JP6093485B2 - 免疫疾患の予防及び/又は治療剤 - Google Patents
免疫疾患の予防及び/又は治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6093485B2 JP6093485B2 JP2016533731A JP2016533731A JP6093485B2 JP 6093485 B2 JP6093485 B2 JP 6093485B2 JP 2016533731 A JP2016533731 A JP 2016533731A JP 2016533731 A JP2016533731 A JP 2016533731A JP 6093485 B2 JP6093485 B2 JP 6093485B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- amino
- oxazol
- pyrimidine
- carboxamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 title claims description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 27
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims description 21
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 title claims description 15
- -1 methoxyethyl group Chemical group 0.000 claims description 442
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 312
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 86
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 60
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 56
- DYMCRSCIKQMSRP-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound N1C=NC=C2C(C(=O)N)=CN=C21 DYMCRSCIKQMSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 48
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 38
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 29
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 21
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 20
- YSNNXWDSOJMVRP-CYBMUJFWSA-N 4-amino-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-(2-methylprop-2-enoyl)piperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)Cl)[C@H]1CN(CCC1)C(C(=C)C)=O YSNNXWDSOJMVRP-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 16
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 15
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- WHIIKUILMHWFPN-OAHLLOKOSA-N 4-amino-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]-N-(5-thiophen-2-yl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)C=1SC=CC1 WHIIKUILMHWFPN-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 13
- JWILNBUIJCSTLC-CYBMUJFWSA-N 4-amino-N-(5-cyano-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)C#N JWILNBUIJCSTLC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 13
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 12
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 9
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 8
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 8
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 6
- SCQLYOZUYSYZHC-CYBMUJFWSA-N 4-amino-1-[(3R)-1-[(E)-but-2-enoyl]piperidin-3-yl]-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)Cl)[C@H]1CN(CCC1)C(C=CC)=O SCQLYOZUYSYZHC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CN=C1 QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RDMBWZLISCEKQQ-LLVKDONJSA-N 4-amino-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]-N-[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)C(F)(F)F RDMBWZLISCEKQQ-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 4
- JTMWQUYZSGIWPE-DBWMJRBXSA-N 4-amino-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-[(E)-4-(diethylamino)but-2-enoyl]piperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=1OC2=C(N=1)C=C(C=C2)Cl)[C@H]1CN(CCC1)C(\C=C\CN(CC)CC)=O JTMWQUYZSGIWPE-DBWMJRBXSA-N 0.000 claims description 4
- RJVIZUPPBGFXBG-SQRWCISFSA-N 4-amino-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-[(E)-4-(diethylamino)but-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=1OC2=C(N=1)C=C(C=C2)Cl)[C@H]1CN(CC1)C(\C=C\CN(CC)CC)=O RJVIZUPPBGFXBG-SQRWCISFSA-N 0.000 claims description 4
- VGIMMCQWTWCCBO-QGZVFWFLSA-N 4-amino-N-[5-(4-chlorophenyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)Cl VGIMMCQWTWCCBO-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004050 enoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- CLBMDOIIODQDOI-GOSISDBHSA-N 4-amino-1-[(3R)-1-[(E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl]piperidin-3-yl]-N-(5-thiophen-2-yl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)C=1SC=CC1)[C@H]1CN(CCC1)C(C=CCN(C)C)=O CLBMDOIIODQDOI-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 3
- WJIJTAXDEGINAG-HXUWFJFHSA-N 4-amino-1-[(3R)-1-[(E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]-N-(5-phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)[C@H]1CN(CC1)C(C=CCN(C)C)=O WJIJTAXDEGINAG-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- SYACMYUIHQGCPO-CQSZACIVSA-N 4-amino-1-[(3R)-1-[(E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]-N-[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)C(F)(F)F)[C@H]1CN(CC1)C(C=CCN(C)C)=O SYACMYUIHQGCPO-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- NMNXKWKEUXECEB-CQSZACIVSA-N 4-amino-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]-N-(5-thiophen-2-yl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)C=1SC=CC1 NMNXKWKEUXECEB-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- DLGLFSDRZNEFAE-CYBMUJFWSA-N 4-amino-N-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-[(E)-but-2-enoyl]piperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=CC=C1)[C@H]1CN(CCC1)C(C=CC)=O DLGLFSDRZNEFAE-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- WUMMDJMYFAWMBN-GFCCVEGCSA-N 4-amino-N-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=CC=C1 WUMMDJMYFAWMBN-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- LWIXMILEZATMDL-LLVKDONJSA-N 4-amino-N-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=CC=C1 LWIXMILEZATMDL-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 3
- ZSROCQQOHDQNRD-CYBMUJFWSA-N 4-amino-N-(4-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C(=CC=C1)C ZSROCQQOHDQNRD-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- IDKTVJOAWRRCQP-CQSZACIVSA-N 4-amino-N-(5,6-dimethyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C(=C1)C)C IDKTVJOAWRRCQP-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- DZGSRSRWZYZELH-GFCCVEGCSA-N 4-amino-N-(5-bromo-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)Br DZGSRSRWZYZELH-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- OERZDMFYTZVXBP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-(1-prop-2-enoylazetidin-3-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1CC(C1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)Cl OERZDMFYTZVXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSCBIFHNPDMWIW-OAHLLOKOSA-N 4-amino-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-[(E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl]piperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)Cl)[C@H]1CN(CCC1)C(C=CCN(C)C)=O LSCBIFHNPDMWIW-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- VAHPHFUKSVSWLN-CQSZACIVSA-N 4-amino-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-[(E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)Cl)[C@H]1CN(CC1)C(C=CCN(C)C)=O VAHPHFUKSVSWLN-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- GUWCFQQMBRWJAT-BIENSFFJSA-N 4-amino-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-[(E)-4-[ethyl(methyl)amino]but-2-enoyl]piperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=1OC2=C(N=1)C=C(C=C2)Cl)[C@H]1CN(CCC1)C(\C=C\CN(C)CC)=O GUWCFQQMBRWJAT-BIENSFFJSA-N 0.000 claims description 3
- RMEXMUZSBBDEDL-MBVDDHJVSA-N 4-amino-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-[(E)-4-[ethyl(methyl)amino]but-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=1OC2=C(N=1)C=C(C=C2)Cl)[C@H]1CN(CC1)C(\C=C\CN(C)CC)=O RMEXMUZSBBDEDL-MBVDDHJVSA-N 0.000 claims description 3
- ONUKEVKZBUDRTK-QQOXCAACSA-N 4-amino-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-[(E)-4-[methyl(propan-2-yl)amino]but-2-enoyl]piperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=1OC2=C(N=1)C=C(C=C2)Cl)[C@H]1CN(CCC1)C(\C=C\CN(C)C(C)C)=O ONUKEVKZBUDRTK-QQOXCAACSA-N 0.000 claims description 3
- BNUOFOQJYOAURP-DWTRPJMMSA-N 4-amino-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-[(E)-4-[methyl(propan-2-yl)amino]but-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=1OC2=C(N=1)C=C(C=C2)Cl)[C@H]1CN(CC1)C(\C=C\CN(C)C(C)C)=O BNUOFOQJYOAURP-DWTRPJMMSA-N 0.000 claims description 3
- AKSBYWGFGIJRFN-GOSISDBHSA-N 4-amino-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-[(E)-4-piperidin-1-ylbut-2-enoyl]piperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)Cl)[C@H]1CN(CCC1)C(C=CCN1CCCCC1)=O AKSBYWGFGIJRFN-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 3
- SZYMZZMXAVELOS-QGZVFWFLSA-N 4-amino-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-[(E)-4-piperidin-1-ylbut-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)Cl)[C@H]1CN(CC1)C(C=CCN1CCCCC1)=O SZYMZZMXAVELOS-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- NJQKXLPNGPRPBX-QGZVFWFLSA-N 4-amino-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-[(E)-4-pyrrolidin-1-ylbut-2-enoyl]piperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)Cl)[C@H]1CN(CCC1)C(C=CCN1CCCC1)=O NJQKXLPNGPRPBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- DEDVTJJLTCNPHD-MRXNPFEDSA-N 4-amino-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-[(E)-4-pyrrolidin-1-ylbut-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)Cl)[C@H]1CN(CC1)C(C=CCN1CCCC1)=O DEDVTJJLTCNPHD-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- GAENTFUDVGFXEW-GFCCVEGCSA-N 4-amino-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)Cl GAENTFUDVGFXEW-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- OXZZHHRPRXUIEV-LLVKDONJSA-N 4-amino-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)Cl OXZZHHRPRXUIEV-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 3
- CPRRKPCMKQHCKV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-7-(1-prop-2-enoylazetidin-3-yl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1CC(C1)N1C=C(C2=C1N=CN=C2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)Cl CPRRKPCMKQHCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMYYVBHVFUGNNN-GFCCVEGCSA-N 4-amino-N-(5-cyano-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)C#N JMYYVBHVFUGNNN-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- OFFIMCWOYWWMQS-GFCCVEGCSA-N 4-amino-N-(5-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)C OFFIMCWOYWWMQS-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- DBGUXAWCNQYKMH-OAHLLOKOSA-N 4-amino-N-[5-(2-methoxyethyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)CCOC DBGUXAWCNQYKMH-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- PHKGTKKOFIGCOP-CQSZACIVSA-N 4-amino-N-[5-(2-methoxyethyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)CCOC PHKGTKKOFIGCOP-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OJWPRERQKVQUMR-CYBMUJFWSA-N 4-amino-N-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-(2-methylprop-2-enoyl)piperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)F)[C@H]1CN(CCC1)C(C(=C)C)=O OJWPRERQKVQUMR-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims 2
- MBTQEKOQTVSXTJ-LLVKDONJSA-N 4-amino-N-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)F MBTQEKOQTVSXTJ-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 2
- FRFQVYUNXQOOMM-GFCCVEGCSA-N 4-amino-N-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)OC FRFQVYUNXQOOMM-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 2
- CPJRJEZXXBQLMS-LLVKDONJSA-N 4-amino-N-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)OC CPJRJEZXXBQLMS-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 2
- VLFVJSOUVXDMOH-QGZVFWFLSA-N 4-amino-N-(5-phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)C1=CC=CC=C1 VLFVJSOUVXDMOH-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 2
- XCTFFUYIMFTLML-GFCCVEGCSA-N 4-amino-n-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[(3r)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)NC=2OC3=CC=C(F)C=C3N=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1CCCN(C(=O)C=C)C1 XCTFFUYIMFTLML-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 2
- LJUZZWNRHANGFW-UHFFFAOYSA-N CC=CC(N(CC1)CC1N1N=C(C(N)=O)C2=C(C3=NC(C=C(C=C4)Cl)=C4O3)N=CN=C12)=O Chemical compound CC=CC(N(CC1)CC1N1N=C(C(N)=O)C2=C(C3=NC(C=C(C=C4)Cl)=C4O3)N=CN=C12)=O LJUZZWNRHANGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LCYNEPGPYFDMTN-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC2=C(N=C(O2)C=2N=CC3=C(N=2)NC=C3C(=O)N)C=1 Chemical compound ClC=1C=CC2=C(N=C(O2)C=2N=CC3=C(N=2)NC=C3C(=O)N)C=1 LCYNEPGPYFDMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 127
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 125
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 110
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 61
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 29
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CN=CC=C1 LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 20
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 20
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 17
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 16
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 12
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 12
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 11
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 10
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 10
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 9
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 9
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UUHNQHFOIVLAQX-BJILWQEISA-N (e)-4-(dimethylamino)but-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C\C=C\C(O)=O UUHNQHFOIVLAQX-BJILWQEISA-N 0.000 description 8
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 7
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YGCODSQDUUUKIV-UHFFFAOYSA-N Zoxazolamine Chemical compound ClC1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 YGCODSQDUUUKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 6
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 5
- AORPWJKIKLMVJE-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=NC=C2C(C(=O)O)=NNC2=N1 AORPWJKIKLMVJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 5
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 4
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 4
- FLMGUUBHCFKZIW-FXRZFVDSSA-N (E)-4-[ethyl(methyl)amino]but-2-enoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.C(C)N(C/C=C/C(=O)O)C FLMGUUBHCFKZIW-FXRZFVDSSA-N 0.000 description 4
- PRYSXPSQMLSVQZ-FXRZFVDSSA-N (e)-4-[methyl(propan-2-yl)amino]but-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)N(C)C\C=C\C(O)=O PRYSXPSQMLSVQZ-FXRZFVDSSA-N 0.000 description 4
- DSQHWBRYZUFZDY-FXRZFVDSSA-N (e)-4-piperidin-1-ylbut-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)\C=C\CN1CCCCC1 DSQHWBRYZUFZDY-FXRZFVDSSA-N 0.000 description 4
- HGRZLDFRVZUAEP-BJILWQEISA-N (e)-4-pyrrolidin-1-ylbut-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)\C=C\CN1CCCC1 HGRZLDFRVZUAEP-BJILWQEISA-N 0.000 description 4
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 4
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 4
- OBYICMKXFDADLH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium;oxolane Chemical compound [Li].C1CCOC1.C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C OBYICMKXFDADLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 4
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 4
- KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC1 KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 4
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 3
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 3
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-enoyl chloride Chemical compound C\C=C\C(Cl)=O RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 3
- YEZFZWKMYVDWFK-SNAWJCMRSA-N (e)-n,n-dimethylbut-2-en-1-amine Chemical compound C\C=C\CN(C)C YEZFZWKMYVDWFK-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 3
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 3
- VJOPQWZOQSYBLS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-benzoxazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 VJOPQWZOQSYBLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CN=CC=C1 CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 3
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 3
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- XQESSOCACCMKEY-RYWPPBCRSA-N Cl.C(C)N(C/C=C/C(=O)O)CC.Cl.CN(C/C=C/C(=O)O)C Chemical compound Cl.C(C)N(C/C=C/C(=O)O)CC.Cl.CN(C/C=C/C(=O)O)C XQESSOCACCMKEY-RYWPPBCRSA-N 0.000 description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 3
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-b]pyridine Chemical group C1=CN=C2OC=NC2=C1 BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 3
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 3
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 3
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000006824 pyrimidine synthesis Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- YQXAEBHPCJZKKX-SECBINFHSA-N tert-butyl (3r)-3-(4-amino-3-iodopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C(I)=N1 YQXAEBHPCJZKKX-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPBLHOJFMBOCAF-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 JPBLHOJFMBOCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNGPVKSKKYIJCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-dimethylimidazolidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CN1CC[NH+](C)C1Cl BNGPVKSKKYIJCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYBUYRZXNAZTPJ-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound N1=CN=CC2=C(C(=O)N)NN=C21 HYBUYRZXNAZTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQAIUXZORKJOJY-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNC(I)=C12 HQAIUXZORKJOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCCIICHPRAAMGK-GOSISDBHSA-N 4-amino-N-[4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-2,3-dimethylphenyl]-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC=2N)C(=O)NC1=C(C(=C(C=C1)CC(=O)N(C)C)C)C JCCIICHPRAAMGK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- CBWBJFJMNBPWAL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-iodo-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C(I)=CN2 CBWBJFJMNBPWAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXRMZUMOKVIPDO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyethyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COCCC1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 YXRMZUMOKVIPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDSDNJDKKUHZPL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1C=CC2=C(N=C(O2)N)C1 WDSDNJDKKUHZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFPSBRGOJCFWKD-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound FC1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 PFPSBRGOJCFWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCBIFQTZAQVLTQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 YCBIFQTZAQVLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUNWRRCPEAFINY-UHFFFAOYSA-N 5-thiophen-2-yl-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound S1C(=CC=C1)C=1C=CC2=C(N=C(O2)N)C1 SUNWRRCPEAFINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000864342 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase BTK Proteins 0.000 description 2
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- TUBXAVKCHYLQTQ-MRVPVSSYSA-N NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)O)[C@H]2CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)O)[C@H]2CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C TUBXAVKCHYLQTQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical class C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N diphenyl hydrogen phosphate;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 102000053446 human BTK Human genes 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical compound CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- GZORJAFFPJJJQU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;1-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN1CCCC1=O GZORJAFFPJJJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 2
- YKPFTFYNHHEOKO-MRXNPFEDSA-N tert-butyl (3R)-3-[4-amino-3-[(5-thiophen-2-yl-1,3-benzoxazol-2-yl)carbamoyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](CCC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)C=1SC=CC1)=O YKPFTFYNHHEOKO-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- BOYYWVBZUOVEAW-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-(4-amino-3-iodopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C(I)=N1 BOYYWVBZUOVEAW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- KWQRKOSMSFLBTJ-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-methylsulfonyloxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](OS(C)(=O)=O)C1 KWQRKOSMSFLBTJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- YQXAEBHPCJZKKX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-amino-3-iodopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC1N1C2=NC=NC(N)=C2C(I)=N1 YQXAEBHPCJZKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTYMJJHSJFXWEM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-chloro-5-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1N1C2=NC=NC(Cl)=C2C(I)=C1 LTYMJJHSJFXWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRRXRQJQQKMFBC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(O)C1 XRRXRQJQQKMFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- IKZVWZNSAZHZAW-IPZCTEOASA-N (E)-4-(diethylamino)but-2-enoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.C(C)N(C/C=C/C(=O)O)CC IKZVWZNSAZHZAW-IPZCTEOASA-N 0.000 description 1
- ACTKAGSPIFDCMF-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CO1 ACTKAGSPIFDCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKKTUDKKYOOLGG-UHFFFAOYSA-N 1-(diethylamino)propan-1-ol Chemical compound CCC(O)N(CC)CC VKKTUDKKYOOLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HJRJRUMKQCMYDL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HJRJRUMKQCMYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYIKNVOACCHVIR-UHFFFAOYSA-N 1-iodopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=NN2I ZYIKNVOACCHVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical group C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical class CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMKYKQWKLILFBM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CC=CC=C1 WMKYKQWKLILFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclononen-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1h-diazonine Chemical compound C1CCCCCCC=C1C1=NNCCCCCC1 QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEWCASRNRWXXSO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound NC1=CC(C#N)=CC=C1O ZEWCASRNRWXXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDUBTLFQHNYXPC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoyl chloride Chemical compound CC(C)=CC(Cl)=O BDUBTLFQHNYXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCOCC1 VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- SGEYFVIZTLHOSZ-SECBINFHSA-N 4-amino-1-[(3R)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)O)[C@H]2CN(CCC2)C(=O)OC(C)(C)C SGEYFVIZTLHOSZ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- DDWOKHFHOQZXSM-GFCCVEGCSA-N 4-amino-1-[(3R)-1-[(E)-but-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)Cl)[C@H]1CN(CC1)C(C=CC)=O DDWOKHFHOQZXSM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- YUCZZGZIDRJAIU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C(=O)O)C2CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C YUCZZGZIDRJAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQEVWIHZAWZXMV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-(1-tert-butylazetidin-3-yl)-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)N1CC(C1)N1C=C(C2=C1N=CN=C2N)C(NC=1OC2=C(N=1)C=C(C=C2)Cl)=O AQEVWIHZAWZXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDJGAVFAWSMJSN-GFCCVEGCSA-N 4-amino-N-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-7-[(3R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CC1)N1C=C(C2=C1N=CN=C2N)C(=O)NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)Cl HDJGAVFAWSMJSN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- MIAUDOAQZUOHJY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N=C(N)O2 MIAUDOAQZUOHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZDVZQFHTJZZIJ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1OC(N)=N2 YZDVZQFHTJZZIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTDXQCUQIUYDDA-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 JTDXQCUQIUYDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMRSJGDFTOUVBW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 HMRSJGDFTOUVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRMPAEOUOPNNPZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-benzoxazole Chemical compound FC1=CC=C2OC=NC2=C1 ZRMPAEOUOPNNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JIWCNPTXYLRLIE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 JIWCNPTXYLRLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEPIONHEDWZNDO-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C=1C=C2OC(N)=NC2=CC=1C1=CC=CC=C1 OEPIONHEDWZNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- GDQSBCXMGMHJMZ-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=CC2=C(N=C(O2)N)C1.S1C(=CC=C1)C=1C=CC2=C(N=C(O2)N)C1 Chemical compound BrC=1C=CC2=C(N=C(O2)N)C1.S1C(=CC=C1)C=1C=CC2=C(N=C(O2)N)C1 GDQSBCXMGMHJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- ROBYZOCDTRCMIJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)N1CC(CC1)N1C=C(C2=C1N=CN=C2N)I.N2(CCCC2)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)N1CC(CC1)N1C=C(C2=C1N=CN=C2N)I.N2(CCCC2)C(=O)O ROBYZOCDTRCMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010057254 Connective tissue inflammation Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000692870 Inachis io Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010028741 Nasal inflammation Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009978 Tec protein-tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- AVSYPWBWFBPSEU-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(N)=NC2=N1 AVSYPWBWFBPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNRJGSQCGFPHL-UHFFFAOYSA-N benzene;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1=CC=CC=C1 IMNRJGSQCGFPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- KIOOTHADZYHQHZ-UHFFFAOYSA-N but-2-enoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CC=CC(O)=O KIOOTHADZYHQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClCCl AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 108010067755 dinitrophenyl-bovine serum albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 201000005311 drug allergy Diseases 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006005 fluoroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000006481 glucose medium Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004871 hexylcarbonyl group Chemical group C(CCCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007236 host immunity Effects 0.000 description 1
- 102000045108 human EGFR Human genes 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical class OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C(C)=O REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 1
- 125000004712 n-pentylthio group Chemical group C(CCCC)S* 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004706 n-propylthio group Chemical group C(CC)S* 0.000 description 1
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GXOMKGFGESWHHR-GFCCVEGCSA-N tert-butyl (3R)-3-[4-amino-3-[(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)carbamoyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](CC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)Cl)=O GXOMKGFGESWHHR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- YKZWHGXFHZXBBB-GOSISDBHSA-N tert-butyl (3R)-3-[4-amino-3-[(5-phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)carbamoyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](CC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC2N)C(NC=2OC1=C(N2)C=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)=O YKZWHGXFHZXBBB-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- GKMJXFGEBGGQAG-SECBINFHSA-N tert-butyl (3r)-3-(4-amino-5-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C(I)=C1 GKMJXFGEBGGQAG-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- FYSDBBNBDBMFQL-SECBINFHSA-N tert-butyl (3r)-3-(4-chloro-5-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@H]1N1C2=NC=NC(Cl)=C2C(I)=C1 FYSDBBNBDBMFQL-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- UIJXHKXIOCDSEB-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H](O)C1 UIJXHKXIOCDSEB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- APCBTRDHCDOPNY-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (3s)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](O)C1 APCBTRDHCDOPNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WLAZHMYDLUILKR-VIFPVBQESA-N tert-butyl (3s)-3-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H](OS(C)(=O)=O)C1 WLAZHMYDLUILKR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AAAGPBPQCFWEQY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-amino-5-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1N1C2=NC=NC(N)=C2C(I)=C1 AAAGPBPQCFWEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1 LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 208000002003 vulvitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Description
すなわち、副作用低減の観点からBTKに対して高い阻害活性を持ちつつEGFRのような他のキナーゼに対する阻害活性が低く、かつ、薬効においても優れる免疫疾患の予防及び/又は治療剤が望まれている。
従って、本発明の課題は、免疫疾患に対して既存のBTK阻害剤より効果が優れ、かつ副作用が少ない免疫疾患の予防及び/又は治療剤、特にアレルギー疾患、自己免疫疾患の予防及び/又は治療剤を提供することにある。
Yは、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7を示し;
W及びZは、各々独立してN又はCHを示し;
nは、0から2の整数を示し;
R1は、置換基を有しても良いアミノ基を示し;
R2及びR3は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基、置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む4〜10員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基、又はシアノ基を示し;
R4、R5、R6及びR7は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いC1−C6アルキル基を示す。)で表される化合物又はその塩を有効成分とする免疫疾患の予防及び/又は治療剤を提供するものである。
また本発明は、免疫疾患の予防剤及び/又は治療剤の製造のための、上記一般式(I)で表される化合物又はその塩の使用を提供するものである。
また本発明は、上記一般式(I)で表される化合物又はその塩を投与することを特徴とする免疫疾患の予防及び/又は治療方法を提供するものである。
また、特許文献1及び2に記載の化合物も、本発明にかかる化合物の特徴であるベンゾオキサゾール基又はオキサゾロピリジン基を有しておらず、構造が大きく異なる。
また、国際公開第2007/067781号に開示されている化合物が知られている。
しかし、ここに開示された化合物はオーロラキナーゼを阻害する化合物であり、ベンゾオキサゾール基又はオキサゾロピリジン基を有する具体的化合物の開示もない。また、BTK阻害活性の有無について記載はなく、免疫疾患の予防及び/又は治療剤に関する有用性についての記載もない。
本発明化合物又はその塩は、優れたBTK阻害活性を有し、免疫疾患モデルに対して優れた薬効を示すことが明らかとなった。さらに本発明化合物又はその塩は、EGFRに比してBTKを選択的に強く阻害することから、副作用を軽減でき安全性の向上が期待できる。従って、本発明化合物又はその塩は、免疫疾患の予防及び/又は治療剤、特にアレルギー疾患又は自己免疫疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。
好ましくは、置換基を有しても良い、窒素原子を1個環内に含む炭素数3〜5のヘテロシクロアルキレン(含窒素C3−C5ヘテロシクロアルキレン)であり、さらに好ましくはアゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり、さらに好ましくは1,3−アゼチジニレン、1,3−ピロリジニレン、又は1,3−ピペリジニレンである。
これらのヘテロシクロアルキレン上の置換基としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは無置換である。
さらに、Xで示される含窒素C3−C5ヘテロシクロアルキレン基の窒素原子は、一般式(I)中の−COYのカルボニル基と結合しているのが好ましい。
R1で示される「置換基を有しても良いアミノ基」は、好ましくはアミノ基である。
R2又はR3で示される「置換基を有しても良いC1−C6アルキル基」における「置換基」としては、好ましくは無置換、ハロゲン原子、又はC1−C4アルコキシ基であり、さらに好ましくは、無置換、フッ素原子、又はメトキシ基である。置換基を有する場合、置換基の数は特に制限されないが、置換基がハロゲン原子の場合は好ましくは1〜3個、置換基がC1−C4アルコキシ基の場合は好ましくは1個である。
R2又はR3で示される「置換基を有しても良いC1−C6アルキル基」は、好ましくはC1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、又はC1−C4アルコキシ置換C1−C6アルキル基であり、より好ましくはC1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC1−C4アルコキシ置換C1−C4アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、メトキシエチル基、又はエトキシエチル基であり、さらに好ましくは、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシエチル基である。
R2又はR3で示される「置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは無置換である。
R2又はR3で示される「置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基」としては、好ましくはC1−C6アルコキシ基であり、より好ましくはC1−C4アルコキシ基であり、さらに好ましくはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、又はn−ブトキシ基であり、さらに好ましくはメトキシ基である。
R2又はR3で示される「置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは無置換である。
R2又はR3で示される「置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基」としては、好ましくはC3−C6シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基である。
R2又はR3で示される「置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、好ましくは無置換、又はハロゲン原子であり、さらに好ましくは、無置換、又は塩素原子、フッ素原子である。置換基を有する場合、置換基の数は特に制限されないが、好ましくは1〜3個である。
R2又はR3で示される「置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基」は、好ましくは無置換、又はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基又はナフチル基であり、より好ましくはフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、又はトリクロロフェニル基であり、さらに好ましくはフェニル基、又はクロロフェニル基であり、特に好ましくはフェニル基、又は4−クロロフェニル基である。
R2又はR3で示される「置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を1〜3個含む4〜10員の単環式又は多環式の不飽和複素環基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは無置換である。
R2又はR3で示される「置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を1〜3個含む4〜10員の単環式又は多環式の不飽和複素環基」は、好ましくは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1個含む4〜6員の単環式の不飽和複素環基であり、より好ましくは硫黄原子を1個含む4〜6員の単環式の不飽和複素環基であり、さらに好ましくはチエニル基であり、さらに好ましくは2−チエニル基である。
R4、R5、又はR6で示される「置換基を有しても良いC1−C6アルキル基」における「置換基」としては、好ましくは無置換、又は2個のC1−C4アルキル基で置換されたアミノ基(C1−C4アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に4〜8員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。)であり、さらに好ましくは無置換、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、1−ピペリジニル基、又は1−ピロリジニル基である。「置換基を有しても良いC1−C6アルキル基」が置換基を有する場合、置換基の数は特に制限されないが、好ましくは1個である。
R4、R5、又はR6で示される「置換基を有しても良いC1−C6アルキル基」としては、好ましくはC1−C4アルキル基、又は2個のC1−C4アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているC1−C4アルキル基(C1−C4アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に4〜8員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。)であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエチルアミノエチル基、1−ピペリジニルメチル基、又は1−ピロリジニルメチル基である。
R7で示される「置換基を有しても良いC1−C6アルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは無置換である。
R7で示される「置換基を有しても良いC1−C6アルキル基」としては、好ましくはC1−C4アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、又はn−ブチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
Xが、含窒素C3−C10ヘテロシクロアルキレンであり;
Yが、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7であり;
W及びZが、各々独立してN又はCHであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基、置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む4〜10員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり;
R4、R5、R6及びR7が、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いC1−C6アルキル基である化合物又はその塩が好ましい。
Xが、含窒素C3−C10ヘテロシクロアルキレンであり(ここで窒素原子は一般式(I)の−COYのカルボニル基と結合する);
Yが、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7であり;
W及びZが、各々独立してN又はCHであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基、置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む4〜10員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり;
R4、R5、R6及びR7が、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いC1−C6アルキル基である化合物又はその塩が好ましい。
Xが、アゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり;
Yが、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7であり;
W及びZが、各々独立してN又はCHであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基、置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む4〜10員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり;
R4、R5、R6及びR7が、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いC1−C6アルキル基である、化合物又はその塩がより好ましい。
Xが、アゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり(ここで窒素原子は一般式(I)の−COYのカルボニル基と結合する);
Yが、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7であり;
W及びZが、各々独立してN又はCHであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基、置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む4〜10員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり;
R4、R5、R6及びR7が、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いC1−C6アルキル基である、化合物又はその塩がより好ましい。
Xが、アゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり;
Yが、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7であり;
W及びZが、独立してN又はCHであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子又はC1−C6アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C4アルコキシ置換C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を1個含む4〜6員の単環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり;
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)である場合、
R4、R5、及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、C1−C6アルキル基、2個のC1−C6アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているC1−C6アルキル基(C1−C6アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に4ー8員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。)であり;
Yが−C≡C−R7である場合、
R7が、水素原子又はC1−C6アルキル基である、化合物又はその塩がより好ましい。
Xが、アゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり(ここで窒素原子は一般式(I)の−COYのカルボニル基と結合する);
Yが、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7であり;
W及びZが、独立してN又はCHであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子又はC1−C6アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C4アルコキシ置換C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を1個含む4〜6員の単環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり;
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)である場合、
R4、R5、及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、C1−C6アルキル基、2個のC1−C6アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているC1−C6アルキル基(C1−C6アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に4ー8員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。)であり;
Yが−C≡C−R7である場合、
R7が、水素原子又はC1−C6アルキル基である、化合物又はその塩がより好ましい。
Xが、1,3−アゼチジニレン、1,3−ピロリジニレン、又は1,3−ピペリジニレンであり;
Yが、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7であり;
ZがNのとき、WがNであり、ZがCHのとき、WがN又はCHであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子又はC1−C4アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ置換C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を1個含む4〜6員の単環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり;
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)である場合、
R4、R5、及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、C1−C6アルキル基、2個のC1−C6アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているC1−C6アルキル基(C1−C6アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に4〜8員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。)であり;
Yが−C≡C−R7である場合、
R7が、水素原子又はC1−C4アルキル基である、化合物又はその塩がより好ましい。
Xが、1,3−アゼチジニレン、1,3−ピロリジニレン、又は1,3−ピペリジニレンであり(ここで窒素原子は一般式(I)の−COYのカルボニル基と結合する);
Yが、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7であり;
ZがNのとき、WがNであり、ZがCHのとき、WがN又はCHであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子又はC1−C4アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ置換C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を1個含む4〜6員の単環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり;
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)である場合、
R4、R5、及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、C1−C6アルキル基、2個のC1−C6アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているC1−C6アルキル基(C1−C6アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に4〜8員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。)であり;
Yが−C≡C−R7である場合、
R7が、水素原子又はC1−C4アルキル基である、化合物又はその塩がより好ましい。
Xが、1,3−アゼチジニレン、1,3−ピロリジニレン、又は1,3−ピペリジニレンであり;
Yが、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7であり;
ZがNのとき、WがNであり、ZがCHのとき、WがN又はCHであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、メトキシ基、フェニル基、4−クロロフェニル基、2−チエニル基、又はシアノ基であり;
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)である場合、
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、1−ピペリジニルメチル基、又は1−ピロリジニルメチル基であり;
Yが−C≡C−R7である場合、
R7がメチル基である、化合物又はその塩がより好ましい。
Xが、1,3−アゼチジニレン、1,3−ピロリジニレン、又は1,3−ピペリジニレンであり(ここで窒素原子は一般式(I)の−COYのカルボニル基と結合する);
Yが、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7であり;
ZがNのとき、WがNであり、ZがCHのとき、WがN又はCHであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、メトキシ基、フェニル基、4−クロロフェニル基、2−チエニル基、又はシアノ基であり;
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)である場合、
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、1−ピペリジニルメチル基、又は1−ピロリジニルメチル基であり;
Yが−C≡C−R7である場合、
R7がメチル基である、化合物又はその塩がより好ましい。
(1)ZがNで、WがNの場合、
Xが1,3−ピペリジニレンで、
Yがビニル基であり、
(2)ZがCHで、WがNの場合、
Xが1,3−ピロリジニレン、又は1,3−ピペリジニレンで、
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−(R7)であり、
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)の場合、
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、1−ピペリジニルメチル基、又は1−ピロリジニルメチル基であり、
Yが−C≡C−(R7)の場合、
R7がメチル基であり、
(3)ZがCHで、WがCHの場合、
Xが1,3−アゼチジニレン、又は1,3−ピロリジニレンで、
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)であり、
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、1−ピペリジニルメチル基又は1−ピロリジニルメチル基であり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、フェニル基、2−チエニル基、又はシアノ基である、化合物又はその塩がより好ましい。
(1)ZがNで、WがNの場合、
Xが1,3−ピペリジニレンで(ここで窒素原子は一般式(I)の−COYのカルボニル基と結合する)、
Yがビニル基であり、
(2)ZがCHで、WがNの場合、
Xが1,3−ピロリジニレン、又は1,3−ピペリジニレンで(ここで窒素原子は一般式(I)の−COYのカルボニル基と結合する)、
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−(R7)であり、
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)の場合、
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、1−ピペリジニルメチル基、又は1−ピロリジニルメチル基であり、
Yが−C≡C−(R7)の場合、
R7がメチル基であり、
(3)ZがCHで、WがCHの場合、
Xが1,3−アゼチジニレン、又は1,3−ピロリジニレンで(ここで窒素原子は一般式(I)の−COYのカルボニル基と結合する)、
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)であり、
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、1−ピペリジニルメチル基又は1−ピロリジニルメチル基であり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、フェニル基、2−チエニル基、又はシアノ基である、化合物又はその塩がより好ましい。
Xが1,3−ピペリジニレンであり;
Yがビニル基であり;
ZがCHであり;
WがNであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、又はシアノ基である、化合物又はその塩がより好ましい。
Xが1,3−ピペリジニレンであり(ここで窒素原子は一般式(I)の−COYのカルボニル基と結合する);
Yがビニル基であり;
ZがCHであり;
WがNであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、又はシアノ基である、化合物又はその塩がより好ましい。
Xが1,3−ピペリジニレンであり;
Yがビニル基であり;
ZがCHであり;
WがNであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子であり、他方が水素原子、又はハロゲン原子である、化合物又はその塩が特に好ましい。
Xが1,3−ピペリジニレンであり(ここで窒素原子は一般式(I)の−COYのカルボニル基と結合する);
Yがビニル基であり;
ZがCHであり;
WがNであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子であり、他方が水素原子、又はハロゲン原子である、化合物又はその塩が特に好ましい。
好適な本発明化合物としては、以下のものが例示できる:
(1)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物1)
(2)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−ブロモベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物2)
(3)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−(チオフェン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物3)
(4)(R)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−メタクリロイルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物4)
(5)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物5)
(6)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−シアノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物6)
(7)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物7)
(8)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−(2−メトキシエチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物8)
(9)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物9)
(10)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(4−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物10)
(11)(R)−4−アミノ−N−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−メタクリロイルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物11)
(12)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物12)
(13)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物13)
(14)(R,E)−4−アミノ−N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物14)
(15)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物15)
(16)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物16)
(17)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物17)
(19)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物19)
(20)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ピペリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物20)
(21)(R,E)−4−アミノ−N−(5−(チオフェン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物21)
(22)(R)−4−アミノ−N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物22)
(23)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5,6−ジメチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物23)
(24)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物24)
(25)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物25)
(26)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(3−メチルブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物26)
(27)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物27)
(28)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−(チオフェン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物28)
(29)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物29)
(30)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物30)
(31)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−(4−クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物31)
(32)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物32)
(33)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物33)
(34)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物34)
(35)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物35)
(36)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物36)
(37)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ピペリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物37)
(38)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物38)
(39)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−シアノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物39)
(40)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−(2−メトキシエチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物40)
(42)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物42)
(43)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物43)
(44)(R,E)−4−アミノ−N−(5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物44)
(45)1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物45)
(46)7−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物46)
(47)(E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼチジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物47)
(48)(R)−7−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物48)
(49)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物49)
(50)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物50)
(51)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物51)
(52)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物52)
(53)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物53)
(54)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ピぺリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物54)
(55)(R)−7−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物55)
(56)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物56)
(58)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物58)
(59)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物59)
(60)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物60)
(61)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ピぺリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物61)
本発明化合物(I)は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物(I)の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
用いられる試薬としてはブロモシアン、クロロシアン、ヨードシアン、1,1−カルボンイミドイルビス−1H−イミダゾール等のシアノ化合物が例示できる。一般式(II)で表される化合物1モルに対して、シアノ化合物を0.5〜5モル、好ましくは0.9〜1.5モル用いて行われる。なお、当該シアノ化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類(例えば、メタノール、エタノール等)、炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等)、ニトリル類(例えば、アセトニトリル等)、エーテル類(例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は0.1〜100時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。反応温度としては0〜120℃であり、好ましくは0〜90℃である。
このようにして得られる一般式(III)で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
一般式(V)で表される化合物をアルキル化試薬として用いる場合、塩基存在下で製造することができる。一般式(V)において、L4は、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホン酸エステル、p−トルエンスルホン酸エステル等の脱離基が挙げられ、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。一般式(V)で表される化合物は、一般式(IV)で表される化合物1モルに対して、1〜10モル用いることができ、好ましくは1〜5モルである。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が挙げられ、塩基の使用量としては、一般式(IV)で表される化合物1モルに対して、1〜100モル用いることができ、好ましくは2〜10モルである。
溶媒としてはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N−メチルピロリジン−2−オン、アセトニトリル、などを単一又は混合して用いることができる。反応時間は0.1〜100時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。反応温度としては0℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは0〜100℃である。
光延試薬は、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジイプロピルアゾジカルボキシレート等が例示できる。光延試薬の使用量は、一般式(IV)で表される化合物1モルに対して1〜10モル、好ましくは1〜5モル用いて行われる。
ホスフィン試薬は、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチホスフィンが例示できる。ホスフィン試薬は、一般式(IV)で表される化合物1モルに対して、1〜10モル、好ましくは1〜5モル用いて行われる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばトルエン、ベンゼンテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、−78〜200℃、好ましくは0〜50℃である。反応時間は、通常、5分〜3日間、好ましくは10分〜10時間である。
このようにして得られる一般式(VII)で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次の工程に付すことができる。
一般式(VII)において、L3で表される脱離基としては、臭素原子又はヨウ素原子であり、当該化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
本工程において、一酸化炭素の圧力は、通常1気圧〜10気圧であり、好ましくは1気圧〜5気圧である。アルコール化合物の使用量は、一般式(VII)で表される化合物1モルに対して、1〜10モル用いることができ、好ましくは1〜5モルである。アルコール化合物の例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ジエチルアミノエタノール、イソブタノール、4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン、3−モルホリノプロパノール、ジエチルアミノプロパノール等があげられる。
本工程で利用可能な遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体等)であり、必要に応じて、リガンド(例、トリフェニルホスフィン、キサントホス、トリ−tert−ブチルホスフィン等)を添加する。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式(VII)で表される化合物1モルに対して、通常0.0001〜1モル、好ましくは0.001〜0.5モルである。リガンドの使用量としては、一般式(VII)で表される化合物1モルに対して、通常0.0001〜4モル、好ましくは0.01〜2モルである。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ニトリル類(例えば、アセトニトリル等)、エーテル類(例えば、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール等)、非プロトン性極性溶媒(例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。
反応時間は0.1〜100時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。
反応温度としては0℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは0〜150℃である。
この反応後にはカルボン酸化合物(VIII)と使用したアルコールに対応したエステル体の混合物となるため、加水分解反応を行い一般式(VIII)で表される化合物に変換処理を行う。加水分解は塩基を用いて行い、例えばジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、カリウム−tert−ブチラート、ナトリウム−tert−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
反応時間は0.1〜100時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。
反応温度としては0℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは0〜150℃である。
このようにして得られる一般式(VIII)で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
アミド化試薬として、適当な縮合剤、または活性化剤の存在下、一般式(VIII)で表される化合物1モルに対して、一般式(III)を0.5〜10モル、好ましくは1〜3モル用いて行われる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、tert−ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、−78〜200℃、好ましくは0〜50℃である。反応時間は、通常、5分〜3日間、好ましくは5分〜10時間である。
縮合剤、活性化剤としては、例えばジフェニルリン酸アジド、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドと1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、O−(7−アザベンゾトリアゾ−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルヘキサウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、1,1−カルボニルジイミダゾール、N−ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられる。
このようにして得られる一般式(IX)で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、本発明化合物(I)の製造に利用することができる。
一般式(VII)において、L3で表される脱離基としては、臭素原子又はヨウ素原子であり、当該化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
本工程において、一酸化炭素の圧力は、1気圧〜10気圧であり、好ましくは1気圧〜5気圧である。
本工程で利用可能な遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体等)であり、必要に応じて、リガンド(例、トリフェニルホスフィン、キサントホス、トリ−tert−ブチルホスフィン等)を添加する。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式(IX)で表される化合物1モルに対して、通常0.0001〜1モル、好ましくは0.001〜0.5モルである。リガンドの使用量としては、一般式(VII)で表される化合物1モルに対して、通常0.0001〜4モル、好ましくは0.01〜2モルである。
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン、カリウム−tert−ブチラート、ナトリウム−tert−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式(VII)で表される化合物1モルに対して、通常0.1〜50モル、好ましくは1〜20モルである。
反応時間は0.1〜100時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。
反応温度としては0℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは0〜150℃である。
このようにして得られる一般式(IX)で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、本発明化合物(I)の製造に利用することができる。
反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類(例えば、メタノール等)、炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等)、ニトリル類(例えば、アセトニトリル等)、エーテル類(例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は0.1〜100時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。反応温度としては0〜120℃であり、好ましくは0〜90℃である。
このようにして得られる一般式(X)で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
アミド化試薬としてY−COOHで表されるカルボン酸を用いる場合、適当な縮合剤の存在下、一般式(X)で表される化合物1モルに対して、カルボン酸を0.5〜10モル、好ましくは1〜3モル用いて行われる。なお、当該カルボン酸は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、tert−ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、−78〜200℃、好ましくは0〜50℃である。反応時間は、通常、5分〜3日間、好ましくは5分〜10時間である。
縮合剤としては、例えばジフェニルリン酸アジド、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドと1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、O−(7−アザベンゾトリアゾ−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルヘキサウロニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、カリウム−tert−ブチラート、ナトリウム−tert−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。添加量としては、一般式(X)で表される化合物1モルに対して、1〜100モルであり、好ましくは1〜10モルである。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば水、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、−78〜200℃、好ましくは−20〜50℃である。反応時間は、通常、5分〜3日間、好ましくは5分〜10時間である。
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、カリウム−tert−ブチラート、ナトリウム−tert−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。添加量としては、一般式(X)で表される化合物1モルに対して、1〜100モル用いることができ、好ましくは1〜10モルである。
このようにして得られる一般式(I)で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本工程は一般式(VIII)で表される化合物に製造法4、工程6、7と同様の操作にて一般式(XII)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は一般式(XII)で表される化合物に製造法2、工程4と同様の操作にて一般式(I)で表される化合物を製造する工程である。
このようにして得られる一般式(I)で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、クミル基等のアラルキル基;例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等の低級アルカノイル基;例えばベンゾイル基;例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基;例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基;例えばp−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基;例えばトリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基;例えばテトラヒドロピラニル基;例えばトリメチルシリルエトキシメチル基;例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、tert−ブチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等;例えばtert−ブチルスルフィニル基等の低級アルキルスルフィニル基等;例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等、例えばフタルイミド基等のイミド基が挙げられ、特にトリフルオロアセチル基、アセチル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、クミル基等が好ましい。
「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基等の低級アルキル基;例えばトリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基;例えばメトキシメチル基、2−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基;例えばテトラヒドロピラニル基;例えばトリメチルシリルエトキシメチル基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、2,3−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基;例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、tert−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基等の低級アルキル基;例えば2,2,2−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基;例えばアリル基等の低級アルケニル基;例えばトリメチルシリルエトキシメチル基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、tert−ブチル基、アリル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、トリメチルシリルエトキシメチル基;等が好ましい。
「カルボニル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール、エチレンアセタール、トリメチレンアセタール、ジメチルアセタール等のケタール、アセタール等が挙げられる。
「アミド基又はインドールのような活性プロトンを有する官能基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基等の低級アルキル基;例えばトリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基;例えばメトキシメチル基、2−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基;例えばテトラヒドロピラニル基;例えばトリメチルシリルエトキシメチル基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、2,3−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基;例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、tert−ブチルジメチルシリル基、アセチル基が好ましい。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;例えばアンモニウム塩;例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩;例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
「BTKが関与する免疫疾患」とは、BTKの機能を欠失、抑制及び/又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び/又は完治する疾患が挙げられる。
対象となる免疫疾患としては、BTKの発現及び/又は活性の異常に起因する免疫疾患であれば特に制限はされないが、例えばアレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患などが挙げられる。
既存の関節リウマチ薬(例えばpan−JAK阻害剤であるTofacitnib)では、NK細胞数を低下させることで宿主の免疫能が低下し、ヘルペスウイルスによる感染や発癌のリスクが高いという問題点があることが指摘されていた(ACR HOTILINE, December 14, 2012)。
本発明化合物又はその塩は細胞選択性が高く、NK細胞などに対する抑制能が低いことから、宿主免疫抑制リスクが低く安全性が高いという利点を有する。
また、本発明化合物又はその塩は、マウス破骨細胞における骨吸収を抑制し、骨密度を回復することから、破骨細胞が関わる病態(骨粗鬆症など)に対しても有用である。
対象となる免疫疾患としては、アレルギー疾患及び自己免疫疾患が好ましく、より好ましくはアトピー性皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アレルギー性鼻炎又は花粉症であり、特に好ましくは関節リウマチである。
賦形剤としては、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アメ粉、ヒプロメロース等が挙げられる。
崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
コーティング剤としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、ヒプロメロース、白糖等が挙げられる。
溶剤としては、水、プロピレングリコール、生理食塩液が挙げられる。
溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、エタノール、α−シクロデキストリン、マクロゴール400、ポリソルベート80等が挙げられる。
懸濁化剤としては、カラギーナン、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、塩化カリウム等が挙げられる。
pH調節剤・緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、塩酸、乳酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
無痛化剤としては、プロカイン塩酸塩、リドカイン等が挙げられる。
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、クレゾール、ベンザルコニウム塩化物等が挙げられる。
抗酸化剤としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、天然ビタミンE等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、食用青色1号、銅クロロフィル等が挙げられる。
矯味・矯臭剤としてはアスパルテーム、サッカリン、スクラロース、l−メントール、ミントフレーバー等が挙げられる。
安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酸化マグネシウム、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
カラム:YMC社製YMC−Triart C18,2.0X50mm,1.9μm
MS検出:ESI positive
UV検出:254及び210nm
カラム流速:0.5mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
インジェクション量:1μL
グラディエント(表1)
カラム:YMC社製YMC−Actus Triart C18,20×50mm,5μmとYMC社製YMC−Actus Triart C18,20×10mm,5μmを連結したものを使用した。
UV検出:254nm
MS検出:ESI positive
カラム流速:25mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ぎ酸)
インジェクション量:0.1−0.5mL
s:シングレット
d:ダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
dd:ダブル ダブレット
dt:ダブル トリプレット
td:トリプル ダブレット
tt:トリプル トリプレット
ddd:ダブル ダブル ダブレット
ddt:ダブル ダブル トリプレット
dtd:ダブル トリプル ダブレット
tdd:トリプル ダブル ダブレット
m:マルチプレット
br:ブロード
brs:ブロードシングレット
CDI:カルボニルジイミダゾール
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
NMP:1−メチル−2−ピロリジノン
DMSO:ジメチルスルホキシド
TFA:トリフルオロ酢酸
WSC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物
HATU:(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メタンイミニウム ヘキサフルオロホスフェート
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオライド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
Boc:tert-ブトキシカルボニル
Boc2O:二炭酸ジ−tert−ブチル
DMAP:ジメチルアミノピリジン
(S)−N−Boc−3−ピぺリジノール20gをトルエン100mLに溶解し、0℃にてトリエチルアミン21mL、メタンスルホニルクロライド9.2mLを加えた。氷冷下にて1時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色固体として26.8g得た。
国際公開第2007/126841号パンフレットに記載されている方法にて合成した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン14.6g、工程1で得られた(S)−tert−ブチル 3−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート25g、炭酸カリウム69gをDMA150mLの懸濁溶液を100℃に加熱し、10時間撹拌した。室温に冷却後、水300mLを加え生じた固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥し表題化合物を黄色固体として26.9g得た。
物性値:m/z[M+H]+ 446.2
物性値:m/z[M+H]+ 363.1
(S)−(−)−N−Boc−3−ピロリジノール935mgをクロロホルム15mLに溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン1.04mL、メタンスルホニルクロライド467μLを加えた。室温にて1.5時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、無色油状の表題化合物1.3gを得た。
物性値:m/z[M+H]+ 266.1
国際公開第2007/126841号パンフレットに記載されている方法にて合成した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン20.0g、工程1で得られた(S)−tert−ブチル 3−(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート23g、炭酸カリウム32gをDMA200mLへ懸濁させた溶液を85℃に加熱し、3時間撹拌した。室温に冷却後、水400mLを加え生じた固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥し表題化合物を淡黄色固体として23.5g得た。
物性値:m/z[M+H]+ 431.0
上記工程2で得られた(R)−tert−ブチル 3−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート2.0g、2−ジエチルアミノエタノール3.1mL、Pd(PPh3)2Cl2 163mgを,NMP 20mLに溶解し、系内を一酸化炭素で置換した後、120℃に加熱した。1時間撹拌後、室温まで冷却してメタノールを10mL加えた後、5N水酸化ナトリウム水溶液を6mL加え10分撹拌した。水を加えた後、クロロホルムで水層を洗浄し、水層を塩酸でpH4に調整して析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、乾燥し表題化合物を淡黄色固体として1.35g得た。
物性値:m/z[M+H]+ 349.1
物性値:m/z[M+H]+ 161.1
(工程1)(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
合成例2で得られた(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸 94mgのTHF4mLの懸濁溶液にCDI50mgを加え室温で3時間撹拌した。氷冷下5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン66mgを加え、リチウムヘキサメチルジシラザン−THF1.0M溶液を滴下した。氷冷下30分撹拌後、水を1mL加え、THFを除媒した。残渣に水を4mL加え、生じた固体を濾別し、ヘキサン/酢酸エチル=1/1 5mLで洗浄し、表題化合物を白色固体として106mg得た。
物性値:m/z[M+H]+ 513.2
(工程1)で得られた(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート5.6mgを4N塩酸/1,4−ジオキサン1mLを加え、1時間撹拌後、エバポレーターで除媒した。残渣にクロロホルム2mL、トリエチルアミン7.6μLを加え氷冷後、塩化アクリル0.9μLを加えた。1.5h撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣をシリカゲルカラムで精製し(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール)表題化合物を白色固体として2.6mg得た。
実施例1に準じ、合成例2の(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸と5−ブロモベンゾ[d]オキサゾール−2−アミンから表題化合物を白色固体として得た。
(工程1)5−(チオフェン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミンの合成
5−ブロモベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン100mg、リン酸カリウム249mg、チオフェン−2−イルボロン酸90mgをDME2.5mL、水0.5mLに懸濁させ、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン38mgを加え、マイクロウェーブ反応装置で140℃、20分間加熱した。反応溶液を除媒し、アミンゲルクロマトグラフィーで精製し(溶出液:クロロホルム/メタノール)、表題化合物を淡茶色固体として93mg得た。
物性値:m/z[M+H]+ 216.8
合成例2で得られた(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸 19mgのTHF2mLの懸濁溶液にCDI10mgを加え室温で2時間撹拌した。氷冷下工程1で得られた5−(チオフェン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン17mgを加え、リチウムヘキサメチルジシラザン−THF1.0M溶液105μLを滴下した。氷冷下30分撹拌後、水を1mL加え、THFを除媒した。残渣に水を4mL加え、生じた固体を濾別し、ヘキサン/酢酸エチル=1/1 5mLで洗浄し、目的物を淡茶色固体として13mg得た。
物性値:m/z[M+H]+ 561.3
(工程2)で得られた(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((5−(チオフェン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート9mgに4N塩酸/1,4−ジオキサン1mLを加え、1時間撹拌後、エバポレーターで除媒した。残渣にクロロホルム2mL、トリエチルアミン12μLを加え氷冷後、塩化アクリル1.3μLを加えた。1.5h撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))で精製し、表題化合物を白色固体として2.1mg得た。
実施例1に準じ、塩化アクリルの代わりに塩化メタクリルを用いて表題化合物を白色固体として得た。
実施例1に準じ、塩化アクリルの代わりにクロトン酸クロリドを用いて表題化合物を白色固体として得た。
(工程1)(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((5−シアノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
合成例2で得られた(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸2.32gをDMA25mLに溶解させ、CDI2.01gを加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に5−シアノベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン1.12gを加え、その後ナトリウム−tert−ブチラート1.23gを加えた。室温で2時間撹拌し、水を加えた後、2N塩酸でpHを調節して固体を析出させ濾取して乾燥させ、表題化合物を淡黄色固体として2.66g得た。
物性値:m/z[M+H]+ 505.3
工程1で得られた(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((5−シアノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート2.1gをジクロロメタン10mLに懸濁させ、室温でTFA10mLを加えた。2時間撹拌した後、TFAをエバポレーターで除媒した。さらにトルエンで共沸を行い、残渣をNMP20mL、水2mLを加え氷冷した。炭酸カリウム2.88g、塩化アクリル0.4mLを加え、氷冷下撹拌した。2時間後水、2N塩酸を加えてpHを調整し、生じた固体を濾取した。その後シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルムーメタノール)で精製し、目的物を白色固体として0.7g得た。
実施例6に準じ、合成例2の(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸と5−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−2−アミンから表題化合物を淡茶色固体として得た。
実施例6に準じ、合成例2の(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸と5−(2−メトキシエチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミンから表題化合物を白色固体として得た。
実施例6に準じ、合成例2の(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸とオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミンから表題化合物を白色固体として得た。
実施例6に準じ、合成例2の(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸と4−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2−アミンから表題化合物を白色固体として得た。
実施例6に準じ、実施例12(工程2)で得られた(R)−4−アミノ−N−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミドと塩化アクリルの代わりに塩化メタクリルを用いて表題化合物を白色固体として得た。
(工程1)(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
合成例2で得られた(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸 1.0gのDMA10mLの溶液にCDI895mgを加え室温で1時間撹拌した。5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン462mgを加え、ナトリウム−tert−ブチラート−THF1.0M溶液9mLを滴下した。室温下30分撹拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液10mLを加えてTHFを除媒した。1時間撹拌後、2N塩酸で晶析させ、水/メタノールを加えて完全に晶析させた後、生じた固体を濾取し、表題化合物1.14gを微黄色固体として得た。
物性値:m/z[M+H]+ 497.2
工程1で得られた(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イルカルボニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート3.06gとヨウ化ナトリウム5.5gをアセトニトリル30mLに懸濁させ、室温下トリメチルシリルクロライド4.7mLを加えた。室温下1時間撹拌し、飽和重曹水を加え、固体を析出させた。10分撹拌後固体を濾取し、乾燥させて表題化合物2.07gを薄褐色固体として得た。
物性値:m/z[M+H]+ 398.0
工程2で得られた(R)−4−アミノ−N−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド2gと炭酸カリウム2.1gをNMP20mL、水2mLに溶解させ氷冷下撹拌した。塩化アクリル0.4mLを加え1時間撹拌した。水を加え、塩酸でpHを調整し、析出した固体を濾取した。濾取した固体をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物を1.79g白色固体として得た。
(工程1)(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
合成例1で得た(R)−tert−ブチル 3−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート 300mgをNMP3mLに溶解させた。ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン118mg、キサントホス20mg、N−メチルモルホリン0.15mLを加え、脱気操作を行った。その後酢酸パラジウム7.6mgを加え、一酸化炭素雰囲気下110℃に加熱して2時間撹拌した。冷却後、メタノール4.5mLと5N水酸化ナトリウム水溶液0.45mLを加え、室温で30分撹拌した。その後2N塩酸でpHを5.3に調整し、生じた固体を濾取した。粗体をシリカゲルカラムで精製し(クロロホルム/メタノール)表題化合物を257mg白色固体として得た。
物性値:m/z[M+H]+ 479.3
工程1で得た(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート5gをアセトニトリル50mLに懸濁させ、ヨウ化ナトリウム7.85gを加えた。室温で撹拌下、トリメチルシリルクロライド6.65mLを滴下し1時間撹拌した。水87.5mLと5N水酸化ナトリウム水溶液12.5mLを加えた後、氷冷した。塩化アクリル0.895mLを滴下し氷冷下1時間撹拌した。水を加え生じた固体を濾取して水洗し乾燥して表題化合物4.13gを白色固体として得た。
実施例13に準じ、塩化アクリルの代わりにクロトン酸クロリドを用いて表題化合物を白色固体として得た。
実施例1の工程1で得られた(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート5mgに4N塩酸/1,4−ジオキサン1mLを加え、10分撹拌した。その後エバポレーターで除媒し、トルエンで共沸した。残渣にDMF1mLに溶解させ、DIPEA8.5μLと(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩2.4mg及びHATU5.5mgを加えた。室温で1時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))で精製し、表題化合物を3.96mg白色固体として得た。
実施例15に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例15に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例15に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例15に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例15に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(ピペリジン−1−イル)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例15に準じ、実施例3(工程2)で得られた(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((5−(チオフェン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例15に準じ、実施例13(工程1)で得られた(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートと、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりにブタ−2−イノイル酸を用いることで表題化合物を淡黄色固体として得た。
(工程1)(R)−1−(1−アシロキシピペリジン−3−イル)−4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の合成
合成例2で得られた(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸1gに4N塩酸/1,4−ジオキサン15mLを加え、室温で1時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエンを加え共沸した。残渣にクロロホルム50mL、トリエチルアミン3.8mLを加えた。撹拌しながら、塩化アクリル780μLを徐々に加えた。反応終了を確認後、2−プロパノールを加え反応を停止した。除媒し、残渣にギ酸水溶液を加え、pH3に調節すると固体が析出した。生じた固体を濾取して乾燥して、黄色固体として表題化合物を840mg得た。
物性値:m/z[M+H]+ 318.1
上記工程1で得られた(R)−1−(1−アシロキシピペリジン−3−イル)−4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸5mgをDMF150μLに溶解させた。その溶液にジイソプロピルエチルアミン8.26μL、5、6−ジメチルベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン3.85mg、HATU9mgを加えた。終夜撹拌後、DMSO850μLを加え、逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))で精製し、表題化合物を白色固体として1.2mg得た。
(工程1)(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピリジン−1−カルボキシレートの合成
合成例3で得られた(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸 100mgのDMF5mLの溶液にCDI56mgを加え室温で1時間撹拌した。
氷冷下5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン73mgを加え、60%水素化ナトリウム17mgを加えた。氷冷下30分撹拌後、水を1mL加え反応を停止した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)で精製することにより、表題化合物を114mg白色固体として得た。
物性値:m/z[M+H]+ 499.1
工程1で得られた(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート15mgを4N塩酸/1,4−ジオキサン1.5mLを加え、1時間撹拌後、エバポレーターで除媒した。残渣にクロロホルム2mL、トリエチルアミン21μLを加え氷冷後、塩化アクリル2.4μLを加えた。3h撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣をシリカゲルカラムで精製し(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール)表題化合物を6.8mg白色固体として得た。
実施例24に準じ、塩化アクリルの代わりにクロトン酸クロリドを用いて表題化合物を白色固体として得た。
実施例24に準じ、塩化アクリルの代わりに3−メチルブタ−2−エノイルクロリドを用いて表題化合物を白色固体として得た。
実施例24に準じ、合成例3の(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸とベンゾ[d]オキサゾール−2−アミンから表題化合物を白色固体として得た。
実施例24に準じ、合成例3の(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸と5−(チオフェン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミンから表題化合物を白色固体として得た。
実施例24に準じ、合成例3の(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸と5−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2−アミンから表題化合物を淡黄色固体として得た。
実施例24に準じ、合成例3の(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸と5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミンから表題化合物を淡黄色固体として得た。
(工程1)5−(4−クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミンの合成
実施例3の工程1に準じ、チオフェン−2−イルボロン酸の代わりに4−クロロフェニルボロン酸を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
物性値:m/z[M+H]+ 245.1
実施例24に準じ、合成例3の(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸と上記工程1で得られた5−(4−クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミンから表題化合物を白色固体として得た。
実施例24の工程1で得られた(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート15mgに4N塩酸/1,4−ジオキサン1.5mLを加え、10分撹拌した。その後エバポレーターで除媒し、トルエンで共沸した。残渣にDMF1mLに溶解させ、DIPEA13μLと(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩3.7mg及びHATU8.4mgを加えた。室温で1時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))で精製し、表題化合物を白色固体として4.2mg得た。
実施例32に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例32に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例32に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例32に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例32に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(ピペリジン−1−イル)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例6に準じ、合成例3の(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸と5−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−2−アミンから表題化合物を白色固体として得た。
実施例6に準じ、合成例3の(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸と5−シアノベンゾ[d]オキサゾール−2−アミンから表題化合物を白色固体として得た。
実施例6に準じ、合成例3の(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸と5−(2−メトキシエチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミンから淡黄色固体として得た。
(工程1)(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートの合成
合成例3の(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸20mgをTHF1mLに懸濁させ、撹拌下室温でCDI12mgを加えた。室温下終夜撹拌し、5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン24mgを加えた後氷冷し、リチウムヘキサメチルジシラザン−THF1.0M溶液172μLを滴下した。1時間撹拌後、酢酸30μLを加え反応を停止した。除媒後残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))で精製し、表題化合物を白色固体として12.8mg得た。
物性値:m/z[M+H]+ 541.1
上記工程1で得られた(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート12.8mgに4N塩酸/1,4−ジオキサンを1.5mL加え1時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン1mLで共沸した。残渣にクロロホルム1mL、トリエチルアミン16μLを加え氷冷下撹拌した。溶液に塩化アクリルを1.9μL加え1時間撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣を残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))で精製し、表題化合物を白色固体として3.46mg得た。
実施例41 工程1で得られた(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート5mgに4N塩酸/1,4−ジオキサン1mLを加え30分撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン1mLで共沸した。残渣をDMF1mLに溶解し、DIPEA7.9μLと(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩2.2mg及びHATU5.18mgを加えた。室温で1時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))で精製し、表題化合物を白色固体として3.04mg得た。
(工程1)(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートの合成
合成例3の(R)−4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸32mgをTHF2mLに懸濁させ、撹拌下室温でCDI55mgを加えた。室温下終夜撹拌し、5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン28mgを加えた後氷冷し、リチウムヘキサメチルジシラザン−THF1.0M溶液183μLを滴下した。1時間撹拌後、水を加え生じた固体を濾取した。固体をヘキサン/酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、表題化合物を35mg淡黄色固体として得た。
物性値:m/z[M+H]+ 533.3
上記工程1で得られた(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート8mgにジクロロメタン500μLを加え、さらにトリフルオロ酢酸200μL加え30分撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン1mLで共沸した。残渣にクロロホルム2mL、トリエチルアミン11μLを加え氷冷下撹拌した。溶液に塩化アクリルを1.2μL加え1時間撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣を残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))で精製し、表題化合物を白色固体として1.58mg得た。
実施例43 工程1で得られた(R)−tert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート5mgにジクロロメタン500μLを加え、さらにトリフルオロ酢酸200μL加え30分撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン1mLで共沸した。残渣をDMF1mLに溶解し、DIPEA6.5μLと(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩1.9mg及びHATU4.3mgを加えた。室温で1時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))で精製し、表題化合物を白色固体として2.88mg得た。
(工程1)tert−ブチル 3−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
tert−ブチル 3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート240mgをクロロホルム2mLに溶解し、0℃にてトリエチルアミン290μL、メタンスルホニルクロライド130μLを加えた。氷冷下にて1時間撹拌したのち、クロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。その残渣に国際公開第2007/126841号パンフレットに記載されている方法にて合成した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン300mg、炭酸カリウム570mg、DMA3mLを加え100℃に加熱し、11時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をアミンゲルクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン/酢酸エチル=1:1→0:1)表題化合物を淡黄色固体として232mg得た。
物性値:m/z[M+H]+ 417.1
工程1で得られたtert−ブチル 3−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート262mgをメタノール10mL、トリエチルアミン1mLに溶解させた。一酸化炭素雰囲気に変換後、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタンを51mg加え、80℃で14時間加熱した。冷却後、溶液を除媒し残渣に1,4−ジオキサン1mLを加え、さらに5N水酸化ナトリウム水溶液500μLを加えた。室温で3時間撹拌後、2N塩酸でpHを4に調整して氷冷し、水を加えて析出した固体を濾取し、乾燥することで表題化合物を淡茶色固体として42mg得た。
物性値:m/z[M+H]+ 335.2
上記工程2で得られた4−アミノ−1−(1−(tert−ブチルオキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸42mgをDMF3mLに溶解し、CDI24mgを加え室温で終夜撹拌した。さらにCDI4mgを加え30分撹拌した。溶液に5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン42mgを加え氷冷し、水素化ナトリウム(60%)10mgを加えた。1時間撹拌後、水で反応を停止し、除媒した。残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))で精製し、表題化合物を白色固体として34mg得た。
物性値:m/z[M+H]+ 485.2
上記工程3で得られたtert−ブチル−3−(4−アミノ−3−((5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート10mgに4N塩酸/1,4−ジオキサンを1mL加え1時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン1mLで共沸した。残渣にクロロホルム1mL、トリエチルアミン14μLを加え氷冷下撹拌した。溶液に塩化アクリルを1.7μL加え1時間撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣を残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))で精製し、表題化合物を白色固体として0.69mg得た。
(工程1) tert−ブチル 3−(4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートの合成
物性値:m/z[M+H]+435.0
物性値:m/z[M+H]+416.0
上記工程2で得られた、tert−ブチル 3−(4−アミノ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート32mg、5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン20mg、ジアザビシクロウンデセン28μLをDMF1mLに溶解させ、さらに1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン9mgを加え、一酸化炭素雰囲気下80℃で1.5時間撹拌した。クロロホルムと水で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン/酢酸エチル=1/1→酢酸エチル/メタノール=10/1)淡茶色固体として表題化合物を20mg得た。
物性値:m/z[M+H]+ 484.2
上記工程3で得られたtert−ブチル 3−(4−アミノ−5−((5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート5mgに4N塩酸/1,4−ジオキサンを1mL加え1時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン1mLで共沸した。残渣にクロロホルム1mL、トリエチルアミン14μLを加え氷冷下撹拌した。溶液に塩化アクリルを1.7μL加え1時間撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣を残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))で精製し、表題化合物を白色固体として2.21mg得た。
実施例46の工程3で得られたtert−ブチル 3−(4−アミノ−5−((5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート5mgに4N塩酸/1,4−ジオキサンを1mL加え1時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン1mLで共沸した。残渣をDMF1mLに溶解し、DIPEA14.4μLと(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩4.1mg及びHATU9.4mgを加えた。室温で1時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))で精製し、表題化合物を4.67mg得た。
(工程1)(R)−tert−ブチル 3−(4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートの合成
国際公開第2005/042556号パンフレットに記載されている方法にて合成した、4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン5.00g、(S)−tert−ブチル 3−(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート19.1g、炭酸セシウム23.5gをアセトニトリル25mLに懸濁させ、60℃で3時間加熱した。冷却後、水とメタノールを加え生じた固体を濾取、乾燥して表題化合物を淡茶色固体として5.65g得た。
上記工程1で得られた(R)−tert−ブチル 3−(4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート5gに28%アンモニア水40mLを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置で、100℃で1.5時間撹拌した。氷冷下1時間撹拌して析出した固体を濾取し、冷メタノールで洗浄し、表題化合物を白色固体として3.91g得た。
上記工程2で得られた、tert−ブチル 3−(4−アミノ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート93mg、5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン110mg、ジアザビシクロウンデセン100μLをDMF2mLに溶解させ、さらに1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン35mgを加え、一酸化炭素雰囲気下80℃で2.5時間撹拌した。クロロホルムと水で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン/酢酸エチル=1/1→酢酸エチル/メタノール=10/1)淡茶色固体として表題化合物を106mg得た。
物性値:m/z[M+H]+ 498.1
上記工程3で得られた(R)−tert−ブチル 3−(4−アミノ−5−((5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート20mgに4N−塩酸/1,4−ジオキサンを1mL加え1時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン1mLで共沸した。残渣にクロロホルム2mL、トリエチルアミン28μLを加え氷冷下撹拌した。溶液に塩化アクリルを3.2μL加え1時間撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣を残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))で精製し、表題化合物を白色固体として3.52mg得た。
実施例48の工程3で得られた(R)−tert−ブチル 3−(4−アミノ−5−((5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート13mgに4N塩酸/1,4−ジオキサンを1mL加え1時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン1mLで共沸した。残渣をDMF1mLに溶解し、DIPEA14.4μLと(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩4.1mg及びHATU9.6mgを加えた。
室温で1時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))で精製し、表題化合物を6.66mg得た。
実施例49に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例49に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例49に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例49に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例49に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(ピぺリジン−1−イル)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
(工程1)(R)−tert−ブチル 3−(4−アミノ−5−((5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートの合成
実施例48の工程3に準じ、5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミンの代わりに5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−アミンを用いることで表題化合物を褐色固体として得た。
物性値:m/z[M+H]+ 540.3
実施例48の工程4に準じ、上記工程1で得られた(R)−tert−ブチル 3−(4−アミノ−5−((5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートを用いて表題化合物を白色固体として得た。
実施例55の工程1で得られた(R)−tert−ブチル 3−(4−アミノ−5−((5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)カルバモイル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート13mgに4N塩酸/1,4−ジオキサンを1mL加え1時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン1mLで共沸した。残渣をDMF1mLに溶解し、DIPEA14.4μLと(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩4.1mg及びHATU9.6mgを加えた。室温で1時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))で精製し、表題化合物を6.66mg得た。
実施例56に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例56に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例56に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例56に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例56に準じ、(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩の代わりに(E)−4−(ピぺリジン−1−イル)ブタ−2−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
国際公開第2008/121742号パンフレットの方法に準じて合成し、表題化合物を白色固体として得た。
BTKキナーゼ活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、パーキンエルマー社のLabChip(登録商標)シリーズ試薬消耗品価格表にFL−Peptide 2がBTKキナーゼ活性測定において基質ペプチドとして対応していることが記載されていたので、FL−Peptide 2を基質に用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトBTK蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。
化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をDMSOで段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液(20mM HEPES(pH 7.5)、2mM dithiotheitol、0.01% Triton X−100)中にBTK蛋白質、基質ペプチド(終濃度は1μM)、塩化マグネシウム(終濃度は10mM)、ATP(終濃度は45μM)と本発明化合物のDMSO溶液(DMSOの終濃度は5%)を加えて25℃で40分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度30mMになるようEDTAを加えることで反応を停止させた。最後に、LabChip EZ Reader II(パーキンエルマー社)でリン酸化されなかった基質ペプチド(S)とリン酸化されたペプチド(P)をマイクロ流路キャピラリー電気泳動によって分離・検出した。SとPそれぞれのピークの高さからリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を50%抑制することのできる化合物濃度をIC50値(nM)と定義し以下の表15〜表17に示した。
1)BTK阻害活性測定
試験例1と同様にして、BTK阻害活性測定を測定した。
2)EGFR阻害活性測定
EGFRキナーゼ活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、パーキンエルマー社のLabChip(登録商標)シリーズ試薬消耗品価格表にFL−Peptide 22がEGFRキナーゼ活性測定において基質ペプチドとして対応していることが記載されていたので、そのアミノ酸配列を参考にしてビオチン化ペプチド(biotin−EEPLYWSFPAKKK)を作製した。試験に用いた精製リコンビナントヒトEGFR蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。
化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をDMSOで段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液(20mM HEPES(pH 7.5)、2mM dithiotheitol、0.01% Triton X−100)中にEGFR蛋白質、基質ペプチド(終濃度は250nM)、塩化マグネシウム(終濃度は10mM)、塩化マンガン(終濃度は10mM)、ATP(終濃度は1.5μM)と本発明化合物のDMSO溶液(DMSOの終濃度は2.5%)を加えて25℃で120分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度24mMになるようEDTAを加えることで反応を停止させた後、Euラベル化抗リン酸化チロシン抗体PT66(パーキンエルマー社)とSureLight APC−SA(パーキンエルマー社)を含む検出液を添加し室温で2時間以上静置した。最後に、PHERAstar FS(BMG LABTECH社)で波長337nmの励起光照射時における蛍光量を620nmと665nmの二波長で測定した。二波長の蛍光量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を50%抑制することのできる化合物濃度をIC50値(nM)と定義した。
3)BTK阻害選択性
上記1)及び2)で得られた結果をもとに、「EGFR阻害活性 IC50値(nM)/BTK阻害活性 IC50値(nM)」を算出することにより、被験化合物のBTK阻害選択性を確認した。
BTKを発現しているびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫株であるTMD8細胞は、10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640培地(ライフテクノロジーズ社)中に懸濁させた。EGFR過剰発現・高活性化ヒト類上皮癌細胞株であるA431細胞は、10%ウシ胎児血清を含むDMEM,high glucose培地(ライフテクノロジーズ社)中に懸濁させた。細胞懸濁液を、384ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに播種し、5%炭酸ガス含有の培養器中37℃で1日培養した。本発明化合物、および比較例化合物1をDMSOに溶解し、DMSOを用いて被験化合物を終濃度の500倍の濃度になるように希釈した。被験化合物のDMSO溶液を各細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにDMSOの最終濃度が0.2%になるように加え、5%炭酸ガス含有の培養器中37℃でさらに3日培養した。化合物添加前および化合物存在下での3日間培養後の細胞数計測はセルタイターグロ(プロメガ社)を用いて、プロメガ社の推奨するプロトコールに基づき行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、50%阻害する被験化合物の濃度(GI50(nM))を求めた。
ヒトB細胞リンパ腫由来細胞株RamosをRPMI1640培地で懸濁後、2.0×106(cells/well)濃度で培養プレートに播種し、12時間37℃のCO2インキュベーター(SANYO社)内で培養した。比較例化合物1、実施例化合物12及び実施例化合物13をそれぞれDMSOにて段階希釈し、細胞を播種したプレートに添加し、1時間CO2インキュベーター内で培養した。その後、Goat F(ab')2 anti−human IgM antibody−UNLB(southern biotech社)にて10分間の刺激を行った。その後、細胞を回収し、細胞ペレットに50μL(1×プロテアーゼ阻害剤(Roche社)、1×フォスフォターゼカクテル阻害剤(Sigma社)を含む細胞抽出液(NP−40;Invitrogen社))を添加し、10分氷上で静置した。回収した細胞抽出液中のタンパク量をDC protein assay(Biorad社)にて定量し、レーンあたり20μgのタンパクをCriterion TGXTM(Biorad社)にアプライし、泳動後、Trans−BlotTM TurboTM(Biorad社)を用いてウエスタンブロットを実施した。その後、BTK phosphor(pY223)抗体(EPITOMICS社)及びBTK抗体(Abcam社)を用いてLAS4000(GEヘルスケア社)にてリン酸化BTKタンパク及びBTKタンパクを検出した。その後、それぞれの検出されたタンパクの発光強度から、BTKタンパクに対するリン酸化BTKタンパクの比を求め、リン酸化BTKタンパクを50%抑制することのできる化合物濃度をIC50値(nM)と定義した。表22にはリン酸化BTK阻害濃度(IC50;(nM))を示す。
B細胞を標的としたリツキサンは関節リウマチを含む自己抗体によって誘発される自己免疫疾患に効果を示すことが知られている(非特許文献;Rastetter et al.,Annu Rev Med,55,2004)。
本試験より、本発明化合物はB細胞受容体刺激を介したB細胞の活性化を抑制することが確認されたので、自己抗体産生に関わるB細胞が関与する自己免疫疾患に対する優れた薬効を示すと考えられた。
ラット好塩基球性白血病細胞RBL−2H3を10%FBS含有MEM培地で懸濁後、培養プレートに播種し、12時間37℃のCO2インキュベーター(SANYO社)内で培養した。培養上清を除去し、細胞を洗浄後、抗DNP−mouse IgE(Alpha Diagnostic Inc社)溶液を加え、1時間CO2インキュベーター内で培養した。培養上清を除去し、細胞を洗浄後、MEM培地を添加し、比較例化合物1、実施例化合物1、実施例化合物12及び実施例化合物13をそれぞれDMSOにて段階希釈し、細胞を播種したプレートに添加し、30分間CO2インキュベーター内で培養した。
さらにDNP−BSA(LSL社)溶液を添加し、15分間CO2インキュベーター内で培養した。培養上清を回収し、PGD2−MOX EIA kit (Cayman Chemical社)を用いて、添付のプロトコールに従い反応させ、SUNRISE RAINBOW THERMO(TECAM社)にて吸光度を測定した。測定した吸光度を基に培養上清中のPGD2量を算出し、コントロールと比較して、PGD2産生量を50%抑制することのできる化合物濃度をIC50値(nM)と定義した。表23にはPGD2産生阻害濃度(IC50;(nM))を示す。
肥満細胞上のFCε受容体にIgE抗体が結合し、それら抗体が抗原により架橋されると肥満細胞は活性化し、種々の化学伝達物質(ヒスタミン、PGD2やロイコトリエン)が放出又は分泌される。これらは、気管支喘息やアレルギー性鼻炎などのアレルギー疾患の発症と深く関連していることが知られている(非特許文献:Ellmeier W.,et al.,FEBS Journal.,278,2011)。
本発明化合物はFCε受容体下流で肥満細胞の化学伝達物質の放出又は分泌を制御することが確認されたため、アレルギー疾患に対する優れた薬効を示すと考えられた。
本試験は非特許文献(Brand DD, et al., Nat Protoc. 2007;2,1269−1275、Xu D. et al.,JPET, 2012 Apr;341(1):90−103)に記載された方法に準じて行った。7週齢雄性/DBA/1マウス(日本チャールス・リバー社)に4mg/mLウシタイプ2コラーゲン溶液(コラーゲン技術研修会)とフロイント完全アジュバント(DIFCO社)の等量混合溶液(エマルジョン)100μL/bodyを背部皮内注射した(初回免疫)。その21日後、4mg/mLウシタイプ2コラーゲン溶液(コラーゲン技術研修会)とフロイント完全アジュバント(DIFCO社)の等量混合溶液(エマルジョン)100μL/bodyを尾根部に皮内注射し、追加免疫を行った。追加免疫実施日(day0とする)を含め、21日間、Vehicle、実施例化合物12、実施例化合物13または比較例化合物1の1日1回の経口投与を継続した。day0、day4、day7、day10、day14、day17、day21に肉眼にて関節炎の兆候をスコア化(0:変化無し、1:指1本の腫脹、2:指2本以上の腫脹、3:甲の腫脹、4:全指の腫脹かつ手足首におよぶ腫脹)し、四肢の合計を個体の点数(最高16点)とし、各投与群の同モデルにおける作用を比較した。結果を図1に示す。
図1から、本発明化合物は、比較化合物1と比べて、追加免疫後の関節炎スコアの上昇を完全に抑えており、本発明化合物が関節リウマチの発症に対する優れた予防効果を有することが確認された。なお、本試験に使用した実施例化合物の用量では顕著な体重減少、脱毛を含む皮膚障害などの毒性は認められなかった。
本試験は非特許文献(Brand DD, et al., Nat Protoc. 2007;2,1269−1275、Xu D. et al.,JPET, 2012 Apr;341(1):90−103)に記載された方法に準じて行った。7週齢雄性/DBA/1マウス(日本チャールス・リバー社)に4mg/mLウシタイプ2コラーゲン溶液(コラーゲン技術研修会)とフロイント完全アジュバント(DIFCO社)の等量混合溶液(エマルジョン)100μL/bodyを背部皮内注射した(初回免疫)。その21日後、4mg/mLウシタイプ2コラーゲン溶液(コラーゲン技術研修会)とフロイント完全アジュバント(DIFCO社)の等量混合溶液(エマルジョン)100μL/bodyを尾根部に皮内注射し、追加免疫を行った。追加免疫より6日目を投与開始日(day0)とし、15日間、Vehicle、実施例化合物13または比較例化合物1の1日1回の経口投与を継続した。day0、day4、day7、day11、day14に肉眼にて関節炎の兆候をスコア化(0:変化無し、1:指1本の腫脹、2:指2本以上の腫脹、3:甲の腫脹、4:全指の腫脹かつ手足首におよぶ腫脹)し、四肢の合計を個体の点数(最高16点)とした。結果を図2に示す。
Vehicle、実施例化合物12、及び比較例化合物1を用いて、試験例7と同様の試験を行った。結果を図3に示す。
TNP−IgEマウス(日本クレア社)を用いて皮膚症状を伴うI型アレルギーモデル(皮膚炎モデル)を作製した。本マウスは、アレルゲン(抗原)として汎用されているハプテンTNP(トリニトロフェノール)に特異的なIgEを恒常的に産生する遺伝子改変BALB/cマウスで、免疫を行うことなくアレルゲンを投与するだけで、アレルギー反応を誘発することができる。本マウスの両耳の耳介皮膚にアレルゲンであるピクリルクロライド(ナカライテスク社)の0.025%アセトン溶液を10μL/earで塗布し、ダイヤルシックネスゲージ(尾崎製作所、PEACOCK G−2M)で耳介の肥厚を抗原塗布後2時間にて測定した。両耳の肥厚値(アレルゲン塗布前の前値を0mmとする)の平均値を個体の値とした。Vehicle、比較例化合物1、実施例化合物1、実施例化合物6、実施例化合物12、または実施例化合物13は、アレルゲン塗布の30分前に経口投与した。
以下の計算式によって耳介腫脹抑制率(%)を算出した。結果を表24に示す。
モルモット(日本SLC社)を用い、鼻閉症状を伴うI型アレルギーモデル(鼻炎モデル)を作製した。感作日をday0として、1mg/mLの卵白アルブミン生理食塩液(OVA溶液)を1mL/bodyで23G針付1mLシリンジを用いて皮下投与し感作する。day7、day14、day21に10mg/mL OVA溶液を両側の鼻腔内に20μLずつ投与することで、アレルギー反応を誘発することができる。day21の抗原惹起2時間前にvehicle又は実施例化合物13を単回経口投与した。day20に各個体の鼻腔抵抗値を測定し、個々の個体のpre値とし、day21の抗原惹起15分後及び240分後に鼻腔抵抗値を測定した。
比較例化合物1及び本発明化合物を用いて二週間反復投与によるSDラットの体重増加への影響を溶媒投与群と比較した。各群の平均体重がほぼ均一になるように、無作為層別化法により各群4匹として以下のように群分けした(一日目)。
グループ1:比較例化合物1(280mg/kg)を1日1回経口投与、グループ2:実施例化合物12(750mg/kg)を1日1回経口投与、グループ3:実施例化合物13(750mg/kg)を1日1回経口投与した。
化合物投与による全身毒性を表す指標として、体重変化率(BWC;Body Weight Change)を使用した。BWCは、以下の式に従って算出した。
MRL/lprマウス(日本エスエルシー社)はヒト全身性エリテマトーデスに類似した自己免疫疾患症状を自然発症するマウスモデルとして汎用されているため、本試験の薬効評価に使用した。14週齢での下顎部及び腋窩部のリンパ節の腫脹を下に群分けを行い、群分け日より42日間、Vehicleまたは実施例化合物13懸濁液を用いて1日1回の経口投与を継続した。最終投与日の末梢血中の尿素窒素濃度及び抗dsDNA抗体濃度を測定した。結果を図5に示す。
Claims (24)
- 下記一般式(I)
Yは、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7を示し;
W及びZは、各々独立してN又はCHを示し;
nは、0から2の整数を示し;
R1は、置換基を有しても良いアミノ基を示し;
R2及びR3は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基、置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む4〜10員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基、又はシアノ基を示し;
R4、R5、R6及びR7は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いC1−C6アルキル基を示す。)
で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する免疫疾患の予防及び/又は治療剤。 - 一般式(I)中、
Xが、含窒素C3−C10ヘテロシクロアルキレンであり;
nが0であり;
R1がアミノ基である、請求項1記載の免疫疾患の予防及び/又は治療剤。 - 一般式(I)中、
Xがアゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり;
nが0であり;
R1がアミノ基である、請求項1又は2記載の免疫疾患の予防及び/又は治療剤。 - 一般式(I)中、
Xが、アゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり;
Yが、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7であり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子又はC1−C6アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C4アルコキシ置換C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を1個含む4〜6員の単環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり;
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)である場合、
R4、R5、及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、C1−C6アルキル基、2個のC1−C6アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているC1−C6アルキル基(C1−C6アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に4ー8員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。)であり;
Yが−C≡C−R7である場合、
R7が、水素原子又はC1−C6アルキル基である、請求項1〜3のいずれか1項記載の免疫疾患の予防及び/又は治療剤。 - 一般式(I)中、
Xが、1,3−アゼチジニレン、1,3−ピロリジニレン、又は1,3−ピペリジニレンであり;
Yが、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7であり;
ZがNのとき、WがNであり、ZがCHのとき、WがN又はCHであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子又はC1−C4アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ置換C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を1個含む4〜6員の単環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり;
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)である場合、
R4、R5、及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、C1−C6アルキル基、2個のC1−C6アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているC1−C6アルキル基(C1−C6アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に4ー8員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。)であり;
Yが−C≡C−R7である場合、
R7が、水素原子又はC1−C4アルキル基である、請求項1〜4のいずれか1項記載の免疫疾患の予防及び/又は治療剤。 - 一般式(I)中、
Xが、1,3−アゼチジニレン、1,3−ピロリジニレン、又は1,3−ピペリジニレンであり;
Yが、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7であり;
ZがNのとき、WがNであり、ZがCHのとき、WがN又はCHであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、メトキシ基、フェニル基、4−クロロフェニル基、2−チエニル基、又はシアノ基であり;
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)である場合、
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、1−ピペリジニルメチル基、又は1−ピロリジニルメチル基であり;
Yが−C≡C−R7である場合、
R7がメチル基である、請求項1〜5のいずれか1項記載の免疫疾患の予防及び/又は治療剤。 - 一般式(I)中、
(1)ZがNで、WがNの場合、
Xが1,3−ピペリジニレンで、
Yがビニル基であり、
(2)ZがCHで、WがNの場合、
Xが1,3−ピロリジニレン、又は1,3−ピペリジニレンで、
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−(R7)で、
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)の場合、
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、1−ピペリジニルメチル基、又は1−ピロリジニルメチル基であり、
Yが−C≡C−(R7)の場合、
R7がメチル基であり、
(3)ZがCHで、WがCHの場合、
Xが1,3−アゼチジニレン、又は1,3−ピロリジニレンで、
Yが−C((R4)=C(R5)(R6)で、
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、1−ピペリジニルメチル基又は1−ピロリジニルメチル基であり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、フェニル基、2−チエニル基、又はシアノ基である、請求項1〜6のいずれか1項記載の免疫疾患の予防及び/又は治療剤。 - 一般式(I)中、
Xが1,3−ピペリジニレンであり;
Yがビニル基であり;
ZがCHであり;
WがNであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、又はシアノ基である、請求項1〜7のいずれか1項記載の免疫疾患の予防及び/又は治療剤。 - 一般式(I)で表される化合物が、以下の化合物群から選択されるものである請求項1〜8のいずれか1項記載の免疫疾患の予防及び/又は治療剤。
(1)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(2)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−ブロモベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(3)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−(チオフェン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(4)(R)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−メタクリロイルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(5)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(6)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−シアノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(7)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(8)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−(2−メトキシエチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(9)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、)
(10)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(4−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(11)(R)−4−アミノ−N−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−メタクリロイルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(12)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(13)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(14)(R,E)−4−アミノ−N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(15)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(16)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(17)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(18)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(19)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(20)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ピペリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(21)(R,E)−4−アミノ−N−(5−(チオフェン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(22)(R)−4−アミノ−N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(23)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5,6−ジメチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(24)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(25)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(26)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(3−メチルブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(27)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(28)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−(チオフェン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(29)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(30)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(31)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−(4−クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(32)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(33)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(34)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(35)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(36)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(37)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ピペリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(38)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(39)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−シアノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(40)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−(2−メトキシエチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(41)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(42)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(43)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(44)(R,E)−4−アミノ−N−(5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(45)1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(46)7−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(47)(E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼチジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(48)(R)−7−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(49)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(50)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(51)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(52)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(53)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(54)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ピぺリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(55)(R)−7−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(56)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(57)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(58)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(59)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(60)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(61)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ピぺリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド。 - 免疫疾患が、アレルギー疾患、自己免疫疾患、又は炎症性疾患である請求項1〜9のいずれか1項記載の免疫疾患の予防及び/又は治療剤。
- 免疫疾患が、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アレルギー性鼻炎又は花粉症である請求項1〜10のいずれか1項記載の免疫疾患の予防及び/又は治療剤。
- 免疫疾患が、関節リウマチである請求項1〜11のいずれか1項記載の免疫疾患の予防及び/又は治療剤。
- 免疫疾患の予防及び/又は治療剤を製造するための、下記一般式(I)
Yは、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7を示し;
W及びZは、各々独立してN又はCHを示し;
nは、0から2の整数を示し;
R1は、置換基を有しても良いアミノ基を示し;
R2及びR3は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基、置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む4〜10員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基、又はシアノ基を示し;
R4、R5、R6及びR7は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いC1−C6アルキル基を示す。)
で表される化合物又はその塩の使用。 - 一般式(I)中、
Xが、含窒素C3−C10ヘテロシクロアルキレンであり;
nが0であり;
R1がアミノ基である、請求項13記載の使用。 - 一般式(I)中、
Xがアゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり;
nが0であり;
R1がアミノ基である、請求項13又は14記載の使用。 - 一般式(I)中、
Xが、アゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり;
Yが、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7であり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子又はC1−C6アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C4アルコキシ置換C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を1個含む4〜6員の単環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり;
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)である場合、
R4、R5、及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、C1−C6アルキル基、2個のC1−C6アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているC1−C6アルキル基(C1−C6アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に4ー8員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。)であり;
Yが−C≡C−R7である場合、
R7が、水素原子又はC1−C6アルキル基である、請求項13〜15のいずれか1項記載の使用。 - 一般式(I)中、
Xが、1,3−アゼチジニレン、1,3−ピロリジニレン、又は1,3−ピペリジニレンであり;
Yが、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7であり;
ZがNのとき、WがNであり、ZがCHのとき、WがN又はCHであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子又はC1−C4アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ置換C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を1個含む4〜6員の単環式の不飽和複素環基、又はシアノ基であり;
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)である場合、
R4、R5、及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、C1−C6アルキル基、2個のC1−C6アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているC1−C6アルキル基(C1−C6アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に4ー8員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。)であり;
Yが−C≡C−R7である場合、
R7が、水素原子又はC1−C4アルキル基である、請求項13〜16のいずれか1項記載の使用。 - 一般式(I)中、
Xが、1,3−アゼチジニレン、1,3−ピロリジニレン、又は1,3−ピペリジニレンであり;
Yが、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7であり;
ZがNのとき、WがNであり、ZがCHのとき、WがN又はCHであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、メトキシ基、フェニル基、4−クロロフェニル基、2−チエニル基、又はシアノ基であり;
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)である場合、
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、1−ピペリジニルメチル基、又は1−ピロリジニルメチル基であり;
Yが−C≡C−R7である場合、
R7がメチル基である、請求項13〜17のいずれか1項記載の使用。 - 一般式(I)中、
(1)ZがNで、WがNの場合、
Xが1,3−ピペリジニレンで、
Yがビニル基であり、
(2)ZがCHで、WがNの場合、
Xが1,3−ピロリジニレン、又は1,3−ピペリジニレンで、
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−(R7)で、
Yが−C(R4)=C(R5)(R6)の場合、
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、1−ピペリジニルメチル基、又は1−ピロリジニルメチル基であり、
Yが−C≡C−(R7)の場合、
R7がメチル基であり、
(3)ZがCHで、WがCHの場合、
Xが1,3−アゼチジニレン、又は1,3−ピロリジニレンで、
Yが−C((R4)=C(R5)(R6)で、
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、1−ピペリジニルメチル基又は1−ピロリジニルメチル基であり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、フェニル基、2−チエニル基、又はシアノ基である、請求項13〜18のいずれか1項記載の使用。 - 一般式(I)中、
Xが1,3−ピペリジニレンであり;
Yがビニル基であり;
ZがCHであり;
WがNであり;
nが0であり;
R1がアミノ基であり;
R2及びR3の一方が水素原子であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、又はシアノ基である、請求項13〜19のいずれか1項記載の使用。 - 一般式(I)で表される化合物が、以下の化合物群から選択されるものである請求項13〜20のいずれか1項記載の使用。
(1)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(2)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−ブロモベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(3)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−(チオフェン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(4)(R)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−メタクリロイルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(5)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(6)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−シアノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(7)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(8)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−(2−メトキシエチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(9)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、)
(10)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(4−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(11)(R)−4−アミノ−N−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−メタクリロイルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(12)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(13)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(14)(R,E)−4−アミノ−N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(15)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(16)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(17)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(18)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(19)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(20)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ピペリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(21)(R,E)−4−アミノ−N−(5−(チオフェン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(22)(R)−4−アミノ−N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(23)(R)−1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5,6−ジメチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(24)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(25)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(26)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(3−メチルブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(27)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(28)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−(チオフェン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(29)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(30)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(31)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−(4−クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(32)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(33)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(34)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(35)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(36)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(37)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ピペリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(38)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(39)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−シアノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(40)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−(2−メトキシエチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(41)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(42)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(43)(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(44)(R,E)−4−アミノ−N−(5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(45)1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド、
(46)7−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(47)(E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼチジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(48)(R)−7−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(49)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(50)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(51)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(52)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(53)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(54)(R,E)−4−アミノ−N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ピぺリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(55)(R)−7−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(56)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(57)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(58)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(59)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(60)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
(61)(R,E)−4−アミノ−N−(5−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−7−(1−(4−(ピぺリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド。 - 免疫疾患が、アレルギー疾患、自己免疫疾患、又は炎症性疾患である請求項13〜21のいずれか1項記載の使用。
- 免疫疾患が、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アレルギー性鼻炎又は花粉症である請求項13〜22のいずれか1項記載の使用。
- 免疫疾患が、関節リウマチである請求項13〜23のいずれか1項記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015017386 | 2015-01-30 | ||
JP2015017386 | 2015-01-30 | ||
PCT/JP2016/052732 WO2016121953A1 (ja) | 2015-01-30 | 2016-01-29 | 免疫疾患の予防及び/又は治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP6093485B2 true JP6093485B2 (ja) | 2017-03-08 |
JPWO2016121953A1 JPWO2016121953A1 (ja) | 2017-04-27 |
Family
ID=56543555
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016533731A Active JP6093485B2 (ja) | 2015-01-30 | 2016-01-29 | 免疫疾患の予防及び/又は治療剤 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9782412B2 (ja) |
EP (1) | EP3120852B1 (ja) |
JP (1) | JP6093485B2 (ja) |
KR (1) | KR101858421B1 (ja) |
CN (2) | CN113768935A (ja) |
AU (1) | AU2016213030B2 (ja) |
BR (1) | BR112017016278B1 (ja) |
CA (1) | CA2975372C (ja) |
DK (1) | DK3120852T3 (ja) |
ES (1) | ES2734364T3 (ja) |
HU (1) | HUE045532T2 (ja) |
MX (1) | MX2017009863A (ja) |
MY (1) | MY197518A (ja) |
PH (1) | PH12017501336A1 (ja) |
PL (1) | PL3120852T3 (ja) |
PT (1) | PT3120852T (ja) |
RU (1) | RU2705154C2 (ja) |
SG (1) | SG11201704430SA (ja) |
TR (1) | TR201910158T4 (ja) |
TW (1) | TWI638817B (ja) |
WO (1) | WO2016121953A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK3115365T3 (en) | 2015-01-30 | 2018-05-28 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | HIS UNKNOWN SALT OF CONDENSED PYRIMIDIDE COMPOUND AND CRYSTALS THEREOF |
EP4079306A4 (en) * | 2019-12-19 | 2024-01-10 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | THERAPEUTIC AGENT HAVING A CONDENSED PYRIMIDINE COMPOUND AS THE ACTIVE INGREDIENT |
CN112209894B (zh) * | 2020-10-23 | 2023-06-06 | 贵州医科大学 | 5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物、制备方法及其应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008054827A2 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Pharmacyclics, Inc. | Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using |
JP2009518434A (ja) * | 2005-12-08 | 2009-05-07 | アボット・ラボラトリーズ | タンパク質キナーゼ阻害薬としての9員ヘテロ二環式化合物 |
WO2009057733A1 (ja) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 血管新生阻害活性を有する新規インドール誘導体 |
WO2013108809A1 (ja) * | 2012-01-19 | 2013-07-25 | 大鵬薬品工業株式会社 | 3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物及びその塩 |
JP2014520863A (ja) * | 2011-07-13 | 2014-08-25 | ファーマサイクリックス,インク. | Bruton型チロシンキナーゼの阻害剤 |
WO2015022926A1 (ja) * | 2013-08-12 | 2015-02-19 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE522216T1 (de) * | 2006-09-13 | 2011-09-15 | Takeda Pharmaceutical | Verwendung von 2-6-(3-amin-piperidin-1-yl)-3- methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1- ylmethyl-4-fluor-benzonitril zur behandlung von diabetes, krebs, autoimmunerkrankungen und hiv- infektionen |
TWI546290B (zh) | 2008-06-27 | 2016-08-21 | 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 | 雜芳基化合物及其用途 |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
EP2890691B1 (en) * | 2012-08-31 | 2018-04-25 | Principia Biopharma Inc. | Benzimidazole derivatives as itk inhibitors |
-
2016
- 2016-01-29 BR BR112017016278-4A patent/BR112017016278B1/pt active IP Right Grant
- 2016-01-29 AU AU2016213030A patent/AU2016213030B2/en active Active
- 2016-01-29 RU RU2017127126A patent/RU2705154C2/ru active
- 2016-01-29 PL PL16743556T patent/PL3120852T3/pl unknown
- 2016-01-29 HU HUE16743556A patent/HUE045532T2/hu unknown
- 2016-01-29 CN CN202111054911.9A patent/CN113768935A/zh active Pending
- 2016-01-29 WO PCT/JP2016/052732 patent/WO2016121953A1/ja active Application Filing
- 2016-01-29 CN CN201680007390.2A patent/CN107206001B/zh active Active
- 2016-01-29 TR TR2019/10158T patent/TR201910158T4/tr unknown
- 2016-01-29 ES ES16743556T patent/ES2734364T3/es active Active
- 2016-01-29 SG SG11201704430SA patent/SG11201704430SA/en unknown
- 2016-01-29 EP EP16743556.9A patent/EP3120852B1/en active Active
- 2016-01-29 MX MX2017009863A patent/MX2017009863A/es unknown
- 2016-01-29 CA CA2975372A patent/CA2975372C/en active Active
- 2016-01-29 DK DK16743556.9T patent/DK3120852T3/da active
- 2016-01-29 PT PT16743556T patent/PT3120852T/pt unknown
- 2016-01-29 MY MYPI2017701813A patent/MY197518A/en unknown
- 2016-01-29 KR KR1020177018431A patent/KR101858421B1/ko active IP Right Grant
- 2016-01-29 TW TW105102962A patent/TWI638817B/zh active
- 2016-01-29 JP JP2016533731A patent/JP6093485B2/ja active Active
- 2016-10-19 US US15/297,196 patent/US9782412B2/en active Active
-
2017
- 2017-07-24 PH PH12017501336A patent/PH12017501336A1/en unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009518434A (ja) * | 2005-12-08 | 2009-05-07 | アボット・ラボラトリーズ | タンパク質キナーゼ阻害薬としての9員ヘテロ二環式化合物 |
WO2008054827A2 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Pharmacyclics, Inc. | Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using |
WO2009057733A1 (ja) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 血管新生阻害活性を有する新規インドール誘導体 |
JP2014520863A (ja) * | 2011-07-13 | 2014-08-25 | ファーマサイクリックス,インク. | Bruton型チロシンキナーゼの阻害剤 |
WO2013108809A1 (ja) * | 2012-01-19 | 2013-07-25 | 大鵬薬品工業株式会社 | 3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物及びその塩 |
WO2015022926A1 (ja) * | 2013-08-12 | 2015-02-19 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6035423B2 (ja) | 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩 | |
US11046696B2 (en) | Fused pyrimidine compound or salt thereof | |
RU2729636C2 (ru) | Конденсированное пиримидиновое соединение или его соль | |
TW201124395A (en) | Therapeutic compounds and related methods of use | |
TW202116774A (zh) | 炔類衍生物及其製備方法和用途 | |
JP6093485B2 (ja) | 免疫疾患の予防及び/又は治療剤 | |
JP6093486B2 (ja) | 縮合ピリミジン化合物の新規な塩及びその結晶 | |
WO2023185073A1 (zh) | Parp7抑制剂及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20161012 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20161115 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170105 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170207 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170210 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6093485 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |