KR101705158B1 - Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 Her-키나아제를 포함하는, 표피 성장인자 수용체 (EGFR)를 조정할 수 있는 신규한 피리미딘, 피롤-피리미딘, 피롤-피리딘, 피리딘, 퓨린 및 트리아진 화합물 및 다양한 질환, 장애 및 상태의 치료에 있어 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＥＧＦＲ 억제제 및 질환 치료방법{EGFR INHIBITORS AND METHODS OF TREATING DISEASES}
관련 출원
본 출원은 2009년 5월 5일자로 출원된 미국 가출원 제61/215,419호의 이익을 주장한다. 전술한 출원의 내용은 온전히 그대로 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 Her-키나아제를 비롯한 표피 성장인자 수용체 (EGFR)를 조정할 수 있는 신규한 피리미딘, 피롤-피리미딘, 피롤-피리딘, 피리딘, 퓨린 및 트리아진 화합물, 및 다양한 질환, 장애 및 상태의 치료에 있어 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
표피 성장인자 수용체 (EGFR, Erb-B1)는 정상 및 악성 세포의 증식에 관여하는 단백질 패밀리에 속한다 (Artega, C. L., J. Clin Oncol 19, 2001, 32-40). 비소세포폐암 (NSCLC), 유방암, 신경아교종, 두경부의 편평세포암종, 및 전립선암 (Raymond et al., Drugs 60 Suppl 1, 2000, discussion 41-2; Salomon et al., Crit Rev Oncol Hematol 19, 1995, 183-232; Voldborg et al., Ann Oncol 8, 1997, 1 197-1206)과 같은, 인간 암의 적어도 70%에 표피 성장인자 수용체 (EGFR)의 과발현이 존재한다 (Seymour, L. K., Curr Drug Targets 2, 2001, 1 17-133). 이에 EGFR-TK는 티로신 키나아제에 특이적으로 결합하여 암세포에서 그의 활성 및 신호전달 경로를 억제하고, 따라서 진단제 또는 치료제로서 제공될 수 있는 화합물의 고안 및 개발을 위한 매력적인 표적으로 인식되고 있다. 예를 들어, EGFR 티로신 키나아제 (EGFR-TK) 가역적 억제제인, TARCEVARTm이 NSCLC 및 진행성 췌장암의 치료에 대해 FDA로부터 승인되었다. 라파티닙RTM 및 IRESSARTM을 비롯한 그 밖의 다른 항-EGFR 표적 분자들이 또한 승인되었다.
모든 폐암 환자들에게 투여될 때, 에를로티닙 및 제피티닙의 효능은 제한적이다. 에를로티닙 또는 제피티닙이 모든 폐암 환자들의 치료에 사용되는 경우 (활성화 (돌연변이) EGFR의 존재/부재에 대한 선택 없이), 종양 수축의 가능성 (반응률)은 8-10%이고 종양 진행을 50% 감소시키는데 걸리는 시간 (median time to tumor progression)은 대략 2개월이다 (Shepherd et al NEJM 2004, Thatcher et al. Lancet 2005). 2004년도에 EGFR 내에 체세포 돌연변이를 갖는 폐암이 제피티닙 및 에를로티닙 처리 이후에 극적인 치료 반응과 연관되어 있음이 발견되었다 (Paez et al. Science 20004; Lynch et al. NEJM 2004; Pao et al PNAS 2004). 지금까지 동정된 체세포 돌연변이에는 엑손 19 내 틀내 결손 또는 엑손 20 내 삽입뿐만 아니라, 발현된 단백질 내에서 단일 핵산 잔기가 변형된 점 돌연변이 (예컨대, L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q)가 포함된다. EGFR 내 체세포 돌연변이는 10-15%의 백인 및 30-40%의 아시안 NSCLC 환자에게서 발견된다. EGFR 돌연변이는 흡연 미경험자, 여성, 샘암종을 갖는 환자 및 동아시아 민족에서 더욱 빈번하게 존재한다 (Shigematsu et al JNCI 2005). 이들은 제피티닙 또는 에를로티닙으로 최상의 효과를 볼 것으로 기존에 임상적으로 확인된 동일한 그룹의 환자들이다 (Fukuoka et al. JCO 2003; Kris et al JAMA 2003 and Shepherd et al NEJM 2004). 지금까지 제피티닙 또는 에를로티닙을 이용해 EGFR 돌연변이를 갖는 화학요법 미경험 환자를 치료하는 6회의 전향적인 임상 시험이 보고된 바 있다 (Inoue et al JCO 2006, Tamura et al Br. J Cancer 2008; Asahina et al., Br. J. Cancer 2006; Sequist et al., JCO 2008). 누적하여, 이들 연구는 EGFR 돌연변이를 갖는 200명 이상의 환자를 예비적으로 동정하고 치료하였다. 종합적으로, 이들은 제피티닙 및 에를로티닙으로 치료된 환자에게서 방사선 반응률은 60-82%에 이르고 진행을 50% 감소시키는데 걸리는 시간은 9.4 내지 13.3 개월임을 입증하였다. 이러한 결과는 진행성 NSCLC (Schiller, et al JCO 2002)에 대해 플라틴-계 화학요법으로 관찰된 결과 (각각 20-30% 및 3-4개월)에 비해 3 내지 4배 우수한 것이다. 최근에 종결된 III기 임상 시험에서, EGFR 돌연변이 화학요법 미경험 NSCLC 환자는 통상적인 화학요법에 비해 제피티닙으로 치료된 경우 현저히 더 긴 (위험률 = 0.48 (95% CI; 0.36-0.64); p < 0.0001) 무진행 생존 (PFS) 및 종양 반응률 (71.3 vs. 47.2%; p = 0.0001)을 나타내었다 (Mok et al. ESMO meeting 2008). 반대로, EGFR 야생형인 NSCLC 환자는 진행성 NSCLC에 대한 이들의 초기 치료에서와 같이 화학요법에 비해 제피티닙이 투여된 경우에 비해 악화된 결과를 나타내었다 (Mok et al ESMO meeting 2008). 따라서, EGFR 돌연변이는 통상적인 전신 화학요법보다 더욱 효과적인 요법을 위해 NSCLC 환자를 선택하는 중요한 방법을 제공한다 (EGFR TKIs). 다수의 임상 센터에서는 NSCLC 환자에 대해 EGFR 돌연변이를 일상적으로 평가하고 있다.
EGFR 돌연변이를 갖는 NSCLC 환자에게서 제피티닙/에를로티닙의 초기 임상 효과에도 불구하고, 모두는 아니지만 대부분의 환자에게서 결국에는 이들 제제에 대한 요법을 받는 동안 진행성 암이 발병한다. 재발된 표본의 초기 연구에서 제피티닙 및 에를로티닙을 EGFR 키나아제 활성의 비효과적인 억제제가 되게 하는 이차 EGFR 돌연변이, T790M가 동정되었다 (Kobayashi et al NEJM 2005 and Pao et al PLOS Medicien 2005). EGFR T790M 돌연변이가 제피티닙 또는 에를로티닙에 대해 내성을 획득한 환자 유래 종양의 대략 50% (24/48)에서 발견됨이 후속 연구에서 입증되었다 (Kosaka et al CCR 2006; Balak et al CCR 2006 and Engelman et al Science 2007). 이러한 이차 유전적 변형은 키나아제 억제제로 치료된 환자에게서 '문지기 (gatekeeper)' 잔기 및 다른 이차 내성 대립유전자와 유사한 위치에서 야기된다 (예를 들어, 이마티닙 내성 CML에서 ABL 내 T315I).
EGFR T790M의 초기 동정은 또한 비가역적 EGFR 억제제인, C1-387,785가 T790M 돌연변이를 보유하는 경우에도 여전히 EGFR을 억제할 수 있는 것으로 결정하였다. 그 밖의 다른 비가역적 EGFR 억제제인, EKB-569 및 HKI-272가 또한 EGFR T790M의 인산화 및 T790M 돌연변이를 갖는 EGFR 돌연변이 NSCLC 세포주의 성장을 억제할 수 있음이 후속 연구에서 입증되었다 (Kwak et al PNAS 2005; Kobayashi et al NEJM 2005). 이들 비가역적 EGFR 억제제는 가역적 억제제인 제피티닙 및 에를로티닙과 구조적으로 유사하지만, Cys 797에서 이들이 EGFR에 공유적으로 결합하는 것을 허용하는 미카엘리스-수용체 (Michae1-acceptor)를 포함한다는 점에서 구분된다. T790M 돌연변이는 비가역적 억제제의 결합을 배제하지 않으며; 대신, 적어도 L858R/T790M 돌연변이 EGFR 내에서, ATP에 대한 효소의 친화도를 증가시킴으로써 부분적으로 가역적 억제제에 대한 내성을 부여한다 (Yun et al., PNAS 2008). 비가역적 억제제는 일단 이들이 공유적으로 결합되면, 이들은 더 이상 ATP와 경쟁하지 않기 때문에 이러한 내성 기작을 극복한다. 이러한 관찰은 제피티닙 또는 에를로티닙에 대한 후천적 내성이 발병된 환자에 대해 비가역적 EGFR 억제제의 임상적 개발을 가능케 하였다. 3개의 이러한 제제들 (HKI-272, BIBW2992 및 PF00299804)이 현재 임상 개발 중에 있다. 그러나, 지금까지 전임상 연구는 이들 제제들이 T790M 돌연변이를 보유하는 EGFR 변형을 억제하는데 적합하지 않음을 제안하고 있다.
EGFR L858R/T790M 매개 폐암의 마우스 모델에서 최근 연구는 이들 마우스에서 암의 아집단 (기관지 종양)이 HKI-272 단독에 대해 무감각함을 입증하였다 (Li et al Cancer Cell 2007). 따라서 이처럼 단독 EGFR-유도 모델에서라도, HKI-272 단독은 종양 퇴행을 야기할 수 없다. 이는 EGFR 활성화 돌연변이만을 포함하는 마우스 폐암 모델에서 에를로티닙 단독의 극적인 효과와 극명한 대조이고 (Ji et al Cancer Cell 2006) HKI-272가 단독으로는 EGFR T790M을 갖는 일부 NSCLC 환자에게서 효과적이지 않을 수 있음을 제안한다. 유사한 발견이 BIBW 2992에 대해 보고되었다 (Li et al. Oncogene 2008). 또한, 다른 엑손 19 결손 돌연변이와 함께 EGFR T790M을 보유하는 Ba/F3 세포의 성장을 억제하는데 요구되는 HKI-272의 IC50은 200-800 nM 범위인 반면, I기 시험에서 평균 Cmax는 단지 약 200 nM이었다 (Yuza et al Cancer Biol Ther 2007; Wong et al CCR 2009 in press). 이에, EGFR T790M을 억제할 수 있는 더욱 효과적인 EFGR 표적 제제의 개발에 대한 요구가 지속되고 있다.
통용의 모든 EGFR 억제제의 주된 제한은 정상 조직에서 독성의 발현이다. EGFR T790M의 ATP 친화도가 WT EGFR과 유사하기 때문에, EGFR T790M을 억제하는데 요구되는 비가역적 EGFR 억제제의 농도 역시 WT EGFR을 효과적으로 억제할 것이다. 통용의 EGFR 키나아제 억제제의 종류-특이적 독성인, 피부 발진 및 설사는 비-암조직에서 WT EGFR을 억제한 결과이다. WT EGFR을 억제한 결과로서, 이러한 독성은 EGFR T790M을 효과적으로 억제할 수 있는 혈장 수준에 대한 통상의 제제의 용량 단계적 확대를 방지한다. 주된 진척은 야생형 EGFR에 대해 덜 효과적인 돌연변이 특이적 EGFR 억제제의 동정일 수 있다. 이러한 제제는 임상적으로 더욱 효과적일 수 있고 또한 암 환자에게서 치료제로서 잠재적으로 더욱 허용될 수 있을 것이다.
본 발명은 야생형 EGFR에 비해 더욱 우수한 L858R/T790M 또는 Del/T790M EGFR의 억제를 나타내는 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 야생형 EGFR에 비해 적어도 2-배, 3-배, 5-배, 10-배, 25-배, 50-배 또는 100-배 더 우수한 L858R/T790M 또는 Del/T790M EGFR의 억제를 나타내는 화합물에 관한 것이다. 다양한 실시양태에서, 본 발명은 야생형 EGFR에 비해 최대 1000-배 더 우수한 L858R/T790M 또는 Del/T790M EGFR의 억제를 나타내는 화합물에 관한 것이다. 다양한 실시양태에서, 본 발명은 야생형 EGFR에 비해 최대 10000-배 더 우수한 L858R/T790M 또는 Del/T790M의 억제를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
다양한 실시양태에서, 본 발명은 야생형 EGFR에 비해 약 2-배 내지 약 10-배 더 우수한 L858R/T790M 또는 Del/T790M EGFR의 억제를 나타내는 화합물에 관한 것이다. 다양한 실시양태에서, 본 발명은 EGFR 야생형 EGFR에 비해 약 10-배 내지 약 100-배 더 우수한 L858R/T790M 또는 Del/T790M의 억제를 나타내는 화합물에 관한 것이다. 다양한 실시양태에서, 본 발명은 야생형 EGFR에 비해 약 100-배 내지 약 1000-배 더 우수한 L858R/T790M 또는 Del/T790M EGFR의 억제를 나타내는 화합물에 관한 것이다. 다양한 실시양태에서, 본 발명은 야생형 EGFR에 비해 약 1000-배 내지 약 10000-배 더 우수한 L858R/T790M 또는 DelA790M EGFR의 억제를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 야생형 EGFR에 비해 적어도 2-배 더 우수한 L858R/T790M 또는 Del/T790M EGFR의 억제를 나타내는 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 야생형 EGFR에 비해 적어도 3-배 더 우수한 L858R/T790M 또는 Del/T790M EGFR의 억제를 나타내는 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 야생형 EGFR에 비해 적어도 5-배 더 우수한 L858R/T790M 또는 Del/T790M EGFR의 억제를 나타내는 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 야생형 EGFR에 비해 적어도 10-배 더 우수한 L858R/T790M 또는 Del/T790M EGFR의 억제를 나타내는 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 야생형 EGFR에 비해 적어도 25-배 더 우수한 L858R/T790M 또는 Del/T790M EGFR의 억제를 나타내는 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 야생형 EGFR에 비해 적어도 50-배 더 우수한 L858R/T790M 또는 Del/T790M EGFR의 억제를 나타내는 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 야생형 EGFR에 비해 적어도 100-배 더 우수한 L858R/T790M 또는 Del/T790M EGFR의 억제를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 EGFR 내에서 시스테인 797을 공유적으로 개질한다. 일 태양에서, 본 발명은 비가역적 키나아제 억제제를 포함하는 화합물로서, 야생형 EGFR에 비해 약물-내성 표피 성장인자 수용체 (EGFR)의 더욱 강력한 억제제인 화합물을 제공한다. 예를 들어, 화합물은 야생형 EGFR 키나아제 활성에 대한 화합물의 억제에 비해 약물-내성 EGFR 돌연변이의 키나아제 활성을 억제하는데 적어도 약 2-배, 3-배, 5-배, 10-배, 25-배, 50-배 또는 약 100-배 더 강력할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물-내성 EGFR 돌연변이는 제피티닙, 에를로티닙 및 라파티닙의 하나 이상에 대한 내성이다. 일부 실시양태에서, 약물-내성 EGFR 돌연변이에는 활성화 돌연변이가 포함된다.
다른 태양에서, 본 발명은 비가역적 키나아제 억제제를 포함하는 화합물로서, 약물-내성 돌연변이는 아니지만 활성화 돌연변이를 보유하는 EGFR 돌연변이에 비해 활성화 돌연변이 및 약물-내성 돌연변이를 보유하는 약물-내성 EGFR 돌연변이의 키나아제 활성을 효능에 있어 10-배 미만의 차이로 억제하는 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 효능의 차이는 약 9-배, 8-배, 7-배, 6-배, 5-배, 4-배, 3-배 또는 2-배 미만이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 비가역적 키나아제 억제제를 포함하는 화합물로서, 제피티닙, HKI-272 및 C1-387,785보다 더 강력히 EGFR T790M 키나아제 활성을 억제하는 화합물을 제공한다. 예를 들어, 화합물은 제피티닙, HKI-272 및 C1-387,785보다 적어도 약 2-배, 3-배, 5-배, 10-배, 25-배, 50-배 또는 약 100-배 더 강력히 EGFR T790M 돌연변이의 키나아제 활성을 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 또한 제피티닙, HKI-272 및 C1-387,785보다 덜 강력하게 야생형 EGFR의 키나아제 활성을 억제한다. 예를 들어, 화합물은 제피티닙, HKI-272 또는 C1-387,785보다 적어도 약 2-배, 3-배, 5-배, 10-배, 25-배, 50-배 또는 약 100-배 덜 강력하게 야생형 EGFR의 키나아제 활성을 억제할 수 있다.
억제제의 효능은 IC50 값으로 결정될 수 있다. 실질적으로 유사한 조건 하에서 결정된, 더 낮은 IC50 값을 갖는 화합물은 더 높은 IC50 값을 갖는 화합물보다 더욱 강력한 억제제이다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 유사한 조건은 야생형 EGFR, 돌연변이 EGFR, 또는 이들 중 어느 하나의 단편을 발현하는 3T3 세포에서 EGFR-의존적 인산화를 결정하는 것을 포함한다.
활성화 돌연변이에는 제한 없이 L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q, 엑손 19 내 결손 및/또는 엑손 20 내 삽입이 포함된다. 약물-내성 EGFR 돌연변이에는 제한 없이 T790M, T854A 또는 D761Y를 포함하는 약물 내성 돌연변이가 포함될 수 있다.
야생형 EGFR과 L858R/T790M 또는 엑손 19 결손/T790M EGFR 돌연변이 사이의 선택성은 세포 증식이 완전히 키나아제 활성에 의존적인 세포 증식 분석을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 야생형 EGFR의 적합한 버전 (예컨대 VIII; WT EGFR 키나아제 도메인 포함)으로 형질감염된 생쥐 Ba/F3 세포, 또는 L858R/T790M 또는 엑손 19 결손/T790M으로 형질감염된 Ba/F3 세포가 사용될 수 있다. 증식 분석을 억제제 농도의 범위 (10 uM, 3 uM, 1.1 uM, 330 nM, 110 nM, 33 nM, 11 nM, 3 nM, 1 nM)에서 수행하고 EC50을 계산한다.
EGFR 활성에 대한 효과를 측정하기 위한 대안적인 방법은 EGFR 인산화를 분석하는 것이다. 야생형 또는 돌연변이 (L858R/T790M 또는 Del 19/T790M) EGFR을 NIH-3T3 세포 (일반적으로 내인성 EGFR을 발현하지 않음) 내로 형질감염시키고 EGFR 인산화를 억제하는 억제제의 능력 (상기와 동일한 농도 사용)을 분석할 수 있다. 세포를 6시간 동안 억제제의 증가하는 농도에 노출시키고 10분간 EGF로 자극시킨다. EGFR 인산화에 대한 효과를 인산-특이적 (Y1068) EGFR 항체를 사용한 웨스턴 블롯팅으로 분석한다.
특정 태양에서, 상기에 기술된 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
일 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00001
상기 식에서,
Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고; Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 N 또는 C이고, 여기서 Z3 또는 Z4가 N일 때 RA 및 RB는 부재이고; Z1, Z2, Z3 또는 Z4의 적어도 하나는 N이고;
X가 O, S, 또는 NR6이고;
Y가 부재, CO, O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6이 독립적으로 H 또는 알킬이고;
고리 A가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
고리 B가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
RA가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
RB가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성하고;
각각의 R1이 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, NH(R3), N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), N(R3)SO2(R4), N(R3)SO(R4), N(R3)SO(R4), CO2H, C(O)R3, C(O)OR3, C(O)NH2, C(O)NH(R3), C(O)N(R3)(R4), SO2R3, SOR3, SR3, SO2NR3R4, SONR3R4, OR3, 시아노, 니트로, hal, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
만약 m이 2 또는 3이라면, R1의 적어도 2개가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 5 또는 6-원 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
각각의 R2가 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, hal,
Figure 112011096554364-pct00002
이고;
각각의 R3 및 R4가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A가 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
m이 1, 2, 또는 3이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
여기서 만약 X가 S이고, Z2가 CR5이고, R5가 hal이라면, 고리 A는 R1로 파라-치환된 페닐이 아니고; 또는
만약 Y가 S이고, RA가 hal이라면, 고리 B는 R2로 파라-치환된 페닐이 아니고;
여기서 만약 RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성한다면,
Figure 112011096554364-pct00003
또는
Figure 112011096554364-pct00004
중의 하나가 부재임.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 염, 또는 전구약물을, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
하기에 열거된 정의는 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어들의 정의이다. 이들 정의는, 특별한 경우에 달리 제한되지 않는 한, 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부분으로서, 본 명세서 전체에 이들이 사용된 바와 같이 그 용어에 적용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은, 특정 실시양태에서, 각각 1 및 6개 사이, 또는 1 및 8개 사이의 탄소 원자를 포함하는 포화된, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라티칼을 지칭한다. C1-C6 알킬 라디칼의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 터트-부틸, 네오펜틸, n-헥실 라디칼이 포함되고; C1-C8 알킬 라디칼의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 터트-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸, 옥틸 라디칼이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은, 특정 실시양태에서, 2 내지 6개의 탄소 원자, 또는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 8개 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 모이어티로부터 유래하는 단가 기를 나타낸다. 이중 결합은 다른 기의 부착 지점이거나 아닐 수 있다. 알케닐기에는, 이로 제한되지는 않지만, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 특정 실시양태에서, 2 내지 6개의 탄소 원자, 또는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 2 내지 8개 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 모이어티로부터 유래하는 단가 기를 나타낸다. 알키닐기는 다른 기의 부착 지점이거나 아닐 수 있다. 대표적인 알키닐기에는, 이로 제한되지는 않지만, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등이 포함된다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 융합 또는 비-융합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 모노- 또는 폴리-사이클릭 카르보사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 이로 제한되지는 않지만, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 이데닐 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아르알킬"은 아릴 고리에 부착된 알킬 잔기를 지칭한다. 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 벤질, 펜에틸 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 또는 부분적으로 불포화된 카르보사이클릭 고리 화합물로부터 유래하는 단가 기를 나타낸다. C3-C8-사이클로알킬의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로옥틸이 포함되고; C3-C12-사이클로알킬의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로 [2.2.1] 헵틸, 및 바이사이클로 [2.2.2] 옥틸이 포함된다. 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카르보사이클릭 고리 화합물로부터 유래하는 단가 기가 또한 고려된다. 이러한 기의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 하나의 고리 원자가 S, O 및 N으로부터 선택되고; 0, 1 또는 2개의 고리 원자가 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 부가적인 헤테로원자이고; 나머지 고리 원자가 탄소인 5개 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 모노- 또는 폴리-사이클릭 (예컨대, 바이-, 또는 트리-사이클릭 또는 그 이상) 융합 또는 비-융합된, 라디칼 또는 고리 시스템을 지칭하는데, 상기 고리 원자의 하나는 S, O 및 N으로부터 선택되고; 0, 1 또는 2개의 고리 원자는 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 부가적인 헤테로원자이고; 나머지 고리 원자는 탄소이다. 헤테로아릴에는, 이로 제한되지는 않지만, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아디아졸일, 옥사다이아졸일, 티오페닐, 퓨라닐, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 퀴녹살린일, 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 고리에 부착된 알킬 잔기를 지칭한다. 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 비-융합된 시스템의 융합된 비-방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 바이- 또는 트리-사이클릭기를 지칭하는데, (i) 각각의 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 사이의 헤테로원자를 포함하고, (ii) 각각의 5-원 고리는 0 내지 1개의 이중 결합을 갖고 각각의 6-원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 가지며, (iii) 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, (iv) 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있고, (iv) 상기 고리의 어느 하나는 벤젠 고리에 융합될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬기에는, 이로 제한되지는 않지만, [l,3]디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리딘일, 이소옥사졸리딘일, 모르폴리닐, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 및 테트라하이드로퓨릴이 포함된다.
용어 "알킬아미노"는 구조 -NH(C1-C12 알킬)(여기서 C1-C12 알킬은 앞서 정의된 바와 같음)을 갖는 기를 지칭한다.
용어 "아실"은, 이로 제한되지는 않지만, 카르복실산, 카르밤산, 카르본산, 설폰산, 및 인산을 포함하는, 산으로부터 유래하는 잔기를 포함한다. 예시에는 지방족 카르보닐, 방향족 카르보닐, 지방족 설포닐, 방향족 설피닐, 지방족 설피닐, 방향족 포스페이트 및 지방족 포스페이트가 포함된다. 지방족 카르보닐의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 아세틸, 프로피오닐, 2-플루오로아세틸, 부티릴, 2-하이드록시 아세틸, 등이 포함된다.
본 발명에 따르면, 본 명세서에 기술된 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴의 어느 하나는 임의의 방향족기일 수 있다. 방향족기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어들 "hal", "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 붕소 및 요오드로부터 선택되는 원자를 지칭한다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 일반적으로 상기에 기술된 바와 같거나, 본 발명의 특정 강 (class), 아강 (subclass), 및 종으로 예시되는 바와 같은, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 어구 "선택적으로 치환된"은 어구 "치환 또는 비치환된"과 상호호환적으로 사용되는 것으로 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "선택적으로"가 선행되든 아니든, 용어 "치환된"은 주어진 구조 내에서 수소 라디칼을 특정된 치환기의 라디칼로 대체하는 것을 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 선택적으로 치환된 기는 그 기 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조 내에서 하나 이상의 위치가 특정된 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있을 때, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 다를 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어들 "선택적으로 치환된", "선택적으로 치환된 알킬", "선택적으로 치환된 알케닐", "선택적으로 치환된 알키닐", "선택적으로 치환된 사이클로알킬", "선택적으로 치환된 사이클로알케닐", "선택적으로 치환된 아릴", " 선택적으로 치환된 헤테로아릴", "선택적으로 치환된 아르알킬", " 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬", "선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬", 및 임의의 다른 선택적으로 치환된 기는 그 위에 1, 2, 또는 3개 이상의 수소 원자의, 이로 제한되지는 않지만, 하기를 포함하는 치환기로의 독립적인 대체에 의해 치환되거나 비치환되는 기를 지칭한다:
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, 보호된 하이드록시,
-NO2, -CN,
-NH2, 보호된 아미노, -NH -C1-C12-알킬, -NH -C2-C12-알케닐, -NH -C2-C12-알케닐, -NH -C3-C12-사이클로알킬, -NH -아릴, -NH -헤테로아릴, -NH -헤테로사이클로알킬, -다이알킬아미노, -다이아릴아미노, -다이헤테로아릴아미노,
-O-C1-C12-알킬, -O-C2-C12-알케닐, -O-C2-C12-알케닐, -O-C3-C12-사이클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클로알킬,
-C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C12-알케닐, -C(O)-C2-C12-알케닐, -C(O)-C3-C12-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(0)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로알킬,
-CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C3-C12-사이클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로사이클로알킬,
-OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-Cl2-알케닐, -OCO2-C2-C12-알케닐, -OCO2-C3-C12-사이클로알킬, -OCO2-아릴, -OC02-헤테로아릴, -OCO2-헤테로사이클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH-C2-C12-알케닐, -OCONH-C2-C12-알케닐, -OCONH-C3-C12-사이클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로사이클로알킬,
-NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로사이클로알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C3-C12-사이클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로사이클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로사이클로알킬, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C3-C12-사이클로알키닐, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)-C2-C2-알케닐, -NHC(NH)-C3-C12-사이클로알키닐, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로사이클로알킬,
-C(NH)NH-C1-C12-알키닐, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, -C(NH)NH-C3-C12-사이클로알키닐, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로사이클로알킬,
-S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C12-알케닐, -S(O)-C2-C12-알케닐, -S(O)-C3-C2-사이클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로사이클로알킬 -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C3-C12-사이클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로사이클로알킬,
-NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C12-알케닐, -NHSO2-C2-C12-알케닐, -NHSO2-C3-C12-사이클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로사이클로알킬,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로사이클로알킬, -C3-C12-사이클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C12-알케닐, -S-C2-C12-알케닐, -S-C3-C12-사이클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로사이클로알킬, 또는 메틸티오메틸.
아릴, 헤테로아릴, 알킬, 등은 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "암"에는, 이로 제한되지는 않지만, 하기의 암이 포함된다: 표피양 경구: 구강, 입술, 혀, 입, 인두; 심장: 암종 (혈관암종, 섬유육종, 횡문근암종, 지방암종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평세포 또는 표피양, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 샘암종), 폐포 (세기관기) 암종, 기관지 샘종, 육종, 림프종, 연골종증 과오종, 중피종; 위장관: 식도 (편평세포암종, 후두, 샘암종, 평활근암종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근암종), 췌장 (도관 샘암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장 또는 작은 창자 (샘암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 또는 큰 창자 (샘암종, 대롱샘종, 융모샘종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장-직장, 결장직장, 직장; 비노생식관: 신장 (샘암종, 윌름즈 종양 (콩팥모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평세포암종, 이행세포 암종, 샘암종), 전립샘 (샘암종, 육종), 고환 (고환종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질세포 암종, 섬유종, 섬유샘종, 샘종모양종양, 지방종); 간: 간암 (간세포암종), 쓸개관암종, 간모세포종, 혈관암종, 간세포샘종, 혈관종, 담도 삽입; 뼈: 골생성 육종 (골암종), 섬유육종, 악성 섬유조직구종, 연골육종, 유잉육종, 악성 림프종 (그물세포 육종), 다발골수종, 악성 거대세포 종양 척삭증, 골연골종 (골연골성 뼈돌출증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형뼈염), 뇌척수막 (수막종, 수막암종, 신경아교종증), 뇌 (별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 뇌실막종, 종자세포종 (솔방울샘종), 아교모세포종 다형태, 희소돌기아교세포종, 신경집종, 망막모세포종, 선천 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 형성이상), 난소 (난소 암종 (장액 낭샘암종, 점액 낭샘암종, 미분류 암종), 과립난포막세포 종양, 세르톨리-라이디히세포 종양, 이상종자세포종, 악성 기형종), 외음 (편평세포암종, 상피내암종, 샘암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명세포 암종, 편평세포암종, 포도형육종 (배아 횡문근육종), 자궁관 (암종), 유방; 혈액: 혈액 (골수성 백혈병 (급성 및 만성), 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수증식질환, 다발골수종, 골수형성이상증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 (악성 림프종) 털모양세포; 림프구 장애; 피부: 악성 흑색종, 기저세포암종, 편평세포암종, 카포시 육종, 각질가시세포종, 사마귀 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 갑상샘: 유두 갑상샘 암종, 난포갑상샘 암종; 골수 갑상샘 암종, 미분화 갑상샘 암, 다발성 내분비 신생물 2A형, 다발성 내분비 신생물 2B형, 가족성 골수 갑상샘 암, 크롬친화세포종, 부신경절종; 및 부신: 신경모세포종. 따라서, 본 명세서에 제공된 바와 같이, 용어 "암성 세포"에는, 상기에 언급된 상태들 중 어느 하나에 의해 고통받는 세포가 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "EGFR 키나아제"는 표피 성장인자 수용체 키나아제를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "HER" 또는 "Her"은 인간 표피 성장인자 수용체 키나아제를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "대상"은 포유동물을 지칭한다. 따라서 대상은, 예를 들어 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니아 피그 등을 지칭한다. 바람직하게 대상은 인간이다. 대상이 인간인 경우에, 대상은 본 명세서에서 환자로서 언급될 수 있다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그의 부수적인 증상을 완화 또는 경감시키는 방법을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 충분한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등의 유발 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익/유해 비율에 적합한 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 염들을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 베르게 등은 문헌 [S. M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에서 약학적으로 허용가능함 염을 상세히 기술한다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 도중에 in situ로 제조되거나, 유리 염기 관능기를 적합한 유기산과 반응시켜 개별적으로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 비독성 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산을 이용하거나, 또는 이온 교환과 같은 당해 기술분야에서 사용되는 그 밖의 다른 방법들을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 그 밖의 다른 약학적으로 허용가능한 염에는, 이로 제한되지는 않지만, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 수화요오드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트염, 등이 포함된다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염에는, 적당한 경우에, 비독성 암모늄 사차 암모늄, 및 할로겐화물, 수산화물, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알킬, 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 에스테르"는 in vivo에서 가수분해하고 인간 체내에서 쉽게 분해되어 모 화합물 또는 그의 염을 남기는 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 에스테르를 지칭한다. 적합한 에스테르기에는, 예를 들어, 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티가 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는, 약학적으로 허용가능한 지방족 카르복실산, 특히 알카노산, 알케노산, 사이클로알카노산 및 알켄디오산으로부터 유래하는 것들이 포함된다. 특정한 에스테르의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트가 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 전구약물"은 가능하다면, 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태뿐만 아니라, 충분한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등의 유발 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익/유해 비율에 적합하며, 그의 의도된 용도에 효과적인, 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 전구약물들을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "전구약물"은 대사적 수단 (예컨대, 가수분해)에 의해 본 발명의 화합물에 의해 묘사되는 임의의 화합물을 제공하도록 전환되는 화합물을 의미한다. 전구약물의 다양한 형태는, 예를 들어, 문헌 [Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8: 1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, BioChemistry And Enzymology", John Wiley and Sons, Ltd. (2002)]에 논의된 바와 같이, 당해 기술분야에 공지되어 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약물을 포함하는 약학적 조성물, 및 이를 투여하여 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 유리 아미노기, 아미도기, 하이드록시기 또는 카르복실기를 갖는 본 발명의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물에는 아미노산 잔기, 또는 아미노산 잔기의 2개 이상의 폴리펩티드 사슬 (예컨대, 2, 3 또는 4개)이 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노기, 하이드록시기 또는 카르복실산 기에 공유적으로 연결되는 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기에는, 이로 제한되지는 않지만, 3문자 기호로 지정된 20개의 자연 발생적인 아미노산이 포함되고 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰이 포함된다. 전구약물의 부가적인 형태가 또한 포한된다. 예를 들어, 유리 카르복실기가 아미드 또는 알킬 에스테르와 같이 유도체화될 수 있다. 유리 하이드록시기는, 이로 제한되지는 않지만, 문헌 (Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115)에 개요된 바와 같이, 헤미석시네이트, 포스페이트 에스테르, 다이메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시 카르보닐을 포함하는 기를 사용하여 유도체화될 수 있다. 하이드록시 및 아미노기의 카바메이트 전구약물이 또한 포함되고, 카보네이트 전구약물로는 하이드록시기의 설포네이트 에스테르 및 설페이트 에스테르이다. 아실기는, 이로 제한되지는 않지만, 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하는 기로 선택적으로 치환된, 알킬 에스테르일 수 있고, 또는 상기에 기술된 바와 같은 아미노산인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 하이드록시기의 유도체화가 또한 아실기에 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌 (J. Med. Chem. 1996, 39, 10)에 기술되어 있다. 유리 아민이 또한 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이러한 전구약물 모이어티 모두는, 이로 제한되지는 않지만 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하는 기를 도입할 수 있다
본 발명에 의해 고려되는 치환기 및 변수의 조합은 단지 안정화 화합물의 형성을 가져오는 것들이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "안정한"은 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 보유하고 본 명세서에 기술된 목적 (예컨대, 대상에의 치료적 또는 예방적 투여)을 위해 유용한 충분한 기간 동안에 화합물의 완정성을 유지하는 화합물을 지칭한다
.
본 발명의 화합물
일 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00005
상기 식에서,
Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고; Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 N 또는 C이고, 여기서 Z3 또는 Z4가 N일 때 RA 및 RB는 부재이고; Z1, Z2, Z3 또는 Z4의 적어도 하나는 N이고;
X가 O, S, 또는 NR6이고;
Y가 부재, CO, O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6이 독립적으로 H 또는 알킬이고;
고리 A가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
고리 B가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
RA가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
RB가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성하고;
각각의 R1이 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, NH(R3), N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), N(R3)SO2(R4), N(R3)SO(R4), N(R3)SO(R4), CO2H, C(O)R3, C(O)OR3, C(O)NH2, C(O)NH(R3), C(O)N(R3)(R4), SO2R3, SOR3, SR3, SO2NR3R4, SONR3R4, OR3, 시아노, 니트로, hal, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
만약 m이 2 또는 3이라면, R1의 적어도 2개가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 5 또는 6-원 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
각각의 R2가 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, hal,
Figure 112011096554364-pct00006
이고;
각각의 R3 및 R4가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A가 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
m이 1, 2, 또는 3이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
여기서 만약 X가 S이고, Z2가 CR5이고, R5가 hal이라면, 고리 A는 R1로 파라-치환된 페닐이 아니고; 또는
만약 Y가 S이고, RA가 hal이라면, 고리 B는 R2로 파라-치환된 페닐이 아니고;
여기서 만약 RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성한다면,
Figure 112011096554364-pct00007
또는
Figure 112011096554364-pct00008
중의 하나가 부재임.
일 실시양태에서, Z1 및 Z2는 N이고, Z3 및 Z4는 C이다.
다른 실시양태에서, Z1, Z2 및 Z4는 N이고, Z3은 C이다.
특정 실시양태에서, RA는 H, hal, OH, NH2, NHR3, 할로알킬, CN, N3, 또는 NO2이고; RB는 H, hal, OH, NH2, NHR3, 할로알킬, CN, N3, 또는 NO2이다.
다양한 실시양태에서, RA 및 RB는, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00009
상기 식에서,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 C이고, 여기서 Z3 또는 Z4가 N일 때 RA 및 RB는 부재이고; Z1, Z2, Z3 또는 Z4의 적어도 2개는 N이고;
X는 O, S, 또는 NR6이고;
Y는 부재, CO, O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
고리 A는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭이고;
고리 B는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭이고;
RA는 H, hal, OH, NH2, NHR3, 할로알킬, CN, N3, 또는 NO2이고;
RB는 H, hal, OH, NH2, NHR3, 할로알킬, CN, N3, 또는 NO2이고;
각각의 R1은 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, NH(R3), N(R3)CO(R4), C(O)R3, C(O)NH(R3), SO2R3, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
각각의 R2는 독립적으로 hal,
Figure 112011096554364-pct00010
이고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5는 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A는 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고; 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 이고;
m이 1, 2, 또는 3이고;
n이 O, 1 또는 2임.
다양한 실시양태에서, Z1 및 Z2는 N이고 Z3 및 Z4는 C이다.
추가 실시양태에서, RA는 H, Cl, Br, 또는 CF3이고, RB는 H이다.
다른 추가 실시양태에서, X는 NH이다.
다른 실시양태에서, Y는 O, S, NH, 또는 NMe이다.
특정 실시양태에서, 고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 페닐 또는 피리딜이다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II-a의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00011
상기 식에서,
Y는 부재, CO, O, S, 또는 NR6이고;
R6은 H 또는 알킬이고;
고리 A는 페닐 또는 피리딜이고;
RA는 H, Cl, Br, 또는 CF3이고;
각각의 R1은 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, NH(R3), N(R3)CO(R4), C(O)R3, C(O)NH(R3), SO2R3, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 카르보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭이고;
각각의 R2는 독립적으로 알킬, hal,
Figure 112011096554364-pct00012
이고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 경우에, R5는 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 경우에, R5A는 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 경우에, W는 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
m이 1, 2, 또는 3이고;
n이 1 또는 2임.
일 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, N(R3)CO(R4), C(O)R3, C(O)NH(R3), 알킬, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 카르보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭이고; m이 1 또는 2이다.
다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, N(R3)CO(R4), C(O)R3, C(O)NH(R3), 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로헥실, 피리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 이미다졸일이다.
다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 플루오로메틸, 메톡시,
Figure 112011096554364-pct00013
이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 메틸, F, Cl,
Figure 112011096554364-pct00014
이다.
추가 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로
Figure 112011096554364-pct00015
이다.
제2 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II-b의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00016
상기 식에서,
X는 O, S, 또는 NR6이고;
Y는 부재, O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
고리 B는 헤테로사이클릭이고;
RA는 H, Cl, Br, 또는 CF3이고;
RB는 H, hal, OH, NH2, NHR3, 할로알킬, CN, N3, 또는 NO2이고;
각각의 R1은 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, NH(R3), N(R3)CO(R4), C(O)R3, C(O)NH(R3), SO2R3, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 헤테로사이클릭이고;
각각의 R2는 독립적으로 hal,
Figure 112011096554364-pct00017
이고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5는 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A는 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 이고;
m이 1, 2, 또는 3이고;
n이 1 또는 2임.
일 실시양태에서, 고리 B는 인돌리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 이미다졸일이다.
다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), C(O)R3, C(O)NH(R3), 알키, 할로알키, 알콕시, 또는 헤테로사이클릭이고; 각각의 R3 및 R4는 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H 또는 알킬이다.
다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 플루오로메틸, 메톡시,
Figure 112011096554364-pct00018
,
Figure 112011096554364-pct00019
이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로
Figure 112011096554364-pct00020
이다.
제3 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II-c의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00021
상기 식에서,
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X는 S, O, S, 또는 NR6이고;
Y는 부재, O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, NH(R3), N(R3)CO(R4), C(O)R3, C(O)NH(R3), SO2R3, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 헤테로사이클릭이고;
각각의 R2는 독립적으로
Figure 112011096554364-pct00022
이고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로, 이들 각각이 추가로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5는 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A는 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
m이 1, 2, 또는 3이고;
n이 1 또는 2임.
특정 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 플루오로메틸, 메톡시,
Figure 112011096554364-pct00023
이다.
다양한 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로
Figure 112011096554364-pct00024
이다.
제4 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00025
상기 식에서,
Z5는 N 또는 CH이고;
Z6은 N 또는 CH이고, 여기서 Z5 또는 Z6의 하나는 N이고;
X는 O, S, 또는 NR6이고;
Y는 부재, O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
고리 A는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭이고;
고리 B는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭이고;
각각의 R1은 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), C(O)R3, 알킬, 알콕시, 또는 헤테로사이클릭이고;
각각의 R2는 독립적으로
Figure 112011096554364-pct00026
이고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5는 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A는 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
R8은, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알키, 또는 아릴이고;
m이 1, 2, 또는 3이고; n이 1 또는 2임.
특정 실시양태에서, Z5는 N이고 Z6은 CH이다.
추가 실시양태에서, X는 NR6이고; Y는 O, NR6, 또는 부재이다.
다른 실시양태에서, 고리 A는 아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이다.
추가 실시양태에서, 고리 A는, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 피페리디닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸이다.
다른 실시양태에서, 고리 B는 아릴 또는 헤테로사이클릭이다. 추가 실시양태에서, 고리 B는, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 이미다졸일이다.
다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 메톡시,
Figure 112011096554364-pct00027
이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로
Figure 112011096554364-pct00028
이다.
또 다른 실시양태에서, R8은, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 메틸, 이소프로필, 또는 페닐이다.
특정 실시양태에서, Z5는 CH이고 Z6은 N이다. 다른 실시양태에서, X는 NR6이고; Y는 O, S, NR6, 또는 부재이다.
다른 실시양태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로사이클릭이다. 추가 실시양태에서, 고리 A는, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 또는 피페리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, 고리 B는 아릴 또는 헤테로사이클릭이다. 추가 실시양태에서, 고리 B는, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 이미다졸일이다.
다른 실시양태에서, R1은, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), C(O)R3, 알킬, 알콕시 또는 헤테로사이클릭이다.
추가 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 메톡시,
Figure 112011096554364-pct00029
이다.
다른 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 hal,
Figure 112011096554364-pct00030
이다.
다양한 실시양태에서, R8는, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 메틸, 이소프로필, 또는 페닐이다.
제5 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00031
상기 식에서,
Y는 O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
고리 B는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭이고;
고리 D는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭이고;
각각의 R2는 독립적으로
Figure 112011096554364-pct00032
이고;
각각의 R7은 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, NH(R3), N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), CO2H, C(O)R3, C(O)OR3, C(O)NH2, C(O)NH(R3), C(O)N(R3)(R4), SO2R3, SOR3, SR3, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 및 카르보사이클릭이고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로, 이들 각각이 추가로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5는 독립적으로, 이들 각각이 추가로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A는 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
n이 1 또는 2이고;
q는 O, 1 또는 2임.
특정 실시양태에서, Y는 O이다.
다른 실시양태에서, 고리 B는 아릴이다. 추가 실시양태에서, 고리 B는, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 페닐 또는 나프틸이다.
다른 실시양태에서, 고리 D는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, 고리 D는, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 피리디닐, 또는 퀴놀리닐이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로
Figure 112011096554364-pct00033
이다.
다른 실시양태에서, R7은 알킬 또는 알콕시이다.
제6 실시양태에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00034
상기 식에서,
Z1은 N 또는 CR6이고;
X는 O, S, 또는 NR6이고;
Y는 O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6은 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있는 H 또는 알킬이고;
고리 A는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭이고;
고리 B는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭이고;
각각의 R1은 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), C(O)R3, 알킬, 알콕시, 또는 헤테로사이클릭이고;
각각의 R2는 독립적으로 hal,
Figure 112011096554364-pct00035
이고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5는 독립적으로, 이들 각각이 추가로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A는 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
R8은 선택적으로 치환될 수 있는 H 또는 아릴이고;
m이 1, 2, 또는 3이고;
n이 1 또는 2이고;
Figure 112011096554364-pct00036
또는
Figure 112011096554364-pct00037
의 하나는 부재일 수 있음.
특정 실시양태에서, 고리 A는 아릴 또는 카르보사이클릭이다. 추가 실시양태에서, 고리 A는, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸이다.
다른 실시양태에서, 고리 B는 아릴 또는 헤테로사이클릭이다. 추가 실시양태에서, 고리 B는, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 이미다졸일이다.
다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), C(O)R3, 알킬, 알콕시, 또는 헤테로사이클릭이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 메톡시,
Figure 112011096554364-pct00038
이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로
Figure 112011096554364-pct00039
이다.
제7 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00040
상기 식에서,
Z3은 N 또는 CRB이고;
Z4는 N 또는 CRA이고; 여기서 Z3 또는 Z4의 하나는 N이고;
X는 O, S, 또는 NR6이고;
Y는 O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
RA는 H, Cl, Br, 또는 CF3이고;
RB는 H, hal, OH, NH2, NHR3, 할로알킬, CN, N3, 또는 NO2이고;
고리 A는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭이고;
고리 B는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭이고;
각각의 R1은 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, NH(R3), N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), CO2H, C(O)R3, C(O)OR3, C(O)NH2, C(O)NH(R3), C(O)N(R3)(R4), SO2R3, SOR3, SR3, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 및 카르보사이클릭이고;
각각의 R2는 독립적으로 hal,
Figure 112011096554364-pct00041
이고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로, 이들 각각이 추가로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5는 독립적으로, 이들 각각이 추가로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A는 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
m이 1, 2, 또는 3이고;
n이 1 또는 2임.
특정 실시양태에서, X는 O 또는 NR6이고; Y는 O 또는 NR6이다.
다양한 실시양태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로사이클릭이다. 추가 실시양태에서, 고리 A는, 이들 각각이 추가로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 이미다졸일이다.
다른 실시양태에서, 고리 B는, 이들 각각이 추가로 치환될 수 있는, 아릴 또는 헤테로사이클릭이다. 추가 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 나프틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 이미다졸일이다.
다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로, 이들 각각이 추가로 치환될 수 있는, N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), C(O)R3, 알킬, 알콕시, 또는 헤테로사이클릭이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 메톡시,
Figure 112011096554364-pct00042
이다.
다양한 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 hal,
Figure 112011096554364-pct00043
이다.
특정 실시양태에서, RB은 H, hal, OH, NH2, NHR3, 또는 할로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, RA는 H 또는 Cl이다.
제8 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00044
상기 식에서,
Y는 O 또는 NR6이고;
R6은 H 또는 알킬이고;
고리 A는 페닐 또는 피리딜이고;
RA는 H, Cl, Br, 또는 CF3이고;
각각의 R1은 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, N(R3)CO(R4), C(O)NH(R3), 알킬, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 카르보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭이고;
각각의 R2는 독립적으로 알킬, hal,
Figure 112011096554364-pct00045
이고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 경우에, R5는 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있 H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 경우에, R5A는 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 경우에, W는 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
m이 1, 2, 또는 3이고; n이 1 또는 2임.
특정 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로헥실, 피리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 이미다졸일이다.
다양한 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 플루오로메틸, 메톡시,
Figure 112011096554364-pct00046
이다.
다른 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로
Figure 112011096554364-pct00047
이다.
다른 태양에서, 본 발명은 EGFR 내 시스테인 797을 공유적으로 개질하는 화합물로서, 야생형 EGFR에 비해 더 우수한 L858R/T790M 또는 Del/T790M EGFR의 억제를 나타내는 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 야생형 EGFR에 비해 적어도 2-배, 3-배, 5-배, 10-배, 25-배, 50-배 또는 100-배 더 우수한 L858R/T790M 또는 Del/T790M EGFR의 억제를 나타내는 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 야생형 EGFR에 비해 적어도 100-배 더 우수한 L858R/T790M 또는 Del/T790M EGFR의 억제를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 표 5 또는 표 6으로부터 선택되는 화합물을 제공한다. 대표적인 본 발명의 화합물에는, 이로 제한되지는 않지만, 하기 표 1 내지 6의 화합물이 포함된다.
Figure 112011096554364-pct00048
(이하 표 모두에 화합물 번호, 구조, 물리적 데이터 공통 적용)
Figure 112011096554364-pct00049
Figure 112011096554364-pct00050
Figure 112011096554364-pct00051
Figure 112011096554364-pct00052
Figure 112011096554364-pct00053
Figure 112011096554364-pct00054
Figure 112011096554364-pct00055
Figure 112011096554364-pct00056
Figure 112011096554364-pct00057
Figure 112011096554364-pct00058
Figure 112011096554364-pct00059
Figure 112011096554364-pct00060
Figure 112011096554364-pct00061
Figure 112011096554364-pct00062
Figure 112011096554364-pct00063
Figure 112011096554364-pct00064
Figure 112011096554364-pct00065
Figure 112011096554364-pct00066
Figure 112011096554364-pct00067
Figure 112011096554364-pct00068
Figure 112011096554364-pct00069
Figure 112011096554364-pct00070
Figure 112011096554364-pct00071
Figure 112011096554364-pct00072
Figure 112011096554364-pct00073
Figure 112011096554364-pct00074
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Figure 112011096554364-pct00078
Figure 112011096554364-pct00079

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 염, 또는 전구약물을, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 하나 이상의 화합물로부터 선택되는 EGFR 활성을 억제할 수 있는 화합물, 및 암 치료에 사용하기 위한 지침을 포함하는 키트를 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물의 합성은 하기 실시예에서 확인할 수 있다.
다른 실시양태는 본 명세서에 기술된 반응 중 어느 하나, 또는 이의 조합을 이용하여 본 명세서의 화학식 중 어느 하나의 화합물을 제조하는 방법이다. 방법은 본 명세서에 기술된 하나 이상의 중간체 또는 화학적 제제의 사용을 포함할 수 있다.
다른 태양은 본 명세서에 기술된 화학식 중 어느 하나의 동위원소로 표지된 화합물이다. 이러한 화합물은 화합물 내로 도입된 방사성을 띠거나 띠지 않을 수 있는 하나 이상의 동위원소 원자를 갖는다 (예컨대, 3H, 2H, 14C5 13C, 18F, 35S, 32P, 125I, 및 131I). 이러한 화합물은 치료적 적용뿐만 아니라, 약물 대사 연구에 유용하다.
본 발명의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 제조될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 화합물의 유리 산 형태를 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간물의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 대응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적당한 염기 (예컨대, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨, 등)를 처리함으로써 대응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적당한 산 (예컨대, 염산, 등)을 처리함으로써 대응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예컨대, 자세한 사항은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적당한 전구약물은 비-유도체화된 본 발명의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (carbamylating agent)(예컨대, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카보네이트, 등)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 이의 제거에 적용할 수 있는 기술의 상세한 설명은 문헌 (T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3.sup.rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999)에서 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 편리하게 제조되거나, 용매화물 (예컨대, 수화물)로서 본 발명의 공정 도중에 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 다이옥신, 테트라하이드로퓨란 또는 메탄올과 같은 유기용매를 사용하여, 수성/유기용매 혼합물로부터의 재결정에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
본 명세서의 방법에 유용한 산 및 염기는 당해 기술분야에 알려져 있다. 산 촉매는 자연계에서 무기 (예컨대, 염산, 황산, 질산, 삼염화알루미늄) 또는 유기 (예컨대, 캄포설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 이터븀 트리플레이트)일 수 있는, 임의의 산성 화학물질이다. 촉매적 또는 화학량론적 양의 산이 화학 반응을 용이하게 하는데 유용하다. 염기는 자연계에서 무기 (예컨대, 중탄산나트륨, 수산화칼륨) 또는 유기 (예컨대, 트리에틸아민, 피리딘)일 수 있는, 임의의 염기성 화학물질이다. 촉매적 또는 화학량론적 양의 염기가 화학 반응을 용이하게 하는데 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물의 일부는 하나 이상의 이중 결합, 또는 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는다. 이러한 화합물은 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일 광학이성체, 부분입체이성체, 부분입체이성체 혼합물, 및 시스- 또는 트랜스- 또는 E- 또는 Z-이중 이성질체 형태, 및 절대적 입체화학 측면에서, 아미노산에 대한 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 그 밖의 다른 입체이성체 형태로 야기될 수 있다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성체 형태는 명백히 본 발명에 포함된다. 광학 이성체는 상기에 기술된 과정에 의해, 또는 라세믹 혼합물을 분해함으로써 이들 각각의 광학적 활성 전구체로부터 제조될 수 있다. 분해는 분해제의 존재 하에서 크로마토그래피에 의해 또는 반복적인 결정화에 의해 또는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 이러한 기술들의 일부 조합에 의해 수행될 수 있다. 분해와 관련한 자세한 사항은 문헌 [Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)]에서 확인할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 다중 상호변이성체 형태로 나타낼 수 있는데, 이러한 경우에, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물의 모든 상호변이성체 형태를 명백히 포함한다 (예컨대, 고리 시스템의 알킬화는 다중 부위에서 알킬화를 유도할 수 있고, 본 발명은 이러한 모든 반응 산물을 명백히 포함함). 본 명세서에 기술된 화합물이 기하학적 불균형의 올레핀 이중 결합 또는 그 밖의 다른 중심을 포함하는 경우에, 달리 특정되지 않는 한, 화합물이 E 및 Z 기하이성체 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 모든 상호변이성체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 본 명세서에 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 형상은 단지 편의를 위해 선택되고, 문맥이 그렇게 진술하지 않는 한 특정 형상을 지정하는 것으로 의도되지 않는다; 따라서, 트랜스로서 본 명세서에 임의로 묘사된 탄소-탄소 이중 결합은 시스, 트랜스, 또는 임의의 비율로 이들의 혼합물일 수 있다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성체 형태는 본 발명에 명백히 포함된다. 본 명세서에 기술된 화합물의 모든 결정 형태는 본 발명에 명백히 포함된다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리되어 칼럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정화와 같은 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다. 숙련자에 의해 인식될 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식의 화합물을 합성하는 추가의 방법들이 당해 기술분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 부가적으로, 다양한 합성 단계들이 목적하는 화합물을 수득하기 위해 교대로 또는 순서대로 수행될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기술된 용매, 온도, 반응 기간 등은 단지 예시를 목적으로 하고 당해 기술분야의 숙련자는 반응 조건의 변형이 본 발명의 목적하는 거대사이클릭 산물을 제조할 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서에 기술된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론 (보호 및 탈보호)은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations. VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)], 및 이들의 후속 개정판에 기술된 바와 같은 것들이 포함된다.
본 발명의 화합물은 선택적인 생물학적 특성을 증강시키기 위해 본 명세서에 기술된 임의의 합성 수단을 통해 다양한 관능기를 부착함으로써 개질될 수 있다. 이러한 변형은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 주어진 생물학적 시스템 (예컨대, 혈액, 림프계, 중추신경계) 내로 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 용해도를 증가시켜 주사를 이용한 투여를 가능케 하고, 대사를 변경하고 배출률을 변경하는 것들이 포함된다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에서 그의 화학적 구조 및/또는 화학적 명칭으로 정의된다. 화합물이 화학적 구조 및 화학적 명칭 모두에 의해 인용되고, 화학적 구조 및 화학적 명칭이 상충하는 경우에는, 화학적 구조가 화합물의 본질을 결정하는 요인이다.
본 명세서 내 변수의 임의의 정의에서 화학적 기의 열거의 인용은 열거된 기의 임의의 단일 기 또는 그의 조합으로서 그 변수의 정의를 포함한다. 본 명세서에서 변수에 대한 실시양태의 인용은 임의의 단일 실시양태 또는 임의의 다른 실시양태 또는 그의 일부분과의 조합으로서 그 실시양태를 포함한다.
발명의 방법
다른 태양에서, 본 발명은 키나아제를 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, 키나아제를 억제하는 방법을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00080
상기 식에서,
Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고; Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 N 또는 C이고, 여기서 Z3 또는 Z4가 N일 때 RA 및 RB는 부재이고; Z1, Z2, Z3 또는 Z4의 적어도 하나는 N이고;
X가 O, S, 또는 NR6이고;
Y가 부재, CO, O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6이 독립적으로 H 또는 알킬이고;
고리 A가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
고리 B가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
RA가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
RB가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성하고;
각각의 R1이 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, NH(R3), N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), N(R3)SO2(R4), N(R3)SO(R4), N(R3)SO(R4), CO2H, C(O)R3, C(O)OR3, C(O)NH2, C(O)NH(R3), C(O)N(R3)(R4), SO2R3, SOR3, SR3, SO2NR3R4, SONR3R4, OR3, 시아노, 니트로, hal, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
만약 m이 2 또는 3이라면, R1의 적어도 2개가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 5 또는 6-원 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
각각의 R2가 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, hal,
Figure 112011096554364-pct00081
이고;
각각의 R3 및 R4가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A가 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
m이 1, 2, 또는 3이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
여기서 만약 X가 S이고, Z2가 CR5이고, R5가 hal이라면, 고리 A는 R1로 파라-치환된 페닐이 아니고; 또는
만약 Y가 S이고, RA가 hal이라면, 고리 B는 R2로 파라-치환된 페닐이 아니고;
여기서 만약 RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성한다면,
Figure 112011096554364-pct00082
또는
Figure 112011096554364-pct00083
중의 하나가 부재임.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 화학식 II-a, II-b, II-c, III, IV, V, VI, 또는 VII의 화합물인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 표 1 내지 6에 기재된 화합물로부터 선택되는 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 WZ3146, WZ4002 또는 WZ8040인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 키나아제는 시스테인 잔기를 포함한다.
추가 실시양태에서, 시스테인 잔기는 Jak3, BIk, Bmx, Btk, HER2 (ErbB2), HER4 (ErbB4), Itk, Tec, 및 Txk 내 이러한 위치를 포함하는, EGFR 내 Cys 797에 상응하는 위치 내 또는 그에 근접하여 위치한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 키나아제를 억제하는 방법을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00084
상기 식에서,
Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고; Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 N 또는 C이고, 여기서 Z3 또는 Z4가 N일 때 RA 및 RB는 부재이고; Z1, Z2, Z3 또는 Z4의 적어도 하나는 N이고;
X가 O, S, 또는 NR6이고;
Y가 부재, CO, O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6이 독립적으로 H 또는 알킬이고;
고리 A가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
고리 B가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
RA가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
RB가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성하고;
각각의 R1이 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, NH(R3), N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), N(R3)SO2(R4), N(R3)SO(R4), N(R3)SO(R4), CO2H, C(O)R3, C(O)OR3, C(O)NH2, C(O)NH(R3), C(O)N(R3)(R4), SO2R3, SOR3, SR3, SO2NR3R4, SONR3R4, OR3, 시아노, 니트로, hal, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
만약 m이 2 또는 3이라면, R1의 적어도 2개가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 5 또는 6-원 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
각각의 R2가 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, hal,
Figure 112011096554364-pct00085
이고;
각각의 R3 및 R4가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A가 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
m이 1, 2, 또는 3이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
여기서 만약 X가 S이고, Z2가 CR5이고, R5가 hal이라면, 고리 A는 R1로 파라-치환된 페닐이 아니고; 또는
만약 Y가 S이고, RA가 hal이라면, 고리 B는 R2로 파라-치환된 페닐이 아니고;
여기서 만약 RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성한다면,
Figure 112011096554364-pct00086
또는
Figure 112011096554364-pct00087
중의 하나가 부재임.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 화학식 II-a, II-b, II-c, III, IV, V, VI, 또는 VII의 화합물인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 표 1 내지 6에 기재된 화합물로부터 선택되는 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 WZ3146, WZ4002 또는 WZ8040인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 키나아제는 시스테인 잔기를 포함한다.
추가 실시양태에서, 시스테인 잔기는 Jak3, BIk, Bmx, Btk, HER2 (ErbB2), HER4 (ErbB4), Itk, Tec, 및 Txk 내 이러한 위치를 포함하는, EGFR 내 Cys 797에 상응하는 위치 내 또는 그에 근접하여 위치한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 표피 성장인자 수용체 (EGFR)를 억제하는 방법을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00088
상기 식에서,
Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고; Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 N 또는 C이고, 여기서 Z3 또는 Z4가 N일 때 RA 및 RB는 부재이고; Z1, Z2, Z3 또는 Z4의 적어도 하나는 N이고;
X가 O, S, 또는 NR6이고;
Y가 부재, CO, O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6이 독립적으로 H 또는 알킬이고;
고리 A가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
고리 B가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
RA가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
RB가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성하고;
각각의 R1이 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, NH(R3), N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), N(R3)SO2(R4), N(R3)SO(R4), N(R3)SO(R4), CO2H, C(O)R3, C(O)OR3, C(O)NH2, C(O)NH(R3), C(O)N(R3)(R4), SO2R3, SOR3, SR3, SO2NR3R4, SONR3R4, OR3, 시아노, 니트로, hal, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
만약 m이 2 또는 3이라면, R1의 적어도 2개가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 5 또는 6-원 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
각각의 R2가 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, hal,
Figure 112011096554364-pct00089
이고;
각각의 R3 및 R4가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A가 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
m이 1, 2, 또는 3이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
여기서 만약 X가 S이고, Z2가 CR5이고, R5가 hal이라면, 고리 A는 R1로 파라-치환된 페닐이 아니고; 또는
만약 Y가 S이고, RA가 hal이라면, 고리 B는 R2로 파라-치환된 페닐이 아니고;
여기서 만약 RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성한다면,
Figure 112011096554364-pct00090
또는
Figure 112011096554364-pct00091
중의 하나가 부재임.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 화학식 II-a, II-b, II-c, III, IV, V, VI, 또는 VII의 화합물인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, EGFR은 Her-키나아제이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
Figure 112011096554364-pct00092
상기 식에서,
Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고; Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 N 또는 C이고, 여기서 Z3 또는 Z4가 N일 때 RA 및 RB는 부재이고; Z1, Z2, Z3 또는 Z4의 적어도 하나는 N이고;
X가 O, S, 또는 NR6이고;
Y가 부재, CO, O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6이 독립적으로 H 또는 알킬이고;
고리 A가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
고리 B가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
RA가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
RB가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성하고;
각각의 R1이 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, NH(R3), N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), N(R3)SO2(R4), N(R3)SO(R4), N(R3)SO(R4), CO2H, C(O)R3, C(O)OR3, C(O)NH2, C(O)NH(R3), C(O)N(R3)(R4), SO2R3, SOR3, SR3, SO2NR3R4, SONR3R4, OR3, 시아노, 니트로, hal, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
만약 m이 2 또는 3이라면, R1의 적어도 2개가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 5 또는 6-원 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
각각의 R2가 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, hal,
Figure 112011096554364-pct00093
이고;
각각의 R3 및 R4가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A가 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
m이 1, 2, 또는 3이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
여기서 만약 X가 S이고, Z2가 CR5이고, R5가 hal이라면, 고리 A는 R1로 파라-치환된 페닐이 아니고; 또는
만약 Y가 S이고, RA가 hal이라면, 고리 B는 R2로 파라-치환된 페닐이 아니고;
여기서 만약 RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성한다면,
Figure 112011096554364-pct00094
또는
Figure 112011096554364-pct00095
중의 하나가 부재임.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II-a, II-b, II-c, III, IV, V, VI, 또는 VII의 화합물인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 표 1 내지 6에 기재된 화합물로부터 선택되는 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 WZ3146, WZ4002 또는 WZ8040인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 질환은 키나아제에 의해 매개된다.
추가 실시양태에서, 키나아제는 시스테인 잔기를 포함한다.
또 다른 추가 실시양태에서, 시스테인 잔기는 Jak3, BIk, Bmx, Btk, HER2 (ErbB2), HER4 (ErbB4), Itk, Tec, 및 Txk 내 이러한 위치를 포함하는, EGFR 내 Cys 797에 상응하는 위치 내 또는 그에 근접하여 위치한다.
다른 실시양태에서, 질환은 EGFR에 의해 매개된다.
추가 실시양태에서, EGFR은 Her-키나아제이다.
추가 실시양태에서, 질환은 HER1, HER2, 또는 HER4에 의해 매개된다.
특정 실시양태에서, 질환은 암 또는 증식 질환이다.
추가 실시양태에서, 질환은 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 뇌암, 신장암, 난소암, 위암, 피부암, 골암, 위암, 유방암, 췌장암, 신경아교종, 아교모세포종, 간세포암종, 유두 콩팥암종, 두경부 편평세포암종, 백혈병, 림프종, 골수종, 및 고형 종양이다.
다른 실시양태에서, 질환은 염증, 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍관절염, 골관절염, 소아 관절염, 및 그 밖의 다른 관절염 상태, 전신홍반루푸스 (SLE), 피부-관련 상태, 건선, 습진, 화상, 피부염, 신경염증, 알러지, 통증, 신경병성 통증, 열, 폐 장애, 폐 염증, 성인성 호흡곤란증후군, 폐 사르코이드증, 천식, 규폐증, 만성 염증 폐질환, 및 만성 폐쇄폐병 (COPD), 심혈관질환, 동맥경화증, 심근경색증 (후-심근경색증 적응증 포함), 혈전증, 울혈성심장기능상실, 심장 재관류 손상, 혈관 장기 손상과 같은 고혈압 및/또는 심부전과 관련된 합병증, 재협착, 심근병증, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중을 포함하는 뇌졸중, 재관류 손상, 콩팥 재관류 손상, 뇌졸중 및 뇌허혈을 포함하는 허혈, 및 심장/관상동맥우회로 인한 허혈, 신경퇴행성 질환, 간질환 및 신장염, 위장관 상태, 염증성창자병, 크론병, 위염, 과민성대장증후군, 궤양대장염, 궤양질환, 위궤양, 바이러스 및 세균 감염, 패혈증, 패혈쇼크, 그람 음성 패혈증, 말라리아, 수막염, HIV 감염, 기회 감염, 감염 또는 악성에 대한 이차 악액질, 후천면역결핍증후군 (AIDS)에 대한 이차 악액질, AIDS, ARC (AIDS 관련 콤플렉스), 폐렴, 헤르페스바이러스, 감염으로 인한 근육통, 인플루엔자, 자가면역질환, 이식편대숙주반응 및 동종이식거부반응, 골흡수질환의 치료, 골다공증, 다발경화증, 암, 백혈병, 림프종, 결장직장암, 뇌암, 골암, 상피세포-유래 신생물 (상피암종), 기저세포암종, 샘암종, 위장관암, 입술암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 피부암, 편평세포암 및/또는 기저세포암, 전립선암, 콩팥세포암종, 및 신체 전체에 걸쳐서 상피세포에 영향을 미치는 그 밖의 다른 암, 만성 골수백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 급성 전골수세포 백혈병 (APL), 신생물을 포함하는 혈관신생, 전이, 중추신경계 질환, 염증성 또는 세포자멸성 성분을 갖는 중추신경계 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축측삭경화증, 척수손상, 및 말초신경병증, 개 B-세포 림프종이다.
추가 실시양태에서, 질환은 염증, 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍관절염, 골관절염, 소아 관절염, 및 그 밖의 다른 관절염 상태, 전신홍반루푸스 (SLE), 피부-관련 상태, 건선, 습진, 피부염, 통증, 폐 장애, 폐 염증, 성인성 호흡곤란증후군, 폐 사르코이드증, 천식, 만성 염증 폐질환, 및 만성 폐쇄폐병 (COPD), 심혈관질환, 동맥경화증, 심근경색증 (후-심근경색증 적응증 포함), 울혈성심장기능상실, 심장 재관류 손상, 염증성창자병, 크론병, 위염, 과민성대장증후군, 백혈병, 림프종이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르를 이를 필요로 하는 것으로 확인된 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 키나아제 매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00096
상기 식에서,
Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고; Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 N 또는 C이고, 여기서 Z3 또는 Z4가 N일 때 RA 및 RB는 부재이고; Z1, Z2, Z3 또는 Z4의 적어도 하나는 N이고;
X가 O, S, 또는 NR6이고;
Y가 부재, CO, O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6이 독립적으로 H 또는 알킬이고;
고리 A가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
고리 B가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
RA가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
RB가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성하고;
각각의 R1이 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, NH(R3), N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), N(R3)SO2(R4), N(R3)SO(R4), N(R3)SO(R4), CO2H, C(O)R3, C(O)OR3, C(O)NH2, C(O)NH(R3), C(O)N(R3)(R4), SO2R3, SOR3, SR3, SO2NR3R4, SONR3R4, OR3, 시아노, 니트로, hal, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
만약 m이 2 또는 3이라면, R1의 적어도 2개가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 5 또는 6-원 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
각각의 R2가 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, hal,
Figure 112011096554364-pct00097
이고;
각각의 R3 및 R4가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A가 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
m이 1, 2, 또는 3이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
여기서 만약 X가 S이고, Z2가 CR5이고, R5가 hal이라면, 고리 A는 R1로 파라-치환된 페닐이 아니고; 또는
만약 Y가 S이고, RA가 hal이라면, 고리 B는 R2로 파라-치환된 페닐이 아니고;
여기서 만약 RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성한다면,
Figure 112011096554364-pct00098
또는
Figure 112011096554364-pct00099
중의 하나가 부재임.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 화학식 II-a, II-b, II-c, III, IV, V, VI, 또는 VII의 화합물인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 표 1 내지 6에 기재된 화합물로부터 선택되는 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 WZ3146, WZ4002 또는 WZ8040인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 화합물은 HER1, HER2, 또는 HER4의 억제제이다.
다른 실시양태에서, 대상은 부가적인 치료제가 투여된다.
다른 실시양태에서, 화합물 및 부가적인 치료제는 동시에 또는 연속적으로 투여된다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 EGFR 표적 요법에 대해 내성인 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00100
상기 식에서,
Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고; Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 N 또는 C이고, 여기서 Z3 또는 Z4가 N일 때 RA 및 RB는 부재이고; Z1, Z2, Z3 또는 Z4의 적어도 하나는 N이고;
X가 O, S, 또는 NR6이고;
Y가 부재, CO, O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6이 독립적으로 H 또는 알킬이고;
고리 A가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
고리 B가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
RA가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
RB가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성하고;
각각의 R1이 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, NH(R3), N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), N(R3)SO2(R4), N(R3)SO(R4), N(R3)SO(R4), CO2H, C(O)R3, C(O)OR3, C(O)NH2, C(O)NH(R3), C(O)N(R3)(R4), SO2R3, SOR3, SR3, SO2NR3R4, SONR3R4, OR3, 시아노, 니트로, hal, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
만약 m이 2 또는 3이라면, R1의 적어도 2개가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 5 또는 6-원 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
각각의 R2가 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, hal,
Figure 112011096554364-pct00101
이고;
각각의 R3 및 R4가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A가 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
m이 1, 2, 또는 3이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
여기서 만약 X가 S이고, Z2가 CR5이고, R5가 hal이라면, 고리 A는 R1로 파라-치환된 페닐이 아니고; 또는
만약 Y가 S이고, RA가 hal이라면, 고리 B는 R2로 파라-치환된 페닐이 아니고;
여기서 만약 RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성한다면,
Figure 112011096554364-pct00102
또는
Figure 112011096554364-pct00103
중의 하나가 부재임.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 화학식 II-a, II-b, II-c, III, IV, V, VI, 또는 VII의 화합물인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 표 1 내지 6에 기재된 화합물로부터 선택되는 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 WZ3146, WZ4002 또는 WZ8040인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, EGFR 표적 요법은 제피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, XL-647, HKI-272, BIBW2992, AV-412, CI-1033, PF00299804, BMS 690514, 세툭시맙, 파니투무맙, 또는 마투주맙을 이용한 치료를 포함한다.
다른 실시양태에서, 질환은 EGFR 돌연변이를 포함한다.
추가 실시양태에서, EGFR 돌연변이는 EGFR T790M, T854A 또는 D761Y 내성 돌연변이이다.
다른 실시양태에서, 질환은 암이다.
추가 실시양태에서, 질환은 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 뇌암, 신장암, 난소암, 위암, 피부암, 골암, 위암, 유방암, 췌장암, 신경아교종, 아교모세포종, 간세포암종, 유두 콩팥암종, 두경부 편평세포암종, 백혈병, 림프종, 골수종, 또는 고형 종양이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 EGFR 활성화 종양을 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00104
상기 식에서,
Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고; Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 N 또는 C이고, 여기서 Z3 또는 Z4가 N일 때 RA 및 RB는 부재이고; Z1, Z2, Z3 또는 Z4의 적어도 하나는 N이고;
X가 O, S, 또는 NR6이고;
Y가 부재, CO, O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6이 독립적으로 H 또는 알킬이고;
고리 A가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
고리 B가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
RA가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
RB가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성하고;
각각의 R1이 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, NH(R3), N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), N(R3)SO2(R4), N(R3)SO(R4), N(R3)SO(R4), CO2H, C(O)R3, C(O)OR3, C(O)NH2, C(O)NH(R3), C(O)N(R3)(R4), SO2R3, SOR3, SR3, SO2NR3R4, SONR3R4, OR3, 시아노, 니트로, hal, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
만약 m이 2 또는 3이라면, R1의 적어도 2개가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 5 또는 6-원 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
각각의 R2가 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, hal,
Figure 112011096554364-pct00105
이고;
각각의 R3 및 R4가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A가 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
m이 1, 2, 또는 3이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
여기서 만약 X가 S이고, Z2가 CR5이고, R5가 hal이라면, 고리 A는 R1로 파라-치환된 페닐이 아니고; 또는
만약 Y가 S이고, RA가 hal이라면, 고리 B는 R2로 파라-치환된 페닐이 아니고;
여기서 만약 RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성한다면,
Figure 112011096554364-pct00106
또는
Figure 112011096554364-pct00107
중의 하나가 부재임.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 화학식 II-a, II-b, II-c, III, IV, V, VI, 또는 VII의 화합물인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 표 1 내지 6에 기재된 화합물로부터 선택되는 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 WZ3146, WZ4002 또는 WZ8040인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, EGFR 활성화는 EGFR의 돌연변이, EGFR의 증폭, EGFR의 발현, 및 EGFR의 리간드 매개 활성화로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, EGFR의 돌연변이는 G719S, G719C, G719A, L858R, L861Q, 엑손 19 결손 돌연변이 또는 엑손 20 삽입 돌연변이에 위치한다.
특정 실시양태에서, 질환은 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 뇌암, 신장암, 난소암, 위암, 피부암, 골암, 위암, 유방암, 췌장암, 신경아교종, 아교모세포종, 간세포암종, 유두 콩팥암종, 두경부 편평세포암종, 백혈병, 림프종, 골수종, 또는 고형 종양이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 위해 EGFR 억제가 필요한 것으로 확인된 대상에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00108
상기 식에서,
Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고; Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 N 또는 C이고, 여기서 Z3 또는 Z4가 N일 때 RA 및 RB는 부재이고; Z1, Z2, Z3 또는 Z4의 적어도 하나는 N이고;
X가 O, S, 또는 NR6이고;
Y가 부재, CO, O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6이 독립적으로 H 또는 알킬이고;
고리 A가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
고리 B가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
RA가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
RB가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성하고;
각각의 R1이 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, NH(R3), N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), N(R3)SO2(R4), N(R3)SO(R4), N(R3)SO(R4), CO2H, C(O)R3, C(O)OR3, C(O)NH2, C(O)NH(R3), C(O)N(R3)(R4), SO2R3, SOR3, SR3, SO2NR3R4, SONR3R4, OR3, 시아노, 니트로, hal, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
만약 m이 2 또는 3이라면, R1의 적어도 2개가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 5 또는 6-원 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
각각의 R2가 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, hal,
Figure 112011096554364-pct00109
이고;
각각의 R3 및 R4가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A가 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
m이 1, 2, 또는 3이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
여기서 만약 X가 S이고, Z2가 CR5이고, R5가 hal이라면, 고리 A는 R1로 파라-치환된 페닐이 아니고; 또는
만약 Y가 S이고, RA가 hal이라면, 고리 B는 R2로 파라-치환된 페닐이 아니고;
여기서 만약 RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성한다면,
Figure 112011096554364-pct00110
또는
Figure 112011096554364-pct00111
중의 하나가 부재임.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 화학식 II-a, II-b, II-c, III, IV, V, VI, 또는 VII의 화합물인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 표 1 내지 6에 기재된 화합물로부터 선택되는 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 WZ3146, WZ4002 또는 WZ8040인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, EGFR 억제가 필요한 것으로 확인된 대상은 제피티닙 또는 에를로티닙에 대해 내성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 대상이 EGFR 내에 활성화 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하기 위해 진단 검사가 수행된다. 특정 실시양태에서, 대상이 활성화 및 약물 내성 돌연변이를 보유하는 EGFR을 갖는지 여부를 결정하기 위해 진단 검사가 수행된다. 활성화 돌연변이는 제한 없이 L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q, 엑손 19 내 결손 및/또는 엑손 20 내 삽입을 포함한다. 약물-내성 EGFR 돌연변이는 제한 없이 T790M, T854A 또는 D761Y를 포함하는 약물 내성 돌연변이를 포함한다. 진단 검사는 시퀀싱, 파이로시퀀싱, PCR, RT-PCR, 또는 염기 서열을 검출할 수 있는 당해 기술분야에 공지된 유사 분석 기술을 포함할 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 ERBB2 활성화 종양을 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00112
상기 식에서,
Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고; Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 N 또는 C이고, 여기서 Z3 또는 Z4가 N일 때 RA 및 RB는 부재이고; Z1, Z2, Z3 또는 Z4의 적어도 하나는 N이고;
X가 O, S, 또는 NR6이고;
Y가 부재, CO, O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6이 독립적으로 H 또는 알킬이고;
고리 A가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
고리 B가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
RA가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
RB가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성하고;
각각의 R1이 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, NH(R3), N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), N(R3)SO2(R4), N(R3)SO(R4), N(R3)SO(R4), CO2H, C(O)R3, C(O)OR3, C(O)NH2, C(O)NH(R3), C(O)N(R3)(R4), SO2R3, SOR3, SR3, SO2NR3R4, SONR3R4, OR3, 시아노, 니트로, hal, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
만약 m이 2 또는 3이라면, R1의 적어도 2개가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 5 또는 6-원 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
각각의 R2가 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, hal,
Figure 112011096554364-pct00113
이고;
각각의 R3 및 R4가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A가 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
m이 1, 2, 또는 3이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
여기서 만약 X가 S이고, Z2가 CR5이고, R5가 hal이라면, 고리 A는 R1로 파라-치환된 페닐이 아니고; 또는
만약 Y가 S이고, RA가 hal이라면, 고리 B는 R2로 파라-치환된 페닐이 아니고;
여기서 만약 RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성한다면,
Figure 112011096554364-pct00114
또는
Figure 112011096554364-pct00115
중의 하나가 부재임.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 화학식 II-a, II-b, II-c, III, IV, V, VI, 또는 VII의 화합물인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 표 1 내지 6에 기재된 화합물로부터 선택되는 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 WZ3146, WZ4002 또는 WZ8040인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, ERBB2 활성화는 ERBB2의 돌연변이, ERBB2의 발현 및 ERBB2의 증폭으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 돌연변이는 ERBB2의 엑손 20 내 돌연변이다.
추가 실시양태에서, 질환은 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 뇌암, 신장암, 난소암, 위암, 피부암, 골암, 위암, 유방암, 췌장암, 신경아교종, 아교모세포종, 간세포암종, 유두 콩팥암종, 두경부 편평세포암종, 백혈병, 림프종, 골수종, 또는 고형 종양이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 위해 ERBB2 억제가 필요한 것으로 확인된 대상에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00116
상기 식에서,
Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고; Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 N 또는 C이고, 여기서 Z3 또는 Z4가 N일 때 RA 및 RB는 부재이고; Z1, Z2, Z3 또는 Z4의 적어도 하나는 N이고;
X가 O, S, 또는 NR6이고;
Y가 부재, CO, O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6이 독립적으로 H 또는 알킬이고;
고리 A가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
고리 B가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
RA가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
RB가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성하고;
각각의 R1이 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, NH(R3), N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), N(R3)SO2(R4), N(R3)SO(R4), N(R3)SO(R4), CO2H, C(O)R3, C(O)OR3, C(O)NH2, C(O)NH(R3), C(O)N(R3)(R4), SO2R3, SOR3, SR3, SO2NR3R4, SONR3R4, OR3, 시아노, 니트로, hal, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
만약 m이 2 또는 3이라면, R1의 적어도 2개가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 5 또는 6-원 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
각각의 R2가 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, hal,
Figure 112011096554364-pct00117
이고;
각각의 R3 및 R4가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A가 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
m이 1, 2, 또는 3이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
여기서 만약 X가 S이고, Z2가 CR5이고, R5가 hal이라면, 고리 A는 R1로 파라-치환된 페닐이 아니고; 또는
만약 Y가 S이고, RA가 hal이라면, 고리 B는 R2로 파라-치환된 페닐이 아니고;
여기서 만약 RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성한다면,
Figure 112011096554364-pct00118
또는
Figure 112011096554364-pct00119
중의 하나가 부재임.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 화학식 II-a, II-b, II-c, III, IV, V, VI, 또는 VII의 화합물인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 표 1 내지 6에 기재된 화합물로부터 선택되는 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 WZ3146, WZ4002 또는 WZ8040인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 질환에서 제피티닙 또는 에를로티닙에 대한 내성을 예방하는 방법을 제공한다:
Figure 112011096554364-pct00120
상기 식에서,
Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고; Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 N 또는 C이고, 여기서 Z3 또는 Z4가 N일 때 RA 및 RB는 부재이고; Z1, Z2, Z3 또는 Z4의 적어도 하나는 N이고;
X가 O, S, 또는 NR6이고;
Y가 부재, CO, O, S, 또는 NR6이고;
각각의 R6이 독립적으로 H 또는 알킬이고;
고리 A가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
고리 B가 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭; 또는 융합된 8-14 원 바이사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이고;
RA가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
RB가, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, hal, OH, NH2, NHR3, NR3R4, SR3, 할로알킬, CN, N3, NO2; 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성하고;
각각의 R1이 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, NH(R3), N(R3)(R4), N(R3)CO(R4), N(R3)SO2(R4), N(R3)SO(R4), N(R3)SO(R4), CO2H, C(O)R3, C(O)OR3, C(O)NH2, C(O)NH(R3), C(O)N(R3)(R4), SO2R3, SOR3, SR3, SO2NR3R4, SONR3R4, OR3, 시아노, 니트로, hal, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고; 또는
만약 m이 2 또는 3이라면, R1의 적어도 2개가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, 5 또는 6-원 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
각각의 R2가 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, hal,
Figure 112011096554364-pct00121
이고;
각각의 R3 및 R4가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭이고;
각각의 R5가 독립적으로, 이들 각각이 선택적으로 치환될 수 있는, H, 알킬, hal, 또는 할로알킬이고;
각각의 R5A가 독립적으로 hal 또는 OS(O)PR'이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고 R'은 알킬 또는 아릴이고;
각각의 W가 독립적으로 부재, CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, O, S, 또는 NR3이고;
고리 C가 1, 2, 또는 3개 질소를 갖는 5-6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이고;
m이 1, 2, 또는 3이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
여기서 만약 X가 S이고, Z2가 CR5이고, R5가 hal이라면, 고리 A는 R1로 파라-치환된 페닐이 아니고; 또는
만약 Y가 S이고, RA가 hal이라면, 고리 B는 R2로 파라-치환된 페닐이 아니고;
여기서 만약 RA 및 RB가, 이들 각각에 부착된 원자와 함께, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성한다면,
Figure 112011096554364-pct00122
또는
Figure 112011096554364-pct00123
중의 하나가 부재임.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 화학식 II-a, II-b, II-c, III, IV, V, VI, 또는 VII의 화합물인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 표 1 내지 6에 기재된 화합물로부터 선택되는 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 WZ3146, WZ4002 또는 WZ8040인 것인 상기에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 질환은 암이다. 추가 실시양태에서, 질환은 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 뇌암, 신장암, 난소암, 위암, 피부암, 골암, 위암, 유방암, 췌장암, 신경아교종, 아교모세포종, 간세포암종, 유두 콩팥암종, 두경부 편평세포암종, 백혈병, 림프종, 골수종, 또는 고형 종양이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대상이 인간인, 본 명세서에 기술된 임의의 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
Her 키나아제의 억제제로서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 단백질 키나아제가 질환, 상태, 또는 장애에 관여하는 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료 또는 경감하는데 특히 유용하다. 일 태양에서, 본 발명은 단백질 키나아제가 질환 상태에 관여하는 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료 또는 경감하는 방법을 제공한다. 다른 태양에서, 본 발명은 효소적 활성의 억제가 질환의 치료에 관여하는 키나아제 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료 또는 경감하는 방법을 제공한다. 다른 태양에서, 본 발명은 단백질 키나아제에 결합하여 효소적 활성을 억제하는 화합물로 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료 또는 경감하는 방법을 제공한다. 다른 태양은 단백질 키나아제 억제제로 키나아제의 효소적 활성을 억제함으로써 키나아제 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료 또는 경감하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 자가면역질환, 염증질환, 증식 및 과다증식 질환, 면역학적-매개 질환, 골질환, 대사질환, 신경 및 신경변성 질환, 심혈관질환, 호르몬 관련 질환, 알러지, 천식, 및 알츠하이머병으로부터 선택되는 상태를 치료 또는 예방하는데 사용된다. 다른 실시양태에서, 상기 상태는 증식장애 및 신경변성 장애로부터 선택된다.
본 발명의 일 태양은 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환, 장애, 및 상태의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 이러한 질환에는 증식 또는 과다증식 질환, 및 신경변성 질환이 포함된다. 증식 및 과다증식 질환의 예시에는, 제한 없이, 암이 포함된다. 용어 "암"에는, 이로 제한되지는 않지만, 하기 암이 포함된다: 유방; 난소; 자궁경부; 전립샘; 고환, 비노생식관; 식도; 후두, 아교모세포종; 신경모세포종; 위; 피부, 각질가시세포종; 폐, 표피양암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐 샘암종; 뼈; 결장; 결장직장; 샘종; 췌장, 샘암종; 갑상샘, 난포암종, 미분화 암종, 유두암종; 고환종; 흑색종; 육종; 방광암종; 간암종 및 담도 삽입; 신장암종; 골수성 장애; 림프구 장애, 호지킨, 털모양세포; 구강 및 인두 (oral), 입술, 혀, 입, 인두; 작은 창자; 결장-직장, 큰 창자, 직장, 뇌 및 중추 신경계; 만성 골수성 백혈병 (CML), 및 백혈병이 포함된다.
용어 "암"에는, 이로 제한되지는 않지만, 하기 암이 포함된다: 골수종, 림프종, 또는 위암, 콩팥암, 또는 하기 암으로부터 선택되는 암: 두경부암, 입인두암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 자궁내막암, 간암종, 비-호지킨 림프종, 및 폐암.
용어 "암"은 종양, 신생물, 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등과 같은 종양 세포의 증식에 의해 야기된 임의의 암을 지칭한다. 예를 들어, 암에는, 이로 제한되지는 않지만, 중피종, 백혈병 및 림프종, 예컨대 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 비피부 말초 T-세포 림프종, 인간 T-세포 림프구 친화성 바이러스 (HTLV)와 관련된 림프중, 예컨대 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATLL), B-세포 림프종, 급성 비림프구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수백혈병, 급성 골수백혈병, 림프종, 및 다발골수종, 비-호지킨 림프종, 급성 림프 백혈병 (ALL), 만성 림프 백혈병 (CLL), 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 성인 T-세포 백혈병 림프종, 급성-골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 또는 간세포암종이 포함된다. 추가적인 예시에는 골수형성이상 증후군, 소아 고형 종양, 예컨대 뇌 종양, 신경모세포종, 망막모세포종, 윌름즈 종양, 골종양, 및 연조직 육종, 두경부암과 같은 성인의 통상 고형 종양 (예컨대, 경구, 후두, 코인두 및 식도), 비뇨생식암 (예컨대, 전립샘, 방광, 콩팥, 자궁, 난소, 고환), 폐암 (예컨대, 소세포 및 비-소세포), 유방암, 췌장암, 흑색종 및 그 밖의 다른 피부암, 위암, 뇌 종양, 종양 관련 골린 증후군 (예컨대, 속질모세포종, 수막종, 등), 및 간암이 포함된다. 대상 화합물에 의해 치료될 수 있는 암의 부가적인 예시적 형태에는, 이로 제한되지는 않지만, 골격암 또는 평활근암, 위암, 소장암, 직장암종, 침샘암, 자궁내막암, 부신암, 항문암, 직장암, 부갑상샘암, 및 뇌하수체암이 포함된다.
본 명세서에 기술된 화합물이 예방, 치료 및 연구하는데 유용할 수 있는 부가적인 암은, 예를 들어, 결장암종, 가족성 샘종 폴립증 암종 및 유전적 비-폴립증 결장직장암, 또는 흑색종이다. 또한, 암에는, 이로 제한되지는 않지만, 음순암종, 후두암종, 후두인두암종, 혀암종, 침샘암종, 위암종, 샘암종, 갑상샘암 (골수 및 유두 갑상샘암종), 콩팥암종, 신장실질암종, 자궁경부암종, 자궁체부암종, 자궁내막암종, 융모막암종, 고환암종, 비뇨기암종, 흑색종, 뇌 종양, 예컨대 아교모세포종, 별아교세포종, 수막종, 속질모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 쓸개암종, 기관지암종, 다발골수종, 기저세포암, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 고환종, 횡문근암종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유윙육종, 및 형질세포종이 포함된다. 발명의 일 태양에서, 본 발명은, 제한 없이, 본 명세서에 기술된 다양한 유형의 암을 포함하는 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 하나 이상의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 결장직장, 갑상샘, 유방, 및 폐암과 같은 암; 및 진성적혈구증가증, 고혈소판증, 골수섬유종 동반 골수성 화생, 만성 골수백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병, 과다호산구증후군, 소아 골수단핵구 백혈병, 및 전신 비만세포 질환과 같은 골수증식 장애를 치료하는데 유용하다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 조혈 장애, 특히, 급성-골수백혈병 (AMLi), 만성-골수성 백혈병 (CML), 급성-전골수구성 백혈병 (APL), 및 급성 림프구 백혈병 (ALL)을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 나아가 과다형성, 형성이상 및 전-암성 병변과 같은 세포 증식 장애의 치료 또는 예방을 포함한다. 형성이상은 병리학자에 의한 생체검사에서 인식가능한 전-암성 병변의 초기 형태이다. 대상 화합물은 상기 과다형성, 형성이상 또는 전-암성 병변이 지속적으로 확장하거나 암성이 되는 것을 예방하기 위한 목적으로 투여된다. 전-암성 병변의 예시는 피부, 식도 조직, 유방 및 자궁경부 상피내 조직에서 야기될 수 있다.
신경변성 질환의 예시에는, 제한 없이, 부신백색질형성장애증 (ALD), 알렉산더병, 알퍼병, 알츠하이머병, 근위축측삭경화증 (로우-게리그병), 모세관확장실조, 배튼병 (스필레메이어-보그트-쇼그렌-배튼병으로도 알려짐), 소해면양뇌증 (BSE), 캐너번병, 코케인 증후군, 겉질기저 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 치명성 가계 불면증, 전두측두엽 변성, 헌팅턴병, HIV-관련 치매, 케네디병, 크라베병, 레비소체 치매, 신경보렐리아증, 마카도-죠세프병 (척수소뇌성 실조증 3형), 다발성 전신위축, 다발경화증, 기면증, 니이만 픽병, 파킨슨병, 펠리체우스-메르츠바허병, 픽병, 원발측삭경화증, 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 레프숨병, 샌드호프병, 실더병, 악성 빈혈에 대한 이차적인 척수의 아급성 복합 변성, 스필레메이어-보그트-쇼그렌-배튼병 (배튼병으로도 알려짐), 척수소뇌성 실조증 (다양한 특성을 갖는 다발 유형), 척수근(육)위축증, 스틸-리처드슨-올스제브스키병, 척수매독, 및 중독성 뇌병증이 포함된다.
본 발명의 다른 태양은 이를 필요로 하는 대상에게 유효량의 화합물, 또는 화합물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 증식 또는 과다증식 질환, 또는 신경변성 질환으로부터 선택되는 질환의 중증도를 치료 또는 경감하는 방법을 제공한다.
Her 키나아제의 억제제로서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 생물학적 시료에 유용하다. 발명의 일 태양은 생물학적 시료를 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 시료에서 단백질 키나아제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "생물학적 시료"는, 제한 없이, 세포 배양물 또는 그의 추출물; 포유동물로부터 얻은 생체검사된 물질 또는 그의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 눈물, 또는 그 밖의 다른 체액 또는 그의 추출물을 포함하는 시험관 내 또는 생체 외 시료를 의미한다. 생물학적 시료에서 단백질 키나아제 활성 억제는 당해 기술분야의 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 혈액 수혈, 장기이식, 및 생물학적 표본 보관이 포함된다.
본 발명의 다른 태양은 생물학적 및 병리학적 현상에 있어 Her 키나아제의 연구에 관한 것으로; 이러한 단백질 키나아제에 의해 매개되는 세포내 신호전달 경로의 연구; 및 신규한 단백질 키나아제 억제제의 비교 평가에 관한 것이다. 이러한 용도의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 효소 분석 및 세포-기반 분석과 같은 생분석이 포함된다.
Her 키나아제 억제제로서 화합물의 활성은 시험관 내, 생체 내 또는 세포주에서 분석될 수 있다. 시험관 내 분석에는 키나아제 활성 또는 활성화된 키나아제의 ATPase 활성의 억제를 결정하는 분석이 포함된다. 대안적인 시험관 내 분석은 단백질 키나아제에 결합하는 억제제의 능력을 정량하는 것으로, 결합 전에 억제제를 방사성 동위원소로 표지하고, 억제제/키나아제 복합체를 분리하고 결합된 방사성 동위원소의 양을 측정하거나, 새로운 억제제를 공지된 방사성 리간드에 결합된 키나아제와 함께 인큐베이션하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정될 수 있다. 다양한 키나아제의 억제제로서 본 발명에 이용되는 화합물을 분석하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 개시된다.
전술한 바에 따라, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게서 상기에 기술된 임의의 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 상기 용도의 어느 하나를 위해, 요구되는 용량은 투여 방식, 처리되는 특정 상태 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
약학적 조성물
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 염, 또는 전구약물을, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 특히 소화관내, 예컨대, 경구, 예컨대, 정제 또는 캡슐제의 형태, 또는 비경구, 예컨대, 주사가능 용액 또는 현탁액의 형태, 국소적, 예컨대, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태, 또는 비성 (nasal) 또는 좌약 형태와 같은 임의의 통상적인 경로에 의해 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 유리 형태 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 형태로 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분과 함께 정제 또는 젤라틴 캡슐의 경우 a) 희석제, 예컨대, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예컨대, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘염 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜을 포함할 수 있; 또한 정제의 경우 c) 결합제, 예컨대, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로스, 소디움 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈을 포함할 수 있으며; 요구되는 경우 d) 붕해제, 예컨대, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염, 또는 발포 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 포함할 수 있다. 주사가능 조성물은 수성 등장액 또는 현탁액일 수 있고, 좌약은 지방 유탁액 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균되고/되거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투암을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 또한, 이들은 그 밖의 다른 치료학적으로 유용한 물질을 포함할 수 있다. 경피 도포에 적당한 제형은 담체와 함께 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 포함한다. 담체는 숙주의 피부를 통과하는 것을 보조하는 흡수가능하고 약학적으로 허용가능한 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 배면 부재 (backing member), 선택적으로 담체와 함께 화합물을 포함하는 저장소, 선택적으로 연장된 기간 동안 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 배리어, 및 피부에 이 장치를 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대의 형태이다. 매트릭스 경피 제형이 또한 사용될 수 있다. 예컨대 피부 및 눈의 국소 도포에 적합한 제형은 바람직하게는 당해 기술분야에 잘 알려진 수용액, 연고, 크림 또는 겔이다. 이들은 용해제, 안정화제, 긴장성 증강제, 완충제 및 보존제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제와 병용하여 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다 (약학적 병용). 예를 들어, 항-증식, 항-암, 면역조절 또는 항-염증 물질과의 병용은 상승 효과를 나타낼 수 있다. 본 발명의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 동시-투여되는 화합물의 용량은 물론 사용되는 동시-약물의 유형, 사용된 특정 약물, 처리되는 상태 등에 따라 달라질 것이다.
병용 요법은 다른 생물학적 활성 성분 (예컨대, 이로 제한되지는 않지만, 제2의 다른 항신생물제) 및 비-약물 치료제 (예컨대, 이로 제한되지는 않지만, 수술 또는 방사선 치료)와 추가 병용하여 대상 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다른 약학적 활성 화합물, 바람직하게는 본 발명의 화합물의 효과를 증강시킬 수 있는 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 약물 요법과 동시에 (단일 조제 또는 개별 조제로서) 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 병용 요법은 요법의 단일 주기 또는 과정 동안 둘 이상의 약물의 투여를 계획한다.
발명의 일 태양에서, 화합물은 다양한 질환 상태에 관여하는 단백질 키나아제를 조정하는 하나 이상의 개별적인 제제와 병용하여 투여될 수 있다. 이러한 키나아제의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만: 세린/쓰레오닌 특이적 키나아제, 수용체 티로신 특이적 키나아제 및 비-수용체 티로신 특이적 키나아제가 포함될 수 있다. 세린/쓰레오닌 키나아제에는 미토겐 활성화 단백질 키나아제 (MAPK), 감수분열 특이적 키나아제 (MEK), RAF 및 오로라 키나아제가 포함된다. 수용체 키나아제 패밀리의 예시에는 표피 성장인자 수용체 (EGFR) (예컨대, HER2/neu, HER3, HER4, ErbB, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Xmrk, DER, Let23); 섬유모세포성장인자 (FGF) 수용체 (예컨대, FGF-R1, GFF-R2/BEK/CEK3, FGF-R3/CEK2, FGF-R4ATKF, KGF-R); 간세포성장인자/산란인자 수용체 (HGFR) (예컨대, MET, RON, SEA, SEX); 인슐린 수용체 (예컨대, IGFI-R); Eph (예컨대, CEK5, CEK8, EBK, ECK, EEK, EHK-1, EHK-2, ELK, EPH, ERK, HEK, MDK2, MDK5, SEK); AxI (예컨대, Mer/Nyk, Rse); RET; 및 혈소판-유래 성장인자 수용체 (PDGFR) (예컨대, PDGF.알파-R, PDG.베타.-R, CSF1-R/FMS, SCF-R/C-키트, VEGF-R/FLT, NEK/FLK1, FLT3/FLK2/STK-1)가 포함된다. 비-수용체 티로신 키나아제 패밀리에는, 이로 제한되지는 않지만, BCR-ABL (예컨대, p43.sup.abl, ARG); BTK (예컨대, ITK/EMT, TEC); CSK, FAK, FPS, JAK, SRC, BMX, FER, CDK 및 SYK가 포함된다.
발명의 다른 태양에서, 대상 화합물은 비-키나아제 생물학적 표적 또는 과정을 조정하는 하나 이상의 제제와 병용하여 투여될 수 있다. 이러한 표적에는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC), DNA 메틸트랜스퍼라제 (DNMT), 열 충격 단백질 (예컨대, HSP90), 및 프로테오좀이 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 대상 화합물은 졸린자 (Zolinza), 타르세바 (Tarceva), 이레사 (Iressa), 티케르브 (Tykerb), 글리벡 (Gleevec), 수텐트 (Sutent), 스프리셀 (Sprycel), 넥사바 (Nexavar), 소라피닙 (Sorafinib), CNF2024, RG 108, BMS387032, 아피니택 (Affinitak), 아바스틴 (Avastin), 허셉틴 (Herceptin), 어비툭스 (Erbitux), AG24322, PD325901, ZD6474, PDl 84322, 오바토닥스 (Obatodax), ABT737 및 AEE788과 같은 하나 이상의 생물학적 표적을 억제하는 항신생물제 (예컨대, 소 분자, 단일클론 항체, 안티센스 RNA, 및 융합 단백질)와 병용될 수 있다. 이러한 병용은 임의의 제제 단독에 의해 달성되는 효능 이상으로 치료적 효능을 향상시킬 수 있고 내성 돌연변이 변형의 출현을 방지하거나 지연시킬 수 있다.
바람직한 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학요법제와 병용하여 투여될 수 있다. 화학요법제는 종양학 분야에서 광범위한 치료적 처치를 포함한다. 이들 제제는 종양을 축소하고, 수술 후 잔존하는 암세포를 제거하고, 완화를 유도하고, 완화를 유지하고/하거나 암 또는 그의 치료와 관련된 증상을 완화하기 위해 질환의 다양한 시기에 투여된다. 이러한 제제의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 알킬화제, 예컨대 머스타드 가스 유도체 (메클로르에타민, 사이클로포스파미드, 클로르암부칠, 멜팔란, 이포스파민), 에틸렌이민 (티오테파, 헥사메틸멜라민), 알킬설포네이트 (부설판), 히드라진 및 트리아진 (알트레타민, 프로카르바진, 다카르바진 및 테모졸로미드), 니트로소우레아 (카르머스틴, 로머스틴 및 스트렙토조토신), 이포스파미드 및 금속염 (카르보플라틴, 시스플라틴, 및 옥살리플라틴); 식물 알칼로이드, 예컨대 포도필로톡신 (에토포시드 및 테니소피드), 탁산 (파클리탁셀 및 도세탁셀), 빈카 알칼로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈), 및 캄포테칸 유사체 (이리노데칸 및 토포테칸); 항-종양 항생제, 예컨대 크로모마이신 (닥티노마이신 및 필카마이신), 안트라사이클린 (독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 발루비신 및 이드라루비신), 및 기타 항생제, 예컨대 마이토마이신, 악티노마이신 및 블레오마이신; 항-대사제, 예컨대 엽산 길항제 (메토트랙세이트, 페메트랙스드, 랄티트랙스드, 아미노프테린), 피리미딘 길항제 (5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 시타라빈, 카페시타빈, 및 젬시타빈), 퓨린 길항제 (6-머캅토퓨린 및 6-티오구아닌) 및 아데노신 데아미나제 억제제 (클라드리빈, 플루다라빈, 머캅토퓨린, 클로파라빈, 티오구아닌, 넬라라빈 및 펜토스타틴); 토포아이소머라제 억제제, 예컨대 토포아이소머라제 I 억제제 (이로노테칸, 토포테칸) 및 토포아이소머라제 II 억제제 (암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드); 단일클론 항체 (알렘추주맙, 겜추주맙 오조가미신, 리툭시맙, 트라스트주맙, 이브리투모맙 티오세탄, 세툭시맙, 파니투무맙, 토시투모맙, 베바시주맙); 및 기타 항-신생물제, 예컨대 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제 (하이드록시우레아); 부신피질스테로이드 억제제 (미토탄); 효소 (아스파라기나제 및 페그아스파라게이즈); 항-미세관 제제 (에스트라무스틴); 및 레티노이드 (벡사로텐, 이소트레티노인, 트레티노인 (ATRA))이 포함된다.
바람직한 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학보호제와 병용하여 투여될 수 있다. 화학보호제는 신체를 보호하고 화학요법의 부작용을 최소화하는 작용을 한다. 이러한 제제의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 암포스틴, 멘사, 및 덱스라족산이 포함된다.
발명의 일 태양에서, 대상 화합물은 방사선 요법과 병용하여 투여된다. 방사선은 일반적으로 광자 (x-선 또는 γ-선) 또는 입자 방사선을 사용하는 기계로부터 내부로 (암 부위 근처에 방사능 물질의 이식) 또는 외부적으로 전달된다. 병용 요법이 방사선 처리를 추가로 포함하는 경우, 방사선 처리는 치료제와 방사선 처리의 병용에 따른 동시-작용으로부터의 유익한 효과가 달성되는 한 임의의 적당한 시점에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 적합한 경우에, 유익한 효과는 방사선 처리가 일시적으로, 아마도 수일 또는 심지어 수 주간 치료제의 투여로부터 제거되는 경우에도 여전히 달성된다.
본 발명의 화합물이 면역요법제와 병용하여 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 면역요법의 일 유형은 종양으로부터 원거리에서 백신 조성물을 투여함으로써 숙주 기원의 활성 전신 종양-특이적 면역반응의 발생이다. 단리된 종양-항원 백신 및 항-유전형 백신을 비롯한, 다양한 유형의 백신이 제안되었다. 다른 접근은 처리되는 대상 유래의 종양 세포, 또는 이러한 세포의 유도체를 사용하는 것이다 (문헌 [Schirrmacher et al. (1995) J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121: 487]에 논의됨). 미국특허 제5,484,596호 (Hanna Jr. et al.)는 수술적으로 종양을 제거하고 콜라게나제를 이용해 세포를 분산시키고, 세포에 방사선을 조사하고, 적어도 3회 연속 용량의 약 107 세포를 환자에게 백신 접종하는 것을 포함하는, 재발 또는 전이를 예방하기 위해 절제 가능한 암종을 처리하는 방법을 청구하고 있다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 보조 치료제와 병용하여 유리하게 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 보조 요법에 적합한 제제의 예시에는 트립탄 (예컨대, 수마트립탄 또는 나라트립탄)과 같은 5HTi 작용제; 아데노신 A1 작용제; EP 리간드; 글리신 길항제와 같은 NMDA 조정제; 나트륨 채널 차단제 (예컨대, 라모트리진); 물질 P 길항제 (예컨대, NKi 길항제); 카나비노이드; 아세트아미노펜 또는 펜아세틴; 5-리포옥시게나제 억제제; 류코트리엔 수용체 길항제; DMARD (예컨대, 메톡트랙세이트); 가바펜틴 및 관련 화합물; 트리사이클릭 항우울제 (예컨대, 아미트립틸린); 뉴런 안정화 항간질 약물; 모노-아민성 흡수 억제제 (예컨대, 베날팍신); 기질 금속단백분해효소 억제제; iNOS 또는 nNOS 억제제와 같은 산화질소 신타제 (NOS) 억제제; 종양괴사인자의 방출, 또는 작용 억제제; 단일클론 항체 요법과 같은 항체 요법; 뉴클레오시드 억제제 (예컨대, 라미부딘) 또는 면역계 조정제 (예컨대, 인터페론)과 같은 항바이러스제; 아편유사 진통제; 국소 마취제; 카페인을 비롯한 자극제; H2-길항제 (예컨대, 라니티딘); 양성자 펌프 억제제 (예컨대, 오메프라졸); 제산제 (예컨대, 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘; 항팽만제 (예컨대, 시메티콘); 충혈제거제 (예컨대, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 자일로메타졸린, 프로필헥사드린, 또는 레보-데스옥시에페드린); 진해제 (예컨대, 코데인, 하이드로코돈, 카르미펜, 카르베타펜탄, 또는 덱스트라메쏘프란); 이뇨제; 또는 진정 또는 비-진정 항히스타민제가 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 비-독성, 불활성 고체, 반-고체 또는 액체 충전제, 희석제, 봉입 재료 또는 임의의 유형의 제형 보조제를 의미한다. 본 발명의 약학적 조성물은 경구, 직장 내, 비경구, 수조 내, 질 내, 복강 내, 국소적 (예컨대, 분말, 연고 또는 점적제에 의해서), 볼 내, 또는 경구 또는 비강 스프레이에 의해 인간 및 그 밖의 다른 동물에게 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태에는 약학적으로 허용가능한 유탁액, 미세유탁액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 활성 화합물에 더하여, 액체 투약 형태는, 예를 들어, 물 또는 그 밖의 다른 용매, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로퍼퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 용해제 및 유화제와 같은 당해 기술분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제가 포함될 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제와 같은 보강제를 포함할 수 있다. 주사가능 조제, 예를 들어, 멸균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능 조제는 또한 비독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중에 멸균 주사가능 용액, 현탁액 또는 유탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매는 물, 링거액, 및 U.S.P. 및 등장 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균, 고정제 오일은 용매 또는 현탁 매질로 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 비롯한 임의의 블랜드 고정제 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육 내 주사로부터 약물의 흡수를 더디게 하는 것이 종종 바람직하다. 이는 수 용해도가 낮은 결정성 또는 무정형 재료인 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 그 후에 약물의 흡수율은 그의 용해율에 좌우되고, 그 다음엔 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 것이다. 대안적으로, 비경구로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 부형제 내 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
직장 내 또는 질 내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비-자극 부형제 또는 담체, 예컨대 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 내 또는 질관 내에서 용해되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
유사한 형태의 고체 조성물이 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜뿐만 아니라 락토스 또는 유당과 같은 이러한 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충진된 젤라틴 내에 충진제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기에 언급된 하나 이상의 부형제와 함께 미세-봉입된 형태일 수 있다. 정제, 당제, 캡슐제, 알약, 및 과립제의 고체 투약 형태는 약학적 제형 분야에 잘 알려져 있는, 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 그 밖의 다른 코팅과 같은 코팅제 및 외피와 함께 제조될 수 있다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투약 형태는 또한, 통상적으로 실행되는 바와 같이, 불활성 희석제 이외의 부가적인 물질, 예컨대, 정제 윤활제 및 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정 셀룰로스와 같은 그 밖의 다른 보조제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 알약의 경우, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투약 형태에는 연고, 페이스트, 크림, 로숀, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분은 멸균 상태에서 약학적으로 허용가능한 담체 및 요구될 수 있는 바와 같은, 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 함께 혼합된다. 안구 제형, 점이제, 눈 연고, 분말 및 용액이 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물에 더하여, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물에 더하여, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 스프레이는 부가적으로 클로로플루오로탄화수소와 같은 통상의 분사제를 포함할 수 있다.
경피 패치는 신체에 약물의 제어 전달을 제공하는 부가적인 이점을 갖는다. 이러한 투약 형태는 적당한 매질 내에 화합물을 용해 또는 현탁하여 제조될 수 있다. 피부를 통과하는 화합물의 유동을 증가시키기 위해 흡수 증강제가 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본 발명의 치료방법에 따르면, 목적하는 결과를 달성하기에 필요한 양으로 필요한 시간 동안에, 본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 대상에게 투여함으로써, 인간 또는 그 밖의 다른 동물과 같은, 대상에게서 장애가 치료 또는 예방된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 본 발명에 따른 화합물의 "치료학적 유효량"은 대상에게서 증상 또는 장애를 감소시키기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 의학 분야에서 잘 이해되는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 유익/유해 비율일 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 병용하여, 당해 기술분야에 공지된 유용하고 허용가능한 임의의 방식을 통해 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 치료학적 유효량은 질환의 중증도, 대상의 연령 및 건강상태, 사용된 화합물의 효능 및 그 밖의 다른 요인들에 좌우되어 광범위하게 달라질 수 있다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 체중당 약 0.03 내지 2.5 mg/kg의 일일 용량에서 전신적으로 나타나는 것을 지시한다. 거대 포유동물, 예컨대 인간에서 지시된 일일 용량은, 예컨대 하루에 최대 4회의 분리된 용량으로 또는 지연된 형태로, 알맞게 투여되는, 약 0.5 mg 내지 약 100 mg 범위이다. 경구 투여를 위한 적합한 단위 투약 형태는 약 1 내지 50 mg 활성 성분을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물의 치료량 또는 용량은 약 0.1 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg, 대안적으로 약 1 내지 약 50 mg/Kg의 범위일 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 처방계획은 단일 또는 다중 용량으로 일일 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 본 발명의 화합물을 이러한 치료가 요구되는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 치료량 또는 용량은 또한 다른 제제와의 동시-용법의 가능성뿐만 아니라 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 대상의 상태가 개선되면, 필요한 경우, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합의 유지 용량이 투여될 수 있다. 이어서, 증상이 바람직한 수준으로 완화될 때 개선된 상태가 유지되는 수준으로, 투여의 용량 또는 빈도, 또는 이 모두는 감소될 수 있고, 치료는 중단되어야 한다. 그러나, 대상은 질환 증상의 임의의 재발 시 장기 단위로 간헐적 치료를 요구한다.
그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 용량은 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자를 위한 특이적 억제 용량은 처리되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용된 특정 화합물의 배출율; 치료기간; 사용된 특정 화합물과 병용 또는 부합하여 사용되는 약물; 및 의학 분야에 잘 알려진 인자들을 포함하는 다양한 인자에 의해 좌우될 것이다.
본 발명은 또한 a) 유리 형태 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 형태로, 본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물인 제1 제제, 및 b) 적어도 하나의 동시-제제를 포함하는, 약학적 조성물, 예컨대, 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여를 위한 지침을 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "동시-투여" 또는 "병용 투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것을 의미하고, 제제가 동일한 투여 경로에 의해 또는 반드시 동시에 투여되지는 않는 치료 처방계획을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 조성물"은 하나 이상의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성되는 산물을 의미하고 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합"은 활성 성분, 예컨대, 본 발명의 화합물 및 동시-제제가 단일 단위 또는 용량의 형태로 동시에 환자에게 모두 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합"은 활성 성분, 예컨대, 본 발명의 화합물 및 동시-제제가 특정 시간의 제한 없이 동시에, 일시에 또는 이어서 개별 단위로서 환자에게 모두 투여되는 것을 의미하고, 이러한 투여는 환자의 체내에서 2개 화합물의 치료학적으로 효과적인 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예컨대 3개 이상의 활성 성분들의 투여에 적용된다.
특정 실시양태에서, 이들 조성물은 선택적으로 하나 이상의 부가적인 치료제를 추가로 포함한다. 예를 들어, 화학요법제 또는 그 밖의 항증식제가 증식 질환 및 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 공지된 화학요법제의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 글리벡™, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 및 백금 유도체가 포함된다.
본 발명의 화합물과 또한 조합될 수 있는 제제의 다른 예시에는, 제한 없이: 아리셉트 18 및 엑셀론(R)과 같은 알츠하이머병의 치료; L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜, 및 아만타딘과 같은 파킨슨병의 치료; 베타 인터페론 (예컨대, 아보넥스(R) 및 레비프(R)), 코팍손(R), 및 미토크산트론과 같은 다발경화증 (MS) 치료용 제제; 아부테롤 및 싱귤레어(R)와 같은 천식의 치료; 지프렉사, 리스페르달, 세로켈, 및 할로페리돌과 같은 정신분열병의 치료용 제제; 코르티코이드, TNF 차단제, IL-I RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 및 설파살라진과 같은 항-염증제; 사이클로스포린, 타클로리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포파미드, 아자티오프린, 및 설파살라진과 같은 면역조절제 및 면역억제제; 아세틸콜린에스터라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항-경련유발제, 이온 채널 차단제, 리루졸, 및 항파킨슨제와 같은 신경영양 인자; 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴과 같은 심혈관질환의 치료제; 코르티코스테로이드, 콜레스티르아민, 인터페론, 및 항-바이러스제와 같은 간질환 치료제; 코르티코스테로이드, 항백혈병제, 및 성장인자와 같은 혈액 장애의 치료제; 및 감마 글로불린과 같은 면역결핍 장애의 치료제가 포함된다. 약학적으로 허용가능한 담체로 제공될 수 있는 물질의 일부 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 완충제 성분, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 또는 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양털 지방, 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소디움 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸스; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 분말 및 좌약 왁스와 같은 부형제, 땅콩유, 면실유와 같은 오일; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트, 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-무함유 물, 등장 식염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충액이 포함되고, 뿐만 아니라 그 밖의 다른 비-독성 적합 윤활제, 예컨대 소디움 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 방부제 및 항산화제가 또한 제조자의 판단에 따라 조성물 내에 존재할 수 있다. 단백질 키나아제 억제제 또는 그의 약학적 염은 동물 또는 인간에게 투여하기 위한 약학적 조성물 내로 제형화될 수 있다. 단백질 키나아제-매개 상태를 치료 또는 예방하기에 효과적인 양의 단백질 억제제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 이들 약학적 조성물은 본 발명의 또 다른 실시양태이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물로부터 하나 이상 선택되는 키아나제 활성을 억제할 수 있는 화합물 및 암 치료에 사용하기 위한 지침을 포함하는 키트를 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트는 또한 대상이 EGFR 내 활성 및/또는 약물 내성 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하기 위해 검사를 수행하기 위한 성분을 추가로 포함한다.
본 발명은 Her-키나아제를 비롯한 표피 성장인자 수용체 (EGFR)를 조정할 수 있는 효과가 있다.
또한 본 발명은 신규한 피리미딘, 피롤-피리미딘, 피롤-피리딘, 피리딘, 퓨린 및 트리아진 화합물을 다양한 질환 또는 장애 및 상태의 치료 용도로 사용할 수 있는 효과가 있다.
도 1 - NSCLC 세포 및 Ba/F3 세포에서 성장 분석.
A. NSCLC 세포주를 지시된 약물로 이의 농도를 증가시키면서 처리하고 (1 nM 내지 3.3 μM 범위), 생존가능 세포를 처리 72시간 후에 측정하였다. 각 세포에 대한 IC50 값을 막대 그래프로 나타내었다.
B. 상이한 EGFR 유전형을 갖는 Ba/F3 세포를 지시된 약물로 이의 농도를 증가시키면서 처리하고 (1 nM 내지 3.3 μM 범위), 생존가능 세포를 처리 72시간 후에 측정하였다. 각 세포에 대한 IC50 값을 막대 그래프로 나타내었다. Ba/F3 세포의 EGFR 유전형은 A에 나타낸 NSCLC 세포의 것에 상응하였다.
도 2 - H1975 (L858R/T790M) 세포에서 성장 및 EGFR 신호전달 검사.
A. H1975 세포를 지시된 농도로 다른 약물로 처리하고, 생존가능 세포를 처리 72시간 후에 측정하였다. 생존가능 세포의 비율을 비처리 대조군에 비례하여 나타내었다.
B. H1975 세포를 WZ3146, WZ4002 또는 C1-287,785의 농도를 증가시키면서 16시간 동안 처리하였다. 세포 추출물에 대해 면역블롯을 수행하여 지시된 단백질을 검출하였다. WZ3146 및 WZ4002는 C1-387,785에 비해 상당히 낮은 농도에서 EGFR을 억제하고 그 결과로서 Akt 및 ERK1/2 인산화를 억제하였다.
도 3 - PC9 GR (E746_A750/T790M) 세포에서 성장 및 EGFR 신호전달 검사.
A. PC9 GR 세포를 지시된 농도에서 다른 약물로 처리하고, 생존가능 세포를 처리 72시간 후에 측정하였다. 생존가능 세포의 비율을 비처리 대조군에 비례하여 나타내었다.
B. PC9 GR 세포를 WZ3146, WZ4002 또는 C1-287,785의 농도를 증가시키면서 16시간 동안 처리하였다. 세포 추출물에 대해 면역블롯을 수행하여 지시된 단백질을 검출하였다. WZ3146 및 WZ4002는 C1-387,785에 비해 상당히 낮은 농도에서 EGFR을 억제하고 그 결과로서 Akt 및 ERK1/2 인산화를 억제하였다.
도 4 - WZ4002의 효능에 대한 C797S 돌연변이의 영향.
C797S 돌연변이를 부위 지정 돌연변이를 이용하여 L858R/T790M (상부) 또는 Del E746_A750A790M Ba/F3 세포 내로 도입하였다. 지시된 Ba/F3 세포를 지시된 농도에서 다른 약물로 처리하고, 생존가능 세포를 처리 72시간 후에 측정하였다. 생존가능 세포의 비율을 비처리 대조군에 비례하여 나타내었다. C797S 돌연변이의 도입은 WZ4002의 효능을 상당히 저하시킨다.
도 5 - WZ4002는 현재 이용가능한 EGFR 억제제보다 WT EGFR을 억제하는데 덜 효과적이다. 야생형 EGFR을 발현하는 NIH3T3 세포를 농도를 증가시키면서 WZ4002, C1-387,785, 제피티닙 또는 HKI-272에 16시간 동안 노출시켰다. 이어서 세포를 용해 전에 15분간 EGF (10 ng/ml)로 자극시켰다. 세포 추출물에 대해 면역블롯을 수행하여 지시된 단백질을 검출하였다. EGFR 인산화를 억제하는데 요구되는 WZ4002의 농도는 C1-387,785, 제피티닙 또는 HKI-272에 요구되는 농도보다 현저히 높다.
도 6 - L858R/T790M NIH-3T3 세포에서 EGFR 인산화의 억제.
EGFR L858R/T790M을 발현하는 NIH3T3 세포를 농도를 증가시키면서 WZ4002, C1-387,785, 제피티닙 또는 HKI-272에 16시간 동안 노출시켰다. 이어서 세포를 용해 전에 15분간 EGF (10 ng/ml)로 자극시켰다. 세포 추출물에 대해 면역블롯을 수행하여 지시된 단백질을 검출하였다. EGFR 인산화를 억제하는데 요구되는 WZ4002의 농도는 C1-387,785 또는 제피티닙에 요구되는 농도보다 현저히 높고 HKI-272에 요구되는 농도보다는 약간 낮다.
도 7 - EGFR T790M을 보유하는 형질전환 마우스 내 WZ4002의 약력학적 평가. MRI로 지시된 EGFR 유전형을 갖는 폐종양이 확진된 형질전환 마우스를 부형제 단독 또는 경구 섭식에 의해 지시된 농도로 WZ4002 (24시간 간격)의 2회 용량으로 처리하였다. 2회 복용하고 6시간 후, 마우스를 희생시키고, 폐를 온전히 절제하여 용해시켰다. 세포 추출물에 대해 면역블롯을 수행하여 지시된 단백질을 검출하였다. 유전형 모두에서, 25 mg/kg 용량의 처리는 EGFR, Akt 및 ERK1/2 인산화의 실질적인 억제를 유도한다.
도 8 - 상이한 EGFR 및 ERBB2 유전형을 갖는 세포주에서의 효능.
도 9 - 상이한 유전형을 갖는 Ba/F3 세포에서의 효능.
도 10 - WZ-4002 및 WZ-3146에 대한 엠빗 (Ambit) 결합 결과의 요약. 선택된 키나아제에 대한 Kds가 또한 WZ-4002에 대해 나타낸다.
도 11 - 융합 키나아제를 발현하는 Ba/F3 세포에 대한 WZ-4002 및 WZ-3146의 억제 활성의 요약.
도 12 - WZ4002의 약동학적 매개변수.
도 13 - 20 mg/kg으로 단일 경구 투여 후 시간의 경과에 따른 WZ4002의 평균 혈장 농도. 모든 PK 연구는 2마리 동물의 평균으로부터 입수된다.
도 14 - 현재 임상 개발 중인 비가역적 EGFR 억제제의 IC50 비율. 각각의 약물에 대해, 주어진 유전형 (예컨대, (L858R/T790M)/L858R))에 대해 T790M 존재 및 부재인 Ba/F3 세포에서 IC50 비율을 나타낸다.
도 15 - WZ314에 의한 T790M EGFR 변형의 질량 분광 분석.
(A) 유리 및 결합된 억제제의 온전한 ESI 질량 스펙트럼. 원 m/z 결과를 좌측에 나타내고 변형된, 질량 스펙트럼을 우측에 나타낸다. 각 단백질의 비변형 및 변형된 버전의 측정 및 이론적 분자량이 나타난다. 변형된 질량 스펙트럼에서, 인산화에 상응하는 피크가 나타난다.
(B) T790M 비변형 (상부 패널) 및 WZ3146 변형 (하부 패널)으로부터 펩신 분해 펩타이드의 변형된 ESI-MS 스펙트럼. 908.44 및 1372.59 Da에서의 피크가 Cys797이 WZ3416 화합물 (하부 패널)에 의해 공유적으로 개질된 펩신 분해 펩타이드 791-798에 배정되었다. 이들 질량 스펙트럼에서 모든 이온은 단일 하전 상태로 전환되었다. 질량 스펙트럼에서 나타나는 다른 피크들은 이 단락에서 유의미하지 않은 것으로 논의되는 다른 펩신 분해 펩티드에 상응한다.
(C) 펩신 분해 펩타이드 791-798 단독 (상부 패널) 및 공유적으로 개질된 펩신 분해 펩타이드 791-798 (하부 패널)의 MS/MS 스펙트럼. 조각 이온 b6 및 b7 (청색)과 y1 및 y2 (녹색) 사이의 질량 차이는 Cys797이 T790M 내에서 WZ3146에 의한 공유적 부착 지점임을 나타낸다.
도 16 - H1975 세포에서 EGFR 신호전달에 대한 WZ-3146, WZ-4002 및 C1-387,785의 비교. 세포를 6시간 동안 각 약물의 지시된 농도로 처리하였다. 세포 추출물에 대해 면역블롯을 수행하여 지시된 단백질을 검출하였다.
도 17 - L858R/T90M을 발현하는 3T3 세포에서 EGFR 인산화를 억제하는 능력에 대한 EGFR 억제제의 비교. 세포를 16시간 동안 각 약물의 지시된 농도로 처리하고 용해 전에 15분간 EGF (10 ng/ml)로 자극시켰다. 세포 추출물에 대해 면역블롯을 수행하여 지시된 단백질을 검출하였다.
도 18 - 2주간의 연속 처리 후 부형제 및 WZ-4002 처리된 del E746_A750/T790M 마우스에서 WBC (A.) 및 혈청 크레아티닌 (B.)의 평가. 각 코호트 내 6마리 마우스로부터 결과를 얻었다. 평균 및 표준 편차가 플롯팅된다.
실시예
본 발명의 화합물 및 방법은, 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 단지 예시로서 의도되는, 하기 실시예와 관련하여 더 잘 이해될 것이다. 기술된 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변형은 당해 기술분야의 숙련자에게 자명할 것이고, 제한 없이, 본 발명의 화학적 구조, 치환체, 유도체, 제형 및/또는 방법과 관련한 것들을 포함하는, 이러한 변화 및 변형은 발명의 요지 및 첨부된 청구범위의 범위로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.
반응식 1
Figure 112011096554364-pct00124

실시예 1: N-(4-(6-(1- 아크릴로일피페리딘 -3- 일아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 )페닐)-N- 메틸프로피온아미드의 합성
Figure 112011096554364-pct00125

단계 1: N-(4- 니트로페닐 ) 프로피온아미드의 합성
Figure 112011096554364-pct00126

프로피오닐 클로라이드를 CH2Cl2 (30 ml) 중의 4-니트로아닐린 (1.O g, 7.25 mmol), DMAP (40 mg), 및 피리딘 (0.70 mL)의 용액에 O℃에서 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 수성 0.1 N HCl, H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하여 황색 고형물 1.37 g을 수득하였다.
1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.90 (d, J=9.0 Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.04 (q, J=7.8 Hz, 7.2 Hz, 3H).
단계 2: N- 메틸 -N-(4- 니트로페닐 ) 프로피온아미드의 합성
Figure 112011096554364-pct00127

N-(4-니트로페닐)프로피온아미드 (1.37 g)를 DMF (20 mL) 중에 용해하고 O℃℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (0.84 g) 및 메틸아이오다이드 (1.32 mL)를 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급냉시킨 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 이어서 3:1 헥산-에틸 아세테이트를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.17 g)을 수득하였다.
1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 8.24 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.20 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.10 (q, J=7.8 Hz, 7.2 Hz, 3H).
단계 3: N-(4- 아미노페닐 )-N- 메틸프로피온아미드의 합성
Figure 112011096554364-pct00128

팔라듐 및 탄소 (10%)를 메탄올 (3O mL) 중의 N-메틸-N-(4-니트로페닐) 프로피온아미드 (1.17 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 수소 하에서 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS m/z: 179.23 (M+1).
단계 4: 2,6- 다이클로로 -9-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린의 합성
Figure 112011096554364-pct00129

CH2Cl2 (3O mL) 중의 2,6-다이클로로퓨린 (2.0 g) 용액에 파라-톨루엔설폰산 (0.22 g) 및 3,4-다이하이드로-2H-피란을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 수성 탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 건조시키고 농축하여 2.7 g의 백색 고형물을 수득하였다.
1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.74 (m, 1H). 1.56 (m, 3H). MS m/z: 274.12 (M+1).
단계 5: 터트 -부틸-3-(2- 클로로 -9-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일 아미 노)피페리딘-1- 카르복실레이트의 합성
Figure 112011096554364-pct00130
n-BuOH (5 mL) 중의 2,6-다이클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (0.27 g), N-Boc-3-아미노피페리딘 (0.21 g), 다이이소프로필에틸아민 (0.2O mL)으로 플라스크를 충전하였다. 반응물을 90℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔사를 30:1 CH2Cl2-MeOH를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.36 g의 백색 고형물을 수득하였다.
1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.4 (m,2H), 2.75 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.39 (m, HH). MS m/z: 437.93 (M+1).
단계 6: 터트 -부틸-3-(2-(4-(N- 메틸프로피온아미도 ) 페닐아미노 )-9-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6- 일아미노 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure 112011096554364-pct00131

다이옥산 (4.O mL) 중의 N-(4-아미노페닐)-N-메틸프로피온아미드 (62 mg), Pd2(dba)3 (12 mg), 및 터트-부틸 3-(2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (11O mg), 1,3-비스(2,6-다이이소프로필페닐)이미다조늄 클로라이드 (10 mg), 포타슘 터트-부톡사이드 (120 mg)로 밀봉된 튜브를 충전하였다. 반응물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 조 잔사를 40:1 CH2Cl2-MeOH를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고형물 (115 mg)을 수득하였다.
1H NMR 600 MHz (CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.70 (d, J= Hz, 2H), 7.10 (d, J= Hz, 2H), 7.0 (s, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.1 1 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.1 1 (m, 6H), 1.80 (m, 4H), 1.62 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (m, 6H), 1.04 (t, J= Hz, 3H). MS m/z: 579.72 (M+1).
단계 7: N- 메틸 -N-(4-(6-(피페리딘-3- 일아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ) 페닐 ) 프로피온아미드의 합성
Figure 112011096554364-pct00132

터트-부틸-3-(2-(4-(N-메틸아세트아미도)페닐아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (115 mg)를 EtOH (2 mL)에 용해시키고 다이옥산 (2 mL) 중의 4 N HCl을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔사를 진공 하에서 건조시키고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS m/z: 395.47 (M+1).
단계 8: N-(4-(6-(1- 아크릴로일피페리딘 -3- 일아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ) 페닐 )-N- 메틸프로피온아미드의 합성
Figure 112011096554364-pct00133

N-메틸-N-(4-(6-(피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐)아세트아미드를 DMF (2 mL) 및 CH2Cl2 (6 mL)에 용해시켰다. 다이이소프로필에틸아민 (0.17 mL) 및 아크릴로일 클로라이드 (16 ㎕)를 연속적으로 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔사를 DMSO (3 mL)에 용해시키고 분취-HPLC로 정제하여 TFA 염으로서 45 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 600 MHz (MeOD) δ 7.86 (s, 1H), 7.82 (d, J=9.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J=9.6 Hz, 2H), 6.25 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J=16.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.21 (m, 5H), 2.15 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.02 (t, J=7.8 Hz, 3H). MS m/z: 449.51 (M+1).
표 1의 화합물을 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
반응식 2
Figure 112011096554364-pct00134

실시예 2: N-(4-(5- 클로로 -2-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )피리미딘-4-일 옥 시) 페닐 ) 아크릴아미드의 합성
Figure 112011096554364-pct00135

단계 1: 2,5- 다이클로로 -4-(4- 니트로펜옥시 )피리미딘의 합성
Figure 112011096554364-pct00136

탄산칼륨 (0.96 g) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.40 ml)을 DMF (8.O mL) 중의 3-니트로페놀 (0.485 g) 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 0.8O g의 밝은 황색 고형물을 수득하였다.
1H NMR 600 MHz (DMSO d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.38 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J=6.6 Hz, 2H)
단계 2: 5- 클로로 -N-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )-4-(4- 니트로펜옥시 )피리미딘-2- 아민의 합성
Figure 112011096554364-pct00137

2,5-다이클로로-4-(4-니트로펜옥시)피리미딘 (200 mg), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (134 mg), TFA (54 ㎕), 2-BuOH (3 mL)로 플라스크를 충전하였다. 반응물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기화한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 30:1:0.3 CH2Cl2-Me0H-트리에틸아민을 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.17 g의 갈색 고형물을 수득하였다.
1H NMR 600 MHz (CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.30 (s, J=7.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.84(m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 441.88 (M+1).
단계 3: 4-(4- 아미노펜옥시 )-5- 클로로 -N-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 합성
Figure 112011096554364-pct00138

산화백금 (IV)(50 mg)을 메탄올 (1O mL) 중의 5-클로로-N-(4-(4-메틸피페라진-일)페닐)-4-(4-니트로펜옥시)피리미딘-2-아민의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 수소 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 1OO mg 오일을 수득하였다.
MS m/z: 41 1.9 (M+1).
단계 4: N-(4-(5- 클로로 -2-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )피리미딘-4-일옥시) 페닐 ) 아크릴아미드의 합성
Figure 112011096554364-pct00139

아크릴로일 클로라이드 (9.2 ㎕)를 4-(4-아미노펜옥시)-5-클로로-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민 (50 mg) 및 다이이소프로필에틸아민 (25 ㎕)의 용액을 O℃에서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (10 mgs)로 정제 후 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 10.18 (5, 1H), 8.53 (dd, J = 1.2, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 1.2 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dt, J= 1.8 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 1.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.6 Hz, 6H). MS m/z: 465.94 (M+1).
표 2의 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
반응식 3
Figure 112011096554364-pct00140

실시예 3: 4- 클로로 -5- 아이오도 -7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H- 피롤[2,3-d]피리미딘의 합성
단계 1
Figure 112011096554364-pct00141

4-클로로-5-아이오도-7H-피롤[2,3-d]피리미딘 (0.9O g)을 DMF (10 mL)에 용해시켰다. 수소화나트륨 (0.13 g)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반하였다. SEM Cl을 반응물에 한 방울씩 첨가하고 그 결과로 얻은 갈색 혼합물을 15분간 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 물로 급냉시켰다. 유기층의 분리 후, 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 중의 5% 에틸 아세테이트를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.20 g의 회색 고형물을 수득하였다.
1H NMR 600 MHz (CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.57 (t, J=7.8Hz, 2H), 0.96( J=7.8 Hz, 2H), 0 (s, 6H). MS m/z: 410.72 (M+1).
단계 2: 터트 -부틸-3-(5- 아이오도 -7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H- 피롤[2,3-d]피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐카바메이트의 합성
Figure 112011096554364-pct00142

4-클로로-5-아이오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘 (0.30 g)을 DMSO (3.0 mL)에 용해시켰다. 그 결과로 수득된 혼합물에 K2CO3 (0.202 g) 및 터트-부틸 3-하이드록시페닐카바메이트 (0.175 g)를 첨가하고 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고 물로 3회 세척하였다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 중의 5% 에틸 아세테이트를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.38 g의 백색 고형물을 수득하였다.
1H NMR 600 MHz (CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.17-7.15 (dd, J=7.8Hz, J=1.2Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.8Hz, J=1.2Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.57 (t, J=7.8Hz, 2H), 0.96 (t, J=7.8 Hz, 2H), 0 (s, 6H). MS m/z: 583.50 (M+1).
단계 3: 터트 -부틸-3-(5-(피리딘-3-일)-7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H-피 롤[2,3-d]피리미 딘-4- 일옥시 ) 페닐카바메이트의 합성
Figure 112011096554364-pct00143

터트-부틸 3-(5-아이오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤 [2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐카바메이트 (0.136 g), Na2CO3 (1N, 1.2 mL), 다이옥산 (0.4 mL)의 혼합물로부터 10분간 가스를 제거하였다. 상기 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (19 mg)를 첨가하고 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층의 제거 후, 조 생성물을 20:1 메틸렌 클로라이드-메탄올을 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.1O g의 밝은 황색 오일을 수득하였다.
1H NMR 600 MHz (CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.10 (dd, J=7.8Hz, J=2.4Hz, 1H), 6.90 (dd, J=7.8Hz, J=2.4Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.64 (t, J=7.8Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.8 Hz, 2H), 0 (s, 6H).
MS m/z: 534.69 (M+1).
단계 4: (4-(3- 아미노펜옥시 )-5-(피리딘-3-일)-7H- 피롤[2,3-d]피리미딘 -7-일)메탄올의 합성
Figure 112011096554364-pct00144

메틸렌 클로라이드 (1O mL) 중의 터트-부틸 3-(5-(피리딘-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐카바메이트 (0.12 g) 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔사를 진공 하에서 건조시키고 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z: 334.34 (M+1).
단계 5: N-(3-(7-( 하이드록시메틸 )-5-(피리딘-3-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 아크릴아미드의 합성
Figure 112011096554364-pct00145

(4-(3-아미노펜옥시)-5-(피리딘-3-일)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)메탄올을 메틸렌 클로라이드 (4 mL)에 용해시켰다. DIEA (0.20 mL) 및 아크릴로일 클로라이드 (20 ㎕)를 연속적으로 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용액을 메틸렌 클로라이드 (2O mL)로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축하여 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z: 388.39 (M+1).
단계 6: N-(3-(5-(피리딘-3-일)-7H- 피롤[2,3-d]피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 아크릴아미드의 합성
Figure 112011096554364-pct00146

N-(3-(7-(하이드록시메틸)-5-(피리딘-3-일)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴-아미드를 THF (3 mL)에 용해시켰다. NaHCO3 (1 N, 3 mL)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. THF를 제거한 후, 잔사를 분취 역상 HPLC로 정제하여 40 mg의 백색 고형물을 수득하였다.
1H NMR 600 MHz (CH3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.30 (d, J=I 3.8Hz, 1H), 8.20(m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 6.97(m, 1H), 6.40 (m, 2H), 5.77 (m, 1H). MS m/z: 358.36 (M+1).
표 3의 화합물을 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 4: 할로겐화 화합물의 합성 반응식
Figure 112011096554364-pct00147

Figure 112011096554364-pct00148
2,5- 다이클로로 -4-(3- 니트로펜옥시 )피리미딘
탄산칼륨 (2.42 g, 17.5 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.0 mL, 8.72 mmol)을 DMF (20 mL) 중의 3-니트로페놀 (1.21 g, 8.72 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석한 후 물 (20 mL)로 3회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 2.24 g (90%)의 밝은 황색 고형물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR 600 MHz (DMSO d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.84 (m, 2H); MS m/z: 287.07 (M+1)
Figure 112011096554364-pct00149
5- 클로로 -N-(2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )-4-(3- 니트로펜옥시 )피리미딘-2-아민
2,5-다이클로로-4-(3-니트로펜옥시)피리미딘 (1.56 g, 5.45 mmol), 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠아민 (1.21 g, 5.45 mmol), TFA (0.42 mL, 5.45 mmol ㎕), 2-BuOH (30 mL)로 플라스크를 충전시켰다. 슬러리를 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 이어서 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 3회 추출하였다. 조 생성물을 30:1:0.3 (v/v/v) 다이클로로메탄-메탄올-트리에틸아민을 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2.07 g의 갈색 고형물 (81%)을 수득하였다.
1H NMR 600 MHz (DMSO d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.28 (s, 3H); MS m/z: 471.91 (M+1)
Figure 112011096554364-pct00150
4-(3- 아미노펜옥시 )-5- 클로로 -N-(2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )피리미딘-2-아민
5-클로로-N-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-니트로펜옥시) 피리미딘-2-아민 (2.00 g, 4.25 mmol)을 THF (50 mL)에 용해시키고 물 (50 mL)을 첨가하였다. 이어서 철 분말 (1.19 g, 21.25 mmol) 및 염화암모늄 (1.18 g, 21.25 mmol)을 첨가하고, 그 결과로 얻은 혼합물을 4시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. THF를 진공 하에서 제거하고, 그 결과로 얻은 잔사를 중탄산나트륨으로 염기화한 후 에틸 아세테이트 (50 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 농축한 후, 20:1 다이클로로메탄-메탄올을 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.42 g의 밝은 황색 고형물 (76%)을 수득하였다.
MS m/z: 441.93 (M+ 1)
Figure 112011096554364-pct00151
N-(3-(5- 클로로 -2-(2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) phenyI 아미노)피리미딘-4-일옥시) 페닐 ) 아크릴아미드
아크릴로일 클로라이드 (0.257 mL, 3.18 mmol)를 0℃에서 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중의 4-(3-아미노펜옥시)-5-클로로-N-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-피리미딘-2-아민 (1.40 g, 3.18 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민 (0.56 mL, 3.18 mmol)의 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 20:1 (v/v) 다이클로로메탄-메탄올을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후 1.10 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.35 (dd, J=I 0.2 Hz, 17.4 Hz, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.75 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (m, 4H), 3.1 1 (m, 4H), 2.38 (s, 3H); MS m/z: 495.97 (M+1)
Figure 112011096554364-pct00152
N-(3-(5- 클로로 -2-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )피리미딘-4- 일옥시 )페닐) 아크릴아미드
표제 화합물을 피리미딘 C2에서의 아미노화를 위해 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠아민을 사용하여, 상기에 기술된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.8 Hz, 17.4Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.70 (s, 2H). 6.42 (dd, J=10.2Hz, 16.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=1.8 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J=1.8 Hz, 10.2 Hz, 1H), 3.49 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.84 (s, 3H); MS m/z: 465.95 (M+1)
Figure 112011096554364-pct00153
N-(3-(5- 클로로 -2-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )피리미딘-4- 일티오 )페닐) 아크릴아미드
표제 화합물을 3-니트로벤젠티올 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠아민을 출발물질로 하여, 상기에 기술된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.29 (dd, J= 1.8 Hz, 17.4 Hz , 1H), 5.76 (dd, J=I.8 Hz, 17.4 Hz, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.83 (s, 3H); MS m/z: 482.01 (M+1)
실시예 5
Figure 112011096554364-pct00154

Figure 112011096554364-pct00155
터트 -부틸 4-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
DMF (3O mL) 중의 2-니트로-5-플루오로아니솔 (2.O g, 11.7 mmol), N-Boc피페라진 (2.18 g, 1 1.7 mmol), 탄산칼륨 (3.2 g, 23.4 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 70℃로 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (10O mL)로 희석하고 물로 3회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (M+1): 338.3
Figure 112011096554364-pct00156
터트 -부틸 4-(4-아미노-3- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
MeOH (10O mL) 중의 터트-부틸 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (3.9O g, 11.6 mmol) 용액에 Pd/C (40 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 수소 하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (M+1): 308.3
Figure 112011096554364-pct00157
2,5- 다이클로로 -4-(3- 니트로펜옥시 )피리미딘
탄산칼륨 (2.42 g, 17.5 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.0 mL, 8.72 mmol)을 DMF (20 mL) 중의 3-니트로페놀 (1.21 g, 8.72 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 (20 mL)로 3회 세척하였다. 유기층을 수성 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 2.24 g (90%)의 밝은 황색 고형물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR 600 MHz (DMSO d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.84 (m, 2H); MS m/z: 287.07 (M+1)
Figure 112011096554364-pct00158
터트 -부틸 4-(4-(5- 클로로 -4-(3- 니트로펜옥시 )피리미딘-2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
2-BuOH (1O mL) 중의 2,5-다이클로로-4-(3-니트로펜옥시)피리미딘 (200 mg, 0.7 mmol), 터트-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (215 mg, 0.7 mmol), Pd2(dba)3 (64 mg, 0.07 mmol), X-Phos (33 mg, 0.07 mmol), 탄산칼륨 (200 mg, 1.4 mmol)을 플라스크에 충전시켰다. 혼합물로부터 가스를 제거하고 이를 2시간 동안 9O℃로 가열하였다. 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 농축된 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(M+1): 558.0
Figure 112011096554364-pct00159
터트 -부틸 4-(4-(4-(3- 아미노펜옥시 )-5- 클로로피리미딘 -2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
MeOH 중의 터트-부틸 4-(4-(5-클로로-4-(3-니트로펜옥시)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg,0.36 mmol), PtO2 (20 mg)로 플라스크를 충전시켰다. 혼합물을 수소 하에서 2시간 동안 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 용액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011096554364-pct00160
터트 -부틸 4-(4-(4-(3- 아크릴아미도펜옥시 )-5- 클로로피리미딘 -2- 일아미노 )-3-메 톡시페 닐)피페라진-1- 카르복실레이트
터트-부틸 4-(4-(4-(3-아미노펜옥시)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.34 mmol)를 CH2Cl2 (1O mL)에 용해시켰다. 용액을 얼음-물 수조에서 냉각시켰다. DIEA (6O uL, 0.34 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (3O ㎕, 0.34 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011096554364-pct00161
N-(3-(5- 클로로 -2-(4-(4-(2- 플루오로에틸 )피페라진-1-일)-Z- 메톡시페닐아미노 )피리미딘-4- 일옥시 ) 페닐 ) 아크릴아미드
EtOH (2 mL) 중의 터트-부틸 4-(4-(4-(3-아크릴아미도펜옥시)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.034 mmol)의 용액에 HCl (다이옥산 중의 4 M, 2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 그 결과로 얻은 잔사를 DMF (2 mL)에 용해시켰다. Cs2CO3 (27 mg, 0.068 mmol) 및 2-플루오로브로모에탄 (5.3 mg, 0.034 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 PREP HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6: 생물학적 연구
세포 배양 및 시약
EGFR 돌연변이 NSCLC 세포주 HCC827 (del E746_A750), H3255 (L858R), HCC827 GR (del E746_A750/MET 증폭됨), H1975 (L858R/T790M) 및 PC9 (del E746 A750)의 특성은 이미 알려져 있다 (Amann, J. et al. Cancer Res 65, 226-35 (2005); Engelman, J. A. et al. Science 316, 1039-43 (2007); Ono, M. et al. Mol. Cancer Ther 3, 465-72 (2004); Ogino, A. et al. Cancer Res 67, 7807-14 (2007)). PC9 GR (del E746 A750/T790M) 세포를 제조하여 이들이 시스 형태로 T790M와 함께 del E746 A750을 포함하고 있음을 확인하였다. ERBB2 증폭 (Calu-3 및 H1819) 및 돌연변이 (H1781)를 ATCC로부터 입수하였다. 모든 세포주를 10% FBS 100 단위/mL 페니실린, 100 단위/mL 스트렙토마이신, 및 2 mM 글루타민이 보충된 RPMI 1640 (Cellgro; Mediatech Inc., Herndon, CA)에서 유지하였다. H3255를 5% FBS, 100 단위/mL 페니실린, 100 단위/mL 스트렙토마이신, 및 2 mM 글루타민이 보충된 AC1-4 배지 (Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 유지하였다.
EGFR 및 ERBB2 돌연변이 Ba/F3 세포 및 NIH-3T3 세포의 특성은 이미 알려져 있다 (Engelman, J. A. et al. Cancer Res 67, 1 1924-32 (2007); Yuza, Y. et al. Cancer Biol Ther 6 (2007)). 제조사의 지침에 따라서 퀵 채인지 부위-지정 돌연변이 키트 (Stratagene; La Jolla, CA)를 사용하여 부위 지정 돌연변이에 의해 EGFR C797S 및 ERBB2 T798I 돌연변이를 도입하였다 (Mukohara, T. et al. J Natl Cancer Inst 97, 1185-94 (2005)). 요청 시, 올리고뉴클레오티드 서열은 이용가능하다. 모든 구조물을 DNA 시퀀싱으로 확인하였다. 구조물을 BD 크리에이터™ 시스템 (BD Biosciences)을 이용하여 레트로바이러스 벡터 JP1540 내에 운반하였다. NIH-3T3 세포의 Ba/F3을 이전에 기술된 바와 같은, 표준 프로토콜에 따라 레트로바이러스로 감염시켰다 (Engelman, J. A. et al. Proc Natl Acad Sci USA 102, 3788-93 (2005); Zhao, J. J. et al. Cancer Cell 3, 483-95 (2003)). 퓨로마이신 (2 ㎍/ml) 선택에 의해 안정한 집단을 수득하였다.
키나아제 억제제
제피티닙을 상업적 출처로부터 입수하였고 에틸 아세테이트 추출을 통해 정제하였다. 그 결과로 얻은 생성물을 액체 크로마토그래피-전기분무 질량 분광법 (LC-MS)으로 확인하였다. C1-387,785을 EMD (Gibbstown, NJ)으로부터 입수하였다. HKI-272을 메디클론사 (Medicilon Inc., Shanghai, China)로부터 입수하였다. HKI-272의 구조를 LC-MS와 1H 및 13C 핵자기공명 (NMR)으로 확인하였다. LC-MS에 의해 HKI-272가 >95% 순도인 것을 확인하였다. 모든 약물의 저장 용액을 DMSO에 녹여 준비한 후 -2O℃에 보관하였다.
세포 증식 및 성장 분석
성장 및 성장 억제를 MTS 검사로 분석하였다. 생존가능 세포의 개수를 결정하는 비색적 방법인, 이 검사는 세포에 의한 3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨 (MTS)의 세포 배양 배지에 가용성인 포르마잔 생성물로의 생물학적 환원에 근거하고, 분광학적으로 검출될 수 있으며 기존에 확립된 방법에 따라 수행되었다 (Mukohara, T. et al. J Natl Cancer Inst 97, 1 185-94 (2005); Paez, J. G. et al. Science 304, 1497-500 (2004); Engelman, J. A. et al. J Clin Invest 1 16, 2695-2706 (2006). NSCLC 또는 Ba/F3 세포를 72시간 동안 처리에 노출시키고, 실험적으로 결정된 실험 1회당 사용되는 세포의 개수는 이미 확립되어 있다. 모든 실험 지점은 6개 내지 12개 웰 내에서 설정되었고 모든 실험은 적어도 3회 반복 수행되었다. 결과를 윈도우용 그래프패드 버전 5.0 프리즘 (GraphPad Prism version 5.0 for Windows, GraphPad Software; www.graphpad.com)을 사용하여 도식적으로 나타내었다. S자형 용량 반응을 갖는 비-선형 회귀 모델을 사용하여 곡선을 작성하였다.
항체 및 웨스턴 블롯팅
미리 특정된 상태 하에서 성장된 세포를 하기 용해 완충액 중에서 용해시켰다: 20 mM 트리스, pH 7.4 / 15O mM NaCl / l% 노니뎃 P-40 / 10% 글리세롤 / 1 mM EDTA / 1 mM EGTA / 5 mM 소디움 피로포스페이트 / 50 mM NaF / 10 nM β-글리세로포스페이트 / 1 mM 소디움 바나데이트 / 0.5 mM DTT / 4 ㎍/ml 류펩틴 / 4 ㎍/ml 펩스타틴 / 4 ㎍/ml 아포단백질 / 1 mM PMSF. 세포 용해 후, 용해물을 16,000 ×g, 4℃에서 5분간 원심분리하였다. 상청액을 후속 과정에 사용하였다. SDS/PAGE 전기영동 후 웨스턴 블롯 분석을 수행하고 니트로셀룰로스 막에 옮겼다. 항체 제조사의 권고에 따라 면역블롯팅을 수행하였다. 증강된 화학발광 시스템 (New England Nuclear Life Science Products Inc.)을 사용하여 항체 결합을 검출하였다. 항-포스포-Akt (Ser-473), 항-전체 Akt, 및 항-EGFR 항체를 셀 시그널링 테크놀러지사 (Cell Signaling Technology)로부터 입수하였다. 포스포-특이적 EGFR (pY1068), 전체 ERK1/2, 포스포-ERK1/2 (pT185/pY187) 항체를 바이오소스 인터내셔널 인크 (Biosource International Inc)로부터 구매하였다.
질량 분광법
무손상 단백질 질량분광 분석을 위해, 단백질 T790M 단독 및 소분자가 결합된 단백질 T790M을 POROS 20 R2 단백질 트랩 상에 주입하고 100 ㎕/분의 유속으로 0.05% 트리플루오로아세트산 (TFA)을 이용해 탈염하였다. 단백질을 쉬마즈 HPLC 시스템 (Shimadzu HPLC system, LC-10ADvp)을 사용하여 4분에 걸쳐서 50 ㎕/분으로 선형 15%-75% (v/v) 아세토니트릴 구배를 이용해 질량분광기 내로 용출하였다. 표준 전기분무 소스가 장착된 LCT-프리미어 장치 (LCT-Premier instrument, Waters Corp., Milford, MA, USA) 상에서 무손상 단백질 분석을 수행하였다. 모세관 전압은 3.2 kV이고 원뿔 전압은 35 V이었다. 질소를 탈용매화 가스로 사용하였다. 175℃의 소스 온도 및 80℃의 탈용매화 온도가 적용되었다. 500 fmol/㎕의 미오글로빈 용액을 주입함으로써 장치의 눈금을 조정하고 질량 정확도는 10 ppm 미만이었다.
펩신 분해 및 펩티드 분석
변형 부위의 규명을 위해, 모든 3개의 단백질 (각각 50 pmol)을 1:1의 효소:기질 비율로 펩신을 이용해 오프라인으로 분해하였다. 인산칼륨 완충액 (75 mM KH2PO4/75 mM K2HPO4, pH 2.5) 중에서 펩신 분해를 수행하였다. 반응을 얼음 중에서 5분간 수행하였다. 그 결과로 얻은 펩티드를 워터스 나노어퀴티 UPLC 시스템 (Waters nanoAcquity UPLC system, Waters, Milford, MA)내에 주입하고 트랩하여 100 ㎕/분으로 3분간 탈염한 후 40 ㎕/분으로 8%-40% 아세토니트릴:물 구배에 의해 60분 이내에 분리하였다. 분리 칼럼은 1.7 ㎛ 입자를 포함하는 1.0×100.0 mm ACQUITY UPLC C18 BEH (Waters)이었다.
질량 스펙트럼은 표준 ESI 소스가 장착된 워터스 QTOF 프리미어 (Waters Corp., Milford, MA, USA)를 이용해 입수하였다. 장치 구성은 다음과 같다: 모세관은 3.5 kV이고, 트랩 충돌 에너지는 6 V이고, 샘플링 원뿔은 37 V이고, 소스 온도는 100℃이고, 탈용매화 온도는 250℃이다. 질량 스펙트럼을 100 내지 2000 m/z 범위 내에서 획득하였다. 100 fmol/㎕의 GFP를 이용한 눈금 조정에 의해 질량 정확도를 확보하였고, 이는 모든 실험에서 10 ppm 미만이었다. 정확한 질량 분석 및 워터스 코포레이션 (Waters Corporation)의 맞춤 아이덴티티 소프트웨어 (Identity Software)를 이용한 MSE12의 조합을 통해 사용해 펩신 분해 단편을 확인하였다. 5-25 V에서 요동치는 일련의 저-고 에너지 충돌에 의해 MSE12를 수행하여, LC 시스템으로부터 용출되는 모든 펩신 분해 펩티드들의 적당한 분절화를 확인하였다.
마우스 코호트의 형성 및 WZ -4002 처리
EGFR-TL (T790M/L858R) 마우스를 기존에 기술된 방법에 따라 제조하였다 (Li, D. et al. Cancer Cell 12, 81-93 (2007)). EGFR 엑손 19 결손-T790M (TD) 유도가능 이중형질전환 마우스를 유사하게 제조하고 그의 특성을 분석하였다. 간략히 설명하면, pTRE2-hyg-EGFR-T790M 내 부위 지정 돌연변이를 통해 인간 EGFR 유전자에 엑손 19 결손을 도입하였다. 이어서 구조물을 XhoI으로 분해하여 Tet-op-EGFR TD-베타-글로빈 PolyA를 포함하는 전체 유전자좌를 분리하였다. 그리고 나서 FVB/N 수정란 내로 구조물을 주입하여 형질전환 마우스를 제조하였다. 자손의 유전형을 보고된 바와 정확히 동일하게 PCR을 통해 분석하였다. 조상 마우스를 CCSP-rtTA 마우스와 교배시키고 돌연변이 hEGFR 전이유전자의 높고 유도가능 발현을 갖는 유도가능 이중형질전환 마우스를 동정하고 후속 분석 및 실험을 위해 번성시켰다. 모든 마우스를 하바드대학교 보건대학원의 무-병원체 환경에서 사육하고 실험동물복지국 (Office of Laboratory Animal Welfare)에서 규정한 올바른 동물 실습에 따라서 관리하며, 모든 동물 작업은 다나-파버 (Dana-Farber) 암 연구소 IACUC 승인 하에 수행되었다.
EGFR TL/CCSP-rtTA 및 EGFR TD/CCSP-rtTA의 코호트를 5주령째에 독시사이클린 식이에 적용하여 돌연변이 EGFR의 발현을 유도하였다. 6 내지 8주의 독시사이클린 식이 후 이들 마우스를 MRI로 검사하여 다양한 처리 연구 코호트에 배당되기 전에 폐암 부하를 기록하고 정량하였다. 처리군 당 최소 3마리로 구성된다. 그 후에 마우스를 부형제 (NMP (10% 1-메틸-2-피롤리돈: 90% PEG-300) 단독 또는 25 mg/kg 일일 섭식의 WZ4002로 처리하였다. 처리 2주 후, 이들 마우스를 2회차 MRI로 검사하여 처리에 대한 이들의 반응을 기록하였다. 이전에 기술된 바와 따라 MRI 및 종양 부하 측정을 수행하였다 (Li, D. et al. Cancer Cell 12, 81-93 (2007); Ji, H. et al. Cancer Cell 9, 485-95 (2006)).
MRI 스캐닝 및 종양 부피 측정
마우스를 산소/공기 혼합물 내에서 1% 이소플루란으로 마취시켰다. 마취시킨 마우스의 호흡 및 심장 박동을 바이오트리그 소프트웨어 (Biotrig Software)를 이용해 관찰하였다. 1 mm 조각 두께로 전체 폐를 포함하기에 충분한 개수의 조각들에 대해 관상 및 축상 평면으로 급속 획득 이완 증강 (rapid acquisition with relaxation enhancement, RARE) 시퀀스 (TR = 2000 ms, TE 효과 = 25 ms)를 이용해 동물의 영상을 만들었다. 128×128의 매트릭스 크기 및 2.5 ㎝×2.5 ㎠의 영상 범위 (FOV)가 모든 영상에 사용되었다. 동일한 형상으로 상기에 기술된 바와 같이, 관상 및 축상 평면 모두에서, 호흡 및 심장 동기로 구배 에코 고속 영상 (GEFI) 시퀀스 (TR = 180 ms, TE 효과 = 2.2 ms)를 이용해 마우스의 영상을 만들었다. MRI 스캐닝에 대한 상세한 과정은 이전에 보고되어 있다 (Li, D. et al. Cancer Cell 12, 81-93 (2007); Ji, H. et al. Cancer Cell 9, 485-95 (2006)).
면역화학적 분석
종양 절편의 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 염색을 브리검 여성병원 (Brigham and Women's Hospital)의 병리학과에서 수행하였다. 포르말린 고정된 파라민 포매 절편에 대해 면역조직화학을 수행하였다. 사용된 항체는 다음과 같다: 전체 EGFR 및 포스포-EGFR Y1068 (Cell Signaling Technology) 및 Ki67. H&E 염색된 절편 내 핵체를 계수하고 TUNEL (terminal deoxynucleotidyl-transferase mediated dUTP-biotin nick end labeling) 분석에 의해 아폽토시스를 측정하였다.
약동학적 분석
용량 투여: 용량 투여 전에 모든 마우스의 무게를 측정하고 무작위로 나누었다. 정맥 내 투여를 위해, WZ-4002의 신선하게 제조된 용액을 꼬리 정맥을 통해 느리고 일정한 속도로 1 mg/kg의 용량 수준으로 투여한다. 정맥 내 투여를 위한 용량 부피는 5 mL/kg이다. WZ-4002의 신선하게 제조된 현탁액을 16 게이지 경구 급식 바늘을 사용한 위 삽관에 의해, 10 mg/kg의 경구 용량으로 투여한다. 경구 투여를 위한 용량 부피는 10 mL/kg이다.
혈액 채집: 혈액 시료 (0.06 mL)를 일정한 간격으로 각 마우스의 두렁 정맥으로부터 채집하였다. 각각의 채집 시점 동안, 항응고제로 K2EDTA를 함유하는 표지된 마이크로-튜브에 혈액 시료를 채집한다. 시료를 4±2℃에서 4000 rpm으로 10분간 원심분리한다 (원심분리기 모델: Kubota 3500). 각 시료로부터 회수된 다량의 혈장을 표지된 마이크로-튜브에 옮긴다. 혈장 시료를 생분석 전까지 -70℃에 보관한다.
시료의 생분석: LC-MS/MS 장치를 사용하여 마우스 혈장 내 WZ-4002의 결정을 위한 생분석 방법을 개발한다. 이 방법은 부분적으로 시료 분석 전에 입증된다.
약동학적 분석: 마우스 혈장 내 Tmax, Cmax, AUC, CL, Vd, T1 /2 및 생체이용률과 같은 WZ-4002의 약동학적 매개변수를 비-구획화 분석을 이용한 농도-시간 데이터로부터 결정하였다 (WinNonlin Enterprise version 5.2, Pharsight Corporation, USA).
혈청 크레아티닌 및 백혈구 세포 계수 분석
혈액을 부형제 및 WZ-4002 처리된 마우스로부터 채집하여 적당한 튜브에 넣고 보스톤 어린이 병원 (Boston Children's Hospital)의 임상실험실에서 분석하였다.
통계학적 분석
비매치 양측 스튜던츠 t-검정 (unpaired two tailed Student's t-test)을 이용해 통계학적 분석을 수행하였다. 0.05 미만의 p 값을 유의미한 것으로 간주하였다.
야생형 EGFR과 L858R/T790M 또는 엑손 19 결손/T790M EGFR 돌연변이 사이의 선택성을 세포 증식이 키나아제 활성에 완전히 의존적인 세포 증식 분석을 통해 측정하였다. 예를 들어, 적당한 유형의 야생형 EGFR (예컨대 VIII; WT EGFR 키나아제 도메인 함유)로 형질감염된 생쥐 Ba/F3 세포, 또는 L858R/T790M 또는 엑손 19 결손/T790M으로 형질감염된 Ba/F3 세포를 사용하였다. 억제제 농도의 범위 (10 uM, 3 uM, 1.1 uM, 330 nM, 110 nM, 33 nM, 11 nM, 3 nM, 1 nM)에서 증식 분석을 수행하고 EC50을 계산하였다. 예를 들어, 화합물 2-2 (WZ4002)는 야생형 EGFR (EC50 = 157 nM)에 비해 L858R/T790M 돌연변이 의존적인 Ba/F3 증식 억제에 대해 대략 20-배 선택성 (IC50 = 8 nM)을 나타내고, 야생형 EGFR (EC50 = 157 nM)에 비해 엑손-19 결손/T790M 돌연변이에 대해서는 80-배 선택성 (EC50 = 2 nM)을 나타내었다.
EGFR 활성에 대한 효과를 측정하는 대안적인 방법은 EGFR 인산화를 분석하는 것이다. 야생형 또는 돌연변이 (L858R/T790M 또는 De119/T790M) EGFR을 NIH-3T3 세포 (보통 내인성 EGFR을 발현하지 않음)에 형질감염시키고 EGFR 인산화를 억제하는 억제제 (상기와 같은 농도 사용)의 능력을 분석하였다. 세포를 억제제의 농도를 증가시키면서 6시간 동안 노출시키고 10분간 EGF로 자극시켰다. 포스포-특이적 (Y1068) EGFR 항체를 이용한 웨스턴 블롯팅으로 EGFR 인산화에 대한 효과를 분석하였다. 예를 들어, 대략 10-100 nM 농도의 화합물 2-2 (WZ4002)이 3T3 세포에서 L858R/T790M EGFR 인산화를 완전히 억제하는데 요구된 반면, 1-10 uM이 야생형 EGFR을 억제하는데 요구되었다. 이때, 선택성 비율은 10-100배이다.
참조문헌의 포함
본 출원 전체에 언급된 모든 참조문헌 (문헌 참조, 허여된 특허, 공개된 특허 출원, 및 동시-계류 중인 출원 포함)의 내용은 참조로서 온전히 그대로 본 명세서에 명백히 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 기술분야의 숙련자에게 통상적으로 알려진 의미에 따른다.
등가물
당해 기술분야의 숙련자는 본 명세서에 기술된 발명의 특정 실시양태의 많은 등가물을 인식할 것이고, 또는 이들을 단지 통상의 실험을 통해 확인할 수 있다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

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  130. EGFR에서 Cysteine 797에 공유적으로 결합하는 화합물을 포함하고, 상기 화합물은 야생형 EGFR에 비해 2-배 이상의 약물 저항성 EGFR 돌연변이의 억제를 나타내며,
    상기 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 암 치료용 약학적 조성물.
    Figure 112016062465790-pct00270
    (I)
    상기 식에서,
    X는 O 이고 Y는 H; 또는
    X는 O 이고 Y는 OMe; 또는
    X는 S 이고 Y는 H 이다.
  131. 제130항에 있어서, 상기 화합물은 야생형 EGFR에 비해 3-배 이상의 약물 저항성 EGFR 돌연변이의 억제를 나타내는 암 치료용 약학적 조성물.
  132. 제130항에 있어서, 상기 화합물은 야생형 EGFR에 비해 5-배 이상의 약물 저항성 EGFR 돌연변이의 억제를 나타내는 암 치료용 약학적 조성물.
  133. 제130항에 있어서, 상기 화합물은 야생형 EGFR에 비해 10-배 이상의 약물 저항성 EGFR 돌연변이의 억제를 나타내는 암 치료용 약학적 조성물.
  134. 제130항에 있어서, 상기 화합물은 야생형 EGFR에 비해 25-배 이상의 약물 저항성 EGFR 돌연변이의 억제를 나타내는 암 치료용 약학적 조성물.
  135. 제130항에 있어서, 상기 화합물은 야생형 EGFR에 비해 50-배 이상의 약물 저항성 EGFR 돌연변이의 억제를 나타내는 암 치료용 약학적 조성물.
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  138. 제130항에 있어서, 상기 약물 저항성 EGFR 돌연변이는 L858R/T790M EGFR 및 엑손-19 결손/T790M로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암 치료용 약학적 조성물.
  139. 제138항에 있어서, 상기 화합물은 야생형 EGFR에 비해 3-배 이상의 약물 저항성 EGFR 돌연변이의 억제를 나타내는 암 치료용 약학적 조성물.
  140. 제138항에 있어서, 상기 화합물은 야생형 EGFR에 비해 5-배 이상의 약물 저항성 EGFR 돌연변이의 억제를 나타내는 암 치료용 약학적 조성물.
  141. 제138항에 있어서, 상기 화합물은 야생형 EGFR에 비해 10-배 이상의 약물 저항성 EGFR 돌연변이의 억제를 나타내는 암 치료용 약학적 조성물.
  142. 제138항에 있어서, 상기 화합물은 야생형 EGFR에 비해 25-배 이상의 약물 저항성 EGFR 돌연변이의 억제를 나타내는 암 치료용 약학적 조성물.
  143. 제138항에 있어서, 상기 화합물은 야생형 EGFR에 비해 50-배 이상의 약물 저항성 EGFR 돌연변이의 억제를 나타내는 암 치료용 약학적 조성물.
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  146. 제130항에 있어서, 상기 암은 대상이 EGFR 돌연변이를 보유하는 것인 암 치료용 약학적 조성물
  147. 제146항에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이는 T790M, L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q, 엑손 19 내 결실, 및 엑손 20 내 삽입으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암 치료용 약학적 조성물.
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