MX2010014029A - Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos. - Google Patents

Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.

Info

Publication number
MX2010014029A
MX2010014029A MX2010014029A MX2010014029A MX2010014029A MX 2010014029 A MX2010014029 A MX 2010014029A MX 2010014029 A MX2010014029 A MX 2010014029A MX 2010014029 A MX2010014029 A MX 2010014029A MX 2010014029 A MX2010014029 A MX 2010014029A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
ring
independently
compound
unsaturated
saturated
Prior art date
Application number
MX2010014029A
Other languages
English (en)
Inventor
Arthur F Kluge
Deqiang Niu
Juswinder Singh
Hormoz Mazdiyasni
Lixin Qiao
Russell C Petter
Richland Wayne Tester
William Frederick Westlin
Original Assignee
Avila Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Avila Therapeutics Inc filed Critical Avila Therapeutics Inc
Publication of MX2010014029A publication Critical patent/MX2010014029A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems

Abstract

La presente invención proporciona inhibidores de proteína cinasas de las fórmulas I-a e I-b, composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, y método para usar los mismos.

Description

COMPUESTOS DE HETEROARILO Y USOS DE LOS MISMOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a co s como inhibidores de proteína cinasas. La i rciona también composiciones farmacéut ables que comprenden compuestos de la presente i todos para usar esas composiciones en el tratam s trastornos.
Antecedentes de la Invención La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos amente auxiliada en años recientes por un mejor ente estructura de las enzimas y otras biomoléculas asoc medades. Una importante clase de enzimas que han o del extenso estudio son las proteína cinasas.
Las proteína cinasas constituyen una gran En general, las proteína cinasas me ización intracelular al efectuar una transfer rilo de un trifosfato de nucleósido a un rec ínas que esté implicado en una vía de señal eventos de fosforilación actúan dores/encendedores moleculares que pueden mo ar la función biológica de las proteínas o eventos de fosforilación son finalmente desene espuesta a una variedad de estímulos extracel . Ejemplos de estos estímulos incluyen se s ambiental y químicas (por ejemplo, choque o e término, radiación ultravioleta, end rianas y H202) , citocinas (por ejemplo, interl ) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) ) , y ecimiento (por ejemplo, factor estimulador de co locitos-macrofagos (G -CCSF) y factor de crecim medades incluyen, pero no están limita medades autoinmunes, enfermedades inflam medades óseas, enfermedades metabólicas, enfe lógicas y neurodegenerativas, cáncer, enfe ovasculares , alergia y asma, enfermedad de Alz medades relacionadas con hormonas. En conse habiendo la necesidad por encontrar inhibi ína cinasa útiles como agentes terapéuticos.
Breve Descripción de la Invención Se ha encontrado ahora que los compuestos cion, y composiciones farmacéuticamente acept mismos, son efectivos como inhibidores de un ína cinasas. Estos compuestos tienen las ales I-a e I-b: iones, asociados con respuestas celulares a cadenadas por eventos mediados por proteína enfermedades, trastornos o afecciones incluyen itas en la presente.
Los compuestos provistos por esta invención tiles para el estudio de cinasas en fenómenos bi ológicos. El estudio de vías de transducción de celulares mediadas por estas cinasas y la ev rativa de nuevos inhibidores de cinasa.
Breve Descripción de las Figuras La figura 1 ilustra la inhibición de res s de fosfo-plc gama2 (T-PLC gama 2) con compuest ias Ramos y los resultados del compuesto 1- imento de "lavado" .
La figura 2 ilustra la inhibición de resp s de p-plc gama2 con compuesto 1-4 en células de p-plc gama2 con compuesto 1-38 en células Ra La figura 6 ilustra el análisis MS que con icación covalente de cinasa TEC en Cys449 esto 1-2.
La figura 7 ilustra el análisis MS que con icación covalente de cinasa TEC en Cys449 por c La figura 8 ilustra el análisis MS que con icación covalente de cinasa TEC en Cys449 por c La figura 9 muestra los resultados del comp un experimento de "lavado" en comparación tados del compuesto 1-4 y compuesto 1-7 en imento de "lavado" en células HCC827 que c te de supresión EGFR.
La figura 10 muestra los resultados del c -JAK-3 con el compuesto 1-2 en células CTLL-2 est L-2.
La figura 13 ilustra la inhibición de resp de P-Stat5 con compuesto 1-4 en células uladas con IL-2 e inhibición de respuesta de -3 con compuesto 1-4 en células CTLL-2 estimul La figura 14 ilustra la inhibición de resp s de P-Stat5 con compuesto 1-7 en células uladas con IL-2.
La figura 15 muestra el análisis MS que con ficación covalente de BTK por el compuesto 1-7.
La figura 16 ilustra un Western Blot que eína BTK disponible para el compuesto de son és de tratamiento con cantidades variables de 1- La figura 17 ilustra la cuantificación TEC (SEQ ID 2) : Proteína TEC de longitud 3206 631 aa.
La figura 22 ilustra una secuencia de ami ITK (SEQ ID 3): Proteína ITK de longitud 5537 620 aa.
La figura 23 ilustra una secuencia de ami BMX (SEQ ID 4) : Proteína BMX de longitud 1712 675 aa.
La figura 24 ilustra una secuencia de ami TXK (SEQ ID 5) : Proteína TXK de longitud 3319 527 aa.
La figura 25 ilustra una secuencia de ami JAK3 (SEQ ID 6) : Proteína JAK3 de longitud 206 1124 aa.
Descripción Detallada de la Invención 1. Descripción general de los compuesto el anillo A es un grupo sustituido opcio cionado de fenilo, un anillo carbocíclico sat almente insaturado de 3-7 miembros, un anillo b ado, parcialmente insaturado o arilo de 8-10 m illo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros q heteroátomos seleccionados independíenteme geno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico rcialmente insaturado de 4-7 miembros que ti oátomos seleccionados independientemente de ni no o azufre, un anillo heterocíclico sat ialmente insaturado bicíclico de 7-10 miembros q heteroátomos seleccionados independienteme geno, oxígeno o azufre o un anillo heteroarilo b -10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos selec endientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B es un grupo opcionalmente su almente insaturado bicíclico de 7-10 miembros q heteroátomos seleccionados independíenteme geno, oxígeno o azufre, o un anillo het lico de 8-10 miembros que tiene 1-5 hete cionados independientemente de nitrógeno, ox e ; R1 es un grupo de cabeza; Ry es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3/ alif haloalifático de Ci-4, -0R, -C(0)R o -C(0)N(R)2; cada grupo R es independientemente hidróg sustituido opcionalmente seleccionado de alif fenilo, un anillo heterocíclico de 4-7 miem 1-2 heteroátomos seleccionados independiente ógeno, oxígeno o azufre, o un anillo het cíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 hete ccionados independientemente de nitrógeno, ox con sus átomos interventores para formar un nado saturado, parcialmente insaturado o aromáti mbros, o: R2 y Ry se toman junto con sus ventores para formar un anillo fusionado parc urado o aromático de 4-7 miembros; m y p son independientemente 0-4; y Rx y Rv se seleccionan independientemente eno, -0R, -0(CH2)q0R, -CN, -N02/ -S02R, -S02N(R)2, , -C02R, -C(0)N(R)2/ -NRC(0)R, -NRC(0)NR2/ -NRS , en donde q es 1-4; o: Rx y R1 cuando están presentes concurrente illo B se toman junto con sus átomos intervento r un anillo saturado, parcialmente insaturado o miembros que tiene 0-3 heteroátomos selec endientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, cionados independientemente de oxo, halógeno, tico de Ci-6- 2. Compuestos y definiciones Los compuestos de esta invención incluyen itos generalmente arriba, y se ilustran más s, subclases y especies descritas en la presente sa en la presente, las siguientes definiciones a nos que se indique lo contrario. Para los mo invención, los elementos químicos se identif do con la tabla periódica de los elementos, vers ook of Chemistry and Physics, 75a edición. Ade ipios generales de química orgánica se desc anic Chemistry". Thomas Sorrell, University s, Sausalito: 1999, y "March's Advanced istry" , 5 a edición., Ed. ; Smith, .B. y March, & Sons, Nueva York: 2001, los contenidos comp 1 uración, pero el cual no es aromático (conocido como "carbóciclo" , "cicloalifático" o "cicloal iene un solo punto de fijación al resto de la m eños que se especifique lo contrario, los ticos contienen 1-6 átomos de carbono alifátic as modalidades, los grupos alifáticos contie s de carbono alifáticos. En otras modalida s alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono ali n otras modalidades, los grupos alifáticos conti s de carbono alifáticos, y en otras modalidades s alifáticos contienen 1-2 átomos de carbono ali lgunas modalidades, "cicloalifático" (o "carbo loalquilo") se refiere a un hidrocarburo íclico que es completamente saturado o que cont S unidades de insaturación, pero el cual no es ar tiene un solo punto de fijación al resto de la m El término "haloalquilo inferior" se refie alquilo de Ci_4 recto o ramificado que está su no o más átomos de halógeno .
El término "heteroátomo" significa uno o no, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (in uier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fó ió; la forma cuaternizada de cualquier nitrógen nitrógeno sustituible de un anillo heterocícl ío N (como en 3 , 4 -dihidro-2H-pirrolilo) , NH) lidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustitui El término "insaturado" , según se usa nte, significa que una porción tiene una o más saturación.
Según se usa en la presente, el término "c carburos de Ci_8 (o Ci_6) bivalente, recta o ram ada o insaturada" , se refiere a cadenas al tuyentes adecuados incluyen aquellos descrito un grupo alifático sustituido.
El término "alquenileno" se refiere a nilo bivalente. Una cadena alquenileno sustitui polimetileno que contiene al menos un doble e al uno o más átomos de hidrógeno son reemplazado tuyente. Los sustituyentes adecuados incluyen itos abajo para un grupo alifático sustituido.
Según se usa en la presente, el lopropilenilo" se refiere a un grupo cicl íente de la siguiente estructura: El término "halógeno" significa F, Cl, Br o El término "arilo" usado solo o como part ión más grande como en "aralquilo" , waral cilo y similares, el cual puede portar uno tuyentes. También se incluye dentro del alc no "arilo" , según se usa en la presente, un gru un anillo aromático es fusionado a uno o más an ticos, tales como indanilo, ftalimidilo, naft tridinilo o tetrahidronaftilo, y similares.
Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", o como parte de una porción más grande, por roaralquilo" o "heteroaralcoxi" se refieren a g n 5 a 10 átomos de anillo, de preferencia 5, s de anillo; que tienen 6, 10 ó 14 elect rtidos en una disposición cíclica; y que tienen tomos de carbono, de uno a cinco heteroátom ino "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, o re, e incluye cualquier forma oxidada de nit re, y cualquier forma cuaternizada de nitrógeno nde el radical o punto de fijación está en e oaromático. Ejemplos no limitativos incluyen i dolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzof olilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, qu inolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinaz xalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acr inilo, fenotiazinilo , fenox hidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pir 4-oxazin-3 (4H) -ona . Un grupo heteroarilo pu o bicíclico. El término "heteroarilo" se pu tintamente con los términos "anillo heteroarilo" oarilo" o "heteroaromático" , cualquiera de lo nos incluye anillos que son sustituidos opcion érmino "heteroaralcquilo" se refiere a un grupo tuido por un heteroarilo, en donde las porciones teroarilo son independientemente sustituidas e encia a un átomo de anillo de un heterociclo, el ógeno" incluye un nitrógeno sustituido. ío, en un anillo saturado o parcialmente insatu 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, geno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dih lilo) , NH (como en pirrolidinilo) o +NR ( lidinilo N- sustituido) .
Un anillo heterocíclico puede ser fijado a nte en cualquier heteroátomo o átomo de carbon resultado una estructura estable y cualquiera s de anillo pueden ser sustituidos opcion los de estos radicales heterocíclicos satu ialmente insaturados incluyen, sin lim hidrofuranilo, tetrahidrotiofenil pirrol ridinilo, pirrolinilo, tetrahidroquin ahidroisoquinolinilo, decahidroquin hidroquinolinilo, en donde el radical o p ión está en el anillo heterociclilo . U ociclilo puede ser mono- o bicíclico. El rociclilalquilo" se refiere a un grupo tuido por un heterociclilo, en donde las p lo y heterociclilo son sustituidas independiente opcional.
Según se usa en la presente, el ialmente insaturado" se refiere a una porción d ncluye por lo menos un doble enlace o un triple érmino "parcialmente insaturado" intenta abarcar tienen varios sitios de insaturación, pero no ir porciones arilo o heteroarilo, como las defi ésente .
Según se describe en la presente, los compu resente invención pueden contener porciones "sus o diferente en cada posición. Com inaci tuyentes contempladas por esta invención rencia aquellas que dan como resultado la form estos estables o químicamente viables. El ble" , según se usa en la presente, se re estos que no son alterados sustancialmente cuand e a condiciones para permitir su producción, d ciertas modalidades, su recuperación, purifi para uno o más de los propósitos descritos nte.
Los sustituyentes monovalentes adecuados de carbono sustituible de un grupo "su nalmente" son independientemente halógeno; -(CH2 o-40R°, -0(CH2)o-4R°, -O- (CH2) 0-4C (0) 0R° ; - (CH2 ) 0-4CH 0-4SR0 ; -(CH2)0-4Ph, los cuales pueden ser sustitu - (CH2) 0-4O (CH2) o-i-piridilo el cual puede ser sustit NR°2; -P(0)2R°; -P(0)R°2; -OP(0)R°; -OP (O) (OR° ) 2 ; ileno de Ci_4 recto o ramificado) O-N (R° ) 2 ; o -(a o ramificado de Ci_4) C (0) O-N (R° ) 2/ en donde ser sustituido como se define abajo endientemente hidrógeno, alifático de Ci_6, - )o-iPh, -CH2- (anillo heteroarilo de 5-6 miembros o saturado, parcialmente insaturado o arilo ros que tiene 0-4 heteroátomos selec endientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, nte la definición anterior, dos ocu endientes de R°, tomados juntos con sus ventores, forman un anillo mono- o bicíclico s ialmente insaturado o arilo de 3-12 miembros que teroátomos seleccionados independientemente de ni no o azufre, el cual puede ser sustituido como s . ndo sea precedido por "halo" es sustituido sólo s halógenos, y se selecciona independíentem tico de C1-4, -CH2Ph, -O (CH2) o-iPh, o un anillo s almente insaturado o arilo de 5-6 miembros que t oátomos seleccionados independientemente de ni no o azufre. Los sustituyentes divalentes adec omo de carbono saturado de R° incluyen = O e = S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en arbono saturado de un grupo "sustituido opcion yen los siguientes: =0, =S, =NNR*2, =N *2) )2-3S-, en donde cada ocurrencia independiente ciona de hidrógeno, alifático de Ci-6 el cual ? tuido como se define abajo, o un anillo S almente saturado o arilo de 5-6 miembros no su tenga 0-4 heteroátomos seleccionados independie Los sustituyentes adecuados en el grupo a R* incluyen halógeno, -R*, - (haloR*) , -OH, -NH2/ -NHR*, -NR%, onde cada R* es no sustituido o cuando es prece " es sustituido sólo con uno o más halógeno endientemente alifático de Ci_4/ -CH2Ph/ -O(CH2)0-i o saturado, parcialmente insaturado o arilo ros que tiene 0-4 heteroátomos selec endientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en un n ituible de un grupo "sustituido opcionalmente" in R†, -S(0)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2/ o -N(R†)S( cada R† es independientemente hidrógeno, alif que puede ser sustituido como se define abajo, ituido, o un anillo saturado, parcialmente insa son independientemente halógeno, -R*, - (haloR*) , -0(haloR*), -CN, -C(0)OH; -C(0)ORe, -NH2, -NHR*, - en donde cada R* es no sustituido o cuando es p "halo" es sustituido sólo con uno o más halógen endientemente alifático de Ci_4, -CH2Ph, -0(CH2)o-i o saturado, parcialmente insaturado o arilo ros que tienen 0-4 heteroátomos selec endientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre .
Según se usa en la presente, el térmi céuticamente aceptable" se refiere a aquellas s s son, dentro del alcance de juicio médico c ados para usarse en contacto con los tejidos de imales inferiores sin toxicidad indebida, irr esta alérgica y similares, y son conmensuradas ión beneficio/riesgo razonable. Las céuticamente aceptables se conocen bien en la ídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico órico o con ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros s en la técnica tales como intercambio iónico . farmacéuticamente aceptables incluyen sales ato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, b fato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsu to, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecil ulfonato, formiato, fumarato, glucohe rofosfato, gluconato, hemisulfato, hep oato, yodhidrato, 2 -hidroxi -etansulfonato, lacto to, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, m sulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, o, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, per ilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, es rnario y de amina formados usando contraiones ta enuro, hidróxido, carboxilato, sulfato, to, alquilsulfonato inferior y arilsulfonato .
A menos que se indique lo contrarí cturas ilustradas en la presente también ir todas las formas isoméricas (por ioméricas, diastereoméricas y geométricas rmación) ) de la estructura; por ejempl guraciones R y S para cada centro asimétrico, ble enlace Z y E-e isómeros de conformación Z y anto, los isómeros estereoquímicos individuales ezclas enantioméricas , diastereoméricas y geomét rmacionales) de los presentes compuestos está alcance de la invención. A menos que se in ario, todas las formas tautoméricas de los compu nvención están dentro del alcance de la i gicos o como agentes terapéuticos de acuerdo nte invención. En algunas modalidades, el gru rmula I-a o I-b comprenden uno o más átomos de d Según se usa en la presente, el versible" o "inhibidor irreversible" se refie idor (es decir, un compuesto) que es capaz de s entemente a una proteína cinasa objetivo de un ncialmente irreversible. Es decir, mientras idor reversible es capaz de unirse a (pero gene capaz de formar un enlace covalente) la proteín ivo, y por lo tanto puede volverse disociad ína cinasa objetivo, un inhibidor irre necerá unido sustancialmente a la proteína ivo una vez que haya ocurrido la formación de ente. Los inhibidores irreversibles no liegan dependencia de tiempo, con lo cual el ntinua, también conocidos como experimentos de " l uso de marcado, tal como inhibidor activamente , para mostrar la modificación cova nzima, así como otros métodos conocidos por to en la técnica.
Alguien de capacidad ordinaria en la ocerá que ciertos grupos funcionales reactivo r como "cabezas" . Según se usa en la pres ino "cabeza" o "grupo de cabeza" se refiere a ional presente en un compuesto de la presente i donde ese grupo funcional es capaz de lentemente a un residuo de aminoácido (tal como c a, histidina u otros residuos capaces de ser mod lentemente) presente en la cavidad de unión eína objetivo, inhibiendo de esta ersiblemente la proteína. Se apreciará que el g 0 nM., o menos de aproximadamente 10 nM.
Los términos "afinidad mesurable" y "inh a mesurable", según se usan en la presente, si ambio mesurable en por lo menos uno de activida , ErbB3, ErbB4, una TEC-cinasa, y/o JAK3 en ra que comprende un compuesto de la presente in mposición del mismo, y al menos uno de ErbBl, , ErbB4, una TEC-cinasa, y/o JAK3 , y una alente que comprenda al menos uno de ErbBl, , ErbB4, una TEC-cinasa, y/o JAK3 , en ause esto, o composición del mismo. 3. Descripción de compuestos ejemplares De acuerdo con un aspecto, la presente, ona un compuesto de la fórmula I-a o I-b, heteroátomos seleccionados independienteme geno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico rcialmente insaturado de 4-7 miembros que ti oátomos seleccionados independientemente de ni no o azufre, un anillo heterocíclico sat almente insaturado bicíclico de 7-10 miembros q heteroátomos seleccionados independienteme geno, oxígeno o azufre o un anillo heteroarilo b -10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos selec endientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B es un grupo opcionalmente su cionado de fenilo, un anillo carbocíclico sa ialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo b ialmente insaturado o saturado, o arilo de 8-10 m nillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros q heteroátomos seleccionados independienteme e / R1 es -L-Y, en donde: L es un enlace covalente o una ca carburos saturada o insaturada, recta o ramifica ivalente, en donde una, dos o tres unidades met n reemplazadas de manera opcional e independi propileno, -NR- , -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -N (R) R)-, -O-, -C(O)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -S-, -SO-, -, -C(=NR)-, -N=N-, o -C(=N2) -; Y es hidrógeno, alifático de Ci-6 su nalmente con oxo, halógeno o CN, o un anillo mon icíclico de 3-10 miembros, saturado, pare urado o arilo que tiene 0-3 heteroátomos selec endientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y anillo es sustituido con 1-4 grupos selec endientemente de -Q-Z, oxo, O2/ halógeno, haloalifático de Ci-4, -0R, -C(0)R o -C(0)N(R)2; cada grupo R es independientemente hidróge sustituido opcionalmente seleccionado de alif fenilo, un anillo heterocíclico de 4-7 miem 1-2 heteroátomos seleccionados independiente geno, oxígeno o azufre, o un anillo het íclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 hete cionados independientemente de nitrógeno, ox e ; W1 y 2 son cada uno independientemente u íente o una cadena alquileno de Ci_3 bivalente unidad metileno de W1 o W2 es reemplazada opcio -NR2-, -(R2)C(0)-, C(0)N(R2)-, -N(R2)S02-, -S02N(R2 )-, -0C(0)-# -0(0)0-, -S-, -SO- o -S02-; R2 es hidrógeno, alifático de Ci_6 opcio ituido, o -C{0)R, o: geno, -0R, -0(CH2)qOR, -CN, -N02/ -S02R, -S02 -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC(O 2R, o -N(R)2; o: Rx y R1 cuando están pr urrentemente en el anillo B se toman junto os interventores para formar un anillo sa ialmente insaturado o arilo de 5-7 miemb e 0-3 heteroátomos seleccionados independien itrógeno, oxígeno o azufre, en donde el an ituido con un grupo de cabeza y 0-3 ccionados independientemente de oxo , halóge ifático de Ci_6; o Rv y R1 cuando están pr urrentemente en el anillo A se toman junto os interventores para formar un anillo sa almente insaturado o arilo, de 5-7 miemb clico saturado, parcialmente insaturado o a miembros, un anillo heteroarilo monocíclico bros que tiene 1-4 heteroátomos selecc pendientemente de nitrógeno, oxígeno o azu lo heterocíel ico saturado o parcialmente ins 4-7 miembros que tiene 1-3 heter ccionados independientemente de nitrógeno, ufre, un anillo heterocí el ico bicíclico sat ialmente insaturado de 7-10 miembros que ti roátomos seleccionados independientemen ógeno, oxígeno o azufre, o un anillo hete clico de 8-10 miembros que tiene 1-5 heter ccionados independientemente de nitrógeno, ufre . En ciertas modalidades, el anillo o fenilo sustituido opcionalmente . En lidades, el anillo A es un anillo uf re .
En ciertas modalidades, el anillo ituido como se define en la presente. En lidades, el anillo A es sustituido con uno grupos seleccionados independientemen geno, R° o - { CH2 ) 0-4OR0 , o -O ( CH2 ) 0-4R0 e R° es como se define en la presente. ituyentes ejemplares en el anillo A incluyen metilo, -CF3/ -C=CH, -OCH2fenil ( f luorofenilo ) o -OCH2piridi lo .
Los grupos del anillo A ejemplares se a tabla 1.
Tabla 1 Grupos de anillo A ejemplares ???? XIV XV XVI ??? ?? ?? crito en clases y subclases en la presente.
En ciertas modalidades, el anillo A se se , ii, iv, v, vi, vii, ix, xiv, xvi, lii, lxii , Ixxví, Ixxviii Y lxxxi .
Como se definió generalmente arriba, el añi upo sustituido opcionalmente seleccionado de fe o carbocíclico saturado o parcialmente insaturad ros, un anillo bicíclico saturado, pare urado o arilo de 8-10 miembros, un anillo het íclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 hete cionados independientemente de nitrógeno, ox e, un anillo heterocíclico de 4-7 miembros sa almente insaturado que tiene 1-3 hete cionados independientemente de nitrógeno, ox e, un anillo heterocíclico de 7-10 miembros b ado o parcialmente insaturado que tiene 1-5 hete as otras modalidades, el anillo B es un cíclico de 3-7 miembros sustituido opcionalmen modalidades más, el anillo B es un anillo heter -7 miembros sustituido opcionalmente que ti oátomos seleccionados independientemente de ni no o azufre.
En algunas modalidades, el anillo B es fen as modalidades, el anillo B es un anillo hetero embros que tiene 1-3 nitrógenos. En algunas moda illo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros q 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independíenter ógeno, oxígeno o azufre.
En algunas modalidades, el anillo B es u rocíclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1 ni lgunas modalidades, el anillo B es un anillo ialmente saturado y heteroarilo de 9-10 miem idinilo, indolinilo, indazolilo e isoindolinilo .
Los grupos de anillo B ejemplares se muestr 2.
Tabla 2 Grupos de anillo B xxxviii xxxix xl x Ixi Ixii Ixiii Ixiv Ixv ci cu Clll viii, Ixiv, lxxviii, lxxxiii, lxxxvi, xciv, c, civ y cv.
En algunas modalidades, la porción m de la 1, 2, 3 ó 4. En algunas modalidades, m es 1. idades, m es 0.
En algunas modalidades, la porción p de la 1, 2, 3 ó 4. En algunas modalidades, p es 1. idades, p es 0.
Como se definió generalmente arriba, cada a fórmula I se selecciona independientemente eno, -0 , -0(CH2)qOR, -CN, -N02, -S02R, -S02N(R)2, , -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC(0)NR2/ -NR , en donde q es 1-4, o Rx y R1 cuando están p rrentemente en el anillo B se toman junto con su ventores para formar un anillo de 5-7 miembros s ialmente insaturado o arilo que tiene 0-3 hete o. En algunas modalidades, Rx es hidrógeno.
Como se definió generalmente arriba, cada a fórmula I se selecciona independientemente eno, -0R, -0(CH2)qOR, -CN, -N02, -S02R, -S02N(R)2, , -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC(0)NR2/ -NR f en donde q es 1-4, o Rv y R1 cuando están p rrentemente en el anillo A se toman junto con su ventores para formar un anillo de 5-7 miembros s ialmente insaturado o arilo que tiene 0-3 hete cionados independientemente de nitrógeno, ox re, en donde el anillo es sustituido con un za y 0-3 grupos seleccionados independientemente eno, CN o alifático de Ci-6.
En algunas modalidades, cada instancia d cciona independientemente de -R, -OR, -0(CH jeno. En ciertas modalidades, Rv es alquilo i lifático de ¾. , -0R, -C(0)R o -C(0)N(R)2/ en do se definió arriba y se describe en la presen as modalidades, RY es hidrógeno, halógeno, -C lo inferior o haloalquilo inferior, -propilo. En otras modalidades, Ry es -0R, -C{ (R)2. En ciertas modalidades, Ry es -C(0)C as otras modalidades, Ry es -C(0)NHR. En idades, Ry es hidrógeno. En ciertas modalidade . En ciertas otras modalidades, Ry es metilo.
Como se definió generalmente arriba, 1 uno independientemente un enlace covalente o un leno de C1-3 bivalente en donde una unidad metile es reemplazada opcionalmente por -NR2-, -N(R2) (R2)-, -N(R2)S02-/ -S02N(R2)-, -0-, -C(0)-, -0 -, -S-, -SO- o -S02-. En ciertas modalidades, guales. En algunas modalidades, W1 y W2 son dife os aspectos, W1 es -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2- o -CH2C En ciertas modalidades, W es un enlace co lgunas modalidades, W2 es una cadena alquileno ente en donde una unidad metileno de W2 es ree nalmente por -NR2-, -N(R2)C(0)-, -C(0)N(R2)-, -N (R2)-, -0-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -S-, -SO-iertas modalidades, W2 es -C(=0), -NR2-, -S- o as modalidades, W2 es -NR2-. En otras modalidade En ciertas modalidades, 2 es -NH- , -S- o - as modalidades, W2 es -CH20-, -CH2S- o -CH2N os aspectos, W2 es -0CH2-, -SCH2-, -NHCH2- o -CH2C En algunas modalidades, el anillo B es ando entonces un compuesto de la fórmula II- III-a III-b a sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno del anillo B , m, p, Rx, Ry, Rv, W1, 2 y R1 es ió anteriormente y se describe en clases y s a y en la presente.
En ciertas modalidades, el anillo A es fen o B es fenilo, formando entonces un compuest ía IV- a o IV-b: toman junto con sus átomos interventores para f o fusionado aromático o insaturado parcialmente ros, o R2 y Ry se toman junto con sus ventores para formar un anillo saturado, parc urado o aromático fusionado de 4-6 miembros. De un aspecto, R2 es hidrógeno. De acuerdo c to, R2 es -C(0)R, en donde R es un grupo alifáti tituido opcionalmente.
De acuerdo con algunos aspectos, R2 tuyente en el anillo A se toman junto con su ventores para formar un anillo parcialmente insa ado de 4-7 miembros, formando entonces un comp rmula I-a-i o I-b-i: i, III-a-i-, III-b-i, IV-a-i y IV-b-i correspo o R2 y un sustituyente en el anillo A se tomen j átomos interventores para formar un anillo sa almente insaturado de 4-7 miembros.
De acuerdo con algunos aspectos, R2 y Ry con sus átomos interventores para formar u almente insaturado de 4-7 miembros, formando ent esto de la fórmula I-a-ii o I-b-ii: I-a-iV I-b-« a sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno del anillo A, R1, Rx y m son como se definió escribe en clases y subclases arriba y en la pres órmulas I y II es -L-Y, en donde: L es un enlace covalente o una cadena hidr ente de C3. - 8 saturada o insaturada, recta o ram onde una, dos o tres unidades metíleño de lazadas de manera opcional e independie propileno, -NR-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -N(R) R)-, -0-, -C(0)-, -0C(0), -C{0)0-, -S-, -SO-, )-, -C(=NR)-, -N=N- , o -C(=N2)-; Y es hidrógeno, alifático de Ci_6 su nalmente con oxo, halógeno, N02 o CN, o un anil iembros monocíclico o bicíclico, saturado, pare urado o arilo que tiene 0-3 heteroátomos selec endientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y illo es sustituido por 1-4 grupos Re; y cada Re se selecciona independientemente N02, halógeno, CN, un grupo saliente adecuad nalmente con oxo, halógeno, N02 o CN.
En ciertas modalidades, L es un enlace coval En ciertas modalidades, L es una ca carburo bivalente de Ci-8 saturada o insaturada, icada. En ciertas modalidades, L es -CH2-.
En ciertas modalidades, L es un enlace cova -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC (0) CH20C C(0)-, -NHS02-, -NHSO2CH2-, -NHC(0)CH20C{0) -, 0 -S En algunas modalidades, L es una ca carburo bivalente de C2.8 recta o ramificada en por lo menos un doble enlace y una o dos eño adicionales de L son reemplazadas en forma ependiente por -NRC(O)-, -C{0)NR-, -N(R)S02-, -S -S(0)-, -SO2-, -0C(0)-, -C(0)0-, ciclopropileno, , o -C (O) - .
En ciertas modalidades, L es una por lo menos un doble enlace y al menos un eño de L es reemplazada por -C(0)-, y una o dos eño adicionales de L son reemplazadas de manera ependiente por ciclopropileno, -O-, -N(R)-, o -C Como se describió arriba, en ciertas modali na cadena de hidrocarburo bivalente de C2-B ficada en donde L tiene al menos un doble ien de capacidad ordinaria en la técnica recono doble enlace puede existir dentro del esquelet a de hidrocarburos o puede ser wexo" a la ca leto y formar entonces un grupo alquilideno. jemplo, este grupo L que tiene una cadena ra ilideno incluye -CH2C (=CH2) CH2- . Así, en lidades, L es una cadena hidrocarburo bivalente a o ramificada en donde L tiene por lo menos ce alquilidenilo . Los grupos L ejemplares in 3)OC(O)CH=CH- .
En ciertas modalidades, L es una carburo bivalente de C2_8 recta o ramificada en por lo menos un doble enlace y al menos un eño de L es reemplazada por -0C(0)-.
En algunas modalidades, L es una carburo bivalente de C2_8 recta o ramificada en por lo menos un doble enlace y al menos un leño de L es reemplazada por -NRC(O)-, -C(0 S02-, -S02N(R)-, -S-, -S(0)-, -SO2-, -0C(0)- o -C o dos unidades metileno adicionales de L son reem nal e independientemente por ciclopropileno, -0- -C(0)-. En algunas modalidades, L es -CH20C(0)C 0C(0) CH-CH- , o -CH(CH=CH2)0C(0) CH=CH- .
En ciertas modalidades, L es -NRC(0)CH O) CH=CHCH2N (CH3) - , -NRC (0) CH=CHCH20- , -CH2NRC (0) C ) CH=CHCH2N (CH3) - , -NHS02CH=CH- , -NHS02CH=CHC ) CH=CHCH20- , -NHC (O) C (=CH2) CH2- , -CH2NHC (O) C(0)CH=CH-, -CH2CH2NHC(0) - o -CH2NHC (O) ciclopropil En algunas modalidades, L es una carburo bivalente de C2_8 recta o ramificada en al menos un triple enlace. En ciertas modali una cadena hidrocarburo bivalente de C2_8 icada, en donde L tiene por lo menos un triple dos unidades metileno adicionales de L son reem nal e independientemente por -NRC(O)-, -C(0)NR-, , -S02-, C(=S)-/ -C(=NR) - , -0-, - (R) - , o -C(0 as modalidades, L tiene por lo menos un triple eños una unidad metileno de L es reemplazada por )C(0)-f -C(0)-, -C(0)0-, o -0C(0)- o -0-.
Los grupos L ejemplares incluyen - 2n (isopropilo) - , -NHC (O) C=CCH2CH2- , -CH2-C=C-C geno, alifático de Ci_6 sustituido opcionalmente eno, N02 o CN, o un anillo de 3-10 miembros mon CÍCIÍCO, saturado, parcialmente insaturado o a 0-3 heteroátomos seleccionados independienter geno, oxígeno o azufre, y en donde el an tuido con 1-4 grupos Re, cada Re es sele endientemente de -Q-Z, oxo, N02, halógeno, CN, nte adecuado o alifático de Ci_6, en donde Q es u ente o una cadena hidrocarburo bivalente de Ci_e saturada, recta o ramificada, en donde una o dos leño de Q son reemplazadas opcional e independie -N(R) -, -S- , -O-, -C(O) -, -OCÍO) -, -C(0)0-, -SO-)C(O) -, -C(0)N(R) -, -N(R)S02-, o -S02N(R) -; geno o alifático de Ci_6 sustituido opcionalm halógeno, N02 o CN.
En ciertas modalidades, Y es hidrógeno. tuido con con oxo, halógeno, N02 o CN. Estos yen -CH2F, -CH2C1, -CH2CN y -CH2N02.
En ciertas modalidades, Y es un anillo mon ado de 3-6 miembros que tiene 0-3 hete cionados independientemente de nitrógeno, ox e, en donde Y es sustituido con 1-4 grupos Re, Re es como se definió arriba y se describ nte .
En algunas modalidades, Y es un ocíclico saturado de 3-4 miembros que oátomo seleccionado de oxígeno o nitrógeno, en o es sustituido con 1-2 grupos Re, en donde ca se definió arriba y se describe en la p los de estos anillos son anillos epóxido y oxoe cada anillo es sustituido con 1-2 grupos Re, Re es como se definió arriba y se describ idades, Y es onde cada R, Q, Z y Re es como se definió arri ibe en la presente .
En algunas modalidades, Y es un anillo carb ado de 3-6 miembros, en donde el anillo es su -4 grupos Re, en donde cada Re es como se defini describe en la presente. En ciertas modalidad propilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohex cada anillo es sustituido con 1-4 grupos Re, Re es como se definió arriba . y se describ nte. En ciertas modalidades, Y es *—* , en omo se definió arriba y se describe en la prese as modalidades, Y es ciclopropilo su ustituido con 1-4 grupos Re, en donde cada Re es ió arriba y se describe en la presente. En lidades, Y es ciclopropenilo, ciclob pentenilo o ciclohexenilo, en donde cada a ituido con 1-4 grupos Re, en donde cada Re es ió arriba y se describe en la presente. En lidades, Y es onde cada Re es como se definió arriba y se des resente .
En ciertas modalidades, Y es un rocíclico parcialmente insaturado de 4-6 miem e 1-2 heteroátomos seleccionados independiente ógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo es s 1-4 grupos Re, en donde cada Re es como se defini tuido con 1-4 grupos Re, en donde cada grupo Re finió arriba y se describe en la presente. En idades, Y es fenilo, piridilo o pirimidinilo, anillo es sustituido con 1-4 grupos Re, en donde rno se definió arriba y se describe en la present algunas modalidades, Y se selecciona nde cada Re es como se definió arriba y se des esente .
En otras modalidades, Y es un anillo hetero iembros que tiene 1-3 heteroátomos selec endientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, nillo es sustituido con 1-3 grupos Re, en do Re es como se definió arriba y se describ nte. En algunas modalidades, Y es un anillo pare nte. En ciertas modalidades, Y se selecciona de nde cada R y Re es como se definió arriba y se presente.
En ciertas modalidades, Y es un anillo ros bicíclico, saturado, parcialmente insaturado tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independie itrógeno, oxígeno o azufre, en donde el an 1-4 grupos Re, en donde Re es como se definió arr ibe en la presente.
Como se definió generalmente arriba, cada lecciona independientemente de -Q-Z, oxo, N02, h n grupo saliente adecuado o alifático de Ci_6 su nalmente con oxo, halógeno, N02 o CN, en donde e covalente o una cadena hidrocarburo bivalent ada o insaturada, recta o ramificada, en donde u des metileno de Q son reemplazadas de manera op endiente por -N (R) - , -S-, -0-, -C(0)-, -0C(0)-, o -S02-, -N(R)C{0)-, -C(0)N(R)-f -N(R)S02-, o - es hidrógeno o alifático de Ci_6 sustituido opcio oxo, halógeno, N02 o CN.
En ciertas modalidades, Re es alifático ituido opcionalmente con oxo, halógeno, N02 o s modalidades, Re es oxo, N02, halógeno o CN. e, en donde una o dos unidades metíleño de lazadas opcional e independientemente por -NR- , (0) R- , -S- , -0-, -C (0) - , -SO- , -S02- . En idades, la porción Z del grupo Re es hidróge as modalidades, -Q-Z es -NHC (0) CH=CH2 o -C(0)CH=C En ciertas modalidades, cada Re se se endientemente de oxo, N02, CN, fluoro, e )CH=CH2/ -C(0)CH=CH2, -CH2CH=CH2, -C=CH, -C(0)0 CH2F, -C(0)0CH2CN, -C(0)CH2C1, -C(0)CH2F, -C(0)C )CH3.
En ciertas modalidades, Re es un grupo ado, es decir, un grupo que es sujeto a ofílico. Un "grupo saliente" es un grupo químic mente desplazado por una porción química de da tal como la porción tiol de una cisteína de rupos salientes adecuados se conocen en la técn sulfoniloxi (nosiloxi) , y bromo-fenilsul iloxi) .
En ciertas modalidades, aplican las si idades y combinaciones de -L-Y: (a) L es una cadena hidrocarburo bivalent o ramificada en donde L tiene por lo menos e y una o dos unidades metíleño de L son op endientemente reemplazadas por -NRC(O)-, -C(0 02-, -S02N (R) - , -S-; -S(0)-, -S02-, -00(0)-, propileno, -0-, -N(R)-, o -C(0)-; y Y es hid tico de C1-6 sustituido opcionalmente con oxo, h CN; o (b) L es una cadena hidrocarburo bivalent o ramificada en donde L tiene por lo menos e y al menos una unidad metileno de L es reempla )-, -NRC(O)-, -C(0)NR-/ -N(R)S02-, -S02N(R)-, -S- , lazadas en forma opcional e independien propileno, -0-, -N (R) - , o - C(0)-; y Y es hid tico de Ci-6 sustituido opcionalmente con oxo, h CN; o (d) L es una cadena hidrocarburo bivalent o ramificada en donde L tiene por lo menos e y al menos una unidad metileno de L es reempla ) - ; y Y es hidrógeno o alifático de Ci_6 su nalmente con oxo, halógeno, N02 o CN ; o (e) L es una cadena hidrocarburo bivalent a o ramificada en donde L tiene al menos un dobl r lo menos una unidad metileno de L es reemplaza ) - ; y Y es hidrógeno o alifático de Ci_6 su onalmente con oxo, halógeno, N02 o CN ; o (f) L es -NRC (0) CH=CH- , -NRC (O) CH=CHCH2N ( 0) CH=CHCH20- , - CH2NRC ( O ) CH=CH- , -NRS02CH=C CH=CHCH2-, -NHC(O) (C=N2)-/ -NHC(O) <C=N2)C(0 ) CH=CHCH2N(CH3) - , -NHS02CH=CH- , -NHS02CH=CHC ) CH=CHCH20- , -NHC (O) C (=CH2) CH2- , -CH2NHC (O) C(0)CH=CH-, -CH2CH2NHC(0) o -CH2NHC (O) ciclopro es hidrógeno o alifático de Cx-g sustituido opcio xo, halógeno, N02 o CN; o (h) L es una cadena hidrocarburo bivalent o ramificada en donde L tiene por lo menos e alquilidenilo y por lo menos una unidad metil eemplazada por -C(0)-, -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R R)-, -S-, -S(0)-, -S02-, -0C(0)- o -C(0)0-, y u des metileno adicionales de L son reemplazadas nal e independiente por ciclopropileno, -0-, -N( -; y Y es hidrógeno o alifático de Ci_6 su nalmente con oxo, halógeno, N02 o CN; o (i) L es una " cadena hidrocarburo bivalent ustituido opcionalmente con oxo, halógeno, N02 o (k) L es una cadena hidrocarburo bival recta o ramificada en donde una unidad meti reemplazada por ciclopropileno y una o dos leno adicionales de L son reem pendientemente por -NRC{0)-, -C(0)NR-, -N(R) (R)-, -S-, -S(0)-, -S02-, -0C(0)-, o -C(0)0-; ógeno o alifático de Ci_6 sustituido opció oxo, halógeno, N02 o CN; o (1) L es un enlace covalente y Y se selecci (i) alquilo de Ci_6 sustituido c eno, N02 o CN; (ii) alquenilo de C2-e sustituido opcio oxo, halógeno, N02 o CN; o (iii) alquinilo de C2-6 SU onalmente con oxo, halógeno, N02 o CN; o a presente; o onde cada R, Q, Z y Re es como se definió arr ribe en la presente; o {vii) un anillo carbocíclico de 3-6 rado, en donde el anillo es sustituido con 1-4 g onde cada Re es como se definió arriba y se des resente; o (viii) un anillo monocíclico de 3-6 ialmente insaturado que tiene 0-3 hete ccionados independientemente de nitrógeno, ox re, en donde el anillo es sustituido con 1-4 g onde cada Re es como se definió arriba y se des resente; o cionados independientemente de nitrógeno e, en donde el anillo es sustituido con 1 onde cada Re es como se definió arriba y s< esente; o onde cada R y Re es como se definió arriba y se presente; o (xiii) un anillo aromático de 6 miem 0-2 nitrógenos en donde el anillo es sustituido s Re, en donde cada Re es como se definió arr ibe en la presente; o (xiv) (xvi) onde cada Re es como se definió arriba y se des esente; o (xvii) un anillo de 8-10 miembros bi ado, parcialmente insaturado o arilo que ti oátomos seleccionados independientemente de ni no o azufre, en donde el anillo es sustituido (iv) un anillo heterocíclico saturado ros que tiene 1 heteroátomo seleccionado de o geno, en donde el anillo es sustituido con 1- n donde cada Re es como se definió arriba y se presente; o (v) un anillo heterocíclico saturado ros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de trógeno, en donde el anillo es sustituido con 1- n donde cada Re es como se definió arriba y se a presente; o onde cada R, Q, Z y Re es como se definió arr ribe en la presente; o (vii) un anillo carbocíclico de 3-6 rado, en donde el anillo es sustituido con 1-4 g almente insaturado, en donde el anillo es sustit rupos Re, en donde cada Re es como se definió arr ibe en la presente; o ^ en donde cada Re es ió arriba y se describe en la presente; o (xi) un anillo heterocíclico de 4-6 almente insaturado que tiene 1-2 hete cionados independientemente de nitrógeno, ox e, en donde el anillo es sustituido con 1-4 gr onde cada Re es como se definió arriba y se des esente; o ii) nde cada Re es como se definió arriba y se des esente; o (xv) un anillo heteroarilo de 5 miem 1-3 heteroátomos seleccionados independiente geno, oxígeno o azufre, en donde el anillo es su -3 grupos Re , en donde cada grupo Re es como se a y se describe en la presente; o (xvi) R (n) L es -N(R)C(0)- y Y se selecciona de: (i) alquilo de Ci_6 sustituido c eno, N02 o CN; (ii) alquenilo de C2-e sustituido opcio xo, halógeno, N02 o CN; o (iii) alquinilo de C2-e su nalmente con oxo, halógeno, N02 o CN; o (iv) un anillo heterocíclico saturado ros que tiene 1 heteroátomo seleccionado de o ógeno, en donde el anillo es sustituido con 1- n donde cada Re es como se definió arriba y se a presente; o (v) un anillo heterocíclico saturado ros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de trógeno, en donde el anillo es sustituido con 1- n donde cada Re es como se definió arriba y se {viíi) un anillo monocíclico de 3-6 i almente insaturado que tiene 0-3 hete cionados independientemente de nitrógeno, ox e, en donde el anillo es sustituido con 1-4 gr nde cada Re es como se definió arriba y se des esente; o (ix) un anillo carbocíclico de 3-6 almente insaturado, en donde el anillo es sustit rupos Re, en donde cada Re es como se definió arr ibe en la presente; o en donde cada Re es ió arriba y se describe en la presente; o (xi) un anillo heterocíclico de 4-6 almente insaturado que tiene 1-2 hete cionados independientemente de nitrógeno, ox (xiii) un anillo aromático de 6 miem 0-2 nitrógenos en donde el anillo es sustituido s Re, en donde cada Re es como se definió arr ibe en la presente; o (xiv) onde cada Re es como se definió arriba y se des resente; o (xv) un anillo heteroarilo de 5 miembros q heteroátomos seleccionados independienteme ógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo es su 1-3 grupos Re, en donde cada Re es como se defini describe en la presente; o (xvi) esente; o (xvii) un anillo de 8-10 miembros bi ado, parcialmente insaturado o arilo que ti oátomos seleccionados independientemente de ni no o azufre, en donde el anillo es sustituido s Re, en donde cada Re es como se definió arri ibe en la presente; (o) L es una cadena hidrocarburo bivalent ada o insaturada, recta o ramificada; y Y se se (i) alquilo de Ci_6 sustituido c eno, N02 o CN; (ii) alquenilo de C2_6 sustituido opcio xo, halógeno, N02 o CN; o (iii) alquinilo de C2-6 su nalmente con oxo, halógeno, N02 o CN; o presente; o onde cada R, Q, Z y Re es como se definió arri ibe en la presente; o (vii) un anillo carbocíclico de 3-6 ado, en donde el anillo es sustituido con 1-4 g onde cada Re es como se definió arriba y se des esente; o (viii) un anillo monocíclico de 3-6 almente insaturado que tiene 0-3 hete cionados independientemente de nitrógeno, ox e, en donde el anillo es sustituido con 1-4 g onde cada Re es como se definió arriba y se des esente; o (ix) un anillo carbocíclico de 3-6 re, en donde el anillo es sustituido con 1-4 g donde cada Re es como se definió arrib ribe en la presente; o onde cada R y Re es como se definió arri ribe en la presente; o (xiii) un anillo aromático de 6 m tiene 0-2 nitrógenos en donde el ani ituido con 1-4 grupos Re , en donde cada g como se definió arriba y se describe ent e ; o (xív) nde cada R y Re es como se definió arriba y se presente; o (xvii) un anillo de 8-10 miembros bi ado, parcialmente insaturado o arilo que ti oátomos seleccionados independientemente de ni no o azufre, en donde el anillo es sustituido xo, halógeno, N02 o CN; o (iii) alquinilo de SU nalmente con oxo, halógeno, N02 o CN; o (iv) un anillo heterocíclico saturado ros que tiene 1 heteroátomo seleccionado de o geno, en donde el anillo es sustituido con 1- n donde cada Re es como se definió arriba y se presente; o (v) un anillo heterocíclico saturado ros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados trógeno, en donde el anillo es sustituido con n donde cada Re es como se definió arriba y presente; o (Re)i-2 (Re)i-2 onde cada R, Q, Z y Re es como se definió arr onde cada Re es como se definió arrib ribe en la presente; o (ix) un anillo carbocíclico bros parcialmente insaturado, en donde el ustituido con 1-4 grupos Re , en donde cad se definió arriba y se describe en la pr en donde cada Re es nió arriba y se describe en la presente; o (xi) un anillo het eroc í el ico bros parcialmente insaturado que tie roátomos seleccionados independí ent emen ógeno, oxígeno o azufre, en donde el an ituido con 1-4 grupos Re , en donde cada se definió arriba y se describe en la pr ituido con 1-4 grupos Re , en donde cada g como se definió arriba y se describe enté; o (xí v) onde cada Re es como se definió arrib r ibe en la presente; o (xv) un anillo heteroarilo de 5 m tiene 1-3 heteroátomos selecc pendientemente de nitrógeno, oxígeno o azu e el anillo es sustituido con 1-3 grupos e cada grupo Re es como se definió arrib ribe en la presente; o (xvi ) R R R R N N N r ibe en la presente; o (xvii) un anillo de 8-10 m CIÍCO, saturado, parcialmente insaturado tiene 0-3 he t eroátomos selecc pendient emente de nitrógeno, oxígeno o azu e el anillo es sustituido con 1-4 grupos e cada Re es como se definió arriba y se d a presente .
En ciertas modalidades, el grupo Y ula la o Ib se selecciona de aquellos mo a siguiente tabla 3, en donde cada línea o ca el punto de fijación al resto de la mol Tabla 3 Grupos Y e emplares; 85 86 ¿8 dos en la siguiente tabla 4, e donde cada línea ondula nto de fijación al resto de la molécula.
Tabla 4 Grupos R1 ejemplares p q r s t u kkk lll www xxx yyy zzz aaaa bbbb cccc dddd eeee ffff gggg hhhh iiii jjjj kkkk mmmm nnnn oooo PPP ?????? 22222 ííífíí&f MMMMM nnnnn mn sssss ????? ddddd ooooo uuuuu muimui ///// ww ?3G 16 onde cada Re es independientemente un grupo ado, N02, CN u oxo.
Como se definió generalmente arriba, R1 es abeza, o, cuando R1 y Rx forman un anillo, enton grupo de cabeza. Sin desear ser limitados por a particular, se cree que estos grupos R1, e s de cabeza, son particularmente adecuados par entemente a un residuo de cisteína clave en el ión de ciertas proteína cinasas. Las proteína tienen un residuo de cisteína en el dominio de en por alguien de capacidad ordinaria en la t yen ErbBl, ErbB2 y ErbB4 , o un mutante de las ciertas modalidades, los compuestos de la ción tienen un grupo de cabeza caracterizado e los compuestos de la invención se dirigen a u s siguientes residuos de cisteína: s, en donde la numeración de residuo proporcion cuerdo con Uniprot (código P00533 para ErbBl; 6 para ErbB2 y código Q15303 para ErbB4) . Se e l Cys de ErbBl (EGFR) es llamado variablemente 1 diendo de si la secuencia de origen contiene el ñal o no. así, de acuerdo con la presente inven úo de cisteína relevante de ErbBl puede ser Cys 773 o Cys 797 y estos términos stintamente .
Alguien de capacidad ordinaria en la ocerá que una variedad de grupos de cabeza, idos en la presente, son adecuados para es íente. Estos grupos R1 incluyen, pero no están 1 quellos descritos en la presente e ilustrados en ajo.
Como se ilustra en las fórmulas I-a y I-b En ciertas modalidades, R1 se cara ás porque la porción -L-Y es capaz de lentemente a un residuo de cisteína de manera inhibiendo irreversiblemente la lgunas modalidades, el residuo de cisteína En ciertas modalidades, R1 se cara ás porque la porción -L-Y es capaz de lentemente a un residuo de cisteína de manera inhibiendo irreversiblemente la lgunas modalidades, el residuo de cisteína En ciertas modalidades, R1 se cara ás porque la porción -L-Y es capaz de lentemente a un residuo de cisteína de manera inhibiendo irreversiblemente la ás porque la porción -L-Y es capaz de lentemente a un residuo de cisteína de T manera inhibiendo irreversiblemente la lgunas modalidades, el residuo de cisteína Alguien de capacidad ordinaria en la ocerá que una variedad de grupos de cabez definidos en la presente, son adecuados pa n covalente. Estos grupos R1 incluyen, n limitados a, aquellos descritos en la p ustrados en la tabla 5 abajo.
Compuestos ejemplares de la p nción se muestran en la siguiente tabla 5.
Tabla 5 Compuestos ejemplares 96 98 99 100 101 102 103 104 105 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 1-270 1-271 121 i22 ??? ??? ??? ??? ??? ??? ??? 130 1-368 En ciertas modalidades, la presente i rciona cualquier compuesto ilustrado en la t a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mis En ciertas modalidades, la presente i rciona un compuesto seleccionado de: 1-342 farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se describe en la presente, los compu compuestos reversibles son útiles como inhibi , ErbB2, ErbB3 y ErbB4 , una TEC-cinasa y/o JA te de las mismas, y por lo tanto útiles para tr s trastornos como los descritos en la presen esto reversible ejemplar de la presente invenci guiente estructura.
O IR-7 sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Usos, formulación y adminiatracion Composiciones farmacéuticamente aceptables nte. En ciertas modalidades, la cantidad de c s composiciones de esta invención es tal que es inhibir mesurablemente al menos una de ErbBl, y ErbB4 , una TEC-cinasa y/o JAK3 o un mutante s, en una muestra biológica o en un pacien as modalidades, una composición de esta inve la para su administración a un paciente que req composición. En algunas modalidades, una compos invención se formula para administración or nte .
El término "paciente" , según se usa en la p fica un animal, de preferencia un mamífero, riblemente un humano.
El término "portador, adyuvante o céuticamente aceptable" se refiere a un p ante o vehículo no tóxico que no destruye la a sales o electrolitos, tales como sulfato de pr to ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cí , sales de zinc, sílice coloidal, trisili sio, polivinilpirrolidona, sustancias a b osa, polietilenglicol , carboximetilcelulosa de crilatos, ceras, polímeros de bloques de poli xipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" s uier sal, éster, sal de un éster no tóxico ado de un compuesto de esta invención que, despu istración a un receptor, sea capaz de proporci directa o indirectamente, un compuesto de esta i metabolito o residuo inhibitoriamente activo del Según se usa en la presente, el término "me siduo inhibitoriamente activo del mismo" signific olito o residuo del mismo también es un inhibido hepática, intralesional e intracraneal. De pref composiciones se administran or peritonealmente o intravenosamente. Las tables estériles de las composiciones de esta i n ser una suspensión acuosa u oleaginosa, nsiones pueden formularse de acuerdo con idas en la técnica usando agentes de dispe tación adecuados y agentes de suspensión ración inyectable estéril también puede ser una spensión inyectable estéril en un diluyente o teralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, ión en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y s ables que pueden emplearse están agua, solu r y solución de cloruro de sodio isotónica. es estériles y fijos se emplea convencionalmente nte o medio de suspensión. ximetilcelulosa o agentes de dispersión similare comúnmente en la formulación de formas de dosi céuticamente aceptables incluyendo emulsi nsiones. Otros agentes tensioactivos comúnmente como Tweens, Spans y otros agentes emulsió ciadores de biodisponibilidad que se usen común laboración de formas de dosificación sólidas lí farmacéuticamente aceptables también se pue los propósitos de formulación.
Las composiciones farmacéuticamente acept invención pueden administrarse oralmente en c de dosificación oralmente aceptable incluyendo, tada a, cápsulas, tabletas, suspensiones o so sas. En el caso de tabletas para uso or dores usados comúnmente incluyen lactosa y al . Agentes lubricantes, tales como estearato de m istrarse en forma de supositorios para admini l. Estos se pueden preparar al mezclar el agent íente no irritante adecuado que sea sólido a tem nte pero líquido a la temperatura rectal y por erretirá en el recto para liberar el fármaco, íales incluyen manteca de cacao, cera de tilenglicoles .
Las composiciones farmacéuticamente acept invención también se pueden administrar tópi ialmente cuando el objetivo de tratamiento inclu rganos fácilmente accesibles para aplicación yendo enfermedades del ojo, la piel o el stinal inferior. Las formulaciones tópicas adec aran fácilmente para cada una de estas áreas u ór La aplicación tópica para el rointestinal inferior puede llevarse a cabo al, petrolato líquido, petrolato blanco, propile tileno, compuesto de polioxipropileno, cera emul agua. Como alternativa, las compo céuticamente aceptables proporcionadas pueden fo a loción o crema adecuada que contenga los com os suspendidos o disueltos en uno o más po céuticamente aceptables. Los portadores a yen, pero no están limitados a, aceite stearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de cos, alcohol cetearílico, 2 -octildodecanol , lico y agua.
Para uso oftálmico, las compo céuticamente aceptables proporcionadas pueden fo suspensiones micronizadas en solución salina nica de pH ajustado, o, de preferencia, como so olución salina estéril de pH ajustado isotónica, olución salina, empleando alcohol bencílico rvadores adecuados, promotores de absorci mentar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/ es de solubilización o dispersión convencionales Muy preferiblemente, las compo céuticamente aceptables de esta invención se administración oral.
La cantidad de compuestos de la presente i se puede combinar con los materiales portado cir una composición en una forma de dosis única diendo del anfitrión tratado, el modo de admini icular. De preferencia, las composiciones propor formularse de tal manera que una dosis de ent mg/kg de peso corporal/día del inhibidor pu istrada a un paciente que reciba estas composici También se debe entender que un rég sición .
Usos de compuestos y compo céuticamente aceptables Los compuestos y composiciones descritos nte son generalmente útiles para la inhibició idad proteína cinasa de una o más enzimas.
La resistencia a fármacos está emergiendo significativo para las terapias dirigidas. Por esistencia a fármacos ha sido reportada para Gl así como varios otros inhibidores de ci rrollo. Además, la resistencia a fármacos rtada para los receptores cKit y PDGFR. Se ha r inhibidores irreversibles pueden ser efectivo as resistentes a fármacos de proteína cinasas { R. Sordella, et al. (2005). "Irreversible inhib EGF receptor may circumvent acquired resist ivo .
Según se usa en la presente, el stencia" se refiere a cambios en la secuencia ico tipo silvestre que codifica para una ivo, y/o la secuencia de proteínas del objetivo, reducen o detienen el efecto inhibidor del inhi oteína objetivo .
Ejemplos de cinasas que son inhibidas estos y composiciones descritos en la presente cuales los métodos descritos en la presente so yen ErbBl, ErbB2 , ErbB3 y ErbB4 , una TEC-cinasa uyendo BTK, ITK, TEC, BMX y RLK) y/o JAK3 , o un s mismas.
La actividad de un compuesto utilizado ción como un inhibidor de ErbBl, ErbB2 , ErbB3 TEC-cinasa y/o JAK3 , o un mutante de la misma, ción radioactiva del inhibidor antes de la ndo el complejo inhibidor/ErbBl , inhibido idor/ErbB3 , inhibidor/ErbB4 , inhibidor/TEC-cin , TEC, BTK, ITK, RLK y BMX) , o inhibidor minando la cantidad de radiomarcador unido . nativa, la unión del inhibidor puede termin tar un experimento de competencia en donde se s inhibidores con ErbBl, ErbB2 , ErbB3 y ErbB4 , a y/o JAK3 unidas a radioligandos conocidos ciones detalladas para ensayar un compuesto util invención como un inhibidor de ErbBl, ErbB2 , , una TEC-cinasa y/o JAK3 , o un mutante de las estran en los siguientes ejemplos.
Las proteína tirosina cinasas son una c mas que catalizan la transferencia de u ato de ATP o GTP a un residuo de tirosina ub f Familia ErbB Los receptores de ErbB, una familia prin ina cinasas receptoras, están compuestos de un unión a ligando extracelular , un solo dom membrana y un dominio intracelular con a ina cinasa. La familia ErbB comprende ErbBl ( mente como EGFR) , ErbB2 (conocido comúnmente com , ErbB3 (conocido comúnmente como HER3) , cido comúnmente como HER4) . Más de 10 uyendo EGF, TGFOt, AR, BTC , EPR, HB-EGF, NRG- 1 , , NRG-4) han sido identificados para los di ros de las familias de receptores. Después de igando el dominio extracelular sufre un ca rmación, permitiendo la formación de homodí rodímeros con otros miembros de la familia Er rización induce la fosforilación de tirosina de ido, y ErbB3 , la cual es cinasa muerta. EGFR, se unen al ligando para inducir la homodimeri odimerización del receptor ErbB, mientras qu ona como el socio de dimerización preferid sición de las combinaciones por pares es importa iversificación de señales, toda vez que la ident o determina qué días corriente abajo son activad ctos génicos corriente abajo representativos e ransducción de señales ErbB incluyen She, Grb Rafl, Mek, ERK1 , ERK2 , ERa, Akt , mTOR, FKHR, p27 asL, GSK-3, Bad y STAT3.
Existe un fuerte precedente para la implica y otros miembros de la familia de ErbB en cánce o a que más del 60% de todos los tumores sólido san por lo menos una de estas proteínas o sus l vIII tumorigénico constitutivamente activo, un t Cáncer Res 6: 204-210, 2004) . La amplific 1 y/o ErbB2 también ha estado implicada en carci las escamosas, carcinomas de glándulas sa inomas ováricos y cánceres pancreáticos (Coop enes. 2a edición, Sudbury: Jones and Barlet , Y., et al., Cáncer Res 66_: 1025-32, 2006) . L sión de ErbB2 tiene una potente activ sformación, tal vez debido a su capacidad para otros receptores de ErbB (Sherman, L. , et al., 6692-99, 1999) . De hecho, algunos cánceres hum e -expresan tanto EGFR como ErbB2 tienen un pronos cíente que los cánceres que sobre -expresan c tor solo.
La red de señalización de ErbB es común onente clave en la patogénesis de cáncer de s ificación de ErbB2 está asociada con un fenotipo uzumab (Herceptin) , un anticuerpo monoclonal di , ha mostrado mejorar la supervivencia en muj r de mama avanzado positivo a ErbB2. Otros ant lónales dirigidos contra receptores de ErbB imab (Erbitux) y panitumumab (Vectibix) .
Varios inhibidores de tirosina cinasa de ña (TKIs) se ha encontrado que actúan selectiva miembros de la familia de ErbB. Ejemplos yen gefitinib (Iressa) y erlotinib (Tarceva) , cuales se dirigen al EGFR. Estas moléculas ten con ATP para la unión al dominio de ci tor. En comparación con anticuerpos monoclona tienen varias ventajas toda vez que son 0 sponibles, bien toleradas y parecen ser activa s truncadas de receptores de ErbB2 y EGFR (por vIII) in vitro. Además, el tamaño pequeño de eñales eficiente se basa en la co-expresión ros de la familia del receptor de ErbB. ración de los miembros de la familia del rec en transducción de señales y transformación limitar el éxito de agentes que se dirijan a re iduales en el tratamiento de cáncer; un m cial de resistencia a agentes que se dirijan a tor de ErbB en la sobrerregulacion de otros mie milia del receptor (Britten, C. D. , Mol Cáncer 42, 2004) .
Agentes que se dirigen a dos o más recep son llamados reguladores pan-ErbB. ERRP es un r ivo a pan-ErbB que es expresado en la mayoría as de epitelio ductal pancreático y de las nas . Los tumores han sido encontrados que expe érdida progresiva en la expresión de ERRP. Que proporcionen beneficio terapéutico a una pobl ntes más amplia (Zhang, Y., et al., Cáncer Res 6 2006) . En ciertas modalidades, los co rcionados inhiben uno o más de ErbBl, ErbB2 , . En algunas modalidades, los compuestos propor en dos o más de ErbBl, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o un s mismas, y son por lo tanto inhibidores de pan- Claramente, existe una evidencia crecien r la inhibición concurrente de dos o más recep (es decir, pan-ErbB) en terapia contra el cánc les enfoques de pan-ErbB con pequeñas moléculas so de combinaciones de agentes que se di tores de ErbB individuales, el uso de iduales que se dirigen a varios receptores de Er de agentes que interfieren con las interacci tor de ErbB (por ejemplo, dimerización) . el cual inhibe el crecimiento de células tumor san ErbB-1 (EGFR) y ErbB-2 (HER-2) en cu njertos , y tiene actividad antitumor en cáncer ivo HER-2 (Andrulis, I.L. , et al., J Clin O 9, 1998) . Los inhibidores irreversibles han de ior actividad antitumor en comparación c idores reversibles.
La neurofibromatosis tipo I (NF1) es una en a principalmente heredada que afecta a uno -3,500 individuos. Varios sistemas orgáni ados, incluyendo huesos, piel, iris y el ioso central, como se manifiesta en incapaci dizaje y gliomas. Una característica de NF rollo de tumores benignos del sistema férico (neurofibromas) , los cuales varían amp en número como en tamaño entre pacientes r principal que conduce al crecimiento de estas datos sugieren que EGFR puede jugar un papel im a tumorigénesis de NF1 y transformación de nn (DeClue, J. E., et al., J Clin Invest 105 : · Los pacientes con NF1 desarrollan neopla as Schwann agresivas conocidos como tumores de o periférico maligno (MPNSTs) . Las células Sch rincipal población celular de soporte en el oso periférico. Células Schwann neoplásicas d neoplasmas expresan variablemente las tirosina mediando las respuestas a NRG-1 (ErbB2, ErbB3, proteínas de neuregulina-1 (NRG-1) promue enciación, supervivencia y/o proliferación de de células en el sistema nervioso en desarrol -expresión de NRG-1 en células Schwann mieli bajo condiciones en las que EGF sea el f imiento primario. Algunas líneas de célula as se ha encontrado que demuestran una fosforil constitutiva. Aunque el tratamiento con inhibi detiene la fosforilación de ErbB y reduce la sín en estas líneas, regímenes quimioterapéuticos e MPNST siguen elusivos (Stonecypher , M. S., gene 24: 5589-5605, 2005).
Los Schwannomas son tumores de nervio pe comprenden casi en su totalidad células tipo Sc camente tienen mutaciones en el gen supresor de ofibromatosis tipo II (NF2) . Noventa por cient entes con NF2 desarrollan schwannomas vest térales y/o schwannomas espirales. Los schwanno más grandes pueden comprender estructuras ad o como resultado sordera y otros problemas neuro El supresor del tumor NF2 , Merlin, es una ada a membrana/citoesqueleto implicada en la re actividad tirosina cinasa. Las interacciones g una mutación Merlin y las mutaciones en la vía sido documentadas en Drosophíla (LaJeunesse, D.
Genetics 158 : 667-79, 2001) . Otra evidencia sug n puede inhibir la internalización de EGF ización después del contacto de célula a cé ingir al EGFR dentro de un compartimiento de cual no puede ni señalizar ni ser inter atehey, A. I., et al., Genes and Development _1 2005; Curto, M . C, et al., J Cell Biol 177 : )¦ Según se usa en la presente, los amiento" , "tratar" y "tratando" se refieren a r ar, retrasar el inicio de, o inhibir el progres én puede ser continuado después de que se hayan síntomas, por ejemplo para prevenir o retr rencia .
Los compuestos proporcionados son inhibid más de ErbBl, ErbB2 , ErbB3 y ErbB4 y son por s para tratar uno o más trastornos asociados idad de uno o más de ErbBl, ErbB2, ErbB3 y Er manera, en ciertas modalidades, la presente i rciona un método para tratar un trastorno med , mediado por ErbB2, mediado por ErbB3 y/o med , que comprende la etapa de administrar a un o requiera un compuesto de la presente invenció sición farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según se usa en la presente, los ornos o affeciones "mediadas por ErbBl" , "medi ", "mediadas por ErbB3" y/o "mediadas por ErbB medad o afección seleccionada de un t iferativo, en donde el método comprende administ nte que lo requiera un compuesto o composi do con la presente invención.
En algunas modalidades, la presente i rciona un método para tratar o reducir la seve o más trastornos seleccionados de un cáncer. En Üdades, el cáncer está asociado con un tumor sól tas modalidades, el cáncer es cáncer d lastoma, cáncer de pulmón, cáncer de la cabeza y er colorrectal, cáncer de vejiga o cáncer pul ocítico. En algunas modalidades, la presente i orciona un método para tratar o reducir la seve o más trastornos seleccionados de carcinoma de osas, carcinoma de glándulas salivales, c ico o cáncer pancreático. enos tales como los receptores TCR, BCR y Fe ( ller A, et al. Current Opinión in Immunology 14; ) . Las TEC-cinasas son esenciales para la activ as T. Tres miembros de la familia, Itk, Rlk ados corriente debajo del acoplamiento de rec eno en células T y transmiten señales a los e ente abajo, incluyendo PLC-?. La supresión comb Rlk en ratones lleva a una profunda inhibició estas a TCR incluyendo proliferación, produc inas y respuestas inmunes a un parásito intr plasma gondii) (Schaeffer et al., Science 284; ) ) . La señalización intracelular despu amiento a TCR se lleva a cabo en células T def ITK/RLK; producción de trifosfato de i ización de calcio y activación de MAP cinasa s ídas. Las Tec-cinasas también son esenciales Los compuestos proporcionados son inhibi o más TEC-cinasas y son por lo tanto útiles par o más trastornos asociados con actividad de un inasas. Así, en ciertas modalidades, la ción proporciona un método para tratar un t do por TEC que comprende la etapa de administ nte que lo requiera un compuesto de la ción, o una composición farmacéuticamente acept .
El término "afección mediada por TEC" , segú a presente significa cualquier enfermedad u otra a en la cual se conozca que las TEC-cinasas ju l . Estas afecciones incluyen aquellas descrita nte y en Melcher, M et al., "The Role of TE ses in Inflammatory Processes", An i -Inflammatory gy Agents in Medicinal Che istry, vol . 6, No. plantados y síndrome de inmunodeficiencia a ) (también conocido como VIH) , en donde el ende administrar a un paciente que lo requi sición de la presente invención.
En algunas modalidades, la presente i rciona un método para tratar o reducir la seve o más enfermedades y afecciones asociadas c sas, incluyendo enfermedades del tracto respirat ye, sin limitación, enfermedades de las vías ructivas reversibles incluyendo asma, tales c quial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por cularmente asma crónica o inveterada (por rresponsividad de vías aéreas por asma ta quitis. En algunas modalidades, la presente i orciona un método para tratar o reducir la seve o más enfermedades y afecciones asociadas c ionadas, pulmón fibroide y neumonía inte ática .
En algunas modalidades, la presente i rciona un método para tratar o reducir la seve más enfermedades y afecciones asociadas con TEC yendo enfermedades del hueso y articulació yen, sin limitación, artritis reu diloartropatías seronegativas (incluyendo espo losante, artritis psoriásica y enfermedad de medad de Beh et, síndrome de Sjógren, es mica, osteoporosis , cáncer de hueso y metást .
En algunas modalidades, la presente i rciona un método para tratar o reducir la seve más enfermedades y afecciones asociadas con TEC incluyen enfermedades y trastornos de l yendo enfermedadés y trastornos del ointestinal , que incluye, sin limitación, en cá, proctitis, gastroenteritis eosin citosis, pancreatitis, enfermedad de Crohn, ativa, alergias relacionadas con alimentos qu os más allá del intestino, por ejemplo, migraña, zema.
En algunas modalidades, la presente i rciona un método para tratar o reducir la seve o más enfermedades y afecciones asociadas con TEC yendo aquellas enfermedades y trastornos d os y enfermedad sistémica., incluyendo, sin lim erosis múltiple, aterosclerosis , lupus eritematos ematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, m e, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, ofílica, síndrome hiper IgE, lepra lepromatosa, y córnea; y enfermedad de injerto contra a ca .
En algunas modalidades, la presente inve re a un método para tratar o reducir la severida s de las enfermedades o afecciones asociadas as, como las descritas arriba, en donde el ende administrar a un paciente que lo requ esto o composición de acuerdo con la presente in (c) Tirosina cinasa de Bruton (BTK) La tirosina cinasa de Bruton ("BTK")/ un mi TEC-cinasas, es una enzima de señalizació sada en todos los tipos de células hematop to linfocitos T y células asesinas naturales. ? apel importante en la vía de señalización de c zando la estimulación del receptor de célula ficie celular (BCR) a respuestas intrac psilon_RI) en células cebadas, inhibición de F ización apoptósica en células linfoides de lin ación plaquetaria estimulada por colágeno. Vé ío, C. A. Jeffries, et al., (2003), Jou gical Chemistry 278:26258-26264; N. J. Horwwod, ), The Journal of Experimental Medicine 197:16 et al. (2005), Journal of Biological C 8) :40261-40270; Vassilev et al. (1999), Jou gical Chemistry 274(3): 1646-1656 y Quek et al. nt Biology 8 (20) : 1137-1140.
Los pacientes con mutaciones en BTK ti ndo bloque en el desarrollo de células B, da itado la ausencia casi completa de linfocitos B m ias plasmáticas, niveles de Ig severamente red profunda inhibición de respuesta humoral para enos (revisada en Vihinen et al Frontiers in Bi as de murino deficientes en BTK tienen desgra ida y producción reducida de citocinas proinfla és del entrelazamiento a Fc_épsilon__RI (Kawakam al of Leukocyte Biology 65:286-290).
Los compuestos proporcionados son inhibid y son por lo tanto útiles para tratar uno ornos asociados con actividad de BTK. Así, en idades, la presente invención proporciona un mét r un trastorno mediado por BTK que comprende la istrar a un paciente que lo requiera un compues nte invención, o como una composición farmacéut able del mismo.
Según se usa en la presente, el término tr ecciones "mediadas por BTK" según se usa en la fica cualquier enfermedad u otra afección dañi se sepa que BTK, o un mutante de la misma, j ción .
En algunas modalidades, la presente i rciona un método para tratar o reducir la seve o más enfermedades y afecciones asociadas con as modalidades, la enfermedad o afección medad autoinmune, por ejemplo, enfermedad infl intestino, artritis, lupus, artritis reumatoide, ásica, osteoartritis, enfermedad de Still, il, diabetes, miastenia grave, tiroiditis de Ha iditis de Ord, enfermedad de Grave, síndrome de rosis múltiple, síndrome de Guillai falomielitis diseminada aguda, enfermedad de ome de opsoclono-mioclono, espondilitis alqui rome anticuerpos antifosfolípidos , anemia a itis autoinmune, enfermedad celiaca, síndr asture, púrpura trombocitopénica idiopática, ome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA, ido como VIH) .
En algunas modalidades, la presente i rciona un método para tratar o reducir la seve o más enfermedades y afecciones asociadas con la enfermedad o afección se selecciona de afec medades heteroinmunes , las cuales incluyen, limitadas a enfermedad de injerto contra an Splante, transfusión, anafilaxis, alergias (por ias a pólenes de plantas, látex, fármacos, al os de insecto, pelo de animales, caspa de a os de polvo o cucarachas) , hipersensibilidad ntivitis alérgica, rinitis alérgica y de ica .
En algunas modalidades, la presente i orciona un método para tratar o reducir la seve ativa, laringitis, mastitis, meningitis, rditis, miositis, nefritis, ooforitis, o tis, otitis, -pancreatitis, parotitis, peric onitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neu nía, proctitis, prostatitis, pielonefritis , ngitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, ten litis, uveítis, vaginitis, vasculitis o vulvitis En algunas modalidades, la presente i rciona un método para tratar o reducir la seve o más enfermedades y afecciones asociadas con la enfermedad o afección se selecciona de un na modalidad, el cáncer es un trastorno prolifer las B, por ejemplo, linfoma de células B grandes ma folicular, linfoma linfocítico crónico, cítica crónica, leucemia linfocítica aguda, infocítica de células B, as modalidades, el cáncer es cáncer de seno, c ata o cáncer de las células cebadas (por citoma, leucemia de células cebadas, sarcoma de as, mastocitosis sistémica) . En una modali r es cáncer de hueso. En otra modalidad, el c ro origen primario y se metastatiza al hueso.
En algunas modalidades, la presente i rciona un método para tratar o reducir la seve o más enfermedades o afecciones asociadas c yendo enfermedades del hueso y articulació yen, sin limitación, artritis reu diloartropatías seronegativas (incluyendo espo losante, artritis psoriásica y enfermedad de medad de Behcet, síndrome de Sjogren, es mica, osteoporosis , cáncer de hueso y metást ivo arterial periférico, embolia pulmonar o t a profunda .
En algunas modalidades, la presente i rciona un método para tratar o reducir la seve o más enfermedades y afecciones asociadas c yendo eventos inflamatorios infecciosos y no inf fermedades autoinmunes y otras inflamatorias, medades, trastornos y síndromes aut matorias incluyen enfermedad pélvica infla itis, quemadura solar de piel, sinusitis, neu alitis, meningitis, miocarditis, n mielitis, miositis, hepatitis, gastritis, en titis, gingivitis, apendicitis, pancr istitis, agamaglobulinemia , psoriasis, medad de Crohn, síndrome del intestino ir is ulcerativa, enfermedad de Sjogren, rechazo de ¦* · imer, diabetes tipo I, choque séptico, lupus eri mico (LES) , artritis reumatoide, artritis pso tis juvenil, osteoartritis , púrpura tromboci ática crónica, macroglobulinemia de Wald enia grave, tiroiditis de Hashimoto, dermatitis medad de articulaciones degenerativa, v ituitarismo autoinmune, síndrome de Guillai medad de Beh et , escleraderma, micosis f estas inflamatorias agudas (tales como sínd nsión respiratoria aguda y lesió mia/reperfusión) y enfermedad de Graves.
En algunas modalidades, la presente i rciona un método para tratar o reducir la seve o más enfermedades y afecciones asociadas c cionadas de artritis reumatoide, esclerosis m mia linfocítica crónica de células B, as después de la activación del receptor de IgE dad. Después de la estimulación del receptor en ck, un miembro de la familia de tirosina ciñ rila Y511 en el asa de activación de dominio d K (S. D. Heyeck et al., 1997, J. Biol . Chem, 272 ) . ITK activada, junto con Zap-70 se requiere rilación y activación de PLC-gamma (S. C. Bu 2000, J. Biol. Chem., 275, 2219-2230). P za la formación de 1 , 4 , 5 -trifosfato de ino lglicerol, llevando a movilización de c ación de PKC, respectivamente. Estos eventos osas vías corriente abajo y llevan final anulación (células cebadas) y expresión de ina (células T) (Y. Kawakami et al., 1999, J. L , 65, 286-290) .
El papel de ITK en la activación de célu idos de citocinas incluyendo IL-4, IL-5 e IL-13 a estimulación de TCR, incluso después del ce ciones inductoras (D. J. Fowell, 1999, Immuni 09) .
El papel de ITK en la activación de PLC-ga ovilización de calcio también fue confirmado as T de estos ratones suprimidos, los cuales generación de IP3 severamente deteriorada y jo de calcio extracelular después de la estimula (K. Liu et al., 1998, J. Exp . Med. 187, 1721-1727 ios soportan un papel clave para ITK en la activ as T y células cebadas. De esta manera, un inhi sería de beneficio terapéutico en enfermedades ctivación inadecuada de estas células.
Ha sido bien establecido que las células apel importante en la regulación de la respuest ación y proliferación de células T suprime d iva la respuesta inmune in vivo. En conse es que inhiban la activación de linfocitos cuente producción de citocinas, son terapéut s para suprimir selectivamente la respuesta inmu nte en necesidad de esta inmunosupresion.
Las células cebadas juegan un papel crítico astornos alérgicos al liberar mediadores proinfla itocinas. La agregación mediada por antíg silon. RI , el receptor de alta afinidad para ce en la activación de células cebadas (D. B. 1999, Nature, 402, B18-23) . Esto desencadena u eventos de señalización que dan como resul ración de mediadores, incluyendo histamina, pr otrienos y citocinas (J. R. Gordon et al. ology Today, 11, 458-464) . Estos mediadore aech et al., Nature Reviews Immunology, 2, 2 s, la supresión de IT en ratones se traduce feración y secreción inducida por (TCR) rece as T reducida de las citocinas IL-2, IL-4, IL-5, (Schaeffer et al., Science 284; 638-641 (1999)) l, Immunity 11, 399-409 (1999), Shaeffer et al ology 2 (12): 1183-1188 (2001))). Los ológicos de asma alérgica son atenuados en rato Inflamación pulmonar, infiltración eosinof cción de moco se reducen drásticamente en ratone espuesta al ataque con el alérgeno OVA (Muelle al of Immunology 170:5056-5063 (2003)). ITK ta do implicada en dermatitis atópica. Este ge rtado que es más altamente expresado en célul re periférica de pacientes con dermatitis rada y/o severa que en controles o pacien e Immunology 2 (12): 1183-1188 (2001), Schaeffe ce 284:638-641 (1999)). La señalización intr és del acoplamiento de TCR es efectuada en ce ientes en ITK/RLK; producción de trifosfato de i ización de calcio, activación de cinasa MAP y ac s factores de transcripción NFAT y AP-1 so idas (Schaeffer et al, Science 284:638-641 ffer et al, Nature Immunology 2 ( 12 ): 1183 - 1188 ( Los compuestos proporcionados son inhibid y son por lo tanto útiles para tratar uno ornos asociados con actividad de ITK. Así, en idades, la presente invención proporciona un mét r un trastorno mediado por ITK que comprende la istrar a un paciente que lo requiera un compues nte invención, o composición farmacéuticamente a ismo . idad de una enfermedad o afección seleccionada ión mediada por células cebadas, un trastorno asófilos, un trastorno inmunológico o alérgico, todo comprende administrar a un paciente que lo compuesto o composición de acuerdo con la eion.
En algunas modalidades, la presente i rciona un método para tratar o reducir la seve o más enfermedades y afecciones asociadas con e la enfermedad o afección es un trastorno uyendo enfermedades inflamatorias, enfe inmunes, rechazo de transplante de órganos y méd ros trastornos asociados con respuesta inmune med las T o respuesta inmune mediada por células ceba En ciertas modalidades, la presente i orciona un método para tratar o reducir la seve En ciertas modalidades, la presente i rciona un método para tratar o reducir la seve o más enfermedades y afecciones asociadas con la enfermedad o afección es una condición condu as cebadas, un trastorno mediado por ba medad de vía aérea obstructiva reversible, is, enfermedad pulmonar obstructiva crónica rna de células T periféricos o VIH [también conoc ome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) ] . iones incluyen aquellas descritas en Readinger, 105 : 6684-6689 (2008) . (e) Familia JAK Las cinasas Janus (JAK) son una familia de sas que consisten en JAK1, JAK2 , JAK3 y TYK2. n un papel crítico en la señalización de citocin tratos corriente debajo de la familia JAK de l, et al, Oncogene 19:2645-2656 (2000)] .
JAK1, JAK2 y JYK2 son expresadas ubicuam que JAK3 es expresada predominantemente en opoyéticas. JAK3 se une exclusivamente a la cad receptor de citocina común (ye) y es activada p , IL-7, IL-9 e IL-15.
La proliferación y supervivencia de células urino inducida por IL-4 e IL-9 han, de hecho, dependientes de la señalización de JAK3 y ye [S lood 96:2172-2180 (2000)] .
El entrelazamiento de los recepto oglobulina (Ig) E de alta afinidad de células bilizadas lleva a una liberación de me flamatorios , incluyendo un número de c ctivas que se traduce en reacciones de hipersens icas agudas o inmediatas (tipo I) [Gordon et al ción de células cebadas con inhibidores de JAK esgranulación de células cebadas in vitro y pre iones anafilácticas mediadas por recep ntígenos in vivo.
Un estudio reciente describió la exitosa d K3 para supresión inmune y de aceptación de aloi tudio demostró una supervivencia dependiente de jerto de corazón de búfalo en receptores Wist és de la administración de inhibidores de JAK3 i osibilidad de regular respuestas inmunes no dés medad de injerto contra anfitrión [Kirken, . 33 :3268-3270 82001) ] .
La fosforilación de STAT mediada por IL-4 h icada como el mecanismo implicado en etapas tem ías de artritis reumatoide (RA) . LA sobrerregul iñas proinflamatorias en sinovios de RA y vivencia de ratones con FALS se incrementaron tratamiento con un inhibidor específico de JAK3 rmó que JAK3 juega un papel en FALS [Trieu, em. Biophys. Res. Commun. 267:22-25 (2000)].
Las proteínas transductoras de señ adoras de transcripción (STAT) son activadas po , las cinasas de la familia JAK. Los resultad io reciente sugirió la posibilidad de la interve ía de señalización de JAK/STAT al dirigir cinas ia JAK con inhibidores específicos para el tra eucemia [Sudbeck, et al., Clin. Cáncer Res. 5:1 ) ] . Los compuestos específicos de JAK3 m ir el crecimiento clonogénico de líneas de cél saban JAK3 DAUDI, RAMOS, LCl 19, NALM-6, MOLT La inhibición de la fosforilación de tirosina JAK3 y TYK 2 de STAT3 , e inhibió el crecimiento ión dañina en la cual se conozca que JAK3 ciña apel . En consecuencia, otra modalidad de la ción se refiere a tratar o reducir la severidad enfermedades en las cuales se sepa que la JAK3 . Específicamente, la presente invención se r étodo de tratamiento o reducción de la severida medad o afección seleccionada de respuestas como reacciones alérgicas o de hipersensibili sma, enfermedades autoinmunes tales como rec plantes, enfermedad de injerto contra an tis reumatoide, esclerosis lateral amiotr rosis múltiples, trastornos neurodegenerativo esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS) , alignidades sólidas y hematologicas tales como l nfornas, en donde el método comprende administr nte que lo requiera una composición de acuerd diendo de la especie, edad y condición gene o, la severidad de la infección, el agente par do de administración y similares. Los compuest ción se formulan de preferencia en forma de dos facilidad de administración y uniformi icación. La expresión "forma de dosis única" en la presente, se refiere a una unidad fís eta de agente adecuado para que el paciente sea embargo, se entenderá que el uso diario total estos y composiciones de la presente invenci ido por el médico que atienda dentro del al o médico correcto. El nivel de dosis ífico para cualquier paciente u organismo pa derá de una variedad de factores incluyendo el t esté siendo tratado y la severidad del trastor idad del compuesto específico empleado; la com Las composiciones farmacéuticamente acept invención pueden administrarse a humanos les oralmente, rectalmente, parenter cisternalmente , intravaginalmente , intraperitone amente (como mediante polvos, pomadas o mente, como un espray oral o nasal o si diendo de la severidad de la infección que est da . En ciertas modalidades, los compuestos ción pueden administrarse oralmente o parentera les de dosificación de alrededor de 0.01 t imadamente 50 mg/kg y de preferencia de alrede a aproximadamente 25 mg/kg,. de peso corporal de ía, una o más veces al día, para obtener e éutico deseado.
Las formas de dosificación líquida istración oral incluyen, pero no están limit particular, aceites de semilla de algodón, nue n, oliva, ricino y ajonjolí), glicerol, hidrofurfurílico, polietilenglicoles y ásteres de sorbitan, y mezclas de los mismos. Ap entes inertes, las composiciones orales tambié ir adyuvantes tales como agentes humectantes, ionantes y de suspensión, agentes edulc izantes y aromatizantes.
Las preparaciones inyectables, por nsiones acuosas u oleaginosas inyectables e n formularse de acuerdo con la técnica conocid es de dispersión o humectación y agentes de su ados . La preparación inyectable estéril tambi na solución, suspensión o emulsión inyectable es iluyente o solvente parenteralmente aceptable no ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . E ilizadas, por ejemplo, mediante filtración a t ltro de retención de bacterias, o al incorporar ilizadores en forma de composiciones sólidas e uedan ser disueltas o dispersas en agua estéril inyectable estéril antes de usar.
Para poder prolongar el efecto de un comp esente invención, comúnmente es deseable hacer m sorción del compuesto a partir de inyección subc muscular. Esto se puede lograr mediante el us nsión líquida de material cristalino o amo íente solubilidad en agua. La velocidad de a compuesto depende entonces de su velocidad de di a su vez, puede depender del tamaño del cristal alina. Como alternativa, la absorción retrasa esto administrado parenteralmente se logra al di nder el compuesto en un vehículo de aceite. La ompatibles con tejidos corporales.
Las composiciones para administración r al son de preferencia supositorios que pueden pr zclar los compuestos de esta invención con excip dores no irritantes adecuados tales como ma , polietilenglicol o una cera para supositorios os a temperatura ambiente pero líquidos a tem oral y por lo tanto se derriten en el recto o al y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosis sólidas para admini incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, p íos . En estas formas de dosis sólidas, el c o se mezcla con por lo menos un excipiente o acéuticamente aceptable e inerte tal como ci o o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extensor almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol ol cetílico y monoestearato de glicerol, h) abs como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricant talco, estearato de calcio, estearato de m tilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y os mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y p forma de dosis también puede comprender ladores de pH.
. Las composiciones sólidas de un tipo ién se pueden emplear como cargas en cápsulas de enas suaves y duras usando excipientes tales como Úcar de leche así como polietilenglicoles de a cular y similares. Las formas de dosis so etas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos ararse con recubrimientos y cubiertas tal brimientos entéricos y otros recubrimient cidos en la técnica de formulación farmacéutica. polietilenglicoles de alto peso molecular y simi Los compuestos activos también pueden e microencapsulada con uno o más excipientes ó arriba. Las formas de dosis sólidas de t as, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepar rimientos y cubiertas tales como recubr icos, recubrimientos de control de liberación rimientos bien conocidos en la técnica de for céutica. En estas formas de dosis sólidas, el c o puede ser mezclado con al menos un diluyent como sucrosa, lactosa o almidón. Estas formas én pueden comprender, como es práctica ncias adicionales que no sean diluyentes iner lo, lubricantes de tableteo y otros auxili teo tales como estearato de magnesio y cristalina. En el caso de cápsulas, tab dérmica de un compuesto de esta invención as, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, sol s, inhalantes o parches. El componente activo s condiciones estériles con un portador farmacéut able y cualquier conservador o regulador de p era según se requiera. Formulaciones oftálmica ojos y gotas para oídos también se contemp do dentro del alcance de esta invención. Ad nte invención contempla el uso de parches transd cuales tienen la ventaja agregada de prop istro controlado de un compuesto al cuerpo, s de dosis pueden elaborarse al disolver o disp esto en el medio adecuado. Los potenciad ción también se pueden usar para incrementar compuesto a través de la piel. La velocidad p rolada ya sea al proporcionar una membrana de co , ErbB3, ErbB4 , una TEC-cinasa y/o JAK3 , o un mu ismas, en una muestra biológica, que comprende ner en contacto la muestra biológica con un comp invención, o una composición que comprenda el co iertas modalidades, la invención se refiere a u inhibir irreversiblemente la actividad de ErbBl , ErbB4, una TEC-cinasa y/o JAK3 o un mutante s en una muestra biológica, que comprende la en contacto la muestra biológica con un comp invención, o una composición que comprenda el co El término "muestra biológica" , según se u nte, incluye, sin limitación, cultivos de cé ctos de los mismos; material biopsiado obtenid ero o extractos del mismo y sangre, saliva, , semen, lágrimas u otros fluidos corporales o e s mismos.
Otra modalidad de la presente invención se método para inhibir la actividad proteína ciña nte, que comprende la etapa de administrar al mpuesto de la presente invención; o una composi enda el compuesto.
De acuerdo con otra modalidad, la inven re a un método para inhibir una o más de la acti- , ErbB2, ErbB3, ErbB4 , una TEC-cinasa y/o JAK te de las mismas en un paciente, que comprende dministrar al paciente un compuesto de la eion, o una composición que comprenda el compue do con ciertas modalidades, la invención se refi o para inhibir irreversiblemente una o más idades de ErbBl, ErbB2 , ErbB3 , ErbB , una TEC-ci un mutante de las mismas en un paciente, que c tapa de administrar al paciente un compuest Dependiendo de la afección particu medad, que será tratada, agentes tera onales, los cuales se administran normalmen r esa afección, también pueden estar presentes siciones de esta invención. Según se usa nte, los agentes terapéuticos adicionales istran normalmente para tratar una enfermedad o icular se conocen como "adecuados para la enfe ión que esté siendo tratada" .
Por ejemplo, los compuestos de la ción, o una composición farmacéuticamente acep mismos, se administran en combinación con ioterapéuticos para tratar enfermedades prolifer er. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos c yen, pero no están limitados a, adri etasona, vincristina, ciclofosfamida, fluoro nidazol y Gleevec™ entre otros. En otras moda ompuesto de la presente invención se admini nación con un agente biológico, tal como Av ???.
En ciertas modalidades, los compuestos nte invención, o una composición farmacéut able de los mismos, se administran en combinació e antiproliferativo o quimioterapéutico selecci uiera uno o más de abarelix, aldesleucin, alem etinoin, alopurinol, altretamina, ami rozol, trióxido arsénico, asparaginasa , azacitid , bevacuzimab, fluorouracilo, bexaroteno, ble zomib, busulfan, calusterona, capee otecina, carboplatino, carmustina, celecoxib, ce mbucilo, cladribina, clofarabina, ciclofo abina, dactinomicina, darbepoyetina zol, leucovorin, acetato de leuprolida, le tina, acetat de megestrol, melfalan, mercaptopu mesna, metotrexato, metoxsalen, mitomicina C, m antrona, nandrolona, nelarabina, nofe vekin, oxaliplatino, paclitaxel, pal ronato, pegademasa, pegaspargasa, pegfil rexed disódico, pentostatina, pipobroman, plic mero sódico, procarbazina , quinacrina, rasb imab, sargramostim, sorafenib, estreptozocina, nitinib, talco, tamoxifen, temozolomida, tenipós testolactona, tioguanina, 6-TG, tiotepa, to ifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoina, za de uracilo, valrubicina, vinblastina, vinc relbina, zoledronato, o ácido zoledrónico.
Otros ejemplos de agentes con los idores de esta invención también se pueden ulair^) ; agentes para tratar esquizofrenia tal xa, risperdal, seroquel y haloperidol; agente matorios tales como corticosteroides , bloquea IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfas es inmunomoduladores e inmunosupresores tal sporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato ferones, corticosteroides, ciclofosfamida , azati salazina; factores neurotróficos tales como inh cetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, inter onvulsivos, bloqueadores de canales iónicos, r es anti-Parkinsonianos agentes para tratar en ovascular tales como beta-bloqueadores, inhibi diuréticos, nitratos, bloqueadores de canales d tatinas; agentes para tratar enfermedad de híga corticosteroides , coliestiramina, interferones y irales; agentes para tratar trastornos hemat esto de la invención, como parte de un rég icaciones múltiples. Como alternativa, esos n ser parte de una sola forma de dosificación, m con un compuesto de esta invención en u sición. Si se administra como parte de un ré icaciones múltiples, los dos agentes activos pu idos simultáneamente, secuencialmente o dentr do de tiempo uno del otro normalmente dentro uno del otro.
Según se usa en la presente, el inación" , "combinado" y términos relaciona re a la administración simultánea o secuen es terapéuticos de acuerdo con esta invenció lo, un compuesto de la presente invenció istrarse con otro agente terapéutico simultáne nc almente en formas de dosis únicas separadas producir una sola forma de dosis variará dependi rión tratado y del modo de administración par referencia, las composiciones de esta invenci larse de tal manera que se pueda administrar u tre 0.01-100 mg/kg de peso corporal/día de un c invención.
En aquellas composiciones que comprendan u éutico adicional, ese agente terapéutico adició esto de esta invención pueden actuar sinérgi o tanto, la cantidad de agente terapéutico adic composiciones será menor que aquella requerid erapia utilizando sólo ese agente terapéutico. siciones una dosis de entre 0.01-1,000 g/kg ral/día del agente terapéutico adicional pue istrados .
La cantidad de agente terapéutico a Las composiciones de esta invenc osiciones farmacéuticas de las mismas, tambié incorporadas en composiciones para recubrimi ispositivo médico implantable, tales como p ulas artificiales, injertos vasculares, s teres. Los stents vasculares, por ejemplo, o para superar restenosis ( reangostamiento des de los vasos después de lesión) . Sin pacientes que usan stents y otros disp antables están en riesgo de formación de coá vación plaquetaria. Estos efectos no deseado prevenidos o mitigados para prerrecub ositivo con una composición farmacéut table que comprenda un inhibidor de cinasa ositivos implantables recubiertos con un comp invención son otra modalidad de la table .
En algunas modalidades, estos compues de la presente invención comprenden un comp órmula I-a o I-b proporcionado unido a una table, R1 , puede ser una porción de unión bi La porción de unión puede ser fijada a un c a fórmula I-a o I-b por medio del anillo A, a . Alguien de capacidad ordinaria en la ciará que cuando se une una porción de unión n grupo de cabeza bivalente indicado como R tas modalidades, un compuesto de sonda propo elecciona de cualquiera de las fórmulas V-a, -b, Vil-a o Vll-b: Vll-a Vll-b. onde cada uno del anillo A, anillo B, R1, m, p, W1, y W2 escomo se definió arriba con respect las I-a e I-b, y se describen en clases y sube resente, R1' es un grupo de cabeza bivalente, ión de unión bivalente y R' es una porción detect En algunas modalidades, Rfc es una ctable seleccionada de un marcador primario o un dario. En ciertas modalidades, Rfc es una ctable seleccionada de un marcador fluorescen lo, un colorante fluorescente o un fluorófo ueta de masa, un grupo quimioluminiscente, un er istema bajo estudio. En algunas modalidades os se conocen bien por alguien de capacidad ordi écnica e incluyen cualquier método que cuantif on reportera (por ejemplo, un marcador, un color ntrelazador, un compuesto citotóxico, un fár dor de afinidad, un marcador de fotoafini esto reactivo, un anticuerpo o fragmento de ant iomaterial, una nanopartícula, un marcador centrí róforo, una porción que contenga metal, una activa, puntos cuánticos, un grupo funcional n rupo que interactúa covalente o no covalentem S moléculas, una porción fotoenj aulada , una table por radiación actínica, un ligando, una isomerizable , biotina, un análogo de bioti lo, sulfóxido de biotina) , una porción que inco 0 pesado, un grupo químicamente cortable, u dores' de masa incluyendo, pero no limitados a, les (por ejemplo, 13C, 2H, 170, 180, 15N, 19F, pos emisores de positrones (por ejemplo, 1XC, 150) , y marcadores fluorescentes son grupos re adores de señales que pueden ser detecta icaciones adicionales. Las porciones detectable analizadas mediante métodos que incluyen, pero ados a fluorescencia, tomografía de emis rones, y formación de imágenes médicas oluminiscencia, resonancia por centrifugac rones, espectroscopia de abs violeta/visible, espectrometría de masas, re tica nuclear, resonancia magnética, citometría d radiografía, conteo por centelleo, fosfoforma nes y métodos electroquímicos.
El término "marcador secundario" según se u ía por resonancia fluorescente no radioactiva ( gundo grupo produce la señal detectada .
Los términos "marcador fluorescente" , "c escente" y "fluoróforo" según se usan en la pre ren a porciones que absorben energía de luz tud de onda de excitación definida y emiten en una longitud de onda diferente. Ejemplos de ma escentes incluyen, pero no están limitados a: co Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Ale Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 59 633, Alexa Fluor 660 y Alexa Fluor 680), AMCA, rantes BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, 570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY PY 650/665), Carboxirrodamina 6G, carboxi-X-) , Azul Cascada, Amarillo Cascada, Cumari metil-rodaraina (T R) , carboxitetrametilrodamina Texas, Rojo Texas-X, 5 (6) -carboxifluorescein rofluoresceína, N, N-bis (2,4, 6-trimetilfenil) -3 enbis (dicarboximida, HPTS, etil eosina, tokes, DY-485XL MegaStokes, Verde Adirondack 5 ATTO 488, ATTO 495, YOYO- 1 , 5 -FAM, rofluoresceína, rodamina 110, rodamina 123, Y SYTOX, verde de sodio, verde SYBR 1, Alexa Fl Fluo-3, fluo-4, fluoro-esmeralda, YoYo-1 ssADN , YoYo-1, SYTO, RNASelect, verde Diversa-FP n, EvaGreen, Verde Surf EX, verde Espectrum, N 5, NBD-X, verde MitoTracker FM, verde LysoTrac BQCA, PA-GFP (post-activación) , WEGFP -CCXXCC, verde Azami monomérico, verde Azami, fluorescente (GFP) , EGFP (Campbell Tsien 200 erson 2001), verde Kaede, 7 -bencilamino-4 -nitr gliceronil] isonipecótico, acetofenona de 4' -[ fluoro-4 - (pentafluorofenoxil )] metilo y sus de íntesis y utilidad de estos marcadores de ibe en las patentes de Estados Unidos 4, ,016, 5,360,8191, 5,516,931, 5,602,273, 5, ,020 y 5,650,270. Otros ejemplos de marcadores yen, pero no están limitados a, nucl oxinucleótidos , oligonucleótidos de composi tud y base variable, oligopéptidos , oligosacá polímeros sintéticos de longitud variable y com érica. Una gran variedad de moléculas orgánica as como cargadas (biomoléculas o compuestos sin intervalo de masa adecuado (100-2,000 Daltons) ueden usar como marcadores de masa. Isótopos ejemplo, 13C, 2H, 170, 180 y 15N) también se pue marcadores de masa. nte, se refiere a una molécula que absorbe tudes de onda visibles, longitudes de ond tudes de onda IR.
El término "colorante" , según se usa nte, se refiere a una sustancia colorante sol ene un cromóforo.
El término "grupo denso en electrones" , en la presente, se refiere a un grupo que rones cuando es irradiado con un haz de ele grupos incluyen, pero no están limitados a, m amonio, subnitrato de bismuto, yoduro de hidrazida, cloruro férrico hexahi etilentetramina, tricloruro de indio anhidro, ni ano, acetato de plomo trihidratado, citrato idratado, nitrato de plomo, ácido peryódico molíbdico, ácido fosfotúngstico, ferrician ancia de fluorescencia (FRET) es un pro amiento dipolo-diplo mediante el cual energía e ado de una molécula donadora de fluoresce fiere no radioactivamente a una molécula rece ada que después emite fluorescentemente la a a una longitud de onda más larga.
El término "porción que incorpora un átomo se usa en la presente, se refiere a un g pora unión de átomo que normalmente es más pesad no . En algunas modalidades, estos iones o yen, pero no están limitados a, silicio, tungste y uranio .
El término "marcador de fotoafinidad" , segú a presente, se refiere a un marcador con un g , después de la exposición a luz, forma un enlace cula para la cual el marcador tiene una afinidad. táneamente a radiación nuclear, tal como pa beta o gama; en donde las partículas alfa son lio, las partículas beta son electrones y las pa son fotones de alta energía.
El término "marcador centrífugo" , según se esente, se refiere a moléculas que contienen un de átomos de exhiben una centrifugación electr ada (es decir, un grupo paramagnético estable) as modalidades son detectadas por espectrosc ancia de centrifugación de electrones y e idades son unidas a otra molécula. Estas m doras centrífugas incluyen, pero no están limi ales nitrilo y nitróxidos y en algunas modalid dores centrífugos individuales o marcadores cen s .
El término "puntos cuánticos", según se u ado" se refiere a una porción que es capaz ión covalente a una porción detectable. Estas p onocen bien por alguien de capacidad ordinari ca e incluyen grupos que contienen, por ejem ón carboxilato, una porción amino, una porción porción hidroxilo, por citar sólo unos cuant iará que estas porciones pueden ser unidas dire compuesto proporcionado o mediante una porción d omo una cadena de hidrocarburos saturada o insat En algunas modalidades, las porciones d t unidas a un compuesto proporcionado mediante lificada {click chemistry) . En algunas moda S porciones son unidas mediante una 1,3-cicload azida con un alquino, opcionalmente en presenci Üzador de cobre. Los métodos para usar lificada se conocen en la técnica e incluyen idora lista para química simplificada compre En ciertas modalidades, la porción -T-R li ca simplificada comprende un ciclooctino res usarse en una reacción de química simplificada (por ejemplo, usando métodos descritos en B Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 2007, 104 , 16793-1 En ciertas modalidades, la porción inhibido química simplificada es una de las siguientes fo ares incluyen En algunas modalidades, la porción -T-R1 li ica simplificada es de la fórmula: Una reacción ejemplar en la cual una idora lista para química simplificada y una por selecciona de un marcador, un coloran ntrelazador , un compuesto citotóxico, un fár dor de afinidad, un marcador de fotoafini esto reactivo, un anticuerpo o fragmento de ant iomaterial, una nanopartícula, un marcador centrí óforo, una porción que contiene metal, una activa, puntos cuánticos, un grupo funcional n rupo que interactúa covalente o no covalentem S moléculas, una porción fotoenj aulada , una table por radiación actínica, un ligando, una isomerizable , biotina, un análogo de bioti lo, sulfóxido de biotina) , una porción que inco 0 pesado, un grupo químicamente cortable, u cortable, un agente redox-activo, una porción ópicamente, una sonda biofísica, un grupo fosfor rupo quimioluminiscente , un grupo denso en electr Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Ale Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 59 633, Alexa Fluor 660 y Alexa Fluor 680), AMCA, antes BODIPY (BODIPY FL, BODIPY 6G, BODIPY TMR BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, 70, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY Y 650/665), Carboxirrodamina 6G, carboxi-X-) , Azul Cascada, Amarillo Cascada, Cumari antes de cianina (Cy3, Cy5 , Cy3.5 , Cy5.5), ilo, Dialquilaminocumarina, 4 ' , 5 ' -diclor oxi-fluoresceína . DM-NERF, eosina, eri esceína, FAM, hidroxicumarina, colorantes IR (IR IRD 800) , JOE, lisamina rodamina B, Azul icumarina, naftofluoresceína, Verde Oregon 48 n 500, Verde Oregon 514, Azul Pacífico, PyMPO, ina B, rodamina 6G, verde rodamina, rojo rodamin Fluo-3, fluo-4, fluoro-esmeralda, YoYo-1 ssADN, , YoYo-1, SYTO, RNASelect, verde Diversa-FP n, EvaGreen, Verde Surf EX, verde Espectrum, ? 5, NBD-X, verde MitoTracker FM, verde LysoTrac BQCA, PA-GFP (post-activación) , WEGFP (post-acti -CCXXCC, verde Azami monomérico, verde Azami, fluorescente (GFP) , EGFP (Campbell Tsien 2003 erson 2001) , verde Kaede, 7 -bencilamino-4 -nitr ,3-diazol, Bexl, doxorrubicina, verde Lumio y Como se describió generalmente arriba, un c onda proporcionado comprende una porción de uni fije el inhibidor irreversible a la porción dét se usa en la presente, el término "unión" o "po " se refiere a cualquier separador químico b yendo, pero no limitado a, un enlace covale *> . ¦"·· · nalmente, una porción de éter, una porción de porción de éster, una porción de carbamato su nalmente, una porción hidrazona su nalmente, una porción de hidrazina su nalmente, una porción de oxima sustituida opcion porción de disulfuro, una porción de( imina su nalmente, una porción de sulfonamida su nalmente, una porción de sulfona, una por xido, una porción de tioéter o cualquier combin ismas .
En algunas modalidades, la porción de unión cciona de un enlace covalente, un polímero, un soluble, alquilo sustituido opcionalmente , heter ituido opcionalmente, heterocicloalquilo su onalmente, cicloalquilo sustituido opcion rocicloalquilalquilo sustituido opcion no, tiazol, isotiazol, ditiolano, furano, idina, tetrahidropirano, tiano, piridina, rano, piridazina, pirimidina, pirazina, pip na, tiazina, ditiano y dioxano. En algunas moda terociclo es piperazina. En modalidades adicion ón de unión es sustituida opcionalmente con hal -OH, -N02, alquilo, S (0) y S(0)2. En otras moda límero hidrosoluble es un grupo PEG.
En otras modalidades, la porción de rciona suficiente separación espacial entre la table y la porción inhibidora de proteína ciñ lidades adicionales, la porción de unión es esta modalidad más, la porción de unión no ncialmente la respuesta de la porción detectab S modalidades, la porción de unión pro ilidad química al compuesto de sonda. En mod soluble se acopla mediante un grupo o sust onal de la porción reportera .
En algunas modalidades, ejemplos de p filos, para usarse en la porción de unión -T-, no están limitados a: éteres polialquílieos y eados en los extremos con alcoxi de los mis lo, polioxietilenglicol , polioxietilen/proppilen etoxi o análogos etoxi-bloqueados de los xietilenglicol , éste último se conoce tambi tilenglicol o PEG) ; polivinilpirrolidonas ; inilalquílieos ; polioxazolinas , polialquil oxaz idroxialquil oxazolinas; poliacrilamidas , po lamidas y polihidroxialquil acrilamidas (por idroxipropilmetacrilamida y derivados de los latos de polihidroxialquilo; ácidos polisiá gos de los mismos, secuencias péptidas hid los mismos, por ejemplo, ácidos poliglu isinas, ácidos poliaspárticos , poliaspar imeros de anhídrido maleico tales como: copol rido maleico de estireno, copolímero de a co de éter diviniletílico ; alcoholes polivi imeros de los mismos; terpolímeros de los las de los mismos, y derivados de los anterior modalidades, un polímero hidrosoluble es c estructural incluyendo pero no limitada a li illa o ramificada. En modalidades adiciónal ados de polímeros multi-f ncionales incluyen, limitados a, polímeros lineales que tie inos, cada término siendo unido a un grupo funci ual o diferente.
En algunas modalidades, un polímero hidr rende una porción de poli (etilenglicol) . En mod aproximadamente 55,000 Da, alrededor de 50, imadamente 45, 000 Da, alrededor de 40, 0 imadamente 35,000 Da, 30, 000 Da, alrededor de 25 imadamente 20, 000 Da, alrededor de 15, 0 imadamente 10, 000 Da, alrededor de 9,0 imadamente 8, 000 Da, alrededor de 7,0 imadamente 6, 000 Da, alrededor de 5, 0 imadamente 4, 000 Da, alrededor de 3 , 0 imadamente 2, 000 Da, alrededor de 1, 0 imadamente 900 da, alrededor de 800 Da, aproxim Da, alrededor de 600 Da, aproximadamente edor de 400 Da, aproximadamente 30 Da, alrededo y aproximadamente 100 Da. En algunas modal id molecular del polímero es de entre alrededor de 0 Da. En algunas modalidades, el peso molec ero es de entre alrededor de 100 Da y 40,000 incluyendo pero no limitados a, aproximadamente alrededor de 95,000 Da, aproximadamente 90, edor de 85,000 Da, aproximadamente 80,000 Da, a 5,000 Da, aproximadamente 70,000 Da, alrededor d ente 60,000 Da, alrededor de 55, imadamente 50,000 Da, alrededor de 45, 0 imadamente 40, 000 Da, alrededor de 35, 0 imadamente 30, 000 Da, alrededor de 25, 0 imadamente , 20, 000 Da, alrededor de 15, 0 imadamente 10, 000 Da, alrededor de 9, 0 imadamente 8,000 Da, alrededor de 7, 0 imadamente 6, 000 Da, alrededor de 5, 0 imadamente 4, 000 Da, alrededor de 3, 0 2,000 Da y alrededor de 1,000 Da. En lidades, el peso molecular de un PEG de cadena ra e entre alrededor de 1,000 Da y aproximadament stiva y simplemente es ilustrativa, y en idades, materiales poliméricos que tengan las cu itas arriba son adecuados para usarse en los m siciones descritos en la presente.
Alguien de capacidad ordinaria en la iará que cuando -T-R1 está unido a un compuest la I-a o I-b por medio del grupo de cabeza R1, orción de unión resultante comprende el grupo d Según se usa en la presente, la frase "comp de cabeza" significa que la porción de unión -R1 ' -T- de la fórmula V-a o V-b es ya sea sustit rupo de cabeza o tiene a este grupo de cabeza inc ro de la porción de unión. Por ejemplo, la po formada por -R1' -T- puede ser sustituida con abeza -L-Y, en donde estos grupos son como se des resente. Como alternativa, la porción de unión on de unión -R1'-T- es reemplazada por una por ivalente para proporcionar un compuesto de la fó O V- -1J.0. : ¦W J * * * V-a-ni V-b-m nde cada uno de anillo A, anillo B, m, p, Rx, Ry7 , L, Y' y Rfc es como se definió arriba y se des s y subclases en la presente y Y' es una ente del grupo Y definido arriba y descrito en ases en la presente.
En algunas modalidades, una unidad metilen ón de unión -R1' -T- es reemplazada por una p para proporcionar un compuesto de la fórmula En algunas modalidades, una porción de u tuida con una porción L-Y para proporcionar un c fórm V-a-v V-b-v onde cada uno del anillo A, anillo B, m, p, Rx, 2, T, L, Y y R1 es como se definió arriba y des s y subclases en la presente.
En ciertas modalidades, la porción de uni una de las siguientes estructuras: En algunas modalidades, la porción de uni En otras modalidades más, la siguiente estructura: H En algunas modalidades, 1 la siguiente estructura: En algunas modalidades, ctura : En algunas modalidades, un compuesto de son la V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, Vil-a o VH-b se d uier compuesto de la tabla 5.
En ciertas modalidades, el compuesto de e las siguientes estructuras 225 1-368.
Se apreciará que muchos reactivos -T- nibles corriereialmente . Por ejemplo, numerosos r iotinilación están disponibles, por ejemplo, d tific con longitudes de unión variables . ivos incluyen NHS-PEG4-Biotina y NHS-PEGi2-Biotin activa o inactiva de la proteína cinasa. En idades, la conformación fosforilada de la a es una forma activa de la cinasa. En idades, el compuesto de sonda es permeable a cél En algunas modalidades, la presente i rciona un método para determinar la ocupación ína cinasa por un inhibidor irreversible propo decir, un compuesto de la fórmula I-a o I-b) nte, que comprende proporcionar uno o más tejido lulas o un lisado de los mismos, obtenido de un ien se le administró por lo menos una dosi esto del inhibidor irreversible, poner en con a, tipo de célula o lisado del mismo con un comp (es decir, un compuesto de la fórmula V-a# V-, Vil-a o Vll-b) para modificar de manera cova una proteína cinasa presente en el lisado y a fórmula I-a o I-b para reducir la ocupació ína cinasa.
Según se usa en la presente, los ación" u "ocupar" se refieren al grado al c ína cinasa es modificada por un compuesto i ente proporcionado. Alguien de capacidad ordi écnica apreciaría que es deseable administrar baja posible para lograr la ocupación eficaz de oteína cinasa.
En algunas modalidades, la proteína cinasa icada es BTK. En otras modalidades, la proteín será modificada es EGFR. En ciertas modalid ína cinasa es JAK. En ciertas otras modalid ína cinasa es una o más de ErbBl, ErbB2 o Er modalidades más, la proteína cinasa es TEC, ITK En algunas modalidades, el compuesto d esto de sonda y comparar la actividad de la table con una norma.
En otras modalidades, la presente i rciona un método para evaluar la farmacodinámic idor irreversible proporcionado en un mamífe ende administrar un inhibidor irreversible propo mífero, administrar un compuesto de sonda prese esente a uno o más tipos de células, o un lisad s, aisladas del mamífero, y medir la activida on detectable del compuesto de sonda en di s de tiempo después de la administración del inh En otras modalidades más, la presente i rciona un método para la marcación in vitro ína cinasa, que comprende poner en contacto la a con un compuesto de sonda descrito en la prese modalidad, la etapa de poner en contacto c rciona un método para detectar una proteína da, que comprende separar proteínas, las p enden una proteína cinasa marcada por compuesto ito en la presente, mediante electroforesis y mpuesto de sonda por fluorescencia.
En algunas modalidades, la presente i rciona un método para evaluar la farmacodinámi idor irreversible proporcionado in vitro, que c ar el inhibidor irreversible proporcionado ína cinasa objetivo, añadir el compuesto d ntado en la presente a la proteína cinasa ob rminar la cantidad de objetivo modificado esto de sonda.
En , ciertas modalidades, el compuesto de eta por unión a avidina, estreptavidina, neutra vidina . on de biotina, digerir las proteínas, captu na o un análogo de la misma, y llevar a cabo dimensional para identificar proteína icadas por el compuesto de sonda y los si ión de las cinasas.
En ciertas modalidades, la presente i rciona un método para medir la síntesis de prot as, que comprende incubar células con un i ersible de la proteína objetivo, formar lisado as en puntos de tiempo específicos, e incu os de células con un compuesto de sonda de la i medir la aparición de la proteína libre du do de tiempo extendido.
En otras modalidades, la presente i rciona un método para determinar un prog icación en un mamífero para maximizar la ocup edir la cantidad de proteína cinasa mo entemente por el compuesto de sonda.
Ej emplificacion Como se ilustra en los ejemplos a continua as modalidades ejemplares, los compuestos se pre do con los siguientes procedimientos genéral iará que, aunque los métodos generales ilus sis de ciertos compuestos de la presente invenc ientes métodos generales, y otros métodos conoc ien de capacidad ordinaria en la técnica, carse a todos los compuestos y subclases y esp uno de estos compuestos, como se describe ente .
Los números de compuesto utilizados ientes ejemplos corresponden a los números de c rados en la tabla 5 arriba.
El compuesto del título se preparó de acu squemas de reacción, etapas e intermediarios des nuación .
A) DIPEA, n-BuOH, 120°C, 30 minutos, W; , 10 minutos, MW; C) NMP, 0°C-30 minutos, tem nte 30 minutos.
Etapa 1 3 s, EtOAc/CHCl3: 15/85) dio 3 (1.3 g, 45%) como u oscuro.
Etapa 2 Una solución de 3 (1.0 g, 4.27 mmoles) , 4 2 mmoles) en NMP (10.0 mL) se sometió a irradi ondas (200°C, 10 minutos) . La mezcla de rea ió, se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo c 00 mL) . El extracto de acetato de etilo comb con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , se se 4 y se concentró bajo presión reducida para úo. El residuo crudo se purificó más P (2.0 mL) a 0°C se le añadió cloruro de acriloilo (248 S) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 60 mi a de reacción se agitó después con hexano durante ¾ hora xano se retiró mediante decantado de la mezcla y el r ivó con agua (10 mL) . La solución acuosa se pacificó co ada de NaHC03 y luego se extrajo con EtQAc (3x10 mL) . El OAc combinado se lavó con agua (10 mL) , salmuera (10 mL) Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El residu urificó más mediante cromatografía en columna (Si02, CHCI3: 10/90) para dar 1-7 (100 mg, 46.4%) como un sólido DMSO-de) d ppm: 2.10 (s, 3H) , 5.73 (dd, 1.88 y 10.42 Hz, J = 1.88 y 17 Hz, 1H) , 6.44 (dd, J = 10.08 y 16.92 Hz, = 7.36 Hz, 1H) , 7.06-7.11 (m, 2H) , 7.26 (t, J = 8.08 7.40 (bm, 2H) , 7.65 (d, J = 8.52 Hz, 2H) , 7.88 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 10.09 (s, 1H) ; LCMS: m/e 346.
Ejemplo 2 .
A) DIEA, n-BuOH, 110°C, 30 minutos, mic MP, 200°C, 10 minutos, microondas; C) clo IOÜO, NMP, 0°C-30 minutos, temperatura ambi tos . presión reducida, se inactivo con agua (5 ajo con EtOAc (3x 20 mL) . El extracto d inado se lavó con agua (5 mL) , salmuera secó sobre Na2S04 y se concentró bajo cida. El residuo obtenido se purifi ante cromatografía en columna (Si02, as, CHCl3/MeOH : 99/1) para dar 3 (0.4 g, un sólido amarillo.
Etapa 2 5 Una solución de 3 (0.2 g, 0.91 mmo g, 1.8 minóles) en NMP (2.0 mL) se so Etapa 3 A una solución agitada de 5 (0.075 g, 0.25 mmole mL) a 0°C se le añadió cloruro de acriloilo (0.19 g, 2.0 zcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos se ción a temperatura ambiente durante 30 minutos. La ión concentrada se sometió a purificación mediante cro lumna (Al203 neutro, CHCl3/MeOH: 8/2) para dar 1-1 (0.0 un sólido blanco. ¾ R N (DMSO-cU d ppm: 2.56 (s, 3H) , .0 y 10.08 Hz, 1H) , 6.20-6.25 (m, 2H) , 6.45 (dd, J = 10. H), 6.78 (d, J = 7.52 Hz, 1H) , 7.12-7.19 (m, 2H) , 7.3 Hz, 1H) , 7.46-7.53 (m, 3H) , 7.87 (s, 1H) , 7.99 (d, J* = El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d .
A) DIPEA, n-BuOH, 110°C, 30 minutos; MW; , 15 minutos, MW; C) cloruro de acriloilo, NMP os# temperatura ambiente 30 min. ntró bajo presión reducida y el residuo icó más mediante cromatografía en columna (S etanol/cloroformo) para dar 3 (0.05 g, 34 o blanquecino.
Etapa 2 Una solución de 3 (0.05 g, 0.213 mmoles) , .427 mmoles) en NMP (2.0 mL) se sometió a irradi ondas (200°C/ 15 minutos) . Después la me ión se enfrió, se diluyó con agua (15 mL) y se EtOAc (3x15 mL) . El extracto de EtOAc combinado agua (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó sobre Na2 ntró bajo presión reducida para dar un resid A una solución agitada de 5 (0.025 g, 0.082 MP (0.5 mL) a 0°C se le añadió cloruro de a 3 g, 0.821 mmoles) y la mezcla de reacción se durante 30 minutos seguida por agitación a tem nte durante 30 min. La mezcla de reacción cruda avés de una columna de alúmina (mezclas de A1203 formo/metanol) para dar 1-2 (0.012 g, 41%) o café pálido. ¾ RM (DMSO-d6) d ppm: 2.10 (s, 3H) , 5.72 (dd, J = 2 y 10.04 Hz, 1H) , 6.22 y 16.92 Hz, 1H) , 6.45 (dd, J = 10.08 y 16.92 (d, J = 7.36 Hz, 1H) , 7.09 (t, J = 8,06 Hz , 1 J = 7.78 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 7.80 Hz, 1H) , 7.47 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 8.60 Hz , 1 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , LCMS: m/e 360.1 (M+l) .
Ejemplo 4 1-3 A) n-Butanol, DIPEA, 110°C, 45 minutos minutos, MW; C) NMP, DMAP, 0°C, 30 min Etapa 1 xtracto de EtOAc combinado se lavó con agua ( era (25 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concen on reducida para dar 3 (0.45 g, 63%) que se li ente tapa sin purificación adicional.
Etapa 2 Una solución de 3 (0.45 g, 1.8 mmoles) y 4 (0. s) en MP (4.5 mL) se sometió a irradiación de microonda te 10 min. Se enfrió, se diluyó con agua (25 mL) y se e (3x25 mL) . El extracto de EtQAc combinado se lavó con salmuera (25 mL) , se secó sobre a2S04 y se concentró baj ida. El residuo obtenido se purificó más mediante cro ? (1.5 mL) a 0°C bajo atmósfera de N2 se le aña 9 g, 0.48 mmoles) y cloruro de acriloilo (0.064 s) y la mezcla de reacción se mantuvo a esta tem te 30 min. Se inactivo con agua (7.5 mL) y se tOAc (3x25 mL) . El extracto de EtOAc combinado % de ácido cítrico (10 mL) , agua (2 x 10 mL) , mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo ida. El residuo crudo se purificó más tografía en columna (A1203, cloroformo/metanol dar 1-3 (0.01 g, 11.3%) como un sólido blanquee (DMSO-d6) d ppm: 2.27 (s , 3H) , 5.72 (d, J = 9.84 (d, J = 16.92 Hz, 1H) , 6.44 (dd, J = 10.2 y 1 6.85 (d, J = 7.12 Hz, 1H) , 7.12-7.19 (m, 2H) , 7. 8 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 7.92 Hz , 1H) , 7.61-7.63 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 9.23 (bsf 2H) , 10.03 : m/e 364.2 (M+l) . esquemas de reacción, etapas e intermediarios d . 1-4 A) n-Butanol, DIPEA, 110°C, 45 min, MW; 10 minutos, MW; C) cloruro de oxalilo, CH3CN, horas a 25°C, 5 minutos a 45°C; D) NMP, 0°C a ondas (110°C/ 45 minutos) . Se enfrió, se inac (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . El tOAc combinado se lavó con agua (25 mL) , salm se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión dar 3 (0.45 g, 63%) que se llevó a la siguien urificación adicional.
Etapa 2 Una solución de 3 (0.45 g, 1.8 mmoles) , 4 mmoles) en NMP (4.5 mL) se sometió a irradi ondas (200°C, 10 minutos) . Se enfrió, se di (25 mL) y se extrajo con EtOAc (3x25 mL) . El cetato de etilo combinado se lavó con agua (2 A una solución agitada de 6 (0.13 g, 0.80 3CN (1.0 mL) se le añadió cloruro de oxalilo ( mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó urante M hora y después a temperatura ambiente d inalmente se calentó a 45 °C durante 5 minutos, s mezcla de reacción se llevó a la siguiente e icación adicional.
Etapa 3 A una solución agitada de 5 (0.05 g, 0.16 ? (1.0 mL) se le añadió 7 a 0°C. La mezcla de gitó a 0°C durante 30 minutos y a 10 °C durante 7.27 (d, J = 8.00 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.00 7.64 (m, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 3.6 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 9.96 (s, 1H) ; LCMS : m .
E emplo 6 reparación de N- (3 - (5-metil-4- (fenilamino) pirimid ilamino) fenil) acrilamida 1-5 1-5 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d . , 15 minutos, MW; C) cloruro de acriloilo, NMP, s, temperatura ambiente 30 minutos.
Etapa 1 3 Una solución de 1 (0.1 g, 0.613 mmoles) , 226 mmoles), DIPEA (0.118 g, 0.919 mmoles) e mL) se sometió a irradiación de microondas te 90 minutos. La mezcla de reacción se en ntró bajo presión reducida y el residuo se puri nte cromatografía en columna (Si02, ol/cloroformo : 1/9) para dar 3 (0.08 g, 59%) o blanco.
Etapa 2 gua (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó sobre Na2 ntró bajo presión reducida para dar un resid úo crudo se purificó más mediante cromatogr na (Si02, 60-120# CHCl3/MeOH: 98/2) para dar 5 como un sólido gris claro. ? R N (DMS0-d6) d p H) , 4.74 (s, 2H) , 6.09-6.11 (m, 1H) , 6.77-6.85 (t, J = 1.72 Hz, 1H) , 7.02 (t, J = 7.36 Hz , 1 J = 7.52 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 7.68 Hz , 2H) , 8.18 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) ; LCMS : m/e 293.2 (M+l) Etapa 3 1-5 A una solución agitada de 5 (60 mg, 0.205 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.75-7.77 (m, 2H) , 7.83 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 9.99 (s, 1H) ; LCMS: m/e 346 ( Ejemplo 7 Preparación de N- (4-metil-3 - (5 -meti1-4 - (m- tolilamino) irimidin-2 - ilamino) fenil) acrilamida 1-8 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios des inuació .
NH2 A) DIPEA, n-BuOH, 120°C, 60 minutos, I 20, MeOH , -10°C, 4 horas; B) Pd(OAc)2, BINAP, no, 110 °C, 12 horas; C) TFA, CH2C12/ 0°C-30 ratura ambiente 2 horas; D) cloruro de acriloi 0 minutos, temperatura ambiente 30 min.
EtaPa 1 4 A una solución agitada de A (5 g, 0.04 mm (75 mL) se le añadió (BOC) 20 (11.59 g, 0.050 amente a -10°C. La reacción se agitó a esta tem te 4 horas y después la mezcla de reacción se c presión reducida. El residuo obtenido se re C (300 mL) . Se lavó con agua (25 mL) , salmuera ( Una solución de 1 (0.5 g, 3.06 mmoles), 2 mmoles) , DIPEA (0.59 g, 4.5 mmoles) en n-BuOH ( ió a irradiación de microondas (120°C, 30 minut a de reacción se enfrió, los solventes se re presión reducida y el residuo obtenido se inac (5 mL) . Se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y la combinada se lavó con agua (5 mL) , salmuera (5 sobre Na2S04. La filtración seguida por conce presión reducida ofreció un residuo que se puri nte cromatografía en columna (Si02, 60-120, CH para dar 3 (0.35 g, 49%) como un sólido blanquec Etapa 2 4 · La filtración seguida por concentración bajo ida ofreció un residuo que se purificó más tografía en columna (Si02/ 60-120, CHCl3/MeOH : 9 (40 mg, 22%) como un sólido blanquecino .
Etapa 3 A una solución agitada de 5 (0.04 g, 0.095 C12 seco (2 iriL) a 0°C se le añadió CF3COOH (0.2 mL, 5 a de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 30 jó entrar a la temperatura ambiente y se agitó a esta te te 2 horas. Se inactivo con agua enfriada con hielo ( icó con solución de carbonato de sodio y se extrajo mL) . El extracto de EtOAc combinado se lavó con agu A una solución agitada de 6 (0.2 g, 0.63 mm (4 mL) a 0°C se le añadió cloruro de acriloilo mmoles) . La reacción se mantuvo a esta tem te 30 minutos y después a temperatura ambiente n. Se inactivo con agua enfriada con hielo (2 m jo con EtOAc (2x10 mL) . El extracto de EtOAc c avó con agua (2 mL) , salmuera (2 mL) y se se . La filtración seguida por concentración bajo presión ió un residuo que se purificó más mediante cromato na (Si(¾, 230-400, CHCl3/MeOH: 9/1) para dar 1-8 (10 mg, 4 o blanco. ¾ RM (DMSO-de) d ppm: 2.07 (s, 3H) , 2.13 (s, J = 1.92 y 10.08 Hz, 1H) , 6.20 (dd, J = 1.96 y 16,88 Hz, J = 10.16 y 16.96 Hz, 1H) , 6.69 (d, J= 7.36 Hz, 1H) , 6. Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 8.24 Hz, 1H) , 7.41 (q, J = 9.92 7.51 (m, 2H), 7.73 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 10.00 (s, 1H) ; LC S: m/e 374 (M+l) .
El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d . 1-9 A) DIPEA, n-butanol, 110°C, 1 h, W; B) HC I, 90 °C, 30 minutos, MW; C) cloruro de acriloi 30 min. zcla de reacción se enfrió y se concentró bajo ida para dar un residuo. El residuo se recogió ) y se lavó con solución de NaHC03 (2 mL) , agua solución de salmuera (2 mL) . El secado sobr do por concentración bajo presión reducida of el cual se purificó más mediante cromatogr na (Si02, 60-120, cloroformo/metanol , 9/1) par 5 g, 13%) como un sólido café.
Etapa 2 5 A una solución de 3 (0.15 g, 0.5 mmoles) en e le añadió 4 (0.081 g, 0.75 mmoles) seguido por Etapa 3 1-9 A una solución agitada de 5 (0.06 es) en NMP (1 raL) se le añadió clo loilo (0.17 g, 1.29 mmoles) a 0°C. La me ción se dejó agitar a esta temperatura dur tos y después se recogió en di c lorome t ano avó con solución de NaHC03 (1 mL) , agua ( ción de salmuera (1 mL) . Se secó sobre Na2 ró y se concentró bajo presión reducid duo se purificó más mediante cromatogra Ejemplo 9 reparación de 3 - (4- (2 - (ciclopropilsulfonil) -1, 2 , tetrahidroisoquinolin- 6 - ilamino) - 5 -metilpirimidin ilamino) bencensulfonamida I -10 1-10 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d .
' A' ) DDPA, alcohol bencílico, Et3N, t C, 12 horas; B') Pd(0H)2, formiato de , reflujo, 6 horas; A) DI PEA , n-BuOH, 12 , MW; B) HC1 1.5 N, E tOH , reflujo 12 ho uro de ciclopropilsulfonilo, DIPEA, eratura ambiente, 12 horas.
Etapas 1-4 El procedimiento para sintetiza uctura 7 se describe en la sección exper el compuesto 1-11 en la presente.
Etapa 5 1-10 entración bajo presión reducida ofre duo que se purificó más mediante cromatogr tnna (Si02, 60-120, éter pet/acetato de etil dar 1-10 (0.035 g, 56%) como un sólido am M (DMSO-d6) d ppm: 0.97-0.1.00 (m, 4H) , 2 2.60-2.66 (m, 1) , 2.90 (t, J" = 5.2 Hz, 2H J = 6 Hz, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 7.16 (d, J = 7.27 (s, 2H) , 7.31-7.35 (m, 2H) , 7.53 ( (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 8.03-8 8.45 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) ; LCMS : m/e 515 Ejemplo 10 reparación de 3-(4-(2-(2-cloroacetil)-l/2/ rahidroi soquinolin - 6 - i lamino) - 5 -me t i lpi r imi i lamino ) bencensul f onamida 1-11 O .BOC Etapa 1 N ,BOC ZBCHN A' Etapa A' ) DPPA, alcohol bencílico, Et3N, tolueno oras ; B') Pd(OH)2, formiato de amonio, EtOH, re S; A) DIPEA, n-BuOHf 120 I C, 1 hora, MW; B) HC1 , reflujo 12 horas; C) Cl-CH2-COCl, Et3N, THF, tem tilo (100 mL) . Se lavó con agua (5 mL) , sol era (5 mL) y se secó sobre Na2S04. Se f ntró bajo presión reducida y el residuo se nte cromatografía en columna (Si02, formo/metanol , 9/1) para dar 2 (2.0 g, 97%) o blanco.
Etapa 2 A una solución agitada de 2 (2.2 g, 5.75 mm (25 mL) se le añadió formiato de amonio (3.68 s) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo d . Se enfrió, se filtró a través de un lecho de filtrado se recogió bajo presión reducida par g, 91%) como un aceite café oscuro que se os. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró baj ida. El residuo se recogió en acetato de etilo (20 mL) gua (5 mL) y salmuera (5 mL) . El secado sobre Na2S04 se tración bajo presión reducida ofreció un residuo que se nte cromatografía en columna (Si02, 60-120, cloroform para dar 5 (1.1 g, 52%) como un sólido color crema.
Etapa 4 A una solución agitada de 5 (0.25 g, 0.66 mmoles) ) se le añadió 6 (0.126 g, 0.73 mmoles) y una cantidad l acuoso, y la mezcla de reacción se llevó a reflujo a 100°C. Se enfrió, el sólido precipitado se filtró A una solución agitada de 7 (0.2 g, 0.487 P (5 mL) se le añadió Et3N (0.094 g, 0.731 mmol ión se enfrió a 0°C y se le añadió clo acetilo (0.082 g, 0.731 mmoles) . La mezcla de ejó llegar a la temperatura ambiente y se agit ratura durante 12 horas. Se inactivo con agua ielo (2 mL) y se extrajo con acetato de etilo ( xtracto de acetato de etilo combinado se l ión de salmuera (2 mL) , se secó sobre Na2S04 anh ó y se concentró bajo presión reducida. El ido se purifico más mediante cromatografía en , 60-120, cloroformo/metanol, 9/1) para dar 1-11 (0.03 un sólido amarillo claro. H RMN (D SO-de) d ppm: 2.11 2.89 (ra, 2H), 3.70-3.72 (m, 2H) , 4.49 (d, J = 2.92 Hz, = 23.56 Hz, 2H), 7.15-7.17 (m, 1H) , 7.24 (s, 2H) , 7.3 7.50-7.65 (m, 2H) , 7.91 (s, 1H) , 8.04-8.05 (m, 2H) , 8.27 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d A) DIPEA, n-butanol, 100°C, 1 hora, ntrado, n-BuOH, 160°C, 20 minutos, MW: C) oilo 0°C, temperatura ambiente, 1 hora.
Etapa 1 3 formo/metanol , 9/1) para dar 3 (0.11 g, 28.9%) o café claro.
Etapa 2 A una solución de 3 (0.11 g, 0.3 mmoles) , .05 mmoles) en n-butanol (1 mL) se le aña ntrado (1 gota) y la mezcla se sometió a irradi ondas (165°C durante 10 minutos) . La mezcla de frió, se concentró bajo presión reducida y el re ió en EtOAc (5 mL) . Se lavó con solución de N agua (2 mL) y salmuera (2 mL) . El secado sob ido por concentración bajo presión reducida of A una solución agitada de 5 (0.015 g, 0.03 MP (1 mL) se le añadió cloruro de acriloilo ( mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó emperatura ambiente y se mantuvo a esta tem te 1 hora. Se diluyó con diclorometano (2 mL) y olución de NaHC03 (1 mL) , agua (1 mL) y salmuera cado sobre Na2S04 seguido por concentración bajo ida ofreció un residuo que se purificó más tografía en columna (Si02/ 60-120, cloroformo/ para dar 1-23 (0.004 g, 23%) como un sólido ca MeOD: d 2.14 (s, 3H) , 5.71 (d, J = 11.20 Hz , 1H (m, 2H) , 6.94-6.99 (m, 4H) , 7.07-7.15 (m, 2H) , .2 Hz, 1H) , 7.34-7.36 (m, 3H) , 7.63 (d, J = 8.8 (s, 2H) ; LCMS: m/e 437 (M+l) .
Ejemplo 12 Preparación de N- (3 - (5 -metil-2 - (3 - A) DIPEA, n-BuOH, 120°C, 30 minutos, MW; B) tanol, 100°C/ 12 horas; C) N P, 0°C a tem nte, 1 hora.
Etapa 1 Una solución de 1 (0.5 g, 3.06 mmoles) , 1 Etapa 2 A una solución agitada de 3 (0.1 s) en etanol (2 mL) , se le añadió 4 (0 mmoles) y una cantidad catalítica de HC otas) , luego se calentó a 100°C durante 12 ezcla de reacción se enfrió después, se se do, el cual se filtró y se lavó con éter omo crudo) , el cual se llevó a la siguient cua 1.
Etapa 3 y se basificó con NaHC03 , esto se extrajo acetato de etilo (5 tnL) , la capa o inada se lavó con solución de salmuera (1 r sobre Na2S04 anhidro, se filtró y lú entró. El crudo se purificó después usan arativa para dar 1-33 (0.07 g, 6%) como un quecino. XH RMN ( eOD) d ppm : 2.17 (s, 3H J = 2.36 y 9.52 Hz , 1H) , 6.34 -6.48 ( -7.43 (m, 5H) , 7.87 (s, 1H) , 7.96-8.03 ( : m/e 425 (M+l ) .
E emplo 13 Preparación de N- ( 3 - (me t i 1 ( 5 -met i 1 - 2 -ni lamino ) pirimidin-4-il) amino ) f eni 1 ) acrilam 1-34 A) Pd(OAC)2/ BINAP , Cs2C03, tolueno, 10 ; B) NaH, CH3I, THF, 0°C-30 minutos, tem nte 16 horas; C) anilina, HCl concentrado, etano inutos; D) H2, Pd/C, etanol, 16 horas; E) cí oilo, NMP, 0°C, 1 hora.
Etapa 1 és, se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se ® s de Celite . El filtrado se lavó con agua (2 era (25 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concen on reducida. El residuo obtenido se purif nte cromatografía en columna (Si02, 60-120 to de etilo/hexano: 10/90) para dar un sólido con éter para dar 3 (0.6 g, 37%) como un sólido .
Etapa 2 4 A una mezcla agitada de NaH (0.1 g, 2.5 rsión al 60% en aceite de parafina) en THF se e le añadió 3 (0.5 g, 1.89 mmoles) a 0°C, y la m 22.7%) como un sólido amarillo claro Etapa 3 A una solución de 4 (120 mg, 0.431 mmoles) ) se le añadió HCl concentrado (0.044 g, 1.2 m na (0.16 g, 1.72 mmoles) y la mezcla de reac tó en un tubo de presión sellado a 90 °C durante ezcla de reacción se enfrió, los solventes se r oncentración bajo presión reducida y el residuo iluyó con 10% de NaHC03 (10.0 mL) . Se extrajo c mL) y el extracto de EtOAc combinado se lavó mL) , salmuera (15 mL) , se secó sobre Na2S0 ntración bajo presión reducida dio un residuo ? (50 mL) ) se le añadió 10% de paladio sobr 2 g) y la mezcla de reacción se agitó bajo atmó .5 Kg) a temperatura ambiente durante 16 hor © ó a través de Celite y se concentró bajo ida para dar un residuo. El residuo se nte cromatografía en columna (Si02, ol/cloroformo: 1/99) para dar 6 (0.07 g, 69.9%) do viscoso incoloro.
Etapa 5 1-34 A una solución agitada de 6 (0.070 g, 0.23 (1.5 mL) a 0°C se le añadió cloruro de acriloil 7.43-7.47 (m, 2H) , 7.77-7.79 (m, 2H) , 7.90 (s, 1 H) , 10.18 (s, 1H) ; LCMS : m/e 360.8 (M+l) .
Ejemplo 14 Preparación de N- (3- (5-metil -2 - (3- (prop-2-oxi) fenilamino) pirimidin-4 - ilamino) fenil) acrilami 1-35 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d . etapa 1 OH A) 2CO3, CH3CN# 65 °C, 8 horas; B) polvo , eOH, H20, 80°C, 4 horas; C) 1 , 3 - fenilendiamina H, 120°C/ 30 minutos, MW; D) HCl concentrado, uto, 110°C, 2 horas; E) NMP, 0°C, 1 hora.
Etapa 1 A una solución agitada de la (4 g, 0.0287 r (5.6 g, 0.0574 moles) en CH3CN (15 mL) se l ro de propargilo (4.1 g, 0.0345 moles) y l tante se dejó llevar a reflujo durante 8 hor a de reacción se enfrió después, se inactivo co xtrajo con EtOAc (3x50 mL) . El extracto d inado se lavó con agua (20 mL) , salmuera (20 sobre Na2S04. La filtración se agita por conce durante 4 horas. La mezcla de reacción se en o con metanol y se filtró a través de una almoha e^. El filtrado se concentró bajo presión reduc úo se recogió en EtOAc. Se lavó con agua, salm sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reduc un residuo. El residuo se purificó más tografía en columna (Si02, 60-120, cromatogr na de gravedad, el producto esperado fue el /MeOH: 96/4) para dar 3 (3.2 g, 91%) como u zco .
Etapa 3 Una solución de pirimidina de 2 , 4 -dicloro- zeo .
Etapa 4 4 2 (0.15 g, 0.006 moles) Y 3 (0.37 g, 0.0025 on en un tubo de presión y a éste se le añadieron EtOH a eguido por HCl concentrado (0.04 g, 0.0012 moles). E ó por roscado apretado y se calentó a 120°C durante 2 h a de reacción se enfrió después, los solventes se retir ?? reducida y el residuo obtenido se recogió en EtQAc (10 con agua (4 mL) , aHC03 (4 mL) y salmuera (5 mL) . El sec 4 seguido por concentración bajo presión reducida o uo que se purificó más mediante cromatografía en colu A una solución agitada de 4 (0.1 g, 0.002 moles) e le añadió cloruro de acriloilo (0.1 g, 0.001 moles) po La reacción se mantuvo a esta temperatura durante 10 se dejó llegar a la temperatura ambiente y se agit ratura durante 1.5 horas. Después se inactivo con so bonato de sodio al 10% (8 mL) y se extrajo con EtOAc (2 tracto de EtQAc combinado se lavó con agua (10 mL) , saí se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión redu uo obtenido se purificó mediante cromatografía en colu 0, cromatografía en columna por gravedad, el compuesto luido en CHCl3/MeOH: 90/10) para dar 1-35 (20 mg, 18%) o blanquecino. XH R N (DMSO-de) d ppm: 2.11 (s, 3H) , 3.51 (s, 2H), 5.74 (d, J = 9.08 Hz, 1H) , 6.25 (d, J = 15.84 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.27-7.45 (m, 5H) , 7.91 (d, J = 8.36 (s, 1H), 8.93 (s, 1H) , 10.09 (s, 1H) , LCMS: m/e 400 Ejemplo 15 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d .
A) DIEA, n-BuOH, 120°C, 30 minutos, MW; , 10 minutos, MW; C) ) cloruro de oxalilo, C tos a 0°C, 2 horas a 25°C, 5 minutos a 45°C, D) N ra .
Etapa 1 úo obtenido se purificó más mediante cromatog na (Si02, 60-120 mallas, EtOAc/CHCl3 : 15/85 ) par g, 45%) como un sólido café oscuro.
Etapa 2 Una solución de 3 (1.0 g, 4.27 mmoles) , 4 mmoles) en NMP (10 mL) se sometió a irradi ondas (200 °C, 10 minutos) . Después la ion se enfrió, se diluyó con agua (100 mL) y se tOAc (3x100 mL) ., El extracto de EtOAc combinado agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó sobre oncentró bajo presión reducida para dar un resi urante ½ hora y después a temperatura ambiente d . Finalmente se calentó a 45°C durante 5 min ó y la mezcla de reacción se llevó a la siguien urificación adicional .
Etapa 3 1-38 A una solución agitada de 5 (75. mg, 0.12 MP (1 mL) se le añadió 6 a 0°C. La mezcla de gitó a 0°C durante 1 hora, se inactivo con a L) , se basificó con Et3N y se extrajo con CH2C El extracto orgánico combinado se lavó con (s, 3H) , 2.32 (s, 6H) , 3.21 (d, J (d, J = 15.36 Hz, 1H) , 6.84-6.93 (m, 52 Hz, 2H) , 7.27-7.33 (m, 2H) , 7.44 (d Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 7.72 Hz , 2H) (s, 1H) ; LCMS: m/e 402.8 (M+l) .
Ejemplo 16 reparación de N- (4- (5-metil-2- (fenilamino) pirimid ilamino) fenil) acrilamida 1-39 1-39 El compuesto del título se preparó de a esquemas de reacción, etapas e intermediarios Etapa 1 3 Una solución de 1 (0.4 g, 2.4 mmoles) , 2 moles) , DIPEA (0.46 g,3.6 mmoles) en n-BuOH (1 ió a irradiación de microondas (110°C/ 45 minut a de reacción se enfrió, se inactivo con agua (2 xtrajo con EtOAc (3x15 mL) . El extracto d nado se lavó con agua (20 mL) , salmuera (20 mL) , Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El rificó mediante cromatografía en columna (Si02, /MeOH: 99/1) para dar 3 (350 mg, 62%) como un uecino .
Etapa 2 o al 10% y se extrajo con EtOAc (3x15 mL acto de EtOAc combinado se lavó con agua ( era (15 mL) , se secó sobre Na2S04 y se co presión reducida. El residuo crudo se p ante cromatografía en columna (Si02, 3/MeOh : 97/3 ) para dar 5 (110 mg, 47%) como un so color café .
Etapa 3 1-39 A una solución agitada de 5 (0.06 es) en NMP (2 mL) se le añadió cloruro de ac 3 g, 0.3 mmoles) a 0°C. Se dejó agitar a 1 10 mg, 16%) como un sólido blanquecino.
O-d6) d ppm: 2.10 (s, 3H) , 5.71-5.76 (m, 1H J 2.04 y 16.96 Hz, 1H) , 6.45 (dd, J" = 2 Hz, 1H) , 6.84 ( t , J = 7.30 Hz, 1H) , 7.14-7 7.62-7.68 (m, 6H) , 7.86 (s, 1H) , 8.26 ( {a, 1H) , 10.11 (s, 1H) , LCMS : m/e 346 (M+l) .
Ejemplo 17 reparación de N- (3- (5-metil-2- (fenilamino) pirimid ilamino) fenil) propionamida IR-7 O Etapa 1 3 Una solución de 1 (2.0 g, 12 mmoles) , 2 (2 s) , DIPEA (2.33 g, 18 mmoles) en n-BuOH (20.0 ío a irradiación de microondas a 120°C dur os. La mezcla de reacción se inactivo después mL) , se extrajo con EtOAc (3x100 mL) . El ext combinado se lavó con agua (100 mL) , salmuera ( co sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reduc úo obtenido se purificó más mediante cromatog na (Si02, 60-120 mallas, EtOAc/CHCl3 : 15/85) par g, 45%) como un sólido café oscuro. ó, se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo c 0 mL) . El extracto de EtOAc combinado se lavó mL) , salmuera (100 mL) , se secó sobre Na2S ntró bajo presión reducida para dar un resid úo crudo se purificó más mediante cromatogr na (Si02, CHCl3/MeOH : 98/2 ) para dar 5 (0.5 g, 40. lido café claro.
Etapa 3 una solución agitada de 5 (75 mg, 0.25 0 mL) a 0°C se le añadió cloruro de pr un sólido blanquecino. XH RMN (DMS0-d6) d p J = 7.6 Hz, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 2.31 (q, J - 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.11 ( t , J = 8 H -7.25(m, 1H) , 7.31 (d, J = 8.40 Hz, 1H) , 7.36 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.40 Hz , 2H) , 7.86 ( (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 9.81 ( : m/e 348.3 (M+l) .
Ejemplo 18 eparación de N- (4-metil-3- (4- (piridin-3 -il) irimi ilamino) fenil) acrilamida 1-56 1-56 El compuesto del título se preparó de acu Etapa 1 1-56 A una solución de 1 (0.15 g, 0.54 mm (0.11 g, 1.08 mmoles) en DMF (1 mL) a 0° ió cloruro de acriloilo (0.09 g, 1.08 m goteo bajo atmósfera de N2. La mezcla de r ejó llegar a la temperatura ambiente y s nte 12 horas, más. Después se enfrió rápi agua helada (2 mL) y se extrajo con EtOA El extracto de EtOAc combinado se l uera (2 mL) , se secó sobre Na2S04 y se co presión reducida para obtener un residuo 8.95 (s, 1H) , 9.25 (d, J = 1.56 Hz, 1H) , 1H) ; LCMS: m/e 332.4 ( +l) .
Ejemplo 19 todo general para preparar compuestos que t cabeza que contiene enona, por ejemplo, 3- 1- (3- ( 5 -me ti 1 - 2 - ( feni lamino ) pi rimidin - 4 - ilamino) fenil) but-2 -en-l-ona 1-47 1-47 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos abajo. También se aprecia por alg ?93 Ejemplo 20 Preparación de N- (3- (5-fluoro-2- (4- (2- xietoxi) fenilamino) pirimidin-4-ilamino) fenil) acr 1-182 1-182 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d . 1-182 A) 2, DIPEA, THF, reflujo; B) 4, alcohol flujo; C) TFA, DC ; D) 7, DIPEA, THF, -10°C Etapa 1 L) , se agitó y las capas se separaron. La fase ecó sobre sulfato de sodio y el solvente se nte evaporación giratoria. La titulación con no dio después de la filtración un sólido blan (temperatura ambiente = 2.03/ (M+l) ) 339.1.
Etapa 2 5 3 (800 mg, 2.37 mmoles) Y 4 (576 mg, 2.84 uspendieron en alcohol ter- amílico (14 mL) Etapa 3 A una solución de 6 (550 mg, 1.17 mmo (20 mL) se le añadió TFA (2 mL) . Se nte 30 minutos a temperatura ambiente du s, el solvente se removió mediante evap toria y el aceite se dividió con bicarbo o saturado (10 mL) frío (0°C) y EtOAc (10 ó y las capas se separaron. La fase orgá Etapa 4 1-182 Una solución de 6 ( 309 mg, 0.84 mmo (10 mL) se enfrió en un baño de agua/hie °C) . A esto se le añadió 7 (71 µ?. , 0.88 m gitó durante 10 minutos, luego se añadió g (145 uL, 0.88 mmoles) y se agitó dur Se dividió entre agua/ salmuera (10 ó y se separaron las capas. La fase orgá Ejemplo 21 Preparación de N- (3- (2- (3 -cloro-4- (piridin-2- ilmetoxi) fenilamino) -5-fluoropírimidin-4- ilamino) fenil) acrilamida I -86 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d el ejemplo 20, usando 3-cloro-4- (pi eparación de - (3 - (5-fluoro-2 - (4- (2 - (2 -oxopirroli toxi) fenilamino) pirimidin-4 -ilamino) fenil) acrilam 1-92 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 20, usando 1- (2- (4-aminofenoxi) etil) pir a en lugar de 4 en la etapa 2. LC/MS (tem Ejemplo 23 aración de N- (3 - (5- fluoro-2 - (4 - (l-hidroxi-2 -metil oxi) fenilamino) pirimidin-4-ilamino) fenil) acrilami 1-93 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d 1 ejemplo 20, usando 2 - (4 -aminofenoxi ) -2 -metilpro ugar de 4 en la etapa 2. LC/MS (temperatura am /(M+H)) 438.1.
Ejemplo 24 eparación de N- (3- (5-fluoro-2- (6-isopropoxipirrid ilamino) pirimidin-4-ilamino) fenil) acrilamida 1-1 1-172 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d ejemplo 20, usando 6-isopropoxipiridin-3-amina en la etapa 2. LC/MS (temperatura amb /(M+H)) 409.2.
Ejemplo 25 Preparación de N- (3- (5-fluoro-2- ( 2 -oxoindolin- 5 ilamino) pirimidin- 4- ilamino) Eenil) acrilamida I-l 1-181 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d 1 ejemplo 20, usando 5-aminoindolin-2 -ona en lu a etapa 2. LC/MS (temperatura ambiente = 2.61 .
Ejemplo 26 Preparación de N- (2 -cloro-5- (5- fluoro-2 - (4 - (2 - xietoxi) fenilamino) pirimidin-4-ilamino) fenil) acr 1-108 1-108 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 20, usando 5-amino-2 -clorofenilcarba Ejemplo 27 aración de N- (2 -cloro- 5- (5-fluoro-2- ( 6- isopropoxi 3-ilamino)pirimidin-4-ilamino) fenil) acrilamida I- 1-107 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 20, usando 5 -amino-2 -fluorofenilcarb utilo en lugar de 2 en la etapa 1 y ß-isopropoxi ina en lugar de 4 en la etapa 2. LC/MS (tem Ejemplo 28 Preparación de N- (2-fluoro-5- (5- fluoro-2- (4- (2 oxietoxi) fenilamino) pirimidin-4 -ilamino) fenil) acr 1-87 1-87 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 20, usando 5-amino-2-fluorofenilcarb Ejemplo 29 eparación de N- (3- (5-fluoro-2- (4- ( (l-metilpiperid etoxi) fenilamino)pirimidin-4-ilamino) fenil) acrila 90 1-90 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d 1-90 A) 2, DIPEA, THF, reflujo; B) 4, Pd(OAc) ioxano, reflujo, 12 horas; C) TFA, DCM; D) La mezcla de reacción se calentó a reflujo du . Después del enfriamiento, se divid salmuera (10 mL) , se agitó y las capas se separa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el sol io mediante evaporación giratoria. La titula y heptano después de la filtración dio un o, 1 g. LC/MS (temperatura ambiente = 2.0 .
Etapa 2 nte se retiró mediante evaporación giratoria. E o se dividió entre agua/salmuera y EtOAc (5 se agitó, se filtró el precipitado y las aron del filtrado. La fase orgánica se sec to de sodio. El solvente se removió ración giratoria para dar un aceite oscur tografía por vaporización usando un gradiente eptano/EtOAc dio un aceite amarillo claro, eratura ambiente = 3.043/ (M+l) ) 523.2.
Etapa 3 soÉre sulfato de sodio y el solvente se ante evaporación giratoria para dar una illo claro. LC/ S (temperatura ambi 3/ (M+l) ) 423.1.
Etapa 4 1-90 Una solución de 6 (105 mg, 0.25 mmo (3 mL) se enfrió en un baño de agua/hielo - Ejemplo 30 Preparación de N- (3- (5-fluoro-2- (6- ( (2-etoxietil) (metil) amino) piridin-3 -ilamino) pirimidi ilamino) fenil) acrilamida 1-77 1-77 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 29, usando N2- (2 -metoxietil ) -N2-metil iamina en lugar de 4 en la etapa 2. LC/MS (tem Ejemplo 31 Preparación de 1- (6- (5-fluoro-2- (6-metoxipiridin iriino) pirimidin-4-ilamino) -2H-benzo[b] [1#~4] oxazin- il) prop-2-en-l-ona 1-194 1-194 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d .
A) 2, DIPEA, THF, reflujo; B) 4, HOAc, alco co, reflujo, 12 horas; C) TFA, DC ; D) 7, DIP -10°C.
Etapa 1 3 1 (186 mg, 1.1 mmoles) , 2 (280 mg, 1.1 m de Hunig (220 pL, 1.3 mmoles) se disolvieron e La mezcla de reacción se calentó a reflujo du e . Después de enfriar, se dividió con agua/sal se agitó y se separaron las capas. La fase org sobre sulfato de sodio y el solvente se removió oración giratoria para dar un sólido canela. 3 (215 mg, 0.56 mmoles) Y 4 (83 mg, 0.66 mm ndieron en alcohol ter-but ílico (6 mL) y ácido tas) . Se calentó a reflujo durante 12 horas, nfriar, el solvente se removió mediante eva oria. El aceite oscuro se dividió entre agua/sa (5 mL cada una) , se agitó y las capas se separa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El sol" io mediante evaporación giratoria para dar un romatograf ía por vaporización usando un gradient e heptano/acetato de etilo en un sistema combif ólido pardo. LC/MS (temperatura ambiente = 2.01 .
Etapa 3 toria y el aceite se dividió entre bicarbo o frío (0°C) saturado (5 mL) y EtOAc (5 ó y las capas se separaron. La fase orgá sobre sulfato de sodio y el solvente se ante evaporación giratoria para dar un . LC/MS (temperatura ambiente = 2.782 1.
Etapa 4 1-194 do un gradiente de 20-80% de heptano/ace o para dar un sólido rosa. LC/MS (temp ente = 2.8/(M+H) ) 423.1.
E emplo 3 Preparación de 1 - ( 6 - ( 5 - £ luoro - 2 - ( 4 - ( 2 - etoxietoxi) eni lamino ) pirimidin - 4 - i lamino ) enzo [b] [1, 4] oxazin-4 (3H) -il)prop-2-l-ona I 1-141 Ejemplo 33 Preparación de 1- ( - (5- fluoro-2 - (6-metoxipiridin ino) pirimidin-4-ilamino) indolin-l-il) prop-2-en-l 166 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d ejemplo 31, usando 6 -aminoindolin-l-carboxilato Ejemplo 34 Preparación de 1- (5- (5- fluoro-2- (6-metoxipiridin nino) pirimidin-4-ilamino) isoindolin-2-il) prop-2 -e 1-165 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d i ejemplo 31, usando 5-aminoisoindolin- 1-carbox Ejemplo 35 aración de 1- (6 - (4 - (3 -clorofenilamino) -5- fluoropi amino) -2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-4 (3H) -il) prop-2-en- 149 1-149 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios A) 2, DIPEA, THF, reflujo; B) 4, HCAc, alcohol te 12 horas; C) TFA, DCM; D) 7 DIPEA, THF, -10°C.
Etapa 1 3 1 (484 mg, 2.9 mmoles) , 2 (305 mg, 2.9 mmoles) (526 uL, 3.5 mmoles) se disolvieron en THF (10 mL) . La ión se calentó a reflujo durante la noche. Después de e ió entre agua/salmuera (10 mL) , se agitó y las capas se se orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el so ió mediante evaporación giratoria. La cromatogr ización usando un gradiente de 0-30% de heptano/acetato sistema combiflash dio un sólido blanco. LC/MS (t 3 (150 mg, 0.58 mmoles) Y 4 (175 mg, 0.7 mm ndieron en alcohol ter-amílico (8 mL) y ácido ac ) . Se calentó a reflujo durante 12 horas. De ar, el solvente se removió mediante eva oria. El aceite oscuro se dividió entre agua/sa (5 mL cada uno) , se agitó y las capas se separa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El sol ió mediante evaporación giratoria para dar u o. La cromatografía por vaporización us ente de 0-25% de heptano/acetato de etilo en un flash dio un sólido blanco. LC/MS (temperatura 97/ (M+l)) 470.2.
Etapa 3 sobre sulfato de sodio y el solvente se ante evaporación giratoria para dar un illo claro. LC/MS (temperatura ambi 3/ (M+l) ) 423.1.
Etapa 4 1-149 Una solución de 6 (150 mg, 0.4 mmoles) L) se enfrió en un baño de agua/hielo-) . A esto se le añadió 7 (34 ih , 0.42 m gitó durante 10 minutos, luego se añadió Ejemplo 36 Preparación de 5- (2 - (4 -acriloil- 3 , 4 -dihidro-2H benzo [b] [1, 4] oxazin- - ilamino) -5-fluoropirimidin ilamino) indolin- 2 -ona 1-130 1-130 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 35, usando 5-aminoindolin-2 -ona en lu a etapa 1. LC/MS (temperatura ambiente = 2.61 .
El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos abajo.
Etapa 1 3 1 (500 mg, 2.4 mmoles, preparado a partir ihidroxipirimidin-5-carboxílico de acuerdo con . 50:591 (2007) y US 2007/0072851) Se disolvió en y se enfrió en un baño de hielo/agua (0°C) . Se µ?,, 2.4 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 ñadió trietilamina (365 ]ih, 2.6 mmoles) y la m calentar a la temperatura ambiente y agitar du El solvente se redujo en volumen mediante eva toria y se purificó directamente mediante croma vaporización usando un gradiente de 0-ano/acetato de etilo en sistema combiflash par de Hunig (108 µ!_, 0.65 mmoles) se disolvieron e Se agitaron a temperatura ambiente durante 1 ividieron entre agua/salmuera, se agitaron y las raron y la fase orgánica se secó sobre sulfato d olvente se removió mediante evaporación girato después de la titulación con EtOAc un sólido S (temperatura ambiente = 3.123/ (M+l) ) 484.
Etapa 3 7 5 (230 mg, 0.48 mmoles), 6 (126 uL, 1.4 mmoles) (94 uL, 0.57 mmoles) se disolvieron en alcohol t-amílic lentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se añadió 7 (180 mg, 0.33 mmoles) Se suspendió en DCM trató con TFA (1 mL) . Se agitó durante la eratura ambiente. Se diluyó con DCM (40 mL) y aOH (1N, 25 mL) . El precipitado que se formó se iltró y se secó para dar un sólido blanco, peratura ambiente = 2.934/(M+l)) 441.1.
Etapa 5 1-231 Una suspensión de 8 (130 mg, 0.29 mmoles) e se enfrió en agua/hielo (0°C) . A esto se le aña más 5 i adicionales), 0.38 mmoles (totales)), Etapa 6 1-230 A una suspensión de 1-231 (30 mg, 0.061 mmoles) e le añadió TFA (200 uL) y ácido tríflico (68 uL, 0.61 itó a temperatura ambiente 1 hora. El solvente se re on reducida mediante evaporación giratoria y se di bonato de sodio saturado frío (0°C) (10 mL) y EtOAc (1 y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sob dio y el solvente se removió mediante evaporación girat después de la titulación con éter dietílico un solid (temperatura ambiente = 2.715/ (M+H) ) 375.1.
El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 37, usando anilina e en la etapa 1 y omitiendo la etapa 6. peratura ambiente = 2.991/(M+H)) 451.2.
Ejemplo 39 Preparación de 4 - ( 3 - acr i lamidof eni lamino ) lopropil - 2 - ( £eni lamino) pirimidin-5- carboxam 221 1-221 compuesto del título se preparó Ejemplo 40 Preparación de 4 - (3 -acrilamidofenilamino) -2 - (3 metoxifenilamino) pirimidin- 5 -carboxamida 1-210 1-210 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 37, usando 3 -metoxianilina en lugar de a 3. LC/MS (temperatura ambiente = 2.743/ (M+H) ) Ejemplo 41 aración de 4- (3-acrilamidofenilamino) -2- (6-metoxÍ 3 -ilamino) pirimidin-5-carboxamida 1-209 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d i ejemplo 37, usando 6 -metoxipiridin-3 -amina en la etapa 3. LC/MS (temperatura ambiente = 2.65 Ejemplo 42 ración de 1- (6- [5-acetil-2 - (6-metoxi-piridin-3 -i rimidin-4-ilamino] - 2 , 3 -dihidro-benzo [1,4] oxazin-4 propenona 1-170 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d . os; C) HCl/dioxano, DC ; D) 7, DIPEA, NMP, DCM, ratura ambiente; E) 9, pTsOH, dioxano, 100°C, 15 Etapa 1 Una mezcla de 499 mg de 1 (2.19 mmoles) , 5 .19 mmoles) y 500 uL de N, N-diisopropiletilamina etrahidrofurano anhidro se calentó a 70 °C du . Después de enfriarse, la mezcla de reac ntró, y se sometió a un tratamiento acuoso con , 20 mL de solución de bicarbonato de sodio, saí ecó sobre sulfato de sodio anhidro. Despué ración y concentración, el residuo se pasó a trav cho de sílice corto, se eluyó con heptanos/Et robis ( trif enilf osf ina) paladio (II) (2% molar) en nhidra se purgó con nitrógeno durante 30 min. L eacción se calentó después a 70 °C durante la no mostró 70% de conversión. Después de enf eron 30 mL de acetato de etilo y 760 mg de flu io en 5 mL de agua, y la mezcla se agitó a tem nte durante al menos 2 horas. El precipitado b ó, y la capa orgánica se separó, se lavó c era y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
Después de la filtración y concentración, el r vió en 20 mL de acetona, seguido por la adición de ión de HC1 acuosa 1.0 N. La mezcla se calentó a 60 °C os, y se concentró bajo presión reducida. El tratamie ZO usando 50 mL de EtOAc, 10 mL de solución de bicar saturada, salmuera, sulfato de sodio anhidro. Desp ntración, el residuo se purificó mediante cromatografía rcmetano, se le añadieron 10 mL de HCl 4.0 en dioxano. r a terrperatura durante la noche, el solvente se rem o se secó al vacío. LC-MS: m/z 305.1 (ES+), 303.1 (ES-) Etapa 4 8 Bajo N2/ a una mezcla del intermediario 6 obtenido DIPEA en 10 mL de MP y 10 mL de diclorómetaño a -20 O 275 uL de 7 (1.1 equivalente) . La reacción se contin utos, después se inactivo con 1 mL de alcohol isopropi a de reacción se calentó a la temperatura ambiente y s 00 mL de EtOAc, se lavó con agua (10 mL x 2, salmuera sulfato de sodio. Después de la filtración y concent uo se purificó mediante cromatografía en columna por va La mezcla de 30 mg del intermediario 8 (84 mg de 9 (1.2 equivalentes) en 1 mL de sol no p-TsOH 0.08 M se calentó a 100°C durante és de enfriar, la mezcla de reacción se so miento regular con 50 mL de EtOAc, bicarbonato o, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio és de la concentración, el residuo se purificó tografía en columna en gel de sílice con hepta VA) como eluyente, dando 22.8 mg de un sólid o (61%) . LC-MS: m/z = 447.1 (ES+) , 445.2 (ES-) .
Ejemplo 43 Preparación de l-{6- [5-acetil-2- (4-morfolin-4-i lamino) pirimidin-4-ilamino] -2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4 4 - il} -propenona 1-169 Ejemplo 44 aración de l-{6- [5-acetil-2- (6-morfolin-4-il-pir no) -pirimidin-4-ilamino] -2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] o il) -propenona 1-168 1-168 El compuesto del título se preparó de acu squemas de reacción, etapas e intermediarios d ejemplo 42, usando 3-amino- [6-morfolin-4-il] -gar de 9 en la etapa 5. LC-MS: m/z 502.2 (ES+) .
Ejemplo 45 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 42, usando l-metil-lH-indazol-6-ila de 9 en la etapa 5. LC-MS: m/z 470.1 (ES+) , 46 Ejemplo 46 eparación de l-{6- [5-acetil-2- (lH-indazol-6-ilam rimidin-4-ilamino] -2 , 3 -dihidro-benzo [1,4] oxazin-4 propenona 1-153 1-153 El compuesto del título se preparó de acu Ejemplo 47 aración de l-{4- [5-acetil-4- (4 -acriloil-3 , 4-dihi nzo [1, 4] oxazin-6-ilamino) -pirimidin-2 -ilamino] - f pirrolidin-2-ona 1-152 1-152 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 42, usando 1- (4-amino-fenil) -pirrolid ugar de 9 en la etapa 5. LC-MS : m/z 456.1 (ES+ ) .
Ejemplo 48 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 42, usando 4-(2-i )- f eni lamina en lugar de 9 en la etapa 5 m/z 490.2 { ES + ) , 488.3 (ES-) .
E emplo 49 aración de 5 - [ 5 - ace t i 1 - 4 - ( 4 - acri loi 1 - 3 , 4 - d benz o [1,4] oxaz in - 6 - i lamino ) - pir imidin - 2 - i la 1, 3-dihidro-indol-2-ona 1-129 1-129 El compuesto del título se preparó de Ejemplo 50 ración de 1- (6- {5-acetil-2 - [6- (2 -hidroxi-etoxi) - mino] -pirimidin-4-ilamino}-2 , 3 -dihidro-benzo [1 4 4 - i1 ) -propenona 1-128 1-128 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 42, usando 2- (5-amino-piridin-2-iloxi ugar de 9 en la etapa 5. LC- S: m/z 477.1 (ES+ ) .
Ejemplo 51 los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 42, usand of eni 1 carbamato de ter-butilo en lugar de a 1 y 5 -amino- 2 -metoxipiridina en lugar d tapa 5. LC-MS: m/z 405.1 (ES+) , 403.2 (ES- E emplo 52 paración de N- { 3 - [ 5 - ace t i 1 - 2 - ( 6 -me toxi -piri mino) -pir imidin- 4 - i loxi ] - feni 1 }- acri 1 amida 1-188 El compuesto del título se preparó de esquemas de reacción, etapas e interme Ejemplo 53 ración de l-{3 - [5-acetil-2- (6-metoxi-piridin-3-i pirimidin-4-ilamino] -azetidin-l-il} -propenona 1- 1-187 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 42, usando 3-amino-N-Boc-azetidina en la etapa 1 y 5-amino-2-metoxipiridina en lugar apa 5. LC-MS: m/z 369.1 (ES+) , 367.2 (ES- ) .
Ejemplo 54 Preparación de N- (3 - {5-acetil-2 - [4- (2 -metoxi -etox ejemplo 42, usando 3-aminofenilcarbamato de ter-butilo en la etapa 1 y 4- (2-metoxi-etoxi) -fenilamina en lugar 5. LC-MS: m/z 448.2 (ES+) , 446.3 (ES-).
Ejemplo 55 aración de N- (3 - {5 -acetil-2 - [6- (2-metoxi-etoxi) --ilamino] -pirimidin-4-ilamino)-fenil) -acrilamida 1-122 El compuesto del título se preparó de acuerdo mas de reacción, etapas e intermediarios descritos en sando 3-aminofenilcarbamato de ter-butilo en lugar de 1 y 6- (2-metoxi-etoxi) -piridin-3-ilamina en lugar de 5. LC-MS: m/z 449.2 (ES+) , 447.1 (ES-).
El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d 1 ejemplo 42, usando 3 -aminofenilcarbamato de te ugar de 2 en la etapa 1 y 2- (5-amino-piridin-2 1 en lugar de 9 en la etapa 5. LC-MS : m/z 435.
(ES-) .
Ejemplo 57 aración fenilamida de ácido 4 - (3 -acrilamidofenoxi metoxifenilamino) -pirimidin-5-carboxílico 1-20 1-200 El compuesto del título se preparó de ac squemas de reacción, etapas e intermediarios ??? (3-hidroxifenil) carbámico 2 (1.79 g, 8.59 mmole añadió una suspensión de hidruro de sodio (di % en aceite mineral) (0.34 g, 8.9 mmoles) en THF mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 20 min ión de fenóxido se añadió después por goteo a 0 ión de éster etílico de ácido 4-c sulfañil) pirimidin-5-carboxílico 1 (2 g, 8.59 mm (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C d . La mezcla de reacción se diluyó con acetato mL) y se lavó con agua (50 mL) y luego salmuera pa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se oncentró al vacío. El producto crudo se l 2:hexano (1:9) para dar el compuesto del título 3 o blanco (2.43 g, 70%) .
Etapa 2 agitó durante 1 h . La mezcla de reacción se di ( 50 mL) , se acidif icó con ácido cítrico y el tante se recogió por f iltración y se lavó c a ( 50 mL) para producir 4 como un sól ido blanco Etapa 3 6 A una solución agitada de ácido icarbonilaminofenoxi) -2- (metilsulfanil) pirimidin-5-carbox g, 5.29 mmoles) y TBTU (2.55 g, 7.94 mmoles) en acetoni 0°C se le añadió DIPEA (1.36 g, 10.6 mmoles) seguida p 60g, 6.35 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura te 2 horas . Después de la conclusión de la reacción la [3- (2-raetilsulfanil-5-fenilcarbamoilpirimidin-4 ] -carbámico 6 (1.5 g, 3.31 mmoles) en CH2C12 a 0 ó una solución de m-CPBA (70%, 1.62 g, 2 equiv C12 (10 mL) . La mezcla de reacción se dejó ca emperatura ambiente y se agitó durante 12 hor ión se inactivo con NaHC03 acuoso saturado y jo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salm sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vac cto crudo se lavó con CH2C12 : hexano (1:9) para esto del título 7 como un sólido blanco (1.16 g, Etapa 5 Exceso de 3 -metoxianilina (8) (2 mL) se Etapa 6 A una solución de éster ter-butílico de á -metoxi-fenilamino) -5-fenilcarbamoil -pirimidin-4 }-carbámico 9 (0.3 g, 0.56 mmoles) en CH2C12 (1 adió ácido trifluoroacético (2 mL) y la mezcla mperatura ambiente durante 1 hora. Los solv ieron bajo presión reducida y el residuo se dis 2/ se lavó con solución acuosa de NaHC03 al 10%, 04) , se filtró y se evaporó bajo presión reduc rcionar la amina libre 10 como un sólido blanco.
Etapa 7 t 352 2 (50 mL) y después se lavó con solución rada de NaCl (10 mL) . La capa orgánica 04 ) , se filtró y se evaporó bajo presión r residuo se purificó mediante cromatograf rización en gel de sílice usando (MeOH-CHCl eluyente para proporcionar el compuesto obje 94 g, 35%) como un sólido blanco. 1K RMN (2 d7) d 8.9 (s, 1H) , 8.10-7.70 (m, 6H) , 7.60-7 6.60 (m, 2H) , 6.40 (dd, 1H# J = 8.0, 2.0 Hz 2H) , 3.70 (s, 3H) .
Ejemplo 58 aración de fenilamida de ácido 4- (3 -acrilamidofe -metoxipiridin-3 -ilamino) -pirimidin-5-carboxílico E emplo 59 Preparación de ciclopropilamida de ácido 4- (3-acrilamidofenoxi) -2 - (3 -metoxifenilamino) -pirimidi carboxílico 1-177 1-177 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d 1 ejemplo 57 usando ciclopropilamina en lugar de 3. XH RMN (200 MHz, CD30D) d 9.0 (s, 1H) , 7. 7.50 (m, 3H) , 7.0 (m, 4H) , 6.50 (m, 1H) , 6.40 Hz, 2H) , 5.80 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H) , 3.60 (m, 2H) , 0.62 (m, 2H) .
El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 57 usando ciclopropi la r de 5 en la etapa 3 y 6 -me t oxi - 3 - aminop ugar de 8 en la etapa 5. 1K R N (200 MHz , 90 (s, 1H) , 7.95 (brs, 1H) , 7.90 - 7.82 ( (m, 3H) , 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.42 ( (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) 2H) , 0.83 (m, 2H) .
Ejemplo 61 aración de amida de ácido 4 - ( 3 - acr ilamidof (3 -me toxi f eni lamino ) pirimidin-5-carboxílico ?55 · Etapa 1 La etapa 1 se llevó a cabo de una manera apa 1 del ejemplo 57.
Etapa 2 4 La saponificación de 3 (4.58 g, 11.3 nte LiOH (500 mg, 20 mmoles) en 80 mL de THF/H20 atamiento usual con HCl 1N dio ácido libre 4.
MeCN a temperatura ambiente. La mez ción se corrió durante la noche para dar ólido blanco (4.2 g, 8.5 mmoles) después atograf ía por vaporización ( EtOAc - hexano ) .
Etapa 4 La etapa 4 se llevó a cabo de una lar a la etapa 4 en el ejemplo 57 susti CHC13 el CH2C12 como el solvente.
Etapa 5 Etapas 6, 7 y 8 1-178 El grupo Boc se removió de 9 m amiento con HC1 4N en dioxano. El produc 0.52 mmoles) se trató inmediatamente con criloilo (43 µ?. , 0.52 mmoles) en 15 mL de . Este intermediario se purificó m atografía por vaporización (MeOH-DCM) y cionar con ácido tríflico y TFA en DC orcionar la bencilamina cruda 11 (120 mg, es) . Este intermediario (120 mg , 0.228 onvirtió en 1-178 usando ácido tríflico ( Ejemplo 62 Preparación de 3 - (3- (4- (3 -acrilamidofenilamino) - lpirimidin-2-ilamino) propilcarbamato de ter-buti 1-45 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d . 4 C 5 A) 1, cloruro de metansulfonilo, CH2C12 ratura ambiente, 1 hora; B) 3, K2C03/ DMF, 60°C EtOH, temperatura ambiente, 16 horas; D) e) 2, BINAP, Cs2C03, tolueno, 100oC, 16 horas; E) 90°C, 16 horas; F) H2/ Pd/C, EtOH , tem nte, 16 horas; G) 11, NMP, 0°C, 15 minutos.
Etapa 1 2 A una solución agitada de 1 (1.0 g, 5.7 mm rometano (20.0 mL) se le añadió Et3N (1.15 s) y cloruro de metansulfonilo (0.98 g, 8.56 zcla de reacción se agitó bajo atmósfera de nit ratura ambiente durante 60 minutos. Se inac (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . El tOAc combinado se lavó con solución de NaHC03 al A una solución en agitación de 2 (0. mmoles) y K2C03 ( 0.99 g, 7.19 mmoles) en D mL) se le añadió 3 (1.36 g, 5.39 mmoles 1a de reacción se calentó a 60°C durante 1 atmósfera de nitrógeno. Se enfrió, co presión reducida y el residuo se refu ato de etilo (25 mL) . La solución de ace o se lavó con agua (2 x 10 mL) , salmuera ( secó sobre Na2S0 y se concentró bajo cida para obtener 4 (1.2 g# 75%) como un oso amarillento. Se usó en la siguient purificación adicional.
Etapa 3 5 Etapa 4 8 A una solución de 6 (1.69 g, 12.26 mmoles) en tol e le añadió 7 (2.0 g, 12.26 mmoles), BINAP (0.3 g, 0.49 nato de cesio (7.9 g, 24.5 mmoles) . La solución se d ando con N2 durante 15 minutos) y a ésta se le añadi 4 g, 0.25 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 100° ras bajo atmósfera de nitrógeno. Se enfrió, diluyó con (100 mL) y se filtró a través de Celite®. El filtrad gua (2 x 5 mL) , salmuera (25 mL) , se secó sobre Na ntró bajo presión reducida. El residuo obtenido se pu nte cromatografía en columna (Si02, 60-120 mallas, a /hexano: 15/85) . El sólido obtenido después de eva .0 mmoles) en etanol (10.0 mL) se le añadió ácido al (0.056 g, 0.95 mmoles), y la mezcla de rea en un tubo sellado durante 16 horas a 90 °C. L eacción se enfrió, se concentró bajo presión r esiduo se inactivo con solución de bicarbonato 0% (10.0 mL) y se extrajo con acetato de etilo El extracto de acetato de etilo combinado se (15 mL) , salmuera (15 mL) , se secó sobre Na2 ntró bajo presión reducida para obtener un resi úo crudo se purificó más mediante cromatogr na (S1O2/ EtOAc/hexano : 50/50) para obtener 9 como un sólido amarillo claro.
Etapa 6 Etapa 7 1-45 A una solución agitada de 10 (0.25 g, s) en N P (2.5 mL) a 0°C se le añadió clo oilo (0.073 g, 0.807 mmoles) y la mezcla de rea a 0°C durante 15 minutos. La mezcla de rea ió por goteo a una solución fría y en agitación d 3. Después de completar la adición la solución te otros 30 minutos a 0°C, y luego se filtró a t mbudo Buchner para aislar el sólido precipita o se lavó con agua fría y hexano. Se dis iol : diclorometano (50:50, 10 mL) y se concent (m, 2H) , 6.80-6.90 (bs, 1H) , 6.97 (t, J = 8.28 7.27 (m, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 8.2 (d, J = 7.48 Hz, 1H) , 7.90-7.90-7.91 (m, 2H) , 8.87 (s, 1H) , 10.07 (s, 1H) ; LCMS : m/e 519 (M+l) .
Ejemplo 63 Preparación de 3 - (3 - (4 - (3 -acrilamidofenilamino) -uoropirimidin-2 -ilamino) fenoxi) propilcarbamato de butilo 1-183 1-183 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d - o w A) Cloruro de metansulf onilo , CH2C12, eratura ambiente, 1 hora; B) K2C03/ DMF , 6 S; C) Pd-C, H2-etanol, temperatura ambie Etapa 1' A una solución agitada de 2' (4.0 es) en diclorometano (80.0 mL) se le añad g, 45.5 mmoles) y cloruro de metansu 2 g, 34.2 mmoles) , y la mezcla de reac ó bajo atmósfera de nitrógeno a temp ente durante 60 minutos. La reacción se i agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2x1 extractos combinados se lavaron solución de 0% (50 mL) , agua (50 mL) , y salmuera (50 t es) y K2C03 (4.6 g, 33.3 mmoles) en DMF se se le añadió 2 (5.5 g, 21.7 mmoles) , y la eacción se calentó a 60°C durante 16 hor sfera de nitrógeno. La reacción se enf tivó con agua (250 mi) , y se extrajo co OO mL) . Los extractos combinados se lava ción de NaHC03 al 10% (100 mL) , agua (3 x almuera (100 mL) , se secaron sobre Na2S0 entraron bajo presión reducida para dar 3 %) como un líquido viscoso amarillo clar uesto 3 se usó en la siguiente eta ficación adicional.
Etapa3 ' una solución de mmo -1B3 Etapa 1 Un tubo de presión se cargó con 2 (10.0 1 (24.1 g, 0.145 moles), n-BuOH (100 niL) 0.108 moles), y los contenidos se agitaron 2 horas . La mezcla de reacción se enfr A una solución de 3 (1.5 g, 5.58 mmoles) y .58 mmoles) en etanol (30.0 mL) se le añadi co glacial (0.167 g, 2.79 mmoles), y la ión se agitó en un tubo de presión a 90°C du . La mezcla de reacción se enfrió y se concen on reducida; el residuo se inactivo con solu bonato de sodio al 10% (20.0 mL) y se extr to de etilo (2 x 50 mL) . Los extractos combi on con agua (25 mL) y salmuera (25 mL) , se secar , y se concentraron bajo presión reducida par . El residuo crudo se purificó mediante croma lumna (A1203 neutro, MeOH/cloroformo : 0.5/99.5) 4 g, 50.3%) como un sólido café.
Etapa 3 nte cromatografía en columna (Al203 /cloroformo: 0.5/99.5) para dar un sólido que se las de diclorometano/hexano para dar 6 (0.7 g, un sólido café claro.
Etapa 4 1-183 3- (3- (4- (3 -Acrilamidofenilamino) -5-fluoropi amino) fenoxi) propilcarbamato de ter-butilo. ción agitada de 6 (0.25 g, 0.533 mmoles) y carb sio (0.138 g, 1.02 mmoles) en NMP (2.5 mL) a 0 ió cloruro de acriloilo (0.060 g, 0.665 mmoles 1a de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. L (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secaron sobre Na2 ntraron bajo presión reducida para dar 1-183 ( ) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (DMSO-d6 (s, 9H) , 1.78 (quinteto, J = 6.4 Hz , 2H) , 3.01- 3.83 (t, J = 6.12 Hz, 2H) , 5.74 (dd, J = 1.4 y 1 6.24 (d, J = 16.84 Hz, 1H) , 6.41-6.48 (m, 2H) , 7.03 (tf J = 8.24 Hz, 1H) , 7.23-7.31 (m, 3H) , 7. 8 Hz, 1H) , 7.56 (d, J" = 7.96 Hz , 1H) , 7.90 (s, 1 = 3.56 Hz, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 1 LCMS: m/e 523.1 (M+l) .
Ejemplo 64 Preparación de 3 - (4 - (4 - (3 -acrilamidofenilamino) -uoropirimidin-2 - ilamino) fenoxi) ropilearbamato de butilo 1-198 y 10.04 Hz, 1H) , 6.24 (dd, J = 1.92 y 16.92 (dd, J = 10.08 y 16.92 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 9 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.26 (t, J = 8.08 Hz, 1H) , .12 Hz, 1H) , 7.48-7.52 (m, 3H) , 7.92 (s, 1H) , 8. 72 Hz, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) , 10.12 : m/e 523.2 ( +l) .
El intermediario 3 - (4 -aminofenoxi ) ropilc er-butilo se preparó se preparó mediante el ado abajo. 4 nte durante 16 horas. Se inactivo con agua f y se extrajo con acetato de etilo (25 mL) . El etato de etilo se lavó con agua (2 x 10 mL) , mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo ida para obtener un líquido aceitoso que se tri o para obtener 3 (2.0 g, 69.5%) como un alino amarillo.
Etapa 2 A una solución de 3 (2.0 g, 6.749 mmoles) e mL) ) se le añadió 10% de Pd/C (0.4 g, 20% p/ a de reacción se dejó agitar bajo atmósfera de presión de hidrógeno) a temperatura ambiente du . La mezcla de reacción se enfrió a través ® adilla de Celite y se concentró bajo presión obtener 4 (1.6 g, 89.3%) como un aceite viscoso Ó en la siguiente etapa sin purificación adicion El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20 usando 3 , 4 - dime toxi ugar de 4 en la etapa 2. XH RMN (200 MHz, 50 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 7. 2H) , 7.20 (m, 1H) , 7.0 (m, 2H) , 6.41 ( (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.89 (s, 6H) .
Ejemplo 66 aración de 4- (3-acrilamidof enilamino) -5-fl ( 3 , f 5 - tr ime to i feni lamino ) -pirimidina 1-1 1-133 Ejemplo 67 eparación de 4 - (3 - acrilamidofenilamino) -5- fInoro- (hidroximetil) fenilamino) -pirimidina 1-145 1-145 El conpuesto del título se preparó de acuerdo mas de reacción, etapas e intermediarios descritos en e ando 3-hidroximetilanilina en lugar de 4 en la etapa 2 -de) d ppm: 4.38 (d# J = 5.6 Hz, 2H) , 5.07 (t, J = 5.68 <d, J = 10.84 Hz, 1H), 6.24 <dd, J = 16.96 Hz, 1H) , 6.44 y 17.0 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 7.28 (t, J = 8.16 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 8.08 Hz, 1H) , H) , 7.92 (s, 1H), 8.09 (d, J"=3.6 Hz, 1H) , 9.11 (s, 1H) , El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d el ejemplo 20 usando 3- (2 -oxopirro opoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. """H RJV ppm: 1.8-1.94 (m, 4H) , 2.18 (q, J = 8.08 Hz , 2H (m, 4H) , 3.80 (t, J = 6 Hz, 2H) , 5.74 (d, J = 1 6.24 (d, J = 15.64 Hz, 1H) , 6.41-6.80 (m, 2H) , 8.16 Hz, 1H) , 7.22-7.29 <m, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 1 08 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 7.52 Hz , 1H) , 7.91 (s, 1 J = 3.48 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 1 LC S: m/e 491 (M+l) .
Ejemplo 69 paración de 4- (3 -acrilamidofenilamino) -5-fluoro-2 (metilsulfonil) propoxi) fenilamino) -pirimidina 1- 16.88 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 10.16 y 16.84 Hz, 2 = 8.16 Hz, 1H) , 7.24-7.30 (m, 2H) , 7.35 (s, 1 = 8.2 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8. Hz , 1H) , 7.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H H) ; LCMS: m/e 484 (M+l) .
El intermediario 3- (3- (metilsulfonil ) propox eparó mediante el siguiente esquema de reacción.
A) DEAD, Ph3P, Et3N, THF, temperatura amb ; B) CPBA, CH2C12/ temperatura ambiente, 30 min ión se dejó llegar a la temperatura ambiente y te 1 hora. Se enfrió rápidamente con agua, se acetato de etilo (3x25 mL) y el extracto d nado se lavó con agua y solución de salmuera (5 El residuo obtenido después de la concentrac on reducida se purificó mediante cromatogr na (Si02, 60-120, éter pet/acetato de etilo, 8 er 3 (2 g, 60.6%) como un sólido blanco.
Etapa 2 A una solución agitada de 3 (2 g, 6.7 mm 2 (25 mL) se le añadió m-CPBA (4.13 g, 26.7mmol La mezcla de reacción se dejó llegar a la tem nte y se agitó durante 30 minutos. Se inac ión de Na2C03 (10 mL) , se extrajo con CH2C12 (10 es) en CH2C12 (7.5 mL) se le añadió menes) a 0°C. La mezcla de reacción s ar a la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se concentró bajo cida, se basificó con solución de NaHC03 ( xtrajo con CH2C12 (3x10 mL) . El extracto o nado se lavó con agua (2 mL) y soluc uera (2 mL) . El secado sobre Na2S04 segu iltración y concentración bajo presión r cieron 5 (500 mg , 96%) como un sólido café.
Ejemplo 70 Preparación de N- (3 - (5-fluoro-2- (3- ( 2 - hidroxietoxi) f en i lamino ) irimidin-4 - i lamino ) feni 1 ) acr i lamida 1-105 J = 10 Hz, 1H) , 6.25 (d, J" = 15.6 Hz, 1H) (m, 2H) , 7.05 (t, J" = 8.4 Hz, 1H) , 7.26 , 1H) , 7.30 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H J = 8 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7 8.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 9 10.11 (s, 1H) ; LCMS : m/e 409.9 (M+l) .
El intermediario 3 - ( 2 - hidroxi ) etoxiani aró mediante el esquema mostrado abajo.
Br-CH2COOEt A) K2C03, DMF, 70°C, 12 horas; B) Pd ol, temperatura ambiente, 10 horas; C) s 1a de reacción se enfrió, se concentr ión reducida y el residuo se diluyó con tilo (50 mL) . Se lavó con agua (2 uera (10 mL) , se secó sobre Na2S04 y se co presión reducida para obtener 3 (2.5 un líquido café claro. Se usó en la si a sin purificación adicional.
Etapa 2 4 O A una solución de 3 (2.0 g, 8.88 mmo ol (20 mL) ) se le añadió Pd/C (0.2 g, 10% ezcla de reacción se dejó agitar bajo at 2 (1.0 Kg de presión de hidrógeno) a temp ente durante 10 horas. La mezcla de reac ro a través de una almohadilla de Celit ción en THF) a -15°C, bajo atmósfera de 1a de reacción se dejó llegar a la temp ente y se agitó a ésta durante 45 minuto 1a de reacción se enfrió rápidamente con s rada de cloruro de amonio y se filtró a tr ® almohadilla de Celite y se extrajo con EtO L) . La capa orgánica combinada se la uera (10 mL) y se concentró bajo presión r obtener A (0.9 g, 95%) como un líqui ro . Se usó en la siguiente etap ficación adicional .
Ejemplo 71 reparación de N- (3- (5-f luoro-2- (3- (2-idrox metilpropo i ) f eni lamino ) pirimidin- 4 - i lamino ) feni 1 ) acri lamida 1-118 1-118 A) DIPEA, n-BuOH, 110°C, 16 horas; B) C03, tolueno, 100°C, 16 horas; C) MeMgBr ( raas de reacción, etapas e intermediarios descrit lo 20.
Etapa 2 5 Una solución de 4 (0.7 g, 3.5 mmoles) , 3 mmoles) , Pd(OAc)2 (0.03 g, 0.14 mmoles), BINAP mmoles) y Cs2C03 (2.8 g, 8.7 mmoles) en sificado (30 mL) (el tolueno se purgó con N2 du os) se calentó a 100 °C durante 16 horas bajo a 2. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó c mL) y se lavó con agua (10 mL) , salmuera (10 m sobre Na2S04. La filtración seguida por conce presión reducida ofreció un residuo que se puri (10 raL) se le añadió bromuro de metil magnesio ( ( n éter, 1.6 mL, 4.8 mmoles) a -78°C. La m ión se dejó calentar a -30°C durante 3 horas, s uevo a -78°C y se inactivo con solución sat ro de amonio (5 mL) . La mezcla se filtró a t ® e y el filtrado se concentró bajo presión reduc 6 como un sólido amarillo pálido (300 mg, 78%) a la siguiente etapa sin purificación adicional Etapa 4 A una solución agitada de 6 (0.2 g, 0.4 mm 2 (7.5 mL) se le añadió TFA (3 volúmenes) a 0 a de reacción se dejó llegar a la temperatura am 1-118 A una solución agitada de 7 (0.08 g, 0.2 m nato de potasio (0.11 g, 0.8 mmoles) en NMP (1 m e añadió 8 (0.023 g, 0.22 mmoles), y la me ión se agitó a 0°C durante 45 minutos. La m ión se añadió por goteo a una solución en agi de NaHC03 al 10% y se agitó a la misma temperatu te 30 minutos. Se precipitó un sólido que se a ación a través de un embudo Buchner. El sólido agua fría, hexano y se disolvió en una me ol/diclorometano (50:50, 5 mL) y se concent on reducida. El residuo obtenido se suspendió J = 2 y 7.2 Hz, 1H) , 7.07-7.12 (m, 2H) , 7.27- 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8 Hz , 1H) , Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 2 Hz, 1H) ; LCMS : m/e 436.
Ejemplo 72 Preparación de N- (3- (5-fluoro-2- (3- (2 -morfolino-etoxi) fenilamino) pirimidin- 4 - ilamino) fenil) acrila 110 1-110 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d 1 ejemplo 20 usando 4 - [ ( 3 -aminofenoxi ) acetil] -m gar de 4 en la etapa 2. XH RM (DMSO-d6) d ppm: etapa 2 A) LiOH, THF , MeOH , H20, temperatura ambi ; B) SOCl2/ 85°C, morfolina, 0°C, 30 minutos; cetato de etilo, temperatura ambiente, 2 horas.
Etapa 1 A una solución agitada de .1 (1.0 g, 4.44 mm ol/THF/agua : 5 mL/5 mL/5 mL se le añad idratado (0.75 g, 17.76 mmoles) y la mezcla de gitó a temperatura ambiente durante 4 hora ntró bajo presión reducida, el residuo se di (0.2 g, 1.014 mmoles) bajo atmósfera de nitróge ó una gota de N, N-dimetilformamida a la mezcl nidos se agitaron a 85°C durante 2 horas. De ar a la temperatura ambiente se removió clo lo mediante concentración bajo presión reduci úo se enfrió a 0°C, se añadió morfolina (0_.5_. s) a éste en porciones pequeñas y la mezcla de itó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de rea llegar a la temperatura ambiente y se agitó te 30 minutos, se enfrió y se inactivo con agua ontenidos se extrajeron con éter (2x10 mL) y el ter combinado se lavó con agua (5 mL) , salmuera co sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reduc er 3 (0.180 g, 66.67%) como un sólido amarillo.
Etapa 3 onal .
E emplo 73 aración de N- (3 - (5-fluoro-2- (3- (l-hidroxi-2 -meti oxi) fenilamino) pirimidin-4 -ilamino) fenil) acrilam 1-91 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20 usando 3- (l-hid lpropan- 2 - i loxi ) ani 1 ina en lugar de 4 en l 1K RMN <DMSO-d6) d ppm : 1.16 (s, 6H) , 3. 2H) , 4.81 (t, J = 5.74 Hz , 1H) , 5.74 ( y 10.04 Hz, 1H) , 6.24 ( dd , J = 1.88 y 16 BrX COOEt 2 A) K2C03# DMF, 16 horas, temperatura ambi , etanol, 5 horas, temperatura ambiente; C ) LA ción de THF), 0°C a temperatura ambiente, 2 horas Etapa 1 A una solución de 1 (0.5 g, 3.59 mmoles) y .316 mmoles) en DMF se le añadió K2C03 (0.99 es) . Después de agitar a temperatura ambiente du A una solución agitada de 3 (0.45 g, 1.77 mmoles) ) se le añadió Pd/C (45 mg) y la mezcla de reacción se ión de vejiga, -1.5 g) durante 5 horas. La mezcla de r ® a través de un lecho de Celite y se concentró al v er 4 (0.35 g, 88%) como un líquido incoloro.
Etapa 3 A una solución agitada de 4 (0.25 g, 1.15 mmoles) ajo N2 se le añadió LAH (3.45 mL, 3.35 mmoles, solución . La mezcla de reacción se dejó llegar a la temperatur agitó a ésta durante 2 horas. Se inactivo cuidadosa ión saturada de Na2S04 (2 mL) , se filtró y se conce úo se purificó más mediante cromatografía en columna éter pet/acetato de etilo, 6/4) para dar 5 como un lí (0.15 g, 71%) .
El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d el ejemplo 20 usando 3 - { 2 - { 2 -oxopirro oxi) anilina en lugar de 4 en la etapa 2. ?? RM ppm: 1.89 (quinteto, J = 7.6 Hz , 2H) , 2.21 (t H) , 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.50 (t, J = 5.6 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 5.75 (dd, J = 2 y 10 Hz, 1 J = 2 y 16.84 Hz, 1H) , 6.42-6.49 (m, 2H) , 7.05 z, 1H) , 7.28 (t, J = 8 Hz , 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7. z, 1H) , 7.57 (d, J = 8 Hz , 1H) , 7.92 (s, 1H) , 8. 6 Hz, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 10.13 : m/e 475 (M-2) .
Ejemplo 75 Preparación de N- (3- (5-fluoro-2- (6- (3- (metilsulfonil) propoxi ) piridin- 3 - ilamino) pirimidi ilamino) fenil) acrilamida 1-80 IN (DMSO-ds) d ppm: 2.05-2.20 (m, 2H) , 3.00 (s, 3 = 7.46 Hz, 2H) , 4.27 (t, J = 6.32 Hz , 2H) , 5.7 6 y 10 Hz, 1H) , 6.25 (dd, J = 1.8 y 16.96 Hz, 1 J = 10.04 y 16.92 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 8.88 (t, J = 8.08 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.08 Hz, 1 = 8 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.99 (dd, J = 2.6 y 8.07 (d, J" = 3.64 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 2.28 (s, 1H) , 10.11 (s, 1H) ; LCMS : m/e 486.9 (M+l) .
Ejemplo 76 paración de N- (3- (2- ( -ciclobutoxipiridin-3 - ilami fluoropirimidin-4 -ilamino) fenil) acrilamida 1-7 1-79 <d, J = 7.84 Hz, 1H) , 7.45-7.55 (m, 1H) H) , 7.94 (dd, J = 2.72 y 8.88 Hz, 1H) , 8 .68 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 9 9.41 (s, 1H) , 10.1 (s, 1H) ; LCMS : m/ .
Ejemplo 77 Preparación de N- ( 3 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 6 - ( ( 1 - me t i lpiperidin-4-il) me to i )piridin-3-amino) pirimidin- 4 - ilamino) fenil) acrilamida 1-78 El compuesto del título se preparó de os esquemas de reacción, etapas e interme 6 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H), 7.97 (dd, J = Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 3.72 Hz, 1H), 8.28 Hz, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 9.41 (s; 1H) , 10 LC S : m/e 478.0 (M+l) .
Ejemplo 77 Preparación de N- ( 3 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 4 - c loro - i f en i lamino ) i imidin - 4 - i lamino ) fenil) acr 1-74 1-74 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20, usando 4-c Ejemplo 78 reparación de N- ( 3 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 4 - ( 2 - hidrox metilpropoxi ) feni lamino ) pirimidin- 4 - ilamino) f enil) acrilamida 1-73 1-73 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20 usando 4-(2-hid lpropoxi ) anilina en lugar de 4 en la etapa ( eOD) d ppm: 1.33 (s, 6H) , 3.75 (s, 2H) J" = 3.28 y 10.64 Hz, 1H) , 6.39 ( dd , J = Ejemplo 79 Preparación de N- ( 3 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 6 - ( 1 , 1 - idotiomorfolin-4 - il)piridin-3 - i lamino) p iri 4 - ilamino ) feni 1 ) acri lamida 1-72 1-72 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20 usando 3-amino-idot iomorf olin-4 - il ) piridina en lugar de 4 a 2. 1 H RMN (DMSO-d6) d ppm : 3.00-3.15 ( b Ejemplo 80 paración de N- (3- (5-fluoro-2- (6- (2- (2 -oxopirroli il) etoxi) piridin- 3 -ilamino) pirimidin-4 - ilamino) fenil) acrilamida 1-70 1-70 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20 usando 3-amino-6 irrol idin- 1 - i 1 ) e toxi ) pir idina en lugar de a 2. ?? RMN (DMS0-d6) d ppm : 1.90 (quinte .
Ejemplo 81 paración de (R) -N- (3- (5-fluoro-2- (6- (tetrahidrof Í) piridin- 3 -ilamino) pirimidin-4 -ilamino) fenil) ac 1-69 1-69 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20 usando (R)-3-a rahidrofuran- 3 - i loxi ) pi ridina en lugar de a 2. XH RMN (DMS0-d6) d ppm : 1.91-1.99 (i -2.23 (m, 1H) , 3.70-3.77 (m, 2H) , 3.81 ( Ejemplo 82 Preparación de N- (3- (2- (4-cloro-3- (3- etilsulfonil) propoxi) fenilamino) -5- fluoropirimid ilamino) fenil) acrilamida 1-55 1-55 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20 usando 4-clor i 1 sul foni 1 ) propoxi ) ani 1 ina en lugar de 4 a 2. 1H MN (DMSO-d6) d ppm : 2.07-2.14 (i (s, 3H) , 3.22 (t, J = 7.72 Hz, 2H) , 3.90 E emplo 83 Preparación de N- (3- ( 2 - (3-£luoro-4 - ( 2 - me toxie toxi ) feni lamino ) - 5 - f luoropir imidin - i lamino ) feni 1 ) acr i lamida 1-96 El compuesto del título se prep rdo con los esquemas de reacción, et rmediarios descritos en el ejemplo 20 us ro-4 - (2-metoxietoxi) anilina en lugar de 4 E emplo 84 Preparación de N- (3 - (2 - (4 - ter-butoxicarbonil-2 , hidrobenzo [lf 4] oxazin-6 -il) amino-5- fluoropirimid ilamino) fenil) acrilamida 1-175 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 20 usando 6 -amino- 4 - ter-butoxicarbo robenzo [1 , 4] oxazina en lugar de 4 en la etapa 507.1 (M+H+) .
Ejemplo 85 El compuesto del título se preparó al roducto del ejemplo 84 con HCl 4N en di eratura ambiente durante 1 hora seguido cion.de solventes al vacío. MS m/z : 407.1 E emplo 86 Preparación de N- ( 3 - ( 2 - ( 4 - tr i f luoroace t i 1 - 2 drobenzo [1,4] oxazin-6-il) amino- 5 - f luoropir 4 - i lamino ) f eni 1 ) acr i 1 ami da 1-143 1-143 Ejemplo 87 Preparación de N- (3 - (2 - (4 -metilsulfonil -2 , 3 -ihidrobenzo [1,4] oxazin- 6-il) amino-5- fluoropirimid ilamino) fenil) acrilamida 1-140 1-140 El compuesto del título se preparó al t cto del ejemplo 85 con cloruro de mesilo, Et3N C durante 30 minutos, seguido por lavado co so, secando sobre Na2S04 y la remoción de los solv . MS m/z : 485.1 (M+H+) .
Ejemplo 88 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20 usando 6-amino-4 dihidrobenzo [ 1 , 4 ] oxa z ina en lugar de 4 a 2. MS m/z: 421.1 (M+H+) .
E emplo 89 Preparación de N- (3- (2- (4-acetil-2,3- drobenzo [1#4] oxazin-6-il) amino- 5- fluoropir 4 - i lamino) f enil ) acri lamida 1-112 1-112 Ejemplo 90 paración de N- (3- (2- (1- er-butoxicarbonil-lH- inda mino) -5- fluoropirimidin-4 -ilamino) fenil) acrilamid 1-151 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 20 usando 5-amino-N- ( er-butoxicarbo ol en lugar de 4 en la etapa 2. MS m/ z : 490.2 ( Ejemplo 91 Preparación de N- (3- (2- (lH-indazol-5-il) amino) - fluoropirimidin- 4 -ilamino) fenil) acrilamida I-15 ntes al vacío. MS m/z: 390.1 (M+H+) .
Ejemplo 92 paración de N- (3- (2- (l-metil-lH-indazol-5-il) ami fluoropirimidin-4-ilamino) fenil) acrilamida I - 15 1-155 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d 1 ejemplo 20 usando 5-amino-l-metil-lH-indazol en la etapa 2. MS m/z: 404.2 (M+H+) . esquemas de reacción, etapas e intermediarios d . 1-160 Un tubo de presión se cargó con 2 (10.0 ) , 1 (24.1 g, 0.145 moles), n-BuOH (100 mL) g, 0.108 moles) y los contenidos se agitaron te 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, e pitado se aisló por filtración a través de u er, se lavó con hexano frío y se secó para o g, 64%) como un sólido amarillo. Se usó ente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 A una solución de 3 (0.25 g, 0.93 mmoles) y 4 (0.1 s) en etanol (2.5 mL) se le añadió ácido acético glacial mmoles) , y la mezcla de reacción se agitó en un tubo de A una solución de 5 (0.1 g, 0.24 mmoles en ) ) se le añadió 10% de Pd/C (0.2 g, 20% p/p) y l eacción se dejó agitar bajo atmósfera de H2 (1. ion de hidrógeno) a temperatura ambiente durante ezcla de reacción se filtró a través de una alm ® elite y se concentró bajo presión reducida para .076 g, 82%) como un sólido café. Se usó en la s sin purificación adicional.
Etapa 4 1-160 A una solución agitada de 6 (0.07 g, 0.18 m onato de potasio (0.051 g, 0.37 mmoles) en NMP (0 fría (10 mL) , se añadió Et3N a ésta y se ext to de etilo (2 x 10 mL) . El extracto de ac combinado se lavó con agua (5 mL) , salmuera (5 sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reduc er un residuo. El residuo crudo se purif nte cromatografía en columna (Al203 cloroformo: 3/97) para obtenr 1-160 (0.028 g, 3 lido café claro. 1H M (DMSO-d6) d ppm: 5.75 y 10.24 Hz, 1H) , 6.25 (dd, J = 1.8 y 17 Hz , 1 J = 10 y 16.92 Hz , 1H) , 7.27-7.35 (mf 5H) , 7.40. 1H) , 7.60 (d, J = 8.16 Hz , 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 3.52 Hz, 1H) , 10.12 (s, 1H) ; LCMS: m/e 428.9 (M+l) .
Ejemplo 94 Preparación de N- (3- (5-ciano-2- (4- (2 -oxietoxi) fenilamino) pirimidin-4 - ilainino) fenil) acr 6 1-109 A) DMA, K2C03, temperatura ambiente, 10 hor resión; B) PTSA, dioxano, 100°C, 2 horas; C) DMF , 120°C, 12 horas; D) HCl 4N, dioxano, tem nte, 1 hora; después cloruro de acriloilo, Et3N, 10 min.
Etapa 1 ó agua (10 mL) y el precipitado se reco ación. El sólido se lavó con éter y se se cir 0.8 g del compuesto 3. S : m/e=399.1, 401.2 Etapa 2 A una solución del compuesto 3 (400 mg, 1.0 mmoles ietoxi) anilina (0.2 g, 1.2 mmoles) en 8 mi de dioxano se 4-metilbencensulfónico monohidratado (0.15 g, 0.8 mrno a se agitó a 100 °C durante 2 horas. El solvente se eva uo se disolvió en 30 mi de acetato de etilo y se lavó co a de NaHC03, agua y salmuera. La capa orgánica se se sobre Na2S04. Después de la remoción del solvente, el A una suspensión de Zn(CN)2 (0.24 g, 2.0 ?3) 4 (60 mg, 0.05 mmoles) en 3 mi de DMF se le añ g, 0.5 mmoles) . La mezcla se desgasificó y argón, y se calentó a 120 °C durante 12 horas. S (10 mL) y el precipitado se recogió por filtrac o se lavó con éter y se secó para producir 0. esto 6. MS: m/e=477.1 (M+l) .
Etapa 4 1-109 El compuesto 6 (0.10 g, 0.21 mmol lvió en HC1 4N (2 mL) en dioxano. La me orometano se le añadió cloruro de acrilo 0.21 mmoles) a -10°C. La reacción se nte 10 minutos a -10°C y se inactivo m ción acuosa de NaHC03. Se añadió acetato d mL) y se lavó con solución acuosa de NaHC0 lmuera. La capa orgánica se separó y e Na2S04. Después de la remoción del solve ucto crudo se sometió a cromatografía en ce (hexano : Et OAc = 1:2) para dar 30 uesto del título. MS m/z: 431.1 (M+H+) .
E emplo 95 eparación de N- (3- (5-ciano-2- (6-metoxipirid amino ) i rimidin - 4 - i lamino) f eni 1 ) acr i lamida Ejemplo 96 Preparación de N- (3- (5-ciclopropil-2- (4- (2-xietoxi) fenilamino) pirimidin-4 -ilamino) fenil) acr 1-139 1-139 El compuesto del título se preparó de acu tapas e intermediarios mostrados a continuación. , 2 horas; C) Zn(CN)2, Ph3P, DMF, 120°C, 12 horas ioxano, temperatura ambiente, 1 hora; después el oilo, Et3N, DCM, -10°C/ 10 min.
Etapa 1 2 Ciclopropiltrif luoroborato de potasio (0.4 g, 3.0 esto 1 (1.0 g, 2.5 mmols) , acetato de paladio (34 * s) , Xanphos (0.17 g, 0.3 mmoles) y Cs2C03 (2.4 g, 7.5 ndieron en 25 mi de tolueno y 5 mi de agua. La sificó, se selló bajo argón y se calentó a 100 °C durante adieron 50 mi de acetato de etilo y se lavó con solución 3, agua y salmuera. La capa orgánica se separó y se s El compuesto 4 se preparó a partir del com siguiendo el procedimiento descrito en la etap ío 94. MS m/z: 492.2 (M+H+) .
Etapa 3 El compuesto del título 1-139 se preparó compuesto 4 siguiendo el procedimiento descrit 4 del ejemplo 94. MS m/z: 446.1 (M+H+) .
Ejemplo 97 eparación de N- (3 - (5-ciclopropil-2- (6-metoxipiri ilamino) irimidin- 4 -ilamino) fenil) acrilamida I- la etapa 2. MS m/z: 403.2 (M+H+) .
Ejemplo 98 eparación de N- (3 - (5-fluoro-2- (3- (3- (2 -oxopirroli ropoxi) fenilamino) pirimidin-4 -iloxi) fenil) acrila 162 1-162 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d .
A) DIPEA, n-BuOH, 110°C, 16 horas; B) P , Cs2C03/ tolueno, 100°C, 16 horas; C) TFA, ratura ambiente, 2 horas; D) K2C03, NMP, tem nte, 45 minutos.
Etapa 1 Un tubo de presión se cargó con 2 (2.0 s) 1 (3.21 g, 19.23 mmoles) , n-BuOH (30 mL) g, 14.42 mmoles) y los contenidos se agitaron te 16 horas. La mezcla de reacción se enf ntró bajo presión reducida, se inactivo con agua extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL) . El cetato de etilo combinado se lavó con agua ( mL) se le añadió 3- (3 - (2 -oxopirro opoxianilina 4 (0.25 g, 1.1 mmoles) seguida p 1 g, 0.05 mmoles), acetato de paladio (0.0022 s) y Cs2C03 (0.82 g, 2.5 mmoles) . La mezcla de gitó y se burbujeó N2 a ésta durante 15 minut tó a 100°C durante 8 horas bajo atmósfera de a de reacción se enfrió a la temperatura ambi o con acetato de etilo (30 mL) , se lavó con salmuera (15 mL) y se secó sobre Na2S0 ntración bajo presión reducida dio un residuo icó mediante cromatografía en columna (Si02/ 60 cto fue eluido en 3% de metanol/cloroformo : 3/ er 5 (0.3 g, 60%) como sólido amarillo.
Etapa 3 cto de acetato de etilo combinado se lavó con salmuera (10 mL) , se secó sobre Na2S04 y se c presión reducida para obtener 6 (0.130 g, 65%) o amarillo. Se usó en la siguiente et icaciones adicionales.
Etapa 4 1-162 A una solución agitada de 6 (0.08 g, 0.18 m nato de potasio (0.124 g, 0.9 mmoles) en NMP (1 e le añadió cloruro de acriloilo (0.020 g, 0.22 mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 45 zcla de reacción se añadió por goteo a una soluc agitación de 10% de NaOH3 y se agitó a 1 (0.050 mg, 56%). ?? RMN (D SO-d6) d ppm: 1.81- 2.19 (t, J = 7.84 Hz, 2H) , 3.26-3.35 (m, 4H) , 3. 1 Hz, 2H) , 5.76 (dd, J = 1.92 y 10.04 Hz , 1H) , 6 .88 y 16.9 Hz , 1H) , 6.38-6.45 (m, 2H) , 6.93 (t, H) , 7.02-7.04 (m, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 7.43 (t, H) , 7.55 (d, J = 8.24 Hz, 1H) , 7.68 (d, J" - 1.8 (d, J" = 2.88 Hz, 1H) , 9.56 (s, 1H) , 10.34 (s, 1H 90.0 (M-2) .
El intermediario (3- (3 - (2 -oxopirro opoxianilina 4 se preparó de acuerdo con el s ma de reacción.
A una solución agitada de NaH (1.0 g, 20.94 F (10 mL) se le añadió 1 (2.0 g, 13.96 mmoles) ezcla de reacción se dejó llegar a la tem nte y se agitó a ésta durante 30 minutos. A la ión se le añadió 2 (1.96 g, 13.96 mmoles), lent ezcla de reacción se dejó agitar a la tem nte durante 16 horas. La mezcla de reac ntró bajo presión reducida y el residuo se di to de etilo (20 mL) . Se lavó con agua (2 x era (5 mL) y se secó sobre Na2S04. La filtración oncentración bajo presión reducida ofreció 3 cru ) el cual se usó en la siguiente etapa sin puri onal .
Etapa 2 entración bajo presión reducida dio 4 (1 como un sólido café oscuro que se usó c a siguiente etapa.
Ejemplo 99 Preparación de N- (4- (5-f luoro-2- (3- ( 2 - ( 2 xopirrolidin- 1 - il ) etoxi ) f eni lamino ) pirimidi i loxi ) benci 1 ) -N-meti lcarilamida 1-146 1-146 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 98 usando éster ter-b 6.89-6.96 (m, 2H) , 7.06 -7.08 (m, 2H) , 7. 2H) , 7.37 (d, J = 8.44 Hz, 1H) , 8.21 (d, J 1H) ; LCMS: m/e 506.2 (M+l) .
Ejemplo 100 Preparación de N- (4- (5-f luoro-2 - (3 - (3-(metilsulf onil) propo i ) fen i lamino) pirimidin i loxi ) benci 1 ) -N-me t i lac i lamida 1-136 -136 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 98 usando éster ter-b ' ??, 1?) , 8.21 (bd, J = 2.52 ??, 1H) ; LC 0 (?+1) .
Ejemplo 101 paración de ?- ( 4 - ( 5 - f luoro- 2 - ( 6 -me toxipi r i mino ) pirimi din - 4-iloxi) bencil) - N -me t i lacri 1-117 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 98 usando éster ter-b ácido ( 4 - hidroxibenc i 1 ) ( met i 1 ) carbámi co en 2 en la etapa 1 y 6 - me t oxi - 3 - aminop i r id Ejemplo 102 eparación de N- (4- (5-fluoro-2- (3- (3- (2 -oxopirroli iDpropoxi) fenilamino) pirimidin-4-iloxi) bencil) - metilacrilamida 1-111 1-111 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 98 usando éster ter-b ácido ( 4 -hidroxibenc i 1 ) (met il ) carbámico e 2 en la etapa 1 y 3 - ( 3 - ( 2 - oxop i rrol Ejemplo 103 paración de N- (3- (5-fluoro-2- (3- (2- (2-oxopirroli toxi) fenilamino) pirimidin-4-iloxi) fenil) acrilamid 1-184 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d . c)2/ BINAP, Cs2C03, tolueno, 100°C/ 8 horas; C) P ol, temperatura ambiente, 16 horas, D) ) clo oilo, K2C03/ NMP, 0°C, 30 min.
Etapa 1 3 A una solución en agitación de 1 (24 s) y K2C03 (20 g, 143.6 mmoles) en DMF seca (30 adió 2 (10 g, 71.8 mmoles) y la mezcla de rea a temperatura ambiente durante 16 horas bajo a itrógeno. Se enfrió e inactivo con agua (600 ipitó un sólido blanco que se aisló por filt s de embudo Buchner y se secó al vacío para o , 68%) como un sólido blanco.
Etapa 2 és se calentó a 100°C durante 8 horas bajo atmó La mezcla de reacción se enfrió a la tem nte, se diluyó con acetato de etilo (60 mL) , se (35 mL) , salmuera (35 mL) y se secó sobre Na2 ntración bajo presión reducida ofreció un residu icó mediante cromatografía en columna (Si02/ 60 cto eluyó el metanol/cloroformo : 8/92) para dar %) como un sólido blanco.
Etapa 3 A una solución de 5 (0.5 g, 1.1 mmoles) en mL) ) se le añadió 10% de Pd/C (0.05 g, 10% p/ a de reacción se dejó agitar bajo atmósfera de A una solución agitada de 6 (0.21 g, 0.5 m nato de potasio (0.27 g, 2.0 mmoles) en NMP (2. e le añadió cloruro de acriloilo (0.053 g, 0.6 m ezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 m a de reacción se añadió por goteo a una solució gitación de 10% de NaHC03 y se agitó a l ratura (0°C) durante 30 minutos. Se precipitó u o que fue aislado por filtración a través de u er. El sólido se lavó con agua fría y hexa vió en una mezcla de metano1/dielorómetaño (5 y se concentró bajo presión reducida. El ido se suspendió en agua fría (25 mL) , se añadi y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 m cto de acetato de etilo combinado se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre Na2S04 y se c presión reducida para obtener 1-184 (0.150 g, 6 oxianilina 4 se preparó de acuerdo con el es ión mostrado abajo.
A) NaH, THF, temperatura ambiente, 16 horas , metanol, temperatura ambiente, 16 horas.
Etapa 1 A una solución de NaH (3.4 g, 141.6 rsión al 60% en aceite parafínico) en THF seco e añadió 1 (6 g, 46.0 mmoles) a 0°C y la m ión se agitó a temperatura ambiente durante 15 atmósfera de nitrógeno. A esto se le aña Etapa 2 A una solución de 3 (2.2 g, 8.8 mmo ol (50 mL) se le añadió 10% de Pd/C (0.22 y la mezcla de reacción se dejó agit sfera de H2 (1.5 Kg de presión de hidró eratura ambiente durante 16 horas. La me ción se filtró a través de una almohad ® te y se concentró bajo presión reduci ner 4 (1.7 g, 89%) como un sólido amari usó en la siguiente etapa sin purif ional .
Ejemplo 104 aración de N- ( 3 - ( 2 - ( 6 -me toxipiridin- 3 - ilam ritos en el ejemplo 103 usando 2,4-dic lp i r imidina en lugar de 1 en la etapa XÍ - 3 - aminopir idina en lugar de 4 en la e MN (DMS0-d6) 6 ppm: 2.16 (s, 3H) , 3.73 ( (dd, J = 1.92 y 10.04 Hz , 1H) , 6.24 (d y 16.92 Hz, 1H) , 6.39-6.49 (m, 2H) , 6.92 48 y 8 Hz, 1H) , 7.40 (t, J" = 8.08 Hz, 1H J" = 8.16 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 1.84 H -7.79 (m, 1H) , 8.17 (bs, 1H) , 8.20 (s, 1H 1H) , 10.29 (s, 1H) ; LCMS: m/e 378 (M+l) .
Ejemplo 105 aración de N- ( 3 - ( 5 -met i 1 - 2 - ( feni lamino ) ir 4 - iloxi ) feni 1 ) acri lamida 1-248 1-248 A) K2C03/ DMF, temperatura ambiente, 24 ho )20, THF, 60°C/ 2 horas; B) anilina, HCl conc , 80°C, 1 hora; C) TFA, CH2C12, 0°C a tem nte, ½ hora; D) cloruro de acriloilo, NMP, 0°C, ratura ambiente durante 24 horas bajo atmós geno. La mezcla de reacción se concentró bajo ida y el residuo se diluyó con acetato de etilo vó con agua (2 x 5 mL) , salmuera (5 mL) , se se y se concentró bajo presión reducida para o mg, 75%) como un sólido blanco. Se usó ente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 Un tubo de presión se cargó con 3 (75 m s), HC1 concentrado (40 mg, 0.4 mmoles) , anilina mmoles) y etanol (2.0 mL) . El tubo se tapó con g, 45.9%) como un sólido blanquecino.
Etapa 3 A una solución en agitación de 4 (160 mg, 0.40 m rometano (4.0mL) se le añadió a 0°C, ácido trifluoroacé Se continuó agitando a la misma temperatura durante 30 és de lo cual la mezcla de reacción se concentró baj ida y el residuo se disolvió en agua (5.0 mL) , se bas ión de NaHC03 al 10% y se extrajo con diclorometano (2x5 cto de diclorometano se lavó con agua (5 mL) , salmuera ( sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para mg, 93.2%) como un sólido blanquecino. Se usó para la P (0.8 mL) a 0°C se le añadió cloruro de acriloi 0.38 mmoles) y la mezcla de reacción se agit te 10 min. La mezcla de reacción se inactivo mL) , se basificó con solución de NaHC03 al 1 jo con diclorometano (2 x 5 mL) . El extr rometano se lavó con agua (5 mL) , salmuera (5 sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reduc úo obtenido se purificó más mediante cromatog na (Si02/ 60-120 mallas, CHCl3/MeOH: 99/1) para (0.035 g, 39.6%) como un sólido color blanco. -d6) d ppm: 2.15 (s, 3H) , 5.75 (dd, J = 1.92 y 1 6.24 (dd, J = 1.96 y 16.96 Hz, 1H) , 6.41 (dd, J z, 1H) , 6.78-6.8 (m, 1H) , 6.94 (dd, J = 1.44 y 7-00 (t, J = 7.52 Hz, 2H) , 7.40-7.44 (m, 3H) , 7. 4 Hz, 1H) , 7.6 (t, J = 2 Hz, 1H) , 8.23 (d, J = 9.36 (s, 1H) , 10.30 (s, 1H) ; LCMS : m/e 346.8 (M+ esquemas de reacción, etapas e interme itos en el ejemplo 20 usando 1 - ter-but iloxica nopiperidina en lugar de 2 en la etapa 1 y ugar de 4 en la etapa 2. XH RMN (DMS0-d6) -1.50 (m, 2H) , 1.90-2.05 (m, 2H) , 2.7-2.85 ( -3.20 (m, 1H) , 4.11-4.15 (m, 2H) , 4.46 (bd, J 1H) , 5.67 (dd, J = 2.44 y 10.4 Hz , 1H) , 6.10 { y 16.6 Hz, 1H) , 6.82-6.88 (ra, 2H) , 7.22 (t, 2H) , 7.35 (d, J = 7.56 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 7 7.87 (d, i = 3.76 Hz, 1H) , 9.07 (s, 1H) ; LC 383 (M+l) .
Ejemplo 107 Preparación de 2 - ( (3 - (5- fluoro-2 - (4 - (2 - metoxietoxi) fenilamino) pirimidin- 4 - ilamino) feni1) (hidroxi ) metil ) acrilonitrilo 1-7 442 Etapa 1 3 Una solución de 1 (0.50 g, 2.99 mmoles), 2 mmoles) y DIPEA (0.57 g, 4.48 mmoles) en n-buta e calentó en un tubo de presión (120°C, 16 hor ó, se inactivo con agua (5 mL) y se extrajo con L) . El extracto de EtOAc combinado se lavó con salmuera (2 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concen on reducida para dar 3 (0.70 g, 83.3%) como u uecino .
Etapa 2 O. OMe n reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo ó con solución de NaHC03 (5 mL) , salmuera (5 mL), se s y se concentró bajo presión reducida. El sólido preci por filtración. Se secó al vacío para obtener 5 (0.6 g, Etapa 3 A una solución agitada de 5 (0.6 g, 1.4 m ol/THF/agua: 6 mL/6 mL/ 3 mL se le añadió LiOH (0.298 g, mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente . Se concentró bajo presión reducida, el residuo se d (2 mL) y se extrajo con éter dietílico (5 mL) . La capa ó y acidificó con HCl 1.5 N (pH -4-5), se concentró y s A una solución agitada de 6 (0.4 g, 1 mm (3 mL) se le añadieron MeNH-O e . HC1 (0.102 s), EDC1.HC1 (0.003 g, 1.5 mmoles) , HOBT (71 s) y DIPEA (0.204 g, 1.5 mmoles) . La mezcla de itó a temperatura ambiente durante 8 horas y se gua y se extrajo con EtOAc (2 x 5 mL) . La capa nada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 ltró y se concentró bajo presión reducida para o g, 90.9%) como un sólido blanco.
Etapa 5 8 A una solución agitada de 7 (0.4 g, 0.9 mm 7/3) para obtener 8 (200 mg, 58%) como un llo.
Etapa 6 1-71 A una solución agitada de 8 (200 mg, es) y 9 (69 mg, 1.3 mmoles) en 1,4-diox mL/0.6 mL) se le añadió DABCO (50 mg , es) temperatura ambiente Se c ando a temperatura ambiente durante ués de lo cual la mezcla de reacción se co Ejemplo 108 eparación de 2- ( (4- (5-fluoro-2- (fenilamino) pirimi ilamino) fenil) (hidroxi ) metil) acrilonitrilo 1-16 1-161 El compuesto del título se preparó de acuerdo mas de reacción, etapas e intermediarios descritos en e sando anilina en lugar de 4 en la etapa 2. XH RMN (CDC (s, 1H) , 6.07 (d, J" = 0.8 Hz, 1H) , 6.15 (d, J = 1.6 Hz, = 2.8 Hz, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H) , 7.29 (t, J = 1.6 Hz, = 8.44 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.67 (dd, J = H), 7.96 (d, J = 3.2 Hz, 1H) ; LCMS : m/e 361.8 (M+l) .
Ejemplo 109 squemas de reacción, etapas e intermediarios d ejemplo 107 usando 3 -trifluorometoxianilina en la etapa 2. XH RMN (DMSO-d6) d ppm: 5.29 (d, J = 6.13 (s, 1H) , 6.19 (s, 1H) , 6.31 (dd, J = 3.8 (d, J = 7.76 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H) (m, 2H) , 7.61-7.63 (m, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 7.90 z, 1H) , 8.16 (dd, J = 1.44 y 3.56 Hz, 1H) , 9.45 (s, 1H) ; LC S: m/e 446 (M+l) .
Ejemplo 110 Preparación de N- (3- (5-fluoro-2- (3- (3- metilsulfonil) propoxi) fenilamino) pirimidin-4 - iloxi) fenil) acrilamida 1-116 H) , 7.44 (t, J" = 8.12 Hz , 1H) , 7.56 (d, J = 7.68 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 2.84 Hz, 1H) , 9.57 (s, 1H) ; LCMS: m/e 487.0 (M+2) .
Ejemplo 111 Preparación de N- (3 - (5-ciclopropil-2- (4- (2 -xietoxi) fenilamino) pirimidin-4-iloxi) fenil) acrila 131 1-131 El compuesto del título se preparó de acu tapas e intermediarios mostrados abajo.
A) K2C03, DMA, temperatura ambiente, 5 h dioxano, 100°C, 2 horas; C) ciclopropiltrifluo otasio, Pd(0Ac)2, Xanphos, Cs2C03/ tolueno, 10 ; D) HC1 4N, dioxano, temperatura ambiente, és cloruro de acriloilo, Et3N, DCM, -10°C, 10 mi Etapa 1 3 A una solución de 5-bromo-2 , 4 -dicloropi 8 g, 3.0 mmoles) y 3 -hidroxifenilcarbamato de te 5 g, 3.1 mmoles) en DMA (4 mL) se le añadió K2C03 mmoles) . La suspensión se agitó durante 5 ho ió agua (15 mi) y el precipitado se reco (2 -metoxietoxi) anilina (0.1 g, 0.6 mmoles) en no se le añadió ácido 4 -metilbencens idratado (0.08 g, 0.4 mmoles) . La mezcla se durante dos horas. El solvente se evaporó. El isolvió en 20 mi de acetato de etilo y se lavó ión acuosa de NaHC03, agua y salmuera. La capa paró y se secó sobre Na2S04. Después de la remo nte, el producto crudo se sometió a cromatografí ílice (hexano : EtOAc = 1:1). Se obtuvieron 0.1 esto 5: MS m/z: 531.1, 531.0 (M+H+) .
Etapa 3 ^Boc HN nte, el producto crudo se sometió a cromatografí ílice (hexano : EtOAc = 1:1) . Se obtuvieron 50 esto 6: S m/z: 493.2 ( +H+) .
Etapa 4 1-131 El compuesto del título se preparó a pa esto 6 siguiendo el procedimiento descrito en el MS m/z : 447.1 (M+H+) .
Ejemplo 112 Preparación de 1- (4 - (5- fluoro-2 - (3 - (2 -etílaminoetoxi) fenilamino) pirimidin-4 -ilamino) fe A) 2, DIPEA, n-BuOH, 90°C, 12 horas; c)2, BINAP, Cs2C03, tolueno, 110°C, 16 horas; THF/H20, temperatura ambiente, 6 horas; D) MeNH HC1, HOBT, DIPEA, DMF, temperatura ambiente, 3 h F, 0°C a temperatura ambiente, 2 horas. ó, se inactivo con agua (5 mL) y se extrajo con L) . El extracto de EtOAc combinado se lavó con salmuera (40 mL) , se secó sobre a2S04 y se c presión reducida para dar 3 (5.5 g, 82%) como u ueciño .
Etapa 2 Una solución de 4 80.319 g, 1.76 mmo g, 1.76 mmoles) , Pd(OAc)2 (0.039 g, 0.17 m V (0.055 g, 0.08 mmoles) y Cs2C03 (1.44 es) en tolueno desgasificado (el tolueno s Etapa 3 A una solución agitada de 5 (0.3 g, 0.70 mm ol/THF/agua: 1 mL/l mL/0.5 mL se le añadió LiO .52 mmoles) y la mezcla de reacción se ratura ambiente durante 6 horas. Se concent on reducida; el residuo se diluyó con agua (2 jo con éter dietílico (5 mL) . La capa acuosa s acidificó con HCl 1.5 N (pH -4-5) que se concen se secó al vacío para dar 6 (0.31 g, crudo) com o amarillo que se llevó a la siguiente et icación adicional. s), EDC1.HC1 (0.202 g, 1.05 mmoles) , HOBT (0.047 s) y DIPEA (0.136 g, 1.05 mmoles). La me ión se agitó a temperatura ambiente durante 3 h ivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 5 mL) . ica combinada se lavó con salmuera, se secó sob ro, se filtró y se concentró bajo presión reduc úo se purificó más mediante cromatografía en , 60-120, metanol/cloroformo: 20/80) para ob 1 g, 19%) como un sólido amarillo gomoso.
Etapa 5 mediante cromatografía en columna (Si02, roducto eluyó en 20% de metanol / cloroform ner 1-207 (9 mg, 9%) como sólido amarillo M (DMS0-d6) d ppm: 1.90 (s, 3H) , 2.01 ( (s, 6H) , 2.57 (t, J = 5.64 Hz, 2H) , 3.87 Hz, 2H) , 6.45 (dd, J = 1.64 y 8.08 Hz, 1H 1H) , 7.04 (t, J- = 8.16 Hz, 1H) , 7.18 (d, J 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.47 (t, J = 7.88 H (d, J- = 7.72 Hz, 1H) , 8.13-8.16 (m, 3H) 1H) , 9.56 (s, 1H) ; LCMS : m/e 450.1 (M+l) .
E emplo 113 Preparación de 1 - ( 4 - ( 5 - f luoro - 2 -ni lamino) pirimidin- 4 - ilamino) fenil) - 3 -me t i 1 en- 1 - ona 1-206 2.12 (s, 3?') , 6.90- 7.00 (m, 2?), 7.20-7. 7.65 (d, J = 8.16 Hz, 2H) , 7.90 (d, J = 8 7.98 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 8.18 (bs, 1H) 1H) , 9.68 (s, 1H) ; LCMS : m/e 363.0 (M+l) .
Ejemplo 114 Preparación de 1 - ( 3 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 3 - (pro - 2 niloxi) feni lamino ) pi rimidin - 4 - i lamino ) fenil met i lbut - 2 - en- 1 - ona 1-211 1-211 El compuesto del título se preparó de esquemas de reacción, etapas e interme LCMS : m/e 417.0 (M+l) .
Ejemplo 115 Preparación de 1 - ( 3 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 3 - ( tri flúororne toxi ) fen i lamino) pirimidin- 4- ilamino) fenil) - 3 -me ti lbut - 2 - en- 1 - ona 1-22 1-223 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 112 usand luoromet oxi ani 1 ina en lugar de 4 en la e Ejemplo 116 Preparación de 1- (3- (5-fluoro-2- (3- ifluorometoxi ) fenilamino) pirimidin-4 -ilamino) fen metilprop-2 -en-l-ona 1-199 1-199 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 112 usand luorome toxi ani 1 ina en lugar de 4 en la et Ejemplo 117 eparación de 1- (4- (5-fluoro-2- ( fenilamino) pirimid ilamino) fenil) -2 -metilprop-2 -en-l-ona 1-185 1-185 El compuesto del título se preparó de acuerdo as de reacción, etapas e intermediarios descritos en e sando 4-aminobenzoato de metilo en lugar de 2 en la na en lugar de 4 en la etapa 2 y bromuro de isopropenilm de 8 en la etapa 5. ¾ RMN (D SO-de) d ppm: 1.99 (s, H), 1.01 (s; 1H) , 6.93 (t, J"= 7.36 Hz, 1H) , 7.24 (t, J 7.66-7.72 (m, 4H), 8.01 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 8.19 (d, J 9.32 (s, 1H) , 9.72 (s, 1H) ; LCMS: m/e 348.8 (M+l) .
El compuesto del título se preparó de acu etapas, esquemas de reacción e intermediarios d i ejemplo 20 usando 3- (2-dimetilaminoetoxi) ani de 4 en la etapa 2. XH RMN (CD30D) d ppm: 2.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.97 (t, J = 5.2 Hz , 2H) , 5 2 y 9.2 Hz, 1H) , 6.38-6.42 (m, 2H) , 6.52-6.55 .11 (m, 2H) , 7.30 (t, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.36 7.48 (m, 2H) , 7.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.05 : m/e 437 (M+l) .
E emplo 119 aración de N- (3- (5-fluoro-4- ( 5 - fenoxifenoxi) iri ilamino) fenil) acrilamida 1-130 -7.37 (m, 2H) , 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 7 8.5 (s, 1H) , 9.6 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) ; 443.0 (M+l) .
Ejemplo 120 Preparación de ( S ) - N- ( 3 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 4 -tet rahidrofuran- 3 - i lo i ) f en i lamino ) pirimidi i lamino ) feni 1 ) acr i lamida 1-43 1-43 El compuesto del título se preparó de las etapas, esquemas de reacción e interme ritos en el ejemplo 20 usando rahidrof uran- 3 - iloxianil ina en lugar de 4 Ejemplo 121 Preparación de (R) -N- (3- (5-fluoro-2- (4-tetrahidrofuran - 3 - i lo i ) f enilamino )piriniidi ilamino) feni 1 ) acri lamida 1-46 T-46 El compuesto del título se preparó de las etapas, esquemas de reacción e interme ritos en el ejemplo 20 usando rahidrofuran- 3 - iloxianil ina en lugar de 4 a 2. ? RMN (DMSO-d*, 500 MHz) : d 10.10 ( Ejemplo 122 eparación de N- (3- (5- fluoro-2 - (3- ( (1-metilpiperi etoxi) fenilamino) pirimidin-4 -ilamino) fenil) -acril 76) I- 76 El compuesto del título se preparó de las etapas, esquemas de reacción e interme ritos en el ejemplo 20 usando lpiperidin- 3 - i 1 ) metoxiani 1 ina en lugar de a 2. XH RMN (DMSO-d^, 500 MHz) : d 10.08 ( Ejemplo 123 eparación de N- (3 - (5 - fluoro-2 - (3 -(( l-metilpiperid toxi) fenilamino) irimidin-4 -ilamino) fenil) -acril 82 1-82 El compuesto del título se preparó de las etapas, esquemas de reacción e interme ritos en el ejemplo 20 usando lpiper idin- 4 - i 1 ) me toxiani 1 ina en lugar de a 2. XH RMN (CDC13+DMS0-D6 , 500 MHz) : d 9.
Ejemplo 124 eparación de N- (3 - (2 - (3 - (4 - (2 -hidroxietil) iperaz enilamino) -5-fluoropirimidin-4-ilamino) fenil) acr 1-83 1-83 El compuesto del título se preparó de las etapas, esquemas de reacción e interme ritos en el ejemplo 20 usando 3- ( ldime t i 1 s i 1 i loxi et i l)piperazin-l-il ani 1 ina Ejemplo 125 Preparación de N- (4- (5-f luoro-2- (3- e toxi f eni lamino) pirimidin- 4 - i lamino) benci 1 ) me ti lacri lamida 1-113 1-113 El compuesto del título se preparó de las etapas, esquemas de reacción e interme rítos en el ejemplo 20, usando 4-(N-metil loxi carboni lamino ) met ilanilina en lugar d etapa 1 y 3 -me t oxi ani 1 ina en lugar de 4 a 2. XH RMN (DMSO-d^, 200 MHz ) : d 9.36 {b Ejemplo 126 Preparación de N- (4- (5-fluoro-2- (6-metoxipiridin ino) pirimidin-4-ilamino) béncil) -N-metilacrilamid 1-114 El compuesto del título se preparó de acuerdo S, esquemas de reacción e intermediarios descritos en e ando 4- (N-metil-N-ter-butiloxicarbonilamino)metilanilina en la etapa 1 y 6-metoxi-3-aminopiridina en lugar de 4 e RMM (D SO-<¼, 200 MHz) : d 9.36 (bs, 1H) , 9.09 {bs, 1H) , 8.06 (dd, J = 3.8 Hz, 1H), ?.9?-?.92 (m, 1H) , 7.76-7.68 7.08 (m, 2H), 6.87-6.75 (m, .1H) , 6.72 (d, J = 8.4 Hz, J = 19.4, 2.6 1H) , 5.74-5.65 (m, 1H) , 4.64-4.53 (dos s, El compuesto del título se preparó de acu etapas, esquemas de reacción e intermediarios d el ejemplo 20 usando 3-(N-meti oxicarbonilamino) metilanilina en lugar de 2 en 3 -metoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. -dff, 200 MHz) : d 9.50-9.30 (m, 1H) , 9.15-8.96 (bs, 1H) , 7.82-7.59 (m, 2H) , 7.45-7.00 (m, 4H (m, 2H) , 6.55-6.45 (m, 1H) , 6.26-6.12 (m, 1H) , 5 1H) , 4.68 (s-, 1H) , 4.55 y 3.75 (dos s, 3H) , 2.9 s, 3H) . MS: m/e =408.2 [M++l] .
Ejemplo 128 Preparación de N- (3- (5- fluoro-2- (3- (4- (2- hidroxietil) piperazin- 1-il) fenilamino) pirimidin- iloxi) fenil) acrilamida 1-84 O en la etapa 5. XH R N (DMSO-D6/ 500 MHz) : d 7.75-7.70 (ra, 2H) , 7.42-7.35 (m, 2H) , 7.12-7.05 (dd, J = 2.0, 10.5 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.72 Hz, 1H) , 6.57-6.54 (m, 1H) , 6.44 (d, J - 17.0 6.20 (m, 1H) , 5.78 (d, J = 10.0 Hz , 1H) , 3.68 z, 2H) , 3.00-2.94 (m, 4H) , 2.63-2.56 (m, 6H) . M (M++l) .
Ejemplo 129 eparación de N- (3 - (5- fluoro-2 - (3 -( (1-metilpiperi etoxi) fenilamino) irimidin-4- iloxi) fenil) acrilam 3.67-3.62 (m, 2H) , 2.95-2.91 (m, 1H) , 2.82-2.76 (s, 3H) , 2.11-2.05 (m, 1H) , 1.98-1.92 (m, 1H) , 1 H) , 1.11-1.04 (m, 1H) . MS : m/e = 478 (M++l) .
Ejemplo 130 eparación de N- (3 - (5-fluoro-2- (3 - ( ( 1-metilpiperi etoxi) fenilamino) pirimidin-4 -iloxi) fenil) -acrilam 1-75 El compuesto del título se preparó de las etapas, esquemas de reacción e interm ritos en el ejemplo 98 usando 3 - ( 1 -metilpipe Ejemplo 131 eparación de N- (3 - (5-ciano-2 -( fenilamino) irimid ilamino) fenil) acrilamida 1-157 1-157 El compuesto del título se preparó de acu squemas de reacción, etapas e intermediarios d ejemplo 94, usando 2 , 4 -dicloro- 5 -cianopirimi de 4 en la etapa 2. MS 379.1 (M+Na) .
Ejemplo 132 Preparación de N- (3 - (5- fluoro-2 - (3 - trifluorometoxi) fenilamino) pirimidin-4 - ilamino) fenil) acrilamida 1-244 ejemplo 20, usando 3- (trifluorometoxi) anilina en la etapa 2. S 434.1 (M+l) .
Ejemplo 133 Preparación de N- (3 - (5- fluoro-2- (pirimidin-3 - ilamino) irimidin-4 -ilamino) fenil) acrilamida 1-2 1-234 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 20, usando 3 -aminopiridina en lugar de 2. MS 351.1 (M+l) .
Ejemplo 134 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20, usando 4-fluoroani r de 4 en la etapa 2. MS 368.1 (M+l) .
E emplo 135 Preparación de N- ( 3 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 3 - ( 3 - mor f olinopropoxi ) f en i lamino) pirimidin- 4 - i lamino ) feni 1 ) acri lamida 1-208 I- 208 Ejemplo 136 Preparación de N- (3- (2- (3- (3- (lH-imidazol-1- il) ropoxi) fenilamino) -5-fluoropirimidin-4- ilamino) fenil) acrilamida 1-204 I- 204 El compuesto del título se preparó de acuerdo mas de reacción, etapas e intermediarios descritos en e sando 3- (3- (1H-imidazol-1-il)propoxi) anilina en lugar d 2. MS 474.3 (M+Na) .
Ejemplo 137 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d 1 ejemplo 20, usando 1- (3-aminopiperidin-l-il) et de 4 en la etapa 2. MS 421.1 (M+Na) .
Ejemplo 138 eparación de N- (3 - (5- fluoro-2 - ( fenilamino) pirimi iloxi) fenil) acrilamida 1-228 1-228 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 98, usando anilina en lugar de 4 en la 1.3 (M+l) . esquemas de reacción, etapas e intermediarios d ejemplo 20, usando 6 -metoxipiridin-3 -amina en la etapa 2. MS 381.1 (M+l) .
Ejemplo 140 Preparación de N- (3- (5 -metoxi-2 - (3- xifenilamino) pirimidin-4 -ilamino) fenil) acrilamid 1-158 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 1, usando 5-metoxi -2 , 4 -dicloropirimi de 1 en la etapa 1 y 3 -metoxianilina en lugar apa 2. MS 392.3 (M+l) . esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 1, usando 5-metoxi -2 , 4 -dicloropirimi de 1 en la etapa 1 y 5 -amino-2 -metoxipiridina en la etapa 2. MS 393.3 (M+l) .
Ejemplo 142 Preparación de N- (3 - (5- luoro-2- (6-metoxipiridin 1-222 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d ? ejemplo 98, usando 3 -amino-6-metoxipiridina en la etapa 2. MS 382.3 (M+l) .
El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 37, usando ter-butila r de 2 en la etapa 1 y omitiendo la etapa 3 (M+Na) .
Ejemplo 144 aración de (R) -1- (3- (5-f luoro - 2 - (6-metoxip lamino ) irimidin-4- i lamino ) piperidin-l-il) en-l-ona 1-202 1-202 Ejemplo 145 Preparación de (R) -1- (3- (5- fluoro-2 - (3- xifenilamino) pirimidin-4 -ilamino) piperidin-l-il) en-l-ona 1-195 1-195 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 20, usando 3-aminopiperidin-l-carbox ter-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-metox gar de 4 en la etapa 2. MS 394.3 (M+Na) .
Ejemplo 146 El compuesto del título se. preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20, usando 3-aminopip rboxilato de ( S ) - er-but i lo en lugar de 2 a 1 y 3 -amino- 6 -metoxipiridina en lugar d tapa 2. S 373.3 (M+l) .
E emplo 147 Preparación de (S) -1- (3- (5-f luoro-2- (3- toxi feni lamino) pirimidin-4- i lamino) piperid i 1 ) prop - 2 - en - 1 - ona 1-196 Ejemplo 148 eparación de (R) -1- (3- (5-fluoro-2- ( 6 -metoxipirid ino) pirimidin-4 -iloxi) iperidin- 1-il) prop- 2 -en- 1 180 1-180 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d ? ejemplo 98, usando 3 -hidroxipiperidin-l-carbox er-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3 - ipiridina en lugar de 4 en la etapa 2. MS 374.3 Ejemplo 149 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 98, usand oxipiper idin- 1 - carboxi lato de (R) -ter-but r de 2 en la etapa 1 y 3 -metoxiani 1 ina e en la etapa 2. MS 395.3 (M+Na) .
Ejemplo 150 aración de ( S ) - 1 - ( 3 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 6 -me toxip amino) pirimidin-4 -iloxi)piperidin-l-il)pro 1-ona 1-193 Ejemplo 151 Preparación de (S) -1- (3- (5-fluoro-2- (3- xifenilamino) pirimidin-4-iloxi) piperidin-l-il) pr 1-ona 1-179 1-179 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d i ejemplo 98, usando 3 -hidroxipiperidin-l-carbox ter-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-metox gar de 4 en la etapa 2. MS 395.3 ( +Na) .
Ejemplo 152 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20, usando 3-aminopirr rboxilat eína de ter-butilo en lugar de 2 a 1 y 3 - amino - 6 -me toxipir idina en lugar d tapa 2. S 381.3 (M+Na ) .
Ejemplo 153 Preparación de 1- (3 - (5- f luoro-2 - ( 3 -toxi f eni lamino ) pirimidin - 4 - i lamino )pirrolid i 1 ) prop - 2 - en - 1 - ona 1-201 Ejemplo 154 Preparación de (R) -1- (3- (5-fluoro-2- (3- xifenilamino) pirimidin-4-iltio) piperidin- 1-il) pro 1-ona 1-137 M37 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 20, usando 3 -mercaptopiperidin-l-carbox fcer-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-metox gar de 4 en la etapa 2. S 411.1 (M+Na) .
Ejemplo 155 Preparación de (R) -1- (3- (2- (3 -clorofenilamino) -los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20, usando 3-aminopip rboxilato de ( S ) - t er-but i lo en lugar de 2 a 1 y 3 - cloroani 1 ina en lugar de 4 en la e 76.1 (M+l) .
Ejemplo 156 Preparación de ( R) - 1 - ( 3 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 3 - ( 2 mor folinoetoxí ) £ en i lamino) pirimidin-4- i lamino ) piperidin-l-il) rop -2-en-l-ona 1-1 1-135 Ejemplo 157 eparación de (E) -4- (dimetilamino) -N- (3- (5-fluoro- toxipiridin-3 -ilamino) pirimidin-4-ilamino) fenil) enamida 1-125 1-125 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d ejemplo 139, usando cloruro de (E) -4- (dimetilam ÍIO en lugar de 7 en la etapa 4. MS 460.1 ( +Na) Ejemplo 158 paración de 2- ( (lH-pirazol-l-il)metil) -N- (3- (5-fl - tolilamino) pirimidin-2 -ilamino) fenil) acrilamida.
) . Ejemplo 159 paración de (E) -4- (azetidin-l-il) -N- (3- (5-fluoro lilamino)pirimidin-2"ilamino) fenil) but-2 -enamida 1-123 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d i ejemplo 4, usando cloruro de (E) -4- (azetidin-1 ÍIO en lugar de 6 en la etapa 3. MS 455.1 (M+Na) Ejemplo 160 aración de (E) -N- (3 - (5- fluoro-4 - (m- tolilamino) pi 2-ilamino) fenil) -4 -morfolinobut-2 -enamida 1-10 Ejemplo 161 aración de (E) -4- ( (1S,4S) -2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] 2-il) -N- (3- (5-fluoro-4- (m- tolilamino) pirimidin- ilamino) fenil) but-2 -enamida 1-101 1-101 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 4, usando cloruro de (E)-4-((lS, biciclo [2.2.1] heptan-2-il) but-2-enoilo en lugar apa 3. MS 496.1 (M+Na) .
Ejemplo 162 aración de (E) -N- (3 -( 5- fluoro-4 - (m- tolilamino) pi el ejemplo 4, usando cloruro de (E ietil) (metil ) amino) but-2 -enoilo en lugar de 6 3. MS 487.3 (M+Na) .
Ejemplo 163 Preparación de (S,E) -N- (3- (5-fluoro-4- (m-lilamino) pirimidin-2 -ilamino) -4- (3 -hidroxipirroli il)but-2-enamida 1-99 1-99 El compuesto del título se preparó de acuerdo mas de reacción, etapas e intermediarios descritos en e ando cloruro de (S,E) -4- (3-hidroxipirrolidin-l-il)but-2- de 6 en la etapa 3. MS 485.3 (M+Na) .
El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo4/ usando (R,E oxipirrol idin- 1 - il ) but -2 -enoilo en lugar d tapa 3. MS 485.3 ( +Na ) .
E emplo 165 Preparación de ( E ) -N- ( 3 - ( 5 - £ luoro - 4 - (m-i lamino ) pi rimidin- 2 - i lamino ) fenil) -4- (IH-pi l-il)but-2- enamida I - 100 1-100 El compuesto del título se preparó de esquemas de reacción, etapas e interme Ejemplo 166 Preparación de (R, E) -N- (3- (5-fluoro-2- (4- (2- toxietoxi) fenilamino) pirimidin-4 -ilamino) fenil) - hidroxipirrolidin- l-il) but-2 -enamida 1-89 1-89 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d el ejemplo 20, usando cloruro de (R, xipirrolidin-l-il) but-2-enoilo en lugar de 7 en Ejemplo 167 Preparación de (S,E) -N- (3- (5-fluoro-2- (4- (2-etoxietoxi) fenilamino) pirimidin-4 -ilamino) fenil) - hidroxipirrolidin-l-il) but-2-enamida 1-88 1-88 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d el ejemplo 20, usando cloruro de (S, oxipirrolidin-l-il) but-2-enoilo en lugar de 7 en Ejemplo 168 aración de 2- ( (lH-pirazol-l-il) metil) -N- (3- (5-fl (4- (2 -metoxietoxi) fenilamino) pirimidin-4 - ilamino) fenil) acrilamída 1-85 1-85 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d el ejemplo 20, usando cloruro de 2-((lH-pi til) acriloilo en lugar de 7 en la etapa 4.
El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20, usando anilina e en la etapa 2. S 372.1 (M+Na) .
Ejemplo 170 aración de (E)-4-((3R,5S)-3, 5 - dime t i lpiper l) - N - (3- (5-f luoro-4- (m- toli lamino ) pir imidi i lamino )fenil)but-2- enamida 1-119 1-119 El compuesto del título se preparó de esquemas de reacción, etapas e interme Ejemplo 171 Preparación de 1- (3- (5 -metil- 2- (3- minosulfonilfenilamino) pirimidin-4 -ilamino) fenil metilbut-2 -en-l-ona 1-224 1-224 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d ejemplo 112 usando 2 , 4 -dicloro-5-metilpirimina en la etapa 1 y 3 -aminobencensulfonamida en lu etapa 2. XH RMN (D SO-d6) d ppm: 1.97 (s, 3H) , Ejemplo 172 reparación de N- (3 -acrilamidofenil) -N- (5-ciano-2 toxipiridin-3 -ilamino) pirimidin-4-il) acrilamida 1-171 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d i ejemplo 75, usando un exceso de cloruro de ac apa 4. S m/z: 442.1 (M+H+) .
Ejemplo 173 eparación de N- (3 - (N-metil-N- (5- fluoro-2 - (4 -metil ihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin- 6 -ilamino) pirimidi roducto del ejemplo 88 con exceso de forma BH3CN (2 equivalentes) en acetonitrilo ico (4:1) . MS m/z: 435.1 (M+H+) .
E emplo 174 aración de N- ( 3 - ( 5 -me ti 1 - 2 - ( f enilamino ) pir 4 - ilamino) bencil) acrilamida 1-205 1-205 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20 usando 2,4-dic Ejemplo 175 eparación de (E) -3- (5-metil-2 - (fenilamino) pirimid ilamino) bencil-but-2 -enoato 1-246 1-246 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d .
Etapa 1 TBDMS 3 A una solución agitada de 1 (0.34 g, 2.08 mi nitrilo (5 mL) se le añadieron Cs2C03 (1.09 s), Xanthophos (0.024 g, 0.041 mmoles) , Pd2(dba)3 mmoles) y 2 (0.5 g, 2.1 mmoles) a temperatura atmósfera de N2.. Se purgó gas argón en la m ión durante 1 hora y se agitó a 90°C durante 1 rogreso de la reacción se monitoreó mediante T a de reacción se filtró a través de una almoha e, y el filtrado se concentró bajo presión reduc esto crudo se purificó mediante cromatografía en l de sílice para dar 3 (0.56 g, 29.16%) como un A una solución agitada de 3 (0.07 g, 0.19 -BuOH (1.5 mL) se le añadió anilina (4) (0.018 s) a temperatura ambiente. La mezcla de rea tó hasta 90 °C y se agitó durante 4 horas a ratura. El progreso de la reacción se m nte TLC. Después de la conclusión de los mater da, los volátiles se removieron bajo presión dar 5 (0.033 g, 55.9%) como un sólido amarill (DMS0-d6, 500 MHz) : d 10.45 (s, 1H) , 9.82 (s, 1 H) , 7.58-7.01 (m, 9H) , 4.50 (s, 2H) , 2.16 (s, 3 307 [M++l] .
Etapa 3 aterial crudo se purificó mediante cromatogr na de gel de sílice para dar 50 mg de una rica del compuesto del título. Esta mezcla en se trató con DBU (0.02 g, 0.127 mmoles) a tem nte. La mezcla de reacción se agitó durante 2 ratura ambiente, se inactivo con agua y se ext (2 x 10 mL) . La capa orgánica se separó, se se 4 anhidro y se concentró bajo presión reducida (0.05 g, 10%) como un sólido amarillo claro. 3, 500 MHz) : d 7.87 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.58- 7.34 (t, J" = 7.5 Hz, 1H) , 7.30-7.23 (m, 3H) , 7. Hz, 1H) , 7.08-6.96 (ra, 2H) , 6.40 (s, 1H) , 5.87 15.5 Hz, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 2.13 (s, 3H) , l. .0, 7.0 Hz, 3H) . 13C-RMN (CDC13, 125 MHz) : d , 158.4, 155.4, 145.3, 139.9, 138.9, 137.0, , 123.2, 122.4, 121.9, 121.2, 121.0, 119.3, 105.
El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 175 usando 4 ldime t i 1 s i 1 i loxi ) me t i 1 ) ani 1 ina en lugar d tapa 1. 1H-RMN <CDC13, 500 MHz) : d 8.19 (b (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.53 Hz, 2H) , 7.42-7.36 (m, 3H) , 7.28-7.22 ( -6.98 (m, 2H) , 6.54 (s, 1H) , 5.89 (ddf J Hz, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 2.15 (s; 3H) , 1.89 5, 7.0 Hz, 3H) . MS: m/e = 375 [M++l] .
Ejemplo 177 Preparación de N-metil-N- (3- (5-metil-2-ni lamino ) pi rimidin - 4 - i 1 amino ) benci 1 ) acri lam 220 A) 2, Xanthophos, Pd2(dba)3/ Cs2C03, CH3CN, 1 4, t-BuOH, 90°C, 4 horas; C) HC1 10 s), Pd2 (dba)3 (0.31 g, 0.33 turnóles), Xanthophos mmoles) y Cs2C03 (6.6 g, 20.0 mmoles) . La m ión se desgasificó después al purgar argón d y se calentó más a 100°C durante 12 horas. De nclusion de la reacción (monitoreada por TLC) , l acción se filtró a través de un lecho de Celi ado se concentró bajo presión reducida. El resultante se purificó mediante cromatogr na (60-120 mallas, gel de sílice; 20% de ace /hexano) para dar 3 (2.32 g, 56.71%) como un sol . 1H-RM (CDC13, 500 MHz) : d 8.01 (s, 1H) , 7.56 z, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.35 (t, J = 7.0 Hz , 1H) , 6.80 (bs, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 2.87 (s, 3H) , 2.30 (s, 9H) .
Etapa 2 dad para dar 5 (2.3 g, 85.82%) como sólido . 1H-RM (DMSO-ds, 500 MHz): d 10.32 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.45- 7.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.15-7.06 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 1.41, 1.34 (dos s, 9 420 (M++l) .
Etapa 3 A una solución agitada de 5 (0.05 mg, 0.11 M (5 mL) se le añadió HC1 al 37% (1.0 mL) y se ratura ambiente durante 30 min. Después usión de la reacción (monitoreada por TL iles se removieron bajo presión reducida.
Etapa 4 1-220 A una solución agitada de 6 (0.3 g es) en DC (12 mL) se le añadió TEA (0.10 es) y 7 (0.08 g, 0.88 mmoles) por goteo periodo de 5 minutos a -10°C bajo at te. La mezcla de reacción se agitó desp durante 5-10 minutos. Después de la con a reacción (monitoreada por TLC) , la me ción se enfrió rápidamente con agua helada extrajo con DCM (2 x 50 mL) . La capa de con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 J = 7.5 Hz, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 2.95 (s, 3H 3H) . MS : m/e = 374 (M++l) .
Ejemplo 178 Preparación de N-met i 1 -N- ( 4 - ( 5 -me t i 1 - 2 - ilamino) pirimidin-4 - i lamino) benc i 1 ) acrilam 219 1-219 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 177 usando ter-b obenc i 1 ( me t i 1 ) - carbamat o en lugar de 2 Ejemplo 179 aración de N- (5- (5-acetil-4- (4 -acriloil-3 , 4-dihi o [b] [1,4] oxazin-6-ilamino) pirimidin-2 -ilamino) pi il) -2 , 2 , 2 - trifluoro-N-metilacetamida 1-142 1-142 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d el ejemplo 42 usando 5-amino- uoroacetamido) piridina en lugar de 9 en la etapa /z 542.2 (ES+) , 540.2.2 (ES-).
Ejemplo 180 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20 usando N oindolina en lugar de 2 en la etapa 1. 450.1 (ES+) , 448.1 (ES- ) .
Ejemplo 181 Preparación de N- (3- (5-f luoro-2- ( 6 - ( 2 - me toxietoxi )piridin-3- ilamino) pirimidin- 4 ilamino) f enil) acrilamida 1-103 1-103 El compuesto del título se preparó de esquemas de reacción, etapas e interme Ejemplo 182 Preparación de N- (3 - (5-fluoro-2 - (4- (3- metilsulfonilpropoxi) fenil) aminopirimidin-4 - ilamino) fenil) acrilamida 1-97 1-97 El compuesto del título se preparó como una sa o con los esquemas de reacción, etapas e intermediarios ejemplo 20 usando 4- (3-metílsulfonilpropoxi) anilina en l etapa 2. ¾ RMN (CDC13 + traza de DMSO-de) d ppm: 1.95 s, 3H), 2.98 (m, 5H) , 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 5.45 (d Hz, 1H), 6.07 (m, 2H) , 6.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 7.70 El compuesto del título se preparó como una acuerdo con los esquemas de reacción, et mediarios descritos en el ejemplo 20 us euteriometoxi) piridin-3 -amina en lugar de 4 en H RMN (CDC13 + traza de DMS0-d6) d ppm: 5.78 (dd, Hz, 1H) , 6.40 (m, 2H) , 6.71 (d, J = 8.7 Hz , H) , 7.75 (dd, J = 2.7 y 8.7 Hz , 1H) , 7.82 (d, H) , 7.95 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 2.3 Hz , 1H) ; L (M+l) .
El intermediario 6 - (trideutratedmetoxi ) pi se preparó mediante el esquema de reacción .
NaH, CD3OD, temperatura ambiente, euteratedmetoxi)piridin-3-antina deseada (130 mg) . ¾ R N 3.30 (br, 2H) , 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H) .
Ejemplo 184 Preparación de N- (3 - (5- fluoro-2 (3 , 4 , 5 - etoxifenilamino) pirimidin-4 -iloxi) fenil) acrilami 1-148 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 98 usando 3 , 4 , 5-trimetoxianilina en lu a etapa 2. S : m/e 441 [M+l] .
El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 112 usando 2 , 4 -dicloro-5-metilpirimi de len la etapa 1 y anilina en lugar de 4 en H RMN (CDC13) d ppm: 1.97 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 6.47 (s, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 6.97 (t, J = 9.8 (s, 1H) , 7.24 (t, J = 10.36 Hz , 1H) , 7.27 (s, 1 = 10.64 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 10.48 Hz, 2H) , 7. .28 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H 59 (M+l) .
E emplo 186 reparación de 1- (3- (5-metil-2-fenilamino) irimidi ilamino (piperidin-l-il) rop-2 -en-ona 1-27 4.15 y 4.40-4.47 (m, 1H) , 5.49 y 5.70 (d, J = 1 = .92 Hz, respectivamente, junto con 1H) , 6.02 = 17.6 Hz , y d, J = 16.8 Hz y m respectivament H) , 6.75-6.85 (m, 1H) , 7.15 (t, J = 8 Hz, 2H) , 7 8.81 (s, 1H) ; LCMS; m/e 337.8 (M+l) .
Ejemplo 187 Preparación de 3 - (4 - (2 -acriloil- 1, 2 3 , 4-tetrahidroiso uinolin- 6 - ilamino) - 5 -metilpirimidin ilamino) bencensulfonamida 1-40 1-40 El compuesto del título se preparó de esquemas de reacción, etapas e interme Ejemplo 188 eparación de (S) -N- (3 - (5-fluoro-2 - ( tetrahidrofur i) piridin- 3 -ilamino) pirimidin-4 -ilamino) fenil) acr 1-54 1-54 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d 1 ejemplo 30 usando (S) -3 -amino-6- (tetrahidro )piridina en lugar de 4 en la etapa 2. MS : m Ejemplo 189 1-245 A) 2, ZnCl2/ DCE, t-BuOH (1:1), 0°C/ 30 min ra, se añadió 2 (0.858 g, 9.2 mmoles) seguido ón por goteo de trietilamina (1.03 g; 1.1 eq) CE/t-BuOH. Después de agitar durante 30 minu ntes fueron removidos bajo presión reducida y el isolvió en acetato de etilo (50 mL) y se 1 era. La capa orgánica se secó sobre sulfato d iltró y se concentró al vacío. El producto dese O como un sólido blanco después de la recristalÍ r de EtOAc/hexano (1:9), (2 g, 80%) .
Etapa 2 5 una solución de 3 (0.5 g, 1.82 mmo 8 g, 1.83 mmoles) en D F (10 mL) se le Etapa 3 6 A una solución de 6 (0.25 g, 0.63 mmoles) mL) se le añadió ácido trifluoroacético (2 m a se agitó a temperatura ambiente durante 1 ho ntes se removieron bajo presión reducida y el re vió en CH2C12, se lavó con solución acuosa de N se secó (Na2S0 ) , se filtró y se evaporó bajo ida para proporcionar la amina libre como u O .
Etapa 4 ato de sodio, se filtró y se evaporó bajo cida. El residuo se purificó m atografía por vaporización en gel de do (MeOH- EtOAc 5:95) como eluyente orcionar el compuesto objetivo 1-245. 1H R1 CD3OD) d 8.25 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7. 7H) , 6.90 (m, 1H) , 6.35 (m, 2H) , 5.75 (d 2.0 Hz, 1H) .
Ejemplo 190 Preparación de N- (3- (5-trif luorometil-2- ( xif enilamino) pir imidin- 4 - ilamino) fenil) acr 1-242 Ejemplo 191 Preparación de N- (4- (5- trifluorometil-2- (3- xifenilamino) irimidin-4 -ilamino) fenil) acrilamid 1-236 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d ejemplo 189 usando 3 -metoxianilina en lugar de 1 y 4 -amino-N- ter-butoxicarbonilanilina en lu a etapa 2. ¾ RMN (200 MHz , CD3OD) d 8.27 (s, 1 J = 6.0 Hz) 1H) , 7.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7. 7.07 (m, 2H) , 6.51 (m, 1H) , 6.44 (m, 2H) , 5.80 2.0 Hz, 1H) , 3.56 (s, 3H) .
Ejemplo 192 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d ejemplo 189 usando 3 -metoxianilina en lugar de 1 y 4 -aminofenilmetil-N- ter-butoxicarbonila de 4 en la etapa 2. ?? RMN (200 MHz, CD3OD) d 7.49 (d, J" = 8.0 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.0 Hz , 1 3H) , 6.60 (ra, 1H) , 6.34 . (m, 2H) , 5.75 (dd, J = H) , 4.51 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) .
Ejemplo 193 Preparación de N- (4-cloro-3 - (5- trifluorometil-2 -oxifenilamino) pirimidin-4 - ilamino) fenil) acrilamid H Ejemplo 194 Preparación de N- (3 - (5- trifluorometil-2- (3 - ifenilamino) pirimidin-4 -ilamino) fenil) metílacril 1-226 El compuesto del título se preparó de acuerdo mas de reacción, etapas e intermediarios descritos en e usando 3-metoxianilina en lugar de 2 en la etapa fenilmetil-N-ter-butoxicarbonilamina en lugar de 4 en la (200 MHz, CD30D) 58.31 (s, 1H) , 7.71-7.33 (m, 3H) , 7.2 6.57 (m, 1H) , 6.26 (d, J = 4Hz, 2H) , 5.69 (dd, J = 8.0 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 189 usando 3-a xipiridina en lugar de 2 en la etapa 1.
MHz, CD3OD) d 8.21 <s, 1H) , 7.90 -7.78 ( (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 6.40 (m, 2H) , 5.75 0, 2.0 Hz, 1H) , 3.81 (s, 3H) .
Ejemplo 196 Preparación de N- ( 4 - ( 5 - tri f luorome t i 1 - 2 - ( me to ip i r i din - 3 - i 1 amino )pirimidin-4- i lamino ) feni 1 ) acri lamida 1-214 Ejemplo 197 Preparación de 1- (3 - (5- trifluorometil-2 - (3- ifenilamino) pirimidin-4 -ilamino) fenil) -3 -metil-b 1-ona 1-225 1-225 El compuesto del título se preparó de acuerdo nas de reacción, etapas e intermediarios descritos en e sando 3-metoxianilina en lugar de 2 en la etapa 1 fenil) -3-metilbut-2-en-l-ona en lugar de 4 en la etapa 2 Hz, CDC13) d 8.33 (s, 1H) , 58.38 (s, 1H) , 7.99-7.77 (m, H) , 7.20-7.01 (m, 4H) , 6.68-6.60 (m, 2H) , 3.68 (s, 3H) , A) Boc20, NEt3, DMAP, DCM; B) NHMe (OMe ) -HC 0°C a temperatura ambiente; C) 4, THF, 0°C a tem nte; D) TFA, DCM.
Etapa 1 2 Dicarbonato de di- ter-butilo (6.54 g, 30 q.) se añadió a una solución de 1 (2.70 g, 20 mm (100 mL) que contenía Et3N (3.4 mL, 24 mmoles, P (122 mg, 1.0 mmoles, 5 molesl) . La mezcla te la noche bajo un tubo de secado de CaCl ntes se evaporaron y el residuo se dividió en L) y agua (50 mL) . La fase acuosa se extrajo se acidificó a pH 3 con HCl 1N y se extrajo c 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lav y salmuera y se secaron sobre NaS04. La conce , después a temperatura ambiente durante 2 horas álisis HPLC indicó que la reacción estaba compl a de reacción se vertió en 150 mL de agua fr cto se precipitó como un sólido blanco que se r con agua fría. El producto se secó en un horno te la noche para dar 3 (1.34 g, 75%) como u o .
Etapa 3 A una solución de 3 (546 mg, 1.95 mmo (3 mL) a 0°C bajo Ar se le añadió por goteo THF, 9.75 mL, 4.9 inmoles, 2.5 eq.) . La me ción- se agitó a 0°C durante 30 minutos y l ró el baño de enfriamiento y la reacción se Etapa 4 Una muestra de 400 mg de 5 se trató con 2: cido trifluoroacético, 1:3 y la solución resul a temperatura ambiente durante 15 minutos ntes se removieron al vacío y el residuo se lver en CH2C12 y se volvió a evaporar tres vec úo se recogió de nuevo en CH2C12 y la solución solución saturada de bicarbonato de sodio. La 2 se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se dar 6 como un sólido blanco que se usó directa iguiente reacción.
Ejemplo 198 Preparación de 1- (3 - (2 - (3 -metoxi-fenilamino) -5 luorometil-pirimidin-4-ilamino) -ciclohexil) -3-me ejemplo 189 usando 3 -metoxianilina en lugar de 1 y (d, 1) -cis-l- (3 -amino-ciclohexil) -3-metil-b en lugar de 4 en la etapa 2. ?? RMN (200 MHz, (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.19-7.0 (m, 3H) , 6.54 z, 1H) , 6.02 (s, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.75 (s, 3 H) , 2.10 (m, 1H) , 1.89-1.15 (m, 14H) .
(D,L) -cis-1- (3-amino-ciclohexil) -3 -met il-bu se preparó de acuerdo con el esquema de r s e intermediarios descritos abajo.
Boc20, Na2C03, acetona, H20; B) NHMe (O s, 1.2 eq) y la mezcla se agitó a 25°C durante l aporó la acetona y la capa acuosa se extrajo La capa acuosa se acidificó a pH 3 y el pitado se recogió y se lavó con agua. El pro en un horno de vacío durante la noche para dar %) como un sólido blanco.
Etapa 2 3 A una solución agitada de 2 (2.45 g, 10.1 mmol g, 10.6 mmoles, 1.05 eq) y clorhidrato de N-metil-N-m g, 10.6 mmoles, 1.05 eq) en CH2C12 (40 mL) a 0°C se ilamina (4.25 mL, 30.3 mmoles, 3 eq) . La mezcla se ag te 20 minutos y el baño se removió y se continuó agitan as a 25 °C. Después de enfriar rápidamente con agua,, el A una solución de 3 (1.23 g, 4.32 mmoles) L) a 0°C bajo argón se le añadió por goteo 4 (27 THF, 10.8 mmoles, 2.5 eq) . Después de compl on la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, emperatura ambiente durante 1 hora. La me ión se enfrió a 0°C y luego se inactivo con sol cítrico al 5% (5 mL) . Después de la dilución ezcla se extrajo con éter (2X) y las capas o nadas se lavaron con agua y salmuera y se secar . La evaporación dejó un residuo anaranjado ió a cromatografía en gel de sílice eluyendo co en hexanos para dar 5 (600 mg, 56%) como u llo claro.
Etapa 4 O H2N dar 6 como un sólido blanco que se usó directam icación adicional.
Ejemplo 199 Preparación de 1- (5- (5- trifluoronietil-2 - (3-xifenilamino) pirimidin-4 -il) amino- 1 , 3 -dihidroisoi il) -2 -propen-l-ona 1-132 1-132 El compuesto del título se preparó de acu squemas de reacción, etapas e intermediarios d ejemplo 189 usando 3 -metoxianilina en lugar de 1 y 2 - (N- er-butoxicarbonil ) -5-aminoisoindo de 4 en la etapa 2. MS m/e = 456 [M+l] .
El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 2 usando 5-fluo orop i r imidina en lugar de 1 y 3 - aminobenzo ugar de 2 en la etapa 1 y 2 - ( t er-butoxica inoisoindol ina en lugar de 4 en la et S (temperatura ambiente = 2.827(M+H)) 401.1 E emplo 201 Preparación de N- ( 3 - ( 5 - f luoro - 4 - ( ( 6 -i f luoromet i 1 )piridin-3-il) me ti lamino ) pirimi i lamino ) feni 1 ) acr i lamida 1-53 Ejemplo 202 Preparación de N- (3 - (4 - ( (2 , 3 -dihidrobenzofuran- etilamino) -5- fluoropirimidin-2 -ilamino) fenil) acr 1-6 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d l ejemplo 2 usando 5-fluoro-2 , 4 -dicloropirimi de 1 y 3 -aminometil -2 , 3 -dihidrobenzofurano en la etapa 1. LC/MS (temperatura ambiente = 2.81 .
Ejemplo 203 rdo con los esquemas de reacción, et rmediarios descritos en el ejemplo 20 us xibenc i 1 amina en lugar de 4 en la et S (temperatura ambiente = 2.801/ (M+ H) ) 39 Ejemplo 204 aración de N1 - ( 3 - ( 3 - ( 4 - ( 3 - acr i 1 ami do f en i 1 me t i lp i rimi din - 2 - i 1 amino ) f enoxi ) propi 1 ) - N5 -19- ( (3aR,4R,6aS) -2-oxohexahidro-lH-tieno d] imidazol-4 -il) -4,7, 10-trioxa-14- azanonadec i 1 ) glutaramida 1-215 A) TFA, DCM; B) N-biotinil-NH- (PEG) 2-C00 emperatura ambiente durante 24 horas. El sol io mediante evaporación giratoria para dar un -café (130 mg) que se usó sin purificación ente reacción. LC/MS (temperatura ambiente = 2. ) .
Etapa 2 1-215 ficación directa mediante cromatografí rización usando un gradiente de 10% de dio 40 mg de 1-215 como una película am S (temperatura ambiente = 2.654/(MH+) 961.3 Ejemplo 205 aración de N- (3- (3- (4- ( 3 -acrilamidof enilam me ti Ipirimidin - 2 - i lamino ) f enoxi ) propi 1 ) - 5 S,4S, 6aR) - 2 - oxohexahidro - 1H- tieno [3, 4-d] im 4 - il ) pentanamida 1-237 Ejemplo 206 reparación de (R) -N- (3 - (5- f luoro-2 - (3 - f luor tetrahidrofuran-3- iloxi ) f enilamino) pirimidi i lamino ) feni 1 ) acri lamida 1-316 1-316 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20, usando (R) -3-fl rahidrofuran- 3 - i loxianil ina en lugar de 4 a 2. XH R N {D S0-d6) d ppm : 1.85-2.00 ( (m, 1H) , 3.70-3.90 (m, 4H) , 4.90 (s, 1H) Ejemplo 207 reparación de 1 - ( 4 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 3 - f luoro - 4 oxietoxi) f enilamino) ir imidin- 4 - ilamino ) fen me t i lbut - 2 - en- 1 - ona 1-325 1-325 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 112, usando 4-aminob etilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-fl etoxietoxi) anilina en lugar de 4 en la e MN (DMSO-d6) d ppm : 2.01 (s, 3H) , 2.15 ( Hz, 3H) , 3.31 (s, 3H) , 3.66 ( dd , J = 3.64 Ejemplo 208 reparación de 1- (3- (5-f luoro-2- (3-f luoro-4-oxietoxi) f enilamino) pirimidin- 4 - ilamino) fen me t i lbu t - 2 - en - 1 - ona 1-323 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 112, usando 2 - (3-f luor xietoxi) anilina en lugar de 4 en la etapa Ejemplo 209 reparación de 1 - ( 4 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 3 - f luoro - 4 -oxietoxi) f enilamino ) pirimidin - 4 - ilamino ) fen me ti lprop - 2 - en - 1 - ona 1-324 1-324 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 112, usando 4-aminob etilo en lugar de 2 en la etapa 1, 3-fluor xietoxi) anilina en lugar de 4 en la eta uro de i sopropeni Imagne s io en lugar de 8 Ejemplo 210 reparación de 1 - ( 4 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 3 - f luoro - 4 oxietoxi) feni lamino ) pirimidin- 4 - i lamino ) fen me t i lbu t - 3 - en- 2 - ona 1-329 1-329 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 112, usan of eni lacetato de etilo en lugar de 2 en l - f luoro - 4 - ( 2 -metoxi etoxi ) ani 1 ina en lugar tapa 2 y bromuro de isopropenilmagnesio e Ejemplo 211 reparación de 1 - ( 4 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 3 - f luoro - 4 -oxietoxi) f enilamino) ir imidin- 4 - ilamino ) fen me t i lpent - 3 - en - 2 - ona 1-331 1-331 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos , en el ejemplo 112, usand ofeni 1 acetato de etilo en lugar de 2 en l - f luoro - 4 - ( 2 -metoxi etoxi ) ani 1 ina en lugar tapa 2. LH RMN (DMSO-d6) d ppm : 1.84 (d, Ejemplo 212 reparación de 1 - ( 3 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 3 - f luoro - 4 -oxietoxi) feni lamino ) pi rimidin - 4 - i lamino ) fen me t i lprop - 2 - en - 1 - ona 1-322 1-322 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 112, usando 1,3-fluor xietoxi) anilina en lugar de 4 en la eta uro de isopropeni Imagnes io en lugar de 8 reparación de 1- (3- (5-f luoro-2- (3-f luoro-4 oxietoxi) feni lamino ) pi rimidin - 4 - i lamino ) fen me t i lbut - 3 - en- 2 - ona 1-328 1-328 El compuesto del título se preparó de esquemas de reacción, etapas e interme ritos en ei emnl 112 , usan ofeni 1 acetato de etilo en lugar de 2 en l Ejemplo 214 reparación de 2 - ( ( 3 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 3 - f luoro - 4 me toxi e toxi ) feni lamino ) pir imidin - 4 - lamino) f enil) hidroxi) me til) acri loni tr i lo I - 1-326 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 107, usando 3-fluor xietoxi) anilina en lugar de 4 en la etapa (DMS0-d6) d ppm: 3.30 (s, 3H) , 3.62-3.65 ( Ejemplo 215 Preparación de 2 - ( (4 - (5- fluoro-2 - (3 - fluoro- metoxietoxi) enilamino) irimidin-4 - ilamino) fenil) (hidroxi) metil) acrilonitrilo 1-32 1-327 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 107, usando 4-aminob etilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-fl etoxietoxi) anilina en lugar de 4 en la e MN (DMS0-d6) d ppm: 3.30 (s, 3H) , 3.64 ( Ejemplo 216 Preparación de N- (3 - (2 - (4 -cloro-3 - (2 -hidroxi-2 metilporpoxi) fenilamino) -5- fluoropirimidin-4 - ilamino) fenil) acrilamida 1-249 1-249 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20, usando 4-clor oxi - 2 -met i lpropoxi ) ani 1 ina en lugar de 4 a 2. XH RMN (DMS0-d6) d ppm : 1.20 (s, 6H 2H) , 4.61 (s, 1H) , 5.75 (d, J = 11.4 H Ejemplo 217 aración de N- (3 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 3 - f luoro - 4 - ( 2 -hi 2 -me t ilpropoxi ) feni lamino) pirimidin -4 - i lamino ) fen 1 ) acr i lamida 1-315 1-315 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20, usando 3-fluor oxi-2-metilpropoxi) anilina en lugar de 4 a 2. XH RMN (DMSO-d6) d ppm : 1.19 (s, 6H 2H) , 4.62 (s, 1H) , 5.75 (d, J = 10.4 H Ejemplo 218 reparación de N- (3- (5-fluoro-2- (3-fluoro-4-hidroxipropan-2- iloxi ) feni lamino) pirimidin- ilamino) fenil) acrilamida 1-333 1-333 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20, usando 3-fluor oxi - 1 - me t i le toxi ) ani 1 ina en lugar de 4 a 2. XH MN (DMS0-d6) d ppm : 1.16 (d, J" 3H) , 3.40-3.46 (m, 1H) , 3.50-3.56 (m, 1H) Ejemplo 219 eparación de N- ( 3 -( 2 - ( 4 -( 2 , 3 - dihidroxipropox fluorofeni lamino) - 5 - f luoropirimidin- 4 - i lamino ) feni 1 ) acri lamida 1-334 1-334 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20, usando droxipropoxi ) - 3 - f luoroani 1 ina en lugar de a 2. ? RMN (D SO-d6) d ppm : 3.42(t, J = 3.7-3.8 (m, 1H) , 3.8-3.9 (m, 1H) , 3.9 Ejemplo 220 aración de N- (3- (2- (4-cloro-3- (l-hidroxi-2 -metilp iloxi) fenilamino) -5-foluoropirimidin-4 - ilamino) fenil) acrilamida 1-336 1-336 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d i ejemplo 20, usando 4-cloro-3- (l-hidroxi-2-meti oxi) anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H RMN : 1.22 (s, 6H) , 3.47 (d, J - 5.88 Hz, 2H) , 4.88 Hz, 1H) , 5.75 (dd, J = 3.24 y 10 Hz , 1H) , 6.25 Ejemplo 221 Preparación de N- (3 - (2 - (4 -cloro-3 - (1-hidroxipropa iloxi) fenilamino) - 5- fluoropirimidin-4 - ilamino) fenil) acrilamida 1-337 1-337 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d el ejemplo 20, usando 4-cloro-3- (l-hidroxip i) anilina en lugar de 4 en la etapa 2. ? RMN (D 1.18 (d, J = 6.12 Hz, 3H) , 3.40-3.47 (m, 1H) , 3 1H) , 4.20-4.30 (ra, 1H) , 4.82 (t, J = 5.6 Hz , I J = 1.88 y 10.08 Hz, 1H) , 6.25 (dd, J = 1.92 y 1 Ejemplo 222 aración de N- (3 - (2- (4- (2 , 3 -dihidroxipropoxi) fenil 5- fluoropirimidin-4 -ilamino) fenil) acrilamida 1-3 1-335 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d i ejemplo 20, usando 4 -( l-hidroxipropan-2 - iloxi ugar de 4 en la etapa 2. ¾ RM (D SO-d6) d J - 0.64 y 6.84 Hz , 2H) , 3.70-3.80 (m, 2H) , 3 H) , 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.88 (d, J = 4.76 (dd, J = 1.76 y 10.08 Hz , 1H) , 6.25 (dd, J" Hz, 1H) , 6.45 (dd, J = 10.08 y 16.88 Hz, 1H) , Ejemplo 223 paración de (R) -N- (3- (2- (4-cloro-3- ( tetrahidrofu iloxi) fenilamino) -5-fluoropirimidin-4- ilamino) fenil) acrilamida 1-341 1-341 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20, usando (R) -4-c rahidrof uran-3 - iloxi ) ani lina en lugar de 4 a 2. XH RMN (DMS0-d6) d ppm : 1.85-1.95 ( 2.15 (m, 1H) , 3.60-3.70 (m, 1H) , 3.73-3. 1 559 - '-?,. ?- '- Ejemplo 224 reparación de N- ( 3 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 3 - f luoro - 4 - o i - 2 -me t i lpropan - 2 - i lo i ) f eni lamino ) pi rim i lamino ) feni 1 ) acri lamida 1-332 1-332 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción/ etapas e interme ritos en el ejemplo 20, usando 3-fluor oxi - 2 -met i lpropan- 2 - i loxi ) ani 1 ina en luga a etapa 2. H RMN (DMSO-d6) d ppm : 1.13 ( (d, J = 5.84 Hz, 2H) , 4.86 (t, J = 5.84 H Ejemplo 225 Preparación de N- (3- (2- (3 - (2,3- hidroxipropoxi ) f enilamino) - 5 - f luoropirimid i lamino ) feni 1 ) acri lamida 1-339 1-339 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20, usando droxipropoxi ) ani 1 ina en lugar de 4 en la e MN ( eOD) d ppm : 3.59-3.69 (m, 2H) , 3.88-3 E emplo 226 reparación de N- ( 4 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 3 - f luoro - 4 me toxie to i ) £ eni lamino ) pirimidin-4- ilamino) fenil) acri lamida 1-351 1-351 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20, usando xicarbonilamino- 4 - aminoani 1 ina en lugar d etapa 1 y 3 - f luoro- 4 - ( 2 -metoxietoxi ) ani 1 r de 4 en la etapa 2. ?? RMN (DMS0-d6) Ejemplo 227 eparación de 2 - ( ( 3 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 6 - ( 2 - hidro me ti lpropoxi )piridin-3- i lamí no) pirimidin-lamino ) feni 1 ) (hidroxi ) metil ) acrilonitrilo I 1-312 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 107, usando 3-amin oxi - 2 -met i lpropoxi ) ir idina en lugar de 4 Ejemplo 228 Preparación de 4 - (4 - (4 - (3 -acrilamidofenilamino) - ropirimidin- 2 -ilamino) fenoxi) -N-nietilpicolinamid 1-342 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d el ejemplo 20, usando 4- ( -aminore picolinamida en lugar de 4 en la etapa 2. LC/ .
Ejemplo 229 Preparación de (R) -1- (3 - (3 - fluoro-4 - (2 -los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 20, usando (R) xicarboni 1_=_3 - aminop iper idina en lugar de 2 a 1 y 3-f luoro-4- (2-metoxietoxi) anilina e en la etapa 2. LC/MS (M+H) 434.1.
Ejemplo 230 Preparación de (R) -1- (3- (4- ( 2 - xietoxi) f eni lamino) pirimidin-4- i lamino) pip 1 - il ) prop - 2 - en - 1 - ona 1-345 1-345 Ejemplo 231 Preparación de 4 - (4 - (4 - (3 -acrilamidofenilamino) fluoropirimidin-2 - ilamino) fenoxi) piridina 1-34 1-346 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios l ejemplo 20, usando 4 - (4 -aminofenoxi ) iridina 4en la etapa 2. LC/ S (temperatura amb /(M+H)) 500.2.
Ejemplo 232 aración de 1- ( (R) -3 - (5- luoro-2 - (4 - ( (S) - tetrahid oxi) fenilamino) pirimidin-4 -ilamino) piperidin-l-il los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo . 20, usando (R) xicarbonil-3-aminopiperidina en lugar de 2 a 1 y 4 - ( S ) - ( te t rahidrofuran- 3 - i loxi ) añil r de 4 en la etapa 2. LC/MS (M+H) 428.3.
Ejemplo 233 Preparación de 1 - ( ( R) - 3 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 4 - ( ( R etrahidrofuran-3-iloxi) f eni lamino ) p irimidi i lamino ) piperidin-l-il)prop-2-en-l - ona I - 3 1-348 Ejemplo 234 eparación de N- (3 - (2 - (2 , 3 -dihidrobenzo [b] 1, 4] diox ino) -5-fluoropirimidin-4 -ilamino) fenil) acrilamid 1-349 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d el ejemplo 20, usando 6-am robenzo [jb] 1 , 4] dioxano en lugar de 4 en la e (M+H) 408.
Ejemplo 235 Preparación de 1- (6- (4- (3 -cloro-4 - (piridin-2 -ilmetoxi) fenilamino) -5- fluoropirimidin-2 -ilamino) ritos en el ejemplo 35, usando 3-c idin- 2 - i lme toxi ) ani 1 ina en lugar de 2 en l LC/ S (M+H) 533.1.
Ejemplo 236 Preparación de N- (3- (5-ciano-2- (3-f luoro-4- me toxie toxi ) fenilamino) pir imidin - 4 - i lamino ) feni 1 ) acri lamida 1-350 1-350 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme Ejemplo 237 eparación de N- (3- (5- trifluorometil-2- (3-fluoro- xietoxi) fenilamino) pirimidin-4 -ilamino) fenil) acr 1-352 1-352 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d ejemplo 189 usando 3 -fluoro-4 - (2 -metoxietoxi ) an de 2 en la etapa 1. LC/MS (M+H) 492.1.
Ejemplo 238 ración de N- (3- (2- (4-cloro-3- (2 -metoxietoxi) feni de 4 en la etapa 2. XH RMN (DMSO-d6) d pm: 3.60 (t, J = 4.56 Hz, 2H) , 3.88 (t, J = 3.48 (ddf J = 4.36 y 10.0 Hz, 1H) , 6.24 (dd, J = 1.8 H) , 6.44 (dd, J = 4.36 y 10.0 Hz, 1H) , 7.13 (d, H) , 7.28 (t, J = 8.04 Hz, 1H) , 7.33 (dd J = 2. H) , 7.41 (d, J = 7.96 Hz , 1H) , 7.47-7.49 (m, 2 H) , 8.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 9.27 (s, 1H) , 10.12 (s, 1H) ; LCMS: m/e 458.0 (M+l) .
Ejemplo 239 Preparación de N- (3- (5-£luoro-2- (6- (2 -hidroxi-2 metilpropoxi) piridin-3 -ilamino) pirimidin-4- ilamino) fenil) acrilamida 1-313 H) , 7.48 (d, J = 7.8 Hz , 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.9 2 y 8.92 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 3.68 Hz , 1H) , 8. 2 Hz, 1H) , 9.06 (s# 1H) , 9.41 (s, 1H) , 10.1 m/e 439.0 (M+l) .
Ejemplo 240 Preparación de N- (3 - (5- fluoro-2 - (3 - fluoro-4 - (3 (metilsulfonil) propoxi) fenilamino) pirimidin-4 - ilamino) feni1 ) acrilamida 1-318 1-318 El compuesto del título se preparó de esquemas, etapas e intermediarios de ejemplo 20, usando 3-fluor 9.44 (S, 1H) , 10.12 (s, 1H) ; LCMS : m/e ) · Ejemplo 241 reparación de 1 - ( 3 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 3 - f luoro - 4 -oxietoxi) f enilamino) pirimidin- 4 - ilamino) fen me t i lpent - 3 - en - 2 - ona 1-330 1-330 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 112, usan Ejemplo 242 Preparación de N- (3- (2- (4-cloro-3 - (2 , 3 - dihidroxipropoxi) fenilamino) -5- fluoropirimidin- ila ino) fenil) acrilamida 1-353 1-353 El compuesto del título se preparó de acu esquemas de reacción, etapas e intermediarios d .
K2C03/ MP, temperatura ambiente, 45 minuto Etapa 1 Una solución de 2 (200 mg, 0.77 mmoles) , 1 mmoles), Pd(OAc)2 (17.3 mg, 0.07 mmoles) , BINAP mmoles) y Cs2C03 (630 mg, 1.9 mmoles) en sificado (el tolueno se purgó con N2 dur os) , se calentó durante 16 horas a 100 °C bajo a . La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó c L) y se filtró a través de Celite®. El filtrado agua (5 mL) y salmuera (3 mL) , se secó sobre N ó y se concentró bajo presión reducida para da %) como un sólido amarillo. os. La reacción se dejó llegar a la tem nte y se agitó a esta temperatura durante 3 ho a de reacción se concentró bajo presión reduci úo se inactivo con agua (5 mL) , se basificó con C03 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 m ctos combinados se lavaron con agua (5 mL) y saí se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo ida para obtener 4 (200 mg, 88%) como un lo .
Etapa 3 una solución agitada de 4 (240 ración a través de un embudo Buchner. El avó con agua fría, se disolvió en EtOAc (2 asificó usando trietilamina y se lavó con salmuera (1 mL) , se secó sobre Na2S04 entró bajo presión reducida. El resi ficó mediante HPLC preparativa para uesto del título (45 mg, 15.5%) como un co. ?? R N (DMSO-d6) d ppm : 3.43 -3.50 ( -3.85 (m, 2H) , 3.89-3.92 (m, 1H) , 4.65 ( Hz, 1H) , 4.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 5.76 ( y 10.04 Hz, 1H) , 6.26 (dd, J = 1.92 y 16 6.46 (dd, J = 10.08 y 16.92 Hz , 1H) , 7.1 72 Hz, 1H) , 7.30 (t, J = 8.08 Hz , 1H) , 7. 2H) , 7.46 (dd, J = 2.2 y 8.72 Hz, 1H) , 7.5 04 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 8.14 (d, J - 9.24 (s, 1H) , 9.48 (s, 1H) , 10.13 (s, 1H) a; B) H2, Ra Ni, metanol, 2 h.
Etapa 1 A una solución agitada de 2' (0.640 g, 3.7 F (20 mL) se le añadieron 1' (0.5 g, 3.7 mmole g, 4.1 mmoles) y Et3N (0.73 g, 5.6 mmole fera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a ó DIAD (0.84 g, 4.1 mmoles). La mezcla de rea llegar a la temperatura ambiente y se agitó d La reacción se inactivo con agua, se extr to de etilo (3 x 10 mL) , y los extractos combi on con agua y solución de salmuera (5 mL cada u úo obtenido después de la concentración bajo ida se purificó mediante cromatografía en column sfera de H2 (presión de vejiga) durante 16 ezcla de reacción se filtró a través de u ® elite , y el filtrado se concentró bajo cida. El residuo se diluyó con HCl 1.5 N lavó con acetato de etilo (5 mL) para rezas orgánicas. La capa acuosa se basif ción de NaHC03 {5 mL) , se extrajo con ace o, se lavó con agua (2 mL) y salmuera (2 ecó sobre Na2S0 anhidro. La filtración concentración bajo presión reducida dieron 6.9%) como un líquido café.
Ejemplo 243 eparación de (S) -N- (3- (2- (4-cloro-3- (tetrahidrofu iloxi) fenilamino) -5- fluoropirimidin-4 - ilamino) fenil) acrilamida 1-354 E emplo 244 paración de (N- (3- (5-fluoro-2- (3-fluoro-4- ( ( (2S, idroxipirrolidin-2 -il)metoxi) fenilamino) pirimidi ilamino) fenil) ac ilamida 1-355 1-355 El compuesto del título se preparó de acu squemas de reacción, etapas e intermediarios d A) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2C03 , tolueno, 110°CÍ A, CH2C12, temperatura ambiente, 1 hora; C) (Bo os, luego cloruro de acriloilo, 2C03, NMP, os; D) HF (49% de solución acuosa) , CH3CN, tem nte, 2 horas E) TFA, DCM, temperatura ambi .
Etapa 1 Una solución de 2 (0.50 g, 1.13 mmoles) , 1 (0.3 S) , Pd(OAc)2 (0.0025 g, 0.1 mmoles), BINAP (0.0035 g, 0.0 G¾ (0.92 g, 2.8 mmoles) en tolueno dsgasificado (el t con N2 durante 30 minutos) se calentó a 100°C durante atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió, se d A una solución de 3 (0.3 g, 0.44 mmoles) en ) ) se le añadió Pd/C (0.030 g, 10% p/p) y la m ión se dejó agitar bajo atmósfera de H2 (b ratura ambiente durante 16 h. La mezcla de rea ® ó a través de una almohadilla de Celite y se c presión reducida para dar 4 (0.19 g, 67.6%) o amarillo.
Etapa 3 A una solución agitada de 4 80.1 g, 0.15 mm (l.OmL) a temperatura ambiente se le añadió anhíd 6 g, 0.212 mmoles) y la mezcla de reacción se ratura ambiente durante 60 minutos. Después se on reducida. El residuo obtenido se suspendió (5 mL) , se añadió a éste Et3N y se extrajo con tilo (2x10 mL) . El extracto de acetato d nado se lavó con agua (5 mL) , salmuera (5 mL) , Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El urificó más mediante cromatografía en column ol/cloroformo: 4/96) para dar 5 (0.075 g, 71.4%) o amarillo.
Etapa 4 A una solución de 5 (15 mg, 0.02 mmoles) en aceto adió HF (solución acuosa al 49%, 0.0048 mL, 0.024 mmole zcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante A una solución agitada de 6 (0.008 g, 0.013 m (0.024 mL) se le añadió TFA (0.016 mL) a 0°C. La ión se dejó llegar a la tenperatura ambiente y se agitó más. Se concentró después y se agitó con NaHC03 al 10% Se extrajo con EtOAc (2x2 mL) y el extracto de EtOAc co con salmuera (1 mL) , se secó sobre Na2S04 y se conce ?? reducida. El residuo crudo se purificó más tografía en columna (S1O2, metanol/cloroformo: 2/98) y icó mediante TLC preparativa para dar el compuesto del 1% de pureza por HPLC, y 79% de pureza por LCMS) como o. LCMS: m/e 483 (M+) .
El compuesto 2 se preparó de acuerdo con los es ión, etapas e intermediarios descritos abajo. , temperatura ambiente, 5 horas; C) TBDMS-Cl, i temperatura ambiente, 16 horas; D) solución LAH -20°C, 20 minutos; E) DIAD, PPh3 , Et3N, THF, 1 , Pd/C, metanol, temperatura ambiente, 16 horas.
Etapa 1 eOOC'' r A una solución agitada de 1' (2 g, 15.26 mm adió una solución preparada al añadir cloruro de ) a metanol (20 mL) . La mezcla de reacción se c jo durante 5 horas. Después de concluir la reac ó el metanol bajo presión reducida para dar 2' ora (3.0 g) que se usó como tal en la s ión .
Etapa 2 icó mediante cromatografía en columna (Si02/ de acetato de etilo) para dar 3' (3.2 g, 64%) o blanco.
Etapa 3 Boc 4' A una solución agitada de 3' (3 g, 12.24 mm (30 mL) se le añadió imidazol (1.2 g, 18.36 do por cloruro de TBDMS (1.84 g, 12.24 g) . Se ndo durante 16 horas. La mezcla de reacción s cetato de etilo (50 mL) y la capa de acetato de ó . Se lavó con agua (5 mL) , solución de salmuer e secó sobre Na2S04. La filtración segu ntración bajo presión reducida ofreció un residu icó mediante cromatografía en columna (Si02/ ratura durante 15 minutos después de lo cual se solución de Na2S04. La masa de reacción se ® s de Celite y el filtrado se concentró bajo ida. El residuo se diluyó con acetato de etilo ecó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concen on reducida para dar 5' (0.3 g, 65%) como un oro .
Etapa 5 TBDMS A una solución agitada de 5' (0.1 g, 0.3 mm (6 mL) se le añadieron 6' (0.047 g, 0.3 mmole g, 0.64 mmoles) y Et3N (0.48 g, 0.48 mmol fera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a Etapa 6 TBDMS A una solución de 7' (0.1 g, 0.21 mmo ol (5 mL)) se le añadió Pd/C (0.010 g, 10% p/ a de reacción se dejó agitar bajo atmósfer ga) a temperatura ambiente durante 16 h. La m ión se filtró a través de una almohadilla de C ncentró bajo presión reducida para dar 2 (0.085 un aceite viscoso parduzco. Se usó en la s sin purificación adicional.
Ejemplo 245 Preparación de 2- (2- (4- (4- (3 -acrilamidofenilamino ropirimidin-2 -ilamino) -2-fluorofenoxi) etoxi) etilc A) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2C03, tolueno, 110°C, H2C12/ temperatura ambiente 1 hora; C) (Bo espués cloruro de acriloilo, K2C03, NMP, Etapa 1 NHBoc Na2S04. La filtración seguida por concentrac on reducida ofreció un residuo que se lavó o para dar 3 (0.049 g, 50%) como un sólido café.
Etapa 2 A una solución agitada de 3 (0.047 g, 0.0762 m seco (3 mL) a 0°C se le añadió CF3C00H (1.0 mL) y la ión se agitó a 0°C durante 30 min. La reacción se de ó mperatura ambiente y se agitó a ésta durante 1 h. Se presión reducida y el residuo se inactivo con solución J) . Los contenidos se extrajeron con acetato de etilo (3 tracto de EtQAc combinado se lavó con agua (10 mL) se í.6n de ácido cítrico al 10% (3x10 mL) . El extracto A una solución agitada de 4 (0.028 g, s) en NMP (1.0 mL) a temperatura ambiente se l )20 (0.016 g, 0.07404 mmoles) y la mezcla de rea a temperatura ambiente durante 30 min. Se enfr le añadió K2C03 (0.051 g, 0.372 mmoles) y cí loilo (0.0067 g, 0.07404 mmoles) y la mezcla de gitó a 0°C durante 30 min. La mezcla de rea ió por goteo a una solución en agitación y fría 0%. Después de que se concluyó la adición, la gitó durante otros 30 minutos a 0°C y el sólido filtración a través de un embudo Buchner. El s con agua fría, hexano y se disol ol : diclorometano (50:50, 5 mL) y se concent ión reducida. El residuo obtenido se suspendió (3 mL) , se le añadió Et3N y se extrajo con ac o (2x5 mL) . El extracto de acetato de etilo comb Hz, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 10.15 ( m/e 571.1 (M+l) .
El intermediario 2 se preparó de acuerdo mas de reacción, etapas e intermediarios d .
V 2' 4 2 A) (Boc)20, NaOH acuoso, temperatura ambi ; B) DIAD, PPh3 , Et3N, THF seco, temperatura amb a de reacción se agitó a temperatura ambiente du . Se concentró bajo presión reducida, se di (20 mL) y se extrajo con EtOAc (4x50 mL) . El ex combinado se lavó con agua (50 mL) , salmuera . có sobre Na2S0 para dar 2' (3.2 g, 82%) como u so .
Etapa 2 NHBoc 4' A una solución agitada de 2' (0.38 g es) en THF (6 mL) se le añadieron 3' (0.29 es) , PPh3 (0.534 g, 2.0361 mmoles) y Et3N (0 6 mmoles) bajo atmósfera de N2. La me ción se enfrió a 0°C y a ésta se le añad il g, 2.0361 mmoles) . La mezcla de reacción Etapa 3 NHBoc 2 A una solución de 4' (0.360 g, 1.0456 mm l (10 mD) se le añadió Pd/C (0.072 g, 20% p/ a de reacción se dejó agitar bajo atmósfera de presión de hidrógeno) a temperatura ambiente du La mezcla de reacción se filtró a través adilla de Celite® y se concentró bajo presión dar 2 (0.28 g, 85%) como un aceite viscoso pardu n la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 246 eparación de N1- (2- (2 - (4- (4- (3-arilamidofenilamin ropirimidin-2 -ilamino) -2-fluorofenoxi) etoxi) etil) 8- ( (3aR, 4R, 6aS) -2 -oxohexahidro-1- tieno [3 , 4-d] imi of enoxi ) etoxi ) et i 1 carbamato (1-356, descr jemplo 245) en lugar de 1-45 en la etapa (DMSO-d6) d ppm: 10.1 (s, 1H) , 9.87 (s, 1H) 1H) , 8.09 (d, KK=4.1 Hz, 1H) , 7.86 (s, 1H) J = 5.5 Hz, 1H) , 7.66 (ra, 3H) , 7.48 (dd, .8 Hz, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 7.21 (t, J = 7.11 (d, J" = 9.2 Hz, 1H) , 6.90 (t, J" = 6.34 (m, 2H) , 6.14 (dd, J = 2.3 y 17.0 H (dd, J" = 2.3 y 17.0 Hz, 1H) ,4.20 (dd, J Hz, 1H) , 3.99 (m, 3H) ,3.61 (m, 2H) , 3.12 Hz, 2H) , 2.97 (m, 9H) , 2.72 (m, 2H) , 2. 1.95 (m, 9H) , 1.1-1.6 (m, 18H) ; LCMS : m/ . * Ejemplo 247 eparación de N- ( 3 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 3 - f luoro - 4 - ( metoxietoxi) etoxi) - fenilamino) pirimidin- 4 2 DIAD, PPh3/ Et3N, THF seco, temperatura ra; B) H2, Pd/C, metanol, temperatura ambiente, 1 d(OAc)2, BINAP , Cs2C03, tolueno, 110°C, 6 horas; 2/ temperatura ambiente, 1 hora; E) (BOC)20, 30 ? K2C03, NMP, 0°C, 15 min. te 1 hora. Se inactivo con agua, se extrajo con tilo (3x5 mL) y el extracto de EtOAc combinado gua y solución de salmuera (5 mL cada una) . El ido después de la concentración bajo presión red icó mediante cromatografía en columna (Si02, pet/acetato de etilo, 7/3) para dar 3 (0.61 g, 6 lido blanco.
Etapa 2 4 A una solución de 3 (0.6 g, 2.31 mmoles) e L) ) se le añadió Pd/C (0.060 g, 10% p/p) y la m ión se dejó agitar bajo atmósfera de H2 (pr a) a temperatura ambiente durante 16 horas. L eacción se filtró a través de una almohadilla de concentró bajo presión reducida para dar 4 ( 059 mmoles) y Cs2C03 (0.969 g, 2.95 mmoles) en sificado (el tolueno se purgó con N2 durante 30 lentó a 110°C durante 16 horas bajo atmósfera de a de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (20 con agua (10 mL) , salmuera (10 mL) y se se . La filtración seguida por concentración bajo ida ofreció un residuo que se purificó más tografía en columna (Si02/ 60-120, éter pet/ac 5/5) para dar 6 (0.350 g, 55%) como un sólido a Etapa 4 A una solución agitada de 6 (0.3 g, 0.56 Etapa 5 1-359 A Lina solución enfriada de 7 (0.1 g, 0.23 mmole mL) a aproximadamente 0°C se le añadió K2Q03 (0.15 g, 1.1 ro de acriloilo (0.0022 g, 0.25 mmoles) y la mezcla de re a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se a a una solución fría y en agitación de NaHO¾ al 10%. D uir la adición, la solución se agitó durante otros 30 y el sólido se aisló por filtración a través de un embud ólido se lavó con agua fría, hexano y se dis ol : diclorometano (50:50, 25 mL) y se concentró baj ida . El residuo obtenido se suspendió en agua fría (3 m ??, 1H), 7.93 <s, 1?), 8.10 (d, J = 3.44 Hz, 1H) , 9.20 (s, 1H), 10.14 (s, 1H) ; LCMS: m/e 486.1 (M+l) .
Ejemplo 248 paración de (S) -N- (3- (2- (4-cloro-3- (1-hidroxipro iloxi) fenilamino) -5-fluoropirimidin-4- ilamino) fenil) acrilamida 1-357 1-357 El compuesto del título se preparó de acuerdo mas de reacción, etapas e intermediarios descritos abajo. apal ? nTRnMq etapí A) TBDMSCI, imidazol, CH2C12, 0°C, 2 horas; Et3N, THF seco, temperatura ambiente, 1 hora; l de Raney, MeOH, 2 horas; D) Pd(OAc)2/ BINAP, no, 110°C, 6 horas; E) TFA, CH2C12/ temperatura a a; F) (BOC)2°, 30 minutos, luego K2C03, NMP, 0°C, Etapa 1 Á .OTBDMS HO 2 A una solución agitada de 1 (1 g, 13.1 mm se le añadió a 0°C, imidazol (0.875 g, 13.1 m ro de ter-butildimetilsililo (1.98 g, 13.1 mmol vo la misma temperatura durante 2 horas, y a de reacción se filtró y se concentró. El re icó mediante cromatografía en columna (alúmina pet/acetato de etilo, 7/3) para dar 2 (1.4 g, 5 íquido incoloro. durante 1 h. inactivo con agua, se ext to de etilo (3x5 mL) y el extracto de EtOAc comb con agua y solue-ión de salmuera (5 mL) cada u úo obtenido después de la concentración bajo ida se purificó mediante cromatografía en column 0, éter pet/acetato de etilo, 7/3) para dar 4 ) como un aceite amarillo.
Etapa 3 5 A una solución de 4 (2 g, 5.7 mmoles) en mL) ) se le añadió níquel de Raney (3 g) . La m ión se dejó agitar bajo atmósfera de H2 (pr a) a temperatura ambiente durante 2 horas. La m ión se filtró a través de una almohadilla de C oncentró bajo presión reducida y el residuo se uerdo con la etapa 1 del ejemplo 20, 1 (0.213 s), Pd(0Ac)2 (0.014 g, 0.063 mmoles) , BINAP (0. mmoles) y Cs2C03 (0.511 g, 1.5 mmoles) en sificado (el tolueno se purgó con N2 durante 30 i lentó a 110°C durante 16 horas bajo atmósfera de a de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (20 con agua (10 mL) , salmuera (10 mL) y se se . La filtración seguida por concentración bajo ida ofreció un residuo que se purificó más tografía en columna (Si02/ 60-120, éter pet/ac , 7/3) para dar 7 (0.15 g, 38.4%) como un llo.
Etapa 5 4 y se concentró bajo presión reducida para dar .7%) como un sólido blanco.
Etapa 6 1-357 Una solución agitada de 8 (0.085 g, 0.21 mm (2.0 mL) se enfrió a 0°C y a ésta se le añadió K2C .l mmoles) y cloruro de acriloilo (solución 1M mL, 0.21 mmoles) y la mezcla de reacción se agi te 30 min. La mezcla de reacción se añadió por solución fría y en agitación de 10% de aHC03. uir la adición, la solución se agitó durante os a 0°C y el sólido se aisló por filtración a t 3H) , 3.40-3.47 (m, 1?) , 3.50-3.56 (m, 1H) , 4.20- 4.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 5.75 (dd, J = 1.88 y 1 6.25 (dd, J = 1.92 y 16.92 Hz, 1H) , 6.45 (dd, J .92 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 8.76 Hz, 1H) , 7.29 (t, 1H) , 7.40-7.44 (m, 3H) , 7.52 (d, J = 8.44 Hz , 1 1H) , 8.12 (d, J = 3.64 Hz, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 10.12 (s, 1H) ; LCMS: m/e 458.0 (M+l) .
Ejemplo 249 eparación de (R) -N- (3 - (2 - (4 -cloro-3 - (1-hidroxipro iloxi) fenilamino) -5-fluoropirimidin-4 - 1-358 H) , 8.12 (d, J = 3.64 Hz, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 10.12 (s, 1H) ; LCMS: m/e 458.0 (M+l) .
Ejemplo 250 eparación de (E) -4 - (dimetilamino) -N- (3 - (5 -metil-lilamino) pirimidin-2 -ilamino) fenil ) but-2 - enamida 1-360 El compuesto del título se preparó de los esquemas de reacción, etapas e interme ritos en el ejemplo 3 usando cloruro de et i lamino) but - 2 - enoilo en lugar de clor loilo en la etapa 3. XH RMN (DMSO-d6) d pp 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H J = 7.8 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.31-7.26 ( Ejemplo 251 ocólo de ensayo Omnia para la evaluación de la p contra BTK A continuación se describe el protocolo WT y EGFR-T790M/L858R y luego siguen las condic ivos optimizadas para protocolo BTK.
La mecánica de la plataforma de ensayo se por el vendedor (Invitrogen, Carlsbad, CA) en en la siguiente nvitrogen. com/content . cfm?pageid=11338 nvitrogen . com/site/us/en/home/Products-and-ces/Applications/Drug-Discovery/Target-and-Lead-ificatión-and-Validation/KinaseBiology/KB-Biochemical-Assays/Omnia-Kinase-Assays . html .
Brevemente, soluciones 10X de EGFR- T (PV rogen y EGFR-T790M/L858R (40350) de BPS Bioscie estos diluidos en serie se prepararon en 50% eacciones de cinasa se iniciaron con la adición a mezcla de substrato de péptidos ATP/Tyr-S oreó cada 30-90 segundos durante 60 mi 0/Xem 85 en un lector de placa Synergy4 de oski, VT) . Al concluir cada ensayo, las c eso de cada pocilio se examinaron para ciné ión lineal y estadística de ajuste (R2, 95% de i onfianza, suma de cuadrados absolutos) . La v ial (0 minutos a -30 minutos) de cada reac minó a partir de la pendiente de una gráfica des de fluorescencia relativa contra el tiempo ( ego se graficaron contra la concentración de i estimar la IC50 a partir de log [inhibidor] esta, modelo de Pendiente Variable en GraphPad Pad Software (San Diego, CA) . cionaron una IC50<10 nM; los compuestos que tienen una ada como "B" proporcionaron una IC5010-100 nM; los compu una actividad designada como "C" proporcionaron una IC nM; los conpuestos que tienen una actividad designada cionaron una IC50 de 1,000-10,000 nM; y los compuestos q idad designada como "E" proporcionaron una IC5o=10,000 nM.
Tabla 6 Datos de inhibición de BTK Compuesto # Inhibición de BTK 1-72 A 1-73 A 1-74 A 1-75 A 1-76 A 1-77 A 1-78 A 1-79 A 1-80 A 1-81 A 1-82 A 1-83 A 1-84 A 1-85 B 1-86 A 1-87 A 1-88 A 1-89 A 1-90 A 1-91 A 1-92 A 1-93 A 1-94 A 1-95 A 1-96 A 1-97 A 1-98 C 1-99 A - Compuesto # Inhibición de BTK 1-116 A 1-117 A 1-118 A 1-119 B 1-120 A 1-121 A 1-122 A 1-123 B 1-124 A 1-125 A 1-126 A 1-127 B 1-128 A 1-129 A 1-130 A 1-131 A 1-132 A 1-133 A 1-134 A 1-135 A 1-136 A 1-137 C 1-138 A 1-139 A 1-140 A 1-141 A 1-142 A 1-143 A Compuesto # Inhibición de BTK 1-160 A 1-161 A 1-162 A 1-163 B 1-164 A 1-165 A 1-166 A ?-167 A 1-168 A 1-169 A 1-170 A 1-171 A 1-172 A 1-173 A 1-174 A 1-175 C 1-176 A 1-177 A 1-178 A 1-179 C 1-180 A 1-181 A 1-182 A 1-183 A 1-184 A 1-185 A 1-186 A 1-187 B Compuesto # Inhibición de BTK 1-204 A 1-205 B 1-206 E 1-207 A 1-208 A 1-209 A 1-210 A 1-211 D 1-212 D 1-213 E 1-214 B 1-215 A 1-216 C 1-217 A 1-218 A 1-219 A 1-220 A 1-221 B 1-222 B 1-223 E 1-224 B 1-225 C 1-226 B 1-227 A 1-228 A 1-229 B 1-230 A 1-231 C Compuesto # Inhibición de BTK 1-312 A 1-313 A 1-315 A 1-316 A 1-318 A 1-321 A 1-322 A 1-323 C 1-324 A 1-325 C 1-326 A 1-327 A 1-328 A 1-329 A 1-330 B 1-331 B 1-332 A 1-333 A 1-334 A 1-335 A 1-336 A 1-337 A 1-339 A 1-341 A 1-342 A 1-343 B 1-344 A 1-345 A Ejemplo 253 Ensayo celular Ramos BTK Los compuestos 1-2, 1-4 e 1-7 yados en células de linfoma de Burkit s . Células Ramos fueron cultivadas en sus atraces T225, centrifugadas, resuspendidas e medio libre de suero e incubadas durante ñadió compuesto a células Ramos en medio I o hasta una concentración final de 1, 0.1, I µ? . Las células Ramos fueron incuba uesto durante 1 hora, lavadas de n spendidas 100 ul de medio libre de suero las fueron después estimuladas con 1 µ9 -humano F(ab')2 de cabra y se incubaron e nte 10 minutos para activar las v lización del receptor de células B. Despué uestos seleccionados de esta invención yo de inhibición celular Ramos BTK. Los ompuesto corresponden a los números de co la tabla 5. Los compuestos que tien vidad designada como "A" proporcionaron una los compuestos que tienen una actividad de "B" proporcionaron una IC50 10 - 100 n uestos que tienen una actividad designada c orcionaron una IC50 de 100-1,000 n ; los com tienen una actividad designada com orcionaron una IC50 de 1,000-10,000 nM; uestos que tienen actividad designada c orcionaron una IC50=10 , 000 nM .
Tabla 7 Datos de inhibición de células Ramos BTK Compuesto # Inhibición de BTK - Compuesto # Inhibición de BTK 1-79 A 1-80 A 1-86 A 1-87 A 1-95 A 1-96 A 1-97 A 1-103 A 1-105 A 1-107 B 1-108 B 1-110 B 1-114 B 1-116 A 1-118 A 1-121 B 1-122 A 1-124 A ?-125 B 1-126 B 1-128 B 1-129 A 1-131 A 1-133 B 1-134 B 1-135 B 1-138 A 1-139 B Compuesto # Inhibición de BTK 1-163 B 1-164 A 1-165 B 1-166 B 1-167 B 1-168 B 1-169 A 1-170 B 1-172 A 1-173 A 1-174 A 1-176 C 1-177 C 1-178 B 1-180 C 1-182 A 1-185 C 1-186 A 1-188 A 1-189 B 1-190 B 1-192 B 1-194 A 1-195 B 1-198 A 1-201 C 1-202 C 1-204 A Compuesto # Inhibición de BTK 1-248 A 1-249 A 1-313 A 1-315 ' A 1-316 A 1-318 A 1-321 A Ejemplo 254 Experimento de lavado con células Ramos Las células Ramos fueron privadas de nte 1 hora en medio RPMI +1% de glutamina ués de la privación, las células Ramos adas con 100 nM de compuesto diluido en libre de suero durante 1 h. Despu amiento con compuesto, los medios vidos y las células se lavaron con medio l uesto. Posteriormente, las células Ramos das cada 2 horas y re suspendí das en medi atasa (Roche 04 906 837 001) y 18 ug de li eínas total se cargó en cada columna, ición de la actividad BTK cinasa se ens r su fosforilación de substrato (PLCy2) m ern Blot con anticuerpos f osf o-especí f i Signaling Technologies cat# 3871. itados de este experimento con los compue -4 e 1-7 se ilustran en las figuras 1, 2 y La tabla 8 proporciona datos para com ccionados en el ensayo de lavado Ramos.
Tabla 8 Datos de lavado de BTK Compuesto # Tipo de Inhibición de BTK 1-2 irreversible 1-4 irreversible 1-7 irreversible 1-28 irreversible 1-35 irreversible 1-38 reversible pTipping directamente en el objetivo MALDI usan inico como la matriz de desorción (10 mg/ml al cetonitrilo 20:80) . Véase figura 15. El panel ra el trazo de espectrometría de masas de la intacta (m/z 81,032 Da) . El panel inferior mu del espectro de masas cuando BTK se incubó 45.4) . La masa centroide (m/z= 81,403 Da) mu azamiento positivo de aproximadamente 371.1 Da i icación completa de BTK por 1-7. Otros compue ican completamente BTK incluyen 1-96, 1-71, I 1-163, 1-182, 1-195, 1-207, 1-219 e 1-244.
Ejemplo 256 nsayo de proliferación de células B primarias hu Células B naives humanas fueron purific mL de sangre entera usando un kit de purif diseñado para aislar células CD19+, I uctura que 1-7 pero bioquímicamente inactiva IR-7, no es activa en el ensayo de prolifera ias B naives .
Tabla 9 Ejemplo 257 nsayo de proliferación de linfoma de célul Los compuestos proporcionados inhi if eración de varias líneas de células de élulas B, como se muestra en la tabla 10 ros de compuesto corresponden a los núm uesto en la tabla 5. Los compuestos que Tabla 10 Ejemplo 258 vación de células B independiente de timo in viv Ratones C57/B6 fueron dosificados dia Tabla 11 Ejemplo 259 delo de artritis inducido por anticuerpos de col El día 0 las mediciones de la pata de línea icieron y los animales se distribuyeron a lo imentales de tal manera que generaran gru encias significativas entre los grupos. Cada an és inoculado intravenosamente con 2 mg de c uerpo monoclonal Artritomab. El tratamiento es de prueba comenzó en este momento. El día l fue inyectado intraperitonealmente con 50 \ig d µ? de PBS estéril. Las mediciones de la pat aciones clínicas se llevaron a cabo los días 6, de control de línea de base recibieron un bol Los grupos de vehículo y tratamiento fueron dos nte alimentación forzada oral justo antes istración de PG-PS. El tratamiento con esto continuó cada día hasta el día 22. Las me ancho del tobillo lateral máximo de amba riores fueron tomadas con un calibre a lo l io. El día 23, el estudio se concluyó y el camb hinchazón del tobillo se calculó y se comparó oles de vehículo. La tabla 13 muestra los re dos compuestos (n = número de experimentos) .
Tabla 13 Ejemplo 261 usando ácido alfa ciano-4 -hidroxicinámico z (5 mg/ml en 0.1% de TFA : acetonitrilo, 50:50) .
Como se ilustra en la figura 6, el péptid aba (GCLLNFLR) fuera modificado fue inmedi nte después de la reacción con 1-2 (masa MI d a MH+ de 1294.72. El péptido también fue nte en la muestra de control modifica cetámida a MH+ de 992.56. Interesantemente el icado con yodoacetamida no fue evidente en la d ionada con compuesto 1-2 indicando que la a completa. No hubo evidencia de otros icados.
La evidencia del compuesto 1-2 se observ 60.17 en la escala de baja masa del espectr ctros de fragmentación del pico de 360.17 mo mentos de diagnóstico que eran aparentes Instrumental : Para digestiones trípticas el instrumento odo Reflectron con un ajuste de extracción pu La calibración se hizo usando el parámetr bs Pep ix (1046.54, 1296.69, 1672.92, .20) . Para el análisis CID/PSD el péptido se se o cursores para establecer la sincronización de ones y la fragmentación ocurrió a una potenci imadamente 20% más alta y se usó He como el ión para CID. La calibración para los fragm a cabo usando la calibración de fragmentación P flectron de campo Curvo.
Ejemplo 262 spectrometría de masas para cinasa TEC (compuesto Cinasa TEC (45 pmoles; Invitrogen) se in ) (450 pmoles) durante 3 horas a un exceso de 1 aba (GCLLNFLR) fuera modificado fue inmedi nte a H+ de 1355.72. Esta es la masa que s o el compuesto incluya 1-4 con una masa de a 1 se añade a la masa de péptido de 935.51. El én fue bastante evidente en la muestra de icado por yodoacetamida a MH+ de esantemente el péptido modificado con yodoacet evidente en la digestión reaccionada con compu ando que la reacción estaba completa. No hubo e ros péptidos modificados.
La evidencia del compuesto 1-4 se observó 5 en la escala de los espectros de baja mas tros de fragmentación del pico de 421.35 revel prominentes que fueron aparentes en los espec éptido modificado en 1355.72 (véase figura 7).
Para verificar más la presencia del en modo Reflectron con un ajuste de extracción 800. La calibración se hizo usando el estánd bs Pep Mix (1046.54, 1296.69, 1672.92, 20) . Para el. análisis CID/PSD el péptido se se o cursores para establecer la sincronización de o y la fragmentación ocurrió a una potenci imadamente 20% más alta y se usó He como el ión para CID. La calibración para los fragm a cabo usando la calibración de fragmentación P flectron de campo Curvo.
Ejemplo 263 spectrometría de masas para cinasa TEC (compuesto Cinasa TEC (45 pmoles; Invitrogen) se in (450 pmoles) durante 3 horas a un exceso de 1 a digestión tríptica. Se usó yodoacetamida e alquilante después de la incubación del corapue do el compuesto 1-7, con una masa de ad 16, se añada a la masa de péptido de 935. ido también fue bastante evidente en la mué rol modificada por yodoacet amida a MH+ de esantemente , el péptido modificado acetamida no fue evidente en la di clonada con compuesto 1-7 indicando que la r ba. completa. No hubo evidencia de ning ido modificado a MH+ de 1985.93 (TIDELVECEET La evidencia del compuesto 1-7 se ob de 436.32 en la escala de baja masa ctros. Los espectros de fragmentación de 32 sí mostraron muchos fragmentos de diag eran aparentes en los espectros PSD de idos modificados (véase figura 8) .
Para verificar más la presencia do el estándar Láser Biolabs Pep Mix (1 .69, 1672.92, 2093.09, 2465.20) . Para el a PSD el péptido se seleccionó usando cursor blecer la sincronización del control ionic mentación ocurrió a una potencia ximadamente 20% más alta y se usó He como el sión para CID. La calibración para los fra levó a cabo usando la calibración de fragme para el Reflectron de campo Curvo.
E emplo 264 otocolo de ensayo Omni a para la evaluación potencia contra formas activas de cinasa I Este ejemplo describe ensayos de ci ura continua para medir la potencia inhere uesto contra formas activas de enzimas ITK ribe en el ejemplo 251 arriba excepto compuestos que tienen una actividad designa proporcionaron una IC50=10 nM ; los compues n una actividad designada como "B" proporc IC50 10 - 100 nM; los compuestos que tien idad designada como WC" proporcionaron una 1,000 nM; los compuestos que tienen una ac nada como "D" proporcionaron una IC50 de 00 nM; y los compuestos que tienen ac gnada como "E" proporcionaron una IC50=10,000 Tabla 14 Datos de inhibición de ITK Compuesto # Inhibición de ITK 1-1 C 1-2 B 1-4 B 1-7 A 1-27 B 1-28 B 1-33 A 1-35 B Compuesto # Inhibición de ITK 1-76 A 1-77 B 1-78 A 1-79 B 1-80 A 1-88 B 1-89 B 1-90 A 1-91 B 1-94 B 1-95 B 1-96 B 1-97 B 1-103 B 1-105 B 1-107 C 1-108 B 1-110 B 1-114 D 1-116 A 1-118 B 1-121 A 1-122 A 1-124 A 1-125 B 1-126 B 1-128 A 1-129 A Compuesto # Inhibición de ITK 1-154 A 1-155 A 1-156 A 1-157 A 1-158 B 1-159 C 1-160 A 1-162 A 1-163 D 1-164 B 1-165 A 1-166 A 1-167 A 1-168 A 1-169 A 1-170 A 1-172 B 1-173 A 1-174 A 1-176 B 1-177 B 1-178 B 1-180 C 1-182 B 1-183 C 1-185 A 1-186 A 1-188 A Compuesto # Inhibición de ITK 1-217 B 1-218 A 1-219 B 1-220 C 1-227 A 1-228 B 1-230 A 1-233 A 1-237 A 1-242 A 1-243 B 1-244 C 1-245 A 1-247 B 1-248 A 1-249 C 1-313 B 1-315 B 1-316 B 1-318 B 1-321 C 1-322 A 1-324 A 1-329 A 1-333 B 1-336 C 1-337 B Ejemplo 266 otocolo de ensayo Omnia para la evaluación de pot contra formas activas de cinasa BMX Este ejemplo describe los ensayos de ectura continua para medir la potencia in compuesto contra formas activas de enzi se describe en el ejemplo 251 arriba, las condiciones de reactivo optimizado p ficado son: [BMX] = 2.5 nM, [ATP] = 100 µ?, [Y5 µ? (ATP KMapp=107 µ?) .
Ejemplo 267 La tabla 15 muestra la actividad uestos seleccionados de esta invención yo de inhibición de BMX. Los núme uesto corresponden a los números de compu Tabla 15 Datos de inhibición de BMX Ejemplo 268 it Stratagene QuikChange (Stratagene, Cedar Cre uerdo con las instrucciones del fabricante. (ii) Expresión Grupos de baculovirus Pl se generaron en ediante protocolo de transfeccion de suspensión iotech's (Worcester, MA) . El análisis de expr a cabo en un cultivo de 125 mi de células de (cultivadas en SF9001 SFM (Invitrogen cat#109 ementado con 10 mg/L de gentamicina (Inv bad, CA, cat#15710 - 064 ) ) usando una carga viral e virus por 100 mi de suspensión celular. La e ptimizó usando el sistema Blue Sky Biotech's I ics Monitoring (Worcester, MA) . (iii) Purificación Células de insecto infectadas fueron gra ránulos de células fueron resuspendidos en regu con agitación constante. El material se transf dad a una columna de 2 mi vacía. La columna se de regulador de pH de lavado (Blue Sky Biotech, Worceste 5 mM de imidazol) . La proteína fue eluida con IX WX + ntraciones variables: elución 1: 75 mM de imidazol (2 f umen de columna) ; elución 2 : 150 mM de imidazol (2 fra en de columna); elución 3:300 mM de imidazol (2 frac en de columna) . Todas las fracciones de elución fueron nte SDS-page seguidas por tinción con Coomassie y Wester o anticuerpo anti-penta-his (Qiagen, Valencia, CA) . El stidina seis de la terminal carboxi fue removido de cié proteína modificada usando el kit AcTEV Protease (I bad, CA, Cat# 12575-015) , siguiendo las instrucci cante. Todas las muestras (antes y después del corte n analizadas mediante SDS-page seguidas por tinción de C rn Blotting, como se describió arriba. dor de 37557 y el mutante ligeramente más bajo a 37 ividad sólo se observa para el EGFR tipo silvestre con apareciendo en una masa consistente con un solo icación covalente con compuesto de prueba que tiene un a.
Ejemplo 270 colo de ensayo Omnia para la evaluación de potencia contr activas EGFR (WT) y EGFR (T790M/L858R) El Protocolo de Ensayo Omnia para la mediei cia contra EGFR se lleva a cabo como se describe en el ej a excepto que las condiciones de reactivo optim icadas con EGFR- T y EGFR T790M/L858R son: [EGKR-WT] = 5 nM, [ATP] 15 mM, [Y12-Sox] = 5 m ( ) ; y [EGFR-T790M/L858R] = 3 n , [ATP] = 50 mM, [Y12-SO KMapp - 45 mM) .
Ejemplo 271 rcionaron una IC50 de 1,000-10,000 nM; y los compuestos idad designada como "E" proporcionaron una IC50 10,000 nM.
Tabla 16 Datos de inhibición de EGFR tipo silvestre Compuesto # EGFR 1-128 B 1-129 B 1-130 B 1-131 A 1-132 B 1-133 C 1-134 B 1-135 B 1-136 C 1-137 £ 1-138 B 1-139 B 1-140 B 1-141 B 1-142 B 1-143 B 1-144 A 1-145 A 1-146 D 1-147 A 1-148 D 1-149 D 1-150 A 1-151 B 1-152 B 1-153 B 1-154 B 1-155 A Compuesto # EGFR 1-172 C 1-173 A 1-174 A 1-175 D 1-176 A 1-177 A 1-178 A 1-179 E 1-180 C 1-181 A 1-182 A 1-183 D 1-184 A 1-185 B 1-186 A 1-187 C 1-188 A 1-189 B 1-190 C 1-191 D 1-192 B 1-193 D 1-194 B 1-195 B 1-196 D 1-197 C 1-198 A 1-199 B Compuesto # EGFR 1-216 D 1-217 B 1-218 A 1-219 B 1-220 C 1-221 B 1-222 C 1-223 D 1-224 C 1-225 D 1-226 D 1-227 C 1-228 B 1-229 D 1-230 B 1-231 E 1-232 D 1-233 A 1-234 E 1-235 E 1-236 D 1-237 B 1-238 E 1-241 D 1-242 B 1-243 B 1-244 C 1-245 A Compuesto # EGFR 1-328 A 1-329 B 1-330 E 1-331 D 1-332 B 1-333 B 1-334 A 1-335 A 1-336 C 1-337 B 1-339 A 1-341 C 1-342 C 1-343 C 1-344 C 1-345 c 1-346 c 1-347 B 1-348 B 1-349 B 1-350 A 1-351 C 1-352 A 1-353 B 1-354 C 1-355 B 1-356 C Tabla 17 de inhibición de EGFR mutante (T790M/L858R y Los compuestos fueron ensayados en cél esto con medio libre de suero tibio, incubadas d , lavadas nuevamente, incubadas otras 2 horas, evo y luego incubadas otras 2 horas y lavadas nu ubadas durante 2 horas más y después estimuladas de EGF durante 5 minutos. Los extractos se se describe por Fry, et al.
Los compuestos fueron ensayados en cél noma e idermoide humano A431 usando un ncialmente similar a aquél descrito en Fry, íficamente , células de carcinoma epidermoide hum n cultivadas en placas de 6 pocilios hasta uencia y luego incubadas en medio libre de suero Las células fueron tratadas con 10, 1, 0.1, µ? de compuesto de prueba durante 1 h. Las n después estimuladas con 100 ng/ml de EGF d os, y se hicieron extractos como se describe en esto designado durante 1 hora. Un conjunto de stimuló después con 100 ng/ml de EGF durante 5 m extractos se hicieron como se describió. nto de células se lavó para liberarlo del compu edio libre de compuesto tibio, incubado durante o de. nuevo, incubado durante 2 horas, lavado de incubado durante 2 horas, lavado de nuevo e te 2 horas más y luego estimulado con EGF tados de este experimento del compuesto 1-7 se figura 10.
E emplo 274 rimento de lavado en células HCC827 que contienen de supresión de EGFR HCC827 Células (ATCC, Manassas, VA) fueron colo de crecimiento (RP I 1640) complementado con 10 uM de HEPES, 2 mM de 1 -glutamina, 1 ni de pi io de células fue tratado con 100 ng/ml de EGF d os, enjuagado con PBS, después lisado al raspar egulador de pH de extracción de células (Inv bad, CA) más inhibidor de fosfatasa PhosSTOP e i oteasa completo (Roche, Indianápolis , IN) para empo de Oh. El compuesto se retiró del segundo ocilios y se lavaron 2X con medio basal . Las n lavadas con medio basal cada 2 horas hasta o se trataron con EGF y se lisaron como en el o Oh .
Las concentraciones de proteína lisada rmiñadas mediante ensayo BCA (Pierce, Ro y 10 ug de cada lisado se separaron íente de 4-12% de SDS-PAGE (Invi sferido a una membrana Immobilon-FL (Milli eado con anticuerpos ant i - Phospho - EGFR (T Ejemplo 275 Espectrometría de masas para ERBB4 El dominio de cinasa Erbb4 (Upstate) fue ompuesto durante 60 minutos a un exceso de 10 v esto 1-4 e 1-11 a la proteína. Alícuotas de 1 µ ras (volumen total de 4.24 ul) se diluyeron con de TFA al 0.1% antes de C4 ZipTipping directamen ivo MALDI usando ácido sinapínico como la ma ción (10 mg/mL en TFA al 0.1% : acetonitrilo, la medición de masa de proteína intacta el ins so en modo lineal usando un ajuste de extracción ,952 para el estándar de mioglobina usado para strumento (Shimadzu Axima TOF2) .
La proteína ErbB4 intacta ocurre a MH+ de 3 os cinapínicos (matriz) correspondientes oc imadamente 200 Da más altos. Una incor ito por Invitrogen Corp (Invitrogen Corporatio ay Avenue, Carlsbad, California, //www. invitrogen. com/downloads/Z-LYTE_Brochure_l2 o el procedimiento de ensayo bioquímico Z'-LYT o bioquímico similar. El ensayo bioquímico a un formato de enzima acoplado a base de fluor basa en la sensibilidad diferencial de rilados y no fosforilados al corte proteolítico . ensayo, el compuesto 1-56 se encontró que inhib na IC50 de 2,233 nM. Usando este ensayo, se enco mpuesto 1-56 inhibía ERBB4 (HER4) con una IC50 Ejemplo 277 Espectrometría de masas para cinasa Janus-3 (JAK Cinasa JAK3 (33 pmoles; Invitrogen) se in (327 pmoles) durante 3 horas a un exceso de 1 nte como el pico más grande a H+ de 1725.88. sa que se esperará cuando el compuesto 1-7, con ducto de 345.16, se añada a la masa de pép 70. De manera interesante, el pépt ido modifi cetamida no fue evidente a MH+ de 1437.73 tión que reaccionó con compuesto 1-7 indicando ión no estaba completamente completa. Tampo ncía de un número de otros péptidos modifica go, sus señales fueron bajas.
La evidencia del compuesto 1-7 se observó 2 en el intervalo de baja masa de los espectr tros de fragmentación del pico de 346.12 no m entos de diagnóstico que fueran aparentes tros PSD de los péptidos modificados (véase figu Para verificar más la presencia de los icados con compuesto 1-7, los péptidos a MH+ de Biolabs Pep Mix (1046.54, 1296.69, 1672.92, 20) . Para el análisis CID/PSD el pépt cionado usando cursores para establec onización de control iónico y la fragmentación o otencia láser de aproximadamente 20% más alta rno el gas de colisión para CID. La calibración entos se hizo usando la calibración de fragm para el Reflectron de campo Curvo.
Ejemplo 278 tocolo de ensayo Omnia para la evaluación de la p contra la forma activa de JAK3 El Protocolo de Ensayo Omnia para evalú cia contra JAK3 se llevó a cabo de una ncialmente similar a la descrita en el eje a excepto que las condiciones de reactivo ut JA 3 modificada fueron: actividad designada como "C" proporcionaron una ,000 nM; los compuestos que tienen una a nada como "D" proporcionaron una IC50 de 1,000-10 S compuestos que tienen actividad designada c rcionaron una ?050=10,000 nM.
Tabla 18 Datos de inhibición de JAK3 Compuesto # Inhibición de JAK3 1-1 A 1-2 A 1-3 A 1-4 A 1-5 A 1-7 A 1-8 A 1-9 A 1-10 B 1-11 A 1-23 A 1-27 B 1-28 A 1-33 A 1-34 B Compuesto # Inhibición de JAK3 1-246 C 1-247 A 1-248 A 1-323 E 1-360 A Ejemplo 280 Protocolo de ensayo celular JAK3 en células CTL Los compuestos 1-2, 1-4 e 1-7 fueron probad ente protocolo. CTLL2 : línea de células de li o ATCC: TIB-214. 5xl06 células/muestra fueron L-2 en medio RP I-1640 durante 2 h. Las nadas fueron después tratadas con compuesto du os. Las muestras, excepto el control de DMS estimuladas con 100 nM de IL-2 durante 10 mi ras fueron lisadas y sujetas a análisis Weste tados se muestran en la figura 12, figura 13 ados con 1 µ? de 1-215 durante 1 hora a tem nte, luego incubados con esferas de agarosa aco ptavidina (ThermoFisher) durante la noche a 4° as fueron lavadas tres veces con regulador d y las proteínas unidas fueron retiradas de las bullición a 95°C durante 5 minutos en 4X de regu muestra LDS . La cantidad de BTK asociada con -215 fue evaluada mediante Western Blot de BTK. alores fueron normalizados a la muestra tratada al se establece a 100%. La figura 16 muestra el ; la figura 17 muestra la cuantificacion de la f demuestra que proteína BTK desocupada está di la sonda 1-215 cuando las células han sido exp concentraciones (10 nM, 1 nM) de 1-7 ntraciones más altas de 1-7 la proteína etamente ocupada y no puede interactuar con 1-21 as de agarosa acopladas a estreptavidina . La etiró de las esferas por ebullición y la asoci e evaluó mediante Western Blot. La figura 18 mu rn Blot; la figura 19 muestra la cuantif icació a 18 y demuestra que toda la proteína BTK p da por 1-7 durante más de 8 horas. Esto sugier de tiempo para la síntesis adicional de prot table en células Ramos es mayor que 8 hor aste, con el control de inhibidor reversible, ína BTK no se une y está disponible para la so y después de 4 horas de que 100% de proteína B y está disponible para unirse a la sonda. T ras fueron normalizadas a las células tratadas hadas a 0 horas .
Ejemplo 283 ción de la ocupación de BTK a partir de muestras Todas las muestras fueron preparad ntraciones iguales de regulador de pH de lisi ules, CA, E.U.A.)/ 0.5% de albúmina de suero b on 0.05% de T een-20 para dar una concentración de 1-215. Las muestras fueron incubadas en una ado durante 1 hora a temperatura ambiente míe ba para permitir que el compuesto de sonda a a BTK libre. Después de la incubación con 1- ras fueron añadidas a una placa de ELISA recubi ptavidina y lavada (Pierce, Rockford, IL# E. adas durante 1 hora a temperatura ambiente míe aban. La placa se lavó después con PBS que % de Tween-20 usando un lavador de placa aut cuerpo anti-BTK fue preparado a una dilución de 1 de BSA en PBS (0.05% de Tween-20) y se añadió a LISA. La placa se incubó durante 1 hora a tem bad, CA, E.U.A.) se usó para la curva estándar.
La tabla 19 muestra resultados con célul tados como concentración a la cual > 50% o > 90 cupada. Una concentración designada como "A" n ; una concentración designada como "B es mayo una concentración designada como "C" es mayor qu Tabla 19 Ejemplo 284 pación de sonda covalente de células B primarias in vi tro Células B primarias humanas fueron aisladas ibió en el ejemplo 256, después resuspendidas (10% de suero) . El compuesto al ser analizado s centraciones de más de 10 nM.
Ejemplo 285 ación de sonda covalente de células B primaria d in vi tro Sangre entera canina (30 mL) fue diluida con IX de PBS y estratificada sobre top of His (Sigma Aldrich) . La sangre entera-Histopa i fugada a 400 x g durante 30 minutos en una ce an sin freno. Células mononucleares de érica (PBMCs) fueron recogidas y granuladas a te 15 min. Los glóbulos rojos (RBCs) fueron lis mL de regulador de pH de lisis de RBC oducts) y las PBMCs restantes fueron lavadas 3 e PBS a 250 x g. PBMCs fueron tratadas con com ilución 1:1000 durante una hora a 37 °C, lavadas sadas en hielo durante 45 min. El lisado se ce és del tratamiento con compuesto. Los bazos n rotos entre dos portaobjetos de mic iertos con cristal escarchado para recubrir susp lulas individuales. Los glóbulos rojos fueron ncubar con regulador de pH de lisis RBC oducts) durante 2 minutos a temperatura ambie as fueron después resuspendidas en medio complet entadas por centrifugación. Las células de n aisladas mediante selección positiva con conju as magnéticas-anticuerpo B220+, purificadas na MACS y lisadas en regulador de pH de lisis B concentración de 10 millones de células/100 µ os fueron analizados empleando el compuesto nilado 1-215 en un protocolo de ELISA como el etalle en el ejemplo 278. La tabla 20 mues tados . isado de células son identificadas usando espect sas. El lisado de células es incubado con 1 µ? te 1 hora a temperatura ambiente, seguido por la sferas de agarosa acopladas a estreptavidina . trometría de masas para identificar proteínas BTK. Estas son interacciones "fuera de o ciales .
Aunque un número de modalidades de esta i escriben en la presente, es evidente que los os pueden ser alterados para proporciona idades que utilicen los compuestos y métodos ción. Por lo tanto, se apreciará que el alcance ción debe definirse por las reivindicaciones a de por las modalidades específicas que h sentadas a manera de ejemplo.
Se hace constar que con relación a esta f

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención cede, se reclama como propiedad lo conte siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto caracterizado porque t ula I - a o I -b : I-a I-b a sal farmacéuticamente aceptable del mi e : el anillo A es un grupo sus onalmente seleccionado de fenilo, un ocíclico saturado o parcialmente insaturad ialmente insaturado bicíclico de 7-10 m tiene 1-5 heteroátomos selecc pendientemente de nitrógeno, oxígeno o a nillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miemb e 1-5 heteroátomos selecc pendient emente de nitrógeno, oxígeno o azuf el anillo B es un grupo opcion ituido seleccionado de f enilo, un ocíclico saturado o parcialmente insaturad miembros, un anillo bicíclico sa ialmente insaturado o arilo de 8-10 miemb io heteroarilo monocíclico de 5-6 miemb e 1-4 heteroátomos selecc pendientemente de nitrógeno, oxígeno o azu io he t eroc í c 1 i co saturado o parci turado de 4-7 miembros que tiene 1-3 heter Ry es hidrógeno, halógeno, - C , ático de C1-4, haloal i fát ico de Ci_4, -0R, -)N(R)2; cada grupo R es independientemente hi grupo sustituido opc ionalmente selecció ático de Ci-6/ fenilo, un anillo heterocíc miembros que tiene 1-2 heteroátomos selecc pendientemente de nitrógeno, oxígeno o az nillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miemb e 1-4 heteroátomos selecc pendientemente de nitrógeno, oxígeno o azuf W1 y W2 son cada uno independíentem ce covalente o una cadena alquileno lenté en donde una unidad metileno de W1 plazada opcionalmente por -NR -, - (R N(R2)-, -N(R2)S02-, -S02N(R2)-, -0-, -C( almente insaturado o aromático de 4-6 miembros; m y p son independientemente 0-4; y R y Rv se seleccionan independientemente eno, -OR, -0(CH2)q0R, -CN, -N02, -S02R, -S02N(R)2, , -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC(0)NR2/ -NRS , en donde q es 1-4; o: R y R1 cuando están presentes concurre l anillo B se toman junto con sus átomos inter formar un anillo saturado, parcialmente insat de 5-7 miembros que tiene 0-3 hete cionados independientemente de nitrógeno, ox e, en donde el anillo es sustituido con un a y 0-3 grupos seleccionados independientemente eno, -CN o alifático de Ci-6 o Rv y R1 cuando están presentes concurre i anillo A se toman junto con sus átomos inter 669 670 671 Ixx Ixxi bxiii cxv Ixxvi Ixxvii bxviii Ixxix cxxi. 3. El compuesto de conformidad ndicación 1, caracterizado porque el anill eiona de i, ii, i , v, vi, vii, ix, xiv, x , lxxi , lxxiv, lxxvi, Ixxviii y Ixxxi . 4. El compuesto de conformidad con la reivindi terizado porque el anillo B se selecciona de XV XVI ???? XVUl XIX XX X xxiv X XXVli XXVlll X XXX XXXI X XXX IV XXXV XXXVi xxxvii 674 Ixxxiü Ixxxiv Ixxxv Vlll CIX CX X 5. El compuesto de conformidad V ndicación 1, caracterizado porque el anill ciona de i, ii, iii, iv, v, ix, x, xi, xiii, xv XX, xxv, xxvi , xxxii, xxxiv, XXXV, xxxviii, xli i, 1, Iviii, lxiv, lxxviii, Ixxxlii, Ixxxvi, pendient emente -C(=0) , - NR2 - , - S - , o -0- . 8. El compuesto de conformidad indicación 1, caracterizado porque ti ula Il-a o Il-b: Il-a Il-b a sal farmacéuticamente aceptable del misn 9. El compuesto de conformidad indicación 1, caracterizado porque t ula Ill-a o Ill-b: IV-a IV-b sal armacéuticamente aceptable del mismo. 11. El compuesto de conformidad ndicación 1, caracterizado porque R1 es -L-Y, en L es una cadena de hidrocarburos recta o ra 2-8 y bivalente, en la que L tiene al menos e y por lo menos una o dos unidades metileno adi es opcional e independientemente reemplazad )-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, -S02N(R)-, -S- , -S(0)-, )-, -0(0)0-, ciclopropileno, -O-, -N(R)-, o -C(0) Y es hidrógeno, alifático de Ci_6 su Q es un enlace covalente o una ca carburo bivalente de Ci_6 saturada o insaturada, icada, en donde una o dos unidades metileno d lazadas de manera opcional e independiente por - 0-, -CfO)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -SO- o -S02-, -N( N(R)-, -N(R)S02-, O -S02N{R)-; y Z es hidrogeno o alifático de Ci_6 su nalmente con oxo, halógeno, N02 o CN. 12. El compuesto de conformidad ndicación 11, caracterizado porque: L es una cadena hidrocarburo bivalente de C nificada en la que L tiene al menos un doble enla ños una unidad metileno de L es reemplazada por (O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, -S02N(R)-, -S-, -S (0) - ) - o -C(0)0-# y una o dos unidades metileno adí son reemplazadas en forma opcional e independi ependiente por ciclopropileno, -0-, -N(R)-, o -C( 14. El compuesto de conformidad ndicación 12 , caracterizado porque L es una c carburos bivalente de C2_8 recta o ramificada, en por lo menos un doble enlace y al menos un eño de L es reemplazada por -0C(0)-. 15. El compuesto de conformidad ndicación 12, caracterizado porque L es -NRC(0)C ) CH=CHCH2N (CH3) - , -NRC (O) CH=CHCH20- , -CH2NRC (O) C CH=CH- , -NRS02CH=CHCH2- , -NRC (0) (C=N2) - ) (C=N2) C (O) - , NRC (O) CH=CHCH2N (CH3) - , -NRS02CH= CH=CHCH2- , -NRC (O) CH=CHCH20- , -NRC (O) C (=CH2) C C (0) - , -CH2NRC (0) CH=CH- , -CH2CH2NRC (0) - , C (0) ciclopropileno, en donde cada R es H o alif ustituido opcionalmente ; y Y es hidrogeno o alif ustituido opcionalmente con oxo, halógeno, N02 o ndicación 12, caracterizado porque L es una carburo bivalente de C2-8 recta o ramificada en por lo menos un doble enlace alquilidenilo y una unidad metileno de L es reemplazada por - )-# -C(0)NR-, -N(R)S02-/ -S02N(R)-/ -S-, -S(0)-, - o -0(0)0-, y una o dos unidades metileno adi son reemplazadas en forma opcional e independi propileno, -O-, -N(R)-, o -C(0)-. 18. El compuesto de conformidad ndicación 1, caracterizado porque R1 es -L-Y, en L es una cadena de hidrocarburos recta o ra 2 - 8 y bivalente, en la que L tiene al menos u e y una o dos unidades metileno adicionales nal e independientemente reemplazadas por -NR R-, -N(R)S02-, -S02N(R)-, -S-, -S(0)-, -S02-, -0C CN, en donde: Q es un enlace covalente o una ca carburo bivalente de Ci_6 saturada o insaturada, icada, en donde una o dos unidades metíleño d lazadas de manera opcional e independiente por --0-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -SO- o -S02-, -N ( N(R)-, -N(R)S02-, o -S02N(R)-; y Z es hidrogeno o alifático de Ci-6 su nalmente con oxo, halógeno, N02 o CN. 19. El compuesto de conformidad ndicación 18, caracterizado porque Y es hidr tico de Ci_6 sustituido opcionalmente con oxo, h CN. 20. El compuesto de conformidad ndicación 19, caracterizado porque L es - 2N ( isopropilo) - , -NHC (O) C=CCH2CH2- , -CH2-C=C- iembros monocíclico o bicíclico, saturado, parc urado o arilo que tiene 0-3 heteroátomos selec endientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y illo es sustituido por 1-4 grupos Re; y cada Re se selecciona independientemente N02/ halógeno, CN, un grupo saliente adecuad tico de Ci-6 sustituido opcionalmente con oxo, h CN, en donde : Q es un enlace covalente o una ca carburo bivalente de Ci_6 saturada o insaturada, icada, en donde una o dos unidades metileno d lazadas de manera opcional e independiente por --O-, -C (O) - , -OC(O)-, -C (0) O- , -SO- o -S02-, -N( N(R)-, -N(R)S02-, o -S02N(R)-; y Z es hidrogeno o alifático de Ci-6 su nalmente con oxo, halógeno, N02 o CN. Y se selecciona de los siguientes (i) a (xv (i) alquilo de Ci-6 sustituido c eno, N02 o CN; (ii) alquenilo de C2_6 sustituido opcio xo, halógeno, N02 o CN; o (iii) alquinilo de C2_6 su nalmente con oxo, halógeno, N02 o CN; o ( ) un anillo heterocíclico saturado ros que tiene 1 heteroátomo seleccionado de o geno, en donde el anillo es sustituido con 1- (v) un anillo heterocíclico saturado ros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de trógeno, en donde el anillo es sustituido con 1- (Re)i-2 (Re)i-2 (ix) un anillo carbocíclico de 3-6 almente insaturado, en donde el anillo es sustit rupos Re; o (xi) un anillo heterocíclico de 4-6 almente insaturado que tiene 1-2 hete cionados independientemente de nitrógeno, ox e, en donde el anillo es sustituido con 1-4 grup (xiii) un anillo aromático de 6 miem 0-2 nitrógenos en donde el anillo es sustituido S Re; O (xvii) un anillo de 8-10 miembros bicíclico, almente insaturado o arilo que tiene 0-3 het cionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o a el anillo es sustituido con 1-4 grupos Re; nde: cada grupo es independientemente hidrógeno o Q es un enlace covalente o una cadena de hic ente de Ci_6 saturada o insaturada, recta o ramificada, dos unidades metileno de Q son reemplazadas de manera c endiente por -N(R) - , -S-, -O-, -C(0) -, -OC(O)-, -C(0)0-, -N(R)C(0)-# -C(0)N(R)-, -N(R)S¾-, o -S02N(R)-; y Z es hidrogeno o alifático de Ci_6 nalmente con oxo, halógeno, N02 o CN. 24. El compuesto de conformidad con la reivindic erizado porque L es un enlace covalente, -CH2-, -Mi-, , - HCH2" / -NHC(O) -NHC (0) CH2OC (0) - , -Oí2NHC(0) -, -1 -, -NHC(0)CH20C{0) -, O -S(¼NH- . 25. El compuesto de conformidad con la reivindic terizado porque L es un enlace covalente. 26. El compuesto de conformidad con cualquier ndicaciones 23, 24 y 25, caracterizado porque Y se selecc * ° J K88 ??? JJJJ kkkk un mmmm nnnn OOOO PPPP tttt uuuu vvvv wwww xxxx yyyy zzzz aaaaa bbbbb ccccc donde cada Re se selecciona independíentem 691 693 mmmmm nnnnn ooooo PPPPP MQ rrrrr sssss tttttt uu uu H>HWM>H> x v yyyyy zzzzz aaaaaa bbbbbbb ado, N02/ CN u oxo. 28. Un compuesto caracterizado porque se se rupo que consiste en: 1-1 1-2 1- 696 K97 K98 K99 700 701 702 703 704 706 707 708 709 1-172 1-173 1-174 711 712 1-209 1-210 1-219 1-220 717 718 719 720 721 722 723 724 725 726 727 1-360 1-361, sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 29. El compuesto de conformidad ndicación 28, caracterizado porque tiene la es O 1-342 sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 30. Una composición caracterizada porque c ompuesto de conformidad con la reivindicación ante, portador o vehículo farmacéuticamente acep 31. La composición de conformidad indicación 30, caracterizada porque está en corn n agente terapéutico adicional. 32. La composición de conformidad indicación 31, caracterizada porque el agente ter ional es un agente quimioterapéut ico . 33. Un método para inhibir la actividad d aracterizado porque la actividad de BTK, o un mu sma, es inhibida irreversiblemente al modificar ente Cys481 de BTK. 36. Un método para tratar un trastorno med en un paciente que lo requiera, caracterizad ende administrar al paciente el compuesto de con a reivindicación 1. 37. El método de conformidad con la reivin caracterizado porque el trastorno es una en nmune, una enfermedad heteroinmune , una en matoria, un cáncer, una enfermedad del ulaciones, o un trastorno tromboembólico . 38. El método de conformidad con la reivin caracterizado porque el trastorno se selecc itis reumatoide, esclerosis múltiple, cítica crónica de células B, leucemia linfocític ndicación 1. 40. El método de conformidad con la reivin caracterizado porque la actividad de TEC-cinas te de la misma, es inhibida irreversiblemente. 41. El método de conformidad con la reivin aracterizado porque la TEC-cinasa se selecciona e TEC, ITK o BMX. 42. El método de conformidad con la reivin caracterizado porque la actividad de una o más o BMX es inhibida irreversiblemente al modif a covalente Cys 449 de TEC, Cys 442 de ITK o Cy 43. Un método para tratar un trastorno med inasa en un paciente que lo requiera, carac e comprende administrar al paciente el compu rmidad con la reivindicación 1. 45. Un método para inhibir la actividad d de ErbBl, ErbB2 , ErbB3 o ErbB4 , o un mutante s, en un paciente o en una muestra bi terizado porque comprende la etapa de adminis nte o poner en contacto la muestra biológica esto de conformidad con la reivindicación 1. 46.. El método de conformidad con la reivin aracterizado porque la actividad de una o más d , ErbB3 o ErbB4 , o un mutante de las mismas, es ersiblemente. 47. El método de conformidad con la reivin caracterizado porque la actividad de una o más d , ErbB3 o ErbB4 , o un mutante de las mismas, es ersiblemente al modificar de manera covalente Cy , Cys 805 de ErbB2 o Cys 803 de ErbB4. 48. Un método para tratar un trastorno med noma ovárico o cáncer pancreático. 50. El método de conformidad con la reivin caracterizado porque el trastorno se selecc fibromatosis tipo I (NF1) , neurofibromatosis , neoplasmas de células Schwann (por ejemplo, M Schwannoma . 51. Un método para inhibir la actividad de útante de la misma, en un paciente o en una gica, caracterizado porque comprende la e istrar al paciente o poner en contacto la gica con el compuesto de conformidad ndicación 1. 52. El método de conformidad con la reivin caracterizado porque la actividad de JAK3 , o un misma, es inhibida irreversiblemente. 53. El método de conformidad con la reivin orno autoinmune, un trastorno inflamatorio, un t degenerativo, o un tumor sólido o hematológico . 56. Un compuesto caracterizado porque t la V-a o V-b: V-a V-b, nde : el anillo A es un grupo sustituido opcio cionado de fenilo, un anillo carbocíclico sa ialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo b ado, parcialmente insaturado o arilo de 8-10 m nillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros q heteroátomos seleccionados independienteme el anillo B es un grupo opcionalmente su cionado de fenilo, un anillo carbocíclico sat almente insaturado de 3-7 miembros, un anillo b ado, parcialmente insaturado o arilo de 8-10 m illo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros q heteroátomos seleccionados independienteme geno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico rcialmente insaturado de 4-7 miembros que ti oátomos seleccionados independientemente de ni no o azufre, un anillo heterocíclico sat almente insaturado bicíclico de 7-10 miembros q heteroátomos seleccionados independienteme geno, oxígeno o azufre, o un anillo het lico de 8-10 miembros que tiene 1-5 hete cionados independientemente de nitrógeno, ox e ; cionados independientemente de nitrógeno, ox e ; - W1 y W2 son cada uno independientemente u ente o una cadena alquileno de Ci_3 bivalente unidad metileno de 1 o W2 es reemplazada opció -NR2-, -(R2)C(0)-, C(0)N(R2)-/ -N(R2)S02-, -S02N(R2 - , -0C (0) - , -0(0)0-, -S- , -SO- o -S02- ; R2 es hidrógeno, alifático de Ci_6 opcio tuido, o -C(0)R, o: R2 y un sustituyente en el anillo A con sus átomos interventores para formar u nado saturado, parcialmente insaturado o aromáti mbros , o R2 y Ry se toman junto con sus ventores para formar un anillo fusionado parc urado o aromático de 4-6 miembros; cionados independientemente de nitrógeno, ox e, en donde el anillo es sustituido con un a y 0-3 grupos seleccionados independientemente eno, -CN o alifático de Ci_6; o Rv y R1' cuando están p rrentemente en el anillo A se toman junto con su ventores para formar un anillo saturado, pare urado o arilo de 5-7 miembros que tiene 0-3 hete cionados independientemente de nitrógeno, ox e, en donde el anillo es sustituido con un za y 0-3 grupos seleccionados independientemente eno, -CN o alifático de Ci_6; T es una porción de unión bivalente; y Rfc es una porción detectable. 57. Un compuesto caracterizado porque t la VI-a# VI-bf Vil-a o VH-b: V 1 nde : el anillo A es un grupo sustituido opció cionado de fenilo, un anillo carbocíclico sat almente insaturado de 3-7 miembros, un anillo b ado, parcialmente insaturado o arilo de 8-10 m illo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros q heteroátomos seleccionados independíenteme geno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico rcialmente insaturado de 4-7 miembros que ti oátomos seleccionados independientemente de ni no o azufre, un anillo heterocíclico sat almente insaturado bicíclico de 7-10 miembros q heteroátomos seleccionados independienteme geno, oxígeno o azufre o un anillo heteroarilo b -10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos selec endientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre,- no o azufre, un anillo heterocíclico sat almente insaturado bicíclico de 7-10 miembros q heteroátomos seleccionados independienteme geno, oxígeno o azufre, o un anillo het lico de 8-10 miembros que tiene 1-5 hete cionados independientemente de nitrógeno, ox e ; R1 es un grupo de cabeza; Ry es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, alif haloalifático de C1-4, -0R, -C(0)R o -C(0)N(R)2; cada grupo R es independientemente hidróge sustituido opcionalmente seleccionado de alif fenilo, un anillo heterocíclico de 4-7 miemb 1-2 heteroátomos seleccionados independíente geno, oxígeno o azufre, o un anillo het íclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 hete R2 y un sustituyente en el anillo A con sus átomos interventores para formar u nado saturado, parcialmente insaturado o aromáti mbros ; o R2 y Ry se toman junto con sus ventores para formar un anillo fusionado parc urado o aromático de 4-6 miembros; m y p son independientemente 0-4; Rx y Rv se seleccionan independientemente eno, -OR, -0(CH2)q0R, -CN, -N02/ -S02R, -S02N(R)2, , -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC(0)NR2, -NRS t en donde q es 1-4; o: Rx y R1 cuando están presentes concurre i anillo B se toman junto con sus átomos inter formar un anillo saturado, parcialmente insa de 5-7 miembros que tiene 0-3 hete e, en donde el anillo es sustituido con un c a y 0-3 grupos seleccionados independientemente eno, -CN o alifático de Ci_6; T es una porción de unión bivalente; y Rfc es una porción detectable. 58. El compuesto de conformidad < ndicación 56 ó 57, caracterizado porque T se se 61. El compuesto de conformidad ndicación 56 ó 57, caracterizado porque R isótopo . 62. El compuesto de conformidad ndicación 56 ó 57, caracterizado porque Rfc dor fluorescente. 63. El compuesto de conformidad ndicación 56, caracterizado porque tiene la estr 1-215 743 o 1-368. 64. Un método caracterizado porque compre s de : (a) proporcionar uno o más tejidos, t as o un lisado de las mismas, obtenidos de un pa se le administró al menos una dosis de un comp almente insaturado de 3-7 miembros, un anillo b ado, parcialmente insaturado o arilo de 8-10 m illo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros q heteroátomos seleccionados independienteme geno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico rcialmente insaturado de 4-7 miembros que ti oátomos seleccionados independientemente de ni no o azufre, un anillo heterocíclico sat ialmente insaturado bicíclico de 7-10 miembros q heteroátomos seleccionados independienteme geno, oxígeno o azufre o un anillo heteroarilo b -10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos selec endientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B es un grupo opcionalmente su cionado de fenilo, un anillo carbocíclico sa ialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo b geno, oxígeno o azufre, o un anillo het lico de 8-10 miembros que tiene 1-5 hete cionados independientemente de nitrógeno, ox e ; R1 es un grupo de cabeza; Ry es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3/ alif haloalifático de Ci-4, -0R, -C(0)R o -C(0)N(R)2; cada grupo R es independientemente hidróge sustituido opcionalmente seleccionado de alif fenilo, un anillo heterocíclico de 4-7 miem 1-2 heteroátomos seleccionados independiente geno, oxígeno o azufre, o un anillo het íclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 hete cionados independientemente de nitrógeno, ox e; W1 y W2 son cada uno independientemente u mbros, o: R2 y Ry se toman junto con sus ventores para formar un anillo fusionado parc urado o aromático de 4-7 miembros; m y p son independientemente 0-4; y Rx y Rv se seleccionan independientemente eno, -OR, -0(CH2)qOR, -CN, -N02, -S02R, -S02N(R)2/ , -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC(0)NR2, -NRS , en donde q es 1-4; o: R y R1 cuando están presentes concurre l anillo B se toman junto con sus átomos formar un . anillo saturado, parcialmente insat de 5-7 miembros que tiene 0-3 hete cionados independientemente de nitrógeno, ox e, en donde el anillo es sustituido con un a y 0-3 grupos seleccionados independientemente (b) poner en contacto el tejido, tipo de sado de la misma, con un compuesto de la fórmu iferente, unido a una porción detectable para f esto de sonda, para modificar covalentemente roteína cinasa presente en el tejido, tipo de sado de la misma; y (c) medir la cantidad de la proteína icada covalentemente por el compuesto de son minar la ocupación de la proteína cinasa esto de la fórmula I-a o I-b en comparación ción de la proteína cinasa por el compuesto de s 65. El método de conformidad con la reivin aracterizado porque comprende además la etapa de osis del compuesto de la fórmula I-a o I mentar la ocupación de la proteína cinasa. 66. El método de conformidad con la reivin
MX2010014029A 2008-06-27 2009-06-26 Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos. MX2010014029A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7645008P 2008-06-27 2008-06-27
US14838809P 2009-01-29 2009-01-29
US17087409P 2009-04-20 2009-04-20
PCT/US2009/048784 WO2009158571A1 (en) 2008-06-27 2009-06-26 Heteroaryl compounds and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2010014029A true MX2010014029A (es) 2011-01-21

Family

ID=41228450

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2015012477A MX360970B (es) 2008-06-27 2009-06-26 Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.
MX2013013212A MX357627B (es) 2008-06-27 2009-06-26 Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.
MX2010014029A MX2010014029A (es) 2008-06-27 2009-06-26 Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2015012477A MX360970B (es) 2008-06-27 2009-06-26 Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.
MX2013013212A MX357627B (es) 2008-06-27 2009-06-26 Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.

Country Status (19)

Country Link
US (6) US8450335B2 (es)
EP (2) EP3549934A1 (es)
JP (4) JP2011526299A (es)
KR (3) KR101955914B1 (es)
CN (2) CN102083800A (es)
AU (1) AU2009262068C1 (es)
BR (1) BRPI0914682B8 (es)
CA (3) CA2986640C (es)
DK (1) DK2361248T3 (es)
ES (1) ES2711249T3 (es)
IL (3) IL209969A (es)
MX (3) MX360970B (es)
NZ (3) NZ624345A (es)
PH (1) PH12015501484A1 (es)
RU (2) RU2734822C2 (es)
SG (1) SG10201510696RA (es)
TW (3) TWI458721B (es)
WO (1) WO2009158571A1 (es)
ZA (1) ZA201009216B (es)

Families Citing this family (328)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2526933T3 (en) 2006-09-22 2015-05-18 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP5600063B2 (ja) 2007-10-19 2014-10-01 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
US7989465B2 (en) * 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
EP3210609A1 (en) 2008-05-21 2017-08-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2986640C (en) * 2008-06-27 2019-03-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US20110224235A1 (en) 2008-07-16 2011-09-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
TW201024281A (en) 2008-11-24 2010-07-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds
AR074210A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como inhibidores de ptk2-quinasa
CA2746810C (en) * 2008-12-30 2017-03-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinediamine kinase inhibitors
JP5781943B2 (ja) * 2009-01-21 2015-09-24 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 炎症性疾患、自己免疫疾患または増殖性疾患の治療に有用なｎ２−（３−ピリジルまたはフェニル）−ｎ４−（４−ピペリジル）−２，４−ピリミジンジアミン誘導体
CA2760794C (en) 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
US8367689B2 (en) * 2009-05-06 2013-02-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of JAK
WO2010144647A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
EP2464633A1 (en) 2009-08-14 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
EP2478361A4 (en) 2009-09-16 2014-05-21 Celgene Avilomics Res Inc CONJUGATES AND INHIBITORS OF PROTEIN KINASE
US8466155B2 (en) * 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
CA2780759A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
RU2012132473A (ru) * 2009-12-30 2014-02-10 Селджин Авиломикс,Инк Лиганд-направленная ковалентная модификация белка
JP6067550B2 (ja) * 2010-04-13 2017-01-25 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物およびそのプロドラッグならびにそれらの使用
MX2012013274A (es) 2010-05-21 2013-05-28 Chemilia Ab Novedosos derivados de la pirimidina.
NZ772688A (en) 2010-06-03 2022-09-30 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
AU2014202057B2 (en) * 2010-06-23 2016-05-05 Hanmi Science Co., Ltd. Novel Fused Pyrimidine Derivatives for Inhibition of Tyrosine Kinase Activity
NZ605988A (en) 2010-06-23 2014-11-28 Hanmi Science Co Ltd Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
KR20130099040A (ko) * 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
DE102010034699A1 (de) * 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
US20140024620A1 (en) * 2010-10-14 2014-01-23 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for Inhibiting Cell Proliferation in EGFR-Driven Cancers
EP2635285B1 (en) * 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8975249B2 (en) 2010-11-01 2015-03-10 Celgene Avilomics Research, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MY190433A (en) * 2010-11-01 2022-04-21 Celgene Car Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
ES2543050T3 (es) 2011-02-28 2015-08-14 Array Biopharma, Inc. Inhibidores de serina/treonina quinasa
US9006241B2 (en) 2011-03-24 2015-04-14 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
US9249124B2 (en) 2011-03-30 2016-02-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
KR102055532B1 (ko) 2011-04-22 2019-12-12 시그날 파마소티칼 엘엘씨 치환된 디아미노카르복스아미드 및 디아미노카르보니트릴 피리미딘, 그의 조성물, 및 그를 사용하는 치료 방법
AU2012249801B2 (en) 2011-04-25 2016-05-19 Usher Iii Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with Usher syndrome
BR112013027734A2 (pt) * 2011-05-04 2017-08-08 Ariad Pharma Inc compostos para a inibição de proliferação celular em cânceres impulsionados pelo egfr, método e composição farmacêutica
US9073947B2 (en) 2011-06-10 2015-07-07 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with BTK inhibitory activity
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
AU2013204962C1 (en) * 2011-07-27 2016-03-10 Astrazeneca Ab Polymorphic form of a mesylate salt of n-(2-{2-dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide
AU2015261672B2 (en) * 2011-07-27 2017-04-27 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
SI3333161T1 (sl) 2011-07-27 2020-07-31 Astrazeneca Ab Derivati 2-(2,4,5-substituiranega-anilino) pirimidina, kot modulatorji EGFR uporabni za zdravljenje raka
US9187462B2 (en) 2011-08-04 2015-11-17 Array Biopharma Inc. Substituted quinazolines as serine/threonine kinase inhibitors
EP2760843B1 (en) * 2011-09-26 2016-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
EP2760856B1 (en) 2011-09-30 2016-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
US9782406B2 (en) 2011-10-25 2017-10-10 Peking University Shenzhen Graduate School Kinase inhibitor and method for treatment of related diseases
CN103073508B (zh) * 2011-10-25 2016-06-01 北京大学深圳研究生院 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法
AU2012321091B2 (en) * 2011-10-28 2016-05-12 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a Bruton's Tyrosine Kinase disease or disorder
CA2853498A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
EP2802568A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Acea Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents.
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
US9586965B2 (en) 2012-01-13 2017-03-07 Acea Biosciences Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
US9464089B2 (en) 2012-01-13 2016-10-11 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RS55704B1 (sr) 2012-01-17 2017-07-31 Astellas Pharma Inc Jedinjenje pirazin karboksamida
EA202092034A3 (ru) * 2012-01-27 2021-02-26 Астразенека Аб Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака
AU2013225737B2 (en) 2012-03-01 2018-03-01 Array Biopharma Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
EP2825041B1 (en) 2012-03-15 2021-04-21 Celgene CAR LLC Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
RS57901B1 (sr) 2012-03-15 2019-01-31 Celgene Car Llc Soli inhibitora kinaze receptora epidermalnog faktora rasta
CA2870264C (en) * 2012-04-17 2016-11-08 Fujifilm Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compound or salt thereof
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
US9133134B2 (en) 2012-05-16 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AU2013266438B2 (en) * 2012-05-22 2017-09-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
NZ702548A (en) 2012-06-04 2015-11-27 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton’s tyrosine kinase inhibitor
WO2014011900A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Blueprint Medicines Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
KR20180088926A (ko) 2012-07-24 2018-08-07 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이
KR20150047597A (ko) 2012-08-27 2015-05-04 어레이 바이오파마 인크. 과증식성 질환의 치료를 위한 세린/트레오닌 키나아제 억제제
EP2892538A4 (en) * 2012-09-04 2016-04-20 Celgene Avilomics Res Inc METHOD FOR TREATING BRUTON TYROSINE KINASE ILLNESS OR DISORDER
CN104583195B (zh) * 2012-09-12 2018-08-17 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮杂芳环衍生物
CA2887435A1 (en) * 2012-10-04 2014-04-10 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
US20150260723A1 (en) * 2012-10-11 2015-09-17 Pharmacyclics, Inc. Companion diagnostics for tec family kinase inhibitor therapy
US9227976B2 (en) 2012-10-25 2016-01-05 Usher Iii Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome
CA2889537C (en) * 2012-10-25 2017-12-12 Usher Iii Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome
US8765762B2 (en) 2012-10-25 2014-07-01 Usher III, Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
JP2015537033A (ja) 2012-11-15 2015-12-24 ファーマサイクリックス，インク． キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物
US20140140991A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
US20140142129A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-22 Celgene Avilomics Research, Inc, Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
CN104968664A (zh) * 2012-12-12 2015-10-07 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
EP2935226A4 (en) * 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
PE20151274A1 (es) 2013-02-08 2015-09-12 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de erk y sus usos
EP2961746B1 (en) 2013-02-28 2018-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
TW201444798A (zh) 2013-02-28 2014-12-01 必治妥美雅史谷比公司 作爲強效ｒｏｃｋ１及ｒｏｃｋ２抑制劑之苯基吡唑衍生物
AU2014223396A1 (en) * 2013-03-01 2015-08-27 Amgen Inc. Substituted 7-oxo-pyrido [2, 3-d] pyrimidines and methods of use
US9346801B2 (en) 2013-03-01 2016-05-24 Amgen Inc. Substituted 7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidines and methods of use
EP2970190A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Respivert Limited Kinase inhibitors
US20160030426A1 (en) * 2013-03-14 2016-02-04 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2905993C (en) * 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP3943087A1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2908098A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Celgene Avilomics Research, Inc. Mk2 inhibitors and uses thereof
AU2014228746B2 (en) 2013-03-15 2018-08-30 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CA2909579A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer
MX368286B (es) 2013-04-17 2019-09-27 Signal Pharm Llc Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de tor cinasa y un compuesto de quinazolinona 5-sustituida para tratar cancer.
JP6204568B2 (ja) 2013-04-25 2017-09-27 ベイジーン，リミテッド タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合複素環化合物
WO2014179661A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Celgene Corporation Methods for treating cancer using combination therapy
GB201309085D0 (en) 2013-05-20 2013-07-03 Redx Pharma Ltd Compounds
CN105377835B (zh) * 2013-07-11 2018-08-17 贝达药业股份有限公司 酪氨酸蛋白激酶调节剂及其应用方法
SG11201600062RA (en) 2013-07-11 2016-02-26 Acea Biosciences Inc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
RU2656591C2 (ru) * 2013-07-11 2018-06-06 Бетта Фармасьютикалз Ко., Лтд Модуляторы протеин-тирозинкиназы и способы их применения
TWI649081B (zh) 2013-08-02 2019-02-01 製藥公司 治療固態腫瘤之方法
HUE033448T2 (en) 2013-08-07 2017-11-28 Cadila Healthcare Ltd Janus kinase inhibitor N-cyanomethylamides
KR101828187B1 (ko) 2013-08-12 2018-02-09 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 신규 축합 피리미딘 화합물 또는 그 염
CA2920534A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmacyclics Llc Methods for the treatment of her2 amplified cancer
WO2015025197A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Jubilant Biosys Limited Substituted pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
MX2016003292A (es) 2013-09-13 2016-06-24 Beigene Ltd Anticuerpos anti-muerte programada 1 y su uso como terapeuticos y diagnosticos.
RU2650512C2 (ru) * 2013-09-18 2018-04-16 Бейджин Ханми Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, ингибирующее активности киназ ВТК и/или JAK3
EP3052476B1 (en) 2013-09-30 2020-07-15 Guangzhou InnoCare Pharma Tech Co., Ltd. Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
DK3057943T3 (en) 2013-10-18 2018-07-30 Eisai R&D Man Co Ltd PYRIMIDINE-FGFR4 INHIBITORS
LT3060550T (lt) 2013-10-21 2019-08-12 Merck Patent Gmbh Heteroarilo junginiai, kaip btk inhibitoriai, ir jų panaudojimas
CN111265531B (zh) 2013-10-25 2023-11-10 药品循环有限责任公司 治疗和预防移植物抗宿主病的方法
HUE059037T2 (hu) 2013-10-25 2022-10-28 Blueprint Medicines Corp Fibroblaszt növekedési faktor receptor gátlók
WO2015066696A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-07 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morphlinopyrimidines and methods of use thereof
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US20150139979A1 (en) * 2013-11-19 2015-05-21 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
US9382246B2 (en) * 2013-12-05 2016-07-05 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
AU2014358868A1 (en) 2013-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a PI3K inhibitor and a BTK inhibitor
CA2932351A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
RS60718B1 (sr) 2014-01-01 2020-09-30 Medivation Tech Llc Jedinjenja i načini upotrebe
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
CN105899493B (zh) 2014-01-17 2019-03-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物
ES2699351T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
CN104860891B (zh) * 2014-02-25 2017-06-30 上海海雁医药科技有限公司 芳氨基嘧啶类化合物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
CN104860941B (zh) * 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
CN104892527A (zh) * 2014-03-07 2015-09-09 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的光学异构体
EP3113779A4 (en) * 2014-03-07 2017-09-20 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
CA2942528A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
MX2016012574A (es) 2014-03-28 2017-09-26 Calitor Sciences Llc Compuestos heteroarilo sustituidos y metodos de uso.
WO2015151006A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Lupin Limited Substituted purine compounds as btk inhibitors
US9937171B2 (en) 2014-04-11 2018-04-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015185998A2 (en) 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
CN104974140B (zh) * 2014-04-14 2017-11-24 上海海雁医药科技有限公司 2,3,4,6‑四取代苯‑1,5‑二胺衍生物、其制法与医药上的用途
JP2017514805A (ja) * 2014-04-16 2017-06-08 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｔｏｒキナーゼ阻害剤組み合わせ療法を使用して癌を治療する方法
US10300058B2 (en) 2014-04-18 2019-05-28 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor and uses thereof
CN104130265B (zh) * 2014-04-29 2017-01-25 苏州景泓生物技术有限公司 一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物
WO2015170266A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Lupin Limited Substituted pyrimidine compounds as btk inhibitors
JP6468611B2 (ja) * 2014-05-13 2019-02-13 アリアド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物
EP3150206A1 (en) * 2014-05-28 2017-04-05 Astellas Pharma Inc. Medicinal composition comprising pyrazine carboxamide compound as active ingredient
CN104086551B (zh) * 2014-06-06 2016-09-21 人福医药集团股份公司 化合物及其制备方法和用途
GB201410430D0 (en) 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
CN111892579B (zh) * 2014-06-12 2023-07-25 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一类激酶抑制剂
BR112016029662B1 (pt) * 2014-06-19 2023-10-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMPOSTO DE FÓRMULA Bf OU UMA FORMA FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO E SEU USO
JP6526189B2 (ja) 2014-07-03 2019-06-05 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
CN110117273B (zh) * 2014-07-24 2022-02-01 贝达医药公司 作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂的2h-吲唑衍生物及其医疗用途
AU2015296215A1 (en) 2014-08-01 2017-03-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
BR112017002231A2 (pt) 2014-08-07 2018-07-17 Pharmacyclics Llc novas formulações de um inibidor de tirosina cinase de bruton
HRP20211813T1 (hr) 2014-08-11 2022-03-04 Acerta Pharma B.V. Terapeutske kombinacije inhibitora btk i inhibitora bcl-2
TW201618773A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、及／或ｃｄｋ４／６抑制劑的治療組合物
TW201618774A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 使用ｂｔｋ抑制劑透過調變腫瘤微環境來治療實體腫瘤及其他疾病之方法
HRP20220738T1 (hr) 2014-08-11 2022-08-19 Acerta Pharma B.V. Terapijske kombinacije inhibitora btk, inhibitora pd-1 i/ili inhibitora pd-l1
WO2016025567A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Oral formulations and uses thereof
WO2016025640A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2016025651A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a tor inhibitor and related methods
WO2016025621A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treatment using an erk inhibitor
ES2741785T3 (es) 2014-08-13 2020-02-12 Celgene Car Llc Formas y composiciones de un inhibidor de ERK
WO2016025650A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a cdk4/6 inhibitor and related methods
CN106458969A (zh) * 2014-08-25 2017-02-22 四川海思科制药有限公司 一种(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其制备方法和药物用途
CN105399685B (zh) * 2014-09-16 2018-05-22 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为选择性jak3和/或jak1激酶抑制剂的芳杂环化合物的制备方法及其应用
EP3912981A1 (en) 2014-09-17 2021-11-24 Celgene Car Llc Mk2 inhibitors and uses thereof
CN106661000B (zh) * 2014-10-11 2019-04-09 上海翰森生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备和应用
JP6524221B2 (ja) * 2014-10-13 2019-06-05 ユハン コーポレーションＹｕｈａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｅｇｆｒ変異型キナーゼ活性をモジュレートするための化合物および組成物
WO2016060963A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
HUE048321T2 (hu) 2014-10-24 2020-07-28 Bristol Myers Squibb Co Karabazol származékok
CN111170998B (zh) * 2014-11-05 2023-04-11 益方生物科技(上海)股份有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN105601573B (zh) * 2014-11-24 2021-07-02 中国科学院上海药物研究所 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
WO2016094628A1 (en) * 2014-12-11 2016-06-16 Merck Patent Gmbh Assays for btk inhibitors
ES2882954T3 (es) 2014-12-16 2021-12-03 Signal Pharm Llc Usos médicos que comprenden métodos para la medición de la inhibición de la quinasa c-Jun N-terminal en la piel
US9796685B2 (en) 2014-12-16 2017-10-24 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-Methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US10266517B2 (en) 2014-12-23 2019-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimidines as EGFR inhibitors and methods of treating disorders
EP3250557A4 (en) 2015-01-29 2018-06-20 Signal Pharmaceuticals, LLC Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
WO2016121954A1 (ja) 2015-01-30 2016-08-04 大鵬薬品工業株式会社 縮合ピリミジン化合物の新規な塩及びその結晶
PT3120852T (pt) 2015-01-30 2019-07-16 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Agente preventivo e/ou terapêutico para doenças imunitárias
CN104788427B (zh) * 2015-02-05 2017-05-31 上海泓博智源医药股份有限公司 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用
SG10202102078VA (en) 2015-03-03 2021-04-29 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of a bruton’s tyrosine kinase inhibitor
MX2017013248A (es) 2015-04-14 2018-07-06 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto del inhibidor fgfr4 cristalino y usos del mismo.
CN106146468B (zh) * 2015-04-17 2020-12-01 杭州雷索药业有限公司 吡啶酮类蛋白激酶抑制剂
JP2018104290A (ja) * 2015-04-28 2018-07-05 アステラス製薬株式会社 ピラジンカルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物
CN104860890B (zh) * 2015-04-29 2018-03-13 上海泓博智源医药股份有限公司 T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN107872977B (zh) 2015-04-30 2021-07-09 拜耳制药股份公司 Irak4抑制剂与btk抑制剂的组合产品
EP3195865A1 (de) 2016-01-25 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren
EP3294712A4 (en) * 2015-05-13 2018-11-07 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
JP6718889B2 (ja) 2015-06-19 2020-07-08 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
JP6878316B2 (ja) 2015-06-19 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2017019487A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
CN106117185B (zh) * 2015-08-31 2017-11-07 广州必贝特医药技术有限公司 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
MA45973A (fr) 2015-08-31 2019-06-26 Pharmacyclics Llc Combinaisons d'inhibiteurs de btk pour le traitement du myélome multiple
CN106478605A (zh) * 2015-09-02 2017-03-08 上海页岩科技有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
US20190022092A1 (en) 2015-09-15 2019-01-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist
EA201890730A1 (ru) 2015-09-16 2018-10-31 Локсо Онколоджи, Инк. Производные пиразолопиримидина в качестве ингибиторов btk для лечения злокачественного новообразования
CN106554347B (zh) * 2015-09-25 2020-10-30 浙江博生医药有限公司 Egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN107949388B (zh) 2015-10-09 2021-10-26 艾森医药公司 吡咯并嘧啶激酶抑制剂的药用盐、物理形态和组合物及其制备方法
CN108779078B (zh) * 2015-10-12 2021-12-31 北京大学深圳研究生院 激酶的抑制剂和探针及其用途
AU2016341520C1 (en) 2015-10-21 2021-07-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
WO2017097113A1 (zh) * 2015-12-10 2017-06-15 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
WO2017103611A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Redx Pharma Plc Compounds useful as kinase inhibitors
CN106928150B (zh) * 2015-12-31 2020-07-31 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 丙烯酰胺苯胺衍生物及其药学上的应用
EP3399968B8 (en) 2016-01-07 2021-12-01 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
PL3402503T3 (pl) 2016-01-13 2021-04-19 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne antyfolianu oraz inhibitora btk
CA3012031C (en) 2016-01-22 2024-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-membered heteroaromatic substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
EP3405196B1 (en) 2016-01-22 2019-12-04 Janssen Pharmaceutica NV New substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
CN106995437A (zh) * 2016-01-22 2017-08-01 齐鲁制药有限公司 取代吲哚或吲唑嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN107043368B (zh) * 2016-02-05 2020-07-31 齐鲁制药有限公司 芳胺嘧啶化合物及其盐的结晶
CN107098887B (zh) * 2016-02-22 2019-08-09 复旦大学 嘧啶类化合物
JP7372740B2 (ja) 2016-05-10 2023-11-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 細胞生存性及び／又は細胞増殖を低減するための薬物の組み合わせ
WO2017205459A1 (en) * 2016-05-26 2017-11-30 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Egfr inhibitor compounds
CN105968056A (zh) * 2016-05-28 2016-09-28 大连医科大学 二芳基嘧啶类化合物，组合物及用途
PL3468972T3 (pl) 2016-06-14 2020-11-16 Novartis Ag Związki i kompozycje do hamowania aktywności shp2
JP6936814B2 (ja) 2016-06-30 2021-09-22 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｎｉｋ阻害剤としてのシアノインドリン誘導体
CA3027416A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaromatic derivatives as nik inhibitors
CN109475536B (zh) 2016-07-05 2022-05-27 百济神州有限公司 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合
WO2018019252A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel fused pyridine derivatives useful as fak/aurora kinase inhibitors
CN108602802B (zh) 2016-07-26 2020-01-21 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
CA3033827A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Beigene, Ltd. Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl )-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide,preparation, and uses thereof
AU2017313085A1 (en) 2016-08-19 2019-03-14 Beigene Switzerland Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
CN106349331B (zh) * 2016-08-23 2020-05-15 国家纳米科学中心 一种基于双芘的pH响应自组装的多肽纳米材料及其制备方法和应用
WO2018049152A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
EP3510032B1 (en) 2016-09-09 2022-07-06 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
MA46285A (fr) 2016-09-19 2019-07-31 Mei Pharma Inc Polythérapie
US10377743B2 (en) * 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
CN106565782B (zh) * 2016-10-10 2018-04-06 大连医科大学 磷酰基嘧啶类化合物、组合物及用途
CN106496196B (zh) * 2016-10-20 2019-07-02 南京雷科星生物技术有限公司 一种喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途
EP3534938A2 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a t cell therapy and a btk inhibitor
CN106588885B (zh) * 2016-11-10 2019-03-19 浙江大学 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用
CN106749042B (zh) * 2016-11-16 2019-01-22 大连医科大学 磺酰胺基嘧啶类化合物，组合物及用途
CN106565614A (zh) * 2016-11-16 2017-04-19 大连医科大学 二苯胺基嘧啶类化合物、组合物及用途
US10316021B2 (en) 2016-11-28 2019-06-11 Pfizer Inc. Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands
CN110545826A (zh) 2016-12-03 2019-12-06 朱诺治疗学股份有限公司 用于与激酶抑制剂组合使用治疗性t细胞的方法和组合物
WO2018113584A1 (zh) * 2016-12-19 2018-06-28 上海和誉生物医药科技有限公司 Fgfr4抑制剂、其制备方法与药学上的应用
CN106632273A (zh) * 2016-12-29 2017-05-10 大连医科大学 含唑杂环的嘧啶类化合物，组合物及其用途
WO2018134786A1 (en) 2017-01-19 2018-07-26 Acerta Pharma B.V. Compositions and methods for the assessment of drug target occupancy for bruton's tyrosine kinase
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
CN108498477A (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物及其制备方法
BR112019020840A2 (pt) 2017-04-07 2020-04-28 Acea Therapeutics Inc sais farmacêuticos, formas físicas e composições de inibidores da pirrolopirimidina quinase e métodos de produção dos mesmos
JOP20190233A1 (ar) 2017-04-14 2019-10-02 Biogen Ma Inc نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
AR111469A1 (es) * 2017-04-21 2019-07-17 Yuhan Corp Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma
CN107200713A (zh) * 2017-06-09 2017-09-26 大连医科大学附属第医院 抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
AU2018286221B2 (en) * 2017-06-13 2021-02-25 Beijing Adamadle Biotechnology Limited Liability Company Aminopyrimidine compound, preparation method therefor and use thereof
EA202090103A1 (ru) 2017-06-22 2020-04-24 Селджин Корпорейшн Лечение гепатоцеллюлярной карциномы, которая характеризуется вирусной инфекцией гепатита b
AU2018290532A1 (en) 2017-06-26 2019-11-21 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
US20200131176A1 (en) * 2017-07-05 2020-04-30 Cs Pharmatech Limited Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
LT3658552T (lt) * 2017-07-28 2023-11-27 Yuhan Corporation N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il) amino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamido gamybos būdas, vykdant reakciją tarp atitinkamo amino ir 3-halogen-propionilo chlorido
NZ761158A (en) * 2017-07-28 2022-08-26 Yuhan Corp Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
EP3670500A4 (en) * 2017-08-18 2020-12-16 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. CHEMICAL COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF IT, CORRESPONDING USE AND APPLICATION
KR102383561B1 (ko) * 2017-09-07 2022-04-06 한국화학연구원 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
CN111148743B (zh) 2017-10-06 2023-12-15 福马治疗有限公司 抑制泛素特异性肽酶30
CN107721991B (zh) * 2017-11-17 2019-10-18 南方医科大学中西医结合医院 一种6-(嘧啶-4-基)-1h-吲唑衍生物及其制备方法和应用
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
KR101992621B1 (ko) 2017-12-07 2019-09-27 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
CN107964027A (zh) * 2017-12-07 2018-04-27 大连医科大学 磷酰基嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
CN108047132A (zh) * 2017-12-07 2018-05-18 大连医科大学 二苯胺基吡啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
WO2019140953A1 (zh) * 2018-01-16 2019-07-25 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制激酶活性的二苯氨基嘧啶类化合物
TWI798334B (zh) 2018-01-31 2023-04-11 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｅｒｂｂ／ｂｔｋ抑制劑
US11100492B2 (en) 2018-02-19 2021-08-24 Peter Garrett General purpose re-loadable card aggregation implementation
CA3091517A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
WO2019177374A1 (ko) * 2018-03-13 2019-09-19 포로노이바이오 주식회사 2, 4, 5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN108610295B (zh) * 2018-04-04 2023-01-10 大连医科大学附属第一医院 嘧啶类化合物，组合物及其在治疗淋巴瘤白血病中的用途
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
KR20200143454A (ko) 2018-04-13 2020-12-23 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 골수증식성 신생물 및 암과 연관된 섬유증의 치료를 위한 pim 키나제 억제제
RU2762557C1 (ru) 2018-04-26 2021-12-21 Пфайзер Инк. Производные 2-аминопиридина или 2-аминопиримидина в качестве циклинзависимых ингибиторов киназы
WO2019208805A1 (ja) 2018-04-27 2019-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
CN112584902A (zh) 2018-05-03 2021-03-30 朱诺治疗学股份有限公司 嵌合抗原受体（car）t细胞疗法和激酶抑制剂的组合疗法
CN108658874B (zh) * 2018-07-17 2020-04-14 大连医科大学 硫代嘧啶杂环类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
JP7286755B2 (ja) 2018-07-31 2023-06-05 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド （ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの噴霧乾燥分散体および製剤
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
WO2020068729A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators
EA202190960A1 (ru) 2018-10-05 2021-06-28 Форма Терапьютикс, Инк. Конденсированные пирролины, которые действуют как ингибиторы убиквитин-специфической протеазы 30 (usp30)
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CN111170986A (zh) * 2018-11-13 2020-05-19 北京睿熙生物科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN109593064B (zh) * 2018-11-28 2020-08-11 北京博远精准医疗科技有限公司 作为btk抑制剂的氨基二硫代甲酸酯类化合物
CN111233774B (zh) * 2018-11-28 2023-04-14 鲁南制药集团股份有限公司 一种胺基嘧啶类化合物
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
CN109776495A (zh) * 2019-01-31 2019-05-21 李佳睿 抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
MX2021012824A (es) 2019-05-01 2022-10-19 Clexio Biosciences Ltd Métodos para tratar el prurito.
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
TW202108573A (zh) 2019-05-10 2021-03-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 苯基胺基嘧啶醯胺自噬抑制劑及其使用方法
AU2020274011B2 (en) 2019-05-10 2024-02-15 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
PE20221083A1 (es) 2019-06-17 2022-07-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de la amida aminopirimidina y sus metodos de uso
TW202116754A (zh) 2019-07-11 2021-05-01 美商Ｅ 斯蓋普生物股份有限公司 作為ｌｒｒｋ２抑制劑之吲唑及氮雜吲唑
CN110407812B (zh) * 2019-07-31 2020-08-25 武汉工程大学 一种吲唑哌啶嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
MX2022001562A (es) 2019-08-06 2022-04-26 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de la cinasa 1 del progenitor hematopoyetico (hpk1).
KR20220064369A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 인사이트 코포레이션 Cdk2 저해제로서의 이미다졸릴 피리디미딘일아민 화합물
CR20220170A (es) 2019-10-11 2022-10-10 Incyte Corp Aminas bicíclicas como inhibidoras de la cdk2
KR102168179B1 (ko) * 2019-10-31 2020-10-20 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 헤테로 고리 치환 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
WO2022059996A1 (ko) * 2020-09-15 2022-03-24 서울대학교 기술지주 주식회사 혈액 순환 미세체외소체 매개 암 치료용 조성물
TW202212331A (zh) * 2020-09-22 2022-04-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 作為ｅｇｆｒ抑製劑之吲哚啉化合物及衍生物
WO2022071772A1 (ko) * 2020-09-29 2022-04-07 (주)메디톡스 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도
US20240051945A1 (en) * 2020-10-30 2024-02-15 Blueprint Medicines Corporation Pyrimidine compounds, compositions, and medicinal applications thereof
WO2022094172A2 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 Newave Pharmaceutical Inc. Inhibitors of btk
AU2021416682B2 (en) * 2021-01-11 2024-01-11 Guangzhou Salustier Biosciences Co., Ltd. 2-aminopyrimidine compound and pharmaceutical composition thereof and application thereof
EP4313023A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 Biogen MA Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
KR20230119013A (ko) * 2021-04-08 2023-08-14 주식회사 스탠다임 신규한 lrrk2 억제제
WO2022253333A1 (zh) * 2021-06-02 2022-12-08 南京明德新药研发有限公司 酰胺类化合物及其应用
WO2023076167A1 (en) * 2021-10-25 2023-05-04 Newave Pharmaceutical Inc. Inhibitor of btk and mutants thereof
CN114181161B (zh) * 2021-12-28 2024-02-27 南通大学 (2-((取代氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯甲酰衍生物及其制备方法与应用
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
KR20240029984A (ko) 2022-08-29 2024-03-07 박진희 오르골 장치
CN115448906B (zh) * 2022-09-26 2024-04-02 深圳大学 一种2-苯胺基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US751444A (en) * 1904-02-09 Process of making pigments
US5516931A (en) 1982-02-01 1996-05-14 Northeastern University Release tag compounds producing ketone signal groups
US4709016A (en) 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US4650750A (en) 1982-02-01 1987-03-17 Giese Roger W Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds
US5650270A (en) 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
JPH0741461A (ja) 1993-05-27 1995-02-10 Eisai Co Ltd スルホン酸エステル誘導体
DK0813525T3 (da) 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69839735D1 (de) * 1997-12-15 2008-08-28 Astellas Pharma Inc Pyrimidin-5-carboxamid-derivate
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
JP2002523497A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリミジン化合物
NZ511116A (en) 1998-11-10 2003-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv HIV replication inhibiting pyrimidines
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6495558B1 (en) 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
CA2362401A1 (en) 1999-02-04 2000-08-10 Paul Fleming G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2376307A1 (en) 1999-06-29 2001-01-04 Egis Gyogyszergyar Rt. Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives,pharmaceutical composi tions containing the same,and a process for the preparation of the active substance
AU2735201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
CA2400447C (en) 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU782948B2 (en) 2000-05-08 2005-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
GB0016877D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2417500C (en) 2000-07-28 2008-11-18 Georgetown University Medical Center Erbb-2 selective small molecule kinase inhibitors
US6881737B2 (en) 2001-04-11 2005-04-19 Amgen Inc. Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
NZ531853A (en) 2001-11-01 2006-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2476281A1 (en) 2002-02-08 2003-08-14 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
JP2005534286A (ja) 2002-03-21 2005-11-17 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼインヒビターの同定
US20040002395A1 (en) 2002-06-27 2004-01-01 Poynor Raymond L. Bridge weight for metal wood golf club
NZ537752A (en) 2002-07-29 2006-12-22 Rigel Pharmaceuticals Inc Use of 2,4-pyrimidinediamine compounds in the preparation of medicaments for treating autoimmune diseases
CA2439440A1 (en) 2002-09-05 2004-03-05 Emory University Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms
AU2002951853A0 (en) 2002-10-04 2002-10-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Crystal structure of erbb2 and uses thereof
WO2004050068A1 (en) 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
PL227577B1 (pl) 2003-02-07 2017-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Zastosowanie pochodnych pirymidyny do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV oraz kompozycja farmaceutyczna
ES2325440T3 (es) * 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
RU2400477C2 (ru) * 2003-03-14 2010-09-27 Новартис Аг 2,4-ди(фениламино)пиримидины, применимые при лечении неопластических заболеваний, воспалительных нарушений и нарушений иммунной системы
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7504396B2 (en) * 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
ES2421139T3 (es) 2003-07-30 2013-08-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias
DE602004032446D1 (de) * 2003-08-07 2011-06-09 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
WO2005016894A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
US20070105839A1 (en) 2003-09-18 2007-05-10 Patricia Imbach 2, 4-Di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
EP1694652A1 (en) 2003-12-19 2006-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates
ZA200602666B (en) 2004-01-12 2007-09-26 Cytopia Res Pty Ltd Selective kinase inhibitors
PA8621501A1 (es) 2004-01-16 2005-08-10 Wyeth Corp Intermediarios de quinolina como inhibidores de receptores de tirosina quinasas y la síntesis de los mismos
EP1735268B1 (en) 2004-03-15 2012-02-15 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
WO2005118544A2 (en) 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
AU2005250484B2 (en) 2004-06-04 2011-08-11 Genentech, Inc. EGFR mutations
US7521457B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419161D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
JP2008538544A (ja) 2004-09-23 2008-10-30 レディ ユーエス セラピューティックス， インコーポレイテッド 新規ピリミジン化合物、それらの調製のためのプロセスおよびそれらを含む組成物
MX2007003798A (es) 2004-09-30 2007-04-23 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas 5-sustituidas con carbociclos o heterociclos inhibidoras del vih.
EP1799652A1 (en) 2004-10-13 2007-06-27 Wyeth N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs
AU2005295183A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 CAOnyx Therapeutics, Inc. Labeled compounds for proteasome inhibition
TW200628463A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl compounds
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2005322855B2 (en) * 2004-12-30 2012-09-20 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
WO2006076706A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
ES2337496T3 (es) 2005-01-19 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Profarmacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos.
US8067175B2 (en) 2005-02-11 2011-11-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for detecting a drug resistant EGFR mutant
JP2008533166A (ja) * 2005-03-16 2008-08-21 ターゲジェン インコーポレーティッド ピリミジン化合物および使用法
DE102005016634A1 (de) * 2005-04-12 2006-10-19 Merck Patent Gmbh Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren
WO2007027238A2 (en) * 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
WO2006128172A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
WO2006129100A1 (en) 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP5225079B2 (ja) 2005-06-08 2013-07-03 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
EP1926734A1 (en) 2005-08-22 2008-06-04 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
EP1948663B1 (en) 2005-10-21 2011-09-14 Exelixis, Inc. Pyrazolo-pyrimidines as casein kinase ii (ck2) modulators
AU2006309013B2 (en) 2005-11-01 2012-06-28 Impact Biomedicines, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007056151A2 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Irm Llc Protein kinase inhbitors
US7713987B2 (en) 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
US20080318989A1 (en) * 2005-12-19 2008-12-25 Burdick Daniel J Pyrimidine Kinase Inhibitors
TW200736232A (en) * 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
EA200870217A1 (ru) 2006-01-30 2009-02-27 Экселиксис, Инк. 4-арил-2-аминопиримидины или 4-арил-2-аминоалкилпиримидины в качестве модуляторов jak-2 и содержащие их фармацевтические композиции
WO2007120980A2 (en) 2006-02-17 2007-10-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for treating or preventing autoimmune diseases
ES2622493T3 (es) 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
MX2008012576A (es) 2006-03-30 2008-10-10 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas 5-amido sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
JP5070278B2 (ja) 2006-03-30 2012-11-07 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖを阻害する５−（ヒドロキシメチレンおよびアミノメチレン）置換されたピリミジン
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
EP2865381A1 (en) 2006-05-18 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. ITK inhibitors for treating blood cell malignancies
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
EP2043651A2 (en) 2006-07-05 2009-04-08 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
JP2009544592A (ja) * 2006-07-21 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，４−ジ（アリールアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド化合物
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
DK2526933T3 (en) 2006-09-22 2015-05-18 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CA2673125C (en) * 2006-10-19 2015-04-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CA2668286C (en) 2006-11-03 2014-09-16 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
EP2420505A1 (en) 2006-11-21 2012-02-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrug salts of 2, 4- pyrimidinediamine compounds and their uses
DK2091918T3 (en) * 2006-12-08 2014-12-01 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
AU2007337088A1 (en) 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
EP1939185A1 (de) 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
JP5283633B2 (ja) 2006-12-29 2013-09-04 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害性５，６−置換ピリミジン
DK2114901T3 (da) 2006-12-29 2014-06-30 Janssen R & D Ireland Hiv-inhiberende 6-substituerede pyrimidiner
AR065015A1 (es) 2007-01-26 2009-05-13 Smithkline Beecham Corp Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer
AU2008210266B2 (en) * 2007-01-31 2013-09-05 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
JP4221470B2 (ja) 2007-02-01 2009-02-12 トヨタ自動車株式会社 電動車両制御装置及び電動車両制御方法
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
AU2008229147A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
AU2008229151A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US7834024B2 (en) 2007-03-26 2010-11-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US20120065201A1 (en) 2007-03-28 2012-03-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2152079A4 (en) 2007-06-04 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
CA2693594A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
WO2009032694A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
US20090088371A1 (en) 2007-08-28 2009-04-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with syk kinase inhibitor
EP2190826A2 (en) 2007-08-28 2010-06-02 Irm Llc 2-biphenylamino-4-aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5600063B2 (ja) 2007-10-19 2014-10-01 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
WO2009080638A2 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Cellzome Limited Sulfamides as zap-70 inhibitors
JP5586482B2 (ja) 2008-02-22 2014-09-10 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アテローム性動脈硬化症の治療のための２，４−ピリミジンジアミンの使用
EP2276747A1 (en) 2008-03-11 2011-01-26 Cellzome Limited Sulfonamides as zap-70 inhibitors
US8205348B2 (en) 2008-03-19 2012-06-26 Zashiki-Warashi Manufacturing Inc. Tile spacer and holder therefor
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
WO2009127642A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
KR20100132550A (ko) 2008-04-16 2010-12-17 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
US8138339B2 (en) * 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
NZ589314A (en) 2008-04-16 2012-10-26 Portola Pharm Inc Diamino-pyrimidine-5-carboxamide compounds as inhibitors of Spleen tyrosine kinase (syk) and JAK kinases
WO2009132202A2 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
EP3210609A1 (en) 2008-05-21 2017-08-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2986640C (en) * 2008-06-27 2019-03-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US20110224235A1 (en) 2008-07-16 2011-09-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
EA201100439A1 (ru) 2008-09-03 2011-12-30 Байер Кропсайенс Аг Анилинопиримидины, замещенные группами алкокси и алкилтио
WO2010077740A2 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
WO2010081679A2 (en) 2009-01-15 2010-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against human epo receptor
WO2010112210A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Cellzome Ag Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins
CA2760794C (en) 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
CN102421761B (zh) 2009-05-08 2014-06-18 安斯泰来制药株式会社 二氨基杂环甲酰胺化合物
WO2010146132A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
NZ772688A (en) 2010-06-03 2022-09-30 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
KR20130099040A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8975249B2 (en) 2010-11-01 2015-03-10 Celgene Avilomics Research, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
CN102558149A (zh) 2010-12-29 2012-07-11 中国医学科学院药物研究所 嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途
BR112013027734A2 (pt) 2011-05-04 2017-08-08 Ariad Pharma Inc compostos para a inibição de proliferação celular em cânceres impulsionados pelo egfr, método e composição farmacêutica
KR102052670B1 (ko) 2011-05-17 2019-12-06 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 키나아제 저해제
EA032463B1 (ru) 2011-10-19 2019-05-31 Фармасайкликс Элэлси Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (втк)
CN103159742B (zh) 2011-12-16 2015-08-12 北京韩美药品有限公司 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
KR20150080592A (ko) 2012-11-02 2015-07-09 파마시클릭스, 인코포레이티드 Tec 패밀리 키나제 억제제 애쥬번트 요법
TWI649081B (zh) 2013-08-02 2019-02-01 製藥公司 治療固態腫瘤之方法
WO2015026158A1 (en) * 2013-08-20 2015-02-26 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and system for dual role handling in a wireless environment

Also Published As

Publication number Publication date
CA2986640C (en) 2019-03-26
ES2711249T3 (es) 2019-04-30
RU2536584C2 (ru) 2014-12-27
US9212181B2 (en) 2015-12-15
NZ589843A (en) 2012-12-21
TWI458721B (zh) 2014-11-01
EP3549934A1 (en) 2019-10-09
NZ624345A (en) 2016-07-29
TWI613196B (zh) 2018-02-01
TW201716387A (zh) 2017-05-16
JP6853307B2 (ja) 2021-03-31
AU2009262068A1 (en) 2009-12-30
EP2361248B1 (en) 2018-09-19
ZA201009216B (en) 2018-11-28
IL250108A0 (en) 2017-03-30
IL209969A (en) 2017-02-28
RU2734822C2 (ru) 2020-10-23
US20130165462A1 (en) 2013-06-27
MX357627B (es) 2018-07-17
CN108047142A (zh) 2018-05-18
NZ603525A (en) 2015-02-27
SG10201510696RA (en) 2016-01-28
TWI546290B (zh) 2016-08-21
CA2727455A1 (en) 2009-12-30
DK2361248T3 (en) 2019-01-14
WO2009158571A1 (en) 2009-12-30
CN108047142B (zh) 2021-08-03
KR20110025224A (ko) 2011-03-09
BRPI0914682B1 (pt) 2020-09-24
CA2986640A1 (en) 2009-12-30
JP2011526299A (ja) 2011-10-06
KR101955914B1 (ko) 2019-03-11
US20160303121A1 (en) 2016-10-20
US20130065879A1 (en) 2013-03-14
AU2009262068B2 (en) 2014-12-11
MX360970B (es) 2018-11-23
CA3031835C (en) 2021-09-07
CA2727455C (en) 2019-02-12
US8609679B2 (en) 2013-12-17
TW201437202A (zh) 2014-10-01
KR20160145837A (ko) 2016-12-20
JP2014208674A (ja) 2014-11-06
US9987276B2 (en) 2018-06-05
RU2010151355A (ru) 2012-08-10
AU2009262068C1 (en) 2015-07-02
IL230290A (en) 2016-06-30
WO2009158571A8 (en) 2010-02-25
TW201004940A (en) 2010-02-01
IL209969A0 (en) 2011-02-28
US20130072469A1 (en) 2013-03-21
KR20180045065A (ko) 2018-05-03
US10828300B2 (en) 2020-11-10
JP6554507B2 (ja) 2019-07-31
BRPI0914682A2 (pt) 2015-10-20
US20100029610A1 (en) 2010-02-04
US8450335B2 (en) 2013-05-28
JP6141800B2 (ja) 2017-06-07
RU2014117866A (ru) 2015-11-10
JP2019194235A (ja) 2019-11-07
BRPI0914682B8 (pt) 2021-05-25
CA3031835A1 (en) 2009-12-30
PH12015501484A1 (en) 2017-06-05
US9296737B2 (en) 2016-03-29
EP2361248A1 (en) 2011-08-31
US20190117650A1 (en) 2019-04-25
JP2017137352A (ja) 2017-08-10
CN102083800A (zh) 2011-06-01
KR101892989B1 (ko) 2018-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2010014029A (es) Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.
AU2010343055B2 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
JP6397389B2 (ja) プロテインキナーゼコンジュゲート及びインヒビター
JP2020528909A (ja) Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法
EP2953457A2 (en) Erk inhibitors and uses thereof
MX2011011093A (es) Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.
CA2907243A1 (en) Substituted dihydropyrimidopyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions thereof use fgfr4 inhibitor
AU2016253570B2 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
AU2013202496B2 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
BR112012018345B1 (pt) Compostos de heteroarila e composições que os compreende