CN107721991B - 一种6-(嘧啶-4-基)-1h-吲唑衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种6-(嘧啶-4-基)-1h-吲唑衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107721991B
CN107721991B CN201711146445.0A CN201711146445A CN107721991B CN 107721991 B CN107721991 B CN 107721991B CN 201711146445 A CN201711146445 A CN 201711146445A CN 107721991 B CN107721991 B CN 107721991B
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
pyrimidine
indazole
amine
tetrahydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201711146445.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107721991A (zh
Inventor
朱志博
周瑾
杨子科
王昊
廖柏鸿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TCM-INTEGRATED HOSPITAL OF SOUTHERN MEDICAL UNIVERSITY
Original Assignee
TCM-INTEGRATED HOSPITAL OF SOUTHERN MEDICAL UNIVERSITY
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TCM-INTEGRATED HOSPITAL OF SOUTHERN MEDICAL UNIVERSITY filed Critical TCM-INTEGRATED HOSPITAL OF SOUTHERN MEDICAL UNIVERSITY
Priority to CN201711146445.0A priority Critical patent/CN107721991B/zh
Publication of CN107721991A publication Critical patent/CN107721991A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107721991B publication Critical patent/CN107721991B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

本发明提供了一种具有式I所示结构的6‑(嘧啶‑4‑基)‑1H‑吲唑衍生物。本发明提供的6‑(嘧啶‑4‑基)‑1H‑吲唑衍生物具有抑制肿瘤增殖的效果，如对鼻咽癌、乳腺癌和卵巢癌细胞的半数抑制浓度IC50分别为3.98～175.1μmol、6.15～257.89μmol和12.46～187.74μmol，能够应用于制备防治鼻咽癌、乳腺癌或卵巢癌药物。

Description

一种6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及杂环化合物技术领域，具体涉及一种6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
杂环化合物是分子中含有杂环结构的有机化合物，是数目最庞大的一类有机化合物，普遍存在于药物分子的结构之中。
现有技术中有报道，以3-氨基吲唑为基础，在吲唑环的6位上引入2-氨基嘧啶基团，结果发现：化合物6-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-胺相比于3-氨基吲唑，对丙酮酸脱氢酶激酶-1(PDK-1)的IC50值从311μM提高到0.37μM，活性提高近1000倍；同时，化合物6-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-胺对AGC激酶家族中激酶，如PDK-1、AuroraA、CDK2，也具有高度的选择性。以化合物6-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-胺为先导化合物，对其进一步结构优化：改变嘧啶环2位上的取代基，当嘧啶环2位上的取代基为氨基时，PDK-1pIC50值为6.4，配体效率值为0.52。当氨基取代基的H被烷基取代后，酶活力和配体效率有所下降，且下降幅度随着烷基的增大而增大。
但是，目前尚没有关于6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物在抑制肿瘤增殖活性方面的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物及其制备方法和应用，该6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物具有抑制肿瘤增殖的效果。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物，具有式I所示结构：
式I中，R1包括对甲苯基、间甲苯基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-氟苯基、异吲哚啉-2-基、吡啶-3-基、3-氟苯基、3-氯苯基、苯基、嘧啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、1,4-二氨基吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、4-环丙基噻唑-2-基、噻唑-2-基或4-甲基噻唑-2-基；
R2包括氢或四氢-2H-吡喃-2-基。
优选的，所述的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物包括4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-对甲苯基嘧啶-2-胺、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-间甲苯基嘧啶-2-胺、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-胺、N-(2-氟苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(2-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺、N-(3-氟苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、N-(3-氯苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-N-苯基嘧啶-2-胺、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、N1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺、N-(5-氟吡啶-2-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、N-(4-环丙基噻唑-2-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(噻唑-2-基)嘧啶-2-胺、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-对甲苯基嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-间甲苯基嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺、N-(2-氟苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、6-(2-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑、4-(1H-吲唑-6-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺、N-(3-氟苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、N-(3-氯苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-甲基-N-苯基嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-(嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、N2-(4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,4-二胺、N-(5-氟吡啶-2-基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、N-(4-环丙基噻唑-2-基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-(噻唑-2-基)嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2-胺。
本发明提供了上述技术方案所述6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、胺类化合物、催化体系和1,4-二氧六环混合，在保护气氛中，进行取代反应，得到第一目标产物；所述第一目标产物为R2为四氢-2H-吡喃-2-基的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物；
所述胺类化合物包括对甲苯胺、间甲苯胺、1-甲基-1H-吡唑-4-胺、2-氟苯胺、异吲哚啉-2-胺、吡啶-3-胺、3-氟苯胺、3-氯苯胺、苯胺、嘧啶-2-胺、5-甲基吡啶-2-胺、1,4-二氨基吡啶-2-胺、5-氟吡啶-2-胺、4-环丙基噻唑-2-胺、噻唑-2-胺或4-甲基噻唑-2-胺；
所述催化体系为三(二亚苄基丙酮)二钯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯和碳酸铯的混合物；
或按照上述技术方案制备得到第一目标产物，将所述第一目标产物、乙醇和盐酸化的1,4-二氧六环溶液混合，进行还原反应，得到第二目标产物；所述第二目标产物为R2为氢的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物。
优选的，所述6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、胺类化合物的物质的量与1,4-二氧六环的体积比为0.15mmol：(0.25～0.35)mmol：(50～100)mL。
优选的，所述催化体系中三(二亚苄基丙酮)二钯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯和碳酸铯的摩尔比为1：(1.0～1.2)：(18～22)。
优选的，所述取代反应的温度为100～120℃；时间为9～15h。
优选的，所述第一目标产物的物质的量与乙醇、盐酸化的1,4-二氧六环溶液的体积比为0.5mmol：(4～6)mL：(0.4～0.6)mL。
优选的，所述还原反应的温度为60～80℃；时间为1.5～2.5h。
本发明提供了上述技术方案所述6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物或上述技术方案所述制备方法制备得到的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物在制备防治鼻咽癌、乳腺癌或卵巢癌药物中的应用。
本发明提供了一种具有式I所示结构的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物，式I中，R1包括对甲苯基、间甲苯基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-氟苯基、异吲哚啉-2-基、吡啶-3-基、3-氟苯基、3-氯苯基、苯基、嘧啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、1,4-二氨基吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、4-环丙基噻唑-2-基、噻唑-2-基或4-甲基噻唑-2-基；R2包括氢或四氢-2H-吡喃-2-基。本发明提供的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物能将DNA复制阻滞在G2/M期，引起癌细胞的细胞周期阻滞，诱发细胞凋亡；同时，还能通过线粒体途径诱导细胞凋亡，从而抑制癌细胞增殖。实施例中实验结果表明，本发明提供的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物对鼻咽癌、乳腺癌和卵巢癌细胞的半数抑制浓度IC50分别为3.98～175.1μmol、6.15～257.89μmol和12.46～187.74μmol，能够应用于制备防治鼻咽癌、乳腺癌或卵巢癌药物。
附图说明
图1为鼻咽癌细胞的线粒体膜电位随实验药物(编号2m)浓度变化的流式图；
图2为鼻咽癌细胞周期分布随实验药物(编号2m)浓度变化的流式图。
具体实施方式
本发明提供了一种6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物，具有式I所示结构：
式I中，R1包括对甲苯基、间甲苯基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-氟苯基、异吲哚啉-2-基、吡啶-3-基、3-氟苯基、3-氯苯基、苯基、嘧啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、1,4-二氨基吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、4-环丙基噻唑-2-基、噻唑-2-基或4-甲基噻唑-2-基；
R2包括氢或四氢-2H-吡喃-2-基。
在本发明中，所述6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物优选包括4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-对甲苯基嘧啶-2-胺、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-间甲苯基嘧啶-2-胺、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-胺、N-(2-氟苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(2-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺、N-(3-氟苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、N-(3-氯苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-N-苯基嘧啶-2-胺、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、N1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺、N-(5-氟吡啶-2-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、N-(4-环丙基噻唑-2-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(噻唑-2-基)嘧啶-2-胺、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-对甲苯基嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-间甲苯基嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺、N-(2-氟苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、6-(2-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑、4-(1H-吲唑-6-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺、N-(3-氟苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、N-(3-氯苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-甲基-N-苯基嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-(嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、N2-(4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,4-二胺、N-(5-氟吡啶-2-基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、N-(4-环丙基噻唑-2-基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-(噻唑-2-基)嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2-胺。
本发明提供了上述技术方案所述6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、胺类化合物、催化体系和1,4-二氧六环混合，在保护气氛中，进行取代反应，得到第一目标产物；所述第一目标产物为R2为四氢-2H-吡喃-2-基的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物；
所述胺类化合物包括对甲苯胺、间甲苯胺、1-甲基-1H-吡唑-4-胺、2-氟苯胺、异吲哚啉-2-胺、吡啶-3-胺、3-氟苯胺、3-氯苯胺、苯胺、嘧啶-2-胺、5-甲基吡啶-2-胺、1,4-二氨基吡啶-2-胺、5-氟吡啶-2-胺、4-环丙基噻唑-2-胺、噻唑-2-胺或4-甲基噻唑-2-胺；
所述催化体系为三(二亚苄基丙酮)二钯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯和碳酸铯的混合物；
或按照上述技术方案制备得到第一目标产物，将所述第一目标产物、乙醇和盐酸化的1,4-二氧六环溶液混合，进行还原反应，得到第二目标产物；所述第二目标产物为R2为氢的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物。
本发明将6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、胺类化合物、催化体系和1,4-二氧六环混合，在保护气氛中，进行取代反应，得到第一目标产物；所述第一目标产物为R2为四氢-2H-吡喃-2-基的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物。在进行所述取代反应前，本发明优选先将各反应原料的混合物放在真空泵上抽8～12min，以除去反应原料中的水分。
在本发明中，所述6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、胺类化合物的物质的量与1,4-二氧六环的体积比优选为0.15mmol：(0.25～0.35)mmol：(50～100)mL，更优选为0.15mmol：0.3mmol：(60～80)mL。
在本发明中，所述催化体系中三(二亚苄基丙酮)二钯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯和碳酸铯的摩尔比优选为1：(1.0～1.2)：(18～22)，更优选为1：1.1：20。本发明对所述保护气氛的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的保护气氛即可，具体如氩气。
在本发明中，所述取代反应的温度优选为100～120℃，更优选为110℃。在本发明中，所述取代反应的时间优选为9～15h，更优选为10～13h；具体的，在本发明的实施例中，是在100～120℃下反应过夜。
完成所述取代反应后，本发明优选对所得取代物料进行后处理，得到第一目标产物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
将所得取代物料依次进行萃取和洗涤，得到有机层；
减压旋干所述有机层，然后进行柱色谱分离，得到第一目标产物。
本发明优选在萃取前将所得取代物料进行冷却；本发明对所述冷却没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的冷却的技术方案即可。在本发明的实施例中，具体是将所得取代物料自然冷却至室温。
本发明对于所述萃取和洗涤没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的萃取和洗涤的技术方案即可。在本发明的实施例中，具体是用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。
在本发明中，所述柱色谱分离中采用的洗脱剂优选为乙酸乙酯和石油醚的混合物；所述石油醚的沸程优选为60～90℃；所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为(0.01～9)：1，更优选为(0.1～7)：1，最优选为(1～5)：1。
按照上述技术方案制备得到第一目标产物后，本发明将所述第一目标产物、乙醇和盐酸化的1,4-二氧六环溶液混合，进行还原反应，得到第二目标产物；所述第二目标产物为R2为氢的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物。在本发明中，所述盐酸化的1,4-二氧六环溶液优选是将3～5滴的盐酸滴加到0.2～0.8mL的1,4-二氧六环中得到；所述盐酸的浓度优选为3～5mol/L，更优选为4mol/L。在本发明中，所述第一目标产物的物质的量与乙醇、盐酸化的1,4-二氧六环溶液的体积比优选为0.5mmol：(4～6)mL：(0.4～0.6)mL，更优选为0.5mmol：5mL：0.5mL。在本发明中，所述还原反应的温度优选为60～80℃，更优选为70℃；所述还原反应的时间优选为1.5～2.5h，更优选为2h。
完成所述还原反应后，本发明优选对所得还原物料进行后处理，得到第二目标产物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
将所得还原物料的pH值调节至7.5～8.5，然后依次进行萃取和洗涤，得到有机层；
减压旋干所述有机层，然后进行柱色谱分离，得到第二目标产物。
本发明对于调节所述还原物料pH值时所采用的pH调节剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的pH调节剂即可；具体的，在本发明的实施例中，用饱和碳酸氢钠溶液作为pH调节剂。
本发明对于所述萃取和洗涤没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的萃取和洗涤的技术方案即可。在本发明的实施例中，具体是用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。
在本发明中，所述柱色谱分离中采用的洗脱剂优选为乙酸乙酯和石油醚的混合物；所述石油醚的沸程优选为60～90℃；所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为(0.01～9)：1，更优选为(0.1～7)：1，最优选为(1～5)：1。
本发明提供了上述技术方案所述6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物或上述技术方案所述制备方法制备得到的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物在制备防治鼻咽癌、乳腺癌或卵巢癌药物中的应用。在本发明中，所述药物优选包括所述6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物和药学上可以接受的辅料；所述药学上可以接受的辅料优选包括淀粉、蒙脱土、二氧化硅和葡萄糖中的一种或几种。在本发明中，所述6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物在所述药物中的质量百分含量优选为1～10％，更优选为3～7％。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将0.15mmol 6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、0.30mmol间甲苯胺、0.025mmol三(二亚苄基丙酮)二钯、0.028mmol 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、0.5mmol碳酸铯和50mL1,4-二氧六环混合，放在真空泵上抽10min，除去反应原料中的水分，在氩气气氛中，110℃反应过夜；
反应结束后自然冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到黄色固体目标产物，4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-间甲苯基嘧啶-2-胺(4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-N-m-tolylpyrimidin-2-amine.化合物编号1b)。
所述4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-间甲苯基嘧啶-2-胺的表征：1H-NMR(500MHz,DMSO)δ9.63(s,1H),8.58(d,J＝5.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.19(s,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,2H),7.53(d,J＝5.2Hz,1H),7.20(t,J＝8.1Hz,1H),6.80(d,J＝7.4Hz,1H),5.98(dd,J＝9.5,2.3Hz,1H),3.91(d,J＝11.3Hz,1H),3.83–3.73(m,1H),2.48–2.41(m,1H),2.32(s,3H),2.10–1.98(m,2H),1.82–1.72(m,1H),1.64–1.55(m,2H),13C-NMR(151MHz,DMSO)δ:164.23,160.68,159.54,140.99,140.07,138.02,135.51,134.08,128.79,126.00,122.67,121.79,120.46,120.00,116.67,109.47,108.92,84.39,67.06,29.43,25.28,22.72,21.91；EI(+)-HRMS m/z,calcdforC23H23N5O(M)385.46,found 385.19。
实施例2
将0.15mmol 6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、0.30mmol1-甲基-1H-吡唑-4-胺、0.025mmol三(二亚苄基丙酮)二钯、0.028mmol 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、0.5mmol碳酸铯和100mL1,4-二氧六环混合，放在真空泵上抽10min，除去反应原料中的水分，在氩气气氛中，110℃反应过夜；
反应结束后自然冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到黄色固体目标产物，4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-胺
(4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amine.化合物编号1c)。
所述4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-胺的表征：1H-NMR(500MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,2H),8.19(s,1H),7.98–7.93(m,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.41(d,J＝5.2Hz,1H),6.00(d,J＝8.1Hz,1H),3.91(d,J＝11.4Hz,1H),3.83(d,J＝10.5Hz,3H),3.78(dd,J＝10.9,6.7Hz,1H),2.48–2.40(m,1H),2.10–1.98(m,2H),1.82–1.71(m,1H),1.61(t,J＝6.1Hz,2H),13C-NMR(151MHz,DMSO)δ:164.44,160.22,159.60,140.05,135.68,134.01,130.45,125.93,123.78,121.76,120.67,120.40–120.25,109.50,107.76,84.47,67.00,39.20,29.41,25.29,22.66；EI(+)-HRMS m/z,calcd forC20H21N7O(M)375.43,found 375.18。
实施例3
将0.15mmol 6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、0.30mmol2-氟苯胺、0.025mmol三(二亚苄基丙酮)二钯、0.028mmol 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、0.5mmol碳酸铯和60mL1,4-二氧六环混合，放在真空泵上抽10min，除去反应原料中的水分，在氩气气氛中，110℃反应过夜；
反应结束后自然冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到黄色固体目标产物，N-(2-氟苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺
(N-(2-fluorophenyl)-4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-6-yl)pyrimidin-2-amine.化合物编号1d)。
所述N-(2-氟苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺的表征：1H-NMR(500MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.17(s,1H),7.93(dd,J＝11.9,4.5Hz,1H),7.89–.84(m,2H),7.54(d,J＝5.2Hz,1H),7.30–7.24(m,1H),7.23–7.13(m,2H),5.92(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),3.89(t,J＝11.0Hz,1H),3.75(td,J＝11.2,3.7Hz,1H),2.47–2.39(m,1H),2.06–1.96(m,2H),1.81–1.71(m,1H),1.63–1.55(m,2H),13C-NMR(151MHz,DMSO)δ:164.20,160.91,159.65,156.41,154.78,139.98,135.27,134.02,126.04,125.64,125.14,124.56,121.72,120.38,116.00,109.51,109.15,84.64,67.18,29.43,25.28,22.77；EI(+)-HRMS m/z,calcd forC22H20FN5O(M)389.43,found389.17。
实施例4
将0.15mmol 6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、0.30mmol对甲苯胺、0.025mmol三(二亚苄基丙酮)二钯、0.028mmol 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、0.5mmol碳酸铯和80mL1,4-二氧六环混合，放在真空泵上抽10min，除去反应原料中的水分，在氩气气氛中，110℃反应过夜；
反应结束后自然冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-对甲苯基嘧啶-2-胺；
将0.5mmol 4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-对甲苯基嘧啶-2-胺、5mL乙醇和0.5mL盐酸化的1,4-二氧六环溶液混合，70℃反应2h；
反应结束后所得物料用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值＝8，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到黄色固体目标产物4-(1H-吲唑-6-基)-N-对甲苯基嘧啶-2-胺(4-(1H-indazol-6-yl)-N-p-tolylpyrimidin-2-amine.化合物编号2a)。
所述4-(1H-吲唑-6-基)-N-对甲苯基嘧啶-2-胺的表征：1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:13.33(s,1H),8.53(d,J＝5.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.14(s,1H),7.89(s,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.65-7.58(m,2H),7.57-7.51(m,1H),7.74(d,J＝5.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),2.27(s,3H),13C-NMR:109.89,110.6624,120.94,122.72,126.10,130.52,130.64,130.75,132.01,133.27,133.37,133.84,135.43,136.46,139.92,141.98,160.81,162.09,165.77；EI(+)-HRMS m/z,calcd forC18H15N5(M)301.35,found 301.13。
实施例5
将0.5mmol 4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-胺、5mL乙醇和0.5mL盐酸化的1,4-二氧六环溶液混合，70℃反应2h；
反应结束后所得物料用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值＝8，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到黄色固体目标产物4-(1H-吲唑-6-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
(4-(1H-indazol-6-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amine.化合物编号2c)。
所述4-(1H-吲唑-6-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的表征：1H-NMR(500MHz,DMSO)δ:13.34(s,1H),9.51(s,J＝5.1Hz,1H),8.33(s,1H),8.15(s,1H),7.92(s,1H),7.88(q,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝5.2Hz,1H),3.83(s,3H),1.38(s,2H),13C-NMR(DMSO,125.67MHz):109.40,109.53,119.61,121.48,123.83,124.82,125.86,134.10,134.32,137.30,140.57,141.29,142.73,159.64,160.49,164.67；EI(+)-HRMS m/z,calcdfor C15H13N7(M)291.31,found 291.12。
实施例6
将0.5mmol N-(2-氟苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、5mL乙醇和0.5mL盐酸化的1,4-二氧六环溶液混合，70℃反应2h；
反应结束后所得物料用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值＝8，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到黄色固体目标产物N-(2-氟苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺(N-(2-fluorophenyl)-4-(1H-indazol-6-yl)pyrimidin-2-amine.化合物编号2d)。
所述N-(2-氟苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺的表征：1H-NMR(500MHz,DMSO)δ:13.34(s,1H),9.16(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.13(s,1H),7.89-7.80(m,3H),7.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.26(ddd,J＝11.0,8.0,1.5Hz,1H),7.20(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.18-7.13(m,1H),13C-NMR(DMSO,125.67MHz):109.05,109.31,115.95,116.11,121.33,124.60,124.62,124.75,125.17,125.66,134.06,134.88,140.56,154.63,156.58,159.57,160.95,164.47；EI(+)-HRMS m/z,calcd forC17H12FN5(M)305.31,found 305.11。
实施例7
将0.5mmol 1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(2-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑、5mL乙醇和0.5mL盐酸化的1,4-二氧六环溶液混合，70℃反应2h；
反应结束后所得物料用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值＝8，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到黄色固体目标产物6-(2-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(6-(2-(isoindolin-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazole.化合物编号2e)。
所述6-(2-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑的表征：1H-NMR(500MHz,DMSO)δ:13.34(s,1H),8.65(d,J＝5.2Hz,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.16(s,1H),7.93(p,J＝8.5Hz,2H),7.53(d,J＝5.2Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),4.30(t,J＝8.7Hz,2H),3.20(t,J＝8.6Hz,2H),1.38(s,1H),13C-NMR(DMSO,125.67MHz):108.43,109.43,115.23,119.67,121.50,121.82,124.81,125.30,127.46,132.85,134.10,135.13,140.64,143.82,159.31,159.38,164.32；EI(+)-HRMS m/z,calcd for C19H15N5(M)313.36,found313.13。
实施例8
将0.15mmol 6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、0.30mmol吡啶-3-胺、0.025mmol三(二亚苄基丙酮)二钯、0.028mmol 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、0.5mmol碳酸铯和80mL1,4-二氧六环混合，放在真空泵上抽10min，除去反应原料中的水分，在氩气气氛中，110℃反应过夜；
反应结束后自然冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
将0.5mmol 4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺、5mL乙醇和0.5mL盐酸化的1,4-二氧六环溶液混合，70℃反应2h；
反应结束后所得物料用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值＝8，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到白色固体目标产物4-(1H-吲唑-6-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(4-(1H-indazol-6-yl)-N-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine.化合物编号2f)。
所述4-(1H-吲唑-6-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的表征：1HNMR(500MHz,DMSO)δ:13.39(s,1H),9.90(s,1H),9.02(d,J＝2.5Hz,1H),8.59(d,J＝5.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.27(ddd,J＝8.4,2.5,1.5Hz,1H),8.19(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),8.16(s,1H),7.92–7.87(m,2H),7.55(d,J＝5.2Hz,1H),7.35(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H),13C-NMR(DMSO,125.67MHz):109.40,109.53,119.61,121.48,123.83,124.82,125.86,134.10,134.32,137.30,140.57,141.29,142.73,159.64,160.49,164.67；EI(+)-HRMS m/z,calcd for C16H12N6(M)288.31,found 288.11。
实施例9
将0.15mmol 6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、0.30mmol3-氟苯胺、0.025mmol三(二亚苄基丙酮)二钯、0.028mmol 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、0.5mmol碳酸铯和80mL1,4-二氧六环混合，放在真空泵上抽10min，除去反应原料中的水分，在氩气气氛中，110℃反应过夜；
反应结束后自然冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到N-(3-氟苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺；
将0.5mmolN-(3-氟苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、5mL乙醇和0.5mL盐酸化的1,4-二氧六环溶液混合，70℃反应2h；
反应结束后所得物料用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值＝8，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到白色固体目标产物N-(3-氟苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺(N-(3-fluorophenyl)-4-(1H-indazol-6-yl)pyrimidin-2-amine.化合物编号2g)。
所述N-(3-氟苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺的表征：1HNMR(400MHz,DMSO)δ:13.38(s,1H),9.93(s,1H),8.60(d,J＝5.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.16(s,1H),7.95–7.85(m,3H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝5.2Hz,1H),7.33(dd,J＝15.4,8.0Hz,1H),6.77(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),13C-NMR(DMSO,100.61MHz):106.94,107.20,119.21,110.78,110.89,116.38,120.98,122.82,126.18,131.87,135.46,136.27,141.95,144.35,144.47,160.84,161.75,163.03,165.42,166.07；EI(+)-HRMS m/z,calcd for C18H15N5(M)301.35,found 301.13。
实施例10
将0.15mmol 6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、0.30mmol3-氯苯胺、0.025mmol三(二亚苄基丙酮)二钯、0.028mmol 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、0.5mmol碳酸铯和80mL1,4-二氧六环混合，放在真空泵上抽10min，除去反应原料中的水分，在氩气气氛中，110℃反应过夜；
反应结束后自然冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到N-(3-氯苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺；
将0.5mmolN-(3-氯苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、5mL乙醇和0.5mL盐酸化的1,4-二氧六环溶液混合，70℃反应2h；
反应结束后所得物料用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值＝8，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到白色固体目标产物N-(3-氯苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺(N-(3-chlorophenyl)-4-(1H-indazol-6-yl)pyrimidin-2-amine.化合物编号2h)。
所述N-(3-氯苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺的表征：1HNMR(400MHz,DMSO)δ:13.38(s,1H),9.92(s,1H),8.60(d,J＝5.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.13(d,J＝25.2Hz,2H),7.90(s,2H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(d,J＝5.2Hz,1H),7.33(t,J＝8.1Hz,1H),7.00(d,J＝7.9Hz,1H),13C-NMR(DMSO,100.61MHz):110.81,110.92,118.95,119.86,120.98,122.62,122.81,126.19,131.94,134.86,135.46,136.23,141.95,144.09,160.85,161.71,166.06；EI(+)-HRMS m/z,calcd forC17H12ClN5(M)321.76,found 321.08。
实施例11
将0.15mmol 6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、0.30mmolN-甲基苯胺、0.025mmol三(二亚苄基丙酮)二钯、0.028mmol 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、0.5mmol碳酸铯和80mL1,4-二氧六环混合，放在真空泵上抽10min，除去反应原料中的水分，在氩气气氛中，110℃反应过夜；
反应结束后自然冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-N-苯基嘧啶-2-胺；
将0.5mmol 4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-N-苯基嘧啶-2-胺、5mL乙醇和0.5mL盐酸化的1,4-二氧六环溶液混合，70℃反应2h；
反应结束后所得物料用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值＝8，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到白色固体目标产物4-(1H-吲唑-6-基)-N-甲基-N-苯基嘧啶-2-胺(4-(1H-indazol-6-yl)-N-methyl-N-phenyl-pyrimidin-2-amine.化合物编号2i)。
所述4-(1H-吲唑-6-基)-N-甲基-N-苯基嘧啶-2-胺的表征：1HNMR(500MHz,DMSO)δ:13.29(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.12(s,1H),7.86–7.79(m,2H),7.44–7.39(m,5H),7.25–7.20(m,1H),3.58(s,3H),1.38(s,1H),13C-NMR(DMSO,125.67MHz):107.60,109.17,119.53,121.26,124.71,125.57,126.77,129.16,134.03,135.11,140.56,145.87,159.20,161.88,163.88；EI(+)-HRMS m/z,calcd forC18H15N5(M)301.35,found301.13。
实施例12
将0.15mmol 6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、0.30mmol嘧啶-2-胺、0.025mmol三(二亚苄基丙酮)二钯、0.028mmol 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、0.5mmol碳酸铯和80mL1,4-二氧六环混合，放在真空泵上抽10min，除去反应原料中的水分，在氩气气氛中，110℃反应过夜；
反应结束后自然冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
将0.5mmol 4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺、5mL乙醇和0.5mL盐酸化的1,4-二氧六环溶液混合，70℃反应2h；
反应结束后所得物料用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值＝8，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到白色固体目标产物4-(1H-吲唑-6-基)-N-(嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺(4-(1H-indazol-6-yl)-N-(pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amine.化合物编号2j)。
所述4-(1H-吲唑-6-基)-N-(嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺的表征：1HNMR(400MHz,DMSO)δ:13.34(s,1H),10.29(s,1H),8.65(d,J＝5.2Hz,1H),8.62(d,J＝4.8Hz,2H),8.42(s,1H),8.14(s,1H),7.91(dt,J＝20.9,4.7Hz,2H),7.68(d,J＝5.3Hz,1H),7.07(t,J＝4.8Hz,1H),13C-NMR(DMSO,100.61MHz):11.01,112.62,116.94,121.05,122.69,126.18,135.44,136.04,141.99,142.20,142.49,159.93,160.88,160.95,161.01,165.82；EI(+)-HRMS m/z,calcd for C15H11N7(M)289.29,found289.11。
实施例13
将0.15mmol 6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、0.30mmol5-甲基吡啶-2-胺、0.025mmol三(二亚苄基丙酮)二钯、0.028mmol 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、0.5mmol碳酸铯和80mL1,4-二氧六环混合，放在真空泵上抽10min，除去反应原料中的水分，在氩气气氛中，110℃反应过夜；
反应结束后自然冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
将0.5mmol 4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、5mL乙醇和0.5mL盐酸化的1,4-二氧六环溶液混合，70℃反应2h；
反应结束后所得物料用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值＝8，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到白色固体目标产物4-(1H-吲唑-6-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(4-(1H-indazol-6-yl)-N-(5-methylpyridin-2-yl)pyrimidin-2-amine.化合物编号2k)。
所述4-(1H-吲唑-6-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺的表征：1HNMR(500MHz,DMSO)δ:13.52(s,1H),9.85(s,1H),8.61(d,J＝5.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H),8.17–8.09(m,2H),7.90(d,J＝0.8Hz,2H),7.66(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.57(d,J＝5.2Hz,1H),3.15(s,2H),2.25(s,3H),1.20(s,1H),13C-NMR(DMSO,125.67MHz):109.59,109.73,113.07,119.59,121.43,124.80,126.71,134.00,134.67,138.94,140.60,147.74,151.33,159.50,159.82,164.59；EI(+)-HRMS m/z,calcd forC17H14N6(M)302.33,found302.13。
实施例14
将0.5mmol N1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺、5mL乙醇和0.5mL盐酸化的1,4-二氧六环溶液混合，70℃反应2h；
反应结束后所得物料用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值＝8，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到白色固体目标产物N2-(4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,4-二胺(N2-(4-(1H-indazol-6-yl)pyrimidin-2-yl)pyridine-2,4-diamine.化合物编号2l)。
所述N2-(4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,4-二胺的表征：1HNMR(500MHz,DMSO)δ:13.35(d,J＝10.3Hz,1H),9.38(s,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.15(s,1H),7.89(s,2H),7.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.12(d,J＝1.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(t,J＝7.9Hz,1H),6.24–6.20(m,1H),4.97(s,2H),2.09(d,J＝16.3Hz,4H),1.79(s,1H),1.38(s,3H),13C-NMR(DMSO,100.61MHz):28.18,32.51,106.68,109.36,109.74,109.84,110.68,121.03,122.70,126.09,126.44,130.57,135.42,136.49,141.99,143.01,150.64,160.69,162.19,165.72,165.91；EI(+)-HRMS m/z,calcd for C17H14N6(M)302.33,found 302.13。
实施例15
将0.15mmol 6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、0.30mmol2-氨基-5-氟吡啶、0.025mmol三(二亚苄基丙酮)二钯、0.028mmol 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、0.5mmol碳酸铯和80mL1,4-二氧六环混合，放在真空泵上抽10min，除去反应原料中的水分，在氩气气氛中，110℃反应过夜；
反应结束后自然冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到N-(5-氟吡啶-2-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺；
将0.5mmolN-(5-氟吡啶-2-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、5mL乙醇和0.5mL盐酸化的1,4-二氧六环溶液混合，70℃反应2h；
反应结束后所得物料用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值＝8，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到黄色固体目标产物N-(5-氟吡啶-2-基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺(N-(5-fluoropyridin-2-yl)-4-(1H-indazol-6-yl)pyrimidin-2-amine.化合物编号2m)。
所述N-(5-氟吡啶-2-基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺的表征：1HNMR(400MHz,DMSO)δ:13.36(s,1H),9.97(s,1H),8.61(d,J＝5.2Hz,1H),8.37(dd,J＝9.1,4.1Hz,2H),8.30(d,J＝3.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.90(s,2H),7.74(td,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.59(d,J＝5.2Hz,1H),13C-NMR(DMSO,100.61MHz):110.94,111.38,115.80,115.84,121.01,122.83,126.19,126.60,126.80,135.45,136.08,136.68,136.93,141.96,151.56,155.46,157.90,160.89,161.07,166.04；EI(+)-HRMS m/z,calcd forC16H11FN6(M)306.30,found 306.10。
实施例16
将0.15mmol 6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、0.30mmol4-环丙基-2-氨基噻唑、0.025mmol三(二亚苄基丙酮)二钯、0.028mmol 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、0.5mmol碳酸铯和80mL1,4-二氧六环混合，放在真空泵上抽10min，除去反应原料中的水分，在氩气气氛中，110℃反应过夜；
反应结束后自然冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到N-(4-环丙基噻唑-2-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺；
将0.5mmolN-(4-环丙基噻唑-2-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、5mL乙醇和0.5mL盐酸化的1,4-二氧六环溶液混合，70℃反应2h；
反应结束后所得物料用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值＝8，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到白色固体目标产物N-(4-环丙基噻唑-2-基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺
(N-(4-cyclopropylthiazol-2-yl)-4-(1H-indazol-6-yl)pyrimidin-2-amine.化合物编号2n)。
所述N-(4-环丙基噻唑-2-基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺的表征：1HNMR(500MHz,DMSO)δ:13.41(s,1H),11.63(s,1H),8.66(d,J＝5.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.16(s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝5.2Hz,1H),6.73(s,1H),2.01–1.95(m,1H),1.42–1.32(m,1H),1.21(s,1H),0.87–0.83(m,2H),0.82–0.77(m,2H),13C-NMR(DMSO,125.67MHz):104.45,109.95,110.18,119.84,121.51,124.91,134.12,134.38,140.59,153.41,157.79,159.47,159.78,164.55；EI(+)-HRMS m/z,calcd forC17H14N6S(M)334.40,found334.10。
实施例17
将0.15mmol 6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、0.30mmol2-氨基噻唑、0.025mmol三(二亚苄基丙酮)二钯、0.028mmol 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、0.5mmol碳酸铯和80mL1,4-二氧六环混合，放在真空泵上抽10min，除去反应原料中的水分，在氩气气氛中，110℃反应过夜；
反应结束后自然冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(噻唑-2-基)嘧啶-2-胺；
将0.5mmol 4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(噻唑-2-基)嘧啶-2-胺、5mL乙醇和0.5mL盐酸化的1,4-二氧六环溶液混合，70℃反应2h；
反应结束后所得物料用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值＝8，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到白色固体目标产物4-(1H-吲唑-6-基)-N-(噻唑-2-基)嘧啶-2-胺(4-(1H-indazol-6-yl)-N-(thiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine.化合物编号2o)。
所述4-(1H-吲唑-6-基)-N-(噻唑-2-基)嘧啶-2-胺的表征：1HNMR(500MHz,DMSO)δ:8.71(d,J＝5.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.18(s,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝5.4Hz,1H),7.51(d,J＝3.7Hz,1H),7.22(d,J＝3.7Hz,1H),13C-NMR(DMSO,125.67MHz):110.22,110.42,112.83,119.950,121.62,125.04,134.04,134.09,140.65,157.33；EI(+)-HRMS m/z,calcd forC14H10N6S(M)294.33,found 294.07。
实施例18
将0.15mmol 6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、0.30mmol4-甲基-2-氨基噻唑、0.025mmol三(二亚苄基丙酮)二钯、0.028mmol 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、0.5mmol碳酸铯和80mL1,4-二氧六环混合，放在真空泵上抽10min，除去反应原料中的水分，在氩气气氛中，110℃反应过夜；
反应结束后自然冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2-胺；
将0.5mmol 4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2-胺、5mL乙醇和0.5mL盐酸化的1,4-二氧六环溶液混合，70℃反应2h；
反应结束后所得物料用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值＝8，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压旋干所得有机层，然后进行柱色谱分离，得到黄色固体目标产物4-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2-胺(4-(1H-indazol-6-yl)-N-(4-methylthiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine.化合物编号2p)。
所述4-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2-胺的表征：1HNMR(500MHz,DMSO)δ:13.52(s,1H),11.54(s,1H),10.34(s,2H),8.66(d,J＝5.2Hz,1H),8.53(s,1H),8.16(s,1H),7.98(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝5.2Hz,1H),7.12(d,J＝1.2Hz,1H),3.01(dd,J＝14.2,7.0Hz,11H),2.40(d,J＝0.9Hz,3H),1.18(t,J＝7.3Hz,17H),13C-NMR(DMSO,125.67MHz):11.69,45.73,110.07,119.76,121.49,124.86,125.40,134.00,134.34,135.45,157.76,158.29,159.71,164.66；EI(+)-HRMS m/z,calcdfor C15H12N6S(M)308.36,found 308.08。
实施例19
以实施例1～18制备的化合物为实验药物，对其抑制肿瘤细胞的增殖效果进行试验。
1、体外抗人鼻咽细胞(SUNE-1)的活性实验
使用CCK-8法评估实验药物对SUNE-1细胞的抑制活性。将SUNE-1细胞接种到96孔板，贴壁后加入实验药物培养48h，再加入北京智杰方远科技有限公司CCK-8试剂培养4h后，用酶标仪在450nm处测定OD值，计算实验药物对细胞活性的半数抑制浓度IC50。阳性对照药物为顺铂。结果见表1。
表1实验药物对SUNE-1细胞活性的半数抑制浓度
从表1可以看出，本发明所述的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物具有抑制SUNE-1细胞增殖的效果。
通过流式图说明本发明提供的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物对肿瘤细胞的作用机理。图1为鼻咽癌细胞的线粒体膜电位随实验药物(编号2m)浓度变化的流式图，由图1可知，随着2m药物浓度的增加，SUNE-1细胞线粒体膜电位逐渐降低，说明2m药物通过线粒体途径诱导SUNE-1细胞凋亡。图2为鼻咽癌细胞周期分布随实验药物(编号2m)浓度变化的流式图，由图2可知，随着2m药物浓度的升高，SUNE-1细胞G1/G0期比例逐渐降低，而G2/M期比例逐渐升高，说明2m药物可以将SUNE-1细胞周期阻滞在G2/M期，抑制SUNE-1细胞增殖。
2、体外抗人乳腺癌细胞(MCF-7)的活性实验
使用CCK-8法评估实验药物对MCF-7细胞的抑制活性。将MCF-7细胞接种到96孔板，贴壁后加入实验药物培养48h，再加入北京智杰方远科技有限公司CCK-8试剂培养4h后，用酶标仪在450nm处测定OD值，计算实验药物对细胞活性的半数抑制浓度IC50。阳性对照药物为顺铂。结果见表2。
表2实验药物对MCF-7细胞活性的半数抑制浓度
从表2可以看出，本发明所述的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物具有抑制MCF-7细胞增殖的效果。
3、体外抗人卵巢癌(SK-OV-3)的活性实验
使用CCK-8法评估实验药物对SK-OV-3细胞的抑制活性。将SK-OV-3细胞接种到96孔板，贴壁后加入实验药物培养48h，再加入北京智杰方远科技有限公司CCK-8试剂培养4h后，用酶标仪在450nm处测定OD值，计算实验药物对细胞活性的半数抑制浓度IC50。阳性对照药物为顺铂。结果见表3。
表3实验药物对SK-OV-3细胞活性的半数抑制浓度
从表2可以看出，本发明所述的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物具有抑制SK-OV-3细胞增殖的效果。
由以上实施例可知，本发明提供的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物具有抑制肿瘤增殖的效果，如对鼻咽癌、乳腺癌和卵巢癌细胞的半数抑制浓度IC50分别为3.98～175.1μmol、6.15～257.89μmol和12.46～187.74μmol，能够应用于制备防治鼻咽癌、乳腺癌或卵巢癌药物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物，具有式I所示结构：
式I中，R1为对甲苯基、间甲苯基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-氟苯基、异吲哚啉-2-基、吡啶-3-基、3-氟苯基、3-氯苯基、苯基、嘧啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、1,4-二氨基吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、4-环丙基噻唑-2-基、噻唑-2-基或4-甲基噻唑-2-基；
R2为氢或四氢-2H-吡喃-2-基。
2.根据权利要求1所述的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物，其特征在于，为4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-对甲苯基嘧啶-2-胺、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-间甲苯基嘧啶-2-胺、N-(2-氟苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(2-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺、N-(3-氟苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、N-(3-氯苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、N-(5-氟吡啶-2-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、N-(4-环丙基噻唑-2-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(噻唑-2-基)嘧啶-2-胺、4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-对甲苯基嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-间甲苯基嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺、N-(2-氟苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、6-(2-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑、4-(1H-吲唑-6-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺、N-(3-氟苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、N-(3-氯苯基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-(嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、N2-(4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,4-二胺、N-(5-氟吡啶-2-基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、N-(4-环丙基噻唑-2-基)-4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-(噻唑-2-基)嘧啶-2-胺、4-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2-胺。
3.权利要求1或2所述6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、胺类化合物、催化体系和1,4-二氧六环混合，在保护气氛中，进行取代反应，得到第一目标产物；所述第一目标产物为R2为四氢-2H-吡喃-2-基的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物；
所述胺类化合物包括对甲苯胺、间甲苯胺、1-甲基-1H-吡唑-4-胺、2-氟苯胺、异吲哚啉-2-胺、吡啶-3-胺、3-氟苯胺、3-氯苯胺、苯胺、嘧啶-2-胺、5-甲基吡啶-2-胺、1,4-二氨基吡啶-2-胺、5-氟吡啶-2-胺、4-环丙基噻唑-2-胺、噻唑-2-胺或4-甲基噻唑-2-胺；
所述催化体系为三(二亚苄基丙酮)二钯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯和碳酸铯的混合物；
或按照上述技术方案制备得到第一目标产物，将所述第一目标产物、乙醇和盐酸化的1,4-二氧六环溶液混合，进行还原反应，得到第二目标产物；所述第二目标产物为R2为氢的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、胺类化合物的物质的量与1,4-二氧六环的体积比为0.15mmol：(0.25～0.35)mmol：(50～100)mL。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述催化体系中三(二亚苄基丙酮)二钯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯和碳酸铯的摩尔比为1：(1.0～1.2)：(18～22)。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应的温度为100～120℃；时间为9～15h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第一目标产物的物质的量与乙醇、盐酸化的1,4-二氧六环溶液的体积比为0.5mmol：(4～6)mL：(0.4～0.6)mL。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的温度为60～80℃；时间为1.5～2.5h。
9.权利要求1或2所述6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物或权利要求3～8任一项所述制备方法制备得到的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物在制备防治鼻咽癌、乳腺癌或卵巢癌药物中的应用。
CN201711146445.0A 2017-11-17 2017-11-17 一种6-(嘧啶-4-基)-1h-吲唑衍生物及其制备方法和应用 Expired - Fee Related CN107721991B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711146445.0A CN107721991B (zh) 2017-11-17 2017-11-17 一种6-(嘧啶-4-基)-1h-吲唑衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711146445.0A CN107721991B (zh) 2017-11-17 2017-11-17 一种6-(嘧啶-4-基)-1h-吲唑衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107721991A CN107721991A (zh) 2018-02-23
CN107721991B true CN107721991B (zh) 2019-10-18

Family

ID=61217106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711146445.0A Expired - Fee Related CN107721991B (zh) 2017-11-17 2017-11-17 一种6-(嘧啶-4-基)-1h-吲唑衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107721991B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010059658A1 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
CN102083800A (zh) * 2008-06-27 2011-06-01 阿维拉制药公司 杂芳基化合物和其用途
CN105085489A (zh) * 2014-11-05 2015-11-25 上海页岩科技有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010120854A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102083800A (zh) * 2008-06-27 2011-06-01 阿维拉制药公司 杂芳基化合物和其用途
WO2010059658A1 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
CN105085489A (zh) * 2014-11-05 2015-11-25 上海页岩科技有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN107721991A (zh) 2018-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2752527C (en) Indole/benzimidazole compounds as mtor kinase inhibitors
US10239864B2 (en) 2-H-indazole derivatives as cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors and therapeutic uses thereof
AU2017245469B2 (en) Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity
KR100738862B1 (ko) 피리미딘 유도체
CA2698511C (en) Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
CA2714743C (en) Aryl-hydroxyethylamino-pyrimidines and triazines as modulators of fatty acid amide hydrolase
CN109310671B (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
JP6954567B2 (ja) ２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体及びその調製と医学的用途
CA2697081C (en) 5-(4-(haloalkoxy)phenyl)pyrimidine-2-amine compounds and compositions as kinase inhibitors
MX2011000738A (es) 3,4-diarilpirazoles como inhibidoers de proteina cinasa.
JP2021512161A (ja) Ｃｄｋ４およびｃｄｋ６阻害剤としての２ｈ−インダゾール誘導体およびその治療上の使用
AU2007245496A1 (en) Amino-ethyl-amino-aryl (AEAA) compounds and their use
KR20150015501A (ko) 방향족 복소환 유도체 및 의약
CN107721991B (zh) 一种6-(嘧啶-4-基)-1h-吲唑衍生物及其制备方法和应用
CA2687474A1 (en) Triazolyl aminopyrimidine compounds
CN103113375B (zh) 一类吡唑并[3,4‑d]嘧啶类化合物及其制备方法
WO2005037801A1 (ja) ピリミジン化合物
Lovering et al. Identification and SAR of squarate inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase 2 (MK-2)
WO2024009215A1 (en) Novel compounds as gcn2 inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20191018

Termination date: 20201117