CN110407812B - 一种吲唑哌啶嘧啶类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种吲唑哌啶嘧啶类衍生物及其制备方法和用途。本发明所提供的吲唑哌啶嘧啶类衍生物在保留第三代EGFR抑制剂嘧啶母环的基础上替换掉形成共价键的丙烯酰胺结构,得到了一类非共价键结合的抑制剂。药物活性测试结果表明,该类化合物对人肺癌H1975细胞显示出优秀的体外抑制作用。同时,大多数化合物对人正常细胞的毒性小于肺癌细胞,显示出较好的选择性,可用于进一步开发抗癌药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种吲唑哌啶嘧啶类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
人类癌症细胞中常常伴随着生长因子及其受体的过度表达。表皮生长因子受体家族(epidermal growth factor receptor,EGFR)也被称为Ⅰ型酪氨酸激酶受体或ErbB酪氨酸激酶受体。该受体家族由四类同源性受体组成:表皮生长因子受体(ErbB1/EGFr/HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4)。
在超过80%的非小细胞肺癌患者体内都存在着表皮生长因子受体的过度表达,因此该受体蛋白成为抗小细胞肺癌的重要研究靶点。EGFR抑制剂大体可以分为两大类:1)非共价键结合的表皮生长因子受体抑制剂,例如吉非替尼和埃罗替尼;2)共价键结合的表皮生长因子受体抑制剂,例如诺司替尼和奥希替尼。非共价键结合的EGFR抑制剂在早期服用的过程中能产生较好的治疗效果,但是该类药物在体内与受体的结合力并不是很强,长期服用会导致T790M耐药株的产生,治疗效果大大下降。共价键结合的EGFR抑制剂能与氨基酸Cys797之间发生Michael加成反应,形成作用力较强的共价键,从而对包含T790M在内的多种变异株具有较好的活性。但这种不可逆抑制剂在体内与受体的结合太强,导致药物在体内停留时间过长,大多数该类化合物具有较大的毒副作用,比如皮疹、腹泻和其它严重的副反应。因此,迫切需要找到一种新的高效低毒的小分子化合物来作为治疗非小细胞肺癌的候选药物。
第一代EGFR抑制剂大多为喹唑啉母环结构,其在前期临床应用中表现出较好的治疗效果,但变异导致的耐药性大大降低了该类化合物的疗效。第二代EGFR抑制剂其母环还是保留了喹唑啉结构,通过引入的不饱和键来与氨基酸残基形成较强的共价作用,以此来降低因为变异导致的耐药性,但大多数该类化合物的毒副作用较大。第三代EGFR抑制剂在保留不饱和键的基础上,用嘧啶环替换喹唑啉得到了一类新的抑制剂,在临床研究上也表现出良好的性质,但大多数该类化合物仍然存在较大的毒副作用。
发明内容
为解决现有技术的不足,本发明提供了一种吲唑哌啶嘧啶类衍生物及其制备方法和用途。
本发明所提供的技术方案如下:
一种吲唑哌啶嘧啶类衍生物,其特征在于,为式(Ⅰ)化合物:
其中R位于醚基的邻位、间位或对位,R为单取代或双取代;R为甲基、三氟甲基、卤素或氰基。
上述技术方案所提供的衍生物在保留第三代EGFR抑制剂嘧啶母环的基础上替换掉形成共价键的丙烯酰胺结构,得到了一类非共价键结合的抑制剂。药物活性测试结果表明,该类化合物对人肺癌H1975细胞显示出优秀的体外抑制作用。同时,大多数化合物对人正常细胞的毒性小于肺癌细胞,显示出较好的选择性,可用于进一步开发抗癌药物。
本发明还提供了一种吲唑哌啶嘧啶类衍生物的制备方法,包括以下步骤:
1)将原料中间体Ⅰ-a和1-(叔丁氧羰基)-3-(溴甲基)-吲唑Ⅰ-b溶于第一溶剂中,搅拌至各原料充分溶解后加入碱,室温搅拌至各原料消耗完全,分离纯化得到中间体Ⅰ-c;
2)将得到的中间体Ⅰ-c悬浮或溶于第二溶剂中,冰浴搅拌下缓慢滴加酸脱去叔丁氧羰基保护基,滴加完毕后移除冰浴,常温搅拌至原料反应完全,然后用碱的溶液将反应液的pH调节至6.0~7.5,分离纯化得到目标产物Ⅰ;
反应通式如下:
其中,R位于醚基的邻位、间位或对位,R为单取代或双取代;R为甲基、三氟甲基、卤素或氰基。
通过上述技术方案可以制备得到本发明所提供的式(Ⅰ)化合物。
具体的,步骤1)的所述的第一溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或几种组成的混合溶剂。
具体的,步骤2)的所述第二溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任意一种或几种组成的混合溶剂。
具体的,所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、N,N-二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾或钠氢中的任意一种或几种的混合。
具体的,步骤2)中的所述的酸为三氟乙酸或浓盐酸中的任意一种或两者混合。
本发明还提供了本发明所提供的吲唑哌啶嘧啶类衍生物在预防或治疗癌症中的应用。
药物活性测试结果表明,该类化合物对多种癌细胞显示出良好的体外抑制作用,尤其对人肺癌H1975细胞显示出优秀的体外抑制作用,多个化合物活性强于参考药物吉非替尼。同时,多个化合物对人正常细胞的毒性小于肺癌等癌细胞,显示出较好的选择性,可用于预防或治疗癌症。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述,所举实施例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。
实施例1:中间体Ⅰ-c1的合成
称量Ⅰ-a1(1mmol)和Ⅰ-b(1mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中,室温搅拌下加入K2CO3,室温搅拌4h。薄层色谱检测显示两个原料点基本反应完全,停止搅拌。将反应液倒入50mL水中,用乙酸乙酯(2×50mL)萃取,饱和食盐水(2×40mL)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干得到油状物,柱层析纯化得Ⅰ-c1,收率35.2%。
实施例2:中间体Ⅰ-c1的合成
称量Ⅰ-a1(1mmol)和Ⅰ-b(1mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中,室温搅拌下加入DIEA,室温搅拌4h。薄层色谱检测显示两个原料点基本反应完全,停止搅拌。将反应液倒入50mL水中,用乙酸乙酯(2×50mL)萃取,饱和食盐水(2×50mL)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干得到油状物,柱层析纯化得Ⅰ-c1,收率42.3%。
实施例3:中间体Ⅰ-c2的合成
称量Ⅰ-a2(1mmol)和Ⅰ-b(1mmol)溶于DCM(10mL)中,室温搅拌下加入碳酸氢钠,室温搅拌3h。薄层色谱检测显示两个原料点基本反应完全,停止搅拌。将反应液倒入50mL水中,用DCM(2×50mL)萃取,饱和食盐水(2×50mL)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干得到油状物,柱层析纯化得Ⅰ-c2,收率34.4%。
实施例4:中间体Ⅰ-c2的合成
称量Ⅰ-a2(1mmol)和Ⅰ-b(1mmol)溶于氯仿(10mL)中,室温搅拌下加入碳酸氢钠,室温搅拌3h。薄层色谱检测显示两个原料点基本反应完全,停止搅拌。将反应液倒入50mL水中,用DCM,(2×50mL)萃取,饱和食盐水(2×50mL)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干得到油状物,柱层析纯化得Ⅰ-c2,收率36.0%。
实施例5:中间体Ⅰ-c3的合成
称量Ⅰ-a3(1mmol)和Ⅰ-b(1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,冰浴搅拌下加入缓慢加入钠氢,冰浴搅拌3h。薄层色谱检测显示两个原料点基本反应完全,停止搅拌。将反应液倒入50mL水中,用乙酸乙酯(2×50mL)萃取,饱和食盐水(2×50mL)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干得到油状物,柱层析纯化得Ⅰ-c3,收率40.2%。
实施例6:中间体Ⅰ-c4的合成
称量Ⅰ-a4(1mmol)和Ⅰ-b(1mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中,室温搅拌下加入碳酸铯,室温搅拌4h。薄层色谱检测显示两个原料点基本反应完全,停止搅拌。将反应液倒入50mL水中,用乙酸乙酯(2×50mL)萃取,饱和食盐水(2×50mL)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干得到油状物,柱层析纯化得Ⅰ-c4,收率44.2%
实施例7:中间体Ⅰ-c5的合成
称量Ⅰ-a5(1mmol)和Ⅰ-b(1mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中,室温搅拌下加入碳酸钠,室温搅拌4h。薄层色谱检测显示两个原料点基本反应完全,停止搅拌。将反应液倒入50mL水中,用乙酸乙酯(2×50mL)萃取,饱和食盐水(2×50mL)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干得到油状物,柱层析纯化得Ⅰ-c5,收率36.9%
实施例8:目标化合物Ⅰ-1的合成
称量Ⅰ-c1(0.8mmol)悬浮在二氯甲烷(10mL)中,冰浴搅拌下缓慢加入三氟乙酸(16.1mmol),0.5h移除冰浴,常温搅拌3h,薄层色谱检测显示原料点反应完全,停止搅拌。冰浴下向反应液缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液至无气泡产生,加入60mL二氯甲烷溶液萃取分液,有机相用饱和食盐水(2×50mL)洗涤后再用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干得粗品。粗品用正己烷/二氯甲烷混合溶剂(6:1,体积比)打浆,抽滤,滤饼真空干燥得到白色粉末状固体Ⅰ-1,收率53.3%。m p 182.9-187.3℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.80(s,1H,IndNH),8.16(s,1H,PyH),7.84-7.07(m,8H,ArH),6.19-6.18(s,1H,PyH),3.79-3.70(m,3H,-CH2-and PipH),2.84-2.79(m,2H,PipH),2.07-1.34(m,6H,PipH);13C NMR(200MHz,DMSO-d6):δ168.55,161.63,160.27,159.84,148.25,140.87,130.32,129.90,128.56,128.20,126.99,125.86,124.54,122.15,120.60,119.72,110.03,95.82,54.91,54.41,52.09,31.04;HRMS(ESI),C23H23ClN6O,[M+H]+理论计算:434.1622,实测:435.1698。
实施例9:目标化合物Ⅰ-1的合成
称量Ⅰ-c1(0.8mmol)悬浮在氯仿(10mL)中,冰浴搅拌下缓慢加入三氟乙酸(16.1mmol),0.5h移除冰浴,常温搅拌3h,薄层色谱检测显示原料点反应完全,停止搅拌。冰浴下向反应液缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液至无气泡产生,加入60mL二氯甲烷溶液萃取分液,有机相用饱和食盐水(2×50mL)洗涤后再用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干得粗品。粗品用正己烷/二氯甲烷混合溶剂(6:1,体积比)打浆,抽滤,滤饼真空干燥得到白色粉末状固体Ⅰ-1,白色固体收率55.2%。m p 183.4-185.1℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.80(s,1H,IndNH),8.16(s,1H,PyH),7.84-7.07(m,8H,ArH),6.19-6.18(s,1H,PyH),3.79-3.70(m,3H,-CH2-and PipH),2.84-2.79(m,2H,PipH),2.07-1.34(m,6H,PipH);13C NMR(200MHz,DMSO-d6):δ168.55,161.63,160.27,159.84,148.25,140.87,130.32,129.90,128.56,128.20,126.99,125.86,124.54,122.15,120.60,119.72,110.03,95.82,54.91,54.41,52.09,31.04.
实施例10:目标化合物Ⅰ-2的合成
称量Ⅰ-c2(0.8mmol)悬浮在四氯化碳(10mL)中,冰浴搅拌下缓慢加入三氟乙酸(16.1mmol),0.5h移除冰浴,常温搅拌3h,薄层色谱检测显示原料点反应完全,停止搅拌。冰浴下向反应液缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液至无气泡产生,加入60mL二氯甲烷溶液萃取分液,有机相用饱和食盐水(2×50mL)洗涤后再用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干得粗品。粗品用正己烷/二氯甲烷混合溶剂(6:1,体积比)打浆,抽滤,滤饼真空干燥得到白色粉末状固体Ⅰ-2,收率51.9%。m p 194.3-196.4℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.80(s,1H,IndNH),8.14(s,1H,PyH).7.84-7.05(m,8H,ArH),6.10-6.15(d,1H,PyH),3.77(m,3H,-CH2-and PipH),2.81(s,2H,PipH),2.03-1.40(m,6H,PipH);13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ169.57,161.65,159.56,150.12,140.88,134.37,130.03,126.10,122.39,121.52,120.45,120.20,110.28,96.39,53.03,46.88,51.51,30.06,20.40;HRMS(ESI),C23H23ClN6O,[M+H]+理论计算:434.1622,实测:435.1715。
实施例11:目标化合物Ⅰ-2的合成
称量Ⅰ-c2(0.8mmol)悬浮在1,2-二氯乙烷(10mL)中,冰浴搅拌下缓慢加入三氟乙酸(16.1mmol),0.5h移除冰浴,常温搅拌3h,薄层色谱检测显示原料点反应完全,停止搅拌。冰浴下向反应液缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液至无气泡产生,加入60mL二氯甲烷溶液萃取分液,有机相用饱和食盐水(2×50mL)洗涤后再用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干得粗品。粗品用正己烷/二氯甲烷混合溶剂(6:1,体积比)打浆,抽滤,滤饼真空干燥得到白色粉末状固体Ⅰ-2,47.4%。m p 195.1-196.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.80(s,1H,IndNH),8.14(s,1H,PyH).7.84-7.05(m,8H,ArH),6.10-6.15(d,1H,PyH),3.77(m,3H,-CH2-andPipH),2.81(s,2H,PipH),2.03-1.40(m,6H,PipH);13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ169.57,161.65,159.56,150.12,140.88,134.37,130.03,126.10,122.39,121.52,120.45,120.20,110.28,96.39,53.03,46.88,51.51,30.06,20.40.
实施例12:目标化合物Ⅰ-3的合成
称量Ⅰ-c3(0.8mmol)悬浮在1,4-二氧六环(10mL)中,冰浴搅拌下缓慢加入浓盐酸(16.1mmol),0.5h移除冰浴,常温搅拌3h,薄层色谱检测显示原料点反应完全,停止搅拌。冰浴下向反应液缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液至无气泡产生,加入60mL乙酸乙酯稀释反应液后用水(2×50mL)洗涤,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干得粗品。粗品用正己烷/二氯甲烷混合溶剂(6:1,体积比)打浆,抽滤,滤饼真空干燥得到白色粉末状固体Ⅰ-3,65.6%。m p 179.2-173.6℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.65(s,1H,IndNH),10.58-10.45(d,1H,-NH-),8.24-8.23(d,1H,PyH),8.02-7.19(m,8H,ArH),6.34-6.33(d,1H,PyH),4.65(s,2H,-CH2-),4.06-3.90(m,1H,PipH),3.53(s,2H,PipH),3.24-2.94(m,2H,PipH),2.08-1.38(m,6H,PipH);13C NMR(200MHz,DMSO-d6):δ(ppm),168.76,161.10,159.53,158.30,155.30,140.73,134.42,126.84,126.37,125.70,124.68,122.49,120.87,119.94,115.62,110.46,97.14,54.76,50.66,46.48,27.04;HRMS(ESI),C24H23F3N6O,[M+H]+理论计算:468.1885,实测:469.1983。
实施例13:目标化合物Ⅰ-4的合成
称量Ⅰ-c4(0.8mmol)悬浮在四氢呋喃(10mL)中,冰浴搅拌下缓慢加入浓盐酸(16.1mmol),0.5h移除冰浴,常温搅拌3h,薄层色谱检测显示原料点反应完全,停止搅拌。冰浴下向反应液缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液至无气泡产生,加入60mL乙酸乙酯稀释反应液后用水(2×50mL)洗涤,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干得粗品。粗品用正己烷/二氯甲烷混合溶剂(6:1,体积比)打浆,抽滤,滤饼真空干燥得到白色粉末状固体Ⅰ-4,收率53.9%。m p 202.2-205.1℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.78(s,1H,IndNH),8.19(s,1H,PyH),7.91-7.06(m,8H,ArH),6.21(s,1H,PyH),3.79-3.71(m,3H,-CH2-and PipH),2.83(s,2H,PipH),2.06-1.39(m,6H,PipH);13C NMR(200MHz,DMSO-d6):δ168.49,161.35,160.23,155.28,142.22,140.88,134.16,125.85,122.98,122.12,120.58,119.70,118.52,110.03,107.74,95.92,54.58,52.31,48.02,29.90;HRMS(ESI),C24H23N7O,[M+H]+理论计算:425.1964,实测:426.2068。
实施例14:目标化合物Ⅰ-5的合成
称量Ⅰ-c5(0.8mmol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,冰浴搅拌下缓慢加入浓盐酸(16.1mmol),0.5h移除冰浴,常温搅拌3h,薄层色谱检测显示原料点反应完全,停止搅拌。冰浴下向反应液缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液至无气泡产生,加入60mL乙酸乙酯稀释反应液后用水(2×50mL)洗涤,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干得粗品。粗品用正己烷/二氯甲烷混合溶剂(6:1,体积比)打浆,抽滤,滤饼真空干燥得到白色粉末状固体Ⅰ-5,收率53.9%。m p 167.1-169.8℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.78(s,1H,IndNH),8.19(s,1H,PyH),7.90-7.06(m,8H,ArH),6.24-6.23(d,1H,PyH),3.78-3.70(m,2H,-CH2-and PipH),2.82(m,2H,PipH),2.04-1.41(m,6H,PipH);13C NMR(200MHz,DMSO-d6)δ168.26,160.66,160.14,153.05,142.08,140.86,134.71,134.26,128.92,125.80,125.05,122.14,120.59,119.67,116.90,113.26,110.02,95.11,54.51,52.40,48.47,28.43;HRMS(ESI),C24H22ClN7O,[M+H]+理论计算:459.1974,实测:460.1657。
实施例15:目标化合物Ⅰ-5的合成
称量Ⅰ-c5(0.8mmol)悬浮在二甲基亚砜(10mL)中,冰浴搅拌下缓慢加入浓盐酸(16.1mmol),0.5h移除冰浴,常温搅拌3h,薄层色谱检测显示原料点反应完全,停止搅拌。冰浴下向反应液缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液至无气泡产生,加入60mL乙酸乙酯稀释反应液后用水(2×50mL)洗涤,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干得粗品。粗品用正己烷/二氯甲烷混合溶剂(6:1,体积比)打浆,抽滤,滤饼真空干燥得到白色粉末状固体Ⅰ-5,收率55.7%。m p 167.1-169.8℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.78(s,1H,IndNH),8.19(s,1H,PyH),7.90-7.06(m,8H,ArH),6.24-6.23(d,1H,PyH),3.78-3.70(m,2H,-CH2-andPipH),2.82(m,2H,PipH),2.04-1.41(m,6H,PipH);13C NMR(200MHz,DMSO-d6)δ168.26,160.66,160.14,153.05,142.08,140.86,134.71,134.26,128.92,125.80,125.05,122.14,120.59,119.67,116.90,113.26,110.02,95.11,54.51,52.40,48.47,28.43
实施例16:MTT法测算对细胞增值率的影响
细胞株:人肺癌细胞A549和H1975购自中国科学院上海细胞生物学研究所,人肺癌细胞H1299、人正常支气管上皮细胞HBE、人肝癌细胞HEPG-2、人结肠癌细胞HCT-116购自上海富衡生物科技有限公司,均按照其培养资料于本实验室保存和传代培养。将各细胞常规接种于50mL细胞培养瓶中,用含10%胎牛血清的DMEM/RPI-1640培养液于37℃、5%CO2、100%湿度下培养,每天换液。待其生长至80-90%时,用胰酶EDTA混合液消化,1:3传代。
实验方法:体外细胞活性增殖抑制实验采用MTT法考察目标化合物对各细胞生存活力的影响。用胰酶消化对数生长期的各细胞,收集后用移液枪吹匀并计数,将密度为1×104个/mL的细胞以每孔100μL接种于96孔板,于37℃、5%CO2、100%湿度培养条件下过夜后,弃去原培养液,给予含不同终浓度目标化合物(0-40μM)的不含血清空白培养基培养48h(n=3)。后加入5mg/mL MTT溶液10μL/孔,继续孵育4h后每孔加入100μL三联液,孵箱中过夜。用酶标仪在570nm波长测定其光吸收度并计算给药后五种细胞的存活率。
实验结果如表1所示。
表1抗肿瘤细胞增殖活性
由表1可知,所测试的5个化合物对六种癌细胞显示出不同强度的抑制活性,对其中的人肺癌H1975细胞显示出优秀的体外抑制作用,多个化合物(I-1,I-3,I-4,I-5)活性强于参考药物吉非替尼。同时,对比多个化合物对H1975的抗增殖活性和对HBE5的抗增殖活性可以看出,多个化合物对人正常细胞的毒性小于肺癌细胞,显示出较好的选择性,有望基于此结构进一步开发抗癌药物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
3.根据权利要求2所述的吲唑哌啶嘧啶类衍生物的制备方法,其特征在于:步骤1)的所述的第一溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或几种组成的混合溶剂。
4.根据权利要求2所述的吲唑哌啶嘧啶类衍生物的制备方法,其特征在于:步骤2)的所述第二溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任意一种或几种组成的混合溶剂。
5.根据权利要求2所述的吲唑哌啶嘧啶类衍生物的制备方法,其特征在于:所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、N,N-二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾或钠氢中的任意一种或几种的混合。
6.根据权利要求2至5任一所述的吲唑哌啶嘧啶类衍生物的制备方法,其特征在于:步骤2)中的所述的酸为三氟乙酸或浓盐酸中的任意一种或两者混合。
7.一种根据权利要求1所述的吲唑哌啶嘧啶类衍生物在制备预防或治疗癌症的药物中的应用。
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