℃에서 30분 반응시켰다. 모든 반응이 끝난 plate는 luminescence를 측정하여 결과를 산출하였다. 평가는 duplicate로 진행하였으며, 화합물의 처리 없이 효소의 첨가 여부에 따라 negative control과 positive control을 산출하여, 그 값을 기준으로 IC50을 계산하였다. 상기 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
BTK IC50 (nM) ITK IC50 (nM) BTK IC50 (nM) ITK IC50 (nM)
실시예 1 1.4 37.7 실시예 41 1.5 10.1
실시예 2 3.5 15.7 실시예 42 66.3 240.8
실시예 3 2.7 >1000 실시예 43 2.5 146.3
실시예 4 5.5 276.7 실시예 44 >1.56 104.6
실시예 5 6.7 19.5 실시예 45 11.2 66.8
실시예 6 29.9 287.6 실시예 46 >400 >1000
실시예 7 3.0 36.4 실시예 47 179.8 >1000
실시예 8 7.3 >500 실시예 48 >400 >1000
실시예 9 1.5 11.3 실시예 49 1.2 3.3
실시예 10 2.1 10.8 실시예 50 1.3 2.1
실시예 11 11.4 223.6 실시예 51 0.5 30.8
실시예 12 7.7 >1000 실시예 52 1.6 51.6
실시예 13 5.1 >1000 실시예 53 0.5 4.3
실시예 14 4.1 38.4 실시예 54 77.5 >1000
실시예 15 3.7 >500 실시예 55 6.4 124.1
실시예 16 1.0 2.7 실시예 56 0.4 0.6
실시예 17 14.0 13.4 실시예 57 0.5 11.4
실시예 18 1.0 26.4 실시예 58 8.8 9.3
실시예 19 1.7 7.8 실시예 59 3.7 26.0
실시예 20 15.2 >1000 실시예 60 0.4 263.0
실시예 21 10.7 >1000 실시예 61 187.1 >1000
실시예 22 2.5 130.6 실시예 62 6.3 8.1
실시예 23 1.2 48.0 실시예 63 3.1 30.1
실시예 24 1.2 36.8 실시예 64 1.1 22.5
실시예 25 1.5 39.5 실시예 65 0.4 1.3
실시예 26 2.7 59.3 실시예 66 1.3 1.3
실시예 27 8.0 >500 실시예 67 2 2.7
실시예 28 4.4 180.8 실시예 68 0.9 1.7
실시예 29 3.1 555.7 실시예 69 2 2.9
실시예 30 3.0 490.2 실시예 70 2 5.2
실시예 31 15.9 375.6 실시예 71 3.4 4.1
실시예 32 6.2 199.5 실시예 72 88.9 68.2
실시예 33 10.2 306.8 실시예 73 32 140.8
실시예 34 2.3 293.4 실시예 74 3.3 6.4
실시예 35 1.9 61 실시예 75 2.2 2.4
실시예 36 1.5 89 실시예 76 1.5 2.1
실시예 37 3.0 91.3 실시예 77 5 13.1
실시예 38 2.6 186.4 실시예 78 22.1 27
실시예 39 3.5 >1000 실시예 79 100.1 54.9
실시예 40 2.7 6.4

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112021137250375-pat00261

    상기 화학식 1에서,
    X는 결합, 또는
    Figure 112021137250375-pat00262
    이고,
    Y는 결합, O, NH, COO, CONH, 또는 CONCO(C2-4 알케닐)이고,
    A는
    Figure 112021137250375-pat00263
    ,
    Figure 112021137250375-pat00264
    ,
    Figure 112021137250375-pat00265
    ,
    Figure 112021137250375-pat00266
    , 또는
    Figure 112021137250375-pat00267
    이고,
    R1은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 하이드록시로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 시아노, 또는 -L-R'이고,
    여기서, L은 결합, NH, C1-4 알킬렌, 또는 C2-4 알케닐렌이고; R'는 C6-10 아릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 티아졸일이고,
    R'는 비치환되거나, 또는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 테트라하이드로피라닐, C1-4 알킬로 치환된 피페리디닐, -(C1-4 알킬렌)-N(C1-4 알킬)2, -(C1-4 알킬렌)-피롤리디닐, 또는 -(C1-4 알킬렌)-몰폴리노로 치환되고,
    R2는 브로모, tert-부틸, 비치환된 페닐, 사이클로프로필로 치환된 피라졸일, 비치환된 벤조옥사졸일, 할로겐으로 치환된 벤조옥사졸일, 또는 비치환된 디하이드로벤조디옥시닐이고,
    R3는 수소, 할로겐, 또는 C1-4 알콕시이고,
    R4는 C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 결합, O, NH, COO, CONH, 또는 CONCO(CH=CH2)인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 브로모, 클로로, 아이오도, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 비닐, 시아노, 또는 -L-R'이고,
    여기서, L은 결합, NH, CH2, CH=CH, 또는 CH=CHCH2이고, R'는 비치환되거나, 또는 플루오로로 치환된 페닐; 비치환된 티오페닐; 메틸로 치환된 티아졸일; 또는 비치환되거나, 또는 메틸, 디플루오로메틸, 테트라하이드로피라닐, 메틸피페리디닐, 디메틸아미노에틸, 피롤리디닐에틸, 또는 몰폴리노에틸로 치환된 피라졸일인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112021137250375-pat00269

    상기 화학식 1에서,
    X는 결합, 또는
    Figure 112021137250375-pat00270
    이고,
    Y는 결합, O, NH, COO, CONH, 또는 CONCO(C2-4 알케닐)이고,
    A는
    Figure 112021137250375-pat00271
    ,
    Figure 112021137250375-pat00272
    ,
    Figure 112021137250375-pat00273
    ,
    Figure 112021137250375-pat00274
    , 또는
    Figure 112021137250375-pat00275
    이고,
    R1은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 하이드록시로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 시아노, 또는 -L-R'이고,
    여기서, L은 결합, NH, C1-4 알킬렌, 또는 C2-4 알케닐렌이고; R'는 C6-10 아릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 티아졸일이고,
    R'는 비치환되거나, 또는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 테트라하이드로피라닐, C1-4 알킬로 치환된 피페리디닐, -(C1-4 알킬렌)-N(C1-4 알킬)2, -(C1-4 알킬렌)-피롤리디닐, 또는 -(C1-4 알킬렌)-몰폴리노로 치환되고,
    R2는 비치환된 피리디닐, 또는 플루오로로 치환된 피리디닐이고,
    R3는 할로겐, 또는 C1-4 알콕시이고,
    R4는 C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이다.
  5. 제1항에 있어서,
    R3는 수소, 플루오로, 클로로, 또는 메톡시인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R4는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -C≡CH, 또는 -C≡CCH3인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1) 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    2) 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온,
    3) 1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    4) 1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온,
    5) 1-(3-(4-아미노-7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    6) 1-(3-(4-아미노-7-벤질-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    7) 1-(3-(4-아미노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    8) 1-(6-(4-아미노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온,
    9) 1-(3-(4-아미노-7-클로로-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    10) 1-(3-(4-아미노-7-브로모-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    11) 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-7-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    12) 1-(4-(4-아미노-7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    13) 1-(4-(4-아미노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    14) (E)-1-(3-(4-아미노-7-(4-플루오로스티릴)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    15) (E)-1-(4-(4-아미노-7-(4-플루오로스티릴)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    16) (R)-1-(3-(4-아미노-7-아이오도-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    17) (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-7-(3-페닐프로프-1-엔일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    20) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    21) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    22) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    23) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    24) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    25) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    26) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    27) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(하이드록시메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    28) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    29) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    30) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    31) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(티오펜-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    32) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(2-메틸티아졸-5-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    33) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    34) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    35) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    36) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    37) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    38) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    39) (S)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    40) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    41) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드,
    42) (R)-N-아크릴로일-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드,
    43) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(페닐아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    44) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    45) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    46) 4-(1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    47) 4-(1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    48) 4-(4-아미노-1-(1-부트-2-인오일피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드,
    49) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    50) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    51) 4-(1-((6R)-2-아크릴로일-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-6-일)-4-아미노-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    52) 4-(1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    53) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-시아노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    54) (R)-4-(4-아미노-1-(1-메타크릴로일피페리딘-3일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    55) (R)-4-(4-아미노-7-클로로-1-(1-메타크릴로일피페리딘-3일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    56) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    57) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    58) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    59) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    60) 4-(1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    61) R)-1-(3-(4-아미노-3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    62) (R)-1-(3-(4-아미노-3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    63) 4-(1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    64) 4-(1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    65) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    66) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-시아노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    67) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    68) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-에틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    69) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-비닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    70) (R)-4-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    71) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드,
    72) (R)-tert-부틸 1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실레이트,
    73) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(6-브로모벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드,
    74) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드,
    75) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-7-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드,
    76) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드,
    77) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드,
    78) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-N-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드, 및
    79) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-7-클로로-N-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복사미드.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, 자가 면역 질환 또는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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