JP2007514775A - １−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサイミド合成中間体の立体異性体および立体異性体混合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、抗増殖活性を有する化合物の調製に有用な１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−ホルムアミドシクロペンチル中間体の立体異性体および立体異性体混合物ならびにその中間体を調製する方法を提供する。さらに別の局面では、１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド中間体は、抗増殖性１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミドおよび／またはそのプロドラッグの１つ以上の立体異性体および／もしくは立体異性体混合物、ならびに適切なキャリア、賦形剤および／もしくは希釈剤を含む、１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド薬学的組成物が提供される。

Description

（１．関連出願の相互参照）
本出願は、２００３年１２月１９日に出願され、発明の名称が「自己免疫疾患の２，４−ピリミジンジアミン化合物による処置および予防する方法」である米国仮出願６０／５３１，５９８号ならびに２００４年５月１８日に出願され、発明の名称が「１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミドの立体異性体および立体異性体混合物ならびに抗増殖剤としての使用」である米国仮出願６０／５７２，５０７号を基礎に優先権を主張する。

（２．分野）
本発明は、抗増殖活性を示す１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミドの調製に有用な１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド中間体の立体異性体および立体異性体の混合物に関する。

（３．背景）
癌は、異常な細胞による制御されない増殖および拡散により特徴づけられる１群の種々の疾患である。一般的に全ての型の癌は、細胞増殖および細胞***の制御におけるなんらかの異常と関連する。細胞***および細胞性伝達を制御する経路が、癌細胞において、細胞増殖についての制御および制限の制御メカニズムの作用が働かないか、またはバイパスされるように変化する。変異および自然淘汰の継続的な繰返しを通して、一般的に単一の変異細胞を起源とする１群の異常な細胞が、他の細胞に対して選択的増殖優位性を提供する、さらなる変異を蓄積し、そして細胞集団の中で優勢である細胞型に進化する。変異および自然淘汰のこのプロセスは、多くの型の癌細胞により示される遺伝的不安定性により増進されるか、または体細胞変異からか、もしくは生殖細胞系からの遺伝のいずれかから得られる不安定性により増進される。癌性細胞の増進された変異性は、悪性細胞の形成に向かって進行する可能性を増加する。癌細胞はさらに進化するので、あるものは局部的に侵襲性になり、その後、転移して元の癌細胞組織以外の組織で転移増殖する。腫瘍細胞集団の不均一性に加えてこの性質は、癌を処置および根絶することが特に難しい疾患にしている。

従来の癌処置は、癌細胞のより高い増殖能力およびＤＮＡ損傷に対するより高い感受性を利用する。γ線およびｘ線を含む電離放射線ならびに細胞毒性剤（例えば、ブレオマイシン、シスプラチン、ビンブラスチン、シクロホスファミド、５’−フルオロウラシルおよびメトトレキセート）は、最終的に癌細胞の破壊に繋がるＤＮＡに対する全般的な損傷および染色体構造の不安定化に依存する。これらの処置は、細胞周期チェックポイントに欠陥を有する型の癌細胞に特に有効であり、細胞***に入る前に損傷したＤＮＡを修復するこれらの細胞の能力を制限する。しかしながら、これらの処置の非選択的な性質は、多くの場合、重篤でかつ消耗性の副作用を生じる。これらの薬物の全身性の使用は、正常で健康な器官および組織に対して損傷を生じ得、そして患者の長期間の健康を危険にさらす。

例えば抗エストロゲン化合物タモキシフェンのような、より選択的な化学療法処置は、癌細胞がどのように発生するかということを基礎にして開発されてきたが、全ての化学療法的処置の有効性は、それらの薬剤の耐性の発生に支配されている。特に細胞膜結合トランスポーター（例えば、ＭｄｒＩ）の発現の増加が、細胞からの薬剤の外向きフラックスを増加させる特性を有する多剤耐性表現型を産みだす。癌細胞によるこれらの型の適応は、あるクラスの化学療法剤の有効性を選択的に制限する。

従って、他の化学療法剤、特にそれらの活性な立体異性体および／または立体異性体混合物の同定は、増殖性疾患の不均一的性質を攻撃し、他の化合物による治療の過程で発生し得る如何なる耐性にも打ち勝つのに有効な治療を確立するために重要である。さらに異なる性質および異なる細胞標的を有する化学療法剤（特定の化学療法剤の異なる立体異性体および／または立体異性体混合物を含む）の組合わせによる使用は、化学療法剤の有効性を増加させそして薬剤耐性の発生を制限する。

（４．要旨）
１つの局面では、抗増殖性１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミドの調製に有用な１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド中間体の立体異性体混合物が、記載される。１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド（例えば、下記の化合物１、化合物２および化合物３）は、種々の異なる型の腫瘍細胞を含む、種々の異なる細胞型に対して抗増殖活性を示す。特に、１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド中間体は、構造式（Ｉ）に従って提供される：

その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み：
ここで、Ｒ^５は、ハロゲン、フルオロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｒ^ａまたは−ＣＦ_３であって；
Ｒ^ａは、水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルからなる群より選択され；そして
ＬＧは脱離基である。

別の局面では、上記中間体は、上述の構造式（Ｉ）の化合物を含み、それは下記の構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の１以上の立体異性体に富む：

ここで、Ｒ^５およびＬＧが、上述の構造式（Ｉ）に対して定義されるとおりである。

さらに別の局面では、構造式（ＩＩ）の中間体が提供される：

これは、その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、その鏡像異性体およびいかなるジアステレオマーも実質的に含まず、Ｒ^５およびＬＧが上述の構造式（Ｉ）に定義されるとおりである。

さらに別の局面では、構造式（ＩＩＩ）の中間体が提供される：

これは、その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、その鏡像異性体およびいかなるジアステレオマーも実質的に含まず、Ｒ^５およびＬＧが、上述の構造式（Ｉ）に定義されるとおりである。

さらに別の局面では、構造式（ＩＶ）の中間体が提供される：

これは、その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、その鏡像異性体およびいかなるジアステレオマーを実質的に含まず、Ｒ^５およびＬＧが、上述の構造式（Ｉ）に定義されるとおりである。

さらに別の局面では、構造式（Ｉ）の化合物が、実質的に下記の構造式（Ｖ）の化合物を含まない：

この構造式（Ｉ）の化合物は、その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、ここでＲ^５およびＬＧが、上述の構造式（Ｉ）に定義されるとおりである。

さらに別の局面では、１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド中間体は、抗増殖性１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミドおよび／またはそのプロドラッグの１つ以上の立体異性体および／もしくは立体異性体混合物、ならびに適切なキャリア、賦形剤および／もしくは希釈剤を含む、１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド薬学的組成物が提供される。キャリア、賦形剤および／または希釈剤の正確な性質は、薬学的組成物の所望の用途に依存し、獣医学的使用に適切または受容可能であるところから、ヒト使用に適切または受容可能であるところまでの範囲であり得る。

上記１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド中間体は、インビトロアッセイにおいて、例えば腫瘍細胞増殖のような、異常な細胞の増殖の強力な阻害剤である１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミドのいくつかの立体異性体および／または立体異性体混合物の調製に有用である。従って、本発明の中間体から調製される活性化合物は、例えば腫瘍細胞のような異常な細胞の増殖を阻害するのに有用である。この方法は、一般的に、例えば腫瘍細胞のような異常細胞と、ある量の１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミドの立体異性体および／もしくは立体異性体混合物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらの受容可能な塩、水和物、溶媒和物，Ｎ−オキシドならびに／またはそれらの薬学的組成物とを接触させ、有効にその増殖を阻害する工程を包含する。インビトロ環境またはインビボ環境において、例えば腫瘍原性癌のような増殖性疾患の処置または予防に対する治療的アプローチとして実施され得る。

１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド中間体およびそれらの化合物を合成するのに有用な方法が、本明細書で以下に詳細が説明される。

（５．詳細な説明）
（５．１定義）
本明細書で使用される場合、以下の用語は、以下の意味を有するよう意図される。

［アルキル」とは、単独または別の置換基の一部として、親アルカン、親アルケンまたは親アルキンの１個の炭素原子から、１つの水素原子を除去することにより誘導される、記述された数の炭素原子（即ち、Ｃ１〜Ｃ６は、１〜６個の炭素原子を意味する）を有する１価の飽和もしくは不飽和の直鎖炭化水素基、分枝炭化水素基、または環式炭化水素基をいう。代表的なアルキル基としては、限定されないが、メチル；エチル（例えば、エタニル、エテニル、エチニル）；プロピル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなど）；ブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イルなど）；などが挙げられる。飽和の特定のレベルが意図される場合、用語「アルカニル」、「アルケニル」および／または「アルキニル」は、以下に定義されるように使用される。「低級アルキル」とは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。

「アルカニル」とは、単独または別の置換基の一部として、親アルカンの１個の炭素原子から１個の水素原子が除去することにより誘導される飽和分枝アルキル、飽和直鎖アルキルまたは飽和環式アルキルをいう。代表的なアルカニル基としては、限定されないが、メタニル；エタニル；プロパニル（プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなど）；ブタニル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなど）；などが、挙げられる。

「アルケニル」とは、単独または別の置換基の一部として、親アルケンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される少なくとも１個の炭素−炭素２重結合を有する、不飽和分枝アルキル、不飽和直鎖アルキルまたは不飽和環式アルキルをいう。上記基は、２重結合（単数または複数）に対してシスまたはトランスのいずれかの立体配座であり得る。代表的なアルケニル基としては、限定されないが、エテニル；プロペニル（例えば、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イル）；ブテニル（例えば、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなど）；などが、挙げられる。

「アルキニル」とは、単独または別の置換基の一部として、親アルキンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和分枝アルキル、不飽和直鎖アルキルまたは不飽和環式アルキルをいう。代表的なアルキニル基としては、限定されないが、エチニル；プロピニル（例えばプロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなど）；ブチニル（例えば、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イルなど）；などが、挙げられる。

「アルキルジイル」とは、単独または別の置換基として、親アルカン、親アルケンまたは親アルキンの２個の異なる炭素原子のそれぞれから１個ずつの水素原子を除去することにより、あるいは親アルカン、親アルケンまたは親アルキンの１個の炭素原子から２個の水素原子を除去することにより、誘導される、記述された数の炭素原子（即ち、Ｃ１〜Ｃ６は、１〜６個の炭素原子を意味する）を有する２価の飽和もしくは不飽和の直鎖炭化水素基もしくは分枝炭化水素基、または環式炭化水素基をいう。２つの１価のラジカル中心、または２価のラジカル中心の各原子価は、同じ原子または異なる原子と結合を形成し得る。代表的なアルキルジイル基としては、限定されないが、メタンジイル；エチルジイル（例えば、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル）；プロピルジイル（例えば、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロプ−１−エン−１，１−ジイル、プロプ−１−エン−１，２−ジイル、プロプ−２−エン−１，２−ジイル、プロプ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロプ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロプ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロプ−２−エン−１，１−ジイル、プロプ−１−イン−１，３−ジイルなど）；ブチルジイル（例えば、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブト−１−エン−１，１−ジイル、ブト−１−エン−１，２−ジイル、ブト−１−エン−１，３−ジイル、ブト−１−エン−１，４−ジイル、２−メチル−プロプ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、シクロブト−１−エン−１，２−ジイル、シクロブト−１−エン−１，３−ジイル、シクロブト−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブト−１−イン−１，３−ジイル、ブト−１−イン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイルなど）；などが、挙げられる。飽和の特定のレベルが意図される場合、用語アルカニルジイル、アルケニルジイル、および／またはアルキニルジイルが使用される。同じ炭素原子に２つの原子価があることが具体的に意図される場合、用語「アルキリデン」が使用される。「低級アルキルジイル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルジイル基である。好ましい実施形態では、アルキルジイル基は、ラジカル中心が末端炭素に存在する飽和非環式アルカニルジイル基であり、、例えばメタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１，４−ジイル（ブタノ）；などである（下記に定義されるようにアルキレンともいう）。

「アルキレン」とは、単独または別の置換基として、直鎖親アルカン、直鎖親アルケン、直鎖親アルキンの２個の末端炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することにより誘導される、２個の１価末端ラジカル中心を有する、直鎖飽和アルキルジイル基または直鎖不飽和アルキルジイル基をいう。存在する場合、特定のアルキレン中の２重結合または３重結合のロカントは、角括弧内に示される。代表的なアルキレン基としては、限定されないが、メチレン（メタノ）；エチレン（例えば、エタノ、エテノ、エチノ）；プロピレン（例えば、プロパノ、プロプ［１］エノ、プロパ［１，２］ジエノ、プロプ［１］イノなど）；ブチレン（例えば、ブタノ、ブト［１］エノ、ブト［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ、ブト［１］イノ、ブト［２］イノ、ブタ［１，３］ジイノなど）；などが、挙げられる。飽和の特定のレベルが意図される場合、用語アルカノ、アルケノおよび／またはアルキノが使用される。好ましい実施形態では、アルキレン基は、（Ｃ１〜Ｃ６）または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンである。直鎖飽和アルカノ基、例えば、メタノ、エタノ、プロパノ、ブタノなどもまた、好ましい。

「アリール」とは、単独または別の置換基として、親芳香環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、記述された炭素の数（即ち、Ｃ５〜Ｃ１５は、５〜１５個の炭素原子を意味する）を有する１価の芳香族炭化水素基をいう。代表的なアリール基としては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランセン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなど、およびそれらの種々のヒドロ異性体が挙げられる。好ましい実施形態では、アリール基は、（Ｃ５〜Ｃ１５）アリールであり、さらにより好ましくは（Ｃ５〜Ｃ１０）アリールである。特に好ましいアリールは、フェニルおよびナフチルである。

「アリールアルキル」とは、単独または別の置換基の一部として、炭素原子、代表的には末端またはｓｐ^３炭素原子に結合する水素原子の１個が、アリール基で置き換えられた非環式アルキル基をいう。代表的なアリールアルキルとしては、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられる。特定のアルキル基部分が意図される場合、用語アリールアルカニル、アリールアルケニル、および／またはアリールアルキニルが使用される。好ましくはアリールアルキル基は、（Ｃ_７〜Ｃ_３０）アリールアルキルであり、例えばアリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分が（Ｃ_１〜Ｃ_１０）であり、アリール部分が（Ｃ_６〜Ｃ_２０）であり、より好ましくは、アリールアルキル基は（Ｃ_７〜Ｃ_２０）アリールアルキルであり、例えばアリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分が（Ｃ_１〜Ｃ_８）であり、アリール部分が（Ｃ_６〜Ｃ_１２）である。

「シクロアルキル」とは、単独または別の置換基の一部として、「アルキル」基の環式形をいう。代表的なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロプロピル；シクロブチル（例えば、シクロブタニルおよびシクロブテニル）；シクロペンチル（例えば、シクロペンタニルおよびシクロアルケニル）；シクロヘキシル（例えば、シクロヘキサニルおよびシクロへキセニル）；などが挙げられる。

「シクロへテロアルキル」とは、単独または別の置換基の一部として、１以上の炭素原子（および任意の関連水素原子）が独立して同じもしくは異なるヘテロ原子で置き換えられる飽和環式アルキル基または不飽和環式アルキル基をいう。炭素原子と置換わる代表的なヘテロ原子としては、限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられる。飽和の特定のレベルが意図される場合、用語「シクロへテロアルカニル」または「シクロへテロアルケニル」が使用される。代表的なシクロへテロアルキル基としては、限定されないが、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどから誘導される基が挙げられる。

「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル」とは、単独または別の置換基の一部として、それぞれ、１以上の炭素原子（および任意の関連水素原子）が、各々独立して同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられる、アルキル基、アルカニル基、アルケニル基およびアルキニル基をいう。代表的なヘテロ原子基としては、限定されないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ’−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ’−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）_２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＳｎＨ_２−などが挙げられ、ここでＲ’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールまたは置換アリールである。

「ヘテロアリール」とは、単独または別の置換基の一部として、親複素芳香環系の１個の原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、１価のヘテロ芳香基をいう。代表的なヘテロアリール基としては、限定されないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、βカルボリン、ベンゾオキサジン、ベンズイミダゾール、クロマン、クロメン、シノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾ−ル、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基が挙げられる。好ましくは、へテロアリール基は、５〜２０員のヘテロアリールであり、より好ましくは５〜１０員のへテロアリールである。好ましいヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導される基である。

「ハロゲン」または「ハロ」は、単独または別の置換基の一部として、他に述べない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。

「ハロアルキル」とは、単独または別の置換基の一部として、１以上の水素原子がハロゲンと置き換えられたアルキル基をいう。従って、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなどパーハロアルキルまでを含むことを意味する。例えば表現「（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル」とは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、パーフルオロエチルなどが含まれる。

「ヒドロキシアルキル」とは、単独または別の置換基の一部として、１以上の水素原子がヒドロキシル基置換で置き換えられるアルキル基をいう。従って、用語「ヒドロキシアルキル」とは、モノヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、トリヒドロキシアルキルなどを含むものと意味する。

「親芳香環系」とは、共役π電子系を有する不飽和環式または多環式系をいう。具体的には、「親芳香環系」の定義に、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレン、テトラヒドロナフタレンのような１以上の環が芳香族で、かつ１以上の環が、飽和または不飽和である、縮合環系が含まれる。代表的な親芳香環系としては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、テトラヒドロナフタレン、トリフェニレン、トリナフタレンなど、およびそれらの種々のヒドロ異性体が挙げられる。

「親複素芳香環系」とは、１以上の炭素原子（および任意の関連する水素原子）が独立して同じまたは異なるヘテロ原子と置換わる、親芳香環系をいう。炭素原子と置換わる代表的なヘテロ原子としては、限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられる。具体的には「親複素芳香環系」の定義に、例えばアルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどのような１以上の環が芳香族でかつ１以上の環が飽和または不飽和である縮合環系が入る。代表的な親複素環系としては、限定されないが、アルシンドール、カルバゾール、βカルボリン、クロマン、クロメン、シノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾ−ル、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられる。

「脱離基」は、求核試薬による反応の間で置換される基である。適切な脱離基としてはＳ（Ｏ）_２Ｍｅ、−ＳＭｅまたはハロ（例えば，Ｆ、Ｃｌ，Ｂｒ、Ｉ）が挙げられる。

「プロドラッグ」とは、活性薬剤を放出するために使用の条件下（例えば、体内で）での変換を必要とし得る、活性１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド（薬物）の誘導体をいう。プロドラッグは、必ずしもではないが多くの場合、活性薬物に変換されるまで薬学的には不活性である。プロドラッグは代表的には、活性に１部必要と思われている１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミドの官能基を、官能基、従って活性薬物を放出するのに使用する特定の条件下で、例えば切断のような変換を受けるプロ部分を形成するプロ基（下記に定義される）でマスクすることにより得られる。上記プロ部分の切断は、例えば、加水分解反応のように同時に進行し得るか、あるいは別の因子（例えば、酵素、光、酸または塩基）により、または例えば、温度変化のような、物理的パラメーターもしくは環境パラメーターの変化または物理的パラメーターもしくは環境パラメーターへの曝露により触媒または誘導され得る。上記因子は、使用の条件で、例えば上記プロドラッグが投与される細胞に存在する酵素または胃の酸性条件のように内因性であり得、あるいは外因性に供給され得る。

プロドラッグを生じる１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド活性化合物におけるマスク官能基として適切な種々のプロ基ならびに得られるプロ部分は、当該分野で周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホン酸エステルまたはカルボン酸プロ部分としてマスクされ得、それらはインビボで加水分解されてヒドロキシル基を提供し得る。アミノ官能基は、アミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロ部分としてマスクされ得、それらはインビボで加水分解されてアミノ基を提供し得る。カルボキシル基は、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドプロ部分としてマスクされ得、それらはインビボで加水分解されてカルボキシル基を提供し得る。適切なプロ基およびそれらのそれぞれのプロ部分の他の具体的な例は、当業者には明白である。

「プロ基」とは、活性１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド内のプロ部分を形成する官能基をマスクするのに使用される場合、その中間体をプロドラッグに変換する型の保護基をいう。プロ基は、代表的には特定の使用条件下で切断される結合を介してその中間体の官能基と結合される。従って、プロ基は、使用の特定の条件下で官能基を放出するように切れるプロ部分のその部分である。具体的な例として、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３のアミドプロ部分は、プロ基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を含む。

「増殖性障害」とは、例えば、細胞が、対応する正常細胞よりもっと***する異常な細胞増殖に特徴づけられる疾患または障害をいう。異常な増殖は、どのような作用メカニズムまたは作用メカニズムの組合せによっても起こり得る。例えば、１以上の細胞の細胞周期は、細胞が対応する正常細胞より頻度多く***するように影響を受け得、あるいは１以上の細胞が、正常には***の回数を制限する制止シグナルを回避し得る。増殖性疾患としては、限定されないが、遅くまたは早く増殖する腫瘍および癌が挙げられる。

「抗増殖性化合物」とは、類似の型の未処置のコントロールの細胞と比較して細胞の増殖を阻害する化合物をいう。その阻害はいかなるメカニズムまたはメカニズムの組合せにより起こり得、細胞増殖抑制的または細胞障害的に増殖を阻害するように作動し得る。具体的な例として、本明細書で使用される場合、阻害としては、限定されないが、細胞***の阻止、細胞***、細胞増殖（ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）および／または細胞増殖（ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ）速度の低下ならびに／あるいは細胞死の誘導が挙げられる。

「薬学的有効量」または「治療有効量」とは、特定の疾患もしくは障害または１以上の症状を処置する、および／またはその疾患もしくは障害の発生を予防するのに十分な化合物の量をいう。腫瘍原性増殖性障害と関連して、薬学的有効量または治療有効量は、とりわけ腫瘍を縮小させるか、または腫瘍の増殖速度を低下させるのに十分な量を含む。

（５．２ 抗増殖性１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミドの立体異性体および立体異性体混合物）
下記のシス（１Ｓ，２Ｒ）（１）およびシス（１Ｓ，２Ｒ）（２）を含むシス異性体のラセミ混合物は、２００４年５月１８日にＡｒｇａｄｅらにより出願され、発明の名称が「２，４ピリミジンジアミン化合物および抗増殖剤としての使用」である米国仮出願番号第６０／５７２，５３４号に開示されるように、従来の抗増殖性アッセイにおいて種々の腫瘍細胞株に対して活性であることが示された。トランス（１Ｒ，２Ｒ）（３）およびシスラセミ混合物の個別の立体異性体（即ち、シス（１Ｓ，２Ｒ）（１）およびシス（１Ｓ，２Ｒ）（２））が、従来の抗増殖アッセイにおいて、種々の腫瘍細胞株に対して活性であり、一方トランス（１Ｓ，２Ｓ）（４）は、同じ抗増殖性アッセイにおいて不活性であることが発見されている（実施例６参照）。従って、関連する１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミドの立体異性体は、抗増殖性アッセイにおいて同様な活性を有することが期待される。

従って、１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミドの立体異性体および抗増殖性の１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミドの立体異性体に富む混合物を調製するのに有用な中間体が、本明細書に提供される。

従って、当業者は、抗増殖性の１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド（即ち、シス（１Ｒ，２Ｓ）、シス（１Ｓ，２Ｒ）およびトランス（１Ｒ，２Ｒ））の立体異性体の調製に有用な中間体は、不活性な立体異性体中間体（即ち、トランス（１Ｓ，２Ｒ））に対して、単離された立体異性体としてまた立体異性体の混合物の成分として非常に好ましいことを理解する。

中間体は、構造式（Ｉ）の１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミドを含む：

その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み：
ここで、Ｒ^５は、ハロゲン、フルオロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｒ^ａまたは−ＣＦ_３であって；
Ｒ^ａは、水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルからなる群より選択され；そして
ＬＧは脱離基である。

いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は、シス異性体（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のラセミ体混合物ではない。

別の局面では、上記中間体は、上で定義される構造式（Ｉ）の化合物を含み、それは下記の構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の１以上の立体異性体に富む：

ここで、Ｒ^５およびＬＧが、上述の構造式（Ｉ）に対して定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の中間体は、構造式（ＩＩ）の立体異性体に富んでいる。いくつかの他の実施形態では、構造式（Ｉ）の中間体は、構造式（ＩＩＩ）の立体異性体に富んでいる。さらに別の実施形態では、構造式（Ｉ）の中間体は、構造式（ＩＶ）の立体異性体に富んでいる。

下に、他の立体異性体を実質的に含まない、１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−ホルムアミドシクロペンチル中間体が、記載される。１つの立体異性体中間体は、構造式（ＩＩ）の化合物である：

これは、その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、その鏡像異性体およびいかなるジアステレオマーも実質的に含まず、Ｒ^５およびＬＧが上述の構造式（Ｉ）に定義されるとおりである。

別の立体異性体中間体は、構造式（ＩＩＩ）の化合物である：

これは、その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、その鏡像異性体およびいかなるジアステレオマーも実質的に含まず、Ｒ^５およびＬＧが、上述の構造式（Ｉ）に定義されるとおりである。

さらに別の中間体立体異性体は、構造式（ＩＶ）の化合物である：

これは、その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、その鏡像異性体およびいかなるジアステレオマーを実質的に含まず、Ｒ^５およびＬＧが、上述の構造式（Ｉ）に定義されるとおりである。

さらにまた別の中間体立体異性体は、構造式（Ｖ）の化合物である：

これは、その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、ここでＲ^５およびＬＧが、上述の構造式（Ｉ）に定義されるとおりである。

１つの局面では、構造式（Ｉ）が、実質的に構造式（Ｖ）の化合物を含まず、その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、ここでＲ^５およびＬＧが、上述の構造式（Ｉ）に定義されるとおりである。

上述の構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の抗増殖性化合物の一つの実施形態では、Ｒ^５は、フルオロである。

当業者は、本明細書で記載する多くの中間体は、本明細書で具体的に記載される、および／または例示される種々の種類と同様、互変異性および配座異性の現象を示し得る。例えば、上記中間体は、数種の互変異生型（エノール型、ケト型およびそれらの混合物を含む）で存在し得る。種々の化合物名として、本明細書および特許請求の範囲内の式および化合物の図は、単に可能性のある互変異性または立体配座型の１つを表し得、本発明は、本明細書に記載される１以上の用途を有する上記化合物の任意の互変異性体または配座異性体ならびにこれらの種々の異なる異性形態の混合物を含むことが理解される。

種々の置換基の性質に依存して、１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド中間体は、塩の形態であり得る。そのような塩は当該分野で周知のように酸または塩基から誘導され得る。

いくつかの実施形態では、上記塩は、薬学的に受容可能な塩である。一般的に薬学的に受容可能な塩は、親化合物の１以上の所望の薬理学的活性を実質的に保持し、そしてヒトへの投与に適切である塩である。薬学的に受容可能な塩は、無機酸または有機酸とで形成される酸付加塩を含む。薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するのに適切な無機酸としては、例示であって、限定されないが、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素（ｈｙｄｒｉｏｄｉｃ）など）、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するのに適切な有機酸としては、例示であって、限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、酪酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸など）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸など）、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などが挙げられる。

薬学的に受容可能な塩はまた、上記親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオン）により置換されるか、または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなど）と配位する場合に形成される塩を含む。

１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド中間体およびその塩はまた、当該分野で周知のように、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドの形態であり得る。

本明細書で記載される中間体およびプロドラッグの立体異性体純度は、当業者に周知の従来の分析方法により、実証され得る。例えば、キラルＮＭＲシフト試薬の使用、キラルカラムを使用するガスクロマトグラフィー分析、キラルカラムを使用する高速液体クロマトグラフィー分析、キラル試薬との反応によるジアステレオマー誘導体の形成および従来の分析は、特定の立体異性体の立体化学的純度を実証するために使用され得る。あるいは、既知の立体化学的濃縮された出発物質を使用する合成は、本明細書に記載する化合物の立体化学的純度を実証するために使用され得る。立体化学的均一性を例証する他の分析方法は、当業者の十分範囲内である。

本明細書で使用される場合、「実質的に含まない」とは、当業者により慣用的に使用される従来の分析方法により実証される、望ましくない（即ち、他のジアステレオマーまたは鏡像異性体）不純物が約１０％より低い化合物または立体異性体混合物をいう。いくつかの実施形態では、望ましくない立体異性体の量は、１０％より低く、例えば、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％より低く、またはさらに１％より低くあり得る。

本明細書で使用される場合、「以下の１以上の立体異性体に富んでいる」とは、少なくとも１つの望ましい記載された立体異性体が、他の如何なる立体異性体よりも過剰に存在することを意味する。

従来の細胞増殖アッセイにおけるそれらの活性の故に、構造式（Ｉ）の中間体から形成される好ましい立体異性体化合物は、単独または立体異性体の混合物の一部としてのいずれかで、それぞれシス（１Ｓ，２Ｒ）、シス（１Ｒ，２Ｓ）およびトランス（１Ｒ，２Ｒ）の立体配置である構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を含む。構造式（Ｖ）に対応する中間体から形成される立体異性体化合物は、トランス（１Ｓ，２Ｓ）立体配置を有し、単独または立体異性体混合物の一部として、従来の細胞増殖アッセイにおいて不活性であるので、好ましくない。

（５．３ 合成の方法）
１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド中間体は、市販の入手し得る出発物質および／または従来の合成方法で調製され得る出発物質を使用して、種々の異なる合成経路を介して合成され得る。

上記１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド中間体および抗増殖活性を有する活性１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド化合物を合成するのに使用され得る種々の例示的な合成経路は、下記のスキーム（Ｉ）〜（ＩＩＩ）に記載される。スキーム（Ｉ）〜（ＩＩＩ）において同じような数字の化合物は類似した構造を有する。

１つの例示的な実施形態では、上記中間体は、以下のスキーム（Ｉ）に例示される置換または非置換ウラシルあるいはチオウラシルから合成され得る：

スキーム（Ｉ）において、Ｒ^５は、上の構造式（Ｉ）で以前に定義されており、Ｘは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、Ｒは、Ｈまたはアルキルであり、ＧおよびＧ’は、それぞれ、相互に独立してＯおよびＳからなる群より選択され、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、置換低級アルキルチオ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、メトキシ、置換メトキシ、低級ヘテロアルコキシ、置換低級ヘテロアルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロへテロアルコキシ、置換シクロへテロアルコキシ、低級ハロアルコキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、低級ジアルキルアミノもしくはモノアルキルアミノ、置換低級ジアルキルアミノもしくはモノアルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、カルバメート、置換カルバメート、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、および置換スルファモイルからなる群より選択される。

特定の実施形態では、各Ｒ^１は、独立して水素、低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨ、ＯＲ^ａ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^ａ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ハロ、−ＣＦ_３および−ＯＣＦ_３からなる群より選択され；
各Ｒ^２は、独立して、水素、低級アルキル、−ＯＲ^ａ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^ａ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、

からなる群より選択され；
各Ｒ^３は、独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨ、−ＯＲ^ａ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^ａ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^ｂ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、

からなる群より選択され；
各Ｒ^４は、独立して低級アルキル、アリールアルキル，−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃからなる群より選択され；
各ｎは、独立して１〜３の整数であり；
各Ｒ^ａは、独立して水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ^ｂは、−ＯＲ^ａ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｄからなる群より独立して選択され；
各Ｒ^ｃは、独立して水素および低級アルキルからなる群より選択されるか、または２個のＲ^ｃ置換基が、窒素原子と一緒になって、それらが結合している５〜７員の飽和環を形成し、その環は、Ｏ、ＮＲ^ａ、ＮＲ^ａ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ａ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、およびＮＲ^ａ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、からなる群より選択される１〜２のさらなるヘテロ原子基を含み；および
各Ｒ^ｄは、独立して低級モノヒドロキシアルキルまたは低級ジヒドロキシアルキルである。

事実上は、任意の求核性部分が脱離基、ＬＧと置換わる試薬として作用し得ることは注目すべきことである。例えば、求核剤は、アリール基、ヘテロアリール基などの一部であるアミンであり得る。例示的な目的のみであるが、スキームＩおよびＩＩＩは、置換アニリンを示す。これは限定的であると意味されるものではなく１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミドの調製に適切な部分としてアニリン化合物が作用することを示すことに役立つ。本出願で概説される方法により調製され得る化合物としては、ＷＯ０３／０６３７９４号、ＷＯ２００４／０１４３８２号およびＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６号に開示されるものを含み、その内容は参考として本明細書に援用される。

アミン２２の「^＊」は、上記立体中心体は特定されていないと示すことを注目すべきである。従って当業者は、上のスキーム（Ｉ）、下のスキーム（ＩＩ）およびスキーム（ＩＩＩ）が、最終生成物２６のジアステレオマー混合物およびラセミ体混合物ならびに対掌体または他のジアステレオマーを実質的に含まない立体異性体２６を調製するのに使用され得ることを理解する。

スキーム（Ｉ）を参照すると、ウラシルまたはチオウラシル２０は、標準的なハロゲン化剤ＰＯＸ_３を使用して標準的な条件下で２位および４位にジハロゲン化されて、２，４−ビスーハロピリミジン２１を生じる。Ｃ４位のハロゲン化物は、ピリミジン２１のＣ２位のハロゲン化物より求核剤に対する反応性が高い。この相違を示す反応性は、１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミドを合成するのに利用され得、最初に２，４−ビス−ハロピリミジン２１と１当量のアミノシクロペンタン２２とを反応させて２３を生じ、引き続いてアニリン２４と反応させて化合物２５を生じる。化合物２５は、当業者には公知の従来の化学によりホルムアミド２６に変換され得る。当業者は、出発アミノシクロペンタン２２の立体異性体の立体配置および光学純度が、殆どの状況において、最終生成物１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド２６の立体異性体の立体配置および光学純度を決定することを理解する。

殆どの状況において、上記Ｃ４ハロゲン化物は、上記スキームに例示されるように求核剤に対してより反応性である。しかしながら当業者に認識されるように，Ｒ^５置換基の特性は、この反応性を変化し得る。例えば、Ｒ^５がトリフルオロメチルの場合、４Ｎ−置換−４−ピリミジンアミン２３および対応する２Ｎ−置換−２−ピリミジンアミンの５０：５０混合物が得られる。Ｒ^５置換基の特性に関係なく、上記反応の位置選択性は、当該分野で周知のように溶媒および他の合成条件（例えば、温度）を調節することにより制御され得る。

スキーム（Ｉ）に示される上記反応は、その反応混合物がマイクロ波で加熱される場合、より早く進行し得る。このように加熱される場合、以下の条件が使用され得る：Ｓｍｉｔｈ リアクター（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、封管（２０バール圧で）中で、エタノール中で５〜２０分間、１７５℃まで加熱される。

ウラシルまたはチオウラシル２０出発物質は、市販の業者から購入し得、または有機化学の標準的な技術を使用して調製され得る。スキーム（Ｉ）において出発物質として使用され得る市販で入手し得るウラシルおよびチオウラシルとしては、例としてであって限定ではなく、ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃１３，０７８−８；ＣＡＳ登録番号６６−２２−８）；２−チオ−ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃１１，５５８−４；ＣＡＳ登録番号１４１−９０−２）；２，４−ジチオウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃１５，８４６−１；ＣＡＳ登録番号２００１−９３−６）；５−ブロモウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃８５，２４７−３；ＣＡＳ登録番号５１−２０−７）；５−フルオロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃８５，８４７−１；ＣＡＳ登録番号５１−２１−８）；５−ヨードウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃８５，７８５−８；ＣＡＳ登録番号６９６−０７−１）；５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃８５，２７６−７；ＣＡＳ登録番号６１１−０８−５）；５−（トリフルオロメチル）ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃２２，３２７−１；ＣＡＳ登録番号５４−２０−６）が挙げられる。さらなる５−置換ウラシルおよび／またはチオウラシルが、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｏｆ Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．、Ｅｄｏｍｏｎｔｏｎ、ＣＡ（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．ｃｏｍ）および／またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、Ｃｅｄｅｘ、Ｆｒａｎｃｅ（ｗｗｗ．ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ．ｃｏｍ）から入手可能であるか、または標準的な技術を使用して調製され得る。適切な合成方法を教示するＭｙｒｉａｄ教本参考書は、下に提供される。

アニリン２４は、市販業者から購入され得るか、あるいは標準的技術を使用して合成され得る。例えば、適切なアニリンは、標準的な化学を使用してニトロ前駆体から合成され得る。特定の例示反応が実施例の節に提供される。また、Ｖｏｇｅｌ、１９８９、Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｄｄｉｓｏｎ Ｗｅｓｌｅｙ Ｌｏｎｇｍａｎ，Ｌｔｄ．およびＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．を参照のこと。

アミノシクロペンタン２２は、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体の混合物または鏡像異性体的に濃縮体として容易に入手可能であり、例えばＡｍａｒｅｇｏら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ １９７０、１５９７〜１６００；Ｙａｍａｚａｋｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５４、６６４４〜６６５５；Ｓｚａｋｏｎｙｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９８、９、９９３〜９９９；Ｋａｎｅｒｖａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９６、７、１７０５〜１７１６；Ｃｓｏｓｍｏｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９６、７、１７８９〜１７９６；Ｅｎｄｅｒｓら、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７、６９９〜７０６；Ｏ’Ｂｒｉｅｎら、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２０００、１３３６〜１３３８；Ｋｏｎｕｓｕら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９３、４１、１０１２〜１０１８；Ｓｚａｋｏｎｙｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２０００、１１、４５７１〜４５７９；Ｄａｖｉｅｓら、Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９３、４６１〜４６２；Ｐｒｉｃｅ、Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９９、１９１９〜１９２０；Ａｇｇａｒｗａｌら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３、１、６８４〜６９１；Ｐｅｒｌｍｕｔｔｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、７５６〜７６０；およびＣｈｉｐｐｉｎｄａｌｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３，５９、３２５３〜３２６５を参照のこと。アミノシクロペンタン２２の鏡像異性体的に濃縮された対掌体は、上の参考文献に教示される分割技術、キラル補助剤の使用、酵素分割および不斉合成により調製され得る。従って、アミン２２の立体異性体の入手可能性の観点から１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−ホルムアミドシクロペンチル化合物２６の可能な任意の立体異性体または立体異性体混合物を作製することは、当業者の十分な技術範囲内である（例えば、実施例１〜５を参照のこと）
当業者は、いくつかの例において、アニリン２４が、合成の間の保護基を必要とする官能基を含み得ることを認識する。使用される任意の保護基の正確な特性は、保護される官能基の特性に依存し、当業者には明白である。適切な保護基を選択するガイダンス、ならびにそれらの結合および除去のための合成戦略は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）（これ以降「Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ」という）およびそこで引用される参考文献に見出され得る。

別の例示的な実施形態では、１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド中間体は、以下のスキーム（ＩＩ）に例示されるように置換または非置換２−アミノ−４−ピリミジノールから合成され得る：

スキーム（ＩＩ）において、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^１０およびＲ^１１は、以前にスキーム（Ｉ）に定義された通りであり、Ｚは脱離基である。適切な脱離基Ｚとしては、限定されないが、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ；「ＯＭｓ」）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（「ＯＴｆ」）およびｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシルオキシ；「ＯＴｓ」）、ベンゼンスルホニルオキシ（「ベシレート」）およびメタニトロベンゼンスルホニルオキシ（「ノシレート」）が挙げられる。他の適切な脱離基は当業者には明白である。

スキーム（ＩＩ）を参照すると、２−アミノ−４−ピリミジノール２７をアリールハライド２８と反応させるとＮ２−置換−４−ピリミジノール２９を生じ、それは、次いで以前に記載されたようにハロゲン化され、Ｎ２−置換−４−ハロ−２−ピリミジンアミン３０を生じる。アミン２２との反応は、化合物２５を生じ、それは従来の方法により所望の１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド２６に変換され得る。

スキーム（ＩＩＩ）における出発物質として使用され得る、適切な市販で入手可能な２−アミノ−４−ピリミジノール２７は、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｏｆ Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．、Ｅｄｏｍｏｎｔｏｎ、ＣＡ（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．ｃｏｍ）および／またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、Ｃｅｄｅｘ、Ｆｒａｎｃｅ（ｗｗｗ．ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ．ｃｏｍ）から入手可能であるか、または標準的な技術を使用して調製され得る。適切な合成方法を教示するＭｙｒｉａｄ教本参考文献は、下に提供される。

さらに別の例示的な実施形態では、１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミドは、下のスキーム（ＩＩＩ）に例示される置換または非置換ウリジンから調製され得る：

スキーム（ＩＩＩ）において、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^１０およびＲ^１１は、以前にスキーム（Ｉ）に定義された通りである。スキーム（ＩＩＩ）に従って、ウリジン３１はＣ４反応中心を有し、アミン２２との反応でＮ４−置換シチジン３２を生じる。Ｎ４−置換３２の酸触媒の脱保護で、Ｎ４−置換シトシン３３を生じ、それは引き続きＣ２−位にハロゲン化され、アミン２４と反応してシクロペンチル化合物２５が生じる。シクロペンチル化合物２５は、所望の１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド２６に、当業者に公知の従来の方法により変換され得る。

スキーム（ＩＩＩ）は、リボシルヌクレオシドに関する例示であるが、当業者は、対応する２’−デオキシリボヌクレオシドおよび２’，３’−ジデオキシリボヌクレオシドならびにリボース以外の糖または糖アナログを含むヌクレオシドがまた作用することを理解する。

スキーム（ＩＩＩ）において出発物質として有用な多くのウリジンが当該分野で公知であり、例示のつもりで限定する意図はないが、５−ブロモウリジン（Ｃｈｅｍ．Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔ’ｌ ２０００；ＣＡＳ登録番号９５７−７５−５）；５−ヨード−２’−デオキシウリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ＃１−７７５−６；ＣＡＳ登録番号５４−４２−２）；５−フルオロウリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ＃３２，９３７−１；ＣＡＳ登録番号３１６−４６−１）；５−ヨードウリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ＃８５，２５９−７；ＣＡＳ登録番号１０２４−９９−３）；５−（トリフルオロメチル）ウリジン（Ｃｈｅｍ．Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔ’ｌ ２０００；ＣＡＳ登録番号７０−００−８）；５−トリフルオロメチル−２’−デオキシウリジン（Ｃｈｅｍ．Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔ’ｌ ２０００；ＣＡＳ登録番号７０−００−８）が挙げられる。スキーム（ＩＩＩ）および（ＶＩＩ）における出発物質として使用され得るさらなるウリジンは、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｏｆ Ｃａｎａｄａ、Ｉｎｃ．、Ｅｄｏｍｏｎｔｏｎ、ＣＡ（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．ｃｏｍ）および／またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、Ｃｅｄｅｘ、Ｆｒａｎｃｅ（ｗｗｗ．ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ．ｃｏｍ）から入手可能であり、または標準的な技術を使用して調製され得る。適切な合成方法を教示するＭｙｒｉａｄ教本参考文献は、下に提供される。

上で議論された合成スキームの多くは、保護基の使用を例示していないが、当業者はいくつかの例において、例えばＲ^１のような特定の置換基は、保護が必要な官能基を含み得ることを理解する。使用される保護基の正確な特性は、とりわけ特定の合成スキームに使用される保護される官能基の特性および反応条件に依存し、そして当業者には明白である。特定の適用に適切なそれらの結合および除去に関する保護基および化学を選択するためのガイダンスは、例えば、上のＧｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓに見出され得る。

一般的にピリミジン合成に有用な方法およびスキーム（Ｉ）〜（ＩＩＩ）に記載の出発物質を教示するＭｙｒｉａｄ参考文献は、当該分野で公知である。特定のガイダンスに関しては、読者は下記を参照のこと：

さらに、全体にわたって記載される中間体およびそれらから誘導される抗増殖性化合物は、２００４年１１月１５日に出願された米国仮出願番号第１０／６２８，４０１号および同第１０／６２８，１９９号に開示される酵素的な方法も含む、方法により調製され得、その内容は本明細書に参考として援用される。

（５．４ 抗増殖性化合物の活性）
活性１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミドは、代表的には、例えば腫瘍細胞のような所望の細胞の増殖を、標準的なインビトロ細胞増殖アッセイにおいて測定されるように約１ｍＭまたはそれより低い範囲のＩＣ_５０で阻害する。もちろん当業者は、より低い、例えば、１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭまたはさらに低い、ＩＣ_５０を示す化合物が、特に治療的な適用に有用であり得ることを理解する。抗増殖性活性は、細胞増殖抑制性であり得、または細胞傷害性であり得る。特定の細胞型に特異的な抗細胞増殖性活性が所望される例において、上記化合物は、所望の細胞型に関する活性についてアッセイされ得、そして他の細胞型に対する活性の欠如に関して対比スクリーニングされ得る。そのような対比スクリーニングにおける「不活性度」の所望の程度または不活性度に対する活性度の所望の比率は異なる状況により変化し得、そしてユーザーにより選択され得る。

（５．５ 抗増殖性化合物の使用）
本明細書で記載される中間体から調製される抗増殖性１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミドは、それらの種々の塩、プロドラッグ、水和物およびＮ−オキシドを含み、種々の状況における細胞増殖を阻害するのに使用され得る。本方法のいくつかの実施形態に従って、細胞または細胞の集団は、細胞または細胞集団の増殖を阻害するのに有効な量のそのような化合物と接触させられる。上記化合物は、細胞障害的に細胞を殺すか、または細胞増殖抑制的に細胞を殺さずに細胞増殖を阻害するように作用し得る。

（６．実施例）
本発明は、さらに以下の実施例を参照して定義される。この実施例は、抗増殖性薬剤の調製に有用な中間体の調製および生物学的活性に関するアッセイをする方法を記載する。当業者には、多くの改変が、物質および方法の両方に対して本発明の範囲から逸脱することなく実施され得ることは明白である。

（実施例１：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド（１）

（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタンカルボン酸ＨＣｌ塩（１００ｍｇ）（３４）、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２００ｍｇ）（３５）、重炭酸ナトリウム（５０ｍｇ）、メタノール（５ｍｌ）および水（１ｍＬ）の混合物を攪拌し、室温から６０℃まで一晩加熱した。上記反応溶液をエバポレートすると、（１Ｓ，２Ｒ）−シクロペンタンカルボン酸（３６）を得た。

上記粗残渣（３６）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてクロロギ酸イソブチル（０．１５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、メタノール（１０ｍｌ）中の２．０Ｍアンモニアでクエンチし、室温で３０分間攪拌し、水（１００ｍＬ）に希釈し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、エバポレートして粗（１Ｓ，２Ｒ）−カルボキサミド（３７）を得た。

（１Ｓ，２Ｒ）−カルボキサミド（３７）をメタノール（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液中の３−メチル−４−（４−メチル）ピペラジノアニリン（３８）と、触媒量のトリフルオロ酢酸を使用して、１００℃で一晩、反応させた。上記反応混合物を、エバポレートしフラッシュクロマトグラフィー（１〜５％（２．０Ｍ ＮＨ_３メタノール溶液）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製した。酢酸エチルとヘキサンから再結晶して（１Ｓ，２Ｒ）−カルボキサミド（１）（３０ｍｇ）を白色固体として得た。

（実施例２：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド（２）

実施例１の方法を使用して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタンカルボン酸（３９）（２５０ｍｇ）から出発して、標記化合物（２）を白色固体（１０ｍｇ）として得た。

（実施例３：（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド（３）

エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタンカルボキレートを、Ｇｅｌｌｍａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、６６、５６２９〜５６３２の手順に従って作製した。２−カルボキシシクロペンタノンのエチルエステル（４２）（４ｍＬ）、（Ｓ）−（−）−メチルベンジルアミン（６．９６ｍＬ）（４３）および氷酢酸（３．０８ｍＬ）をエタノール（３２ｍＬ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。その反応溶液をエタノール（６４ｍＬ）で希釈し、７２℃まで加熱した。次いで，ＮａＢＨ_３ＣＮ（４．２４ｇ）を少しずつ添加し、混合物を７２℃で５時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を加えてエタノールを減圧除去した。その残っている水溶液をエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、そのエーテル層をシリカ充填物に通して、エーテル（１５０ｍＬ）で溶出した。ろ液をエバポレートし残った油を酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶解した。次いで、４．０Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（６．５ｍＬ）を、攪拌しながら滴下した。上記溶液を１時間０℃に維持し、白色沈殿をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた白色固体をエタノール（４０ｍＬエタノール中６．５ｇ）から再結晶した。生成物をさらにアセトニトリルから再結晶してベンジル化β−アミノシクロペンタンカルボン酸エチルエステルのＨＣｌ塩（４４）を得た。

ベンジル化β−アミノシクロペンタンカルボン酸エチルエステルのＨＣｌ塩（４４）（３００ｍｇ）を、メタノールに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃを添加した。上記溶液を、５０ｐｓｉ、Ｈ_２下で３日間振盪し、Ｃｅｌｉｔｅでろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液をエバポレートしてβ−アミノシクロペンタンカルボン酸エチルエステル（４５）を得た。

β−アミノシクロペンタンカルボン酸エチルエステル（４５）のＨＣｌ塩、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（３５）（２００ｍｇ）、重炭酸ナトリウム（１００ｍｇ）、メタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を室温で、一晩攪拌した。上記反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈した。その水溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、上記有機層をエバポレートし、モノ−ＳＮＡｒ生成物（４６）を得た。

上記モノ−ＳＮＡｒ生成物（４６）を、メタノール（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の溶液中の３−メチル−４−（４−メチル）ピペラジノアニリン（３８）と、触媒量のトリフルオロ酢酸を用いて１００℃で一晩、反応させた。上記反応混合物をエバポレートし、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（１〜３％（２．０Ｍ ＮＨ_３メタノール溶液）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、（１Ｓ，２Ｓ）−エチルシクロペンタンカルボキシレート（４７）を得た。

（１Ｓ，２Ｓ）−エチルシクロペンタンカルボキシレート（４７）（１００ｍｇ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ ６：３：１の溶液に溶解し、ＬｉＯＨ（４６ｍｇ）を添加した。この反応溶液を室温で一晩攪拌し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、その水溶液のｐＨを６に調整した。その溶媒をエバポレートし、メタノールおよび酢酸エチルから固体を再結晶して、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロペンタンカルボン酸（４８）を得た。

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−シクロペンタンカルボン酸（４８）（１００ｍｇ）をジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ）およびクロロギ酸イソブチル（０．０４５ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で３０分間攪拌し、２．０Ｍ ＮＨ_３メタノール溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分間攪拌し、次いでエバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜５％（２．０Ｍ ＮＨ_３メタノール溶液）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製した。酢酸エチルとヘキサンから再結晶して（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド（３）を白色固体として得た。

（実施例４：（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド（４））

最初の工程で、（Ｓ）−（＋）−メチルベンジルアミンの代わりに（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミン（６．９６ｍＬ）を使用して、実施例３の手順に従って（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド（４）（３０ｍｇ）を得た。

（実施例５：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド（１）の合成）

シクロペンテン（５５）（１８．７ｍＬ）およびイソシアン酸クロロスルホニル（１８．４ｍＬ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に０℃で溶解し、１時間攪拌した。その反応混合物を４０℃、２４時間加熱し、氷浴中冷水でゆっくりクエンチし、次いで０℃でＮａ_２ＳＯ_３（１３．３６ｇ）水溶液（４０ｍＬ）に滴下した。一方、２０％ＮａＯＨ水溶液（１２５ｍＬ）を、溶液のｐＨを５〜７に維持するために添加した。溶液の温度を２５℃以下に維持されるよう調整した。添加後、上記溶液を１時間０℃で攪拌し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン溶液をエバポレートし、エーテルとヘキサンから再結晶し、シクロペンタンのβ−ラクタム（５６）を固体（１０ｇ）として得た。

ラセミ体（５６）（４ｇ）を、イソプロピルエーテル（８０ｍＬ）に溶解した。Ｌｉｐｏｌａｓｅ（アクリル樹脂上のリパーゼ、４ｇ）および水（０．３２ｍＬ）を添加した。上記反応溶液を６０℃で１０日間攪拌した。固体をろ過し、イソプロピルエーテルで洗浄した。上記ろ液をエバポレートしイソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶し、淡黄色の固体を生成物（５８）（２ｇ）として得た。

化合物（５８）（２ｇ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、引き続きＢｏｃ_２Ｏ（４．４ｇ）およびジメチルアミノピリジン（０．２２ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチルをエバポレートし、得られた混合物を短いシリカゲルカラムを通して、１：１酢酸エチルとヘキサンで溶出した。その溶媒を減圧除去し、ヘキサンから再結晶をして白色固体（５９）を生成物として得た。

化合物（５９）を２．０Ｍ ＮＨ_３メタノール溶液（３０ｍＬ）に溶解して、室温で一晩反応させた。その溶液をエバポレートして酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して白色固体（６０）（８００ｍｇ）を得た。そのろ液をエバポレートして対応する（６０）のメチルエステルを、油状物として得た。

化合物（６０）（８００ｍｇ）を４．０Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（１０ｍＬ）中で室温で２時間反応させ、その溶液をエバポレートして（６２）のＨＣｌ塩を得た。

（６２）のＨＣｌ塩をメタノール（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１ｇ）および重炭酸ナトリウム（５００ｍｇ）を上記溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。その溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。上記有機層をエバポレートし、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、白色固体をモノ−ＳＮＡＲ生成物（７５０ｍｇ）として得た。

４−フルオロ−３−メチルニトロベンゼン（４ｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、メチルピペラジン（４ｍＬ）を上記溶液に添加し、それを一晩１００℃で加熱し、その後水（１００ｍＬ）で希釈した。上記溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、その有機抽出物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、黄色の固体として、３−メチル−４−（４−メチル）ピペラジノニトロベンゼンを得た。その固体をメタノール（５０ｍＬ）に溶解して１０％Ｐｄ−Ｃを添加した。上記反応溶液を、４０ｐｓｉ Ｈ_２下で１時間反応した。上記触媒をろ過で除去してメタノールで洗浄した。そのろ液をエバポレートして３−メチル−４−（４−メチル）ピペラジノアニリンを得た。

上記モノ−ＳＮＡｒ生成物（７００ｍｇ）を、メタノール（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液中の３−メチル−４−（４−メチル）ピペラジノアニリンと、触媒量のトリフルオロ酢酸で１００℃一晩反応させた。その反応混合物をエバポレートしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜７％（２．０Ｍ ＮＨ_３メタノール溶液）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製した。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、白色固体（１）（７００ｍｇ）を得た。

化合物（１）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、４．０Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（０．９ｍＬ）と室温で３０分間反応させた。上記溶液をエバポレートし、乾固した。冷メタノールおよび酢酸エチルから再結晶して、（１）のＨＣｌ塩を得た。

（実施例６：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド（１）、（２）、（３）および（４）の立体異性体に関する抗増殖活性アッセイ）
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサミド（１）、（２）、（３）および（４）の４種の立体異性体を、実施例１〜４に記載されるように調製した。シス化合物のラセミ体混合物は、本明細書に記載されるように調製した。種々の化合物の腫瘍細胞株に対するＩＣ_５０値を、標準的なインビトロ抗増殖性アッセイを使用して決定した。試験された腫瘍細胞株は、以下のものであった：Ａ５４９（肺）；Ｈ１２９９（肺）；ＤＵ１４５（前立腺）；ＨＣＴ１１６（結腸／ｐ５３ｗｔ）；ならびにｍｉｒａｐａｃａ。

表１から分かるように、トランス（１Ｓ，２Ｓ）は、他の３種の立体異性体が抗増殖性スクリーニングにおいて有意な活性を有するが、測定されたアッセイにおいて不活性であった。

本発明は理解を容易にするためにいくらか詳細に記載されるが、特定の変化および改変は、添付の請求の範囲内で実施され得る。従って、記載の実施形態は、例示であって限定するものではなく、本発明は本明細書で与えられる詳細に限定されるものではなく、添付の請求の範囲および等価物のなかで改変され得る。

本出願の全体にわたって引用される全ての文献および特許参考書は、全ての目的のために本出願に参考として援用される。

Claims (16)

1. 構造式（Ｉ）の化合物：
   

   

   その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み：
   ここで、Ｒ^５は、ハロゲン、フルオロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｒ^ａまたは−ＣＦ_３であって；
   Ｒ^ａは、水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルからなる群より選択され；
   そして
   ＬＧは脱離基である、化合物。
2. 請求項１に記載の構造式（Ｉ）の化合物であって、以下の構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の１以上の立体異性体に富んでいる、化合物。
   

   
3. Ｒ^５が、フルオロである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
4. ＬＧが、Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅ、−ＳＭｅおよびハライドからなる群より選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
5. Ｒ^５が、フルオロであって、ＬＧがハライドである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
6. 構造式（ＩＩ）の化合物：
   

   

   であって、その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、その鏡像異性体およびいかなるジアステレオマーも実質的に含まず、Ｒ^５およびＬＧは請求項１に定義されるとおりである、化合物。
7. 構造式（ＩＩＩ）の化合物：
   

   

   であって、その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、その鏡像異性体およびいかなるジアステレオマーも実質的に含まず、Ｒ^５およびＬＧが請求項１に定義されるとおりである、化合物。
8. 構造式（ＩＶ）の化合物：
   

   

   であって、その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、その鏡像異性体およびいかなるジアステレオマーも実質的に含まず、Ｒ^５およびＬＧが請求項１に定義されるとおりである、化合物。
9. Ｒ^５が、フルオロである、請求項６〜請求項８のいずれか１項に記載の化合物。
10. ＬＧがＳ（Ｏ）_２Ｍｅ、−ＳＭｅおよびハライドからなる群より選択される、請求項６〜請求項８のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｒ^５が、フルオロであって、ＬＧがハライドである、請求項６〜請求項８のいずれか１項に記載の化合物。
12. 構造式（Ｉ）の化合物が、実質的に下記の構造式（Ｖ）の化合物を含まない、請求項１に記載の化合物であって、その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含む、化合物。
    

    
13. 以下の構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の１以上の立体異性体に富んでいる、請求項１２に記載の構造式（Ｉ）の化合物。
    

    
14. Ｒ^５が、フルオロである、請求項１２または請求項１３に記載の化合物。
15. ＬＧがＳ（Ｏ）_２Ｍｅ、−ＳＭｅおよびハライドからなる群より選択される、請求項１２または請求項１３に記載の化合物。
16. Ｒ^５が、フルオロであって、ＬＧがハライドである、請求項１２または請求項１３に記載の化合物。