RU2536584C2 - Гетероарильные соединения и их применение - Google Patents

Гетероарильные соединения и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2536584C2
RU2536584C2 RU2010151355/04A RU2010151355A RU2536584C2 RU 2536584 C2 RU2536584 C2 RU 2536584C2 RU 2010151355/04 A RU2010151355/04 A RU 2010151355/04A RU 2010151355 A RU2010151355 A RU 2010151355A RU 2536584 C2 RU2536584 C2 RU 2536584C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ring
group
nitrogen
halogen
independently selected
Prior art date
Application number
RU2010151355/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010151355A (ru
Inventor
Артур Ф. КЛЮГ
Рассел С. ПЕТТЕР
Ричланд Вэйн ТЕСТЕР
Ликсин ЦЯО
Децян НЮ
Вильям Фредерик ВЕСТЛИН
Джасвиндер СИНГХ
Хормоз Маздиясни
Original Assignee
Авила Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авила Терапьютикс, Инк. filed Critical Авила Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2010151355A publication Critical patent/RU2010151355A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2536584C2 publication Critical patent/RU2536584C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems

Abstract

Изобретение относится к соединению структурной формулы I-b, обладающему ингибирующей активностью в отношении ВТК, TEC, BMX, ITK, ErbB1, ErbB4 и/или JAK3 киназ. В формуле (I-b) кольцо A и кольцо B представляют собой фенил; Ry представляет собой -CN, -CF3, C1-4 алифатическую группу, C1-4галогеналифатическую группу, -OR, -C(O)R или -C(O)N(R)2; каждая группа R независимо представляет собой водород или группу, выбранную из C1-6алифатической группы, возможно содержащей в качестве заместителя галоген, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°, -(CH2)0-4C(O)R°, -(CH2)0-4S(O)2R°, или 5-6-членного насыщенного или арильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, возможно замещенного группой =O, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°; фенила; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, возможно замещенного группой -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или =O; или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1 атом азота; W1 и W2 представляют собой -NR2-; R2 представляет собой водород, C1-6алифатическую группу или -C(O)R; m и p независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4; Rx независимо выбран из -R, -OR, -O(CH2)qOR или галогена, где q=2; Rv независимо выбран из -R или галогена; значения радикалов R1 и R° приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 25 ил., 20 табл., 286 пр.

Description

Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно применять в качестве ингибиторов протеинкиназ. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению и способы применения указанных композиций в лечении различных заболеваний.
Уровень техники
[0002] Поиску новых терапевтических агентов в последние годы в значительной степени способствовало лучшее понимание структуры ферментов и других биомолекул, связанных с заболеваниями. Одним из важных классов ферментов, который интенсивно исследовался, являются протеинкиназы.
[0003] Протеинкиназы составляют обширное семейство структурно близких ферментов, ответственных за регуляцию разнообразных процессов передачи сигнала в клетке. Считается, что протеинкиназы произошли от общего гена-прародителя, поскольку они обладают общностью структуры и каталитической функции. Почти все киназы содержат каталитический домен размером 250-300 аминокислот. Киназы можно разделить на семейства в зависимости от фосфорилируемых ими субстратов (например, протеин-тирозин, протеин-серин/треонин, липидкиназы, и т.д.).
[0004] В целом, протеинкиназы опосредуют внутриклеточную передачи сигнала путем осуществления переноса фосфатной группы с нуклеозид-трифосфата на белок-акцептор, участвующий в передаче сигнала. Указанные события фосфорилирования действуют как молекулярные переключатели типа вкл./выкл., которые могут модулировать или регулировать биологическую функцию белка-мишени. В конечном счете, данные события фосфорилирования запускаются в ответ на внеклеточные и другие стимулы. Примеры таких стимулов включают сигналы из внешней среды и стрессовые сигналы (например, осмотический шок, тепловой ток, ультрафиолетовое излучение, бактериальный цитотоксин и Н2О2, цитокины (например, интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухолей α (TNF-α)) и факторы роста (например, гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов GM-CSF) и фактор роста фибробластов (FGF)). Внеклеточные стимулы могут влиять на один или более клеточных ответов, связанных с ростом, миграцией, дифференцировкой клеток, секрецией гормонов, активацией факторов транскрипции, сокращением мышц, метаболизмом глюкозы, контролем синтеза белка и регуляцией клеточного цикла.
[0005] Многие заболевания связаны с анормальными клеточными ответами, запускаемыми событиями, опосредуемыми протеинкиназами, как описано выше. Указанные заболевания включают, но не ограничиваются перечисленными: аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, заболевания, связанные с метаболизмом, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечнососудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера и заболевания, связанные с гормонами. Соответственно, сохраняется потребность в поиске ингибиторов протеинкиназ, которые можно применять в качестве терапевтических агентов.
Краткое описание изобретения
[0006] Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые композиции, содержащие указанные соединения, могут действовать как ингибиторы одной или более протеинкиназ. Такие соединения имеют общую формулу I-a или I-b:
Figure 00000001
или представляют собой фармацевтически приемлемую соль соединения с такой формулой, при этом Кольцо А, Кольцо В, m, р, Rx, Ry, Rv, W1, W2 и R1 определены в настоящем тексте.
[0007] Соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые композиции, содержащие указанные соединения, могут применяться для лечения различных заболеваний, нарушений или состояний, связанных с анормальными клеточными ответами, запускаемыми событиями, опосредуемыми протеинкиназами. Такие заболевания, нарушения или состояния включают заболевания, нарушения или состояния, описанные в настоящем тексте.
[0008] Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять для исследования киназ в биологических и патологических явлениях, в исследовании путей внутриклеточной передачи сигнала, опосредуемых такими киназами, и в сравнительной оценке новых ингибиторов киназ.
Краткое описание графических материалов
На Фигуре 1 показана зависимость доза - ответ для ингибирования фосфо-фосфолипазы гамма 2 (р-plc γ 2) соединением I-2 в клетках Ramos; и результаты соединения I-2 в «отсеивающем» эксперименте.
На Фигуре 2 показана зависимость доза - ответ для ингибирования р-plc γ 2 соединением I-4 в клетках Ramos; и результаты соединения I-4в «отсеивающем» эксперименте.
На Фигуре 3 показана зависимость доза - ответ для ингибирования p-plc γ 2 соединением I-7 в клетках Ramos; и результаты соединения I-7в «отсеивающем» эксперименте.
На Фигуре 4 показана зависимость доза - ответ для ингибирования p-plc γ 2 соединением I-35 в клетках Ramos.
На Фигуре 5 показана зависимость доза - ответ для ингибирования p-plc γ 2 соединением I-38 в клетках Ramos.
На Фигуре 6 показаны результаты МС анализа, подтверждающие ковалентную модификацию киназы ТЕС в положении Cys449 под действием соединения I-2.
На Фигуре 7 показаны результаты МС анализа, подтверждающие ковалентную модификацию киназы ТЕС в положении Cys449 под действием соединения I-4.
На Фигуре 8 показаны результаты МС анализа, подтверждающие ковалентную модификацию киназы ТЕС в положении Cys449 под действием соединения I-7.
На Фигуре 9 показаны результаты соединения I-2в «отсеивающем» эксперименте в сравнении с результатами соединения I-4 и соединения I-7 в том же «отсеивающем» эксперименте в клетках НСС827, содержащих мутантный EGFR с делецией.
На Фигуре 10 показаны результаты соединения I-7в «отсеивающем» эксперименте в сравнении с результатами для контроля с EGF в клетках А431, содержащих EGFR дикого типа.
На Фигуре 11 показаны результаты МС анализа, подтверждающие ковалентную модификацию киназы JAK-3 в положении Cys909 под действием соединения I-7.
На Фигуре 12 показана зависимость доза - ответ для ингибирования P-Stat5 соединением I-2 в клетках CTLL-2, стимулированных IL-2; и зависимость доза - ответ для ингибирования P-JAK-3 соединением I-2 в клетках CTLL-2, стимулированных IL-2.
На Фигуре 13 показана зависимость доза - ответ для ингибирования P-Stat5 соединением I-4 в клетках CTLL-2, стимулированных IL-2; и зависимость доза - ответ для ингибирования P-JAK-3 соединением I-4 в клетках CTLL-2, стимулированных IL-2.
На Фигуре 14 показана зависимость доза - ответ для ингибирования P-Stat5 соединением I-7 в клетках CTLL-2, стимулированных IL-2.
На Фигуре 15 показаны результаты МС анализа, подтверждающие ковалентную модификацию ВТК под действием соединения I-7.
На Фигуре 16 показан Вестерн-блот, демонстрирующий белок ВТК, доступный для соединения-зонда I-215 после обработки различными количествами I-7.
На Фигуре 17 показан количественный анализ результатов Вестерн-блотинга, показанного на Фигуре 16.
На Фигуре 18 показан Вестерн-блот эксперимента с промывкой с соединением I-7 и соединением-зондом I-215.
На Фигуре 19 показан количественный анализ результатов Вестерн-блотинга, показанного на Фигуре 18.
На Фигуре 20 показана аминокислотная последовательность для ВТК (SEQ ID 1).
На Фигуре 21 показана аминокислотная последовательность для TEC (SEQ ID 2).
На Фигуре 22 показана аминокислотная последовательность для ITK (SEQ ID 3).
На Фигуре 23 показана аминокислотная последовательность для ВМХ (SEQ ID 4).
На Фигуре 24 показана аминокислотная последовательность для ТХК (SEQ ID 5).
На Фигуре 25 показана аминокислотная последовательность для JAK3 (SEQ ID 6).
Подробное описание некоторых вариантов осуществления
1. Общее описание соединений согласно настоящему изобретению
[0009] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-a или I-b:
Figure 00000001
или фармацевтически приемлемую соль такого соединения, где:
Кольцо А представляет собой возможно содержащую заместители группу, выбранную из следующих: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 8-10-членное бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное бициклическое насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В представляет собой возможно содержащую заместители группу, выбранную из следующих: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 8-10-членное бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное бициклическое насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой реакционноспособную группу;
Ry представляет собой водород, галоген, -CN, -CF3, С1-4 алифатическую группу, С1-4 гало-алифатическую группу, -OR, -C(O)R, или -C(O)N(R)2;
каждая группа R независимо представляет собой водород или возможно содержащую заместители группу, выбранную из следующих: С1-6 алифатическую группу, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы и 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
W1 и W2 каждый независимо представляет собой ковалентную связь или бивалентную С1-3 алкиленовую цепь, причем одно метиленовое звено в W1 или W2 возможно заменено на -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -О-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- или -SO2-;
R2 представляет собой водород, возможно содержащую заместители С1-6 алифатическую группу, или -C(O)R, или:
R2 и заместитель на Кольце А, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 4-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое конденсированное кольцо, или:
R2 и Ry, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 4-7-членное частично ненасыщенное или ароматическое конденсированное кольцо;
m и р независимо равны 0-4; и
Rx и Rv независимо выбраны из: -R, галогена, -OR, -O(CH2)qOR, -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R, или -N(R)2, причем q равно 1-4; или:
Rx и R1, если они одновременно присутствуют на Кольце В, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 5-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо содержим в качестве заместителя реакционноспособную группу и 0-3 группы, независимо выбранные из оксо, галогена, -CN, или С1-6 алифатической группы; или
Rv и R1, если они одновременно присутствуют на Кольце А, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 5-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителя реакционноспособную группу и 0-3 группы, независимо выбранные из оксо, галогена, -CN, или С1-6 алифатической группы.
2. Соединения и определения
[0010] Соединения, составляющие суть этого изобретения, включают кратко описанные выше, и подробно описанные ниже с делением на классы, подклассы и виды. Данные ниже определения будут применяться во всех случаях, когда не указано иное. Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицировались в соответствии с Периодической таблицей элементов, CAS-номенклатурой, «Справочником по химии и физике» (75-я ред.). Кроме того, общие принципы органической химии описаны в следующих изданиях: «Organic Chemistry», Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999; «March's Advanced Organic Chemistry», 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. & March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, вследствие чего оба издания полностью включены в список источников.
[0011] Термин «алифатический» или «алифатическая группа», используемый здесь, подразумевает углеводороды с линейной (т.е. неразветвленной) или разветвленной структурой, замещенные или незамещенные углеводородные цепи, полностью насыщенные или содержащие одну/или более одной ненасыщенной связи; моноциклические или бициклические углеводороды, полностью насыщенные или содержащие одну/более одной ненасыщенной связи, но не являющиеся ароматическими (также называемыми здесь «карбоциклами» «циклоалифатическими углеводородами» или «циклоалкилами») с одной точкой крепления к остальной части молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода; есть варианты осуществления с 1-3 алифатических атомов углерода; и также с 1-2 алифатическими атомами углерода. В некоторых вариантах осуществления термин «циклоалифатический» («карбоцикл»/«циклоалкил») подразумевает моноциклический С3-С6 углеводород, полностью насыщенный или содержащий по крайней мере один ненасыщенный участок, но не ароматический, имеющий одну точку крепления к остальной части молекулы. Подходящие алифатические группы представлены (но не ограничиваются) следующими вариантами: линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкилы, алкенилы, алкинилы и смешанные варианты: (циклоалкил)алкилы, (циклоалкенил)алкилы или (циклоалкил)алкенилы.
[0012] Термин «низший алкил» относится к прямой или разветвленной С1-4-алкильной группе. Примерами низших алкильных групп являются метил, этил, пропил, изо пропил, бутил, изобутил и трет-бутил.
[0013] Термин «низший галоидалкил» относится к прямой или разветвленной С1-4-алкильной группе, замещенной одним или несколькими атомами галогена
[0014] Термин «гетероатом» означает одну/более одной единицы кислорода, серы, азота, фосфора, кремния (в том числе любые окисленные формы азота, серы, фосфора, кремния; или кватернизованная форма любого азотистого основания; или замещенная азотная группа гетероциклического кольца, например N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенных пирролидинила)).
[0015] Термин «ненасыщенный», используемый здесь, означает, что соединение содержит по крайней мере одну ненасыщенную связь.
[0016] В настоящем описании термин «двухвалентная С1-8 (или С1-6) насыщенная или ненасыщенная, линейная или разветвленная углеводородная цепь» подразумевает двухвалентные алкиленовые, алкениленовые, алкиниленовые цепи, прямые или разветвленные согласно данному здесь определению.
[0017] Термин «алкилен» относится к двухвалентной алкильной группе. «Алкиленовая цепь» является полиметиленовой группой, т.е., -(СН2)n-, где N - натуральное число, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2, или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь - полиметиленовая группа, в которой один или несколько атомов водорода метиленовой группы замещены. Подходящие заместители включают описанные ниже для замещенных алифатических групп.
[0018] Термин «алкенилен» относится к двухвалентной алкениловой группе. Замещенная алкениленовая цепь - это полиметиленовая группа, содержащая по крайней мере одну двойную связь, в которой один или несколько атомов водорода замещены. Подходящие заместители включают описанные ниже для замещенных алифатических групп.
[0019] В настоящем описании термин «циклопропиленил» подразумевает двухвалентный циклопропил следующей структуры:
Figure 00000002
[0020] Термин «галоген» означает F, Cl, Br, или I.
[0021] Термин «арил», используемый самостоятельно или при описании фрагментов молекул, как «аралкил», «аралкокси-», или «арилоксиалкил», относится к моноциклическим и бициклическим кольцевым структурам, имеющим обычно 5-14-членные кольца, и в которых по крайней мере одно кольцо является ароматических, и каждое кольцо в системе включает 3-7 членов. Термин «арил» может использоваться наравне с термином «арильное кольцо». В некоторых вариантах изобретения понятие «арил» относится к ароматическим циклам, включающим следующие группы (но не ограниченным ими): фенил, дифенил, нафтил, антрацил и т.п., и которые могут быть однократно или многократно замещены. Также в понятие «арил», как оно понимается в настоящем документе, входит группа, в которой ароматическое кольцо сопряжено по крайней мере с одним неароматическим: инданил, флалимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтидил, и т.п.
[0022] Термины «гетероарил» и «гетероар-» используемые самостоятельно или при описании фрагментов молекул, - например, «гетероаралкил», или «гетероаралкокси», - относятся к группам с 5-10 атомами в кольце (преимущественно 5, 6, 9), имеющих π-электронную систему из 6, 10 или 14 обобществленных электронов, и от одного до пяти гетероатомов, помимо атомов углерода. Термин «гетероатом» подразумевает азот, кислород и серу, а также любые окисленные формы азота или серы, и любые кватернизованные формы азотистых оснований. Гетероарильные группы включают, помимо прочего, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолихинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. В используемые здесь понятия «гетероарил» и «гетероар-» также входят группы, в которых гетероароматическое кольцо соединено с одним или более арильным, циклоалифатическим, или гетероциклическим кольцом, где радикал или точка крепления расположены на гетероароматическом кольце. Многочисленные примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо-[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероарильная группа может быть моно- или бициклической. Термин «гетероарил» может использоваться наравне с терминами «гетероарильное кольцо», «гетероарильная группа», или «гетероароматический»; во всех этих случаях подразумеваются циклические соединения, которые могут быть замещенными или незамещенными. Термин «гетероаралкил» относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, при этом алкильные и гетероарильные фрагменты независимо и необязательно замещены.
[0023] В настоящем описании термин «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклический радикал», и «гетероциклическое кольцо» взаимозаменяемы и относятся к стабильным 5-7-членным моноциклическим или 7-10-членным бициклическим гетероциклическим фрагментам, насыщенным или частично ненасыщенным, и включающим, помимо атомов углерода, по крайней мере один и преимущественно 1-4 гетероатома, в том смысле, как это определено выше. При упоминании атома, входящего в состав кольца гетероцикла, термин «азот» подразумевает в том числе замещенный азот. Например, в насыщенном или частично ненасыщенным кольце, включающем 0-3 гетероатома кислорода, серы или азота, азот может быть в форме N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), или -NH (как в пирролидиниле), или +NR (как в N-замещенных пирролидинилах).
[0024] Гетероциклическое кольцо может присоединяться к боковой группе через любой гетероатом или атом углерода, что приводит к формированию стабильной структуры; любой атом кольца может быть замещен. Примерами таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов могут быть, в том числе, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, деканидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклильное кольцо», «гетероциклические группы», «гетероциклический фрагмент» и «гетероциклический радикал» являются взаимозаменяемыми в настоящем документе, и включают также группы, в которых гетероциклильное кольцо соединено по крайней мере с одним арильным, гетероарильным или циклоалифатическим кольцом, например, индолинильным, 3Н-индолильным, хроманильным, фенантридинильным или тетрагидрохинолинильным, при этом радикал или точка крепления расположены на гетероциклильном кольце. Гетероциклильные группы могут быть моно- или бициклическими. Термин «гетероциклалкил» относится к гетероциклил-замещенной алкильной группе, в которой алкильная и гетероциклильная составляющие независимо друг от друга и необязательно замещены.
[0025] В настоящем описании термин «частично ненасыщенный» относится к циклическим соединениям, которые содержат по крайней мере одну двойную или тройную связь. Термин «частично ненасыщенный» охватывает циклы, имеющие несколько ненасыщенных участков, но не включает арильные или гетероарильные соединения в том смысле, в котором они определены здесь.
[0026] Согласно настоящему документу, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут содержать «опционально замещенные» фрагменты. В целом, термин «замещенный», предварен он термином «опционально» или нет, означает, что по крайней мере один атом водорода означенного фрагмента синтезируемого соединения замещен подходящей группой. Если не указано иное, «опционально замещенный» фрагмент может быть многократно замещен подходящими группами в каждой из возможных для замещения позиций; при этом, если замещение происходит более чем в одной позиции, и существует несколько подходящих замещающих групп, то эти замещающие группы могут быть как одинаковыми, так и разными. Настоящим изобретением предусмотрены комбинации заместителей, предпочтительно приводящие к формированию стабильных или химически реализуемых соединений. Термин «стабильный», используемый здесь, относится к соединениям, которые не претерпевают существенных изменений в условиях, необходимых для их производства, определения и, - в некоторых вариантах- осуществления, восстановления, очистки и использования для одной или более описанных здесь целей.
[0027] Подходящие моновалентные заместители атома углерода «возможно замещенной» (возможно содержащей заместители) группы представлены независимо выбранными: галогенами, -(CH2)0-4Ro; -(CH2)0-4ORo; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4CH(ORo)2; -(CH2)0-4SRo; -(CH2)0-4Ph, который может быть замещен на Ro; -(CH2)0-4O(CH2)o-)Ph, который может быть замещен на Ro; -CH=CHPh, который может быть замещен на Ro; -(СН2)0-4О(СН2)0-1-пиридил, который может быть замещен на Ro; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(Ro)2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)C(S)Ro; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)C(S)NRo 2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo; -N(Ro)N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)N(Ro)C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)Ro; -C(S)Ro; -(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)SRo; -(CH2)0-4C(O)OSiRo 3; -(CH2)0-4OC(O)Ro; -OC(O)(CH2)0-4SRo, SC(S)SRo; -(CH2)0-4SC(O)Ro; -(CH2)0-4C(O)NRo 2; -C(S)NRo 2; -C(S)SRo; -SC(S)SRo, -(CH2)0-4OC(O)NRo 2; -C(O)N(ORo)Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(NORo)Ro; -(CH2)0-4SSRo; -(CH2)0-4S(O)2Ro; -(CH2)0-4S(O)2ORo; -(CH2)0-4OS(O)2Ro; -S(O)2NRo 2; -(CH2)0-4S(O)Ro; -N(Ro)S(O)2NRo 2; -N(Ro)S(O)2Ro; -N(ORo)Ro; -C(NH)NRo 2; -P(O)2Ro; -P(O)Ro 2; -OP(O)Ro 2; -OP(O)(OR o)2; SiRo 3; -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)O-N(Ro)2; или -(С1-4 линейный или разветвленный алкилен)C(O)O-N(Ro)2, где каждый Ro может быть замещен, как описано ниже, и представлен независимо выбранными: водородом, C1-6 алифатическим углеводородом, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -СН2-(5-6-членным гетероарильным кольцом), или 5-6-членным насыщенным/частично ненасыщенным/арильным кольцом с 0-4 гетероатомами, независимо скомбинированными из следующих возможных: азот, кислород, сера; или, несмотря на определение выше, два независимых появления Ro вместе с промежуточным(и) атомом(ами) образуют 3-12-членное насыщенное/частично ненасыщенное арильное моно- или бициклическое кольцо с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из следующих возможных: азот, кислород, сера, которые могут быть замещены, как описано ниже.
[0028] Подходящие моновалентные заместители Ro (либо кольца, образованного двумя независимыми R° вместе с промежуточными атомами), представлены независимо выбранными группами из следующих возможных: галогены, -(CH2)0-2R●, -(галоR●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(галоR●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)С(O)OR●, или -SSR●, где каждый R● незамещен либо, в случае уточнения «гало-», замещен одним или несколькими атомами галогена и независимо выбран из: С1-4 алифатической группы, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, или 5-6-членного насыщенного/частичного ненасыщенного/арильного кольца с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из следующих: азот, кислород, сера. Подходящие бивалентные заместители насыщенного углерода: =O и =S.
[0029] Подходящие бивалентные заместители насыщенного атома углерода «возможно замещенной» группы включают: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- или -S(C(R* 2))2-3S- где R* независимо в каждом случае представлен: водородом, С1-6 алифатическим углеводородом, замещенным, как описано выше, или незамещенным 5-6-членным насыщенным/частично ненасыщенным/арильным кольцом с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы. Подходящие бивалентные заместители, способные связываться с соседними замещаемыми атомами углерода «возможно замещенной» группы, представлены следующими вариантами: -O(CR* 2)2-3O-, где в каждом случае R* представлен следующими возможными вариантами: водород, С1-6 алифатическая цепь, незамещенная или замещенная, как описано ниже, или 5-6-членное насыщенное/частично ненасыщенное арильное кольцо с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из следующих: азот, кислород, сера.
[0030] Подходящие заместители алифатической группы R*: галогены, -R●, -(галоR●), -ОН, -OR●, -O(галоR●), -CN, -С(O)ОН, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, или -NO2, где каждый R● замещен либо, в случае уточнения «гало-», замещен исключительно одним или несколькими атомами галогена, и независимо выбран из групп: С1-4 алифатическая цепь, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, или 5-6-членное насыщенное/частично ненасыщенное арильное кольцо с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из следующих: азот, кислород, сера.
[0031] Подходящие заместители азота в «возможно замещенной» группе включают: -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, или -N(R†)S(O)2R†; где каждый R† независимо представлен следующими возможными вариантами: водород, C1-6 алифатическая цепь, незамещенная/замещенная, как описано ниже; незамещенный -OPh, или незамещенное 5-6-членное насыщенное/частично ненасыщенное арильное кольцо с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из следующих: азот, кислород, сера; либо, несмотря на данное выше определение, два независимых R†, вместе с промежуточным(и) атомом(амии) образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы.
[0032] Подходящие заместители для алифатической группы R† представлены независимо выбираемыми вариантами: галоген, -R●, -(гaлoR●), -ОН, -OR●, -O(гaлoR●), -CN, -С(O)ОН, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, или -NO2, где каждый R● является незамещенным или, в случае приставки «гало», замещен одним или более атомами галогена, и представлен независимыми вариантами: С1-4 алифатическая группа, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, или 5-6-членное насыщенное/частично ненасыщенное/арильное кольцо с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из следующих возможных: азот, кислород, сера.
[0033] В настоящем описании термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые, согласно медицинскому заключению, могут быть использованы в контакте с тканями человека и животных: не являющиеся неоправданно токсичными, вызывающими раздражение, аллергические реакции и т.п., риск от использования которых соизмерим с ожидаемой пользой. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны. Например, такие соли описаны в работе S.М.Berge et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19), включенной в список источников настоящего исследования. Фармацевтически приемлемые соли соединений, составляющих предмет данного изобретения, включают производные от соответствующих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксичных кислотно-аддитивных солей - аминовые соли, полученные посредством добавления неорганических кислот, таких, как соляная, бромистоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты; или путем добавления органических кислот, таких как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, лимонная, янтарная, малоновая; или с помощью других методов, используемых в данной области, например, ионообмена. Другие фармацевтически приемлемые соли включают: адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, хемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, р-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п.
[0034] Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммонийные соли и N+(С1-4алкил)4-соли. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов включают натриевые, литиевые, калийные, кальциевые, магниевые соли и т.п. Также фармацевтически приемлемыми, при необходимости, являются нетоксичные аммонийные соли, четвертичные соли аммония, соли аминовых катионов, получаемые с использованием противоионов - галогенидов, гидроксидов, карбоновой кислоты, сульфатов, фосфатов, нитратов, сульфаната низших алкилов и арил-сульфаната.
[0035] Если не указано иное, описанные здесь структуры включают также все изомерические формы данных структур (такие, как энантиомеры, диастереомеры, геометрические (конформационные) изомеры); например, R- и S-оптические изомеры для каждого центра асимметрии, Z- и Е-диастереомеры с разными вариантами расположения заместителей относительно плоскости двойной связи, Z- и Е-конформационные изомеры. Таким образом, изобретение включает как простые стереоизомеры, так и энантиомеры, диастереомеры и геометрические (конформационные) настоящих соединений в различных сочетаниях. Если не указано иное, все таутомеры описанных соединений также относятся к данному изобретению. Кроме того, если не указано иное, к структурам, описанным выше, также относятся соединения, отличающиеся только наличием одного или более атома, обогащенного по изотопу. Например, соединения, имеющие описанную структуру и содержащие водород в форме дейтерия или трития; либо обогащенные 13С- или 14С-углеродом, также включены в данное изобретение. Такие соединения можно применять, например, в качестве аналитических инструментов, в качестве зондов для биологических исследований или в качестве терапевтических агентов в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах осуществления группа R1 в формулах Ia и Ib включает один или несколько атомов дейтерия.
[0036] В настоящем описании термин «необратимый» или «необратимый ингибитор» относится к ингибиторам (т.е. соединениям), способным ковалентно связываться с протеинкиназой-мишенью по существу необратимо. В то время как обратимый ингибитор способен связываться с протеинкиназой-мишенью, но, как правило, ковалентной связью, и, следовательно, способен в дальнейшем отделиться, необратимый ингибитор после того, как произошло формирование ковалентной связи, прочно сцеплен с киназой-мишенью. Необратимые ингибиторы обычно демонстрируют временнýю зависимость: прямо пропорциональную зависимость эффективности ингибирования от времени контакта ингибитора с ферментом. Методы выявления необратимых ингибиторов хорошо известны специалистам. Такие методы включают, например: кинетический анализ активности целевой протеинкиназы в присутствии ингибитора, масс-спектрометрическое исследование целевого белка в присутствии ингибитора, дискретная экспозиция («отмывание»), использование радиомеченых ингибиторов, позволяющих детектировать ковалентные модификации фермента, а также другие известные специалистам способы.
[0037] Для специалиста очевидно, что определенные функциональные группы могут выступать в качестве реакционноспособных групп («боеголовок»). В настоящем описании термин «реакционноспособная группа» относится к функциональной группе, присутствующей в соединении согласно настоящему изобретению и способной ковалентно связываться с аминокислотными остатками (например, с остатками цистеина, лизина, гистидина или другими, способными к ковалентной модификации), присутствующими в связывающем кармане белка-мишени, и способной тем самым необратимо ингибировать белок. Следует иметь в виду, что группа -L-Y, в том смысле, в каком она определена и описана в настоящем документе, включает «реакционноспособные группы», ковалентно и необратимо инактивирующие белок.
[0038] В настоящем описании термин «ингибитор» определяется как соединение, которое связывается с и/или ингибирует целевую протеинкиназу с достаточным сродством. В некоторых вариантах осуществления ингибитор имеет IC50 и/или константу связывания менее 50 мкМ, менее 1 мкМ, менее 500 нм, менее 100 нм, или менее 10 нм.
[0039] Термины «достаточное сродство» и «эффективное ингибирование», используемые здесь, подразумевают регистрируемые изменения активности по крайней мере для одной из следующих киназ: ErbB1, ErbB2, ErbB3, ERBB4, ТЕС, и/или JAK3 при сравнении образцов, содержащих соединение-предмет настоящего изобретения, или его компоненты плюс по крайней мере одну киназу из перечисленных: ErbB1, ErbB2, ErbB3, ERBB4, ТЕС и/или JAK3, и эквивалентный образец, содержащий по крайней мере одну киназу из перечисленных: ErbB1, ErbB2, ErbB3, ERBB4, ТЕС и/или JAK3 в отсутствие указанного соединения или его компонентов.
3. Описание примеров соединений
[0040] Согласно одному аспекту настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-a или I-b,
Figure 00000003
или фармацевтически приемлемую соль такого соединения, где:
Кольцо А представляет собой возможно содержащую заместители группу, выбранную из следующих: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 8-10-членное бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное бициклическое насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В представляет собой возможно содержащую заместители группу, выбранную из следующих: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 8-10-членное бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное бициклическое насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой -L-Y, где:
L представляет собой ковалентную связь или бивалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно, два или три метиленовых звена в L возможно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группами, независимо выбранными из -Q-Z, оксо, NO2, галогена, CN, или С1-6 алифатическую группу, где:
Q представляет собой ковалентную связь или бивалентную С1-6 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -NR-, -S-, -О-, -С(О)-, -SO-, или -SO2-; и
Z представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген или CN;
Ry представляет собой водород, галоген, -CN, -CF3, С1-4 алифатическую группу, С1-4 гало-алифатическую группу, -OR, -C(O)R или -C(O)N(R)2;
каждая группа R независимо представляет собой водород или возможно содержащую заместители группу, выбранную из следующих: С1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы и 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
W1 и W2 каждый независимо представляет собой ковалентную связь или бивалентную С1-3 алкиленовую цепь, причем одно метиленовое звено в W1 или W2 возможно заменено на -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- или -SO2-;
R2 представляет собой водород, возможно содержащую заместители C1-6 алифатическую группу, или -С(O)R, или:
R2 и заместитель на Кольце А, взятые вместе с разделяющими из атомами, образуют 4-6-членное частично ненасыщенное или ароматическое конденсированное кольцо; или
R2 и Ry, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 4-6-членное насыщенное частично ненасыщенное или ароматическое конденсированное кольцо;
m и р независимо равны 0-4; и
Rx и Rv независимо выбраны из: -R, галогена, -OR, -O(CH2)qOR, -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R или -N(R)2, или
Rx и R1, если они одновременно присутствуют на Кольце В, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 5-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителя реакционноспособную группу и 0-3 группы, независимо выбранные из оксо, галогена, -CN или С1-6 алифатической группы; или
Rv и R1, если они одновременно присутствуют на Кольце А, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 5-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителя реакционноспособную группу и 0-3 группы, независимо выбранные из оксо, галогена, -CN, или С1-6 алифатическую группу.
[0041] Как определено в общем выше, Кольцо А представляет собой возможно содержащую заместители группу, выбранную из следующих: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 8-10-членное бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное бициклическое насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления Кольцо А представляет собой возможно замещенную фенильную группу. В некоторых вариантах осуществления Кольцо А представляет собой возможно замещенное нафтильное кольцо или бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых других вариантах осуществления Кольцо А представляет собой возможно замещенное 3-7-членное карбоциклическое кольцо. В других вариантах осуществления Кольцо А представляет собой возможно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[0042] В некоторых вариантах осуществления Кольцо А замещено, как описано в настоящем тексте. В некоторых вариантах осуществления Кольцо А замещено одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, Ro, или -(CH2)0-4ORo или -O(СН2)0-4Ro, где каждый Ro определен в настоящем описании. Примеры заместителей на Кольце А включают Br, I, Cl, метил, -CF3, -С≡СН, -ОСН2фенил, -ОСН2(фторфенил), или -ОСН2пиридил.
[0043] Примеры групп, представляющих Кольцо А, приведены в Таблице 1.
Таблица 1.
Примеры групп Кольца А
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
  
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
  
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
  
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
  
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
  
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
  
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
  
Figure 00000046
Figure 00000047
    
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
  
Figure 00000051
      
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
  
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
  
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
          
причем каждый Ro и R† R1 имеют значения, определенные выше, и их классы и подклассы описаны в настоящем тексте.
[0044] В некоторых вариантах осуществления Кольцо А выбрано из i, ii, iv, v, vi, vii, ix, xiv, xvi, lii, lxxiii, lxxi, lxxiv, lxxvi, lxxviii и lxxxi.
[0045] Как определено в общем выше, Кольцо В представляет собой возможно содержащую заместители группу, выбранную из следующих: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 8-10-членное бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо. 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное бициклическое насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления Ring В представляет собой возможно замещенную фенильную группу. В некоторых вариантах осуществления Кольцо В представляет собой возможно замещенное нафтильное кольцо или а бициклическое 8-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых других вариантах осуществления Кольцо В представляет собой возможно замещенное 3-7-членное карбоциклическое кольцо. В других вариантах осуществления Кольцо В представляет собой возможно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[0046] В некоторых вариантах осуществления Кольцо В представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления Кольцо В представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 атома азота. В некоторых вариантах осуществления Кольцо В представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее1 или 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[0047] В некоторых вариантах осуществления Кольцо В представляет собой 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом азота. В некоторых вариантах осуществления Кольцо В представляет собой 9-10-членное бициклическое частично насыщенное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 атома азота. В некоторых вариантах осуществления Кольцо В представляет собой 9-10-членное бициклическое частично насыщенное гетероарильное кольцо, содержащее 1 атом азота. В некоторых вариантах осуществления Кольцо В 9-10-членное бициклическое частично насыщенное гетероарильное кольцо, содержащее 1 атом азота 1 атом кислорода.
[0048] В некоторых вариантах осуществления Кольцо В представляет собой возможно содержащую заместители группу, выбранную из следующих: фенил, пиридид, пиразинил, пиримидинил, имидазолил, пирролидинил, пиперидинил, индолинил. индазолил и изоиндолинил.
[0049] Примеры групп Кольца В приведены в Таблице 2.
Таблица 2.
Группы Кольца В
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
    
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
  
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
        
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
        
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
        
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
  
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
  
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
  
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
  
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
  
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
  
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
  
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
  
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
  
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
причем каждый R1 и Rx имеют значения, определенные выше, и их классы и подклассы описаны в настоящем тексте.
[0050] В некоторых вариантах осуществления Кольцо В выбрано из i, ii, iii, iv, v, ix, x, xi, xiii, xvi, xvii, xix, xx, xxv, xxvi, xxxii, xxxiv, xxxv, xxxviii, xlii, xlvi, xlviii, l, lviii, lxiv, lxxviii, lxxxiii, lxxxvi, xciv, c, ci, cii, ciii, civ и cv.
[0051] В некоторых вариантах осуществления m в формуле I равно 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах осуществления m равно 1. В других вариантах осуществления m равно 0.
[0052] В некоторых вариантах осуществления р в формуле I равно 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах осуществления р равно 1. В других вариантах осуществления р равно 0.
[0053] Как определено в общем выше каждая группа Rx в формуле I независимо выбрана -R, галогена, -OR, -O(CH2)qOR, -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R или -N(R)2, причем q равно 1-4, или Rx и R1, если они одновременно присутствуют на Кольце В, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 5-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителя реакционноспособную группу и 0-3 группы, независимо выбранные из оксо, галогена, CN и С1-6 алифатической группы.
[0054] В некоторых вариантах осуществления каждый пример Rx независимо выбран из следующих: -R, -OR, -O(CH2)qOR и галогена. В некоторых вариантах осуществления Rx представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший алкоксиалкокси или галоген. Примеры групп R* включают метил, метокси, метоксиэтокси и фтор. В некоторых вариантах осуществления Rx представляет собой водород.
[0055] Как определено в общем виде выше, каждая группа Rv в формуле I независимо выбрана из -R, галогена, -OR, -O(CH2)qOR, -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R и -N(R)2, причем q равно 1-4, или Rv и R1, если они одновременно присутствуют на Кольце А, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 5-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителя реакционноспособную группу и 0-3 группы, независимо выбранные из оксо, галогена, CN или С1-6 алифатической группы.
[0056] В некоторых вариантах осуществления Rv в каждом случае независимо выбран из следующих: -R, -OR, -O(CH2)qOR и галогена. В некоторых вариантах осуществления Rv представляет собой низший алкил, низший алкокси, низшей алкоксиалкокси или галоген. Примеры групп R^ включают метил, метокси, трифторметокси, метоксиэтокси и хлор. В некоторых вариантах осуществления Rv представляет собой водород.
[0057] В некоторых вариантах осуществления q равно 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах осуществления q равно 1. В некоторых других вариантах осуществления q равно 2.
[0058] Как определено в общем виде выше, Ry представляет собой водород, галоген, -CN, -CF3, С1-4 алифатическую группу, С1-4 галоалифатическую группу, -OR, - C(O)R или -C(O)N(R)2, причем R имеет значение определенное выше, и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах осуществления Ry представляет собой водород, галоген, -CN, -CF3, низший алкил или низший галоалкил, -C≡CR и циклопропил. В других вариантах осуществления Ry представляет собой -OR, -C(O)R или -C(O)N(R)2. В некоторых вариантах осуществления Ry представляет собой -ОСН3. В некоторых других вариантах осуществления Ry представляет собой -С(O)СН3. В других вариантах осуществления Ry представляет собой -C(O)NHR. В некоторых вариантах осуществления Ry представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления Ry представляет собой фтор. В некоторых других вариантах осуществления Ry представляет собой метил.
[0059] Как определено в общем виде выше, W1 и W2 каждый независимо представляет собой ковалентную связь или бивалентную С1-3 алкиленовую цепь, причем одно метиленовое звено в W1 или W2 возможно заменено на -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -О-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- или -SO2-. В некоторых вариантах осуществления W1 и W2 одинаковы. В некоторых вариантах осуществления W1 и W2 различны.
[0060] В некоторых вариантах осуществления W1 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах осуществления W1 представляет собой бивалентную С1-3 алкиленовую цепь, причем одно метиленовое звено в W1 возможно заменено на -NR2, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -О-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- или -SO2-. В некоторых вариантах осуществления W1 представляет собой -С(=O), -NR2-, -S-, или -O-. В некоторых вариантах осуществления W1 представляет собой -NR2-. В других вариантах осуществления W1 представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления W1 представляет собой -NH-, -S- или -О-. В некоторых вариантах осуществления W1 представляет собой -СН2О-, -CH2S- или -CH2NH-. В некоторых аспектах W1 представляет собой -ОСН2-, -SCH2-, -NHCH2- или -СН2СН2-.
[0061] В некоторых вариантах осуществления W2 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах осуществления W2 представляет собой бивалентную С1-3 алкиленовую цепь, причем одно метиленовое звено в W2 возможно заменено на -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -О-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- или -SO2-. В некоторых вариантах осуществления W2 представляет собой -С(=O), -NR2-, -S- или -О-. В некоторых вариантах осуществления W2 представляет собой -NR2-. В других вариантах осуществления W2 представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления W2 представляет собой -NH-, -S- или -О-. В некоторых вариантах осуществления W2 представляет собой -СН2О-, -CH2S- или -CH2NH-. В некоторых аспектах W2 представляет собой -ОСН2-, -SCH2-, -NHCH2- или -СН2СН2-.
[0062] В некоторых вариантах осуществления Кольцо В представляет собой фенил, и таким образом образует соединение формулы II-a или II-b:
Figure 00000196
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, где каждое из Кольца А, m, р, Rx, Ry, Rv, W1, W2 и R1 имеют значения, определенные выше, и их классы и подклассы описаны в настоящем тексте.
[0063] В некоторых вариантах осуществления Кольцо А представляет собой фенил, и таким образом образует соединение формулы III-a или III-b:
Figure 00000197
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, где каждый из Кольца В, m, р, Rx, Ry, Rv, W1, W2, и R1 имеют значения, определенные выше, и их классы и подклассы описаны в настоящем тексте.
[0064] В некоторых вариантах осуществления Кольцо А представляет собой фенил и Ring В представляет собой фенил, и таким образом образует соединение формулы IV-a или IV-b:
Figure 00000198
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, где каждый из m, р, Rx, Ry, Rv, W1, W2 и R1 имеют значения, определенные выше, и их классы и подклассы описаны в настоящем тексте.
[0065] Как определено в общем виде выше, каждый R2 независимо представляет собой водород, возможно содержащую заместители С1-6 алифатическую группу или -C(O)R, или R2 и заместитель на Кольце А, взятые вместе с разделяющими из атомами, образуют 4-6-членное частично ненасыщенное или ароматическое конденсированное кольцо, или R2 и Ry взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 4-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое конденсированное кольцо. Согласно одному аспекту R2 представляет собой водород. Согласно другому аспекту R2 представляет собой -C(O)R, причем R представляет собой возможно содержащую заместители С1-6 алифатическую группу.
[0066] Согласно некоторым аспектам и заместитель на Кольце А, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, и таким образом образует соединение формулы I-a-i или I-b-i:
Figure 00000199
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, где каждый из A, R1, Rx и m имеют значения, определенные выше, и их классы и подклассы описаны в настоящем тексте.
[0067] По аналогии с образованием соединений формул I-a-i и I-b-i выше, для специалиста в данной области очевидно, что соединения формул II-a, II-b, III-а, III-b, IV-а, и IV-b образуют, соответственно, соединения II-a-i, II-b-i, III-а-i, III-b-i, IV-a-i и IV-b-i, е R2 и заместитель на Кольце А, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо.
[0068] Согласно некоторым аспектам R2 и Ry, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 4-7-членное частично ненасыщенное кольцо, и таким образом образует соединение формулы I-a-ii или I-b-ii:
Figure 00000200
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, где каждый их Кольца A, R1, Rx, и m имеют значения, определенные выше, и их классы и подклассы описаны в настоящем тексте.
[0069] По аналогии с образованием соединений формул I-a-ii и I-b-ii, описанных выше, для специалиста в данной области очевидно, что соединения формул II-а, II-b, III-a, III-b, IV-a, и IV-b образуют, соответственно, соединения формул II-a-ii, II-b-ii, III-a-ii, III-b-ii, IV-a-ii и IV-b-ii в случаях, когда R2 и Ry, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 4-7-членное частично ненасыщенное кольцо.
[0070] Как определено в общем виде выше, группа R1 в формулах I и II представляет собой -L-Y, где:
L представляет собой ковалентную связь или бивалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно, два или три метиленовых звена в L возможно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)0-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, С1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 групп Re; и
каждый Re независимо выбран из следующих: -Q-Z, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы и С1-6 алифатической группы, возможно замещенные оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или бивалентную С1-6 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -SO-, или -SO2-, - N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN.
[0071] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой ковалентную связь.
[0072] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой бивалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой -СН2-.
[0073] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой ковалентную связь, -СН2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- или -SO2NH-.
[0074] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой бивалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и один или два дополнительных метиленовых звена L возможно и независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, циклопропилен, -O-, -N(R)- или -C(O)-.
[0075] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой бивалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(О)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-или -C(O)O-, и один или два дополнительных метиленовых звена L возможно и независимо заменены на циклопропилен, -О-, -N(R)- или -С(О)-.
[0076] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой бивалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(О)-, и один или два дополнительных метиленовых звена L возможно и независимо заменены на циклопропилен, -О-, -N(R)- или -С(О)-.
[0077] Как описано выше, в некоторых вариантах осуществления L представляет собой бивалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь. Для среднего специалиста очевидно, что такая двойная связь может существовать в углеводородном каркасе или может быть «экзо» по отношению к каркасной цепи, что приводит к образованию алкилиденовой группы. В качестве примера, такая группа L, содержащая разветвленную алкилиденовую цепь, включает -СН2С(=СН2)СН2-. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления L представляет собой бивалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь в составе алкилиденила. Примеры групп L включают -NHC(O)C(=CH2)CH2-.
[0078] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой бивалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(О)-. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой - С(O)СН=СН(СН3)-, -С(O)СН=CHCH2NH(СН3)-, -С(С-)СН=СН(СН3)-, -С(O)СН=СН-, -СН2С(O)СН=СН-, -СН2С(O)СН=СН(СН3)-, -СН2СН2С(O)СН=СН-, СН2СН2С(O)СН=СНСН2-, -СН2СН2С(O)СН=CHCH2N(СН3)-, или -СН2СН2С(O)СН=СН(СН3)- или -СН(СН3)ОС(O)СН=СН-.
[0079] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой бивалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -ОС(О)-.
[0080] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой бивалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, или -C(O)O-, и один или два дополнительных метиленовых звена L возможно и независимо заменены на циклопропилен, -О-, -N(R)- или -С(О)-. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой -CH2OC(O)СН=СНСН2-, -СН2-ОС(O)СН=СН- или -СН(СН=СН2)ОС(O)СН=СН-.
[0081] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)C(C-)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)-, или -CH2NRC(O)циклопропилен-, причем каждый R независимо представляет собой водород или возможно содержащую заместители С1-6 алифатическую группу.
[0082] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой -NC(O)СН=СН-, -NC(O)СН=CHCH2N(СН3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH2CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH2CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- или -CH2NHC(O)циклопропилен-.
[0083] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой бивалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну тройную связь. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой бивалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну тройную связь и один или два дополнительных метиленовых звена L возможно и независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -O-, -N(R)-, или -C(O)-. В некоторых вариантах осуществления L содержит по меньшей мере одну тройную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -N(R)-, -N(R)C(O)-, -С(О)-, -С(O)O-, или -ОС(О)-, или -О-.
[0084] Примеры групп L включают -С≡С-, -С≡CCH2N(изопропил)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -СН2-С≡С-СН2-, -С≡CCH2O-, -СН2С(O)С≡С-, -С(O)С≡С-, или -CH2OC(=O)С≡С-.
[0085] В некоторых вариантах осуществления L представляет собой бивалентную C2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено в L заменено циклопропиленом и одно или два дополнительных метиленовых звена в L независимо заменены на -С(О)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-. Примеры групп L включают -NC(O)-циклопропилен-SO2- и -NHC(O)-циклопропилен-.
[0086] Как определено в общем виде выше, Y представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген, NO2, или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей at 1-4 Re groups, each Re независимо выбран из следующих: -Q-Z, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы, или С1-6 алифатическую группу, причем Q представляет собой ковалентную связь или бивалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -SO-, или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и Z представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN.
[0087] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой водород.
[0088] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой С1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой С2-6 алкенил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN. В других вариантах осуществления Y представляет собой С2-6 алкинил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой С2-6 алкенил. В других вариантах осуществления Y представляет собой С2-4 алкинил.
[0089] В других вариантах осуществления Y представляет собой С1-6 алкил, замещенный оксо, галогеном, NO2, или CN. Такие группы Y включают -CH2F, -CH2Cl, -CH2CN и -CH2NO2.
[0090] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой насыщенное 3-6-членное моно циклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем Y замещен 1-4 группами Re, где каждая Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте.
[0091] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода и азота, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-2 группы Re, где каждая Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте. Примерами таких колец являются эпоксидное и океэтановое кольца, где каждое кольцо замещено 1-2 группами Re, причем каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте.
[0092] В других вариантах осуществления Y представляет собой насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 групп Re, причем каждая Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте. Такие кольца включают пиперидин и пирролидин, где каждое кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждая Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой
Figure 00000201
или
Figure 00000202
, причем каждый из R, Q, Z, и Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте.
[0093] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 групп Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, где каждое кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой
Figure 00000203
, где Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой циклопропил, возможно замещенный галогеном, CN или NO2.
[0094] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте.
[0095] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил или циклогексенил, причем каждое кольцо замещено 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой
Figure 00000204
причем каждый имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте.
[0096] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте. В некоторых вариантах осуществления Y выбран из:
Figure 00000205
,
причем каждый R и Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте.
[0097] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re group имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил, причем каждое кольцо замещено 1-4 Re где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте.
[0098] В некоторых вариантах осуществления Y выбран из:
Figure 00000206
,
где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте.
[0099] В других вариантах осуществления Y представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-3 Re, где каждый Re group имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой 5-членное частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re group имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте. Примерами таких колец являются изоксазолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пирролил, фуранил, тиенил, тиазол, тиадиазол и оксадиазол, причем каждое кольцо замещено 1-3 Re, где каждая группа Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте. В некоторых вариантах осуществления Y выбран из:
Figure 00000207
где каждый R и Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте.
[00100] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, где Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте. Согласно другому аспекту Y представляет собой 9-10-членное бициклическое, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы причем каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте. Примеры таких бициклических колец включают 2,3-дигидробензо[е]изотиазол, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re причем Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте.
[00101] Как определено в общем виде выше, каждая группа Re независимо выбрана из следующих: -Q-Z, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы, или С1-6 алифатической группы, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN, где Q представляет собой ковалентную связь или бивалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -SO-, или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и Z представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN.
[00102] В некоторых вариантах осуществления Re представляет собой С1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN. В других вариантах осуществления Re представляет собой оксо, NO2, галоген или CN.
[00103] В некоторых вариантах осуществления Re представляет собой -Q-Z, где Q представляет собой ковалентную связь и Z представляет собой водород (т.е., Re представляет собой водород). В других вариантах осуществления Re представляет собой -Q-Z, где Q представляет собой бивалентную С1-6 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -О-, -С(О)-, -SO- или -SO2-. В других вариантах осуществления Q представляет собой бивалентную С2-6 линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -О-, -С(О)-, -SO-, или -SO2-. В некоторых вариантах осуществления группа Z группы Re представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления -Q-Z представляет собой -NHC(O)CH-CH2 или -С(O)СН=СН2.
[00104] В некоторых вариантах осуществления каждый Re независимо выбран из from оксо, NO2, CN, фтора, хлора, -NHC(O)CH=CH2, -С(O)СН=СН2, -СН2СН=СН2, -С≡СН, -С(O)OCH2Cl, -C(O)OCH2F, -C(O)OCH2CN, -C(O)CH2Cl, -C(O)CH2F, -C(O)CH2CN или -СН2С(O)СН3.
[00105] В некоторых вариантах осуществления Re представляет собой подходящую уходящую группу, т.е. группу, способную к нуклеофильному замещению. «Подходящая уходящая» группа представляет собой химическую группу, легко замещаемую желаемой входящей химической группой, такой как тиоловая группа представляющего интерес цистеина. Подходящие уходящие группы хорошо известны в данной области техники, см., например, «Advanced Organic Chemistry,» Jerry March, 5th Ed., pp.351-357, John Wiley и Sons, N.Y. Такие уходящие группы включают, но не ограничиваются перечисленными, галоген, алкокси, сульфонилокси, возможно замещенный алкилсульфонилокси, возможно замещенный алкенилсульфонилокси, возможно замещенный арлсульфонилокси, ацил и диазониевый фрагмент. Примеры подходящих уходящих групп включают хлор, иод, бром, фтор, ацетокси, метансульфонилокси (мезилокси), тозилокси, трифлилокси, нитро-фенилсульфонилокси (нозилокси) и бром-фенилсульфонилокси (брозилокси).
[00106] В некоторых вариантах осуществления реализуются следующие комбинации -L-Y:
(а) L представляет собой бивалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и один или два дополнительных метиленовых звена L возможно и независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, циклопропилен, -O-, -N(R)-, или -C(O)-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(b) L представляет собой бивалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(О)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, или -C(O)O-, и один или два дополнительных метиленовых звена L возможно и независимо заменены на циклопропилен, -О-, -N(R)-, или -С(О)-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве замести гелей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(c) L представляет собой бивалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(О)-, и один или два дополнительных метиленовых звена L возможно и независимо заменены на циклопропилен, -О-, -N(R)-, или -С(О)-; и Y представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(d) L представляет собой бивалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(О)-; и Y представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(e) L представляет собой бивалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -ОС(О)-; и Y представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(f) L представляет собой -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH-)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH-CHCH2-, NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)-, или -CH2NRC(O)циклопропилен-; где R представляет собой или возможно содержащую заместители алифатическую группу; и Y представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(g) L представляет собой -NHC(C-)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH-CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)-, или -CH2NHC(O)циклопропилен-; и Y представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(h) L представляет собой бивалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь в составе алкилиденила и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(О)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, или -C(O)O-, и один или два дополнительных метиленовых звена L возможно и независимо заменены на циклопропилен, -О-, -N(R)-, или -С(О)-; и Y представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(i) L представляет собой бивалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну тройную связь и один или два дополнительных метиленовых звена L возможно и независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, или -C(O)O-, и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(j) L представляет собой -С≡С-, -С≡CCH2N(изопропил)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -СН2-С≡С-СН2-, -С≡CCH2O-, -СН2С(O)С≡С-, -С(O)С≡С-, или -CH2OC(=0)С≡С-; и Y представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(k) L представляет собой бивалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено в L заменено циклопропиленом и одно или два дополнительных метиленовых звена в L независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, или -C(O)O-; и Y представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно содержащей в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(l) L представляет собой ковалентную связь и Y выбран из:
(i) С1-6 алкила, замещенного оксо, галогеном, NO2 или CN;
(ii) С2-6 алкенила, возможно замещенного оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iii) С2-6 алкинила, возможно замещенного оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iv) насыщенного 3-4-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 гетероатом, выбранный из кислорода и азота, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-2 Re где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(v) насыщенного 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(vi)
Figure 00000208
или
Figure 00000209
, где каждый R, Q, Z и Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(vii) насыщенного 3-6-членного карбоциклического кольца, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(viii) частично ненасыщенного 3-6-членногомоноциклического кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(ix) частично ненасыщенного 3-6-членного карбоциклического кольца, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(х)
Figure 00000210
, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xi) частично ненасыщенного 4-6-членноегогетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xii)
Figure 00000211
причем каждый R и Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xiii) 6-членного ароматического кольца, содержащего 0-2 атом азота, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждая группа Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xiv)
Figure 00000212
где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xv) а 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-3 Re, где каждая группа Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xvi)
Figure 00000213
где каждый R и Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xvii) 8-10-членнсто бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, причем Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте;
(m) L представляет собой -С(О)- и Y выбран из:
(i) С1-6 алкила, содержащего в качестве заместителей оксо, галоген, NO2, или CN; или
(ii) С2-6 алкенила, возможно содержащего в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iii) С2-6 алкинила, возможно содержащего в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iv) насыщенного 3-4-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 гетероатом, выбранный из кислорода и азота, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-2 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(v) насыщенного 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(vi)
Figure 00000214
или
Figure 00000215
, причем каждый R, Q, Z и Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(vii) насыщенного 3-6-членного карбоциклического кольца, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(viii) частично ненасыщенного 3-6-членного моноциклического кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(ix) частично ненасыщенного 3-6-членного карбоциклического кольца, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(х)
Figure 00000216
где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xi) частично ненасыщенного 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xii)
Figure 00000217
где каждый R и Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xiii) 6-членного ароматического кольца, содержащего 0-2 атома азота при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re group имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xiv)
Figure 00000218
,
где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-3 Re, где каждый Re group имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xvi)
Figure 00000213
где каждый R и Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xvii) 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей групп 1-4 Re, где Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте;
(n) L представляет собой -N(R)C(O)- и Y выбран из:
(i) С1-6 алкила, содержащего в качестве заместителя оксо, галоген, NO2, или CN; или
(ii) С2-6 алкенила, возможно содержащего в качестве заместителя оксо, галоген, NO2, или CN; или
(iii) С2-6 алкинил, возможно содержащего в качестве заместителя оксо, галоген, NO2, или CN; или
(iv) насыщенного 3-4-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 гетероатом, выбранный из кислорода и азота, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-2 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(v) насыщенного 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(vi)
Figure 00000219
, или
Figure 00000220
, причем каждый R, Q, Z и Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(vii) насыщенного 3-6-членного карбоциклического кольца, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(viii) частично ненасыщенного 3-6-членного моноциклического кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(ix) частично ненасыщенного 3-6-членного карбоциклического кольца, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(х)
Figure 00000221
, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xi) частично ненасыщенного 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xii)
Figure 00000222
или
Figure 00000223
,
где каждый R и Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xiii) 6-членного ароматического кольца, содержащего 0-2 атома азота, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re group имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xiv)
Figure 00000224
причем каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xv) 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-3 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xvi)
Figure 00000225
где каждый R и Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xvii) 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 групп Re, причем каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте;
(о) L представляет собой бивалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь; и Y выбран из:
(i) С1-6 алкила, содержащего в качестве заместителей оксо, галоген, NO2, или CN;
(ii) С2-6 алкенила, содержащего в качестве заместителей оксо, галоген, NO2, или CN; или
(iii) С2-6 алкинила, содержащего в качестве заместителей оксо, галоген, NO2, или CN; или
(iv) насыщенного 3-4-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 гетероатом, выбранный из кислорода и азота, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-2 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(v) насыщенного 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(vi)
Figure 00000226
или
Figure 00000227
, где каждый R, Q, Z и Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(vii) насыщенного 3-6-членного карбоциклического кольца, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(viii) частично ненасыщенного 3-6-членного моноциклического кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(ix) частично ненасыщенного 3-6-членного карбоциклического кольца, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(х)
Figure 00000228
, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xi) частично ненасыщенного 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xii)
Figure 00000229
где каждый R и Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xiii) 6-членного ароматического кольца, содержащего 0-2 атома азота, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждая группа Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xiv)
Figure 00000230
причем каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xv) 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-3 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xvi)
Figure 00000231
Figure 00000232
где каждый R и Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xvii) 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, где Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте;
(р) L представляет собой ковалентную связь, -СН2-, -NH-, -С(О)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)СН2ОС(O)-, или -SO2NH-; и Y выбран из:
(i) C1-6 алкила, содержащего в качестве заместителей оксо, галоген, NO2, или CN; или
(ii) С2-6 алкенила, содержащего в качестве заместителей оксо, галоген, NO2, или CN; или
(iii) С2-6 алкинила, содержащего в качестве заместителей оксо, галоген, NO2, или CN; или
(iv) насыщенного 3-4-членного гетероциклического кольца, содержащего) гетероатом, выбранный из кислорода и азота, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-2 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(v) насыщенного 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(vi)
Figure 00000233
, или
Figure 00000234
, где каждый R, Q, Z и Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(vii) насыщенного 3-6-членного карбоциклического кольца, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(viii) частично ненасыщенного 3-6-членного моноциклического кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(ix) частично ненасыщенного 3-6-членного карбоциклического кольца, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(х)
Figure 00000228
, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xi) частично ненасыщенного 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xii)
Figure 00000235
или
Figure 00000236
,
где каждый R и Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xiii) 6-членного ароматического кольца, содержащего 0-2 атома азота, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 Re, где каждый Re group имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xiv)
Figure 00000237
причем каждый Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xv) 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-3 Re, где каждый Re group имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xvi)
Figure 00000238
где каждый R и Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте; или
(xvii) 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 групп Re, где Re имеет значение, определенное выше и описанное в настоящем тексте.
[00107] В некоторых вариантах осуществления группа Y в формуле Ia или Ib выбрана из групп, приведенных в Таблице 3 ниже, при этом каждая волнистая линия указывает точку присоединения к остальной части молекулы.
Таблица 3.
Примеры групп Y:
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
  
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
  
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
  
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
  
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
  
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
  
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
Figure 00000345
Figure 00000346
где каждый Re независимо представляет собой подходящую уходящую группу, NO2, CN или оксо.
[00108] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -С≡СН, -С≡CCH2NH(изопропил), -NHC(O)С≡ССН2СН3, -СН2-С≡С-СН3, -С≡CCH2OH, СН2С(O)С≡СН, -С(O)С≡СН, или -CH2OC(=0)С≡СН. В некоторых вариантах осуществления R1 выбран из -NHC(O)CH≡CH2, -NHC(O)СН≡CHCH2N(СН3)2 или -CH2NHC(O)CH≡CH2.
[00109] В некоторых вариантах осуществления R1 выбрана из групп, приведенных в Таблице 4 ниже, при этом каждая волнистая линия указывает точку присоединения к остальной части молекулы.
Таблица 4:
Примеры групп R1
Figure 00000347
Figure 00000348
Figure 00000349
Figure 00000350
    
Figure 00000351
Figure 00000352
Figure 00000353
Figure 00000354
Figure 00000355
  
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
Figure 00000359
Figure 00000360
Figure 00000361
Figure 00000362
Figure 00000363
Figure 00000364
Figure 00000365
Figure 00000366
  
Figure 00000367
Figure 00000368
Figure 00000369
Figure 00000370
Figure 00000371
  
Figure 00000372
Figure 00000373
Figure 00000374
Figure 00000375
Figure 00000376
Figure 00000377
Figure 00000378
Figure 00000379
Figure 00000380
Figure 00000381
Figure 00000382
Figure 00000383
Figure 00000384
Figure 00000385
Figure 00000386
Figure 00000387
Figure 00000388
Figure 00000389
Figure 00000390
Figure 00000391
Figure 00000392
Figure 00000393
Figure 00000394
Figure 00000395
Figure 00000396
Figure 00000397
Figure 00000398
Figure 00000399
    
Figure 00000400
Figure 00000401
Figure 00000402
Figure 00000403
    
Figure 00000404
Figure 00000405
Figure 00000406
Figure 00000407
    
Figure 00000408
Figure 00000409
Figure 00000410
Figure 00000411
  
Figure 00000412
Figure 00000413
Figure 00000414
Figure 00000415
Figure 00000416
Figure 00000417
Figure 00000418
Figure 00000419
Figure 00000420
Figure 00000421
Figure 00000422
Figure 00000423
Figure 00000424
Figure 00000425
Figure 00000426
Figure 00000427
Figure 00000428
Figure 00000429
Figure 00000430
Figure 00000431
Figure 00000432
Figure 00000433
Figure 00000434
Figure 00000435
Figure 00000436
Figure 00000437
Figure 00000438
Figure 00000439
Figure 00000440
Figure 00000441
    
Figure 00000442
Figure 00000443
Figure 00000444
Figure 00000445
Figure 00000446
    
Figure 00000447
Figure 00000448
Figure 00000449
Figure 00000450
Figure 00000451
Figure 00000452
Figure 00000453
Figure 00000454
Figure 00000455
Figure 00000456
Figure 00000457
Figure 00000458
Figure 00000459
Figure 00000460
Figure 00000461
Figure 00000462
Figure 00000463
        
Figure 00000464
Figure 00000465
Figure 00000466
Figure 00000467
Figure 00000468
    
Figure 00000469
Figure 00000470
Figure 00000471
Figure 00000472
      
Figure 00000473
Figure 00000474
Figure 00000475
Figure 00000476
Figure 00000477
Figure 00000478
Figure 00000479
Figure 00000480
Figure 00000481
Figure 00000482
Figure 00000483
Figure 00000484
Figure 00000485
  
Figure 00000486
Figure 00000487
Figure 00000488
Figure 00000489
Figure 00000490
Figure 00000491
  
Figure 00000492
Figure 00000493
Figure 00000494
Figure 00000495
Figure 00000496
    
Figure 00000497
Figure 00000498
Figure 00000499
Figure 00000500
Figure 00000501
    
где каждый Re независимо представляет собой подходящую уходящую группу, NO2, CN или оксо.
[00110] Как определено в общем виде выше, R1 представляет собой реакционноспособную группу, или, если R1 и Rx образуют кольцо, то -Q-Z представляет собой реакционноспособную группу. Без какого-либо конкретного теоретического обоснования считается, что такие группы R1, т.е. реакционноспособные группы, особенно подходят для ковалентного связывания с ключевым остатком цистеина в связывающем домене некоторых протеинкиназы, содержащих остаток цистеина в связывающем домене, известны специалистам и включают ErbB1, ErbB2 и ErbB4 или их мутанты В некоторых вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению включают реакционно-способные группы, характеризующиеся тем, что соединения согласно настоящему изобретению направленно взаимодействуют с одним или более из следующих остатков цистеина:
ERBB1 ITQLMPFG C _
Figure 00000502
 LLDYVREH
ERBB2 VTQLMPYG C _
Figure 00000503
 LLDHVREN
ERBB4 VTQLMPHG C _
Figure 00000503
 LLEYVHEH
[00111] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления R' характеризуется тем, что группа -L-Y способна ковалентно связываться с остатком цистеина, что приводит к необратимому ингибированию фермента. В некоторых вариантах осуществления остаток цистеина представляет собой Cys797 в составе ErbB1, Cys805 в составе ErbB2 и Cys803 в составе ErbB4 или мутанта указанных киназ. Нумерация остатков дана в соответствии с Uniprot (код Р00533 для ErbB1; код Р04626 для ErbB2, и Q15303 для ErbB4). Очевидно, что Cys в составе ErbB1 (ECFR) может называться 773 или 797 в зависимости от того, содержит ли исходная последовательность сигнальный пептид. Таким образом, согласно настоящему изобретению соответствующие остатки цистеина ErbB1 могут быть обозначены Cys773 или Cys797 и употребляться взаимозаменяемо в таком контексте.
[00112] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что разнообразные реакционноспособные группы, описанные в настоящему тексте, пригодны для такого ковалентного связывания. Такие группы R1 включают, но не ограничиваются группами, описанными в настоящему тексте и приведенными в Таблице 3 ниже.
[00113] Как показано выше в формулах I-a и I-b реакционноспособная группа R1 может находиться в орто-, мета- или пара-положении. В некоторых вариантах осуществления реакционноспособная группа R1 находится в мета-положении фенильного кольца относительно остальной молекулы.
[00114] В некоторых вариантах осуществления R1 характеризуется тем, что группа -L-Y способна ковалентно связывать остаток цистеина ТЕС, что приводит к необратимому ингибированию этого фермента. В некоторых вариантах осуществления указанный остаток цистеина представляет собой Cys449.
[00115] В некоторых вариантах осуществления R1 характеризуется тем, что группа -L-Y способна ковалентно связывать остаток цистеина ВТК, что приводит к необратимому ингибированию этого фермента. В некоторых вариантах осуществления указанный остаток цистеина представляет собой Cys481.
[00116] В некоторых вариантах осуществления R1 характеризуется тем, что группа -L-Y способна ковалентно связывать остаток цистеина ITK, что приводит к необратимому ингибированию этого фермента. В некоторых вариантах осуществления указанный остаток цистеина представляет собой Cys442.
[00117] В некоторых вариантах осуществления R1 характеризуется тем, что группа-L-Y способна ковалентно связывать остаток цистеина BMX, что приводит к необратимому ингибированию этого фермента. В некоторых вариантах осуществления указанный остаток цистеина представляет собой Cys496.
[00118] В некоторых вариантах осуществления R1 характеризуется тем, что группа -L-Y способна ковалентно связывать остаток цистеина f JAK3, что приводит к необратимому ингибированию этого фермента. В некоторых вариантах осуществления указанный остаток цистеина представляет собой Cys909.
[00119] В некоторых вариантах осуществления R1 характеризуется тем, что группа -L-Y способна ковалентно связывать остаток цистеина ТХК, что приводит к необратимому ингибированию этого фермента. В некоторых вариантах осуществления указанный остаток цистеина представляет собой Cys350.
[00120] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что описанные в настоящем тексте различные реакционноспособные группы пригодны для ковалентного связывания. Такие группы R1 включают группы, изображенные ниже в Таблице 3, но не ограничиваются или.
[00121] Примеры соединений согласно настоящему изобретению приведены ниже в Таблице 5.
Таблица 5
Примеры соединений
Figure 00000504
Figure 00000505
Figure 00000506
Figure 00000507
Figure 00000508
Figure 00000509
Figure 00000510
Figure 00000511
Figure 00000512
Figure 00000513
Figure 00000514
  
Figure 00000515
Figure 00000516
  
Figure 00000517
Figure 00000518
Figure 00000519
Figure 00000520
Figure 00000521
Figure 00000522
Figure 00000523
Figure 00000524
Figure 00000525
Figure 00000526
Figure 00000527
  
Figure 00000528
Figure 00000529
Figure 00000530
Figure 00000531
Figure 00000532
  
Figure 00000533
Figure 00000534
  
Figure 00000535
Figure 00000536
Figure 00000537
Figure 00000538
Figure 00000539
Figure 00000540
Figure 00000541
Figure 00000542
Figure 00000543
Figure 00000544
Figure 00000545
Figure 00000546
Figure 00000547
Figure 00000548
Figure 00000549
Figure 00000550
Figure 00000551
Figure 00000552
Figure 00000553
Figure 00000554
Figure 00000555
Figure 00000556
Figure 00000557
Figure 00000558
Figure 00000559
Figure 00000560
Figure 00000561
Figure 00000562
Figure 00000563
Figure 00000564
Figure 00000565
Figure 00000566
Figure 00000567
Figure 00000568
Figure 00000569
Figure 00000570
Figure 00000571
Figure 00000572
Figure 00000573
Figure 00000574
Figure 00000575
Figure 00000576
Figure 00000577
Figure 00000578
Figure 00000579
Figure 00000580
Figure 00000581
Figure 00000582
Figure 00000583
Figure 00000584
Figure 00000585
Figure 00000586
Figure 00000587
Figure 00000588
Figure 00000589
Figure 00000590
Figure 00000591
Figure 00000592
Figure 00000593
Figure 00000594
Figure 00000595
Figure 00000596
Figure 00000597
Figure 00000598
Figure 00000599
Figure 00000600
Figure 00000601
Figure 00000602
  
Figure 00000603
Figure 00000604
  
Figure 00000605
Figure 00000606
  
Figure 00000607
Figure 00000608
  
Figure 00000609
Figure 00000610
Figure 00000611
Figure 00000612
Figure 00000613
  
Figure 00000614
Figure 00000615
Figure 00000616
Figure 00000617
Figure 00000618
Figure 00000619
Figure 00000620
Figure 00000621
Figure 00000622
Figure 00000623
Figure 00000624
  
Figure 00000625
Figure 00000626
  
Figure 00000627
Figure 00000628
Figure 00000629
Figure 00000630
Figure 00000631
Figure 00000632
Figure 00000633
Figure 00000634
Figure 00000635
Figure 00000636
Figure 00000637
Figure 00000638
Figure 00000639
Figure 00000640
Figure 00000641
Figure 00000642
Figure 00000643
Figure 00000644
Figure 00000645
Figure 00000646
Figure 00000647
Figure 00000648
Figure 00000649
Figure 00000650
Figure 00000651
Figure 00000652
Figure 00000653
Figure 00000654
Figure 00000655
Figure 00000656
Figure 00000657
Figure 00000658
Figure 00000659
Figure 00000660
Figure 00000661
Figure 00000662
Figure 00000663
Figure 00000664
Figure 00000665
Figure 00000666
Figure 00000667
Figure 00000668
Figure 00000669
Figure 00000670
Figure 00000671
Figure 00000672
Figure 00000673
Figure 00000674
Figure 00000675
Figure 00000676
Figure 00000677
Figure 00000678
Figure 00000679
Figure 00000680
Figure 00000681
Figure 00000682
Figure 00000683
Figure 00000684
Figure 00000685
Figure 00000686
Figure 00000687
Figure 00000688
Figure 00000689
Figure 00000690
Figure 00000691
Figure 00000692
Figure 00000693
Figure 00000694
Figure 00000695
Figure 00000696
Figure 00000697
Figure 00000698
Figure 00000699
Figure 00000700
Figure 00000701
Figure 00000702
Figure 00000703
Figure 00000704
Figure 00000705
Figure 00000706
Figure 00000707
Figure 00000708
Figure 00000709
Figure 00000710
Figure 00000711
Figure 00000712
Figure 00000713
Figure 00000714
Figure 00000715
Figure 00000716
Figure 00000717
Figure 00000718
  
Figure 00000719
Figure 00000720
Figure 00000721
Figure 00000722
Figure 00000723
Figure 00000724
Figure 00000725
Figure 00000726
Figure 00000727
Figure 00000728
Figure 00000729
Figure 00000730
Figure 00000731
Figure 00000732
Figure 00000733
Figure 00000734
Figure 00000735
Figure 00000736
Figure 00000737
Figure 00000738
Figure 00000739
Figure 00000740
Figure 00000741
  
Figure 00000742
    
Figure 00000743
Figure 00000744
Figure 00000745
Figure 00000746
Figure 00000747
Figure 00000748
Figure 00000749
Figure 00000750
Figure 00000751
Figure 00000752
Figure 00000753
Figure 00000754
Figure 00000755
Figure 00000756
Figure 00000757
Figure 00000758
Figure 00000759
Figure 00000760
Figure 00000761
Figure 00000762
Figure 00000763
Figure 00000764
Figure 00000765
Figure 00000766
Figure 00000767
Figure 00000768
  
Figure 00000769
    
Figure 00000770
Figure 00000771
Figure 00000772
Figure 00000773
Figure 00000774
Figure 00000775
Figure 00000776
Figure 00000777
Figure 00000778
Figure 00000779
Figure 00000780
  
Figure 00000781
Figure 00000782
  
Figure 00000783
Figure 00000784
Figure 00000785
Figure 00000786
Figure 00000787
  
Figure 00000788
Figure 00000789
Figure 00000790
Figure 00000791
Figure 00000792
Figure 00000793
Figure 00000794
Figure 00000795
  
Figure 00000796
Figure 00000797
  
Figure 00000798
Figure 00000799
Figure 00000800
Figure 00000801
Figure 00000802
  
Figure 00000803
Figure 00000804
  
Figure 00000805
Figure 00000806
  
Figure 00000807
Figure 00000808
  
Figure 00000809
Figure 00000810
  
Figure 00000811
Figure 00000812
  
Figure 00000813
Figure 00000814
Figure 00000815
Figure 00000816
Figure 00000817
Figure 00000818
Figure 00000819
Figure 00000820
Figure 00000821
Figure 00000822
Figure 00000823
  
Figure 00000824
Figure 00000825
Figure 00000826
Figure 00000827
Figure 00000828
Figure 00000829
Figure 00000830
Figure 00000831
Figure 00000832
Figure 00000833
Figure 00000834
Figure 00000835
Figure 00000836
Figure 00000837
Figure 00000838
Figure 00000839
Figure 00000840
Figure 00000841
Figure 00000842
Figure 00000843
Figure 00000844
Figure 00000845
Figure 00000846
Figure 00000847
Figure 00000848
Figure 00000849
Figure 00000850
Figure 00000851
Figure 00000852
Figure 00000853
Figure 00000854
Figure 00000855
Figure 00000856
Figure 00000857
Figure 00000858
  
Figure 00000859
Figure 00000860
  
Figure 00000861
Figure 00000862
  
Figure 00000863
Figure 00000864
  
Figure 00000865
Figure 00000866
  
Figure 00000867
Figure 00000868
  
Figure 00000869
Figure 00000870
  
Figure 00000871
    
[00122] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, представленное выше в Таблице 5 или фармацевтически приемлемую моль указанного соединения.
[00123] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения, выбранные из:
Figure 00000872
Figure 00000873
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
[00124] Как описано в настоящем тексте, соединения согласно настоящему изобретению представляют собой необратимые ингибиторы по меньшей мере одной киназы из ErbB1, ErbB2, ErbB3 и ErbB4 или мутанта указанной киназы. В некоторых вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению представляют собой необратимые ингибиторы киназы ТЕС (например, ВТК) и JAK3. Среднему специалисту в данной области понятно, что соединения согласно настоящему изобретению представляют собой необратимые ингибиторы. В некоторых вариантах осуществления такие соединения можно применять в качестве соединений для разделения. В других вариантах осуществления такие обратимые соединения можно применять в качестве ингибиторов ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ТЕС-киназы и/или JAK3, или мутантов указанных киназ, и, соответственно, для лечения одного или более заболеваний, описанных в настоящей заявке. Примеры обратимых соединений согласно настоящему изобретению имеют следующую структуру.
Figure 00000874
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
4. Применение, лекарственные формы и назначения
Фармацевтически приемлемые композиции
[00125] В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемое производное, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель. Количество соединения в композиции согласно настоящему изобретению является таковым, чтобы эффективно детектируемо ингибировать протеинкиназу, в частности одну из ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ТЕС-киназу, и/или JAK3, или их мутант, в биологическом образце или в пациенте. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество соединения в композиции согласно настоящему изобретению является таковым, чтобы эффективно детектируемо ингибировать по крайней мере одну из ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ТЕС-киназу, и/или JAK3, или их мутант, в биологическом образце или в пациенте. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция согласно настоящему изобретению изготавливается для назначения пациенту, нуждающемуся в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция согласно настоящему изобретению изготавливается для орального применения пациентом.
[00126] Термин «пациент», используемый здесь, означает животное, предпочтительно млекопитающее, и наиболее предпочтительно человека.
[00127] Термин «фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель» относится к нетоксичному носителю, адъюванту или разбавителю, который не разрушает фармакологическую активность указанного соединения, вместе с которым он используется при изготовлении. Фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель, который может быть использован в композиции согласно настоящему изобретению, включает ионообменники, глинозем, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные субстанции, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частично глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, двузамещенный фосфат натрия, двузамещенный фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен блок-сополимеры, полиэтиленгликоль и ланолин, но не ограничивается ими.
[00128] «Фармацевтически приемлемое производное» означает любую нетоксичную соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения согласно настоящему изобретению, которое, будучи назначено реципиенту, способно предоставить либо прямо, либо косвенно, соединение согласно настоящему изобретению или метаболит с ингибирующей активностью или его остаток.
[00129] В настоящем описании термин «метаболит с ингибирующей активностью или его остаток» означает, что метаболит или его остаток также является ингибитором по крайней мере одной из ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ТЕС-киназы, и/или JAK3, или их мутанта.
[00130] Композиции согласно настоящему изобретению могут назначаться орально, парентерально, в виде спрея для ингаляции, местно, ректально, назально, букально, вагинально или с использованием имплантируемого резервуара. Термин «парентерально», используемый здесь, включает подкожную, внутривенную, внутримышечную, интраартикулярную, интрасиновиальную, внутригрудинную, внутрипеченочную и внутричерепную инъекционную или инфузионную методики, а также методику введения в пораженные ткани. Предпочтительно, указанные композиции назначаются орально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиции согласно настоящему изобретению могут быть водными или масляными суспензиями. Такие суспензии могут назначаться в соответствии методиками, известными в предшествующем уровне техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильная инъекционная композиция также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Среди таких приемлемых разбавителей и растворителей, которые могут применяться, присутствуют вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Вдобавок стерильные, связанные масла традиционно применяют в качестве растворителей или среды для приготовления суспензии.
[00131] Для этой цели может применяться любое легкое связанное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, являются подходящими для препаратов в виде инъекций, также как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Такие масляные растворы или суспензии также могут содержать спиртовые разбавители или диспергирующие вещества с длинной цепью, такие как карбоксиметилцеллюлоза или сходные диспергирующие вещества, которые обычно используют в лекарственных средствах в виде фармацевтически приемлемых дозированных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Твин, Спан и другие эмульгирующие вещества или вещества, усиливающие биодоступность, которые обычно используют в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других дозированных формах, также могут быть использованы для целей создания лекарственной формы.
[00132] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут назначаться орально в любой приемлемой для орального применения дозированной форме, включая капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для орального применения, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал, но не ограничиваются ими. Также обычно добавляют лубриканты, такие как стеарат магния. Разбавители, пригодные для орального назначения в форме капсул, включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. В случае, когда требуются водные суспензии для орального применения, активный ингредиент комбинируют эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании также могут быть добавлены некие подсластители, вкусовые вещества или красители.
[00133] С другой стороны, фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут назначаться в форме суппозиториев для ректального назначения. Они могут быть изготовлены смешением указанного агента с подходящим не раздражающим наполнителем, который находится в твердой форме при комнатной температуре, но в жидкой форме при ректальной температуре, и, следовательно, будет расплавляться в прямой кишке с высвобождением указанного лекарства. Такие материалы включают кокосовое масло, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
[00134] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению также могут назначаться местно, особенно когда объект для обработки включает области или органы, легко доступные для местного применения, включая заболевания глаз, кожи или нижнюю часть кишечного тракта. Соответствующие лекарственные формы легко изготавливаются для каждой из этих областей или органов.
[00135] Формы местного применения для нижней части кишечного тракта могут быть выполнены в виде ректальных суппозиториев (смотри ниже) или в виде соответствующей лекарственной формы в виде клизмы. Также могут быть использованы трансдермальные пластыри местного назначения.
[00136] Предоставляемые фармацевтически приемлемые композиции для местного применения могут быть выполнены в виде соответствующей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного применения соединений согласно настоящему изобретению включают минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск и воду, но не ограничиваются ими. С другой стороны, предоставляемые фармацевтически приемлемые композиции могут быть выполнены в форме соответствующего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Соответствующие носители включают минеральное масло, сорбитмоностеарат, полисорбат 60, цетиловые сложные эфиры воска, цетиариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду, но не ограничиваются ими.
[00137] Предоставляемые фармацевтически приемлемые композиции для офтальмологического применения могут быть выполнены в форме тонкодисперсных суспензий в изотоническом стерильном солевом растворе с доведенным рН, или, предпочтительно, в форме раствора в изотоническом стерильном солевом растворе с доведенным рН с консервантом, таким как бензалкониумхлорид, либо без него. С другой стороны, фармацевтически приемлемые композиции для офтальмологического применения могут быть выполнены в форме мази, такой как вазелин.
[00138] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению также могут назначаться в виде назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции изготавливают в соответствии с методами, хорошо известными из предшествующего уровня техники для фармацевтических лекарственных форм, и могут быть изготовлены в виде раствора в соляном растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, инициаторов абсорбции для увеличения биодоступности, фторуглеродов, и/или других традиционно используемых растворяющих или диспергирующих веществ.
[00139] Наиболее предпочтительно, фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению изготавливают в форме для орального назначения.
[00140] Количество соединений согласно настоящему изобретению, которое может быть смешано с материалом носителя для получения композиции в форме единичной дозировки варьируется в зависимости от организма, подвергающегося лечению, от специфического способа назначения. Предпочтительно, представленные композиции могут быть изготовлены таким образом, что дозировка ингибитора в количестве от 0.01 до 100 мг на кг веса в день может быть назначена пациенту, принимающему указанные композиции.
[00141] Также должно быть ясно, что специфическая дозировка и режим лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включающих активность используемого специфического соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время назначения, скорость выведения, комбинирование с другими лекарствами, решение лечащего доктора и тяжесть конкретного заболевания, которое предполагается излечить. Количество соединения согласно настоящему изобретению в указанной композиции также будет зависеть от конкретного соединения в указанной композиции.
Использование соединений и фармацевтически приемлемых композиций
[00142] Соединения и композиции, описанные здесь, в целом пригодны для ингибирования протеинкиназной активности одного или нескольких ферментов.
[00143] Устойчивость к лекарственным средствам является значительным вызовом для терапий, направленных на определенные мишени. Например, устойчивость к лекарственным средствам описана для Gleevec® и Iressa®, а также для нескольких других разрабатывающихся ингибиторов киназ. В дополнение, устойчивость к лекарственным средствам описана для рецепторов cKit и PDGFR. Сообщалось, что необратимые ингибиторы могут быть эффективными против форм протеинкиназ, устойчивых к лекарственных средствам (Kwak, Е.L., R.Sordella, et al. (2005). «Irreversible inhibitors of the EGF receptor may circumvent acquired resistance to gefitinib.» PNAS 102(21): 7665-7670.) He стремясь быть ограниченными какой-либо конкретной теорией, предполагается, что соединения согласно настоящему изобретению могут являться эффективными ингибиторами форм протеинкиназ, устойчивых к лекарственных средствам.
[00144] В настоящем описании термин «клиническая устойчивость к лекарственным средствам» означает потерю восприимчивости мишени для лекарственного средства к обработке этим лекарственным средством вследствие мутаций в этой мишени для лекарственного средства.
[00145] В настоящем описании термин «устойчивость» относится к изменениям в последовательности природной нуклеиновой кислоты, кодирующей целевой белок, и/или последовательности целевого белка, при этом такие изменения снижают или сводят на нет ингибирующий эффект ингибитора такого целевого белка.
[00146] Примеры киназ, ингибирующихся соединениями и композициями, описанными здесь, и против которых применимы способы, описанные здесь, включают ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ТЕС-киназу (включая ВТК, ITK, ТЕС, ВМХ и RLK), и/или JAK3, или их мутанты.
[00147] Активность соединения, используемого в настоящем изобретении в качестве ингибиторов ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ТЕС-киназы, и/или JAK3, или их мутантов, может быть проверена in vitro, in vivo или в клеточных линиях. Проверка in vitro включает эксперименты, в которых определяется ингибирование либо фосфорилирующей активности и/или последующих функциональных следствий, или АТФ-азной активности активированных ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ТЕС-киназы, и/или JAK3, или их мутантов. В альтернативных экспериментах in vitro производится количественный анализ способности ингибитора связываться с ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ТЕС-киназой, и/или JAK3. Связывание ингибитора может быть измерено методом мечения ингибитора радиоактивной меткой перед связыванием, выделения комплексов ингибитор/ErbB1, ингибитор/ErbB2, ингибитор/ErbB3, ингибитор/ErbB4, ингибитор/ТЕС-киназа (например, ТЕС, ВТК, ITK, RLK и ВМХ), или ингибитор/JAK3 и определения количества радиоактивных комплексов. С другой стороны, связывание ингибитора может быть проверено путем проведения эксперимента по конкурентному связыванию, когда новые ингибиторы инкубируют с ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ТЕС-киназой, и/или JAK3, связанными с известными радиоактивно меченными лигандами. Подробные условия методики обнаружения соединения, используемого в настоящем изобретении в качестве ингибитора ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ТЕС-киназы, и/или JAK3, или их мутантов, изложены ниже в Примерах.
[00148] Тирозиновые протеинкиназы являются классом ферментов, катализирующих перенос фосфатной группы с АТФ или ГТФ на остаток тирозина, расположенный в белковом субстрате. Рецепторные тирозинкиназы передают сигналы снаружи внутрь клетки путем активации вторичных эффекторов, передающих сигналы, в ходе события фосфорилирования. Множество клеточных процессов активизируются этими сигналами, включая пролиферацию, утилизацию углеводов, синтез белков, ангиогенез, клеточный рост, и выживаемость клеток.
(а) Семейство ErbB
[00149] Рецепторы ErbB, основное семейство рецепторных тирозинкиназ, состоят из внеклеточного домена, связывающего лиганд, одного трансмембранного домена, и внутриклеточного домена с активностью тирозинкиназы. В семейство ErbB входят ErbB1 (общеизвестный как EGFR), ErbB2 (общеизвестный как HER2 или neu), ErbB3 (общеизвестный как HER3), и ErbB4 (общеизвестный как HER4). Идентифицировано более 10 лигандов (включая EGF, TGFα, AR, ВТС, EPR, HB-EGF, NRG-1, NRG-2, NRG-3, NRG-4) для различных членов семейства рецепторов. При связывании лиганда конформация внутриклеточного домена изменяется, что приводит к образованию гомодимеров или гетеродимеров с другими членами семейства ErbB. Димеризация индуцирует фосфорилирование определенных остатков тирозина внутриклеточного домена, служащих местом связывания для белков-адапторов и эффекторов передающих сигнал дальше. В некоторых случаях происходит активация путей фосфатидил-инозитол-3-киназы (PI3K) и митоген-активируемой протеинкиназы, что приводит к пролиферации выживанию клеток (Lin, N.U.; Winer, Е.P., Breast Cancer Res 6: 204-210, 2004).
[00150] Взаимодействие между членами семейства влечет за собой дефицит ErbB2, лиганд которой не известен, ErbB3, которая не обладает киназной активностью. EGFR, ErbB3, и ErbB4 связываются с лигандом, что приводит к индукции гомодимеризации или гетеродимеризации рецептора ErbB, тогда как ErbB2 выступает в качестве предпочтительного партнера для димеризации. Состав парных комбинаций является важным для диверсификации сигналов, так как тождественность димеров определяет, какой из последующих путей активируется. Типичные продукты генов в последующих стадиях пути передачи сигналов ErbB включают She, Grb2, SOS1, Ras, Rafl, Mek, ERK1, ERK2, ERα, Akt, mTOR, FKHR, p27, Cyclin D1, FasL, GSK-3, Bad и STAT3.
[00151] Существуют твердые доказательства того, что EGFR и другие члены семейства ErbB связаны у человека с наличием опухолей, поскольку в более чем 60% всех твердых опухолей наблюдается повышенная экспрессия, по крайней мере, одного из этих белков или их лигандов. Сообщалось, что конститутивно активный онкогенный EGFR vIII, мутант, содержащий укороченный внеклеточный домен, присутствует в 78% случаев карцином молочной железы, а также он был обнаружен глиобластомах. Повышенную экспрессию EGFR обычно обнаруживают в опухолях молочной железы, легких, головы и шеи, мочевого пузыря, в то время как экспрессия ErbB2 часто повышена в опухолях эпителиального происхождения человека. Активирующие мутации в домене тирозинкиназы были идентифицированы у пациентов с немелкоклеточным раком легких (Lin, N.U.; Winer, Е.P., Breast Cancer Res 6: 204-210, 2004). Амплификация ErbB1 и/или ErbB2 также происходит в эпидермоидных раках, карциномах слюнных желез, яичников и раках поджелудочной железы (Cooper, G.C. Oncogenes. 2nd ed. Sudbury: Jones and Barlett, 1995; Zhang, Y., et al., Cancer Res 66: 1025-32, 2006). Повышенная экспрессия ErbB2 обладает сильной трансформирующей активностью, вероятно ввиду его способности к взаимодействию с другими рецепторами ErbB (Sherman, L., et al., Oncogene 18: 6692-99. 1999). В действительности, некоторые опухоли человека, в которых наблюдается повышенная экспрессия как EGFR, так и ErbB2, характеризуются худшим прогнозом, чем опухоли, в которых наблюдается повышенная экспрессия какого-либо одного рецептора.
[00152] Система передачи сигналов ErbB часто является ключевым компонентом в патогенезе рака молочной железы. Амплификация ErbB2 ассоциирована с фенотипом агрессивной опухоли, который характеризуется относительно быстрым ростом опухоли, распространением метастаз во внутренних органах и устойчивостью к лекарствам. Было показано, что ErbB2 амплифицирован в 20% случаев рака молочной железы без поражения подмышечных лимфоузлов (axillary node-negative, ANN), и такая амплификация рассматривается как независимый прогностический фактор риска рецидива в указанном раке молочной железы ANN (Andruiis, I.L., et al., J Clin Oncol 16: 1340-9, 1998).
[00153] Было показано, что целевая блокада передачи сигналов ErbB трастузумабом (trastuzumab, Herceptin), моноклональным антителом против ErbB2, улучшает выживаемость женщин ErbB2-положительным раком молочной железы в прогрессирующей стадии. К другим моноклональным антителам против рецепторов ErbB относятся цетуксимаб (cetuximab, Erbitux) и панитумумаб (panitumumab, Vectibix).
[00154] Было обнаружено, что несколько малых молекул-ингибиторов тирозинкиназы (TKIs) действуют селективно на членов семейства ErbB. К известным примерам относятся гефитиниб (gefitinib, Iressa) и эрлотиниб (erlotinib, Tarceva), оба нацеленные на EGFR. Эти малые молекулы конкурируют с АТФ за связывание с киназным доменом рецептора. По сравнению с моноклональными антителами, TKIs имеют несколько преимуществ в том, что они биодоступны орально, хорошо переносятся и производят впечатление активных против укороченных форм рецепторов ErbB2 и EGFR (например, EGFR vIII) in vitro. В дополнение, малый размер малых молекул TKIs может позволить им проникнуть в труднодоступные места, такие как центральная нервная система. Наконец, гомология между киназными доменами рецепторов ErbB позволяет разрабатывать TKIs, которые нацелены одновременно на более чем одного члена семейства ErbB, преимущества чего описаны в настоящей заявке.
[00155] Хотя некоторые злокачественные опухоли связаны с повышенной экспрессией индивидуальных рецепторов, эффективная передача сигналов основана на совместной экспрессии членов семейства рецепторов ErbB. Такая кооперация членов семейства рецепторов ErbB в передаче сигналов и трансформации злокачественных опухолей может ограничить успешность агентов, нацеленных на индивидуальные рецепторы, в лечении рака; потенциальный механизм устойчивости к агентам, нацеленным на единственный рецептор ErbB, является повышенная экспрессия других членов семейства рецепторов (Britten, С.D., Mol Cancer Ther 3: 1335-42, 2004).
[00156] Агенты, нацеленные на два или несколько рецепторов ErbB, называют общими регуляторами ErbB. ERRP является общим негативным регулятором ErbB, экспрессирующимся в большинстве доброкачественных клеток эпителия протоков и островков поджелудочной железы. Обнаружено, что в опухолях происходит прогрессирующая утрата экспрессии ERRP. То, что Эрбитукс (Erbitux) и Герцептин (Herceptin) оказываются успешными на ограниченном числе пациентов (опухоли, обладающие повышенной экспрессией EGFR или ErbB2), может быть частично из-за совместной экспрессии множества членов семейства ErbB.
[00157] В моделях как in vitro, так in vivo стратегии, которые используют двойной подход по отношению к ErbB, кажутся обладающими большей противоопухолевой активностью, чем использование агентов, нацеленных на единичный рецептор ErbB. Таким образом, агенты, нацеленные на множество членов семейства ErbB, с большей вероятностью дадут терапевтический выигрыш на более широкой популяции пациентов (Zhang, Y., et al., Cancer Res 66: 1025-32, 2006). В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения, предложенные соединения ингибируют один или несколько ErbB1, ErbB2, ErbB3 и ErbB4. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, предложенные соединения ингибируют два или более ErbB1, ErbB2, ErbB3 и ErbB4, или их мутантов, и поэтому являются общими ингибиторами ErbB.
[00158] Несомненно, наблюдается растущее число доказательств, подтверждающих одновременное ингибирование двух или более рецепторов ErbB (то есть, общий ErbB) в противораковой терапии. Вероятные подходы с общим ErbB с малыми молекулами включают использование комбинаций агентов, нацеленных на индивидуальные рецепторы ErbB, использование единичных агентов, нацеленных на множество рецепторов ErbB, или использование агентов, влияющих на взаимодействия рецепторов ErbB (например, димеризацию). Дополнительные стратегии включают терапии, использующие малые молекулы в комбинации с антителами, или хемопревентивные терапии (Lin, N.U.; Winer, Е.P., Breast Cancer Res 6: 204-210, 2004).
[00159] Примером малой молекулы - общего ингибитора ErbB является CI-1033, необратимый общий ингибитор ErbB, ковалентно связывающийся с сайтом связывания АТФ внутриклеточного киназного домена. Другим необратимым общим ингибитором рецептора ErbB тирозинкиназы является HKI-272, ингибирующий рост клеток опухоли, которые экспрессируют ErbB-1 (EGFR) и ErbB-2 (HER-2) в культуре и ксенотрансплантатах, и обладающий противоопухолевой активностью в HER-2-положительном раке молочной железы (Andruiis, I.L., et al., J Clin Oncol 16: 1340-9, 1998). Необратимые ингибиторы продемонстрировали превосходную противоопухолевую активность по сравнению с обратимыми ингибиторами.
[00160] Нейрофиброматоз I типа (NF1) является по существу наследственным заболеванием, которым страдает один из 2500-3500 индивидуумов. Поражаются несколько систем органов, включая кости, кожные покровы, радужную оболочку глаз и центральную нервную систему, что проявляется в неспособности к обучению и глиомах. Признаком NF1 является развитие доброкачественных опухолей периферической нервной системы (нейрофибром), сильно различающихся по числу и размеру среди пациентов. Нейрофибромы являются гетерогенными опухолями, состоящими из Шванна, нейронов, фибробластов и других клеток, где клетки Шванна являются основным типом клеток (60-80%).
[00161] Аберрантная экспрессия EGFR ассоциирована с развитием опухоли при NF1 и в моделях NF1 на животных, что предполагает некую роль в патогенезе и представляет новую потенциальную терапевтическую мишень. Экспрессия EGFR вызывает рост опухолевых клеточных линий, полученных из пациентов с NF1, в условиях, когда RGF не является первичным фактором, вызывающим рост клеток. Эти данные наводят на мысль, что EGFR может играть важную роль в онкогенезе NF1 и трансформации клеток Шванна (DeClue, J.Е., et al., J Clin Invest 105: 1233-41, 2000).
[00162] У пациентов с NF1 развивается агрессивная неоплазма клеток Шванна, известная как злокачественная опухоль оболочек периферических нервов (MPNSTs). Клетки Шванна являются главной популяцией вспомогательных клеток в периферической нервной системе. Неопластические клетки Шванна в этих неоплазмах с разным уровнем экспрессируют тирозинкиназы ErbB, что вызывает ответ NRG-1 (ErbB2, ErbB3, ErbB4). Белки нейрсгулина-1 (NRG-1) вызывают дифференциацию, выживание, и/или пролиферацию множества типов клеток в развивающейся нервной системе, а повышенная экспрессия NRG-1 в клетках Шванна, образующих миелиновый слой, индуцирует формирование злокачественных опухолей оболочек периферических нервов (MPNSTs) (Fallon, К.В., et al., J Neuro Oncot 66: 273-84, 2004).
[00163] Нарушенная регуляция роста клеток Шванна является первичным дефектом, приводящим к развитию как доброкачественных нейрофибром, так и MPNST у пациентов с нейрофиброматозом I типа (NF1). Рост MPNSTs и транобразованных клеток Шванна мыши in vitro сильно зависит от EGF и может быть блокирован ингибиторами EGFR в условиях, когда EGF является первичным фактором роста. У некоторых MPNST линий клеток человека обнаружили конститутивное фосфорилирование ErbB. Хотя обработка ингибиторами ErbB предотвращает фосфорилирование ErbB и снижает синтез ДНК в этих линиях, эффективные хемотерапевтические режимы для MPNST остаются труднодостижимыми (Stonecypher, М.S., et al., Oncogene 24: 5589-5605, 2005).
[00164] Невриномы являются опухолями периферических нервов, почти полностью состоящими из клеток, подобных клеткам Шванна, и обычно содержащими мутации в гене супрессора опухоли нейрофиброматоза II типа (NF2). У девяноста процентов пациентов с NF2 развиваются двусторонние вестибулярные невриномы и/или спинномозговые невриномы. Увеличивающиеся невриномы могут сдавливать соседние структуры, что приводит к глухоте и другим неврологическим проблемам. Хирургическое удаление этих опухолей затруднительно и часто приводит к усилению клинических проявлений заболевания у пациентов.
[00165] Как нормальные человеческие клетки Шванна, так и клетки неврином экспрессируют рецепторы нейрегулина (то есть, рецепторы ErbB), а клетки неврином пролиферируют в ответ на нейрегулин. Возможно, что аберрантная продукция нейрегулина или ответ вносят вклад в аберрантную пролиферацию клеток невриномы (Pelton, P.D., et al., Oncogene 17: 2195-2209, 1998).
[00166] Супрессор опухоли NF2, Мерлин, является белком, ассоциированным с мембраной/цитоскелетом, вовлеченным в регуляцию активности тирозинкиназы. Генетические взаимодействия между мутациями в белке Мерлин и мутациями в пути EGFR описаны в Drosophila (LaJeunesse, D.R., et al., Genetics 158: 667-79, 2001). Другое доказательство наводит на мысль, что Мерлин может ингибировать интернализацию EGFR и передачу сигнала через контакт клетка-клетка путем удерживания EGFR в мембранном компартменте, от которого не может быть передан ни сигнал, ни который не может быть интернализован (McClatchey, А.I., et al., Genes and Development 19: 2265-77, 2005; Curto, M.C., et al., J Cell Biol 177: 893-903, 2007).
[00167] Используемые здесь термины «лечение», «лечить» и «излечивание» относятся к реверсии, облегчению, замедлению проявления или ингибированию прогресса заболевания или нарушения, или одного или нескольких его симптомов, как описано в настоящем описании. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, лечение может быть назначено после того, как обнаружен один или несколько симптомов. В других вариантах реализации настоящего изобретения, лечение может быть назначено в отсутствие симптомов. Например, лечение может быть назначено восприимчивому индивидууму перед наступлением симптомов (например, в свете истории симптомов и/или в свете генетических факторов или других факторов восприимчивости). Лечение может быть продолжено после того, как исчезли симптомы, например, чтобы предотвратить или замедлить ее повторение.
[00168] Предложенные соединения являются ингибиторами одного или нескольких ErbB1, ErbB2, ErbB3 и ErbB4, и поэтому пригодны для лечения одного или нескольких нарушений, ассоциированных с активностью одного или нескольких ErbB1, ErbB2, ErbB3 и ErbB4. Таким образом, в определенных вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способ лечения нарушения, опосредованного ErbB1, ErbB2, ErbB3 и/или ErbB4, включающего стадию введения соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой композиции пациенту, нуждающемуся в нем/в ней.
[00169] Использованные здесь термины нарушения или состояния, «опосредованные ErbB1», «опосредованные ErbB2», «опосредованные ErbB3», и/или «опосредованные ErbB4», означают любое заболевание или другое болезнетворное состояние, для которого известно, что оно связано с одним или несколькими ErbB1, ErbB2, ErbB3 и/или ErbB4, или их мутантами. Соответственно, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к лечению или снижению тяжести одного или нескольких заболеваний, для которого известно, что оно связано с одним или несколькими ErbB1, ErbB2, ErbB3 и/или ErbB4 или их мутантами. В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения или снижению тяжести одного или нескольких заболеваний или состояний, выбранных из пролиферативного заболевания, причем указанный способ включает введение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой композиции пациенту, нуждающемуся в нем/в ней.
[00170] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижению тяжести одного или нескольких заболеваний, представляющих собой рак. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рак ассоциирован с твердой опухолью. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения таким раком является рак молочной железы, глиобластома, рак легких, рак головы и шеи, рак толстой кишки, рак мочевого пузыря или немелкоклеточный рак легких. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести одного или нескольких заболеваний, выбранных из карциномы сквамозных клеток, карциномы слюнных желез, карциномы яичников или рака поджелудочной железы.
[00171] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести нейрофиброматоза I типа (NF1), нейрофиброматоза II типа (NF2), неоплазм клеток Шванна (например, MPNST's) или неврином.
(b) Семейство TEC
[00172] Семейство ТЕС нерецепторных тирозинкиназ, обозначенное здесь как «ТЕС-киназы», играет центральную роль в передаче сигналов через антигены-рецепторы, такие как рецепторы TCR, BCR и Fc (обзор Miller A, et al. Current Opinion in Immunology [4; 331-340 (2002). ТЕС-киназы являются необходимыми для активации Т-клеток. Три члена указанного семейства, Itk, Rlk и, активируются после контакта антигена с рецептором в Т-клетках и передают сигналы последующим эффекторам, включая PLC-γ. Совместная делеция Itk и Rlk в мышах приводит к полному ингибированию ответов TCR, включая пролиферацию, продукцию цитокинов и иммунные ответы на внутриклеточных паразитов (Toxoplasma gondii) (Schaeffer et al., Science 284; 638-641 (1999)). Внутриклеточная передача сигналов после контакта рецептора TCR наблюдается в дефицитных по ITK/RLK Т-клетках; при этом снижаются продукция инозитолтрифосфата, мобилизация кальция и активация МАР-киназы. ТЕС-киназы также являются существенными для развития и активации В-клеток.
[00173] К ТЕС-киназам относятся пять членов семейства, которые экспрессируются главным образом в гемопоэтических клетках: ТЕС, ВТК, ITK (также известный как TSK и ЕМТ), RLK (также известный как ТХК) и ВМХ (также известный как ЕТК). Другие родственные ТЕС-киназы были обнаружены в Drosophila melanogaster, в полосатом данио (Danio rerió), в скате (Raja eglanteria) и морском еже (Anthocidaris crassispina).
[00174] Предоставленные соединения являются ингибиторами одной или нескольких ТЕС-киназ и поэтому пригодны для лечения одного или нескольких заболеваний, ассоциированных с активностью одной или нескольких ТЕС-киназ. Таким образом, в определенных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, опосредованного ТЕС, включающий стадию введения соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой композиции пациенту, нуждающемуся в нем/в ней.
[00175] Термин «состояние, опосредованное ТЕС», использованный в настоящей заявке, означает любое заболевание или другое болезнетворное состояние, про которое известно, что оно связано с ТЕС-киназами. Такие состояния включают состояния, описанные в настоящей заявке, а также у Melcher, М et al., «The Role of TEC Family Kinases in Inflammatory Processes», Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry, Vol.6, No.1, pp.61-69 (Feb. 2007). Соответственно, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к лечению или снижению тяжести одного или нескольких заболеваний, про которые известно, что оно связано с ТЕС-киназами. В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести заболевания или состояния, выбранного из аутоиммунного, воспалительного, пролиферативного и гиперпролиферативного заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний, включая отторжение трансплантированных органов или тканей и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) (также известного как ВИЧ), при этом указанный способ включает введение фармацевтически приемлемой композиции согласно настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в ней.
[00176] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, ассоциированных с ТЕС-киназами, включающих заболевания дыхательных путей, включая заболевания, при которых происходит обратимое закупоривание дыхательных путей, включающие астму, такую как бронхиальная, аллергическая, врожденная, неврожденная и пылевая астма, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя стадия астматической гиперчувствительности дыхательных путей) и бронхит, но не ограничивающихся ими. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, ассоциированных с ТЕС-киназами, включая состояния, характеризующиеся воспалением носовой слизистой мембраны, включая острый ринит, аллергический, атрофический ринит и хронический ринит, включающий хронический ринит с образованием казеозных масс, гипертрофический ринит, гнойный ринит, сухой ринит и медикаментозный ринит; мембранный ринит, включая крупозный, фибринозный и нревдомембранный ринит и скрофулезный ринит, сезонный ринит, включая нейроринит (сенная лихорадка) и вазомоторный ринит, саркоидоз, «легкие фермера» (экзогенный аллергический альвеолит) и связанные с ним заболевания, пневмофиброз, и идиопатическая интерстициальная пневмония.
[00177] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, ассоциированных с ТЕС-киназами, включая заболевания костей и суставов, включающих ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии (включая анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит и болезнь Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шегрена, системный склероз, остеопороз, рак костей и метастаз костей, но не ограничивающихся ими.
[00178] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, ассоциированных с ТЕС-киназами, включая заболевания кожи, включая псориаз, системный склероз, атипичный дерматит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейный дерматит, красный плоский лишай, пемфигус, буллезный пемфигус, буллезный эпидермолиз, крапивница, ангиодермит, васкулиты, эритемы, кожную эозинофилию, увеит, аллопецию, круговой и весенний конъюнктивит, но не ограничивающихся ими.
[00179] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, ассоциированных с ТЕС-киназами, включая заболевания и расстройства желудочно-кишечного тракта, включая глютеновую болезнь, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, панкреатит, болезнь Крона, язвенный колит, аллергии, ассоциированные с пищей, проявляющиеся вдали от пищеварительного тракта, например мигрень, ринит и экзема, но не ограничивающихся ими.
[00180] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, ассоциированных с ТЕС-киназами, включая заболевания и расстройства других тканей и системные заболевания, включая множественный склероз, артериосклероз, красную волчанку, системную красную волчанку, тиреоидит Хасимото, тяжелую миастению, диабет I типа, нефротический синдром, элзинофильный фасцит, гипер-IgE-синдром, лепроматозная лепра, синдром Сезари и идиопатическая розовая тромбоцитопения, последующая за рестенозом ангиопластика, опухоли (например, лейкемии, лимфомы и раки простаты) и артериосклероз, но не ограничивающихся ими.
[00181] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, ассоциированных с ТЕС-киназами, включающих отторжение аллотрансплантата, включая острое или хроническое отторжение аллотрансплантата после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи и роговой оболочки глаза; и хроническую реакцию «трансплантат против хозяина», но не ограничивающихся ими.
[00182] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, ассоциированных с ТЕС-киназами, описанных выше, причем указанный способ включает введение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой композиции пациенту, нуждающемуся в нем/в ней.
(с) Брутоновская тирозинкиназа (ВТК)
[00183] Брутоновская тирозинкиназа (ВТК), член семейства ТЕС-киназ, является ключевым сигнальным ферментом, экспрессирующимся во всех гемопоэтических типах клеток, за исключением Т-лимфоцитов и природных клеток-киллеров. ВТК играет существенную роль в пути передачи сигналов в В-клетках, опосредуя стимуляцию рецептора на поверхности В-клетки (BCR) с последующими ответами внутри клетки.
[00184] ВТК является ключевым регулятором развития, активации, передачи сигналов и выживаемости В-клеток (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). В дополнение, ВТК играет роль в нескольких других сигнальных путях гемопоэтических клеток, например, в продукции Toll-подобного рецептора (TLR) и опосредованной рецептором цитокина продукции TNF-α в макрофагах, в передаче сигналов рецептором IgE (Fc_epsilon_RI) в мастоцитах, ингибирование апоптотической передачи сигналов Fas/APO-1 в лимфоидных клетках В-линии, и стимулированной коллагеном агрегации тромбоцитов. Смотри, например, С.A.Jeffries, et al., (2003), Journat of Biological Chemistry 278: 26258-26264; N.J.Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197: 1603-1611; Iwaki et al. (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48): 40261 -40270; Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3): 1646-1656, и Quek et al. (1998), Current Biology 8(20): 1137-1140.
[00185] У пациентов с мутациями в ВТК наблюдается полный блок в развитии В-клеток, что приводит к практически полному отсутствию зрелых В-лимфоцитов и клеток плазмы, сильному понижению уровня иммуноглобулинов и сильному ингибированию гуморального ответа на антигены тканей донора (обзор в Vihinen et al, Frontiers in Bioscience 5: d917-928). У мышей, дефицитных по ВТК, также снижено количество периферических В-клеток и существенно снижены уровни IgM и IgG3 в сыворотке. Делеция ВТК в мышах приводит к сильному эффекту по пролиферации В-клеток, индуцированному анти-IgM, и ингибирует иммунные ответы на тимус-независимые антигены II типа (Ellmeier et al, J Exp Med 192: 1611-1623 (2000)). ВТК также играет критическую роль в активации мастоцитов через высокоаффинный рецептор IgE (Fc_epsilon_RI). У мастоцитов мыши, дефицитных по ВТК, снижена дегрануляция и снижена продукция провоспалительных цитокинов, что приводит поперечным сшивкам Fc_epsilon_RI (Kawakami et al. Journal of Leukocyte Biology 65: 286-290).
[00186] Предложенные соединения являются ингибиторами ВТК и поэтому являются полезными при лечении одного или нескольких заболеваний, ассоциированных с активностью ВТК. Таким образом, в некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, ассоциированного с ВТК, включающий введение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой композиции пациенту, нуждающемуся в нем/в ней.
[00187] Использованный в настоящей заявке термин заболевание или состояние, «ассоциированное с ВТК» означает любое заболевание или болезнетворное состояние, про которое известно, что оно связано с ВТК или его мутантом. Соответственно, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к лечению или снижению тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, про которые известно, что они связано с ВТК или его мутантом. В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести заболевания или состояния, выбранного из пролиферативного заболевания или аутоиммунного нарушения, причем указанный способ включает введение соединения согласно настоящему изобретению или его композиции пациенту, нуждающемуся в нем/в ней.
[00188] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, ассоциированных с ВТК. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения таким заболеванием или состоянием является аутоиммунное заболевание, например, воспалительное заболевание кишечника, артрит, волчанка, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, подростковый артрит, диабеты, тяжелая миастения, тиреоидит Хасимото, тиреоидит Орда, базедова болезнь, синдром Шергена, множественный склероз, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Эддисона, синдром пляшущих глаз, деформирующий спондилез, синдром антифосфолипидного антитела, апластическая анемия, аутоиммунный гепатит, брюшные заболевания, синдром Гудпасчера, идиопатическая розовая тромбоцитопения, глазной неврит, склеродерма, первичный желчный цирроз, синдром Рейтера, артрит Такаясу, височный артрит, warm аутоиммунная гемолитическая анемия, гранулематоз Вегенера, псориаз, общая аллопеция, синдром Бехчета, хроническая усталость, вегетативная дистопия, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотония, склеродерма или вульводиния. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения таким заболеванием или состоянием является гиперпролиферативное заболевание или иммунологически опосредованное заболевание, включающее отторжение трансплантированных органов или тканей и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД, также известный как ВИЧ).
[00189] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, ассоциированных с ВТК, причем указанное заболевание или состояние выбрано из гетероиммунных состояний или заболеваний, которые включают реакцию «трансплантат против хозяина», трансплантацию, трансфузию, анафилаксию, аллергии (например, аллергии к растительной пыльце, латексу, лекарственным препаратам, пище, ядам насекомых, шерсти животных, перхоти животных, пылевым клещам или стенкам яиц таракана), гиперчувствительность I типа, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит и атопический дерматит, но не ограничиваются ими.
[00190] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, ассоциированных с ВТК, причем указанное заболевание или состояние выбрано из воспалительного заболевания, например, астмы, аппендицита, блефарита, бронхиолита, бронхита, бурсита, цервицита, холангита, холецистита, колита, конъюнктивита, цистита, дакриоаденита, дерматита, дерматомиозита, энцефалита, эндокардита, эндометрита, энтерита, энтероколита, эпикондилита, эпидидимита, фасцита, фиброзита, гастрита, гастроэнтерита, гепатита, гнойного гидраденита, ларингита, мастита, менингита, миелита, миокардита, миозита, нефрита, оофорита, орхита, остеита, отита, панкреатита, паротита, перикардита, перитонита, фарингита, плеврита, флебита, пневмонита, пневмонии, проктита, простатита, пиелонефрита, ринита, сальпингита, синусита, стоматита, синовита, тендинита, тонзиллита, увеита, вагинита, васкулита или вульвита.
[00191] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, ассоциированных с ВТК, причем указанное заболевание или состояние выбрано из рака. В одном варианте осуществления настоящего изобретения к раку относится пролиферативное заболевание В-клеток, например, диффузная лимфома больших В-клеток, фолликулярная лимфома, хроническая лимфоцитная лимфома, хроническая лимфоцитная лейкемия, острая лимфоцитная лейкемия, пролимфоцитная лейкемия В-клеток, лимоплазмицитная лимфома/макроглобулинемия Вальденстрома, лимфома краевых зон селезенки, множественная миелома (также известная как миелома клеток плазмы), неходжскинская лимфома, ходжскинская лимфома, плазмацитома, внеузловая В-клеточная лимфома краевых зон, внутриузловая В-клеточная лимфома краевых зон, лимфома клеток коры головного мозга, медиастенальная (тимусная) лимфома больших В-клеток, внутрисосудистая лимфома больших В-клеток, первичная эффузионная лимфома, лимфома/лейкемия Буркитта или лимфоматоидный грануломатоз. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения раком является рак молочной железы, рак простаты или рак мастоцитов (например, мастоцитома, лейкемия мастоцитов, саркома мастоцитов, системный мастоцитоз). В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанным раком является рак костей. В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанным раком является рак другого первичного происхождения с метастазами в костях.
[00192] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, ассоциированных с ВТК, включающих заболевания костей и суставов включая ревматоидный артрит, серонегативную спондилоартропатию (включающую анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и заболевание Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шергена, системный склероз, остеопороз, рак костей и метастаз костей, но не ограничивающихся ими.
[00193] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, ассоциированных с ВТК, где указанное заболевание или состояние выбрано из тромбоэмболических нарушений, например, инфаркт миокарда, стенокардия, реокклюзия после ангиопластики, рестеноз после ангиопластики, реокклюзия после аортокоронарного шунтирования, рестеноз после аортокоронарного шунтирования, внезапного приступа, транзиторная ишемия, окклюзивные нарушения в периферических артериях, эмболия легких или глубокий венозный тромбоз.
[00194] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, ассоциированных с ВТК, включающих инфекционные и неинфекционные воспалительные события, а также аутоиммунные и другие воспалительные заболевания. Такие аутоиммунные и воспалительные заболевания, нарушения и синдромы включают воспалительные заболевания таза, уретрит, солнечный ожог кожи, синусит, пневмонит, энцефалит, менингит, миокардит, нефрит, остиомиелит, миозит, гепатит, гастрит, энтерит, дерматит, гингивит, аппендицит, панкреатит, хлороцистит, агаммаглобулинемию, простатит, аллергию, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, болезнь Шергена, отторжение тканевого трансплантата, сверхострое отторжение трансплантированных органов, астму, аллергический ринит, хроническое закупоривающее легочное заболевание (COPD), аутоиммунное полигранулярное заболевание (также известное как аутоиммунный полигранулярный синдром), аутоиммунная аллопеция, пернициозная анемия, гломерулонефрит, дерматомозит, множественный склероз, склеродерма, васкулит, аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, синдром Гудпасчера, артериосклероз, болезнь Эддисона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет I типа, септический шок, системная красная волчанка (SLE), ревматоидный артрит, псориатический артрит, подростковый артрит, остеоартрит, хроническая идиопатическая розовая тромбоцитонения, болезнь Вальденстрема, тяжелая миастения, тиреоидит Хасимото, атопичный дерматит, дегенеративное поражение сустава, витилиго, аутоиммунный гипопитуитаризм, синдром Гийена-Барре, болезнь Бехчета, склерадерма, фунгоидный микоз, острые воспалительные ответные реакции (такие как синдром острой дыхательной недостаточности и ишемия/реперфузионное повреждение), болезнь Грейвса.
[00195] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, ассоциированных с ВТК, выбранных из ревматоидного артрита, множественного склероза, В-клеточной хронической лимфоцитной лейкемии, острой лимфоцитной лейкемии, лейкемии ворсистых клеток, не-ходжкинской лимфомы, ходжкинской лимфомы, множественной миеломы, рака костей, метастаз костей, остеопороз, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, волчанка и ренальный трансплантат.
(d) ITK
[00196] Индуцируемая интерлейкином-2 Т-клеточная киназа (ITK) экспрессируется в Т-клетках, мастоцитах и природных клетках-киллерах. Она активирована в Т-клетках за счет стимулирования рецептора Т-клеток (TCR) и в мастоцитах за счет активации высокоаффинного рецептора IgE. При последующей стимуляции рецептора в Т-клетках, Lck, члена семейства Src тирозинкиназ, он фосфорилирует Y511 в петле ITK, активирующей киназный домен (S.D.Heyeck et al., 1997, J. Biol. Chem, 272, 25401-25408). Активированный ITK вместе с Zap-70 требуется для фосфорилирования и активации PLC-гамма (S. С.Bunnell et al., 2000, J. Biol. Chem., 275, 2219-2230). PLC-гамма катализирует образование инозитол-1,4,5-трифосфата и диацилглицерина, что приводит к мобилизации кальция и активации РКС, соответственно. Эти события активируют множество последующих путей и приводят в конечном итоге к дегрануляции (мастоциты) и экспрессии гена цитокина (Т-клетки) (Y.Kawakami et al., 1999, J.Leukocyte Biol., 65, 286-290).
[00197] Роль ITK в активации Т-клеток подтверждена в мышах, нокаутированных по ITK. CD4+ Т-клетки из мышей, нокаутированных по ITK, демонстрировали ослабленный пролиферативный ответ в смешанной лимфоцитной реакции или при Con А или анти-CD3 стимуляции. (X.С.Liao and D.R.Littman, 1995, Immunity, 3, 757-769). Также, Т-клетки из мышей, нокаутированных по ITK, производили немного ИЛ-2 при стимуляции TCR, что приводило к пониженной пролиферации этих клеток. В другом исследовании CD4+ Т-клетки, дефицитные по ГТК, производили пониженный уровень цитокинов, включая IL-4, IL-5 и IL-13 при стимуляции TCR, даже после примирования в индуцирующих условиях (D.J.Fowel), 1999, Immunity, 11, 399-409).
[00198] Роль ITK в PLC-гамма активации и мобилизации кальция также была подтверждена в Т-клетках этих нокаутированных мышей, у которых были значительно снижены образование IP3 и не внеклеточный транспорт кальция при стимуляции TCR (К.Liu et al., 1998, J. Exp. Med. 187, 1721-1727). Подобные исследования подтверждают ключевую роль ITK в активации Т-клеток и мастоцитов. Таким образом, ингибитор ITK будет обладать терапевтическими преимуществами в заболеваниях, опосредованных несоответствующей активацией этих клеток.
[00199] Является широко признанным тот факт, что Т-клетки играют важную роль в регулировании иммунного ответа (Powrie and Coffman, 1993, Immunology Today, 14, 270-274). Действительно, активация Т-клеток часто является инициирующим событием в иммунологических заболеваниях. Следом за активацией TCR происходит транспорт кальция, который требуется для активации Т-клеток. При активации Т-клетки производят циокины, включая IL-2, 4, 5, 9, 10 и 13, что приводит к пролиферации, дифференцировке и эффекторной функции Т-клеток. Клинические исследования с использованием ингибиторов 1L-2 продемонстрировали, что взаимное влияние активации Т-клеток и пролиферации эффективно подавляет иммунный ответ in vivo (Waldmann, 1993, Immunology Today, 14, 264-270). Соответственно, агенты, которые ингибируют активацию Т-лимфоцитов и последующую продукцию цитокинов, являются терапевтически пригодными для селективного подавления иммунного ответа у пациентов, нуждающихся в такой иммуносупрессии.
[00200] Тучные клетки играют важную роль в развитии астмы и аллергических заболеваний, высвобождая медиаторы воспаления и цитокины. Антиген-опосредованная аггрегация Fc eRI, высокоаффинных рецепторов иммуноглобулина IgE, приводит к активации тучных клеток (D.B.Corry et al., 1999, Nature, 402, B18-23), запуская таким образом сигнальную систему, ответственную за освобождение медиаторов, в том числе гистамина, протеаз, лейкотриенов и цитокинов (J.R.Gordon et al., 1990, Immunology Today, 11, 458-464). Высвобождение медиаторов приводит к повышению проницаемости сосудов, продуцированию слизи, бронхоспазму, деградации тканей и воспалению, играя, таким образом, ключевую роль в этиологии и симптоматике астмы и аллергических заболеваний.
[00201] Опубликованные данные, полученные в результате экспериментов на нокаутных по ITK-киназе мышах, позволяют предположить, что в отсутствие активной ITK происходит увеличение числа Т-клеток памяти (А.Т.Miller et al., 2002 The Journal of Immunology, 168, 2163-2172). Одним из путей увеличения эффективности вакцинации является стимуляция образования большего количества Т-клеток памяти (S.М.Kaech et al., Nature Reviews Immunology, 2, 251-262). Кроме того, делеция гена ITK у мышей приводит к снижению уровней обусловленной рецепторами Т-клеток (TCR-индуцированной) пролиферации и секреции цитокинов IL-2, ИЛ-4, IL-5, IL-10 и IFN-y (Schaeffer et al, Science 284; 638-641 (1999)), Fowetl et al, Immunity 11, 399-409 (1999), Schaeffer et al, Nature Immunology 2 (12): 1183-1188 (2001))). Иммунологические признаки аллергической астмы у ITK-делетированных (ITK(-)) мышей выражены в меньшей степени. Воспаление легких, эозинофильная инфильтрация и производство слизи в ответ на овальбумин (OVA) у ITK(-) - мышей резко снижены (Mueller et al, Journal of Immunology 170: 5056-5063 (2003)). ITK также вовлечена в формирование атопического дерматита. Было показано, что ген ITK интенсивнее экспрессируется в Т-клетках периферической крови у пациентов с умеренной и/или тяжелой формой атопического дерматита, чем в контрольной группе или в группе пациентов с мягкой формой атопического дерматита (Matsumoto et al, International Archives of Allergy and Immunology 129: 327-340 (2002)).
[00202] Спленоциты RLK-делетированных мышей секретируют в два раза меньшее количество IL-2 по сравнению с клетками животных дикого типа в ответ на предъявление TCR ((Schaeffer et al, Science 284: 638-641 (1999)); а одновременная деления ITK и RLK у мышей приводит к выраженному ингибированию TCR-индуцированных реакций, включая пролиферацию и синтез цитокинов IL-2, IL-4, IL-5 и интерферона-гамма (Schaeffer et al, Nature Immunology 2 (12): 1183-1188 (2001), Schaeffer et al, Science 284: 638-641 (1999)). Работа внутриклеточной сигнальной системы, активируемой при предъявлении TCR, в ITK/RLK-дефицитных Т-клетках нарушена; снижены уровни производства инозитолтрифосфата, подавлены мобилизация кальция, активация МАР-киназного пути и факторов транскрипции NFAT и АР-1 (Schaeffer et al, Science 284: 638-641 (1999), Schaeffer et al, Nature Immunology 2 (12): 483-1188 (2001)).
[00203] Данные соединения являются ингибиторами ITK и поэтому могут применяться для лечения одного или более заболеваний, связанных с активностью ITK-киназы. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ лечения ITK-опосредованных расстройств, в том числе стадию введения пациенту, нуждающемуся в лечении указанного заболевания(ий), соединения-предмета настоящего изобретения или содержащих его фармацевтически приемлемых композиций.
[00204] В настоящем описании термин «ITK-опосредованные» заболевания или состояния означает любую болезнь или другие угрожающие здоровью состояния, возникновение которых опосредовано активностью ITK-киназы или ее модифицированных(мутантных) версий. Таким образом, в одном из вариантов осуществления изобретение относится к лечению или уменьшения тяжести течения одного или нескольких заболеваний, возникновение которых опосредовано активностью ITK-киназы или ее модифицированных(мутантных) версий. В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести заболевания или состояния, вызванных функционированием тучных клеток или базофилов, иммунными или аллергическими нарушениями, при этом указанный метод лечения подразумевает введение пациенту соединения или содержащие эти соединения композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения.
[00205] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ лечения или уменьшения тяжести одного или нескольких заболеваний или состояний, связанных с активностью ITK-киназы, а именно иммунных расстройств, в том числе воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, отторжения трансплантированных органов и костного мозга и других нарушений, связанных с Т-клеточным или опосредованным тучными клетками иммунным ответом.
[00206] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ лечения или уменьшения тяжести одного или нескольких заболеваний или состояний, связанных с активностью ITK, а именно острого или хронического воспаления, аллергий, контактного дерматита, псориаза, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, сахарного диабета I типа, воспалительных заболеваний кишечника, синдрома Гийена-Барре, болезни Крона, язвенного колита, рака, реакции ТПХ («трансплантат против хозяина») и других форм отторжения трансплантата органа или костного мозга, красной волчанки.
[00207] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ лечения или уменьшения тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, связанных с активностью ITK, а именно заболеваний или состояний, вызванных дисфункциями тучных клеток или базофилов, обструктивной болезни дыхательных путей, астмы, ринита, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), периферической лимфомы Т-клеток или ВИЧ [синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД)]. Такие состояния включают описанные у Readinger, et al., PNAS 105: 6684-6689 (2008).
(е) Семейство JAK-киназ
[00208] Янус-киназы (JAK) - семейство тирозинкиназ, состоящее из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Jak-киназы играют важную роль в цитокиновой сигнализации. Субстраты JAK-киназ включают белок-трандуктор сигнала и активатор транскрипции (STAT). JAK/STAT сигнализация задействована при различных нарушениях иммунного ответа, таких, как аллергии, астма, аутоиммунные заболевания: отторжение трансплантатов, ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, а также злокачественные новообразования: опухоли и гемобластозы, такие, как лейкоз и лимфома Фармацевтическое вмешательства в активность JAK/ STAT сигнального пути было рассмотрено у [Frank, Mol. Med. 5: 432-456 (1999) & Seidel, et al, Oncogene 19: 2645-2656 (2000)].
[00209] JAK1, JAK2, и TYK2 экспрессируются во всех клетках, в то время как JAK3 по существу экспрессируется в кроветворных клетках. JAK3 избирательно связывается с гамма цепью цитокинового рецептора (γС) и активируется интерлейкинами IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 и IL-15.
[00210] Было показано, что пролиферация и выживание тучных клеток мышей, индуцированных IL-4 и IL-9, зависит от JAK3 и γС-сигнализации [Suzuki et al, Blood 96: 2172-2180 (2000)].
[00211] Перекрестное связывание высокоаффинных иммуноглобулиновых IgE рецепторов в сенсибилизированных тучных клетках приводит к освобождению медиаторов воспаления, в том числе ряда вазоактивных цитокинов; в результате формируется острая аллергическая реакция, или реакция гиперчувствительности немедленного типа (типа I), [Gordon et al, Nature 346: 274-276 (1990) & Galli, N. Eng). J. Med., 328: 257-265 (1993)]. Была установлена решающая роль JAK3 в опосредованном рецепторами IgE ответе тучных клеток in vitro и in vivo [Malaviya, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813 (1999)]. Кроме того, было показано, что предотвращение реакций гиперчувствительности I типа, в том числе анафилактического шока, опосредовано активацией тучных клеток ингибированием JAK3 [Malaviya et al, J. Biol. Chem. 274: 27028-27038 (1999)]. Обработка тучных клеток ингибиторами JAK3 модулирует дегрануляцию тучных клеток in vitro и предотвращает IgE-R/антиген-oпocpeдoвaннst анафилактические реакции in vivo.
[00212] Недавние исследования успешно подтвердили роль JAK3 в подавлении иммунитета и приживлении аллотрансплантатов. Было продемонстрировано дозозависимое приживление аллотрансплантата сердца буйвола у крыс линии Вистар (Wistar Furth) при введении ингибиторов JAK3, что указывает на возможность регулирования нежелательных иммунных реакций «трансплантат против хозяина» [Kirken, Transpl. Proc. 33: 3268-3270 (2001)].
[00213] IL-4-опосредованное STAT-фосфорилирование, как установлено, вовлечено в формирование ранних и поздних стадий ревматоидного артрита (РА). Позитивная регуляция активности цитокинов воспаления синовиальной оболочки и синовиальной жидкости при РА является характеристикой данного заболевания. Показано, что IL-4-опосредованная активация IL-4/STAT пути опосредована янус-киназами (JAK 1 и 3), и что IL-4-ассоциированные JAK-киназы экспрессируются в синовиальной оболочке при РА [Muller-Ladner, et al, J. Immunol. 164: 3894-3901 (2000)].
[00214] Семейный боковой амиотрофический склероз (FALS) является фатальным нейродегенеративным расстройством, поражающим около 10% от пациентов, страдающих от бокового амиотрофического склероза. Выживаемость мышей с синдромом FALS увеличивается при введении им специфического ингибитора JAK3-киназы. Это подтверждает, что JAK3 играет определенную роль в формировании FALS [Trieu и др., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267: 22-25 (2000)].
[00215] Белок-трансдуктор сигнала и активатор транскрипции (STAT-белки) активируются, в частности, киназами семейства JAK. Результаты недавнего исследования указывают на возможность вмешательства в JAK/STAT сигнальную систему путем модуляции активности янус-киназ специфическими ингибиторами при лечении лейкемии [Sudbeck, et al., Clin. Cancer Res. 5: 1569-1582 (1999)]. JAK3-специфические агенты препятствуют клональной пролиферации JAK3-экспрессирующих клеточных линий DAUDI, RAMOS, LC1; 19, NALM-6, MOLT-3 и HL-60. Ингибирование JAK3 и TYK 2 блокирует тирозин-фосфорилирование STAT3 и останавливает пролиферацию клеток фунгоидной гранулемы (формы кожной Т-клеточной лимфомы).
[00216] В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести JAK3-опосредованных заболеваний или состояний, включающий стадию введения пациенту, страдающему от указанного заболевания/состояния, композиции, являющейся предметом настоящего изобретения..
[00217] Термин «JAK3-опосредованное заболевание», используемый здесь, означает какое-либо заболевание или другое патологическое состояние, в формировании которого участвует JAK3-киназа. Соответственно, в одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение включает способ лечения или уменьшения тяжести одного или нескольких заболеваний, в формировании которого участвует JAK3-киназа. В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести заболевания или состояния из следующих перечисленных: иммунные реакции, такие, как аллергические реакции или реакции гиперчувствительности I типа; астма; аутоиммунные заболевания, такие, как отторжение трансплантатов, реакции «трансплантат против хозяина», ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз; нейродегенеративные расстройства, таких как семейный боковой амиотрофический склероз (Fals), а также злокачественные опухоли и болезни крови, такие, как лейкозы и лимфомы, когда данный способ лечения включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции, являющейся предметом настоящего изобретения.
[00218] Соединения и их композиции, в соответствии с методикой, представленной в настоящем изобретении, могут быть введены в любых дозах и любыми способами, эффективными для лечения или уменьшения тяжести рака, аутоиммунных расстройств, нейродегенеративных и неврологических расстройств, шизофрении, заболеваний костей, болезней печени и сердца. Дозировка зависит от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного типа лекарственного вещества, формы введения и т.п. Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно должны быть представлены в лекарственных формах, удобных для приема и обеспечивающих однородность единиц дозирования. Термин «лекарственная форма», используемый здесь, относится к физически дискретной единице лекарственного вещества, назначаемого при терапии. Необходимо понимать, что совокупное количество соединения-предмета настоящего изобретения и его композиций, назначаемое пациенту ежедневно, должно определяться лечащим врачом по результатам тщательного медицинского обследования. Эффективная доза для каждого конкретного пациента/организма зависит от ряда факторов, включая характер заболевания и степень его тяжести, активность конкретного используемого соединения; характеристики используемого препарата, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; время введения, способ введения и скорость выведения из организма конкретного используемого соединения; длительность лечения; лекарства, используемые параллельно или в комбинации с конкретным соединением, и т.п. факторы, известные специалистам. Термин «пациент», используемый здесь, означает животных, преимущественно млекопитающих, и чаще всего людей.
[00219] Фармацевтически приемлемые композиции, составляющие предмет данного изобретения, могут быть введены людям и животным орально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей, капель), буккально (сублингвально), распылением в носовую/ротовую полость (в виде спрея) и т.п., в зависимости от тяжести инфекции. В некоторых вариантах осуществления соединения - предмет настоящего изобретения могут быть введены перорально или парентерально в дозировке 0,01-50 мг/кг, предпочтительно от 1 мг/кг до приблизительно 25 мг/кг массы тела, один или несколько раз в день, для получения желаемого терапевтического эффекта.
[00220] Жидкие лекарственные формы для перорального применения включают (но не ограничиваются ими) фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных компонентов жидкие лекарственные формы могут содержать стандартные инертные разбавители, например, воду или другие растворители, солюбилизирующие агенты, эмульгаторы, такие, как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензил бензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутилен гликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое, кунжутное), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоль и сложные эфиры жирных кислот сорбитана, и их смеси. Кроме инертных разбавителей составы для перорального применения могут включать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие агенты, эмульгаторы и замедлители растворения, подсластители, ароматизаторы, ароматизаторы.
[00221] Препараты для инъекций, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии могут быть приготовлены в соответствии с общеизвестными методиками, с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат может быть также представлен стерильным инъекционным раствором, суспензией и эмульсией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе/растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Примеры приемлемых связующих/растворителей: вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, часто в качестве связующих/растворителей применяются стерильные жирные масла. С этой целью может быть использовано любое нейтральное жирное масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для приготовления инъекций используются жирные кислоты, например, олеиновая кислота.
[00222] Составы для инъекций могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через бактериальный фильтр, или путем включения стерилизующих агентов в виде твердых стерильных композиций, которые перед использованием могут быть растворены или суспензированы в стерильной воде или других стерильных инъекционных средах.
[00223] Для пролонгации эффекта соединения - предмета настоящего изобретения, часто желательно замедлить всасывание действующего вещества, введенного подкожно или внутримышечно. Это может быть достигнуто путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, плохо растворимого в воде. Скорость всасывания соединения в этом случае будет зависеть от скорости растворения указанного вещества, что, в свою очередь, зависит от размера кристаллов и типа кристаллизации. Кроме того, при парентеральном введении замедлить всасывание можно путем растворения или суспензирования соединения в масляном связующем. Лекарственные формы для инъекций замедленного всасывания изготавливаются путем встраивания микрокапсул с действующим веществом в биоразлагаемые полимеры, такие, как полилактид-полигликоль. Скорость всасывания соединения может регулироваться, так как зависит от изменений количественного соотношения соединения и полимера, и свойств конкретного используемого полимера. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Составы для инъекций замедленного всасывания также могут быть изготовлены путем помещения действующего вещества в липосомы или путем приготовления микроэмульсий, совместимых с тканями организма.
[00224] Составы для ректального или вагинального введения, предпочтительно в форме суппозиториев, могут быть получены путем смешивания соединений, являющихся предметом данного изобретения, с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими, как какао-масло, полиэтиленгликоль или воск; твердыми при комнатной температуре и жидкими при температуре тела, и поэтому растворяющимися в прямой кишки или вагинальной полости, высвобождая активное вещество.
[00225] Твердые лекарственные формы для перорального применения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают по крайней мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, например, с цитратом натрия или дикальцийфосфатом и/или а.) наполнителями и добавками, такими, как крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол, кремниевая кислота; б) связующими веществами, такими, как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза, гуммиарабик; в.) влагоудерживающие вещества, такие как глицерин г.), разрыхлители, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты, карбонат натрия; д.) замедлители растворения, такие как парафин; е.) ускорители абсорбции, например, соединения четвертичного аммония; ж.) увлажняющие агенты, такие, как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; з.) абсорбенты, например, каолин и бентонитовая глина; и.) любриканты, такие, как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферизующие вещества.
[00226] Подобные твердые композиции могут быть также использованы при изготовлении желатиновых капсул с мягким/твердым содержимым в качестве наполнителей, в этом случае могут быть использованы лактоза (молочный сахар), полиэтиленгликоли с высокими молекулярными массами и т.п. Твердые лекарственные формы - таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы - могут производиться с разнообразными покрытиями и оболочками, согласно используемым в фармацевтической промышленности рецептурам, например, кишечнорастворимыми (энтеросолюбильными) и пр. Они могут дополнительно содержать замутняющие агенты, а также могут иметь состав, обеспечивающий высвобождение активного ингредиента/ингредиентов только или преимущественно в определенной части кишечного тракта, иногда отложенное во времени. Примеры капсулирующих композиций, которые могут быть использованы при производстве лекарственных форм, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции указанного типа могут быть также использованы в качестве наполнителей в желатиновых капсулах с мягким/твердым содержимым, включающим такие вспомогательные вещества, как лактоза (молочный сахар), высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п..
[00227] Активные соединения могут также быть представлены микроинкапсулированными формами, в состав которых входит одно или несколько вспомогательных веществ из описанных выше. Твердые лекарственные формы - таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы - могут производиться с различными покрытиями/оболочками, например, кишечнорастворимым покрытием, покрытием, контролирующим высвобождение действующего вещества и пр., согласно применяемым в фармацевтике рецептурам. В таких твердых лекарственных формах активные вещества могут быть смешаны по крайней мере с одним инертным разбавителем, таким, как сахароза, лактоза или крахмал. Обычной практикой является также добавление в такие лекарственные формы дополнительных веществ, помимо инертных разбавителей, например, смазочных веществ и других вспомогательных таблетирующих агентов, таких, как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. При производстве капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. Они могут дополнительно содержать замутняющие агенты, а также могут иметь состав, обеспечивающий высвобождение активного ингредиента/ингредиентов только или преимущественно в определенной части кишечного тракта, иногда отложенное во времени. Примеры капсулирующих композиций, которые могут быть использованы при производстве этих лекарственных форм, включают полимерные вещества и воски.
[00228] Лекарственные формы соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, для местного применения или чрескожного введения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы и пластыри. Активные компоненты смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами и буферизующими веществами. Офтальмологические препараты, ушные капли и глазные капли также входят в состав данного изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает использование трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество, обеспечивая контролируемое поступление действующего вещества в организм. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены путем растворения или разведения действующего вещества в подходящей среде. Для увеличения эффективности проникновения через кожу могут быть использованы усилители абсорбции. Скорость проникновения можно регулировать либо при помощи мембраны, обеспечивающей определенный уровень поступления действующего вещества, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
[00229] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу ингибирования активности протеинкиназы в биологическом образце, включая стадию осуществления контакта биологической пробы с соединением - предметом данного изобретения, или композиции, содержащей указанное соединение.
[00230] В другом варианте осуществления изобретение относится к способу ингибирования активности ErbB1, ErbB2, ErbB3, ERBB4, ТЕС-киназы и/или JAK3, или их модифицированных (мутантных) версий в биологическом образце, включая стадию осуществления контакта биологического образца с соединением-предметом данного изобретения, или композиции, содержащей указанное соединение. В некоторых вариантах, изобретение относится к методу необратимо ингибирующие ErbB1, ErbB2, ErbB3, ERBB4, ТЭС-киназы, и/или JAK3, или мутант их, деятельности в биологическом образце, включающий стадию осуществления контакта биологических образцов с соединением согласно настоящему изобретению, или композиции, содержащей указанное соединение.
[00231] В настоящем описании термин «биологический образец» включает в себя неограниченные варианты культур клеток или их экстрактов, материалы биопсии, полученные из тканей млекопитающих или их экстрактов, а также кровь, слюну, мочу, кал, сперму, слезы или другие жидкости или их экстракты.
[00232] Ингибирование протеинкиназной активности, или активности протеинкиназ из следующих перечисленных: ErbB1, ErbB2, ErbB3, ERBB4, ТЕС-киназы и/или JAK3, или их модифицированных (мутантных) версий в биологических образцах может быть использовано с различными целями, очевидными для специалистов, включая следующие примеры (но не ограничиваясь ими): переливание крови, пересадка органов, хранение биологических образцов и биологических проб.
[00233] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности протеинкиназы в организме пациента, включая стадию введения указанному пациенту соединения-предмета настоящего изобретения, или композиции, содержащей указанное соединение.
[00234] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности одной или нескольких киназ из следующих перечисленных: ErbB1, ErbB2, ErbB3, ERBB4, ТЕС-киназы, и/или JAK3, или их модифицированных (мутантных) версий, в организме пациента, включая стадию введения указанному пациенту соединения-предмета настоящего изобретения, или композиции, содержащей указанное соединение. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к методу необратимого ингибирования активности одной или нескольких киназ из следующих перечисленных: ErbB1, ErbB2, ErbB3, ERBB4, ТЕС-киназы, и/или JAK3, или их модифицированных (мутантных) версий, в организме пациента, включая стадию введения указанному пациенту соединения-предмета настоящего изобретения, или композиции, содержащей указанное соединение. В других вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ лечения заболеваний (расстройств), опосредованных активностью одной или нескольких киназ из следующих перечисленных: ErbB1, ErbB2, ErbB3, ERBB4, ТЕС-киназы, и/или JAK3, или их модифицированных (мутантных) версий, у пациентов, нуждающихся в этом, включая стадию введения указанному пациенту соединения-предмета настоящего изобретения или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение. Такие заболевания (расстройства) подробно описаны здесь.
[00235] В зависимости от конкретного целевого состояния или заболевания, в композиции-предмете данного изобретения могут присутствовать дополнительные лекарственные средства, обычно назначаемые при терапии данного состояния/заболевания. Такие дополнительные лекарственные средства, назначаемые для лечения конкретного заболевания, упоминаются здесь как «принятые для лечения данного заболевания или состояния»
[00236] Например, соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые композиции назначают в сочетании с химиотерапевтическими препаратами для лечения пролиферативных заболеваний и рака. Примеры известных химиотерапевтических препаратов включают (не ограничиваясь перечисленными): адриамицин, дексаметазон, винкристин, циклофосфамид, фторурацил, топотекан, таксол, интерфероны, производные платины, таксан (например, паклитаксел), алкалоиды барвинка (например, винбластин), антрациклины (например, доксорубицин), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), цисплатин, ингибиторы MTOR (например, рапамицин), метотрексат, актиномицин D, доластатин 10, колхицин, эметин, триметрексат, метоприн, циклоспорин, даунорубицин, тенипосид, амфотерицин, алкилирующие агенты (например, хлорамбуцил), 5-фторурацил, камптотецин, цисплатин. метронидазол, «Гливек»™ и др. В других вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению вводят в сочетании с биологическим агентом, таким как «Авастин» или VECTIBIX.
[00237] В некоторых вариантах осуществления соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые композиции вводятся в сочетании с одним или несколькими антипролиферативными или химиотерапевтическими веществами, выбранными из следующих: абареликс, альдеслейкин, алемтузумаб. алитретиноин, аллопуринол, альтретамин, амифостин, анастрозол, триоксид мышьяка, аспарагиназа, азацитидин, живая БЦЖ, бевацизумаб, фторурацил, бексаротен, блеомицин, бортезомиб, бусульфан, калустерон, капецитабин, камптотецин, карбоплатин, кармустин, целекоксиб, цетуксимаб, хлорамбуцил, кладрибин, клофарабин, циклофосфамид, цитарабин, дактиномицин, дарбепоэтин альфа, даунорубицин, денилейкин, декеразоксан, доцетаксел, доксорубицин (нейтральный), доксорубицина гидрохлорид, дромостанолон пропионат, эпирубицин, эпоэтин альфа, эрлотиниб, эстрамустин, этопозида фосфат, этопозид, экземестан, филграстим, флоксуридин, флударабин, фулвестрант, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб, госерелина ацетат, гистрелина ацетат, гидроксимочевина, ибритумомаб, идарубицин, ифосфамид, иматиниба мезилат, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b, иринотскан, леналидомид, летрозол, лейковорин, лейпролида ацетат, левамизол, ломустин, мегестрол ацетат, мелфалан, меркаптопурин, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, метоксален, митомицин С, митотан, митоксантрон, нандролон, неларабин, нофетумомаб, опрелвекин, оксалиплатин, паклитаксел, налифермин, памидронат, пегадемаза, пегаспаргаза, пэгфилграстим, пеметрексед динатрия, пентостатин, пипоброман, пликамицин, порфимер натрия, прокарбазин, акрихин, расбуриказа, ритуксимаб, сарграмостим, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб малеат, тальк, тамоксифен, темозоломид, тенипозид, VM-26, тестолактон, тиогуанин, 6-тиогуанин, тиотепа, топотекана, торемифен, тоситумомаб, трастузумаб, третиноин, ATRA, урамустин, вальрубицин, винбластин, винкристин, винорельбин, золедронат или золедроновая кислота.
[00238] Примеры других агентов, с которыми могут быть скомбинированы ингибиторы, являющиеся предметом данного изобретения, включают (без ограничения): препараты для лечения болезни Альцгеймера, такие, как доненезила гидрохлорид (Арисепт®) и ривастигмин (Экселон®); препараты для лечения болезни Паркинсона, такие как леводопа/карбидопа, энтакапон, ропинирол, прамипексол, бромокриптин, перголид, тригексифенидил и амантадин; средства для лечения рассеянного склероза, такие как бета-интерферон (например, Авонекс® и Ребиф®), глатирамера ацетат (Копаксон®) и митоксантрон; препараты для лечения астмы, такие, как альбутерол и монтелукаст (Сингуляр®); препараты для лечения шизофрении, такие, как зипрекса, риспердал, сероквель и галоперидол; противовоспалительные средства, такие как кортикостероиды, блокаторы ФНО (фактора некроза опухолей), ИЛ-1 РА (блокаторы интелейкина-1), азатиоприн, циклофосфамид и сульфасалазин; иммуномодулирующие и иммуносупрсссивные препараты, такие, как циклоспорин, такролимус, рапамицин, микофеполата мофетил, интерфероны, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, сульфасалазин; и нейротрофические факторы, такие, как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, ингибиторы моноаминоксидазы, интерфероны, противосудорожные препараты, блокаторы ионных каналов, рилузол; препараты для лечения болезни Паркинсона; препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний - бета-блокаторы, ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента), диуретики, нитраты, блокаторы кальциевых каналов и статины; препараты для лечения заболеваний печени - кортикостероиды, холестирамин, интерфероны; антивирусные препараты; препараты для лечения заболеваний крови - кортикостероиды, антилейкемические препараты, факторы роста, а также препараты для лечения иммунодефицитных состояний, такие, как гамма-глобулин.
[00239] В некоторых вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые композиции вводят в сочетании с моноклональными антителами или препаратами миРНК.
[00240] Эти дополнительные средства могут вводиться отдельно от композиций, содержащих соединения - предмет данного изобретения, в составе комплексной схемы лечения. Также эти средства могут быть частью одной лекарственной формы, составляя единую композицию вместе с соединением-предметом этого изобретения. При назначении в составе комплексной схемы, два активных вещества могут приниматься одновременно, последовательно или с временным интервалом, обычно равным пяти часам.
[00241] Используемые здесь термины «сочетание», «комбинация», «комбинированный» и связанные с ними термины относятся к одновременному или последовательному назначению лекарственных средств в соответствии с настоящим изобретением. Например, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть введены одновременно или последовательно с другим лекарственным средством, в виде отдельных лекарственных форм или в составе одной лекарственной формы. Таким образом, настоящее изобретение касается дозированных единичных лекарственных форм, включающих указанные соединения, дополнительные лекарственные средства и фармацевтически приемлемые вещества-носители, вспомогательные или связующие вещества.
[00242] Количество обоих веществ: соединения-предмета изобретения и дополнительного лекарственного средства (в тех композициях, которые включают дополнительное лекарственное средство, как описано выше), которое может быть соединено с веществами-носителями для производства одной лекарственной формы, будет меняться в зависимости от целевого объекта и способа введения. Преимущественно, рецептура композиций согласно настоящему изобретению должна обеспечивать возможность введения указанной композиции в дозировке 0,01-100 мг/кг массы тела в день.
[00243] В композициях, включающих дополнительное лекарственное средство, данное дополнительное лекарственное средство и соединение-предмет данного изобретения могут действовать синергически (взаимно усиливая эффект от применения). Таким образом, количество дополнительного лекарственного средства в таких композициях будет меньше, чем требуется при мототерапии с использованием одного указанного лекарственного средства. При терапии с использованием указанных композиций может назначаться дополнительное лекарственное средство в дозировках 0,01-1,000 µг/кг массы тела в день.
[00244] Количество дополнительного лекарственного средства в составах, являющихся предметом данного изобретения, не будет превышать количество, в норме присутствующее в композициях, где лекарственное средство является единственным активным веществом. Преимущественно, количество дополнительного лекарственного средства в данных композициях будет варьировать от 50% до 100% от количества, в норме присутствующего в композициях, где лекарственное средство является единственным активным веществом.
[00245] Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, или фармацевтические композиции, в состав которых входят указанные соединения, также могут быть включены в составы для покрытия имплантируемых медицинских устройств, таких как протезы, искусственные клапаны, сосудистые импланты, стенты и катетеры. Сосудистые стенты, например, используются для профилактики рестеноза (повторного сужения просвета сосуда). Однако при использовании стентов или других имплантируемых устройств существует риск образования тромбов или активации тромбоцитов. Эти нежелательные эффекты могут быть предотвращены или смягчены путем предварительного покрытия имплантируемое устройства фармацевтически приемлемым составом, содержащим ингибитор киназной активности. Имплантируемые устройства, покрытые соединением-предметом данного изобретения, также являются вариантом осуществления настоящего изобретения.
5. Соединения-зонды
[00246] В некоторых аспектах соединение согласно настоящему изобретению может быть связано с детектируемой группой с образованием соединения-зонда. В одном аспекте соединение-зонд согласно настоящему изобретению включает необратимый ингибитор протеинкиназы формулы I-а или I-b, как описано выше, детектируемую группу и связывающую группу, которая присоединяет ингибитор к детектируемой группе.
[00247] В некоторых вариантах осуществления такие соединения-зонды включают предложенное соединение формулы I-а или I-b, связанное с детектируемой группой, Rt, бивалентной связывающей группой, -Т-. Связывающая группа может быть присоединены к соединению формулы I-а или I-b через Кольцо Л, Кольцо В или, что если связывающая группа присоединена к R1, R1 представляет собой бивалентную реакционную группу, обозначенную R1'. В некоторых вариантах осуществления предложенное соединение-зонд выбрано из соединений любой из формул V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII-a или VII-b:
Figure 00000875
где каждый из Кольца А, Кольца В, R1, m, р, Rx, Ry, Rv, W1 и W2 имеет значение, приведенные выше для формул I-а и I-b и описанные в классах и подклассах в настоящему тексте R1' представляет собой бивалентную реакционноспособную группу, Т представляет собой бивалентную соединительную группу; и Rt представляет собой бивалентную детектируемую группу.
[00248] В некоторых вариантах осуществления Rt представляет собой бивалентную детектируемую группу, выбранную из первичной метки и вторичной метки. В некоторых вариантах осуществления Rt представляет собой бивалентную детектируемую группу, выбранную из флюоресцентной метки (например, флюоресцентного красителя или флюорофора), масс-метки, хемилюминесцентной группы, хромофора, электронно-плотной группы или вещества, переносящего энергию.
[00249] В настоящем тексте термин «детектируемая метка» используется взаимозаменяемо с терминами «метка» и «репортер» и относится к любой группе, которую можно детектировать, например, к первичным метками и вторичным меткам. Присутствие детектируемой группы моет быть измерено с использованием методов количественного анализа (в абсолютных, приблизительных или относительных единицах) детектируемой группы в исследуемой системе. В некоторых вариантах осуществления такие методы хорошо известны средним специалистам в данной области и включают любые методы количественного анализа репортерной группы (например, метки, красителя, агента, образующего поперечные сшивки под действием света, цитотоксического соединения, лекарственного средства, аффинной метки, реактивного соединения, антитела или фрагмента антитела, биоматериала, наночастицы, спиновой метки, флюорофора, металл-содержащего соединения, радиоактивной группы, квантовой точки (точек), новой функциональной группы, группы, которая ковалентно или нековалентно взаимодействует с другими молекулами, фотосвязываемой группы, группы, возбуждаемой актиничным излучением, лиганда, фотоизомеризуемого соединения, биотина, аналога биотина (например, биотин сульфоксида), фрагмента, содержащего тяжелый атом, химически расщепляемой группы, фоторасщепляемой группы, редокс-активного агента, группы, меченой изотопом, биофизического зонда, фосфоресцентной группы, хемилюминесцентной группы, электронноплотной группы, магнитной группы, интеркалирующей группы, хромофора, агента, переносящего энергию, биологически активного вещества, детектируемой метки и любой комбинации вышеперечисленного).
[00250] Первичные метки, такие как радиоизотопы (например, тритий, 32Р, 33Р, 35S, 14С, 123I, 124I, 125I или 131I), масс-метки, включая, без ограничения, стабильные изотопы (например, 13С, 2Н, 17О, 18О, 15N, 19F и 127I), позитрон-испускающие изотопы (например, 11С, 18F, 13N, 124I и 15О) и флюоресцентные метки, представляют собой репортерные группы, генерирующие сигнал, которые моно детектировать без дополнительных модификаций. Детектируемые группы можно анализировать способами, включающими, но не ограничивающимися перечисленными: флюоресценция, позитронно-эмиссионная томография, медицинская визуализация SPECT, хемилюминесценция, электрон-спиновый резонанс, спектроскопия поглощения в УФ- и видимой области, масс-спектрометрия, ядерный магнитный резонанс, магнитный резонанс, проточная цитометрия, авторадиография, регистрация сцинтилляции и методы электрохимии.
[00251] Термин «вторичная метка» в настоящем тексте относится к группам, таким как биотин и антигены различных белков, которые генерируют детектируемый сигнал только в присутствии второго промежуточного соединения. Для биотина вторичным промежуточным соединением могут быть конъюгаты стрептавидин-фермент. Для меток, являющихся антигенами, вторичные промежуточные соединения могут включать конъюгаты антитело-фермент. Некоторые флюоресцентные группы действуют как вторичные метки, поскольку они переносят энергию на другую группу в процессе нерадиоактивного резонансного переноса энергии (FRET), и указанная вторая группа генерирует сигнал.
[00252] Термины «флюоресцентная метка», «флюоресцентный краситель» и «флюорофор» в настоящем тексте относятся к группам, которые поглощают энергию света на определенной длине волны возбуждения и испускают световую энергию на другой длине волны. Примеры флюоресцентных меток включают, но не ограничиваются перечисленными: (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 и Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY dyes (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODPPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), Карбоксиродамин 6G, карбокси-Х-родамин (ROX), Cascade Blue, Cascade Yellow, Coumarin 343, цианиновые красители (Су3, Су5, Су3.5, Су5.5), Dansyl, Dapoxyl, диалкиламинокумарин, 4',5'-дихлор-2',7'-диметокси-флюоресцин, DM-NERF, Eosin, Erythrosin, Fluorescein, FAM, Гидроксикумерин, IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, Lissamine rhodamine B, Marina Blue, Methoxycoumarin, Naphthofluorescein, Oregon Green 488, Oregon Green 500, Oregon Green 514, Pacific Blue, PyMPO, Pyrene, Rhodamine B, Rhodamine 6G, Rhodamine Green, Rhodamine Red, Rhodol Green, 2',4',5',7'-тетра-бромсульфон-флюоресцеин, тетраметил-родамин (TMR), карбокситетраметилродамин (TAMRA), Texas Red, Texas Red-X, 5(6)-карбоксифлюоресцеин, 2,7-Dichlorofluorescein, N,N-Bis(2,4,6-trimethylphenyl)-3,4:9,10-perylenebis(dicarboximide, HPTS, Ethyl Eosin, DY-490XL MegaStokes, OY-485XL MegaStokes, Adirondack Green 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, дихлорфлюоресцеин, родамин ПО, родамин 123, YO-PRO-1, SYTOX Green, Sodium Green, SYBR Green 1, Alexa Fluor 500, F1TC, Fluo-3, Fluo-4, fluoro-emerald, YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, Diversa Green-FP, Dragon Green, EvaGreen, Surf Green EX, Spectrum Green, NeuroTrace 500525, NBD-X, MitoTracker Green FM, LysoTracker Green DND-26, CBQCA, PA-GFP (пост-активационный), WEGFP (пост-активационный), FlASH-CCXXCC, Azami Green мономерный, Azami Green, зеленый флюоресцирующий белок (GFP), EGFP (Campbell Tsien 2003), EGFP (Patterson 2001), Kaede Green, 7-бензиламино-4-нитробенз-2-окса-1,3-диазол, Bexl, Doxorubicin, Lumio Green и SuperGlo GFP.
[00253] Термин «масс-метка» в настоящем тексте относится к любой группе, которую возмоно однозначно детектировать по ее массе посредством методик детектирования на основе масс-спектрометрии (MS). Примеры масс-меток включают метки, высвобождающие электрофор, такие как N-[3-[4'-[(p-метокситетрафторбензил)окси]венил]-3-метилглицсронил]изонипекотиновая кислота, 4'-[2,3,5,6-тетрафтор-4-(пентафторфеноксил)]метил ацетофенон и их производные. Синтез и использование этих масс-меток описаны в патентах США 4,650,750, 4,709,016, 5,360,8191, 5,516,931, 5,602,273, 5,604,104, 5,610,020 и 5,650,270. Другие примеры масс-меток включают, но не ограничиваются перечисленными: нуклеотиды, дидеоксинуклеотиды, олигонуклеотиды различной длины и состава оснований, олигопептиды, олигосахариды и другие синтетические полимер, имеющие различную длину и состав мономеров. Разнообразные органические молекулы как нейтральные, так и заряженные (биомолекулы и синтетические соединения), масса которых лежит в подходящем диапазоне (100-2000 Дальтон), также моно использовать в качестве масс-меток. Также в качестве масс-меток моно использовать стабильные изотопы (например, 13С, 2Н, 17О, 18О, и 15N).
[00254] Термин «хемилюминесцентная группа» в настоящем тексте относится к группе, которая испускает свет в результате химической реакции без добавления тепла. В качестве пример, люмино(5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион) реагирует с окисляющими веществами, такими как перекись водорода (Н2О2) в присутствии основания и металлического катализатора с образованием продукта в возбужденном состоянии (3-аминофталат, 3-АРА).
[00255] Термин «хромофор» в настоящем тексте относится к молекуле, которая поглощает свет видимых длин волн, УФ длин волн или ИК длин волн.
[00256] Термин «краситель» в настоящем тексте относится к растворимому красящему веществу, которое включает хромофор.
[00257] Термин «электронно-плотная группа» в настоящем тексте относится к группе, которая при облучении пучком электронов рассеивает электроны. Такие группы включают, но не ограничиваются перечисленными: молибдат аммония, субнитрат висмута, иодид кадмия, карбогидразид, гексагидрат хлорида железа, гексаметилен тетрамин, безводный трихлорид индия, нитрат лантана, тригидрат цитрата свинца, нитрат свинца, периодная кислота, фосфомолибденовая кислота, фосфовольфрамовая кислота, феррицианид калия, рутениевый красный, нитрат серебра, протеинат серебра (Тест на Ag: 8.0-8.5%) «Strong», тетрафенилпорфин серебра (S-TPPS), хлораурат натрия, вольфрамат натрия, нитрат таллия, тиосемикарбазид (TSC), уранилацетат, уранил сульфат и ванадил сульфат.
[00258] Термин «вещество, переносящее энергию» в настоящем тексте относится к молекуле, которая либо отдает, либо принимает энергию от другой молекулы. Исключительно в качестве примера: флюоресцентный резонансный перенос энергии (FRET) представляет собой процесс диполь-дипольного взаимодействия, в результате которого энергия возбужденного состояния флюоресцентной молекулы-донора нерадиоактивным путем переносится на невозбужденную молекулу-акцептор, которая затем испускает полученную энергию на более длинных волнах (флюоресцирует).
[00259] Термин «группа, включающая тяжелый атом» в настоящем тексте относится к группе, которая включает ион или атом, который обычно тяжелее углерода. В некоторых вариантах осуществления такие ионы или атомы включают, но не ограничены перечисленными: кремний, вольфрам, золото, свинец и уран.
[00260] Термин «фотоаффинная метка» в настоящем тексте относится к метке с группой, которая под воздействием света образует связь с молекулой, к которой эта метка обладает аффинностью.
[00261] Термин «фотосвязываемая группа» в настоящем тексте относится к группе, которая после освещения на определенной длине волны ковалентно или нековалентно связывается с другими ионами или молекулами.
[00262] Термин «фотоизомеризуемая группа» в настоящем тексте относится к группе, которая после освещения светом переходит из одной изоформы в другую.
[00263] Термин «радиоактивная группа» в настоящем тексте относится к группе, ядра которой спонтанно выдают ядерное излучение, такое как альфа-, бета-, или гамма-частицы; где альфа-частицы - это ядра гелия, бета-частицы - это электроны, а гамма-частицы - это фотоны с высокой энергией.
[00264] Термин «спиновая метка» в настоящем тексте относится к молекулам, которые содержат атом или группу атомов, демонстрирующих неспаренный электронный спин (т.е. стабильная парамагнитная группа), которую в некоторых вариантах осуществления детектируют путем электрон-спиновой резонансной спектроскопии, а в других вариантах реализации присоединяют к другой молекуле. Такие спин-метящие молекулы включают, но не ограничиваются перечисленными: нитрильные радикалы и нитроксиды и, в некоторых вариантах осуществления представляют собой отдельные спиновые метки или двойные спиновые метки.
[00265] Термин «квантовые точки» в настоящем тексте относится к коллоидным полупроводниковым нанокристаллам, которые в некоторых вариантах реализации детектируют в ближнем инфракрасном свете и которые обладают исключительно высокими квантовыми выходами (т.е., очень ярко светятся после умеренного освещения).
[00266] Для специалиста в данной области очевидно, что детектируемая группа может быть присоединена к предложенному соединению через подходящий заместитель. В настоящем тексте термин «подходящий заместитель» относится к группе, которая способна к ковалентному присоединению детектируемой группы. Такие группы хорошо известны специалистам и включают группы, включающие например, карбоксилатнную группу, аминогруппу, тиольную группу, гидроксильную группу или одну из многих других групп. Очевидно, что такие группа могут быть присоединены к предложенному соединению непосредственно или через связывающую группу, такую как бивалентная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь.
[00267] В некоторых вариантах осуществления детектируемые группы присоединены к предложенному соединению посредством приемов «клик»-химии. В некоторых вариантах осуществления такие группы присоединены через 1,3-циклоприсоединение азида с алкином, возможно в присутствии медного катализатора. Методы использования клик-химии известны и включают методы, описанные в ст. Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 и Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают клик-доступную ингибирующую группу и осуществляют ее реакцию с клик-доступной группой-T-Rt. В настоящем тексте «клик-доступный» относится к группе, содержащей азид или алкин для использования в реакции клик-химиию В некоторых вариантах осуществления клик-доступная ингибиторная группа включает азид. В некоторых вариантах осуществления клик-доступная группа -Т-Rt включает напряженный циклооктин для использования в реакции клик-химии без использования меди (например, с использованием методов, описанных в Baskin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 16793-16797).
[00268] В некоторых вариантах осуществления клик-доступная группа ингибитора имеет одну из следующих формул:
Figure 00000876
где кольцо А, кольцо В, W1, W2, Ry, Rv, p, Rx и m имеют значения, определенные выше для Формулы I и описанные в настоящем тексте, a q равно 1, 2 или 3.
[00269] Примеры клик-доступных ингибиторов включают:
Figure 00000877
и
[00270] В некоторых вариантах осуществления клик-доступная группа -T-Rt имеет формулу:
Figure 00000878
[00271] Примером реакций, в которых клик-доступная группа ингибитора и клик-доступная группа -T-Rt присоединяются друг к другу путем [2+3]-циклоприсоединения, является следующая реакция:
Figure 00000879
[00272] В некоторых вариантах осуществления детектируемая группа, Rt, выбрана из метки, красителя, агента, образующего поперечные сшивки под действием света, цитотоксического соединения, лекарственного средства, аффинной метки, реактивного соединения, антитела или фрагмента антитела, биоматериала, наночастицы, спиновой метки, флюорофора, металл-содержащего соединения, радиоактивной группы, квантовой точки (точек), новой функциональной группы, группы, которая ковалентно или нековалентно взаимодействует с другими молекулами, фотосвязываемой группы, группы, возбуждаемой актиничным излучением, лиганда, фотоизомеризуемого соединения, биотина, аналога биотина (например, биотин сульфоксида), фрагмента, содержащего тяжелый атом, химически расщепляемой группы, фоторасщепляемой группы, редокс-активного агента, группы, меченой изотопом, биофизического зонда, фосфоресцентной группы, хемилюминесцентной группы, электронноплотной группы, магнитной группы, интеркалирующей группы, хромофора, агента, переносящего энергию, биологически активного вещества, детектируемой метки и любой комбинации вышеперечисленного.
[00273] В некоторых вариантах осуществления Rt представляет собой биотин или его аналог. В некоторых вариантах осуществления Rt представляет собой биотин. В некоторых других вариантах осуществления Rt представляет собой биотин сульфоксид.
[00274] В другом варианте осуществления Rt представляет собой флюорофор. В дальнейшем варианте осуществления флюорофор из красителей Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594. Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 и Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, красителей BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), Карбоксиродамина 6G, крабокси-Х-родамина (ROX), Cascade Blue, Cascade Yellow, Кумарина 343, цианиновых красителей Cyanine (Су3, Cy5, Су3.5, Су5.5), Дазила, Дапоксила, Диалкиламинокумарина, 4',5'-дихлор-2',7'-диметокси-флюоресцеина, DM-NERF, Эозина, Эритрозина, Флюоресцеина, FAM, гидроксикумарина IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, Lissamine rhodamine B, Marina Blue, меюксикумарин, нафтофлюоресцеин, Oregon Green 488, Oregon Green 500, Oregon Green 514, Pacific Blue, PyMPO, Pyrene, Родамин В, Родамин 6G, Rhodamine Green, Rhodamine Red, Rhodol Green, 2',4',5',7'-тетра-бромсульфон-флюоресцеин, тетраметил-родамин (TMR), карбокситетраметилродамин С (TAMRA), Texas Red, Texas Red-X, 5(6)-Карбоксифлуоресцеин, 2,7-дихлорфлюоресцеин, N,N-бис(2,4,6-триметилфенил)-3,4:9,10-периленбис(дикарбоксимид, HPTS, Ethyl Eosin, DY-490XL MegaStokes, DY-485XL MegaStokes, Adirondack Green 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-l,5-FAM, BCECF, дихлорфлюоресцеин, Родамин 110, Родамин 123, YO-PRO-1, SYTOX Green, Sodium Green, SYBR Green I, Alexa Fluor 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, fluoro-emeratd, YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, Diversa Green-FP, Dragon Green, EvaGreen, Surf Green EX, Spectrum Green, NeuroTrace 500525, NBD-X, MitoTracker Green FM, LysoTracker Green DND-26, CBQCA, PA-GFP (пост-активационный), WEGFP (пост-активационный), FlASH-CCXXCC, Azami Green мономерный, Azami Green, зеленый флюоресцентный белок (GFP), EGFP (Campbel) Tsien 2003), EGFP (Patterson 200]). Kaede Green, 7-бензиламино-4-нитробелиз-2-окса-1,3-диазол, Bexl, Doxorubicin, Lumio Green, или SuperGlo GFP.
[00275] Как в общих чертах описано выше, предложенные соединения-зонды включают связывающую группу, -Т-, которая присоединяет необратимый ингибитор к детектируемой группе. В настоящем тексте термин «нить» или «связывающая группа» относится к любому бивалентному химическому спейсеру, включая, но не ограничиваясь перечисленными: ковалентная связь, полимер, водорастворимый полимер, возможно содержащий заместители алкил, возможно содержащий заместители гетероалкил, возможно содержащий заместители гетероциклоалкил, возможно содержащий заместители циклоалкил, возможно содержащий заместители гетероциклил, возможно содержащий заместители гетероциклоалкилалкил, возможно содержащий заместители гетероциклоалкилалкенил, возможно содержащий заместители арил, возможно содержащий заместители гетероарил, возможно содержащий заместители гетероциклоалкилалкенилалкил, возможно содержащая заместители амидная группа, эфирная группа, кетонная группа, сложноэфирная группа, возможно содержащая заместители карбаматная группа, возможно содержащая заместители гидразонная группа, возможно содержащая заместители гидразинная группа, возможно содержащая заместители оксимная группа, дисульфидная группа, возможно содержащая заместители иминная группа, возможно содержащая заместители сульфонамидная группа, сульфонная группа, сульфоксидная группа, тиоэфирная группа или любая комбинация перечисленного.
[00276] В некоторых вариантах осуществления связывающая группа, -Т-, выбрана из ковалентной связи, полимера, водорастворимого полимера, возможно содержащего заместители ал кила, возможно содержащего заместители гетероалкила, возможно содержащего заместители гетероциклоалкила, возможно содержащего заместители циклоалкила, возможно содержащего заместители гетероциклоалкилалкила, возможно содержащего заместители гетероциклоалкилалкенила, возможно содержащего заместители арила, возможно содержащего заместители гетероарила, и возможно содержащего заместители гетероциклоалкилалкенилалкила. В некоторых вариантах осуществления связывающая группа представляет собой возможно замещенный гетероцикл. В других вариантах осуществления гетероцикл выбран из азиридина, оксирана, эписульфида, азетидина, оксетана, пирролина, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, пирролидина, пиразола, пиррола, имидазола, триазола, тетразола, оксазола, изоксазола, оксирена, тиазола, изотиазола, дитиолана, фурана, тиофена, пиперидина, тетрагидропирана, тиана, пиридина, пирана, тиапирана, пиразина, пиримидина, пиперазина, оксазина, тиазина, дитиана и диоксана. В дальнейших вариантах осуществления связывающая группа возможно содержит в качестве заместителей галоген, -CN, -ОН, -NO2, алкил, S(O) и S(O)2. В других вариантах осуществления водорастворимый полимер представляет собой ПЭГ группу.
[00277] В других вариантах осуществления связывающая группа обеспечивает достаточной пространственное разделение детектируемой группы и группы ингибитора протеинкиназы. В других вариантах осуществления связывающая группа стабильна. В еще одном варианте осуществления связывающая группа не оказывает существенного влияния на ответ детектируемой группы. В других вариантах осуществления связывающая группа обеспечивает химическую стабильность соединения-зонда. В других вариантах осуществления связывающая группа обеспечивает достаточную растворимость соединения-зонда.
[00278] В некоторых вариантах осуществления связывающая группа, -Т-, такая как водорастворимый полимер одним концом присоединена к необратимому ингибитору согласно настоящему изобретению, а другим концом к детектируемой группе, Rt. В других вариантах осуществления водорастворимый полимер присоединен через функциональную группу или заместитель необратимого ингибитора согласно настоящему изобретению. В других вариантах осуществления водорастворимый полимер присоединен через функциональную группу или заместитель репортерной группы.
[00279] В некоторых вариантах осуществления примеры гидрофильных полимеров для использования в связывающей группе -Т- включают, но не ограничиваются перечисленными: полиалкиловые эфиры и их кэпированные по карбокси-концу аналоги (например, полиоксиэтиленгликоль, полиоксиэтилен/пропиленгликоль, а также их метокси- и этокси-кэпированные аналоги, полиоксиэтиленгликоль также известен как полиэтиленгликоль или ПЭГ); поливинилпирролидоны; поливинилалкиловые эфиры; полиоксазолины, полиалкилоксазолины и полигидроксиалкил оксазолины, полиакриламиды, полиалкилакриламиды и полигидроксиалкил акриламиды (например, полигидроксипропилметакриламид и их производные); полигидроксиалкилакрилаты, полисиаловые кислоты и их аналоги, гидрофильные пептидные последовательности, полисахариды и их производные, включая производные декстана, например,, карбоксиметилдекстран, декстрансульфаты, аминодекстран; целлюлозу и ее производные, например, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы; хитин и его производные, хитозан, сукцинил хитозан, карбоксиметилхитин, карбоксиметилхитозан; гиалуроновую кислоту и ее производные; крахмалы; альгинаты; хондроитин сульфат; альбумин; пуллулан и карбоксиметилпуллулан; полиаминокислоты и их производные, например, полиглутаминовые кислоты, полилизины, полиаспарагиновые кислоты, полиаспартамида; сополимеры малеинового ангидрида, такие как: сополимер малеинового ангидрида и стирола, сополимер дивинилэтилового эфира и малеинового ангидрида; поливиниловые спирты; их сополимеры, их терполимеры, их смеси и производные перечисленных выше соединений. В других вариантах осуществления водорастворимый полимер имеет структурную форму, включающую, но не ограничивающуюся перечисленными: линейную, раздваивающуюся и разветвленную. В других вариантах осуществления многофункциональные производные полимера включают, но не ограничиваются перечисленными: линейные полимеры, имеющие два конца, каждый из которых связан с функциональной группой, причем группы могут быть одинаковыми или различными.
[00280] В некоторых вариантах осуществления водный полимер включает фрагмент поли(этиле)гликоль). В других вариантах осуществления молекулярная масса полимера лежит в широком диапазоне, включая, без ограничения, от приблизительно 100 Да до приблизительно 100,000 Да или больше. В других вариантах осуществления молекулярная масса полимера составляет в диапазоне от приблизительно 100 Да до приблизительно 100,000 Да, включая, без ограничения, приблизительно 100,000 Да, приблизительно 95,000 Да, приблизительно 90,000 Да, приблизительно 85,000 Да, приблизительно 80,000 Да, приблизительно 75,000 Да, приблизительно 70,000 Да, приблизительно 65,000 Да, приблизительно 60,000 Да, приблизительно 55,000 Да, приблизительно 50,000 Да, приблизительно 45,000 Да, приблизительно 40,000 Да, приблизительно 35,000 Да, 30,000 Да, приблизительно 25,000 Да, приблизительно 20,000 Да, приблизительно 15,000 Да, приблизительно 10,000 Да, приблизительно 9,000 Да, приблизительно 8,000 Да, приблизительно 7,000 Да, приблизительно 6,000 Да, приблизительно 5,000 Да, приблизительно 4,000 Да, приблизительно 3,000 Да, приблизительно 2,000 Да, приблизительно 1,000 Да, приблизительно 900 Да, приблизительно 800 Да, приблизительно 700 Да, приблизительно 600 Да, приблизительно 500 Да, приблизительно 400 Да, приблизительно 300 Да, приблизительно 200 Да и приблизительно 100 Да. В некоторых вариантах осуществления молекулярная масса полимера составляет от приблизительно 100 Да до 50,000 Да. В некоторых вариантах осуществления молекулярная масса полимера составляет от приблизительно 100 Да до приблизительно 40,000 Да. В некоторых вариантах осуществления молекулярная масса полимера составляет приблизительно от 1,000 Да до 40,000 Да. В некоторых вариантах осуществления молекулярная масса полимера составляет приблизительно от 5,000 Да до 40,000 Да. В некоторых вариантах осуществления молекулярная масса полимера составляет приблизительно от 10,000 Да до 40,000 Да. В некоторых вариантах осуществления молекула полиэтиленгликоля представляет собой разветвленный полимер. В других вариантах осуществления молекулярная масса разветвленной цепи ПЭГ составляет от приблизительно 1,000 Да до приблизительно 100,000 Да, включая, без ограничения, приблизительно 100,000 Да, приблизительно 95,000 Да, приблизительно 90,000 Да, приблизительно 85,000 Да, приблизительно 80,000 Да, приблизительно 75,000 Да, приблизительно 70,000 Да, приблизительно 65,000 Да, приблизительно 60,000 Да, приблизительно 55,000 Да, приблизительно 50,000 Да, приблизительно 45,000 Да, приблизительно 40,000 Да, приблизительно 35,000 Да, приблизительно 30,000 Да, приблизительно 25,000 Да, приблизительно 20,000 Да, приблизительно 15,000 Да, приблизительно 10,000 Да, приблизительно 9,000 Да, приблизительно 8,000 Да, приблизительно 7,000 Да, приблизительно 6,000 Да, приблизительно 5,000 Да, приблизительно 4,000 Да, приблизительно 3,000 Да, приблизительно 2,000 Да, и приблизительно 1,000 Да. В некоторых вариантах осуществления молекулярная масса разветвленной цепи ПЭГ составляет от приблизительно 1,000 Да до приблизительно 50,000 Да. В некоторых вариантах осуществления молекулярная масса разветвленной цепи ПЭГ составляет от приблизительно 1,000 Да до приблизительно 40,000 Да. В некоторых вариантах осуществления молекулярная масса разветвленной цепи ПЭГ составляет от приблизительно 5,000 Да до приблизительно 40,000 Да. В некоторых вариантах осуществления молекулярная масса разветвленной цепи ПЭГ составляет от приблизительно 5,000 Да до приблизительно 20,000 Да. Ниже приведен список существенных водорастворимых каркасов, который не является исчерпывающим и представляет собой лишь иллюстрацию, в некоторых вариантах осуществления для использования в способах и композициях согласно настоящему изобретению подходят материалы, обладающие с описанными выше свойствами.
[00281] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если -T-Rt присоединена к соединению формулы I-а или 1-b через реакционноспособную группу R1, получаемая в результате связывающая группа содержит указанную реакционноспособную группу R1. В настоящем описании фраза «содержит реакционноспособную группу» означает, что связывающая группа, образованная-R1'-Т- формулы V-a или V-b либо содержит реакционноспособную группу в качестве заместителя, либо реакционноспособная группа входит в состав связывающей группы. Например, связывающая группа, образованная -R1'-Т-, может содержать в качестве заместителя реакционноспособную группу -L-Y, причем каждая группа определена в настоящем описании. В альтернативном варианте связывающая группа, образованная -R1'-Т- обладает необходимыми свойствами реакционноспособной группы, включенной в эту связывающую группу. Например, связывающая группа, образованная -R1'-Т-, может включать один или ненасыщенных фрагментов и необязательных заместителей и/или гетероатомов, которые, в комбинации, образуют группу, способную к ковалентной модификации протеинкиназы согласно настоящему изобретению. Такая связывающая группа-R1-T- представлена ниже.
[00282] В некоторых вариантах осуществления метиленовое звено связывающей группы -R1'-Т- заменено на бивалентную группу -L-Y'- с образованием соединения формулы V-a-iii или V-b-iii:
Figure 00000880
где каждый из Кольца А, Кольца В, m, р, Rx, Ry, Rv, W1, W2, Т, L, Y' и Rt определен выше и описан в настоящем текста в классах и подклассах, и Y' представляет собой бивалентный вариант группы Y, определенной в классах и подклассах в настоящем тексте.
[00283] В некоторых вариантах осуществления метиленовое звено связывающей группы -R1'-Т- заменено на группу -L(Y)- с получением соединения формулы V-a-iv или V-b-iv:
Figure 00000881
где каждый из Кольца А, Кольца В, m, p, Rx, Ry, Rv, W1, W2, Т, L, Y' и Rt определен выше и описан в настоящем тексте в классах и подклассах.
[00284] В некоторых вариантах осуществления связывающая группа содержит в качестве заместителя группу L-Y, в результате чего образуется соединение формулы V-a-v или V-b-v:
Figure 00000882
где каждый из Кольца А, Кольца В, m, р, Rx, Ry, Rv, W1, W2, Т, L, Y и Rt определен выше и описан в настоящем тексте в классах и подклассах.
[00285] В некоторых вариантах осуществления связывающая группа, -Т-, имеет одну из следующих структур:
Figure 00000883
.
[00286] В некоторых вариантах осуществления связывающая группа, -Т-, имеет следующую структуру:
Figure 00000884
.
[00287] В других вариантах осуществления связывающая группа, -Т-, имеет следующую структуру:
Figure 00000885
.
[00288] В некоторых других вариантах осуществления связывающая группа, -Т-, имеет следующую структуру е:
Figure 00000886
[00289] В других вариантах осуществления связывающая группа, -Т-, имеет следующую структуру:
Figure 00000887
.
[00290] В некоторых вариантах осуществления связывающая группа, -Т-, имеет следующую структуру:
Figure 00000888
[00291] В некоторых вариантах осуществления -T-Rt имеет следующую структуру:
Figure 00000889
.
[00292] В других вариантах осуществления -T-Rt имеет следующую структуру:
Figure 00000890
.
[00293] В некоторых вариантах осуществления -T-Rt имеет следующую структуру:
Figure 00000891
.
[00294] В некоторых вариантах осуществления соединение-зонд формулы V-a, V-b, VI-а, VI-b, VII-a или VII-b является производной одного из соединений в Таблице 5.
[00295] В некоторых вариантах осуществления соединение-зонд имеет одну из следующих структур:
Figure 00000892
Figure 00000893
Figure 00000894
[00296] Очевидно, что многие реагенты-T-Rt доступны для приобретения. Например, множество биотинилирующих реагентов с различной длиной цепи можно приобрести, например, в Thermo Scientific. Такие реагенты включают NHS-PEG4-Biotin и NHS-PEG12-Biotin.
[00297] В некоторых вариантах осуществления структуры зондов, аналогичные приведенным в качестве примеров выше, получают с использованием клик-доступных групп-T-Rt, как описано в настоящем тексте.
[00298] В некоторых вариантах осуществления предложенные соединения-зонды ковалентно модифицируют фосфорилированную конформацию протеинкиназы. В одном аспекте фосфорилированная конформация протеинкиназы представляет собой либо активную, либо неактивную форму протеинкиназы. В некоторых вариантах осуществления фосфорилированная конформация протеинкиназы представляет собой активную форму указанной киназы. В некоторых вариантах осуществления зонд может проникать в клетки.
[00299] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает занятости протеинкиназы необратимым ингибитором (т.е. Соединением формулы I-а или I-b) в организме пациента, включающий обеспечение одной или больше тканей, типов клеток или их лизатов, полученных у пациента, которому ввели по меньшей мере одну дозу необратимого ингибитора, осуществление контакта указанной ткани, типа клеток или их лизата с соединением указанного необратимого ингибитора (т.е. Соединением формулы V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII-a или VII-b), что приводит к ковалентной модификации по меньшей мере одной протеинкиназы в указанном лизате, и измерение количества указанной протеинкиназы ковалентно модифицированной указанным соединением-зондом, что позволяет определить занятость указанной протеинкиназы указанным соединением формулы I-а или I-b в сравнении с занятостью указанной протеинкиназы указанным соединением-зондом. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап подбора дозы соединения формулы I-а или I-b для повышения занятости протеинкиназы. В некоторых других вариантах осуществления указанный способ дополнительно включает этап подбора дозы соединения формулы I-a или I-b для снижения занятости протеинкиназы.
[00300] В настоящем описании термины «занятость» или «занимать» относятся к степени, до которой протеинкиназа модифицируется предложенными ковалентным ингибитором. Для среднего специалиста очевидно, что желательно вводить самую низкую дозу, обеспечивающую желаемый эффект протеинкиназы.
[00301] В некоторых вариантах осуществления модифицируемая протеинкиназа представляет собой ВТК. В других вариантах осуществления модифицируемая протеинкиназа представляет собой EGFR. В некоторых вариантах осуществления модифицируемая протеинкиназа представляет собой JAK. В некоторых других вариантах осуществления модифицируемая протеинкиназа представляет собой одну или более из ErbB1, ErbB2 или ErbB4. В других вариантах осуществления протеинкиназа представляет собой TEC, ITK или ВМХ.
[00302] В некоторых вариантах осуществления соединение-зонд представляет собой необратимый ингибитор, для которого определяют занятость.
[00303] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ оценки эффективности необратимого ингибитора согласно настоящему изобретению у млекопитающих, включающий введение необратимого ингибитора согласно настоящему изобретению млекопитающему, введение соединения-зонда согласно настоящему изобретению в такни или клетки, выделенные из указанного млекопитающего, или их лизат, измерение активности детектируемой группы соединения-зонда и сравнение активности детектируемой группы со стандартом.
[00304] В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ исследования фармакодинамики необратимого ингибитора согласно настоящему изобретению в организме млекопитающего, включающий введение необратимого ингибитора согласно настоящему изобретению млекопитающему, введение соединения-зонда, описанного здесь, в один или более типов клеток, тканей или из лизатов, выделенных из организма млекопитающего, и измерение активности соединения-зонда в разные моменты времени после введения ингибитора.
[00305] В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ in vitro мечения протеинкиназы, включающий осуществление контакта указанной протеинкиназы с описанным здесь соединением-зондом. В одном варианте осуществления этап приведения в контакт включает инкубирование протеинкиназы с соединением-зондом, описанным здесь.
[00306] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ настоящее изобретение обеспечивает способ in vitro мечения протеинкиназы, включающий осуществление одной или больше клеток или тканей, экспрессирующих протеинкиназу, или их лизатов, с описанным здесь соединением-зондом.
[00307] В некоторых других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ, детектирования меченой протеинкиназы, включающий разделение белков, включающих протеинкиназу меченую зондом, описанным здесь, путем электрофореза и детектирование соединения-зонда по флюоресценции.
[00308] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ исследования фармакодинамики необратимого ингибитора согласно настоящему изобретению in vitro, включающий инкубацию необратимого ингибитора согласно настоящему изобретению с целевой протеинкиназой, добавление описанного здесь соединения-зонда к указанной протеинкиназе и определение количества мишени, модифицированной соединением-зондом.
[00309] В некоторых вариантах осуществления соединение-зонд детектируют путем связывания с авидином, стрептавидином или каптавидином.
[00310] В некоторых вариантах осуществления зонд детектируют методом Вестерн-блот. В других вариантах осуществления зонд детектируют методом твердофазного ИФА (ELISA). В некоторых вариантах осуществления зонд детектируют путем проточной цитометрии.
[00311] В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ зондирования кинома (полного комплемента киназ) необратимым ингибитором, включающий инкубирование одного или больше типов клеток или их лизатов биотинилированным соединением-зондом с получением белков, модифицированных фрагментом биотина, расщепление белков, связывание авидином или его аналогом и осуществление многомерного анализа ЖХ-МС-МС для идентификации протеинкиназ, модифицированных соединением-зондом и сайтов присоединения указанных киназ.
[00312] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ измерения синтеза белка в клетке, включающий инкубирование клетки с необратимым ингибитором белка-мишени, получение лизатов указанных клеток в определенные моменты времени и инкубацию указанных лизатов клеток с соединениями-зондами согласно настоящему изобретению, что позволяет измерить появление свободного белка на протяжении продолжительного периода времени.
[00313] В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ определения режима дозирования у млекопитающего для максимизации занятости целевой протеинкиназы включающий анализ одного или более типов клеток или лизатов клеток, выделенных из организма млекопитающего (полученные, например, из спленоцитов, периферических В-лимфоцитов, цельной крови, лимфатических узлов, интестициальной ткани и других тканей), полученных от нормального млекопитающего, которому введи необратимый ингибитор формулы I-a или I-b, причем указанный этап анализа включает осуществление контакта указанной одной или более тканей, типов клеток или их лизатов с соединением-зондом согласно настоящему изобретению и измерение количестве протеинкиназы, ковалентно модифицированной соединением-зондом.
ПРИМЕРЫ
[00314] Как описано ниже в разделе Примеры, в некоторых вариантах осуществления соединение получают в соответствии с приведенными ниже общими процедурами. Очевидно, что несмотря на то, что общие способы описывают синтез отдельных соединений, следуя описанным способами и другим известным методам специалист сможет реализовать все соединения, подклассы и виды каждого из соединений, описанных в настоящем тексте.
[00315] Номера соединений, используемые ниже в разделе Примеры, соответствуют номерам, приведенным в Таблице 5, выше.
ПРИМЕР 1
[00316] Получение N-(3-(5-метил-2-(фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида I-7
Figure 00000895
[00317] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000896
A) DIPEA, n-BuOH, 120°С, 30 минут, MB; В) NMP, 200°С, 10 минут, MB; С) NMP, 0°С - 30 минут, комн. т. - 30 минут.
[00318] Этап-1
Figure 00000897
[00319] Раствор 1 (2.0 г, 0.012 моль), 1,3-фениленедиамина (2.0 г, 0.018 ммоль), DIPEA (2.33 г, 0.018 моль) в n-BuOH (20 мл) облучали в микроволновой печи при 120°С в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток далее очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, меш 60-120, EtOAc/CHCl3 : 15/85) с получением 3 (1.3 г, 45%) в форме темно-коричневого твердого вещества.
[00320] Этап-2
Figure 00000898
[00321] Раствор 3 (1.0 г, 4.27 ммоль), 4 (1.5 г, 16.12 ммоль) в NMP (10.0 мл) облучали в микроволновой печи (200°С, 10 минут). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенный экстракт этил ацетата промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Сырой остаток затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, CHCl3/МеОН : 98/2) с получением 5 (0,5 г, 40,3%) в форме светло-коричневого твердого вещества.
[00322] Этап-3
Figure 00000899
[00323] К раствору 5 (200 мг, 0.68 ммоль) в NMP (2.0 мл) при температуре 0°С при помешивании добавляли акрилоил хлорид (248 мг, 0.2.74 ммоль), и помешивали реакционную смесь при температуре 0°С в течение 60 минут. Реакционную смесь затем перемешивали с гексаном в течение 1/2 часа, и затем гексан удаляли из реакционной смеси путем декантирования, а остаток гасили водой (10 мл). Водный раствор приводили к форме основания при помощи насыщенного раствора NaHCO3 и затем экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток далее очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 230-400, МеОН/CHCl3 : 10/90) с выходом I-7 (110 мг, 46.4%) в форме твердого коричневого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ ррт: 2.10 (s, 3H), 5.73 (dd, 1.88 & 10.42 Гц, 1Н), 6.24 (dd, J=1.88 & 17 Гц, 1H), 6.44 (dd, J=10.08 & 16.92 Гц, 1H), 6.78 (t, J=7.36 Гц, 1H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.26 (t, J=8.08 Гц, 1H), 7.38-7.40 (bm, 2H), 7.65 (d, J=8.52 Гц, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.09 (s, 1H); ЖХМС: m/е 346.8 (M+1).
ПРИМЕР 2
[00324] Приготовление N-(3-(4-(m-толиламино)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида I-1
Figure 00000900
[00325] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000901
A) DIEA, n-BuOH, 110°C, 30 минут, микроволн.; В) NMP, 200°С, 10 минут, микроволн.; С) акрилоил хлорид, NMP, 0°С - 30 минут, комн. т. - 30 минут.
[00326] Этап-1
Figure 00000902
[00327] Раствор 1 (0.5 г, 3.35 ммоль), m-толуидина (0.36 г, 3.35 ммоль), DIEA (0.65 г, 5.0 ммоль) в n-BuOH (2.0 мл) облучали в микроволновой печи при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении, гасили водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали водой (5 мл), солевым раствором (5 мл), сушили Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток далее очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, меш 60-120, CHCl3/МеОН: 99/1) с получением 3 (0,4 г, 54,2%) в форме желтого твердого вещества.
[00328] Этап-2
Figure 00000903
[00329] Раствор 3 (0,2 г, 0,91 ммоль), 4 (0,2 г, 1,8 ммоль) в NMP (2,0 мл) облучали в микроволновой печи (200°С, 10 минут). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3×15 мл). Объединенный экстракт CH2Cl2 промывали водой (5 мл), солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Сырой остаток затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, CHCl3/МеОН: 98/2) с получением 5 (0,14 г, 53%) в форме светло-желтого твердого вещества.)
[00330] Этап-3
Figure 00000904
[00331] К раствору 5 (0.075 г, 0.25 ммоль) в NMP (1.0 мл) при помешивании при температуре 0°С добавляли акрилоил хлорид (0.19 г, 2.0 ммоль) и помешивали реакционную смесь при температуре 0°С в течение 30 минут после чего помешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Беспримесную реакционную смесь затем очищали методом колоночной хроматографии (нейтральный Al2O3, CHCl3/МеОН: 98/2) с получением -1 (0,04 г, 45%) в форме белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ ppm: 2.56 (s, 3Н), 5.71 (dd, J=2.0 & 10.08 Гц, 1Н), 6.20-6.25 (m, 2Н), 6.45 (dd, J=10.12 & 17.00 Гц, 1H), 6.78 (d, J=7.52 Гц, 1Н), 7.12-7.19 (m, 2Н), 7.31 (d, J=8.44 Гц, 1H), 7.46-7.53 (m, 3Н), 7.87 (s, 1Н), 7.99 (d, J=5.76 Гц, 1Н), 9.15 (s, 1Н), 9.24 (s, 1Н), 10.03 (s, 1Н); ЖХМС: m/е 346.4 (М+1).
ПРИМЕР 3
[00332] Приготовление N-(3-(5-(m-толиламино)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида I-2
Figure 00000905
[00333] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000906
A) DIPEA, n-BuOH, 110°С, 30 минут, MB; В) NMP, 200°С, 15 минут, MB; С) акрилоил хлорид, NMP, 0°С - 30 минут, комн. т. - 30 минут.
[00334] Этап-1
Figure 00000907
[00335] Раствор 1 (0.1 г, 0.613 ммоль), 2 (0.066 г, 0.613 ммоль), DIPEA (0.118 г, 0.919 ммоль) в n-BuOH (2.0 мл) облучали в микроволновой печи при 110°С в течение 90 минут. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, смеси Метанол/хлороформа) с получением 3 (0.05 г, 34%) в форме беловатого твердого вещества.
[00336] Этап-2
Figure 00000908
[00337] Раствор 3 (0,05 г, 0,213 ммоль), 4 (0,046 г, 0,427 ммоль) в NMP (2,0 мл) облучали в микроволновой печи (200°С, 15 минут). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с выпадением осадка. Сырой остаток затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, CHCl3/МеОН: 98/2) с получением 5 (0,03 г, 46%) в форме серого твердого вещества.
[00338] Этап-3
Figure 00000909
[00339] К раствору 5 (0.025 г, 0,082 ммоль) в NMP (0,5 мл) при помешивании при температуре 0°С добавляли акрилоил хлорид (0.073 г, 0,821 ммоль) и помешивали реакционную смесь при температуре 0°С в течение 30 минут после чего помешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Сырую реакционную смесь затем очищали методом колоночной хроматографии с оксидом алюминия (нейтральный Al2O3, смеси хлороформ/метанол) с получением I-2 (0.012 г, 41%) в форме бледно-коричневого твердого вещества: 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ ppm: 2.10 (s, 3Н), 2.27 (s, 3Н), 5.72 (dd, J=2 & 10.04 Гц, 1Н), 6.22 (dd, J=1.96 & 16.92 Гц, 1Н), 6.45 (dd, J=10.08 & 16.92 Гц, 1Н), 6.83 (d, J=7.36 Гц, 1Н), 7.09 (t, J=8.06 Гц, 1Н), 7.17 (t, J=7.78 Гц, 1Н), 7.26 (d, J=7.80 Гц, 1Н), 7.47 (d, J=1.08 Гц, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.58 (d, J=8.60 Гц, 1Н), 7.78 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 9.01 (s, 1Н), 9.99 (s, 1Н); ЖХМС: m/e 360.1 (М+1).
ПРИМЕР 4
[00340] Приготовление N-(3-(5-фтор-4-(m-толиламино)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида I-2
Figure 00000910
[00341] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000911
А) n-бутанол, DIPEA, 110°С, 45 минут, MB; В) NMP, 200°С, 10 минут, MB; С) NMP, DMAP, 0°С, 30 минут.
[00342] Этап-1
Figure 00000912
[00343] К раствору 1 (0.5 г, 3 ммоль) в n-бутаноле (5.0 мл) добавляли 2 (0.64 г, 0.6 ммоль), DIPEA (0.116 г, 0.8 ммоль) и облучали реакционную смесь в микроволновой печи при температуре 110°С в течение 45 минут. Его охлаждали, тушили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Комбинированный экстракт EtOAc промывали водой (25 мл), солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3 (0.45 г, 63%), который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00344] Этап-2
Figure 00000913
[00345] Раствор 3 (0.45 г, 1.8 ммоль) и 4 (0.41 г, 3.7 ммоль) в NMP (4.5 мл) облучали в микроволновой печи при 200°С в течение 10 минут. Затем его охлаждали, разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали водой (2×25 мл), солевым раствором (25 мл), сушили Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток далее очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, Хлороформ/этил ацетат : 90/10) с получением 5 (0,23 г, 41%) в форме светло-желтого твердого вещества.
[00346] Этап-3
Figure 00000914
[00347] К раствору 5 (0.075 г, 0.24 ммоль) в NMP (1.5 мл) при помешивании при 0°С в атмосфере N2 добавляли DMAP (0.059 г, 0.48 ммоль) и акрилоил хлорид (0.064 г, 0.725 ммоль) и реакционную смесь держали при этой температуре в течение 30 минут. Затем ее гасили водой (7.5 мл) и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали 5% лимонной кислотой (10 мл), водой (2×10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток далее очищали методом колоночной хроматографии (Al2O3, Хлороформ/метанол): 98/2) с получением I-3 (0,01 г, 11,3%) в форме беловатого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ ppm: 2.27 (s, 3Н), 5.72 (d, J=9.84 Гц, 1Н), 6.22 (d, J=16.92 Гц, 1Н), 6.44 (dd, J=10.2 & 17.02 Гц, 1Н), 6.85 (d, J=7.12 Гц, 1Н), 7.12-7.19 (m, 2Н), 7.29 (d, J=7.68 Гц, 1Н), 7.43 (d, J=7.92 Гц, 1Н), 7.61-7.63 (m, 2Н), 7.82 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 9.23 (bs, 2Н), 10.03 (s, 1H); ЖХМС: m/e 364.2 (M+1).
ПРИМЕР 5
[00348] Приготовление (Е)-4-(диметиламино)-N-(3-(5-фтор-4-(m-толиламино)пиримидин-2-иламино)фенил)бут-2-енамида I-4
Figure 00000915
[00349] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000916
A) n-бутанол, DIPEA, 110°С, 45 минут, MB; B) NMP, 200°С, 10 минут, MB; С) оксалил хлорид, CH3CN, ½ h at 0°С, 2 часа at 25°С, 5 минут при температуре 45°С; D) NMP, 0°С to 10°С, 30 минут.
[00350] Этап-1
Figure 00000917
[00351] Раствор 1 (0,5 г, 3,0 ммоль), 2 (0,32 г, 3,0 ммоль) в n-бутаноле (5,0 мл) облучали в микроволновой печи (110°С, 45 минут). Охлаждали, тушили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенный экстракт EtOAc промывали водой (25 мл), солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3 (0.45 г, 63%), который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00352] Этап-2
Figure 00000918
[00353] Раствор 3 (0,45 г, 1,8 ммоль), 4 (0,41 г, 3,7 ммоль) в NMP (4,5 мл) облучали в микроволновой печи (200°С, 10 минут). Охлаждали, разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные экстракты этил ацетата промывали водой (2×25 мл), солевым раствором (25 мл), сушили Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток далее очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, Хлороформ/этил ацетат : 90/10) с получением 5 (0,23 г, 41%) в форме светло-желтого твердого вещества.
[00354] Этап-3а
Figure 00000919
[00355] К раствору 6 (0.13 г, 0.80 ммоль) в CH3CN (1.0 мл) при помешивании добавляли оксалил хлорид (0.122 г, 0.96 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь оставляли с перемешиванием при температуре 0°С в течение получаса, а затем при комнатной температуре в течение 2 часа. Окончательно реакционную смесь грели при 45°С в течение 5 минут, охлаждали и использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки.
[00356] Этап-3
Figure 00000920
[00357] К раствору 5 (0,05 г, 0,16 ммоль) в NMP (1.0 мл) при помешивании добавляли 7 при температуре 0°С. Реакционную смесь помешивали при температуре 0°C в течение 30 минут и при температуре 10°С в течение 30 минут. Гасили насыщенным раствором натрия бикарбоната (5 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3×5 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (1 мл), солевым раствором (1 мл) и сушили над Na2SO4. Концентрировали при пониженном давлении, после чего очищали методом колоночной хроматографии (S1O2, 230-400, CHCl3/МеОН, 95/5) с получением -4 (0.02 г, 29.4%) в форме белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ ppm: 2.21 (s, 6H), 2.28 (s, 3Н), 3.08 (bd, J=5.6 Гц, 2Н), 6.29 (d, J=15.60 Гц, 1Н), 6.67-6.74 (m, 1Н), 6.86 (d, J=7.20 Гц, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.00 Гц, 1H), 7.43 (d, J=8.00 Гц, 1H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.08 (d, J=3.6 Гц, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); ЖХМС: m/e 421.2 (M+1).
ПРИМЕР 6
[00358] Приготовление N-(3-(5-метил-4-(фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида I-5
Figure 00000921
[00359] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000922
A) DTPEA, n-BuOH, 110°C, 30 минут, MB; В) NMP, 200°C, 15 минут, MB; С) акрилоил хлорид, NMP, 0°С - 30 минут, комн. т. - 30 минут.
[00360] Этап-1
Figure 00000923
[00361] Раствор 1 (0.1 г, 0.613 ммоль), 2 (0. 114 г, 1.226 ммоль), DIPEA (0.118 г, 0.919 ммоль) в n-BuOH (2.0 мл) облучали в микроволновой печи при 110°С в течение 90 минут. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, Метанол/хлороформ: 1/9) с получением 3 (0,08 г, 59%) в форме белого твердого вещества
[00362] Этап-2
Figure 00000924
[00363] Раствор 3 (0,08 г, 0,364 ммоль), 4 (0,059 г, 0,546 ммоль) в NMP (2.0 мл) облучали в микроволновой печи (200°С, 15 минут). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные экстракты этил ацетата промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с выпадением осадка. Сырой остаток затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, CHCl3/МеОН: 98/2) с получением 5 (0,06 г, 60%) в форме светло-серого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ ppm: 2.09 (s, 3Н), 4.74 (s, 2Н), 6.09-6.11 (m, 1Н), 6.77-6.85 (m, 2Н), 6.91 (t, J=1.72 Гц, 1Н), 7.02 (t, J=7.36 Гц, 1Н), 7.31 (t, J=7.52 Гц, 2Н), 7.75 (d, J=7.68 Гц, 2Н), 7.84 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 8.65 (s, 1H); ЖХМС: 293.2 (М+1).
[00364] Этап-3
Figure 00000925
[00365] К раствору 5 (60 мг, 0,205 ммоль) в NMP (2.0 мл) при температуре 0°С при помешивании добавляли акрилоил хлорид (0,148 г, 1.64 ммоль), и помешивали реакционную смесь при температуре 0°С в течение 30 минут. Беспримесную реакционную смесь пропускали через колонку с оксидом алюминия (нейтральный Al2O3 хлороформ/метанол, 99/1) с получением I-5 (0.013 г, 18.5%) в форме беловатого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ ppm: 2.11 (s, 3Н), 5.72 (dd, J=1.92 & 10.04 Гц, 1Н), 6.22 (dd, J=1.92 & 16.92 Гц, 1Н), 6.45 (dd, J=9.32 & 16.92 Гц, 1Н), 7.00 (t, J=7.28 Гц, 1H), 7.09 (t, J=8.04 Гц, 1Н), 7.23-7.30 (m, 3Н), 7.43 (d, J=8.04 Гц, 1Н), 7.75-7.77 (m, 2Н), 7.83 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 8.22 (s, 1Н), 9.00 (s, 1Н), 9.99 (s, 1Н); ЖХМС: m/e 346 (М+1).
ПРИМЕР 7
[00366] Получение N-(4-метил-3-(5-метил-4-(m-толиламино)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида I-8
Figure 00000926
[00367] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000927
A) DIPEA, n-BuOH, 120°С, 60 минут, MB; A') (BOC)2O, МеОН, -10°С, 4 часа; В) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, толуол, 110°С, 12 часов; С) ТФА, CH2Cl2, 0°С - 30 минут, комн. т. - 2 часа; D) акрилоил хлорид, NMP, 0°С - 30 минут, комн. т. - 30 минут.
[00368] Этап-1'
Figure 00000928
[00369] К раствору А (5 г, 0.04 ммоль) в МеОН (75 мл) при помешивании медленно добавляли (BOC)2O (11.59 г, 0.050 ммоль) при температуре -10°С. Реакционную смесь помешивали при этой температуре в течение 4 часа, после чего концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок добавляли к EtOAc (300 мл). Его промывали водой (25 мл), солевым раствором (25 мл) и сушили над Na2SO4. Фильтровали, после чего концентрировали при пониженном давлении с получением 4 (2.5 г, 27%) в форме беловатого твердого вещества.
[00370] Этап-1
Figure 00000929
[00371] Раствор 1 (0,5 г, 3,06 ммоль), 2 (0,39 г, 3,06 ммоль), DIPEA (0.59 г, 4.5 ммоль) в n-BuOH (5 мл) облучали в микроволновой печи (120°С, 30 минут). Реакционную смесь охлаждали, удаляли растворители при пониженном давлении, и тушили полученный осадок водой (5 мл). Его экстрагировали EtOAc (3×20 мл) и объединенный слой EtOAc промывали водой (5 мл), солевым раствором (5 мл) и сушили над Na2SO4. Фильтровали, после чего концентрировали при пониженном давлении с получением осадка, который затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, CHCl3/МеОН : 9/1) с получением 3 (0,35 г, 49%) в форме беловатого твердого вещества
[00372] Этап-2
Figure 00000930
[00373] Раствор 3 (0.1 г, 0.43 ммоль), 4 (0.14 г, 0.64 ммоль), Pd(OAc)2 (10 мг, 0.043 ммоль), BINAP (0.013 г, 0.021 ммоль) и Cs2CO3 (0.2 г, 1.06 ммоль) в дегазированном толуоле (толуол продували N2 в течение 15 минут) нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали и пропускали через короткую пластинку целлита®. Фильтрат разбавляли EtOAc (25 мл) промывали водой (5 мл), солевым раствором (5 мл) и сушили над Na2SO4. Фильтровали, после чего концентрировали при пониженном давлении с получением осадка, который затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, CHCl3/MeOH : 9/1) с получением 5 (40 мг, 22%) в форме беловатого твердого вещества.
[00374] Этап-3
Figure 00000931
[00375] К раствору 5 (0.04 г, 0.095 ммоль) в сухом CH2Cl2 (2 мл) при температуре 0°С при помешивании добавляли CF3COOH (0.2 мл, 5 объемов), затем реакционную смесь держали при этой температуре в течение 30 минут. Доводили до комнатной температуре и помешивали при комнатной температуре в течение 2 часа. Затем реакционную смесь гасили охлажденной льдом водой (2 мл), приводили к форме основания при помощи раствора натрия бикарбоната и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенный экстракт EtOAc промывали водой (2 мл), солевым раствором (2 мл) и сушили над Na2SO4. Фильтровали, после чего концентрировали при пониженном давлении с получением 6 (22 мг, 73%) в форме светло-коричневого твердого вещества.
[00376] Этап-4
Figure 00000932
[00377] К раствору 6 (0,2 г, 0,63 ммоль) в NMP (4 мл) при помешивании добавляли акрилоил хлорид (0.12 г, 1.25 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь держали при этой температуре в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем ее гасили охлажденной льдом водой (2 мл) и экстрагировали (2×10 мл). Объединенный экстракт EtOAc промывали водой (2 мл), солевым раствором (2 мл) и сушили над Na2SO4. Фильтровали, после чего концентрировали при пониженном давлении с получением осадка, который затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 230-400, CHCl3/МеОН : 9/1) с получением I-8 (10 мг, 4%) в форме белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ ppm: 2.07 (s, 3Н), 2.13 (s, 6Н), 5.70 (dd, J=1.92 & 10.08 Гц, 1Н), 6.20 (dd, J=1.96 & 16.88 Гц, 1Н), 6.41 (dd, J=10.16 & 16.96 Гц, 1Н), 6.69 (d, J=7.36 Гц, 1Н), 6.98 (t, J=7.76 Гц, 1Н), 7.11 (d, J=8.24 Гц, 1Н), 7.41 (q, J=9.92 Гц, 1Н), 7.49-7.51 (m, 2Н), 7.73 (s, 1H), 7.80 (s, 1Н), 7.97 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); ЖХМС: m/e 374 (M+1).
ПРИМЕР 8
[00378] Получение N-(3-(4-(3-бромофениламино)-5-метилпиримидин-2-иламино)фенил)акриламида I-9
Figure 00000933
[00379] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000934
A) DIPEA, n-бутанол, 110°С, 1 час, MB; В) 1.5 N HCl, этанол, 90°С, 30 минут, MB; С) акрилоил хлорид, NMP, 0°С, 30 минут.
[00380] Этап-1
Figure 00000935
[00381] Раствор 1 (0,5 г, 3,06 ммоль), 2 (0,53 г, 3,06 ммоль), и DIPEA (0.80 мл, 4.06 ммоль) в n-бутаноле (5 мл) облучали в микроволновой печи (110°С, 1 час). Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении с получением осадка. Остаток добавляли к EtOAc (5 мл) и промывали раствором NaHCO3 (2 мл), водой (2 мл) и солевым раствором (2 мл). Сушили над Na2SO4, после чего концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 3, которое затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, хлороформ/метанол, 9/1) с получением 3 (0.125 г, 13%) в форме коричневого твердого вещества.
[00382] Этап-2
Figure 00000936
[00383] К раствору 3 (0.15 г, 0.5 ммоль) в EtOH (3 мл) добавляли 4 (0.081 г, 0.75 ммоль) а затем 1.5 N HCl (0.055 г, 1.5 ммоль). Реакционную смесь облучали в микроволновой печи (90°С, 30 минут), охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток добавляли к EtOAc (5 мл) и промывали раствором NaHCO3 (2 мл), водой (2 мл) и солевым раствором (2 мл). Сушили над Na2SO4 фильтровали, после чего концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 5, которое затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, хлороформ/метанол, 9/1) с получением 5 (0.06 г, 32%) в форме светло-коричневого твердого вещества.
[00384] Этап-3
Figure 00000937
[00385] К раствору 5 (0,06 г, 0,16 ммоль) в NMP (1 мл) при помешивании добавляли акрилоил хлорид (0.117 г, 1,29 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь оставляли при перемешивании при этой температуре в течение 30 минут, после чего ее добавляли к дихлорметану (2 мл). Промывали раствором NaHCO3 (1 мл), водой (1 мл) и солевым раствором (1 мл). Затем его сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, хлороформ/метанол, 9/1) с получением I-9 (0.016 г, 23%) в форме бледно-коричневого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ ppm: 2.16 (s, 3Н), 5.75 (dd, J=1.72 & 10 Гц, 1H), 6.23 (dd, J=1.76 & 16.88, Гц, 1H), 6.45 (dd, J=10.08 & 16.92 Гц, 1H), 7.22-7.34 (m, 4H), 7.38 (d, J=8.00 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.08 Гц, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); ЖХМС: m/е 426 (M+1).
ПРИМЕР 9
[00386] Получение 3-(4-(2-(циклопропилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-иламино)-5-метилпиримидин-2-иламино)бензолсульфонамида I-10
Figure 00000938
[00387] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000939
A') DPPA, Бензиловый спирт, Et3N, толуол, 110°С, 12 часов.; В') Pd(OH)2, Аммония формат, EtOH, с обратным холодильником, 6 часов; A) DIPEA, n-BuOH, 120°С, 1 час, MB; В) 1.5 N HCl, EtOH, с обратным холодильником 12 часов.; С) Циклопропилсульфонил хлорид, DIPEA, ТГФ, комн. т., 12 часов.
[00388] Этапы 1-4 Процедура синтеза остова 7 описана в эксперименте для Соединения I-11 в данном описании.
[00389] Этап-5
Figure 00000940
[00390] К раствору 7 (0.05 г, 0.0121 ммоль) в ТГФ (4 мл) при температуре 0°С при помешивании добавляли DIPEA (0.023 г, 0.182 ммоль), а затем циклопропилсульфонил хлорид (0.031 г, 0.182 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь оставляли до тех пор, пока она доходила до комнатной температуры, и выдерживали при этой температуре в течение 12 часов. Затем ее добавляли к EtOAc (10 мл), промывали водой (5 мл), солевым раствором (5 мл) и сушили над Na2SO4. Фильтровали, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением осадка, который затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, петролейный эфир/этил ацетат, 6/4) с получением I-10 (0.035 г, 56%) в форме желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ ppm: 0.97-0.1.00 (m, 4Н), 2.12 (s, 3Н), 2.60-2.66 (m, 1Н), 2.90 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 3.52 (t, J=6 Гц, 2Н), 4.42 (s, 2Н), 7.16 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.27 (s, 2H), 7.31-7.35 (m, 2Н), 7.53 (s, 1Н), 7.59 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.92 (s, 1H), 8.03-8.04 (m, 2Н), 8.45 (s, 1Н), 9.40 (s, 1Н); ЖХМС: m/e 515 (М+1).
ПРИМЕР 10
[00391] Получение 3-(4-(2-(2-хлороацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-иламино)-5-метилпиримидин-2-иламино)бензолсульфонамида I-11
Figure 00000941
[00392] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000942
A') DPPA, Бензиловый спирт, Et3N, толуол, 110°С, 12 часов.; В') Pd(OH)2, Аммония формат, EtOH, с обратным холодильником, 6 часов; A) DIPEA, n-BuOH, 120°С, 1 час, MB; В) 1.5 N HCl, EtOH, с обратным холодильником 12 часов.; С) Cl-CH2-COCl, Et3N, ТГФ, комн. т., 12 часов.
[00393] Этап-1
Figure 00000943
[00394] К раствору 1 (1.5 г, 5.4 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли при помешивании DPPA (2.17 г, 8.11 ммоль), Et3N (1.05 мл, 8.11 ммоль) и бензиловый спирт (0.876 г, 8.11 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь оставляли нагреваться с обратным холодильником в течение 12 часов, охлаждали и разбавляли этил ацетатом (100 мл). Его промывали водой (5 мл), солевым раствором (5 мл) и сушили над Na2SO4. Затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и осадок очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, хлороформ/метанол, 9/1) с получением 2 (2.0 г, 97%) в форме белого твердого вещества.
[00395] Этап-2
Figure 00000944
[00396] К раствору 2 (2.2 г, 5.75 ммоль) в EtOH (25 мл) при помешивании добавляли формиат аммония (3.68 г, 57.5 ммоль) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем охлаждали, фильтровали через целитную пластину® и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением 3 (1.3 г, 91%) в форме темно-коричневого масла, которое использовалось без дальнейшей очистки.
[00397] Этап-3
Figure 00000945
[00398] Раствор 3 (1.4 г, 5.56 ммоль), 4 (0.912 г, 5.56 ммоль) и DIPEA (1.077 г, 8.3 ммоль) в n-BuOH (15 мл) облучали в микроволновой печи при 120°С в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток добавляли к этил ацетату (20 мл) и промывали водой (5 мл) и солевым раствором (5 мл). Сушили над Na2SO4 после чего концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, хлороформ/метанол, 9/1) с получением 5 (1.1 г, 52%) в форме твердого вещества кремового цвета.
[00399] Этап-4
Figure 00000946
[00400] К раствору 5 (0.25 г, 0.66 ммоль) в этаноле (5 мл) при помешивании добавляли 6 (0.126 г, 0.73 ммоль) и каталитическое количество водного HCl, после чего реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов при 100°С. Ее охлаждали, полученное твердое вещество фильтровали и промывали диэтиловым эфиром и сушили под высоким вакуумом с получением 7 (0.24 г, 82%) в форме светло-желтого вещества.
[00401] Этап-5
Figure 00000947
[00402] К раствору 7 (0,2 г, 0,487 ммоль) в NMP (5 мл) при помешивании добавляли Et3N (0.094 г, 0.731 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли хлороацетилхлорид (0.082 г, 0.731 ммоль). Реакционную смесь оставляли дойти до комнатной температуры и помешивать при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем ее тушили охлажденной льдом водой (2 мл) и экстрагировали этил ацетатом (3×5 мл). Объединенный экстракт этил ацетата промывали солевым раствором (2 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, хлороформ/метанол, 9/1) с получением I-11 (0.038 г, 16%) в форме светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ ppm: 2.11 (s, 3Н), 2.77-2.89 (m, 2Н), 3.70-3.72 (m, 2Н), 4.49 (d, J=2.92 Гц, 2Н), 4.63 (d, J=23.56 Гц, 2Н), 7.15-7.17 (m, 1Н), 7.24 (s, 2Н), 7.30-7.32 (m, 2Н), 7.50-7.65 (m, 2Н), 7.91 (s, 1Н), 8.04-8.05 (m, 2Н), 8.27 (s, 1Н), 9.31 (s, 1Н). ЖХМС: m/e 486.8 (МН+).
ПРИМЕР 11
[00403] Получение N-(3-(5-метил-4-(4-феноксифениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида I-23
Figure 00000948
[00404] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000949
A) DIPEA, n-бутанол, 100°С, 1 час, MB; В) конц. HCl, n-BuOH, 160°С, 20 минут, MB; С) Акрилоил хлорид 0°С, комн. т., 1 час.
[00405] Этап-1
Figure 00000950
[00406] Раствор 1 (0,2 г, 1,2 ммоль), 2 (0,12 г, 0,95 ммоль) и DIPEA (0,23 г, 1,78 ммоль) в n-BuOH (2 мл) облучали в микроволновой печи (100°С в течение 1 час). Затем реакционную смесь охлаждали, концентрировали при пониженном давлении и остаток добавляли в EtOAc (5 мл). Промывали раствором NaHCO3 (2 мл), водой (2 мл) и солевым раствором (2 мл), после чего сушили над безводным Na2SO4. Концентрировали при повышенном давлении и очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, хлороформ/метанол, 9/1) с получением 3 (0.11 г, 28,9%) в форме светло-коричневого твердого вещества.
[00407] Этап-2
Figure 00000951
[00408] К раствору 3 (0.11 г, 0.3 ммоль), 4 (0.114 г, 1.05 ммоль) в т-бутанол (1 мл) добавляли концентрированную HCl (1 каплю) и подвергали смесь облучению в микроволновой печи (165°С в течение 10 минут). Реакционную смесь охлаждали, концентрировали при пониженном давлении и остаток добавляли в EtOAc (5 мл). Промывали раствором NaHCO3 (2 мл), водой (2 мл) и солевым раствором (2 мл). Сушили над Na2SO4 после чего концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120. хлороформ/метанол, 9/1) с получением 5 (0,08 г, 65%) в форме коричневого твердого вещества.
[00409] Этап-3
Figure 00000952
[00410] К раствору 5 (0,015 г, 0,03 ммоль) в NMP (1 мл) при помешивании добавляли акрилоил хлорид (0.005 г, 0,05 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь оставляли дойти до комнатной температуры и держать при этой температуре в течение) часа. Затем ее разбавляли дихлорметаном (2 мл) и промывали раствором NaHCO3 (1 мл), водой (1 мл) и солевым раствором (1 мл). Сушили над Na2SO4, после чего концентрировали при пониженном давлении с получением осадка, который затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, хлороформ/метанол, 9/1) с получением I-23 (0.004 г, 23%) в форме коричневого твердого вещества. 400 МГц, MeOD: δ 2.14 (s, 3Н), 5.71 (d, J=11.20 Гц, 1Н), 6.30-6.44 (m, 2Н), 6.94-6.99 (m, 4Н), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.34-7.36 (m, 3Н), 7.63 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.79 (s, 2H); ЖХМС m/е 437 (M+1).
ПРИМЕР 12
[00411] Получение N-(3-(5-метил-2-(3-сульфамоилфениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида I-33
Figure 00000953
[00412] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000954
A) DIPEA, n-BuOH, 120°С, 30 минут, MB; В) 1.5 N HCl, Этанол, 100°С, 12 часов; С) NMP, 0°С до комн. т., 1 час.
[00413] Этап-1
Figure 00000955
[00414] Раствор 1 (0,5 г, 3,06 ммоль), 1 (0,49 г, 4,59 ммоль), DIPEA (0.59 г, 4,59 ммоль) в n-бутаноле (8 мл) облучали в микроволновой печи (120°С, 30 минут). Охлаждали, тушили водой (5 мл) и экстрагировали этил ацетатом (3×20 мл). Объединенный слой этил ацетата промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, хлороформ/этил ацетат, 9/1) с получением 1 (0.25 г, 34.77%) в форме светло-коричневого твердого вещества.
[00415] Этап-2
Figure 00000956
[00416] К раствору 3 (0.1 г, 0.48 ммоль), в этаноле (2 мл) при помешивании добавляли 4 (0.070 г, 0.42 ммоль) и каталитическое количество 1.5 N HCl (3 капли), затем нагревали до 100°С, в течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждали, твердую фазу отделяли, фильтровали и промывали эфиром 5 (0.1 g сырого), после чего использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
[00417] Этап-3
Figure 00000957
[00418] К раствору 5 (0.1 г, 0.27 ммоль) в NMP (2 мл) при помешивании добавляли акрилоил хлорид (0.037 г, 0.425 ммоль) при температуре 0°С, после чего помешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем реакционную смесь тушили водой (4 мл) и приводили к форме основания NaHCO3, после чего экстрагировали этил ацетатом (5 мл), объединенный органический слой промывали солевым раствором (1 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали, затем очищали сырой продукт методом препаративной ЖХВД с получением I-33 (0.07 г, 6%) в форме беловатого твердого вещества. 1Н-ЯМР (MeOD) δ ppm: 2.17 (s, 3Н), 5.78 (dd, J=2.36 & 9.52 Гц, 1Н), 6.34-6.48 (m, 2H), 7.26-7.43 (m, 5H), 7.87 (s, 1H), 7.96-8.03 (m, 3Н); ЖХМС: m/e 425 (M+1).
ПРИМЕР 13
[00419] Получение N-(3-(метил(5-метил-2-(фениламино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламида I-34
Figure 00000958
[00420] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000959
A) Pd(OAC)2, BINAP, Cs2CO3, Toluene, 100°С, 16 часов; В) NaH, CH3I, ТГФ, 0°С - 30 минут, коми. т. - 16 часов.; С) Анилин, конц. HCl, Этанол, 90°С, 60 мин; D) H2, Pd/C, Этанол, 16 часов; Е) акрилоил хлорид, NMP, 0°С, 1 час.
[00421] Этап-1
Figure 00000960
[00422] К раствору 2 (1.0 г, 6.0 ммоль), в толуоле (30.0 мл) при помешивании добавляли 1 (0.84 г, 6.0 ммоль), BINAP (0.186 г, 0.3 ммоль), Cs2CO3 (4.87 г, 15.0 ммоль). Реакционную смесь дегазировали, продувая N2 в течение 15 минут. Затем к реакционной смеси добавляли Pd(OAc)2 (0.134 г, 0.6 ммоль), и нагревали при 100°С в течение 16 часов в атмосфере N2. Затем ее охлаждали, разбавляли этил ацетатом (30 мл) и фильтровали через целит®. Фильтрат промывали водой (2×25 мл), солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток далее очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, меш 60-120, этилацетат/гексан: 10/90) с получением твердого вещество, которое промывали эфиром с получением 3 (0.6 г, 37%) в форме светло-желтого твердого вещества.
[00423] Этап-2
Figure 00000961
[00424] К смеси NaH (0.1 г, 2.5 ммоль, 60% дисперсия в парафиновом масле) в сухом ТГФ (10.0 мл) при помешивании добавляли 3 (0.5 г, 1.89 ммоль) при температуре 0°С, и помешивали реакционную смесь при этой температуре в течение 30 минут. Добавляли CH3I (0.305 г, 2.15 ммоль), после чего реакционную смесь разрешалось довести до комнатной температуры и помешивать при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали водой (25 мл), солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с выпадением осадка. Сырой остаток затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, CHCl3/МеОН: 99/1) с получением 4 (0,12 г, 22,7%) в форме светло-желтого твердого вещества.
[00425] Этап-3
Figure 00000962
[00426] К раствору 4 (120 мг, 0.431 ммоль) в EtOH (2 мл) добавляли концентрированную HCl (0.044 г, 1.2 ммоль) и анилин (0.16 г, 1.72 ммоль) и грели реакционную смесь в запечатанной колбе при 90°С в течение 1 час. Реакционную смесь охлаждали, растворители удаляли методом концентрирования при пониженном давлении и полученный осадок разбавляли 10% NaHCO3 (10.0 мл). Его экстрагировали EtOAc (3×15 мл) и объединенный экстракт EtOAc промывали водой (15 мл), солевым раствором (15 мл) и сушили над Na2SO4. Концентрировали при пониженном давлении с получением осадка, который затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, CHCl3/МеОН : 99/1) с получением 5 (0,11 г, 76%) в форме светло-желтого твердого вещества.
[00427] Этап-4
Figure 00000963
[00428] К раствору 5 (0.110 г, 0.328 ммоль), в этаноле (50 мл) добавляли 10% палладий на угле (0.022 г) и помешивали реакционную смесь в атмосфере Н2 (1.5 Кг) при комнатной температуре в течение 16 часов. Фильтровали через целит® и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, метанол/хлороформ: 1/99) с получением 6 (0,07 г, 69,9%) в форме бесцветной вязкой жидкости.
[00429] Этап-5
Figure 00000964
[00430] К раствору 6 (0.070 г, 0.23 ммоль) в NMP (1.5 мл) при помешивании при 0 С добавляли акрилоил хлорид (0.083 г, 0.916 ммоль) и реакционную смесь помешивали при 0°С в течение 1 часа. Затем ее гасили 10% раствором натрия бикарбоната (15 мл) после чего отфильтровывали твердую фазу, промывали холодной водой (5 мл), гексаном (5 мл). Твердое вещество сушили в течение 2 часа при пониженном давлении с получением I-34 (0.033 г, 40%) в форме бледно-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ ppm: δ 1.47 (s, 3Н), 3.45 (s, 3Н), 5.74 (dd, J=Гц, 1H), 6.22 (dd, J=2.0 & 16.98 Гц, 1Н), 6.38 (dd, J=10 & 16.94 Гц, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.32 (t, J=8.02 Гц, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 10.18 (s, 1H); ЖХМС: m/e 360.8 (M+1).
ПРИМЕР 14
[00431] Получение N-(3-(5-метил-2-(3-(проп-2-инилокси)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил) акриламида I-35
Figure 00000965
[00432] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000966
А) К2СО3, CH3CN, 65°С, 8 часов; В) порошок Fe, NH4Cl, MeOH, H2O, 80°С, 4 часа; С) 1,3-фенеилендиамин, DIPEA, n-BuOH, 120°С, 30 минут, MB; D) Конц. HCl, абсолютный этанол, 110°С, 2 часа; Е) NMP, 0°С, 1 час.
[00433] Этап-1
Figure 00000967
[00434] К раствору 1а (4 г, 0.0287 моль) и К2СО3 (5.6 г, 0.0574 моль) в CH3CN (15 мл) при помешивании добавляли пропаргил бромид (4.1 г, 0.0345 моль) и полученную смесь разрешалось нагревать с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную смесь затем охлаждали, тушили водой и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный экстракт EtOAc промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл) и сушили над Na2SO4. Фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2b в форме коричневатого твердого вещество, которое использовали без дальнейшей очистки.
[00435] Этап-2
Figure 00000968
[00436] К раствору 2b в смеси метанола (30 мл) и воды (30 мл) при помешивании последовательно добавляли, NH4Cl (10.3 г, 0.194 моль) и железный порошок (6.8 г, 0.121 моль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 4 часа. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли метанолом и фильтровали через пластину целлита®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток добавляли в EtOAc. Затем промывали водой, солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением осадка. Осадок затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, колоночной хроматографии с гравитационным элюированием, и ожидаемый продукт извлекали из адсорбента CHCl3/МеОН 96/4) с получением 3 (3,2 г, 91%) в форме коричневатого вещества.
[00437] Этап-3
Figure 00000969
[00438] Раствор 2, 4-дихлоро-5-метил пиримидина 1 (0.3 г, 0.0018 моль), 1,3-фенилен диамина (0.24 г, 0022 моль), DIPEA (0.35 г, 0.0027 моль) в n-BuOH (3 мл) подвергали облучению в микроволновой печи (120°С, 30 минут). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок далее очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120) с получением 2 (0.15 г, 35%) в форме коричневатого твердого вещества.
[00439] Этап-4
Figure 00000970
2 (0.15 г, 0.006 моль) и 3 (0.37 г, 0.0025 моль) помещали в нагнетательную трубку и в нее добавляли абс. EtOH (3 мл), а затем концентрированную HCl (0.04 г, 0.0012 моль). Трубку плотно закручивали и грели при 120°С в течение 2 часа. Затем реакционную смесь охлаждали, при пониженном давлении удаляли растворители, и полученный остаток добавляли к (10 мл). Промывали водой (4 мл), раствором NaHCO3 (4 мл) и солевым раствором (5 мл). Сушили над Na2SO4, после чего концентрировали при пониженном давлении с получением осадка, который затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, колоночной хроматографии с гравитационным элюированием, элюировали ожидаемое вещество CHCl3/МеОН: 94/6) с получением 4 (125 мг, 56%) в форме светло-коричневого твердого вещества.
[00440] Этап-5
Figure 00000971
[00441] К раствору 4 (0,1 г, 0,002 ммоль) в NMP (8 мл) при помешивании добавляли акрилоил хлорид (0.1 г, 0.001 моль) по каплям при температуре 0°С. Реакционную смесь держали при этой температуре в течение 10 минут, после чего разрешалось помешивать при этой температуре в течение 1,5 часа. Затем ее гасили 10% раствором натрия бикарбоната и экстрагировали EtOAc (2×15 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, колоночной хроматографии с гравитационным элюированием, и ожидаемое соединение элюировали CHCl3/МеОН 90/10) с получением I-35 (20 мг, 18%) в форме беловатого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ ppm: 2.11 (s, 3Н), 3.51 (s, 1Н), 4.61 (s, 2Н), 5.74 (d, J=9.08 Гц, 1Н), 6.25 (d, J=15.84 Гц, 1Н), 6.45 (s, 2Н), 7.02 (s, 1Н), 7.27-7.45 (m, 5Н), 7.91 (d, J=8.84 Гц, 2Н), 8.36 (s, 1Н), 8.93 (s, 1Н), 10.09 (s, 1Н), ЖХМС: m/e 400 (М+1).
ПРИМЕР 15
[00442] Получение (Е)-4-(диметиламино)-N-(3-(5-метил-2-(фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)бут-2-енамида I-38
Figure 00000972
[00443] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000973
A) DIEA, n-BuOH, 120°С, 30 минут, MB; В) NMP, 200°С, 10 минут, MB; С)) оксалил хлорид, CH3CN, 30 минут при температуре 0°С, 2 часа при температуре 25°С, 5 минут при температуре 45°С, D) NMP, 0°С, 1 час.
[00444] Этап-1
Figure 00000974
[00445] Раствор 1 (2,0 г, 12 ммоль), 2 (2,0 г, [8 ммоль), DIEA (2,33 г,)8 ммоль) в n-BuOH (20,0 мл) облучали в микроволновой печи при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем гасили водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, хлороформ/этил ацетат, 15/85) с получением 3 (1,3 г, 45%) в форме темно-коричневого твердого вещества.
[00446] Этап-2
Figure 00000975
[00447] Раствор 3 (1.0 г, 4.27 ммоль), 4 (1.5 г, 16.12 ммоль) в NMP (10 мл) облучали в микроволновой печи (200°С, 10 минут). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с выпадением осадка. Сырой остаток затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, CHCl3/МеОН: 98/2) с получением 5 (0,5 г, 40,3%) в форме светло-коричневого твердого вещества.
[00448] Этап-2
Figure 00000976
[00449] К раствору 6' (70 мг, 0,42 ммоль) в CH3CN (1.0 мл) при помешивании добавляли оксалил хлорид (80 мг, 0.62 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь оставляли с перемешиванием при температуре 0°С в течение получаса, а затем при комнатной температуре в течение 2 часа. Окончательно реакционную смесь грели при 45°С в течение 5 минут, охлаждали и использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки.
[00450] Этап-3
Figure 00000977
[00451] К раствору 5 (75 мг, 0,12 ммоль) в NMP (1 мл) при помешивании добавляли 6 при температуре 0°С. Реакционную смесь помешивали при 0°С в течение 1 часа, гасили холодной водой (5 мД), приводили к форме основания Et3N и экстрагировали CH2Cl2 (3×10 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (5 мл), солевым раствором (5 мл) и сушили над Na2SO4. Концентрировали при пониженном давлении, затем очищали над силикагелем (60-120) при помощи 5% раствора метанола в хлороформе с получением сырого соединения (20 мг) в форме коричневого смолистого твердого вещества, которое затем снова добавляли в дихлорметан и перемешивали с 10% раствором бикарбоната в течение 30 минут, отделяли слой дихлорметана, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением I-38 (8 мг, 17%) в форме коричневого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ ppm: 2.15 (s, 3Н), 2.32 (s, 6Н), 3.21 (d, J=5.76 Гц, 2Н), 6.27 (d, J=15.36 Гц, 1Н), 6.84-6.93 (m, 2Н), 7.14 (t, J=7.52 Гц, 2Н), 7.27-7.33 (m, 2Н), 7.44 (dd, J=2.04 Гц & 5.08 Гц, 1Н), 7.53 (d, J=7.72 Гц, 2Н), 7.80 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н); ЖХМС: m/e 402.8 (М+1).
ПРИМЕР 16
[00452] Получение N-(4-(5-метил-2-(фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида I-39
Figure 00000978
[00453] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000979
A) DIPEA, n-BuOH, 110°C, 45 минут, MB; В) Конц. HCl, n-BuOH, 150°С, 10 минут, MB: С) Акрилоил хлорид, NMP, 0°С - 30 минут, комн. т. - 2 часа.
[00454] Этап-1
Figure 00000980
[00455] Раствор 1 (0,4 г, 2,4 ммоль), 2 (0,3 г, 2,6 ммоль), DIPEA (0,46 г, 3,6 ммоль) в n-BuOH (10 мл) облучали в микроволновой печи (110°С, 45 минут). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, CHCl3/MeOH: 99/1) с получением 3 (350 мг, 62%) в форме беловатого твердого вещества.
[00456] Этап-2
Figure 00000981
[00457] Раствор 3 (0,2 г, 0,8 ммоль), 4 (0,63 г, 6,8 ммоль) и концентрированной HCl (0,03 г, 0,8 ммоль) в n-BuOH (10 мл) облучали в микроволновой печи (150°С, 10 минут). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (10 мл), приводили к форме основания раствором натрия бикарбоната и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали водой (15 мл), солевым раствором (15 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120, CHCl3/МеОН: 97/3) с получением 5 (110 мг, 47%) в форме коричневого смолистого твердого вещества.
[00458] Этап-3
Figure 00000982
[00459] К раствору 5 (0,06 г, 0,2 ммоль) в NMP (2 мл) при помешивании добавляли акрилоил хлорид (0.03 г, 0.3 ммоль) при температуре 0°С. Оставляли для перемешивания при той же температуре в течение 20 минут, а затем при комнатной температуре в течение 2 часа. Реакционную смесь тушили водой, приводили к форме основания 10% раствором натрия бикарбоната и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенный слой EtOAc промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 60-120) и окончательно методом препаративной ЖХВД с выходой I-39 (10 мг, 16%) в форме беловатого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ ppm: 2.10 (s, 3Н), 5.71-5.76 (m, 1Н), 6.25 (dd, J=2.04 & 16.96 Гц, 1Н), 6.45 (dd, J=10.08 & 16.92 Гц, 1Н), 6.84 (t, J=7.30 Гц, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 6H), 7.86 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), ЖХМС: m/e 346 (M+1).
ПРИМЕР 17
[00460] Получение N-(3-(5-метил-2-(фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)пропионамида IR-7
Figure 00000983
[00461] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000984
A) DIPEA, n-BuOH, 120°С, 30 минут, MB; В) NMP, 200°С, 10 минут, MB; С) 6, NMP, 0°С, 60 минут.
[00462] Этап-1
Figure 00000985
[00463] Раствор 1 (2,0 г, 12 ммоль), 2 (2,0 г, 18 ммоль), DIEA (2,33 г, 18 ммоль) в n-BuOH (20,0 мл) облучали в микроволновой печи при 120 в течение 30 мин. Реакционную смесь затем гасили водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток далее очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, меш 60-120, EtOAc/CHCl3: 15/85) с получением 3 (1.3 г, 45%) в форме темно-коричневого твердого вещества.
[00464] Этап-2
Figure 00000986
[00465] Раствор 3 (1.0 г, 4.27 ммоль), 4 (1.5 г, 16.12 ммоль) в NMP (10 мл) облучали в микроволновой печи (200°С, 10 минут). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с выпадением осадка. Сырой остаток затем очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, CHCl3/МеОН: 98/2) с получением 5 (0,5 г, 40,3%) в форме светло-коричневого твердого вещества.
[00466] Этап-3
Figure 00000987
[00467] К раствору 5 (75 мг, 0.25 ммоль) в NMP (1.0 мл) при помешивании при температуре 0°C добавляли пропаноил хлорид (6) (72 мг, 0.75 ммоль) и помешивали реакционную смесь при температуре 0°C в течение 60 минут. Затем реакционную смесь гасили водой (5 мл), приводили к форме основания Et3N и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток далее очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, 230-400, метанол/хлороформ: 2/98) с получением IR-7 (0,025 г, 28,73%) в форме беловатого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ ppm: 1.08 (t, J=7.6 Гц, 3Н), 2.11 (s, 3Н), 2.31 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 6.81 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.11 (t, J=8 Гц, 2Н), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.40 Гц, 1Н), 7.36 (d, J=8.00 Гц, 1Н), 7.66 (d, J=8.40 Гц, 2Н), 7.86 (s, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 8.35 (s, 1Н), 8.93 (s, 1Н), 9.81 (s, 1Н); ЖХМС: m/е 348.3 (М+1).
ПРИМЕР 18
[00468] Получение N-(4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида I-56
Figure 00000988
[00469] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000989
A) акрилоил хлорид, Et3N, ДМФ, комн. т., 12 часов
[00470] Этап-1
Figure 00000990
[00471] К раствору 1 (0.15 г, 0.54 ммоль) и Et3N (0.11 г, 1.08 ммоль) в ДМФ (1 мл) при помешивании при температуре 0°С добавляли акрилоил хлорид (0.09 г, 1.08 ммоль), по каплям в атмосфере N2. Реакционную смесь оставляли дойти до комнатной температуры и помешивать последующие 12 часов. Затем ее тушили охлажденной льдом водой (2 мл) и экстрагировали EtOAc (2×15 мл). Объединенный экстракт EtOAc промывали солевым раствором (2 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с выпадением сырого осадка. Осадок далее очищали методом препаративной ЖХВД с выходом 1-56 (0.060 г, 33%) в форме бледно-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ ppm: 2.19 (s, 3Н), 5.72 (dd, J=2 & 10.08 Гц, 1Н), 6.22 (dd, J=2 & 16.92 Гц, 1H), 6.45 (dd, J=10 & 17 Гц, 1Н), 7.16 (d, J=8.36 Гц, 1Н), 7.32 (dd, J=1.92 & 8.16 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=5.12 Гц, 1Н), 7.50-7.53 (m, 1Н), 7.95 (d, J=1.68 Гц, 1Н), 8.45 (dd, J=6.16 & 8.16 Гц, 1Н), 8.49 (d, J=5.16 Гц, 1H), 8.68 (dd, J=1.56 & 4.76 Гц, 1Н), 8.95 (s, 1Н), 9.25 (d, J=1.56 Гц, 1Н), 10.08 (s, 1Н); ЖХМС: m/e 332.4 (М+1).
ПРИМЕР 19
[00472] Общая схема получения соединений, имеющих енон-содержащую реакционноспособную группу, например, 3-метил-1-(3-(5-метил-2-(фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)бут-2-ен-1-она I-47
Figure 00000991
[00473] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже. Специалисты в данной области техники понимают, что I-47 является примером соединения, имеющего енон-содержащие реакционноспособные группы, и что другие соединения, имеющие енон-содержащис реакционноспособные группы, могут быть синтезированы по существу тем же образом, с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000992
[00474] Соединения 1 и 2 сочетают в присутствии триэтиламина с получением 3. Соединение 3 обрабатывают аналином при повышенной температуре, с получением соединения 4. Омыление соединения 4 при помощи гидроксида калия дает кислотное соединение 5, которое сочетают с N-O-диметилгидроксиламином при помощи EDC с получением соединения 6. Обработка соединения 6 при низкой температуре даст образцовое соединение I-47.
ПРИМЕР 20
[00475] Получение N-(3-(5-фтор-2-(4-(2-метоксиэтокси)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида I-182
Figure 00000993
[00476] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00000994
А) 2, DIPEA, ТГФ, с обратным холодильником; В) 4, t-амиловый спирт, НОАс, с обратным холодильником; С) ТФА, ДХМ; D) 7, DIPEA, ТГФ, -10°С.
[00477] Этап-1
Figure 00000995
[00478] 1 (800 мг, 4.8 ммоль), 2 (996 мг, 4.8 ммоль) и основание Хунига (948 мкл, 5.75 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения, разделяли между водой/солевым раствором (10 мл), встряхивали и разделяли слои. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель методом роторного испарения. Титрировали EtOAc и гептаном с получением после фильтрации белого твердого вещества, 1 г. ЖХ/МС (RT=2.03/(M+1)) 339.1.
[00479] Этап-2
Figure 00000996
[00480] 3 (800 мг, 2.37 ммоль) и 4 (576 мг, 2.84 ммоль) суспендировали в трет-амиловом спирте (14 мл) и уксусной кислоте (5 капли). Нагревали с обратным холодильником в течение 4х часов. Охлаждали, удаляли растворители роторным испарением. Темное масло разделяли между водой, солевым раствором и ТГФ (по 10 мл каждого), встряхивали и разделяли слои, после чего органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли методом роторного испарения с получением фиолетового твердого вещества, 0.55 г. ЖХ/МС (RT=2.997/(М-Н)) 470.2. Дополнительные 150 мг продукта без защитной группы (ВОС) кристаллизовали из водного слоя.
[00481] Этап-3
Figure 00000997
[00482] К раствор 6 (550 мг, 1.17 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли ТФА (2 мл). Помешивали в течение 30 минут, при комнатной температуре в течение 4 часа, удаляли растворитель методом роторного испарения и разделяли масли с холодным (0°С) насыщенным натрия бикарбонатом (10 мл) и EtOAc (10 мл), встряхивали и разделяли слои. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель методом роторного испарения с получением темного масла. Очищали методом флэш-хроматографии с 20%-100% градиента Гептан/EtOAc при помощи системы комбифлэш с получением 309 мг светло-розового твердого вещества. ЖХ/МС (RT=2.78/(М+1)) 370.2.
[00483] Этап-4
Figure 00000998
[00484] Раствор 6 (309 мг, 0.84 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлаждали в ванне вода/лед-MeOH (-10°С). К нему добавляли 7 (71 мкл, 0.88 ммоль), помешивали в течение 10 минут, затем добавляли основание Хунига (145 мкл, 0.88 ммоль), и помешивали в течение 10 минут. Разделяли между водой/солевым раствором (10 мл), встряхивали и разделяли слои. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Удаляли растворители методом роторного испарения и толкли с диэтиловым эфиром с получением после фильтрации 285 мг (80%) в форме беловатого твердого вещества. ЖХ/МС (RT=2.79/(М+Н)) 424.2.
ПРИМЕР 21
[00485] Получение N-(3-(2-(3-хлоро-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-5-фторпиримидин-4-иламино)фенил)акриламида I-86
Figure 00000999
[00486] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных в Примере 20 с использованием 3-хлоро-4-(пиридин-2-илметокси)анилина вместо 4 на этапе 2. ЖХ/МС (RT=2.87/(М+Н)) 491.1.
ПРИМЕР 22
[00487] Получение N-(3-(5-фтор-2-(4-(2-(2-оксипирролидин-1-ил)этокси)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида I-92
Figure 00001000
[00488] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных в Примере 20, с использованием 1-(2-(4-аминофенокси)этил)пирролидин-2-она вместо 4 на этапе 2. ЖХ/МС (RT=2.718/(М+Н)) 477.1.
ПРИМЕР 23
[00489] Получение N-(3-(5-фтор-2-(4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илокси)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида I-93
Figure 00001001
[00490] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных в Примере 20, с использованием 2-(4-аминофенокси)-2-метилпропан-1-ола вместо 4 на этапе 2. ЖХ/МС (RT=2.724/(М+Н)) 438.1.
ПРИМЕР 24
[00491) Получение N-(3-(5-фтор-2-(6-изопропоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида I-172
Figure 00001002
[00492] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов t промежуточных соединений, описанных в Примере 20, с использованием 6 изопропоксипиридин-3-амина вместо 4 на этапе 2. ЖХ/МС (RT=2.878/(М+Н)) 409.2.
ПРИМЕР 25
[00493] Получение N-(3-(5-фтор-2-(2-оксоиндолин-5-иламино)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида I-181
Figure 00001003
[00494] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных в Примере 20, с использованием 5-аминоиндолин-2-она вместо 4 на этапе 2. ЖХ/МС (RT=2.617/(М+Н)) 405.1.
ПРИМЕР 26
[00495] Получение N-(2-хлоро-5-(5-фтор-2-(4-(2-метоксиэтокси)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида I-108
Figure 00001004
[00496] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных в Примере 20, с использованием трет-бутил 5-амино-2-хлорофенилкарбамата вместо 4 на этапе 1. ЖХ/МС (RT=2.852/(М+Н)) 458.1.
ПРИМЕР 27
[00497] Получение N-(2-хлоро-5-(5-фтор-2-(6-изопропоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида I-107
Figure 00001005
[00498] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных в Примере 20, с использованием трет-бутил 5-амино-2-фторфенилкарбамата вместо 2 на этапе 1 и 6-изопропоксипиридин-3-амина вместо 4 на этапе 2. ЖХ/МС (RT=2.938/(М+Н)) 443.1.
ПРИМЕР 28
[00499] Получение N-(2-фтор-5-(5-фтор-2-(4-(2-метоксиэтокси)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида I-87
Figure 00001006
[00500] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных в Примере 20, с использованием трет-бутил 5 амино-2-фторфенилкарбамата вместо 2 на этапе 1. ЖХ/МС (RT=2.797/(М+Н)) 442.0.
ПРИМЕР 29
[00501] Получение N-(3-(5-фтор-2-(4-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида I-90
Figure 00001007
[00502] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00001008
A) 2, DIPEA, ТГФ, с обратным холодильником; В) 4, Pd(OAc)2, X-Phos, CsCO3, диоксан, с обратным холодильником, 12 часов; С) ТФА, ДХМ; D) 7, DIPEA, ТГФ, -10°С.
[00503] Этап-1
Figure 00001009
[00504] 1 (800 мг, 4.8 ммоль), 2 (996 мг, 4.8 ммоль) и основание Хунига (948 мкл, 5.75 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения, разделяли между водой/солевым раствором (10 мл), встряхивали и разделяли слои. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель методом роторного испарения. Титрировали EtOAc и гептаном с получением после фильтрации белого твердого вещества, 1 г. ЖХ/МС (RT=2.03/(M+1)) 339.1.
[00505] Этап-2
Figure 00001010
[00506] 3 (205 мг, 0.61 ммоль) и 4 (150 мг, 0.73 ммоль) растворяли в диоксане (4 мл). Дегазировали раствор в течение 1 минуты. Добавляли палладия ацетат (20 мг, 5 моль%), X-Phos лиганд (35 мг, 10 моль%) и CsCO3 (325 мг, 1.2 ммоль) в указанном порядке. Дегазировали суспензию в течение 1 минуты и нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 12 часов. После охлаждения удаляли растворитель методом роторного испарения. Темное масло разделяли между водой/солевым раствором и EtOAc (по 5 мл каждого), встряхивали, отфильтровывали осадок и разделяли слои фильтрата. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли методом роторного испарения с получением темного масла. Очищали методом флэш-хроматографии с использованием 0-30% градиента Гептан/EtOAc и получали светло-желтое масло. ЖХ/МС (RT=3,043/(М+1)) 523,2.
[00507] Этап-3
Figure 00001011
[00508] К раствору 5 (144 мг, 0,27 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФА (1 мл). Помешивали в течение 30 минут, при комнатной температуре в течение 12 часов, удаляли растворитель методом роторного испарения и разделяли масли с холодным (0°С) насыщенным натрия бикарбонатом (5 мл) и EtOAc (5 мл), встряхивали и разделяли слои. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель методом роторного испарения с получением светло-желтой пены. ЖХ/МС (RT=2,723/(М+1)) 423,1.
[00509] Этап-4
Figure 00001012
[00510] Раствор 6 (105 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) охлаждали в ванне вода/лед-МеОН (-10°С). К нему добавляли 7 (21 мкл, 0,26 ммоль), помешивали в течение 10 минут, затем добавляли основание Хунига ((51 мкл, 0.26 ммоль), и помешивали в течение 5 минут. Разделяли между водой/солевым раствором (10 мл), встряхивали и разделяли слои. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли методом роторного испарения с положением светло-желтой пены. ЖХ/МС (RT=2,726/(М+Н)) 477.1.
ПРИМЕР 30
[00511] Получение N-(3-(5-фтор-2-(6-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-иламино)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида I-77
Figure 00001013
[00512] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных в Примере 29, с использованием N2-(2-метоксиэтил)-N2-метилпиридин-2,5-диамина вместо 4 на этапе 2. ЖХ/МС (RT=2.739/(М+Н)) 438.1.
ПРИМЕР 31
[00513] Получение 1-(6-(5-фтор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4-иламино)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)проп-2-эн-1-она I-194
Figure 00001014
[00514] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00001015
А) 2, DIPEA, ТГФ, с обратным холодильником; В) 4, НОАс, трет-амиловый спирт, с обратным холодильником, 12 часов; С) ТФА, ДХМ; D) 7, DIPEA, ДХМ, NMP, -10°С.
[00515] Этап-1
Figure 00001016
[00516] 1 (186 мг, 1.1 ммоль), 2 (280 мг, 1.1 ммоль) и основание Хунига 220 мкл, 1.3 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения, разделяли между водой/солевым раствором (6 мл), встряхивали и разделяли слои. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель методом роторного испарения с получением палевого твердого вещества. ЖХ/МС (RT=3,008/(М+1)) 381,1.
[00517] Этап-2
Figure 00001017
[00518] 3 (215 мг, 0,56 ммоль) и 4 (83 мг, 0,66 ммоль) суспендировали в трет-амиловом спирте (6 мл) и уксусной кислоте (3 капли). Нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. Охлаждали и удаляли растворитель методом роторного испарения. Темное масло разделяли между водой, солевым раствором и EtOAc (по 5 мл каждого), встряхивали и разделяли слои, после чего органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли методом роторного испарения с получением масла. Очищали методом флэш-хроматографии и использованием 30-70% градиента гептан/этил ацетат при помощи системы комбифлэш с получением палевого твердого вещества. ЖХ/МС (RT=2,011/(М+1)) 469,2.
[00519] Этап-3
Figure 00001018
[00520] К раствору 5 (200 мг, 0,43 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФА (1 мл). Помешивали в течение 30 минут, при комнатной температуре в течение 12 часов, удаляли растворитель методом роторного испарения и разделяли масли с холодным (0°С) насыщенным натрия бикарбонатом (5 мл) и EtOAc (5 мл), встряхивали и разделяли слои. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель методом роторного испарения с получением розового твердого вещества. ЖХ/МС (RT=2,782/(М+1)) 369,1.
[00521] Этап-4
Figure 00001019
[00522] Раствор 6 (150 мг, 0,41 ммоль) в ДХМ (2 мл) и NMP (0.5 мл) охлаждали в ванне вода/лед-МеОН (-10°С). К нему добавляли 7 (34 мкл, 0,43 ммоль), помешивали в течение 10 минут, затем добавляли основание Хунига (70 мкл, 0,43 ммоль), и помешивали в течение 10 минут. Разделяли между водой/солевым раствором (5 мл), встряхивали и разделяли слои. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Непосредственно очищали методом флэш-хроматографии с использованием 20-80% градиента гептан/этил ацетат с получением розового твердого вещества. ЖХ/МС (RT=2,8/(М+Н)) 423,1.
ПРИМЕР 32
[00523] Получение 1-(6-(5-фтор-2-(4-(2-метоксиэтокси)фениламино)пиримидин-4-иламино)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)проп-2-эн-1-она I-141
Figure 00001020
[00524] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных в Примере 31, с использованием 4-метоксиэтокси)анилина вместо 4 на этапе 2. ЖХ/МС (RT=2.845/(М+Н)) 466,2.
ПРИМЕР 33
[00525] Получение 1-(6-(5-фтор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4-иламино)индолин-1-ил)проп-2-эн-1-она I-166
Figure 00001021
[00526] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных в Примере 31, с использованием трет-бутил 6-аминоиндолин-1-карбоксилата вместо 2 на этапе 1. ЖХ/МС (RT=2.825/(М+Н)) 407,1.
ПРИМЕР 34
[00527] Получение 1-(5-(5-фтор-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4-иламино)изоиндолин-2-ил)проп-2-эн-1-она I-165
Figure 00001022
[00528] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных в Примере 31, с использованием трет-бутил 5-аминоизоиндолин-1-карбоксилата вместо 2 на этапе 1. ЖХ/МС (RT=2.751/(М+Н)) 407,1.
ПРИМЕР 35
[00529] Получение 1-(6-(4-(3-хлорфениламино)-5-фторпиримидин-2-иламино)-2Н-бензо[b][1,41оксазин-4(3Н)-ил)проп-2-эн-1-она I-149
Figure 00001023
[00530] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00001024
A) 2, DIPEA, ТГФ, с обратным холодильником; В) 4, НОАс, трет-амиловый спирт, с обратным холодильником, 12 часов; С) ТФА, ДХМ; D) 7, DIPEA, ТГФ, -10°С.
[00531] Этап-1
Figure 00001025
[00532] 1 (484 мг, 2,9 ммоль), 2 (305 мг, 2.9 ммоль) и основание Хунига (526 мкл, 3,5 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения, разделяли меду водой/солевым раствором (10 мл), встряхивали и разделяли слои. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель методом роторного испарения. Очищали методом флэш-хроматографии и использованием 0-30% градиента гептан/этил ацетат при помощи системы комбифлэш с получением белого твердого вещества. ЖХ/МС (RT=2.03/(М+1)) 339.1.
[00533] Этап-2
Figure 00001026
[00534] 3 (150 мг, 0,58 ммоль) и 4 (175 мг, 0,7 ммоль) суспендировали в трет-амиловом спирте (8 мл) и уксусной кислоте (3 капли). Нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. Охлаждали, удаляли растворители роторным испарением. Темное масло разделяли между водой, солевым раствором и EtOAc (по 5 мл каждого), встряхивали и разделяли слои, после чего органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли методом роторного испарения с получением темного масла. Очищали методом флэш-хроматографии и использованием 0-25% градиента гептан/этил ацетат при помощи системы комбифлэш с получением белого твердого вещества. ЖХ/МС (RT=2,997/(М+1)) 470,2.
[00535] Этап-3
Figure 00001027
[00536] К раствору 5 (180 мг, 0,38 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФА (1 мл). Помешивали в течение 30 минут, при комнатной температуре в течение 4 часа, удаляли растворитель методом роторного испарения и разделяли масло между холодным (0°С) насыщенным натрия бикарбонатом (5 мл) и EtOAc (5 мл), встряхивали и разделяли слои. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель методом роторного испарения с получением светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (RT -2,723/(М+1)) 423,1.
[00537] Этап-4
Figure 00001028
[00538] Раствор 6 (150 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (3 мл) охлаждали в ванне вода/лед-МеОН (-10°С). К нему добавляли 7 (34 мкл, 0.42 ммоль), помешивали в течение)0 минут, затем добавляли основание Хунига (70 мкл, 0.42 ммоль), и помешивали в течение 10 минут. Разделяли между водой/полевым раствором (5 мл), встряхивали и разделяли слои. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли методом роторного испарения с получением светло-желтого твердого вещества. Очищали методом флэш-хроматографии и использованием 10-50% градиента гептан/этил ацетат при помощи системы комбифлэш с получением белого твердого вещества. ЖХ/МС (RT=2,945/(М+Н)) 426.
ПРИМЕР 36
[00539] Получение 5-(2-(4-акрилоил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][[,4]оксазин-6-иламино)-5-фторпиримидин-4-иламино)индолин-2-она I-130
Figure 00001029
[00540] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных в Примере 35, с использованием 5-аминоиндолин-2-она вместо 2 на этапе 1. ЖХ/МС (RT=2.673/(М+Н)) 447.1.
ПРИМЕР 37
[00541] Получение 4-(3-акриламидофениламино)-2-(фениламино)пиримидин-5-карбоксиламида I-230
Figure 00001030
[00542] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных ниже.
Figure 00001031
А) 2, NEt3, ДХМ, 0°С до комн. т.; В) 4, DIPEA, ТГФ, комн. т., 12 часов; С) 6, DIPEA, t-амиловый спирт, с обратным холодильником, 4 часа; D) ТФА, ДХМ, комн. т.; Е) 7, NEt3, ТГФ, 0°С; F) ТФА, ТЮН, ДХМ, комн. т.
[00543] Этап-1
Figure 00001032
[00544] 1 (500 мг, 2.4 ммоль, полученный из 2,4-дигидроксипиримидин-5-карбоновой кислоты согласно J Med. Chem. 50: 591 (2007) и US 2007/0072851) растворяли в ДХМ (10 мл) и охлаждали а водяной/ледяной ванне (0°С). добавляли 2 (309 мкл, 2.4 ммоль) и помешивали смесь в течение 10 минут. Добавляли триэтиламин (365 мкл, 2.6 ммоль), после чего смесь оставляли для нагревания при комнатной температуре в течение 30 минут. Методом роторного испарения уменьшали объем растворителя и непосредственно очищали методом флэш-хроматографии с использованием градиента -30% гептан/этил ацетат при помощи системы комбифлэш с получением белого твердого вещества. ЖХ/МС (RT=2,789/(M+1))312.
[00545] Этап-2
Figure 00001033
[00546] 3 (170 мг, 0,55 ммоль), 4 (113 мг, 0,55 ммоль) и основание Хунига (108 мкл, 0,65 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл). Помешивали в течение 12 часов. Разделяли между водой/солевым раствором, встряхивали и разделяли слои, после чего органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Удаляли растворитель методом роторного испарения с получением после титрования с EtOAc белого твердого вещества. ЖХ/МС (RT=3,123/(М+1)) 484.
[00547] Этап-3
Figure 00001034
[00548] 5 (230 мг, 0,48 ммоль), 6 (280 мг, 1.1 ммоль) и основание Хунига 94 мкл, 0,57 ммоль) растворяли в t-амиловом спирте (6 мл). Нагревали с обратным холодильником, охлаждали и добавляли к твердой массе воду. Встряхивали, фильтровали и сушили с получением белого твердого вещества. ЖХ/МС (RT=3,182/(М+1)) 541,2.
[00549] Этап-4
Figure 00001035
[00550] 7 (180 мг, 0,33 ммоль) суспендировали в ДХМ (10 мл) и обрабатывали ТФА (1 мл). Помешивали в течение ночи при комнатной температуре. Разбавляли ДХМ (40 мл) и промывали NaOH (1N, 25 мл). Встряхивали до образования осадка, фильтровали и сушили с получением белого твердого вещества. ЖХ/МС (RT=2,934/(М+1)) 441,1.
[00551] Этап-5
Figure 00001036
[00552] Суспензию 8 (130 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (6 мл) охлаждали в ванне с водой/льдом-МеОН (0°С). К нему добавляли 9 (25 мкл (плюс дополнительные 5 мкл), 0.38 ммоль (всего)), затем добавляли триэтиламин (43 мкл (плюс дополнительные 11 мкл), 0.38 ммоль (всего)), и помешивали, суммарное время помешивания составляло 1 час. Добавляли воду, встряхивали, отфильтровывали и выбрасывали оставшийся осадок. Фильтрат сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли методом роторного испарения с получением желтого твердого вещества. Очищали методом флэш-хроматографии и использованием 0-25% градиента гептан/этил ацетат при помощи системы комбифлэш с получением белого твердого вещества. ЖХ/МС (RT=2,964/(М+Н)) 495,1.
[00553] Этаи-6
Figure 00001037
[00554] К суспензии 1-231 (30 мг, 0.061 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТФА (200 мкл) и трифлатную кислоту (68 мкл, 0.61 ммоль). Помешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Удаляли растворитель методом роторного испарения при пониженном давлении и разделяли между холодным (0°С) насыщенным натрия бикарбонатом (10 мл) и EtOAc (10 мл), встряхивали и разделяли слои. Сушили органический слой над сульфатом натрия и удаляли растворитель методом роторного испарения, титрировали с диэтиловым эфиром с получением белого твердого вещества. ЖХ/МС (RT=2,715/(М+Н)) 375,1.
ПРИМЕР 38
[00555] Получение 4-(3-акриламидофениламино)-N-фенил-2-(фениламино)пиримидин-5-карбоксиламида I-222
Figure 00001038
[00556] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных в Примере 37, с использованием анилина вместо 2 на этапе 1, и пропуская этап 6. ЖХ/МС (RT=2.991/(М+Н)) 451.2.
ПРИМЕР 39
[00557] Получение 4-(3-акриламидофениламино)-N-циклопропил-2-(фениламино)пиримидин-5-карбоксиламида I-221
Figure 00001039
[00558] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных в Примере 37, с использованием циклопропиламина вместо 2 на этапе 1, и пропуская этап 6. ЖХ/МС (RT=2.838/(М+Н)) 415.2.
ПРИМЕР 40
[00559] Получение 4-(3-акриламидофениламино)-2-(3-метоксифениламино)пиримидин-5-карбоксиламида I-210
Figure 00001040
[00560] Указанное в названии соединение получали с использованием схем, этапов и промежуточных соединений, описанных в Примере 37, с использованием 3-метоксиамина вместо 6 на этапе 3. ЖХ/МС (RT=2.743/(М+Н)) 405.1.
ПРИМЕР 41
[00561] Получение 4-(3-акриламидофениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-5-карбоксиламида I-209
Figure 00001041

Claims (17)

1. Соединение формулы I-b:
Figure 00001042

или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Кольцо A представляет собой возможно содержащий заместители фенил;
Кольцо B представляет собой возможно содержащий заместители фенил;
R1 представляет собой реакционноспособную группу -L-Y, выбранную из следующих (a), (b), (h), (m), (n) и (p) комбинаций -L- и -Y, причем R1 присоединен к Кольцу A в положении, отличном от атома, соседнего с атомом, присоединенным к W1:
(a) -L-Y представляет собой
Figure 00001043
,
Figure 00001044
или
Figure 00001045
; или
(b) L представляет собой бивалентную C2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь, и одно метиленовое звено в L заменено на -С(О)-, -NRC(O)-, -N(R)SO2, -S(O)-, -SO2- или -ОС(О)-, и одно дополнительное метиленовое звено в L возможно заменено на -N(R)-; и Y представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, возможно содержащую в качестве заместителей галоген или насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода; или
(h) L представляет собой бивалентную C2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну алкилиденильную двойную связь, и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -C(O)-, -NRC(O)-, -N(R)SO2-, -S(O)-, -SO2- или -OC(O)-; и Y представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу или 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота; или
(m) L представляет собой -С(О)- и Y представляет собой C2-6алкенил; или
(n) L представляет собой -N(R)C(O)- и Y представляет собой C2-6алкенил; или
(p) L представляет собой -CH2NHC(O)- и Y представляет собой C2-6алкенил;
Ry представляет собой -CN, -CF3, C1-4 алифатическую группу, C1-4 галогеналифатическую группу, -OR, -C(O)R или -C(O)N(R)2;
каждая группа R независимо представляет собой водород или группу, выбранную из: C1-6 алифатической группы, возможно содержащей в качестве заместителя галоген, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°, -(CH2)0-4C(O)R°, -(CH2)0-4S(O)2R°, или 5-6-членного насыщенного или арильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, возможно замещенного группой =O, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°; фенила;
5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, возможно замещенного группой -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или =O; или
6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1 атом азота;
каждый R° независимо выбран из водорода, C1-6 алифатической группы, 5-6-членного насыщенного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота или кислорода; фенила; причем каждый R° возможно содержит в качестве заместителя -(СН2)0-2ОН, − ( C H 2 ) 0 − 2 R •
Figure 00001046
 или =O, где R •
Figure 00001047
 выбран из C1-4 алифатической группы; или
два независимых R° вместе с атомом (атомами), расположенным между ними, образуют 5-6-членное насыщенное или арильное моноциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, представляющих собой азот;
W1 представляет собой -NR2-;
W2 представляет собой -NR2-;
R2 представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу или -C(O)R;
m и p независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4; и в каждом случае Rx независимо выбран из -R, -OR, -O(CH2)qOR или галогена, где q=2; и
в каждом случае Rv независимо выбран из -R или галогена.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что:
L представляет собой -CH2NHC(O)- и Y представляет собой C2-6 алкенил.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что:
L представляет собой бивалентную C2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь, и одно метиленовое звено в L заменено на -C(O)-, -NRC(O)-, -N(R)SO2-, -S(O)-, -SO2- или -OC(O)-, и одно дополнительное метиленовое звено в L возможно заменено на -N(R)-; и
Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно содержащую в качестве заместителей галоген.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что L представляет собой -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)C(=CH2)CH2- или -CH2NRC(O)CH=CH-; причем R представляет собой H или возможно содержащую заместители C1-6 алифатическую группу; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно содержащую в качестве заместителей галоген.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что L представляет собой -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)C(=CH2)CH2- или -CH2NHC(O)CH=CH-.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что -L-Y представляет собой -NHC(O)CH=CH2.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L представляет собой бивалентную C2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну алкилиденильную двойную связь, и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -C(O)-, -NRC(O)-, -N(R)SO2-, -S(O)-, -SO2- или -OC(O)-.
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 выбран из:
Figure 00001048

Figure 00001049

Figure 00001050

Figure 00001051

Figure 00001052

Figure 00001053

Figure 00001054
Figure 00001055

Figure 00001056

Figure 00001057
.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Кольцо A выбрано из:
Figure 00001058

Figure 00001059
или
Figure 00001060
.
10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Кольцо A выбрано из:
Figure 00001061
и
Figure 00001062
.
11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Кольцо B выбрано из:
Figure 00001063

Figure 00001064

Figure 00001065

Figure 00001066

Figure 00001067

Figure 00001068

Figure 00001069

Figure 00001070

Figure 00001071

Figure 00001072

Figure 00001073

Figure 00001074

Figure 00001075

Figure 00001076
или
Figure 00001077
.
12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Кольцо B выбрано из:
Figure 00001078

Figure 00001079

Figure 00001080
Figure 00001081
и
Figure 00001082
.
13. Соединение по п.6, отличающееся тем, что каждый R2 представляет собой водород.
14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Rx независимо выбран из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкоксиалкокси и галогена.
15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что Rx независимо выбран из метила, метокси, метоксиэтокси и фтора.
16. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00001083

Figure 00001084

Figure 00001085

Figure 00001086

Figure 00001087

Figure 00001088

Figure 00001089

Figure 00001090

Figure 00001091

Figure 00001092

Figure 00001093

Figure 00001094

Figure 00001095

Figure 00001096

Figure 00001097

Figure 00001098

Figure 00001099

Figure 00001100

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
17. Фармацевтическая композиция, способная ингибировать по меньшей мере одну из следующих киназ: ВТК, TEC, BMX, ITK, ErbB1, ErbB4 и/или JAK3, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или среду.
RU2010151355/04A 2008-06-27 2009-06-26 Гетероарильные соединения и их применение RU2536584C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7645008P 2008-06-27 2008-06-27
US61/076,450 2008-06-27
US14838809P 2009-01-29 2009-01-29
US61/148,388 2009-01-29
US17087409P 2009-04-20 2009-04-20
US61/170,874 2009-04-20
PCT/US2009/048784 WO2009158571A1 (en) 2008-06-27 2009-06-26 Heteroaryl compounds and uses thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014117866A Division RU2734822C2 (ru) 2008-06-27 2009-06-26 Гетероарильные соединения и их применение

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010151355A RU2010151355A (ru) 2012-08-10
RU2536584C2 true RU2536584C2 (ru) 2014-12-27

Family

ID=41228450

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010151355/04A RU2536584C2 (ru) 2008-06-27 2009-06-26 Гетероарильные соединения и их применение
RU2014117866A RU2734822C2 (ru) 2008-06-27 2009-06-26 Гетероарильные соединения и их применение

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014117866A RU2734822C2 (ru) 2008-06-27 2009-06-26 Гетероарильные соединения и их применение

Country Status (19)

Country Link
US (6) US8450335B2 (ru)
EP (2) EP2361248B1 (ru)
JP (4) JP2011526299A (ru)
KR (3) KR101955914B1 (ru)
CN (2) CN108047142B (ru)
AU (1) AU2009262068C1 (ru)
BR (1) BRPI0914682B8 (ru)
CA (3) CA3031835C (ru)
DK (1) DK2361248T3 (ru)
ES (1) ES2711249T3 (ru)
IL (3) IL209969A (ru)
MX (3) MX357627B (ru)
NZ (3) NZ603525A (ru)
PH (1) PH12015501484A1 (ru)
RU (2) RU2536584C2 (ru)
SG (1) SG10201510696RA (ru)
TW (3) TWI546290B (ru)
WO (1) WO2009158571A1 (ru)
ZA (1) ZA201009216B (ru)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2656591C2 (ru) * 2013-07-11 2018-06-06 Бетта Фармасьютикалз Ко., Лтд Модуляторы протеин-тирозинкиназы и способы их применения
RU2673077C2 (ru) * 2012-03-15 2018-11-22 Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. Твёрдые формы ингибитора киназы рецептора эпидермального фактора роста
RU2693480C2 (ru) * 2013-03-14 2019-07-03 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования
RU2711077C2 (ru) * 2012-03-15 2020-01-15 Селджен Кар Ллс Соли ингибитора киназы рецептора эпидермального фактора роста
RU2727700C2 (ru) * 2014-10-13 2020-07-23 Юхан Корпорейшн Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr
RU2742372C2 (ru) * 2015-12-31 2021-02-05 Энкьюриэлл Фармасьютикал (Шанхай) Ко., Лтд. Производное акриланилида, способ его получения и его применения в фармакологии
RU2747260C2 (ru) * 2016-12-19 2021-04-29 Аббиско Тхерапеутицс Цо., Лтд. Ингибитор рфрф4, способ его получения и его фармацевтическое применение
RU2751341C2 (ru) * 2016-05-26 2021-07-13 РЕКЬЮРИУМ АйПи ХОЛДИНГС, ЛЛС Соединения-ингибиторы egfr
RU2796069C1 (ru) * 2020-02-26 2023-05-16 Дэвунг Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ получения производных гетероциклического амина

Families Citing this family (320)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE031334T2 (hu) 2006-09-22 2017-07-28 Pharmacyclics Llc Bruton-tirozinkináz inhibitorok
US20120101114A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
TWI552752B (zh) 2007-10-19 2016-10-11 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
ES2645689T3 (es) 2008-05-21 2017-12-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Derivados de fósforo como inhibidores de quinasas
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) * 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
RU2536584C2 (ru) * 2008-06-27 2014-12-27 Авила Терапьютикс, Инк. Гетероарильные соединения и их применение
EP3311818A3 (en) 2008-07-16 2018-07-18 Pharmacyclics, LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
AR074209A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer
TWI491605B (zh) 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
ES2624622T3 (es) * 2008-12-30 2017-07-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de pirimidindiamina cinasa
CA2749837C (en) 2009-01-21 2017-07-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of n2-(3-pyridil or phenyl)-n4-(4-piperidyl)-2,4-pyrimidinediamine useful in the treatment of inflammatory, autoimmune or proliferative diseases
KR101705158B1 (ko) 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
US8367689B2 (en) * 2009-05-06 2013-02-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of JAK
CN102458402B (zh) * 2009-06-12 2013-10-02 百时美施贵宝公司 用作激酶调节剂的烟酰胺化合物
JP5539518B2 (ja) 2009-08-14 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン誘導体の位置選択的調製
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
IN2012DN02534A (ru) 2009-09-16 2015-08-28 Avila Therapeutics Inc
US8466155B2 (en) * 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
US20110130415A1 (en) 2009-12-01 2011-06-02 Rajinder Singh Protein kinase c inhibitors and uses thereof
BR112012015721A2 (pt) 2009-12-30 2017-09-26 Avila Therapeutics Inc modificação covalente de proteínas dirigida por ligante
WO2011130390A1 (en) * 2010-04-13 2011-10-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
JP5607241B2 (ja) 2010-05-21 2014-10-15 ケミリア・エービー 新規ピリミジン誘導体
CN107898791A (zh) 2010-06-03 2018-04-13 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用
LT2585470T (lt) 2010-06-23 2017-04-10 Hanmi Science Co., Ltd. Nauji kondensuoti pirimidino dariniai tirozino kinazės aktyvumo slopinimui
AU2014202057B2 (en) * 2010-06-23 2016-05-05 Hanmi Science Co., Ltd. Novel Fused Pyrimidine Derivatives for Inhibition of Tyrosine Kinase Activity
US8563568B2 (en) * 2010-08-10 2013-10-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a BTK inhibitor
DE102010034699A1 (de) * 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
CN103153064B (zh) * 2010-10-14 2015-04-22 阿里亚德医药股份有限公司 抑制egfr导致的癌症中细胞增殖的方法
JP5956999B2 (ja) * 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
CN103269704B (zh) * 2010-11-01 2018-07-06 西建卡尔有限责任公司 杂环化合物和其用途
MY190433A (en) * 2010-11-01 2022-04-21 Celgene Car Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2665013T3 (es) 2010-11-10 2018-04-24 Celgene Car Llc Inhibidores de EGFR selectivos de mutante y usos de los mismos
US9133187B2 (en) 2011-02-28 2015-09-15 Array Biopharma Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
MX2013010898A (es) 2011-03-24 2013-12-06 Chemilia Ab Novedoso derivados de la pirimidina.
WO2012135641A2 (en) 2011-03-30 2012-10-04 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
EP2699553B1 (en) 2011-04-22 2023-11-08 Signal Pharmaceuticals, LLC Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
JP5902293B2 (ja) 2011-04-25 2016-04-13 アッシャー・サード・イニシアティブ・インコーポレイテッド ピラゾロピリダジンおよび網膜変性疾患およびアッシャー症候群に伴う聴覚損失を治療するための方法
KR101884010B1 (ko) 2011-05-04 2018-07-31 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Egfr-유도된 암의 세포 증식을 억제하는 화합물
RS63418B1 (sr) 2011-06-10 2022-08-31 Merck Patent Gmbh Kompozicije i metode za proizvodnju jedinjenja pirimidina i piridina sa btk inhibitorskom aktivnošću
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
AU2013204962C1 (en) * 2011-07-27 2016-03-10 Astrazeneca Ab Polymorphic form of a mesylate salt of n-(2-{2-dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide
AU2012288626C1 (en) * 2011-07-27 2015-09-17 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as EGFR modulators useful for treating cancer
AU2015261672B2 (en) * 2011-07-27 2017-04-27 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
RU2014108140A (ru) 2011-08-04 2015-09-10 Эррэй Биофарма Инк. Соединение на основе хинозолина в качестве ингибиторов серен-треониновых киназ
EP2760843B1 (en) * 2011-09-26 2016-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
US8722670B2 (en) 2011-09-30 2014-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
CN103073508B (zh) * 2011-10-25 2016-06-01 北京大学深圳研究生院 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法
US9782406B2 (en) 2011-10-25 2017-10-10 Peking University Shenzhen Graduate School Kinase inhibitor and method for treatment of related diseases
AU2012321091B2 (en) * 2011-10-28 2016-05-12 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a Bruton's Tyrosine Kinase disease or disorder
EP2770830A4 (en) 2011-10-28 2015-05-27 Celgene Avilomics Res Inc METHODS OF TREATING A DISEASE OR DISEASE ASSOCIATED WITH TYROSINE KINASE BTK (BRUTON'S TYROSINE KINASE)
US9586965B2 (en) 2012-01-13 2017-03-07 Acea Biosciences Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
JP6353788B2 (ja) * 2012-01-13 2018-07-04 エイシア バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド 抗がん剤としての複素環式化合物およびその使用
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
US9464089B2 (en) 2012-01-13 2016-10-11 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2013210438B2 (en) 2012-01-17 2016-11-10 Astellas Pharma Inc. Pyrazine carboxamide compound
EA202092034A3 (ru) * 2012-01-27 2021-02-26 Астразенека Аб Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака
TWI589569B (zh) 2012-03-01 2017-07-01 亞雷生物製藥股份有限公司 絲胺酸／酥胺酸激酶抑制劑
AU2013250378B2 (en) * 2012-04-17 2016-01-14 Fujifilm Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compound or salt thereof
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
US9133134B2 (en) 2012-05-16 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CA2873878A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
MY194911A (en) 2012-06-04 2022-12-22 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
KR102163776B1 (ko) 2012-07-11 2020-10-12 블루프린트 메디신즈 코포레이션 섬유아세포 성장인자 수용체의 저해제
MX2015001081A (es) 2012-07-24 2015-10-14 Pharmacyclics Inc Mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk).
US9388171B2 (en) 2012-08-27 2016-07-12 Genetech, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
US20150216865A1 (en) * 2012-09-04 2015-08-06 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
CN104583195B (zh) * 2012-09-12 2018-08-17 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮杂芳环衍生物
KR102194611B1 (ko) * 2012-10-04 2020-12-23 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 티로신 수용체 키나아제 btk 억제제로서 치환된 n-(3-(피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체
WO2014059368A1 (en) * 2012-10-11 2014-04-17 Pharmacyclics, Inc. Companion diagnostics for tec family kinase inhibitor therapy
PL2912038T3 (pl) * 2012-10-25 2019-02-28 Usher Iii Initiative, Inc. Pirazolopirydazyny oraz sposoby leczenia zwyrodnieniowych chorób siatkówki i utraty słuchu związanych z zespołem ushera
US9227976B2 (en) 2012-10-25 2016-01-05 Usher Iii Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome
US8765762B2 (en) 2012-10-25 2014-07-01 Usher III, Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
CN104854107A (zh) 2012-11-15 2015-08-19 药品循环公司 作为激酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
TW201427668A (zh) * 2012-11-20 2014-07-16 Celgene Avilomics Res Inc 治療和布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶相關之疾病或失調的方法
US20140140991A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
CN104968664A (zh) * 2012-12-12 2015-10-07 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
WO2014100748A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EA201591051A1 (ru) * 2013-02-08 2016-06-30 Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. Ингибиторы erk и варианты их применения
CN105102448B (zh) 2013-02-28 2018-03-06 百时美施贵宝公司 作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
US9346801B2 (en) 2013-03-01 2016-05-24 Amgen Inc. Substituted 7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidines and methods of use
EP2961750A1 (en) * 2013-03-01 2016-01-06 Amgen Inc. Substituted 7-oxo-pyrido [2, 3-d]pyrimidines and their use for the treatment of egfr / erbb2 related disorders
WO2014140582A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2968327A4 (en) * 2013-03-14 2016-09-28 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
MX2015011514A (es) 2013-03-15 2016-08-11 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos de heteroarilo y sus usos.
KR102350704B1 (ko) 2013-03-15 2022-01-13 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
EA034922B1 (ru) 2013-03-15 2020-04-07 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
US10138256B2 (en) 2013-03-15 2018-11-27 Celgene Car Llc MK2 inhibitors and uses thereof
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9474757B2 (en) 2013-04-17 2016-10-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy
CN105339008A (zh) * 2013-04-17 2016-02-17 西格诺药品有限公司 用于治疗癌症的包括tor激酶抑制剂和n-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺的组合疗法
PL2989106T3 (pl) 2013-04-25 2017-08-31 Beigene, Ltd. Połączone związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy białkowej
US9119854B2 (en) 2013-05-03 2015-09-01 Celgene Corporation Methods for treating cancer using combination therapy
GB201309085D0 (en) 2013-05-20 2013-07-03 Redx Pharma Ltd Compounds
DK3019496T3 (da) * 2013-07-11 2019-12-09 Acea Therapeutics Inc Pyrimidinderivater som kinaseinhibitorer
CN105377835B (zh) * 2013-07-11 2018-08-17 贝达药业股份有限公司 酪氨酸蛋白激酶调节剂及其应用方法
WO2015017812A1 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Pharmacyclics, Inc. Methods for the treatment of solid tumors
TWI562990B (en) 2013-08-07 2016-12-21 Cadila Healthcare Ltd Novel compounds as inhibitors of janus kinase
PT2947086T (pt) 2013-08-12 2018-03-09 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novo composto de pirimidina fundida ou sal do mesmo
WO2015023703A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmacyclics, Inc. Methods for the treatment of her2 amplified cancer
WO2015025197A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Jubilant Biosys Limited Substituted pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
KR102100419B1 (ko) 2013-09-13 2020-04-14 베이진 스위찰랜드 게엠베하 항-pd1 항체 및 이의 치료 및 진단 용도
CN104311573B (zh) 2013-09-18 2017-12-15 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
CN104341388B (zh) * 2013-10-16 2017-03-22 北京诺诚健华医药科技有限公司 芳香族酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2015057938A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrimidine fgfr4 inhibitors
RU2703301C2 (ru) * 2013-10-21 2019-10-16 Мерк Патент Гмбх Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение
WO2015061572A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
TWI620565B (zh) 2013-10-25 2018-04-11 製藥公司 治療及預防移植物抗宿主病之方法
WO2015066696A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-07 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morphlinopyrimidines and methods of use thereof
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US20150139979A1 (en) * 2013-11-19 2015-05-21 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
US9382246B2 (en) 2013-12-05 2016-07-05 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
BR112016012794A2 (pt) 2013-12-05 2017-08-08 Acerta Pharma Bv Combinação terapêutica de um inibidor de pi3k e um inibidor de btk
JP6879740B2 (ja) * 2013-12-13 2021-06-02 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
SI3089971T1 (sl) 2014-01-01 2020-11-30 Medivation Technologies Llc Spojine in postopki za uporabo
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
WO2015107494A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
ES2699351T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
NZ715903A (en) * 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
CN104860891B (zh) * 2014-02-25 2017-06-30 上海海雁医药科技有限公司 芳氨基嘧啶类化合物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
CN104860941B (zh) * 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
CN104892527A (zh) * 2014-03-07 2015-09-09 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的光学异构体
WO2015134805A1 (en) * 2014-03-07 2015-09-11 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
US9394281B2 (en) 2014-03-28 2016-07-19 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2015151006A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Lupin Limited Substituted purine compounds as btk inhibitors
US9937171B2 (en) 2014-04-11 2018-04-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015185998A2 (en) 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
WO2015158233A1 (zh) * 2014-04-14 2015-10-22 上海海雁医药科技有限公司 2，3，4，6-四取代苯-1，5-二胺衍生物、其制法与医药上的用途
US20150297605A1 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
WO2015158310A1 (zh) * 2014-04-18 2015-10-22 山东轩竹医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN104130265B (zh) * 2014-04-29 2017-01-25 苏州景泓生物技术有限公司 一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物
WO2015170266A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Lupin Limited Substituted pyrimidine compounds as btk inhibitors
JP6468611B2 (ja) * 2014-05-13 2019-02-13 アリアド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物
WO2015182628A1 (ja) * 2014-05-28 2015-12-03 アステラス製薬株式会社 ピラジンカルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物
CN104086551B (zh) * 2014-06-06 2016-09-21 人福医药集团股份公司 化合物及其制备方法和用途
GB201410430D0 (en) 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
CN106660993B (zh) * 2014-06-12 2020-09-11 上海复尚慧创医药研究有限公司 一类激酶抑制剂
CA2949793C (en) * 2014-06-19 2024-02-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
CN106604742B (zh) 2014-07-03 2019-01-11 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
WO2016014904A1 (en) * 2014-07-24 2016-01-28 Beta Pharma, Inc. 2-h-indazole derivatives as cyclin-dependent kinase (cdk) inhibitors and therapeutic uses thereof
US9533991B2 (en) 2014-08-01 2017-01-03 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP2017523206A (ja) 2014-08-07 2017-08-17 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の新規製剤
TW201618783A (zh) 2014-08-07 2016-06-01 艾森塔製藥公司 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法
TW201618773A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、及／或ｃｄｋ４／６抑制劑的治療組合物
PT3179992T (pt) 2014-08-11 2022-07-12 Acerta Pharma Bv Combinações terapêuticas de um inibidor de btk, um inibidor de pd-1 e/ou um inibidor de pd-l1
US20170231995A1 (en) 2014-08-11 2017-08-17 Acerta Pharma B.V. BTK Inhibitors to Treat Solid Tumors Through Modulation of the Tumor Microenvironment
SI3179991T1 (sl) 2014-08-11 2022-04-29 Acerta Pharma B.V. Terapevtske kombinacije zaviralca BTK in zaviralca BCL-2
WO2016025650A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a cdk4/6 inhibitor and related methods
WO2016025640A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
ES2741785T3 (es) * 2014-08-13 2020-02-12 Celgene Car Llc Formas y composiciones de un inhibidor de ERK
WO2016025567A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Oral formulations and uses thereof
WO2016025651A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a tor inhibitor and related methods
TW201618785A (zh) * 2014-08-13 2016-06-01 西建阿維拉米斯研究公司 使用ｅｒｋ抑制劑的治療方法
WO2016029839A1 (zh) * 2014-08-25 2016-03-03 四川海思科制药有限公司 一种（取代的苯基）（取代的嘧啶）胺基衍生物及其制备方法和药物用途
CN105399685B (zh) * 2014-09-16 2018-05-22 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为选择性jak3和/或jak1激酶抑制剂的芳杂环化合物的制备方法及其应用
HUE054347T2 (hu) 2014-09-17 2021-08-30 Celgene Car Llc MK2 inhibitorok és azok alkalmazásai
BR112017006713B1 (pt) * 2014-10-11 2023-11-21 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Inibidores de egfr, seus usos e seu processo de preparação, e composição farmacêutica
JP6649540B2 (ja) 2014-10-14 2020-02-19 ノース・アンド・サウス・ブラザー・ファーマシー・インベストメント・カンパニー・リミテッド 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
AR102427A1 (es) 2014-10-24 2017-03-01 Bristol Myers Squibb Co Derivados de carbazol inhibidores de quinasas
CN111170998B (zh) 2014-11-05 2023-04-11 益方生物科技(上海)股份有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN105601573B (zh) * 2014-11-24 2021-07-02 中国科学院上海药物研究所 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
CA2967853A1 (en) * 2014-12-11 2016-06-16 Merck Patent Gmbh Assays for btk inhibitors
US9513297B2 (en) 2014-12-16 2016-12-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for measurement of inhibition of c-Jun N-terminal kinase in skin
WO2016100310A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US10266517B2 (en) 2014-12-23 2019-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimidines as EGFR inhibitors and methods of treating disorders
EP3250557A4 (en) 2015-01-29 2018-06-20 Signal Pharmaceuticals, LLC Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
JP6093485B2 (ja) 2015-01-30 2017-03-08 大鵬薬品工業株式会社 免疫疾患の予防及び／又は治療剤
MY196997A (en) 2015-01-30 2023-05-17 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel salt of fused pyrimidine compound and crystal thereof
CN104788427B (zh) * 2015-02-05 2017-05-31 上海泓博智源医药股份有限公司 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用
EP3265084B1 (en) 2015-03-03 2023-11-22 Pharmacyclics LLC Pharmaceutical formulations of bruton's tyrosine kinase inhibtor
SG10201810057UA (en) 2015-04-14 2018-12-28 Eisai R&D Man Co Ltd Crystalline fgfr4 inhibitor compound and uses thereof
CN106146468B (zh) * 2015-04-17 2020-12-01 杭州雷索药业有限公司 吡啶酮类蛋白激酶抑制剂
JP2018104290A (ja) * 2015-04-28 2018-07-05 アステラス製薬株式会社 ピラジンカルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物
CN104860890B (zh) * 2015-04-29 2018-03-13 上海泓博智源医药股份有限公司 T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用
JP6847855B2 (ja) 2015-04-30 2021-03-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｉｒａｋ４の阻害剤とｂｔｋの阻害剤の組み合わせ
EP3195865A1 (de) 2016-01-25 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren
JP6863901B2 (ja) * 2015-05-13 2021-04-28 アリアド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物
ES2824576T3 (es) 2015-06-19 2021-05-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
US10975080B2 (en) 2015-06-19 2021-04-13 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
CN112625028A (zh) 2015-06-19 2021-04-09 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
EP3325432B1 (en) 2015-07-24 2020-09-02 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
US20170209462A1 (en) 2015-08-31 2017-07-27 Pharmacyclics Llc Btk inhibitor combinations for treating multiple myeloma
CN106117185B (zh) * 2015-08-31 2017-11-07 广州必贝特医药技术有限公司 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN110483485A (zh) * 2015-09-02 2019-11-22 益方生物科技（上海）有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
US20190022092A1 (en) 2015-09-15 2019-01-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist
EP4116303A1 (en) 2015-09-16 2023-01-11 Loxo Oncology, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as btk inhibitors for the treatment of cancer
CN106554347B (zh) * 2015-09-25 2020-10-30 浙江博生医药有限公司 Egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
KR20180067584A (ko) 2015-10-09 2018-06-20 아세아 테라퓨틱스 인코포레이티드 피롤로피리미딘 키나아제 억제제의 약학적 염, 물리적 형태 및 조성물, 및 이들의 제조 방법
CN108779078B (zh) * 2015-10-12 2021-12-31 北京大学深圳研究生院 激酶的抑制剂和探针及其用途
AU2016341520C1 (en) 2015-10-21 2021-07-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
CN108137544B (zh) * 2015-12-10 2022-01-04 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
CR20180367A (es) 2015-12-16 2018-11-12 Loxo Oncology Inc [ Compuestos útiles como inhibidores de cinasa
WO2017120429A1 (en) 2016-01-07 2017-07-13 CS Pharmasciences, Inc. Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
HUE052893T2 (hu) 2016-01-13 2021-05-28 Acerta Pharma Bv Antifolát és BTK-gátló terápiás kombinációi
CN106995437A (zh) * 2016-01-22 2017-08-01 齐鲁制药有限公司 取代吲哚或吲唑嘧啶衍生物及其制备方法和用途
EP3405196B1 (en) 2016-01-22 2019-12-04 Janssen Pharmaceutica NV New substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
EP3405464B1 (en) 2016-01-22 2019-12-04 Janssen Pharmaceutica NV New 6-membered heteroaromatic substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
CN107043368B (zh) * 2016-02-05 2020-07-31 齐鲁制药有限公司 芳胺嘧啶化合物及其盐的结晶
CN107098887B (zh) * 2016-02-22 2019-08-09 复旦大学 嘧啶类化合物
EP3454898B1 (en) 2016-05-10 2021-11-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Drug combinations for reducing cell viability and/or cell proliferation
CN105968056A (zh) * 2016-05-28 2016-09-28 大连医科大学 二芳基嘧啶类化合物，组合物及用途
ES2810852T3 (es) 2016-06-14 2021-03-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de shp2
WO2018002219A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Janssen Pharmaceutica Nv Cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
EP3478675B1 (en) 2016-06-30 2020-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Heteroaromatic derivatives as nik inhibitors
WO2018007885A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Beigene, Ltd. COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER
EP3492462B1 (en) 2016-07-26 2023-08-30 Shenzhen TargetRx, Inc. Amino pyrimidine compound for inhibiting protein tyrosine kinase activity
WO2018019252A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel fused pyridine derivatives useful as fak/aurora kinase inhibitors
CN116478166A (zh) 2016-08-16 2023-07-25 百济神州(苏州)生物科技有限公司 一种化合物的晶型、其制备和用途
AU2017313085A1 (en) 2016-08-19 2019-03-14 Beigene Switzerland Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
CN106349331B (zh) * 2016-08-23 2020-05-15 国家纳米科学中心 一种基于双芘的pH响应自组装的多肽纳米材料及其制备方法和应用
MX2019002750A (es) 2016-09-09 2019-07-04 Incyte Corp Derivados de pirazolopiridina como moduladores de cinasa 1 progenitora hematopoyetica (hpk1) y usos de los mismos para tratamiento de cancer.
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
MX2019003134A (es) 2016-09-19 2019-08-29 Mei Pharma Inc Terapia de combinacion.
WO2018068017A1 (en) * 2016-10-07 2018-04-12 Araxes Pharma Llc Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
CN106565782B (zh) * 2016-10-10 2018-04-06 大连医科大学 磷酰基嘧啶类化合物、组合物及用途
CN106496196B (zh) * 2016-10-20 2019-07-02 南京雷科星生物技术有限公司 一种喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途
MA46783A (fr) 2016-11-03 2019-09-11 Juno Therapeutics Inc Polythérapie de type thérapie cellulaire t et inhibiteur de btk
CN106588885B (zh) * 2016-11-10 2019-03-19 浙江大学 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用
CN106565614A (zh) * 2016-11-16 2017-04-19 大连医科大学 二苯胺基嘧啶类化合物、组合物及用途
CN106749042B (zh) * 2016-11-16 2019-01-22 大连医科大学 磺酰胺基嘧啶类化合物，组合物及用途
US10316021B2 (en) 2016-11-28 2019-06-11 Pfizer Inc. Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands
MA46995A (fr) 2016-12-03 2019-10-09 Acerta Pharma Bv Méthodes et compositions pour l'utilisation de lymphocytes t thérapeutiques en association avec des inhibiteurs de kinase
CN106632273A (zh) * 2016-12-29 2017-05-10 大连医科大学 含唑杂环的嘧啶类化合物，组合物及其用途
US20190376971A1 (en) 2017-01-19 2019-12-12 Acerta Pharma B.V. Compositions and Methods for the Assessment of Drug Target Occupancy for Bruton's Tyrosine Kinase
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
CN108498477A (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物及其制备方法
CA3059072A1 (en) 2017-04-07 2018-10-11 ACEA Therapeutics, Inc. Pharmaceutical salts, physical forms, and compositions of pyrrolopyrimidine kinase inhibitors, and methods of making same
JOP20190233A1 (ar) 2017-04-14 2019-10-02 Biogen Ma Inc نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
AR111469A1 (es) * 2017-04-21 2019-07-17 Yuhan Corp Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma
CN107200713A (zh) * 2017-06-09 2017-09-26 大连医科大学附属第医院 抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
EP3640248B8 (en) * 2017-06-13 2023-11-29 Beijing Avistone Biotechnology Co., Ltd. Aminopyrimidine derivatives, preparation method therefor and use thereof
EA202090103A1 (ru) 2017-06-22 2020-04-24 Селджин Корпорейшн Лечение гепатоцеллюлярной карциномы, которая характеризуется вирусной инфекцией гепатита b
EP3645569A4 (en) 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
EP3648753A4 (en) * 2017-07-05 2021-03-17 CS Pharmatech Limited SELECTIVE INHIBITORS OF CLINICALLY IMPORTANT MUTANTS OF EGFR TYROSINE KINASE
PL3658547T3 (pl) 2017-07-28 2024-01-03 Yuhan Corporation Sposób wytwarzania n-(5-(4-(4-formylo-3-fenylo-1h-pirazol-1-ilo)pirymidyn-2-yloamino)-4-metoksy-2-morfolinofenylo)akrylamidu
NZ761156A (en) 2017-07-28 2024-01-26 Yuhan Corp Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives
WO2019034009A1 (en) 2017-08-12 2019-02-21 Beigene, Ltd. BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY
WO2019034153A1 (zh) * 2017-08-18 2019-02-21 北京韩美药品有限公司 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用
KR102383561B1 (ko) * 2017-09-07 2022-04-06 한국화학연구원 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
MX2020003671A (es) 2017-10-06 2020-08-03 Forma Therapeutics Inc Inhibicion de peptidasa especifica de ubiquitina 30.
CN107721991B (zh) * 2017-11-17 2019-10-18 南方医科大学中西医结合医院 一种6-(嘧啶-4-基)-1h-吲唑衍生物及其制备方法和应用
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
CN107964027A (zh) * 2017-12-07 2018-04-27 大连医科大学 磷酰基嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
CN108047132A (zh) * 2017-12-07 2018-05-18 大连医科大学 二苯胺基吡啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
KR101992621B1 (ko) 2017-12-07 2019-09-27 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
EP3578555B1 (en) * 2018-01-16 2022-09-21 Shenzhen TargetRx, Inc. Diphenylaminopyrimidine compound for inhibiting kinase activity
TWI798334B (zh) 2018-01-31 2023-04-11 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｅｒｂｂ／ｂｔｋ抑制劑
US11100492B2 (en) 2018-02-19 2021-08-24 Peter Garrett General purpose re-loadable card aggregation implementation
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
MD3755703T2 (ro) 2018-02-20 2022-10-31 Incyte Corp Derivați N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-carboxamidă și compuși înrudiți ca inhibitori HPK1 pentru tratarea cancerului
KR20190108080A (ko) * 2018-03-13 2019-09-23 보로노이바이오 주식회사 2,4,5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN108610295B (zh) * 2018-04-04 2023-01-10 大连医科大学附属第一医院 嘧啶类化合物，组合物及其在治疗淋巴瘤白血病中的用途
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
CA3095580A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Pim kinase inhibitors for treatment of myeloproliferative neoplasms and fibrosis associated with cancer
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
WO2019207463A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Pfizer Inc. 2-amino-pyridine or 2-amino-pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors
EP3789040A4 (en) 2018-04-27 2022-03-09 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. PREVENTIVE AND/OR THERAPEUTIC AGENT FOR AUTOIMMUNE DISEASES WITH A COMPOUND WITH BTK INHIBITING ACTIVITY AS AN INGREDIENT
BR112020022185A2 (pt) 2018-05-03 2021-02-02 Juno Therapeutics Inc terapia de combinação de uma terapia de células t do receptor de antígeno quimérico (car) e um inibidor de quinase
CN108658874B (zh) * 2018-07-17 2020-04-14 大连医科大学 硫代嘧啶杂环类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
EP3829543A1 (en) 2018-07-31 2021-06-09 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions and formulations of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoro propan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
JP7399968B2 (ja) 2018-09-25 2023-12-18 インサイト・コーポレイション Ａｌｋ２及び／またはｆｇｆｒ調節剤としてのピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
HUE062240T2 (hu) 2018-10-05 2023-10-28 Forma Therapeutics Inc Ubikvitin-specifikus proteáz 30 (USP30) inhibitorokként mûködõ kondenzált pirrolinok
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CN111170986A (zh) * 2018-11-13 2020-05-19 北京睿熙生物科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN111233774B (zh) * 2018-11-28 2023-04-14 鲁南制药集团股份有限公司 一种胺基嘧啶类化合物
CN109593064B (zh) * 2018-11-28 2020-08-11 北京博远精准医疗科技有限公司 作为btk抑制剂的氨基二硫代甲酸酯类化合物
US20220081438A1 (en) 2018-12-19 2022-03-17 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
US20220041579A1 (en) 2018-12-19 2022-02-10 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN109776495A (zh) * 2019-01-31 2019-05-21 李佳睿 抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
JP2022531116A (ja) 2019-05-01 2022-07-06 クレキシオ バイオサイエンシーズ エルティーディー． そう痒症を治療する方法
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
TW202108574A (zh) 2019-05-10 2021-03-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 雜芳基胺基嘧啶醯胺自噬抑制劑及其使用方法
MX2021013661A (es) 2019-05-10 2022-03-11 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de fenilaminopirimidina amida y metodos de uso de estos.
CA3143489A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
US11427558B1 (en) 2019-07-11 2022-08-30 ESCAPE Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as LRRK2 inhibitors
CN110407812B (zh) * 2019-07-31 2020-08-25 武汉工程大学 一种吲唑哌啶嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
BR112022002059A2 (pt) 2019-08-06 2022-06-07 Incyte Corp Formas sólidas de um inibidor de hpk1
CN116348458A (zh) 2019-08-14 2023-06-27 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的咪唑基嘧啶基胺化合物
WO2021072232A1 (en) 2019-10-11 2021-04-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
KR102168179B1 (ko) * 2019-10-31 2020-10-20 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 헤테로 고리 치환 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
WO2022059996A1 (ko) * 2020-09-15 2022-03-24 서울대학교 기술지주 주식회사 혈액 순환 미세체외소체 매개 암 치료용 조성물
US20230373960A1 (en) * 2020-09-22 2023-11-23 Beigene, Ltd. Indoline compounds and derivatives as egfr inhibitors
WO2022071772A1 (ko) * 2020-09-29 2022-04-07 (주)메디톡스 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도
WO2022094172A2 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 Newave Pharmaceutical Inc. Inhibitors of btk
EP4237418A1 (en) * 2020-10-30 2023-09-06 Blueprint Medicines Corporation Pyrimidine compounds, compositions, and medicinal applications thereof
AU2021416682B2 (en) * 2021-01-11 2024-01-11 Guangzhou Salustier Biosciences Co., Ltd. 2-aminopyrimidine compound and pharmaceutical composition thereof and application thereof
EP4313023A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 Biogen MA Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
KR20230119013A (ko) * 2021-04-08 2023-08-14 주식회사 스탠다임 신규한 lrrk2 억제제
WO2022253333A1 (zh) * 2021-06-02 2022-12-08 南京明德新药研发有限公司 酰胺类化合物及其应用
WO2023076167A1 (en) * 2021-10-25 2023-05-04 Newave Pharmaceutical Inc. Inhibitor of btk and mutants thereof
CN114181161B (zh) * 2021-12-28 2024-02-27 南通大学 (2-((取代氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯甲酰衍生物及其制备方法与应用
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
KR20240029984A (ko) 2022-08-29 2024-03-07 박진희 오르골 장치
CN115448906B (zh) * 2022-09-26 2024-04-02 深圳大学 一种2-苯胺基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1054004A1 (en) * 1997-12-15 2000-11-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
RU2005131721A (ru) * 2003-03-14 2006-08-27 Новартис АГ (CH) 2, 4-ди(фениламино)пиримидины, применимые при лечении неопластических заболеваний, воспалительных нарушений и нарушений иммунной системы
WO2006133426A2 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2007120339A1 (en) * 2005-12-19 2007-10-25 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
WO2008009458A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Novartis Ag 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as jak kinases inhibitors
WO2008049123A2 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine derivatives as inhibitors of jak kinases for the treatment of autoimmune diseases

Family Cites Families (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US751444A (en) * 1904-02-09 Process of making pigments
US5516931A (en) 1982-02-01 1996-05-14 Northeastern University Release tag compounds producing ketone signal groups
US4709016A (en) 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US5650270A (en) 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US4650750A (en) 1982-02-01 1987-03-17 Giese Roger W Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
JPH0741461A (ja) 1993-05-27 1995-02-10 Eisai Co Ltd スルホン酸エステル誘導体
DE69630214T2 (de) 1995-03-10 2004-07-15 Berlex Laboratories, Inc., Richmond Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6303652B1 (en) * 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
EP1107957B1 (en) * 1998-08-29 2006-10-18 AstraZeneca AB Pyrimidine compounds
AP1683A (en) 1998-11-10 2006-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv HIV replication inhibiting pyrimidines.
US6262088B1 (en) * 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) * 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6495558B1 (en) * 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
CA2362401A1 (en) 1999-02-04 2000-08-10 Paul Fleming G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1194415B1 (en) 1999-06-29 2003-08-20 Egis Gyogyszergyar Rt. Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for their preparation
DE60043397D1 (de) 1999-12-28 2010-01-07 Pharmacopeia Inc Cytokine, insbesondere tnf-alpha, hemmer
AU3704101A (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
CA2407754C (en) 2000-05-08 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
GB0016877D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2417500C (en) 2000-07-28 2008-11-18 Georgetown University Medical Center Erbb-2 selective small molecule kinase inhibitors
US6881737B2 (en) 2001-04-11 2005-04-19 Amgen Inc. Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6939874B2 (en) * 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
EP1448556A1 (en) * 2001-11-01 2004-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7459455B2 (en) * 2002-02-08 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003081210A2 (en) * 2002-03-21 2003-10-02 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identification of kinase inhibitors
US20040002395A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-01 Poynor Raymond L. Bridge weight for metal wood golf club
DK1534286T3 (da) 2002-07-29 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser
CA2439440A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-05 Emory University Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms
AU2002951853A0 (en) 2002-10-04 2002-10-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Crystal structure of erbb2 and uses thereof
WO2004050068A1 (en) 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
PL227577B1 (pl) 2003-02-07 2017-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Zastosowanie pochodnych pirymidyny do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV oraz kompozycja farmaceutyczna
WO2004074244A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7504396B2 (en) * 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
CN1849318B (zh) * 2003-07-30 2011-10-12 里格尔药品股份有限公司 用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗自体免疫疾病的方法
ES2365223T3 (es) * 2003-08-07 2011-09-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos 2,4-pirimidindiamínicos y usos como agentes antiproliferativos.
SG145749A1 (en) * 2003-08-15 2008-09-29 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
GB0321710D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
US20070105839A1 (en) 2003-09-18 2007-05-10 Patricia Imbach 2, 4-Di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
JP2007514775A (ja) 2003-12-19 2007-06-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサイミド合成中間体の立体異性体および立体異性体混合物
EP1704145B1 (en) * 2004-01-12 2012-06-13 YM BioSciences Australia Pty Ltd Selective kinase inhibitors
US7432377B2 (en) 2004-01-16 2008-10-07 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
EP1735268B1 (en) * 2004-03-15 2012-02-15 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
WO2005105988A2 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
CA2566531A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
AU2005250484B2 (en) * 2004-06-04 2011-08-11 Genentech, Inc. EGFR mutations
US7521457B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419161D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1796673A2 (en) * 2004-09-23 2007-06-20 Reddy US Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
JP5162245B2 (ja) * 2004-09-30 2013-03-13 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害性５−炭素環または複素環置換ピリミジン
EP1799652A1 (en) * 2004-10-13 2007-06-27 Wyeth N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs
WO2006045066A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Proteolix, Inc. Labeled compounds for proteasome inhibition
US7919487B2 (en) 2004-11-10 2011-04-05 Synta Pharmaceuticals Corporation Heteroaryl compounds
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP5208516B2 (ja) * 2004-12-30 2013-06-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法
AU2006204724A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
CN101115761B (zh) 2005-01-19 2012-07-18 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物的前药及其应用
CN101193905B (zh) * 2005-02-11 2014-06-25 纪念斯隆-凯特林癌症中心 用于检测抗药egfr突变体的方法和组合物
CA2600531A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-28 Targegen, Inc. Pyrimidine compounds and methods of use
DE102005016634A1 (de) * 2005-04-12 2006-10-19 Merck Patent Gmbh Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren
CA2604551A1 (en) * 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US20070032493A1 (en) * 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006129100A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
AU2006283592A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
US8101625B2 (en) * 2005-10-21 2012-01-24 Exelixis, Inc. Pyrimidinones as Casein Kinase II (CK2) modulators
NZ592990A (en) * 2005-11-01 2013-01-25 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
AU2006311910A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Irm Llc Protein kinase inhibitors
US7713987B2 (en) 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
TW200736232A (en) * 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
CA2640398A1 (en) 2006-01-30 2007-08-09 Exelixis, Inc. 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them
PL1984357T3 (pl) 2006-02-17 2014-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc Związki 2,4-pirymidynodiaminy do leczenia lub zapobiegania chorób autoimmunologicznych
WO2007098507A2 (en) * 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CN101410394B (zh) 2006-03-30 2012-02-08 泰博特克药品有限公司 抑制人免疫缺陷病毒的5-(羟基亚甲基和氨基亚甲基)取代的嘧啶
CA2645958C (en) 2006-03-30 2014-11-04 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
CA2858520A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Pharmacyclics Inc. Intracellular kinase inhibitors
DE102006027156A1 (de) * 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
US8222256B2 (en) 2006-07-05 2012-07-17 Exelixis, Inc. Methods of using IGFIR and ABL kinase modulators
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
HUE031334T2 (hu) 2006-09-22 2017-07-28 Pharmacyclics Llc Bruton-tirozinkináz inhibitorok
US8987233B2 (en) * 2006-11-03 2015-03-24 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
EP2420505A1 (en) 2006-11-21 2012-02-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrug salts of 2, 4- pyrimidinediamine compounds and their uses
BRPI0720264B1 (pt) * 2006-12-08 2022-03-03 Novartis Ag Compostos e composições como inibidores de proteína cinase
CN101563327A (zh) * 2006-12-19 2009-10-21 健泰科生物技术公司 嘧啶类激酶抑制剂
EP1939185A1 (de) * 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
JP5185283B2 (ja) 2006-12-29 2013-04-17 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害６−置換ピリミジン
CN106045965A (zh) 2006-12-29 2016-10-26 爱尔兰詹森科学公司 抑制hiv的5,6‑取代的嘧啶类化合物
AR065015A1 (es) * 2007-01-26 2009-05-13 Smithkline Beecham Corp Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer
ES2702362T3 (es) * 2007-01-31 2019-02-28 Ym Biosciences Australia Pty Compuestos a base de tiopirimidina y usos de los mismos
JP4221470B2 (ja) 2007-02-01 2009-02-12 トヨタ自動車株式会社 電動車両制御装置及び電動車両制御方法
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
MX2009010047A (es) 2007-03-20 2009-12-04 Smithkline Beecham Corp Compuestos quimicos.
AU2008229147A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2008118822A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US7834024B2 (en) * 2007-03-26 2010-11-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US20120101114A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120065201A1 (en) 2007-03-28 2012-03-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2008151183A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20100049068A (ko) * 2007-07-17 2010-05-11 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｐｋｃ 억제제로서의 시클릭 아민 치환된 피리미딘디아민
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
WO2009032694A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
AU2008296545B2 (en) 2007-08-28 2011-09-29 Irm Llc 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
WO2009029682A1 (en) 2007-08-28 2009-03-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with syk kinase inhibitor
TWI552752B (zh) * 2007-10-19 2016-10-11 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
US7989465B2 (en) * 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US20110028405A1 (en) 2007-12-20 2011-02-03 Richard John Harrison Sulfamides as zap-70 inhibitors
JP5586482B2 (ja) 2008-02-22 2014-09-10 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アテローム性動脈硬化症の治療のための２，４−ピリミジンジアミンの使用
US20110098288A1 (en) 2008-03-11 2011-04-28 Jeremy Major Sulfonamides as zap-70 inhibitors
US8205348B2 (en) * 2008-03-19 2012-06-26 Zashiki-Warashi Manufacturing Inc. Tile spacer and holder therefor
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
WO2009127642A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
ES2597441T3 (es) 2008-04-16 2017-01-18 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de las syk o JAK quinasas
SG165655A1 (en) 2008-04-16 2010-11-29 Portola Pharm Inc 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors
US8138339B2 (en) * 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US8871753B2 (en) * 2008-04-24 2014-10-28 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
ES2645689T3 (es) 2008-05-21 2017-12-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Derivados de fósforo como inhibidores de quinasas
US8338439B2 (en) * 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
RU2536584C2 (ru) * 2008-06-27 2014-12-27 Авила Терапьютикс, Инк. Гетероарильные соединения и их применение
EP3311818A3 (en) 2008-07-16 2018-07-18 Pharmacyclics, LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
US20110245284A1 (en) * 2008-09-03 2011-10-06 Bayer Cropscience Ag Alkoxy- and Alkylthio-Substituted Anilinopyrimidines
US20110245156A1 (en) 2008-12-09 2011-10-06 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
EP2387586B1 (en) 2009-01-15 2014-12-17 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human epo receptor
CA2757671A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Cellzome Ag Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins
KR101705158B1 (ko) 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
PL3009428T3 (pl) 2009-05-08 2018-07-31 Astellas Pharma Inc. Diaminoheterocykliczny związek karboksyamidowy
WO2010146132A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20110207736A1 (en) * 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
WO2011140338A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
CN107898791A (zh) 2010-06-03 2018-04-13 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
US8563568B2 (en) 2010-08-10 2013-10-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a BTK inhibitor
CN103269704B (zh) 2010-11-01 2018-07-06 西建卡尔有限责任公司 杂环化合物和其用途
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
ES2665013T3 (es) 2010-11-10 2018-04-24 Celgene Car Llc Inhibidores de EGFR selectivos de mutante y usos de los mismos
CN102558149A (zh) 2010-12-29 2012-07-11 中国医学科学院药物研究所 嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途
KR101884010B1 (ko) 2011-05-04 2018-07-31 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Egfr-유도된 암의 세포 증식을 억제하는 화합물
KR102052670B1 (ko) 2011-05-17 2019-12-06 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 키나아제 저해제
BR112014009276A8 (pt) 2011-10-19 2017-06-20 Pharmacyclics Inc uso de inibidores de tirosina quinase de bruton (btk)
CN103159742B (zh) 2011-12-16 2015-08-12 北京韩美药品有限公司 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
US9717731B2 (en) 2012-11-02 2017-08-01 Pharmacyclics Llc TEC family kinase inhibitor adjuvant therapy
WO2015017812A1 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Pharmacyclics, Inc. Methods for the treatment of solid tumors
CN105659689B (zh) * 2013-08-20 2019-09-17 三星电子株式会社 用于无线环境中的双重角色处理的方法和***

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1054004A1 (en) * 1997-12-15 2000-11-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
RU2005131721A (ru) * 2003-03-14 2006-08-27 Новартис АГ (CH) 2, 4-ди(фениламино)пиримидины, применимые при лечении неопластических заболеваний, воспалительных нарушений и нарушений иммунной системы
WO2006133426A2 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2007120339A1 (en) * 2005-12-19 2007-10-25 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
WO2008009458A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Novartis Ag 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as jak kinases inhibitors
WO2008049123A2 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine derivatives as inhibitors of jak kinases for the treatment of autoimmune diseases

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2673077C2 (ru) * 2012-03-15 2018-11-22 Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. Твёрдые формы ингибитора киназы рецептора эпидермального фактора роста
RU2711077C2 (ru) * 2012-03-15 2020-01-15 Селджен Кар Ллс Соли ингибитора киназы рецептора эпидермального фактора роста
RU2711077C9 (ru) * 2012-03-15 2020-08-11 Селджен Кар Ллс Соли ингибитора киназы рецептора эпидермального фактора роста
RU2693480C2 (ru) * 2013-03-14 2019-07-03 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования
RU2656591C2 (ru) * 2013-07-11 2018-06-06 Бетта Фармасьютикалз Ко., Лтд Модуляторы протеин-тирозинкиназы и способы их применения
RU2727700C2 (ru) * 2014-10-13 2020-07-23 Юхан Корпорейшн Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr
RU2742372C2 (ru) * 2015-12-31 2021-02-05 Энкьюриэлл Фармасьютикал (Шанхай) Ко., Лтд. Производное акриланилида, способ его получения и его применения в фармакологии
RU2751341C2 (ru) * 2016-05-26 2021-07-13 РЕКЬЮРИУМ АйПи ХОЛДИНГС, ЛЛС Соединения-ингибиторы egfr
US11098030B2 (en) 2016-05-26 2021-08-24 Recurium Ip Holdings, Llc EGFR inhibitor compounds
RU2747260C2 (ru) * 2016-12-19 2021-04-29 Аббиско Тхерапеутицс Цо., Лтд. Ингибитор рфрф4, способ его получения и его фармацевтическое применение
RU2796069C1 (ru) * 2020-02-26 2023-05-16 Дэвунг Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ получения производных гетероциклического амина

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009262068C1 (en) 2015-07-02
DK2361248T3 (en) 2019-01-14
US10828300B2 (en) 2020-11-10
CA2727455C (en) 2019-02-12
RU2014117866A (ru) 2015-11-10
CN108047142B (zh) 2021-08-03
BRPI0914682B8 (pt) 2021-05-25
RU2010151355A (ru) 2012-08-10
US9212181B2 (en) 2015-12-15
AU2009262068B2 (en) 2014-12-11
CN102083800A (zh) 2011-06-01
CA3031835A1 (en) 2009-12-30
ES2711249T3 (es) 2019-04-30
US20130165462A1 (en) 2013-06-27
JP2019194235A (ja) 2019-11-07
EP2361248B1 (en) 2018-09-19
KR20180045065A (ko) 2018-05-03
KR20160145837A (ko) 2016-12-20
US20130072469A1 (en) 2013-03-21
JP2011526299A (ja) 2011-10-06
US20100029610A1 (en) 2010-02-04
US8450335B2 (en) 2013-05-28
EP2361248A1 (en) 2011-08-31
SG10201510696RA (en) 2016-01-28
IL250108A0 (en) 2017-03-30
KR101955914B1 (ko) 2019-03-11
TW201716387A (zh) 2017-05-16
JP6554507B2 (ja) 2019-07-31
KR20110025224A (ko) 2011-03-09
TWI458721B (zh) 2014-11-01
BRPI0914682A2 (pt) 2015-10-20
IL209969A0 (en) 2011-02-28
BRPI0914682B1 (pt) 2020-09-24
EP3549934A1 (en) 2019-10-09
JP2014208674A (ja) 2014-11-06
AU2009262068A1 (en) 2009-12-30
US9987276B2 (en) 2018-06-05
CN108047142A (zh) 2018-05-18
US20130065879A1 (en) 2013-03-14
PH12015501484A1 (en) 2017-06-05
CA2727455A1 (en) 2009-12-30
NZ624345A (en) 2016-07-29
MX357627B (es) 2018-07-17
IL230290A (en) 2016-06-30
ZA201009216B (en) 2018-11-28
US20190117650A1 (en) 2019-04-25
JP6853307B2 (ja) 2021-03-31
MX2010014029A (es) 2011-01-21
IL209969A (en) 2017-02-28
NZ603525A (en) 2015-02-27
JP6141800B2 (ja) 2017-06-07
WO2009158571A1 (en) 2009-12-30
TW201004940A (en) 2010-02-01
CA2986640A1 (en) 2009-12-30
TW201437202A (zh) 2014-10-01
CA2986640C (en) 2019-03-26
CA3031835C (en) 2021-09-07
US9296737B2 (en) 2016-03-29
TWI546290B (zh) 2016-08-21
TWI613196B (zh) 2018-02-01
US20160303121A1 (en) 2016-10-20
US8609679B2 (en) 2013-12-17
NZ589843A (en) 2012-12-21
KR101892989B1 (ko) 2018-08-30
MX360970B (es) 2018-11-23
WO2009158571A8 (en) 2010-02-25
RU2734822C2 (ru) 2020-10-23
JP2017137352A (ja) 2017-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2536584C2 (ru) Гетероарильные соединения и их применение
US9296704B2 (en) Substituted pyrimidines as protein kinase inhibitors
CA2783624C (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
JP6397389B2 (ja) プロテインキナーゼコンジュゲート及びインヒビター
US9549927B2 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2907243A1 (en) Substituted dihydropyrimidopyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions thereof use fgfr4 inhibitor
AU2016253570B2 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
AU2013202496B2 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20190902