JPH0741461A - スルホン酸エステル誘導体 - Google Patents
スルホン酸エステル誘導体Info
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- JPH0741461A JPH0741461A JP13393994A JP13393994A JPH0741461A JP H0741461 A JPH0741461 A JP H0741461A JP 13393994 A JP13393994 A JP 13393994A JP 13393994 A JP13393994 A JP 13393994A JP H0741461 A JPH0741461 A JP H0741461A
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- Japan
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- sulfonic acid
- optionally substituted
- acid ester
- lower alkyl
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 優れた抗腫瘍活性を有する新規スルホン酸エ
ステル誘導体およびその製造法を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化 1】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は同一または異なって
水素原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基またはハ
ロゲン原子を、Ｒ5 は水素原子または低級アルキル基
を、ＡおよびＢは同一または異なって＝Ｎ−または＝Ｃ
Ｈ−を、Ｙは同一または異なった１〜２個の置換基で置
換されてもよいアリール、またはヘテロアリール基、あ
るいは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6 、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ6 （Ｒ6 は置
換されてもよいアリール基、またはヘテロアリール基）
を意味する。］で表されるスルホン酸エステル誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩。
ステル誘導体およびその製造法を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化 1】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は同一または異なって
水素原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基またはハ
ロゲン原子を、Ｒ5 は水素原子または低級アルキル基
を、ＡおよびＢは同一または異なって＝Ｎ−または＝Ｃ
Ｈ−を、Ｙは同一または異なった１〜２個の置換基で置
換されてもよいアリール、またはヘテロアリール基、あ
るいは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6 、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ6 （Ｒ6 は置
換されてもよいアリール基、またはヘテロアリール基）
を意味する。］で表されるスルホン酸エステル誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なスルホン酸エステ
ル誘導体、その製造法および該化合物を有効成分とする
医薬組成物に関する。
ル誘導体、その製造法および該化合物を有効成分とする
医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌の化学療法剤として従来用いられてい
るものには、アルキル化剤のブスルファン、サイクロフ
ォスファミド、代謝拮抗剤のメトトレキセ−ト、フルオ
ロウラシル、抗生物質のアドリアマイシン、マイトマイ
シン、ブレオマイシン、植物由来のビンクリスチン、エ
トポシド、金属錯体のシスプラチンなど多くの薬剤を挙
げることができる。
るものには、アルキル化剤のブスルファン、サイクロフ
ォスファミド、代謝拮抗剤のメトトレキセ−ト、フルオ
ロウラシル、抗生物質のアドリアマイシン、マイトマイ
シン、ブレオマイシン、植物由来のビンクリスチン、エ
トポシド、金属錯体のシスプラチンなど多くの薬剤を挙
げることができる。
【０００３】しかし、それらは抗癌剤の分野では化学構
造的に陳腐で、それらの殆どはヒト腫瘍、特に肺癌、大
腸癌などの増殖速度の遅い固形癌に対して有効率が低
く、優れた抗腫瘍活性を有する新規な薬剤の開発が強く
望まれている。
造的に陳腐で、それらの殆どはヒト腫瘍、特に肺癌、大
腸癌などの増殖速度の遅い固形癌に対して有効率が低
く、優れた抗腫瘍活性を有する新規な薬剤の開発が強く
望まれている。
【０００４】上記のブスルファンはその作用機序からア
ルキル化剤に分類されているごとく、化学構造上からは
スルホン酸アルキルエステルに分類される。このように
スルホン酸アルキルエステル誘導体が抗癌作用を発揮す
ることは知られているが、スルホン酸アリールエステル
あるいはスルホン酸ヘテロアリールエステル誘導体が抗
癌作用を有することは全く知られていない。
ルキル化剤に分類されているごとく、化学構造上からは
スルホン酸アルキルエステルに分類される。このように
スルホン酸アルキルエステル誘導体が抗癌作用を発揮す
ることは知られているが、スルホン酸アリールエステル
あるいはスルホン酸ヘテロアリールエステル誘導体が抗
癌作用を有することは全く知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとしている課題】本発明は優れた抗
腫瘍活性を有する新規スルホン酸アリールエステルおよ
びスルホン酸ヘテロアリールエステル誘導体の提供を目
的とする。更に該化合物の製造法および該化合物を有効
成分とする医薬組成物をも提供することを目的とする。
腫瘍活性を有する新規スルホン酸アリールエステルおよ
びスルホン酸ヘテロアリールエステル誘導体の提供を目
的とする。更に該化合物の製造法および該化合物を有効
成分とする医薬組成物をも提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗癌剤領
域にあってはより新規な構造の抗癌作用化合物の探索を
鋭意行った結果、下記に示すスルホン酸エステル誘導体
に強い抗癌活性を見いだし、本研究を完成した。
域にあってはより新規な構造の抗癌作用化合物の探索を
鋭意行った結果、下記に示すスルホン酸エステル誘導体
に強い抗癌活性を見いだし、本研究を完成した。
【０００７】すなわち本発明は一般式（Ｉ）
【０００８】
【化５】
【０００９】［式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異な
って水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、水酸基、ニトロ基、フェノキシ基、シアノ
基、アセチル基または置換されていてもよいアミノ基を
意味する。Ｒ3 およびＲ4 は同一または異なって水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
または置換されていてもよいアミノ基を意味する。Ｒ5
は水素原子または低級アルキル基を意味する。Ａおよび
Ｂは同一または異なって窒素原子、または低級アルキル
基で置換されいてもよいメチン基を意味する。Ｙは置換
されていてもよいアリール基もしくは置換されいてもよ
いヘテロアリール基を意味するか、あるいは−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ6 または−Ｃ（Ｓ）−Ｒ6 （式中、Ｒ6 は低級アル
キル基、置換されていもよいアミノ基、あるいは置換さ
れていてもよいアリール基もしくは置換されていてもよ
いヘテロアリール基を意味する。）を意味する。］で表
されるスルホン酸エステル誘導体またはその薬理学的に
許容される塩に関する。
って水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、水酸基、ニトロ基、フェノキシ基、シアノ
基、アセチル基または置換されていてもよいアミノ基を
意味する。Ｒ3 およびＲ4 は同一または異なって水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
または置換されていてもよいアミノ基を意味する。Ｒ5
は水素原子または低級アルキル基を意味する。Ａおよび
Ｂは同一または異なって窒素原子、または低級アルキル
基で置換されいてもよいメチン基を意味する。Ｙは置換
されていてもよいアリール基もしくは置換されいてもよ
いヘテロアリール基を意味するか、あるいは−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ6 または−Ｃ（Ｓ）−Ｒ6 （式中、Ｒ6 は低級アル
キル基、置換されていもよいアミノ基、あるいは置換さ
れていてもよいアリール基もしくは置換されていてもよ
いヘテロアリール基を意味する。）を意味する。］で表
されるスルホン酸エステル誘導体またはその薬理学的に
許容される塩に関する。
【００１０】以下に本発明の詳細な説明を述べる。
【００１１】前記一般式（Ｉ）においてＲ1 〜Ｒ7 、Ａ
およびＢの定義中における低級アルキル基とは炭素数
１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イ
ソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イ
ソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル
基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２
−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル
基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３
−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，
２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、
１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル
基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、
２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル
基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−
１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピ
ル基などを意味する。これらのうち好ましい基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
などを挙げることができ、最も好ましい基としてはメチ
ル基、エチル基を挙げることができる。
およびＢの定義中における低級アルキル基とは炭素数
１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イ
ソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イ
ソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル
基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２
−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル
基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３
−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，
２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、
１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル
基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、
２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル
基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−
１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピ
ル基などを意味する。これらのうち好ましい基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
などを挙げることができ、最も好ましい基としてはメチ
ル基、エチル基を挙げることができる。
【００１２】Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｒ6 およびＲ7 の定義中にお
ける低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などの低級
アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を意味す
る。これらのうち最も好ましい基としてはメトキシ基、
エトキシ基を挙げることができる。
ける低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などの低級
アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を意味す
る。これらのうち最も好ましい基としてはメトキシ基、
エトキシ基を挙げることができる。
【００１３】Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｒ6 およびＲ7 の定義中にお
けるハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子などが挙げられる。
けるハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００１４】Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｒ6 およびＲ7 の定義中にお
ける置換されていてもよいアミノ基とは無置換アミノ
基、低級アルキル基で置換されたアミノ基（例えばメチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基な
ど）、フェニル基で置換されたアミノ基などが挙げられ
る。
ける置換されていてもよいアミノ基とは無置換アミノ
基、低級アルキル基で置換されたアミノ基（例えばメチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基な
ど）、フェニル基で置換されたアミノ基などが挙げられ
る。
【００１５】ＹおよびＲ6 の定義中における置換されて
いてもよいアリ−ル基とはフェニル基を、置換されてい
てもよいヘテロアリール基とはピリジル、ピリミジル、
フリル、チェニル基を挙げることができる。また該置換
基とは上記に例示された低級アルキル基、ハロゲン原
子、置換されていてもよいアミノ基、低級アルコキシ
基、または水酸基から選択される１〜２個の置換基であ
る。
いてもよいアリ−ル基とはフェニル基を、置換されてい
てもよいヘテロアリール基とはピリジル、ピリミジル、
フリル、チェニル基を挙げることができる。また該置換
基とは上記に例示された低級アルキル基、ハロゲン原
子、置換されていてもよいアミノ基、低級アルコキシ
基、または水酸基から選択される１〜２個の置換基であ
る。
【００１６】前記一般式（Ｉ）で示されるスルホン酸エ
ステル誘導体は酸または塩基と塩を形成する場合もあ
る。本発明は化合物（Ｉ）の塩も包含する。酸との塩と
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機
酸塩や酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、
クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。
また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩などの無機塩を挙げることができる。
ステル誘導体は酸または塩基と塩を形成する場合もあ
る。本発明は化合物（Ｉ）の塩も包含する。酸との塩と
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機
酸塩や酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、
クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。
また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩などの無機塩を挙げることができる。
【００１７】本発明化合物はいろいろな方法によって製
造することができるが、それらのうち代表的な方法を示
せば以下の通りである。
造することができるが、それらのうち代表的な方法を示
せば以下の通りである。
【００１８】（１）一般式（ＩＩ）
【００１９】
【化６】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は請求項１記載と同じ意味を示
す。）で表されるスルホン酸またはその反応性誘導体
を、一般式（ＩＩＩ）
す。）で表されるスルホン酸またはその反応性誘導体
を、一般式（ＩＩＩ）
【００２０】
【化７】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＹは請求項１記載と同
じ意味を示す。）で表される化合物と反応させることに
より製造することができる。スルホン酸（ＩＩ）の反応
性誘導体としては例えばハロゲン化スルホニル、スルホ
ン酸無水物、Ｎ−スルホニルイミダゾリッドなどのよう
な一般的に良く利用される反応性誘導体を挙げることが
できるが、特に好適な例としてはハロゲン化スルホニル
である。スルホン酸（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応
にあたっては、化合物（ＩＩＩ）の反応性を上げるた
め、あらかじめその水酸基を水酸化ナトリウム、水素化
ナトリウム、水酸化カリウムなどの試薬と反応させたも
のを用いることもできる。反応に使用する溶媒は特に限
定されないが、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に
反応しないものが望ましく、例えばピリジン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、テト
ラヒドロフランあるいはこれらから選ばれた２種以上の
混合溶媒などが利用され得る。反応は必要に応じてアル
カリ、有機第３級アミンなどの塩基性物質の存在下に行
ってもよい。
じ意味を示す。）で表される化合物と反応させることに
より製造することができる。スルホン酸（ＩＩ）の反応
性誘導体としては例えばハロゲン化スルホニル、スルホ
ン酸無水物、Ｎ−スルホニルイミダゾリッドなどのよう
な一般的に良く利用される反応性誘導体を挙げることが
できるが、特に好適な例としてはハロゲン化スルホニル
である。スルホン酸（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応
にあたっては、化合物（ＩＩＩ）の反応性を上げるた
め、あらかじめその水酸基を水酸化ナトリウム、水素化
ナトリウム、水酸化カリウムなどの試薬と反応させたも
のを用いることもできる。反応に使用する溶媒は特に限
定されないが、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に
反応しないものが望ましく、例えばピリジン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、テト
ラヒドロフランあるいはこれらから選ばれた２種以上の
混合溶媒などが利用され得る。反応は必要に応じてアル
カリ、有機第３級アミンなどの塩基性物質の存在下に行
ってもよい。
【００２１】一般に本反応は室温で進行するが、必要に
より冷却または加熱しても良い。反応時間は通常１０分
〜２０時間であるが、原料化合物の種類、反応温度によ
って任意に選ばれる。
より冷却または加熱しても良い。反応時間は通常１０分
〜２０時間であるが、原料化合物の種類、反応温度によ
って任意に選ばれる。
【００２２】（２）一般式（ＩＶ）
【００２３】
【化８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ＡおよびＢは請求項
１記載と同じ意味を示す。）で表される化合物と、一般
式（Ｖ） Ｒ7 −Ｚ （Ｖ） （式中、Ｒ7 は低級アルキル基、低級アルキル基または
フェニル基で置換されたアミノ基、あるいは置換されて
いてもよいアリール基もしくは置換されいてもよいヘテ
ロアリール基を意味し、Ｚはカルボキシル基またはチオ
カルボキシル基またはその反応性誘導体を意味する。ま
た上記においてＲ7 が置換されたアミノ基でない場合
は、Ｚは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓをも意味す
る。）で表される化合物と反応させることにより製造す
ることができる。カルボン酸の反応性誘導体としては、
例えば酸ハライド、酸無水物、活性アミド化合物、活性
エステルなどが用いられる。
１記載と同じ意味を示す。）で表される化合物と、一般
式（Ｖ） Ｒ7 −Ｚ （Ｖ） （式中、Ｒ7 は低級アルキル基、低級アルキル基または
フェニル基で置換されたアミノ基、あるいは置換されて
いてもよいアリール基もしくは置換されいてもよいヘテ
ロアリール基を意味し、Ｚはカルボキシル基またはチオ
カルボキシル基またはその反応性誘導体を意味する。ま
た上記においてＲ7 が置換されたアミノ基でない場合
は、Ｚは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓをも意味す
る。）で表される化合物と反応させることにより製造す
ることができる。カルボン酸の反応性誘導体としては、
例えば酸ハライド、酸無水物、活性アミド化合物、活性
エステルなどが用いられる。
【００２４】酸ハライドとしては、例えば酸クロリド、
酸ブロミド等が用いられる。酸無水物としては、例えば
モノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸
（例、酢酸、ピバリン酸、吉草酸、イソ吉草酸、トリク
ロロ酢酸など）からなる混合酸無水物、芳香族カルボン
酸（例、安息香酸など）からなる混合酸無水物及び対称
型酸無水物が用いられる。活性アミド化合物としては、
例えばイミダゾール、ピラゾール、４ー置換イミダゾー
ル、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾー
ル、ベンゾチアゾール等との酸アミドが用いられる。活
性エステルとしては、メチルエステル、メトキシメチル
エステル、シアノメチルエステル、プロパギルエステ
ル、４ーニトロフェニルエステル、２、４ージニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、メタンスルホニルエステル、
フェニルアゾフェニルエステル、１−ヒドロキシ−２
（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール等とのエステル類などが適宜用いられる。
酸ブロミド等が用いられる。酸無水物としては、例えば
モノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸
（例、酢酸、ピバリン酸、吉草酸、イソ吉草酸、トリク
ロロ酢酸など）からなる混合酸無水物、芳香族カルボン
酸（例、安息香酸など）からなる混合酸無水物及び対称
型酸無水物が用いられる。活性アミド化合物としては、
例えばイミダゾール、ピラゾール、４ー置換イミダゾー
ル、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾー
ル、ベンゾチアゾール等との酸アミドが用いられる。活
性エステルとしては、メチルエステル、メトキシメチル
エステル、シアノメチルエステル、プロパギルエステ
ル、４ーニトロフェニルエステル、２、４ージニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、メタンスルホニルエステル、
フェニルアゾフェニルエステル、１−ヒドロキシ−２
（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール等とのエステル類などが適宜用いられる。
【００２５】また、一般式（Ｖ）で示されるカルボン酸
を一般式（ＩＶ）で示されるアミンとＮ、Ｎ' −ジシク
ロヘキシルカルボヂイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ' −モルホリノエチルカルボジイミドなどの縮
合剤の存在下、反応させることもできる。
を一般式（ＩＶ）で示されるアミンとＮ、Ｎ' −ジシク
ロヘキシルカルボヂイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ' −モルホリノエチルカルボジイミドなどの縮
合剤の存在下、反応させることもできる。
【００２６】Ｒ6 が低級アルキル基またはフェニル基で
置換されたアミノ基の場合には、一般式（ＩＶ）で示さ
れるアミンと低級アルキルまたはフェニルイソシアナー
トあるいは低級アルキルまたはフェニルイソチオシアナ
ートと反応させてもよい。またＲ6 がアミノ基の場合は
アミン（ＩＶ）とシアン酸のアルカリ金属塩と反応させ
てもよい。
置換されたアミノ基の場合には、一般式（ＩＶ）で示さ
れるアミンと低級アルキルまたはフェニルイソシアナー
トあるいは低級アルキルまたはフェニルイソチオシアナ
ートと反応させてもよい。またＲ6 がアミノ基の場合は
アミン（ＩＶ）とシアン酸のアルカリ金属塩と反応させ
てもよい。
【００２７】これらの反応は、必要に応じて有機三級ア
ミン（例、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルピリジンなど）、ピリジンまたは
炭酸アルカリ、重炭酸アルカリなどの塩基あるいは酸の
存在下で実施してもよい。反応は化学量論的に当モルに
て進行する。反応に使用する溶媒は特に限定されない
が、原料物質を溶解し、かつこれらと反応しないものが
望ましく、例えばピリジン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ベンゼン、エーテル、塩化メチレン、ジメチル
ホルムアミド、あるいはこれらから選ばれた２種以上の
混合溶媒などが利用され得る。シアン酸塩のような有機
溶媒に難溶な試薬を用いる場合には含水条件で行っても
よい。使用される溶媒はここに挙げたものに限定される
ものではない。反応温度は反応が進行するかぎり特に限
定されないが、通常室温で反応する場合が多い。もちろ
ん、必要に応じて冷却または加熱してもよい。反応時間
は通常５分〜２０時間であるが、原料化合物の種類、反
応温度によって任意に選ばれる。生成物中に保護された
水酸基またはアミノ基がある場合には、酸処理、アルカ
リ処理、接触還元など通常の脱保護反応を行うことによ
り、遊離の水酸基またはアミノ基を有する化合物（Ｉ）
を得ることが可能である。また、ニトロ基がある場合に
は、所望によりパラジウム−炭素を触媒とした接触還元
や亜鉛末−塩酸などの一般的に用いられているニトロ基
の還元法で還元してアミノ基に導いてもよい。
ミン（例、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルピリジンなど）、ピリジンまたは
炭酸アルカリ、重炭酸アルカリなどの塩基あるいは酸の
存在下で実施してもよい。反応は化学量論的に当モルに
て進行する。反応に使用する溶媒は特に限定されない
が、原料物質を溶解し、かつこれらと反応しないものが
望ましく、例えばピリジン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ベンゼン、エーテル、塩化メチレン、ジメチル
ホルムアミド、あるいはこれらから選ばれた２種以上の
混合溶媒などが利用され得る。シアン酸塩のような有機
溶媒に難溶な試薬を用いる場合には含水条件で行っても
よい。使用される溶媒はここに挙げたものに限定される
ものではない。反応温度は反応が進行するかぎり特に限
定されないが、通常室温で反応する場合が多い。もちろ
ん、必要に応じて冷却または加熱してもよい。反応時間
は通常５分〜２０時間であるが、原料化合物の種類、反
応温度によって任意に選ばれる。生成物中に保護された
水酸基またはアミノ基がある場合には、酸処理、アルカ
リ処理、接触還元など通常の脱保護反応を行うことによ
り、遊離の水酸基またはアミノ基を有する化合物（Ｉ）
を得ることが可能である。また、ニトロ基がある場合に
は、所望によりパラジウム−炭素を触媒とした接触還元
や亜鉛末−塩酸などの一般的に用いられているニトロ基
の還元法で還元してアミノ基に導いてもよい。
【００２８】次にこの発明に用いられる原料化合物（Ｉ
ＩＩ）及び（ＩＶ）またはそれらの塩を製造する方法に
ついて説明する。
ＩＩ）及び（ＩＶ）またはそれらの塩を製造する方法に
ついて説明する。
【００２９】製造法１
【００３０】
【化９】
【００３１】（式中、Ｌはハロゲン原子を意味し、Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ａ、ＢおよびＹは前記と同じ意味を示
す。） 一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＶＩ）
で表される化合物と一般式（ＶＩＩ）で表される化合物
とをジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、エタ
ノール、ジオキサンなどの有機溶媒の存在下または非存
在下、室温または加熱下で反応させることにより製造す
ることができる。
3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ａ、ＢおよびＹは前記と同じ意味を示
す。） 一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＶＩ）
で表される化合物と一般式（ＶＩＩ）で表される化合物
とをジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、エタ
ノール、ジオキサンなどの有機溶媒の存在下または非存
在下、室温または加熱下で反応させることにより製造す
ることができる。
【００３２】生成するハロゲン化水素を除去した方がよ
い場合には脱酸剤としてトリエチルアミン、ピリジンな
どの有機塩基や炭酸アルカリなどを加えるか、あるいは
化合物（ＶＩ）に対して２倍当量以上の化合物（ＶＩ
Ｉ）を用いて反応を行ってもよい。また、生成物（ＩＩ
Ｉ）の芳香環上に反応性の高いハロゲン原子がある場合
には、これをさらにアルコキサイド類、アミン類などと
反応させて他の化合物に導くことも可能である。
い場合には脱酸剤としてトリエチルアミン、ピリジンな
どの有機塩基や炭酸アルカリなどを加えるか、あるいは
化合物（ＶＩ）に対して２倍当量以上の化合物（ＶＩ
Ｉ）を用いて反応を行ってもよい。また、生成物（ＩＩ
Ｉ）の芳香環上に反応性の高いハロゲン原子がある場合
には、これをさらにアルコキサイド類、アミン類などと
反応させて他の化合物に導くことも可能である。
【００３３】製造法２
【００３４】
【化１０】
【００３５】（式中、Ｌはハロゲン原子を意味し、Ｒ
1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ＡおよびＢは前記と同じ意味を
示す。） 一般式（Ｘ）で表される化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）
で表される化合物と一般式（ＩＸ）で表される化合物と
を反応させることにより製造することができる。反応に
あたっては、化合物（ＶＩＩＩ）の反応性を上げるた
め、あらかじめその水酸基をナトリウム、水素化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどの試薬と反応させたものを用
いることもできる。反応に使用する溶媒は特に限定され
ないが、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応し
ないものが望ましく、例えばピリジン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセタミド、アセトン、メタノール、
テトラヒドロフラン、あるいはこれらから選ばれた２種
以上の混合溶媒などが利用され得る。反応は必要に応じ
て炭酸アルカリ、有機第三級アミンなどの塩基性物質の
存在下に行ってもよい。一般に本反応は室温で進行する
が、必要により冷却または加熱してもよい。反応時間は
通常１０分〜２０時間であるが、原料化合物の種類、反
応温度によって任意に選ばれる。一般式（ＩＶ）で表さ
れる原料化合物は、上記のようにして得られる化合物
（Ｘ）を一般的に利用されるニトロ基の還元法で還元す
ることにより製造することができる。還元法の好ましい
例としては、パラジウム−炭素を触媒とした接触還元や
亜鉛末−酢酸による還元などがある。接触還元は通常メ
タノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
などの有機溶媒中、常圧または加圧下で行うことができ
る。
1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ＡおよびＢは前記と同じ意味を
示す。） 一般式（Ｘ）で表される化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）
で表される化合物と一般式（ＩＸ）で表される化合物と
を反応させることにより製造することができる。反応に
あたっては、化合物（ＶＩＩＩ）の反応性を上げるた
め、あらかじめその水酸基をナトリウム、水素化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどの試薬と反応させたものを用
いることもできる。反応に使用する溶媒は特に限定され
ないが、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応し
ないものが望ましく、例えばピリジン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセタミド、アセトン、メタノール、
テトラヒドロフラン、あるいはこれらから選ばれた２種
以上の混合溶媒などが利用され得る。反応は必要に応じ
て炭酸アルカリ、有機第三級アミンなどの塩基性物質の
存在下に行ってもよい。一般に本反応は室温で進行する
が、必要により冷却または加熱してもよい。反応時間は
通常１０分〜２０時間であるが、原料化合物の種類、反
応温度によって任意に選ばれる。一般式（ＩＶ）で表さ
れる原料化合物は、上記のようにして得られる化合物
（Ｘ）を一般的に利用されるニトロ基の還元法で還元す
ることにより製造することができる。還元法の好ましい
例としては、パラジウム−炭素を触媒とした接触還元や
亜鉛末−酢酸による還元などがある。接触還元は通常メ
タノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
などの有機溶媒中、常圧または加圧下で行うことができ
る。
【００３６】本発明化合物を医薬として使用する場合
は、経口もしくは非経口的に投与される。投与量は、症
状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方
法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、有効
成分の種類等によって異なり特に限定されないが、通常
成人１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは約５０
〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは１００〜３０００ｍ
ｇでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与する。
は、経口もしくは非経口的に投与される。投与量は、症
状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方
法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、有効
成分の種類等によって異なり特に限定されないが、通常
成人１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは約５０
〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは１００〜３０００ｍ
ｇでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与する。
【００３７】経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に
賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とする。
賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とする。
【００３８】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニ
ルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、
アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロ−ス等が、滑沢剤としては、
例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等
が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されて
いるものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ
脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。
これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必
要により適宜コーティングすることは勿論差し支えな
い。
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニ
ルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、
アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロ−ス等が、滑沢剤としては、
例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等
が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されて
いるものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ
脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。
これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必
要により適宜コーティングすることは勿論差し支えな
い。
【００３８】注射剤を調製する場合には、必要により主
薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定
化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静
脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常
法により凍結乾燥物とすることもある。
薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定
化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静
脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常
法により凍結乾燥物とすることもある。
【００３９】懸濁化剤としての例を挙げれば、例えばメ
チルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチ
ルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
チルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチ
ルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【００４０】溶解補助剤としては、例えばポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸
アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレー
ト、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなど
を挙げることができる。
チレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸
アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレー
ト、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなど
を挙げることができる。
【００４１】また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナト
リウム、メタ亜硫酸ナトリウム等が、保存剤としては、
例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸
エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロ
クレゾールなどを挙げることができる。
リウム、メタ亜硫酸ナトリウム等が、保存剤としては、
例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸
エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロ
クレゾールなどを挙げることができる。
【００４２】
【発明の効果】次に発明化合物の効果を記述するため薬
理実験例を示す。
理実験例を示す。
【００４３】実験例 ＫＢ細胞（ヒト鼻咽喉癌細胞）に
対するｉｎ ｖｉｔｒｏ抗腫瘍試験 ２０％牛胎児血清、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）、
ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、メルカプト
エタノール（５ｘ１０-5Ｍ）およびピルビン酸ナトリウ
ム（１ｍＭ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（日水製薬）
に浮遊させたＫＢ細胞を９６穴平底マイクロプレートの
各穴に１．２５ｘ１０3 個（０．１ｍｌ）ずつ播種し、
５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。
対するｉｎ ｖｉｔｒｏ抗腫瘍試験 ２０％牛胎児血清、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）、
ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、メルカプト
エタノール（５ｘ１０-5Ｍ）およびピルビン酸ナトリウ
ム（１ｍＭ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（日水製薬）
に浮遊させたＫＢ細胞を９６穴平底マイクロプレートの
各穴に１．２５ｘ１０3 個（０．１ｍｌ）ずつ播種し、
５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。
【００４４】本発明の化合物をジメチルスルホキシドに
て２０ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解し、０．１％牛胎児血清
−ＲＰＭＩ１６４０培養液にて２倍系列希釈を行った。
これを先に述べたＫＢ細胞の培養プレートの各穴に０．
１ｍｌずつ加え、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で
３日間培養した。
て２０ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解し、０．１％牛胎児血清
−ＲＰＭＩ１６４０培養液にて２倍系列希釈を行った。
これを先に述べたＫＢ細胞の培養プレートの各穴に０．
１ｍｌずつ加え、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で
３日間培養した。
【００４５】培養後、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチル
チアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾ
リウムブロミド］溶液（３．３ｍｇ／ｍｌ）を０．０５
ｍｌずつ各穴に加え、さらに１時間培養した。各穴から
上清を吸引除去後、生成したホルマザンをジメチルスル
ホキシド０．１ｍｌで溶解し、マイクロプレートリーダ
ーで５４０ｎｍにおける吸光度を測定し、生細胞数の指
標とした。以下の式により抑制率を算出し、５０％抑制
する被検化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。
チアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾ
リウムブロミド］溶液（３．３ｍｇ／ｍｌ）を０．０５
ｍｌずつ各穴に加え、さらに１時間培養した。各穴から
上清を吸引除去後、生成したホルマザンをジメチルスル
ホキシド０．１ｍｌで溶解し、マイクロプレートリーダ
ーで５４０ｎｍにおける吸光度を測定し、生細胞数の指
標とした。以下の式により抑制率を算出し、５０％抑制
する被検化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。
【００４６】
【数１】
【００４７】Ｔ：被検化合物を添加した穴の吸光度 Ｃ：被検化合物を添加しなかった穴の吸光度 得られたＩＣ50値を表１に示す。
【００４８】
【表１】
【００４９】上記実験例により本発明化合物は優れた抗
腫瘍作用を有することが明らかである。
腫瘍作用を有することが明らかである。
【００５０】
【実施例】次に、本発明化合物の原料化合物の製造法を
示す製造例、および本発明化合物の代表的化合物につい
て実施例を挙げるが、本発明がこれらのみに限定される
ものではない。
示す製造例、および本発明化合物の代表的化合物につい
て実施例を挙げるが、本発明がこれらのみに限定される
ものではない。
【００５１】製造例１（２−フェニルアミノ）−３−ピリジノール
【００５２】
【化１１】
【００５３】２−ブロモ−３−ピリジノール１７８ｍｇ
（１ミリモル）とアニリン２８２ｍｇ（３ミリモル）の
混合物を攪拌しながら１８０℃で１時間加熱した。冷
後、酢酸エチルを加えて溶解し、水洗後硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物１１５ｍ
ｇを得た。 融点：１７７−１８０℃
（１ミリモル）とアニリン２８２ｍｇ（３ミリモル）の
混合物を攪拌しながら１８０℃で１時間加熱した。冷
後、酢酸エチルを加えて溶解し、水洗後硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物１１５ｍ
ｇを得た。 融点：１７７−１８０℃
【００５４】製造例２２−アミノフェニル ４−メトキシベンゼンスルホナー
ト
ト
【００５５】
【化１２】
【００５６】ナトリウム ２−ニトロフェノレート２．
４１７ｇ（１５ミリモル）を４−メトキシベンゼンスル
ホニルクロリド ３．１３１ｇ（１５ミリモル）のアセ
トン溶液（４０ｍｌ）に加え、攪拌下に２時間加熱還流
した。濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、希重曹水、
水で順次洗浄し、溶媒を減圧下に留去した。次に、残渣
をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、パラジウム
−炭素を加えて室温常圧にて水素添加した。パラジウム
−炭素をろ過後濃縮乾固し、表題化合物３．６８ｇを得
た。
４１７ｇ（１５ミリモル）を４−メトキシベンゼンスル
ホニルクロリド ３．１３１ｇ（１５ミリモル）のアセ
トン溶液（４０ｍｌ）に加え、攪拌下に２時間加熱還流
した。濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、希重曹水、
水で順次洗浄し、溶媒を減圧下に留去した。次に、残渣
をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、パラジウム
−炭素を加えて室温常圧にて水素添加した。パラジウム
−炭素をろ過後濃縮乾固し、表題化合物３．６８ｇを得
た。
【００５７】実施例１（２−フェニルアミノ）−３−ピリジル ４−メトキシ
ベンゼンスルホナート
ベンゼンスルホナート
【００５８】
【化１３】
【００５９】２−フェニルアミノ−３−ピリジノール６
０９ｍｇ（３．２７ミリモル）をピリジン９ｍｌに溶解
し、室温で攪拌下にｐ−メトキシベンゼンスルホニルク
ロリド８１８ｍｇ（３．９２ミリモル）のテトラヒドロ
フラン溶液（５ｍｌ）を滴下した。一晩攪拌後、溶媒を
減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解、水洗、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後エタノール
から再結晶し、表記化合物１．０４ｇを得た。 融点１２２−１２３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．６
６（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，
７．６Ｈｚ），６．８５−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．
９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２−７．１
９（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ），
７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ），
７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ），８．２５（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）
０９ｍｇ（３．２７ミリモル）をピリジン９ｍｌに溶解
し、室温で攪拌下にｐ−メトキシベンゼンスルホニルク
ロリド８１８ｍｇ（３．９２ミリモル）のテトラヒドロ
フラン溶液（５ｍｌ）を滴下した。一晩攪拌後、溶媒を
減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解、水洗、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後エタノール
から再結晶し、表記化合物１．０４ｇを得た。 融点１２２−１２３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．６
６（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，
７．６Ｈｚ），６．８５−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．
９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２−７．１
９（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ），
７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ），
７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ），８．２５（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）
【００６０】実施例２［２−（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−ピリ
ジル ４−メトキシベンゼンスルホナート
ジル ４−メトキシベンゼンスルホナート
【００６１】
【化１４】
【００６２】（２−フェニルアミノ）−３−ピリジノー
ルの代わりに［２−（４−ヒドロキシフェニル）アミ
ノ］−３−ピリジノールを用いて実施例１と同様に処理
し、表記化合物を得た。 融点１３１−１３３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．７
４（３Ｈ，ｓ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈ
ｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
６，４．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．
０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
ルの代わりに［２−（４−ヒドロキシフェニル）アミ
ノ］−３−ピリジノールを用いて実施例１と同様に処理
し、表記化合物を得た。 融点１３１−１３３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．７
４（３Ｈ，ｓ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈ
ｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
６，４．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．
０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【００６３】実施例３［２−（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−ピリジ
ル ４−メトキシベンゼンスルホナート
ル ４−メトキシベンゼンスルホナート
【００６４】
【化１５】
【００６５】（２−フェニルアミノ）−３−ピリジノー
ルの代わりに［２−（４−メトキシフェニル）アミノ］
−３−ピリジノールを用いて実施例１と同様に処理し、
表記化合物を得た。 融点８７−８８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．６
８（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．７１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），６．７４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈ
ｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ），８．０７
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
ルの代わりに［２−（４−メトキシフェニル）アミノ］
−３−ピリジノールを用いて実施例１と同様に処理し、
表記化合物を得た。 融点８７−８８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．６
８（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．７１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），６．７４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈ
ｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ），８．０７
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【００６６】実施例４（２−ベンゾイルアミノ）フェニル ４−メトキシベン
ゼンスルホナート
ゼンスルホナート
【００６７】
【化１５】
【００６８】２−アミノフェニル ４−メトキシベンゼ
ンスルホナート８３８ｍｇ（３ミリモル）をピリジン２
０ｍｌに溶解し、室温で攪拌下にベンゾイルクロリド４
２２ｍｇ（３ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（１
０ｍｌ）を滴下した。一晩攪拌後、溶媒を減圧留去し、
残渣を酢酸エチルに溶解、水洗、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をエタノールから
再結晶し、表記化合物７９２ｍｇを得た。 融点１１１−１１２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．７
６（３Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈ
ｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈ
ｚ）７．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈ
ｚ），７．４８−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５７−
７．６８（２Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），７．８０−７．８６（２Ｈ，ｍ），９．７５
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
ンスルホナート８３８ｍｇ（３ミリモル）をピリジン２
０ｍｌに溶解し、室温で攪拌下にベンゾイルクロリド４
２２ｍｇ（３ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（１
０ｍｌ）を滴下した。一晩攪拌後、溶媒を減圧留去し、
残渣を酢酸エチルに溶解、水洗、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をエタノールから
再結晶し、表記化合物７９２ｍｇを得た。 融点１１１−１１２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．７
６（３Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈ
ｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈ
ｚ）７．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈ
ｚ），７．４８−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５７−
７．６８（２Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），７．８０−７．８６（２Ｈ，ｍ），９．７５
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【００６９】実施例５（２−イソニコチノイルアミノ）フェニル ４−メトキ
シベンゼンスルホナート
シベンゼンスルホナート
【００７０】
【化１５】
【００７１】ベンゾイルクロリドの代わりにイソニコチ
ノイルクロリドを用いて、実施例４と同様に処理し、表
記化合物を得た。 融点１３２−１３３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．７
６（３Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈ
ｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈ
ｚ）７．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈ
ｚ），７．５９−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．７３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ），１０．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
ノイルクロリドを用いて、実施例４と同様に処理し、表
記化合物を得た。 融点１３２−１３３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．７
６（３Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈ
ｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈ
ｚ）７．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈ
ｚ），７．５９−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．７３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ），１０．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【化１６】
【化１７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 309/75 7419−4Ｈ 309/76 7419−4Ｈ 309/77 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/74 213/80 213/803 213/84 239/47 Ｚ 8615−4Ｃ
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、水酸基、ニトロ基、フェノキシ基、シアノ基、アセ
チル基または置換されていてもよいアミノ基を意味す
る。Ｒ3 およびＲ4 は同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または
置換されていてもよいアミノ基を意味する。Ｒ5 は水素
原子または低級アルキル基を意味する。ＡおよびＢは同
一または異なって窒素原子、または低級アルキル基で置
換されいてもよいメチン基を意味する。Ｙは置換されて
いてもよいアリール基もしくは置換されいてもよいヘテ
ロアリール基を意味するか、あるいは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6
または−Ｃ（Ｓ）−Ｒ6 （式中、Ｒ6 は低級アルキル
基、置換されていもよいアミノ基、あるいは置換されて
いてもよいアリール基もしくは置換されていてもよいヘ
テロアリール基を意味する。）を意味する。］で表され
るスルホン酸エステル誘導体またはその薬理学的に許容
される塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 が低級アルコキシ基である請求項１
記載のスルホン酸エステル誘導体またそはの薬理学的に
許容される塩。 - 【請求項３】 Ａがメチン基でＢが窒素原子である請求
項１記載のスルホン酸エステル誘導体またはその薬理学
的に許容される塩。 - 【請求項４】 Ｙが置換されていてもよいアリール基も
しくは置換されていてもよいヘテロアリール基である請
求項１〜３記載のスルホン酸エステル誘導体またはその
薬理学的に許容される塩。 - 【請求項５】 ＡおよびＢがメチン基であり、Ｙが−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ6 または−Ｃ（Ｓ）−Ｒ6 （式中、Ｒ6 は請
求項１記載と同じ意味を示す。）で示される基である請
求項１または２記載のスルホン酸エステル誘導体または
その薬理学的に許容される塩 - 【請求項６】 Ａがメチン基であり、Ｂが−Ｃ（ＣＨ
3 ）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6 または−Ｃ（Ｓ）
−Ｒ6 （式中、Ｒ6 は請求項１記載と同じ意味を示
す。）で示される基である請求項１または２記載のスル
ホン酸エステル誘導体またはその薬理学的に許容される
塩。 - 【請求項７】 化合物が次に列記するスルホン酸エステ
ル誘導体から選択された請求項１記載のスルホン酸エス
テル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 １）（２−ベンゾイルアミノ）フェニル ４−メトキシ
ベンゼンスルホナ−ト ２）［２−（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−
ピリジル ４−メトキシベンゼンスルホナ−ト ３）（２−フェニルアミノ）−３−ピリジル ４−メト
キシベンゼンスルホナ−ト ４）［２−（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−ピ
リジル ４−メトキシベンゼンスルホナ−ト ５）（２−イソニコチノイルアミノ）フェニル ４−メ
トキシベンゼンスルホナ−ト - 【請求項８】 下記（ａ）または（ｂ）のいずれかに記
載した方法によって請求項１記載のスルホン酸エステル
誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造する方
法。 （ａ）一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は請求項１記載と同じ意味を示
す。）で表されるスルホン酸またはその反応性誘導体
を、一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＹは請求項１記載と同
じ意味を示す。）で表される化合物と反応させる方法。 （ｂ）一般式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ＡおよびＢは請求項
１記載と同じ意味を示す。）で表される化合物を、一般
式（Ｖ） Ｒ7 −Ｚ （Ｖ） （式中、Ｒ7 は低級アルキル基、低級アルキル基または
フェニル基で置換されたアミノ基、あるいは置換されて
いてもよいアリール基もしくは置換されいてもよいヘテ
ロアリール基を意味し、Ｚはカルボキシル基またはチオ
カルボキシル基またはその反応性誘導体を意味する。ま
た上記においてＲ7 が置換されたアミノ基でない場合
は、Ｚは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓをも意味す
る。）で表される化合物と反応させる方法。 - 【請求項９】 請求項１記載のスルホン酸エステル誘導
体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする
抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP13393994A JPH0741461A (ja) | 1993-05-27 | 1994-05-25 | スルホン酸エステル誘導体 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| JP5-146680 | 1993-05-27 | ||
| JP13393994A JPH0741461A (ja) | 1993-05-27 | 1994-05-25 | スルホン酸エステル誘導体 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0741461A true JPH0741461A (ja) | 1995-02-10 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13393994A Pending JPH0741461A (ja) | 1993-05-27 | 1994-05-25 | スルホン酸エステル誘導体 |
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|---|---|
| JP (1) | JPH0741461A (ja) |
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-
1994
- 1994-05-25 JP JP13393994A patent/JPH0741461A/ja active Pending
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