CN104860941B - 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类对EGFR酪氨酸激酶具有抑制作用的2，4‑二取代苯‑1，5‑二胺衍生物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药。式中各基团的定义详见说明书。此外，本发明还公开了该化合物的药物组合物、药用组合物及其应用。

Description

2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用以及由其制备的药 物组合物和药用组合物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物及其作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物和药用组合物。
背景技术
肺癌是全球发病率最高的癌症，在中国肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是中国发病率和死亡率最高的癌症，根据2004-2005年***统计报告数据，肺癌2004-2005年死亡率超过3/10000。而且发病人数呈逐年上升趋势，此外，中国大气污染严重，PM2.5水平较高将导致未来肺癌发病率更高。
在中国肺癌病人中，30％病人具有EGFR突变，其中L858R和外显子19缺失突变占90％以上，这类病人突变后的EGFR活性更高，病人对EGFR抑制剂更为敏感。现有已上市第一代EGFR抑制剂例如厄洛替尼，吉非替尼对这类病人效果良好，能够使其中60％以上病人肿瘤缩小，明显延长病人无进展生存期。但绝大多数病人在6-12个月获得耐药，第一代替尼将不再起效，而这类病人目前处于无药可用状态。目前第二代不可逆pan-EGFR抑制剂正处于后期临床阶段，他们对EGFR突变肺癌病人疗效显著好于第一代EGFR抑制剂。但第二代抑制剂对野生型EGFR活性显著高于耐药T790M突变，病人皮疹等毒副作用严重且对耐药病人疗效较差，仅7％耐药病人对这类药物产生应答。
在肺癌病人中，90％左右的病人具有L858R和外显子19缺失突变，发生突变后EGFR活性升高，具有这两种突变细胞生长存活高度依赖EGFR信号通路，对EGFR抑制剂特别敏感，称为敏感突变。现已上市的第一代EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼在这类敏感细胞中活性很强，能够在很 低浓度抑制敏感突变细胞生长。例如吉非替尼在肺癌细胞系HCC827中IC50为2.5nM，在肺癌细胞系H3255中为4-5nM，在PC-9中为25nM。临床发现EGFR抑制剂耐药病人中50％发生T790M突变，在T790M突变细胞系H1975中第一代EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼均大于3uM，基本没有活性。蛋白晶体衍射研究发现T790M突变发生在EGFR的ATP结合区域，发生T790M突变后EGFR与吉非替尼以及厄洛替尼的结合能力降低，并且与ATP结合能力增强，ATP解离时间延长。由于第一代EGFR抑制剂为可逆抑制剂，与ATP竞争结合到EGFR上，ATP与EGFR结合能力增加则抑制剂结合降低，对T790M突变EGFR活性大大降低。为了能够有效抑制T790M突变，现多开发不可逆EGFR抑制剂，它们能够与EGFRATP结合位点的半胱氨酸不可逆结合，并不脱落，能够更有效得抑制EGFRT790M的活性。但以BIBW2992，pf299804为代表的第二代不可逆EGFR抑制剂由于结构与第一代EGFR抑制剂类似，所以同时具有很强的野生型EGFR，Her2活性，抑制T790M突变的活性远低于抑制野生型EGFR。例如BIBW2992抑制耐药细胞H1975的IC50是99nM，而抑制野生型EGFR Ba/f3为0.5nM。抑制耐药细胞生长所需浓度远高于正常细胞，在此剂量下往往毒性难以耐受。
为了更好的解决耐药问题，开发选择性抑制T790M EGFR的抑制剂是一个较好的方向。WZ4002是第一个T790M选择性抑制剂，它抑制H1975IC50是47nM，抑制T790M/L858R双突变Ba/f3细胞IC50是8nM但抑制野生型EGFR Ba/f3在113nM。现有技术仍存在这样的需求，即开发活性和选择性更好的新结构化合物。
发明内容
发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一种2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，作为一类EGFR突变选择性的不可逆抑制剂，具有毒副作用低的优点。
本发明的目的是提供一种2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药。
本发明的第二个目的是提供包含上述2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药的药物组合物。
本发明的第三个目的是提供上述2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物作为调节EGFR酪氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病的药物中的应用。
具体地说，本发明提供了一种2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，该化合物结构如式(I)所示：
式(I)中，A选自下组中的任意一种：
其中，Z2为CR5或N；R5为氢、卤素、三氟甲基或C1-10烷氧基；
Z21为N或CH；
R4、R42、R43各自独立地为氢或C1-10烷基；R41为氢、卤素、三氟甲基、C1-10烷基或C1-10烷氧基；优选地，R4、R42、R43各自独立地为氢、甲基或乙基；R41为氢、氯、氟、三氟甲基、甲基或甲氧基；
R1′、R2′和R5′各自独立地为氢、C1-10烷基；优选地，R1′、R2′和R5′各自独立地为氢、甲基或乙基；
R3′、R4′各自独立地为氢、C1-10烷基，或R3′与R4′相连形成桥环结构；优选地，R3′、R4′各自独立地为氢、甲基或乙基；或者R3′与R4′相连为-CH2-；
Y为O、CH2、NRa′；其中Ra′为氢、甲基、叔丁氧羰基、乙酰基、甲磺酰基；
n为0或1；
R0为氢、卤素、C1-10烷基、-NRaRb或-CO-NRaRb，其中Ra、Rb各自独立地为C1-10烷基；
Z1为CR6或N；
R6为氢、卤素、三氟甲基、甲氧基或-CO2C1-10烷基；
R1为氢，或选自下组中的任意一种：
R2和R3各自独立地为氢或-CH2NR7R8；其中，
(1)R7、R8各自独立地为氢或甲基；或
(2)R7、R8和相连的氮原子共同形成5-6元含氮饱和杂环；
R12为氢、卤素、C1-10烷基或C1-10烷氧基，优选地为甲氧基。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，其中，A选自下组中的任意一种：
其中，n、R4、R41、R42、R43、R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、Ra′如式(I)中所定义。
在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，其中，A选自下组中的任意一种：
和
这里，和可以分别是和
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，其中，R2和R3各自独立地为氢。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，其中，R2和R3各自独立地为氢或-CH2NR7R8，而且，R7、R8各自独立地为氢或甲基。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，其中，R2和R3各自独立地为氢或-CH2NR7R8，而且，R7、R8和相连的氮原子共同形成5-6元含氮饱和杂环。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，R2和R3各自独立地为氢或-CH2NR7R8，而且，R7、R8和相邻的氮原子共同形成5-6元含氮饱和杂环，所述含氮饱和杂环的结构如式III所示：
式中，X为O、S、NR9或CR10R11；
R9、R10、R11各自独立地为氢、C1-10烷氧基、-CO-C1-10烷基。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，为结构如式(IV-1)所示化合物：
式中，A、R0、R1、R2、R3和R6如式(I)中所定义。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，为结构如式(IV-2)所示的化合物：
式中，A、R0、R1、R2和R3如式(I)中所定义。
在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，为结构如式(V-1)所示的化合物：
式中，R1、R2、R3、R4、R41和R6如式(I)中所定义。
在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，为结构如式(V-2)所示的化合物：
式中，R1、R2、R3、R4和R41如式(I)中所定义。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，为结构如式(VI-1)所示：
式中，R1、R2、R3、R4、R41和R6如式(I)中所定义。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，为结构如式(VI-2)所示：
式中，R1、R2、R3、R4和R41如式(I)中所定义。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，为结构如式(VII-1)所示：
式中，R1、R2、R3和R6如式(I)中所定义。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，为结构如式(VII-2)所示：
式中，R1、R2和R3如式(I)中所定义。
在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，为结构如式(VIII-1)所示的化合物：
式中，R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R1、R2、R3、R6和Y如式(I)中所定义。
在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，为结构如式(VIII-2)所示的化合物：
式中，R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R1、R2、R3和Y如式(I)中所定义。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，为结构如式(IX-1)所示：
式中，R1′、R2′、R4′、R5′、R1、R2、R3和R6如式(I)中所定义。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，为结构如式(IX-2)所示：
式中，R1′、R2′、R4′、R5′、R1、R2和R3如式(I)中所定义。
在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，为结构如式(X-1)所示的化合物：
式中，R1′、R5′、R1、R2、R3和R6如式(I)中所定义。
在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，为结构如式(X-2)所示的化合物：
式中，R1′、R5′、R1、R2和R3如式(I)中所定义。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，为结构如式(XI-1)所示：
式中，R1、R2、R3、R4、R42、R43和R6如式(I)中所定义。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，为结构如式(XI-2)所示：
式中，R1、R2、R3、R4、R42和R43如式(I)中所定义。
在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，为结构如式(XII-1)所示的化合物：
式中，R1、R2、R3、R4、R41和R6如式(I)中所定义。
在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供的结构如式(I)所示2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，为结构如式(XII-2)所示的化合物：
式中，R1、R2、R3、R4和R41如式(I)中所定义。
作为本发明提供的上述2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物的示例化合物，本发明提供的所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药选自下列组成的组：
在本发明提供的上述2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物中，所述的“C1-10烷基”指具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，等。
在本发明提供的上述2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物中，所述“C1-10烷氧基”指具有1-10个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙 氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，等。
在本发明提供的上述2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物中，所述“卤素”是指氟、氯、溴、或碘。
在本发明提供的上述2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物中，所述“药学上可接受的盐”包括药学可接受的酸加成盐和药学可接受的碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和水杨酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
药学可接受的碱加成盐，包括但不限于无机碱的盐如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐等。包括但不限于有机碱的盐，比如铵盐，三乙胺盐，赖氨酸盐，精氨酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
在本发明提供的上述2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物中，某些式(I)化合物可以存在多于一种晶型，本发明包括各种晶型及其混合物。
在本发明提供的上述2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物中，本发明中提及的“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，一个与水形成的配合物称为“水合物”。式(I)化合物的溶剂化物属于本发明范围之内。
在本发明提供的上述2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物中，本发明式(I)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(I)化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。
在本发明提供的上述2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物中，本发明包括上述化合物的前药。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基，在生理条件下被水解或经由酶反应释放得到母体化合物。具体的前药制备方法可参照 (Saulnier，M.G；Frennesson，D.B.；Deshpande，M.S.；Hansel，S.B and Vysa，D.M.Bioorg.Med.Chem Lett.1994，4，1985-1990；和Greenwald，R.B.；Choe，Y.H.；Conover，C.D.；Shum，K.；Wu，D.；Royzen，M.J.Med.Chem.2000，43，475.)。
第二方面，本发明提供了上述2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物的制备方法，本发明中的化合物可以通过多种合成操作容易地制备，这些操作是所属领域技术人员熟练掌握的。这些化合物的示例性制备方法可以包括(但不限于)下文所述的流程。
本发明式(I)化合物可以参照下述合成路线进行制备，在具体操作过程中，可以根据需要对方法中的步骤进行扩展或合并。
步骤1：
嘧啶4位的氯与硼酸酯或者硼酸，或者合适的胺反应，需在一定温度下，使用合适的催化剂及适当的溶剂可以进行。使用Suzuki方法，所用的钯催化剂可以是但不限于PdCl2(dppf)，所用的碱可以是但不限于碳酸钠。
步骤2：
嘧啶2位的氯以胺取代，需在一定温度下，使用合适的催化剂及适当的溶剂才能进行。使用酸催化，催化剂可以是但不限于TFA或对甲苯磺酸。使用Buchwald-Hartwig胺化法，所用的钯催化剂可以是但不限于Pd2(dba)3，所用的配体可以是但不限于XantPhos(4，5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)，所用的碱可以是但不限于碳酸铯。
步骤3：
苯基4位的氟以胺取代，需在一定温度下，使用合适的碱及适当的溶剂才能进行。所用的碱可以是但不限于碳酸钾。
步骤4：
该硝基化合物转化为相应的胺基化合物可在酸性条件下，用金属(可以是但不限于铁粉，锌粉)或者氯化亚锡进行还原；或者在钯碳催化下，加氢还原。
步骤5：
该胺基化合物可在碱性条件下与相应的酰氯缩合成酰胺，或者在缩合剂存在下与相应的羧酸缩合成酰胺。
以上各步骤中的反应均是本领域技术人员已知的常规反应。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，它包括上述2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物或药学可接受的盐、溶剂化物或前药，并且还包括药学可接受的载体。本发明提供的一种药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的上述2,4--二取代苯-1，5-二胺衍生物，如上述式(I)化合物、式(IV-1)化合物、式(IV-2)化合物、式(V-1)化合物、式(V-2)化合物、式(VI-1)化合物、式(VI-2)化合物、式(VII-1)化合物、式(VII-2)化合物、式(VIII-1)化合物、式(VIII-2)化合物、式(IX-1)化合物、式(IX-2)化合物、式(X-1)化合物、式(X-2)化合物、式(XI-1)化合物、或式(XI-2)化合物，或上述示例化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药；以及药学可接受的载体。
通常，本发明化合物或其药学可接受的盐可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合 物可与上述载体形成溶液或是混悬液。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。第四方面，本发明提供了上述2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可用于制备调控EGFR酪氨酸激酶活性的药物，或制备治疗EGFR相关疾病的药物中的应用，作为优选，所述EGFR相关疾病为癌症，糖尿病，免疫***疾病，神经退行性疾病或心血管疾病。
作为优选，所述癌症为非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌、肾癌、胰腺癌、子***、食道癌、胰腺癌、***癌、膀胱癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胃癌、脑恶性肿瘤包括成胶质细胞瘤等，或它们的任何组合。
本发明的上述上述2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药还可用于制备治疗EGFR异常表达的疾病，或用于制备在使用EGFR调节剂治疗期间具有获得性耐药性的疾病。
所述获得性耐药性是由EGFR外显子20编码的T790突变引起的耐药性，如T790M。
在本发明中，EGFR调节剂是指靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼，拉帕替尼或阿法替尼。
本发明的药用组合物，包括治疗有效量的上述2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及选自下组药物中的一种或多种：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、XL647、NVP-AEE-788、ARRY-334543、EKB-569、BIBW2992、HKI272、BMS-690514、CI-1033、凡德他尼、PF00299804、WZ4002、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、帕尼突单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎鲁木单抗、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX-110、IMC-11F8、Zemab、Her2疫苗PX1041、HSP90抑制剂、CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI-504、SNX-5422、NVP-AUY922、或其组合。除本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以外，上述药用组合物中的其他药物均为本领域技术人员熟知的抗肿瘤药物。
“治疗有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
本发明的所述药物组合物或所述药用组合物中含有的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药的治疗有效量优选为0.1mg-5g/kg(体重)。
所述的药用组合物可用于治疗EGFR异常表达的疾病，如癌症，糖尿病，免疫***疾病，神经退行性疾病或心血管疾病。
所述获得性耐药性的疾病是由EGFR外显子20编码的T790突变所引起的，或者是包含EGFR外显子20编码的T790突变所引起的。
在另一优选例中，所述的EGFR外显子20编码的T790为T790M。
本发明的上述2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物在某些疾病中可以与其他药物联合应用，以达到预期的治疗效果。一个联合应用的例子是用来治疗晚期NSCLC。例如，将治疗有效量的本发明式I所示化合物与mTOR抑制剂联用(例如雷帕霉素)；或与Met抑制剂(包括Met抗体MetMAb和Met小分子抑制剂PF02341066)联用；或与IGF1R抑制剂联用(例如OSI-906)；或与热休克蛋白抑制剂联用等。
本发明公开了一类化合物以及化合物的制备方法、药物组成和治疗方案，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一类EGFR突变选择性的不可逆抑制剂，体外实验表明其在纳摩尔浓度下可抑制L858R-T790M双突变细胞株H1975的增殖；同时，对EGFR敏感性突变细胞株HCC827(Del E746A750)也有很高的抑制强度，而对野生型EGFR细胞株A431的抑制则相对较弱。因此，此类结构不但可用于EGFR敏感型突变癌症的治疗，还适用于目前EGFR-TKI治疗中产生继发性耐药的病例；同时，其突变选择性大大减小了因抑制野生型EGFR而产生的毒副作用，是 第二代EGFR-TKI的理想替代物。
与现有技术相比，本发明的主要优点在于：
本发明针对这类无药可用的耐药病人以及本来具有T790M突变的病人开发第三代替尼类药物，采用全新的结构作为母核，并在此基础上进行优化，筛选，从而能够得到选择抑制耐药病人的EGFR T790M突变以及敏感突变，但对正常细胞的野生型EGFR无活性的药物，达到治疗耐药病人，同时减少毒副作用的效果。即能够挽救众多无药可用的病人，同时产生巨大的经济效益。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明中，化合物的结构是通过核磁共振(1H NMR)和/或液质联用质谱(LC-MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1HNMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD30D)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
产物纯度测定通过LC-MS确定。LC-MS的测定用Agilent1200HPLC Systen/6140MS液质联用质谱仪(生产商：安捷伦)，柱子WatersX-Bridge，150×4.6mm，3.5μm。
制备高效液相色谱(pre-HPLC)用Waters PHW007，柱子XBridge C18,4.6*150mm,3.5um。
采用ISCO Combiflash-Rf75或Rf200型自动过柱仪，Agela4g、12g、20g、40g、80g、120g一次性硅胶柱。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)，检测反应使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层色谱法分离纯化产品使用的硅胶板采用的规格是0.4mm～0.5mm。硅胶一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。碱性氧化铝柱一般使用国药层析用FCP200～300目碱性氧化铝为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以于ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)和达瑞化学品等公司处购买。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球，Parker-20H型氢气发生器。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系选自：二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系、石油醚和乙酸乙酯体系和丙酮体系中的一种或多种，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系或薄层色谱法的展开剂的体系可选自：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系和C：二氯甲烷和丙酮体系中的一种或多种，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺等碱性或醋酸等酸性试剂进行调节。
在本申请说明书中，下列简写表示的是：
DMF：二甲基甲酰胺，DMSO：二甲基亚砜，THF：四氢呋喃，DIEA：N,N-二异丙基乙胺，EA：乙酸乙酯，PE：石油醚。
以下实施例中，室温指的是25℃。
实施例1：
N-(5-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺基)-2-((2-(二甲氨)乙基)甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺(Z-1)
化合物1a的制备方法：
步骤a：
操作步骤：将反应底物1(10.6g，58mmol)放置于500mL的单口反应瓶中，加入四氢呋喃/水(100mL/60mL)混合溶液使底物溶解。在室温条件下，向搅拌的反应瓶中依次加入氯化铵(15.5g，292mmol)和还原铁粉(26g，467mmol)，随后将反应体系加热至65摄氏度并持续搅拌3小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，过滤除去多余的铁粉，滤饼用乙酸乙酯淋洗三次。滤液用乙酸乙酯/水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到化合物2(8.0g)，直接用于下一步反应。产率：93％；纯度：90％；波谱数据：MS m/z(ESI)：142.0[M+H]+。
步骤b：
操作步骤：将化合物2(8.0g，43mmol)放置于500mL的单口反应瓶中，在匀速搅拌条件下加入浓硫酸(100mL)使底物溶解。在零下20摄氏度条件下，向搅拌的反应瓶中缓慢滴加浓硝酸(6.15mL，48mmol)，并保持该温度搅拌5分钟。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，倒入冰水中。保持零下20摄氏度冰浴条件，向反应体系中缓慢加入氢氧化钠/水溶液(150mL/300mL)，调节PH值至8-9。中和完成后的反应液用乙酸乙酯/水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到化合物3(8.7g)，直接用于下一步反应。产率：80％；纯度：100％；波谱数据：MS m/z(ESI)：187.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝13.4Hz，1H)，5.25(brs，2H)，3.90(s，3H)。
步骤1：5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在0摄氏度下，将化合物5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5g，25.4mmol，市购)的DMF溶液加入到氢化钠(4.32g，30.5mmol)的40毫升DMF中，0摄氏度下剧烈搅拌0.5h后，加入碘甲烷(1.22g，30.5mmol)，室温下剧烈搅拌3h。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，将反应体系倒入冰水中。待固体完全析出后，过滤，固体用二氯甲烷和甲醇(10∶1)溶解，水洗3次，干燥，分离出有机层，减压浓缩得到化合物5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.4g，99％)，产物直接用于下-步。MS m/z(ESI)：211.0[M+H]+。
步骤2：1-甲基-5-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将双联频哪醇硼酸酯(11.26g，43.6mmol)，PdCl2(dppf)(814mg，1.11mmol)和乙酸钾(6.53g，32.7mmol)加入到化合物5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4.6g，21.8mmol)的50毫升1，4-二氧六环溶液中。90 摄氏度下，在N2氛围中剧烈搅拌8小时。反应结束后，过滤，滤液浓缩，得粗产品化合物1-甲基-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(13.9g)，产物直接用于下一步。MS m/z(ESI)：259.1[M+H]+。
步骤3：5-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将2,4,5-三氯嘧啶(4.93g，26.2mmol)，PdCl2(dppf)(1.66g，2.26mmol，市购)和23毫升的2.0mol/L的碳酸钠溶液加入到化合物1-甲基-5-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(13.9g，21.8mmol)的50毫升乙腈溶液中。85摄氏度下，在N2氛围中剧烈搅拌4小时。反应结束后，加水稀释，用乙酸乙酯/水体系萃取，水洗3次，干燥，有机层减压浓缩得粗产品。经Combi-flash柱层析[PE∶EA＝100∶0～20∶80]纯化后得化合物5-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.16g，36％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：279.0[M+H]+。
步骤4：5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺
将化合物4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.13g，6.09mmol)，Pd2(dba)3(558mg，0.61mmol)，Xantphos(705mg，1.22mmol)和碳酸铯(3.97g，12.2mmol)加入到化合物5-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.70g，6.09mmol)的20毫升1，4-二氧六环溶液中。120摄氏度下，在N2氛围中剧烈搅拌5小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩后得粗产品，经Combi-flash柱层析[PE∶EA＝100∶0～0∶100]纯化后得化合物5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(420mg，16％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：429.0[M+H]+。
步骤5：N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯基-1,4-2胺
将N，N，N’-三甲基乙二胺(72mg，0.70mmol)和碳酸钾(193mg，1.40mmol)加入到化合物5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(200mg，0.47mmol)的4毫升的DMF中，100摄氏度下剧烈搅拌2h。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加入10毫升水，用乙酸乙酯/水体系萃取三次，分离出有机层，减压浓缩得到化合物N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯基-1，4-二胺(240 mg，90％)波谱数据：MSm/z(ESI)：511.3[M+H]+。
步骤6：N4-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺
将Pd/C(20mg)加入到化合物N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯基-1，4-二胺(100mg，0.20mmol)的20毫升甲醇溶液中。室温下，在H2氛围中剧烈搅拌4小时。反应结束后，过滤，滤液浓缩，得化合物N4-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(80mg，83％)，产物直接用于下一步。波谱数据：MS m/z(ESI)：481.2[M+H]+。
步骤7：N-(5-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺基)-2-((2-(二甲氨)乙基)甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺
在0摄氏度下，将丙烯酰氯(17mg，0.17mmol)与三乙胺(28mg，0.25mmol)加入到化合物N4-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1，2，4-三胺(80mg，0.17mmol)的2毫升二氯甲烷溶液中，0摄氏度下剧烈搅拌2小时。反应结束后，加水稀释，用二氯甲烷/水体系萃取三次，有机层减压浓缩得到粗产物。经制备液相分离纯化得化合物N-(5-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺基)-2-((2-(二甲氨)乙基)甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺Z-1(2.39mg，6％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：534.9[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.87-8.75(m，2H)，8.57(d，J＝17.2Hz，3H)，7.62(d，J＝3.5Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.57(d，J＝3.4Hz，1H)，6.44-6.35(m，1H)，6.29(d，J＝16.7Hz，1H)，5.77(d，J＝12.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，2.85(s，2H)，2.70(s，3H)，2.29(d，J＝5.7Hz，2H)，2.19(s，6H)。
实施例2：
N-(5-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺基)-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(Z-2)
步骤1：5-氯-N-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺
将反应底物5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(260mg，0.607mmol)和碳酸钾(251mg，1.822mmol)放置于25mL的单口反应瓶中，加入DMF(10mL)使底物部分溶解。之后加入N,N-二甲氨基哌啶(85.4mg，0.667mmol)并保持反应体系在70摄氏度条件下加热3小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯/水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物5-氯-N-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺220mg，产率68％。波谱数据：MS M/Z(ESI)537.2[M+H]+。
步骤2：N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-6-甲氧基苯基-1,3-二胺
将反应底物5-氯-N-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(110mg，0.205mmol)放置于25mL的单口反应瓶中，加入乙醇(6mL)。在室温条件下，向搅拌的反应瓶中加入氯化亚锡(138mg，0.615mmol)并保持反应体系在60摄氏度条件下加热2小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，反应液浓缩旋干，用乙酸乙酯/水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后。滤液减压浓缩得到粗产物N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-6-甲氧基苯基-1,3-二胺(80mg，76.9％)，直接用于下一步反应。
步骤3：N-(5-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺基)-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
在0摄氏度下，将丙烯酰氯(17.0mg，0.188mmol)与N，N-二异丙基乙胺(60.8mg，0.471mmol)加入到化合物N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-6-甲氧基苯基-1，3- 二胺(80mg，0.157mmol)的3毫升四氢呋喃溶液中，0摄氏度下剧烈搅拌2小时。反应结束后，加水稀释，用二氯甲烷/水体系萃取三次，有机层减压浓缩得到粗产物。经制备液相分离纯化得化合物N-(5-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺基)-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺Z-2(9.0mg，10％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：560.8[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.75-8.74(d，J＝4.0Hz，1H)，8.48-8.53(m，4H)，7.62-7.61(d，J＝4.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.71-6.57(m，2H)，6.29-6.25(d，J＝16.0Hz，1H)，5.77-5.74(d，J＝12.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，3.05-3.02(d，J＝12.0Hz，2H)，2.69-2.63(m，2H)，2.30-2.19(m，7H)，1.91-1.83(m，2H)，1.70-1.68(m，2H)。
实施例3：
N-(5-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(Z-3)
步骤1：5-氯-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺
将N，-甲基哌嗪(126mg，1.26mmol)和碳酸钾(261mg，1.89mmol)加入到化合物5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(200mg，0.47mmol)的4毫升的DMF中，100摄氏度下剧烈搅拌2h。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加入10毫升水，用乙酸乙酯/水体系萃取三次，分离出有机层，减压浓缩得到化合物5-氯-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(200mg，84％)波谱数据：MSm/z(ESI)：509.2[M+H]+。
步骤2：N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基-1,3-二胺
以化合物5-氯-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(200mg，0.39mmol)为原料，参 照实施例1中步骤6进行合成，得化合物N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基-1，3-二胺(140mg，75％)，产物直接用于下一步。波谱数据：MS m/z(ESI)：479.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
以N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基-1，3-二胺(140mg，0.29mmol)为原料，参照实施例1中步骤7进行合成，得化合物N-(5-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺Z-3(1.60mg，1％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：533.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.76(s，1H)，8.51(d，J＝32.1Hz，3H)，7.63(s，1H)，6.86(s，1H)，6.63(d，J＝28.9Hz，2H)，6.27(d，J＝16.2Hz，1H)，5.76(d，J＝9.1Hz，1H)，5.33(s，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，2.86(s，4H)，2.55(s，2H)，2.26(s，3H)，1.99(s，2H)。
实施例4：
N-(2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(Z-4)
步骤1：5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
将氢化钠(720mg，30mmol)放置于100mL的单口反应瓶中，向反应瓶中加入无水四氢呋喃(40mL)。0℃条件下搅拌5min，将反应底物5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(4.0g，20mmol，市购)溶于四氢呋喃(20mL)中，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加到反应瓶中，搅拌30min，向反应体系中滴加碘甲烷(1.6mL，26mmol)。滴加完毕，缓慢升温至室温反应，搅拌过夜。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，向反应体系中加入冰水10mL猝灭反应，减压浓缩蒸除四氢呋喃，残留物经二氯甲烷(60mL)和水(20mL×3)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥、减压浓缩得4.1g褐色固体，经Combi-flash柱层析[PE∶EA＝10∶90～40∶60]分离纯化得目标产品5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3.1g，73％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：211.9[M+H]+
步骤2：1-甲基-5-(4，4，5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
将反应底物5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3.1g，14.6mmol)和双联频哪醇硼酸酯(11.1g，43.8mmol)放置于250mL的单口反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(150mL)和乙酸钾(4.3g，43.8mmol)。反应体系用氩气置换空气三次后，加入Pd(dppf)Cl2(0.55g，0.73mmol)，之后再用氮气置换空气三次。将反应体系加热至90摄氏度，并且持续搅拌8小时。通过LC-MS检测反应进度，待底物完全反应后，抽滤，滤饼经乙酸乙酯(30mL×3)洗涤，滤液减压浓缩蒸除N,N-二甲基甲酰胺得到化合物1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶13.5g，褐色固体，直接用于下一步反应。波谱数据：MS m/z(ESI)：260.2[M+H]+
步骤3：5-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
将反应底物1-甲基-5-(4,4,5，5-四甲基-1，3,2-二二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3.8g，14.6mmol)和2,4-二氯嘧啶(2.6g，17.5mmol)放置于250mL的单口反应瓶中，加入乙腈(130mL)和碳酸钠溶液(22mL，2M)。反应体系用氩气置换空气三次后，加入Pd(dppf)Cl2(0.55g，0.73mmol)，之后再用氮气置换空气三次。将反应体系加热至85摄氏度，并且持续搅拌3小时。通过LC-MS检测反应进度，待底物完全反应后，冷却至室温，析出大量固体，抽滤，滤饼经乙酸乙酯(10mL×3)洗涤，烘干至恒重得2.2g黄色固体，滤液经乙酸乙酯和水萃取，干燥浓缩后，再经Combi-flash柱 层析[PE∶EA＝10∶90～70∶30]分离纯化得0.6g黄色固体，将固体合并得目标产物5-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2.8g，78％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：246.1[M+H]+
步骤4：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺
将反应底物5-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(420mg，1.7mmol)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(316mg，1.7mmol)放置于100mL的封管反应瓶中，加入异丁醇(40mL)使底物部分溶解。之后加入对甲苯磺酸(807mg，4.25mmol)，并保持反应体系在130摄氏度条件下封管加热16小时。待反应结束后，冷却至室温，溶液中析出大量固体。布氏漏斗过滤得到滤饼，经过乙醇回流打浆后，得到目标产物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(524mg，78％)，直接用于下一步反应。纯度：47％。波谱数据：MSm/z(ESI)：396.2[M+H]+
步骤5：N-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺
将反应底物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(146mg，0.25mmol)和碳酸钾(104mg，0.75mmol)放置于25mL的单口反应瓶中，加入DMF(10mL)使底物完全溶解。之后加入4-二甲氨基哌啶(42mg，0.325mmol)并保持反应体系在100摄氏度条件下加热反应2小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯/水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到目标产物N-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(120mg，98％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：504.2[M+H]+。
步骤6：4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基基)苯-1,3-二胺
以N-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(120mg，0.24mmol)为原料，参照实施例1中的步骤6进行合成，得到化合物4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基基)苯-1，3-二胺(113mg)，直接用于下一步反应。波谱数据：MS m/z(ESI)：474.3[M+H]+。
步骤7：N-(2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基基)苯-1，3-二胺(113mg，0.24mmol)为原料，参照实施例1中步骤7进行合成，得到的粗产物经Prep-TLC柱层析[DCM∶MeOH∶NH4OH＝9∶1∶0.1]纯化后，得到目标产品N-(2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺Z-4(6mg，5％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：528.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，9.22(s，1H)，9.04(s，1H)，8.80(s，1H)，8.51-8.50(d，J＝5.6Hz，2H)，8.13(s，1H)，7.53-7.51(d，J＝5.6Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.74-6.67(m，1H)，6.32-6.28(d，J＝17.0Hz，2H)，5.79-5.67(d，J＝13.4Hz，1H)，4.24(s，3H)，3.86(s，3H)，3.33(s，1H)，3.05-3.03(d，J＝10.7Hz，2H)，2.70-2.64(t，J＝11.7Hz，3H)，2.22(s，6H)，1.85-1.82(d，J＝11.3Hz，2H)，1.70-1.67(d，J＝12.1Hz，2H)。
实施例5：
N-(4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(Z-5)
步骤1：N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺
将反应底物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(146mg，0.25mmol)和碳酸钾(104mg，0.75mmol)放置于25mL的单口反应瓶中，加入DMF(10mL)使底物完全溶解。之后加入N-甲基哌嗪(32mg，0.325mmol)并保持反应体系在100摄氏度条件下加热反应2小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯/水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到目标产物N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪 -1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺，直接用于下一步反应。纯度：88％。波谱数据：MS m/z(ESI)：476.2[M+H]+
步骤2：6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基-1,3-二胺
以N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(119mg，0.25mmol)为原料，参照实施例1中步骤6进行合成，得到化合物6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基-1，3-二胺，直接用于下一步反应。纯度：59％。波谱数据：MS m/z(ESI)：446.2[M+H]+。
步骤3：N-(4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基基)苯基)丙烯酰胺
以6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基-1，3-二胺(111mg，0.25mmol)为原料，参照实施例1中步骤7进行合成，得到的粗产物经Prep-TLC柱层析[DCM∶MeOH∶NH4OH＝9∶1∶0.1]纯化后得到目标产品N-(4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺Z-5(8mg，6％)。纯度：96.5％。波谱数据：MS m/z(ESI)：500.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，9.21(s，1H)，9.03(s，1H)，8.79(s，1H)，8.51-8.50(d，J＝5.2Hz，2H)，8.12(s，1H)，7.52-7.51(d，J＝5.2Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.68-6.61(m，1H)，6.31-6.27(d，J＝16.9Hz，2H)，5.78-5.76(d，J＝9.9Hz，1H)，4.24(s，3H)，3.87(s，3H)，2.86(s，4H)，2.53-2.49(d，J＝13.6Hz，4H)，2.25(s，3H)。
实施例6：
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(Z-6)
步骤1：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-
甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺
将反应底物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(146mg，0.25mmol)和碳酸钾(104mg，0.75mmol)放置于25mL的单口反应瓶中，加入DMF(10mL)使底物完全溶解。之后加入N,N,N’-三甲基乙二胺(34mg，0.325mmol)并保持反应体系在100摄氏度条件下加热反应2小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯/水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到目标产物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺，直接用于下一步反应。纯度：94％。波谱数据：MS m/z(ESI)：478.2[M+H]+
步骤2：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基基)苯-1,2,4-三胺
以N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1，4-二胺(119mg，0.25mmol)为原料，参照实施例1中步骤6进行合成，得到化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基基)苯-1,2,4-三胺，直接用于下一步反应。纯度：83％。波谱数据：MS m/z(ESI)：448.2[M+H]+。
步骤3：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺
以N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基基)苯-1,2,4-三胺(111mg，0.25mmol)为原料，参照实施例1中步骤7进行合成，得到的粗产物经Prep-HPLC分离纯化后得到目标产品N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺Z-6(1mg，1％)。纯度：96.5％。波谱数据：MS m/z(ESI)：502.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，9.35(s，1H)，9.27(s，1H)，9.12(s，1H)，8.52-8.51(d，J＝5.3Hz，1H)，8.50(s，2H)，8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，7.54-7.53(d，J＝5.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.50-6.44(d，J＝10.0Hz，1H)，6.34-6.29(d，J＝17.3Hz，1H)，5.80-5.78(d，J＝10.6Hz，1H)，4.24(s，3H)， 3.87(s，3H)，2.92-2.90(d，J＝5.4Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.39-2.36(t，J＝5.4Hz，2H)，2.25(s，6H)。
实施例7：
N-(5-((5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺(Z-7)甲酸盐
步骤1：4-(2，5-二氯嘧啶-4-基)吗啉
在25摄氏度下，将化合物2,4,5-三氯嘧啶(5g，27.0mmol)加入到25毫升THF中，加入三乙胺(5.5g，54.0mmol)，将吗啉(2.37g，27.0mmol)滴加至反应液中，室温下搅拌1h。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加入水和乙酸乙酯，分离出有机层，有机层经饱和食盐水系，干燥，减压浓缩得到化合物4-(2，5-二氯嘧啶-4-基)吗啉(5.2g)，产物直接用于下一步。MS m/z(ESI)：234.0[M+H]+
步骤2：5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-吗啉嘧啶-2-胺
将4-(2，5-二氯嘧啶-4-基)吗啉(1.0g，4.2mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.83g，4.4mmol)和对甲苯磺酸(2.57g，15.0mmol)加入到10毫升1，4-二氧六环溶液中。110摄氏度下，在N2氛围中搅拌8小时。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯洗滤饼，将滤饼于50摄氏度下烘干，得粗产品化合物5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-吗啉嘧啶-2-胺(1.16g)，产物直接用于下一步。MS m/z(ESI)：284.1[M+H]+
步骤3：5-氯-N-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-吗啉嘧啶-2-胺
将5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-吗啉嘧啶-2-胺(0.1g，0.26mmol)，4-二甲氨基哌啶(0.033g，0.26mmol)和碳酸钾(0.072g，0.52mmol)加入到DMF溶液中。100摄氏度下，在N2氛围中搅拌2小时。反应结束后，加水稀释，用乙酸乙酯/水体系萃取，水洗3次，干燥，有机层减压浓缩得粗产品5-氯-N-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-吗啉嘧啶-2-胺(0.21g)，产物直接用于下一步。波谱数据：MSm/z(ESI)：492.2[M+H]+；
步骤4：N-(5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)-4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-6-甲氧基苯-1，3-二胺
将化合物5-氯-N-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-吗啉嘧啶-2-胺(0.2g，0.41mmol)，铁粉(0.51g，8.1mmol)和氯化铵(0.11g，2.0mmol)加入到16毫升四氢呋喃和水的混合溶液中。65摄氏度下，在N2氛围中剧烈搅拌3小时。反应结束后，过滤，滤液经乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，减压浓缩得化合物N-(5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)-4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-6-甲氧基苯-1，3-二胺(0.19g)，产物直接用于下一步。波谱数据：MS m/z(ESI)：462.2[M+H]+
步骤5：N-(5-((5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲酸盐
在0摄氏度下，将丙烯酰氯(40mg，0.43mmol)与三乙胺(50mg，0.49mmol)加入到化合物N-(5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)-4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-6-甲氧基苯-1，3-二胺(190mg，0.41mmol)的5毫升二氯甲烷溶液中，0摄氏度下剧烈搅拌2小时。反应结束后，加水稀释，用二氯甲烷/水体系萃取三次，有机层减压浓缩得到粗产物。经制备液相分离纯化得化合物N-(5-((5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺Z-7的甲酸盐(4.27mg，五步收率3.1％)。波谱数据：MSm/z(ESI)：562.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.57(s，1H)，8.28(s，1H)，8.06(s，1H)，7.83(s，1H)，6.80(s，1H)，6.65(dd，J＝17.0，10.1Hz，1H)，6.21(d，J＝17.0Hz，1H)，5.72(d，J＝10.3Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.65(d，J＝7.6Hz，8H)，3.02(d，J＝11.0Hz，2H)，2.64(t，J＝11.0Hz，2H)，2.27(overlap，7H)，1.84(d，J＝10.7Hz，2H)，1.68(d，J＝9.6Hz，2H)。
实施例8：
N-(5-((5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(Z-8)
步骤1：5-氯-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)-4-吗啉嘧啶-2-胺
将5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-吗啉嘧啶-2-氨(0.5g，1.3mmol)，N-甲基哌嗪(0.13g，1.3mmol)和碳酸钾(0.36g，2.6mmol)加入到DMF溶液中。100摄氏度下，在N2氛围中搅拌2小时。反应结束后，加水稀释，用乙酸乙酯/水体系萃取，水洗3次，干燥，有机层减压浓缩得粗产品5-氯-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)-4-吗啉嘧啶-2-胺(0.6g)，产物直接用于下一步。波谱数据：MS m/z(ESI)：464.1[M+H]+；
步骤2：N-(5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,3-二胺
以5-氯-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)-4-吗啉嘧啶-2-胺(0.6g，1.3mmol)为原料，参照实施例7中步骤4进行合成，得化合物N-(5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1，3-二胺(0.56g)，产物直接用于下一步。波谱数据：MS m/z(ESI)：434.2[M+H]+
步骤3：N-(5-((5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
以N-(5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1，3-二胺(0.56g，1.3mmol)为原料，参照实施例1中步骤7进行合成，得到的粗产物经制备液相分离纯化后得化合物N-(5-((5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺Z-8(44.51mg，三步收率7.0％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：488.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(s，1H)，8.46(s，1H)，7.94(s，1H)，7.43(s，1H)，6.69(s，1H)，6.29(d，J＝ 16.8Hz，1H)，6.18(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，5.66(dd，J＝10.0，1.3Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，8H)，2.82(d，J＝4.2Hz，4H)，2.55(d，J＝13.4Hz，4H)，2.32(s，3H)。
实施例9：
N-(5-((5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)甲氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(Z-9)
步骤1：N-(5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
将5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-吗啉嘧啶-2-胺(0.5g，1.3mmol)，N,N,N′-三甲基乙二胺(0.26g，2.6mmol)和碳酸钾(0.36g，2.6mmol)加入到DMF溶液中。100摄氏度下，在N2氛围中搅拌2小时。反应结束后，加水稀释，用乙酸乙酯/水体系萃取，水洗3次，干燥，有机层减压浓缩得粗产品N-(5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.6g)，产物直接用于下一步。波谱数据：MSm/z(ESI)：466.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯-1,2,4-三胺
以N-(5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N-甲基-5-硝基苯-1，4-二胺(0.6g，1.3mmol)为原料，参照实施例7中步骤4进行合成，得化合物N-(5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯-1,2,4-三胺(0.56g)，产物直接用于下一步。波谱数据：MSm/z(ESI)：436.2[M+H]+。
步骤3：N-(5-((5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)甲氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
以N-(5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基 苯-1,2,4-三胺(0.50g，1.2mmol)为原料，参照实施例1中步骤7进行合成，得到的粗产物经制备液相分离纯化后得化合物N-(5-((5-氯-4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)甲氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺Z-9(77.19mg，三步收率12.1％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：490.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.00(s，1H)，9.29(s，1H)，7.94(s，1H)，7.44(s，1H)，6.69(s，1H)，6.31(dd，J＝16.9，1.8Hz，1H)，6.21(d，J＝9.6Hz，1H)，5.59(dd，J＝10.0，1.8Hz，1H)，3.78(d，J＝7.3Hz，9H)，2.79(s，2H)，2.62(s，3H)，2.18(s，6H)，1.53(s，4H)。
实施例10：
N-(2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-5-((4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(Z-10)
步骤1：3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉
将化合物2,4-二氯嘧啶(5.0g，34mmol，市购)和喹啉-3-硼酸(5.8g，34mmol，市购)加入到乙腈(120mL)和碳酸钠溶液(50mL，2M)中。反应体系用氮气置换空气三次后，加入Pd(dppf)Cl2(494mg，0.68mmol)，之后再用氮气置换空气三次。将反应体系加热至80摄氏度，并且持续搅拌6小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释，析出灰色固体，布氏漏斗过滤，滤饼经水洗后，烘干至恒重，得到化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉(4.6g，57％)，直接用于下一步反应。波谱数据：MSm/z(ESI)：242.7[M+H]+
步骤2：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺
将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(2.2g，12mmol)和3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉(2.9g，12mmol)加入对甲苯磺酸(p-TSA)(2.1g，12mmol)40ml正丁醇溶液中，130摄氏度条件下封管加热6小时。待反应结束后，冷却至室温，溶液中析出大量固体。布氏漏斗过滤得到滤饼，经过乙醇回流打浆后，得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺(4.3g，64％)，直接用于下一步反应。波谱数据：MSm/z(ESI)：392.0[M+H]+
步骤3：叔丁基3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将化合物3-氧氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g，11.7mmol，市购)和二甲胺盐酸盐(1.3g，17mmol)加入100ml乙酸(1ml)的甲醇溶液中，加入钯碳(1.4g)，氢气换气三次后在氢气环境下搅拌5小时，反应结束后过滤掉剩余钯碳，将滤液减压浓缩后得到化合物3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.2g，80％)，直接用于下一步反应。波谱数据：MSm/z(ESI)：200.1[M+H]+
步骤4：3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷盐酸盐
将盐酸的1,4-二氧六环溶液(10ml)加入到15ml3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.2g，11mmol)中，常温搅拌三小时。反应结束减压浓缩得到化合物3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷盐酸盐(1.3g，90％)，直接用于下一步反应。波谱数据：MS m/z(ESI)：100.1[M+H]+
步骤5：N-(4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺
将3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷盐酸盐(160mg.1.16mmol)和碳酸钾(350mg，2.3mmol)加入到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺(300mg，0.58mmo1)的4ml DMF溶液中，100度下搅拌2小时，通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加入10毫升水，用乙酸乙酯/水体系萃取三次，分离出有机层，减压浓缩得到化合物N-(4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基 苯基)-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺(130mg，50％)，直接用于下一步反应。波谱数据：MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+
步骤6：4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基-N1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)苯-1，3-二胺
以N-(4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺(130mg，0.27mmol)为原料，参照实施例1中步骤6进行合成，得化合物4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基-N1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)苯-1，3-二胺(80mg.70％)，产物直接用于下一步。波谱数据：MS m/z(ESI)：441.2[M+H]+。
步骤7：N-(2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-5-((4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基-N1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)苯-1，3-二胺(80mg，0.17mmol)为原料，参照实施例1中步骤7进行合成，得到的粗产物经制备液相分离纯化后得化合物N-(2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基-5-((4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺Z-10(30.69mg，30％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：496.2[M+H]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(d，J＝2.0Hz，1H)，9.32(s，1H)，9.16(s，1H)，8.45(d，J＝5.1Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝18.2，10.0Hz，2H)，7.54-7.43(m，2H)，7.22(d，J＝5.2Hz，1H)，6.49-6.37(m，2H)，6.33(d，J＝10.1Hz，1H)，5.73(d，J＝10.2Hz，1H)，3.92-3.78(m，5H)，3.58(t，J＝6.5Hz，2H)，3.07(d，J＝6.3Hz，1H)，2.13(d，J＝17.8Hz，6H)。
实施例11：
(R)-N-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-5-((4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(Z-11)
步骤1：(R)-N-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺
将(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(80mg，0.70mmol，市购)和碳酸钾(193mg，1.40mmol)加入到化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺(200mg，0.47mmol)的4毫升的DMF中，100摄氏度下剧烈搅拌2h。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加入10毫升水，用乙酸乙酯/水体系萃取三次，分离出有机层，减压浓缩得到化合物(R)-N-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺(180mg，79％)波谱数据：MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+。
步骤2：(R)-4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-甲氧基-N1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺
以(R)-N-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺(180mg，0.37mmol)为原料，参照实施例1中步骤6进行合成，得化合物(R)-4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-甲氧基-N1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)苯-1，3-二胺(150mg，89％)，产物直接用于下一步。波谱数据：MS m/z(ESI)：456.2[M+H]+。
步骤3：(R)-N-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-5-((4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以(R)-4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-甲氧基-N1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)苯-1，3-二胺(150mg，0.3mmol)为原料，参照实施例1中步骤7进行合成，得到的粗产物经制备液相分离纯化后得化合物(R)-N-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-5-((4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺Z-11(23.58mg，9.87％)。波谱数据：MSm/z(ESI)：509.9[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.67(1s，1H)，9.40(1s，1H)，8.59(d，J＝4Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.31(s，1H)，8.07(d，J＝8Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.50(m，1H)，7.27(m，1H)，6.74(s，1H)，6.35(m，2H)，5.73(d，J＝8Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.05(m，4H)，1.16(m，1H)，2.24(s，6H)，2.05(m，2H)。
实施例12：
N-(4-甲氧基-2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-((4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙酰胺(Z-12)
步骤1：3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉
将化合物2,4-二氯嘧啶(5.0g，34mmol)，Pd(dppf)2Cl2(494mg，0.68mmol)和50毫升的2.0mol/L的碳酸钠溶液加入到喹啉-3-硼酸(5.8g，34mmol)的乙腈(120mL)中。80摄氏度下，在N2氛围中剧烈搅拌2小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释，析出灰色固体，布氏漏斗过滤，滤饼经水洗后，烘干至恒重，得到化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉(4.6g，57％)，直接用于下一步反应。波谱数据：MS m/z(ESI)：242.7[M+H]+
步骤2：4-溴-2-甲氧基-1-硝基苯
在室温条件下，将化合物4-溴-2-氟-1-硝基苯(10.0g，46mmol，市购)溶解于150毫升无水甲醇中，加入甲醇钠(4.37g，81mmol)，加热至回流并剧烈搅拌8h。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释， 用乙酸乙酯/水体系萃取，水洗3次，干燥，有机层减压浓缩得粗产品(9.5g)，产物直接用于下一步。MS m/z(ESI)：231.0[M+H]+
步骤3：4-溴-2-甲氧基苯胺
在室温条件下，将还原铁粉(4.48g，80mmol)和氯化铵(2.65g，50mmol)加入到化合物4-溴-2-甲氧基-1-硝基苯(2.3g，10.0mmol)的60毫升四氢呋喃/水(四氢呋喃与水的体积比为2∶1)混合溶液中。65摄氏度下，剧烈搅拌4小时。反应结束后，过滤，滤液加水稀释，用乙酸乙酯/水体系萃取，水洗3次，干燥，有机层减压浓缩得粗产品(2.0g)，产物直接用于下一步。MS m/z(ESI)：201.9[M+H]+
步骤4：4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺
在-20摄氏度条件下，将硝酸钾(217mg，2.25mmol)加入到化合物4-溴-2-甲氧基苯胺(400mg，2.0mmol)的3.5毫升浓硫酸溶液中。-20摄氏度下，剧烈搅拌5分钟。反应结束后，加水稀释，用乙酸乙酯/水体系萃取，水洗3次，干燥，有机层减压浓缩得粗产品(300mg)，产物直接用于下一步。波谱数据：M S m/z(ESI)：246.9[M+H]+。
步骤5：4-(4-氨基-5-甲氧基-2-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
将化合物4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺(100mg，0.40mmol)，Pd(PPh3)4(24mg，0.02mmol)和0.5毫升的2.0mol/L的碳酸钠溶液加入到化合物4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(125mg，0.40mmol)，的5毫升1,4-二氧六环溶液中。100摄氏度下，在N2氛围中剧烈搅拌4小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩后得粗产品，经Combi-flash柱层析[PE∶EA＝100∶0～0∶100]纯化后得化合物4-(4-氨基-5-甲氧基-2-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(50mg，35％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：350.1[M+H]+
步骤6：4-(5-甲氧基-2-硝基-4-((4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将化合物4-(4-氨基-5-甲氧基-2-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(500mg，1.43mmol)，Pd2(dba)3(131mg，0.143mmol)，Xantphos(165mg，0.286mmol)和碳酸铯(925mg，2.86mmol)加入到化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉(345mg，1.43mmol)的30毫升1,4-二氧六环溶液中。 100摄氏度下，在N2氛围中剧烈搅拌5小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩后得粗产品，经Combi-flash柱层析[DCM∶MeOH＝100∶0～0∶100]纯化后得化合物4-(5-甲氧基-2-硝基-4-((4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(600mg，76％)。波谱数据：MSm/z(ESI)：545.0[M+H]+
步骤7：N-(2-甲氧基-5-硝基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺
在室温下，向化合物4-(5-甲氧基-2-硝基-4-((4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(150mg，0.27mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加1ml三氟乙酸，滴加完毕后室温下搅拌3小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(2*10ml)，合并有机相，用饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物N-(2-甲氧基-5-硝基-4-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺(115mg，93％)，产物直接用于下一步反应。波谱数据：MS m/z(ESI)：455.2[M+H]+。
步骤8：N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-硝基苯)-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺
在室温下，向化合物N-(2-甲氧基-5-硝基-4-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺(115mg，0.25mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入多聚甲醛(45mg，0.5mmol)和醋酸硼氢化钠(106mg，0.5mmol)，室温下继续搅拌3小时后，加入20毫升二氯甲烷，有机相依次用水洗(10ml)，饱和食盐水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-硝基苯)-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺(95mg，81％)，产物直接用于下一步反应。波谱数据：MSm/z(ESI)：469.2[M+H]+。
步骤9：6-甲氧基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺
以N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1，2，3,6-四氢吡啶-4-基)-5-硝基苯)-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺(95mg，0.2mmol)为原料，参照实施例7中步骤4进行合成，得化合物6-甲氧基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(74mg，84％)，产物直接用于下一步反应。波谱数据： MS m/z(ESI)：439.2[M+H]+。
步骤10：N-(4-甲氧基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-((4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙酰胺
以6-甲氧基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(74mg，0.17mmol)为原料，参照实施例1中步骤7合成，得到的粗产物经制备液相分离后得化合物N-(4-甲氧基-2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-((4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙酰胺Z-12(14mg，17％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：493.2[M+H]+。
实施例13：
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(5-甲氧基-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(Z-13)
步骤1：3-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)喹啉
将喹啉-3-硼酸(2.93g，16.9mmol)，PdCl2(dppf)(250mg，0.34mmol)和50毫升的2.0mol/L的碳酸钠溶液加入到化合物5-甲氧基-2,4-二氯嘧啶(3g，16.9mmol，市购)的80毫升乙腈溶液中。95摄氏度下，在N2氛围中剧烈搅拌8小时。反应结束后，倒入大量的冷水中，至固体完全析出。过滤，用水充分洗涤，干燥后得化合物3-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)喹啉(4g，100％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：272.7[M+H]+；
步骤2：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-5-甲氧基-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺
将化合物4-硝基-2-甲氧基-5-硝基苯胺(343mg，1.85mmol)，Pd2(dba)3(169mg，0.18mmol)，Xantphos(214mg，0.37mmo1)和碳酸铯(1.2g， 3.69mmol)加入到化合物3-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)喹啉(500mg，1.85mmol)的9毫升1,4-二氧六环溶液中。120摄氏度下，在N2氛围中剧烈搅拌5小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩后得粗产品，经Combi-flash柱层析[PE∶EA＝100∶0～0∶100]纯化后得化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-5-甲氧基-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺(180mg，65％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：422.1[M+H]+
步骤3：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)-N-甲基-2-硝基苯-1，4-二-胺
将N,N,N’-三甲基乙二胺(65mg，0.64mmol)和碳酸钾(193mg，1.29mmol)加入到化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-5-甲氧基-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺(180mg，0.43mmol)的3毫升的DMF中，100摄氏度下剧烈搅拌2h。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加入10毫升水，用乙酸乙酯/水体系萃取三次，分离出有机层，减压浓缩得到化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)-N-甲基-2-硝基苯-1，4-二胺(200mg，91％)。波谱数据：MSm/z(ESI)：504.3[M+H]+。
步骤4：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺
以N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)-N-甲基-2-硝基苯-1，4-二胺(200mg，0.40mmol)为原料，参照实施例1中步骤6合成，得化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(100mg，92％)，产物直接用于下一步。波谱数据：MS m/z(ESI)：474.1[M+H]+。
步骤5：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(5-甲氧基-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺
以N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(100mg，0.21mmol)为原料，参照实施例1中步骤7合成，得到的粗产物经制备液相分离纯化后得化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(5-甲氧基-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺Z-13(4.55mg，4％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：527.8[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.57(s， 1H)，9.21(d，J＝16.7Hz，2H)，8.57(s，1H)，8.28-8.19(m，2H)，8.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.85(t，J＝7.4Hz，1H)，7.65(t，J＝7.3Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.61-6.47(m，1H)，6.32(d，J＝17.1Hz，1H)，5.80(d，J＝10.8Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.88(s，3H)，2.94(s，2H)，2.68(s，3H)，2.45(s，2H)，2.30(s，6H)。
实施例14：
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(喹啉-3-基)-1，3,5-三嗪-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(Z-14)
步骤1：4-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1，3，5-三嗪-2-胺
将反应底物2,4-二氯-1，3,5-三嗪(200mg，1.1mmol，市购)放置于250mL的单口反应瓶中，加入四氢呋喃(10mL)使底物溶解。在80摄氏度下，向搅拌的反应瓶中加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(200mg，1.1mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，保持温度滴加50分钟。滴加完毕后继续反应10分钟。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，减压浓缩得到粗品。经Combi-Flash柱层析纯化得到目标产品4-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1，3，5-三嗪-2-胺(110mg，34％)。MS m/z(ESI)：300.0[M+H]+。
步骤2：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(喹啉-3-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
将反应底物4-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1，3,5-三嗪-2-胺(1.2g，4mmmol)，3-喹啉硼酸(5.8g，34mmol)，碳酸钾(1.11g，8mmol)放置于250mL的单口反应瓶中，加入乙二醇二甲醚(20mL)和水(5mL)。反应体系用氮气置换空气三次后，加入Pd(dppf)Cl2(300mg，0.4mmol)，之后再用氮气置换空气三次。将反应体系加热至100摄氏度，并且持续搅拌4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，减压浓缩得到粗品。经Combi-Flash柱层析纯化得到目标产品N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(喹啉-3-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(700mg，45％)。MS m/z(ESI)：393.1[M+H]+。
步骤3：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(4-(喹啉-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯-1，4-二胺
将反应底物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(喹啉-3-基)-1，3,5-三嗪-2-胺(400mg，1mmol)，N,N,N′-三甲基乙二胺(156mg，1.5mmol)和碳酸铯(670mg，2mmol)放置于50mL的单口反应瓶中，加入二甲氨基甲酰胺(6mL)。反应体系用氮气置换空气三次后，将反应体系加热至80摄氏度，并且持续搅拌4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释反应液，过滤得粗品，经Combi-Flash柱层析纯化得到目标产品N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(4-(喹啉-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯-1,4-二胺(200mg，42％)。MS m/z(ESI)：475.2[M+H]+。
步骤4：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(喹啉-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯-1,2,4-三胺
以N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(4-(喹啉-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯-1,4-二胺(190mg，0.4mmol)为原料，参照实施例1中步骤6合成，得到化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(喹啉-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯-1,2,4-三胺(180mg)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：445.2[M+H]+。
步骤5：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(喹啉-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(2.01mg，1％)
以N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(喹啉-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯-1,2,4-三胺(180mg，0.41mmol)为原料，参照实施例1中步骤7合成，得到的粗产物经Prep-TLC纯化后得到目标产品N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(喹啉-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺Z-14(2.01mg，1％)。纯度：94.99％。MS m/z(ESI)：499.3[M+H]+。
实施例15：
N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-(4-(喹啉-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(Z-15)
步骤1：N-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(喹啉-3-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
将反应底物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(喹啉-3-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(100mg，0.25mmol)，4-二甲氨基哌啶(66mg，0.51mmol)和碳酸钾(140mg，1.02mmol)放置于20mL的单口反应瓶中，加入二甲氨基甲酰胺(4mL)。反应体系用氮气置换空气三次后，将反应体系加热至100摄氏度，并且持续搅拌4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯/水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物。经Combi-Flash柱层析纯化得到目标产品N-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(喹啉-3-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(110mg，43％)。MS m/z(ESI)：501.2[M+H]+。
步骤2：4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-N1-(4-(喹啉-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯-1,3-二胺
以N-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4- (喹啉-3-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(100mg，0.2mmol)为原料，参照实施例1中步骤6合成，得到化合物4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-N1-(4-(喹啉-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯-1，3-二胺(90mg)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：471.3[M+H]+。
步骤3：N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-(4-(喹啉-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-N1-(4-(喹啉-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯-1,3-二胺(90mg，0.2mmol)为原料，参照实施例1中步骤7合成，得到的粗产物经Prep-HPLC柱层析纯化后得到目标产品N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-(4-(喹啉-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺Z-15(2.09mg，2％，FA salt)。纯度：100.0％。MS m/z(ESI)：525.3[M+H]+。
实施例16
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(Z-16)
步骤1：5-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将2,4,-二氯嘧啶(2.0g，13.5mmol)，PdCl2(dppf)(1.04g，1.35mmol)和13.5毫升的2.0mol/L的碳酸钠溶液加入到化合物1-甲基-5-(4，4,5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(8.6g，13.5mmol)的50毫升乙腈溶液中。80摄氏度下，在N2氛围中剧烈搅拌4小时。反应结束后，加水稀释，用乙酸乙酯/水体系萃取，水洗3次，干燥，有机层减压浓缩得粗产品。经Combi-flash柱层析[PE∶EA＝100∶0～20∶80]纯化后得化合物5-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.1g，36％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：245.0[M+H]+。
步骤2：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺
将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.6g，8.6mmol)和5-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.1g，8.6mmol)加入对甲苯磺酸(3.7g，21.5mmol)20ml异丁醇溶液中，130摄氏度条件下封管加热6小时。待反应结束后，冷却至室温，溶液中析出大量固体。布氏漏斗过滤得到滤饼，经过乙醇回流打浆后，得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(1.2g，44％)，直接用于下一步反应。波谱数据：MS m/z(ESI)：429.0[M+H]+。
步骤3：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1，4-二胺
以N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(370mg，0.62mmol)为原料，参照实施例1中步骤5合成，得到化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1，4-二胺(300mg，90％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：477.2[M+H]+。
步骤4：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基基)苯-1，2，4-三胺
以N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(1 -甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1，4-二胺(300mg，0.6mmol)为原料，参照实施例7中步骤4合成，得化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基基)苯-1，2，4-三胺(200mg)，产物直接用于下一步。波谱数据：MS m/z(ESI)：447.2[M+H]+。
步骤5：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以N4-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(200mg，0.44mmol)为原料，参照实施例1中步骤7合成，得到的粗产物经制备液相分离纯化后得化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺Z-16(23mg，10％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：501.3[M+H]+； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(s，1H)，9.78(s，1H)，9.20(s，1H)，8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.41(d，J＝5.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.15(dd，J＝6.9，4.4Hz，2H)，6.73(s，1H)，6.59(d，J＝3.4Hz，1H)，6.49-6.42(m，1H)，6.30(d，J＝10.1Hz，1H)，5.65(d，J＝10.1Hz，1H)，3.84(d，J＝13.7Hz，6H)，2.86-2.77(m，2H)，2.64(s，3H)，2.22(d，J＝5.8Hz，2H)，2.19(s，6H)。
实施例17
N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(Z-17)
步骤1：2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶
将2，4二氯嘧啶(745mg，5mmol)和甲基-4-吡唑频哪醇硼酸酯(1.092g，5.25mmol，市购)放置于100mL的单口反应瓶中，加入乙腈(30mL)和碳酸钠溶液(5mL，2M)。反应体系用氮气置换空气三次后，加入Pd(dppf)Cl2(109.7mg，0.15mmol)，之后再用氮气置换空气三次。将反应体系加热至110摄氏度，并且持续搅拌6小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释，反应液用乙酸乙酯/水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物1.1g。经Combi-Flash柱层析[EA∶PE＝1∶5～1∶2]纯化得到目标产品2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶(600mg，93％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：195.1[M+H]+。
步骤2：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶(500mg，2.577mmol)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(479g，2.577mmol)放置于50mL的封管反应瓶中，加入正丁醇(12mL)使底物部分溶解。之后加入对甲苯磺酸(1.108g，6.44mmol)，并保持反应体系在130摄氏度条件下封管加热5小时。待反应结束后，冷却至室温，溶液中析出大量固体。布氏漏斗过滤得到滤饼，经过乙醇回流打浆后，得到目标产物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(600mg，67.8％)，直接用于下一步反应。
步骤3：N-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(70mg，0.203mmol)和碳酸钾(84mg，0.609mmol)放置于25mL的单口反应瓶中，加入DMF(5mL)使底物部分溶解。之后加入N,N-二甲氨基哌啶(31.2mg，0.244mmol)并保持反应体系在70摄氏度条件下加热2小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯/水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到N-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(70mg， 76％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：453.2[M+H]+。
步骤4：4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)苯-1，3-二胺
以N-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(70mg，0.155mmol)为原料，参照实施例1中步骤6合成，得到粗产物4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)苯-1，3-二胺(60mg，92％)，直接用于下一步反应。
步骤5：N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)苯-1，3-二胺(50mg，0.118mmol)为原料，参照实施例1中步骤7合成，得到的粗产物经制备板[DCM∶Me0H＝10∶1]纯化后得到目标产品N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺Z-17(30mg，44％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：477.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMS0-d6)：δ9.14(s，1H)，9.05(s，1H)，8.81(s，1H)，8.36-8.35(d，J＝4.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.76(s，1H)，7.10-7.09(d，J＝4.0Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.76-6.69(m，1H)，6.33-6.29(d，J＝16.0Hz，1H)，5.80-5.77(d，J＝12.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，3.03-3.00(m，2H)，2.69-2.64(m，2H)，2.27-2.15(m，7H)，1.85-1.82(m，2H)，1.73-1.68(m，2H)。
实施例18
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(Z-18)
步骤1：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1，4-二胺
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(130mg，0.378mmol，制备方法参照实施例17步骤2)和碳酸钾(156mg，1.133mmol)放置于50mL的单口反应瓶中，加入DMF(5mL)使底物部分溶解。之后加入N,N,N’-三甲基乙二胺(57.8mg，0.567mmol)并保持反应体系在70摄氏度条件下加热3小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯/水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1，4-二胺(110mg，68％)。波谱数据：MSm/z(ESI)：427.2[M+H]+。
步骤2：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺
以N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1，4-二胺(110mg，0.258mmol)为原料，参照实施例1中步骤6合成，得到粗产物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)苯-1，2，4-三胺(110mg，100％)，直接用于下一步反应。
步骤3：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)苯-1，2，4-三胺(110mg，0.278mmol)为原料，参照实施例1中步骤7合成，得到的粗产物经制备板纯化，DCM∶MeOH体积比为10∶1，纯化后得到目标产品N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺Z-18(10.0mg，8.2％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：451.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.18(s，1H)，9.42(s，1H)，8.90(s，1H)，8.38-8.37(d，J＝4.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.79(s，1H)，7.12-7.11(d，J＝4.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.46-6.32(m，2H)，5.82-5.76(m，1H)，3.93(s，3H)，3.86(s，3H)，2.97-2.93(m，2H)，2.68(s，3H)，2.08-2.47(m，8H)。
实施例19
N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺(Z-19)
步骤1：2,5-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶
以2,4,5三氯嘧啶(1.32g，7.21mmol)和甲基-4-吡唑频哪醇硼酸酯(1.5g，7.21mmol)为原料，参照实施例17中步骤1合成，得到的粗产物经Combi-Flash柱层析(EA∶PE＝1∶5)纯化后得到2,5-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶(1.4g，84.8％)。波谱数据：MSm/z(ESI)：229.3[M+H]+。
步骤2：5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将化合物2,5-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶(1.1g，4.8mmol)，Pd2(dba)3(439mg，0.48mmol)，Xantphos(277mg，0.48mmol)和碳酸铯(4.68g，14.4mmol)加入到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(892mg，4.8mmol)的30毫升1,4-二氧六环溶液中。100摄氏度下，在N2氛围中剧烈搅拌5小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩后得粗产品，经Combi-flash柱层析[PE∶EA＝100∶0～0∶100]纯化后得到化合物5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(600mg，33.1％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：379.3[M+H]+。
步骤3：N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1，4-二胺
以5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(600mg,1.587mmo1)为原料，参照实施例1中步骤 5合成，得到粗产物N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1，4-二胺(400mg，57.7％)，直接下一步。波谱数据：MS m/z(ESI)：461.1[M+H]+。
步骤4：N4-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯-1，2，4-三胺
以N1-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1，4-二胺(200mg，0.435mmol)为原料，参照实施例2中步骤2合成，得到粗产物N4-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯-1，2，4-三胺(200mg)，直接用于下一步反应。波谱数据：MS m/z(ESI)：431.3[M+H]+。
步骤5：N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
以N4-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯-1，2，4-三胺(200mg，0.465mmol)为原料，参照实施例1中步骤7合成，得到的粗产物经Prep-HPLC柱层析纯化后得到目标产品Z-19(23mg，10％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：485.21H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，9.11(s，1H)，8.99(s，1H)，8.46(s，1H)，8.37(s，1H)，8.07(s，1H)，7.04(s，1H)，6.29-6.47(m，2H)，5.79-5.81(m，1H)，3.97(s，3H)，3.87(s，3H)，2.89(m，2H)，2.70(s，3H)，2.15-2.39(m，8H)。
实施例20
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺(Z-20)
步骤1：5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将2,4-二氯-5-氟嘧啶(2.0g，7.8mmol)，PdCl2(dppf)2(0.57g，0.78mmol)和碳酸钠(1.64g，15.6mmol)加入到化合物1-甲基-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.0g，7.8mmol，市购)的20毫升乙腈和4毫升水的混合溶液中。80摄氏度下，在氮气氛围中剧烈搅拌2小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩后得粗产品，经Combi-flash柱层析[PE∶EA＝100∶0～60∶40]纯化后得化合物5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.12g，55％)。波谱数据：MSm/z(ESI)：263.1[M+H]+。
步骤2：5-氟-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺
以5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.5g，5.46mmol)为原料，参照实施例19中步骤2合成，不同的是，120℃下， 在N2氛围中剧烈搅拌21小时，得到的粗产品经Combi-flash柱层析(PE∶EA＝50∶50)纯化后得化合物5-氟-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(0.8g，45％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：413.1[M+H]+。
步骤3：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯-1，4-二胺
以5-氟-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(300mg，1.18mmol)为原料，参照实施例1中步骤5合成，得到化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯-1，4-二胺(330mg，92％)，产物直接用于下一步反应。波谱数据：MS m/z(ESI)：495.2[M+H]+。
步骤4：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1，2，4-三胺
以N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯-1，4-二胺(330mg，0.67mmol)为原料，参照实施例1中步骤6合成，得化合物(317mg，100％)，产物直接用于下一步。波谱数据：MSm/z(ESI)：465.2[M+H]+。
步骤5：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
以N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1，2，4-三胺(317mg，0.68mmol)为原料，参照实施例1中步骤7合成，得到的粗产物经制备板层析[DCM∶MeOH∶HN4OH＝90∶10∶1]分离纯化后得化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺Z-20(11.9mg，3.4％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：519.2[M+H]+； 1H NMR(400MHz，CDCl3)＝9.92(br.s.，1H)，9.64(s，1H)，9.07(d，J＝9.2Hz，2H)，8.31(d，J＝2.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.14(d，J＝1.6Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.59(d，J＝1.6Hz，1H)，6.42(br.s.，2H)，5.66-5.63(m，1H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，2.87(br.s.，2H)，2.63(s，3H)，2.25(br.s.，8H)。
实施例21
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(Z-21)
步骤1：5-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(1.25g，7.0mmol)，PdCl2(dppf)2(0.5g，0.7mmol)和碳酸钠(1.5g，14.0mmol)加入到化合物1-甲基-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.8g，7.0mmol，市购)的20毫升乙腈和4毫升水的混合溶液中。80摄氏度下，在N2氛围中剧烈搅拌2小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩后得粗产品，经Combi-flash柱层析[PE∶EA＝100∶0～60∶40]纯化后得化合物5-(2-氯-5-甲氧基嘧 啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.54g，80％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：275.1[M+H]+。
步骤2：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺
以5-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.5g，5.46mmol)为原料，参照实施例19中步骤2合成，不同的是，120℃下，在N2氛围中剧烈搅拌21小时，得粗产品经Combi-flash柱层析[PE∶EA＝50∶50]纯化后得化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(1.2g，52％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：425.2[M+H]+。
步骤3：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺
以N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(500mg，1.18mmol)为原料，参照实施例1中步骤5合成，得到化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1，4-二胺(620mg，100％)，产物直接用于下一步反应。波谱数据：MS m/z(ESI)：507.3[M+H]+。
步骤4：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1，2，4-三胺
以化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1，4-二胺(500mg，0.99mmol)为原料，参照实施例1中步骤6合成，得化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1，2，4-三胺(332mg，70.3％)，产物直接用于下一步。波谱数据：MSm/z(ESI)：477.2[M+H]+。
步骤5：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶唑-5-基)嘧 啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1，2，4-三胺(332mg，0.7mmol)为原料，参照实施例1中步骤7合成，得到的粗产物经制备板层析[DCM∶MeOH∶HN4OH＝90∶10∶1]分离纯化后得化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺Z-21(59mg，15.6％)。波谱数据：MSm/z(ESI)：531.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.83(br.s.，1H)，9.63(s，1H)，9.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.93(s，1H)，8.23(s，1H)，7.52(s，1H)，7.11(d，J＝3.6Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.53(d，J＝3.2Hz，1H)，6.48-6.34(m，2H)，5.63(d，J＝11.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，2.87(br.s.，2H)，2.61(s，3H)，2.37(br.s.，2H)，2.28(br.s.，6H)。
实施例22
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(Z-22)
步骤1：5-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.0g，6.5mmol)，PdCl2(dppf)(0.5g，0.65mmol)和6.5毫升的2.0mol/L的碳酸钠溶液加入到化合物1-甲基-5-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4.3 g，6.5mmol)的25毫升乙腈溶液中。80摄氏度下，在N2氛围中剧烈搅拌4小时。反应结束后，加水稀释，用乙酸乙酯/水体系萃取，水洗3次，干燥，有机层减压浓缩得粗产品。经Combi-flash柱层析[PE∶EA＝100∶0～20∶80]纯化后得化合物5-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.6g，36％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：313.0[M+H]+。
步骤2：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(760mg，4.1mmol)和5-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.0g，4.1mmol)加入对甲苯磺酸(p-TSA)(1.7g，10.5mmol)20ml异丁醇溶液中，130摄氏度条件下封管加热6小时。待反应结束后，冷却至室温，溶液中析出大量固体。布氏漏斗过滤得到滤饼，经过乙醇回流打浆后，得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。(740mg，44％)，直接用于下一步反应。波谱数据：MS m/z(ESI)：463.1[M+H]+。
步骤3：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺
以N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(370mg，0.62mmol)为原料，参照实施例1中步骤5合成，得到化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1，4-二胺(300mg，90％)波谱数据：MSm/z(ESI)：544.2[M+H]+。
步骤4：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟基)嘧啶-2-基)苯-1，2，4-三胺
以N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1，4-二胺(300mg，0.6mmol)为原料，参照实施例7中步骤4合成，得化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟基)嘧啶-2-基)苯-1，2，4-三胺(200mg)，产物直接用于下一步。波谱数据：MS m/z(ESI)：514.2[M+H]+。
步骤5：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟基)嘧啶-2-基)苯-1，2，4-三胺(200mg，0.44mmol)为原料，参照实施例1中步骤7合成，得到的粗产物经制备液相分离纯化后得化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺Z-22(44.9mg，20％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：568.8[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，9.60(s，1H)，8.76(s，1H)，8.56(s，1H)，7.85(s，1H)，7.16(s，2H)，6.72(s，1H)，6.52(s，1H)，6.42(d，J＝16.8Hz，1H)，6.24(dd，J＝17.0，10.1Hz，1H)，5.64(d，J＝10.2Hz，1H)，3.83(d，J＝24.8Hz，6H)，2.79(s，2H)，2.63(s，3H)，2.20(d，J＝12.4Hz，8H)。
实施例23
N-(5-((5-氯-4-(1，4-氧氮杂环庚-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(Z-23)
步骤1：4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂庚环
在0摄氏度下，将化合物2,4,5-三氯嘧啶(0.3g，1.65mmol)加入到10毫升THF中，加入三乙胺(0.49g，4.9mmol)，将高吗啉(0.22g，1.65mmol，市购)加至反应液中，室温下搅拌1h。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加入水和乙酸乙酯，分离出有机层，有机层经饱和食盐水系，干燥，减压浓缩得到化合物4-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1，4-氧氮杂庚环(0.5g)，产物直接用于下一步。MS m/z(ESI)：248.0[M+H]+。
步骤2：5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1，4-氧氮杂环庚-4-基)嘧啶-2-胺
将4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1，4-氧氮杂庚环(0.5g，2.0mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.37g，2.0mmol)和对甲苯磺酸(0.87g，5.0mmol)加入到10毫升1,4-二氧六环溶液中。110摄氏度下，在N2保护下搅拌8小时。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯洗滤饼，将滤饼于50摄氏度下烘干，得粗产品化合物5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1，4-氧氮杂环庚-4-基)嘧啶-2-胺(0.45g)，产物直接用于下一步。MS m/z(ESI)：398.1[M+H]+。
步骤3：N1-(5-氯-4-(1，4-氧氮杂环庚-4-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯1,4-二胺
以5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1，4-氧氮杂环庚-4-基)嘧啶-2-胺(0.45g，1.1mmol)为原料，参照实施例1中步骤5合成，得粗产品N1-(5-氯-4-(1，4-氧氮杂环庚-4-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯1,4-二胺(0.4g)，产物直接用于下一步。波谱数据：MS m/z(ESI)：480.2[M+H]+。
步骤4：N4-(5-氯-4-(1，4-氧氮杂环庚-4-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯-1，2，4-三胺
以N1-(5-氯-4-(1，4-氧氮杂环庚-4-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯1,4-二胺(0.4g，0.83mmol)为原料，参照实施例7中步骤4合成，得化合物N4-(5-氯-4-(1，4-氧氮杂环庚-4-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯-1，2，4-三胺(0.25g)，产物直接用于下一步。波谱数据：MSm/z(ESI)：450.2[M+H]+。
步骤5：N-(5-((5-氯-4-(1，4-氧氮杂环庚-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
以N4-(5-氯-4-(1，4-氧氮杂环庚-4-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基苯-1，2，4-三胺(0.25g，0.55mmol)为原料，参照实施例1中步骤7合成，得到的粗产物经制备液相分离纯化后得化合物N-(5-((5-氯-4-(1，4-氧氮杂环庚-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺Z-23(69.8mg，8.4％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：504.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，9.18(s，1H)，7.89(s，1H)，7.32(s，1H)，6.68(s，1H)，6.30(dd，J＝17.0，1.9Hz，1H)，6.20(d，J＝9.9Hz，1H)，5.58(dd，J＝10.0，1.9Hz，1H)，4.03-3.98(m，2H)，3.96(t，J＝6.2Hz，2H)，3.83-3.79(m，2H)，3.78(s，3H)，3.72-3.66(m，2H)，2.84-2.75(m，2H)，2.61(s，3H)，2.19(s，2H)，2.17(s，6H)，1.98(dd，J＝11.9，5.9Hz，2H)。
实施例24
N-(5-((4-((1S，4S)-2-氧杂-5α-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺(Z-24)
步骤1：(1S，4S)-5-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
在0摄氏度下，将化合物2,4,5-三氯嘧啶(0.3g，1.65mmol)加入到 10毫升THF中，加入三乙胺(0.5g，4.9mmol)，将桥环吗啉(0.22g，1.65mmol，市购)滴加至反应液中，室温下搅拌1h。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加入水和乙酸乙酯，分离出有机层，有机层经饱和食盐水系，干燥，减压浓缩得到化合物(1S，4S)-5-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.36g)，产物直接用于下一步。MS m/z(ESI)：246.0[M+H]+。
步骤2：4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺
以(1S，4S)-5-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.36g，1.4mmol)为原料，参照实施例23中步骤2合成，得粗产品化合物4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(0.32g)，产物直接用于下一步。MS m/z(ESI)：396.1[M+H]+。
步骤3：N1-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-5-氯嘧啶-2-基)-N4-2-(二甲基氨基)乙基)基-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
以4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(0.32g，0.81mmol)为原料，参照实施例1中步骤5合成，得粗产品N1-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-5-氯嘧啶-2-基)-N4-2-(二甲基氨基)乙基)基-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.31g)，产物直接用于下一步。波谱数据：MSm/z(ESI)：478.1[M+H]+。
步骤4：N4-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-5-氯嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)基-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺
以N1-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-5-氯嘧啶-2-基)-N4-2-(二甲基氨基)乙基)基-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.31g，0.65mmol)为原料，参照实施例7中步骤4合成，得化合物N4-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-5-氯嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)基-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(0.22g)，产物直接用于下一步。波谱数据：MS m/z(ESI)：448.2[M+H]+。
步骤5：N-(5-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5α-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
以N4-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-5-氯嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)基-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(0.2g，0.44mmol)为原料，参照实施例1中步骤7合成，得到的粗产物经制备液相分离纯化后得化合物N-(5-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5α-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺Z-24(60.1mg，7.3％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：502.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，8.85(s，1H)，7.96(s，1H)，7.67(s，1H)，6.96(s，1H)，6.37(dd，J＝16.9，10.0Hz，1H)，6.22(dd，J＝16.9，2.1Hz，1H)，5.73(dd，J＝10.0，2.1Hz，1H)，5.32(s，1H)，4.61(s，1H)，3.88(d，J＝10.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.81(d，J＝7.6Hz，1H)，3.73(d，J＝7.5Hz，1H)，3.59(d，J＝10.5Hz，1H)，2.85(t，J＝5.2Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.25(t，J＝5.9Hz，2H)，2.18(s，6H)，1.90(d，J＝9.9Hz，1H)，1.78(d，J＝9.7Hz，1H)。
实施例25-78、87、88
实施例25-78、87和88中的目标化合物如式(IV-1)所示，其中，取代基R0、R2和R3都为氢，其余的取代基A、R1、R6如下表所示。
通用步骤：
化合物Z-25至Z-56、Z-87、Z-88以不同取代的硼酸酯或者硼酸、5位取代的2，4-二氯嘧啶为原料，参照实施例1的类似的方法进行制备。
化合物Z-57至Z-78以不同胺、5位取代的2,4-二氯嘧啶为原料，参照 实施例7的类似的方法进行制备。
实施例79-86
实施例79-86中的目标化合物如式(IV-2)所示，其中，取代基R0、R2和R3都为氢，其余的取代基A、R1如下表所示。
通用步骤：
化合物Z-79至Z-82以不同的胺、2,4-二氯-1，3,5-三嗪为原料，参照实施例23的类似的方法进行制备。
化合物Z-83至Z-86以不同取代的硼酸酯或者硼酸、以及2,4-二氯-1，3，5-三嗪为原料，参照实施例14的类似的方法进行制备。
测试例1：本发明化合物对野生型EGFR和突变型EGFR激酶的活性抑制测试
以下z-lyte测试方法中所用试剂均可购自Invitrogen。
利用z-lyte方法测定待测物对双突变型EGFR激酶T790M/L858R激酶(Invitrogen，PV4879)、野生型EGFR激酶T790M WT(Invitrogen，PV3872)激酶、单突变型EGFR激酶L858R激酶(Invitrogen，PV4128)活性的抑制作用。
T790M/L858R激酶反应中各组分的工作浓度为：25μM ATP，0.08ng/μLT790M/L858R激酶，2μM Tyr04底物(Invitrogen，PV3193)。加入待测物后DMSO的浓度为2％。
T790M WT激酶反应中各组分的工作浓度为：10μM AT P，0.8ng/μLT790M WT激酶，2μM Tyr04底物(Invitrogen，PV3193)。加入待测物后DMSO的浓度为2％。
室温溶解10mM的药物储存液经4％DMSO的水梯度稀释至终浓度10-0.005μM。每孔中加入2.5μL的待测物溶液以及5μL经反应缓冲液稀释的T790M/L858R激酶(或T790M WT激酶)与Tyr04底物的混合物，再加入2.5μL的ATP启动反应。在室温摇床反应60分钟后。加入5μLDevelopment Reagent B(Invitrogen，用TR-FRET稀释缓冲液进行稀释)，于室温摇床反应60分钟。在VictorX5荧光酶标仪(PerkinElmer)上读板，测定激发波长为340nm发射波长为500nm和520nm光吸收。
根据520nm/500nm的比值计算化合物对酶活性的抑制率。用XLFIT5.0软件(英国IDBS公司)拟合计算半数抑制浓度IC50。
表1-酶抑制活性
表2-酶的选择抑制活性
EGFR L858R酶抑制活性
利用z-lyte方法测定待测物对EGFR L858R激酶活性的抑制作用。L858R激酶反应中各组分的工作浓度为：50μM ATP，0.25ng/μLL858R激酶，2μM Tyr04底物(Invitrogen，PV3193)。加入待测物后DMSO的浓度为2％。
室温溶解10mM的药物储存液经4％DMSO的水稀释至终浓度为1μM。每孔中加入2.5μL的待测物溶液以及5μL经反应缓冲液稀释的EGFR L858R激酶与Tyr04底物的混合物，再加入2.5μL的ATP启动反应。在室温摇床反应60分钟后。加入5μL Development Reagent B(Invitrogen，用TR-FRET稀释缓冲液进行稀释)，于室温摇床反应60分钟。在VictorX5荧光酶标仪(PerkinElmer)上读板，测定激发波长为340nm发射波长为500nm和520nm光吸收。
根据520nm/500nm的比值计算化合物对酶活性的抑制率。用以下公式估算半数抑制浓度IC50∶IC50＝【(1-IH％)/IH％】×1μM。对比化合物1的L858R的IC50值根据上述T790M/L858R激酶相同的测试方法实测得到，计算结果如表3所示：
表3-L858R酶抑制活性
从表1、表2和表3可以看出，与阳性对照物对比化合物1(具体结构如下所示，并可参见WO2013014448A1)相比，本发明的示例化合物对EGFR突变型酶(T790M/L858R和L858R)表现出较强的抑制活性，而对EGFR野生型酶(T790M WT)抑制活性较弱，因此本发明的化合物对EGFR突变型酶具有较好的选择抑制活性。
测试例2：MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐)方法检测细胞抑制活性
MTT测试方法步骤采用本领域技术人员熟知的方法进行，方法中所用试剂均可市购得到。
首先，移除培养基并加入0.25％的胰酶/EDTA(Gibco，25200-056)。洗一次后，再加入1.5mL胰酶/EDTA消化贴壁细胞，至细胞分离，然后加入3.5mL培养基终止消化。将消化完的细胞悬浮液移至15mL离心管，1300rpm离心3分钟后弃上清，并用新鲜的培养基悬浮细胞。然后细胞计数，并稀释细胞至以下浓度：A431和H1975细胞每毫升2.78万，NIH3T3每毫升3.33万。将细胞种入96孔板(BD3072)，每孔90μL，培养过夜。
A431细胞培养基为：10％FBS(Gibco，10099-141)DMEM(Hyclone SH30243.01B)；
NIH3T3细胞培养基为：10％FBS(Gibco，10099-141)DMEM(Hyclone SH30243.01B)；
H1975细胞培养基为：10％FBS(Gibco，10099-141)RPMI-1640(HycloneSH30809.01B)；
取20μL10mM待测化合物，按照如下浓度梯度(2000，666.67，222.22，74.07，24.69，8.23，2.74，0.91μM)稀释10X药品，并加入每孔10ul药品到细胞培养板内，再加入无血清培养基(终浓度为：10，3.333，1.111，0.370，0.123，0.041，0.014，0.005μM)，其中DMSO终浓度为0.5％。
加药后将细胞放入培养箱，培养72小时后，每孔加入10μL的5mg/ml的MTT(Sigma,M5655)溶液，然后将96孔板放入37℃5％CO2培养箱孵育4小、时。
再在2000rpm，5min的条件下离心平板，移除上清后，每孔加入150μL DMSO，并在摇床中震荡平板至所有结晶紫溶解(约10-20分钟)。最后使用酶标仪测定492nm光吸收，使用XLFIT5.0软件(英国IDBS公司)计算IC50。
表4-化合物对细胞抑制活性和选择性
表5-化合物对NIH3T3细胞的毒性测试结果
从表4可以看出，本发明的化合物对EGFR突变型细胞(H1975细胞)表现出较强的抑制活性，而对EGFR野生型细胞(A431细胞)表现出较弱抑制活性，因此本发明的化合物对EGFR突变型细胞具有较好的选择抑制活性。
从表5可以看出，与阳性对照物对比化合物1相比，本发明的化合物对NIH3T3细胞具有较高的IC50值，因此显示出较小的毒性。
从体外酶、细胞生长抑制实验显示，本发明化合物对EGFR突变型酶、细胞表现出较强的抑制活性，而对EGFR野生型酶、细胞表现出较弱抑制活性，因此对EGFR突变株细胞具有较好的选择性；细胞毒性实验中对HuVEC人脐静脉内皮细胞有极弱的抑制作用，故表现出较低的细胞毒性；因此此类化合物对T790M突变的EGFR有较好的选择抑制活性和 较低的细胞毒性。同时本发明的化合物表现出良好的生物利用度。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物化合物、或其药学上可接受的盐，该化合物结构如式(I)所示：
式中，A选自下组中的任意一种：
其中，R1'、R2'和R5'各自独立地为氢或C1-10烷基；
R3'、R4'各自独立地为氢或C1-10烷基；或R3'与R4'相连形成桥环结构；
Y为O、CH2、NRa'；其中Ra'为氢、甲基、叔丁氧羰基、乙酰基、甲磺酰基；
n为0或1；
R0为氢、卤素、C1-10烷基、-NRaRb或-CO-NRaRb，其中Ra、Rb各自独立地为C1-10烷基；
Z1为CR6或N；
R6为氢、卤素、三氟甲基、甲氧基或-CO2C1-10烷基；
R1为氢，或选自下组中的任意一种：
R2和R3各自独立地为氢或-CH2NR7R8；其中，
(1)R7、R8各自独立地为氢或甲基；或
(2)R7、R8和相连的氮原子共同形成5-6元含氮饱和杂环；
R12为氢、卤素、C1-10烷基或C1-10烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，A选自下组中的任意一种：
其中，n、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、Ra'如权利要求1中所定义。
3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述式(I)化合物为式(IV-1)或式(IV-2)所示化合物：
式(IV-1)中，A、R0、R1、R2、R3和R6如权利要求1中所定义；
式(IV-2)中，A、R0、R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
4.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述式(I)化合物为下列式(VII-1)、式(VII-2)、式(VIII-1)、式(VIII-2)、式(IX-1)、式(IX-2)、式(X-1)、或式(X-2)所示化合物：
式(VII-1)中，R1、R2、R3和R6如权利要求1中所定义；
式(VII-2)中，R1、R2和R3如权利要求1中所定义；
式(VIII-1)中，R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R1、R2、R3、R6和Y如权利要求1中所定义；
式(VIII-2)中，R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R1、R2、R3和Y如权利要求1中所定义；
式(IX-1)中，R1'、R2'、R4'、R5'、R1、R2、R3和R6如权利要求1中所定义；
式(IX-2)中，R1'、R2'、R4'、R5'、R1、R2和R3如权利要求1中所定义；
式(X-1)中，R1'、R5'、R1、R2、R3和R6如权利要求1中所定义；
式(X-2)中，R1'、R5'、R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
5.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，选自下列组成的组：
6.一种药物组合物，所述组合物包括：
权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体；以及药学可接受的载体。
7.权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物在制备调控EGFR酪氨酸激酶活性、或者治疗EGFR相关疾病的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其中，所述的EGFR相关疾病选自：癌症、糖尿病、免疫***疾病、神经退行性疾病、心血管疾病、使用EGFR调节剂治疗期间具有获得性耐药性的疾病。
9.如权利要求8所述的应用，其中，所述获得性耐药性的疾病是由EGFR外显子20编码的T790突变所引起的，或者是包含EGFR外显子20编码的T790突变所引起的。
10.一种药用组合物，所述药用组合物包括：
权利要求1-5中任一权利要求所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体；
以及选自下组药物中的一种或多种：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、XL647、NVP-AEE-788、ARRY-334543、EKB-569、BIBW2992、HKI272、BMS-690514、CI-1033、凡德他尼、PF00299804、WZ4002、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、帕尼突单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎鲁木单抗、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX-110、IMC-11F8、Zemab、Her2疫苗PX 1041、HSP90抑制剂、CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI-504、SNX-5422、NVP-AUY922、或其组合。
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