CN104860890B - T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN104860890B
CN104860890B CN201510214627.1A CN201510214627A CN104860890B CN 104860890 B CN104860890 B CN 104860890B CN 201510214627 A CN201510214627 A CN 201510214627A CN 104860890 B CN104860890 B CN 104860890B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
inhibitor
salt
ethyl
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510214627.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104860890A (zh
Inventor
周鼎
崔大为
蔡振伟
陈平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Hongbo Zhiyuan Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Original Assignee
Shanghai Hongbo Zhiyuan Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Hongbo Zhiyuan Pharmaceutical Ltd By Share Ltd filed Critical Shanghai Hongbo Zhiyuan Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Priority to CN201510214627.1A priority Critical patent/CN104860890B/zh
Publication of CN104860890A publication Critical patent/CN104860890A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104860890B publication Critical patent/CN104860890B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Abstract

本发明提供了T790M突变型EGFR的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用，所述抑制剂为具有通式(I)结构特征的嘧啶类化合物。该类化合物可抑制多种肿瘤细胞，尤其是能够选择性作用于EGFR L858R/T790M以及EGFRE745_A750/T790M肺癌细胞。对比野生型癌细胞，该类化合物的IC50要高10倍甚至100倍的数量级差别。该类化合物是一类新颖的能够克服现有EGFR‑TKI的耐药性并具有选择性的蛋白酶抑制剂，可应用于制备抗肿瘤药物。

Description

T790M突变型EGFR的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及用于***的药物，具体涉及T790M突变型EGFR的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
在过去30年里，肺癌死亡率上升了465％，发病率每年增长26.9％，已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因。这种死亡率最高的一种疾病，严重威胁着人类的健康。其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,简称NSCLC)占所有肺癌的80％以上，仅有三分之一的NSCLC患者存在手术治疗的机会，约70％的患者在就诊时已属局部晚期或是出现远处转移，失去了手术治疗机会。在这种情况下，药物治疗显得尤其重要。
在传统的癌症治疗过程中，化疗为主要的治疗手段；化疗药物非特异性地阻断细胞***从而使细胞死亡，它们在杀死肿瘤细胞的同时，也大大破坏了人体正常细胞的生长，带来许多不良反应。很多人因为担忧化疗的严重副作用而使心情悲观甚至放弃治疗，再加上化疗药物的耐药性，使NSCLC的化疗不容乐观，而延长化疗的周期只增加了毒副作用，并没有增加疗效。同时非小细胞肺癌的癌细胞对化疗、常规化疗不敏感，总缓解率也只有25％左右；由于这些原因的限制，非小细胞肺癌患者五年生存率低于20％。
在50％-80％的NSCLC病人中，他们的表皮生长因子受体(epidermal growthfactor receptor，EGFR)都过度表达，从而引起癌变。靶向EGFR药物主要有两类：一类是作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)；另一类是作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb)。已经应用于临床的第一代EGFR抑制剂如易瑞沙，埃罗替尼，拉帕替尼等，它们对于NSCLC肺癌的治疗取得了很大的成功，非小细胞肺癌患者五年生存率提高。同时，与化疗相比，它们的优势在于不会产生骨髓抑制，恶心和神经毒性等副作用；但它们在单独治疗时药效较低，且有非常明显的皮疹和腹泻等副作用，而且在使用一年后，患者对药物出现耐药性。研究认为EGFR基因T790M位点的突变是此类药物耐药的主要诱因，有临床案例数据显示，大约有50％的患者获得性耐药都源于T790M位点的突变所致。进一步研究证实，由于EGFR基因T790M突变，即编码的苏氨酸转变为甲硫氨酸，从而造成了空间位阻阻碍了抑制剂与ATP结合区结合最终导致了抑制剂活性丧失。目前也有研究显示T790M位点的突变不是直接影响抑制剂与EGFR的亲和性，而是突变导致EGFR与ATP的亲和性大大增加，使得抑制剂与EGFR的亲和性相对的大大降低了(抑制剂与ATP是竞争性结合)。第二代抑制剂如阿法替尼、达克替尼(Dacomitinib)，它们优于第一代的特征在于对EGFR的识别性增加，可以辨别肿瘤细胞和正常细胞，这样副作用就会减少；但这些分子对EGFRT790M突变体的选择性差，造成药物临床耐受剂量较低，在其最大耐受剂量(MTD)下，药物无法在体内达到其有效浓度而使得对多数耐药病人无效。
总之，目前的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)仍不能解决药物耐药性所引起的临床压力，而且现有的药物多是以喹唑啉或者喹啉胺类为基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制剂，其对野生型细胞的选择性差带来的毒副作用也是不可避免的。因此，迫切的需要新类型的，尤其是新颖骨架的化合物来解决耐药性、选择性差等问题。
发明内容
本发明的目的是，提供一种T790M突变型EGFR的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种T790M突变型EGFR的抑制剂，该抑制剂具有通式(I)的结构：
其中，X、Y、Z和U独立选自N、CH；
V选自CO、CHR8，其中R8选自氢、C1-C4取代烷基；
W选自O、NR9，其中R9选自氢、C1-C4取代烷基；
R1选自氢、卤素、C1-C4取代烷基；
R2选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4取代烷基；
R3和R4独立选自氢、C1-C4取代烷基；或者，R3、R4与N原子一起形成取代的单环、螺环或桥环；
R5、R6和R7独立选自氢、卤素、C1-C4取代烷基。
优选地，所述T790M突变型EGFR的抑制剂具有通式(V)的结构：
其中，R1选自氢、卤素、C1-C4取代烷基；R2选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4取代烷基；R3和R4独立选自氢、C1-C4取代烷基；或者，R3、R4与N原子一起形成取代的单环、螺环或桥环；R5、R6和R7独立选自氢、卤素、C1-C4取代烷基。
优选地，所述T790M突变型EGFR的抑制剂具有通式(VI)的结构：
其中，R1选自氢、卤素、C1-C4取代烷基；R2选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4取代烷基；R3和R4独立选自氢、C1-C4取代烷基；或者，R3、R4与N原子一起形成取代的单环、螺环或桥环。
优选地，所述T790M突变型EGFR的抑制剂选自以下结构式的化合物：
本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物含有至少一个如前面所述的T790M突变型EGFR的抑制剂或其对映体、非对映体、共振体，或所述抑制剂药学上可接受的盐或其前药分子，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了所述的T790M突变型EGFR的抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
在一个实施方案中，本申请提供了一种利用具有式I的化合物及其药学可接受的盐治疗人或其他哺乳动物肿瘤等过度增殖性疾病或症状。
在一个实施方案中，本申请所设计的化合物及其药学可接受的盐可以用于治疗或控制非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌等过度增值性疾病。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明涉及具有通式(I)结构特征的嘧啶类化合物，可以抑制多种肿瘤细胞，尤其是能够选择性作用于EGFR L858R/T790M以及EGFR E745_A750/T790M肺癌细胞。对比野生型癌细胞，该类化合物的IC50要高10倍甚至100倍的数量级差别。该类化合物是一类新颖的能够克服现有EGFR-TKI的耐药性并具有选择性的蛋白酶抑制剂。该类化合物可以抑制多种肿瘤细胞的生长，并对EGFR，Her家族其他蛋白酶产生抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，并可以克服现有药物吉非替尼，厄洛替尼等诱发的耐药。如本领域技术人员所理解的，本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐可用于制备抗肿瘤药物，用以治疗人类及其他哺乳动物的肿瘤等过渡增殖性疾病。
下列是本说明书中所使用术语的定义。除非另外指出，本文提供的基团或术语的最初定义单独或作为其它基团的一部分应用于本说明书中。
术语“烷基”是指直链或支链烷烃基，包含1-12个碳原子，尤其指1-6个碳原子。典型的“烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、庚基、4,4–二甲基戊基，辛基，2,2,4-三甲基戊基，壬基，癸基、十一烷基，十二烷基等等。术语“(C1-C4)烷基”指的是直链或支链烷基，包括从1-4个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基。“取代烷基”是指烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe,P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe,NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的Ra可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说Rb和Rc与N原子一起可以形成杂环；Re可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基，如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环可以任选取代。
术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟、碘。
除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。
本发明中的化合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。除非另有说明，本发明中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式或碱式的盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物I与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。
本发明中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会和有机或无机酸形成盐。可以成盐的典型的酸包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲磺酸盐如对甲苯磺酸盐、十二烷酸盐等等。
本发明的化合物含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种有机或无机碱形成盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐，和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与卤化物季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯基溴化物)等等。
本发明中化合物的前药及溶剂化物也在涵盖的范围之内。此处术语“前药”是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、盐、或溶剂化物。本发明的化合物包括溶剂化物，如水合物。
本发明中的化合物、盐或溶剂化物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。
所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有S或R两种构型，由理论与应用化学国际联合会(IUPAC)1974年建议定义。外消旋形式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。
本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。
本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和返式(E)两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。
在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。
特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University ScienceBooks,Sausalito:1999,也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。
本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D)型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。
按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳-14，即14C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用披露在示意图中及(或)示例中的方案可以制备。
如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。
如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的，例如传染病或增生性疾病。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
式I化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式&剂量保持不变，而同时或随后服用式I的化合物。当式I化合物与其它一种或几种药物同时服用时，优选使用同时含有一种或几种已知药物和式I化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式I化合物与其它一种或几种已知药物。当式I化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式I化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药是的剂量低。
可以与I化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：***受体调节剂、雄激素受体调剂、视网膜受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂，细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂，c-Kit抑制剂、Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、MMP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、组氨酸去乙酰化酶抑制剂、蛋白体酶抑制剂、CDK抑制剂、Bcl-2家族蛋白抑制剂、MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、PI3K抑制剂、ATK抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素，白介素-I2、COX-2抑制剂、P53、P53激活剂、VEGF抗体、EGF抗体等。
本发明还提供一种药物组合，包含本文描述的至少一个化合物或在药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上可接受的载体。
这里所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学接受的材料、成份或介质，如液体或固体填料、稀释剂、辅料、溶剂或封装材料，包括从一个器官或身体的某部分到另一个器官或身体的某部分携带或运输主要药学试剂。每个载体必须是“可以接受”，能兼容其他形式的药物成而对病人不造成伤害。一些可作为药学上可以接受的载体的例子包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖糖；淀粉，如小麦淀粉和马铃薯淀粉淀粉；纤维素及其衍生物，如钠羧甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素，粉状西黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石粉；辅料，如可可黄油和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；甘醇，如丁二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；生理盐水；林格氏液；乙醇；磷酸盐缓冲液，以及其他无毒的应用在药物制剂的可兼容物质。
如上文所述，本药剂的某些实例可以体现为在药学上可接受的盐的形式。在这方面，本发明中的术语“药学接受的盐”，指的是相对无毒的、有机和无机酸化合物加入形成的盐。本发明中的这些盐类可以是在最后分离与纯化化合物时现场产生的，或本发明中在单个的反应中纯化化合物时用合适的有机或无机酸与游离碱形成的，从而分离而形成盐。典型的盐包括氢溴酸盐、盐酸、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酚盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、和十二烷基磺酸盐等等。(例子参见Berge et al.,(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19.)
药学上可接受的盐的主要化合物包括传统的无毒化合物的盐或季铵盐，如无毒的有机或无机酸。这种无毒的盐类包括无机酸的衍生物，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐等等；比有机酸制备的盐，如醋酸盐、丁酸盐、琥珀酸盐、甘醇酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、对氨基苯磺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷二磺酸氢盐、草酸盐、羟乙基磺酸盐等等。
在其他情况下，本发明的化合物可能包含一个或更多的酸性官能团，因此能与药学上可接受的碱形成与药学上可接受的盐。在这种情况下术语“药学接受的盐”指的是本发明化合物与相对无毒的无机和有机碱形成的盐。本发明中的这些盐同样可以是在最后分离与纯化化合物时现场产生的，或本发明中在单个的反应中纯化化合物时用合适的有机或无机碱与游离酸形成的，如药学接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或氨水、药学接受的有机伯胺、仲胺或叔胺。典型的碱金属盐或碱土盐类包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等等。典型的用于形成盐的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等等。(例子参见Berge et al.,supra.)
润湿剂，乳化剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、聚乙烯氧化物与聚丁烯氧化物的共聚物，以及着色剂、脱模剂、涂层剂、甜味剂、香料和薰香剂、防腐剂和抗氧化剂也存在于的成份之中。
本发明的配方包括那些合适的口腔、鼻腔、外用(包括口腔和舌下)、直肠、***和静脉治疗。该配方可以方便地成为单元剂型，并可由药学上任何已知的方法制备。活性成份的剂量可以与一个载体材料相结合产生单一的剂型，会因受体的治疗方式、特定服用模式的不同而不同。有效成份的剂量可与载体材料相结合产生单一的剂型，一般将作为该化合物产生治疗的剂量。一般来说，100％之外，这一剂量的活性成份介于约1％-99％之间，最好是从约5％-70％左右，最优是约10％-30％左右。
本发明中制备这些配方或化学成份的方法包括化合物进入并结合一个或多个载体和辅剂成份的步骤。在一般情况下，配方制备成均匀能、能密切地与本发明中的载体结合，如液体载体、固体细末载体、或两者兼而有之。然后，如有必要塑造成产品。
本发明的适合口服的制剂可以有以下的形式，如胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、含片(通常是蔗糖和金合欢或西黄蓍胶，有一定的味道)、粉剂、颗粒剂，或作为一个溶液或在悬浮在水中的非水性液体，或作为油包水或水包油的乳状液体，或作为酏剂或糖浆，或粒状(使用诸如明胶和甘油，蔗糖和金合欢的惰性基质)和/或漱口水之类，每个都包含本发明化合物作为活性成份的一个预定剂量。本发明化合物也可作为大药丸，膏剂或粘贴膏药。
本发明的口服固体制剂(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)，其有效成份与一个或多个药学上可接受的载体混合，如柠檬酸钠或磷酸氢钙，和/或任何以下内容：填料或填充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇；和/或硅酸，例如粘合剂、羧甲基纤维素钠、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或***树胶，保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠、乙醇和淀粉钠；解缓凝剂，如石蜡，吸收促进剂，如季铵盐化合物；润湿剂，如十六醇，甘油单硬脂酸酯和聚环氧乙烷，聚氧化共聚物；吸收剂，如高岭土粘土，膨润土，润滑剂，如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠及其混合物；和着色剂。在胶囊、片剂、丸剂的情况下，药物组合可能还包括缓释剂。相似的固体类型成份可使用辅料成为软填充和硬填充胶囊，如乳糖或牛奶糖，以及超高分子量聚乙烯乙二醇之类的填充物。
片剂可以选择一个或多个辅助成份压缩或成型。压缩片剂可用粘结剂制备(如明胶或羟基丁基甲基纤维素)，润滑油，惰性稀释剂，保鲜剂，崩解剂(如乙醇或淀粉钠交联羧甲基纤维素钠)，表面活性或分散剂。模型片剂可能通过粉末状化合物与惰性液体稀释液的混合物，在一个合适的注塑机上的注塑而成。
活性成分可以用上述的辅料微胶囊化。片剂以及本发明的其他固体制剂的药物组合，如糖衣丸，胶囊剂，丸剂，颗粒剂，可以选择地用涂层和外壳制备或塑形，如肠溶涂层，以及已知的其他制药形式的涂层。也可能提供缓慢或控制释放的活性成份的制剂，例如，羟基丁基甲基纤维素在不同的情况下提供所需的释放曲线，其他聚合物基质，脂质体和/或微纤维素。他们可能可以消毒，例如，通过一个过滤细菌挡过滤器，或合并杀菌试剂和无菌的固体成份，它们可溶于无菌水中，或一些无菌可注射介质中。这些成份也可能含有乳浊剂的成份，或者缓慢释放的活性物质的成份，或优先在胃肠道的某些部分形成一种延迟的方式。嵌入成份可以使用的物质包括聚合物和蜡。活性成分也可以采用一个或多个辅料制备成微胶囊形式。
对本发明的化合物口服液剂型包括药学上可接受的乳液，微乳液，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除了活性成分，剂型的液体可能含有药学上常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，溶解试剂和乳化剂，如乙醇，异丁醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丁烯乙二醇，1,3-丁二醇，油(特别是棉籽油，花生油，玉米胚芽油，橄榄油，蓖麻油，芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脂肪酸酯类山梨醇及其混合物。此外，环糊精，如羟丁基-beta-环糊精，也可用于溶解的化合物。
除了惰性稀释剂，口服成份还可以包括如润湿剂，乳化和悬浮剂，甜味剂，香精，色素，保鲜剂和防腐剂。
除了活性化合物，悬浮液可能含有悬浮剂，例如异硬脂酸乙酯，聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酯，微晶纤维素，铝金属氢氧化物，膨润土，琼脂和西黄蓍胶及其混合物。
本发明治疗直肠或***药物组合物配方可以是栓剂，它可以由一个或多个发明的化合物混合与一个或多个合适的无刺激性赋形剂或载体包括准备主办，例如，可可脂，聚乙二醇，一栓剂蜡或水杨酸，并在室温下是固体，但体温的液体，因此，将融化在直肠或***腔和释放活性药剂的发明。
本发明的配方是适于治疗***类疾病，包括含有药学中已知载体如子宫套，棉球，膏剂，凝胶，膏状，泡沫或喷雾制剂。
对于本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括粉剂，喷雾剂，软膏，油膏，面霜，乳液，凝胶，溶液，膏药和吸入剂。在活性化合物无菌条件下与药学接受的载体，及任何防腐剂，缓冲剂，或可能需要混合。
除了本发明中的活性化合物外，药膏，油膏，软膏和凝胶中可能包含如动物和植物脂肪的辅料，油，蜡，石蜡，淀粉，西黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，有机硅，有机膨润土活性化合物，硅酸，滑石粉，氧化锌，或它们的混合物。
除了本发明中的活性化合物外，粉末和喷剂可以包含的辅料如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，钙硅酸盐和聚酰胺粉，或这些物质的混合物。喷剂可能添加常用的，如氟氯烃和挥发性无取代的碳氢化合物，如丁烷和丁烯。
本发明中化合物的贴剂对药物在身体中可控制的分布有额外的好处。这种剂型可通过溶解或分散在缓冲介质中的药剂而形成。吸收促进剂也可用于增加对皮肤本发明中的药剂的通量。这种变化率可以通过任何一方提供的速率控制膜或分散在聚合物基体或凝胶化合物得到控制。
眼科制剂，眼药膏，粉末，溶液等等，也属于本发明的范围之内。
本发明合适的一个或多个化合物的药物组合在肠外治疗中包括与一个或多个药学上可接受的无菌生理水溶液或非水溶液，分散剂，悬浮剂或乳液，或无菌粉末。它们可能重组为无菌注射或优先使用的分散剂，可能含有抗氧化剂，缓冲器，抑菌剂，能使制剂与预期接受人的血液或悬浮剂或增稠剂等渗溶合。
当本发明的化合物作为药剂给人类和动物进行治疗时，它们可以本身或作为药物组合物而给药。例如，包含0.1％-99.5％(最好是0.5％-90％)的活性成分和药学上可接受的载体。
本发明中的化合物和药物组合物可以应用于组合疗法，即化合物和药物组合物可同时前或后，一个或多个所需的药物使用的治疗或医疗程序。这种应用在组合规则的特定的组合疗法(治疗或程序)将考虑到实现所需的治疗兼容性和/或程序和理想的治疗效果。此疗法的应用对相同的疾病可实现所需要的效果(例如，本发明的化合物可能与另一个抗HCV试剂同时起作用)，或者有可能达到不同的效果(如控制任何不良影响)。
本发明的化合物可通过静脉注射，肌肉注射，腹腔注射，皮下注射，外用，口服，或其他可接受的办法来治疗疾病。这些化合物可用于治疗关节炎的条件哺乳动物(例如，人类，家畜和家养动物)，鸟类，蜥蜴，和任何可以兼容这些化合物其他生物。
本发明还提供了药品包装或套件，包括一个或多个的包装，其中含有对本发明中一个或多个成分的药物组合。可选的此类包装以公告的形式由政府机构规范生产，以生产法规中许可的公开方法使用或销售药品或生物制品，使用或销售对人的治疗制剂。
本发明中使用的缩略语：
ACN：乙腈；EA：乙酸乙酯；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；PE：石油醚；DCM：二氯甲烷；MeOH：甲醇；THF：四氢呋喃；K2CO3：碳酸钾；TEA：三乙胺；DIPEA：二异丙基乙基胺；DMAP：N,N-二甲基-4-胺基吡啶；TFA：三氟乙酸；NMP：N-甲基吡咯烷酮；Boc：叔丁氧羰基；Tris：三羟甲基氨基甲烷；BSA：牛血清白蛋白；DTT：二硫苏糖醇；ATP：腺嘌呤核苷三磷酸。
具体实施方式
下面有代表性的例子旨在帮助阐述本发明，而不应被解释为限制本发明的范围。事实上，除了那些出现和描述于此的以外，本发明中文件的全部内容，包括依据此处引用的科技文献和专利的例子，以及由此产生的各种修饰和许多进一步变化对本专业内一般技术人员都是清晰明白的。下面的例子包含了重要的补充信息、范例和指导，可适应于本发明中各种变化及类似情况。
本发明中涵盖的化合物可以通过已知的传统技术合成。以下是本发明合成的化合物一般合成方案。此处公开的这些方案是描述性的，并不表示限制本领域的技术人员使用其它可能的方法合成化合物。另外，不同的合成步骤可以应用在不同的方案中合成目标化合物。在此引用的所有文献都以参考文献的方式并入本文之中。
具有通式I的化合物可以通过以下方案来合成。方案1描述了合成这些中间体的不同方法，这些方法可以应用在本发明专利中具有通式I-IV结构的化合物的制备上。本领域的技术人员可以通过这些方法的各种修饰来完成作者下面所描述的相似化合物的合成。
具有通式I的化合物制备如下所示(方案1)：
步骤1：以THF/DMF为溶剂，苄醇或者苄胺II在碱(如NaH)存在下或者通过耦联方法和取代的嘧啶反应得到苄醚或者苄胺III。
步骤2：中间体III在TFA作用下脱Boc得到芳胺IV。
步骤3：中间体IV在碱(如吡啶)作用下和丙烯酰氯反应得到最终化合物I。
实施例1，(R)-N-(3-(1-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基)氧)乙基)丙基)丙烯酰胺
合成步骤：
步骤1：3-乙酰基苯基氨基甲酸叔丁酯(化合物2)的制备
在1-(3-氨基苯基)乙酮(化合物1)(8.0g,59.3mmol)的二氧六环(100mL)溶液中加入(Boc)2O(16.8g,77.1mmol)。得到的反应液在150℃反应4小时后减压浓缩。残余物硅胶柱层析(PE:EA＝8:1to 4:1)得到白色固体状目标产物(12.4g，88.6％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),6.88(s,1H),2.59(s,3H),1.52(s,9H)。
步骤2：(R)-(3-(1-羟乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物3)的制备
(+)-DIP-Cl(5.5g,17.0mmol)溶于无水THF(5mL)中冷却到-25℃，随后加入3-乙酰基苯基氨基甲酸叔丁酯(2.0g,8.5mmol)。反应液在这个温度下搅拌反应16小时，然后加入乙醛(748mg,17.0mmol)。得到的反应液在30分钟内升到室温，然后减压浓缩。残余物溶于Et2O(30mL),然后加入二乙醇胺(1.9g,25.5mmol)。得到的混合物搅拌直至大量白色沉淀生成，然后过滤。滤液真空减压浓缩，残余物硅胶柱层析1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),7.51(s,1H),7.30–7.21(m,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),5.12(d,J＝4.0Hz,1H),4.64(dd,J＝6.3,4.2Hz,1H),1.47(s,9H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤3：(R)-(3-(1-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧)乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物5)的制备
(R)-(3-(1-羟乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(237mg,1mol)溶于干燥的二氧六环(20mL)溶液中，冷却到10℃，随后在10分钟内分批加入NaH(240mg,60％wt,6mmol)。得到的混合物在室温反应半小时，然后加入DMF(5mL)溶掉瓶壁的不溶物。往上述溶液中一次性加入1-(4-(4-((4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)pip erazin-1-yl)ethan-1-one(化合物4)(214mg,0.5mmol)，得到的混合物在75℃反应2小时然后冷却到室温。在剧烈搅拌下往反应液中加入冰水(150mL)，然后用DCM(2x50mL)萃取。萃取液合并，干燥后减压浓缩，残余物硅胶柱层析得到黄色固体状目标化合物(150mg(AP:70％),33％粗产率)。LC-MS:m/z 631(M+H)+。
步骤4：(R)-1-(4-(4-((4-(1-(3-氨基苯基)乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物6)的制备
化合物5(150mg,0.17mmol)溶于DCM(10mL)，冷却到0℃，随后滴加入TFA(0.5mL)。反应液缓慢升到室温并在室温反应2小时，随后在5分钟内缓慢滴加到搅拌中的S.aq.NaHCO3(30mL)溶液中。得到的混合物用DCM(2x10mL)萃取。萃取液合并，用饱和食盐水(2x15mL)洗涤后干燥，然后减压浓缩得到黄色固体状粗产品(130mg,100％粗产率)直接用于下一步反应。LC-MS:m/z 531(M+H)+.
步骤5：(R)-N-(3-(1-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基)氧)乙基)丙基)丙烯酰胺(化合物7)的制备
上步得到的化合物6粗品(130mg,0.24mol)溶于干燥的DCM(10mL)溶液中，冷却到-30℃，然后加入pyridine(0.2mL)，随滴加丙烯酰氯(32mg,0.36mmol)的干燥的DCM(0.5mL)溶液。得到的混合物在-30℃反应15分钟然后倒入冰水(20mL)中，再用DCM(2x10mL)萃取。萃取液合并干燥后真空减压浓缩。残余物用液相色谱制备得到白色固体状目标产物(11mg,13％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.85(m,2H),7.49(m,3H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),6.57(d,J＝8.7Hz,1H),6.53–6.38(m,2H),6.27(m,2H),5.79(d,J＝10.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.80–3.69(m,2H),3.70–3.53(m,2H),3.28–2.96(m,4H),2.15(s,3H),1.61(d,J＝6.6Hz,3H).LC-MS:m/z 585(M+H)+.
实施例2，(S)-N-(3-(1-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基)氧)乙基)丙基)丙烯酰胺
合成方法如实施例1，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.86(m,2H),7.57(m,3H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),6.64–6.37(m,3H),6.28(m,2H),5.78(d,J＝10.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.80–3.70(m,2H),3.69–3.54(m,2H),3.22–2.98(m,4H),2.19(s,3H),1.66(d,J＝6.6Hz,3H).LC-MS:m/z 585(M+H)+.
实施例3，N-(3-(1-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基)氧)乙基)丙基)丙烯酰胺
合成方法如实施例1，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.85(m,2H),7.48(m,3H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.64–6.37(m,3H),6.27(m,2H),5.79(d,J＝10.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.82–3.70(m,2H),3.68–3.58(m,2H),3.25–2.91(m,4H),2.06(s,3H),1.66(d,J＝6.5Hz,3H).LC-MS:m/z 585(M+H)+.
实施例4，N-(3-(1-((2-((2-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)-5-5-三氟甲基嘧啶-4-基)氧)乙基)丙基)丙烯酰胺
合成方法如实施例1，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.00-7.15(m,7H),6.68-6.61(m,2H),6.48-6.35(m,1H),6.34-6.24(m,2H),5.78(d,J＝4.8Hz,1H),3.92-3.86(m 7H),3.19(m,4H),1.82(d,J＝8.4Hz,3H).LC-MS:m/z 544(M+H)+.
实施例5，(R)-N-(3-(1-((2-((2-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)-5-5-三氟甲基嘧啶-4-基)氧)乙基)丙基)丙烯酰胺
合成方法如实施例1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.89(s,1H),7.75(s,1H),7.53(d,J＝10.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),6.53–6.39(m,2H),6.26(m,2H),5.79(d,J＝10.2Hz,1H),3.92–3.83(m,7H),3.20–3.09(m,4H),1.67(d,J＝6.6Hz,3H).LC-MS:m/z 544(M+H)+.
实施例6，(R)-N-(3-(1-((2-((4-(异丙基氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧)乙基)苯基)丙烯酰胺
合成方法如实施例1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.68(s,1H),8.34(s,1H),7.87–7.62(m,1H),7.57(d,J＝6.4Hz,1H),7.42–6.61(m,3H),6.43(m,1H),6.25(m,2H),6.11(m,1H),5.95(m,1H),5.76(m,1H),5.36(m,1H),3.63(m,3H),3.56(m,1H),1.54(m,3H),1.14(t,J＝6.7Hz,6H).LC-MS:m/z 516(M+H)+.
实施例7，(R)-N-(3-(1-((2-((4-(6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧)乙基)苯基)丙烯酰胺
合成方法如实施例1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.72(s,1H),8.36(s,1H),7.75(s,1H),7.55(m,1H),7.27-7.15(m,3H),6.48-5.75(m,5H),4.30(s,2H),4.00(s,2H),3.94(s,4H),3.71(s,3H),1.76(s,3H),1.53(s,3H).LC-MS:m/z 597(M+H)+.
实施例8，(R)-N-(3-(1-((2-((4-(4-乙酰基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧)乙基)苯基)丙烯酰胺
合成方法如实施例1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.82(m,2H),7.50(m,3H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.0Hz,1H),6.56–6.37(m,3H),6.27(m,2H),5.80(m,1H),4.06–3.69(m,5H),3.20(m,2H),2.98(s,2H),2.27–1.99(m,4H),1.09(m,4H).LC-MS:m/z 611(M+H)+.
实施例9，(R)-N-(3-(1-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氧)乙基)-4-氯苯基)丙烯酰胺
合成方法如实施例1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),6.60–6.50(m,3H),6.43(dd,J＝16.8,0.9Hz,1H),6.23(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.78(d,J＝11.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.82–3.77(m,2H),3.68–3.62(m,2H),3.17–3.09(m,4H),2.16(s,3H),1.66(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS:m/z 619(M+H)+.
实施例10，(R)-N-(3-(1-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氧)乙基)-5-氟苯基)丙烯酰胺
合成方法如实施例1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.67-7.60(m,2H),7.47–7.36(m,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.59–6.43(m,3H),6.30–6.13(m,2H),5.84–5.77(m,1H),3.86(s,3H),3.81–3.75(m,2H),3.66–3.61(m,2H),3.19–3.09(m,4H),2.16(s,3H),1.65(d,J＝6.6Hz,3H).LC-MS:m/z 603(M+H)+.
实施例11，N-(3-(1-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯基)丙烯酰胺
合成方法如实施例1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.79(m,3H),7.49(s,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.56–6.12(m,4H),5.78(d,J＝10.2Hz,1H),5.35(m,2H),3.77(m,5H),3.60(t,J＝4.9Hz,2H),3.10(s,4H),2.14(s,3H),1.58(d,J＝6.6Hz,3H).LC-MS:m/z 584(M+H)+.
实施例12，(R)-N-(3-(1-((2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氧)乙基)丙基)丙烯酰胺
合成方法如实施例1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.34(m,3H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),6.59–6.42(m,3H),6.24(m,2H),5.80(m,1H),3.86(s,3H),3.81–3.74(m,2H),3.67–3.61(m,2H),3.19–3.05(m,4H),2.15(s,3H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H).LC-MS:m/z 551(M+H)+.
实施例13，(R)-N-(3-(1-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-氯苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氧)乙基)苯基)丙烯酰胺
合成步骤：
步骤1：(R)-3-(1-(2-氯-5-碘嘧啶-4-基氧)乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
(R)-3-(1-羟乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(4.0g,16.8mmol)和叔丁醇钠溶于THF(100mL)中，冷却到-10℃,随后加入2,4-二氯-5-碘嘧啶(5.1g,18.5mmol)。反应液在氮气保护下在-10℃反应10分钟，然后加入水(100mL)。得到的混合物用乙酸乙酯萃取EA(3x100mL)。有机相合并后水洗，用无水Na2SO4干燥后真空减压浓缩，残余物柱层析纯化得到黄色油状(R)-3-(1-(2-氯-5-碘嘧啶-4-基氧)乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(7.5g,93％产率)。LC-MS:m/z:476(M+H)+.
步骤2：(R)-3-(1-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氧)乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
(R)-3-(1-(2-氯-5-碘嘧啶-4-基氧)乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(7.5g,15.7mmol)和碘化亚铜(6.0g,31.5mmol)溶于DMFF(40mL)，随后加入methyl 2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(6.1g,31.5mmol)。反应液在氮气保护下在100℃反应3小时，随后加入H2O(200mL)。得到的混合物用乙酸乙酯萃取EA(3x200mL)。有机相合并后水洗，用无水Na2SO4干燥后真空减压浓缩，残余物柱层析纯化得到无色油状(R)-3-(1-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氧)乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(3.1g,47％产率)。LC-MS:m/z:418(M+H)+.
步骤3：(R)-3-(1-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-氯苯基氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氧)乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
(R)-3-(1-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氧)乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.5mol)、1-(4-(4-氨基-3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙酮(430mg,1mmol)、Pd2(dba)3(96.0mg,0.1mmol)和Xant-phos(58.0mg,01mmol)溶于甲苯(10mL)，随后加入Cs2CO3(0.5g,1.5mmol)。反应液在氮气保护下在100℃反应16小时，随后真空减压浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释后再用水洗、干燥后真空减压浓缩，残余物柱层析纯化得到黄色固体(R)-3-(1-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-氯苯基氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氧)乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(140mg,AP：80％)。LC-MS:m/z:635(M+H)+.
步骤4：(R)-1-(4-(4-((4-(1-(3-氨基苯基)乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙酮的制备
(R)-3-(1-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-氯苯基氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氧)乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(140mg,AP：80％)和2,6-二甲基吡啶(250mg,2.5mmol)溶于干燥的DCM(10mL)，冷却到0℃,随后滴加入TMSOTf(0.55g,2.5mmol)。反应液在同样温度下搅拌直至反应结束，然后用水淬灭。有机相分离后用无水Na2SO4干燥后真空减压浓缩得到黄色油状粗产物(R)-1-(4-(4-((4-(1-(3-氨基苯基)乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙酮(110mg,AP：70％)，不用纯化直接用于下一步反应。LC-MS:m/z:535(M+H)+.
步骤5：(R)-N-(3-(1-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-氯苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氧)乙基)苯基)丙烯酰胺的制备
(R)-1-(4-(4-((4-(1-(3-氨基苯基)乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙酮(110mg,AP：70％)和吡啶(0.4mL)溶于干燥的DCM(10mL)，冷却到0℃，随后滴加入丙烯酰氯(0.1mL)的干燥的DCM(0.5mL)溶液。反应混合物在同样温度下反应15分钟，然后用水淬灭。得到的混合物用DCM萃取(3x10mL)。有机相合并后水洗，用无水Na2SO4干燥后真空减压浓缩，残余物用制备色谱纯化得到白色固体状(R)-N-(3-(1-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-氯苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氧)乙基)苯基)丙烯酰胺(35mg,29％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.84(s,2H),7.66(s,1H),7.39(s,2H),7.30(t,J＝6.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.1Hz,1H),6.90(m,2H),6.45(m,1H),6.28(m,1H),6.20(d,J＝6.1Hz,1H),5.79(m,1H),3.76(m,2H),3.62(m,2H),3.23–3.02(m,4H),2.15(s,3H),1.65(d,J＝6.5Hz,3H).LC-MS:m/z:589(M+H)+.
实施例14，(R)-N-(3-(1-((2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-苯基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基)氧)乙基)苯基)丙烯酰胺
合成方法如实施例13
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.86(s,2H),7.66(s,1H),7.45-7.25(m,4H),7.13(d,J＝6.9Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.46(m,1H),6.31(m,1H),6.15(q,J＝6.5Hz,1H),5.78(m,1H),3.83–3.71(m,2H),3.68–3.58(m,2H),3.19–3.01(m,4H),2.15(s,3H),1.64(d,J＝6.6Hz,3H).LC-MS:m/z:555(M+H)+.
实施例15，4-丙烯酰胺-N-(2-((2-甲氧基-4-***啉苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺
合成步骤：
步骤1：4-氯-N-(2-甲氧基-4-***啉苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的制备
2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.6g,7.37mmol)溶于DCE/tBuOH(1:1,80mL)，冷却到0℃，随后在氮气保护下滴加入ZnCl2的***溶液(1M,8.1mL,8.1mmol)。滴加完毕，反应液在在0℃继续反应一小时，随后按顺序在15分钟内加入2-甲氧基-4-***啉苯胺(1.6g,7.37mmol)的DCE/tBuOH溶液(1:1,15mL)和TEA(8.2g,8.1mmol)的DCE/tBuOH溶液(1:1,5mL)。得到的混合物升到室温反应过夜。反应液浓缩后加入水和乙酸乙酯，水相分离后继续用乙酸乙酯萃取。有机相合并用饱和食盐水洗涤后干燥浓缩。残余物用柱层析纯化得到目标产物(1.1g,38.4％产率)。LC-MS:m/z 389(M+H)+.
步骤2：N2-(2-甲氧基-4-***啉苯基)-N4-甲基5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制备
4-氯-N-(2-甲氧基-4-***啉苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(1g)溶于MeOH(10mL)中，随后加入NH2CH3/EtOH溶液(10mL)。加完后，反应物在室温反应1小时然后浓缩。残余物用柱层析纯化得到目标产物(950mg,96.3％产率)。LC-MS:m/z 384(M+H)+.
步骤3：N-(2-((2-甲氧基-4-***啉苯基)胺)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺的制备
N2-(2-甲氧基-4-***啉苯基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(504mg,1mmol)溶于无水吡啶(5mL)，升到60℃，随后加入4-硝基苯甲酰氯(371mg,2mmol)。混合物在这个温度下反应4小时，然后浓缩得到目标产物，无需纯化，直接用于下一步反应。LC-MS:m/z 533(M+H)+.
步骤4：4-氨基-N-(2-((2-甲氧基-4-***啉苯基)胺)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺的制备
N-(2-((2-甲氧基-4-***啉苯基)胺)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺(262mg,0.5mmol)溶于EtOH(5mL)，随后加入SnCl2.2H2O(451mg,2mmol)。反应物在室温反应4hr后用冰水淬灭。得到的混合物调到pH 14,然后用乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩，得到的残余物柱层析纯化得到目标产物(95mg,37.8％产率)。LC-MS:m/z 503(M+H)+.
步骤5：4-丙烯酰胺-N-(2-((2-甲氧基-4-***啉苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺的制备
4-氨基-N-(2-((2-甲氧基-4-***啉苯基)胺)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺(63mg,0.125mmol)溶于DCM(5mL)，冷却到0℃，随后加入吡啶(79mg,1mmol)和丙烯酰氯。反应液在室温反应2小时后真空减压浓缩，得到的残余物用柱层析纯化分离得到目标产物(10mg,14.3％产率)。LC-MS:m/z 557(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ8.17(s,1H),7.66-7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.55-7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(s,1H),7.08-7.09(d,J＝9.2Hz,2H),7.44-7.54(m,3H),6.20-6.28(m,1H),5.80-5.82(m,1H),5.03(s,1H),3.84-3.87(m,4H),3.74(s,1H),3.19-3.21(m,1H),2.45-2.46(m,3H).
实施例16，3-丙烯酰胺-N-(2-((2-甲氧基-4-***啉苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺
合成方法如实施例15
LC-MS:m/z 557(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ8.19(s,1H),7.97-8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.66-7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.25-7.40(m,4H),7.07-7.10(d,J＝9.2Hz,2H),7.52-7.54(m,1H),6.40-6.45(m,1H),5.03-5.04(d,J＝8Hz,1H),4.84-4.85(d,J＝8Hz,1H),3.85-3.87(m,4H),3.74-3.76(d,J＝6.4Hz,3H),3.20-3.22(m,4H),2.40(s,3H).
实施例17，(R)-N-(3-(1-((2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲氧基)嘧啶-4-基)氧)乙基)苯基)丙烯酰胺
合成步骤：
步骤1：(R)-(3-(1-((2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧)乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
(R)-(3-(1-((2-氯-5-三氟甲基)嘧啶-4-基)氧)乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(450mg,1.08mmol)和三乙胺(1mL)溶于乙腈(10mL)中，加入2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(477mg,2.16mmol)。反应开口加热到130℃，溶剂蒸发完毕后再搅拌三十分钟，冷到室温。柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1到二氯甲烷:甲醇＝15:1伴有0.5％的三乙胺)得到一油状化合物粗品(740mg)。
步骤2：(R)-4-(1-(3-胺苯基)乙氧基)-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(三氟甲氧基)嘧啶-2-胺的制备
(R)-(3-(1-((2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧)乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(740mg,粗品)和2,6-二甲基吡啶(0.9mL,8.1mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，降到0℃，滴加TMSOTf(1.5mL,8.1mmol)。反应在0℃搅拌一小时，倒入水中(30mL)，二氯甲烷萃取两次(20mL x 2)。有机层用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1到二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到黄色油状物粗产品(500mg)。LC-MS:m/z 503(M+H)+.
步骤3：(R)-N-(3-(1-((2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲氧基)嘧啶-4-基)氧)乙基)苯基)丙烯酰胺的制备
(R)-4-(1-(3-胺苯基)乙氧基)-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(三氟甲氧基)嘧啶-2-胺(500mg,粗产品)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，冷到-40℃，加入吡啶(0.6mL)和丙烯酰氯(0.3mL)。反应在-40℃搅拌15分钟，倒入水中(50mL)，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(中性)分离得最终产物(10mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.33(s,1H),7.80-7.90(m,1H),7.68(s,1H),7.48-7.52(m,2H),7.26-7.31(m,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.42-6.58(m,3H),6.23-6.30(m,2H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.20(t,J＝5.2Hz,4H),2.60(t,J＝4.8Hz,4H),2.37(s,3H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H).LC-MS:m/z 557(M+H)+.
实施例18，(R)-N-(3-(1-((5-氯-2-((2-methoxy-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧)乙基)苯基)丙烯酰胺
合成方法如实施例17
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.10(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.47-7.52(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.42-6.55(m,3H),6.27-6.35(m,1H),6.18-6.21(m,2H),5.77-5.80(m,1H),3.84(s,3H),3.25(t,J＝4.4Hz,4H),2.75(t,J＝4.4Hz,4H),2.47(s,3H),1.69(d,J＝6.4Hz,3H).LC-MS:m/z 523(M+H)+.
实施例1-18的生物实验测试
此类化合物对EGFR野生型和EGFR-T790M突变的激酶IC50测试：EGFR(WT)为野生型表皮生长因子受体，EGFR(T790M)为带有第790位氨基酸由苏氨酸突变为甲硫氨酸的表皮生长因子受体，EGFR(L858R)为带有第858位氨基酸由亮氨酸突变为精氨酸的表皮生长因子受体，EGFR(L858R/T790M)为同时带有第858位氨基酸由亮氨酸突变为精氨酸及第790位氨基酸由苏氨酸突变为甲硫氨酸的表皮生长因子受体。
激酶活性检测：这个测试使用的是Kinase-Glo Plus luminescence kinaseassay kit(购自Promega公司)。它通过定量分析激酶促反应后残留ATP含量来检测激酶活性。测试中的荧光信号与现有ATP含量相关。配置50uL的反应液，包括40mM Tris,pH 7.4,10mM MgCl2,0.1mg/ml BSA,1mM DTT,0.2mg/ml Poly(Glu,Tyr)substrate,10M ATP andEGFR。将待测化合物配成10％DMSO溶液，取5uL稀释到50uL上述反应液中得到最终DMSO浓度为1％的反应液。所有酶催化反应都在30℃下进行35分钟。对于30分钟预孵化的反应，酶先和抑制剂孵化30分钟，然后加入ATP和底物开始反应。酶催化反应结束后，反应液中加入50uL Kinase-Glo Plus Luminescence kinase assay solution，继续在室温孵化5分钟。荧光信号时由BioTek Synergy 2microplate reader测量。
IC50是用GraphPadPrism5.00(四参数逻辑斯谛方程)计算得到。下表中数据是实施例1-18对应化合物的生物测试数据，用上文描述的方法测得。
*NA:未测试
含有苄醚、苄胺或芳酰胺类化合物与ATP的竞争试验中，由于存在与蛋白半胱氨酸位点形成不可逆迈克尔加成反应，所以对激酶都体现出较高的抑制活性。

Claims (3)

1.一种T790M突变型EGFR的抑制剂，所述抑制剂选自以下结构式的化合物，
2.一种药物组合物，该药物组合物含有至少一个如权利要求1所述的抑制剂或所述抑制剂药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
3.权利要求1所述的抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述肿瘤为非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肺腺癌，肺鳞癌。
CN201510214627.1A 2015-04-29 2015-04-29 T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用 Active CN104860890B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510214627.1A CN104860890B (zh) 2015-04-29 2015-04-29 T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510214627.1A CN104860890B (zh) 2015-04-29 2015-04-29 T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104860890A CN104860890A (zh) 2015-08-26
CN104860890B true CN104860890B (zh) 2018-03-13

Family

ID=53907125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510214627.1A Active CN104860890B (zh) 2015-04-29 2015-04-29 T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104860890B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106554347B (zh) 2015-09-25 2020-10-30 浙江博生医药有限公司 Egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN105198821B (zh) * 2015-10-26 2017-12-05 苏州明锐医药科技有限公司 洛昔替尼的制备方法
CN105461640B (zh) * 2015-12-02 2017-11-21 芷威（上海）化学科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101902911A (zh) * 2007-10-19 2010-12-01 阿维拉制药公司 杂芳基化合物和其用途
CN102083800A (zh) * 2008-06-27 2011-06-01 阿维拉制药公司 杂芳基化合物和其用途
CN103269704A (zh) * 2010-11-01 2013-08-28 西建阿维拉米斯研究公司 杂环化合物和其用途
CN104130265A (zh) * 2014-04-29 2014-11-05 苏州景泓生物技术有限公司 一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20151274A1 (es) * 2013-02-08 2015-09-12 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de erk y sus usos
AU2014287209B2 (en) * 2013-07-09 2019-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101902911A (zh) * 2007-10-19 2010-12-01 阿维拉制药公司 杂芳基化合物和其用途
CN102083800A (zh) * 2008-06-27 2011-06-01 阿维拉制药公司 杂芳基化合物和其用途
CN103269704A (zh) * 2010-11-01 2013-08-28 西建阿维拉米斯研究公司 杂环化合物和其用途
CN104130265A (zh) * 2014-04-29 2014-11-05 苏州景泓生物技术有限公司 一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN104860890A (zh) 2015-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104788427B (zh) 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用
CN104109149B (zh) 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
TWI558710B (zh) 具有鋅連接部位的磷酸肌醇３－激酶抑制劑
TWI343383B (en) Pyrazole derivatives and uses thereof
CN104955811B (zh) 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
CN106536506A (zh) 苯并咪唑衍生物作为erbb酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症
CN101835375A (zh) 包含锌结合基团的血管内皮生长因子受体抑制剂
GB2465405A (en) Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
CN102448462A (zh) 杂芳基化合物和其用途
CN101883774A (zh) 噻吩并嘧啶和吡唑并嘧啶化合物及其用作mtor激酶和pi3激酶抑制剂的用途
CN102348708A (zh) 激酶抑制剂的前药形式及其在治疗中的用途
IL288822B2 (en) Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds
CN102791131A (zh) 化合物和方法
AU2020337350A1 (en) Triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors
CN104860890B (zh) T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN108290866A (zh) 作为溴结构域抑制剂的2-氧代-1,2-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺化合物
CN104130265B (zh) 一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物
CN108530444A (zh) 一种新型nampt和ido双重抑制剂及其制备方法和医药用途
CN105732615A (zh) Cdk激酶抑制剂
CN102711474B (zh) 喹唑啉化合物
CN105524045A (zh) 四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
JP2019501889A (ja) 複素環式化合物およびその使用
CN106146493A (zh) 吡唑并[3,4-b]吡啶类和吲唑类化合物的制备方法和用途
WO2021018173A1 (zh) 腺苷受体拮抗剂
CN107445979B (zh) 6-甲基-噻唑并三氮唑-5-甲酰胺类衍生物及应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 201201 Shanghai City, Pudong New Area Ruiqinglu No. 528 Building 9, No. 2

Applicant after: Shanghai Hongbo Zhiyuan pharmaceutical Limited by Share Ltd

Address before: 201201 Shanghai City, Pudong New Area Ruiqinglu No. 528 Building 9, No. 2

Applicant before: Pharmaresources (Shanghai) Co., Ltd.

COR Change of bibliographic data
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant