JP2019194235A - ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 - Google Patents

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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems

Abstract

【課題】タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、式Ｉ−ａおよびＩ−ｂのタンパク質キナーゼの阻害剤、薬学的に許容されるその組成物およびその使用方法を提供する。本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、タンパク質キナーゼ媒介イベントによって引き起こされる異常細胞応答に付随する様々な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。そうした疾患、障害または状態には本明細書で説明するものが含まれる。本発明で提供する化合物は、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；そうしたキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；新規なキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。【選択図】なし

Description

本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発
明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、および前記組成物を様々な障害の治療にお
いて使用する方法を含む。
新規な治療薬の探求は、疾患に関係する酵素および他の生体分子の構造の理解が進むこ
とによって、最近著しく助長されている。広範囲な研究対象となっている酵素の１つの重
要な部類がタンパク質キナーゼである。
タンパク質キナーゼは、細胞内での様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に
関連した酵素の大きなファミリーを構成する。その構造および触媒的機能を保持している
ことから、タンパク質キナーゼは共通する先祖遺伝子から発生していると考えられる。ほ
とんどすべてのキナーゼは、類似した２５０〜３００個のアミノ酸触媒ドメインを含む。
キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−
セリン／スレオニン、脂質等）によって複数のファミリーに分類することができる。
一般に、タンパク質キナーゼは、シグナル経路に関係するヌクレオシド三リン酸からタ
ンパク質受容体へのリン酸基転移に影響を及ぼすことによって、細胞内シグナル伝達を媒
介する。これらのリン酸化イベントは、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御
できる分子オン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化イベントは最終的に、
様々な細胞外および他の刺激に応答して引き起こされる。そうした刺激の例には、環境お
よび化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線、細菌内毒
素およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）ならび
に腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー
刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））が含まれる。細胞外刺
激は、細胞の成長、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコ
ース代謝、タンパク質合成の制御および細胞周期の調節に関連する１つまたは複数の細胞
応答に影響を及ぼすことができる。
多くの疾患が、上記したようなタンパク質キナーゼ媒介イベントによって引き起こされ
る異常細胞応答に関係する。これらの疾患には、これらに限定されないが、自己免疫性疾
患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経系疾患および神経変性疾患、癌、循環器疾患
、アレルギーおよびぜんそく、アルツハイマー病ならびにホルモン関連疾患が含まれる。
したがって、治療薬として有用なタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すことが依然として必
要である。
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は１つまたは複数のタンパク質キ
ナーゼの阻害剤として有効であることを見出した。そうした化合物は一般式Ｉ−ａおよび
Ｉ−ｂ：

を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である。式中、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｐ、Ｒ
ｘ、Ｒｙ、Ｒｖ、Ｗ１、Ｗ２およびＲ１は本明細書で定義する通りである。
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、タンパク質キナーゼ媒介イベ
ントによって引き起こされる異常細胞応答に付随する様々な疾患、障害または状態を治療
するのに有用である。そうした疾患、障害または状態には本明細書で説明するものが含ま
れる。
本発明で提供する化合物は、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；そ
うしたキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；新規なキナーゼ阻害
剤の比較評価にも有用である。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ−ａもしくはＩ−ｂの化合物：

（式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ１は弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−
ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウ
から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環、または窒素、酸素
もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテ
ロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立に、共有結合または二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、
Ｗ１またはＷ２の１個のメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）
−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択で
置き換えられており；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか：ま
たは、
Ｒ２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜６員の部分的に不飽和もしく
は芳香族縮合環を形成しているか；または、
Ｒ２とＲｙはその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳
香族縮合環を形成しており；
ｍおよびｐは独立に０〜４であり；
ＲｘおよびＲｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２
、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−
Ｎ（Ｒ）２から独立に選択され、ｑは１〜４であるか；または、
環Ｂ上に同時に存在する場合、ＲｘとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、
ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されているか；ま
たは、
環Ａ上に同時に存在する場合、ＲｖとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、
ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されている）
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
環Ａが：




から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
環Ａが、ｉ、ｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｉｘ、ｘｉｖ、ｘｖｉ、ｌｉｉ、ｌｘｉ
ｉｉ、ｌｘｘｉ、ｌｘｘｉｖ、ｌｘｘｖｉ、ｌｘｘｖｉｉｉおよびｌｘｘｘｉから選択さ
れる、項目１に記載の化合物。
（項目４）
環Ｂが：





から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
環Ｂが、ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｉｘ、ｘ、ｘｉ、ｘｉｉｉ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ
、ｘｉｘ、ｘｘ、ｘｘｖ、ｘｘｖｉ、ｘｘｘｉｉ、ｘｘｘｉｖ、ｘｘｘｖ、ｘｘｘｖｉｉ
ｉ、ｘｌｉｉ、ｘｌｖｉ、ｘｌｖｉｉｉ、ｌ、ｌｖｉｉｉ、ｌｘｉｖ、ｌｘｘｖｉｉｉ、
ｌｘｘｘｉｉｉ、ｌｘｘｘｖｉ、ｘｃｉｖ、ｃ、ｃｉ、ｃｉｉ、ｃｉｉｉ、ｃｉｖおよび
ｃｖから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｗ１およびＷ２がそれぞれ二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、Ｗ１またはＷ２の１個
のメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−
Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択で置き換えられている、
項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｗ１およびＷ２がそれぞれ独立に−Ｃ（＝Ｏ）、−ＮＲ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であ
る、項目１に記載の化合物。
（項目８）
式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂを有する項目１に記載の化合物：

または薬学的に許容されるその塩。
（項目９）
ＩＩＩ−ａまたはＩＩＩ−ｂを有する項目１に記載の化合物：

または薬学的に許容されるその塩。
（項目１０）
式ＩＶ−ａまたはＩＶ−ｂを有する項目１２または項目１３に記載の化合物：

または薬学的に許容されるその塩。
（項目１１）
Ｒ１が−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二
重結合を有し、Ｌの１個または２個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−Ｎ
ＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、
−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ
−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており；
Ｙは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族、あるいは窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ
原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環
であり、該環は１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは独立に、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオ
キソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から選択さ
れ：
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化
水素鎖であり、Ｑの１個もしくは２個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−Ｎ（Ｒ
）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−もし
くは−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−ま
たは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｌが二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二
重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−
、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌの１個ま
たは２個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、シクロプロピレン、−Ｏ−、−
Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており；
Ｙが、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｌが二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二
重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており
、Ｌの１個または２個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、シクロプロピレン
、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、項目１２に記載の化
合物。
（項目１４）
Ｌが二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二
重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−ＯＣ（Ｏ）−で置き換えられてい
る、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｌが、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−
、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳ
Ｏ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、
−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）
−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ
＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、
−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＲ
Ｃ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；ＲはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族
であり；Ｙは水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換され
たＣ１〜６脂肪族である、項目１２に記載の化合物。
（項目１６）
Ｌが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−
、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳ
Ｏ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、
−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）
−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ
＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２Ｎ
ＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｌが二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つのア
ルキリデニル二重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−
ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−
、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられてお
り、Ｌの１個または２個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、シクロプロピレ
ン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、項目１２に記載の
化合物。
（項目１８）
Ｒ１が−Ｌ−Ｙであり、
Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの三重
結合を有し、Ｌの１個または２個の追加のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−ＮＲ
Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−
Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、
Ｙは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原
子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環で
あり、該環は１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは独立に、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオ
キソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から選択さ
れ：
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化
水素鎖であり、Ｑの１個もしくは２個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−Ｎ（Ｒ
）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−もし
くは−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−ま
たは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｙが、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ
１〜６脂肪族である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ
２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡
Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−である、項目１９に記載
の化合物。
（項目２１）
Ｒ１が−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１個のメチレン単位
はシクロプロピレンで置き換えられており、Ｌの１個または２個の追加のメチレン単位は
独立に、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換
えられており；
Ｙは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原
子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環で
あり、該環は１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは独立に、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオ
キソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から選択さ
れ：
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化
水素鎖であり、Ｑの１個もしくは２個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−Ｎ（Ｒ
）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−もし
くは−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−ま
たは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｙが、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ
１〜６脂肪族である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ１が、−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、または二価のＣ１〜８飽和もし
くは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり；
Ｙは、以下の（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）、すなわち：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニ
ル；
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルキ
ニル；
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環
（該環は１〜２個のＲｅ基で置換されている）；
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素
環（該環は１〜４個のＲｅ基で置換されている）；
（ｖｉ）

（各Ｒ、Ｑ、Ｚ）；
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（該環は１〜４個のＲｅ基で置換されている）；
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素またはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有す
る部分的に不飽和の３〜６員単環（該環は１〜４個のＲｅ基で置換されている）；
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（該環は１〜４個のＲｅ基で置換されている）
；
（ｘ）

；
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する
部分的に不飽和の４〜６員の複素環（該環は１〜４個のＲｅ基で置換されている）；
（ｘｉｉ）

；
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（該環は１〜４個のＲｅ基で置換されて
いる）；
（ｘｉｖ）

（式中、各Ｒｅは上記の通り定義され、本明細書で説明する通りである）；
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
５員ヘテロアリール環（該環は１〜３個のＲｅ基で置換されている）；
（ｘｖｉ）

；あるいは、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環（該環は１〜４個のＲｅ基
で置換されている）
から選択され、
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウ
から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環、または窒素、酸素
もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテ
ロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、
ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から独立に選択さ
れ：
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化
水素鎖であり、Ｑの１個もしくは２個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−Ｎ（Ｒ
）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−もし
くは−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−ま
たは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｌが、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ
２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−
、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−または−
ＳＯ２ＮＨ−である、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｌが共有結合である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｙが：




（式中、各Ｒｅはハロゲンから独立に選択される）
から選択される、項目２３、２４および２５のいずれかに記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１が：





（式中、Ｒｅは独立に適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮまたはオキソである）
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２８）


































からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２９）
以下の構造：


を有する、項目２８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３０）
項目１に記載の化合物および薬学的に許容される補助剤、担体または媒体を含む組成物
。
（項目３１）
追加の治療薬と組み合わせた、項目３０に記載の組成物。
（項目３２）
前記追加の治療薬が化学療法薬である、項目３１に記載の組成物。
（項目３３）
患者または生物学的試料におけるＢＴＫまたはその変異体の活性を阻害する方法であっ
て、項目１に記載の化合物を、該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させるス
テップを含む方法。
（項目３４）
前記ＢＴＫまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
ＢＴＫのＣｙｓ４８１を共有結合的に改変することによって、該ＢＴＫまたはその変異
体の活性を不可逆的に阻害する、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
ＢＴＫ媒介障害の治療を必要とする患者においてＢＴＫ媒介障害を治療する方法であっ
て、項目１に記載の化合物を該患者に投与するステップを含む方法。
（項目３７）
前記障害が、自己免疫性疾患、異種免疫性疾患、炎症性疾患、癌、骨および関節の疾患
または血栓塞栓性障害である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、急性リンパ
球性白血病、ヘアリー細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄
腫、骨肉腫、骨への転移、骨粗しょう症、過敏性腸症候群、クローン病、狼瘡または腎移
植に関係する障害から選択される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
患者または生物学的試料における１つまたは複数のＴＥＣキナーゼまたはその変異体の
活性を阻害する方法であって、項目１に記載の化合物を、該患者に投与するかまたは該生
物学的試料と接触させるステップを含む方法。
（項目４０）
前記ＴＥＣキナーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目３９に記載の
方法。
（項目４１）
前記ＴＥＣキナーゼが、ＴＥＣ、ＩＴＫまたはＢＭＸの１つまたは複数から選択される
、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
ＴＥＣのＣｙｓ４４９、ＩＴＫのＣｙｓ４４２またはＢＭＸのＣｙｓ４９６を共有結合
的に改変することによって、前記ＴＥＣ、ＩＴＫまたはＢＭＸ活性の１つまたは複数を不
可逆的に阻害する、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
ＴＥＣキナーゼ媒介障害の治療を必要とする患者においてＴＥＣキナーゼ媒介障害を治
療する方法であって、該患者に項目１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
（項目４４）
前記障害が、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、過剰増殖性疾患、免疫学的媒
介疾患、気道の疾患、骨および関節の疾患、皮膚障害、胃腸障害、全身性疾患または同種
移植の拒絶反応である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
患者または生物学的試料における、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３もしくはＥｒ
ｂＢ４またはその変異体の１つまたは複数の活性を阻害する方法であって、項目１に記載
の化合物を、該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させるステップを含む方法
。
（項目４６）
前記ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２もしくはＥｒｂＢ４またはその変異体の１つまたは複数の
活性を不可逆的に阻害する、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
ＥｒｂＢ１のＣｙｓ７９７、ＥｒｂＢ２のＣｙｓ８０５またはＥｒｂＢ４のＣｙｓ８０
３を共有結合的に改変することによって、前記ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２もしくはＥｒｂＢ
４またはその変異体の１つまたは複数の活性を不可逆的に阻害する、項目４６に記載の方
法。
（項目４８）
ＥｒｂＢ１−、ＥｒｂＢ２−、ＥｒｂＢ３−またはＥｒｂＢ４−媒介障害の治療を必要
とする患者において該障害を治療する方法であって、該患者に項目１に記載の化合物を投
与するステップを含む方法。
（項目４９）
前記障害が、乳癌、グリア芽腫、肺癌、頭頸部の癌、結腸直腸癌、膀胱癌、非小細胞肺
癌、扁平上皮細胞癌、唾液腺癌、卵巣癌または膵臓癌から選択される癌腫である、項目４
８に記載の方法。
（項目５０）
前記障害が、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）シュワン細
胞新生物（例えば、ＭＰＮＳＴの）またはシュワン腫から選択される、項目４９に記載の
方法。
（項目５１）
患者または生物学的試料におけるＪＡＫ３またはその変異体の活性を阻害する方法であ
って、項目１に記載の化合物を、該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させる
ステップを含む方法。
（項目５２）
前記ＪＡＫ３またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
ＪＡＫ３のＣｙｓ９０９を共有結合的に改変することによって、該ＪＡＫ３またはその
変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
ＪＡＫ３媒介障害の治療を必要とする患者においてＪＡＫ３媒介障害を治療する方法で
あって、該患者に項目１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
（項目５５）
前記障害が、自己免疫性障害、炎症性障害、神経変性障害または固形悪性腫瘍もしくは
血液学的悪性腫瘍から選択される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物

（式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ１’は二価の弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ
、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウ
から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環、または窒素、酸素
もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテ
ロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立に、共有結合または二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、
Ｗ１またはＷ２の１個のメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）
−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択で
置き換えられており；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか：ま
たは、
Ｒ２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜６員の部分的に不飽和もしく
は芳香族縮合環を形成しているか；または、
Ｒ２とＲｙはその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳
香族縮合環を形成しており；
ｍおよびｐは独立に０〜４であり；
ＲｘおよびＲｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２
、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−
Ｎ（Ｒ）２から独立に選択され、ｑは１〜４であるか；または、
環Ｂ上に同時に存在する場合、ＲｘとＲ１’はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素
もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分
的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン
、ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されているか；
または、
環Ａ上に同時に存在する場合、ＲｖとＲ１’はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素
もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分
的に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン
、ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されており；
Ｔは二価のつなぎ止め部分であり；
Ｒｔは検出可能部分である）。
（項目５７）
式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩＩ−ａまたはＶＩＩ−ｂの化合物

（式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ１は弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ
、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウ
から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環、または窒素、酸素
もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテ
ロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立に、共有結合または二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、
Ｗ１またはＷ２の１個のメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）
−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択で
置き換えられており；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか：ま
たは、
Ｒ２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜６員の部分的に不飽和もしく
は芳香族縮合環を形成しているか；または、
Ｒ２とＲｙはその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳
香族縮合環を形成しており；
ｍおよびｐは独立に０〜４であり；
ＲｘおよびＲｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２
、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−
Ｎ（Ｒ）２から独立に選択され、ｑは１〜４であるか；または、
環Ｂ上に同時に存在する場合、ＲｘとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、
ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されているか；ま
たは、
環Ａ上に同時に存在する場合、ＲｖとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、
ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されており；
Ｔは二価のつなぎ止め部分であり；
Ｒｔは検出可能部分である）。
（項目５８）
Ｔが：

から選択される、項目５６または５７に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒｔがビオチンである、項目５６または５７に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒｔがビオチンスルホキシドである、項目５６または５７に記載の化合物。
（項目６１）
Ｒｔが放射性同位元素である、項目５６または５７に記載の化合物。
（項目６２）
Ｒｔが蛍光標識である、項目５６または５７に記載の化合物。
（項目６３）
以下の構造：



を有する、項目５６に記載の化合物。
（項目６４）
（ａ）少なくとも１用量の式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物：

（式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ１は弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（
Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウ
から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環、または窒素、酸素
もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテ
ロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立に、共有結合または二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、
Ｗ１またはＷ２の１個のメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）
−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択で
置き換えられており；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか：ま
たは、
Ｒ２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和
もしくは芳香族縮合環を形成しているか；または、
Ｒ２とＲｙはその介在原子と一緒になって、４〜７員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮
合環を形成しており；
ｍおよびｐは独立に０〜４であり；
ＲｘおよびＲｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２
、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−Ｎ（
Ｒ）２から独立に選択され、ｑは１〜４であるか；または、
環Ｂ上に同時に存在する場合、ＲｘとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、
−ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されているか；
または、
環Ａ上に同時に存在する場合、ＲｖとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、
−ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されている）
または薬学的に許容されるその塩を投与された患者から得られた１つまたは複数の組織、
細胞型またはその溶解物を提供するステップと；
（ｂ）該組織、細胞型またはその溶解物を、プローブ化合物を形成するように検出可能部
分とつなぎ止められた式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの異なる化合物と接触させて、該組織、細胞
型またはその溶解物中に存在する少なくとも１つのタンパク質キナーゼを共有結合的に改
変するステップと；
（ｃ）該プローブ化合物によって共有結合的に改変された該タンパク質キナーゼの量を測
定し、該式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物による該タンパク質キナーゼの占有率を該プロー
ブ化合物による該タンパク質キナーゼの占有率と比較して判定するステップと
を含む方法。
（項目６５）
前記タンパク質キナーゼの占有率が増大するように、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物の
用量を調節するステップをさらに含む、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記タンパク質キナーゼの占有率が減少するように、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物の
用量を調節するステップをさらに含む、項目６４に記載の方法。
（項目６７）
前記測定するステップを以下の：フローサイトメトリー、ウエスタンブロット法または
ＥＬＩＳＡ法のうちの１つで実施する、項目６４に記載の方法。
図１は、Ｒａｍｏｓ細胞における化合物Ｉ−２を用いたホスホ−ｐｌｃ γ２（ｐ−ｐｌｃ γ２）の用量反応阻害；および「ウォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−２の結果を示す。 図２は、Ｒａｍｏｓ細胞における化合物Ｉ−４を用いたｐ−ｐｌｃ γ２の用量反応阻害；および「ウォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−４の結果を示す。 図３は、Ｒａｍｏｓ細胞における化合物Ｉ−７を用いたｐ−ｐｌｃ γ２の用量反応阻害；および「ウォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−７の結果を示す。 図４は、Ｒａｍｏｓ細胞における化合物Ｉ−３５を用いたｐ−ｐｌｃ γ２の用量反応阻害を示す。 図５は、Ｒａｍｏｓ細胞における化合物Ｉ−３８を用いたｐ−ｐｌｃ γ２の用量反応阻害を示す。 図６は、化合物Ｉ−２によるＣｙｓ４４９でのＴＥＣキナーゼの共有結合改変を裏付けるＭＳ分析を示す。 図７は、化合物Ｉ−４によるＣｙｓ４４９でのＴＥＣキナーゼの共有結合改変を裏付けるＭＳ分析を示す。 図８は、化合物Ｉ−７によるＣｙｓ４４９でのＴＥＣキナーゼの共有結合改変を裏付けるＭＳ分析を示す。 図９は、ＥＧＦＲ欠失変異体を含むＨＣＣ８２７細胞における、「ウォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−２の結果を、同じ「ウォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−４および化合物Ｉ−７の結果と比較して示す。 図１０は、ＥＧＦＲ野生型を含むＡ４３１細胞における、「ウォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−７の結果を、ＥＧＦ対照の結果と比較して示す。 図１１は、化合物Ｉ−７によるＣｙｓ９０９でのＪＡＫ−３キナーゼの共有結合改変を裏付けるＭＳ分析を示す。 図１２は、ＩＬ−２刺激ＣＴＬＬ−２細胞における化合物Ｉ−２を用いたＰ−Ｓｔａｔ５の用量反応阻害；およびＩＬ−２刺激ＣＴＬＬ−２細胞における化合物Ｉ−２を用いたＰ−ＪＡＫ−３の用量反応阻害を示す。 図１３は、ＩＬ−２刺激ＣＴＬＬ−２細胞における化合物Ｉ−４を用いたＰ−Ｓｔａｔ５の用量反応阻害；およびＩＬ−２刺激ＣＴＬＬ−２細胞における化合物Ｉ−４を用いたＰ−ＪＡＫ−３の用量反応阻害を示す。 図１４は、ＩＬ−２刺激ＣＴＬＬ−２細胞における化合物Ｉ−７を用いたＰ−Ｓｔａｔ５の用量反応阻害を示す。 図１５は、化合物Ｉ−７によるＢＴＫの共有結合改変を裏付けるＭＳ分析を示す。 図１６は、様々な量のＩ−７を用いて処置した後のプローブ化合物Ｉ−２１５に利用できるＢＴＫタンパク質を示すウエスタンブロットを示す。 図１７は、図１６におけるウエスタンブロットの結果を定量化したものを示す。 図１８は、化合物Ｉ−７およびプローブ化合物Ｉ−２１５を用いたウォッシュアウト実験についてのウエスタンブロットを示す。 図１９は、図１８におけるウエスタンブロットの結果を定量化したものを示す。 図２０は、ＢＴＫ（ＳＥＱ ＩＤ１）についてのアミノ酸配列を示す。 図２１は、ＴＥＣ（ＳＥＱ ＩＤ２）についてのアミノ酸配列を示す。 図２２は、ＩＴＫ（ＳＥＱ ＩＤ３）についてのアミノ酸配列を示す。 図２３は、ＢＭＸ（ＳＥＱ ＩＤ４）についてのアミノ酸配列を示す。 図２４は、ＴＸＫ（ＳＥＱ ＩＤ５）についてのアミノ酸配列を示す。 図２５は、ＪＡＫ３（ＳＥＱ ＩＤ６）についてのアミノ酸配列を示す。
１．本発明の化合物の概略説明
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ａもしくはＩ−ｂの化合物：

（式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ１は弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−
ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウ
から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｌｉｃ）または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を
有する５〜６員単環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立に、共有結合または二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、
Ｗ１またはＷ２の１個のメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）
−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択で
置き換えられており；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか：ま
たは、
Ｒ２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和
もしくは芳香族縮合環を形成しているか；または、
Ｒ２とＲｙはその介在原子と一緒になって、４〜７員の部分的に不飽和もしくは芳香族縮
合環を形成しており；
ｍおよびｐは独立に０〜４であり；
ＲｘおよびＲｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２
、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−
Ｎ（Ｒ）２から独立に選択され、ｑは０〜４であるか；または、
環Ｂ上に同時に存在する場合、ＲｘとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン
、−ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されているか
；または、
環Ａ上に同時に存在する場合、ＲｖとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン
、−ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されている）
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
２．化合物および定義：
本発明の化合物には、上記に概説されており、本明細書で開示する部類、下位部類およ
び種類でさらに示されるものが含まれる。本明細書で用いるように、別段の表示がない限
り、以下の定義が適用されるものとする。本発明のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏ
ｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ Ｅｄの元素周期表
、ＣＡＳ版によって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ Ｅｄ．、Ｅｄ．：Ｓ
ｍｉｔｈ、Ｍ． Ｂ． ａｎｄ Ｍａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ
ｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。これらの内容全体を参照により本
明細書に組み込む。
本明細書で用いる「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか
または１個もしくは複数の不飽和単位を含む直鎖状（すなわち、非分岐状）もしくは分岐
状の置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは、その分子の残りと単一の結合点を有する
完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、
単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シ
クロアルキル」とも称する）を意味する。別段の指定のない限り、脂肪族基は１〜６個の
脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子
を含む。他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実
施形態では、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂
肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（また
は「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、その分子の残りと単一の結合点を有する
完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単
環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指す。適切な脂肪族基には、これらに限定されないが、直鎖状
もしくは分岐状の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびその組合
せ、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロ
アルキル）アルケニルが含まれる。
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキル基を指す。低級
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよ
びｔｅｒｔ−ブチルである。
「低級ハロアルキル」という用語は、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されてい
るＣ１〜４直鎖状または分岐状アルキル基を指す。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ
、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または、複素環
の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの）、ＮＨ（ピロ
リジニルなどの）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなどの）を含む）の１つまたは複数
を意味する。
本明細書で用いる「不飽和」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を
有することを意味する。
本明細書で用いる「二価のＣ１〜８（またはＣ１〜６）飽和もしくは不飽和、直鎖状も
しくは分岐状の炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義するような直鎖状または分岐
状の二価のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を指す。
「アルキレン」という用語は二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチ
レン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３
、１〜２または２〜３である）である。置換アルキレン鎖は、１つまたは複数のメチレン
水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪
族基について以下に説明するものが含まれる。
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、
その１つまたは複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結
合を含むポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に説明す
るものが含まれる。
本明細書で用いる「シクロプロピレニル」という用語は、以下の構造：

の二価のシクロプロピル基を指す。
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
単独か、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」
のようなより大きな部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、合計５〜１
４の環員を有しており、その環系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、環系中の各環
が３〜７環員を含む単環式および二環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール
環」という用語と互換的に用いることができる。本発明の特定の実施形態では、「アリー
ル」は、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなど
を含み、１つまたは複数の置換基を担持していてよい芳香環系を指す。本明細書で用いる
ような、芳香環が、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまた
はテトラヒドロナフチルなどの１つまたは複数の非芳香環と縮合している基も、やはり「
アリール」という用語の範囲に含まれる。
「ヘテロアリール」、および単独か、またはより大きな部分の一部として用いる「ヘテ
ロアル−」という用語、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」は、
５〜１０個の環原子、好ましくは５、６または９個の環原子を有し；かつ環状配列中に共
有された６、１０または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原
子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語、窒素、酸素またはイオウを指し、窒素
またはイオウの任意の酸化形態および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリ
ール基には、これらに限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジ
アゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニ
ルが含まれる。本明細書で用いる「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語
は、複素芳香環が１つまたは複数のアリール、脂環式またはヘテロシクリル環と縮合して
おり、そのラジカルまたは結合点が複素芳香環上にある基も含む。非限定的な例には、イ
ンドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、イン
ダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリ
ニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリ
ル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロ
キノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサ
ジン−３（４Η）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は単環式または二環式であってよ
い。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」ま
たは「複素芳香族」という用語（これらの用語のいずれも、任意選択で置換された環を含
む）と互換的に用いることができる。「ヘテロアラルキル」という用語は、そのアルキル
およびヘテロアリール部が独立に任意選択で置換されている、ヘテロアリールで置換され
たアルキル基を指す。
本明細書で用いる「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」および「複素
環」という用語は、互換的に用いられ、飽和しているかまたは部分的に不飽和であり、炭
素原子に加えて１個もしくは複数、好ましくは１〜４個の上記定義のヘテロ原子を有する
安定な５〜７員単環式または７〜１０員の二環式複素環部分を指す。複素環の環原子の関
連で用いられる場合、「窒素」という用語は置換された窒素を含む。例としては、酸素、
イオウもしくは窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和しているかまたは
部分的に不飽和の環において、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど
の）、ＮＨ（ピロリジニルなどの）または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルなどの）であって
よい。
複素環は、安定な構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子でのそのペンダント基と結
合していてよく、その環原子のいずれかは任意選択で置換されていてよい。そうした飽和
しているかまたは部分的に不飽和の複素環ラジカルの例には、これらに限定されないが、
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリ
ニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、
オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキ
サゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが含まれる。「複素環」
、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」および「
複素環ラジカル」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、ヘテロシクリル環が、
そのラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある、インドリニル、３Ｈ−インドリ
ル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの１つまたは複
数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環と縮合している基も含む。ヘテロシクリル
基は単環式または二環式であってよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、その
アルキルおよびヘテロシクリル部が独立に任意選択で置換されている、ヘテロシクリルで
置換されたアルキル基を指す。
本明細書で用いる「部分的に不飽和（の）」という用語は、少なくとも１つの二重結合
または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和（の）」という用語は、複数の不
飽和部位を有する環を包含するが、本明細書で定義するアリールまたはヘテロアリール部
分は含まないものとする。
本明細書で記載するように、本発明の化合物は「任意選択で置換された」部分を含むこ
とができる。一般に、「置換（された）」という用語は、「任意選択で」という用語が先
行してもしなくても、指定された部分の１つまたは複数の水素が適切な置換基で置き換え
られていることを意味する。別段の表示のない限り、「任意選択で置換された」基は、そ
の基のそれぞれの置換可能な位置で適切な置換基を有することができ、所与の任意の構造
において２つ以上の位置を、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換できる
場合、その置換基はその位置毎に同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定され
る置換基の組合せは、好ましくは安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物の形成を
もたらすものである。本明細書で用いる「安定な」という用語は、その製造、検出、特定
の実施形態では、回収、精製および本明細書で開示する目的の１つまたは複数での使用の
ための条件にかけても、実質的に変化しない化合物を指す。
「任意選択で置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立に、ハ
ロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ
○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−
（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ○で置
換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてよ
い−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１
−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２
）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（
Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○
）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（
Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ
○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）
ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○
；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（
Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ
○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ
○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）
Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）
０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２
；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ
（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（
Ｏ）Ｒ○ ２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○ ３；−（Ｃ１〜
４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４直鎖状または
分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、各Ｒ○は、以下に定義するように
置換されていてよく、それは独立に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ
２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは
イオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分的に不飽
和またはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、２つの独立に出現する
Ｒ○はその介在原子と一緒になって、以下に定義するように置換されていてよい窒素、酸
素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、
部分的に不飽和またはアリール単環式もしくは二環を形成している。
Ｒ○（または、２つの独立に出現するＲ○がその介在原子と一緒になって、形成された
環）上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●
）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（Ｏ
Ｒ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（
ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２
ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ
Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ● ２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ● ３、−ＯＳｉＲ● ３、−Ｃ（
Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳ
Ｒ●であり、各Ｒ●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個も
しくは複数のハロゲンだけで置換されており、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（Ｃ
Ｈ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘ
テロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から独立に選択され
る。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
「任意選択で置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、以下の：＝
Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ
（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２〜３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ
（Ｒ＊ ２））２〜３Ｓ−が含まれ、独立に出現するそれぞれのＲ＊は、水素、以下に定義
するように置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独
立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和ま
たはアリール環から選択される。「任意選択で置換された」基の隣接する置換可能な炭素
と結合している適切な二価の置換基には：−Ｏ（ＣＲ＊ ２）２〜３Ｏ−が含まれ、独立に
出現するそれぞれのＲ＊は、水素、以下に定義するように置換されていてよいＣ１〜６脂
肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有
する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、
−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、
−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２または−ＮＯ２が含まれ、各Ｒ●は、置換されていないか、また
は、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立
に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的
に不飽和またはアリール環である。
「任意選択で置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ
† ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２
Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、−Ｃ（
ＮＨ）ＮＲ† ２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ；各Ｒ†は独立に、水素、以
下に定義するように置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、
酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員
の飽和、部分的に不飽和またはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、
２つの独立に出現するＲ†はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウか
ら独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員の飽和、部分的に不
飽和またはアリール単環式もしくは二環を形成している。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−Ｏ
Ｈ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ
２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２または−ＮＯ２であり、各Ｒ●は、置換されていないか、ま
たは、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独
立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分
的に不飽和またはアリール環である。
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内
で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなくヒトや下等動物の組織と接触
して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応した塩を指す。薬学的に
許容される塩は当業界で周知である。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ． Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁におい
て薬学的に許容される塩を詳細に記載している。これを参照により本明細書に組み込む。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から
誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される非毒性付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸
、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石
酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成させるか、あるいは、イオ
ン交換などの当業界で用いられている他の方法によるアミノ基の塩である。他の薬学的に
許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、
カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩
、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリ
セロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸
塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、
ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナ
フタレンスルホン酸塩、ニコチン酸、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸
塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピ
バル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシア
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ
土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩
が含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カ
ルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネー
トならびにアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウ
ム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、その構造のすべての異性体（例えば、
鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的（または立体配座的））形態；例えば
、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型構造、Ｚ型およびＥ型二重結合異性体ならびにＺ
型およびＥ型の配座異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の
立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的（または
立体配座的）混合物は本発明の範囲内である。別段の言及のない限り、本発明の化合物の
すべての互変異性形態は本発明の範囲内である。さらに、別段の言及のない限り、本明細
書で示す構造は、１つまたは複数の同位体的に濃縮された原子が存在することだけが異な
る化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えている
こと、あるいは、炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素で置き換えていることを含み、
本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。そうした化合物は、例えば、生物
学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして、あるいは、本発明による治療薬
として有用である。いくつかの実施形態では、式Ｉ−ａおよびＩ−ｂのＲ１基は１個また
は複数の重水素原子を含む。
本明細書で用いる「不可逆性」または「不可逆的阻害剤」という用語は、実質的に非可
逆的な仕方で標的タンパク質キナーゼと共有結合的に結合することができる阻害剤（すな
わちある化合物）を指す。すなわち、可逆的阻害剤は標的タンパク質キナーゼと結合する
ことができ（しかし、一般にそれと共有結合を形成することはできない）、したがって、
標的タンパク質キナーゼから解離されることができるが、不可逆的阻害剤は、共有結合が
いったん形成されたら、標的タンパク質キナーゼと実質的に結合したままとなる。不可逆
的阻害剤は通常時間依存性を示し、それによって、阻害剤が酵素と接触している時間と共
に阻害の度合いが増大する。ある化合物が不可逆的阻害剤として作用するかどうかを特定
する方法は当業者に公知である。そうした方法には、これらに限定されないが、タンパク
質キナーゼ標的での化合物の阻害プロファイルの酵素動力学的解析、阻害剤化合物の存在
下で改変されたタンパク質薬物標的の質量分析の使用、「ウォッシュアウト」実験として
も公知の不連続曝露、および酵素の共有結合性改変を示すための放射性標識阻害剤などの
標識化の使用、ならびに当業者に公知の他の方法が含まれる。
当業者は、特定の反応性官能基が「弾頭」として作用することができることを理解され
よう。本明細書で用いる「弾頭」または「弾頭基」という用語は、本発明の化合物上に存
在する官能基であって、標的タンパク質の結合ポケット中に存在するアミノ酸残基（シス
テイン、リシン、ヒスチジン、または共有結合的に改変することができる他の残基など）
と共有結合し、それによってタンパク質を不可逆的に阻害することができる官能基を指す
。本明細書で定義し説明する−Ｌ−Ｙ基が、タンパク質を共有結合的でかつ不可逆的に阻
害するためのそうした弾頭基を提供することを理解されよう。
本明細書で用いる「阻害剤」という用語は、測定可能な親和力で標的タンパク質キナー
ゼと結合する、かつ／またはそれを阻害する化合物と定義される。特定の実施形態では、
阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または
約１０ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
本明細書で用いる「測定可能な親和力」および「測定可能な程度に阻害する（ｍｅａｓ
ｕｒａｂｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔ）」という用語は、本発明の化合物またはその組成物、お
よびＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／または
ＪＡＫ３の少なくとも１つを含む試料と、前記化合物またはその組成物の非存在下でＥｒ
ｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３
の少なくとも１つを含む対応する試料との間のＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、Ｅ
ｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３の少なくとも１つの活性の測定可能な
変化を意味する。
３．例示化合物の説明
一態様によれば、本発明は、式Ｉ−ａもしくはＩ−ｂの化合物

（式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、８〜１０員二環式飽
和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分的に
不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、または窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロ
アリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ１基は−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、共有結合または二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の直鎖状または分岐状の炭化水
素鎖であり、Ｌの１、２または３個のメチレン単位は、任意選択でかつ独立に、シクロプ
ロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２
−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または
−Ｃ（＝Ｎ２）−で置き換えられており；
Ｙは、水素、またはオキソ、ハロゲンもしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪
族または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する
３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環であり、前記
環は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立に選択
される１〜４個の基で置換されており；
Ｑは、共有結合、または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状または分岐状炭化
水素鎖であり、Ｑの１個もしくは２個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−ＮＲ−
、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲンもしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪
族であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−
ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒ基は独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくはイオウ
から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環、または窒素、酸素
もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテ
ロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり；
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立に、共有結合または二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、
Ｗ１またはＷ２の１個のメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）
−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択で
置き換えられており；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか：ま
たは、
Ｒ２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜６員の部分的に不飽和もしく
は芳香族縮合環を形成しているか；または、
Ｒ２とＲｙはその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは芳
香族縮合環を形成しており；
ｍおよびｐは独立に０〜４であり；
ＲｘおよびＲｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２
、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−Ｎ（
Ｒ）２から独立に選択されるか；または、
環Ｂ上に同時に存在する場合、ＲｘとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン
、−ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されているか
；または、
環Ａ上に同時に存在する場合、ＲｖとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン
、−ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されている）
または薬学的に許容されるその塩
を提供する。
上に一般的に定義したように、環Ａは、フェニル、３〜７員飽和もしくは部分的に不飽
和の炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もし
くはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロア
リール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有す
る４〜７員飽和または部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選
択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和または部分的に不飽和の複
素環、あるいは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子
を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であ
る。特定の実施形態では、環Ａは任意選択で置換されたフェニル基である。いくつかの実
施形態では、環Ａは、任意選択で置換されたナフチル環、または窒素、酸素もしくはイオ
ウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する二環式８〜１０員ヘテロアリール
環である。特定の他の実施形態では、環Ａは任意選択で置換された３〜７員炭素環である
。さらに他の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素またはイオウから独立に選択される１〜
３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員複素環である。
特定の実施形態では、環Ａは本明細書で定義されるように置換されている。いくつかの
実施形態では、環Ａは、ハロゲン、Ｒｏまたは−（ＣＨ２）０〜４ＯＲｏ−もしくは−Ｏ
（ＣＨ２）０〜４Ｒｏから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されており、
各Ｒｏは本明細書で定義される通りである。環Ａ上の置換基の例には、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、
メチル、−ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２（フルオロフェニル）
、または−ＯＣＨ２ピリジルが含まれる。
環Ａ基の例を表１に示す。

ここで、各Ｒ○、Ｒ†およびＲ１は上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明
する通りである。
特定の実施形態では、環Ａは、ｉ、ｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｉｘ、ｘｉｖ、ｘ
ｖｉ、ｌｉｉ、ｌｘｉｉｉ、ｌｘｘｉ、ｌｘｘｉｖ、ｌｘｘｖｉ、ｌｘｘｖｉｉｉおよび
ｌｘｘｘｉから選択される。
上に一般的に定義したように、環Ｂは、フェニル、３〜７員飽和または部分的に不飽和
の炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環、窒素、酸素もしく
はイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリ
ール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
４〜７員飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選
択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分的に不飽和の
複素環、あるいは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原
子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基で
ある。特定の実施形態では、環Ｂは任意選択で置換されたフェニル基である。いくつかの
実施形態では、環Ｂは、任意選択で置換されたナフチル環、または窒素、酸素もしくはイ
オウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する二環式８〜１０員ヘテロアリー
ル環である。特定の他の実施形態では、環Ｂは任意選択で置換された３〜７員炭素環であ
る。さらに他の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素またはイオウから独立に選択される１
〜３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員複素環である。
いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは１
〜３個の窒素を有する６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
窒素、酸素またはイオウから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する
５員ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは１個の窒素を有する５〜６員飽和複素環である。いく
つかの実施形態では、環Ｂは１〜３個の窒素を有する９〜１０員二環式の部分的に飽和の
ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは１個の窒素を有する９〜１０
員二環式の部分的に飽和のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
１個の窒素および酸素を有する９〜１０員二環式の部分的に飽和のヘテロアリール環であ
る。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、
イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、インドリニル、
インダゾニルおよびイソインドリニルから選択される任意選択で置換された基である。
環Ｂ基の例を表４に示す。

ここで、各Ｒ１およびＲｘは上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明する通
りである。
特定の実施形態では、環Ｂは、ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｉｘ、ｘ、ｘｉ、ｘｉｉ
ｉ、ｘｖｉ、ｘｖｉｉ、ｘｉｘ、ｘｘ、ｘｘｖ、ｘｘｖｉ、ｘｘｘｉｉ、ｘｘｘｉｖ、ｘ
ｘｘｖ、ｘｘｘｖｉｉｉ、ｘｌｉｉ、ｘｌｖｉ、ｘｌｖｉｉｉ、ｌ、ｌｖｉｉｉ、ｌｘｉ
ｖ、ｌｘｘｖｉｉｉ、ｌｘｘｘｉｉｉ、ｌｘｘｘｖｉ、ｘｃｉｖ、ｃ、ｃｉ、ｃｉｉ、ｃ
ｉｉｉ、ｃｉｖおよびｃｖから選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉのｍ部分は１、２、３または４である。いくつかの実施
形態では、ｍは１である。他の実施形態では、ｍは０である。
いくつかの実施形態では、式Ｉのｐ部分は１、２、３または４である。いくつかの実施
形態では、ｐは１である。他の実施形態では、ｐは０である。
上に一般的に定義したように、式Ｉの各Ｒｘ基は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ
Ｈ２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（
Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２
、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２から独立に選択され、ｑは１〜４であるか、または
、環Ｂ上に同時に存在する場合、ＲｘとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素
またはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン
、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒｘのそれぞれの例は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯ
Ｒ、またはハロゲンから独立に選択される。特定の実施形態では、Ｒｘは低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシまたはハロゲンである。Ｒｘ基の例には、メ
チル、メトキシ、メトキシエトキシおよびフルオロが含まれる。いくつかの実施形態では
、Ｒｘは水素である。
上に一般的に定義したように、式Ｉの各Ｒｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ
２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ
）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、
−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２から独立に選択され、ｑは１〜４であるか、または、
環Ａ上に同時に存在する場合、ＲｖとＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素も
しくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、部分的
に不飽和またはアリール環を形成しており、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン
、ＣＮもしくはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒｖのそれぞれの例は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯ
Ｒまたはハロゲンから独立に選択される。特定の実施形態では、Ｒｖは低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシまたはハロゲンである。Ｒｖ基の例には、メチ
ル、メトキシ、トリフルオロメチル、メトキシエトキシおよびクロロが含まれる。いくつ
かの実施形態では、Ｒｖは水素である。
いくつかの実施形態では、ｑ部分は１、２、３または４である。特定の実施形態では、
ｑは１である。特定の他の実施形態では、ｑは２である。
上に一般的に定義したように、Ｒｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４
脂肪族、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり
、Ｒは上記に定義し、本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｒｙは水素
、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、低級アルキルまたは低級ハロアルキル、−Ｃ≡ＣＲおよ
びシクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒｙは−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。特定の実施形態では、Ｒｙは−ＯＣＨ３である。特定の他の実施
形態では、Ｒｙは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。さらに他の実施形態では、Ｒｙは−Ｃ（Ｏ）
ＮＨＲである。いくつかの実施形態では、Ｒｙは水素である。特定の実施形態では、Ｒｙ
はフッ素である。特定の他の実施形態では、Ｒｙはメチルである。
上に一般的に定義したように、Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立に、共有結合または二価
のＣ１〜３アルキレン鎖であり、Ｗ１またはＷ２の１個のメチレン単位は任意選択で、−
ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、
−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で置き換えられている。特定の実施形態では、Ｗ１とＷ２
は同じである。いくつかの実施形態では、Ｗ１とＷ２は異なっている。
いくつかの実施形態では、Ｗ１は共有結合である。特定の実施形態では、Ｗ１は二価の
Ｃ１〜３アルキレン鎖であり、Ｗ１の１個のメチレン単位は任意選択で、−ＮＲ２−、−
Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（
Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−
または−ＳＯ２−で置き換えられている。特定の実施形態では、Ｗ１は−Ｃ（＝Ｏ）、−
ＮＲ２−、−Ｓ−または−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｗ１は−ＮＲ２−であ
る。他の実施形態では、Ｗ１は−Ｏ−である。特定の実施形態では、Ｗ１は−ＮＨ−、−
Ｓ−または−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｗ１は−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−
または−ＣＨ２ＮＨ−である。いくつかの態様では、Ｗ１は−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−
、−ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
特定の実施形態では、Ｗ２は共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｗ２は二価の
Ｃ１〜３アルキレン鎖であり、Ｗ２の１個のメチレン単位は任意選択で、−ＮＲ２−、−
Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（
Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−
または−ＳＯ２−で置き換えられている。特定の実施形態では、Ｗ２は−Ｃ（＝Ｏ）、−
ＮＲ２−、−Ｓ−または−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｗ２は−ＮＲ２−であ
る。他の実施形態では、Ｗ２は−Ｏ−である。特定の実施形態では、Ｗ２は−ＮＨ−、−
Ｓ−または−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｗ２は−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−
または−ＣＨ２ＮＨ−である。いくつかの態様では、Ｗ２は−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−
、−ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルであり、したがって式ＩＩ−ａまたはＩＩ−
ｂの化合物：

または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、環Ａ、ｍ、ｐ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｖ
、Ｗ１、Ｗ２およびＲ１のそれぞれは、上記に定義し、上記および本明細書の部類および
下位部類で説明する通りである。
特定の実施形態では、環Ａはフェニルであり、したがって式ＩＩＩ−ａまたはＩＩＩ−
ｂの化合物：

または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、環Ｂ、ｍ、ｐ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｖ
、Ｗ１、Ｗ２およびＲ１のそれぞれは、上記に定義し、上記および本明細書の部類および
下位部類で説明する通りである。
特定の実施形態では、環Ａはフェニルであり、環Ｂはフェニルであり、したがって式Ｉ
Ｖ−ａまたはＩＶ−ｂの化合物：

または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、ｍ、ｐ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｖ、Ｗ１
、Ｗ２およびＲ１のそれぞれは、上記に定義し、上記および本明細書の部類および下位部
類で説明する通りである。
上に一般的に定義したように、各Ｒ２は独立に、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６
脂肪族もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、またはＲ２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一
緒になって、４〜６員の部分的に不飽和または芳香族縮合環を形成しているか、またはＲ
２とＲｙはその介在原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分的に不飽和または芳香族
縮合環を形成している。一態様によれば、Ｒ２は水素である。他の態様によれば、Ｒ２は
−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
いくつかの態様によれば、Ｒ２と環Ａ上の置換基はその介在原子と一緒になって、４〜
７員飽和または部分的に不飽和の環を形成しており、したがって式Ｉ−ａ−ｉまたはＩ−
ｂ−ｉの化合物：

または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、環Ａ、Ｒ１、Ｒｘおよびｍのそれ
ぞれは本明細書の部類および下位部類で説明する通りである。
Ｒ２と環Ａ上の置換基がその介在原子と一緒になって、４〜７員飽和または部分的に不
飽和の環を形成する場合、当業者は、上記式Ｉ−ａ−ｉおよびＩ−ｂ−ｉの化合物形成と
同様に、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＶ−ａおよびＩＶ−ｂの化
合物は対応する化合物ＩＩ−ａ−ｉ、ＩＩ−ｂ−ｉ、ＩＩＩ−ａ−ｉ、ＩＩＩ−ｂ−ｉ、
ＩＶ−ａ−ｉおよびＩＶ−ｂ−ｉを形成することを理解されよう。
いくつかの態様によれば、Ｒ２とＲｙはその介在原子と一緒になって、４〜７員の部分
的に不飽和の環を形成しており、したがって式Ｉ−ａ−ｉｉまたはＩ−ｂ−ｉｉの化合物
：

または薬学的に許容されるその塩を形成する。ここで、環Ａ、Ｒ１、Ｒｘおよびｍのそれ
ぞれは上記に定義し、上記および本明細書の部類および下位部類で説明する通りである。
Ｒ２とＲｙがその介在原子と一緒になって、４〜７員の部分的に不飽和の環を形成する
場合、当業者は、上記式Ｉ−ａ−ｉｉおよびＩ−ｂ−ｉｉの化合物の形成と同様に、式Ｉ
Ｉ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＶ−ａおよびＩＶ−ｂの化合物は対応す
る化合物ＩＩ−ａ−ｉｉ、ＩＩ−ｂ−ｉｉ、ＩＩＩ−ａ−ｉｉ、ＩＩＩ−ｂ−ｉｉ、ＩＶ
−ａ−ｉｉおよびＩＶ−ｂ−ｉｉを形成することを理解されよう。
上に一般的に定義したように、式ＩおよびＩＩのＲ１基は−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、共有結合または二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の直鎖状または分岐状の炭化水
素鎖であり、Ｌの１、２または３個のメチレン単位は、任意選択でかつ独立に、シクロプ
ロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２
−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または
−Ｃ（＝Ｎ２）−で置き換えられており；
Ｙは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子
を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和、部分的に不飽和またはアリール環であ
り、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは独立に、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオ
キソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から選択さ
れ：
Ｑは、共有結合、または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状または分岐状炭化
水素鎖であり、Ｑの１個もしくは２個のメチレン単位は任意選択でかつ独立に、−Ｎ（Ｒ
）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−もし
くは−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−ま
たは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族である。
特定の実施形態では、Ｌは共有結合である。
特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ１〜８飽和または不飽和の直鎖状または分岐状炭化
水素鎖である。特定の実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。
特定の実施形態では、Ｌは共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ
ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ
）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−また
は−ＳＯ２ＮＨ−である。
いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状炭化水素鎖であり、
Ｌは少なくとも１つの二重結合を有し、Ｌの１個または２個の追加のメチレン単位は任意
選択でかつ独立に、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ
２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている。
特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌ
は少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ
（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ
）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き
換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ
−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。
いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり
、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−
Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロ
プロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換え
られている。
上記で説明したように、特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状
の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有する。当業者は、そうした二重
結合が、炭化水素鎖骨格内に存在してもよく、また、それが骨格鎖の「外（ｅｘｏ）」に
あり、それによってアルキリデン基を形成していてもよいことを理解されよう。例を挙げ
ると、アルキリデン分枝鎖を有するそうしたＬ基には−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−が
含まれる。したがって、いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐
状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つのアルキリデニル二重結合を有する。Ｌ基の
例には、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−が含まれる。
特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌ
は少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｃ（
Ｏ）−で置き換えられている。特定の実施形態では、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ
３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３
）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ
＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）−、または
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ
＝ＣＨ−である。
特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌ
は少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−ＯＣ
（Ｏ）−で置き換えられている。
いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり
、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−
ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−
、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられてお
り、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ
）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。いくつかの実施形
態では、Ｌは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ
−または−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ２）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である。
特定の実施形態では、Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ
ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（
Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲ
ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ
２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｎ
ＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）シ
クロプロピレン−であり、各Ｒは独立に、水素であるかまたは任意選択で置換されたＣ１
〜６脂肪族である。
特定の実施形態では、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ
ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（
Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ
ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ
２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シ
クロプロピレン−である。
いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり
、Ｌは少なくとも１つの三重結合を有する。特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直
鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの三重結合を有し、Ｌの１も
しくは２個の追加のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−
Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−ま
たは−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。いくつかの実施形態では
、Ｌは少なくとも１つの三重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｎ（Ｒ
）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−
Ｏ−で置き換えられている。
Ｌ基の例には、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（
Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−が含まれる。
特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌ
の１個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の
追加のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ
）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で独立に置き換えられている。Ｌ基の例には、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−ＳＯ２−および−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−が
含まれる。
上記に一般的に定義したように、Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もし
くはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから
独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽
和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換さ
れており、各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基または
Ｃ１〜６脂肪族から独立に選択され、Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜６飽和
もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメ
チレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−
、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられて
おり；Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で
置換されたＣ１〜６脂肪族である。
特定の実施形態では、Ｙは水素である。
特定の実施形態では、Ｙは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換
されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｙは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ
２またはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルである。他の実施形態では、Ｙ
はオキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルであ
る。いくつかの実施形態では、ＹはＣ２〜６アルケニルである。他の実施形態では、Ｙは
Ｃ２〜４アルキニルである。
他の実施形態では、Ｙはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで置換されたＣ１〜６ア
ルキルである。そうしたＹ基には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＮおよび−Ｃ
Ｈ２ＮＯ２が含まれる。
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個
のヘテロ原子を有する飽和３〜６員単環であり、Ｙは１〜４個のＲｅ基で置換されており
、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、酸素または窒素から選択される１個のヘテロ原子を有
する飽和３〜４員複素環であり、前記環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは
上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。そうした環の例はエポキシドおよび
オキセタン環であり、各環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し
、かつ本明細書で説明する通りである。
他の実施形態では、Ｙは、酸素または窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有す
る飽和５〜６員複素環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上
記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。そうした環には、ピペリジンおよびピ
ロリジンが含まれ、各環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、
かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、

であり、但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りで
ある。
いくつかの実施形態では、Ｙは飽和３〜６員炭素環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基
で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の
実施形態では、Ｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルであり、各環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本
明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、

であり、但し、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形
態では、Ｙは、ハロゲン、ＣＮまたはＮＯ２で任意選択で置換されたシクロプロピルであ
る。
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個
のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の３〜６員単環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基
で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
いくつかの実施形態では、Ｙは部分的に不飽和の３〜６員炭素環であり、前記環は１〜
４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りで
ある。いくつかの実施形態では、Ｙは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペン
テニルまたはシクロヘキセニルであり、各環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒ
ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、

であり、但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個
のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の４〜６員複素環であり、前記環は１〜４個のＲｅ
基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定
の実施形態では、Ｙは、

から選択される。但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りで
ある。
特定の実施形態では、Ｙは０〜２個の窒素を有する６員芳香環であり、前記環は１〜４
個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りで
ある。特定の実施形態では、Ｙは、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、各環
は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する
通りである。
いくつかの実施形態では、Ｙは：

から選択され、但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
他の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個の
ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環は１〜３個のＲｅ基で置換され
ており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。いくつかの実施
形態では、Ｙは、窒素、酸素およびイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を
有する５員の部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で
置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。そうし
た環の例は、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル
、ピロリル、フラニル、チエニル、トリアゾール、チアジアゾールおよびオキサジアゾー
ルであり、各環は１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本
明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、

から選択される。但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りで
ある。
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個
のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール
環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明
細書で説明する通りである。他の態様によれば、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独
立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式の部分的に不飽和な環
またはアリールの環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に
定義し、かつ本明細書で説明する通りである。そうした二環の例には、２，３−ジヒドロ
ベンゾ［ｄ］イソチアゾールが含まれ、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、Ｒ
ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
上記に一般的に定義したように、各Ｒｅ基は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、
ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換さ
れたＣ１〜６脂肪族から独立に選択され、Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜６
飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個
のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えら
れており；Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選
択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
特定の実施形態では、Ｒｅは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置
換されたＣ１〜６脂肪族である。他の実施形態では、Ｒｅは、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン
またはＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒｅは−Ｑ−Ｚであり、Ｑは共有結合であり、Ｚは水素（す
なわち、Ｒｅは水素である）である。他の実施形態では、Ｒｅは−Ｑ−Ｚであり、Ｑは、
二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの
１もしくは２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−
Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択でかつ独立に置き換
えられている。他の実施形態では、Ｑは、少なくとも１つの二重結合を有する二価のＣ２
〜６直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−
ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ
−または−ＳＯ２−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。特定の実施形態では、
Ｒｅ基のＺ部分は水素である。いくつかの実施形態では、−Ｑ−Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
特定の実施形態では、各Ｒｅは、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、フルオロ、クロロ、−ＮＨＣ
（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−
Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３か
ら独立に選択される。
特定の実施形態では、Ｒｅは、適切な脱離基、すなわち、求核置換を施される基である
。「適切な脱離（基）」は、対象システインのチオール部分などの所望の取り込まれる化
学部分によって容易に置換される化学基である。適切な脱離基は当技術分野で周知である
。例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｅｒｒｙ
Ｍａｒｃｈ、５ｔｈ Ｅｄ．、３５１〜３５７頁、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏ
ｎｓ、Ｎ．Ｙを参照されたい。そうした脱離基には、これらに限定されないが、ハロゲン
、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任
意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホ
ニルオキシ、アシルおよびジアゾニウム部分が含まれる。適切な脱離基の例には、クロロ
、ヨード、ブロモ、フルオロ、アセトキシ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、
トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）
およびブロモ−フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が含まれる。
特定の実施形態では、−Ｌ−Ｙの以下の実施形態および組合せが適用される：
（ａ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１
つの二重結合を有しており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ
）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ
）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ
（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｙは、水素で
あるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６
脂肪族であるか；または、
（ｂ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１
つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ
ＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、
−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており
、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）
−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｙは、水素であるか
、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族
であるか；または、
（ｃ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１
つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−で置き換
えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−
、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｙは、
水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ
１〜６脂肪族であるか；または、
（ｄ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１
つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−で置き換
えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任
意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｅ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１
つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−ＯＣ（Ｏ）−で置き
換えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで
任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｆ）Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３
）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ
ＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）
−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ
３）−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）
ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）
−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２
ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；ＲはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂
肪族であり；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意
選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｇ）Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３
）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ
ＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）
−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ
３）−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）
ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）
−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２
ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン
、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｈ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１
つのアルキリデニル二重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）
−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えら
れており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−
Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｙは、水素
であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜
６脂肪族であるか：または、
（ｉ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１
つの三重結合を有し、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、
−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で任意選択でかつ独立に置き換えられ
ており、Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択
で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｊ）Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ
ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）
Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−であり；Ｙは、水素
であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜
６脂肪族であるか：または、
（ｋ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１個のメチレ
ン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン
単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で独立に
置き換えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣ
Ｎで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｌ）Ｌは共有結合であり、Ｙは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケ
ニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アル
キニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環
（前記環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で
説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素
環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書
で説明する通りである）；または
（ｖｉ）

（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）
；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは
上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒ
ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており
、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）

（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する
部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ
は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）

（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換され
ており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）

（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に
定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）

（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環（前記環は１〜
４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りであ
る）；
から選択されるか、
（ｍ）Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケ
ニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アル
キニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環
（前記環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で
説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素
環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書
で説明する通りである）；または
（ｖｉ）

（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）
；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは
上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒ
ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており
、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）

（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する
部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ
は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）

（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換され
ており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）

（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に
定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）

（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環（前記環は１〜
４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りであ
る）；
から選択されるか、
（ｎ）Ｌは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケ
ニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アル
キニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環
（前記環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で
説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素
環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書
で説明する通りである）；または
（ｖｉ）

（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）
；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは
上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒ
ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており
、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）

（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する
部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ
は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）

（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換され
ており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）

（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に
定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）

（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環（前記環は１〜
４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りであ
る）；
から選択されるか、
（ｏ）Ｌは、二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖
であり；Ｙは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケ
ニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アル
キニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環
（前記環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で
説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素
環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書
で説明する通りである）；または
（ｖｉ）

（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）
；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは
上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒ
ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており
、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）

（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する
部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ
は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）

（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換され
ており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）

（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に
定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）

（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環（前記環は１〜
４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りであ
る）
から選択されるか、
（ｐ）Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ
ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ
）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−また
は−ＳＯ２ＮＨ−であり；Ｙは、
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケ
ニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アル
キニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環
（前記環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で
説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素
環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書
で説明する通りである）；または
（ｖｉ）

（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）
；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは
上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒ
ｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており
、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）

（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する
部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ
は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）

（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換され
ており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）

（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に
定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）

（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環（前記環は１〜
４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りであ
る）
から選択される。
特定の実施形態では、式ＩａまたはＩｂのＹ基は以下の表３に示したものから選択され
る。ここで、各波線は、分子の残りとの結合点を表す。

（式中、各Ｒｅは独立に、適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮまたはオキソである）
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＨ（イソプロピル）、−
ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡ＣＨであ
る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２から選択される
。
特定の実施形態では、Ｒ１は以下の表４に示したものから選択される。ここで、各波線
は、分子の残りとの結合点を表す。

（式中、各Ｒｅは独立に、適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮまたはオキソである）
上に一般的に定義したように、Ｒ１は弾頭基であるか、またはＲ１とＲｘが環を形成し
ている場合、−Ｑ−Ｚは弾頭基である。特定の理論に拘泥するわけではないが、そうした
Ｒ１基すなわち弾頭基は、特定のタンパク質キナーゼの結合ドメインの重要なシステイン
残基と共有結合的に結合するのに特に適していると考えられる。結合ドメインにシステイ
ン残基を有するタンパク質キナーゼは当業者に公知であり、それらにはＥｒｂＢ１、Ｅｒ
ｂＢ２およびＥｒｂＢ４またはその変異体が含まれる。特定の実施形態では、本発明の化
合物は、本発明の化合物が以下のシステイン残基：

の１つまたは複数を標的とすることを特徴とする弾頭基を有する。
したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分がシステイン残基と共有
結合し、それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。特定の
実施形態では、システイン残基は、ＥｒｂＢ１のＣｙｓ７９７、ＥｒｂＢ２のＣｙｓ８０
５およびＥｒｂＢ４のＣｙｓ８０３またはその変異体であり、提供される残基の番号付け
はＵｎｉｐｒｏｔによる（ＥｒｂＢ１についてはコードＰＯＯ５３３；ＥｒｂＢ２につい
てはコードＰＯ４６２６、ＥｒｂＢ４についてはＱ１５３０３）。親配列がシグナルペプ
チドを含むか含まないかによって、ＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ）のＣｙｓは可変的に７７３ま
たは７９７と称されることを理解されよう。したがって、本発明によれば、ＥｒｂＢ１の
関連するシステイン残基をＣｙｓ７７３またはＣｙｓ７９７と記載することができ、これ
らの用語は互換的に用いられる。
当業者は、本明細書で定義されるような様々な弾頭基がそうした共有結合に適している
ことを理解されよう。そうしたＲ１基には、これらに限定されないが、本明細書で説明さ
れ、以下の表３で示すものが含まれる。
上記式Ｉ−ａおよびＩ−ｂに示したように、Ｒ１弾頭基はオルト−、メタ−またはパラ
位にあってよい。特定の実施形態では、Ｒ１弾頭基は、その分子の残り部分に対してフェ
ニル環のメタ位にある。
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分がＴＥＣのシステイン残基と共有結合し、
それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。いくつかの実施
形態では、そのシステイン残基はＣｙｓ４４９である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分がＢＴＫのシステイン残基と共有結合し、
それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。いくつかの実施
形態では、そのシステイン残基はＣｙｓ４８１である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分がＩＴＫのシステイン残基と共有結合し、
それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。いくつかの実施
形態では、そのシステイン残基はＣｙｓ４４２である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分がＢＭＸのシステイン残基と共有結合し、
それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。いくつかの実施
形態では、そのシステイン残基はＣｙｓ４９６である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分がＪＡＫ３のシステイン残基と共有結合し
、それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。いくつかの実
施形態では、そのシステイン残基はＣｙｓ９０９である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分がＴＸＫのシステイン残基と共有結合し、
それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。いくつかの実施
形態では、そのシステイン残基はＣｙｓ３５０である。
当業者は、本明細書で定義されるような様々な弾頭基がそうした共有結合に適している
ことを理解されよう。そうしたＲ１基には、これらに限定されないが、本明細書で説明さ
れ、以下の表３で示すものが含まれる。
本発明の化合物の例を以下の表５に示す。

特定の実施形態では、本発明は、上記表５で示す任意の化合物または薬学的に許容され
るその塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は：

から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
本明細書で説明するように、本発明の化合物は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３
およびＥｒｂＢ４またはその変異体の少なくとも１つの不可逆的阻害剤である。いくつか
の実施形態では、提供化合物は、ＴＥＣキナーゼ（例えば、ＢＴＫ）およびＪＡＫ３の不
可逆的阻害剤である。当業者は本発明の特定の化合物が可逆的阻害剤であることを理解さ
れよう。特定の実施形態では、そうした化合物はアッセイ比較化合物として有用である。
他の実施形態では、そうした可逆性化合物は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、Ｅ
ｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の阻害剤として有用
であり、したがって、本明細書で説明する１つまたは複数の障害を治療するのに有用であ
る。本発明の例示的可逆性化合物は以下の構造を有する化合物または薬学的に許容される
その塩である。

４．使用、処方および投与
薬学的に許容される組成物
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその誘導
体および薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む組成物を提供する。本発明の
組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者において、タンパク質キナーゼ、特に
ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡ
Ｋ３またはその変異体の少なくとも１つを、測定可能な程度に阻害するのに有効な量であ
る。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者に
おいて、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／ま
たはＪＡＫ３またはその変異体の少なくとも１つを、測定可能な程度に阻害するのに有効
な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物を、そうした組成物を必要とする患者
に投与するために処方する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物を、患者に経口投
与するために処方する。
本明細書で用いる「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは
ヒトを意味する。
「薬学的に許容される担体、補助剤または媒体」という用語は、それを用いて処方され
る化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、補助剤または媒体を指す。本発明の
組成物で使用できる薬学的に許容される担体、補助剤または媒体には、これらに限定され
ないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク
質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸もし
くはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解
質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリ
ウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セル
ロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマ
ー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントに投与して、直接的かまたは間接的に
、本発明の化合物あるいは阻害剤として活性な代謝産物またはその残基を提供できる本発
明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書で用いる「阻害剤として活性な代謝産物またはその残基」という用語は、代謝
産物またはその残基がＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナー
ゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の少なくとも１つの阻害剤でもあることを意
味する。
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣または
埋め込み式リザーバーにより投与することができる。本明細書で用いる「非経口」という
用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内
および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。組成物は、経口、腹腔内または静脈内
で投与することが好ましい。本発明の組成物の滅菌注射剤の形態は、水性または油性の懸
濁液であってよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い
て、当業界で公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非
経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射液剤または懸濁剤、例えば１，３−
ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容される媒体および溶媒には、水
、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒ま
たは懸濁化媒体として慣用的に使用される。
そのために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を用いることができ
る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり
、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油（特にそのポリオキシエ
チル化されたタイプのもの）も同様に有用である。これらの油状液剤または懸濁剤は、カ
ルボキシメチルセルロース、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容される剤形の調
製で通常用いられる同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含むことが
できる。Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓなどの他の通常使用される界面活性剤、および、薬学
的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において通常使用される他の乳化剤また
は生物学的利用能増進剤を処方のために使用することができる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、
水性の懸濁剤または液剤を含む経口的に許容される任意の剤形で経口投与することができ
る。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトースやトウモロコシ
でんぷんが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤も通常添加される。カプセル
の形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースや乾燥トウモロコシでんぷんが含ま
れる。経口使用のために水性懸濁剤が必要な場合、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と
混合する。望むなら、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も加えることができる。
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与
することができる。これらは、その薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、
したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによっ
て調製することができる。そうした材料には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレン
グリコールが含まれる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管
の疾患などの局所使用により容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所で投与す
ることもできる。適切な局所処方物は、これらの領域または器官のそれぞれを目的として
容易に調製される。
下部腸管のための局所使用は、直腸坐剤処方（上記参照）または適切なかん腸製剤で実
施することができる。局所用経皮パッチも使用することができる。
局所使用のために、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の担体中
に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切な軟膏剤で処方することができる。本発明の
化合物の局所投与のための担体には、これらに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白
色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物
、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１
つまたは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切な
ローション剤またはクリーム剤で処方することができる。適切な担体には、これらに限定
されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル
ワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよ
び水が含まれる。
眼での使用のために、提供される薬学的に許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニ
ウムなどの保存剤を用いるか用いないで、等張性のｐＨ調節滅菌食塩水中の微粉末懸濁剤
として、または、好ましくは等張性のｐＨ調節滅菌食塩水中の液剤として処方することが
できる。あるいは、眼での使用のために、薬学的に許容される組成物を、ペトロラタムな
どの軟膏剤で処方することができる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与することも
できる。そうした組成物は、製剤処方技術分野で周知の技術によって調製され、ベンジル
アルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を促進させる吸収促進剤、フルオロ
カーボンおよび／または他の慣用的な可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の液
剤として調製することができる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に処方することが最も好ましい。
担体材料と混合して単一剤形の組成物を得ることができる本発明の化合物の量は、治療
を受ける宿主、具体的な投与方式によって変わることになる。好ましくは、提供される組
成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の阻害剤の投薬量が、これらの組成
物を受け入れる患者に投与されるように処方すべきである。
特定の任意の患者に対する具体的な投薬および治療レジメンは、使用する具体的な化合
物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ
、ならびに担当医の判断および治療を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な因子に依
存することも理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の具体的な
化合物にも依存する。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
本明細書で説明する化合物および組成物は一般に、１つまたは複数の酵素のタンパク質
キナーゼ活性を阻害するのに有用である。
薬物耐性は、標的療法についての重要な課題として浮かび上がってきている。例えば、
薬物耐性は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）およびＩｒｅｓｓａ（登録商標）ならびに開発
中のいくつかの他のキナーゼ阻害剤について報告されている。さらに、薬物耐性はｃＫｉ
ｔおよびＰＤＧＦＲ受容体についても報告されている。不可逆的阻害剤は、薬物耐性形態
のタンパク質キナーゼに対して有効であると報告されている（Ｋｗａｋ、Ｅ．Ｌ．、Ｒ．
Ｓｏｒｄｅｌｌａら（２００５年）。「ＥＧＦ受容体の不可逆的阻害剤はゲフィチニブに
対する獲得耐性を回避することができる」。ＰＮＡＳ１０２巻（２１号）：７６６５〜７
６７０頁）。特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明の化合物は、薬物耐性形態の
タンパク質キナーゼの有効な阻害剤であると考えられる。
本明細書で用いる「臨床薬物耐性」という用語は、薬物標的における変異の結果として
の薬物療法に対する薬物標的の感受性の損失を指す。
本明細書で用いる「耐性」という用語は、標的タンパク質をコード化する野生型核酸配
列および／または標的のタンパク質配列の変化であって、阻害剤の標的タンパク質に対す
る阻害効果を低減させるかまたは終わらせる変化を指す。
本明細書で説明する化合物および組成物によって阻害され、それに対して本明細書で説
明する方法が有用であるキナーゼの例には、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、Ｅｒ
ｂＢ４、ＴＥＣキナーゼ（ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＢＭＸおよびＲＬＫを含む）、およ
び／またはＪＡＫ３またはその変異体が含まれる。
ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪ
ＡＫ３またはその変異体の阻害剤として本発明において使用される化合物の活性は、イン
ビトロ、インビボまたは細胞系でアッセイすることができる。インビトロでのアッセイは
、活性化ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／ま
たはＪＡＫ３またはその変異体のリン酸化活性および／または続く機能的結果かまたはＡ
ＴＰａｓｅ活性の阻害を判定するアッセイを含む。インビトロでの代替のアッセイは、阻
害剤がＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／また
はＪＡＫ３と結合する能力を定量化するものである。阻害剤結合は、結合する前に阻害剤
を放射性同位体でラベル付けし、阻害剤／ＥｒｂＢ１、阻害剤／ＥｒｂＢ２、阻害剤／Ｅ
ｒｂＢ３、阻害剤／ＥｒｂＢ４、阻害剤／ＴＥＣキナーゼ（すなわち、ＴＥＣ、ＢＴＫ、
ＩＴＫ、ＲＬＫおよびＢＭＸ）または阻害剤／ＪＡＫ３複合体を単離し、結合した放射性
標識の量を判定することによって測定することができる。あるいは、阻害剤の結合は、新
規な阻害剤を、公知の放射性リガンドと結合したＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、
ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３でインキュベートする競合実験を実
施して判定することができる。ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥ
Ｃキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の阻害剤として本発明で使用する化
合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例で示す。
タンパク質チロシンキナーゼは、ＡＴＰまたはＧＴＰからタンパク性基質上に位置する
チロシン残基へのリン酸基の移動の触媒作用をする酵素の部類である。受容体チロシンキ
ナーゼは、リン酸化イベントを介して二次伝達エフェクターを活性化することによって、
細胞の外側から内側へシグナルを伝達するように作用する。様々な細胞過程は、増殖、炭
水化物利用、タンパク質合成、血管形成、細胞成長、および細胞生存を含むこれらのシグ
ナルによって促進される。
（ａ）ＥｒｂＢファミリー
受容体チロシンキナーゼの主要ファミリーであるＥｒｂＢ受容体は、チロシンキナーゼ
活性を有する細胞外リガンド結合ドメイン、単一膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを
含む。ＥｒｂＢファミリーは、ＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲとして一般に公知である）、Ｅｒｂ
Ｂ２（ＨＥＲ２またはｎｅｕとして一般に公知である）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３として一
般に公知である）およびＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４として一般に公知である）を含む。種々の
受容体ファミリーメンバーについて、１０個を超えるリガンド（ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＡＲ
、ＢＴＣ、ＥＰＲ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＮＲＧ−１、ＮＲＧ−２、ＮＲＧ−３、ＮＲＧ−４を
含む）が特定されている。リガンド結合すると、細胞外ドメインは構造変化を受け、Ｅｒ
ｂＢファミリーの他のメンバーとのホモ二量体またはヘテロ二量体が形成される。二量化
は、アダプタータンパク質および下流エフェクターのためのドッキング部位として働く細
胞内ドメインにおける特定の残基のチロシンリン酸化を誘発する。いくつかの関連では、
ホスファチジル−イノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）およびマイトジェン活性化タン
パク質キナーゼ経路の活性化が起こり、細胞の増殖および生存をもたらす（Ｌｉｎ、Ｎ．
Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ、Ｅ．Ｐ．、ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓ６巻：２０４〜２１０
頁、２００４年）。
ファミリーメンバー間の相互作用は、既知のリガンドをもたないＥｒｂＢ２およびキナ
ーゼデッドであるＥｒｂＢ３の欠如によって必要となる。ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ３およびＥ
ｒｂＢ４はリガンドと結合してＥｒｂＢ受容体のホモ二量化またはヘテロ二量化を誘発し
、他方、ＥｒｂＢ２は好ましい二量化パートナーとして機能する。二量体の同一性が、ど
の下流経路を活性化するかを決定するため、対組合せの組成物はシグナル多様化に重要で
ある。ＥｒｂＢシグナル伝達経路における代表的な下流遺伝子産物には、Ｓｈｃ、Ｇｒｂ
２、ＳＯＳ１、Ｒａｓ、Ｒａｆ１、Ｍｅｋ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲα、Ａｋｔ、ｍＴ
ＯＲ、ＦＫＨＲ、ｐ２７、サイクリンＤ１、ＦａｓＬ、ＧＳＫ−３、ＢａｄおよびＳＴＡ
Ｔ３が含まれる。
すべての充実性腫瘍の６０％超は、これらのタンパク質またはそのリガンドの少なくと
も１つを過剰発現するので、ヒト癌において、ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢファミリーの他の
メンバーが関与するという強力な先例がある。切断された細胞外ドメインを有する構成的
に活性な発癌性ＥＧＦＲｖＩＩＩ、変異体は、最大で乳癌の７８％において存在すると報
告されており、また、グリア芽腫においても見出されている。ＥＧＦＲの過剰発現は胸部
、肺頭頸部、膀胱の腫瘍において見られるが、ＥｒｂＢ２発現はしばしば上皮由来のヒト
腫瘍において増進される。チロシンキナーゼドメインにおける活性化変異が、非小細胞肺
癌を有する患者において特定されている（Ｌｉｎ、Ｎ．Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ、Ｅ．Ｐ．、Ｂ
ｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ６巻：２０４〜２１０頁、２００４年）。ＥｒｂＢ１
および／またはＥｒｂＢ２の増幅は、扁平上皮細胞癌、唾液腺癌、卵巣癌および膵臓癌に
も関与している（Ｃｏｏｐｅｒ、Ｇ．Ｃ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ．第２版、Ｓｕｄｂｕｒｙ
：Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｂａｒｌｅｔｔ、１９９５年；Ｚｈａｎｇ、Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅｓ６６巻：１０２５〜３２頁、２００６年）。ＥｒｂＢ２の過剰発現は、強力な
形質転換活性を有するが、これは多分他のＥｒｂＢ受容体と協働するその能力のためであ
る（Ｓｈｅｒｍａｎ、Ｌ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１８巻：６６９２〜９９頁、１９９９年
）。実際、ＥＧＦＲとＥｒｂＢ２の両方を過剰発現するいくつかのヒト癌は、受容体だけ
を過剰発現する癌より予後がより不良なものとなる。
ＥｒｂＢシグナル伝達ネットワークはしばしば乳癌の発症における重要な要素である。
ＥｒｂＢ２の増幅は、比較的速い腫瘍成長、内臓部への転移拡散および薬物耐性を特徴と
する悪性腫瘍表現型と関係がある。ＥｒｂＢ２は、腋窩リンパ節転移陰性（「ＡＮＮ」）
の乳癌症例の２０％において増幅されることが分かっており、この増幅は、ＡＮＮ乳癌の
再発のリスクのための独立した予後因子として特定されている（Ａｎｄｒｕｌｉｓ、Ｉ．
Ｌ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １６巻：１３４０〜９頁、１９９８年）。
ＥｒｂＢ２を対象としたモノクローナル抗体であるトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉ
ｎ）を用いた、ＥｒｂＢシグナル伝達の標的化による遮断は、ＥｒｂＢ２陽性の進行乳癌
を有する女性の生存率を向上させることが示されている。ＥｒｂＢ受容体に対する他のモ
ノクローナル抗体には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔ
ｉｂｉｘ）が含まれる。
いくつかの小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）はＥｒｂＢファミリーメンバーに
対して選択的に作用することが分かっている。注目すべき例にはゲフィチニブ（Ｉｒｅｓ
ｓａ）とエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）が含まれ、どちらもＥＧＦＲを標的とする。こ
れらの小分子は、受容体のキナーゼドメインへの結合についてＡＴＰと競合する。モノク
ローナル抗体と比べると、ＴＫＩは、それらが経口で生物学的に利用可能であり、良好な
耐容性を示し、切断された形態のＥｒｂＢ２およびＥＧＦＲ受容体（例えば、ＥＧＦＲ
ｖＩＩＩ）に対してインビトロで活性であるようであるという点でいくつかの利点を有し
ている。さらに、小分子ＴＫＩの小さなサイズによって、中枢神経系などの避難場所（ｓ
ａｎｃｔｕａｒｙ ｓｉｔｅ）への浸透が可能になる。最後に、ＥｒｂＢ受容体のキナー
ゼドメイン間の相同性によって、ＥｒｂＢファミリーの２つ以上のメンバーを同時に標的
とするＴＫＩの開発が可能になり、その利点を本明細書で説明する。
ある種の悪性腫瘍は個々の受容体の過剰発現と関連しているが、効果的なシグナル伝達
は、ＥｒｂＢ受容体ファミリーメンバーの共発現に依存する。シグナル伝達および悪性形
質転換におけるＥｒｂＢ受容体ファミリーメンバーのこの協働は、癌の治療において個々
の受容体を標的とする薬剤が首尾よくいくのを制限する可能性があり；単一ＥｒｂＢ受容
体を標的とする薬剤への耐性の可能性のある機序は、受容体ファミリーの他のメンバーの
上方調節である（Ｂｒｉｔｔｅｎ、Ｃ．Ｄ．、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ３巻：１
３３５〜４２頁、２００４年）。
２つ以上のＥｒｂＢ受容体を標的とする薬剤はｐａｎ−ＥｒｂＢ制御因子と称される。
ＥＲＲＰは、大部分の良性の膵管上皮および島細胞において発現されるｐａｎ−ＥｒｂＢ
の負の制御因子である。腫瘍は、ＥＲＲＰ発現において進行的に消失を受けることが分か
っている。ＥｒｂｉｔｕｘおよびＨｅｒｃｅｐｔｉｎが、限られた患者ベース（ＥＧＦＲ
またはＥｒｂＢ２の高度の発現を有する腫瘍）でうまくいくことは、複数のＥｒｂＢファ
ミリーメンバーの共発現に一部起因する可能性がある。
インビトロモデルとインビボモデルの両方において、二元的なＥｒｂＢアプローチを用
いるストラテジーは、単一のＥｒｂＢ受容体を標的とする薬剤より大きな抗腫瘍活性を有
するようである。したがって、ＥｒｂＢファミリーの複数のメンバーを標的とする薬剤は
、より広範な患者集団に治療的有用性を提供しそうである（Ｚｈａｎｇ、Ｙ．ら、Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓ６６巻：１０２５〜３２頁、２００６年）。特定の実施形態では、Ｅｒｂ
Ｂ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４の１つまたは複数を阻害する化合物を提
供する。いくつかの実施形態では、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ
４またはその変異体の２つ以上を阻害する化合物を提供する。したがってそれらはｐａｎ
−ＥｒｂＢ阻害剤である。
明らかに、癌治療において２つ以上のＥｒｂＢ（すなわち、ｐａｎ−ＥｒｂＢ）受容体
の同時阻害を支持する証拠が増えてきている。可能性のある小分子を用いたｐａｎ−Ｅｒ
ｂＢアプローチは、個々のＥｒｂＢ受容体を標的とする薬剤の組合せを使用するか、複数
のＥｒｂＢ受容体を標的とする単一の薬剤を使用するか、または、ＥｒｂＢ受容体相互作
用（例えば、二量化）を妨害する薬剤を使用するアプローチを含む。他のストラテジーは
、抗体と併用して小分子を用いる治療法または化学予防療法を含む（Ｌｉｎ、Ｎ．Ｕ．；
Ｗｉｎｅｒ、Ｅ．Ｐ．、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ６巻：２０４〜２１０頁、
２００４年）。
小分子ｐａｎ−ＥｒｂＢ阻害の例は、細胞内キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位と共有
結合的に結合する不可逆性ｐａｎ−ＥｒｂＢ阻害剤、ＣＩ−１０３３である。別の不可逆
性ｐａｎ−ＥｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害剤はＨＫＩ−２７２であり、これは、培
養液中および異種移植片においてＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）およびＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ
−２）を発現する腫瘍細胞の成長を阻害し、ＨＥＲ−２陽性乳癌において抗腫瘍活性を有
する（Ａｎｄｒｕｌｉｓ、Ｉ．Ｌ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １６巻：１３４０〜
９頁、１９９８年）。不可逆的阻害剤は、可逆的阻害と比較して優れた抗腫瘍活性をもつ
ことが実証されている。
神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）は、２５００〜３５００人に１人罹る優性遺伝性のヒトの
疾患である。骨、皮膚、虹彩を含むいくつかの臓器系が冒され、学習障害や神経膠腫に見
られるように中枢神経系が冒される。ＮＦ１の特徴は末梢神経系の良性腫瘍（神経繊維腫
）の進行であり、これは患者間でその数とサイズの両方が大きく変化する。神経繊維腫は
、シュワン細胞、神経細胞、線維芽細胞および他の細胞を含む異質腫瘍であり、シュワン
細胞は主要な（６０〜８０％）細胞型である。
ＥＧＦＲの異常発現は、ＮＦ１およびＮＦ１動物モデルにおける腫瘍成長と関係してお
り、これは発症における役割を示唆し、新規な潜在的治療標的を示している。ＥＧＦＲ発
現は、ＥＧＦが細胞の成長を推進する主因ではない条件下で、ＮＦ１患者から得られる腫
瘍細胞系の成長に影響を及ぼす。これらのデータは、ＥＧＦＲがＮＦ１腫瘍形成およびシ
ュワン細胞形質転換において重要な役割を果たすことができることを示唆している（Ｄｅ
Ｃｌｕｅ、Ｊ．Ｅ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ１０５巻：１２３３〜４１頁、２０
００年）。
ＮＦ１を有する患者は、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）として公知である侵襲性の
シュワン細胞新生物を発現する。シュワン細胞は、末梢神経系における主要な支持細胞集
団である。これらの新生物内の腫瘍性シュワン細胞は、ＥｒｂＢチロシンキナーゼ媒介Ｎ
ＲＧ−１応答（ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）を可変的に発現する。ニューレグ
リン−１（ＮＲＧ−１）タンパク質は成長している神経系における多くの細胞型の分化、
生存および／または増殖を促進し、ミエリン形成シュワン細胞におけるＮＲＧ−１の過剰
発現は、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）の生成を誘発する（Ｆａｌｌｏｎ、Ｋ．Ｂ．
ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ ６６巻：２７３〜８４頁、２００４年）。
シュワン細胞成長の調節解除は、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）患者における良性神経繊
維腫とＭＰＮＳＴの両方の進行を促進する主な欠陥である。ＭＰＮＳＴおよび形質転換マ
ウスシュワン細胞のインビトロでの成長は、高度にＥＧＦ依存性であり、ＥＧＦが主要成
長因子である条件下でＥＧＦＲ阻害剤によって遮断することができる。いくつかのヒトＭ
ＰＮＳＴ細胞系は、構成的ＥｒｂＢリン酸化を示すことが分かっている。ＥｒｂＢ阻害剤
を用いた治療は、ＥｒｂＢリン酸化を終わらせこれらの系におけるＤＮＡ合成を低下させ
るが、ＭＰＮＳＴのための有効な化学療法レジメンは見つからないままである（Ｓｔｏｎ
ｅｃｙｐｈｅｒ、Ｍ．Ｓ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２４巻：５５８９〜５６０５頁、２００
５年）。
シュワン腫は、シュワン様細胞のほとんど全体を含む末梢神経腫瘍であり、一般に、神
経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）腫瘍抑制遺伝子において変異を有する。ＮＦ２患者の９０％
が両側性前庭シュワン腫および／または脊髄シュワン腫を発現する。拡大するシュワン腫
は隣接臓器を圧迫し、難聴や他の神経学的問題をもたらす恐れがある。これらの腫瘍の外
科切除は困難であり、しばしば高い患者死亡率をもたらす。
正常ヒトシュワン細胞とシュワン腫細胞はどちらもニューレグリン受容体（すなわち、
ＥｒｂＢ受容体）を発現し、ニューレグリンに応答してシュワン腫細胞が増殖する。異常
なニューレグリン産生または応答は、異常なシュワン腫細胞増殖に影響を及ぼす可能性が
ある（Ｐｅｌｔｏｎ、Ｐ．Ｄ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１７巻：２１９５〜２２０９頁、１
９９８年）。
ＮＦ２腫瘍抑制因子、マーリンは、チロシンキナーゼ活性の制御に関与する細胞膜／細
胞骨格関連タンパク質である。マーリン変異とＥＧＦＲ経路変異の間の遺伝的相互作用が
、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）で報告されている（ＬａＪｅｕｎｅｓｓｅ
、Ｄ．Ｒ．ら、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ１５８巻：６６７〜７９頁、２００１年）。他の証拠は
、マーリンは、そこからはシグナル伝達することも内部移行することもできない細胞膜コ
ンパートメントへＥＧＦＲが入れないようにすることによって、細胞と細胞の接触により
ＥＧＦＲ内部移行およびシグナル伝達を阻害できることを示唆している（ＭｃＣｌａｔｃ
ｈｅｙ、Ａ．Ｉ．ら、Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ１９巻：２２６５〜
７７頁、２００５年；Ｃｕｒｔｏ、Ｍ．Ｃ．ら、Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １７７巻：８
９３〜９０３頁、２００７年）。
本明細書で用いる「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」およ
び「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書で説明するような疾患また
は障害あるいは１つまたは複数のその症状の発症を逆転、緩和、遅延させるか、あるいは
その進行を阻止することを指す。いくつかの実施形態では、治療を、１つまたは複数の症
状が発現した後に施すことができる。他の実施形態では、治療を症状がまだ無いうちに施
すことができる。例えば、治療を症状の発症前にその病気にかかりやすい個体に（例えば
、病歴に照らして、かつ／または遺伝的因子または他の感受性因子に照らして）施すこと
ができる。例えばその再発を防止するまたは遅延させるために、症状が解消した後も治療
を続行することができる。
提供化合物は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４の１つまたは複
数の阻害剤であり、したがって、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４
の１つまたは複数（ｏｎｅ ｏｆ ｍｏｒｅ）の活性に関連する１つまたは複数の障害を
治療するのに有用である。したがって、特定の実施形態では、本発明は、それを必要とす
る患者に本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む
、ＥｒｂＢ１媒介、ＥｒｂＢ２媒介、ＥｒｂＢ３媒介および／またはＥｒｂＢ４媒介の障
害を治療するための方法を提供する。
本明細書で用いる「ＥｒｂＢ１媒介」、「ＥｒｂＢ２媒介」、「ＥｒｂＢ３媒介」およ
び／または「ＥｒｂＢ４媒介」の障害または状態という用語は、その中でＥｒｂＢ１、Ｅ
ｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３および／またはＥｒｂＢ４またはその変異体の１つまたは複数が役
割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、
本発明の他の実施形態は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３および／またはＥｒｂＢ
４またはその変異体の１つまたは複数が役割を果たすことが公知である１つまたは複数の
疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減させることに関する。具体的には、本発明は、
増殖性障害から選択される疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法であって
、それを必要とする患者に本発明による化合物または組成物を投与するステップを含む方
法に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、癌から選択される１つまたは複数の疾患を治療す
るかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、その癌は
充実性腫瘍に関連するものである。特定の実施形態では、その癌は乳癌、グリア芽腫、肺
癌、頭頸部の癌、結腸直腸癌、膀胱癌または非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態で
は、本発明は、扁平上皮細胞癌、唾液腺癌、卵巣癌または膵臓癌選択される１つまたは複
数の疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）、神経線維腫症ＩＩ型（
ＮＦ２）シュワン細胞新生物（例えば、ＭＰＮＳＴの）またはシュワン腫を治療するかま
たはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
（ｂ）ＴＥＣファミリー
本明細書で「ＴＥＣキナーゼ」と称する非受容体チロシンキナーゼのＴＥＣファミリー
は、ＴＣＲ、ＢＣＲおよびＦｃ受容体などの抗原受容体によるシグナル伝達において中心
的役割を果たす（Ｍｉｌｌｅｒ Ａらの総説、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１４巻；３３１〜３４０頁（２００２年）。ＴＥＣキナーゼはＴ細
胞活性化のために必須である。ファミリーの３つのメンバー、Ｉｔｋ、Ｒｌｋおよび
は、Ｔ細胞における抗原受容体関与の下流で活性化され、シグナルを、ＰＬＣ−γを含
む下流エフェクターへ伝達する。マウスにおいてＩｔｋとＲｌｋを一緒に欠失させると、
細胞内寄生生物（トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ））に対す
る増殖、サイトカイン産生および免疫応答を含むＴＣＲ応答の著しい阻害がもたらされる
（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８４巻；６３８〜６４１頁（１９９９年））
。ＴＣＲの関与に続く細胞内シグナル伝達は、ＩＴＫ／ＲＬＫ欠損Ｔ細胞においてもたら
され；イノシトール三リン酸産生、カルシウム動員およびＭＡＰキナーゼ活性化がすべて
低下する。ＴｅｃキナーゼはＢ細胞の成長および活性化にも必須である。
ＴＥＣキナーゼは５つのファミリーメンバーを含み、これらは主に造血細胞において発
現される。すなわち、それらのメンバーは、ＴＥＣ、ＢＴＫ、ＩＴＫ（ＴＳＫおよびＥＭ
Ｔとしても公知である）、ＲＬＫ（ＴＸＫとしても公知である）およびＢＭＸ（ＥＴＫと
しても公知である）である。他の関連ＴＥＣキナーゼは、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌ
ａｎｏｇａｓｔｅｒ、ゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ）、ガンギエイ（ｓｋ
ａｔｅ）（Ｒａｊａ ｅｇｌａｎｔｅｒｉａ）およびムラサキウニ（ｓｅａ ｕｒｃｈｉ
ｎ）（Ａｎｔｈｏｃｉｄａｒｉｓ ｃｒａｓｓｉｓｐｉｎａ）において見出されている。
提供化合物は、１つまたは複数のＴＥＣキナーゼの阻害剤であり、したがって、１つま
たは複数のＴＥＣキナーゼの活性に関連する１つまたは複数の障害を治療するのに有用で
ある。したがって、特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に本発明の化
合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含むＴＥＣ媒介障害を治
療する方法を提供する。
本明細書で用いる「ＴＥＣ媒介状態」という用語は、ＴＥＣキナーゼが役割を果たすこ
とが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。そうした状態には、本明細
書およびＭｅｌｃｈｅｒ、Ｍら、「Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＥＣ Ｆａｍｉｌｙ Ｋ
ｉｎａｓｅｓ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ」、Ａｎｔｉ−Ｉ
ｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ＆ Ａｎｔｉ−Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６巻、１号、６１〜６９頁（２００７年２月）に記
載されているものが含まれる。したがって、本発明の他の実施形態は、ＴＥＣキナーゼが
役割を果たすことが公知である１つまたは複数の疾患を治療するかまたはその重篤度を軽
減させることに関する。具体的には、本発明は、自己免疫性、炎症性、増殖性および過剰
増殖性疾患ならびに移植臓器または組織の拒絶反応を含む後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）（ＨＩＶとしても公知である）を含む免疫学的に媒介される疾患から選択される疾患
または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法であって、それを必要とする
患者に本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、気管支、アレルギー性
、内因性、外因性および塵埃ぜんそく、特に慢性または難治性ぜんそく（例えば、遅発型
ぜんそく気道過敏反応性）などのぜんそくならびに気管支炎を含む可逆性の閉塞性気道疾
患を含む気道の疾患を含むＴＥＣキナーゼに関係する１つまたは複数の疾患および状態を
治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本
発明は、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎ならびに乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性
鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性、線維素性および偽膜性
鼻炎ならびに腺病性鼻炎（ｓｃｒｏｆｏｕｌｏｕｓ ｒｈｉｎｉｔｉｓ）を含む膜性鼻炎
、神経性鼻炎（花粉症）および血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎、サルコイドーシス
、農夫肺および関連疾患、肺線維症ならびに特発性間質性肺炎を含む鼻粘膜（ｎａｓａｌ
ｍｕｃｕｓ ｍｅｍｂｒａｎｅ）の炎症を特徴とする状態を含むＴＥＣキナーゼに関係
する１つまたは複数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を
提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、関節リウマチ、血清反
応陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェッ
ト病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨肉腫および骨への転移を含
む、骨および関節の疾患を含むＴＥＣキナーゼに関係する１つまたは複数の疾患および状
態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、乾癬、全身性硬化症、
アトピー性皮膚炎（ａｔｏｐｉｃａｌ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、接触皮膚炎および他の
湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎（ｓｅｂｏｒｒｈｏｅｔｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、扁
平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、皮膚脈管炎、脈管炎、紅斑、
皮膚好酸球増多症（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａｓ）、ブドウ膜炎、
円形脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ，ａｒｅａｔａ）および春季カタルを含む、皮膚の疾患お
よび障害を含むＴＥＣキナーゼに関係する１つまたは複数の疾患および状態を治療するか
またはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、セリアック病、直腸炎
、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管から離れて影
響を及ぼす食品関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎および湿疹を含む胃腸管の疾患およ
び障害を含むＴＥＣキナーゼに関係する１つまたは複数の疾患および状態を治療するかま
たはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、多発性硬化症、アテロ
ーム性動脈硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼
瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎（ｅ
ｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ ｆａｓｃｉｔｉｓ）、高ＩｇＥ症候群、癩腫癩、セザリー症候
群および特発性血小板減少性紫斑病、血管形成術に続く再狭窄、腫瘍（例えば、白血病、
リンパ腫および前立腺癌）ならびにアテローム性動脈硬化症を含む他の組織の疾患および
障害および全身性疾患を含むＴＥＣキナーゼに関係する１つまたは複数の疾患および状態
を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、例えば、腎臓、心臓、
肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植に続く急性および慢性の同種移植の拒絶反応；な
らびに慢性移植片対宿主拒絶反応を含む同種移植の拒絶反応を含むＴＥＣキナーゼに関係
する１つまたは複数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を
提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、上記したようなＴＥＣキナーゼに関係する疾患ま
たは状態の１つまたは複数を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法であって、そ
れを必要とする患者に本発明による化合物または組成物を投与することを含む方法に関す
る。
（ｃ）ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）
ＴＥＣキナーゼのメンバーであるブルトンチロシンキナーゼ（「ＢＴＫ」）は、Ｔリン
パ球およびナチュラルキラー細胞を除くすべての造血細胞型において発現する主要シグナ
ル伝達酵素である。ＢＴＫは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流細胞内応答に
連結するＢ細胞シグナル経路において重要な役割を果たす。
ＢＴＫは、Ｂ細胞の成長、活性化、シグナル伝達および生存の主要制御因子である（Ｋ
ｕｒｏｓａｋｉ、Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ、２０００年、２７６〜２８１頁；Ｓｃｈａｅ
ｆｆｅｒおよびＳｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ、Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ ２０００年、２８
２〜２８８頁）。さらに、ＢＴＫは、いくつかの他の造血細胞シグナル経路、例えばマク
ロファージにおけるトール様受容体（ＴＬＲ）およびサイトカイン受容体媒介ＴＮＦ−α
産生、マスト細胞におけるＩｇＥ受容体（Ｆｃ＿イプシロン＿ＲＩ）シグナル伝達、Ｂ系
統（Ｂ−ｌｉｎｅａｇｅ）リンパ球様細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシスシグ
ナル伝達の阻害ならびにコラーゲン刺激血小板凝集において役割を果たす。例えば、Ｃ．
Ａ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓら（２００３年）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７８巻：２６２５８〜２６２６４頁；Ｎ．Ｊ．Ｈｏｒｗｏｏｄ
ら（２００３年）、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ１９７巻：１６０３〜１６１１頁；Ｉｗａｋｉら（２００５年）、Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８０巻（４８号）：４０２
６１〜４０２７０頁；Ｖａｓｓｉｌｅｖら（１９９９年）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７４巻（３号）：１６４６〜１６５６頁およ
びＱｕｅｋら（１９９８年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ８巻（２０号）：１１３
７〜１１４０頁を参照されたい。
ＢＴＫに変異のある患者は、Ｂ細胞成長における重大な障害を有しており、結果として
成熟Ｂリンパ球および形質細胞のほぼ完全な欠如、著しく低いＩｇレベルおよびリコール
抗原に対する体液性応答の著しい阻害がもたらされる（Ｖｉｈｉｎｅｎら、Ｆｒｏｎｔｉ
ｅｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ５巻：ｄ９１７〜９２８頁に概説されている）。ま
た、ＢＴＫを欠いたマウスは、末梢Ｂ細胞数が少なく、ＩｇＭおよびＩｇＧ３の血中濃度
も著しく低い。マウスにおけるＢＴＫ欠失は、抗ＩｇＭによって誘発されるＢ細胞増殖に
著しい影響を及ぼし、胸腺非依存性ＩＩ型抗原に対する免疫応答を阻害する（Ｅｌｌｍｅ
ｉｅｒら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ１９２巻：１６１１〜１６２３頁（２０００年））。ＢＴ
Ｋはまた、高親和性ＩｇＥ受容体（Ｆｃ＿イプシロン＿ＲＩ）によってマスト細胞活性化
において非常に重要な役割も果たす。ＢＴＫ欠失マウスのマスト細胞は、低い脱顆粒およ
びＦｃ＿イプシロン＿ＲＩ架橋結合に続く少ない炎症促進性サイトカイン産生を示す（Ｋ
ａｗａｋａｍｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ６５巻
：２８６〜２９０頁）。
提供化合物はＢＴＫの阻害剤であり、したがってＢＴＫの活性に関係する１つまたは複
数の疾患を治療するのに有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、
それを必要とする患者に本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与する
ステップを含むＢＴＫ媒介障害を治療する方法を提供する。
本明細書で用いる「ＢＴＫ媒介」障害または状態という用語は、ＢＴＫまたはその変異
体が役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したが
って、本発明の他の実施形態は、ＢＴＫまたはその変異体が役割を果たすことが公知であ
る１つまたは複数の疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減させることに関する。具体
的には、本発明は、増殖性障害または自己免疫性障害から選択される疾患もしくは状態を
治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法であって、それを必要とする患者に本発明
による化合物もしくは組成物を投与することを含む方法に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状
態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。いくつかの実施形態では
、その疾患または状態は、自己免疫性疾患、例えば炎症性大腸炎、関節炎、狼瘡、関節リ
ウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症
、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、
ギランバレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌスミオクローヌ
ス症候群、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｏｓｉｓ）、抗リン脂
質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候
群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候
群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、
全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、
神経性筋強直症、強皮症、または外陰部痛である。いくつかの実施形態では、その疾患ま
たは状態は、過剰増殖性疾患または移植臓器もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不
全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知である）を含む免疫学的に媒介される疾患であ
る。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状
態であって、これらに限定されないが、移植片対宿主拒絶反応、移植、輸血、アナフィラ
キシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、獣毛、動
物の鱗屑、イエダニまたはゴキブリカリックス（ｃａｌｙｘ）へのアレルギー）、Ｉ型過
感受性、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含む、異種免
疫性状態または疾患から選択される疾患または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減
させる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状
態であって、炎症性疾患、例えば、ぜんそく、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、
滑液包炎、子宮頸炎、胆管炎、胆嚢炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚
筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合
組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋
炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、
胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎
、口内炎、滑膜炎、腱炎、へんとう腺炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎または外陰炎から選
択される疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、癌から選択されるＢＴＫに関係する１つまたは複
数の疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。一実施
形態では、その癌は、Ｂ細胞増殖性障害、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞
性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、
Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ヴァルデンストレームマクログ
ロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞性骨髄腫としても公知であ
る）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外周辺帯Ｂ細胞リンパ腫
、節性周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リン
パ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白
血病またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、その癌は乳癌、前立腺
癌またはマスト細胞の癌（例えば、肥満細胞腫、マスト細胞白血病、肥満細胞肉腫、全身
性肥満細胞症）である。一実施形態では、その癌は骨肉腫である。他の実施形態では、そ
の癌は原発性由来のものおよび骨へ転移したものである。
いくつかの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、関節リウマチ、血清反
応陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェッ
ト病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨肉腫および骨への転移を含
む、骨および関節の疾患を含むＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患または状態を治療
するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害、例えば心筋梗塞、狭心症、血管
形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠
動脈バイパス後の再狭窄、脳梗塞、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症または深
部静脈血栓症から選択されるＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状態を治療す
るかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、感染性および非感染性炎症性イベントならびに自
己免疫性および他の炎症性疾患を含むＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状態
を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。これらの自己免疫性および
炎症性の疾患、障害および症候群には、炎症性骨盤疾患、尿道炎、日光皮膚炎（ｓｋｉｎ
ｓｕｎｂｕｒｎ）、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、
肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔ
ｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰
瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植拒絶反応、移植臓器の超急性拒絶反応、ぜんそく
、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫
性多腺性症候群としても公知である）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚
筋炎、多発性硬化症、強皮症、脈管炎、自己免疫性溶血および血小板減少状態、グッドパ
スチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマ
ー病、Ｉ型糖尿病、敗血症性ショック、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾
癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ヴァルデン
ストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変
形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、ベーチェット
病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症反応（急性呼吸窮迫症候
群および虚血／再かん流傷害など）およびグレーブス病が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｂ細胞慢性リンパ
球性白血病、急性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキ
ンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨肉腫、骨への転移、骨粗しょう症、過敏性腸症候群、クロ
ーン病、狼瘡ならびに腎移植から選択されるＢＴＫに関係する１つまたは複数の疾患およ
び状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
（ｄ）ＩＴＫ
インターロイキン−２誘発性Ｔ細胞キナーゼ（「ＩＴＫ」）は、Ｔ細胞、マスト細胞お
よびナチュラルキラー細胞において発現する。それは、Ｔ細胞においてはＴ細胞受容体（
ＴＣＲ）の刺激によって活性化され、マスト細胞においては高親和性ＩｇＥ受容体の活性
化によって活性化される。Ｔ細胞における受容体刺激に続いて、Ｓｒｃチロシンキナーゼ
ファミリーメンバーであるＬｃｋは、ＩＴＫのキナーゼドメイン活性化ループ中のＹ５１
１をリン酸化する（Ｓ．Ｄ．Ｈｅｙｅｃｋら、１９９７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、２
７２巻、２５４０１〜２５４０８頁）。Ｚａｐ−７０と共に活性化ＩＴＫは、ＰＬＣ−γ
のリン酸化および活性化に必要である（Ｓ．Ｃ．Ｂｕｎｎｅｌｌら、２０００年、Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７５巻、２２１９〜２２３０頁）。ＰＬＣ−γは、イノシトール
１，４，５−三リン酸およびジアシルグリセロールの生成の触媒作用をし、カルシウム動
員およびＰＫＣ活性化をそれぞれもたらす。これらのイベントは多くの下流経路を活性化
し、最終的に脱顆粒（マスト細胞）およびサイトカイン遺伝子発現（Ｔ細胞）をもたらす
（Ｙ．Ｋａｗａｋａｍｉら、１９９９年、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．、６５巻
、２８６〜２９０頁）。
Ｔ細胞活性化におけるＩＴＫの役割が、ＩＴＫノックアウトマウスにおいて確認されて
いる。ＩＴＫノックアウトマウスからのＣＤ４＋Ｔ細胞は、混合リンパ球反応において、
またはＣｏｎ Ａもしくは抗ＣＤ３刺激によって、増殖反応が低下する（Ｘ．Ｃ．Ｌｉａ
ｏ ａｎｄ Ｄ．Ｒ．Ｌｉｔｔｍａｎ、１９９５年、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、３巻、７５７〜
７６９頁）。また、ＩＴＫノックアウトマウスからのＴ細胞はＴＣＲ刺激によってＩＬ−
２はほとんど産生されず、これらの細胞の増殖を低下させた。別の研究では、ＩＴＫ欠失
ＣＤ４＋Ｔ細胞は、誘導条件下で予備刺激した後でも、ＴＣＲの刺激によってＩＬ−４、
ＩＬ−５およびＩＬ−１３を含むサイトカインを低いレベルで産生した（Ｄ．Ｊ．Ｆｏｗ
ｅｌｌ、１９９９年、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１１巻、３９９〜４０９頁）。
ＰＬＣ−γ活性化およびカルシウム動員におけるＩＴＫの役割がこれらのノックアウト
マウスのＴ細胞においても確認されている。このマウスはＩＰ３産出が著しく損なわれて
おり、ＴＣＲ刺激による細胞外カルシウム流入は認められなかった（Ｋ．Ｌｉｕら、１９
９８年、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８７巻、１７２１〜１７２７頁）。そうした研究は、Ｔ
細胞およびマスト細胞の活性化におけるＩＴＫについての重要な役割を支持している。し
たがって、ＩＴＫの阻害剤は、これらの細胞の不適切な活性化によって媒介される疾患に
おいて治療上有用である。
Ｔ細胞が、免疫応答を制御するのに重要な役割を果たすという考え方は十分定着してい
る（Ｐｏｗｒｉｅ ａｎｄ Ｃｏｆｆｍａｎ、１９９３年、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏ
ｄａｙ、１４巻、２７０〜２７４頁）。実際、Ｔ細胞の活性化はしばしば免疫不全におけ
る開始イベントである。ＴＣＲの活性化に続いて、Ｔ細胞活性化に必要なカルシウムの流
入が起こる。活性化すると、Ｔ細胞はＩＬ−２、４、５、９、１０および１３を含むサイ
トカインを産生し、Ｔ細胞増殖、分化およびエフェクター機能をもたらす。ＩＬ−２の阻
害剤を用いた臨床研究は、Ｔ細胞活性化および増殖への妨害が、インビボで効果的に免疫
応答を抑制することを示している（Ｗａｌｄｍａｎｎ、１９９３年、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ Ｔｏｄａｙ、１４巻、２６４〜２７０頁）。したがって、Ｔリンパ球活性化および続
くサイトカイン産生を阻害する薬剤は、そうした免疫抑制を必要とする患者の免疫応答を
選択的に抑制するのに治療上有用である。
マスト細胞は、炎症促進性メディエータおよびサイトカインを放出することによって、
ぜんそくおよびアレルギー性疾患において極めて重要な役割を果たす。ＩｇＥのための高
親和性受容体であるＦｃ．イプシロン．ＲＩの抗原媒介凝集は、マスト細胞の活性化をも
たらす（Ｄ．Ｂ．Ｃｏｒｒｙら、１９９９年、Ｎａｔｕｒｅ、４０２巻、Ｂ１８〜２３頁
）。これは、一連のシグナル伝達イベントを引き起こし、ヒスタミン、プロテアーゼ、ロ
イコトリエンおよびサイトカインを含むメディエータの放出をもたらす（Ｊ．Ｒ．Ｇｏｒ
ｄｏｎら、１９９０年、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ、１１巻、４５８〜４６４頁
）。これらのメディエータは、血管透過性、粘液産生、気管支収縮、組織分解および炎症
を増進させ、したがって、ぜんそくおよびアレルギー性疾患の病因および症状において重
要な役割を果たす。
ＩＴＫノックアウトマウスを用いた公開データは、ＩＴＫ機能が存在しないと、多数の
記憶Ｔ細胞が産生することを示唆している（Ａ．Ｔ．Ｍｉｌｌｅｒら、２００２年、Ｔｈ
ｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１６８巻、２１６３〜２１７２頁）
。予防接種法を改善するための１つのストラテジーは、産生する記憶Ｔ細胞の数を増やす
ことである（Ｓ．Ｍ．Ｋａｅｃｈら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏ
ｇｙ、２巻、２５１〜２６２頁）。さらに、マウス中のＩＴＫを欠失させると、Ｔ細胞受
容体（ＴＣＲ）誘発増殖の低下とサイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１
０およびＩＦＮ−ｙの分泌がもたらされる（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８
４巻；６３８〜６４１（１９９９年））、Ｆｏｗｅｌｌら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１１巻、３
９９〜４０９頁（１９９９年）、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ
ｏｇｙ２巻（１２号）：１１８３〜１１８８頁（２００１年）））。アレルギー性ぜんそ
くの免疫学的症状はＩＴＫ−／−マウスにおいては弱まる。ＩＴＫ−／−マウスにおいて
、肺炎症、好酸球浸潤および粘液産生は、アレルゲンＯＶＡの挑戦に応答して劇的に低下
する（Ｍｕｅｌｌｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１７０巻：５０
５６〜５０６３頁（２００３年））。ＩＴＫはアトピー性皮膚炎にも関与している。この
遺伝子は、軽いアトピー性皮膚炎を有する対照または患者からのそれより、中程度および
／または重度のアトピー性皮膚炎を有する患者からの末梢血Ｔ細胞においてより高度に発
現すると報告されている（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｒｃ
ｈｉｖｅｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１２９巻：３２７〜
３４０頁（２００２年））。
ＲＬＫ−／−マウスからの脾細胞は、ＴＣＲの関与に応答して野生型動物によって産生
されるＩＬ−２の半分を分泌するが（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８４巻：
６３８〜６４１頁（１９９９年））、マウスにおいてＩＴＫとＲＬＫを一緒に欠失させる
と、サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＦＮ−ｙの増殖および産生を含
むＴＣＲ誘発応答の著しい阻害をもたらす（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍ
ｍｕｎｏｌｏｇｙ２巻（１２号）：１１８３〜１１８８頁（２００１年）、Ｓｃｈａｅｆ
ｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８４巻：６３８〜６４１頁（１９９９年））。ＴＣＲの関与
に続く細胞内シグナル伝達がＩＴＫ／ＲＬＫ欠失Ｔ細胞内で起こり；イノシトール三リン
酸産生、カルシウム動員、ＭＡＰキナーゼ活性化ならびに転写因子ＮＦＡＴおよびＡＰ−
１の活性化はすべて低下する（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８４巻：６３８
〜６４１頁（１９９９年）、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ２巻（１２号）：１１８３〜１１８８頁（２００１年））。
提供化合物はＩＴＫの阻害剤であり、したがって、ＩＴＫの活性に関係する１つまたは
複数の疾患を治療するのに有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は
、それを必要とする患者に本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与す
るステップを含む、ＩＴＫ媒介障害を治療するための方法を提供する。
本明細書で用いる「ＩＴＫ媒介」障害または状態という用語は、ＩＴＫまたはその変異
体が役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したが
って、本発明の他の実施形態は、ＩＴＫまたはその変異体が役割を果たすことが公知であ
る１つまたは複数の疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法に関する。具体
的には、本発明は、マスト細胞媒介状態、好塩基球媒介障害、免疫性またはアレルギー性
疾患から選択される疾患または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法であ
って、それを必要とする患者に本発明による化合物または組成物を投与することを含む方
法に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＩＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状
態であって、炎症性疾患、自己免疫性疾患、臓器および骨髄移植拒絶反応ならびにＴ細胞
媒介免疫応答またはマスト細胞媒介免疫応答に関係する他の障害を含む免疫障害である疾
患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＩＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状態で
あって、それらが、急性もしくは慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマ
チ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性大腸炎、ギランバレー症候群、クローン病、潰瘍
性大腸炎、癌、移植片対宿主拒絶反応（および他の形態の臓器または骨髄移植拒絶反応）
または紅斑性狼瘡である疾患および状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法
を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＩＴＫに関係する１つまたは複数の疾患および状態で
あって、マスト細胞誘導状態（ｄｒｉｖｅｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、好塩基球媒介障害
、可逆性閉塞性気道疾患、ぜんそく、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末梢Ｔ細胞
リンパ腫またはＨＩＶ［後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）としても公知である］である
疾患または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減させる方法を提供する。そうした状
態には、Ｒｅａｄｉｎｇｅｒら、ＰＮＡＳ１０５巻：６６８４〜６６８９頁（２００８年
）に記載されているものが含まれる。
（ｅ）ＪＡＫファミリー
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなる
チロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫは、サイトカインシグナル伝達において非
常に重要な役割を果たす。キナーゼのＪＡＫファミリーの下流基質は、転写（ＳＴＡＴ）
タンパク質のシグナル伝達物質および活性化因子を含む。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達
は、アレルギー、ぜんそく、移植片拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および
多発性硬化症などの自己免疫性疾患などの多くの異常免疫応答の媒介ならびに白血病およ
びリンパ腫などの充実性および血液系悪性腫瘍に関与している。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路に
おける薬剤介入については、［Ｆｒａｎｋ、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５巻：４３２〜４５６頁（
１９９９年）＆ Ｓｅｉｄｅｌら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９巻：２６４５〜２６５６頁（２
０００年）］に総説が記載されている。
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は広範に発現するが、ＪＡＫ３は主に造血細胞にお
いて発現する。ＪＡＫ３はもっぱら共通サイトカイン受容体γ鎖（ｙｃ）と結合し、ＩＬ
−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９およびＩＬ−１５によって活性化される。
ＩＬ−４およびＩＬ−９によって誘発されたマウスマスト細胞の増殖および生存は、実
際、ＪＡＫ３−およびｙｃ−シグナル伝達に依存することが示されている［Ｓｕｚｕｋｉ
ら、Ｂｌｏｏｄ９６巻：２１７２〜２１８０頁（２０００年）］。
感作マスト細胞の高親和性免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅ受容体の架橋結合はいくつかの血
管作用性サイトカインを含む炎症促進性メディエータの放出をもたらし、その結果、急性
アレルギー性または即時型（Ｉ型）の超過敏反応をもたらす［Ｇｏｒｄｏｎら、Ｎａｔｕ
ｒｅ３４６巻：２７４〜２７６頁（１９９０年）＆ Ｇａｌｌｉ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍ
ｅｄ．、３２８巻：２５７〜２６５頁（１９９３年）］。インビトロおよびインビボでの
ＩｇＥ受容体媒介マスト細胞応答におけるＪＡＫ３についての極めて重要な役割が確認さ
れている［Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．２５７巻：８０７〜８１３頁（１９９９年）］。さらに、ＪＡＫ３の阻害によるマス
ト細胞活性化によって媒介されるアナフィラキシーを含むＩ型超過敏反応の防止も報告さ
れている［Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４巻：２７０２８〜２７
０３８頁（１９９９年）］。ＪＡＫ３阻害剤を用いてマスト細胞を標的とすると、インビ
トロでのマスト細胞脱顆粒を調節し、インビボでのＩｇＥ受容体／抗原媒介アナフィラキ
シー反応を阻止する。
最近の研究において、免疫抑制および同種移植許容性のために、ＪＡＫ３を成功裡に標
的化したことが記載されている。この研究は、ＪＡＫ３の阻害剤を投与した際のＷｉｓｔ
ａｒ−Ｆｕｒｔｈレシピエント中の水牛の心臓同種移植片の用量依存的生存を実証してお
り、移植片対宿主拒絶反応における望ましくない免疫応答を制御する可能性を示している
［Ｋｉｒｋｅｎ、Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｐｒｏｃ．３３巻：３２６８〜３２７０頁（２００１
年）］。
ＩＬ−４媒介ＳＴＡＴリン酸化は、早期および後期の関節リウマチ（ＲＡ）に関わる機
序として関係がある。ＲＡ滑膜および滑液における炎症促進性サイトカインの上方調節は
この疾患の特徴である。ＩＬ−４／ＳＴＡＴ経路のＩＬ−４媒介活性化はヤヌスキナーゼ
（ＪＡＫ１＆３）によって媒介され、ＩＬ−４付随ＪＡＫキナーゼはＲＡ滑膜において発
現することが実証されている［Ｍｕｌｌｅｒ−Ｌａｄｎｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１
６４巻：３８９４〜３９０１頁（２０００年）］。
家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）は、ＡＬＳ患者の約１０％が冒される致命的な
神経変性障害である。ＪＡＫ３特異的阻害剤で治療することによって、ＦＡＬＳマウスの
生存率は高まった。これは、ＦＡＬＳにおいてＪＡＫ３が役割を果たしていることを示す
ものである［Ｔｒｉｅｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．
２６７巻：２２〜２５頁（２０００年）］。
転写（ＳＴＡＴ）タンパク質のシグナル伝達物質および活性化因子は、とりわけ、ＪＡ
Ｋファミリーキナーゼによって活性化される。最近の研究結果によれば、白血病の治療の
ための、特異的阻害剤でＪＡＫファミリーキナーゼを標的とすることによるＪＡＫ／ＳＴ
ＡＴシグナル経路における介入の可能性が提案されている［Ｓｕｄｂｅｃｋら、Ｃｌｉｎ
．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５巻：１５６９〜１５８２頁（１９９９年）］。ＪＡＫ３特異
性化合物は、ＪＡＫ３発現細胞系ＤＡＵＤＩ、ＲＡＭＯＳ、ＬＣ１；１９、ＮＡＬＭ−６
、ＭＯＬＴ−３およびＨＬ−６０のクローン性増殖を阻害することが示された。ＪＡＫ３
およびＴＹＫ２の阻害はＳＴＡＴ３のチロシンリン酸化を抑制し、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の
一形態である菌状息肉腫の細胞成長を阻害した。
他の実施形態によれば、本発明は、患者のＪＡＫ３媒介疾患または状態を治療するかま
たはその重篤度を軽減させる方法であって、前記患者に本発明による組成物を投与するス
テップを含む方法を提供する。
本明細書で用いる「ＪＡＫ３媒介疾患」という用語は、ＪＡＫ３キナーゼが役割を果た
すことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の
他の実施形態は、ＪＡＫ３が役割を果たすことが公知である１つまたは複数の疾患を治療
するかまたはその重篤度を軽減させる方法に関する。具体的には、本発明は、アレルギー
性またはＩ型超過敏反応、ぜんそくなどの免疫応答、移植片拒絶反応、移植片対宿主拒絶
反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症などの自己免疫性疾患、
家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）などの神経変性障害、ならびに白血病およびリン
パ腫などの充実性および血液系の悪性腫瘍から選択される疾患または状態を治療するかま
たはその重篤度を軽減させる方法であって、それを必要とする患者に本発明による組成物
を投与することを含む方法に関する。
本発明の方法による化合物および組成物は、癌、自己免疫疾患、神経変性障害もしくは
神経障害、統合失調症、骨関連疾患、肝疾患または心疾患を治療するかまたはその重篤度
を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与することができる。必
要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全身状態、感染症の重篤度、具体的な薬剤
、その投与方式などによって対象毎に変わることになる。発明の化合物は、好ましくは、
投与を容易にし投薬を均一にする投薬単位形態で処方する。本明細書で用いる「投薬単位
形態」という表現は、治療を受ける患者に適した物理的に離散した薬剤の単位を指す。し
かし、本発明の化合物および組成物の合計日用量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当
医によって判断されることになることを理解されよう。特定の任意の患者または生命体の
ための具体的な有効量レベルは、治療を受ける障害およびその障害の重篤度；使用する具
体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別
および食事；使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の期間
；使用する具体的な化合物と併用するかまたは同時に使用する薬物を含む様々な因子、な
らびに医学的技術分野で周知の同様の因子に依存することになる。本明細書で用いる「患
者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療を受ける感染症の重篤度に応じて、経口、
経直腸、非経口、嚢内、経膣、腹腔内、局所（粉剤、軟膏剤または滴下剤（ｄｒｏｐ））
、頬側で、また、経口または経鼻スプレーなどでヒトや他の動物に投与することができる
。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に対象体
重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５
ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、日に１回または複数回、経口または非経口で投与することが
できる。
経口投与用の液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイ
クロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合
物に加えて、液体剤形は、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶
媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルア
ルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジ
メチルホルムアミド、オイル（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽
油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアル
コール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物
などの可溶化剤および乳化剤などを含むことができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物
は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤も含む
ことができる。
注射用製剤、例えば滅菌した水性または油性の注射用懸濁剤は、適切な分散剤または湿
潤剤および懸濁化剤を用いて当分野の公知の技術によって処方することができる。滅菌注
射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用の液剤、
懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる
許容される媒体および溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナト
リウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用さ
れる。そのために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を用いること
ができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用物質の製剤で使用される。
注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルターで濾過するか、あるいは、使用前に滅菌
水または滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の
滅菌剤を混ぜ込むことによって滅菌することができる。
本発明の化合物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収
を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水への溶解性の低い結晶性または無定型
の物質の懸濁液を使用することによって実現することができる。化合物の吸収速度はその
溶解速度に依存する。したがってその速度は結晶サイズや結晶形態に依存する。あるいは
、非経口で投与された化合物形態の吸収を遅延させることは、それを油性媒体に溶解また
は懸濁させることによって実現される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコ
リドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させ
ることによって作製される。化合物とポリマーの比、および使用する具体的なポリマーの
特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例に
は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）が含まれる。デポー注射用処方
物は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込む
ことによっても調製される。
経直腸または経膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体である
が体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する、
ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの適切な非刺激性の賦
形剤または担体と混合することによって調製することができる。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒剤が含まれる。
そうした固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される不活性な賦
形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／また
は、ａ）フィラーすなわち増量剤、例えばでんぷん、ラクトース、スクロース、グルコー
ス、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アル
ギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤
、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタ
ピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延
剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、
例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオ
リンおよびベントナイト粘土、ならびに、ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウ
ムおよびその混合物と混合させる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、その剤形は緩衝
剤を含むこともできる。
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレング
リコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして
用いることもできる。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、腸溶
コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシ
ェルを用いて調製することができる。それらは、任意選択で乳白剤を含むことができ、ま
た、任意選択で遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけか、またはそ
れを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には
、高分子物質およびワックスが含まれる。同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖な
らびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラ
チンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。
活性化合物は、上記したような１つまたは複数の賦形剤でマイクロカプセル化した形態
であってもよい。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、腸溶コー
ティング、放出制御コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコ
ーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性
化合物を、スクロース、ラクトースまたはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤
と混合することができる。そうした剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の
他の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースのような錠剤化用滑
剤および他の錠剤化用助剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、そ
の剤形は緩衝剤を含むこともできる。それらは任意選択で乳白剤を含むことができ、また
、任意選択で遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけを放出するか、
またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物
の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム
剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。活性成
分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、必要に応じて任意の所要保存剤または緩
衝剤と混合する。眼科用処方物、点耳剤および点眼剤も考えられ、これらも本発明の範囲
内である。さらに、本発明は、身体に化合物を制御放出するという追加的な利点を有する
経皮パッチ剤の使用を考慮する。そうした剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分
散させて調製することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物フラックスを増
大させることもできる。その速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリッ
クスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
一実施形態によれば、本発明は、生物学的試料におけるタンパク質キナーゼ活性を阻害
する方法であって、前記生物学的試料を本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と
接触させるステップを含む方法に関する。
他の実施形態によれば、本発明は、生物学的試料におけるＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、Ｅ
ｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の活性
を阻害する方法であって、前記生物学的試料を本発明の化合物または前記化合物を含む組
成物と接触させるステップを含む方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、生物学
的試料におけるＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよ
び／またはＪＡＫ３またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記生
物学的試料を本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む
方法に関する。
本明細書で用いる「生物学的試料」という用語は、これらに限定されないが、細胞培養
物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾
液、尿、糞便、***、涙液または他の体液もしくはその抽出物を含む。
生物学的試料におけるタンパク質キナーゼ、またはＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ
３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３もしくはその変異体から選択さ
れるタンパク質キナーゼの活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そう
した目的の例は、これらに限定されないが、輸血、臓器移植、生物学的試料の保管および
生物学的アッセイを含む。
本発明の他の実施形態は、患者のタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、前
記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に
関する。
他の実施形態によれば、本発明は、患者のＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、Ｅｒ
ｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体の１つまたは複数の活
性を阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を
投与するステップを含む方法に関する。特定の実施形態によれば、本発明は、患者のＥｒ
ｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３
またはその変異体の１つまたは複数の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記患者
に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する
。他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ
２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣキナーゼおよび／またはＪＡＫ３またはその変異体
の１つまたは複数によって媒介される障害を治療する方法であって、前記患者に本発明に
よる化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供す
る。そうした障害を以下に詳細に記載する。
治療を受ける具体的な状態または疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与さ
れる追加の治療薬も本発明の組成物中に存在していてよい。本明細書で用いる、特定の疾
患または状態を治療するために通常投与される追加の治療薬は、「治療を受ける疾患また
は状態に適切である」ことが公知であるものである。
例えば、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を、増殖性疾患および癌
を治療するための化学療法薬と併用して投与する。公知の化学療法薬の例には、これらに
限定されないが、とりわけ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ、デキサメタゾン、ビンクリスチン、
シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、
白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビン
ブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシ
ン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）、
メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、ト
リメトレキサート、メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）、シクロスポリン、ダウノルビシ
ン、テニポシド、アンフォテリシン、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル）、５−フ
ルオロウラシル、カンプトセシン（ｃａｍｐｔｈｏｔｈｅｃｉｎ）、シスプラチン、メト
ロニダゾールおよび Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）が含まれる。他の実施形態では、本発明の
化合物を、ＡｖａｓｔｉｎまたはＶＥＣＴＩＢＩＸなどの生物剤と併用して投与する。
特定の実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を、アバレ
リックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、ア
ルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザ
シチジン、ＢＣＧライブ、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、フルオロウラシル
、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシ
タビン、カンプトセシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコクシブ、セツキシマブ
、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、
ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラ
ゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸
ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、エストラムスチ
ン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリ
ジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、
酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イダルビシン
、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロン
α−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリ
ド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン
、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、
ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、オファツムマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａ
ｂ）、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロ
ネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド・
二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウ
ム、プロカルバジン、キナクリ、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソ
ラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモ
ゾロマイド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオ
テパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴ
ＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレル
ビン、ゾレドロネートまたはゾレドロン酸のいずれか１つまたは複数から選択される抗増
殖剤または化学療法薬と併用して投与する。
本発明の阻害剤とやはり併用できる他の薬剤の例には、これらに限定されないが：塩酸
ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））およびリバスティグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登
録商標））などのアルツハイマー病のための治療；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカ
ポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフ
ェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）およびアマンタジンなどのパーキンソン病の
ための治療；βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ
（登録商標））、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））およびミトキサン
トロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤；アルブテロールおよびモンテ
ルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））などのぜんそくのための治療；ｚｙｐｒｅ
ｘａ、リスパダール、ｓｅｒｏｑｕｅｌおよびハロペリドールなどの統合失調症を治療す
るための薬剤；コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン
、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症薬；シクロスポリン、タクロ
リムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステ
ロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリンおよ
びスルファサラジンなどの免疫調節薬および免疫抑制薬；アセチルコリンエステラーゼ阻
害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん剤、イオンチャンネルブロッカー、
リルゾールおよび抗パーキンソン病薬などの神経栄養因子；β−ブロッカー、ＡＣＥ阻害
剤、利尿薬、硝酸薬、カルシウムチャンネルブロッカーおよびスタチンなどの循環器疾患
を治療するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび
抗ウイルス薬などの肝疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病薬およ
び成長因子などの血液障害を治療するための薬剤；ならびに、γグロブリンなどの免疫不
全障害を治療するための薬剤が含まれる。
特定の実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、モノク
ローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と併用して投与される。
これらの追加の薬剤は、複数投薬レジメンの一部として、本発明の化合物含有組成物と
は別個に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中に本発明の化
合物と一緒に混合された単一剤形の一部であってよい。複数投薬レジメンの一部として投
与する場合、２つの活性薬剤を、同時か、逐次的か、または互いにある時間内、通常互い
に５時間以内で提供することができる。
本明細書で用いる「併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」、「併用した（ｃｏｍｂｉｎｅ
ｄ）」という用語および関連する用語は、本発明による治療薬の同時または逐次的投与を
指す。例えば、本発明の化合物は、別個の単位剤形かまたは単一の単位剤形に一緒にして
、同時または逐次的に別の治療薬と共に投与することができる。したがって、本発明は、
提供化合物、追加の治療薬および薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む単一
単位剤形を提供する。
担体材料と一緒にして単一剤形を形成させることができる、本発明の化合物と追加の治
療薬の両方の量（上記したような追加の治療薬を含む組成物における））は、治療を受け
る宿主および具体的な投与方式によって変わることになる。好ましくは、本発明の組成物
を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与できるように
処方すべきである。
追加の治療薬を含む組成物では、その追加の治療薬と本発明の化合物は相乗的に作用す
る。したがって、そうした組成物における追加の治療薬の量は、その治療薬だけを使用す
る単剤治療で必要とされる量より少なくなる。そうした組成物では、０．０１〜１０００
μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の追加の治療薬を投与することができる。
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として
含む組成物で通常投与される量以下となる。本発明で開示する組成物中の追加の治療薬の
量は、その薬剤を唯一の治療用活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％
〜１００％となることが好ましい。
本発明の化合物またはその医薬組成物は、人工器官、人工弁、代用血管、ステントおよ
びカテーテルなどの埋め込み型医療用具をコーティングするための組成物中に混ぜ込むこ
ともできる。例えば、再狭窄（損傷後、血管壁が再度狭まること）を克服するために血管
ステントが使用される。しかし、ステントまたは他の埋め込み型用具を使用する患者は、
血栓形成または血小板活性化の危険を冒すことになる。キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許
容される組成物でプレコーティングすることによって、これらの望ましくない影響を防止
するかまたはそれを緩和することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋め込
み型用具は本発明の別の実施形態である。
５．プローブ化合物
特定の態様では、本発明の化合物を検出可能部分につなぎ止めて（ｔｅｔｈｅｒ）プロ
ーブ化合物を形成させることができる。一態様では、本発明のプローブ化合物は、本明細
書で説明する式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの不可逆性タンパク質キナーゼ阻害剤、検出可能部分
および阻害剤を検出可能部分と結合させるつなぎ止め部分（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ）を含む
。
いくつかの実施形態では、本発明のそうしたプローブ化合物は、二価のつなぎ止め部分
−Ｔ−によって、検出可能部分Ｒｔにつなぎ止められた提供される式Ｉ−ａまたはＩ−ｂ
の化合物を含む。つなぎ止め部分は、環Ａ、環ＢまたはＲ１を介して式Ｉ−ａまたはＩ−
ｂの化合物と結合させることができる。当業者は、つなぎ止め部分がＲ１と結合した場合
、Ｒ１はＲ１’として示される二価の弾頭基であることを理解されよう。特定の実施形態
では、提供されるプローブ化合物は、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩＩ−
ａまたはＶＩＩ−ｂ：

のいずれかから選択される。
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、ｍ、ｐ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｖ、Ｗ１およびＷ２のそれぞれは、
式Ｉ−ａおよびＩ−ｂに関して上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明する
通りであり、Ｒ１’は二価の弾頭基であり、Ｔは二価のつなぎ止め部分であり；Ｒｔは検
出可能部分である）
いくつかの実施形態では、Ｒｔは、一次標識または二次標識から選択される検出可能部
分である。特定の実施形態では、Ｒｔは、蛍光標識（例えば、蛍光染料またはフルオロフ
ォア）、質量タグ（ｍａｓｓ−ｔａｇ）、化学発光基、発色団、高電子密度基またはエネ
ルギー移動剤から選択される検出可能部分である。
本明細書で用いる「検出可能部分」という用語は、「標識」および「リポーター」とい
う用語と互換的に使用され、検出することができる任意の部分、例えば一次標識および二
次標識に関係する。検出可能部分の存在は、検討中の系の検出可能部分を定量化する（絶
対的、概略的または相対的に）方法を用いて測定することができる。いくつかの実施形態
では、そうした方法は当業者に周知であり、それらには、リポーター部分（例えば、標識
、染料、光架橋剤、細胞毒性化合物、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、
抗体または抗体断片、生体材料、ナノ粒子、スピン標識、フルオロフォア、金属含有部分
、放射性部分、量子ドット、新規な官能基、他の分子と共有結合的に結合するかまたは非
共有結合的に相互作用する基、光ケージ（ｐｈｏｔｏｃａｇｅｄ）部分、化学線励起性部
分、リガンド、光異性化性部分、ビオチン、ビオチン類似体（例えば、ビオチンスルホキ
シド）、重原子を組み込んでいる部分、化学的開裂性基、光開裂性基、レドックス活性剤
、同位体的に標識化された部分、生物物理学的プローブ、リン光性基、化学発光基、高電
子密度基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー移動剤、生物学的活性剤、検出可能な標
識および上記の任意の組合せ）を定量化する任意の方法が含まれる。
放射性同位元素（例えば、三重水素、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１４Ｃ、１２３Ｉ、１
２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉ）、これらに限定されないが、安定な同位元素（例えば
、１３Ｃ、２Ｈ、１７Ｏ、１８Ｏ、１５Ｎ、１９Ｆおよび１２７Ｉ）を含む質量タグ、陽
電子放出同位元素（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎ、１２４Ｉおよび１５Ｏ）および蛍
光標識などの一次標識は、さらに改変することなく検出可能なシグナル発生型リポーター
基である。検出可能部分は、これらに限定されないが、蛍光発光、陽電子放出型断層撮影
、ＳＰＥＣＴ医用画像法、化学発光、電子スピン共鳴、紫外線／可視吸光度スペクトル、
質量分析、核磁気共鳴、磁気共鳴、フローサイトメトリー、オートラジオグラフィー、シ
ンチレーション計数法、ホスホイメージング法および電気化学的方法を含む方法で分析す
ることができる。
本明細書で用いる「二次標識」という用語は、検出可能なシグナルを生成するのに第２
の中間体の存在を必要とするビオチンや様々なタンパク質抗原などの部分を指す。ビオチ
ンについては、その二次中間体はストレプトアビジン−酵素複合体を含むことができる。
抗原標識については、二次中間体は抗体−酵素複合体を含むことができる。非放射性蛍光
共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の過程でエネルギーを別の基に移動させ、第２の基が検
出されるシグナルを生成するので、いくつかの蛍光基は二次標識として作用する。
本明細書で用いる「蛍光標識」、「蛍光染料」および「フルオロフォア」という用語は
、所定の励起波長で光エネルギーを吸収し、別の波長で光エネルギーを放出する部分を指
す。蛍光標識の例には、これらに限定されないが：Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ染料（Ａｌｅ
ｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３
２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌ
ｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡ
ｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ染料（ＢＯＤＩ
ＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯ
ＤＩＰＹ４９３／５０３、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、
ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９
１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミ
ン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロ
ー、クマリン３４３、シアニン染料（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダン
シル、Ｄａｐｏｘｙｌ、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’
−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリトロシン、フルオレセ
イン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ
８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフト
フルオレセイン、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ５００、
Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ５１４、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ロ
ーダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、Ｒｈｏｄｏｌ
Ｇｒｅｅｎ、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テト
ラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、
Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ−Ｘ、５（６）−カルボキシフルオレセイン、
２，７−ジクロロフルオレセイン、Ｎ，Ｎ−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−
３，４：９，１０−ペリレンビス（ジカルボキシイミド、ＨＰＴＳ、エチルエオシン、Ｄ
Ｙ−４９０ＸＬ ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、ＤＹ−４８５ＸＬ ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、Ａ
ｄｉｒｏｎｄａｃｋ Ｇｒｅｅｎ５２０、ＡＴＴＯ４６５、ＡＴＴＯ４８８、ＡＴＴＯ４
９５、ＹＯＹＯ−１，５−ＦＡＭ、ＢＣＥＣＦ、ジクロロフルオレセイン、ローダミン１
１０、ローダミン１２３、ＹＯ−ＰＲＯ−１、ＳＹＴＯＸ Ｇｒｅｅｎ、Ｓｏｄｉｕｍ
Ｇｒｅｅｎ、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｉ、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５００、ＦＩＴＣ、Ｆ
ｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、フルオロエメラルド、ＹｏＹｏ−１ ｓｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ
−１ ｄｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１、ＳＹＴＯ ＲＮＡＳｅｌｅｃｔ、Ｄｉｖｅｒｓａ Ｇ
ｒｅｅｎ−ＦＰ、ドラゴングリーン、ＥｖａＧｒｅｅｎ、Ｓｕｒｆ Ｇｒｅｅｎ ＥＸ、
スペクトルグリーン、ＮｅｕｒｏＴｒａｃｅ５００５２５、ＮＢＤ−Ｘ、ＭｉｔｏＴｒａ
ｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ ＦＭ、ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ ＤＮＤ−２６、Ｃ
ＢＱＣＡ、ＰＡ−ＧＦＰ（ポスト活性化）、ＷＥＧＦＰ（ポスト活性化）、ＦｌＡＳＨ−
ＣＣＸＸＣＣ、単量体アザミグリーン、アザミグリーン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）
、ＥＧＦＰ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ Ｔｓｉｅｎ ２００３）、ＥＧＦＰ（Ｐａｔｔｅｒｓｏ
ｎ ２００１）、カエデグリーン、７−ベンジルアミノ−４−ニトロベンズ−２−オキサ
−１，３−ジアゾール、Ｂｅｘｌ、ドキソルビシン、ルミオグリーンおよびＳｕｐｅｒＧ
ｌｏ ＧＦＰが含まれる。
本明細書で用いる「質量タグ」という用語は、質量分析（ＭＳ）検出技術を用いてその
質量によって独自の検出可能部分を指す。質量タグの例には、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ
−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イ
ソニペコチン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェ
ノキシル）］メチルアセトフェノンおよびその誘導体などのエレクトロフォア（ｅｌｅｃ
ｔｒｏｐｈｏｒｅ）放出タグが含まれる。これらの質量タグの合成および有用性について
は、米国特許第４，６５０，７５０号、同第４，７０９，０１６号、同第５，３６０，８
１９１号、同第５，５１６，９３１号、同第５，６０２，２７３号、同第５，６０４，１
０４号、同第５，６１０，０２０号および同第５，６５０，２７０号に記載されている。
質量タグの他の例には、これらに限定されないが、ヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチ
ド、様々な長さおよび塩基組成のオリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴサッカリ
ドおよび様々な長さとモノマー組成の他の合成ポリマーが含まれる。適切な質量範囲（１
００〜２０００ダルトン）の中性のものおよび荷電したもの両方の多種多様の有機分子（
生体分子または合成化合物）も質量タグとして使用することができる。安定した同位元素
（例えば、１３Ｃ、２Ｈ、１７Ｏ、１８Ｏおよび１５Ｎ）も質量タグとして使用すること
ができる。
本明細書で用いる「化学発光基」という用語は、化学反応の結果として熱を加えること
なく光を放出する基を指す。一例として、ルミノール（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−
１，４−フタラジンジオン）は、塩基および金属触媒の存在下で、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２
）のような酸化剤と反応して励起状態の生成物（３−アミノフタレート、３−ＡＰＡ）を
生成する。
本明細書で用いる「発色団」という用語は、可視波長、ＵＶ波長またはＩＲ波長の光を
吸収する分子を指す。
本明細書で用いる「染料」という用語は、発色団を含む可溶性の着色物質を指す。
本明細書で用いる「高電子密度基」という用語は、電子ビームを浴びたとき電子を散乱
させる基を指す。そうした基には、これらに限定されないが、モリブデン酸アンモニウム
、次硝酸ビスマス、ヨウ化カドミウム、カルボヒドラジド、塩化第二鉄六水和物、ヘキサ
メチレンテトラミン、無水三塩化インジウム、硝酸ランタン、酢酸鉛三水和物、クエン酸
鉛三水和物、硝酸鉛、過ヨウ素酸、リンモリブデン酸、リンタングステン酸、フェリシア
ン化カリウム、フェロシアン化カリウム、ルテニウムレッド、硝酸銀、「強い」プロテイ
ン銀（Ａｇアッセイ：８．０〜８．５％）、テトラフェニルポルフィン銀（Ｓ−ＴＰＰＳ
）、塩化金酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウム、硝酸タリウム、チオセミカルバジ
ド（ＴＳＣ）、酢酸ウラニル、硝酸ウラニルおよび硫酸バナジルが含まれる。
本明細書で用いる「エネルギー移動剤」という用語は、別の分子にエネルギーを供与す
るかそれからエネルギーを受け取る分子を指す。一例として、蛍光共鳴エネルギー移動（
ＦＲＥＴ）は、それによって蛍光供与体分子の励起状態エネルギーが非放射活性的に非励
起受容体分子へ移動し、次いで、より長い波長で供与されたエネルギーを蛍光的に発する
双極子−双極子結合過程である。
本明細書で用いる「重原子を組み込んでいる部分」という用語は、一般に炭素より重い
原子のイオンを組み込んでいる基を指す。いくつかの実施形態では、そうしたイオンまた
は原子には、これらに限定されないが、ケイ素、タングステン、金、鉛およびウランが含
まれる。
本明細書で用いる「光親和性標識」という用語は、光に曝露されると、ある分子（それ
に対して標識が親和力を有する）と結合を形成する基を有する標識を指す。
本明細書で用いる「光ケージ部分」という用語は、特定の波長で照射すると共有結合的
または非共有結合的に他のイオンまたは分子と結合する基を指す。
本明細書で用いる「光異性化性部分」という用語は、光を照射すると、１つの異性体か
ら別の異性体に変化する基を指す。
本明細書で用いる「放射性部分」という用語は、その原子核が、自然発生的にα粒子、
β粒子またはγ粒子などの放射線を発する基を指す；ここで、α粒子はヘリウムの原子核
であり、β粒子は電子であり、γ粒子は高エネルギー光子である。
本明細書で用いる「スピン標識」という用語は、いくつかの実施形態では電子スピン共
鳴分光法によって検出され、他の実施形態では別の分子と結合する不対電子スピン（すな
わち、安定なパラ磁性基）を示す原子または原子のグループを含む分子を指す。そうした
スピン−標識分子には、これらに限定されないが、ニトリルラジカルおよびニトロキシド
が含まれ、いくつかの実施形態では、それらは一重スピン標識または二重スピン標識であ
る。
本明細書で用いる「量子ドット」という用語は、いくつかの実施形態では、近赤外で検
出され、著しく高い量子収量を有する（すなわち、弱い照射で非常に高い輝度をもたらす
）コロイド状半導体ナノ結晶を指す。
当業者は、検出可能部分が適切な置換基を介して提供化合物と結合できることを理解さ
れよう。本明細書で用いる「適切な置換基」という用語は、検出可能部分と共有結合的に
結合できる部分を指す。そうした部分は当業者に周知であり、これらには、若干挙げると
、例えばカルボキシレート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含
む基が含まれる。そうした部分は、提供化合物と直接結合していても、また、二価の飽和
または不飽和炭化水素鎖などのつなぎ止め部分を介していてもよいことを理解されよう。
いくつかの実施形態では、検出可能部分は、提供化合物とクリック化学によって結合す
る。いくつかの実施形態では、そうした部分は、任意選択で銅触媒の存在下、アルキンと
のアジドの１，３−付加環化によって結合する。クリック化学を用いる方法は当業界で公
知であり、それらには、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ
．２００２年、４１巻、２５９６〜９９頁およびＳｕｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ
Ｃｈｅｍ．、２００６年、１７巻、５２〜５７頁に記載されているものが含まれる。いく
つかの実施形態では、クリックレディ（ｃｌｉｃｋ ｒｅａｄｙ）阻害剤部分が提供され
、クリックレディ−Ｔ−Ｒｔ部分と反応する。本明細書で用いる「クリックレディ」とい
う用語は、クリック化学反応で使用するためのアジドまたはアルキンを含む部分を指す。
いくつかの実施形態では、クリックレディ阻害剤部分はアジドを含む。特定の実施形態で
は、クリックレディ−Ｔ−Ｒｔ部分は、銅を用いないクリック化学反応において使用する
ための歪みシクロオクチンを含む（例えば、Ｂａｓｋｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ２００７年、１０４巻、１６７９３〜１６７９７頁に記載されてい
る方法を用いて）。
特定の実施形態では、クリックレディ阻害剤部分は以下の式のうちの１つである：

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒｙ、Ｒｖ、ｐ、Ｒｘおよびｍは、式Ｉに関して上記
に定義し、本明細書で説明する通りであり、ｑは１、２または３である）
クリックレディ阻害剤の例には：

が含まれる。
いくつかの実施形態では、クリックレディ−Ｔ−Ｒｔ部分は以下の式のものである。

クリックレディ阻害剤部分とクリックレディ−Ｔ−Ｒｔ部分が［２＋３］付加環化を介
して結合する反応の例は以下の通りである：

いくつかの実施形態では、その検出可能部分Ｒｔは、標識、染料、光架橋剤、細胞毒性
化合物、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、抗体もしくは抗体断片、生体
材料、ナノ粒子、スピン標識、フルオロフォア、金属含有部分、放射性部分、量子ドット
、新規な官能基、共有結合的にまたは非共有結合的に他の分子と相互作用する基、光ケー
ジ部分、化学線励起性部分、リガンド、光異性化性部分、ビオチン、ビオチン類似体（例
えば、ビオチンスルホキシド）、重原子を組み込んでいる部分、化学的開裂性基、光開裂
性基、レドックス活性剤、同位体的に標識化された部分、生物物理学的プローブ、リン光
性基、化学発光基、高電子密度基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー移動剤、生物学
的活性剤、検出可能な標識またはその組合せから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒｔはビオチンまたはその類似体である。特定の実施形態で
は、Ｒｔはビオチンである。他の特定の実施形態では、Ｒｔはビオチンスルホキシドであ
る。
他の実施形態では、Ｒｔはフルオロフォアである。他の実施形態では、フルオロフォア
は、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ染料（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕ
ｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘ
ａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３
、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、Ａ
ＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ染料（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩ
ＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ４９３／５０３、ＢＯＤＩＰＹ５３０
／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５
７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰ
Ｙ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ
）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン染料（Ｃｙ３、
Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、Ｄａｐｏｘｙｌ、ジアルキルアミノクマ
リン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲ
Ｆ、エオシン、エリトロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙ
ｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マ
リーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ４
８８、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ５００、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ５１４、Ｐａｃｉｆ
ｉｃ Ｂｌｕｅ、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリ
ーン、ローダミンレッド、Ｒｈｏｄｏｌ Ｇｒｅｅｎ、２’，４’，５’，７’−テトラ
−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシ
テトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ−Ｘ
、５（６）−カルボキシフルオレセイン、２，７−ジクロロフルオレセイン、Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４：９，１０−ペリレンビス（ジカルボキ
シイミド、ＨＰＴＳ、エチルエオシン、ＤＹ−４９０ＸＬ ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、ＤＹ
−４８５ＸＬ ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、Ａｄｉｒｏｎｄａｃｋ Ｇｒｅｅｎ５２０、ＡＴ
ＴＯ４６５、ＡＴＴＯ４８８、ＡＴＴＯ４９５、ＹＯＹＯ−１，５−ＦＡＭ、ＢＣＥＣＦ
、ジクロロフルオレセイン、ローダミン１１０、ローダミン１２３、ＹＯ−ＰＲＯ−１、
ＳＹＴＯＸ Ｇｒｅｅｎ、Ｓｏｄｉｕｍ Ｇｒｅｅｎ、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｉ、Ａｌ
ｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５００、ＦＩＴＣ、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、フルオロエメラル
ド、ＹｏＹｏ−１ ｓｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１ ｄｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１、ＳＹＴＯ
ＲＮＡＳｅｌｅｃｔ、Ｄｉｖｅｒｓａ Ｇｒｅｅｎ−ＦＰ、ドラゴングリーン、ＥｖａＧ
ｒｅｅｎ、Ｓｕｒｆ Ｇｒｅｅｎ ＥＸ、スペクトルグリーン、ＮｅｕｒｏＴｒａｃｅ５
００５２５、ＮＢＤ−Ｘ、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ ＦＭ、ＬｙｓｏＴｒａ
ｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ ＤＮＤ−２６、ＣＢＱＣＡ、ＰＡ−ＧＦＰ（ポスト活性化）、Ｗ
ＥＧＦＰ（ポスト活性化）、ＦｌＡＳＨ−ＣＣＸＸＣＣ、単量体アザミグリーン、アザミ
グリーン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＥＧＦＰ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ Ｔｓｉｅｎ
２００３）、ＥＧＦＰ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ ２００１）、カエデグリーン、７−ベンジ
ルアミノ−４−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール、Ｂｅｘｌ、ドキソルビ
シン、ルミオグリーンまたはＳｕｐｅｒＧｌｏ ＧＦＰから選択される。
上記で概略述べたように、提供されるプローブ化合物は、不可逆的阻害剤を検出可能部
分と結合させるつなぎ止め部分−Ｔ−を含む。本明細書で用いる「つなぎ止める」または
「つなぎ止め部分」という用語は、任意の二価の化学スペーサーを指し、それらには、こ
れらに限定されないが、共有結合、ポリマー、水溶性ポリマー、任意選択で置換されたア
ルキル、任意選択で置換されたヘテロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアル
キル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任
意選択で置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロ
アルキルアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリ
ール、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルアルケニルアルキル、任意選択で置換
されたアミド部分、エーテル部分、ケトン部分、エステル部分、任意選択で置換されたカ
ルバメート部分、任意選択で置換されたヒドラゾン部分、任意選択で置換されたヒドラジ
ン部分、任意選択で置換されたオキシム部分、ジスルフィド部分、任意選択で置換された
イミン部分、任意選択で置換されたスルホンアミド部分、スルホン部分、スルホキシド部
分、チオエーテル部分またはその任意の組合せが含まれる。
いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は、共有結合、ポリマー、水溶性ポリ
マー、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたヘテロアルキル、任意選択
で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で
置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル
アルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、お
よび任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルアルケニルアルキルから選択される。い
くつかの実施形態では、つなぎ止め部分は任意選択で置換された複素環である。他の実施
形態では、複素環は、アジリジン、オキシラン、エピスルフィド、アゼチジン、オキセタ
ン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピラゾール
、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾ
ール、オキシレン、チアゾール、イオチアゾール、ジチオラン、フラン、チオフェン、ピ
ペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピリジン、ピラン、チアピラン（ｔｈｉａｐｙ
ｒａｎｅ）、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、オキサジン、チアジン、
ジチアンおよびジオキサンから選択される。いくつかの実施形態では、複素環はピペラジ
ンである。他の実施形態では、つなぎ止め部分は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２
、アルキル、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２で任意選択で置換されている。他の実施形態では
、水溶性ポリマーはＰＥＧ基である。
他の実施形態では、つなぎ止め部分は、検出可能部分とタンパク質キナーゼ阻害剤部分
との間に十分な空間的隔たりを提供する。他の実施形態では、つなぎ止め部分は安定であ
る。さらに他の実施形態では、つなぎ止め部分は、検出可能部分の応答に実質的に影響を
及ぼさない。他の実施形態では、つなぎ止め部分は、プローブ化合物に化学的安定性を提
供する。他の実施形態では、つなぎ止め部分はプローブ化合物に十分な溶解性を提供する
。
いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーなどのつなぎ止め部分−Ｔ−は一方の末端で
、提供される不可逆的阻害剤と結合し、他方の末端で検出可能部分Ｒｔと結合する。他の
実施形態では、水溶性ポリマーは、提供される不可逆的阻害剤の官能基または置換基を介
して結合する。他の実施形態では、水溶性ポリマーは、リポーター部分の官能基または置
換基を介して結合する。
いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−のために使用される親水性ポリマーの
例には、これらに限定されないが：ポリアルキルエーテルおよびアルコキシで封鎖された
その類似体（例えば、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレン／プロピレン
グリコール、およびメトキシまたはエトキシで封鎖されたその類似体、ポリオキシエチレ
ングリコール、後者はポリエチレングリコールすなわちＰＥＧとしても公知である）；ポ
リビニルピロリドン；ポリビニルアルキルエーテル；ポリオキサゾリン、ポリアルキルオ
キサゾリンおよびポリヒドロキシアルキルオキサゾリン；ポリアクリルアミド、ポリアル
キルアクリルアミドおよびポリヒドロキシアルキルアクリルアミド（例えば、ポリヒドロ
キシプロピルメタクリルアミドおよびその誘導体）；ポリヒドロキシアルキルアクリレー
ト；ポリシアル酸およびその類似体、親水性ペプチド配列；デキストランおよびデキスト
ラン誘導体、例えばカルボキシメチルデキストラン、硫酸デキストラン、アミノデキスト
ランを含むポリサッカリドおよびその誘導体；セルロースおよびその誘導体、例えばカル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース；キチンおよびその誘導体、例
えばキトサン、スクシニルキトサン、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサ
ン；ヒアルロン酸およびその誘導体；でんぷん；アルギン酸塩；コンドロイチン硫酸；ア
ルブミン；プルランおよびカルボキシメチルプルラン；ポリアミノ酸およびその誘導体、
例えばポリグルタミン酸、ポリリシン、ポリアスパラギン酸、ポリアスパルトアミド；無
水マレイン酸コポリマー、例えば：スチレン無水マレイン酸コポリマー、ジビニルエチル
エーテル無水マレイン酸コポリマー；ポリビニルアルコール；そのコポリマー、そのター
ポリマー、その混合物ならびに上記化合物の誘導体が含まれる。他の実施形態では、水溶
性ポリマーは、これらに限定されないが、線状、フォーク状または分岐状を含む任意の構
造形態である。他の実施形態では、多官能性ポリマー誘導体には、これらに限定されない
が、２つの末端を有し、それぞれの末端が同じかまたは異なる官能基と結合した線状ポリ
マーが含まれる。
いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーはポリ（エチレングリコール）部分を含む。
他の実施形態では、そのポリマーの分子量は、これらに限定されないが、約１００Ｄａ〜
約１００，０００Ｄａまたはそれ以上を含む広い範囲にわたる。さらに他の実施形態では
、ポリマーの分子量は、これらに限定されないが、約１００，０００Ｄａ、約９５，００
０Ｄａ、約９０，０００Ｄａ、約８５，０００Ｄａ、約８０，０００Ｄａ、約７５，００
０Ｄａ、約７０，０００Ｄａ、約６５，０００Ｄａ、約６０，０００Ｄａ、約５５，００
０Ｄａ、約５０，０００Ｄａ、約４５，０００Ｄａ、約４０，０００Ｄａ、約３５，００
０Ｄａ、３０，０００Ｄａ、約２５，０００Ｄａ、約２０，０００Ｄａ、約１５，０００
Ｄａ、約１０，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、
約６，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約２，０
００Ｄａ、約１，０００Ｄａ、約９００Ｄａ、約８００Ｄａ、約７００Ｄａ、約６００Ｄ
ａ、約５００Ｄａ、約４００Ｄａ、約３００Ｄａ、約２００Ｄａおよび約１００Ｄａを含
む約１００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分
子量は約１００Ｄａ〜５０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分
子量は約１００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分
子量は約１，０００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマー
の分子量は約５，０００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリ
マーの分子量は約１０，０００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では
、ポリ（エチレングリコール）分子は分岐ポリマーである。他の実施形態では、分枝鎖Ｐ
ＥＧの分子量は、これらに限定されないが、約１００，０００Ｄａ、約９５，０００Ｄａ
、約９０，０００Ｄａ、約８５，０００Ｄａ、約８０，０００Ｄａ、約７５，０００Ｄａ
、約７０，０００Ｄａ、約６５，０００Ｄａ、約６０，０００Ｄａ、約５５，０００Ｄａ
、約５０，０００Ｄａ、約４５，０００Ｄａ、約４０，０００Ｄａ、約３５，０００Ｄａ
、約３０，０００Ｄａ、約２５，０００Ｄａ、約２０，０００Ｄａ、約１５，０００Ｄａ
、約１０，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約６
，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約２，０００
Ｄａおよび約１，０００Ｄａを含む約１，０００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａである。い
くつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄ
ａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約４
０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約５，００
０Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は
、約５，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａである。実質的に水溶性の骨格鎖についての上
記リストは決して包括的なものではなく単に例示のためであり、いくつかの実施形態では
、上記した品質を有するポリマー材料は、本明細書で説明する方法および組成物で使用す
るのに適している。
当業者は、−Ｔ−ＲｔがＲ１弾頭基を介して式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物と結合して
いる場合、得られるつなぎ止め部分はＲ１弾頭基を含むことを理解されよう。本明細書で
用いる「弾頭基を含む」という語句は、式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの−Ｒ１’−Ｔ−によって
形成されたつなぎ止め部分が、弾頭基で置換されているかまたはつなぎ止め部分内に組み
込まれたそうした弾頭基を有することを意味する。例えば、−Ｒ１’−Ｔ−によって形成
されたつなぎ止め部分は−Ｌ−Ｙ弾頭基（そうした基は本明細書で説明する通りである）
で置換されていてよい。あるいは、−Ｒ１’−Ｔ−によって形成されたつなぎ止め部分は
、つなぎ止め部分内に組み込まれた弾頭基の適切な特性を有する。例えば、−Ｒ１’−Ｔ
−によって形成されたつなぎ止め部分は、一緒になって、本発明によるタンパク質キナー
ゼを共有結合的に改変することができる部分をもたらす、１つまたは複数の不飽和単位お
よび任意選択の置換基および／またはヘテロ原子を含むことができる。そうした−Ｒ１−
Ｔ−つなぎ止め部分を以下に示す。
いくつかの実施形態では、−Ｒ１’−Ｔ−つなぎ止め部分のメチレン単位を、二価の−
Ｌ−Ｙ’−部分で置き換えて式Ｖ−ａ−ｉｉｉまたはＶ−ｂ−ｉｉｉの化合物を得る：

（式中、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｐ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｖ、Ｗ１、Ｗ２、Ｔ、Ｌ、Ｙ’およびＲｔ
のそれぞれは、上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明する通りであり、Ｙ
’は、上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明するＹ基の二価のバージョン
である）
いくつかの実施形態では、−Ｒ１’−Ｔ−つなぎ止め部分のメチレン単位を、−Ｌ（Ｙ
）−部分で置き換えて式Ｖ−ａ−ｉｖまたはＶ−ｂ−ｉｖの化合物を得る：

（式中、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｐ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｖ、Ｗ１、Ｗ２、Ｔ、Ｌ、ＹおよびＲｔの
それぞれは、上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明した通りである）
いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分をＬ−Ｙ部分で置換して式Ｖ−ａ−ｖまたは
Ｖ−ｂ−ｖの化合物を得る：

（式中、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｐ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｖ、Ｗ１、Ｗ２、Ｔ、Ｌ、ＹおよびＲｔの
それぞれは、上記に定義し、本明細書の部類および下位部類で説明した通りである）
特定の実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は以下の構造の１つを有する：

いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は以下の構造を有する：

他の実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は以下の構造を有する：

特定の他の実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は以下の構造を有する：

さらに他の実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は以下の構造を有する：

いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ−は以下の構造を有する：

いくつかの実施形態では、−Ｔ−Ｒｔは以下の構造のものである：

他の実施形態では、−Ｔ−Ｒｔは以下の構造のものである：

特定の実施形態では、−Ｔ−Ｒｔは以下の構造のものである：

いくつかの実施形態では、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩＩ−ａまたは
ＶＩＩ−ｂのプローブ化合物は表５の任意の化合物から誘導される。
特定の実施形態では、プローブ化合物は以下の構造のうちの１つである：

多くの−Ｔ−Ｒｔ試薬が市販されていることを理解されよう。例えば、多くのビオチン
化試薬は、例えばＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手することができ、様々な
つなぎ止め部長さを有する。そうした試薬にはＮＨＳ−ＰＥＧ４−ビオチンやＮＨＳ−Ｐ
ＥＧ１２−ビオチンが含まれる。
いくつかの実施形態では、上記に例示したのと類似のプローブ構造は、本明細書で説明
するクリックレディ阻害剤部分およびクリックレディ−Ｔ−Ｒｔ部分を用いて調製される
。
いくつかの実施形態では、提供されるプローブ化合物は、タンパク質キナーゼのリン酸
化された立体配座を共有結合的に改変する。一態様では、タンパク質キナーゼのリン酸化
された立体配座は、タンパク質キナーゼの活性形態かまたはその不活性形態である。特定
の実施形態では、タンパク質キナーゼのリン酸化された立体配座は前記キナーゼの活性形
態である。特定の実施形態では、プローブ化合物は細胞透過性である。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者における、提供される不可逆的阻害剤（すな
わち、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物）によるタンパク質キナーゼの占有率を測定する方
法であって、少なくとも１用量の前記不可逆的阻害剤の化合物を投与された患者から得ら
れる１つまたは複数の組織、細胞型またはその溶解物を提供するステップと、前記組織、
細胞型またはその溶解物をプローブ化合物（すなわち、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、ＶＩ−ａ、Ｖ
Ｉ−ｂ、ＶＩＩ−ａまたはＶＩＩ−ｂの化合物）と接触させて前記溶解物中に存在する少
なくとも１つのタンパク質キナーゼを共有結合的に改変させるステップと、プローブ化合
物によって共有結合的に改変された前記前記タンパク質キナーゼの量を測定し、前記式Ｉ
−ａまたはＩ−ｂの化合物による前記タンパク質キナーゼの占有率を前記プローブ化合物
による前記タンパク質キナーゼの占有率と比較して判定するステップとを含む方法を提供
する。特定の実施形態では、上記方法は、タンパク質キナーゼの占有率が増大するように
、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物の用量を調節するステップをさらに含む。特定の他の実
施形態では、上記方法は、タンパク質キナーゼの占有率が減少するように、式Ｉ−ａまた
はＩ−ｂの化合物の用量を調節するステップをさらに含む。
本明細書で用いる「占有率」または「占有する」という用語は、タンパク質キナーゼが
、提供される共有結合阻害剤化合物によって改変されたその度合いを指す。当業者は、所
望のタンパク質キナーゼ有効占有率が達成される最も少ない用量を投与することが望まし
いことを理解されよう。
いくつかの実施形態では、改変されるタンパク質キナーゼはＢＴＫである。他の実施形
態では、改変されるタンパク質キナーゼはＥＧＦＲである。特定の実施形態では、タンパ
ク質キナーゼはＪＡＫである。特定の他の実施形態では、タンパク質キナーゼはＥｒｂＢ
１、ＥｒｂＢ２またはＥｒｂＢ４の１つまたは複数である。さらに他の実施形態では、タ
ンパク質キナーゼはＴＥＣ、ＩＴＫまたはＢＭＸである。
いくつかの実施形態では、プローブ化合物は不可逆的阻害剤（このプローブ化合物につ
いて占有率が判定される）を構成する。
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物における、提供される不可逆的阻害剤の
効力を評価するための方法であって、提供される不可逆的阻害剤をその哺乳動物に投与す
るステップと、提供されるプローブ化合物を、哺乳動物から単離された組織もしくは細胞
またはその溶解物に投与するステップと、プローブ化合物の検出可能部分の活性を測定す
るステップと、その検出可能部分の活性を標準品のそれと比較するステップを含む方法を
提供する。
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物における、提供される不可逆的阻害剤の薬物動
態を評価するための方法であって、提供される不可逆的阻害剤をその哺乳動物に投与する
ステップと、本明細書で提供するプローブ化合物を、哺乳動物から単離された１つまたは
複数の細胞型またはその溶解物に投与するステップと、プローブ化合物の検出可能部分の
活性を、阻害剤の投与に続いて異なる時点で測定するステップを含む方法を提供する。
さらに他の実施形態では、本発明は、前記タンパク質キナーゼを本明細書で説明するプ
ローブ化合物と接触させるステップを含む、インビトロでタンパク質キナーゼを標識化す
る方法を提供する。一実施形態では、その接触させるステップは、タンパク質キナーゼを
、本明細書で提供するプローブ化合物でインキュベートするステップを含む。
特定の実施形態では、本発明は、タンパク質キナーゼを発現する１つまたは複数の細胞
または組織あるいはその溶解物を本明細書で説明するプローブ化合物と接触させるステッ
プを含む、インビトロでタンパク質キナーゼを標識化する方法を提供する。
特定の他の実施形態では、本発明は、本明細書で説明するプローブ化合物で標識化され
たタンパク質キナーゼを含むタンパク質を、電気泳動法により分離し、蛍光発光法により
プローブ化合物を検出することを含む、標識化されたタンパク質キナーゼを検出する方法
を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、インビトロで、提供される不可逆的阻害剤の薬物
動態を評価する方法であって、提供される不可逆的阻害剤を標的タンパク質キナーゼでイ
ンキュベートするステップと、本明細書で提供するプローブ化合物を標的タンパク質キナ
ーゼに添加するステップと、プローブ化合物により改変された標的の量を判定するステッ
プを含む方法を提供する。
特定の実施形態では、そのプローブ化合物を、アビジン、ストレプトアビジン、ニュー
トラアビジンまたはカプトアビジンと結合させることによって検出する。
いくつかの実施形態では、そのプローブをウエスタンブロット法で検出する。他の実施
形態では、プローブをＥＬＩＳＡ法で検出する。特定の実施形態では、プローブをフロー
サイトメトリーで検出する。
他の実施形態では、本発明は、カイノーム（ｋｉｎｏｍｅ）を不可逆的阻害剤でプロー
ブする方法であって、１つまたは複数の細胞型またはその溶解物をビオチン化プローブ化
合物でインキュベートしてビオチン部分で改変されたタンパク質を産生させるステップと
、タンパク質を消化するステップと、アビジンまたはその類似体で捕獲するステップと、
多次元ＬＣ−ＭＳ−ＭＳを実施してプローブ化合物で改変されたタンパク質キナーゼおよ
び前記キナーゼの付加部位を特定するステップを含む方法を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、細胞中のタンパク質合成を測定する方法であって、細
胞を、標的タンパク質の不可逆的阻害剤でインキュベートするステップと、特定の時点で
細胞の溶解物を生成させるステップと、前記細胞溶解物を本発明のプローブ化合物でイン
キュベートして長期間にわたって遊離タンパク質の出現を測定するステップ含む方法を提
供する。
他の実施形態では、本発明は、標的タンパク質キナーゼの占有率を最小化するために、
哺乳動物における投薬スケジュールを決定するための方法であって、式Ｉ−ａまたはＩ−
ｂの提供される不可逆的阻害剤を投与された哺乳動物から単離された１つまたは複数の細
胞型またはその溶解物（例えば、哺乳動物からの脾細胞、末梢Ｂ細胞、全血、リンパ、腸
組織または他の組織より得られた）をアッセイするステップを含み、そのアッセイするス
テップが、前記１つまたは複数の組織、細胞型またはその溶解物を提供されるプローブ化
合物と接触させるステップと、プローブ化合物によって共有結合的に改変したタンパク質
キナーゼの量を測定するステップ含む方法を提供する。
以下の実施例に示すように、特定の例示的実施形態では、化合物を以下の基本手順に従
って調製する。この基本的方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の基本的方
法および当業者に公知の他の方法は、本明細書で説明するすべての化合物ならびにこれら
の化合物のそれぞれの下位の部類および種に適用できることを理解されよう。
以下の実施例において使用される化合物番号は、上記表５で示した化合物番号に対応す
る。
（実施例１）
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェ
ニル）アクリルアミドＩ−７の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、３０分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、１
０分間、ＭＷ；Ｃ）ＮＭＰ、０℃−３０分間、室温−３０分間。
ステップ−１

ｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の１（２．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、１，３−フェニレ
ンジアミン（２．０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３３ｇ、０．０１８ｍ
ｏｌ）の溶液に１２０℃で３０分間マイクロ波照射した。次いで反応混合物を水（１００
ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽
出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減
圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６
０〜１２０メッシュ、ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３：１５／８５）、３（１．３ｇ、４５％）
を暗茶色の固体として得た。
ステップ−２

ＮＭＰ（１０．０ｍＬ）中の３（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、４（１．５ｇ、１６
．１２ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１０分間）。反応混合物を冷
却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた
酢酸エチル抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製
して（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９８／２）、５（０．５ｇ、４０．３％）を明
茶色の固体として得た。
ステップ−３

０℃のＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の５（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩
化アクリロイル（２４８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で６０分間
撹拌した。次いで反応混合物をヘキサンと共に３０分間撹拌し、次いでヘキサンを混合物
からデカンテーションによって除去し、残渣を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水溶液を
飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合
わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して
（ＳｉＯ２、２３０〜４００、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３：１０／９０）、Ｉ−７（１１０ｍ
ｇ、４６．４％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐ
ｐｍ： ２．１０ （ｓ，３Ｈ），５．７３ （ｄｄ，１．８８ ＆ １０．４２ Ｈｚ
，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．８８ ＆ １７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８ （ｔ，Ｊ＝７．３６
Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１１ （ｍ，２Ｈ），７．２６ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３８−７．４０ （ｂｍ，２Ｈ），７．６５ （ｄ，Ｊ＝８．５２ Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．８８ （ｓ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．３７ （ｓ，１Ｈ
），８．９１ （ｓ，１Ｈ），１０．０９ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４６．８
（Ｍ＋１）。
（実施例２）
Ｎ−（３−（４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アク
リルアミドＩ−１の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）ＤＩＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１１０℃、３０分間、マイクロ波；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃
、１０分間、マイクロ波；Ｃ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃−３０分間、室温−３０
分間。
ステップ−１

ｎ−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ｍ−トルイジン
（０．３６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．６５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に
１１０℃で３０分間マイクロ波照射した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、水（５ｍＬ）
でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水
（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシ
ュ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９９／１）、３（０．４ｇ、５４．２％）を黄色の固体とし
て得た。
ステップ−２

ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の３（０．２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、４（０．２ｇ、１．８
ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１０分間）。次いで反応混合物を冷
却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣ
Ｈ２Ｃｌ２抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（Ｓ
ｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９８／２）、５（０．１４ｇ、５３％）を明黄色の固体
として得た。
ステップ−３

０℃のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の５（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
塩化アクリロイル（０．１９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間
撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。未希釈の反応混合物をカラムクロマトグラフィ
ーで精製して（中性Ａｌ２Ｏ３、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９８／２）、Ｉ−１（０．０４
ｇ、４５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ
： ２．５６ （ｓ，３Ｈ），５．７１ （ｄｄ，Ｊ＝２．０ ＆ １０．０８ Ｈｚ，
１Ｈ），６．２０−６．２５ （ｍ，２Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．１２ ＆
１７．００ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８ （ｄ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−
７．１９ （ｍ，２Ｈ），７．３１ （ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７
．５３ （ｍ，３Ｈ），７．８７ （ｓ，１Ｈ），７．９９ （ｄ，Ｊ＝５．７６ Ｈｚ
，１Ｈ），９．１５ （ｓ，１Ｈ），９．２４ （ｓ，１Ｈ），１０．０３ （ｓ，１Ｈ
）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４６．４（Ｍ＋１）。
（実施例３）
Ｎ−（３−（５−メチル−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フ
ェニル）アクリルアミドＩ−２の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１１０℃、３０分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、１
５分間、ＭＷ；Ｃ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃−３０分間、室温−３０分間。
ステップ−１

ｎ−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）中の１（０．１ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、２（０．０６
６ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１８ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液
に１１０℃で９０分間マイクロ波照射した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、得られた
残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、メタノール／クロロホル
ム混合物）、３（０．０５ｇ、３４％）をオフホワイト色の固体として得た。
ステップ−２

ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の３（０．０５ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、４（０．０４６ｇ
、０．４２７ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１５分間）。次いで反
応混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。
合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに
精製して（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９８／２）、５（０．０３ｇ、４６％）を
灰色の固体として得た。
ステップ−３

０℃のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の５（０．０２５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に塩化アクリロイル（０．０７３ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で
３０分間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。粗製反応混合物をアルミナカラムに通
して（中性Ａｌ２Ｏ３、クロロホルム／メタノール混合物）、Ｉ−２（０．０１２ｇ、４
１％）を淡茶色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ２．１０ （ｓ，３Ｈ），２．２７
（ｓ，３Ｈ），５．７２ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２
（ｄｄ，Ｊ＝１．９６ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０
．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３ （ｄ，Ｊ＝７．３６ Ｈｚ，１Ｈ）
，７．０９ （ｔ，Ｊ＝８．０６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７ （ｔ，Ｊ＝７．７８ Ｈｚ
，１Ｈ），７．２６ （ｄ，Ｊ＝７．８０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｄ，Ｊ＝１．０
８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ （ｓ，１Ｈ），７．５８ （ｄ，Ｊ＝８．６０ Ｈｚ，１
Ｈ），７．７８ （ｓ，１Ｈ），７．８８ （ｓ，１Ｈ），８．１５ （ｓ，１Ｈ），９
．０１ （ｓ，１Ｈ），９．９９ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３６０．１（Ｍ＋１
）。
（実施例４）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）
フェニル）アクリルアミドＩ−３の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）ｎ−ブタノール、ＤＩＰＥＡ、１１０℃、４５分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、
１０分間、ＭＷ；Ｃ）ＮＭＰ、ＤＭＡＰ、０℃、３０分間。
ステップ−１

ｎ−ブタノール（５．０ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に２（０．６４
ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合
物に１１０℃で４５分間マイクロ波照射した。それを冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチ
し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２５ｍＬ
）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、３（０．４
５ｇ、６３％）を得、それをさらに精製することなく次のステップで用いた。
ステップ−２

ＮＭＰ（４．５ｍＬ）中の３（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４（０．４１ｇ、
３．７ｍｍｏｌ）の溶液に２００℃で１０分間マイクロ波照射した。それを冷却し、水（
２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出
物を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧
濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０
〜１２０、クロロホルム／酢酸エチル：９０／１０）、５（０．２３ｇ、４１％）を明黄
色の固体として得た。
ステップ−３

０℃のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の５（０．０７５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
Ｎ２雰囲気下でＤＭＡＰ（０．０５９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（
０．０６４ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間この温度で維持した
。それを水（７．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わ
せたＥｔＯＡｃ抽出物を５％クエン酸（１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグ
ラフィーでさらに精製して（Ａｌ２Ｏ３、クロロホルム／メタノール：９８／２）、Ｉ−
３（０．０１ｇ、１１．３％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ２．２７ （ｓ，３Ｈ），５．７２ （ｄ，Ｊ＝９．８
４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２ （ｄ，Ｊ＝１６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ
，Ｊ＝１０．２ ＆ １７．０２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５ （ｄ，Ｊ＝７．１２ Ｈｚ
，１Ｈ），７．１２−７．１９ （ｍ，２Ｈ），７．２９ （ｄ，Ｊ＝７．６８ Ｈｚ，
１Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ＝７．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６３ （ｍ，２
Ｈ），７．８２ （ｓ，１Ｈ），８．０８ （ｓ，１Ｈ），９．２３ （ｂｓ，２Ｈ），
１０．０３ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３６４．２（Ｍ＋１）。
（実施例５）
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミ
ノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブト−２−エンアミドＩ−４の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）ｎ−ブタノール、ＤＩＰＥＡ、１１０℃、４５分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、
１０分間、ＭＷ；Ｃ）塩化オキサリル、ＣＨ３ＣＮ、０℃で３０分間、２５℃で２時間、
４５℃で５分間；Ｄ）ＮＭＰ、０℃から１０℃、３０分間。
ステップ−１

ｎ−ブタノール（５．０ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２（０．３２ｇ
、３．０ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（１１０℃、４５分間）。それを冷却し
、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔ
ＯＡｃ抽出物を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
、減圧濃縮して、３（０．４５ｇ、６３％）を得、それをさらに精製することなく次のス
テップで用いた。
ステップ−２

ＮＭＰ（４．５ｍＬ）中の３（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４（０．４１ｇ、３．
７ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１０分間）。それを冷却し、水（
２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出
物を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、クロロホルム
／酢酸エチル：９０／１０）、５（０．２３ｇ、４１％）を明黄色の固体として得た。
ステップ−３ａ

ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の６（０．１３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃
の塩化オキサリル（０．１２２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３
０分間、次いで室温で２時間撹拌させた。最後にそれを４５℃で５分間加熱し、冷却し、
反応混合物をさらに精製することなく次のステップで用いた。
ステップ−３

ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の５（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の７
を加えた。反応混合物を０℃で３０分間および１０℃で３０分間撹拌した。それを飽和重
炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を水（１ｍＬ）、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
した。減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、２３０〜４
００、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９５／５）、Ｉ−４（０．０２ｇ、２９．４％）を白色の
固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ２．２１ （ｓ，
６Ｈ），２．２８ （ｓ，３Ｈ），３．０８ （ｂｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．
２９ （ｄ，Ｊ＝１５．６０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．７４ （ｍ，１Ｈ），６．
８６ （ｄ，Ｊ＝７．２０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２０ （ｍ，２Ｈ），７．２
７ （ｄ，Ｊ＝８．００ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ＝８．００ Ｈｚ，１Ｈ）
，７．６２−７．６４ （ｍ，２Ｈ），７．８２ （ｓ，１Ｈ），８．０８ （ｄ，Ｊ＝
３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．２３ （ｓ，１Ｈ），９．２４ （ｓ，１Ｈ）， ９．９６
（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２１．２（Ｍ＋１）。
（実施例６）
Ｎ−（３−（５−メチル−４−（フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェ
ニル）アクリルアミドＩ−５の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１１０℃、３０分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、１
５分間、ＭＷ；Ｃ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃−３０分間、室温−３０分間。
ステップ−１

ｎ−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）中の１（０．１ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、２（０．１１
４ｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１８ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液
に１１０℃で９０分間マイクロ波照射した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、メタノール／クロ
ロホルム：１／９）、３（０．０８ｇ、５９％）を白色の固体として得た。
ステップ−２

ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の３（０．０８ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、４（０．０５９ｇ
、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１５分間）。反応混合
物を冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせ
た酢酸エチル抽出物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製し
て（ＳｉＯ２、６０〜１２０、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９８／２）、５（０．０６ｇ、６
０％）を明灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：
２．０９ （ｓ，３Ｈ），４．７４ （ｓ，２Ｈ），６．０９−６．１１ （ｍ，１Ｈ）
，６．７７−６．８５ （ｍ，２Ｈ），６．９１ （ｔ，Ｊ＝１．７２ Ｈｚ，１Ｈ），
７．０２ （ｔ，Ｊ＝７．３６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１ （ｔ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ，
２Ｈ），７．７５ （ｄ，Ｊ＝７．６８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８４ （ｓ，１Ｈ），８．
１８ （ｓ，１Ｈ），８．６５ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ２９３．２（Ｍ＋１）
。
ステップ−３

０℃のＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の５（６０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩
化アクリロイル（０．１４８ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分
間撹拌した。未希釈の反応混合物をアルミナカラムに通して（中性Ａｌ２Ｏ３、クロロホ
ルム／メタノール、９９／１）、Ｉ−５（０．０１３ｇ、１８．５％）をオフホワイト色
の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ２．１１ （ｓ
，３Ｈ），５．７２ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２
（ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝９．
３２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．００ （ｔ，Ｊ＝７．２８ Ｈｚ，１Ｈ），
７．０９ （ｔ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３０ （ｍ，３Ｈ），７
．４３ （ｄ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７７ （ｍ，２Ｈ），７．
８３ （ｓ，１Ｈ），７．８８ （ｓ，１Ｈ），８．２２ （ｓ，１Ｈ），９．００ （
ｓ，１Ｈ），９．９９ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４６（Ｍ＋１）。
（実施例７）
Ｎ−（４−メチル−３−（５−メチル−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イ
ルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−８の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、６０分間、ＭＷ；Ａ’）（ＢＯＣ）２Ｏ、Ｍ
ｅＯＨ、−１０℃、４時間；Ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエ
ン、１１０℃、１２時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃−３０分間、室温−２時間；
Ｄ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃−３０分間、室温−３０分間。
ステップ１’

ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中のＡ（５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（ＢＯＣ）２Ｏ
（１１．５９ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと−１０℃で加えた。反応をこの温度
で４時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３００
ｍＬ）に溶解した。それを水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して、４（２．５ｇ、２７％）をオフホワイト色
の固体として得た。
ステップ１

ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、２（０．３９ｇ、３
．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射
した（１２０℃、３０分間）。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を
水（５ｍＬ）でクエンチした。それをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥ
ｔＯＡｃ層を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾
過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して
（ＳｉＯ２、６０〜１２０、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９／１）、３（０．３５ｇ、４９％
）をオフホワイト色の固体として得た。
ステップ２

脱気したトルエン（トルエンはＮ２で１５分間パージした）中の３（０．１ｇ、０．４
３ｍｍｏｌ）、４（０．１４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０
．０４３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０１３ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２Ｃ
Ｏ３（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で１２時間還流させた。反応
混合物を冷却し、セライト（登録商標）の短床に通した。濾液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）
で希釈し、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過
し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（
ＳｉＯ２、６０〜１２０、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９／１）、５（４０ｍｇ、２２％）を
オフホワイト色の固体として得た。
ステップ−３

０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の５（０．０４ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液にＣＦ３ＣＯＯＨ（０．２ｍＬ、５体積）を加え、反応混合物をこの温度で３０分間
維持した。それを室温にさせ、この温度で２時間撹拌した。それを氷冷水（２ｍＬ）でク
エンチし、炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。
合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して、６（２２ｍｇ、７３％）を明茶色の固体とし
て得た。
ステップ−４

０℃のＮＭＰ（４ｍＬ）中の６（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アク
リロイル（０．１２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応をこの温度で３０分間、次い
で室温で３０分間維持した。それを氷冷水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１
０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラム
クロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、２３０〜４００、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯ
Ｈ：９／１）、Ｉ−８（１０ｍｇ、４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ２．０７ （ｓ，３Ｈ），２．１３ （ｓ，６Ｈ），５
．７０ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １０．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０ （ｄｄ，Ｊ
＝１．９６ ＆ １６．８８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１ （ｄｄ，Ｊ＝１０．１６ ＆
１６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６９ （ｄ，Ｊ＝７．３６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８
（ｔ，Ｊ＝７．７６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１ （ｄ，Ｊ＝８．２４ Ｈｚ，１Ｈ），７
．４１ （ｑ，Ｊ＝９．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５１ （ｍ，２Ｈ），７．
７３ （ｓ，１Ｈ），７．８０ （ｓ，１Ｈ），７．９７ （ｓ，１Ｈ），８．１６ （
ｓ，１Ｈ），１０．００ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３７４（Ｍ＋１）。
（実施例８）
Ｎ−（３−（４−（３−ブロモフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルア
ミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−９の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ブタノール、１１０℃、１時間、ＭＷ；Ｂ）１．５Ｎ ＨＣｌ、エ
タノール、９０℃、３０分間、ＭＷ；Ｃ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃、３０分間。
ステップ１

ｎ−ブタノール（５ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、２（０．５３ｇ、
３．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液にマイ
クロ波照射した（１１０℃、１時間）。反応混合物を冷却し、減圧濃縮して残渣を得た。
残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およ
びブライン溶液（２ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して、粗製３を
得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、クロ
ロホルム／メタノール、９／１）、３（０．１２５ｇ、１３％）を茶色の固体として得た
。
ステップ２

ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に４（０．０８１ｇ
、０．７５ｍｍｏｌ）、次いで１．５Ｎ ＨＣｌ（０．０５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物にマイクロ波照射し（９０℃、３０分間）、冷却し、減圧濃縮した。得
られた残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ
）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃
縮して、粗製５を得た。それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、
６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、５（０．０６ｇ、３２％）を明茶
色の固体として得た。
ステップ３

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の５（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の塩化ア
クリロイル（０．１１７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で３０
分間撹拌させ、次いでジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。それをＮａＨＣＯ３溶液（
１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびブライン溶液（１ｍＬ）で洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４
で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（
ＳｉＯ２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、Ｉ−９（０．０１６ｇ
、２３％）を淡茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ
： ２．１６ （ｓ，３Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．７２ ＆ １０ Ｈｚ，１Ｈ
），６．２３ （ｄｄ，Ｊ＝１．７６ ＆ １６．８８，Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３４ （ｍ，４Ｈ
），７．３８ （ｄ，Ｊ＝８．００ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３ （ｄ，Ｊ＝８．０８ Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７７ （ｓ，１Ｈ），７．８２ （ｓ，１Ｈ），７．９３ （ｓ，１Ｈ
），９．６８ （ｓ，１Ｈ），１０．２６ （ｓ，１Ｈ），１０．３４ （ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２６（Ｍ＋１）。
（実施例９）
３−（４−（２−（シクロプロピルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホ
ンアミドＩ−１０の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ’）ＤＰＰＡ、ベンジルアルコール、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、１１０℃、１２時間；Ｂ’
）Ｐｄ（ＯＨ）２、ギ酸アンモニウム、ＥｔＯＨ、還流、６時間；Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−
ＢｕＯＨ、１２０℃、１時間、ＭＷ；Ｂ）１．５Ｎ ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、還流１２時間；
Ｃ）塩化シクロプロピルスルホニル、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、室温、１２時間。
ステップ１〜４ 骨格７を合成する手順は本明細書の化合物Ｉ−１１の実験において記載
する。
ステップ５

０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中の７（０．０５ｇ、０．０１２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤ
ＩＰＥＡ（０．０２３ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、次いで塩化シクロプロピルスルホニル
（０．０３１ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温にさ
せ、この温度で１２時間維持した。それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ
）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮し
て残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２
０、石油エーテル／酢酸エチル、６／４）、Ｉ−１０（０．０３５ｇ、５６％）を黄色の
固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ０．９７−０．１
．００ （ｍ，４Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ），２．６０−２．６６ （ｍ，１Ｈ），
２．９０ （ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．５２ （ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ，２Ｈ），
４．４２ （ｓ，２Ｈ），７．１６ （ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｓ
，２Ｈ），７．３１−７．３５ （ｍ，２Ｈ），７．５３ （ｓ，１Ｈ），７．５９ （
ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０４ （ｍ，
２Ｈ），８．４５ （ｓ，１Ｈ）， ９．４０ （ ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５１
５（Ｍ＋１）。
（実施例１０）
３−（４−（２−（２−クロロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミ
ドＩ−１１の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ’）ＤＰＰＡ、ベンジルアルコール、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、１１０℃、１２時間；Ｂ’
）Ｐｄ（ＯＨ）２、ギ酸アンモニウム、ＥｔＯＨ、還流、６時間；Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−
ＢｕＯＨ、１２０℃、１時間、ＭＷ；Ｂ）１．５Ｎ ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、還流１２時間；
Ｃ）Ｃｌ−ＣＨ２−ＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、室温、１２時間。
ステップ−１

トルエン（１５ｍＬ）中の１（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＰＰＡ（２
．１７ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．０５ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）およびベ
ンジルアルコール（０．８７６ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物を
１２時間還流させ、冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。それを水（５ｍＬ）
、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。それを濾過し、減圧濃縮
し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、クロロホル
ム／メタノール、９／１）、２（２．０ｇ、９７％）を白色の固体として得た。
ステップ−２

ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２（２．２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にギ酸アンモ
ニウム（３．６８ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６時間還流させた。それ
を冷却し、セライト（登録商標）床に通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、３（１．３ｇ
、９１％）を暗茶色の油として得、それをさらに精製することなく使用した。
ステップ−３

ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の３（１．４ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、４（０．９１２ｇ
、５．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０７７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に１２
０℃で４５分間マイクロ波照射した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チル（２０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して（
ＳｉＯ２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、５（１．１ｇ、５２％
）をクリーム色の固体として得た。
ステップ−４

エタノール（５ｍＬ）中の５（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６（０．
１２６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および触媒量のＨＣｌ水溶液を加え、反応混合物を１２時
間１００℃で還流させた。それを冷却し、沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗
浄し、高真空下で乾燥して、７（０．２４ｇ、８２％）を明黄色の固体として得た。
ステップ−５

ＮＭＰ（５ｍＬ）中の７（０．２ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ３Ｎ（０
．０９４ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、塩化クロロアセチ
ル（０．０８２ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応混合物を室温にし、この
温度で１２時間撹拌させた。それを氷冷水（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５
ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン溶液（２ｍＬ）で洗浄し、無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、
Ｉ−１１（０．０３８ｇ、１６％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ２．１１ （ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８９ （ｍ，２Ｈ
），３．７０−３．７２ （ｍ，２Ｈ），４．４９ （ｄ，Ｊ＝２．９２ Ｈｚ，２Ｈ）
，４．６３ （ｄ，Ｊ＝２３．５６ Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１７ （ｍ，１Ｈ）
，７．２４ （ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３２ （ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６５
（ｍ，２Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０５ （ｍ，２Ｈ），８．２７
（ｓ，１Ｈ），９．３１ （ｓ，１Ｈ），ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８６．８（ＭＨ＋）．
（実施例１１）
Ｎ−（３−（５−メチル−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−２−イ
ルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２３の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ブタノール、１００℃、１時間、ＭＷ；Ｂ）濃ＨＣｌ、ｎ−ＢｕＯ
Ｈ、１６０℃、２０分間、ＭＷ；Ｃ）塩化アクリロイル、０℃、室温、１時間。
ステップ−１

ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の１（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２（０．１２ｇ、０．
９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波
照射した（１００℃で１時間）。次いで反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣をＥｔＯ
Ａｃ（５ｍＬ）に溶解した。それをＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）、ブライ
ン（２ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮後、カラムクロマ
トグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１
）、３（０．１１ｇ、２８．９％）を明茶色の固体として得た。
ステップ−２

ｎ−ブタノール（１ｍＬ）中の３（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４（０．１１４ｇ
、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（１滴）を加え、混合物にマイクロ波照射した（
１６５℃で１０分間）。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）
に溶解した。それをＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ
）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して、残渣を得、それをカラムクロマト
グラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）
、５（０．０８ｇ、６５％）を茶色の固体として得た。
ステップ−３

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の５（０．０１５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）撹拌溶液に０℃で塩化ア
クリロイル（０．００５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にさせ、こ
の温度で１時間維持した。それをジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液
（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後
、減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２
、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、Ｉ−２３（０．００４ｇ、２３
％）を茶色の固体として得た。４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ： δ ２．１４ （ｓ，３Ｈ
），５．７１ （ｄ，Ｊ＝１１．２０ Ｈｚ，１Ｈ），６．３０−６．４４ （ｍ，２Ｈ
），６．９４−６．９９ （ｍ，４Ｈ），７．０７−７．１５ （ｍ，２Ｈ），７．２２
（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３６ （ｍ，３Ｈ），７．６３ （
ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．７９ （ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３７（Ｍ
＋１）。
（実施例１２）
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）ピリミジン−４
−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３３の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、３０分間、ＭＷ；Ｂ）１．５Ｎ ＨＣｌ、エ
タノール、１００℃、１２時間；Ｃ）ＮＭＰ、０℃から室温、１時間。
ステップ−１

ｎ−ブタノール（８ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、１（０．４９ｇ、
４．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液にマイク
ロ波照射した（１２０℃、３０分間）。それを冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸
エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン溶液（５ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、クロロホルム／酢酸エチル、９／１）、
１（０．２５ｇ、３４．７７％）を明茶色の固体として得た。
ステップ−２

エタノール（２ｍＬ）中の３（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４（０．０
７０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および触媒量の１．５Ｎ ＨＣｌ（３滴）を加え、次いで１
００℃に１２時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、固体を分離し、それを濾過し、
エーテル５（粗製物として０．１ｇ）で洗浄し、それを次のステップにそのまま用いた。
ステップ−３

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の５（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の塩化アク
リロイル（０．０３７ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を加え、次いでこれを室温で１時間撹拌
し、次いで反応混合物を水（４ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、次いで
これを酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１ｍＬ）で洗浄
し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過後濃縮し、次いで粗製物を分取ＨＰＬＣを使用して
精製して、Ｉ−３３（０．０７ｇ、６％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ： ２．１７ （ｓ，３Ｈ），５．７８ （ｄｄ，Ｊ＝
２．３６ ＆ ９．５２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．４８ （ｍ，２Ｈ），７．２６
−７．４３ （ｍ，５Ｈ），７．８７ （ｓ，１Ｈ），７．９６−８．０３ （ｍ，３Ｈ
）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋１）。
（実施例１３）
Ｎ−（３−（メチル（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ア
ミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３４の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）Ｐｄ（ＯＡＣ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１００℃、１６時間；Ｂ
）ＮａＨ、ＣＨ３Ｉ、ＴＨＦ、０℃−３０分間、室温−１６時間；Ｃ）アニリン、濃ＨＣ
ｌ、エタノール、９０℃、６０分間；Ｄ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、エタノール、１６時間；Ｅ）
塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃、１時間。
ステップ−１

トルエン（３０．０ｍＬ）中の２（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１（０．
８４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１８６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ
３（４．８７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２で１５分間パージすることにより反
応混合物を脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１３４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を次いで反応
混合物に加え、反応混合物を１００℃で１６時間Ｎ２雰囲気下において加熱した。次いで
それを冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過し
た。濾液を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２
、６０〜１２０メッシュ、酢酸エチル／ヘキサン：１０／９０）、固体を得、それをエー
テルで洗浄して３（０．６ｇ、３７％）を明黄色の固体として得た。
ステップ−２

乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のＮａＨ（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ、パラフィン油中
６０％分散液）の撹拌混合物に０℃の３（０．５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（０．３０５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をそ
れに加え、反応を室温にし、この温度で１６時間撹拌させた。反応混合物を水（２５ｍＬ
）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（
２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して残渣
を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３
／ＭｅＯＨ：９９／１）、４（０．１２ｇ、２２．７％）を明黄色の固体として得た。
ステップ−３

ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４（１２０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（０
．０４４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．１６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え
、反応混合物を密封圧力管中９０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧
濃縮して除去し、得られた残渣を１０％ＮａＨＣＯ３（１０．０ｍＬ）で希釈した。それ
をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１５ｍＬ）、
ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮して残渣を得、それ
をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９９
／１）、５（０．１１ｇ、７６％）を明黄色の固体として得た。
ステップ−４

エタノール（５０ｍＬ）中の５（０．１１０ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に１０％
パラジウム／木炭（０．０２２ｇ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇ）下に
おいて室温で１６時間撹拌した。それをセライト（登録商標）に通して濾過し、減圧濃縮
して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０
、メタノール／クロロホルム：１／９９）、６（０．０７ｇ、６９．９％）を無色の粘稠
な液体として得た。
ステップ−５

０℃のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の６（０．０７０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
塩化アクリロイル（０．０８３ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１
時間撹拌した。それを１０％重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、析出した
固体を濾過し、冷水（５ｍＬ）、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄した。固体を２時間減圧下で
乾燥して、Ｉ−３４（０．０３３ｇ、４０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： δ １．４７ （ｓ，３Ｈ），３．４５ （ｓ，
３Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），６．２２ （ｄｄ，Ｊ＝２．０ ＆ １
６．９８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８ （ｄｄ，Ｊ＝１０ ＆ １６．９４ Ｈｚ，１Ｈ）
，６．８５−６．９１ （ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２５ （ｍ，２Ｈ），７．３２
（ｔ，Ｊ＝８．０２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４７ （ｍ，２Ｈ），７．７７−７
．７９ （ｍ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），９．２２ （ｓ，１Ｈ），１０．１８
（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３６０．８（Ｍ＋１）。
（実施例１４）
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（３−（プロプ−２−イニルオキシ）フェニルアミノ）
ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、６５℃、８時間；Ｂ）Ｆｅ粉末、ＮＨ４Ｃｌ、ＭｅＯＨ、
Ｈ２Ｏ、８０℃、４時間；Ｃ）１，３−フェニレンジアミン、ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ
、１２０℃、３０分間、ＭＷ；Ｄ）濃ＨＣｌ、無水エタノール、１１０℃、２時間；Ｅ）
ＮＭＰ、０℃、１時間。
ステップ−１

ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の１ａ（４ｇ、０．０２８７ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５
．６ｇ、０．０５７４ｍｏｌ）の撹拌溶液に臭化プロパルギル（４．１ｇ、０．０３４５
ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８時間還流させた。次いで反応混合物を冷却し、水で
クエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（
２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後減圧濃縮
して、２ｂを帯茶色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。
ステップ−２

メタノール（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物中の２ｂの撹拌溶液にＮＨ４Ｃ
ｌ（１０．３ｇ、０．１９４ｍｏｌ）および鉄粉末（６．８ｇ、０．１２１ｍｏｌ）をそ
れぞれ加えた。得られた混合物を８０℃で４時間還流させた。反応混合物を冷却し、メタ
ノールで希釈し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、
残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。それを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減
圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、
６０〜１２０、重力カラムクロマトグラフィー、期待した生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ
：９６／４で溶出した）、３（３．２ｇ、９１％）を帯茶色の固体として得た。
ステップ−３

ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン１（０．３ｇ、
０．００１８ｍｏｌ）、１，３−フェニレンジアミン（０．２４ｇ、００２２ｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡ（０．３５ｇ、０．００２７ｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（１２０℃
、３０分間）。反応混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１
５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０）、２（０．１５ｇ、３５％）を帯茶
色の固体として得た。
ステップ−４

２（０．１５ｇ、０．００６ｍｏｌ）および３（０．３７ｇ、０．００２５ｍｏｌ）圧
力管に入れ、それに無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）、次いで濃ＨＣｌ（０．０４ｇ、０．００１
２ｍｏｌ）を加えた。管をきつく封止し、１２０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物
を冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。それ
を水（４ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製
して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、重力カラムクロマトグラフィー、生成すると期待した化
合物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９４／６中で溶出した）、４（１２５ｍｇ、５６％）を明
茶色の固体として得た。
ステップ−５

ＮＭＰ（８ｍＬ）中の４（０．１ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイ
ル（０．１ｇ、０．００１ｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応をこの温度で１０分間維持し
、次いで室温にし、この温度で１．５時間撹拌させた。次いでそれを１０％重炭酸ナトリ
ウム溶液（８ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥ
ｔＯＡｃ抽出物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６
０〜１２０、重力カラムクロマトグラフィー、生成すると期待した化合物をＣＨＣｌ３／
ＭｅＯＨ：９０／１０中で溶出した）、Ｉ−３５（２０ｍｇ、１８％）をオフホワイト色
の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ２．１１ （ｓ
，３Ｈ），３．５１ （ｓ，１Ｈ），４．６１ （ｓ，２Ｈ），５．７４ （ｄ，Ｊ＝９
．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄ，Ｊ＝１５．８４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （
ｓ，２Ｈ），７．０２ （ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４５ （ｍ，５Ｈ），７．９１
（ｄ，Ｊ＝８．８４ Ｈｚ，２Ｈ），８．３６ （ｓ，１Ｈ），８．９３ （ｓ，１Ｈ）
，１０．０９ （ｓ，１Ｈ），ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４００（Ｍ＋１）。
（実施例１５）
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）
ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エンアミドＩ−３８の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）ＤＩＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、３０分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、１０
分間、ＭＷ；Ｃ））塩化オキサリル、ＣＨ３ＣＮ、０℃で３０分間、２５℃で２時間、４
５℃で５分間、Ｄ）ＮＭＰ、０℃、１時間。
ステップ−１

ｎ−ＢｕＯＨ（２０．０ｍＬ）中の１（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、２（２．０ｇ、１
８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で３０分間マ
イクロ波照射した。次いで反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３
×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（
１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ、ＥｔＯＡｃ／Ｃ
ＨＣｌ３：１５／８５）、３（１．３ｇ、４５％）を暗茶色の固体として得た。
ステップ−２

ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の３（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、４（１．５ｇ、１６．１
２ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１０分間）。次いで反応混合物を
冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせ
たＥｔＯＡｃ抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精
製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９８／２）、５（０．５ｇ、
４０．３％）を明茶色の固体として得た。
ステップ−２’

ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の６’（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃
の塩化オキサリル（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分
間、次いで室温で２時間撹拌させた。最後にそれを４５℃で５分間加熱し、冷却し、反応
混合物をさらに精製することなく次のステップで用いた。
ステップ−３

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の５（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の６を加え
た。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、冷水（５ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ３Ｎで塩基性
化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５ｍＬ）、
ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮し、次いでクロロホル
ム中の５％メタノールを使用してシリカゲル（６０〜１２０）上で精製して、粗製化合物
（２０ｍｇ）を茶色のゴム状固体として得、それを再びジクロロメタンに溶解し、１０％
重炭酸塩溶液と共に３０分間撹拌し、ジクロロメタン層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
、濃縮して、Ｉ−３８（８ｍｇ、１７％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ２．１５ （ｓ，３Ｈ），２．３２ （ｓ，６Ｈ），３
．２１ （ｄ，Ｊ＝５．７６ Ｈｚ，２Ｈ），６．２７ （ｄ，Ｊ＝１５．３６ Ｈｚ，
１Ｈ），６．８４−６．９３ （ｍ，２Ｈ），７．１４ （ｔ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ，２
Ｈ），７．２７−７．３３ （ｍ，２Ｈ），７．４４ （ｄｄ，Ｊ＝２．０４ Ｈｚ ＆
５．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ （ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，２Ｈ），７．８０
（ｓ，１Ｈ），８．００ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４０２．８（Ｍ＋１）。
（実施例１６）
Ｎ−（４−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェ
ニル）アクリルアミドＩ−３９の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１１０℃、４５分間、ＭＷ；Ｂ）濃ＨＣｌ、ｎ−ＢｕＯ
Ｈ、１５００Ｃ、１０分間、ＭＷ；Ｃ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃−３０分間、室
温−２時間。
ステップ−１

ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の１（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２（０．３ｇ、２．
６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した
（１１０℃、４５分間）。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡ
ｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン
（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９９／１）、３
（３５０ｍｇ、６２％）をオフホワイト色の固体として得た。
ステップ−２

ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の３（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４（０．６３ｇ、６
．８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．０３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射
した（１５０℃、１０分間）。次いで反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、１
０％重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わ
せたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、
６０〜１２０、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９７／３）、５（１１０ｍｇ、４７％）を茶色の
ゴム状固体として得た。
ステップ−３

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の５（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の塩化アク
リロイル（０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。それを同温で２０分間、次いで室温
で２時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、１０％重炭酸ナトリウム溶液で塩基
性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（１０ｍＬ
）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０〜１２０）、最後に分取ＨＰＬＣで精製して、Ｉ
−３９（１０ｍｇ、１６％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭ
ＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ２．１０ （ｓ，３Ｈ），５．７１−５．７６ （ｍ，１
Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ ２．０４ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （
ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４ （ｔ，Ｊ＝７．３０
Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１８ （ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６８ （ｍ，６Ｈ
），７．８６ （ｓ，１Ｈ），８．２６ （ｓ，１Ｈ），８．９４ （ｓ，１Ｈ），１０
．１１ （ｓ，１Ｈ），ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４６（Ｍ＋１）。
（実施例１７）
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェ
ニル）プロピオンアミドＩＲ−７の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、３０分間、ＭＷ；Ｂ）ＮＭＰ、２００℃、１
０分間、ＭＷ；Ｃ）６、ＮＭＰ、０℃、６０分間。
ステップ−１

ｎ−ＢｕＯＨ（２０．０ｍＬ）中の１（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、２（２．０ｇ、１
８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で３０分間マ
イクロ波照射した。次いで反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３
×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（
１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ、ＥｔＯＡｃ／Ｃ
ＨＣｌ３：１５／８５）、３（１．３ｇ、４５％）を暗茶色の固体として得た。
ステップ−２

ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の３（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、４（１．５ｇ、１６．１
２ｍｍｏｌ）の溶液にマイクロ波照射した（２００℃、１０分間）。次いで反応混合物を
冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせ
たＥｔＯＡｃ抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精
製して（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９８／２）、５（０．５ｇ、４０．３％）を
明茶色の固体として得た。
ステップ−３

０℃のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の５（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化
プロパノイル（６）（７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で６０分
間撹拌した。次いで反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ３Ｎで塩基性化し、Ｅ
ｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（１０ｍＬ）、ブ
ライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、２３０〜４００、メタノール／ク
ロロホルム：２／９８）、ＩＲ−７（０．０２５ｇ、２８．７３％）をオフホワイト色の
固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．０８ （ｔ，
Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ），２．１１ （ｓ，３Ｈ），２．３１ （ｑ，Ｊ＝７．６ Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．８１ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１ （ｔ，Ｊ＝８ Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．２１−７．２５ （ｍ，１Ｈ），７．３１ （ｄ，Ｊ＝８．４０ Ｈｚ
，１Ｈ），７．３６ （ｄ，Ｊ＝８．００ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６ （ｄ，Ｊ＝８．４
０ Ｈｚ，２Ｈ），７．８６ （ｓ，１Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），８．３５ （ｓ
，１Ｈ），８．９３ （ｓ，１Ｈ），９．８１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４８
．３（Ｍ＋１）。
（実施例１８）
Ｎ−（４−メチル−３−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）
フェニル）アクリルアミドＩ−５６の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）塩化アクリロイル、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、室温、１２時間
ステップ−１

０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の１（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０
．１１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．０９ｇ、１．０８ｍ
ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で滴下した。反応混合物を室温にし、さらに１２時間撹拌した。
次いでそれを氷冷水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。
合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧
濃縮して、粗製残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣでさらに精製して、Ｉ−５６（０．０６
０ｇ、３３％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐ
ｐｍ： ２．１９ （ｓ，３Ｈ），５．７２ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １０．０８ Ｈｚ，
１Ｈ），６．２２ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ
，Ｊ＝１０ ＆ １７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６ （ｄ，Ｊ＝８．３６ Ｈｚ，１Ｈ），
７．３２ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ ８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２ （ｄ，Ｊ＝
５．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５３ （ｍ，１Ｈ），７．９５ （ｄ，Ｊ＝１
．６８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４５ （ｄｄ，Ｊ＝６．１６ ＆ ８．１６ Ｈｚ，１Ｈ）
，８．４９ （ｄ，Ｊ＝５．１６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６８ （ｄｄ，Ｊ＝１．５６ ＆
４．７６ Ｈｚ，１Ｈ），８．９５ （ｓ，１Ｈ），９．２５ （ｄ，Ｊ＝１．５６
Ｈｚ，１Ｈ），１０．０８ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３３２．４（Ｍ＋１）。
（実施例１９）
エノン含有弾頭を有する化合物、例えば、３−メチル−１−（３−（５−メチル−２−
（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エン−１−オン
Ｉ−４７を調製する一般的方法

標題化合物を以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製する
。Ｉ−４７はエノン含有弾頭を有する典型的な化合物であり、エノン含有弾頭を有するそ
の他の化合物は以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび対応する中間体に従って
実質的に同様に合成できることも当業者に理解される。

化合物１と２をトリエチルアミンの存在下でカップリングさせて化合物３を得る。化合
物３をアニリン（ａｎａｌｉｎｅ）で高温において処理して化合物４を得る。化合物４を
水酸化カリウムで鹸化して酸化合物５を得、ＥＤＣを使用してそれをＮ−Ｏ−ジメチルヒ
ドロキシルアミンとカップリングさせて化合物６を得る。化合物６を低温で処理して典型
的な化合物Ｉ−４７を得る。
（実施例２０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピ
リミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１８２の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、還流；Ｂ）４、ｔ−アミルアルコール、ＨＯＡｃ、還流；
Ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；Ｄ）７、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、−１０℃。
ステップ−１

１（８００ｍｇ、４．８ｍｍｏＬ）、２（９９６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびヒュー
ニッヒ塩基（９４８μＬ、５．７５ｍｍｏＬ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。反応混
合物を終夜加熱還流させた。冷却後、水／ブライン（１０ｍＬ）の間に分配し、かき回し
、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去した。ＥｔＯ
Ａｃおよびヘプタンで磨砕し、濾過後、白色の固体、１ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２
．０３／（Ｍ＋１））３３９．１。
ステップ−２

３（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および４（５７６ｍｇ、２．８４ｍｍｏＬ）をｔ
ｅｒｔ−アミルアルコール（１４ｍＬ）および酢酸（５滴）に懸濁させた。４時間加熱還
流した。冷却後、溶媒を回転蒸発で除去した。暗色の油を水／ブラインおよびＴＨＦ（各
１０ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を回転蒸発で除去して、紫色の固体、０．５５ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９
９７／（Ｍ＋１））４７０．２。追加の１５０ｍｇの生成物から（ＢＯＣ）保護基を除い
たものが水層から結晶化した。
ステップ−３

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６（５５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ
）を加えた。３０分間室温で４時間撹拌し、溶媒を回転蒸発で除去し、油を冷（０℃）飽
和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配し、かき回し、層
を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、暗色の油を
得た。２０％〜１００％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を使用し、コンビフラッシュシステム
を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより３０９ｍｇの明ピンク色の固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７８／（Ｍ＋１））３７０．２。
ステップ−４

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６（３０９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を水／氷−ＭｅＯ
Ｈ浴（−１０℃）中で冷却した。これに７（７１μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、１０
分間撹拌し、次いでヒューニッヒ塩基（１４５μＬ、０．８８ｍｍｏＬ）を加え、１０分
間撹拌した。水／ブライン（１０ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離した。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去し、ジエチルエーテルで磨砕して、
濾過後に２８５ｍｇ（８０％）のオフホワイト色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．
７９／（Ｍ＋Ｈ））４２４．２。
（実施例２１）
Ｎ−（３−（２−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ
）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−８６の調
製

ステップ２の４の代わりに３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン
を使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８７／（Ｍ＋Ｈ））４９１．１。
（実施例２２）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エ
トキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−
９２の調製

ステップ２の４の代わりに１−（２−（４−アミノフェノキシ）エチル）ピロリジン−
２−オンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化
合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７１８／（Ｍ＋Ｈ））４７７．１。
（実施例２３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−
イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
Ｉ−９３の調製

ステップ２の４の代わりに２−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−
オールを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合
物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７２４／（Ｍ＋Ｈ））４３８．１。
（実施例２４）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−イソプロポキシピリジン−３−イルアミノ）ピ
リミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１７２の調製

ステップ２の４の代わりに６−イソプロポキシピリジン−３−アミンを使用して実施例
２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／Ｍ
Ｓ（ＲＴ＝２．８７８／（Ｍ＋Ｈ））４０９．２。
（実施例２５）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１８１の調製

ステップ２の４の代わりに５−アミノインドリン−２−オンを使用して実施例２０で記
載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ
＝２．６１７／（Ｍ＋Ｈ））４０５．１。
（実施例２６）
Ｎ−（２−クロロ−５−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１０８の調製

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−クロロフェニルカルバメ
ートを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８５２／（Ｍ＋Ｈ））４５８．１。
（実施例２７）
Ｎ−（２−クロロ−５−（５−フルオロ−２−（６−イソプロポキシピリジン−３−イ
ルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１０７の調製

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−フルオロフェニルカルバ
メートおよびステップ２の４の代わりに６−イソプロポキシピリジン−３−アミンを使用
して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９３８／（Ｍ＋Ｈ））４４３．１。
（実施例２８）
Ｎ−（２−フルオロ−５−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−８７の調製

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−フルオロフェニルカルバ
メートを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合
物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７９７／（Ｍ＋Ｈ））４４２．０。
（実施例２９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキ
シ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−９０
の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、還流；Ｂ）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｘ−Ｐｈｏｓ、ＣｓＣ
Ｏ３、ジオキサン、還流、１２時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；Ｄ）７、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ
、−１０℃。
ステップ−１

１（８００ｍｇ、４．８ｍｍｏＬ）、２（９９６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびヒュー
ニッヒ塩基（９４８μＬ、５．７５ｍｍｏＬ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。反応混
合物を終夜加熱還流させた。冷却後、水／ブライン（１０ｍＬ）で分配し、かき回し、層
を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去した。ＥｔＯＡｃ
およびヘプタンで磨砕し、濾過後、白色の固体、１ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．０
３／（Ｍ＋１））３３９．１。
ステップ−２

３（２０５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および４（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をジ
オキサン（４ｍＬ）に溶解した。溶液を１分間脱気した。酢酸パラジウム（２０ｍｇ、５
ｍｏＬ％）、Ｘ−Ｐｈｏｓリガンド（３５ｍｇ、１０ｍｏＬ％）およびＣｓＣＯ３（３２
５ｍｇ、１．２ｍｍｏＬ）をこの順番で加えた。懸濁液を１分間アルゴン雰囲気下で脱気
し、混合物を１２時間加熱還流させた。冷却後、溶媒を回転蒸発で除去した。暗色の油を
水／ブラインおよびＥｔＯＡｃ（各５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、沈殿を濾別し、濾
液の層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、暗
色の油を得た。ヘプタン／ＥｔＯＡｃの０〜３０％勾配を使用するフラッシュクロマトグ
ラフィーにより、明黄色の油を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝３．０４３／（Ｍ＋１））５２
３．２。
ステップ−３

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５（１４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ
）を加えた。３０分間室温で１２時間撹拌し、溶媒を回転蒸発で除去し、油を冷（０℃）
飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に分配し、かき回し、層を
分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、明黄色の泡状
物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７２３／（Ｍ＋１））４２３．１。
ステップ−４

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を水／氷−ＭｅＯＨ
浴（−１０℃）中で冷却した。これに７（２１μＬ、０．２６ｍｍｏＬ）を加え、１０分
間撹拌し、次いでヒューニッヒ塩基（５１μＬ、０．２６ｍｍｏＬ）を加え、１０分間撹
拌した。水／ブライン（５ｍＬ）に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、明黄色の泡状物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｒ
Ｔ＝２．７２６／（Ｍ＋Ｈ））４７７．１。
（実施例３０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）
ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ
−７７の調製

ステップ２の４の代わりにＮ２−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−メチルピリジン−２
，５−ジアミンを使用して実施例２９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って
標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７３９／（Ｍ＋Ｈ））４３８．１。
（実施例３１）
１−（６−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）
プロパ−２−エン−１−オンＩ−１９４の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、還流；Ｂ）４、ＨＯＡｃ、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、
還流、１２時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；Ｄ）７、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、ＮＭＰ、−１０℃
。
ステップ−１

１（１８６ｍｇ、１．１ｍｍｏＬ）、２（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏＬ）およびヒュー
ニッヒ塩基（２２０μＬ、１．３ｍｍｏＬ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。反応混合物
を終夜加熱還流させた。冷却後、水／ブライン（６ｍＬ）に分配し、かき回し、層を分離
した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、黄褐色の固体を得
た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝３．００８／（Ｍ＋１））３８１．１。
ステップ−２

３（２１５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および４（８３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をｔｅ
ｒｔ−アミルアルコール（６ｍＬ）および酢酸（３滴）に懸濁させた。１２時間加熱還流
させた。冷却後、溶媒を回転蒸発で除去した。暗色の油を水／ブラインおよびＥｔＯＡｃ
（各５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を回転蒸発で除去して、油を得た。３０〜７０％勾配のヘプタン／酢酸エチルをコ
ンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、黄褐色の固
体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．０１１／（Ｍ＋１））４６９．２。
ステップ−３

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ
）を加えた。３０分間室温で１２時間撹拌し、溶媒を回転蒸発で除去し、油を冷（０℃）
飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、
層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、ピンク色
の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７８２／（Ｍ＋１））３６９．１。
ステップ−４

ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の６（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ
）の溶液を水／氷−ＭｅＯＨ浴（−１０℃）中で冷却した。これに７（３４μＬ、０．４
３ｍｍｏＬ）を加え、１０分間撹拌し、次いでヒューニッヒ塩基（７０μＬ、０．４３ｍ
ｍｏＬ）を加え、１０分間撹拌した。水／ブライン（５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、
層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。２０〜８０％勾配のヘプタン／酢酸
エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで直接精製することにより、ピンク色の
固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８／（Ｍ＋Ｈ））４２３．１。
（実施例３２）
１−（６−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピ
リミジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−
イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１４１の調製

ステップ２の４の代わりに４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例３
１で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ
（ＲＴ＝２．８４５／（Ｍ＋Ｈ））４６６．２。
（実施例３３）
１−（６−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）インドリン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１６６の
調製

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−アミノインドリン−１−カルボキシレ
ートを使用して実施例３１で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８２５／（Ｍ＋Ｈ））４０７．１。
（実施例３４）
１−（５−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）イソインドリン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンＩ−１６
５の調製

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−アミノイソインドリン−１−カルボキ
シレートを使用して実施例３１で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化
合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７５１／（Ｍ＋Ｈ））４０７．１。
（実施例３５）
１−（６−（４−（３−クロロフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル
アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパ−２−
エン−１−オンＩ−１４９の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、還流；Ｂ）４、ＨＯＡｃ、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、
還流、１２時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；Ｄ）７、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、−１０℃。
ステップ−１

１（４８４ｍｇ、２．９ｍｍｏＬ）、２（３０５ｍｇ、２．９ｍｍｏＬ）およびヒュー
ニッヒ塩基（５２６μＬ、３．５ｍｍｏＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合
物を終夜加熱還流させた。冷却後、水／ブライン（１０ｍＬ）の間に分配し、かき回し、
層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去した。０〜３０
％勾配のヘプタン／酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロ
マトグラフィーにより、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．０３／（Ｍ＋１））
３３９．１。
ステップ−２

３（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏＬ）および４（１７５ｍｇ、０．７ｍｍｏＬ）をｔｅ
ｒｔ−アミルアルコール（８ｍＬ）および酢酸（３滴）に懸濁させた。１２時間加熱還流
させた。冷却後、溶媒を回転蒸発で除去した。暗色の油を水／ブラインおよびＥｔＯＡｃ
（各５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を回転蒸発で除去して、暗色の油を得た。０〜２５％勾配のヘプタン／酢酸エチル
をコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、白色の
固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９９７／（Ｍ＋１））４７０．２。
ステップ−３

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ
）を加えた。３０分間室温で４時間撹拌し、溶媒を回転蒸発で除去し、油を冷（０℃）飽
和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層
を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、明黄色の固
体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７２３／（Ｍ＋１））４２３．１。
ステップ−４

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を水／氷−ＭｅＯＨ浴
（−１０℃）中で冷却した。これに７（３４μＬ、０．４２ｍｍｏＬ）を加え、１０分間
撹拌し、次いでヒューニッヒ塩基（７０μＬ、０．４２ｍｍｏＬ）を加え、１０分間撹拌
した。水／ブライン（５ｍＬ）の間に分配し、かき回し、層を分離した。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、明黄色の固体を得た。１０〜５０％勾
配のヘプタン／酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマト
グラフィーにより、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９４５／（Ｍ＋Ｈ））４
２６。
（実施例３６）
５−（２−（４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オ
キサジン−６−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）インドリン−
２−オンＩ−１３０の調製

ステップ１の２の代わりに５−アミノインドリン−２−オンを使用して実施例３５で記
載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ
＝２．６７３／（Ｍ＋Ｈ））４４７．１。
（実施例３７）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−５
−カルボキサミドＩ−２３０の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）２、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、０℃から室温；Ｂ）４、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、室温、１２時
間；Ｃ）６、ＤＩＰＥＡ、ｔ−アミルアルコール、還流、４時間；Ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、
室温；Ｅ）７、ＮＥｔ３、ＴＨＦ、０℃；Ｆ）ＴＦＡ、ＴｆＯＨ、ＤＣＭ、室温。
ステップ−１

１（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏＬ、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．５０巻：５９１号（２
００７年）および米国特許出願第２００７／００７２８５１号に従って２，４−ジヒドロ
キシピリミジン−５−カルボン酸から調製）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、氷／水浴（
０℃）中で冷却した。２（３０９μＬ、２．４ｍｍｏＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌
した。トリエチルアミン（３６５μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に加温し
、３０分間撹拌させた。溶媒の体積を回転蒸発により減少させ、０〜３０％勾配のヘプタ
ン／酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用するフラッシュクロマトグラフィー
で直接精製して、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７８９／（Ｍ＋１））３１
２。
ステップ−２

３（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏＬ）、４（１１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏＬ）およびヒ
ューニッヒ塩基（１０８μＬ、０．６５ｍｍｏＬ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。室温
で１２時間撹拌した。水／ブラインの間に分配し、かき回し、層を分離し、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、ＥｔＯＡｃで磨砕後、白色の固体を
得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝３．１２３／（Ｍ＋１））４８４。
ステップ−３

５（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、６（１２６μＬ、１．４ｍｍｏＬ）およびヒュ
ーニッヒ塩基（９４μＬ、０．５７ｍｍｏＬ）をｔ−アミルアルコール（６ｍＬ）に溶解
する。４時間加熱還流させ、冷却し、固体塊に水を加えた。かき回し、濾過し、乾燥して
、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝３．１８２／（Ｍ＋１））５４１．２。
ステップ−４

７（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁し、ＴＦＡ（１ｍＬ
）で処理した。室温で終夜撹拌した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ、２
５ｍＬ）で洗浄した。かき回し、沈殿が形成し、濾過し、乾燥して、白色の固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９３４／（Ｍ＋１））４４１．１。
ステップ−５

ＴＨＦ（６ｍＬ）中の８（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を水／氷（０℃）
中で冷却した。これに９（２５μＬ（および追加の５μＬ）、０．３８ｍｍｏＬ（合計）
）を加え、次いでトリエチルアミン（４３μＬ（および追加の１１μＬ）、０．３８ｍｍ
ｏＬ（合計））を加え、合計１時間撹拌した。水を加え、かき回し、残りの沈殿を濾別し
、廃棄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発で除去して、黄色の固体
を得た。０〜２５％勾配のヘプタン／酢酸エチルをコンビフラッシュシステム上で使用す
るフラッシュクロマトグラフィーにより、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．９
６４／（Ｍ＋Ｈ））４９５．１。
ステップ−６

ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＩ−２３１（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＦＡ
（２００μＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（６８μＬ、０．６１ｍｍｏＬ）を
加えた。室温で１時間撹拌した。減圧下回転蒸発により溶媒を除去し、冷（０℃）飽和重
炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配し、かき回し、層を分
離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発で除去して、ジエチルエーテ
ルで磨砕後、白色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７１５／（Ｍ＋Ｈ））３７５．
１。
（実施例３８）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−Ｎ−フェニル−２−（フェニルアミノ）
ピリミジン−５−カルボキサミドＩ−２２２の調製

ステップ１の２の代わりにアニリンを使用し、ステップ６を省いて実施例３７で記載の
スキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２
．９９１／（Ｍ＋Ｈ））４５１．２。
（実施例３９）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（フェニルア
ミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドＩ−２２１の調製

ステップ１の２の代わりにシクロプロピルアミンを使用し、ステップ６を省いて実施例
３７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／Ｍ
Ｓ（ＲＴ＝２．８３８／（Ｍ＋Ｈ））４１５．２。
（実施例４０）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピ
リミジン−５−カルボキサミドＩ−２１０の調製

ステップ３の６の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例３７で記載のスキー
ム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．７４
３／（Ｍ＋Ｈ））４０５．１。
（実施例４１）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル
アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドＩ−２０９の調製

ステップ３の６の代わりに６−メトキシピリジン−３−アミンを使用して実施例３７で
記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｒ
Ｔ＝２．６５７／（Ｍ＋Ｈ））４０６．２。
（実施例４２）
１−｛６−［５−アセチル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリ
ミジン−４−イルアミノ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル
｝−プロペノンＩ−１７０の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、７０℃、１６時間；Ｂ）（ａ）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３
）２、ＤＭＦ、７０℃；（ｂ）１Ｎ ＨＣｌ、アセトン、６０℃、１５分間；Ｃ）ＨＣｌ
／ジオキサン、ＤＣＭ；Ｄ）７、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＰ、ＤＣＭ、−２０℃から室温；Ｅ）
９、ｐＴｓＯＨ、ジオキサン、１００℃、１５分間。
ステップ−１

無水テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の４９９ｍｇの１（２．１９ｍｍｏｌ）、５４７ｍ
ｇの２（２．１９ｍｍｏｌ）、および５００μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
の混合物を７０℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ
、２０ｍＬの重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで水性後処理し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。濾過および濃縮後、残渣を短シリカカートリッジに通し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ
（ｖ／ｖ３／１）で溶出して、８１５ｍｇのわずかに黄色の固体（８４％）を得た。ＬＣ
−ＭＳ：ｍ／ｚ４４１．０（ＥＳ＋）、４３９．０（ＥＳ−）。
ステップ−２

６ｍＬの無水ＤＭＦ中の中間体３（８１５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、４（７４０ｍｇ
、１．１当量）、２７ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ
）（２％ｍｏｌ）の混合物を窒素で３０分間パージした。次いで反応混合物を７０℃で終
夜加熱した。ＬＣ−ＭＳは７０％の変換を示した。冷却後、３０ｍＬの酢酸エチルおよび
５ｍＬの水中の７６０ｍｇのフッ化カリウムを加え、混合物を室温で少なくとも２時間撹
拌した。白色の沈殿を濾別し、有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。
濾過および濃縮後、残渣を２０ｍＬのアセトンに溶解後、３ｍＬの１．０Ｎ ＨＣｌ水
溶液を加えた。混合物を６０℃で１５分間加熱し、減圧濃縮した。通常の後処理を５０ｍ
ＬのＥｔＯＡｃ、１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン、無水硫酸ナトリウム
を使用して行った。濃縮後、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
で精製して、４０５ｍｇの黄色の固体（消費した出発材料に基づいて７０％）を得、また
中間体３を１８３ｍｇ回収した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０５．１（ＥＳ＋）、４０３．１
（ＥＳ−）。
ステップ−３

１０ｍＬのジクロロメタン中の１．２８ｇの中間体Ｉ−２の混合物にジオキサン中の１
０ｍＬの４．０Ｎ ＨＣｌを加えた。室温で終夜撹拌後、溶媒を除去し、残渣を真空乾燥
した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３０５．１（ＥＳ＋）、３０３．１（ＥＳ−）。
ステップ−４

Ｎ２下、−２０℃の１０ｍＬのＮＭＰおよび１０ｍＬのジクロロメタン中の上で得られ
た中間体６、１ｍＬのＤＩＰＥＡの混合物に２７５μＬの７（１．１当量）を加えた。反
応を５分間続け、次いで１ｍＬのイソプロピルアルコールでクエンチした。反応混合物を
室温に加温し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、水１０ｍＬ×２、ブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および濃縮後、溶離液ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ２
／３）でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体Ｉ−
３ ４５０ｍｇ（４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５９．１（ＥＳ＋）、３５７．
１（ＥＳ−）。
ステップ−５

１ｍＬの０．０８Ｍ ｐ−ＴｓＯＨジオキサン溶液中の３０ｍｇの中間体８（８４μｍ
ｏｌ）および１３ｍｇの９（１．２当量）の混合物を１００℃で１５分間加熱した。冷却
後、反応混合物に５０ｍＬのＥｔＯＡｃ、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで通例の後
処理を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡ
ｃ（ｖ／ｖ１／４）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して
、２２．８ｍｇの淡白色の固体（６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．１（Ｅ
Ｓ＋）、４４５．２（ＥＳ−）。
（実施例４３）
１−｛６−［５−アセチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピ
リミジン−４−イルアミノ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イ
ル｝−プロペノンＩ−１６９の調製

ステップ５の９の代わりに４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを使用して実施
例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−
ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．１（ＥＳ＋）、４９９．２（ＥＳ−）。
（実施例４４）
１−｛６−［５−アセチル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルア
ミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジ
ン−４−イル｝−プロペノンＩ−１６８の調製

ステップ５の９の代わりに３−アミノ−［６−モルホリン−４−イル］−ピリジンを使
用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製し
た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０２．２（ＥＳ＋）、５００．３（ＥＳ−）。
（実施例４５）
１−｛６−［５−アセチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ
）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−
４−イル｝−プロペノンＩ−１５４の調製

ステップ５の９の代わりに１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミンを使用し
て実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７０．１（ＥＳ＋）、４６８．１（ＥＳ−）。
（実施例４６）
１−｛６−［５−アセチル−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ピリミジ
ン−４−イルアミノ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル｝−
プロペノンＩ−１５３の調製

ステップ５の９の代わりに１Ｈ−インダゾール−６−イルアミンを使用して実施例４２
で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：
ｍ／ｚ４５６．１（ＥＳ＋）、４５４．２（ＥＳ−）。
（実施例４７）
１−｛４−［５−アセチル−４−（４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル
｝−ピロリジン−２−オンＩ−１５２の調製

ステップ５の９の代わりに１−（４−アミノ−フェニル）−ピロリジン−２−オンを使
用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製し
た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５６．１（ＥＳ＋）、４５４．２（ＥＳ−）。
（実施例４８）
１−（６−｛５−アセチル−２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ
］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−
４−イル）−プロペノンＩ−１５０の調製

ステップ５の９の代わりに４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミンを使用し
て実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９０．２（ＥＳ＋）、４８８．３（ＥＳ−）。
（実施例４９）
５−［５−アセチル−４−（４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１
，４］オキサジン−６−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒド
ロ−インドール−２−オンＩ−１２９の調製

ステップ５の９の代わりに５−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを使
用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製し
た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７１．１（ＥＳ＋）、４６９．２（ＥＳ−）。
（実施例５０）
１−（６−｛５−アセチル−２−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３
−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］
オキサジン−４−イル）−プロペノンＩ−１２８の調製

ステップ５の９の代わりに２−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エタノー
ルを使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を
調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７７．１（ＥＳ＋）、４７５．２（ＥＳ−）。
（実施例５１）
Ｎ−｛３−［５−アセチル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリ
ミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−アクリルアミドＩ−１８９の調製

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバメートおよびス
テップ５の９の代わりに５−アミノ−２−メトキシピリジンを使用して実施例４２で記載
のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ
４０５．１（ＥＳ＋）、４０３．２（ＥＳ−）。
（実施例５２）
Ｎ−｛３−［５−アセチル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリ
ミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アクリルアミドＩ−１８８の調製

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシフェニルカルバメートおよ
びステップ５の９の代わりに５−アミノ−２−メトキシピリジンを使用して実施例４２で
記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ
／ｚ４０６．２（ＥＳ＋）、４０４．１（ＥＳ−）。
（実施例５３）
１−｛３−［５−アセチル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリ
ミジン−４−イルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−プロペノンＩ−１８７の調製

ステップ１の２の代わりに３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジンおよびステップ５の９
の代わりに５−アミノ−２−メトキシピリジンを使用して実施例４２で記載のスキーム、
ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６９．１（
ＥＳ＋）、３６７．２（ＥＳ−）。
（実施例５４）
Ｎ−（３−｛５−アセチル−２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ
］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アクリルアミドＩ−１２４の調製

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバメートおよびス
テップ５の９の代わりに４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミンを使用して実
施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ
−ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．２（ＥＳ＋）、４４６．３（ＥＳ−）。
（実施例５５）
Ｎ−（３−｛５−アセチル−２−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−
イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アクリルアミドＩ−１２２
の調製

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバメートおよびス
テップ５の９の代わりに６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンを
使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製
した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．２（ＥＳ＋）、４４７．１（ＥＳ−）。
（実施例５６）
Ｎ−（３−｛５−アセチル−２−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３
−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−アクリルアミドＩ−１２
１の調製

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバメートおよびス
テップ５の９の代わりに２−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エタノールを
使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製
した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．１（ＥＳ＋）、４３３．２（ＥＳ−）。
（実施例５７）
４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）−ピリ
ミジン−５−カルボン酸フェニルアミドＩ−２００の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）２、ＮａＨ、ＴＨＦ、０℃；Ｂ）ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ；Ｃ）５、ＴＢＴＵ、
ＤＩＰＥＡ、ＣＨ３ＣＮ、０℃；Ｄ）ＭＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；Ｅ）８、５０℃
、３時間；Ｆ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；Ｇ）１１、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２
ステップ１

０℃の（３−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２（１．７
９ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（
鉱油中６０％分散液）（０．３４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。混合物を０℃
で２０分間撹拌した。次いでフェノキシド溶液をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−（
２−メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１（２ｇ、８．５
９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）次いでブライン（５０ｍＬ）で洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＣＨ２
Ｃｌ２：ヘキサン（１：９）で洗浄して、標題化合物３を白色の固体（２．４３ｇ、７０
％）として得た。
ステップ−２

ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェノキシ）
−２−（メチルスルファニル−ピリミジン）−５−カルボン酸エチルエステル３（２ｇ、
４．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−１０℃のメタノール（６０ｍＬ）、次いで水酸化ナト
リウム水溶液（０．３ｇ、３０ｍＬの水、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温
まで加温させ、１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸で酸性
化し、得られた固体を濾集し、氷冷水（５０ｍＬ）で洗浄して、４を白色の固体として得
た。（１．５２ｇ、８２％）。
ステップ−３

０℃のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノフェノキシ）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボン酸４（２．０ｇ
、５．２９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２．５５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤ
ＩＰＥＡ（１．３６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、次いでアニリン５（０．６０ｇ、６．３５
ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水（
１００ｍＬ）に注ぎ、得られた白色の固体を濾集し、氷冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空
乾燥して、標題化合物６（１．７９ｇ、７５％）を得た。
ステップ−４

０℃のＣＨ２Ｃｌ２中の［３−（２−メチルスルファニル−５−フェニルカルバモイル
ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６
（１．５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢ
Ａ（７０％、１．６２ｇ、２当量）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで加温させ、１
２時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃで抽出
した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製
生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（１：９）で洗浄して、標題化合物７を白色の固体（１
．１６ｇ、７３％）として得た。
ステップ−５

過剰の３−メトキシアニリン（８）（２ｍＬ）を固体［３−（２−メタンスルホニル−
５−フェニルカルバモイル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル７（０．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を
５０℃までアルゴン雰囲気下で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチ
ル／ヘキサン（１：１、２０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿を濾過し、酢酸エチル／ヘキ
サン（１：１、１０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物９を白色の固体（０．４０ｇ、収率
７５％）として得た。
ステップ−６

ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の｛３−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−
フェニルカルバモイル−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル９（０．３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２
ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２
に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧
蒸発させて、遊離アミン１０を白色の固体として得た。
ステップ−７

アルゴン雰囲気下で−７０℃まで冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中のアミン１０
（０．２４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．０７２ｇ、０．５６ｍ
ｍｏｌ）を加えた後、塩化アクリロイル（０．０５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下した
。得られた混合物を−７０℃で５分間撹拌し、反応混合物ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希
釈し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ
４）、濾過し、減圧蒸発させた。溶離液として（ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３５：９５）を使用
するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、目標の化合物１１
（０．０９４ｇ、３５％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，
ＤＭＦ−ｄ７） δ ８．９ （ｓ，１Ｈ），８．１０−７．７０ （ｍ，６Ｈ），７．
６０−７．１０ （ｍ，６Ｈ），６．６０ （ｍ，２Ｈ） ６．４０ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．０，２．０ Ｈｚ ），５．８０ （ｍ，２Ｈ），３．７０ （ｓ，３Ｈ）．
（実施例５８）
４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミ
ノ）−ピリミジン−５−カルボン酸フェニルアミドＩ−１５９の調製

ステップ５の８の代わりに６−メトキシ−３−アミノピリジンを使用して実施例５７で
記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ
（２００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ δ ８．９０ （ｓ，１Ｈ），８．２０ （ｂｒｓ
，１Ｈ），７．９０−７．６０ （ｍ，４Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．１０ （ｍ
，２Ｈ），６．５０ （ｍ，１Ｈ），６．２０ （ｍ，２Ｈ），５．９０ （ｄｄ，Ｊ＝
８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０ （ｓ，３Ｈ）．
（実施例５９）
４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）−ピリ
ミジン−５−カルボン酸シクロプロピルアミドＩ−１７７の調製

ステップ３の５の代わりにシクロプロピルアミンを使用して実施例５７で記載のスキー
ム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （２００ Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０ （ｓ，１Ｈ），７．９０ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．５
０ （ｍ，３Ｈ），７．０ （ｍ，４Ｈ），６．５０ （ｍ，１Ｈ），６．４０ （ｄ，
Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．８０ （ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），３
．６０ （ｓ，３Ｈ），０．９０ （ｍ，２Ｈ），０．６２ （ｍ，２Ｈ）．
（実施例６０）
４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミ
ノ）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピルアミドＩ−１７６の調製

ステップ３の５の代わりにシクロプロピルアミンおよびステップ５の８の代わりに６−
メトキシ−３−アミノピリジンを使用して実施例５７で記載のスキーム、ステップおよび
中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ ８．９０ （ｓ，１Ｈ），７．９５ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０−７．８２ （
ｍ，３Ｈ），７．４０ （ｍ，３Ｈ），６．９８ （ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６
．４２ （ｍ，２Ｈ），５．９０ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９
０ （ｓ，３Ｈ），０．９５ （ｍ，２Ｈ），０．８３ （ｍ，２Ｈ）．
（実施例６１）
４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミ
ジン−５−カルボン酸アミドＩ−１７８の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）２、ＮａＨ、ＴＨＦ、０℃；Ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ；Ｃ）５、ＴＢＴＵ、Ｄ
ＩＰＥＡ、ＣＨ３ＣＮ；Ｄ）ＭＣＰＢＡ、ＣＨＣｌ３、０℃；Ｅ）８、ＤＭＡ、９０℃、
２４時間；Ｆ）４Ｎ ＨＣｌ、ジオキサン；Ｇ）１１、ＣＨ２Ｃｌ２；Ｈ）トリフルオロ
メタンスルホン酸、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２
ステップ−１

ステップ１を実施例５７のステップ１と同様に実施した。
ステップ−２

８０ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のＬｉＯＨ（５００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）によ
り３（４．５８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を鹸化し、１Ｎ ＨＣｌで通常の後処理をするこ
とにより、遊離酸４を得た。
ステップ−３

酸４を室温の１００ｍＬ ＭｅＣＮ中の４−メトキシベンジルアミン（１．５５ｇ、１
１．３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．４ｍ
Ｌ、１３．４ｍｍｏｌ）と直接混合した。反応混合物を終夜処理して、６を白色の固体（
４．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）としてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ン）後に得た。
ステップ−４

溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２の代わりにＣＨＣｌ３を用いてステップ４を実施例５７のステ
ップ４と同様に処理した。
ステップ−５

７の２−メチルスルホン（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ中の３−メトキシアニ
リン（４２０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を９０℃で２４時間加熱した。実
施例５７のステップ−５と同様に後処理を実施して、９（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ
）を得た。
ステップ−６、７および８

ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで処理することにより、Ｂｏｃ基を９から除去した。生成
物（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を−４０℃の１５ｍＬ ＤＣＭ中の塩化アクリロイ
ル（４３μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）で直接処理した。この中間体をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、ＤＣＭ中のトリフルオロメタンスルホン酸およ
びＴＦＡと反応させて、粗製ベンジルアミン１１（１２０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を
得た。室温のＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ、１：１）中のトリフルオロメタンスルホン酸（３
０５μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を使用してこの中間体（１２０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ
）をＩ−１７８に変換して、約３５ｍｇの最終化合物Ｉ−１７８を灰色の粉末としてカラ
ムクロマトグラフィーによる精製後に得た（３ステップで収率１６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝
４０５。
（実施例６２）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−メチ
ルピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピルカルバメートＩ−４５の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）１、塩化メタンスルホニル、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、室温、１時間；Ｂ）３、Ｋ２
ＣＯ３、ＤＭＦ、６０℃；Ｃ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温、１６時間；Ｄ）６、７
、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１００℃、１６時間；Ｅ）
５、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ、９０℃、１６時間；Ｆ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温、１
６時間；Ｇ）１１、ＮＭＰ、０℃、１５分間
ステップ−１

ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の１（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥ
ｔ３Ｎ（１．１５ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．９８ｇ、
８．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で６０分間撹拌し
た。それを水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わ
せたＥｔＯＡｃ抽出物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、ブライ
ン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、２（１．３６ｇ、９４
％）を無色の粘稠な液体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用
した。
ステップ−２

乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２（０．７４９ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３
（０．９９ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３（１．３６ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合物を６０℃で１６時間窒素雰囲気下において加熱した。それを冷却し、減
圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル溶液を水（２×１０ｍ
Ｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、４（１．
２ｇ、７５％）を帯黄色の粘稠な液体として得た。それをさらに精製することなく次のス
テップで使用した。
ステップ−３

エタノール（２５ｍＬ）中の４（１．２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（
０．１２ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下に
おいて室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して
濾過し、減圧濃縮して、５（０．９５ｇ、８８％）を帯茶色の粘稠な油として得た。それ
をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ−４

トルエン（５０．０ｍＬ）中の６（１．６９ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に７（２
．０ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシ
ウム（７．９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を脱気し（Ｎ２で１５分間パージす
ることにより）、それにＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を１００℃で１６時間窒素雰囲気下において撹拌した。それを冷却し、酢酸
エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を水（２
×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製した（ＳｉＯ２、６０〜１２０メ
ッシュ、酢酸エチル／ヘキサン：１５／８５）。所要の画分を蒸発後に得られた固体をジ
エチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、８（１．２ｇ、３７％）を明黄色の固体
として得た。
ステップ−５

エタノール（１０．０ｍＬ）中の８（０．５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および５（０．８
０５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に氷酢酸（０．０５６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、
反応混合物を密封管中１６時間９０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。
残渣を１０％重炭酸ナトリウム溶液（１０．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１
５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマ
トグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５０／５０）、９（
０．５７ｇ、６１％）を明黄色の固体として得た。
ステップ−６

エタノール（２５ｍＬ）中の９（０．５６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ
／Ｃ（０．０６８ｇ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下におい
て室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過
し、減圧濃縮して、１０（０．４５ｇ、８５％）を帯茶色の固体として得た。それをさら
に精製することなく次のステップで使用した。
ステップ−７

０℃のＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の１０（０．２５ｇ、０．５３８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に塩化アクリロイル（０．０７３ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃
で１５分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３の冷撹拌溶液に滴下した。添加完
了後、０℃でさらに３０分間溶液を撹拌し、次いでブフナー漏斗を通して濾過して、沈殿
した固体を単離した。固体を冷水およびヘキサンで洗浄した。それをメタノール：ジクロ
ロメタン（５０：５０、１０ｍＬ）に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水（５０
ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出
した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｉ−４５（０．１００ｇ、３５．８％）をオフホワ
イト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．３７
（ｓ，９Ｈ），１．７０−１．８０ （ｍ，２Ｈ），２．１０ （ｓ，３Ｈ），３．０
０−３．０６ （ｍ，２Ｈ），３．７９ （ｔ，Ｊ＝６．２４ Ｈｚ，２Ｈ），５．７４
（ｄ，Ｊ＝１１．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．８４ ＆ １５．
１６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３５−６．４７ （ｍ，２Ｈ），６．８０−６．９０ （ｂｓ
，１Ｈ），６．９７ （ｔ，Ｊ＝８．２８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７ （ｍ，
２Ｈ），７．３１ （ｓ，１Ｈ），７．３７ （ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４
６ （ｄ，Ｊ＝７．４８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９０−７．９１ （ｍ，２Ｈ）
，８．３６ （ｓ，１Ｈ），８．８７ （ｓ，１Ｈ），１０．０７ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣ
ＭＳ：ｍ／ｅ５１９（Ｍ＋１）。
（実施例６３）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フル
オロピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピルカルバメートＩ−１８３の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）塩化メタンスルホニル、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、室温、１時間；Ｂ）Ｋ２ＣＯ３、
ＤＭＦ、６０℃、１６時間；Ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２、エタノール、室温、１６時間。
ステップ１’

ジクロロメタン（８０．０ｍＬ）中の２’（４．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
にＥｔ３Ｎ（４．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（３．９２ｇ、
３４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下において室温で６０分間撹拌した
。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わ
せた抽出物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、２（５．５ｇ、９５．２％）
を明黄色の粘稠な液体として得た。化合物２をさらに精製することなく次のステップで使
用した。
ステップ２’

乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１（２．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（
４．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２（５．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、
反応混合物を６０℃で１６時間窒素雰囲気下で加熱した。反応を冷却し、水（２５０ｍｌ
）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１０％Ｎ
ａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、３（４．０ｇ、８１．６％）を明黄色の
粘稠な液体として得た。化合物３をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３’

エタノール（５０ｍＬ）中の３（４．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０
．８ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下におい
て室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過
し、減圧濃縮して、４（３．３ｇ、９１．９％）を帯茶色の粘稠な油として得た。化合物
４をさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ１

圧力管に２（１０．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）、１（２４．１ｇ、０．１４５ｍｏｌ）
、ｎ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１３．９ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を入
れ、内容物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿した固体をブフナー
漏斗を通した濾過により単離し、冷ヘキサンで洗浄し、乾燥して、３（１２．５ｇ、６４
％）を黄色の固体として得た。化合物３をさらに精製することなく次のステップで使用し
た。
ステップ２

エタノール（３０．０ｍＬ）中の３（１．５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）および４（１．４
８ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に氷酢酸（０．１６７ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加え、
反応混合物を圧力管中９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残
渣を１０％重炭酸ナトリウム溶液（２０．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０
ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製５を得た。粗製残渣をカラムクロマトグ
ラフィーで精製して（中性Ａｌ２Ｏ３、ＭｅＯＨ／クロロホルム：０．５／９９．５）、
５（１．４ｇ、５０．３％）を茶色の固体として得た。
ステップ３

エタノール（５０ｍＬ）中の５（１．４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ
（０．２８ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下
において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通し
て濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精
製して（中性Ａｌ２Ｏ３、ＭｅＯＨ／クロロホルム：０．５／９９．５）、固体を得、そ
れをジクロロメタン／ヘキサン混合物で洗浄して、６（０．７ｇ、５３．４％）を淡茶色
の固体として得た。
ステップ４

ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フル
オロピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピルカルバメート。０℃のＮＭＰ（
２．５ｍＬ）中の６（０．２５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１３
８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．０６０ｇ、０．６６５ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ
３の冷撹拌溶液に滴下し、同温（０℃）で３０分間撹拌した。白色の固体が析出し、ブフ
ナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水およびヘキサン洗浄し、メタノール／
ジクロロメタン（５０：５０、１０ｍＬ）の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られた残
渣を冷水（２５ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎを加え、それを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）
で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｉ−１８３（０．２５５ｇ、９１．４％）を明黄色の固
体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．３６ （ｓ，９
Ｈ），１．７８ （五重線，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−３．０６ （ｍ，２
Ｈ），３．８３ （ｔ，Ｊ＝６．１２ Ｈｚ，２Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝１．４
＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄ，Ｊ＝１６．８４ Ｈｚ，１Ｈ），６．
４１−６．４８ （ｍ，２Ｈ），６．８８ （ｓ，１Ｈ），７．０３ （ｔ，Ｊ＝８．２
４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３１ （ｍ，３Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝８．２８
Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ （ｄ，Ｊ＝７．９６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ
），８．１１ （ｄ，Ｊ＝３．５６ Ｈｚ，１Ｈ），９．１１ （ｓ，１Ｈ），９．４３
（ｓ，１Ｈ），１０．１０ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５２３．１（Ｍ＋１）。
（実施例６４）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フル
オロピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピルカルバメートＩ−１９８の調製

ステップ−２の４の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（４アミノフェノキシ）プロピルカ
ルバメートを使用して実施例６３で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．３７ （ｓ
，９Ｈ），１．７８ （五重線，Ｊ＝６．３６ Ｈｚ，２Ｈ），３．０５ （ｑ，Ｊ＝６
．２４ Ｈｚ，２Ｈ），３．８６ （ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），５．７５ （ｄｄ
，Ｊ＝１．９２ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆
１６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７２ （ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，２Ｈ），６．８９ （ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２６ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ （ｄ，Ｊ＝８．
１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５２ （ｍ，３Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８
．０５ （ｄ，Ｊ＝３．７２ Ｈｚ，１Ｈ），８．９５ （ｓ，１Ｈ），９．３６ （ｓ
，１Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５２３．２（Ｍ＋１）。
中間体ｔｅｒｔ−ブチル３−（４アミノフェノキシ）プロピルカルバメートを以下に示
したスキームによって調製した。

Ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ、室温、１６時間；Ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温、１６時間
ステップ−１
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１（１．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃のＮａ
Ｈ（０．７２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、パラフィン油中６０％分散液）を加え、反応混合物
を室温で１５分間窒素雰囲気下において撹拌した。それに２（２．０ｇ、１３．８７ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。それを冷水（２０ｍＬ）でクエン
チし、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水（２×１０ｍＬ）、ブ
ライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、油状液体を得、そ
れをヘキサンで研磨して、３（２．０ｇ、６９．５％）を黄色の結晶固体として得た。
ステップ−２
エタノール（３０ｍＬ）中の３（２．０ｇ、６．７４９ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ
／Ｃ（０．４ｇ、２０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）
下において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通
して濾過し、減圧濃縮して、４（１．６ｇ、８９．３％）を帯ピンク色の粘稠な油として
得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
（実施例６５）
４−（３アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロ−２−（３，４−ジメトキシ
フェニルアミノ）−ピリミジンＩ−１３４の調製

ステップ−２の４の代わりに３，４−ジメトキシアニリンを使用して実施例２０で記載
のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （２
００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５０ （ｓ，１Ｈ），７．８０ （ｄ，Ｊ＝６．
５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６６ （ｍ，２Ｈ），７．２０ （ｍ，１Ｈ），７．
０ （ｍ，２Ｈ），６．４１ （ｍ，２Ｈ），５．９２ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０
Ｈｚ，１Ｈ），３．８９ （ｓ，６Ｈ）．
（実施例６６）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロ−２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニルアミノ）−ピリミジンＩ−１３３の調製

ステップ−２の４の代わりに３，４，５−トリメトキシアニリンを使用して実施例２０
で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ
（２００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１０ （ｓ，１Ｈ），８．０ （ｄ，Ｊ＝
６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０ （ｍ，２Ｈ），７．３０ （ｍ，１Ｈ），７．０ （
ｍ，２Ｈ），６．４５ （ｍ，２Ｈ），５．９０ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，
１Ｈ），３．９０ （ｓ，３Ｈ），３．８９ （ｓ，９Ｈ）．
（実施例６７）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシ
メチル）フェニルアミノ）−ピリミジンＩ−１４５の調製

ステップ−２の４の代わりに３−ヒドロキシメチルアニリンを使用して実施例２０で記
載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （
ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ４．３８ （ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），５．０
７ （ｔ，Ｊ＝５．６８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｄ，Ｊ＝１０．８４ Ｈｚ，１Ｈ
），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｔ，Ｊ＝１０．
０４ ＆ １７．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３ （ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．
１０ （ｔ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｔ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ，１Ｈ
），７．４０ （ｄ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５９ （ｍ，３Ｈ）
，７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．０９ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．１１ （
ｓ，１Ｈ），９．４０ （ｓ，１Ｈ），１０．１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３７
８．０（Ｍ＋１）。
（実施例６８）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロ−２−（３−（３−（２−
オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニルアミノ）−ピリミジンＩ−１４４の
調製

ステップ−２の４の代わりに３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシアニ
リンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．８−１．９４ （
ｍ，４Ｈ），２．１８ （ｑ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．４０ （ｍ
，４Ｈ），３．８０ （ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ，２Ｈ），５．７４ （ｄ，Ｊ＝１０．７２
Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄ，Ｊ＝１５．６４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．８０
（ｍ，２Ｈ），７．０４ （ｔ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２９ （
ｍ，２Ｈ），７．３３ （ｓ，１Ｈ），７．４２ （ｄ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），
７．５５ （ｄ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．１１ （
ｄ，Ｊ＝３．４８ Ｈｚ，１Ｈ），９．１３ （ｓ，１Ｈ），９．４３ （ｓ，１Ｈ），
１０．１１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４９１（Ｍ＋１）。
（実施例６９）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロ−２−（３−（３−（メチ
ルスルホニル）プロポキシ）フェニルアミノ）−ピリミジンＩ−１３８の調製

ステップ−２の４の代わりに３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシアニリンを使
用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製し
た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ２．０５−２．１５ （ｍ，２
Ｈ），３．０ （ｓ，３Ｈ），３．２２ （ｔ，Ｊ＝７．７６ Ｈｚ，２Ｈ），３．９３
（ｔ，Ｊ＝６．０８ Ｈｚ，２Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝１．８８ ＆ １０ Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．８ ＆ １６．８８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４
（ｄｄ，Ｊ＝１０．１６ ＆ １６．８４ Ｈｚ，２Ｈ），７．０５ （ｔ，Ｊ＝８．
１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３０ （ｍ，２Ｈ），７．３５ （ｓ，１Ｈ），７
．４２ （ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７
．９０ （ｓ，１Ｈ），８．１１ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．１４ （ｓ，
１Ｈ），９．４３ （ｓ，１Ｈ），１０．１０ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８４
（Ｍ＋１）。
中間体３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシアニリンを以下に示したスキームに
よって調製した。

Ａ）ＤＥＡＤ、Ｐｈ３Ｐ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、室温、１時間；Ｂ）ＭＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃ
ｌ２、室温、３０分間；Ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１時間
ステップ−１

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２（１．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１（２．１８
ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．９８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（
１．６８ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、そ
れにＤＥＡＤ（１．９８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、１時
間撹拌させた。それを水でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた
ＥｔＯＡｃ抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した（各５ｍＬ）。減圧濃縮後に得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、石油エーテル
／酢酸エチル、８／２）、３（２ｇ、６０．６％）を白色の固体として得た。
ステップ−２

ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の３（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−１０℃のｍ
−ＣＰＢＡ（４．１３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、３０分
間撹拌させた。それをＮａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１０
ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、クロロホルム／メタノール９／
１）、４（１．０５ｇ、６８．８％）を黄色の油として得た。
ステップ−３

ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）中の４（０．７５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃
のＴＦＡ（３体積）を加えた。反応混合物を室温にし、それを１時間さらに撹拌させた。
それを減圧濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｍＬ）およびブライン溶液（２ｍＬ）で
洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濾過および減圧濃縮して、５（５００ｍｇ、９６％）
を茶色の固体として得た。
（実施例７０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルアミノ）
ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１０５の調製

ステップ−２の４の代わりに３−（２−ヒドロキシ）エトキシアニリンを使用して実施
例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ３．６７ （ｄｄ，Ｊ＝４．５ ＆ １０
Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．８７ （ｍ，２Ｈ），４．８３ （ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．７５ （ｂｄ，Ｊ＝１０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄ，Ｊ＝１５．
６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．４６ （ｍ，２Ｈ），７．０５ （ｔ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ
，１Ｈ），７．３３ （ｓ，１Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７
（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．１１ （ｄ，Ｊ＝３．６
Ｈｚ，１Ｈ），９．１１ （ｓ，１Ｈ），９．４２ （ｓ，１Ｈ），１０．１１ （ｓ
，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４０９．９（Ｍ＋１）。
中間体３−（２−ヒドロキシ）エトキシアニリンを以下に示したスキームによって調製
した。

Ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、７０℃、１２時間；Ｂ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２、エタノール、室温、
１０時間；Ｃ）１Ｍ ＬＡＨ溶液、ＴＨＦ、−１５℃、４５分間。
ステップ−１

乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１（２．０ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（
３．９５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２（２．８８ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）を
加え、反応を室温７０℃で１２時間窒素雰囲気下において撹拌した。反応混合物を冷却し
、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。それを水（２×１０ｍＬ）、
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、３（２．５ｇ、
７８％）を明茶色の液体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用
した。
ステップ−２

エタノール（２０ｍＬ）中の３（２．０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０
．２ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．０Ｋｇの水素圧）下におい
て室温で１０時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過
し、減圧濃縮して、４（１．６ｇ、９４％）を明茶色の液体として得た。それをさらに精
製することなく次のステップで使用した。
ステップ−３

乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４（１．２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−１５℃
の水素化リチウムアルミニウム（９．２ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液
）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温にし、それを４５分間撹拌させた。反応混
合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、セライト（登録商標）のパッドを通して
濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ
）で洗浄し、減圧濃縮して、Ａ（０．９ｇ、９５％）を暗茶色の液体として得た。それを
さらに精製することなく次のステップで使用した。
（実施例７１）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フ
ェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１１８の調
製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１１０℃、１６時間；Ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡ
Ｐ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１００℃、１６時間；Ｃ）ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中の３
Ｍ溶液）、ＴＨＦ、−７８℃、３時間；Ｄ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３時間。Ｅ）
Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ、室温、４５分間。
ステップ−１

化合物３を実施例２０に記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って調製した。
ステップ−２

脱気したトルエン（３０ｍＬ）（トルエンはＮ２で３０分間パージした）中の４（０．
７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、３（１．４５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．
０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ
２ＣＯ３（２．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間Ｎ２雰囲気下におい
て加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して
残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０
、石油エーテル／酢酸エチル、６／４）、５（７００ｍｇ、４０％）を白色の固体として
得た。
ステップ−３

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃の臭化
メチルマグネシウム（エーテル中の３Ｍ溶液、１．６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を−３０℃まで３時間にわたって加温させ、−７８℃まで再び冷却し、飽和塩
化アンモニウム溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をセライト（登録商標）を通して
濾過し、濾液を減圧濃縮して、６を淡黄色の固体（３００ｍｇ、７８％）として得、それ
をさらに精製することなく次のステップで用いた。
ステップ−４

ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）中の６（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の
ＴＦＡ（３体積）を加えた。反応混合物を室温にし、それを３時間さらに撹拌した。それ
を減圧濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｍＬ）およびブライン溶液（２ｍＬ）で洗浄
した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得、それをカラムクロマト
グラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、６
／４）、７（１３０ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。
ステップ−５

０℃のＮＭＰ（１ｍＬ）中の７（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（
０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に８（０．０２３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加
え、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３の冷撹拌溶
液に滴下し、同温（０℃）で３０分間撹拌した。析出した固体をブフナー漏斗を通した濾
過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール／ジクロロメタン（５０
：５０、５ｍＬ）の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水（１０ｍＬ）に
懸濁させ、Ｅｔ３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせ
た酢酸エチル抽出物を水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ
２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、５／５）、Ｉ−１１８（３５ｍｇ、３８
％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ： １．２７
（ｓ，６Ｈ），３．６７ （ｓ，２Ｈ），５．７６ （ｄｄ，Ｊ＝２．４ ＆ ９．６
Ｈｚ，１Ｈ），６．３４ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２
（ｄｄ，Ｊ＝９．６ ＆ １６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４ （ｔｄ，Ｊ＝２ ＆ ７
．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１２ （ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３１ （ｍ，
２Ｈ），７．４０ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ
），７．９２ （ｄ，Ｊ＝４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７ （ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３６．２（Ｍ−１）。
（実施例７２）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１１０の調製

ステップ−２の４の代わりに４−［（３−アミノフェノキシ）アセチル］−モルホリン
を使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ３．４−３．５ （ｂｍ，
４Ｈ），３．５−３．６ （ｂｍ，４Ｈ），４．６９ （ｓ，２Ｈ），５．７５ （ｄｄ
，Ｊ＝２ ＆ １０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １７．２ Ｈｚ，
１Ｈ），６．４２−６．４９ （ｍ，２Ｈ），７．０５ （ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），
７．２９ （ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，３Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．
５７ （ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．１２ （ｄ，Ｊ
＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．１５ （ｓ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），１０．１
２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４９１．０（Ｍ−２）。
中間体４−［（３−アミノフェノキシ）アセチル］−モルホリンを以下に示したスキー
ムによって調製した。

Ａ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、室温、４時間；Ｂ）ＳＯＣｌ２、８５℃、モ
ルホリン、０℃、３０分間；Ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２、酢酸エチル、室温、２時間。
ステップ−１

メタノール／ＴＨＦ／水：５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ中の１（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ一水和物（０．７５ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物を室温で４時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、１．
０Ｎ ＨＣｌ（ＰＨ約５〜６）で酸性化し、エーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わ
せたエーテル抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、減圧濃縮して、２（０．８ｇ、９１．４３％）をオフホワイト色の固体として得
た。
ステップ−２

塩化チオニル（２．０ｍＬ、２７．５６ｍｍｏｌ）を２（０．２ｇ、１．０１４ｍｍｏ
ｌ）に窒素雰囲気下で加えた。一滴のＮ，Ｎジメチルホルムアミドを混合物に加え、内容
物を８５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、塩化チオニルを減圧濃縮により除去した
。残渣を０℃まで冷却し、モルホリン（０．５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をそれに少しずつ
加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温にさせ、それを３０分間
撹拌し、冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。内容物をエーテル（２×１０ｍＬ）で
抽出し、合わせたエーテル抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、３（０．１８０ｇ、６６．６７％）を黄色の固体として
得た。
ステップ−３

酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３（０．１８０ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）の溶液）にＰｄ
／Ｃ（０．０３６ｇ、２０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．０Ｋｇの水素
圧）下において室温で２時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを
通して濾過し、減圧濃縮して、Ａ（０．１４ｇ、８７．６７％）をオフホワイト色の固体
として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
（実施例７３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−
イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
Ｉ−９１の調製

ステップ−２の４の代わりに３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオ
キシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って
標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．１６
（ｓ，６Ｈ），３．３２−３．３５ （ｍ，２Ｈ），４．８１ （ｔ，Ｊ＝５．７４ Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝１．８４ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２
４ （ｄｄ，Ｊ＝１．８８ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝１
０．１２ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５０ （ｄｄ，Ｊ＝２．１２ ＆ ７．
９６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２ （ｔ，Ｊ＝８．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３
０ （ｍ，２Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，Ｊ
＝８．２４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７ （ｄ，Ｊ＝８．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２
（ｓ，１Ｈ），８．０９ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．０７ （ｓ，１Ｈ），
９．４１ （ｓ，１Ｈ），１０．０９ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３８．０（Ｍ
＋１）。
中間体３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）アニリンを以下
に示したスキームによって調製した。

Ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１６時間、室温；Ｂ）Ｐｄ／Ｃ、エタノール、５時間、室温；
Ｃ）ＬＡＨ（ＴＨＦ溶液中の１Ｍ）、０℃から室温、２時間。
ステップ−１

ＤＭＦ中の１（０．５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）および２（０．８４ｇ、４．３１６ｍｍ
ｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．９９ｇ、７．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時
間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１０％
ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧濃縮して、３を赤茶色の液体（０．５ｇ、５２％）として
得た。
ステップ−２

エタノール（５ｍＬ）中の３（０．４５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ
（４５ｍｇ）を加え、反応混合物を５時間水素化した（ブラダー圧、約１．５Ｋｇ）。反
応混合物をセライト（登録商標）床に通し、真空濃縮して、４（０．３５ｇ、８８％）を
無色の液体として得た。
ステップ−３

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４（０．２５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃のＬＡＨ
（３．４５ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）をＮ２下で を加えた。反応
混合物を室温にさせ、それを２時間撹拌させた。それを飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（２ｍＬ）
で注意深くクエンチし、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精
製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、６／４）、５を明茶色の
液体（０．１５ｇ、７１％）として得た。
（実施例７４）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エ
トキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−
１６４の調製

ステップ−２の４の代わりに３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ
）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．８９ （五
重線，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２１ （ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），３．４０
（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．５０ （ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．９
３ （ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １０ Ｈｚ，１
Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １６．８４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．４９
（ｍ，２Ｈ），７．０５ （ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ，２Ｈ），７．３３ （ｓ，１Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７
．５７ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．１２ （ｄ，Ｊ＝
３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．１５ （ｓ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），１０．１３
（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４７５（Ｍ−２）。
（実施例７５）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ピリ
ジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−８
０の調製

ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ
）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ２．０５−２．
２０ （ｍ，２Ｈ），３．００ （ｓ，３Ｈ），３．２４ （ｔ，Ｊ＝７．４６ Ｈｚ，
２Ｈ），４．２７ （ｔ，Ｊ＝６．３２ Ｈｚ，２Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．７
６ ＆ １０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．８ ＆ １６．９６ Ｈｚ，
１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０４ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５
（ｄ，Ｊ＝８．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），
７．３９ （ｄ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９２ （ｓ，１Ｈ），７．９９ （ｄｄ，Ｊ＝２．６ ＆ ８．７６ Ｈｚ，１Ｈ
），８．０７ （ｄ，Ｊ＝３．６４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１ （ｄ，Ｊ＝２．２８ Ｈ
ｚ，１Ｈ），９．１０ （ｓ，１Ｈ），１０．１１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４
８６．９（Ｍ＋１）。
（実施例７６）
Ｎ−（３−（２−（６−シクロブトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロピ
リミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−７９の調製

ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−シクロブトキシピリジンを使用して実施
例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．５７−１．６６ （ｍ，１Ｈ），１．
７１−１．７８ （ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０４ （ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３
８ （ｍ，２Ｈ），４．９５−５．０５ （ｍ，１Ｈ），５．７３−５．７６ （ｍ，１
Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （
ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８ （ｄ，Ｊ＝８．８４
Ｈｚ，１Ｈ），７．２５ （ｔ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ＝
７．８４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５ （ｍ，１Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ）
，７．９４ （ｄｄ，Ｊ＝２．７２ ＆ ８．８８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６ （ｄ，Ｊ
＝３．６８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７ （ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．０４ （
ｓ，１Ｈ），９．４１ （ｓ，１Ｈ），１０．１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２
１．２（Ｍ＋１）。
（実施例７７）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキ
シ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミ
ドＩ−７８の調製

ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）メ
トキシピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って
標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．２３−
１．２７ （ｍ，３Ｈ），１．６５−１．６９ （ｍ，２Ｈ），１．８３ （ｔ，Ｊ＝１
１．７２ Ｈｚ，２Ｈ），２．１４ （ｓ，３Ｈ），２．７５ （ｄ，Ｊ＝１１．２４
Ｈｚ，２Ｈ），４．０ （ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝２
＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．９６ ＆ １６．９２ Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．
６２ （ｄ，Ｊ＝８．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ
），７．４０ （ｄ，Ｊ＝８．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ
，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），７．９７ （ｄｄ，Ｊ＝２．７６ ＆ ８．９２
Ｈｚ，１Ｈ），８．０７ （ｄ，Ｊ＝３．７２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８ （ｄ，Ｊ＝２
．６４ Ｈｚ，１Ｈ），９．０７ （ｓ，１Ｈ），９．４１ （ｓ，１Ｈ），１０．１１
（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４７８．０（Ｍ＋１）。
（実施例７７）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）ピリミ
ジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−７４の調製

ステップ−２の４の代わりに４−クロロ−３−メトキシアニリンを使用して実施例２０
で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ３．６４ （ｓ，３Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ
＝２．１２ ＆ ９．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．８４ ＆ １７
Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝１０ ＆ １６．８４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１
３ （ｓ，１Ｈ），７．２８ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ （ｄｄ，
Ｊ＝２．１２ ＆ ８．６８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ （ｄ，Ｊ＝７．６４ Ｈｚ，１
Ｈ），７．４５ （ｄ，Ｊ＝２．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０ （ｄ，Ｊ＝８．１２
Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．１３ （ｄ，Ｊ＝３．５２ Ｈｚ，１Ｈ）
，９．２８ （ｓ，１Ｈ），９．４８ （ｓ，１Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣ
ＭＳ：ｍ／ｅ４１４．０（Ｍ＋１）。
（実施例７８）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フ
ェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−７３の調製

ステップ−２の４の代わりに４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）アニリン
を使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ： １．３３ （ｓ，６Ｈ），３．７
５ （ｓ，２Ｈ），５．８０ （ｄｄ，Ｊ＝３．２８ ＆ １０．６４ Ｈｚ，１Ｈ），
６．３９ （ｄｄ，Ｊ＝２．２４ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７ （ｄｄ，
Ｊ＝９．６ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４ （ｔｄ，Ｊ＝３．４８ ＆ ９
．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３０ （ｔ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５
０ （ｍ，４Ｈ），７．８９ （ｄ，Ｊ＝３．８８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９ （ｓ，１
Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋１）。
（実施例７９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イ
ル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミ
ドＩ−７２の調製

ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−
４−イル）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従
って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ３．０
０−３．１５ （ｂｍ，４Ｈ），３．９０−４．１０ （ｂｍ，４Ｈ），５．７６ （ｄ
ｄ，Ｊ＝１．６４ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６ （ｄｄ，Ｊ＝１．７２
＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０４ ＆ １６．８８
Ｈｚ，１Ｈ），６．８７ （ｄ，Ｊ＝９．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０ （ｔ，Ｊ＝８
．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ＝８．２４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０ （ｄ
，Ｊ＝７．６８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９３ （ｍ，２Ｈ），８．０６ （ｄ，
Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５ （ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），９．０ （ｓ
，１Ｈ），９．４０ （ｓ，１Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８
４（Ｍ＋１）。
（実施例８０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エ
トキシ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリル
アミドＩ−７０の調製

ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−（２−（２−オキソピロリジン−１−イ
ル）エトキシ）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体
に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １
．９０ （五重線，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．１９ （ｔ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，
２Ｈ），３．４１ （ｔ，Ｊ＝６．８８ Ｈｚ，２Ｈ），３．５０ （ｔ，Ｊ＝５．３６
Ｈｚ，２Ｈ），４．２７ （ｔ，Ｊ＝５．４８ Ｈｚ，２Ｈ），５．７５ （ｄ，Ｊ＝
１０．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄ，Ｊ＝１７．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５
（ｄｄ，Ｊ＝１０．１２ ＆ １６．８４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３ （ｄ，Ｊ＝８．
９６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｔ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，
Ｊ＝７．５６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｄ，Ｊ＝７．３２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２
（ｓ，１Ｈ），７．９８ （ｄｄ，Ｊ＝２．３６ ＆ ８．８４ Ｈｚ，１Ｈ），８．
０８ （ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１ （ｄ，Ｊ＝２．２４ Ｈｚ，１Ｈ）
，９．１０ （ｓ，１Ｈ），９．４４ （ｓ，１Ｈ），１０．１１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣ
ＭＳ：ｍ／ｅ４７８．０（Ｍ＋１）。
（実施例８１）
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキ
シ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミ
ドＩ−６９の調製

ステップ−２の４の代わりに（Ｒ）−３−アミノ−６−（テトラヒドロフラン−３−イ
ルオキシ）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従
って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．９
１−１．９９ （ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２３ （ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７７
（ｍ，２Ｈ），３．８１ （ｄｄ，Ｊ＝７．９０ ＆ １５．４８ Ｈｚ，１Ｈ），３
．８８ （ｄｄ，Ｊ＝４．７６ ＆ １０．１６ Ｈｚ，１Ｈ），５．３８ （ｔ，Ｊ＝
４．６８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．７２ ＆ １０．０８ Ｈｚ，１
Ｈ），６．２４ （ｄ，Ｊ＝１６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．
１６ ＆ １６．８８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３ （ｄ，Ｊ＝８．８４ Ｈｚ，１Ｈ），
７．２６ （ｄ，Ｊ＝７．６４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ−＝ ７．９２ Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４６ （ｄ，Ｊ＝７．６４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），
７．９７ （ｄｄ，Ｊ＝２．６ ＆ ８．８３ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７ （ｄ，Ｊ＝３
．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２ （ｄ，Ｊ＝２．４８ Ｈｚ，１Ｈ），９．０８ （ｓ，
１Ｈ），９．４２ （ｓ，１Ｈ），１０．１０ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３７
．２（Ｍ＋１）。
（実施例８２）
Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニ
ルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−
５５の調製

ステップ−２の４の代わりに４−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ
）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ２．０７−２．
１４ （ｍ，２Ｈ），３．０ （ｓ，３Ｈ），３．２２ （ｔ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，２
Ｈ），３．９０ （ｔ，Ｊ＝６．０８ Ｈｚ，２Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．８８
＆ １０．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．８４ ＆ １６．９２
Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝１０．１２ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），７
．１５ （ｄ，Ｊ＝８．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１
Ｈ），７．３５ （ｄｄ，Ｊ＝２．２ ＆ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ
＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５ （ｍ，２Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８
．１４ （ｄ，Ｊ＝３．５６ Ｈｚ，１Ｈ），９．３１ （ｓ，１Ｈ），９．４９ （ｓ
，１Ｈ），１０．１４ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５２０．０（Ｍ＋１）。
（実施例８３）
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−
５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−９６の調製

ステップ−２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを
使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製
した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ，４００ ＭＨｚ） δ １０．１３ （ｓ，１Ｈ），
９．４３ （ｓ，１Ｈ），９．１８ （ｓ，１Ｈ），８．０９ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６
８ Ｈｚ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），７．６５ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１４．２
Ｈｚ），７．４７ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４ Ｈｚ），７．４１ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．２８ Ｈｚ）， ７．２７ （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），６．９４ （ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ），６．４４ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９６，１０．１ Ｈｚ）
，６．２３ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝１．８４，１６．９６ Ｈｚ），５．７３ （ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１．４，１０．１ Ｈｚ），４．０４ （ｍ，２Ｈ），３．６１ （ｍ，２Ｈ
），３．２９ （ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例８４）
Ｎ−（３−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１
，４］オキサジン−６−イル）アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェ
ニル）アクリルアミドＩ−１７５の調製

ステップ−２の４の代わりに６−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３
−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステッ
プおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：５０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
。
（実施例８５）
Ｎ−（３−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１
，４］オキサジン−６−イル）アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェ
ニル）アクリルアミドＩ−１７４の調製

実施例８４の生成物をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで室温において１時間処理し、次い
で溶媒を真空除去することにより標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４０７．１（Ｍ
＋Ｈ＋）。
（実施例８６）
Ｎ−（３−（２−（４−トリフルオロアセチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オ
キサジン−６−イル）アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ア
クリルアミドＩ−１４３の調製

実施例８５の生成物を無水トリフルオロ酢酸で室温において１時間処理し、次いで溶媒
を真空除去することにより標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：５０３．１（Ｍ＋Ｈ＋
）。
（実施例８７）
Ｎ−（３−（２−（４−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサ
ジン−６−イル）アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリ
ルアミドＩ−１４０の調製

実施例８５の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔ３Ｎ塩化メシルで０℃において３０分間処
理し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去する
ことにより標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例８８）
Ｎ−（３−（２−（４−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−６−
イル）アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ
−１２６の調製

ステップ−２の４の代わりに６−アミノ−４−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，
４］オキサジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って
標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例８９）
Ｎ−（３−（２−（４−アセチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−６
−イル）アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
Ｉ−１１２の調製

実施例８５の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の無水酢酸およびピリジンで室温において１時間
処理し、次いで１Ｎ ＨＣｌ、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、溶媒を真空除去することにより標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４４９．１（
Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例９０）
Ｎ−（３−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インダゾール−５−イ
ル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ
−１５１の調製

ステップ−２の４の代わりに５−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１
Ｈ−インダゾールを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従っ
て標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例９１）
Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジ
ン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１５６の調製

実施例９０の生成物をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで室温において１時間処理し、次い
で溶媒を真空除去することにより標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．１（Ｍ
＋Ｈ＋）。
（実施例９２）
Ｎ−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−フル
オロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１５５の調製

ステップ−２の４の代わりに５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾールを使用して
実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例９３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）ピリミジン−
４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１６０の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ブタノール、１２０℃、２時間、圧力管；Ｂ）ＡｃＯＨ、エタノー
ル、９０℃、１６時間；Ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２、エタノール、室温、３時間；Ｄ）塩化アク
リロイル、Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ、０℃、６０分間。
ステップ−１

圧力管に２（１０．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）、１（２４．１ｇ、０．１４５ｍｏｌ）
、ｎ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１３．９ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を入
れ、内容物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿した固体をブフナー
漏斗を通した濾過により単離し、冷ヘキサンで洗浄し、乾燥して、３（１２．５ｇ、６４
％）を黄色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ−２

エタノール（２．５ｍＬ）中の３（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および４（０．１
６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に氷酢酸（０．０８３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、
反応混合物を圧力管中９０℃で１６時間撹拌した。それを冷却し、沈殿した固体をブフナ
ー漏斗を通した濾過により単離し、冷エーテルで洗浄し、乾燥して、５（０．２４５ｇ、
６５％）を茶色の固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用し
た。
ステップ−３

５（０．１ｇ、メタノール（４ｍＬ）中０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（
０．２ｇ、２０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下にお
いて室温で３時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過
し、減圧濃縮して、６（０．０７６ｇ、８２％）を茶色の固体として得た。それをさらに
精製することなく次のステップで使用した。
ステップ−４

０℃のＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の６（０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリ
ウム（０．０５１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．０２１ｇ
、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を１０
％ＮａＨＣＯ３の冷撹拌溶液に滴下し、同温（０℃）で３０分間維持した。析出した固体
をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水およびヘキサン洗浄し、メタノ
ール／ジクロロメタン（５０：５０、５ｍＬ）の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られ
た残渣を冷水（１０ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×
１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマ
トグラフィーでさらに精製して（中性Ａｌ２Ｏ３、ＭｅＯＨ／クロロホルム：３／９７）
、Ｉ−１６０（０．０２８ｇ、３５％）を明茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．６８ ＆ １０．２４ Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．８ ＆ １７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３ （ｄ
ｄ，Ｊ＝１０ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３５ （ｍ，５Ｈ），７
．４０ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０ （ｄ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），
７．９２ （ｓ，１Ｈ），７．９５−８．０５ （ｍ，１Ｈ），８．０７ （ｓ，１Ｈ）
，８．１４ （ｄ，Ｊ＝３．５２ Ｈｚ，１Ｈ），９．５０ （ｓ，２Ｈ），１０．１２
（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２８．９（Ｍ＋１）。
（実施例９４）
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリ
ミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１０９の調製

標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。

Ａ）ＤＭＡ、Ｋ２ＣＯ３、室温、１０時間、圧力管；Ｂ）ＰＴＳＡ、ジオキサン、１００
℃、２時間；Ｃ）Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｐｈ３Ｐ、ＤＭＦ、１２０℃、１２時間；Ｄ）４Ｎ
ＨＣｌ、ジオキサン、室温、１時間；次いで塩化アクリロイル、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、−１
０℃、１０分間。
ステップ−１

ＤＭＡ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（０．４５ｇ、２．０
ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバメート（０．４４ｇ、２．
１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１
０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、沈殿を濾集した。固体をエーテルで洗浄し、乾
燥して、０．８ｇの化合物３を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．１、４０１．２（Ｍ＋１）
。
ステップ−２

ジオキサン８ｍＬ中の化合物３（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−（２−メト
キシエトキシ）アニリン（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に４−メチルベンゼンスル
ホン酸一水和物（０．１５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹
拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル３０ｍｌに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、
水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後、
粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：
１）。０．４０ｇの標題化合物５を得た：ＭＳ ｍ／ｚ：５３０．１、５３２．１（Ｍ＋
Ｈ＋）。
ステップ−３

３ｍｌのＤＭＦ中のＺｎ（ＣＮ）２（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３
）４（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に５（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物を脱気し、アルゴン下で密封し、１２０℃で１２時間加熱した。水（１０ｍ
Ｌ）を加え、沈殿を濾集した。固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、０．２ｇの化合物６
を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７．１（Ｍ＋１）。
ステップ−４

化合物６（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）
に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒除去後、５ｍＬのＤＣＭを注ぎ入れ、
次いで蒸発乾固した。ＤＣＭの添加、次いで蒸発のこのプロセスを３回繰り返して残渣固
体を得、それを次のステップに直接使用した：ＭＳ ｍ／ｚ：３７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ジクロロメタン２ｍｌ中の上で得られた中間体、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．
８ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃の塩化アクリロイル（１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加
えた。反応を−１０℃で１０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。酢酸エチ
ル（１０ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を分
離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後、粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラ
フィーにかけて（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）、３０ｍｇの標題化合物を得た。ＭＳ
ｍ／ｚ：４３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例９５）
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン
−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１７３の調製

ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用して実施例９４
で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ
：３８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例９６）
Ｎ−（３−（５−シクロプロピル−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミ
ノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１３９の調製

標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。

Ａ）カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、キサントホス（
Ｘａｎｐｈｏｓ）、Ｃｓ２（ＣＯ３）、トルエン、１００℃、１２時間；Ｂ）ＰＴＳＡ、
ジオキサン、１００℃、２時間；Ｃ）Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｐｈ３Ｐ、ＤＭＦ、１２０℃、１
２時間；Ｄ）４Ｎ ＨＣｌ、ジオキサン、室温、１時間；次いで塩化アクリロイル、Ｅｔ
３Ｎ、ＤＣＭ、−１０℃、１０分間。
ステップ−１

カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（０．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、化合物
１（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、キ
サントホス（０．１７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．４ｇ、７．５ｍｍ
ｏｌ）をトルエン２５ｍｌおよび水５ｍｌに懸濁させた。混合物を脱気し、アルゴン下で
密封し、１００℃で１２時間加熱した。酢酸エチル５０ｍｌを加え、ＮａＨＣＯ３水溶液
、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後
、粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３
：２）。０．５４ｇの標題化合物２を得た：ＭＳ ｍ／ｚ：３６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ−２

実施例９４のステップ−２で記載の手順に従って、化合物２および３から化合物４を調
製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４９２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ−３

実施例９４のステップ−４で記載の手順に従って、化合物４から標題化合物Ｉ−１３９
を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例９７）
Ｎ−（３−（５−シクロプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピ
リミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１６７の調製

ステップ−２の３の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用して実施例９６
で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ
：４０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例９８）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プ
ロポキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ
−１６２の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１１０℃、１６時間；Ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡ
Ｐ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１００℃、１６時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、
２時間；Ｄ）Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ、室温、４５分間。
ステップ−１

圧力管に２（２．０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、１（３．２１ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）
、ｎ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．８６ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）を入
れ、内容物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、水（３０
ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出
物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮
して残渣を得た。それをヘキサンで研磨して、３（２．５ｇ、９６％）を黄色の固体とし
て得た。
ステップ−２

トルエン（１５ｍＬ）中の３（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に３−（３−（２
−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシアニリン ４ （０．２５ｇ、１．１ｍｍｏ
ｌ）、次いでＢＩＮＡＰ（０．０３１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０
０２２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．８２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を撹拌し、Ｎ２をそれに１５分間バブリングした。それを１００℃で
８時間Ｎ２雰囲気下において加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０
ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
した。減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、
６０〜１２０、３％メタノール／クロロホルム：３／９７中で溶出した生成物）、５（０
．３ｇ、６０％）を黄色の固体として得た。
ステップ−３

ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５（０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃
のＴＦＡ（１．０ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温にさせ、この温度で
２時間撹拌した。粗製反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウム溶
液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を
水（１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して
、６（０．１３０ｇ、６５％）を黄色の固体として得た。それをさらに精製することなく
次のステップで使用した。
ステップ−４

０℃のＮＭＰ（１．２ｍＬ）中の６（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリ
ウム（０．１２４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．０２０ｇ、
０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を１０％
ＮａＨＣＯ３の冷撹拌溶液に滴下し、同温（０℃）で３０分間撹拌した。析出した固体を
ブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール
／ジクロロメタン（５０：５０、５ｍＬ）の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られた残
渣を冷水（１０ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×１０
ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｉ−１６２（０．０５０ｍｇ、５６％）を
得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．８１−１．９１ （ｍ，
４Ｈ），２．１９ （ｔ，Ｊ＝７．８４ Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３５ （ｍ，４
Ｈ），３．７３ （ｔ，Ｊ＝６．０４ Ｈｚ，２Ｈ），５．７６ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２
＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．８８ ＆ １６．９ Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．３８−６．４５ （ｍ，２Ｈ），６．９３ （ｔ，Ｊ＝８．１２ Ｈｚ
，１Ｈ），７．０２−７．０４ （ｍ，２Ｈ），７．１１ （ｓ，１Ｈ），７．４３ （
ｔ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ （ｄ，Ｊ＝８．２４ Ｈｚ，１Ｈ），７．
６８ （ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６ （ｄ，Ｊ＝２．８８ Ｈｚ，１Ｈ）
，９．５６ （ｓ，１Ｈ），１０．３４ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４９０．０（
Ｍ−２）。
中間体３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシアニリン４を以下の
スキームに従って調製した。

Ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ、室温、１６時間；Ｂ）ＳｎＣｌ２、濃ＨＣｌ、５０℃、２時間。
ステップ−１

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（１．０ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の
１（２．０ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にさせ、それを３０分
間撹拌した。反応混合物に２（１．９６ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反
応混合物を室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２
０ｍＬ）で希釈した。それを水（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して、粗製３（２ｇ、５５．５％）を得、それ
をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ−２

濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の３（２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＳｎＣｌ２（７
．５ｇ、３４．０６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、
冷却し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。それを酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水
（５ｍＬ）、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、
減圧濃縮して、４（１．６５ｇ、９３％）を暗茶色の固体を得、それをそのまま次のステ
ップで使用した。
（実施例９９）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エ
トキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルアクリ
ルアミドＩ−１４６の調製

ステップ−１の２の代わりに（４−ヒドロキシベンジル）（メチル）カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルおよびステップ−２の４の代わりに３−（２−（２−オキソピロリ
ジン−１−イル）エトキシアニリンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップお
よび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ
： ２．０３ （五重線，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．３９ （ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，
２Ｈ），３．０７ ＆ ３．０６ （ｓ，全体で３Ｈ），３．５７ （ｔ，Ｊ＝６．９６
Ｈｚ，２Ｈ），３．６６ （ｔ，Ｊ＝５．０８ Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−４．０４
（ｂｄ，Ｊ＝４．９６ Ｈｚ，２Ｈ），４．６７ ＆ ４．７２ （ｓ，全体で２Ｈ），
５．７０−５．８５ （ｍ，１Ｈ），６．４３ （ｄ，Ｊ＝１６．７２ Ｈｚ，１Ｈ），
６．５０ （ｄ，Ｊ＝５．７２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．７５ （ｍ，１Ｈ），６
．８９−６．９６ （ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０８ （ｍ，２Ｈ），７．１８−７．
３０ （ｍ，２Ｈ），７．３７ （ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１ （ｄ，
Ｊ＝２．３６ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５０６．２（Ｍ＋１）。
（実施例１００）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドＩ−
１３６の調製

ステップ−１の２の代わりに（４−ヒドロキシベンジル）（メチル）カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルおよびステップ−２の４の代わりに３−（３−（３−メチルスルホ
ニル）プロポキシアニリンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間
体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ： ２．
２５−２．４０ （ｍ，２Ｈ），２．９７ （ｓ，３Ｈ），３．０７ （ｓ，３Ｈ），３
．２０−３．３０ （ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０５ （ｍ，２Ｈ），４．６７ （ｓ
，１Ｈ），４．７２ （ｓ，１Ｈ），５．７−５．８２ （ｍ，１Ｈ），６．４３ （ｄ
ｄ，Ｊ＝１．９６ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．５３ （ｍ，１Ｈ）
，６．６−６．７５ （ｍ，１Ｈ），６．８５−７．００ （ｍ，２Ｈ），７．０５−７
．１５ （ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２５ （ｍ，２Ｈ），７．３６ （ｄ，Ｊ＝８．
３６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１ （ｂｄ，Ｊ＝２．５２ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／
ｅ５１５．０（Ｍ＋１）。
（実施例１０１）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドＩ−１１７の調製

ステップ−１の２の代わりに（４−ヒドロキシベンジル）（メチル）カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルおよびステップ−２の４の代わりに６−メトキシ−３−アミノピリ
ジンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ２．９２ ＆ ３．０
７ （ｓ，全体で３Ｈ），３．７６ （ｓ，３Ｈ），４．６２ ＆ ４．７４ （ｓ，全
体で２Ｈ），５．６９ ＆ ５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．６ ＆ １０．４ Ｈｚ，全体
で１Ｈ），６．２０ （ｄｄ，Ｊ＝１．２ ＆ １６．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５６ （
ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９０ （ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３
５ （ｍ，４Ｈ），７．７１ （ｂｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４ （ｓ，１
Ｈ），８．４４ （ｂｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），９．４８ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭ
Ｓ：ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋１）。
（実施例１０２）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プ
ロポキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルアク
リルアミドＩ−１１１の調製

ステップ−１の２の代わりに（４−ヒドロキシベンジル）（メチル）カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルおよびステップ−２の４の代わりに３−（３−（２−オキソピロリ
ジン−１−イル）プロポキシ）アニリンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステッ
プおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
ｐｐｍ： １．８０−２．６ （ｍ，４Ｈ），２．２０ （ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２
Ｈ），２．９２ ＆ ３．０６ （ｓ，全体で３Ｈ），３．２０−３．４０ （ｍ，４Ｈ
），３．７５−３．９０ （ｍ，２Ｈ），４．６２ ＆ ４．７３ （ｓ，全体で２Ｈ）
，５．６５−５．７７ （ｍ，１Ｈ），６．２０ （ｄｄ，Ｊ＝２．４ ＆ １６．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｂｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６ （ｄｄ，Ｊ＝１０
．４ ＆ １６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３ （ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８
（ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３６ （ｍ，４Ｈ），８．４８ （ｄ，
Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），９．５１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５２０．２（Ｍ
＋１）。
（実施例１０３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エ
トキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−
１８４の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ））Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温、１６時間；Ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ
２ＣＯ３、トルエン、１００℃、８時間；Ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２、メタノール、室温、１６
時間。Ｄ））塩化アクリロイル、Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ、０℃、３０分間。
ステップ−１

乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の１（２４ｇ、１４３．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（
２０ｇ、１４３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２（１０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合物を室温で１６時間窒素雰囲気下において撹拌した。それを冷却し、水（６００ｍ
Ｌ）でクエンチした。析出した白色の固体をブフナー漏斗を通す濾過によって単離し、真
空乾燥して、３（１３ｇ、６８％）を白色の固体として得た。
ステップ−２

トルエン（３０ｍＬ）中の３（０．９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に４（９５０ｍｇ、
４．３ｍｍｏｌ）、次いでＢＩＮＡＰ（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウ
ム（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を撹拌し、Ｎ２をそれに１５分間バブリングした。次いでそれを
１００℃で８時間Ｎ２雰囲気下において加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エ
チル（６０ｍＬ）で希釈し、水（３５ｍＬ）、ブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥した。減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して（
ＳｉＯ２、６０〜１２０、メタノール／クロロホルム：８／９２中で溶出した生成物）、
５（０．５０ｇ、３３％）を白色の固体として得た。
ステップ−３

メタノール（５０ｍＬ）中の５（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ
（０．０５ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下
において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減
圧濃縮して、６（０．３ｇ、６５％）を無色の粘稠な液体として得た。
ステップ−４

０℃のＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の６（０．２１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウ
ム（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アクリロイル（０．０５３ｇ、０．
６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨ
ＣＯ３の冷撹拌溶液に滴下し、同温（０℃）で３０分間撹拌した。析出した白色の固体を
ブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水およびヘキサン洗浄し、メタノー
ル／ジクロロメタン（５０：５０、１０ｍＬ）の混合物に溶解し、減圧濃縮した。得られ
た残渣を冷水（２５ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×
５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｉ−１８４（０．１５０ｇ、６５
％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．
８９ （五重線，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．２１ （ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ
），３．３９ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．４９ （ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，
２Ｈ），３．８７ （ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），５．７７ （ｄｄ，Ｊ＝１．６
＆ １０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６ （ｄｄ，Ｊ＝１．６ ＆ １７．２ Ｈｚ，１
Ｈ），６．３９−６．４６ （ｍ，２Ｈ），６．９５ （ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）
，７．０３−７．１２ （ｍ，３Ｈ），７．４４ （ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７
．５６ （ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０ （ｓ，１Ｈ），８．５１ （ｄ，
Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），９．５６ （ｓ，１Ｈ），１０．３５ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣ
ＭＳ：ｍ／ｅ４７８（Ｍ＋１）。
中間体３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシアニリン４を以下のス
キームに従って調製した。

Ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ、室温、１６時間；Ｂ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２、メタノール、室温、１６時
間。
ステップ−１

乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（３．４ｇ、１４１．６ｍｍｏｌ、パラフィン油中
６０％分散液）の撹拌溶液に０℃の１（６ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を
室温で１５分間窒素雰囲気下において撹拌した。それにＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２（５．
０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。それを
冷水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物
を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃
縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０
、メタノール／クロロホルム：１０／９０中で溶出した生成物）、３（２．５ｇ、３０％
）を帯茶色の液体として得た。
ステップ−２

メタノール（５０ｍＬ）中の３（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ
（０．２２ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇの水素圧）下
において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通し
て濾過し、減圧濃縮して、４（１．７ｇ、８９％）を帯黄色の液体として得た。それをさ
らに精製することなく次のステップで使用した。
（実施例１０４）
Ｎ−（３−（２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルピリミジン
−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−１８６の調製

ステップ−１の１の代わりに２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンおよびステップ
−２の４の代わりに６−メトキシ−３−アミノピリジンを使用して実施例１０３で記載の
スキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭ
ＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ２．１６ （ｓ，３Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），５．
７６ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝
１．９２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９−６．４９ （ｍ，２Ｈ），６．９
２ （ｄｄ，Ｊ＝１．４８ ＆ ８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４ （ｄ，Ｊ＝１．
８４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７９ （ｍ，１Ｈ），８．１７ （ｂｓ，１Ｈ），
８．２０ （ｓ，１Ｈ），９．２７ （ｓ，１Ｈ），１０．２９ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭ
Ｓ：ｍ／ｅ３７８（Ｍ＋１）。
（実施例１０５）
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェ
ニル）アクリルアミドＩ−２４８の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温、２４時間；Ａ’）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＴＨＦ、６０℃、２
時間；Ｂ）アニリン、濃ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、８０℃、１時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２
、０℃から室温、３０分間；Ｄ）塩化アクリロイル、ＮＭＰ、０℃、１０分間。
ステップ−１

乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９
９．２ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１（７８ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を
加え、室温で２４時間窒素雰囲気下において反応を続けた。反応混合物を減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。それを水（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、３（１２０ｍｇ、７５％）を白色の固
体として得た。それをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ−２

圧力管に３（７５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ
）、アニリン（８３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．０ｍＬ）を入れた
。管をスクリューキャップし、内容物を８０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を冷却し
、減圧濃縮し、残渣を水（５．０ｍＬ）でクエンチした。それを１０％ＮａＨＣＯ３溶液
で塩基性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（２
×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシ
ュ、ＥｔｏＡｃ／ヘキサン：５０／５０）、４（０．０４ｇ、４５．９％）をオフホワイ
ト色の固体として得た。
ステップ−３

０℃のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中の４（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液にトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を加えた。撹拌を同温で３０分間続け、その後、
反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（５．０ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で
塩基性化し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を水（５
ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、５（１１
０ｍｇ、９３．２％）をオフホワイト色の固体として得た。それをさらに精製することな
く次のステップに使用した。
ステップ−４

０℃のＮＭＰ（０．８ｍＬ）中の５（７５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩
化アクリロイル（３４．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１０分
間撹拌した。反応混合物を水（４．０ｍＬ）でクエンチし、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で塩
基性化し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を水（５ｍ
Ｌ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残
渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ、Ｃ
ＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９９／１）、Ｉ−２４８（０．０３５ｇ、３９．６％）を白色の固
体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ２．１５ （ｓ，３
Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （
ｄｄ，Ｊ＝１．９６ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１ （ｄｄ，Ｊ＝１０．６
＆ １７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８ （ｍ，１Ｈ），６．９４ （ｄｄ，Ｊ＝
１．４４ ＆ ８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．００ （ｔ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ，２Ｈ）
，７．４０−７．４４ （ｍ，３Ｈ），７．５３ （ｄ，Ｊ＝８．２４ Ｈｚ，１Ｈ），
７．６ （ｔ，Ｊ＝２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３ （ｄ，Ｊ＝１．０４ Ｈｚ，１Ｈ），
９．３６ （ｓ，１Ｈ），１０．３０ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４６．８（Ｍ
＋１）。
（実施例１０６）
１−（４−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピ
ペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンＩ−２２９の調製

ステップ−１の２の代わりに１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−アミノピペ
リジンおよびステップ−２の４の代わりにアニリンを使用して実施例２０で記載のスキー
ム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−
ｄ６） δ ｐｐｍ：１．３５−１．５０ （ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０５ （ｍ，
２Ｈ），２．７−２．８５ （ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０ （ｍ，１Ｈ），４．１
１−４．１５ （ｍ，２Ｈ），４．４６ （ｂｄ，Ｊ＝１３．７２ Ｈｚ，１Ｈ），５．
６７ （ｄｄ，Ｊ＝２．４４ ＆ １０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０ （ｄｄ，Ｊ＝２
．４４ ＆ １６．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８８ （ｍ，２Ｈ），７．２２
（ｔ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５ （ｄ，Ｊ＝７．５６ Ｈｚ，１Ｈ），７
．７０ （ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，２Ｈ），７．８７ （ｄ，ｉ ＝ ３．７６ Ｈｚ
，１Ｈ），９．０７ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４１．３８３（Ｍ＋１）。
（実施例１０７）
２−（（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）
ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリロニトリルＩ−
７１の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、１２０℃、１２時間；Ｂ）濃ＨＣｌ、エタノール、
１００℃、５時間；Ｃ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、室温、６時間；Ｄ）Ｍｅ
−ＮＨ−ＯＭｅ．ＨＣｌ、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、８
時間；Ｅ）ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）、−７８℃、３０分間；Ｆ）ＤＡＢＣＯ、１
，４−ジオキサン／水、室温、４８時間。
ステップ−１

ｎ−ブタノール（５．０ｍＬ）中の１（０．５０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、２（０．４
５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液を
圧力管中で加熱した（１２０℃、１６時間）。それを冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし
、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２ｍＬ）、ブ
ライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、３（０．７０ｇ、８
３．３％）をオフホワイト色の固体として得た。
ステップ−２

エタノール（２．５ｍＬ）中の３（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および４（０．２９
ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を圧力管に入れ、酢酸（０．１ｍＬ）をそれに加えた。管
をきつく封止し、内容物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エタノール
を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に入れた。それをＮａＨＣＯ３溶液（５ｍ
Ｌ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。沈殿した固
体を濾過によって単離した。それを真空乾燥して、５（０．６ｇ、８０％）を得た。
ステップ−３

メタノール／ＴＨＦ／水：６ｍＬ／６ｍＬ／３ｍＬ中の５（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液にＬｉＯＨ（０．２９８ｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時
間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（５ｍ
Ｌ）で抽出した。水層を分離し、１．５Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ約４〜５）で酸性化し、濃縮し
、真空乾燥して、６（０．４ｇ、７０％）を白色の固体として得た。それをさらに精製す
ることなく次のステップで用いた。
ステップ−４

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＮＨ−ＯＭｅ．Ｈ
Ｃｌ（０．１０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．００３ｇ、１．５ｍｍ
ｏｌ）、ＨＯＢＴ（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０４ｇ、１．
５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ
（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、濾過し、減圧濃縮して、７（０．４ｇ、９０．９％）を白色の固体として得た。
ステップ−５

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃のＬＡ
Ｈ（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同温で３０分間撹拌させ、そ
の後、それをＮａ２ＳＯ４溶液（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出
した。酢酸エチル層を分離し、水（２ｍＬ）、ブライン溶液（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグ
ラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル７／３）、８
（２００ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。
ステップ−６

１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１．４ｍＬ／０．６ｍＬ）中の８（２００ｍｇ、０．５
２３ｍｍｏｌ）および９（６９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＤＡＢＣＯ（
５０ｍｇ、０．２５２３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で４８時間続け、その後、反応
混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（Ｓ
ｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、６／４）、Ｉ−７１を帯緑色のゴム状物質（０．０
５ｇ、２２．７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ３
．４８ （ｓ，３Ｈ），３．７７ （ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．１
６
（ｍ，２Ｈ），５．１１ （ｓ，１Ｈ），５．９９ （ｓ，１Ｈ），６．０６ （ｓ，
１Ｈ），６．８５ （ｓ，１Ｈ），６．９１ （ｄ，Ｊ＝８．８４ Ｈｚ，２Ｈ），７．
１５ （ｄ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４０ （ｍ，ＬＣＭＳ：ｍ／
ｅ（Ｍ＋１）。
（実施例１０８）
２−（（４−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）
フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリロニトリルＩ−１６１の調製

ステップ−２の４の代わりにアニリンを使用して実施例１０７で記載のスキーム、ステ
ップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ
ｐｐｍ： ５．３２ （ｓ，１Ｈ），６．０７ （ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．
１５ （ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４ （ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），
７．０３−７．０６ （ｍ，２Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．
３８ （ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）
，７．６７ （ｄｄ，Ｊ＝１．６ ＆ ６．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．９６ （ｄ，Ｊ＝３
．２ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３６１．８（Ｍ＋１）。
（実施例１０９）
２−（（４−（５−フルオロ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニルアミノ）ピリ
ミジン−４−イルアミノ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリロニトリルＩ−１６
３の調製

ステップ−２の４の代わりに３−トリフルオロメトキシアニリンを使用して実施例１０
７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭ
Ｒ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ５．２９ （ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），
６．１３ （ｓ，１Ｈ），６．１９ （ｓ，１Ｈ），６．３１ （ｄｄ，Ｊ＝３．８ Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８３ （ｄ，Ｊ＝７．７６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１ （ｄ，Ｊ＝７．
８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７ （ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６３ （ｍ，２
Ｈ），７．８１ （ｓ，１Ｈ），７．９０ （ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６
（ｄｄ，Ｊ＝１．４４ ＆ ３．５６ Ｈｚ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），９．
５３ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４６（Ｍ＋１）。
（実施例１１０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−１１６の調製

ステップ−２の４の代わりに３−（３−メチルスルホニル）プロポキシアニリンを使用
して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ２．０２−２．１５ （ｍ，２Ｈ
），３．０１ （ｓ，３Ｈ），３．２２ （ｔ，Ｊ＝７．５６ Ｈｚ，２Ｈ），３．８８
（ｔ，Ｊ＝６．１２ Ｈｚ，２Ｈ），５．７７ （ｄｄ，Ｊ＝１．８４ ＆ １０．１
２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．７２ ＆ １６．８８ Ｈｚ，１Ｈ），
６．４３ （ｄ，Ｊ＝９．９６ ＆ １６．７６ Ｈｚ，２Ｈ），６．９５ （ｔ，Ｊ＝
８．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ （ｔ，Ｊ＝７．４８ Ｈｚ，２Ｈ），７．１３ （
ｓ，１Ｈ），７．４４ （ｔ，Ｊ＝８．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ （ｄ，Ｊ＝８．
４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８ （ｓ，１Ｈ），８．５０ （ｄ，Ｊ＝２．８４ Ｈｚ，
１Ｈ），９．５７ （ｓ，１Ｈ），１０．３４ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８７
．０（Ｍ＋２）。
（実施例１１１）
Ｎ−（３−（５−シクロプロピル−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミ
ノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−１３１の調製

標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。

Ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＡ、室温、５時間；Ｂ）ＰＴＳＡ、ジオキサン、１００℃、２時間
；Ｃ）カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、キサントホス
、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１００℃、１２時間；Ｄ）４Ｎ ＨＣＬ、ジオキサン、室温
、１時間；次いで塩化アクリロイル（ａｃｒｙｏｙｌ）、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、−１０℃、
１０分間
ステップ−１

ＤＭＡ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（０．６８ｇ、３．０
ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシフェニルカルバメート（０．６５ｇ、
３．１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液
を５時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、沈殿を濾集した。固体をエーテルで洗浄し、
乾燥して、１．２ｇの化合物３を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．２、４０２．２（Ｍ＋１
）。
ステップ−２

ジオキサン５ｍＬ中の化合物３（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−（２−メト
キシエトキシ）アニリン（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に４−メチルベンゼンスル
ホン酸一水和物（０．０８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹
拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、
水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後、
粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：
１）。０．１０ｇの化合物５を得た：ＭＳ ｍ／ｚ：５３１．１、５３１．０（Ｍ＋Ｈ＋
）。
ステップ−３

カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、化合
物５（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍ
ｏｌ）、キサントホス（１７．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８６
ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍＬおよび水１ｍＬに懸濁させた。混合物を脱気
し、アルゴン下で密封し、１００℃で１２時間加熱した。酢酸エチル２０ｍＬを加え、Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
した。溶媒除去後、粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた（ヘキサン
：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。５０ｍｇの化合物６を得た：ＭＳ ｍ／ｚ：４９３．２（Ｍ＋
Ｈ＋）。
ステップ−４

実施例９６で記載の手順に従って、化合物６から標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ
：４４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１２）
１−（４−（５−フルオロ−２−（３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニルアミ
ノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロプ−２−エン−１−オン
Ｉ−２０７の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）２、ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、９０℃、１２時間；Ｂ）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｂ
ＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１１０℃、１６時間；Ｃ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｔ
ＨＦ／Ｈ２Ｏ、室温、６時間；Ｄ）ＭｅＮＨＯＭｅ．ＨＣｌ、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＯＢ
Ｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、３時間；Ｅ）８、ＴＨＦ、０℃から室温、２時間。
ステップ−１

ｎ−ブタノール（４０ｍＬ）中の１（４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、２（３．６ｇ、２３
．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．６ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ）の溶液を圧力管中で
加熱した（９０℃、１２時間）。それを冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ
（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（６０ｍＬ）、ブライン（４
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、３（５．５ｇ、８２％）をオ
フホワイト色の固体として得た。
ステップ−２

脱気したトルエン（トルエンはＮ２で３０分間パージした）中の４（０．３１９ｇ、１
．７６ｍｍｏｌ）、３（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３９
ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０５５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２
ＣＯ３（１．４４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間１１０℃でＮ２雰囲気下にお
いてにおいて加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（５
ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃
縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜
１２０、クロロホルム／メタノール、９／１）、４（０．６３ｇ、８４％）を黄色の固体
として得た。
ステップ−３

メタノール／ＴＨＦ／水：１ｍＬ／１ｍＬ／０．５ｍＬ中の５（０．３ｇ、０．７０ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ（０．１４７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を室温で６時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、ジエチルエ
ーテル（５ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、１．５Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ約４〜５）で酸性
化し、それをそのまま濃縮し、真空乾燥して、６（０．３１ｇ、粗製）を黄色のゴム状固
体として得、それをさらに精製することなく次のステップで用いた。
ステップ−４

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６（０．２９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＮＨ−Ｏ
Ｍｅ．ＨＣｌ（０．０６８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．２０２ｇ、
１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０４７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（
０．１３６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水でク
エンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで
さらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、メタノール／クロロホルム：２０／８０）、
７（０．０６１ｇ、１９％）をゴム状黄色の固体として得た。
ステップ−５

０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中の７（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に８（１
７．６ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌させた。それ
を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮
して、白色の固体を得た。それをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２
、６０〜１２０、２０％メタノール／クロロホルム中で溶出した生成物）、Ｉ−２０７（
９ｍｇ、９％）をゴム状黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
ｐｐｍ： １．９０ （ｓ，３Ｈ），２．０１ （ｓ，３Ｈ），２．１９ （ｓ，６Ｈ
），２．５７ （ｔ，Ｊ＝５．６４ Ｈｚ，２Ｈ），３．８７ （ｔ，Ｊ＝５．８４ Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１．６４ ＆ ８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２
（ｓ，１Ｈ），７．０４ （ｔ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８ （ｄ，Ｊ＝
８．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３ （ｓ，１Ｈ），７．４７ （ｔ，Ｊ＝７．８８ Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６２ （ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１６ （ｍ
，３Ｈ），９．２４ （ｓ，１Ｈ），９．５６ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５０
．１（Ｍ＋１）。
（実施例１１３）
１−（４−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フ
ェニル）−３−メチルブト−２−エン−１−オンＩ−２０６の調製

ステップ−１の２の代わりにメチル４−アミノベンゾエートおよびステップ−２の４の
代わりにアニリンを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従
って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ： １．
９８ （ｓ，３Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ），６．９０−７．００ （ｍ，２Ｈ），７
．２０−７．３０ （ｍ，２Ｈ），７．６５ （ｄ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ，２Ｈ），７．
９０ （ｄ，Ｊ＝８．５６ Ｈｚ，２Ｈ），７．９８ （ｄ，Ｊ＝８．６８ Ｈｚ，２Ｈ
），８．１８ （ｂｓ，１Ｈ），９．３１ （ｓ，１Ｈ），９．６８ （ｓ，１Ｈ）；Ｌ
ＣＭＳ：ｍ／ｅ３６３．０（Ｍ＋１）。
（実施例１１４）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−（プロパ−２−イニルオキシ）フェニルアミノ
）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オンＩ−
２１１の調製

ステップ−２の４の代わりに３−プロパ−２−イニルオキシアニリンを使用して実施例
１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ
ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ： ２．０ （ｄ，Ｊ＝１ Ｈｚ，３Ｈ），２．２
１ （ｄ，Ｊ＝１．０４ Ｈｚ，３Ｈ），２．９４−２．９６ （ｄ，Ｊ＝２．４４ Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．５９ （ｄ，Ｊ＝２．３６ Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．８１ （ｍ
，２Ｈ），７．０３ （ｄｄ，Ｊ＝３．１２ ＆ ８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４
（ｔ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３ （ｔ，Ｊ＝８．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．
５４ （ｔ，Ｊ＝７．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３ （ｄ，Ｊ＝７．９６ Ｈｚ，１Ｈ
），７．８６ （ｄｄ，Ｊ＝２．０８ ＆ ８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３ （ｄ，
Ｊ＝４．９６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１ （ｔ，Ｊ＝１．８８ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ
：ｍ／ｅ４１７．０（Ｍ＋１）。
（実施例１１５）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピ
リミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オンＩ−２２
３の調製

ステップ−２の４の代わりに３−トリフルオロメトキシアニリンを使用して実施例１１
２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭ
Ｒ （ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ： ２．０ （ｄ，Ｊ＝１．０８ Ｈｚ，３Ｈ），２．
２４ （ｄ，Ｊ＝１．０４ Ｈｚ，３Ｈ），６．７４ （ｔ，Ｊ＝１．２４ Ｈｚ，１Ｈ
），６．８５ （ｄｄ，Ｊ＝１．０８ ＆ ７．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０ （ｓ，１
Ｈ），７．０８ （ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８ （ｍ，１Ｈ），７．３５ （ｔｄ
，Ｊ＝１．２ ＆ ７．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｔ，Ｊ＝７．８８ Ｈｚ，１
Ｈ），７．６３ （ｓ，１Ｈ），７．７２ （ｔｄ，Ｊ＝１．０４ ＆ ７．７６ Ｈｚ
，１Ｈ），７．９０−７．９２ （ｍ，１Ｈ），８．００−８．０５ （ｍ，２Ｈ）；Ｌ
ＣＭＳ：ｍ／ｅ４４７（Ｍ＋１）。
（実施例１１６）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピ
リミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オンＩ−１
９９の調製

ステップ−２の４の代わりに３−トリフルオロメトキシアニリンおよびステップ−５の
８の代わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例１１２で記載のスキ
ーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ
−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．９７ （ｓ，３Ｈ），５．６ （ｓ，１Ｈ），６．０ （
ｄ，Ｊ＝０．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２ （ｄ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．
２７ （ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１ （ｄｄ，Ｊ＝１．１２ ＆ ７．５
６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｔ，Ｊ＝７．７６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０ （ｄｄ，
Ｊ＝１．２８ ＆ ７．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８ （ｓ，１Ｈ），７．９０ （ｄ
，Ｊ＝１．６４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９ （
ｄ，Ｊ＝３．６４ Ｈｚ，１Ｈ），９．５５ （ｓ，１Ｈ），９．６５ （ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３３（Ｍ＋１）。
（実施例１１７）
１−（４−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フ
ェニル）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オンＩ−１８５の調製

ステップ−１の２の代わりにメチル４−アミノベンゾエート、ステップ−２の４の代わ
りにアニリンおよびステップ−５の８の代わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを
使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．９９ （ｓ，３Ｈ），
５．５４ （ｓ，１Ｈ），１．０１ （ｓ，１Ｈ），６．９３ （ｔ，Ｊ＝７．３６ Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２４ （ｔ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．７２ （ｍ
，４Ｈ），８．０１ （ｄ，Ｊ＝８．７２ Ｈｚ，２Ｈ），８．１９ （ｄ，Ｊ＝３．６
Ｈｚ，１Ｈ），９．３２ （ｓ，１Ｈ），９．７２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ
３４８．８（Ｍ＋１）。
（実施例１１８）
Ｎ−（３−（２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）−５−
フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２３３の調製

ステップ−２の４の代わりに３−（２−ジメチルアミノエトキシ）アニリンを使用して
実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１
Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ： ２．３１ （ｓ，６Ｈ），２．７６ （ｔ
，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．９７ （ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），５．７８
（ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ ９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．４２ （ｍ，２Ｈ），６．
５２−６．５５ （ｍ，１Ｈ），７．１−７．１１ （ｍ ２Ｈ），７．３０ （ｔ，Ｊ
＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ （ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４８ （ｍ，２Ｈ）
，７．９４ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ
／ｅ４３７（Ｍ＋１）。
（実施例１１９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−２−イル
アミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１３０の調製

ステップ−１の１の代わりに５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジンを使用して実
施例１１に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ５．７１ （ｄｄ，Ｊ＝１．６ ＆ １
０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２ （ｄｄ，Ｊ＝１．６ ＆ １６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．
４４ （ｄｄ，Ｊ＝１０．４ ＆ １７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０５ （ｍ
，３Ｈ），７．１−７．１２ （ｍ，２Ｈ），７．１７ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ
），７．２４ （ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．３７ （ｍ，２Ｈ），
７．４２ （ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．７１ （ｓ，１Ｈ），８．５ （ｓ，
１Ｈ），９．６ （ｓ，１Ｈ），１０．０５ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４３．
０（Ｍ＋１）。
（実施例１２０）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキ
シ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−４３
の調製

ステップ−２の４の代わりに（Ｓ）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシアニ
リンを使用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）： δ １０．１０
（ｓ，１Ｈ），９．３５ （ｓ，１Ｈ），８．９５ （ｓ，１Ｈ），８．０５ （ｄ，Ｊ
＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ
，２Ｈ），７．４７ （ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２ （ｄ，Ｊ＝９．
０ Ｈｚ，２Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５
（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１６．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．１，１０
．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．９３ − ４．８４ （ｍ，１Ｈ），３．８８ − ３．７２
（ｍ，４Ｈ），２．２０ − ２．１０ （ｍ，１Ｈ），１．９７ − １．９０ （
ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ＝４３６［Ｍ＋＋１］
（実施例１２１）
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキ
シ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−４６
の調製

ステップ−２の４の代わりに（Ｒ）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシアニ
リンを使用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）： δ １０．１０
（ｓ，１Ｈ），９．３５ （ｓ，１Ｈ），８．９５ （ｓ，１Ｈ），８．０５ （ｄ，Ｊ
＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ
，２Ｈ），７．４７ （ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２ （ｄ，Ｊ＝９．
０ Ｈｚ，２Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５
（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１６．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．１，１０
．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．９３ − ４．８４ （ｍ，１Ｈ），３．８８ − ３．７２
（ｍ，４Ｈ），２．２２ − ２．１４ （ｍ，１Ｈ），１．９７ − １．９０ （
ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６［Ｍ＋＋１］
（実施例１２２）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキ
シ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−アクリルアミドＩ−７
６）の調製

ステップ−２の４の代わりに３−（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシアニリ
ンを使用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を
調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）： δ １０．０８ （
ｓ，１Ｈ），９．４１ （ｓ，１Ｈ），９．０９ （ｓ，１Ｈ），８．１１ （ｄ，Ｊ＝
３．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），７．５７ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，
１Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２ （ｓ，１Ｈ），７．３
０ − ７．２０ （ｍ，２Ｈ），７．０３ （ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５
０ − ６．４０ （ｍ，２Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．０ Ｈｚ，１
Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．７５ − ３．６
５ （ｍ，２Ｈ），２．７３ （ｄ，Ｊ＝１０ Ｈｚ，１Ｈ），２．６０ （ｄ，Ｊ＝１
０．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．１３ （ｓ，３Ｈ），１．９８ − １．８３ （ｍ，２Ｈ
），１．７５ − １．５８ （ｍ，３Ｈ），１．５５ − １．４５ （ｍ，１Ｈ），
１．０５ − ０．９５ （ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋＋１）。
（実施例１２３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキ
シ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−アクリルアミドＩ−８
２の調製

ステップ−２の４の代わりに３−（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシアニリ
ンを使用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を
調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ ＭＨｚ）： δ ９
．０４ （ｂｓ，１Ｈ），８．３０ （ｓ，１Ｈ），７．９６ （ｓ，１Ｈ），７．７５
（ｓ，１Ｈ），７．６３ （ｓ，１Ｈ），７．５９ （ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ）
，７．３８ − ７．３３ （ｍ，２Ｈ），７．２７ （ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ）
，７．１６ （ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９ （ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ）
，６．５２ （ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ − ６．３８ （ｍ，２Ｈ）
，５．７３ （ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７ （ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，２Ｈ），２．９０ − ２．８４ （ｍ，２Ｈ），２．２８ （ｓ，３Ｈ），１
．９５ （ｔ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．８５ − １．７４ （ｍ，２Ｈ），
１．４５ − １．３２ （ｍ，２Ｈ），１．２８ − １．２５ （ｍ，２Ｈ）．ＭＳ
：ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋＋１）。
（実施例１２４）
Ｎ−（３−（２−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェ
ニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ
−８３の調製

ステップ−２の４の代わりに３−（４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
）ピペラジン−１−イルアニリンを使用し、ステップ−５の通りＤＣＭ中のＴＦＡでＴＢ
Ｓエーテルを脱保護して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標
題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）： δ ８．
９９ （ｓ，１Ｈ），８．８５ （ｓ，１Ｈ），８．０４ （ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１
Ｈ），７．２８ − ７．１９ （ｍ，２Ｈ），７．０８ − ７．００ （ｍ，２Ｈ）
，６．９４ （ｔ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．４８ （ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０
Ｈｚ，１Ｈ），６．３５ − ６．３１ （ｍ，１Ｈ），４．９４ （ｓ，２Ｈ），３
．７１ （ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．０２ （ｔ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，４Ｈ）
，２．５７ − ２．５０ （ｍ，４Ｈ），２．４６ （ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ）
，０．８７ （ｓ，９Ｈ），０．０５ （ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３８（Ｍ＋＋１
）。
（実施例１２５）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イ
ルアミノ）ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドＩ−１１３の調製

ステップ−１の２の代わりに４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）メチルアニリンおよびステップ−２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使
用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製し
た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ ＭＨｚ）： δ ９．３６ （ｂｓ，１
Ｈ），９．１６ （ｂｓ，１Ｈ），８．１０ （ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８
３ − ７．７０ （ｍ，２Ｈ），７．３４ （ｂｓ，１Ｈ），７．２６ − ７．０１
（ｍ，４Ｈ），６．８６ − ６．７３ （ｍ，１Ｈ），６．４８ （ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），６．２１ （ｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．７６−
５．６４ （ｍ，１Ｈ），４．６４ − ４．５３ （ｓが２本，２Ｈ），３．６５
（ｓ，３Ｈ），３．００ − ２．８８ （ｓが２本，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．
２［Ｍ＋＋１］。
（実施例１２６）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドＩ−１１４の調製

ステップ−１の２の代わりに４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）メチルアニリンおよびステップ−２の４の代わりに６−メトキシ−３−アミノ
ピリジンを使用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化
合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ ＭＨｚ）： δ ９．３６
（ｂｓ，１Ｈ），９．０９ （ｂｓ，１Ｈ），８．３２ （ｂｓ，１Ｈ），８．０６
（ｄｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７− ７．９２ （ｍ，１Ｈ），７．７６−
７．６８ （ｍ，２Ｈ），７．２０ − ７．０８ （ｍ，２Ｈ），６．８７ − ６
．７５ （ｍ，１Ｈ），６．７２ （ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２ （ｄｄ
，Ｊ＝１９．４，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４ − ５．６５ （ｍ，１Ｈ），４．
６４ − ４．５３ （ｓが２本，２Ｈ），３．７８ （ｓ，３Ｈ），３．００ − ２
．８８ （ｓが２本，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９（Ｍ＋＋１）。
（実施例１２７）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ（ｍｅｔｈｙｏｘｙ）フェニルアミノ
）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドＩ−１１５の調
製

ステップ−１の２の代わりに３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）メチルアニリンおよびステップ−２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使
用して実施例２０に記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を調製し
た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ ＭＨｚ）： δ ９．５０ − ９．３
０ （ｍ，１Ｈ），９．１５ − ８．９６ （ｍ，１Ｈ），８．１５ （ｂｓ，１Ｈ）
，７．８２ − ７．５９ （ｍ，２Ｈ），７．４５ − ７．００ （ｍ，４Ｈ），６
．９７ − ６．６５ （ｍ，２Ｈ），６．５５ − ６．４５ （ｍ，１Ｈ），６．２
６ − ６．１２ （ｍ，１Ｈ），５．７８ − ５．６０ （ｍ，１Ｈ），４．６８
（ｓ，１Ｈ），４．５５ ＆ ３．７５ （ｓが２本，３Ｈ），２．９０ ＆ ３．００
（ｓが２本，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．２［Ｍ＋＋１］。
（実施例１２８）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−
１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ
−８４の調製

ステップ−２の４の代わりに３−（４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
）ピペラジン−１−イルアニリンを使用し、ステップ−５の通りＤＣＭ中のＴＦＡでＴＢ
Ｓエーテルを脱保護して実施例９８で記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標
題化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ ＭＨｚ）： δ ８．
１９ （ｓ，１Ｈ），７．７５ − ７．７０ （ｍ，２Ｈ），７．４２ − ７．３５
（ｍ，２Ｈ），７．１２ − ７．０５ （ｍ，２Ｈ），６．９７ （ｄｄ，Ｊ＝２．
０，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３ （ｓ，１Ｈ），６．７２ （ｄ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ，１Ｈ），６．５７ − ６．５４ （ｍ，１Ｈ），６．４４ （ｄ，Ｊ＝１７．０
Ｈｚ，１Ｈ），６．２９ − ６． ２０ （ｍ，１Ｈ），５．７８ （ｄ，Ｊ＝１
０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８ （ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．００ − ２
．９４ （ｍ，４Ｈ），２．６３ − ２．５６ （ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９
（Ｍ＋＋１）。
（実施例１２９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキ
シ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−８１
の調製

ステップ−２の４の代わりに３−（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシアニリ
ンを使用して実施例９８で記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を
調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）： δ ８．１９ （ｄ，Ｊ
＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２ − ７．７５ （ｍ，２Ｈ），７．４２ − ７．
３６ （ｍ，２Ｈ），７．０８ − ７．０２ （ｍ，３Ｈ），６．９９ （ｄ，Ｊ＝７
．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１ （ｓ，１Ｈ），６．７９ （ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１
Ｈ），６．４８ − ６．４４ （ｍ，１Ｈ），６．４２ （ｓ，１Ｈ），６．２９ −
６．２３ （ｍ，１Ｈ），５．７７ （ｄ，Ｊ＝１０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７ −
３．６２ （ｍ，２Ｈ），２．９５ − ２．９１ （ｍ，１Ｈ），２．８２ − ２．
７６ （ｍ，１Ｈ），２．２８ （ｓ，３Ｈ），２．１１ − ２．０５ （ｍ，１Ｈ）
，１．９８ − １．９２ （ｍ，１Ｈ），１．７９ − １．７０ （ｍ，３Ｈ），１
．１１ − １．０４ （ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋＋１）。
（実施例１３０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキ
シ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−アクリルアミドＩ−７
５の調製

ステップ−２の４の代わりに３−（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシアニリ
ンを使用して実施例９８で記載のステップ、スキームおよび中間体に従って標題化合物を
調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ ＭＨｚ）： δ １０．３１（ｓ
，１Ｈ），９．５０ （ｓ，１Ｈ），８．５０ （ｓ，１Ｈ），７．６７ （ｓ，１Ｈ）
，７．５５ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２ （ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１
Ｈ），７．１０ （ｓ，１Ｈ），７．０４ （ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ ），６．９
４ （ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ ），６．４５ − ６．３９ （ｍ，２Ｈ），６．
２７ （ｄ，Ｊ＝１５．０ Ｈｚ，１Ｈ ），５．７８ （ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．５
Ｈｚ，１Ｈ），３．６４ （ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．７５ （ｄ，Ｊ＝６
．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．１４ （ｓ，３Ｈ），１．８３ （ｔ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，
２Ｈ），１．６６ − １．６４ （ｍ，３Ｈ），１．２５ − １．２３ （ｍ，２Ｈ
）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋＋１）。
（実施例１３１）
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェ
ニル）アクリルアミドＩ−１５７の調製

ステップ２の４の代わりに２，４−ジクロロ−５−シアノピリミジンを使用して実施例
９４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３７
９．１（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１３２）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピ
リミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４４の調製

ステップ２の４の代わりに３−（トリフルオロメトキシ）アニリンを使用して実施例２
０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４３４
．１（Ｍ＋１）。
（実施例１３３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル
アミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２３４の調製

ステップ２の４の代わりに３−アミノピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム
、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３５１．１（Ｍ＋１）。
（実施例１３４）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イ
ルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４７の調製

ステップ２の４の代わりに４−フルオロアニリンを使用して実施例２０で記載のスキー
ム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３６８．１（Ｍ＋１）
（実施例１３５）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−（３−モルホリノプロポキシ）フェニルアミノ
）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２０８の調製

ステップ２の４の代わりに３−（３−モルホリノプロポキシ）アニリンを使用して実施
例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ５
１５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１３６）
Ｎ−（３−（２−（３−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）フェニ
ルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−
２０４の調製

ステップ２の４の代わりに３−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）
アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化
合物を調製した。ＭＳ４７４．３（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１３７）
Ｎ−（３−（２−（１−アセチルピペリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミ
ジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２３８の調製

ステップ２の４の代わりに１−（３−アミノピペリジン−１−イル）エタノンを使用し
て実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
ＭＳ４２１．１（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１３８）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フ
ェニル）アクリルアミドＩ−２２８の調製

ステップ２の４の代わりにアニリンを使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップ
および中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３５１．３（Ｍ＋１）。
（実施例１３９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４３の調製

ステップ２の４の代わりに６−メトキシピリジン−３−アミンを使用して実施例２０で
記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３８１．１
（Ｍ＋１）。
（実施例１４０）
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イ
ルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１５８の調製

ステップ１の１の代わりに５−メトキシ−２，４−ジクロロピリミジンおよびステップ
２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例１で記載のスキーム、ステップ
および中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３９２．３（Ｍ＋１）。
（実施例１４１）
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１９２の調製

ステップ１の１の代わりに５−メトキシ−２，４−ジクロロピリミジンおよびステップ
２の４の代わりに５−アミノ−２−メトキシピリジンを使用して実施例１で記載のスキー
ム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３９３．３（Ｍ＋１）。
（実施例１４２）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−２２２の調製

ステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用して実施例９８で
記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３８２．３
（Ｍ＋１）。
（実施例１４３）
４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−メト
キシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドＩ−２１６の調製

ステップ−１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用し、ステップ−６を省いて
実施例３７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。Ｍ
Ｓ４８４．３（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１４４）
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）
ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−
２０２の調製

ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カル
ボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用
して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。ＭＳ３９５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１４５）
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン
−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１９５の調
製

ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カル
ボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例２
０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３９４
．３（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１４６）
（Ｓ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）
ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−
１９７の調製

ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カル
ボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用
して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。ＭＳ３７３．３（Ｍ＋１）。
（実施例１４７）
（Ｓ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン
−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１９６の調
製

ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カル
ボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例２
０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３７２
．３（Ｍ＋１）。
（実施例１４８）
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）
ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−
１８０の調製

ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−
カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを
使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製
した。ＭＳ３７４．３（Ｍ＋１）。
（実施例１４９）
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン
−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１９０の調
製

ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−
カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施
例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３
９５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１５０）
（Ｓ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）
ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−
１９３の調製

ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−
カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを
使用して実施例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製
した。ＭＳ３９６．３（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１５１）
（Ｓ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン
−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１７９の調
製

ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−
カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施
例９８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３
９５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１５２）
１−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−２０３の
調製

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレ
ートおよびステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用して実施
例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３
８１．３（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１５３）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イ
ルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−２０１の調製

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレ
ートおよびステップ２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例２０で記載
のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３５８．３（Ｍ
＋１）。
（実施例１５４）
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン
−４−イルチオ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１３７の調製

ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メルカプトピペリジン−１−
カルボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施
例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４
１１．１（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１５５）
（Ｒ）−１−（３−（２−（３−クロロフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−
４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−１４７の調製

ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カル
ボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−クロロアニリンを使用して実施例２０
で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３７６．
１（Ｍ＋１）。
（実施例１５６）
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−２−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル
アミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−
オンＩ−１３５の調製

ステップ１の２の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カル
ボキシレートおよびステップ２の４の代わりに３−（２−モルホリノエトキシ）アニリン
を使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。ＭＳ４７１．３（Ｍ＋１）。
（実施例１５７）
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−メトキシピ
リジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エンアミ
ドＩ−１２５の調製

ステップ４の７の代わりに（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイルクロリ
ドを使用して実施例１３９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。ＭＳ４６０．１（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１５８）
２−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（
ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−９８の
調製

ステップ３の６の代わりに２−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アクリロイ
ルクロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化
合物を調製した。ＭＳ４６６．１（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１５９）
（Ｅ）−４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリ
ルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エンアミドＩ−１２３の
調製

ステップ３の６の代わりに（Ｅ）−４−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイル
クロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合
物を調製した。ＭＳ４５５．１（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１６０）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イル
アミノ）フェニル）−４−モルホリノブタ−２−エンアミドＩ−１０２の調製

ステップ３の６の代わりに（Ｅ）−４−（モルホリン−４−イル）ブタ−２−エノイル
クロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合
物を調製した。ＭＳ４８５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１６１）
（Ｅ）−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２
−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イル
アミノ）フェニル）ブタ−２−エンアミドＩ−１０１の調製

ステップ３の６の代わりに（Ｅ）−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［
２．２．１］ヘプタン−２−イル）ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例４で記
載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４９６．１（
Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１６２）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イル
アミノ）フェニル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エン
アミドＩ−１２０の調製

ステップ３の６の代わりに（Ｅ）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）
ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間
体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４８７．３（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１６３）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−
イルアミノ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン
アミドＩ−９９の調製

ステップ３の６の代わりに（Ｓ，Ｅ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）
ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間
体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ４８５．３（Ｍ＋Ｎａ）
（実施例１６４）
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−
イルアミノ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン
アミドＩ−１０４の調製

ステップ３の６の代わりに（Ｒ，Ｅ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）
ブタ−２−エノイルを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従っ
て標題化合物を調製した。ＭＳ４８５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１６５）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イル
アミノ）フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタ−２−エンアミドＩ−１
００の調製

ステップ３の６の代わりに（Ｅ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタ−２−
エノイルクロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って
標題化合物を調製した。ＭＳ４６６．１（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１６６）
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）ブタ−２−エンアミドＩ−８９の調製

ステップ４の７の代わりに（Ｒ，Ｅ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）
ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中
間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ５４５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１６７）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）ブタ−２−エンアミドＩ−８８の調製

ステップ４の７の代わりに（Ｓ，Ｅ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）
ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中
間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ５４５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１６８）
２−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（
４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル
）アクリルアミドＩ−８５の調製

ステップ４の７の代わりに２−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アクリロイ
ルクロリドを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。ＭＳ５２６．１（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１６９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フ
ェニル）アクリルアミドＩ−２８の調製

ステップ２の４の代わりにアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップ
および中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ３７２．１（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１７０）
（Ｅ）−４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３
−（５−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）
ブト−２−エンアミドＩ−１１９の調製

ステップ３の６の代わりに（Ｅ）−４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジ
ン−１−イル）ブタ−２−エノイルクロリドを使用して実施例４で記載のスキーム、ステ
ップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ５１２．３（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１７１）
１−（３−（５−メチル−２−（３−アミノスルホニルフェニルアミノ）ピリミジン−
４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オンＩ−２２４の調製

ステップ−１の１の代わりに２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（ｐｙｒｉｍｉ
ｎｅ）およびステップ−２の４の代わりに３−アミノベンゼンスルホンアミドを使用して
実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．９７ （ｓ，３Ｈ），２．１４
（ｓ，６Ｈ），６．８８ （ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３０ （ｍ，４Ｈ），７．４
７
（ｔ，Ｊ＝７．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２ （ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ． １Ｈ）
，７．９６ （ｓ，１Ｈ），８．０−８．０７ （ｍ，３Ｈ），８．２０ （ｔ，Ｊ＝７
．３６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５ （ｓ，１Ｈ），９．３７ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：
ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋１）。
（実施例１７２）
Ｎ−（３−アクリルアミドフェニル）−Ｎ−（５−シアノ−２−（６−メトキシピリジ
ン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アクリルアミドＩ−１７１の調製

ステップ−４で過剰の塩化アクロイルを使用して実施例９５で記載のスキーム、ステッ
プおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
。
（実施例１７３）
Ｎ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ア
ミノフェニルアクリルアミドＩ−１２７の調製

過剰のホルムアルデヒドおよびアセトニトリルおよび酢酸（４：１）中のＮａＢＨ３Ｃ
Ｎ（２当量）で実施例８８の生成物を処理することにより標題化合物を調製した。ＭＳ
ｍ／ｚ：４３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７４）
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベン
ジル）アクリルアミドＩ−２０５の調製

１の代わりに２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンおよびステップ−１の２の代わ
りに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルアニリンおよびステップ−２の
４の代わりにアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に
従って標題化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）： δ
７．９１ （ｓ，１Ｈ），７．７７ （ｓ，１Ｈ），７．５７ （ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ
，２Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ − ７．２６ （ｍ
，２Ｈ），７．１３ − ６．９６ （ｍ，４Ｈ），６．３６ − ６．２５ （ｍ，２
Ｈ），５．９７ （ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７８ （ｂｓ，
１Ｈ），５．６３ （ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．５１ （ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，２Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０（Ｍ＋＋１）。
（実施例１７５）
（Ｅ）−３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベ
ンジルブト−２−エノエートＩ−２４６の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）２、キサントホス、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、９０℃、１２
時間；Ｂ）４、ｔ−ＢｕＯＨ、９０℃、４時間；Ｃ）６、ＴＥＡ、ＤＣＭ、−３０℃、５
分間
ステップ−１

アセトニトリル（５ｍＬ）中の１（０．３４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣｓ
２ＣＯ３（１．０９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０２４ｇ、０．０４１
ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２（０．５ｇ、
２．１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２雰囲気下において加えた。アルゴンガスを反応混合物に１
時間パージし、９０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応混
合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製化合物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、３（０．５６ｇ、２９．１６％）を明黄色の液体
として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）： δ ８．０ （ｓ，１
Ｈ），７．５５ （ｓ，１Ｈ），７．５１ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），（ｔ，Ｊ
＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８ （ｓ，１Ｈ），
４．７６ （ｓ，２Ｈ），２．１８ （ｓ，３Ｈ），０．９５ （ｓ，９Ｈ），０．１０
（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４［Ｍ＋＋１］。
ステップ−２

ｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の３（０．０７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室
温のアニリン（４）（０．０１８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃
まで加熱し、４時間同温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。出発材料完了
後、揮発性物質を減圧除去して、５（０．０３３ｇ、５５．９％）を明黄色の固体として
得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）： δ １０．４５ （ｓ，
１Ｈ），９．８２ （ｓ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），７．５８−７．０１ （ｍ
，９Ｈ），４．５０ （ｓ，２Ｈ），２．１６ （ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７［
Ｍ＋＋１］。
ステップ−３

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５（０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６（０．１８ｇ
、１．７２ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（０．６６ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を−３０℃で
Ｎ２雰囲気下において加えた。反応混合物を５分間−３０℃で撹拌し、反応の進行をＴＬ
Ｃでモニターした。反応完了後、水でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。
有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物の異性体混合物５０ｍｇを得た。ＤＣＭ（
２ｍＬ）中のこの混合物を室温のＤＢＵ（０．０２ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）で処理した
。反応混合物を２時間室温で撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し
た。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｉ−２４６（０．０５
ｇ、１０％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ
）： δ ７．８７ （ｓ，１Ｈ），７．６５ （ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５１ （
ｍ，３Ｈ），７．３４ （ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２３ （ｍ，
３Ｈ），７．１３ （ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９６ （ｍ，２Ｈ
），６．４０ （ｓ，１Ｈ），５．８７ （ｄｄ，Ｊ＝１．５，１５．５ Ｈｚ，１Ｈ）
，５．１６ （ｓ，２Ｈ），２．１３ （ｓ，３Ｈ），１．８７ （ｄｄ，Ｊ＝２．０，
７．０ Ｈｚ，３Ｈ）． １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）： δ １
６６．３，１５９．１，１５８．４，１５５．４，１４５．３，１３９．９，１３８．９
，１３７．０，１２８．９，１２８．７，１２３．２，１２２．４，１２１．９，１２１
．２，１２１．０，１１９．３，１０５．２，６５．７，１７．９，１３．２．ＭＳ：ｍ
／ｅ＝３７５［Ｍ＋＋１］。
（実施例１７６）
（Ｅ）−４−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベ
ンジルブタ−２−エノエートＩ−６０の調製

ステップ−１の２の代わりに４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル
）アニリンを使用して実施例１７５で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標
題化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）： δ ８．１９
（ｂｓ，１Ｈ），７．８１ （ｓ，１Ｈ），７．５６ （ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ
），７．５３ （ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３６ （ｍ，３Ｈ），
７．２８−７．２２ （ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９８ （ｍ，２Ｈ），６．５４ （
ｓ，１Ｈ），５．８９ （ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７ （
ｓ，２Ｈ），２．１５ （ｓ，３Ｈ），１．８９ （ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．０ Ｈｚ，
３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５［Ｍ＋＋１］。
（実施例１７７）
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル
アミノ）ベンジル）アクリルアミドＩ−２２０の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）２、キサントホス、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、１００℃、１
２時間；Ｂ）４、ｔ−ＢｕＯＨ、９０℃、４時間；Ｃ）１０Ｎ ＨＣｌ、ＤＣＭ、室温、
３０分間：Ｄ）７、ＴＥＡ、ＤＣＭ、−１０℃、１０分間。
ステップ−１

アセトニトリル（２６．７ｍＬ）中の１（２．６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
２（２．６７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３１ｇ、０．３３ｍｍ
ｏｌ）、キサントホス（０．５２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．６ｇ
、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでアルゴンを１時間パージすることにより反応混合
物を脱気し、１００℃に１２時間さらに加熱した。反応完了後（ＴＬＣでモニターした）
、セライト床に通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗製物質をカ
ラムクロマトグラフィーで精製して（６０〜１２０メッシュシリカゲル；２０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）、３（２．３２ｇ、５６．７１％）を明茶色の固体として得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）： ８．０１ （ｓ，１Ｈ），７．５６ （ｄ，
Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ （ｓ，１Ｈ），７．３５ （ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０５ （ｓ，１Ｈ），６．８０ （ｂｓ，１Ｈ），４．４５ （ｓ，２
Ｈ），２．８７ （ｓ，３Ｈ），２．３０ （ｓ，３Ｈ），１．４８ （ｓ，９Ｈ）．
ステップ−２

ｔ−ＢｕＯＨ（１１．６ｍＬ）中の３（２．３２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室
温の４（０．６５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４８時間さらに加熱還流さ
せた。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応完了後、ｔ−ＢｕＯＨを減圧濃縮乾固し
て、５（２．３ｇ、８５．８２％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）： δ １０．３２ （ｓ，１Ｈ），９．７８ （ｓ，１Ｈ
），７．９１ （ｓ，１Ｈ），７．５０ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５
− ７．３０ （ｍ，４Ｈ），７．２４ （ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１５
− ７．０６ （ｍ，２Ｈ），４．３６ （ｓ，２Ｈ），２．７２ （ｓ，３Ｈ），２．
１７ （ｓ，３Ｈ），１．４１，１．３４ （ｓが２本，９Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０
（Ｍ＋＋１）。
ステップ−３

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５（０．０５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３７％ＨＣ
ｌ（１．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣでモニターした
）、揮発性物質を減圧除去した。水層を０℃まで冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ約８
〜９まで塩基性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機部分を分離し、水、ブライン
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させて、６（０．０１５ｇ、４８．３６
％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）： δ
７．９５ − ７．８５ （ｍ，２Ｈ），７．６８ −７．６０ （ｍ，３Ｈ），７．
４２ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２ − ７．２０ （ｍ，４Ｈ），７．
０５ （ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．００ − ６．９５ （ｍ，１Ｈ），６．
４０ （ｓ，１Ｈ），３．８４ （ｓ，２Ｈ），２．４８ （ｓ，３Ｈ），２．０６ （
ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０（Ｍ＋＋１）。
ステップ−４

ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の６（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＥＡ（０．
１０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および７（０．０８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を５分間−１０
℃で不活性雰囲気下において滴下した。次いで反応混合物を−１０℃で５〜１０分間撹拌
した。反応完了後（ＴＬＣでモニターした）、反応混合物をでクエンチし、冷水（５ｍＬ
）およびＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーで精製して（
６０〜１２０メッシュシリカゲル；３０％酢酸エチル／ヘキサン）、Ｉ−２２０（０．１
５ｇ、４２．８５％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−
ｄ６，５００ ＭＨｚ，８０℃）： δ ８．４８ （ｂｓ，１Ｈ），８．０７ （ｓ，
１Ｈ），７．８８ （ｓ，１Ｈ），７．６９ − ７．５８ （ｍ，４Ｈ），７．２８
（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６ （ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．９
１ − ６．８５ （ｍ，２Ｈ），６．７５ （ｄｄ，Ｊ＝２．５，１５．３ Ｈｚ，１
Ｈ），６．１３ （ｄ，Ｊ＝１５．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６６ （ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．６０ （ｓ，２Ｈ），２．９５ （ｓ，３Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ
）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４（Ｍ＋＋１）。
（実施例１７８）
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル
アミノ）ベンジル）アクリルアミドＩ−２１９の調製

ステップ−１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンジル（メチル）−カル
バメートを使用して実施例１７７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ ８０℃）： δ
８．５５ （ｓ，１Ｈ），８．０３ （ｓ，１Ｈ），７．８６ （ｓ，１Ｈ），７．６
５ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．６２ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７
．２０ − ７．１３ （ｍ，４Ｈ），６．８６ − ６．７５ （ｍ，２Ｈ），６．１
４ （ｄｄ，Ｊ＝２．５，１７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６７ （ｄ，Ｊ＝１５．０ Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．５８ （ｓ，２Ｈ），２．９６ （ｓ，３Ｈ），２．１０ （ｓ，３Ｈ
）．ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４（Ｍ＋＋１）。
（実施例１７９）
Ｎ−（５−（５−アセチル−４−（４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジ
ン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドＩ−１４２の調製

ステップ−５の９の代わりに５−アミノ−２（２，２，２−トリフルオロアセトアミド
）ピリジンを使用して実施例４２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４２．２（ＥＳ＋）、５４０．２．２（ＥＳ−
）。
（実施例１８０）
１−（６−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピ
リミジン−４−イルアミノ）インドリン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−９
４の調製

ステップ−１の２の代わりにＮ−Ｂｏｃ−６−アミノインドリンを使用して実施例２０
で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：
ｍ／ｚ４５０．１（ＥＳ＋）、４４８．１（ＥＳ−）。
（実施例１８１）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル
アミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−１０３の調製

ステップ−２の４の代わりに３−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジンを使
用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製し
た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ ＋ ＤＭＳＯ−ｄ６痕跡量） δ ｐｐｍ： ３．４
４ （ｓ，３Ｈ），３．７５ （ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．４３ （ｔ，Ｊ＝
４．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．８１ （ｄｄ，Ｊ＝１．８ ＆ ９．６ Ｈｚ，１Ｈ），６
．４５ （ｍ，１Ｈ），６．８０ （ｍ，３Ｈ），７．１７ （ｍ，１Ｈ），７．２９
（ｍ，１Ｈ），７．４３ （ｍ，１Ｈ），７．４９ （ｍ，１Ｈ），７．６０ （ｍ，１
Ｈ），７．８０ （ｄｄ，Ｊ＝２．８ ＆ ９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４ （ｄ，Ｊ
＝３．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４ （ｓ，１Ｈ），８．３２ （ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ
，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２５．１（Ｍ＋１）。
（実施例１８２）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル
）アミノピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−９７の調製

ステップ−２の４の代わりに４−（３−メチルスルホニルプロポキシ）アニリンを使用
して実施例２０に記載のスキーム、ステップおよび中間体に従ってＴＦＡ塩として標題化
合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ ＋ ＤＭＳＯ−ｄ６痕跡量） δ ｐｐ
ｍ： １．９５ （ｍ，２Ｈ），２．６７ （ｓ，３Ｈ），２．９８ （ｍ，５Ｈ），３
．７４ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．４５ （ｄｄ，Ｊ＝４．１ ＆ ７．
３ Ｈｚ，１Ｈ），６．０７ （ｍ，２Ｈ），６．４８ （ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ
），６．７７ （ｍ，４Ｈ），７．０９ （ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１
（ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０ （ｂｒ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８６
．１（Ｍ＋１）。
（実施例１８３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（トリジュウテリオ（ｄｅｕｔｅｒｅｏ）メト
キシ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルア
ミドＩ−９５の調製

ステップ−２の４の代わりに６−（トリジュウテリオ（ｄｅｕｔｅｒｉｏ）メトキシ）
ピリジン−３−アミンを使用して実施例２０に記載のスキーム、ステップおよび中間体に
従ってＴＦＡ塩として標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ ＋ ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６痕跡量） δ ｐｐｍ： ５．７８ （ｄｄ，Ｊ＝３．７ ＆ ７．８ Ｈｚ，
１Ｈ），６．４０ （ｍ，２Ｈ），６．７１ （ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３
（ｍ，３Ｈ），７．７５ （ｄｄ，Ｊ＝２．７ ＆ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２
（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５ （ｓ，１Ｈ），８．３３ （ｄ，Ｊ＝２
．３ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３８４．１（Ｍ＋１）。
中間体６−（トリジュウテリオ（ｄｅｕｔｒａｔｅｄ）メトキシ）ピリジン−３−アミ
ンを以下のスキームにより調製した。

Ａ）ＮａＨ、ＣＤ３ＯＤ、室温；ＢＨ３・ＮＭｅ３、Ｐｄ（ＯＨ）２
ステップ１

０℃の５ｍＬのＣＤ３ＯＤ中のＮａＨ（６０％、０．３０ｇ）に２−クロロ−５−ニト
ロピリジン（１．０ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物にＢＨ３・
ＮＭｅ３（５５０ｍｇ）およびＰｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物
を２時間還流させた。冷却後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用し
て精製して、所望の６−（トリデューテロ（ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ）メトキシ）ピリジン
−３−アミン（１３０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ： ３
．３０ （ｂｒ，２Ｈ），６．６０ （ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３ （ｄ
ｄ，Ｊ＝３．２ ＆ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６ （ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ
）．
（実施例１８４）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドＩ−１４８の調製

ステップ−２の４の代わりに３，４，５−トリメトキシアニリンを使用して実施例９８
で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ
４４１［Ｍ＋１］。
（実施例１８５）
３−メチル−１−（３−（５−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル
アミノ）フェニル）ブタ−２−エン−１−オンＩ−２３２の調製

ステップ−１の１の代わりに２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンおよびステップ
−２の４の代わりにアニリンを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび
中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：
１．９７ （ｓ，３Ｈ），２．１５ （ｓ，３Ｈ），２．２２ （ｓ，３Ｈ），６．４７
（ｓ，１Ｈ），６．７１ （ｓ，１Ｈ），６．９７ （ｔ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１Ｈ）
，７．１７ （ｓ，１Ｈ），７．２４ （ｔ，Ｊ＝１０．３６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７
（ｓ，１Ｈ），７．４４ （ｔ，Ｊ＝１０．６４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ （ｄ，Ｊ
＝１０．４８ Ｈｚ，２Ｈ），７．６８ （ｄ，Ｊ＝１０．２８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９
４ （ｄ，Ｊ＝１０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３５９
（Ｍ＋１）。
（実施例１８６）
１−（３−（５−メチル−２−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ（ピペリ
ジン−１−イル）プロパ−２−エン−オンＩ−２７の調製

ステップ−１の１の代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジ
ンを使用して実施例１で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．３０−１．５０ （ｍ
，１Ｈ），１．５５−１．７５ （ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９０ （ｍ，１Ｈ），１
．９２ （ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０５ （ｍ，１Ｈ），２．７５−３．３１ （ｍ
，２Ｈ），３．９９−４．０９ （ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１５ ＆ ４．４０−４
．４７ （ｍ，１Ｈ），５．４９ ＆ ５．７０ （各々ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ ＆
ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，全体で１Ｈ），６．０２ ＆ ６．１３ （各々ｄ，Ｊ＝１７．
６ Ｈｚ ＆ ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，全体で１Ｈ），６．２５−６．４０ （ｍ，１
Ｈ），６．６３ ＆ ６．８０−６．９０ （各々ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１６．８ Ｈｚ
＆ ｍ，全体で１Ｈ），６．７５−６．８５ （ｍ，１Ｈ），７．１５ （ｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ，２Ｈ），７．６９ （ｂｓ，３Ｈ），８．８１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／
ｅ３３７．８（Ｍ＋１）。
（実施例１８７）
３−（４−（２−アクリロイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イ
ルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドＩ−４０
の調製

ステップ−１の１の代わりに６−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用して実施例１で記載のスキーム、ステップお
よび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐ
ｐｍ： ２．１０ （ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８３ （ｍ，２Ｈ），３．７５−３．
９０ （ｍ，２Ｈ），４．６６ （ｓ，１Ｈ），４．７６ （ｓ，１Ｈ），５．７１−５
．７４ （ｍ，１Ｈ），６．１６ （ｄｄ，Ｊ＝２．３２ ＆ １６．７６ Ｈｚ，１Ｈ
），６．８７−６．９１ （ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１８ （ｍ，１Ｈ），７．２５
−７．３１ （ｍ，４Ｈ），７．５３−７．５７ （ｍ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ
），８．０５ （ｓ，２Ｈ），８．２８ （ｓ，１Ｈ），９．３１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣ
ＭＳ：ｍ／ｅ４６４．８（Ｍ＋１）。
（実施例１８８）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピ
リジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−
５４の調製

ステップ−２の４の代わりに（Ｓ）−３−アミノ−６−（テトラヒドロフラン−３−イ
ルオキシ）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従
って標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３７［Ｍ＋１］。
（実施例１８９）
Ｎ−（３−（５−トリフルオロメチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル
アミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４５の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）２、ＺｎＣｌ２、ＤＣＥ、ｔ−ＢｕＯＨ（１：１）、０℃、３０分間；Ｂ）４、ＤＭ
Ｆ、ＤＩＥＰＡ、７０℃、１６時間；Ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、１時間；Ｄ）７、ＴＥ
Ａ、ＤＣＭ。
ステップ−１

ｔＢｕＯＨ／ＤＣＥの１：１混合物８０ｍＬ中の１（２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の冷（０
℃）溶液に塩化亜鉛（エーテル中の１Ｍ溶液１１ｍＬ、１．２当量）を加えた。１時間後
、２（０．８５８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで１０ｍＬのＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ
中のトリエチルアミン（１．０３ｇ；１．１当量）を滴下した。３０分間撹拌後、溶媒を
減圧除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した
。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１
：９）からの結晶化後、所望の生成物３を白色の固体として得た（２ｇ、８０％）。
ステップ−２

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３（０．５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および４（０．３８ｇ、１
．８３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．２８３ｇ、２．１９２ｍｍｏｌ）を加え、混
合物を６０℃にアルゴン雰囲気下で１６時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製
して（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）、５を白色の固体（０．４８ｇ、６０％）
として得た。
ステップ−３

ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の６（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフル
オロ酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を
ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、
濾過し、減圧蒸発させて、遊離アミンを白色の固体として得た。
ステップ−４

アルゴン雰囲気下で−４０℃に冷却されたＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６（０．２ｇ）の撹
拌溶液にトリエチルアミンを加え、次いで７（０．０６９ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を滴
下した。得られた混合物を−４０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ
）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧蒸発させた。溶離液として（ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ５：９５）を使用するシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、目標の化合物Ｉ−２４
５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２５ （ｓ，１Ｈ
），７．８０ （ｓ，１Ｈ），７．６０−７．０５ （ｍ，７Ｈ），６．９０ （ｍ，１
Ｈ），６．３５ （ｍ，２Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ）
．
（実施例１９０）
Ｎ−（３−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４２の調製

ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンを使用して実施例１８９で記載のス
キーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （２００
ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３１ （ｓ，１Ｈ），７．８４ （ｓ，１Ｈ），７．
５９ （ｍ，１Ｈ），７．３７−７．０９ （ｍ，５Ｈ） ６．５３ （ｍ，１Ｈ），６
．４１ （ｍ，２Ｈ），５．７９ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，Ｈｚ，１Ｈ），３．６
６ （ｓ，３Ｈ）．
（実施例１９１）
Ｎ−（４−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２３６の調製

ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに
４−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリンを使用して実施例１８９で記載
のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （２
００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２７ （ｓ，１Ｈ），７．７０ （ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ） １Ｈ），７．４６ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９ （ｂｒｓ，１
Ｈ），７．０７ （ｍ，２Ｈ） ６．５１ （ｍ，１Ｈ），６．４４ （ｍ，２Ｈ），５
．８０ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ， １Ｈ），３．５６ （ｓ，３Ｈ）．
（実施例１９２）
Ｎ−（４−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）フェニル）メチルアクリルアミドＩ−２３５の調製

ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに
４−アミノフェニルメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミンを使用して実施例
１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ
ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３０ （ｓ，１Ｈ），７．４９ （
ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０
（ｍ，３Ｈ），６．６０ （ｍ，１Ｈ） ６．３４ （ｍ，２Ｈ），５．７５ （ｄｄ
，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．６８ （ｓ，３Ｈ）
．
（実施例１９３）
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミ
ノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２２７の調製

ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｃａｒｂｏｎｙ）−３−アミノ−６−クロロアニリ
ンを使用して実施例１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３３ （ｓ，１
Ｈ），δ ８．０８ （ｓ，１Ｈ），７．４５ （ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０７ （
ｍ，３Ｈ），６．６０−６．３６ （ｍ，３Ｈ），５．８４ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．
０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１ （ｓ，３Ｈ）．
（実施例１９４）
Ｎ−（３−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）フェニル）メチルアクリルアミドＩ−２２６の調製

ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに
３−アミノフェニルメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミンを使用して実施例
１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ
ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３１ （ｓ，１Ｈ），７．７１−７
．３３ （ｍ，３Ｈ），７．２１−７．０８ （ｍ，４Ｈ），６．５７ （ｍ，１Ｈ），
６．２６ （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），５．６９ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，
１Ｈ），４．４７ （ｓ，２Ｈ），３．６７ （ｓ，３Ｈ）．
（実施例１９５）
Ｎ−（４−（５−トリフルオロメチル−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ
）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２１８の調製

ステップ−１の２の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用して実施例１８
９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭ
Ｒ （２００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２１ （ｓ，１Ｈ），７．９０−７．７
８ （ｍ，３Ｈ），７．４８ （ｍ，２Ｈ），７．３０ （ｍ，２Ｈ），６．４０ （ｍ
，２Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１ （ｓ，３
Ｈ）．
（実施例１９６）
Ｎ−（４−（５−トリフルオロメチル−２−（５−メトキシピリジン−３−イルアミノ
）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２１４の調製

ステップ−１の２の代わりに３−アミノ−５−メトキシピリジンおよびステップ−２の
４の代わりに４−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリンを使用して実施例
１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ：
ｍ／ｅ＝４３１［Ｍ＋１］。
（実施例１９７）
１−（３−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジ
ン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−ブタ−２−エン−１−オンＩ−２２５の
調製

ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに
１−（３−アミノフェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オンを使用して実施例１
８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ Ｎ
ＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３３ （ｓ，１Ｈ），δ ８．３８
（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．７７ （ｍ，４Ｈ），７．５０ （ｍ，２Ｈ），７．２０
−７．０１ （ｍ，４Ｈ），６．６８−６．６０（ｍ，２Ｈ），３．６８ （ｓ，３Ｈ）
，２．２５ （ｓ，３Ｈ），１．９９ （ｓ，３Ｈ）．
１−（３−アミノフェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オンを以下に記載した
通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製した。

Ａ）Ｂｏｃ２Ｏ、ＮＥｔ３、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ；Ｂ）ＮＨＭｅ（ＯＭｅ）−ＨＣｌ、ＴＢ
ＴＵ、ＤＣＭ、０℃から室温；Ｃ）４、ＴＨＦ、０℃から室温；Ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。
ステップ−１

Ｅｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１
．０ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の１（２．７０ｇ
、２０ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．５４ｇ、３０ｍｍ
ｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物をＣａＣｌ２乾燥管下で終夜撹拌した。溶媒を蒸発
させ、残渣をエーテル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間に分配した。水相をエーテ
ルで抽出し、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥した。濃縮して
粗製生成物を得、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、２（２．９２ｇ、６２
％）を得た。
ステップ−２

０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２（１．５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチルアミン塩酸塩（６１４ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（２．０５ｇ
、６．３３ｍｍｏｌ）の混合物にＮＥｔ３（２．７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、３当量）を加え
た。混合物を３０分間０℃で、次いで室温で２時間撹拌し、このときＨＰＬＣ分析は反応
が完了したことを示した。反応混合物を１５０ｍＬの冷水に注ぎ、白色の固体として沈殿
した生成物を集め、冷水で洗浄した。生成物を真空オーブン中で終夜乾燥して、３（１．
３４ｇ、７５％）を白色の固体として得た。
ステップ−３

０℃でＡｒ下のＴＨＦ（３ｍＬ）中の３（５４６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に４
（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、９．７５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。反応
混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで冷却浴を除去し、反応を室温で２時間撹拌した。
反応混合物を０℃まで冷却し、５％クエン酸溶液でクエンチした。水（１０ｍＬ）で希釈
後、水相をエーテル（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗
浄し、ＮａＳＯ４で乾燥した。濃縮して５（８２％）を黄色の固体として得、それは次の
ステップで直接使用するのに十分に純粋であった。
ステップ−４

４００ｍｇの５の試料を５ｍＬの１：３ＣＨ２Ｃｌ２：トリフルオロ酢酸で処理し、得
られた溶液を室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解
し、３回再蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、６を
白色の固体として得、それを次の反応で直接使用した。
（実施例１９８）
１−（３−（２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリ
ミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル）−３−メチル−ブタ−２−エン−１−オン
Ｉ−２１３の調製

ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに
（ｄ，ｌ）−ｃｉｓ−１−（３−アミノ−シクロヘキシル）−３−メチル−ブタ−２−エ
ン−１−オンを使用して実施例１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って
標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０７
（ｓ，１Ｈ），７．３３ （ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０ （ｍ，３Ｈ），６．５４
（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．０２ （ｓ，１Ｈ），４．０４ （ｍ，１Ｈ）
，３．７５ （ｓ，３Ｈ），２．５０ （ｍ，１Ｈ），２．１０ （ｍ，１Ｈ），１．８
９−１．１５ （ｍ，１４Ｈ）．
（Ｄ，Ｌ）−ｃｉｓ−１−（３−アミノ−シクロヘキシル）−３−メチル−ブタ−２−
エン−１−オンを以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製し
た。

Ａ）Ｂｏｃ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３、アセトン、Ｈ２Ｏ；Ｂ）ＮＨＭｅ（ＯＭｅ）−ＨＣｌ、
ＴＢＴＵ、ＤＣＭ、０℃から室温；Ｃ）４、ＴＨＦ、０℃から室温；Ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ
。
ステップ−１

Ｎａ２ＣＯ３（３．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびアセトン（１００ｍＬ）を含有す
る水（１５０ｍＬ）中の（±）−１（４．０５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢＯ
Ｃ２Ｏ（７．４ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を２５℃で終夜撹拌
した。アセトンをストリッピングし、水層をエーテル（２×）で抽出した。水層をｐＨ３
まで酸性化し、沈殿した生成物を集め、水で洗浄した。生成物を真空オーブン中で終夜乾
燥して、２（５．９０ｇ、８５％）を白色の固体として得た。
ステップ−２

０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の２（２．４５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ
（３．４４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミ
ン塩酸塩（１．０３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の撹拌溶液にトリエチルアミ
ン（４．２５ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌
し、浴を除去し、撹拌を３時間２５℃で続けた。水でクエンチ後、ＣＨ２Ｃｌ２をストリ
ッピングし、残渣をエーテルおよび水の間に分配した。水相をエーテルで抽出し、合わせ
た有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、３（
２．３７ｇ、８２％）を白色の固体として得た。
ステップ−３

０℃のアルゴン下のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３（１．２３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶
液に４（２７ｍＬ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１０．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。
添加完了後、混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃
まで冷却し、次いで５％クエン酸溶液（５ｍＬ）でクエンチした。水で希釈後、混合物を
エーテル（２×）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で
乾燥した。蒸発させるとオレンジ色の残渣が残り、それをヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ
で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、５（６００ｍｇ、５６％）を
明黄色の固体として得た。
ステップ−４

５００ｍｇの５の試料を６ｍＬの１：３ＣＨ２Ｃｌ２：トリフルオロ酢酸で処理し、得
られた溶液を室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解
し、３回再蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、６を
白色の固体として得、それを精製することなく直接使用した。
（実施例１９９）
１−（５−（５−トリフルオロメチル−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジ
ン−４−イル）アミノ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）２−プロペン−１
−オンＩ−１３２の調製

ステップ−１の２の代わりに３−メトキシアニリンおよびステップ−２の４の代わりに
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−アミノイソインドリンを使用して実施
例１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＭＳ
ｍ／ｅ＝４５６［Ｍ＋１］。
（実施例２００）
３−（２−（２−アクリロイルイソインドリン−５−イルアミノ）−５−フルオロピリ
ミジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルＩ−１０６の調製

１の代わりに５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジンおよびステップ−１の２の代
わりに３−アミノベンゾニトリルおよびステップ−２の４の代わりに２−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−５−アミノイソインドリンを使用して実施例２で記載のスキーム、ス
テップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．８２／（Ｍ
＋Ｈ））４０１．１
（実施例２０１）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル
）メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−５３の調
製

１の代わりに５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジンおよびステップ−１の２の代
わりに３−アミノメチル−６−トリフルオロメチルピリジンを使用して実施例２で記載の
スキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２
．８０５／（Ｍ＋Ｈ））４３３．０
（実施例２０２）
Ｎ−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ）−５
−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−６の調製

１の代わりに５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジンおよびステップ−１の２の代
わりに３−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランを使用して実施例２で記載のス
キーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．
８１５／（Ｍ＋Ｈ））４０６．２
（実施例２０３）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン−４−イ
ルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−２４１の調製

ステップ−２の４の代わりに４−メトキシベンジルアミンを使用して実施例２０で記載
のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝
２．８０１／（Ｍ＋Ｈ））３９４．２
（実施例２０４）
Ｎ１−（３−（３−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−メチルピリミ
ジン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピル）−Ｎ５−（１５−オキソ−１９−（（３
ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾ
ール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）グルタルアミド
Ｉ−２１５の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；Ｂ）Ｎ−ビオチニル−ＮＨ−（ＰＥＧ）２−ＣＯＯＨ−ＤＩＰＥＡ
、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＮＭＭ、ＤＭＦ。
ステップ−１

Ｉ−４５（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ；実施例６２で得たＩ−４５の合成）をＤＣＭ
（１０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加え、室温で２４時間撹拌
させた。溶媒を回転蒸発で除去して、黄褐色−茶色の泡状物（１３０ｍｇ）を得、それを
次の反応で精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．６３／（ＭＨ＋）４１９
．２）
ステップ−２

１（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。混合物にＮ−ビオ
チニル−ＮＨ−（ＰＥＧ）２−ＣＯＯＨ−ＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
およびＨＯＢｔ（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ（８９％））を加え、混合物を氷−水浴中
で冷却した。ＥＤＣ（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏＬ）、次いでＮ−メチルモルホリン（５
０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌を続けさ
せた。ＤＣＭ中のＭｅＯＨの１０％勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより
直接精製して、４０ｍｇのＩ−２１５を黄色の膜として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．６
５４／（ＭＨ＋）９６１．３）。
（実施例２０５）
Ｎ−（３−（３−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−メチルピリミジ
ン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピル）−５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−
オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンア
ミドＩ−２３７の調製

ステップ−２のＮ−ビオチニル−ＮＨ−（ＰＥＧ）２−ＣＯＯＨ−ＤＩＰＥＡの代わり
にＤ−（＋）−ビオチンを使用して実施例２０４で記載のスキーム、ステップおよび中間
体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝２．６８６／（Ｍ＋Ｈ））６４５
．２
（実施例２０６）
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン
−３−イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリル
アミドＩ−３１６の調製

ステップ２の４の代わりに（Ｒ）−３−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イ
ルオキシアニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従っ
て標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．８５
−２．００ （ｍ，１Ｈ），２．２０ （ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９０ （ｍ，４Ｈ
），４．９０ （ｓ，１Ｈ），５．７３ （ｄｄ，Ｊ＝１．５６ ＆ １０．０４ Ｈｚ
，１Ｈ），６．２３ （ｄｄ，Ｊ＝１．７６ ＆ １７．００ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４
（ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｔ，Ｊ＝８．
０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４７ （ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７１ （ｍ，
２Ｈ），７．６８ （ｄｄ，Ｊ＝１．９６ ＆ １４．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２
（ｓ，１Ｈ），８．１ （ｄ，Ｊ＝３．６４ Ｈｚ，１Ｈ），９．２１ （ｓ，１Ｈ），
９．４４ （ｓ，１Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５２．０（Ｍ
−１）。
（実施例２０７）
１−（４−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブト−２−エン−１
−オンＩ−３２５の調製

ステップ１の２の代わりにメチル４−アミノベンゾエートおよびステップ２の４の代わ
りに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例１１２で記
載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （
ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：２．０１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝０．７２
Ｈｚ，３Ｈ），３．３１ （ｓ，３Ｈ），３．６６ （ｄｄ，Ｊ＝３．６４ ＆ ４．５
６ Ｈｚ，２Ｈ），４．１１ （ｄｄ，Ｊ＝４．４４ ＆ ６．１２ Ｈｚ，２Ｈ），６
．９３ （ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝９．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｄ，
Ｊ＝８．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４４＆１４．２４ Ｈｚ，１Ｈ
），７．９３ （ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ），７．９８ （ｄ，Ｊ＝８．９２ Ｈｚ
，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，１Ｈ），９．３５ （ｓ，１Ｈ），９．７
３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）。
（実施例２０８）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１
−オンＩ−３２３の調製

ステップ２の４の代わりに２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリ
ンを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．９５ （ｓ，３Ｈ
），２．１４ （ｓ，３Ｈ），３．３１ （ｓ，３Ｈ），３．６３ （ｔ，Ｊ＝４．６４
Ｈｚ，２Ｈ），４．０６ （ｔ，Ｊ＝４．３６ Ｈｚ，２Ｈ），６．８５ （ｂｓ，１
Ｈ），６．９７ （ｔ，Ｊ＝９．５２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ （ｂｄ，Ｊ＝８．３２
Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｔ，Ｊ＝７．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６７
（ｍ，２Ｈ），８．０８ （ｂｄ，Ｊ＝７．０４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．１６
（ｍ，２Ｈ），９．２９ （ｓ，１Ｈ），９．５８ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４
５５（Ｍ＋１）。
（実施例２０９）
１−（４−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパ−２−エン−
１−オンＩ−３２４の調製

ステップ１の２の代わりにメチル４−アミノベンゾエート、ステップ２の４の代わりに
３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンおよびステップ５の８の代わりに
イソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例１１２で記載のスキーム、ステッ
プおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
ｐｐｍ： ２．０ （ｓ，３Ｈ），３．３２ （ｓ，３Ｈ），３．６６ （ｔ，Ｊ＝４
．３６ Ｈｚ，２Ｈ），４．１１ （ｔ，Ｊ＝４．４４ Ｈｚ，２Ｈ），５．５５ （ｓ
，１Ｈ），５．９４ （ｓ，１Ｈ），７．０７ （ｔ，Ｊ＝９．３２ Ｈｚ，１Ｈ），７
．２６ （ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７６ （ｍ，３Ｈ），７．９
９ （ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ，２Ｈ），８．２１ （ｄ，Ｊ＝３．５６ Ｈｚ，１Ｈ）
，９．３８ （ｓ，１Ｈ），９．７５ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４１．２（Ｍ
＋１）。
（実施例２１０）
１−（４−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブタ−３−エン−２
−オンＩ−３２９の調製

ステップ１の２の代わりにエチル４−アミノフェニルアセテート、ステップ２の４の代
わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンおよびステップ５の８の代
わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例１１２で記載のスキーム、
ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６
） δ ｐｐｍ： １．７９ （ｓ，３Ｈ），３．３０ （ｓ，３Ｈ），３．６２−３．
６５ （ｍ，２Ｈ），４．０６ （ｓ，２Ｈ），４．０８−４．１０ （ｍ，２Ｈ），５
．９５ （ｄ，Ｊ＝１ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７ （ｓ，１Ｈ），７．０１ （ｔ，Ｊ＝
９．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ （ｄ，Ｊ＝８．５２ Ｈｚ，２Ｈ），７．２８ （
ｄ，Ｊ＝８．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７０ （ｍ，３Ｈ），８．０８ （ｄ
，Ｊ＝３．７２ Ｈｚ，１Ｈ），９．１９ （ｓ，１Ｈ），９．３３ （ｓ，１Ｈ）；Ｌ
ＣＭＳ：ｍ／ｅ４５５．３（Ｍ＋１）。
（実施例２１１）
１−（４−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−メチルペンタ−３−エン−
２−オンＩ−３３１の調製

ステップ１の２の代わりにエチル４−アミノフェニルアセテート、ステップ２の４の代
わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例１１２で
記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．８４ （ｄ，Ｊ＝１ Ｈｚ，３Ｈ），２．０５
（ｄ，Ｊ＝０．９２ Ｈｚ，３Ｈ），３．３０ （ｓ，３Ｈ），３．６２−３．６４
（ｍ，２Ｈ），３．６８ （ｓ，２Ｈ），４．０７−４．０９ （ｍ，２Ｈ），６．２１
（ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１ （ｔ，Ｊ＝８．６８ Ｈｚ，１Ｈ），７
．１６ （ｄ，Ｊ＝８．４８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２６ （ｄ，Ｊ＝８．９６ Ｈｚ，１
Ｈ），７．６５−７．７２ （ｍ，３Ｈ），８．０８ （ｄ，Ｊ＝３．７２ Ｈｚ，１Ｈ
），９．２０ （ｓ，１Ｈ），９．３４ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４６９．３（
Ｍ＋１）。
（実施例２１２）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパ−２−エン−
１−オンＩ−３２２の調製

ステップ２の４の代わりに１，３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリン
およびステップ５の８の代わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例
１１２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．９６ （ｓ，３Ｈ），３．３０ （ｓ
，３Ｈ），３．６３ （ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．０７ （ｔ，Ｊ＝４．３６
Ｈｚ，２Ｈ），５．６２ （ｓ，１Ｈ），６．００ （ｓ，１Ｈ），６．９９ （ｔ，
Ｊ＝９．２４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ （ｄ，Ｊ＝８．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９
（ｄ，Ｊ＝７．５６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６ （ｔ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），
７．６２ （ｂｄ，Ｊ＝１４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３ （ｓ，１Ｈ），８．１２−
８．１４ （ｍ，２Ｈ），９．２５ （ｓ，１Ｈ），９．５８ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ
：ｍ／ｅ４４１．２（Ｍ＋１）。
（実施例２１３）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−３−メチルブト−３−エン−２
−オンＩ−３２８の調製

ステップ１の２の代わりにエチル３−アミノフェニルアセテート、ステップ２の４の代
わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンおよびステップ５の８の代
わりにイソプロペニルマグネシウムブロミドを使用して実施例１１２で記載のスキーム、
ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６
） δ ｐｐｍ： １．８ （ｓ，３Ｈ），３．３１ （ｓ，３Ｈ），３．６４ （ｔ，
Ｊ＝４．５６ Ｈｚ，２Ｈ），４．０６ （ｓ，２Ｈ），４．０９ （ｔ，Ｊ＝４．３７
Ｈｚ，２Ｈ），５．９５ （ｓ，１Ｈ），６．２３ （ｓ，１Ｈ），６．９２ （ｄ，
Ｊ＝７．５２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２ （ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７
（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５０ （ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７２ （ｍ
，２Ｈ），８．１０ （ｄ，Ｊ＝３．５６ Ｈｚ，１Ｈ），９．２１ （ｓ，１Ｈ），９
．３６ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５５．１（Ｍ＋１）。
（実施例２１４）
２−（（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フ
ェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリ
ロニトリルＩ−３２６の調製

ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使
用する実施例１０７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製
した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ３．３０ （ｓ，３Ｈ），３
．６２−３．６５ （ｍ，２Ｈ），４．０９ （ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，２Ｈ），５．２
９ （ｄ，Ｊ＝３．８４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３ （ｓ，１Ｈ），６．１９ （ｓ，１
Ｈ），６．３１ （ｄ，Ｊ＝４．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３ （ｔ，Ｊ＝９．２４
Ｈｚ，１Ｈ），７．１０ （ｄ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｄ，Ｊ＝８
．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ （ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２ （ｓ，
１Ｈ），７．６６ （ｄｄ，Ｊ＝２．３２ ＆ １４．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９
（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０ （ｄ，Ｊ＝３．６８ Ｈｚ，１Ｈ），９．
１４ （ｓ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５４（Ｍ＋１）。
（実施例２１５）
２−（（４−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フ
ェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリ
ロニトリルＩ−３２７の調製

ステップ１の２の代わりにメチル４−アミノベンゾエートおよびステップ２の４の代わ
りに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用する実施例１０７で記
載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （
ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ３．３０ （ｓ，３Ｈ），３．６４ （ｄｄ，Ｊ＝２
．９６ ＆ ４．５６ Ｈｚ，２Ｈ），４．０８ （ｔ，Ｊ＝４．４８ Ｈｚ，２Ｈ），
５．２９ （ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１ （ｓ，１Ｈ），６．２１ （ｓ
，１Ｈ），６．２４ （ｄ，Ｊ＝４．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１ （ｔ，Ｊ＝９．４
Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３４ （ｍ，３Ｈ），７．６８ （ｄｄ，Ｊ＝２．２
＆ １４．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７ （ｄ，Ｊ＝８．５２ Ｈｚ，２Ｈ），８．１
１ （ｄ，Ｊ＝３．６８ Ｈｚ，１Ｈ），９．２３ （ｓ，１Ｈ），９．４２ （ｓ，１
Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５４．０（Ｍ＋１）。
（実施例２１６）
Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェ
ニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ
−２４９の調製

ステップ２の４の代わりに４−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ
）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．２０ （ｓ
，６Ｈ），３．６１ （ｓ，２Ｈ），４．６１ （ｓ，１Ｈ），５．７５ （ｄ，Ｊ＝１
１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄ，Ｊ＝１８．３６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （
ｄｄ，Ｊ＝１０．３２ ＆ １７．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３ （ｄ，Ｊ＝８．６４
Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４４ （ｍ，
３Ｈ），７．５５ （ｄ，Ｊ＝７．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３ （ｓ，１Ｈ），８．
１２ （ｄ，Ｊ＝３．４４ Ｈｚ，１Ｈ），９．２３ （ｓ，１Ｈ），９．４７ （ｓ，
１Ｈ），１０．１１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４７２．０（Ｍ＋１）。
（実施例２１７）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル
プロポキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
Ｉ−３１５の調製

ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキ
シ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標
題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．１９ （
ｓ，６Ｈ），３．６７ （ｓ，２Ｈ），４．６２ （ｓ，１Ｈ），５．７５ （ｄ，Ｊ＝
１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （
ｄｄ，Ｊ＝１０ ＆ １６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４ （ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１
Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１
Ｈ），７．４９ （ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７ （ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．９４ （ｓ，１Ｈ），８．１１ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９
．１９ （ｓ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），１０．１４ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ
：ｍ／ｅ４５６（Ｍ−１）。
（実施例２１８）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシプロパン−２
−イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミ
ドＩ−３３３の調製

ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ
）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．１６ （ｄ
，Ｊ＝６．１２ Ｈｚ，３Ｈ），３．４０−３．４６ （ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５
６ （ｍ，１Ｈ），４．２２ （六重線，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４ （ｔ，
Ｊ＝５．６８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．９６ ＆ １０．０８ Ｈｚ
，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６
（ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８ （ｔ，Ｊ＝９．
３２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３１ （ｍ，２Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ＝８．７
６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８ （ｄｄ，Ｊ＝２
．４４ ＆ １４．２８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５ （ｓ，１Ｈ），８．１１ （ｄ，Ｊ
＝３．６８ Ｈｚ，１Ｈ），９．２３ （ｓ，１Ｈ），９．４６ （ｓ，１Ｈ），１０．
１７ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４２．２（Ｍ＋１）。
（実施例２１９）
Ｎ−（３−（２−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−フルオロフェニル
アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３
３４の調製

ステップ２の４の代わりに４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−フルオロア
ニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合
物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ３．４２ （ｔ，Ｊ
＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．７−３．８ （ｍ，１Ｈ），３．８−３．９ （ｍ，１Ｈ
），３．９４ （ｄｄ，Ｊ＝４．３６ ＆ ９．９２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５ （ｔ，
Ｊ＝５．６４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝５．０８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７−５
．８ （ｍ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．６４ ＆ １６．８４ Ｈｚ，１Ｈ）
，６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝１０ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４ （ｔ，Ｊ＝
９．３２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｔ，Ｊ＝７．９６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０ （
ｄ，Ｊ＝８．２８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．
６６ （ｄ，Ｊ＝１４．２４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．０９ （ｄ
，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．１７ （ｓ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），１０
．１５ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５６（Ｍ−１）。
（実施例２２０）
Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イ
ルオキシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ア
クリルアミドＩ−３３６の調製

ステップ２の４の代わりに４−クロロ−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−
２−イルオキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間
体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：
１．２２ （ｓ，６Ｈ），３．４７ （ｄ，Ｊ＝５．８８ Ｈｚ，２Ｈ），４．８８ （
ｔ，Ｊ＝５．８４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝３．２４ ＆ １０ Ｈｚ，
１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６ （ｄｄ
，Ｊ＝１０．１２ ＆ １７．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ （ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ
，１Ｈ），７．３１ （ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４５ （ｍ，１
Ｈ），７．５１−７．６０ （ｍ，３Ｈ），７．９３ （ｓ，１Ｈ），８．１３ （ｄ，
Ｊ＝３．５６ Ｈｚ，１Ｈ），９．２４ （ｓ，１Ｈ），９．４７ （ｓ，１Ｈ），１０
．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４７２．２（Ｍ＋１）。
（実施例２２１）
Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）フ
ェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
Ｉ−３３７の調製

ステップ２の４の代わりに４−クロロ−３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキ
シ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標
題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．１８ （
ｄ，Ｊ＝６．１２ Ｈｚ，３Ｈ），３．４０−３．４７ （ｍ，１Ｈ），３．５０−３．
５６ （ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０ （ｍ，１Ｈ），４．８２ （ｔ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．８８ ＆ １０．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６
．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ
＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２ （ｄ，Ｊ＝８．７６ Ｈｚ，
１Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４４ （ｍ，３
Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．１
２ （ｄ，Ｊ＝３．６４ Ｈｚ，１Ｈ），９．２１ （ｓ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１
Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５８．０（Ｍ＋１）。
（実施例２２２）
Ｎ−（３−（２−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニルアミノ）−５−
フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３３５の調製

ステップ２の４の代わりに４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）アニリン
を使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ３．４３ （ｄｄ，Ｊ＝０
．６４ ＆ ６．８４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．８０ （ｍ，２Ｈ），３．８５−
３．９５ （ｍ，１Ｈ），４．６２ （ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８ （ｄ
，Ｊ＝４．７６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．７６ ＆ １０．０８ Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．７２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４
５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．８８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４ （ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，２Ｈ），７．２７ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ＝
８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．５３ （ｍ，３Ｈ），７．９３ （ｓ，１Ｈ）
，８．０５ （ｄ，Ｊ＝３．６８ Ｈｚ，１Ｈ），８．９３ （ｓ，１Ｈ），９．３５
（ｓ，１Ｈ），１０．１１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４０．３（Ｍ＋１）。
（実施例２２３）
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルア
ミドＩ−３４１の調製

ステップ２の４の代わりに（Ｒ）−４−クロロ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル
オキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従っ
て標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．８５
−１．９５ （ｍ，１Ｈ），２．０−２．１５ （ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０ （
ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８３ （ｍ，３Ｈ），４．６８ （ｓ，１Ｈ），５．７４
（ｄｔ，Ｊ＝１．９２ ＆ １０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３ （ｄｄ，Ｊ＝１．８８
＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３ （ｄｄ，Ｊ＝１０．１２ ＆ １６．９６
Ｈｚ，１Ｈ），７．１４ （ｄ，Ｊ＝８．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ＝
８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３ （ｄｄ，Ｊ＝４．１６ ＆ ８．７６ Ｈｚ，１Ｈ
），７．４１−７．４７ （ｍ，３Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．１３ （ｄ，Ｊ
＝３．５６ Ｈｚ，１Ｈ），９．２８ （ｓ，１Ｈ），９．４７ （ｓ，１Ｈ），１０．
１３ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４６９．８（Ｍ＋１）。
（実施例２２４）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル
プロパン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）
アクリルアミドＩ−３３２の調製

ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン
−２−イルオキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中
間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：
１．１３ （ｓ，６Ｈ），３．３６ （ｄ，Ｊ＝５．８４ Ｈｚ，２Ｈ），４．８６
（ｔ，Ｊ＝５．８４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７３ （ｄｄ，Ｊ＝１．９６ ＆ １０．０４
Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．９６ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６
．４４ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５ （ｔ，Ｊ
＝９．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３ （ｄｄ，Ｊ＝１．６４ ＆ ８．９６ Ｈｚ，１
Ｈ），７．２８ （ｔ，Ｊ＝８．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，Ｊ＝７．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０ （ｄｄ，Ｊ＝２
．４８ ＆ １３．８４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．１１ （ｄ，Ｊ
＝３．６８ Ｈｚ，１Ｈ），９．２５ （ｓ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），１０．
１０ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５６．２（Ｍ＋１）。
（実施例２２５）
Ｎ−（３−（２−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニルアミノ）−５−
フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３３９の調製

ステップ２の４の代わりに３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）アニリンを使用し
て実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ： ３．５９−３．６９ （ｍ，２Ｈ），３．
８８−３．９８ （ｍ，３Ｈ），５．７８ （ｄｄ，Ｊ＝２．１６ ＆ ９．６ Ｈｚ，
１Ｈ），６．３６ （ｄｄ，Ｊ＝２．２４ ＆ １７．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４
（ｄｄ，Ｊ＝９．５６ ＆ １６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．５７ （ｍ，１
Ｈ），７．０８−７．１２ （ｍ，２Ｈ），７．３２ （ｔ，Ｊ＝７．９２ Ｈｚ，２Ｈ
），７．４４ （ｄｄ，Ｊ＝７．８８ ＆ １３．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．９４ （ｄ，
Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４０．１（Ｍ
＋１）。
（実施例２２６）
Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５１の調製

ステップ１の２の代わりにｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−アミノアニリン
およびステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリン
を使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ３．３０ （ｓ，３Ｈ），
３．６３ （ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．０８ （ｔ，Ｊ＝４．４８ Ｈｚ，２
Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝２ ＆ １０．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，
Ｊ＝１．９６ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０４ ＆
１６．９６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２ （ｔ，Ｊ＝９．４８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３
（ｂｄ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４ （ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，２Ｈ），７．
７０−７．７４ （ｍ，３Ｈ），８．０７ （ｄ，Ｊ＝３．７２ Ｈｚ，１Ｈ），９．１
９ （ｓ，１Ｈ），９．３４ （ｓ，１Ｈ），１０．１３ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ
／ｅ４４２．０（Ｍ＋１）。
（実施例２２７）
２−（（３−（５−フルオロ−２−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）
ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（ヒドロキシ）メ
チル）アクリロニトリルＩ−３１２の調製

ステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ
）ピリジンを使用する実施例１０７で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標
題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．１８ （
ｓ，６Ｈ），３．９８ （ｓ，２Ｈ），４．６１ （ｓ，１Ｈ），５．３１ （ｄ，Ｊ＝
３．８８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３ （ｓ，１Ｈ），６．１９ （ｓ，１Ｈ），６．３２
（ｄ，Ｊ＝４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５ （ｄ，Ｊ＝８．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１
０ （ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３ （ｔ，Ｊ＝７．８４ Ｈｚ，１Ｈ）
，７．６８ （ｓ，１Ｈ），７．８４ （ｄ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６
（ｄｄ，Ｊ＝２．７２ ＆ ８．８８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８ （ｄ，Ｊ＝３．６４
Ｈｚ，１Ｈ），８．３３ （ｄ，Ｊ＝１．７６ Ｈｚ，１Ｈ），９．０６ （ｓ，１Ｈ）
，９．４４ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋１）。
（実施例２２８）
４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−
２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドＩ−３４２の調製

ステップ２の４の代わりに４−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
を使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５００．２
（実施例２２９）
（Ｒ）−１−（３−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）
ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−
３４４の調製

ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピ
ペリジンおよびステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）
アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化
合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３４．１。
（実施例２３０）
（Ｒ）−１−（３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４
−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−３４５の調製

ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピ
ペリジンおよびステップ２の４の代わりに４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用
して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１６．２
（実施例２３１）
４−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−
２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジンＩ−３４６の調製

ステップ２の４の代わりに４−（４−アミノフェノキシ）ピリジンを使用して実施例２
０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ
（ＲＴ＝２．８０２／（Ｍ＋Ｈ））５００．２
（実施例２３２）
１−（（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−
イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プ
ロパ−２−エン−１−オンＩ−３４７の調製

ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピ
ペリジンおよびステップ２の４の代わりに４−（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル
オキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従っ
て標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２８．３。
（実施例２３３）
１−（（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−
イルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プ
ロパ−２−エン−１−オンＩ−３４８の調製

ステップ１の２の代わりに（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピ
ペリジンおよびステップ２の４の代わりに４−（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル
オキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従っ
て標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２８．３。
（実施例２３４）
Ｎ−（３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］１，４］ジオキシン−６−イルアミ
ノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３４９
の調製

ステップ２の４の代わりに６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］１，４］ジオキ
サンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物
を調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０８。
（実施例２３５）
１−（６−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ
）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサ
ジン−４（３Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩ−３４３の調製

ステップ１の２の代わりに３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン
を使用して実施例３５で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調
製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５３３．１。
（実施例２３６）
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５０の調製

ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使
用して実施例９４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製し
た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４９．１
（実施例２３７）
Ｎ−（３−（５−トリフルオロメチル−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエト
キシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３
５２の調製

ステップ１の２の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使
用して実施例１８９で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製
した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４９２．１
（実施例２３８）
Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−５
−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３２１の調製

ステップ２の４の代わりに４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用
して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ３．３０ （ｓ，３Ｈ），３．６
０ （ｔ，Ｊ＝４．５６ Ｈｚ，２Ｈ），３．８８ （ｔ，Ｊ＝３．４８ Ｈｚ，２Ｈ）
，５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝４．３６ ＆ １０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，
Ｊ＝１．８ ＆ １６．８８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝４．３６ ＆ １
０．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３ （ｄ，Ｊ＝８．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｔ
，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３ （ｄｄ，Ｊ＝２．１６ ＆ ８．８ Ｈｚ，
１Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝７．９６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４９ （ｍ，２
Ｈ），７．８４ （ｓ，１Ｈ），８．１３ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．２７
（ｓ，１Ｈ），９．４７ （ｓ，１Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／
ｅ４５８．０（Ｍ＋１）。
（実施例２３９）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピ
リジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−
３１３の調製

ステップ２の４の代わりに３−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ
）ピリジンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．１６ （ｓ
，６Ｈ），３．９３ （ｓ，２Ｈ），４．５７ （ｓ，１Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝
１．６８ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．８４ ＆ １６
．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０４ ＆ １６．８８ Ｈｚ，１
Ｈ），６．６５ （ｄ，Ｊ＝８．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ （ｔ，Ｊ＝８．０４
Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），７．９９ （ｄｄ，Ｊ＝２．７２ ＆ ８．９
２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７ （ｄ，Ｊ＝３．６８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７ （ｄ，Ｊ
＝２．５２ Ｈｚ，１Ｈ），９．０６ （ｓ，１Ｈ），９．４１ （ｓ，１Ｈ），１０．
１ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４３９．０（Ｍ＋１）。
（実施例２４０）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（３−（メチルスルホニル）プ
ロポキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ
−３１８の調製

ステップ２の４の代わりに３−フルオロ−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ
）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題
化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ２．０５−２．
１５ （ｍ，２Ｈ），３．０１ （ｓ，３Ｈ），３．２４ （ｔ，Ｊ＝７．５６ Ｈｚ，
２Ｈ），４．０５ （ｔ，Ｊ＝６．１２ Ｈｚ，２Ｈ），５．７４ （ｄｄ，Ｊ＝１．８
４ ＆ ９．７２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ＝１．７２ ＆ １６．９６
Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄｄ，Ｊ＝１０ ＆ １６．８４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６
（ｔ，Ｊ＝９．３６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｔ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，２Ｈ），
７．４０ （ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，Ｊ＝８．３２ Ｈｚ，１
Ｈ），７．６９ （ｄｄ，Ｊ＝２．２ ＆ １４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，
１Ｈ），８．１０ （ｄ，Ｊ＝３．６４ Ｈｚ，１Ｈ），９．２０ （ｓ，１Ｈ），９．
４４ （ｓ，１Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５０４．２（Ｍ＋１
）。
（実施例２４１）
１−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェ
ニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−４−メチルペンタ−３−エン−
２−オンＩ−３３０の調製

ステップ１の２の代わりにエチル４−アミノメチルベンゾエートおよびステップ２の４
の代わりに３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用して実施例１１
２で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭ
Ｒ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．８３ （ｓ，３Ｈ），２．０５ （ｓ，３
Ｈ），３．３１ （ｓ，３Ｈ），３．６４ （ｔ，Ｊ＝４．５６ Ｈｚ，２Ｈ），３．６
９ （ｓ，２Ｈ），４．０８ （ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．１８ （ｓ，１Ｈ
），６．９２ （ｄ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１ （ｔ，Ｊ＝９．３６ Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２７ （ｔ，Ｊ＝７．８４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１ （ｓ，１Ｈ），
７．６４−７．７１ （ｍ，２Ｈ），８．０９ （ｄ，Ｊ＝３．６４ Ｈｚ，１Ｈ），９
．１９ （ｓ，１Ｈ），９．３４ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４６９．１（Ｍ＋１
）。
（実施例２４２）
Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニルア
ミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５
３の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１１０℃１６時間；Ｂ）
ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２時間；Ｃ）塩化アクリロイル、Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ、室
温、４５分間。
ステップ−１

脱気したトルエン（トルエンはＮ２で３０分間パージした）中の２（２００ｍｇ、０．
７７ｍｍｏｌ）、１（２６２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７．３ｍ
ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２Ｃ
Ｏ３（６３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間１００℃でＮ２雰囲気下において
加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標
）を通して濾過した。濾液を水（５ｍＬ）およびブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、３（０．３ｇ、６９％）を黄色の固体として得た
。
ステップ−２

０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の３（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
にＣＦ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）を加え、反応混合物をこの温度で３０分間維持した。反応を
室温にさせ、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）
でクエンチし、ＮａＣＯ３溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。
合わせた抽出物を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、減圧濃縮して、４（２００ｍｇ、８８％）を黄色の固体として得た。
ステップ−３

０℃のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の４（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸
カリウム（７８０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（５７ｍｇ、０．５ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温で３０分間さら
に撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ３の冷撹拌溶液に滴下してクエンチし、０℃で３０分間撹拌
した。析出した固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水で洗浄し、
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミンを使用して塩基性化し、水（２ｍＬ
）、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。分取ＨＰＬＣ
によって残渣を精製して、標題化合物（４５ｍｇ、１５．５％）を白色の固体として得た
。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ３．４３−３．５０ （ｍ，２Ｈ
），３．７８−３．８５ （ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９２ （ｍ，１Ｈ），４．６５
（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９３ （ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．
７６ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １０．０４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６ （ｄｄ，Ｊ＝
１．９２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １
６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４ （ｄ，Ｊ＝８．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ （
ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４３ （ｍ，２Ｈ），７．４６ （ｄ
ｄ，Ｊ＝２．２ ＆ ８．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ （ｄ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，
１Ｈ），７．９４ （ｓ，１Ｈ），８．１４ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．２
４ （ｓ，１Ｈ），９．４８ （ｓ，１Ｈ），１０．１３ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ
／ｅ４７３．８（Ｍ＋）。
中間体２の合成

Ａ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、Ｅｔ３Ｎ、乾燥ＴＨＦ、室温、１時間；Ｂ）Ｈ２、Ｒａ Ｎｉ
、メタノール、２時間。
ステップ−１

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２’（０．６４０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１’（０
．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．０９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（
０．７３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、
ＤＩＡＤ（０．８４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、１時間撹拌
させた。反応を水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物
を水およびブライン溶液で洗浄した（各５ｍＬ）。減圧濃縮後に得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、９
／１）、３’（０．６ｇ、６０％）を白色の固体として得た。
ステップ−２

メタノール中の３’（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液にラネーＮｉ（６０ｍｇ、
２０重量％）をＮ２下で加え、反応混合物をＨ２雰囲気（ブラダー圧）下で１６時間維持
した。反応混合物をセライト（登録商標）の床を通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残
渣を１．５Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄して、有機不純
物を除去した。水層をＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、
水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後
、減圧濃縮して、２（０．２ｇ、７６．９％）を茶色の液体として得た。
（実施例２４３）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルア
ミドＩ−３５４の調製

ステップ２の４の代わりに（Ｓ）−４−クロロ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル
オキシ）アニリンを使用して実施例２０で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従っ
て標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４６９．８（Ｍ＋１）。
（実施例２４４）
（Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒ
ドロキシピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミ
ノ）フェニル）アクリルアミドＩ−３５５の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１１０℃、６時間；Ｂ）
ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１時間；Ｃ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、３０分間次いで塩化アクリ
ロイル、Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ、０℃、９０分間；Ｄ）ＨＦ（４９％水溶液）、ＣＨ３ＣＮ
、室温、２時間；Ｅ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、２時間。
ステップ−１

脱気したトルエン（トルエンはＮ２で３０分間パージした）中の２（０．５０ｇ、１．
１３ｍｍｏｌ）、１（０．３０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００２
５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．００３５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ
２ＣＯ３（０．９２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１６時間Ｎ２雰囲気下にお
いて加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）
、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮し
て残渣を得、それをヘキサンでさらに洗浄して、３（０．３ｇ、４２．８％）を黄色の固
体として得た。
ステップ−２

メタノール（５ｍＬ）中の３（０．３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．
０３０ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（バルーン）下において室温で
１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧
濃縮して、４（０．１９ｇ、６７．６％）を黄色の固体として得た。
ステップ−３

室温のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の４（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢｏ
ｃ無水物（０．０４６ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６０分間撹
拌した。次いでそれを０℃まで冷却し、それにＫ２ＣＯ３（０．１０７ｇ、０．７７ｍｍ
ｏｌ）、塩化アクリロイル（０．０１６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０
℃で９０分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３の冷撹拌溶液に滴下した。添加
完了後、０℃でさらに３０分間溶液を撹拌し、固体をブフナー漏斗を通した濾過により単
離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール：ジクロロメタン（５０：５０、１
０ｍＬ）に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水（５ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎ
をそれに加え、それを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出
物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した
。残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、メタノール／クロロホ
ルム：４／９６）、５（０．０７５ｇ、７１．４％）を黄色の固体として得た。
ステップ−４

アセトニトリル中の５（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃のＨＦ（４９％水
溶液、０．００４８ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した反応混
合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出し、水（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣はＬＣＭＳにより純度６０％を示し、さらに精製す
ることなく次のステップで使用した。
ステップ−５

ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２４ｍＬ）中の６（０．００８ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に０℃のＴＦＡ（０．０１６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にさせ、さらに２時
間撹拌した。次いでそれを濃縮し、冷１０％ＮａＨＣＯ３（１．０ｍＬ）と共に撹拌した
。それをＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（１
ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラ
フィーでさらに精製し（ＳｉＯ２、メタノール／クロロホルム：２／９８）、次いで分取
ＴＬＣで精製して、標題化合物（２ｍｇ、ＨＰＬＣにより純度８１％、ＬＣＭＳにより純
度７９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋）。
化合物２を以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製した。

Ａ）ＭｅＯＨ、ＳＯＣｌ２、還流、５時間；Ｂ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ
２、室温、５時間；Ｃ）ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ、イミダゾール、ＤＭＦ、室温、１６時間；Ｄ
）ＬＡＨ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）、−２０℃、２０分間；Ｅ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、Ｅｔ３
Ｎ、ＴＨＦ、１６時間；Ｆ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、メタノール、室温、１６時間。
ステップ−１

１’（２ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（２ｍＬ）をメタノー
ル（２０ｍＬ）に加えることにより調製した溶液を加えた。反応混合物を５時間加熱還流
させた。反応完了後、メタノールを減圧除去して、２’を無色の塩（３．０ｇ）として得
、それをそのまま次の反応で使用した。
ステップ−２

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２’（３．０ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ３Ｎ
（１．８５ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（２．９２ｇ、１３．４６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。撹拌を室温で５時間続けた後、反応を水でクエンチした。有機層を分離
し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６
０〜１２０、１００％酢酸エチル）、３’（３．２ｇ、６４％）を白色の固体として得た
。
ステップ−３

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３’（３ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にイミダゾール
（１．２ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＤＭＳクロリド（１．８４ｇ、１２．２
４ｇ）を加えた。撹拌を１６時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し
、酢酸エチル層を分離した。それを水（５ｍＬ）、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグ
ラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル：６／４）、
４’（３．２ｇ、８０％）を無色の液体として得た。
ステップ−４

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４’（０．５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−２０℃のＬ
ＡＨ（１．３９ｍＬ、１Ｍ溶液、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を同温で１５分間続
けた後、それをＮａ２ＳＯ４溶液でクエンチした。反応塊をセライト（登録商標）に通し
て濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、５’（０．３ｇ、６５％）を無色の液体として得
た。
ステップ−５

ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５’（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６’（０．０４
７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（
０．０４８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃まで冷却
し、それにＤＩＡＤ（０．０９４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に
させ、それを１時間撹拌した。それを水でクエンチし、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出
し、合わせた酢酸エチル抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した（各５ｍＬ）。減圧濃
縮後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、
石油エーテル／酢酸エチル、９／１）、７’（０．１２０ｇ、８５％）を黄色の固体とし
て得た。
ステップ−６

メタノール（５ｍＬ）中の７’（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０
．０１０ｇ、１０重量％）を加え、応混合物をＨ２雰囲気（ブラダー）下において室温で
１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧
濃縮して、２（０．０８５ｇ、９１％）を帯茶色の粘稠な油として得た。それをさらに精
製することなく次のステップで使用した。
（実施例２４５）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５
−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）エトキシ）エチル
カルバメートＩ−３５６の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１１０℃、６時間；Ｂ）
ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温１時間；Ｃ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、３０分間次いで塩化アクリロ
イル、Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ、０℃、９０分間。
ステップ−１

脱気したトルエン（トルエンはＮ２で３０分間パージした）中の２（０．０５０ｇ、０
．１５９ｍｍｏｌ）、１（０．０５３ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０
．００３５ｇ、０．０１５９０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．００４９ｇ、０．００７９
ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１２９ｇ、０．３９７５ｍｍｏｌ）の溶液を１１０
℃で１６時間Ｎ２雰囲気下において加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍ
Ｌ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
た。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをヘキサンでさらに洗浄して、３（０．
０４９ｇ、５０％）を茶色の固体として得た。
ステップ−２

０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３（０．０４７ｇ、０．０７６２ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液にＣＦ３ＣＯＯＨ（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した
。反応を室温にさせ、それを１時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３溶
液（３ｍＬ）でクエンチした。内容物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた
ＥｔＯＡｃ抽出物を水（１０ｍＬ）、次いで１０％クエン酸溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄
した。合わせたクエン酸抽出物を１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２
５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、４（０．０２８ｇ、８８％）を明黄色の固体として得た。
ステップ−３

室温のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の４（０．０２８ｇ、０．０６７３１ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．０１６ｇ、０．０７４０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を
室温で３０分間撹拌した。それを０℃まで冷却し、それにＫ２ＣＯ３（０．０５１ｇ、０
．３７２ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．００６７ｇ、０．０７４０４ｍｍｏｌ
）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３の冷
撹拌溶液に滴下した。添加完了後、０℃でさらに３０分間溶液を撹拌し、固体をブフナー
漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール：ジクロ
ロメタン（５０：５０、５ｍＬ）に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水（３ｍＬ
）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合
わせた酢酸エチル抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物（０．０１６ｇ、４２％）を灰色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．３７ （ｓ，９Ｈ），３．０９
（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．４３ （ｄ，Ｊ＝５．８４ Ｈｚ，２Ｈ），３
．６９ （ｓ，２Ｈ），４．０５ （ｓ，２Ｈ），５．７５ （ｄ，Ｊ＝１１．１２ Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄ，Ｊ＝１６．７６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６ （ｄｄ，Ｊ＝
１０．１２ ＆ １６．８４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１ （ｓ，１Ｈ），６．９６ （ｔ
，Ｊ＝９．１２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３１ （ｍ，２Ｈ），７．４３ （ｄ，
Ｊ＝７．９６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，Ｊ＝７．５６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８
（ｄ，Ｊ＝１４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４ （ｓ，１Ｈ），８．１１ （ｄ，Ｊ＝３．
２４ Ｈｚ，１Ｈ），９．２１ （ｓ，１Ｈ），９．４６ （ｓ，１Ｈ），１０．１５
（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５７１．１（Ｍ＋１）。
中間体２を以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って調製した。

Ａ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＮａＯＨ水溶液、室温、１６時間；Ｂ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、Ｅｔ
３Ｎ、乾燥ＴＨＦ、室温、１時間；Ｃ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、エタノール、室温、１６時間。
ステップ−１

室温の水（９．６ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．７６ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に１
’（２．０ｇ、１９．０２２ｍｍｏｌ）を加え、反応を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１２
．０ｍＬ）中のＢｏｃ−無水物（４．５６１ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）の溶液をそれに５
分間滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。それを減圧濃縮し、水（２０ｍＬ
）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（
５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、２’（３．２ｇ
、８２％）を粘稠な油として得た。
ステップ−２

ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２’（０．３８ｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３’（０
．２９ｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．５３４ｇ、２．０３６１ｍｍｏｌ）お
よびＥｔ３Ｎ（０．２８０ｇ、２．７７６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合
物を０℃まで冷却し、それにＤＩＡＤ（０．４１１ｇ、２．０３６１ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を室温にさせ、それを１時間撹拌した。それを水でクエンチし、酢酸エチル
（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した
（各５ｍＬ）。減圧濃縮後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｓｉ
Ｏ２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル、９／１）、４’（０．３６０ｇ、粗製
）を黄色の固体として得た。
ステップ−３

エタノール（１０ｍＬ）中の４’（０．３６０ｇ、１．０４５６ｍｍｏｌ）の溶液にＰ
ｄ／Ｃ（０．０７２ｇ、２０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（１．５Ｋｇの水
素圧）下において室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッ
ドを通して濾過し、減圧濃縮して、２（０．２８ｇ、８５％）を帯茶色の粘稠な油として
得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
（実施例２４６）
Ｎ１−（２−（２−（４−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−フルオ
ロピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ５
−（１５−オキソ−１８−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ
−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−
アザオクタデシル）グルタルアミドＩ−３６２の調製

ステップ１のＩ−４５の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（４−（３−アク
リルアミドフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオ
ロフェノキシ）エトキシ）エチルカルバメート（Ｉ−３５６、実施例２４５で記載）を使
用して実施例２０４で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製
した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １０．１ （ｓ，１Ｈ），９
．８７ （ｓ，１Ｈ），９．５２ （ｓ，１Ｈ），８．０９ （ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，
１Ｈ），７．８６ （ｓ，１Ｈ），７．７８ （ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６
６ （ｍ，３Ｈ），７．４８ （ｄｄ，Ｊ＝２．３ ＆ １３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．
３３ （ｍ，２Ｈ），７．２１ （ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１ （ｄ，Ｊ
＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０ （ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４ （ｍ
，２Ｈ），６．１４ （ｄｄ，Ｊ＝２．３ ＆ １７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６６ （
ｄｄ，Ｊ＝２．３ ＆ １７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０ （ｄｄ，Ｊ＝５．０ ＆
７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９ （ｍ，３Ｈ），３．６１ （ｍ，２Ｈ），３．１２
（ｑ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．９７ （ｍ，９Ｈ），２．７２ （ｍ，２Ｈ），
２．４６ （ｍ，２Ｈ），１．９５ （ｍ，９Ｈ），１．１−１．６ （ｍ，１８Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ１０１３．（Ｍ＋１）。
（実施例２４７）
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−（２−メトキシエトキシ
）エトキシ）−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミ
ドＩ−３５９の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、Ｅｔ３Ｎ、乾燥ＴＨＦ、室温、１時間；Ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、
メタノール、室温、１６時間；Ｃ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トル
エン、１１０℃、６時間；Ｄ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１時間；Ｅ）（ＢＯＣ）２
Ｏ、３０分間、次いでＫ２ＣＯ３、ＮＭＰ、０℃、１５分間。
ステップ−１

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１（０．５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２（０．３８
ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．９１ｇ、３．４９８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ
（０．４８ｇ、４．７７６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃まで冷
却し、それにＤＩＡＤ（０．７０７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に
させ、それを１時間撹拌した。それを水でクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出
し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した（各５ｍＬ）。減圧濃
縮後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、
石油エーテル／酢酸エチル、７／３）、３（０．６１ｇ、６５％）を白色の固体として得
た。
ステップ−２

エタノール（２０ｍＬ）中の３（０．６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０
．０６０ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気（ブラダー圧）下において室
温で１６時間撹拌させた。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、
減圧濃縮して、４（０．３７５ｇ、７０．７％）を帯茶色の粘稠な油として得た。
ステップ−３

脱気したトルエン（トルエンはＮ２で３０分間パージした）中の実施例２０のステップ
−１に従って調製した４（０．２７５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、５（０．４０３ｇ、１．
１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００２６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ
（０．００３７ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９６９ｇ、２．９５
ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１６時間Ｎ２雰囲気下において加熱した。反応混合物を冷
却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、それをカラムクロ
マトグラフィーでさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エチル
５／５）、６（０．３５０ｇ、５５％）を黄色の固体として得た。
ステップ−４

０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の６（０．３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
にＣＦ３ＣＯＯＨ（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応を
室温にさせ、それを１時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３溶液（３ｍ
Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物
を水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、７（０．
１５ｇ、６２．５％）を明茶色の粘稠な液体として得た。
ステップ−５

約０℃のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の７（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の冷却溶液にＫ
２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（０．００２２ｇ、０．２
５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨ
ＣＯ３の冷撹拌溶液に滴下した。添加完了後、溶液をさらに３０分間０℃で撹拌し、固体
をブフナー漏斗を通した濾過により単離した。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノー
ル：ジクロロメタン（５０：５０、２５ｍＬ）に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を
冷水（３ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎをそれに加え、それを酢酸エチル（２×５ｍＬ）で
抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物（０．０５５ｇ、５０％）を黄色の固体
として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ３．２４ （ｓ，３Ｈ
），３．４４ （ｔ，Ｊ＝４．８８ Ｈｚ，２Ｈ），３．５７ （ｔ，Ｊ＝４．０４ Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．６９ （ｔ，Ｊ＝４．２４ Ｈｚ，２Ｈ），４．０４ （ｔ，Ｊ＝４．
０４ Ｈｚ，２Ｈ），５．７３ （ｄ，Ｊ＝１０．１２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３ （ｄ
，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．１２ ＆ １６．９２
Ｈｚ，１Ｈ），６．９５ （ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３０ （ｍ
，２Ｈ），７．４２ （ｄ，Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，Ｊ＝７．４
８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７ （ｄ，Ｊ＝１４．３６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３ （ｓ，
１Ｈ），８．１０ （ｄ，Ｊ＝３．４４ Ｈｚ，１Ｈ），９．２０ （ｓ，１Ｈ），９．
４４ （ｓ，１Ｈ），１０．１４ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８６．１（Ｍ＋１
）。
（実施例２４８）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオ
キシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリ
ルアミドＩ−３５７の調製

以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した
。

Ａ）ＴＢＤＭＳＣｌ、イミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、２時間；Ｂ）ＤＩＡＤ、ＰＰ
ｈ３、Ｅｔ３Ｎ、乾燥ＴＨＦ、室温、１時間；Ｃ）Ｈ２、ラネーＮｉ、ＭｅＯＨ、２時間
；Ｄ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１１０℃、６時間；Ｅ
）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１時間；Ｆ）（ＢＯＣ）２Ｏ、３０分間、次いでＫ２Ｃ
Ｏ３、ＮＭＰ、０℃、１５分間。
ステップ−１

ＤＣＭ中の１（１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、イミダゾール（０．８
７５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．９８
ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。同温を２時間維持し、次いで反応混合物を濾過し、濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（中性アルミナ、石油エーテル／酢
酸エチル７／３）、２（１．４ｇ、５６％）を無色の液体として得た。
ステップ−２

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２（１．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３（１．３６
ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．２７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１
．１９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、
それにＤＩＡＤ（１．７５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にさせ、そ
れを１時間撹拌した。それを水でクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わ
せたＥｔＯＡｃ抽出物を水およびブライン溶液で洗浄した（各５ｍＬ）。減圧濃縮後に得
られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、石油エー
テル／酢酸エチル、７／３）、４（２．１ｇ、７６．９％）を黄色の油として得た。
ステップ−３

メタノール（２０ｍＬ）中の４（２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液にラネーＮｉ（３ｇ）
を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気（ブラダー圧）下において室温で２時間撹拌させた。
反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧濃縮し、残渣をカラム
クロマトグラフィーで精製して（中性アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル、８／２）、
５（１．４ｇ、７７％）を帯茶色の粘稠な油として得た。
ステップ−４

脱気したトルエン（トルエンはＮ２で３０分間パージした）中の実施例２０のステップ
−１に従って調製した６（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１（０．２１３．ｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１４ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（
０．００１９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．５１１ｇ、１．５ｍｍ
ｏｌ）の溶液を１１０℃で１６時間Ｎ２雰囲気下において加熱した。反応混合物を冷却し
、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、カラムクロマトグラフ
ィーを使用してそれをさらに精製して（ＳｉＯ２、６０〜１２０、石油エーテル／酢酸エ
チル７／３）、７（０．１５ｇ、３８．４％）を黄色の固体として得た。
ステップ−５

０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の７（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液にＣＦ３ＣＯＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応
を室温にさせ、それを１時間撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３溶液（３
ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出
物を水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮
して、８（０．０８５ｇ、８６．７％）を白色の固体として得た。
ステップ−６

ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の８（０．０８５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃ま
で冷却し、それにＫ２ＣＯ３（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（
ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３
０分間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３の冷撹拌溶液に滴下した。添加完了後
、溶液をさらに３０分間０℃で撹拌し、固体をブフナー漏斗を通した濾過により単離した
。固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、メタノール：ジクロロメタン（５０：５０、２５ｍＬ
）に溶解し、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水（３ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎをそれ
に加え、それを酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（
５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、標題化
合物（６５ｍｇ、６７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ｐｐｍ： １．１８ （ｄ，Ｊ＝６．１２ Ｈｚ，３Ｈ），３．４０−３．４７
（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５６ （ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０ （ｍ，１Ｈ）
，４．８２ （ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （ｄｄ，Ｊ＝１．８８ ＆
１０．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ １６．９２ Ｈｚ，
１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２
（ｄ，Ｊ＝８．７６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ＝８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），
７．４０−７．４４ （ｍ，３Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７
．９１ （ｓ，１Ｈ），８．１２ （ｄ，Ｊ＝３．６４ Ｈｚ，１Ｈ），９．２１ （ｓ
，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５
８．０（Ｍ＋１）。
（実施例２４９）
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオ
キシ）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリ
ルアミドＩ−３５８の調製

ステップ−１の１の代わりに（Ｒ）−プロパン−１，２−ジオールを使用して実施例２
４８で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。１Ｈ Ｎ
ＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： １．１８ （ｄ，Ｊ＝６．１２ Ｈｚ，３Ｈ
），３．４０−３．４７ （ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５６ （ｍ，１Ｈ），４．２０
−４．３０ （ｍ，１Ｈ），４．８２ （ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ （
ｄｄ，Ｊ＝１．８８ ＆ １０．０８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄｄ，Ｊ＝１．９２
＆ １６．９２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄｄ，Ｊ＝１０．０８ ＆ １６．９２
Ｈｚ，１Ｈ），７．１２ （ｄ，Ｊ＝８．７６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ＝
８．０８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４４ （ｍ，３Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ＝８
．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．１２ （ｄ，Ｊ＝３．６４ Ｈｚ
，１Ｈ），９．２１ （ｓ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），１０．１２ （ｓ，１Ｈ
）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５８．０（Ｍ＋１）。
（実施例２５０）
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（５−メチル−４−（ｍ−トリルアミノ
）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−エンアミドＩ−３６０の調製

ステップ−３の塩化アクリロイル代わりに（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−
エノイルクロリドを使用して実施例３で記載のスキーム、ステップおよび中間体に従って
標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ７．９１
（ｓ，１Ｈ），７．８５ （ｓ，１Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），
７．４５ （ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４ （ｓ，１Ｈ），７．３１−７．
２６ （ｍ，１Ｈ），７．２１ （ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１
−６．９２ （ｍ，４Ｈ）； ６．２７ （ｓ，１Ｈ），６．０６ （ｄ，Ｊ＝１５．１
Ｈｚ，１Ｈ），３．１４ （ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．３７ （ｓ，３Ｈ）
，２．３１ （ｓ，６Ｈ），２．１３ （ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋１
）。
生物学的実施例
ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＩＴＫ、ＢＭＸ、ＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４
およびＪＡＫ３の阻害剤として提供化合物の生物学的活性を測定するために用いるアッセ
イを以下で説明する。
（実施例２５１）
ＢＴＫに対する効力評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコル
ＥＧＦＲ−ＷＴおよびＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒを用いたプロトコルを以下に
説明し、次いでプロトコルＢＴＫ最適試薬条件（ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ｒｅａｇｅｎｔ
ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を説明する。
アッセイプラットホームの機構は、製造供給元（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂ
ａｄ、ＣＡ）による以下のＵＲＬ：
ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ．ｃｆｍ？ｐａｇｅｉｄ＝１１
３３８またはｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅ／ｕｓ／ｅｎ／ｈｏｍｅ
／Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−ａｎｄ−Ｓｅｒｖｉｃｅｓ／Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ／Ｄｒｕｇ
−Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ／Ｔａｒｇｅｔ−ａｎｄ−Ｌｅａｄ−Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏ
ｎ−ａｎｄ−Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ／ｋｉｎａｓｅＢｉｏｌｏｇｙ／ＫＢ−Ｍｉｓｃ／Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ−ａｓｓａｙｓ／Ｏｍｎｉａ−ｋｉｎａｓｅ−ａｓｓａｙｓ．ｈｔ
ｍｌのウェブサイトに詳しく説明されている。
簡単に述べると、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのＥＧＦＲ−ＷＴ（ＰＶ３８７２）、ＢＰ
Ｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、１．１３Ｘ ＡＴＰ（ＡＳ００
１Ａ）からのＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ（４０３５０）および適切なＴｙｒ−Ｓ
ｏｘ複合化ペプチド基質（ＫＣＺ１００１）の１０Ｘストック液を、２０ｍＭトリス、ｐ
Ｈ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭのβ−グリセロリン酸塩、５
％グリセロール（１０Ｘストック液、ＫＢ００２Ａ）および０．２ｍＭ ＤＴＴ（ＤＳ０
０１Ａ）からなる１Ｘキナーゼ反応緩衝液で調製した。５μＬの各酵素を、Ｃｏｒｎｉｎ
ｇ（＃３５７４）３８４ウェル、白色の非結合型表面マイクロタイタープレート（Ｃｏｒ
ｎｉｎｇ、ＮＹ）中、２７℃で３０分間、０．５μＬの容積の５０％ＤＭＳＯでプレイン
キュベートし、調製した化合物を５０％ＤＭＳＯに連続的に希釈した。４５μＬのＡＴＰ
／Ｔｙｒ−Ｓｏｘペプチド基質ミックスを加えてキナーゼ反応を開始させ、ＢｉｏＴｅｋ
（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）からのＳｙｎｅｒｇｙ４プレートリーダーを用いてλｅｘ３
６０／λｅｍ４８５で６０分間３０〜９０秒毎にモニターした。各アッセイの終わりに、
各ウェルからのプログレス曲線を線形反応速度論的に試験し、統計的に当てはめた（Ｒ２
、９５％信頼区間、平方の絶対和（ａｂｓｏｌｕｔｅ ｓｕｍ ｏｆ ｓｑｕａｒｅｓ）
。各反応の初速度（０分〜約３０分）を、相対蛍光単位対時間（分）のプロットの勾配か
ら判定し、次いで阻害剤濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ
（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）からのＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのｌｏｇ［阻害剤］
対応答、可変勾配モデルからＩＣ５０を推定した。
上記プロトコルのための改変されたＢＴＫ最適試薬条件は以下の通りである：
［ＢＴＫ］＝５ｎＭ、［ＡＴＰ］＝４０ｍＭ、［Ｙ５−Ｓｏｘ］＝１０ｍＭ（ＡＴＰ Ｋ
Ｍａｐｐ約３６ｍＭ）。
（実施例２５２）
表６に、ＢＴＫ阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化合
物番号は表５の化合物番号に対応する。「Ａ」で表された活性を有する化合物はＩＣ５０
≦１０ｎＭを示し；「Ｂ」で表された活性を有する化合物はＩＣ５０１０〜１００ｎＭを
示し；「Ｃ」で表された活性を有する化合物は１００〜１０００ｎＭのＩＣ５０を示し；
「Ｄ」で表された活性を有する化合物は１０００〜１０，０００ｎＭのＩＣ５０を示し；
「Ｅ」で表された活性を有する化合物はＩＣ５０≧１０，０００ｎＭを示す。

（実施例２５３）
ＢＴＫＲａｍｏｓ細胞アッセイ
化合物Ｉ−２、Ｉ−４およびＩ−７をＲａｍｏｓヒトバーキットリンパ腫細胞でアッセ
イした。Ｒａｍｏｓ細胞を、Ｔ２２５フラスコの懸濁液中で成長させ、遠心沈降させ、５
０ｍｌ無血清培地中に再懸濁し、１時間インキュベートした。化合物を無血清培地中のＲ
ａｍｏｓ細胞に加えて１、０．１、０．０１または０．００１μＭの最終濃度にした。Ｒ
ａｍｏｓ細胞を化合物で１時間インキュベートし、再度洗浄し、１００ｕｌ無血清培地中
に再懸濁させた。次いで細胞を１μｇのヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭで刺激させ、氷
上で１０分間インキュベートしてＢ細胞受容体シグナル経路を活性化させた。１０分後、
細胞をＰＢＳで１回洗浄し、次いで、氷上でＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ細胞抽出緩衝液で溶解
させた。溶解物からの１６μｇの全タンパク質をゲルにロードし、ＢＴＫ基質ＰＬＣγ２
のリン酸化についてのブロットをプローブした。Ｒａｍｏｓ細胞におけるＢＴＫシグナル
伝達の用量応答阻害を図１、２、３、４および５に示す。
表７に、ＢＴＫ Ｒａｍｏｓ細胞阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の
活性を示す。化合物番号は表５の化合物番号に対応する。「Ａ」で表された活性を有する
化合物はＩＣ５０≦１０ｎＭを示し；「Ｂ」で表された活性を有する化合物はＩＣ５０１
０〜１００ｎＭを示し；「Ｃ」で表された活性を有する化合物は１００〜１０００ｎＭの
ＩＣ５０を示し；「Ｄ」で表された活性を有する化合物は１０００〜１０，０００ｎＭの
ＩＣ５０を示し；「Ｅ」で表された活性を有する化合物はＩＣ５０≧１０，０００ｎＭを
示す。

（実施例２５４）
Ｒａｍｏｓ細胞を用いたウォッシュアウト実験
Ｒａｍｏｓ細胞を、ＲＰＭＩ培地＋１％グルタミン中、３７℃で１時間血清飢餓させた
。飢餓させた後、Ｒａｍｏｓ細胞を無血清ＲＰＭＩ培地中に希釈した１００ｎＭ化合物で
１時間処理した。化合物処理後、培地を取り除き、細胞を、化合物非含有培地で洗浄した
。続いて、Ｒａｍｏｓ細胞を２時間毎に洗浄し、新鮮な化合物非含有培地中で再懸濁した
。所定の時間に細胞を採取し、１μｇ抗ヒトＩｇＭ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ
カタログ番号２０２２−０１）で１０分間氷上で処理し、ＢＣＲシグナル伝達を誘発させ
、次いでＰＢＳ中で洗浄した。次いで、Ｒａｍｏｓ細胞を、Ｒｏｃｈｅ完全プロテアーゼ
阻害剤錠剤（Ｒｏｃｈｅ １１６９７４９８００１）およびホスファターゼ阻害剤（Ｒｏ
ｃｈｅ ０４ ９０６ ８３７ ００１）を含む細胞抽出緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ
ＦＮＮ００１１）中に溶解させ、１８μｇ全タンパク質溶解物を各レーンにロードした
。ＢＴＫキナーゼ活性の阻害を、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉ
ｅｓカタログ番号３８７１からのホスホ特異性抗体を用いてウエスタンブロット法により
その基質（ＰＬＣγ２）リン酸化を測定してアッセイした。化合物Ｉ−２、Ｉ−４および
Ｉ−７を用いたこの実験の結果を図１、２および３に示す。
表８に、Ｒａｍｏｓウォッシュアウトアッセイにおける、選択された化合物のデータを
示す。

（実施例２５５）
ＢＴＫの質量分析
インタクトＢＴＫを、タンパク質に対して１０倍過剰のＩ−７で１時間インキュベート
した。一定分量（２μｌ）の試料を１０μｌの０．１％ＴＦＡで希釈し、次いで、脱着マ
トリックスとしてシナピン酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル２０：８０中に１０ｍｇ
／ｍｌ）を用いてＭＡＬＤＩ標的に直接マイクロＣ４ Ｚｉｐ Ｔｉｐｐｉｎｇした。図
１５を参照されたい。上のパネルは、インタクトＢＴＫタンパク質の質量スペクトルトレ
ース（ｍ／ｚ８１，０３２Ｄａ）を示す。下のパネルは、ＢＴＫをＩ−７（ｍｗ＝３４５
．４）でインキュベートした場合の質量スペクトルトレースを示す。中心質量（ｃｅｎｔ
ｒｏｉｄ ｍａｓｓ）（ｍ／ｚ＝８１，４０３Ｄａ）は約３７１．１Ｄａの正シフトを示
し、これはＩ−７によるＢＴＫの完全な改変を表している。ＢＴＫを完全に改変する他の
化合物は、Ｉ−９６、Ｉ−７１、Ｉ−１４９、Ｉ−１６１、Ｉ−１６３、Ｉ−１８２、Ｉ
−１９５、Ｉ−２０７、Ｉ−２１９、およびＩ−２４４を含む。
（実施例２５６）
ヒト初代Ｂ細胞増殖アッセイ
ヒトナイーブＢ細胞を、陰性選択によってＣＤ１９＋、ＩｇＤ＋細胞を単離するように
設計されたＭＡＣＳ精製キットを用いて、１００ｍＬ全血から精製した。精製したナイー
ブＢ細胞をＲＰＭＩコンプリート中に再懸濁し、５μｇ／ｍｌ α−ＩｇＭで７２時間刺
激させた。３Ｈ−チミジンを最後の１６時間、培地中に含ませ、細胞を収集し、３Ｈの取
込みを測定した。Ｂ細胞増殖の阻害は、α−ＩｇＭ刺激後のＢＴＫ基質リン酸化の阻害と
相関がある。Ｉ−７と同じ足場を有するが、ＢＴＫに対して生物化学的に不活性な分子Ｉ
Ｒ−７は、ナイーブＢ細胞増殖アッセイでは活性でないということは重要である。

（実施例２５７）
Ｂ細胞リンパ腫増殖アッセイ
表１０に示すように、提供された化合物は、種々のＢ細胞リンパ腫細胞系の増殖を阻害
する。化合物番号は表５の化合物番号に対応する。「Ａ」で表された活性を有する化合物
はＥＣ５０＜０．１μＭを示し；「Ｂ」で表された活性を有する化合物はＥＣ５００．１
〜１μＭを示し；「Ｃ」で表された活性を有する化合物は１〜１０μＭのＥＣ５０を示し
；「Ｄ」で表された活性を有する化合物は＞１０μＭのＥＣ５０を示す。

（実施例２５８）
インビボでの胸腺非依存性（ＴＩ−２）Ｂ細胞活性化
Ｃ５７／Ｂ６マウスに、１００ｍｇ／ｋｇの適切な化合物を０日目から５日目まで毎日
投与した。１日目に２５μｇ ＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌでマウスを免疫化し、６日目に血清
を採取し、ＥＬＩＳＡ法により、循環α−ＴＮＰ ＩｇＭ（１：１６００血清希釈率）お
よびＩｇＧ３（１：２００血清希釈率）抗体の産生を分析した。結果を処置グループ当た
り１０匹のマウスの平均で表し、表１１にＴＩ−２非依存性Ｂ細胞活性化の阻害率％とし
て示す。

（実施例２５９）
コラーゲン抗体誘発関節炎モデル
０日目にベースライン足蹠測定を行い、動物を、グループ間に有意の差がないグループ
が得られるように複数の実験グループに分配した。次いで各動物に、２ｍｇのＡｒｔｈｒ
ｉｔｏｍａｂモノクローナル抗体カクテルを静脈内に接種した。試験薬剤を用いた処理は
この時点で開始された。６日目に各動物に、２００μｌの殺菌ＰＢＳ中の５０μｇ ＬＰ
Ｓを腹腔内に注射した。足蹠測定および臨床スコアリングを、６、７、８、９、１０、１
１、１２、１４、１８および２１日目に実施した。表１２にその結果を示す。

（実施例２６０）
ＰＧ−ＰＳ関節炎モデル
０日目に、雌性ルイスラットに、１５μｇ／ｇラット体重の量のペプチドグリカン−ポ
リサッカリド（ＰＧ−ＰＳ）を腹腔内（ＩＰ）にボーラス投与した。ベースライン対照ラ
ットにはＰＢＳをＩＰボーラス投与した。ＰＧ−ＰＳ投与の直前に、媒体および処置グル
ープに経口で強制投与した。媒体および化合物による処置を２２日目まで毎日続行した。
両方の後足の最大側部足首幅（ｍａｘｉｍａｌ ｌａｔｅｒａｌ ａｎｋｌｅ ｗｉｄｔ
ｈ）の測定値を、試験を通してカリパスで収集した。２３日目に試験を終了し、足首の膨
らみの最終的変化を算出し、媒体対照と比較した。表１３に２つの化合物についての結果
を示す（ｎ＝実験回数）。

（実施例２６１）
ＴＥＣキナーゼ（化合物Ｉ−２）の質量分析
ＴＥＣキナーゼ（４５ｐｍｏｌ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、トリプシン消化前に、１
０Ｘ過剰の（Ｉ−２）（４５０ｐｍｏｌ）で３時間インキュベートした。化合物をインキ
ュベーションした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。（Ｉ−２）を
加えない対照試料（４５ｐｍｏｌ）も調製した。トリプシン消化のために、５ｕｌの分量
（７．５ｐｍｏｌ）を１５ｕｌの０．１％ＴＦＡで希釈し、次いで、マトリックスとして
αシアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中に５ｍ
ｇ／ｍｌ）を用いてＭＡＬＤＩ標的に直接マイクロＣ１８ Ｚｉｐ Ｔｉｐｐｉｎｇした
。
図６に示したように、Ｉ−２（３５９．１７ＤａのＭＩ質量）と反応した後、改変が期
待されたペプチド（ＧＣＬＬＮＦＬＲ）が１２９４．７２のＭＨ＋で直ちに確認された。
対照試料においても、ペプチドは、９９２．５６のＭＨ＋で、ヨードアセトアミドで改変
されていることがはっきり確認された。興味深いことに、ヨードアセトアミド改変ペプチ
ドは、化合物Ｉ−２と反応した消化物中には認められなかった。これは、反応が完了して
いることを示している。他の改変ペプチドは認められなかった。
化合物Ｉ−２の証拠は、スペクトルの低質量範囲において３６０．１７のＭＨ＋で観察
された。３６０．１７ピークのフラグメンテーションスペクトルは、改変ペプチドの１２
９４．７２でのＰＳＤスペクトルで明らかであった診断フラグメントを示した（図６を参
照されたい）。
改変ペプチドの存在をさらに実証するために、ヨードアセトアミド標識化（９９２．５
６）とＩ−２標識化（１２９４．７２）の両方をＰＳＤ（ＭＳ／ＭＳ）分析にかけた。Ｍ
ａｓｃｏｔ ＭＳ／ＭＳ Ｉｏｎ Ｓｅａｒｃｈプログラムを用いて、ＮＣＢＩ ｎｒヒ
ト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎ）データベースのデータベースサーチを行った後、最もマッ
チしたもの（ｔｏｐ ｍａｔｃｈ）は、どちらの場合も期待ペプチドであった。
分析機器（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ）：
トリプシン消化のために、装置を２２００のパルス型引き出し設定でリフレクトロンモ
ードにセットした。Ｌａｓｅｒ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｐｅｐ Ｍｉｘ標準品（１０４６．５
４、１２９６．６９、１６７２．９２、２０９３．０９、２４６５．２０）を用いて較正
を行った。ＣＩＤ／ＰＳＤ分析のために、カーソルを用いてペプチドを選択してイオンゲ
ートのタイミングを設定し、約２０％高いレーザー出力でフラグメンテーションを行い、
ＣＩＤ用の衝突ガスとしてＨｅを使用した。フラグメントのための較正は、カーブドフィ
ールドリフレクトロン（Ｃｕｒｖｅｄ ｆｉｅｌｄ Ｒｅｆｌｅｃｔｒｏｎ）用のＰ１４
Ｒフラグメンテーション較正法を用いて実施した。
（実施例２６２）
ＴＥＣキナーゼ（化合物Ｉ−４）の質量分析
ＴＥＣキナーゼ（４５ｐｍｏｌ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、トリプシン消化前に、１
０Ｘ過剰の（Ｉ−４）（４５０ｐｍｏｌ）で３時間インキュベートした。化合物をインキ
ュベーションした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。（Ｉ−４）を
加えない対照試料（４５ｐｍｏｌ）も調製した。トリプシン消化のために、５μｌの分量
（７．５ｐｍｏｌ）を１５μｌの０．１％ＴＦＡで希釈し、次いで、マトリックスとして
αシアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中に５ｍ
ｇ／ｍｌ）を用いてＭＡＬＤＩ標的に直接マイクロＣ１８ Ｚｉｐ Ｔｉｐｐｉｎｇした
。
図７に示したように、改変が期待されたペプチド（ＧＣＬＬＮＦＬＲ）が１３５５．７
２のＭＨ＋で直ちに確認された。これは、４２０．２１の付加体質量を有する化合物Ｉ−
４を９３５．５１のペプチド質量に加えたときに予想される質量である。対照試料におい
て、ペプチドは、９９２．５６のＭＨ＋で、ヨードアセトアミドで改変されていることも
はっきり確認された。興味深いことに、ヨードアセトアミド改変ペプチドは、化合物Ｉ−
４と反応した消化物中には認められなかった。これは、反応が完了していることを示して
いる。他の改変ペプチドは認められなかった。
化合物Ｉ−４の証拠は、スペクトルの低質量範囲において４２１．３５のＭＨ＋で観察
された。４２１．３５ピークのフラグメンテーションスペクトルは、改変ペプチドの１３
５５．７２でのＰＳＤスペクトルで明らかであった２つの顕著なピークを示した（図７を
参照されたい）。
化合物Ｉ−４での改変ペプチドの存在をさらに実証するために、ペプチドを、１３５５
．７２のＭＨ＋でＰＳＤ（ＭＳ／ＭＳ）分析にかけた。フラグメントの強度が小さかった
ため、データベースの相関づけは不可能であった。しかし、Ｉ−４分子自体からの診断フ
ラグメントは同定における信頼性（ｃｏｎｆｉｄｎｅｃｅ）を提供した。３７６．３８お
よび４２１．８３のＭＨ＋での診断フラグメントはＩ−４からのものである。
分析機器：
トリプシン消化のために、装置を１８００のパルス型引き出し設定でリフレクトロンモ
ードにセットした。Ｌａｓｅｒ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｐｅｐ Ｍｉｘ標準品（１０４６．５
４、１２９６．６９、１６７２．９２、２０９３．０９、２４６５．２０）を用いて較正
を行った。ＣＩＤ／ＰＳＤ分析のために、カーソルを用いてペプチドを選択してイオンゲ
ートのタイミングを設定し、約２０％高いレーザー出力でフラグメンテーションを行い、
ＣＩＤ用の衝突ガスとしてＨｅを使用した。フラグメントのための較正は、カーブドフィ
ールドリフレクトロン用のＰ１４Ｒフラグメンテーション較正法を用いて実施した。
（実施例２６３）
ＴＥＣキナーゼ（化合物Ｉ−７）の質量分析
ＴＥＣキナーゼ（４５ｐｍｏｌ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、トリプシン消化前に、１
０Ｘ過剰の（Ｉ−７）（４５０ｐｍｏｌ）で３時間インキュベートした。化合物をインキ
ュベーションした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。（Ｉ−７）を
加えない対照試料（４５ｐｍｏｌ）も調製した。トリプシン消化のために、５μｌの分量
（７．５ｐｍｏｌ）を１５μｌの０．１％ＴＦＡで希釈し、次いで、マトリックスとして
αシアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中に５ｍ
ｇ／ｍｌ）を用いてＭＡＬＤＩ標的に直接マイクロＣ１８ Ｚｉｐ Ｔｉｐｐｉｎｇした
。
図８に示したように、改変が期待されたペプチド（ＧＣＬＬＮＦＬＲ）が１２８０．７
３のＭＨ＋で直ちに確認された。これは、３４５．１６の付加体質量を有する化合物Ｉ−
７を９３５．５１のペプチド質量に加えたときに予想される質量である。対照試料におい
ても、ペプチドは、９９２．５６のＭＨ＋で、ヨードアセトアミドで改変されていること
がはっきり確認された。興味深いことに、ヨードアセトアミド改変ペプチドは、化合物Ｉ
−７と反応した消化物中には認められなかった。これは、反応が完了していることを示し
ている。１９８５．９３（ＴＩＤＥＬＶＥＣＥＥＴＦＧＲ）のＭＨ＋で他の改変ペプチド
の証拠は全く認められなかった。
化合物Ｉ−７の証拠は、スペクトルの低質量範囲において３４６．３２のＭＨ＋で観察
された。３４６．３２ピークのフラグメンテーションスペクトルは、２つの改変ペプチド
のＰＳＤスペクトルで明らかであった多くの診断フラグメントを示した（図８を参照され
たい）。
化合物Ｉ−７を有する改変ペプチドの存在をさらに実証するために、１２８０．７３お
よび１９８５．９３のＭＨ＋でのペプチドをＰＳＤ（ＭＳ／ＭＳ）分析にかけた。ヒトデ
ータベースを用いた相関分析によって、Ｉ−７で改変された正確なペプチトが特定された
。
分析機器：
リプシン消化のために、装置を２２００のパルス型引き出し設定でリフレクトロンモー
ドにセットした。Ｌａｓｅｒ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｐｅｐ Ｍｉｘ標準品（１０４６．５４
、１２９６．６９、１６７２．９２、２０９３．０９、２４６５．２０）を用いて較正を
行った。ＣＩＤ／ＰＳＤ分析のために、カーソルを用いてペプチドを選択してイオンゲー
トのタイミングを設定し、約２０％高いレーザー出力でフラグメンテーションを行い、Ｃ
ＩＤ用の衝突ガスとしてＨｅを使用した。フラグメントのための較正は、カーブドフィー
ルドリフレクトロン用のＰ１４Ｒフラグメンテーション較正法を用いて実施した。
（実施例２６４）
活性形態のＩＴＫキナーゼに対する効力評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコル
この実施例では、改変ＩＴＫ最適試薬条件が：
［ＩＴＫ］＝１０ｎＭ、［ＡＴＰ］＝２５μＭ、［Ｙ６−Ｓｏｘ］＝１０μＭ（ＡＴＰ
ＫＭａｐｐ＝３３μＭ）
であること以外は上記の実施例２５１と同様にして、活性形態のＩＴＫ酵素に対する化合
物の固有の効力を測定するための連続読取りキナーゼアッセイを説明する。
（実施例２６５）
表１４に、ＩＴＫ阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化
合物番号は表５の化合物番号に対応する。「Ａ」で表された活性を有する化合物はＩＣ５
０≦１０ｎＭを示し；「Ｂ」で表された活性を有する化合物はＩＣ５０１０〜１００ｎＭ
を示し；「Ｃ」で表された活性を有する化合物は１００〜１０００ｎＭのＩＣ５０を示し
；「Ｄ」で表された活性を有する化合物は１０００〜１０，０００ｎＭのＩＣ５０を示し
；「Ｅ」で表された活性を有する化合物はＩＣ５０≧１０，０００ｎＭを示す。

（実施例２６６）
活性形態のＢＭＸキナーゼに対する効力評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコル
この実施例では、改変ＢＭＸ最適試薬条件が：
［ＢＭＸ］＝２．５ｎＭ、［ＡＴＰ］＝１００μＭ、［Ｙ５−Ｓｏｘ］＝７．５μＭ（Ａ
ＴＰ ＫＭａｐｐ＝１０７μＭ）。
であること以外は上記の実施例２５１と同様にして、活性形態のＢＭＸ酵素に対する化合
物の固有の効力を測定するための連続読取りキナーゼアッセイを説明する。
（実施例２６７）
表１５に、ＢＭＸ阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。化
合物番号は表５の化合物番号に対応する。「Ａ」で表された活性を有する化合物はＩＣ５
０≦１０ｎＭを示し；「Ｂ」で表された活性を有する化合物はＩＣ５０１０〜１００ｎＭ
を示し；「Ｃ」で表された活性を有する化合物は１００〜１０００ｎＭのＩＣ５０を示し
；「Ｄ」で表された活性を有する化合物は１０００〜１０，０００ｎＭのＩＣ５０を示し
；「Ｅ」で表された活性を有する化合物はＩＣ５０≧１０，０００ｎＭを示す。

（実施例２６８）
Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓおよび昆虫細胞を用いたＥＧＦＲ−ＷＴおよびＥＧＦＲＣ７９
７Ｓ変異体のクローニング、発現および精製
（ｉ）ＥＧＦＲ−ＷＴおよび変異体キナーゼドメインのサブクローニング
ＥＧＦＲ−ＷＴキナーゼドメイン（ＮＭ＿００５２２８、ＮＰ＿００５２１９．２）の
６９６〜１０２２番目のアミノ酸をｐＦａｓｔＨＴａベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、
Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）のＮｃｏＩおよびＨｉｎｄＩＩＩ部位にサブクローン化した。
ＥＧＦＲ変異体タンパク質を作るために、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ
キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｃｅｄａｒ Ｃｒｅｅｋ、ＴＸ）を用いて、製造メーカ
ーの取扱説明書に従って、位置７９７のシステインをセリンに変えた。
（ｉｉ）発現
Ｂｌｕｅ Ｓｋｙ Ｂｉｏｔｅｃｈの懸濁トランスフェクションプロトコル（Ｗｏｒｃ
ｅｓｔｅｒ、ＭＡ）によってＳＦ９細胞中でＰ１ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓストック液を
作製した。発現分析を、１００ｍｌの細胞懸濁液当たり０．１ｍｌのウイルスのウイルス
量を用いて、ＳＦ２１昆虫細胞の１２５ｍｌ培地中｛１０ｍｇ／Ｌゲンタマイシン（Ｉｎ
ｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、カタログ番号１５７１０−０６４）で補充
されたＳＦ９００Ｉ ＳＦＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１０９０２−０８８）
中で成長させたもの｝で実施した。発現を、Ｂｌｕｅ Ｓｋｙ Ｂｉｏｔｅｃｈの感染動
態モニタリングシステム（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎ
ｇ ｓｙｓｔｅｍ）（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ）を用いて最適化した。
（ｉｉｉ）精製
感染した昆虫細胞をペレット化した。細胞ペレットを、Ｂｌｕｅ Ｓｋｙ Ｂｉｏｔｅ
ｃｈの溶解緩衝液（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ、１Ｘ ＷＸ；ロイペプチン、ペプスタチ
ン、ＰＭＳＦ、アプロチニンおよびＥＤＴＡのプロテアーゼ阻害剤カクテルを含む可溶化
緩衝液）中に湿潤細胞ペースト１ｇ当たり１０ｍｌの割合で再懸濁させた。細胞を超音波
処理で溶解させ、溶解物を、ＧＳＡローターを用いて９，０００ＲＰＭで３０分間遠心分
離にかけて清澄化した。５００μｌの吸着床（ｂｅｄ）体積のＮｉＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇ
ｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を上澄みに加え、バッチを一定の撹拌をしながら２時間
保持した。内容物を２ｍｌの空カラムに自重で移した。カラムを２ｍｌの洗浄用緩衝液（
Ｂｌｕｅ Ｓｋｙ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ、１Ｘ ＷＸ、２５ｍＭ
イミダゾール）で洗浄した。濃度を：溶離１：７５ｍＭイミダゾール（２画分、１カラム
容積）；溶離２：１５０ｍＭイミダゾール（２画分、１カラム容積）；溶離３：３００ｍ
Ｍイミダゾール（２画分、１カラム容積）と変えながら、タンパク質を１Ｘ ＷＸ＋イミ
ダゾールで溶出させた。すべての溶離画分を、ＳＤＳ ｐａｇｅ法、続いて抗−ｐｅｎｔ
ａ−ｈｉｓ抗体（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を用いたクーマシー染色法お
よびウエスタンブロット法により分析した。ＡｃＴＥＶプロテアーゼキット（Ｉｎｖｉｔ
ｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、カタログ番号１２５７５−０１５）を用いて、製
造メーカーの取扱説明書に従って、カルボキシ末端６−ヒスチジン「タグ」を、精製した
タンパク質から取り出した。すべての試料（プレおよびポストＴｅｖカット）を、上記し
たようにＳＤＳ法、続いてクーマシー染色法およびウエスタンブロット法により分析した
。
（実施例２６９）
ＥＧＦＲの質量分析
ＥＧＦＲ野生型およびＥＧＦＲ（変異体Ｃ７９７Ｓ）を、１０倍過剰の試験化合物で１
時間〜３時間インキュベートする。１μｌの分量の試料（全体積５〜８μｌ）を１０μｌ
の０．１％ＴＦＡで希釈し、次いで、脱着マトリックスとしてシナピン酸（０．１％ＴＦ
Ａ中に１０ｍｇ／ｍｌ：アセトニトリル５０：５０）を用いてＭＡＬＤＩ標的に直接マイ
クロＣ４ Ｚｉｐ Ｔｉｐｐｉｎｇした。インタクト質量測定によれば、野生型は約３７
５５７の見掛けの質量を有し、変異体は３７５００と若干低い質量を有していることがわ
かる。反応性は、４１０Ｄａの質量を有する試験化合物での単一部位共有結合改変と一致
する質量で現れる新たなピーク有する野生型ＥＧＦＲについてのみ観察される。
（実施例２７０）
ＥＧＦＲ（ＷＴ）およびＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）活性酵素に対する効力評
価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコル
ＥＧＦＲに対する効力評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコルを、ＥＧＦＲ−ＷＴ
−およびＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ改変最適試薬条件が：
［ＥＧＦＲ−ＷＴ］＝５ｎＭ、［ＡＴＰ］＝１５ｍＭ、［Ｙ１２−Ｓｏｘ］＝５ｍＭ（Ａ
ＴＰ ＫＭａｐｐ約１２ｍＭ）；および［ＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ］＝３ｎＭ
、［ＡＴＰ］＝５０ｍＭ、［Ｙ１２−Ｓｏｘ］＝５ｍＭ（ＡＴＰ ＫＭａｐｐ約４５ｍＭ
）
であること以外は上記の実施例２５１と同様にして実施する。
（実施例２７１）
表１６および表１７に、ＥＧＦＲ阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の
活性を示す。表１６は野生型ＥＧＦＲデータを示し；表１７は、２つのＥＧＦＲ変異体に
ついてのデータを示す。化合物番号は表５の化合物番号に対応する。「Ａ」で表された活
性を有する化合物はＩＣ５０≦１０ｎＭを示し；「Ｂ」で表された活性を有する化合物は
ＩＣ５０１０〜１００ｎＭを示し；「Ｃ」で表された活性を有する化合物は１００〜１０
００ｎＭのＩＣ５０を示し；「Ｄ」で表された活性を有する化合物は１０００〜１０，０
００ｎＭのＩＣ５０を示し；「Ｅ」で表された活性を有する化合物はＩＣ５０≧１０，０
００ｎＭを示す。

（実施例２７２）
ＥＧＦＲ活性についての細胞アッセイ
Ｆｒｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５巻、１２０２２〜１
２０２７頁、１９９８年に記載されているものとほぼ同様の方法を用いて、化合物をＡ４
３１ヒト表皮癌細胞でアッセイした。具体的には、Ａ４３１ヒト表皮癌細胞を、６−ウェ
ルプレート中で９０％コンフルエンスまで成長させ、次いで無血清培地中で１８時間イン
キュベートした。２通りの細胞セットを、１μＭの指定化合物で２、５、１０、３０また
は６０分間処理した。細胞を加温した無血清培地でその化合物がなくなるまで洗浄し、２
時間インキュベートし、再度洗浄し、さらに２時間インキュベートし、再度洗浄し、さら
に２時間インキュベートし再度洗浄し、さらに２時間インキュベートし、次いで１００ｎ
ｇ／ｍｌ ＥＧＦで５分間刺激した。抽出物を、Ｆｒｙらが記載しているようにして作製
した。
Ｆｒｙらが記載しているものとほぼ同様の方法を用いて、化合物をＡ４３１ヒト表皮癌
細胞でアッセイした。具体的には、Ａ４３１ヒト表皮癌細胞を、６−ウェルプレート中で
９０％コンフルエンスまで成長させ、次いで無血清培地中で１８時間インキュベートした
。次いで細胞を、１０、１、０．１、０．０１または０．００１μＭの試験化合物で１時
間処理した。次いで細胞を１００ｎｇ／ｍｌ ＥＧＦで５分間刺激し、Ｆｒｙらが記載し
ているようにして抽出物を作製した。溶解物からの２０μｇの全タンパク質をゲルにロー
ドし、ＥＧＦＲリン酸化またはｐ４２／ｐ４４Ｅｒｋリン酸化についてのブロットをプロ
ーブした。
（実施例２７３）
ＥＧＦＲ活性についてのウォッシュアウト実験
Ａ４３１ヒト表皮癌細胞を、６−ウェルプレート中で９０％コンフルエンスまで成長さ
せ、次いで無血清培地中で１８時間インキュベートした。２通りの細胞セットを１μＭの
指定化合物で１時間処理した。次いで一方の細胞セットを１００ｎｇ／ｍｌ ＥＧＦで５
分間刺激し、抽出物を上記したようにして作製した。他方の細胞セットを、加温した化合
物非含有培地で化合物Ｉ−７がなくなるまで、洗浄し、２時間インキュベートし再度洗浄
し、さらに２時間インキュベートし再度洗浄し、さらに２時間インキュベートし再度洗浄
し、さらに２時間インキュベートし、次いでＥＧＦで刺激した。化合物Ｉ−７を用いたこ
の実験の結果を図１０に示す。
（実施例２７４）
ＥＧＦＲ欠失変異体ＨＣＣ８２７を含むＨＣＣ８２７細胞におけるウォッシュアウト実
験
細胞（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を、６ウェル組織培養プレート中の１０％
ＦＢＳ、１０μＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭのｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸Ｎａおよび
ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）で補充された成
長培地（ＲＰＭＩ１６４０）に、ウェル当たり２．５×１０５細胞数の密度で蒔いた。２
４時間後、細胞をＰＢＳで２Ｘ洗浄し、基礎培地（Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉａ ｗｉｔｈ
ｏｕｔ ＦＢＳ）中で終夜血清飢餓させた。
翌朝、培地を取り出し、０．１％ＤＭＳＯ中に１μＭの化合物を含む２ｍｌの新鮮な基
礎培地を２通りのウェルに加えた。１時間で、１つの細胞のウェルを１００ｎｇ／ｍｌの
ＥＧＦで５分間処理し、ＰＢＳで濯ぎ、かき取りながら７５μｌの細胞抽出緩衝液（Ｉｎ
ｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）＋ＰｈｏｓＳＴＯＰホスファターゼ阻害剤
および完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）中に入
れて溶解させた（０時間の時点）。第２のウェルセットから化合物を取り出し、それらを
基礎培地で２Ｘ洗浄した。細胞を基礎培地で２時間毎に８時間にわたり洗浄した（その最
後の時点でそれらをＥＧＦで処理し、溶解させ、これを０時間とした）。
溶解物タンパク質濃度をＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）に
より測定し、１０μｇの各溶解物を４〜１２％勾配のＳＤＳ−ＰＡＧＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏ
ｇｅｎ）で分離し、Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＦＬ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、ウサギ
抗−ホスホ−ＥＧＦＲ（Ｔｙｒ１０６８）（Ｚｙｍｅｄ−ｎｏｗ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ
）およびマウス抗−ＥＧＦＲ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ
ｓ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）抗体でプローブした。ホスホ−タンパク質シグナルをＯｄｙ
ｓｓｅｙ赤外イメージング装置（Ｌｉ−Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｌｉｎｃｏｌ
ｎ、Ｎｅｂｒａｓｋａ）で定量化した。この実験の結果を図９に示す。ここで、同じ「ウ
ォッシュアウト」実験での化合物Ｉ−４および化合物Ｉ−７の結果と比較して化合物Ｉ−
２を示す。
（実施例２７５）
ＥＲＢＢ４の質量分析
Ｅｒｂｂ４キナーゼドメイン（Ｕｐｓｔａｔｅ）を、タンパク質に対して１０倍過剰の
化合物Ｉ−４およびＩ−１１で、化合物で６０分間インキュベートした。１μｌ分量の試
料（４．２４μｌの全体積）を１０μｌの０．１％ＴＦＡで希釈し、次いで、脱着マトリ
ックスとしてシナピン酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中に１０ｍｇ／ｍ
ｌ）を用いてＭＡＬＤＩ標的に直接マイクロＣ４ Ｚｉｐ Ｔｉｐｐｉｎｇした。インタ
クトタンパク質の質量測定については、装置（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ａｘｉｍａ ＴＯＦ２
）を校正するのに使用されるミオグロビン標準品について１６，９５２のパルス型引き出
し設定を用いて、装置を線形モードにセットした。
インタクトＥｒｂＢ４タンパク質は３５８５０のＭＨ＋に現れ、対応するシナピン酸（
マトリックス）付加体は約２００Ｄａ高いところで現れる。試験化合物（Ｉ−４およびＩ
−１１）（４１０ＤａのＭｗ）の化学量論的（ｓｔｏｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）取込みによ
り、約４１０Ｄａ高い（３６２６０のＭＨ＋）新たなピークがもたらされた。これは、化
合物Ｉ−４およびＩ−１１でのＥｒｂＢ４の共有結合改変と一致する。
（実施例２７６）
ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２および／またはＥｒｂＢ４キナーゼ阻害
本発明の化合物を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒ
ｐｏｒａｔｉｏｎ、１６００ Ｆａｒａｄａｙ Ａｖｅｎｕｅ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａ
ｌｉｆｏｒｎｉａ、ＣＡ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｄｏ
ｗｎｌｏａｄｓ／Ｚ−ＬＹＴＥ＿Ｂｒｏｃｈｕｒｅ＿１２０５．ｐｄｆ）に記載されてい
るのとほぼ同じ方法で、Ｚ’−ＬＹＴＥ（商標）生化学的アッセイ手順または同様の生化
学的アッセイを用いて、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２および／またはＥｒｂＢ４の１つまたは
複数の阻害剤としてアッセイした。Ｚ’−ＬＹＴＥ（商標）生化学的アッセイは蛍光ベー
スの結合酵素フォーマットを使用し、タンパク分解的切断に対するリン酸化および非リン
酸化ペプチドの感受性差をもとにしている。このアッセイを用いて、化合物Ｉ−５６は、
ＥＲＢＢ１を２，２３３ｎＭのＩＣ５０で阻害することが分かった。このアッセイを用い
て、化合物Ｉ−５６は、ＥＲＢＢ４（ＨＥＲ４）を２，１６５ｎＭのＩＣ５０で阻害する
ことが分かった。
（実施例２７７）
Ｊａｎｕｓ−３キナーゼ（ＪＡＫ３）の質量分析
ＪＡＫ３キナーゼ（３３ｐｍｏｌ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、トリプシン消化前に、
１０Ｘ過剰の（Ｉ−７）（３２７ｐｍｏｌ）で３時間インキュベートした。化合物をイン
キュベーションした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。トリプシン
消化のために、５μｌの分量（５．５ｐｍｏｌ）を１５μｌの０．１％ＴＦＡで希釈し、
次いで、マトリックスとしてαシアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸（０．１％ＴＦＡ：アセト
ニトリル５０：５０中に５ｍｇ／ｍｌ）を用いてＭＡＬＤＩ標的に直接マイクロＣ１８
Ｚｉｐ Ｔｉｐｐｉｎｇした。
図１１に示したように、改変が期待されたペプチド（ＬＶＭＥＹＬＰＳＧＣＬＲ）が１
７２５．８８のＭＨ＋で最大のピークとして直ちに確認された。これは、３４５．１６の
付加体質量を有する化合物Ｉ−７を１３８０．７０のペプチド質量に加えたときに予想さ
れる質量である。興味深いことに、ヨードアセトアミド改変ペプチドは、化合物Ｉ−７と
反応した消化物において、１４３７．７３のＭＨ＋で認められなかった。これは、反応が
完全には完了していないことを示している。他のいくつかの改変ペプチドについても認め
られたが、そのシグナルは小さいものであった。
化合物Ｉ−７の証拠は、スペクトルの低質量範囲において３４６．１２のＭＨ＋で観察
された。３４６．１２ピークのフラグメンテーションスペクトルは、改変ペプチドのＰＳ
Ｄスペクトルで明らかであった診断フラグメントを示さなかった（図１１を参照されたい
）。
化合物Ｉ−７を有する改変ペプチドの存在をさらに実証するために、１７２５．８８お
よび１１１８．５５のＭＨ＋でのペプチドをＰＳＤ（ＭＳ／ＭＳ）分析にかけた。ヒトデ
ータベースを用いた相関分析によって、Ｉ−７で改変された正確なペプチトが特定された
。同じ手順を用いて化合物Ｉ−１１も試験した。それによって測定可能な改変が示された
。
分析機器：
トリプシン消化のために、装置を２２００のパルス型引き出し設定でリフレクトロンモ
ードにセットした。Ｌａｓｅｒ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｐｅｐ Ｍｉｘ標準品（１０４６．５
４、１２９６．６９、１６７２．９２、２０９３．０９、２４６５．２０）を用いて較正
を行った。ＣＩＤ／ＰＳＤ分析のために、カーソルを用いてペプチドを選択してイオンゲ
ートのタイミングを設定し、約２０％高いレーザー出力でフラグメンテーションを行い、
ＣＩＤ用の衝突ガスとしてＨｅを使用した。フラグメントのための較正は、カーブドフィ
ールドリフレクトロン用のＰ１４Ｒフラグメンテーション較正法を用いて実施した。
（実施例２７８）
活性形態のＪＡＫ３に対する効力評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコル：
ＪＡＫ３に対する効力評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコルを、改変されたＪＡ
Ｋ３最適試薬条件が：
［ＪＡＫ３］＝５ｎＭ、［ＡＴＰ］＝５μＭ、［Ｙ１２−Ｓｏｘ］＝５μＭ（ＡＴＰ Ｋ
Ｍａｐｐ約５μＭ）
であること以外は上記の実施例２５１で説明したのとほぼ同様の仕方で実施した。
（実施例２７９）
表１８は、ＪＡＫ３阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性を示す。
化合物番号は表５の化合物番号に対応する。「Ａ」で表された活性を有する化合物はＩＣ
５０≦１０ｎＭを示し；「Ｂ」で表された活性を有する化合物はＩＣ５０１０〜１００ｎ
Ｍを示し；「Ｃ」で表された活性を有する化合物は１００〜１０００ｎＭのＩＣ５０を示
し；「Ｄ」で表された活性を有する化合物は１０００〜１０，０００ｎＭのＩＣ５０を示
し；「Ｅ」で表された活性を有する化合物はＩＣ５０≧１０，０００ｎＭを示す。

（実施例２８０）
ＣＴＬＬ２細胞におけるＪＡＫ３細胞アッセイプロトコル
化合物Ｉ−２、Ｉ−４およびＩ−７を以下のプロトコルで試験した。
ＣＴＬＬ２：マウスリンパ腫細胞系ＡＴＣＣ：ＴＩＢ−２１４。５×１０６細胞／試料を
、ＲＰＭＩ−１６４０培地中で２時間ＩＬ−２飢餓状態にした。次いで指定試料を化合物
で９０分間処理した。次にＤＭＳＯ対照以外の試料を１００ｎＭ ＩＬ−２で１０分間刺
激した。試料を溶解させ、ウエスタン分析にかけた。結果を図１２、図１３および図１４
に示す。
（実施例２８１）
ストレプトアビジンビーズを用いた、Ｒａｍｏｓ細胞におけるＩ−７およびＩ−２１５
でのＢＴＫ占有率
Ｒａｍｏｓ細胞を、無血清培地中、０．１、０．０５、０．０１または０．００１μＭ
Ｉ−７で３７℃で１時間インキュベートした。遠心分離により細胞をペレット化し、氷
上で細胞抽出緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に１０分間溶解し、遠心分離にかけ（１
４，０００ｒｐｍで１０分間）、上澄みを収集した。細胞溶解物を１μＭ Ｉ−２１５で
、室温で１時間インキュベートし、次いでストレプトアビジン結合アガロースビーズ（Ｔ
ｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で４℃で終夜インキュベートした。ビーズを溶解緩衝液で３回
洗浄し、結合したタンパク質を、４Ｘ ＬＤＳ試料緩衝液中、９５℃で５分間煮沸してビ
ーズから取り除いた。プローブＩ−２１５と会合したＢＴＫの量をＢＴＫウエスタンブロ
ット法で評価した。すべての値を、１００％に設定したＤＭＳＯ処理試料に対して正規化
した。図１６はウエスタンブロットを示し；図１７は図１６を定量化したものを示す。こ
れは、細胞が低濃度（１０ｎＭ、１ｎＭ）のＩ−７に曝露された場合、占有されていない
ＢＴＫタンパク質はプローブＩ−２１５に利用できるが、より高濃度のＩ−７ではＢＴＫ
タンパク質が完全に占有されており、Ｉ−２１５と相互作用することはできない。
（実施例２８２）
Ｉ−７およびプローブ化合物Ｉ−２１５でのウォッシュアウト実験
Ｒａｍｏｓ細胞を、無血清培地中、３７℃で１時間０．１μＭ Ｉ−７または可逆性Ｂ
ＴＫ阻害剤対照化合物でインキュベートした。次いで細胞を化合物非含有培地中で洗浄し
、化合物を除去した後、０、４、６または８時間溶解させた。細胞溶解物を１μＭ Ｉ−
２１５で室温で１時間インキュベートし、次いでストレプトアビジン結合アガロースビー
ズで４℃で終夜インキュベートした。煮沸してビーズからタンパク質を取り除き、ＢＴＫ
会合体をウエスタンブロット法で評価した。図１８はウエスタンブロットを示し；図１９
は図１８を定量化したものを示し、これは、すべてのＢＴＫタンパク質が、８時間にわた
ってＩ−７で占有されたまま保持されていることを示している。これは、Ｒａｍｏｓ細胞
における検出可能なＢＴＫタンパク質の再合成のための時間枠が８時間を超えることを示
唆している。これに対して、可逆的阻害剤対照では、０時間で、ＢＴＫタンパク質の４５
％が結合しておらずプローブに利用することができ、４時間で、ＢＴＫタンパク質の１０
０％が結合しておらずプローブと結合するのに利用することができる。すべての試料を、
０時間で収集したＤＭＳＯ処理細胞に対して正規化した。
（実施例２８３）
ＥＬＩＳＡ法によるインビトロの試料によるＢＴＫ占有率の測定
細胞または組織溶解物中の遊離ＢＴＫの量を測定するために、遊離の非占有ＢＴＫだけ
と結合するビオチン化プローブ化合物を使用するＥＬＩＳＡプロトコルを用いた。複合化
ビオチンを、ストレプトアビジンコーティングしたＥＬＩＳＡプレート上で捕獲し、マウ
ス抗−ＢＴＫ抗体（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ
、ＮＪ、ＵＳＡ）および二次ヤギ抗−マウスＨＲＰ抗体（Ｚｙｍｅｄ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａ
ｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）で検出した。
すべての試料を、等濃度のＢｉｏｒａｄ溶解緩衝液（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ、ＵＳＡ
）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ中の０．５％ウシ血清アルブミンで調製し
て、１μＭのＩ−２１５の最終濃度を得た。振とうさせてプローブ化合物Ｉ−２１５を遊
離ＢＴＫと結合させながら、試料を混合プレート中、室温で１時間インキュベートした。
Ｉ−２１５でインキュベーションした後、洗浄したストレプトアビジンコーティングＥＬ
ＩＳＡプレート（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ、ＵＳＡ）に試料を加え、振と
うさせながら室温で１時間インキュベートした。次いで、自動プレート洗浄機で、プレー
トを０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳで洗浄した。抗−ＢＴＫ抗体をＰＢＳ（０
．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）中の０．５％ＢＳＡで１：１０００希釈して調製し、ＥＬＩ
ＳＡプレートに加えた。プレートを振とうさせながら室温で１時間インキュベートした。
上記したようにしてプレートを洗浄し、二次ＨＲＰ抗体を、ＰＢＳ（０．０５％Ｔｗｅｅ
ｎ−２０）中の０．５％ＢＳＡで１：５０００希釈して調製した。上記したようにしてプ
レートをインキュベートし、洗浄した。ＴＭＢをプレートに加え、ＯＤ６５０を１ＯＤ単
位に達するまでモニターした。次いでＨ２ＳＯ４を加えて反応を停止させた。Ｇｅｎ５ソ
フトウェアを用いてプレートを分析し、４パラメーターロジスティック曲線を用いて試料
を定量化した。標準曲線のために組み換え型ＢＴＫ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓ
ｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用した。
表１９にＲａｍｏｓ細胞での結果を、ＢＴＫの＞５０％または＞９０％が占有される濃
度として示す。「Ａ」で表された濃度は１ｎＭ超を示し；「Ｂ」で表された濃度は１０ｎ
Ｍ超を示し；「Ｃ」で表された濃度は５０ｎＭ超を示す。

（実施例２８４）
インビトロでのヒト初代Ｂ細胞共有結合プローブ占有率
ヒト初代Ｂ細胞を実施例２５６と同様にして単離し、次いでＲＰＭＩ培地（１０％血清
）中に再懸濁した。分析する化合物を１：１０００希釈で培地に加えた。細胞を、組織培
養インキュベーター中、３７℃で１時間、化合物でインキュベートした。インキュベーシ
ョンした後、細胞をペレット化し、１Ｘ ＰＢＳで洗浄し、氷上で時々撹拌しながら４５
分間溶解した。試料を冷却した微小遠心管中で、１４，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離
にかけ、上澄みを単離した。上澄みを、Ｉ−２１５を用いて実施例２８３と同様にして分
析した。Ｉ−９６およびＩ−１８２は、１０ｎＭを超える濃度で、ＢＴＫの少なくとも５
０％を占有した。
（実施例２８５）
インビトロでのイヌ初代Ｂ細胞共有結合プローブ占有率
イヌ全血（３０ｍＬ）を１Ｘ ＰＢＳで合計５０ｍＬとなるように希釈し、Ｈｉｓｔｏ
ｐａｑｕｅ−１０７７（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の頂部に層状に置いた。全血Ｈｉ
ｓｔｏｐａｑｕｅを、ブレーキを備えていないＢｅｃｋｍａｎ遠心分離機中、４００×ｇ
で３０分間遠心分離にかけた。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を収集し、４００×ｇで１５
分間ペレット化した。赤血球（ＲＢＣ）を２．５ｍＬ ＲＢＣ溶解緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ
Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ）で溶解し、残りのＰＢＭＣを１Ｘ ＰＢＳを用いて２５０×
ｇで３回洗浄した。ＰＢＭＣを１：１０００希釈の化合物で３７℃、１時間処理し、ＰＢ
Ｓで洗浄し、氷上で４５分間溶解させた。溶解物を１４，０００×ｇで３０分間遠心分離
機にかけ、上澄みを収集した。上澄みを、Ｉ−２１５を用いて実施例２８３と同様にして
分析した。Ｉ−９６は、１０ｎＭを超える濃度で、ＢＴＫの少なくとも５０％を占有した
。
（実施例２８６）
ＥＬＩＳＡ法によるインビボの試料によるＢＴＫ占有率の測定
ラットに３０ｍｇ／ｋｇの化合物を経口投与し、化合物処理後２時間かまたは２４時間
で脾臓を収集した。ラットの脾臓を、２つのすりガラスでコーティングした顕微鏡スライ
ドグラス間でバラバラにして単一の細胞懸濁液を回収した。赤血球を、ＲＢＣ溶解緩衝液
（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）で室温で２分間インキュベートして溶解させ
、次いで細胞をＲＰＭＩ完全培地中に再懸濁させ、遠心分離によりペレット化させた、ラ
ットＢ細胞をＢ２２０＋抗体−電磁ビーズ複合体を用いて正の選択により単離し、ＭＡＣ
Ｓカラムで精製し、１０００万個の細胞／１００μｌの濃度でＢｉｏ−Ｒａｄ溶解緩衝液
中に溶解させた。実施例２７８で詳細に説明したようにしてＥＬＩＳＡプロトコルで、ビ
オチン化プローブ化合物Ｉ−２１５を用いて溶解物を分析した。表２０にその結果を示す
。

（実施例２８６）
プロテオミクス分析
細胞溶解物中でＩ−２１５と共有結合しているタンパク質を、質量分析を用いて特定す
る。細胞溶解物を１μＭ Ｉ−２１５で、室温で１時間インキュベートし、続いてストレ
プトアビジン結合アガロースビーズを加えた。質量分析を用いてＢＴＫ以外のタンパク質
を特定する。これらは潜在的な「オフターゲット（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ）」相互作用で
ある。
本発明のいくつかの実施形態を本明細書で説明してきたが、基本実施例を変更して、本
発明の化合物および方法を用いた他の実施形態を提供できることは明らかである。したが
って、本発明の範囲は、例として示してきた特定の実施形態よりむしろ、添付の特許請求
の範囲によって規定されることを理解されよう。

Claims (1)

  1. タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なヘテロアリール化合物。
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Families Citing this family (329)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2530083T1 (sl) 2006-09-22 2016-09-30 Pharmacyclics Llc Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US7989465B2 (en) * 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
TWI552752B (zh) 2007-10-19 2016-10-11 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
EA029131B1 (ru) 2008-05-21 2018-02-28 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) * 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2011526299A (ja) * 2008-06-27 2011-10-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
AU2009270856B2 (en) 2008-07-16 2013-07-25 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
AR074209A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer
AR074210A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como inhibidores de ptk2-quinasa
EP2382210B1 (en) * 2008-12-30 2017-03-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinediamine kinase inhibitors
ES2635504T3 (es) * 2009-01-21 2017-10-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Derivados de N2-(3-piridilo o fenil)-N4-(4-piperidil)-2,4-pirimidinadiamina útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, toimmunitarias o proliferativas
US9908884B2 (en) 2009-05-05 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EGFR inhibitors and methods of treating disorders
TW201040162A (en) * 2009-05-06 2010-11-16 Portola Pharm Inc Inhibitors of JAK
EP2440204B1 (en) * 2009-06-12 2013-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
US8729265B2 (en) 2009-08-14 2014-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
NZ620174A (en) 2009-09-16 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
US8466155B2 (en) 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
US20110130415A1 (en) * 2009-12-01 2011-06-02 Rajinder Singh Protein kinase c inhibitors and uses thereof
AU2010339456A1 (en) * 2009-12-30 2012-07-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
JP6067550B2 (ja) * 2010-04-13 2017-01-25 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物およびそのプロドラッグならびにそれらの使用
CA2798578C (en) 2010-05-21 2015-12-29 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
EP2575818A4 (en) 2010-06-03 2013-11-06 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)
LT2975042T (lt) 2010-06-23 2019-01-25 Hanmi Science Co., Ltd. Naujieji kondensuoti pirimidino dariniai, skirti tirozino kinazės aktyvumo slopinimui
AU2014202057B2 (en) * 2010-06-23 2016-05-05 Hanmi Science Co., Ltd. Novel Fused Pyrimidine Derivatives for Inhibition of Tyrosine Kinase Activity
EP2603081B1 (en) * 2010-08-10 2016-10-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
DE102010034699A1 (de) * 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
CN104814970A (zh) * 2010-10-14 2015-08-05 阿里亚德医药股份有限公司 抑制egfr导致的癌症中细胞增殖的方法
JP5956999B2 (ja) * 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
RU2644151C2 (ru) * 2010-11-01 2018-02-08 Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. Гетероциклические соединения и их применение
MY190433A (en) * 2010-11-01 2022-04-21 Celgene Car Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
US9133187B2 (en) 2011-02-28 2015-09-15 Array Biopharma Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
EP2688883B1 (en) 2011-03-24 2016-05-18 Noviga Research AB Pyrimidine derivatives
US9249124B2 (en) 2011-03-30 2016-02-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
AU2012245387C1 (en) 2011-04-22 2016-05-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted Diaminocarboxamide and Diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
JP5902293B2 (ja) * 2011-04-25 2016-04-13 アッシャー・サード・イニシアティブ・インコーポレイテッド ピラゾロピリダジンおよび網膜変性疾患およびアッシャー症候群に伴う聴覚損失を治療するための方法
WO2012151561A1 (en) * 2011-05-04 2012-11-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
KR20150144817A (ko) 2011-06-10 2015-12-28 메르크 파텐트 게엠베하 Btk 억제 활성을 갖는 피리미딘 및 피리딘 화합물의 조성물 및 제조방법
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
AU2015261672B2 (en) * 2011-07-27 2017-04-27 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
CN104109161B (zh) * 2011-07-27 2016-08-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症
AU2013204962C1 (en) * 2011-07-27 2016-03-10 Astrazeneca Ab Polymorphic form of a mesylate salt of n-(2-{2-dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide
US9187462B2 (en) 2011-08-04 2015-11-17 Array Biopharma Inc. Substituted quinazolines as serine/threonine kinase inhibitors
EP2760843B1 (en) 2011-09-26 2016-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
US8722670B2 (en) 2011-09-30 2014-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
US9782406B2 (en) 2011-10-25 2017-10-10 Peking University Shenzhen Graduate School Kinase inhibitor and method for treatment of related diseases
CN103073508B (zh) * 2011-10-25 2016-06-01 北京大学深圳研究生院 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法
AU2012321091B2 (en) * 2011-10-28 2016-05-12 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a Bruton's Tyrosine Kinase disease or disorder
WO2013063401A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
US9464089B2 (en) 2012-01-13 2016-10-11 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2802568A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Acea Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents.
US9586965B2 (en) 2012-01-13 2017-03-07 Acea Biosciences Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
ME02648B (me) 2012-01-17 2017-06-20 Astellas Pharma Inc Jedinjenje pirazin karboksamida
EA202092034A3 (ru) * 2012-01-27 2021-02-26 Астразенека Аб Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака
PH12015501654A1 (en) 2012-03-01 2017-04-10 Genentech Inc Serine/threonine kinase inhibitors
ES2698298T3 (es) 2012-03-15 2019-02-04 Celgene Car Llc Sales de un inhibidor de quinasa receptor de factor de crecimiento epidérmico
CN104302178B (zh) 2012-03-15 2018-07-13 西建卡尔有限责任公司 表皮生长因子受体激酶抑制剂的固体形式
MX358311B (es) * 2012-04-17 2018-08-14 Fujifilm Corp Compuesto heterociclico que contiene nitrogeno o sal del mismo.
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
US9133134B2 (en) 2012-05-16 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CA2873878A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
KR20220093389A (ko) 2012-06-04 2022-07-05 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 타이로신 키나아제 저해제의 결정 형태
RU2019102203A (ru) 2012-07-11 2019-03-05 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов
JP6575950B2 (ja) 2012-07-24 2019-09-18 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤に対する耐性を伴う変異
BR112015004548A2 (pt) 2012-08-27 2017-08-08 Array Biopharma Inc inibidores de serina/treonina para tratamento de doenças hiperproliferativas
EP2892538A4 (en) * 2012-09-04 2016-04-20 Celgene Avilomics Res Inc METHOD FOR TREATING BRUTON TYROSINE KINASE ILLNESS OR DISORDER
WO2014040555A1 (zh) * 2012-09-12 2014-03-20 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮杂芳环衍生物
EP2903972B1 (en) * 2012-10-04 2019-12-04 University of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
CN104755474A (zh) * 2012-10-11 2015-07-01 药品循环公司 Tec家族激酶抑制剂疗法的伴随诊断
US9227976B2 (en) 2012-10-25 2016-01-05 Usher Iii Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome
CA2889537C (en) * 2012-10-25 2017-12-12 Usher Iii Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome
US8765762B2 (en) 2012-10-25 2014-07-01 Usher III, Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
PE20151495A1 (es) 2012-11-15 2015-10-23 Pharmacyclics Inc Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de quinasas
US20140140991A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
EP2922546A4 (en) * 2012-11-20 2016-06-08 Celgene Avilomics Res Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF A DISEASE OR DISEASE RELATED TO BRUTON TYROSINE KINASE
WO2014089913A1 (zh) * 2012-12-12 2014-06-19 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
EP2935226A4 (en) * 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
KR20150119012A (ko) 2013-02-08 2015-10-23 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Erk 억제제 및 이의 용도
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
WO2014134391A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
AU2014223396A1 (en) * 2013-03-01 2015-08-27 Amgen Inc. Substituted 7-oxo-pyrido [2, 3-d] pyrimidines and methods of use
US9346801B2 (en) 2013-03-01 2016-05-24 Amgen Inc. Substituted 7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidines and methods of use
ES2738493T3 (es) * 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
EP2970190A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Respivert Limited Kinase inhibitors
US20160030426A1 (en) * 2013-03-14 2016-02-04 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EP2968337B1 (en) 2013-03-15 2021-07-21 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
KR102350704B1 (ko) 2013-03-15 2022-01-13 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US10138256B2 (en) 2013-03-15 2018-11-27 Celgene Car Llc MK2 inhibitors and uses thereof
MX2015011445A (es) 2013-03-15 2016-04-20 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina.
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
AU2014253978B2 (en) 2013-04-17 2019-06-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and a 5-Substituted Quinazolinone Compound for treating cancer
EP2986319A1 (en) * 2013-04-17 2016-02-24 Signal Pharmaceuticals, LLC Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer
KR101793807B1 (ko) 2013-04-25 2017-11-03 베이진 엘티디 단백질 키나제 억제제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물
US9119854B2 (en) 2013-05-03 2015-09-01 Celgene Corporation Methods for treating cancer using combination therapy
GB201309085D0 (en) 2013-05-20 2013-07-03 Redx Pharma Ltd Compounds
CN105377835B (zh) * 2013-07-11 2018-08-17 贝达药业股份有限公司 酪氨酸蛋白激酶调节剂及其应用方法
JP6564771B2 (ja) * 2013-07-11 2019-08-21 エイシア バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
TWI610923B (zh) * 2013-07-11 2018-01-11 Betta Pharmaceuticals Co Ltd 酪氨酸蛋白激酶調節劑及其應用方法
JP6800750B2 (ja) 2013-08-02 2020-12-16 ファーマサイクリックス エルエルシー 固形腫瘍の処置方法
DK3030561T3 (en) 2013-08-07 2017-03-27 Cadila Healthcare Ltd N-CYANOMETHYLAMIDES AS INHIBITORS OF JANUS KINASE
WO2015023703A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmacyclics, Inc. Methods for the treatment of her2 amplified cancer
CN105452257B (zh) 2013-08-12 2017-09-05 大鹏药品工业株式会社 新型稠合嘧啶化合物或其盐
ES2792979T3 (es) 2013-08-22 2020-11-12 Jubilant Biosys Ltd Compuestos de pirimidina sustituidos, composiciones y aplicaciones médicas de los mismos
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
EP4130044A1 (en) 2013-09-13 2023-02-08 BeiGene Switzerland GmbH Anti-pd1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
CA2924362C (en) * 2013-09-18 2018-12-18 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound inhibiting activities of btk and/or jak3 kinases
AU2014324595B2 (en) * 2013-09-30 2018-12-20 Beijing Innocare Pharma Tech Co., Ltd Substituted nicotinimide inhibitors of BTK and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
CN105899490B (zh) 2013-10-18 2019-07-23 卫材R&D管理有限公司 嘧啶fgfr4抑制剂
PT3060550T (pt) * 2013-10-21 2019-08-27 Merck Patent Gmbh Compostos de heteroarilo como inibidores de btk e utilizações dos mesmos
EP3060218A4 (en) 2013-10-25 2017-07-19 Pharmacyclics LLC Methods of treating and preventing graft versus host disease
PL3395814T3 (pl) 2013-10-25 2022-08-22 Blueprint Medicines Corporation Inhibitory receptora czynników wzrostu fibroblastów
WO2015066696A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-07 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morphlinopyrimidines and methods of use thereof
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US20150139979A1 (en) * 2013-11-19 2015-05-21 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
WO2015083008A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor
KR20160093675A (ko) * 2013-12-05 2016-08-08 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제의 억제제
CA2932351A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2935392C (en) 2014-01-01 2022-07-26 Medivation Technologies, Inc. Amino pyridine derivatives for the treatment of conditions associated with excessive tgf.beta activity
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
WO2015107494A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JP6523303B2 (ja) 2014-01-17 2019-05-29 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−ピリダジン／トリアジン−３−イル−ピペラジン／ピペリジン／ピロリジン誘導体およびその組成物
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
CN104860941B (zh) * 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
CN104860891B (zh) * 2014-02-25 2017-06-30 上海海雁医药科技有限公司 芳氨基嘧啶类化合物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
US20170173011A1 (en) * 2014-03-07 2017-06-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
CN104892527A (zh) * 2014-03-07 2015-09-09 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的光学异构体
WO2015143400A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics, Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
MX2016012574A (es) 2014-03-28 2017-09-26 Calitor Sciences Llc Compuestos heteroarilo sustituidos y metodos de uso.
WO2015151006A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Lupin Limited Substituted purine compounds as btk inhibitors
WO2015181633A2 (en) 2014-04-11 2015-12-03 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015185998A2 (en) 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
EP3144292B1 (en) * 2014-04-14 2020-08-26 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd 2,3,4,6-tetra-substituted benzene-1,5-diamine derivatives, preparation method therefor and medicinal use thereof
US20150297605A1 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
CN106536503B (zh) * 2014-04-18 2019-09-06 北京澳合药物研究院有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN104130265B (zh) * 2014-04-29 2017-01-25 苏州景泓生物技术有限公司 一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物
WO2015170266A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Lupin Limited Substituted pyrimidine compounds as btk inhibitors
JP6468611B2 (ja) * 2014-05-13 2019-02-13 アリアド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物
MX2016015551A (es) * 2014-05-28 2017-03-23 Astellas Pharma Inc Composicion farmaceutica que comprende compuesto de pirazina-carboxamida como ingrediente activo.
CN104086551B (zh) * 2014-06-06 2016-09-21 人福医药集团股份公司 化合物及其制备方法和用途
GB201410430D0 (en) 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
CN111875585B (zh) * 2014-06-12 2023-06-23 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一类激酶抑制剂
AP2017009690A0 (en) * 2014-06-19 2017-01-31 Ariad Pharma Inc Heteroaryl compounds for kinase inhibition
KR102130600B1 (ko) 2014-07-03 2020-07-08 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
MY187555A (en) * 2014-07-24 2021-09-29 Beta Pharma Inc 2-h-indazole derivatives as cyclin-dependent kinase (cdk) inhibitors and therapeutic uses thereof
AU2015296215A1 (en) 2014-08-01 2017-03-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2016020901A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Acerta Pharma B.V. Methods of treating cancers, immune and autoimmune diseases, and inflammatory diseases based on btk occupancy and btk resynthesis rate
KR20170033358A (ko) 2014-08-07 2017-03-24 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나아제 저해제의 신규한 제제
US20170231995A1 (en) 2014-08-11 2017-08-17 Acerta Pharma B.V. BTK Inhibitors to Treat Solid Tumors Through Modulation of the Tumor Microenvironment
PL3179991T3 (pl) 2014-08-11 2022-02-14 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne inhibitora btk i inhibitora bcl-2
TW201618773A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、及／或ｃｄｋ４／６抑制劑的治療組合物
DK3179992T3 (da) 2014-08-11 2022-07-11 Acerta Pharma Bv Terapeutisk kombination af en btk-inhibitor, en pd-1-inhibitor og/eller en pd-l1-inhibitor
WO2016025651A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a tor inhibitor and related methods
WO2016025640A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
WO2016025650A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a cdk4/6 inhibitor and related methods
WO2016025567A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Oral formulations and uses thereof
WO2016025621A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treatment using an erk inhibitor
CN113121575A (zh) * 2014-08-25 2021-07-16 四川海思科制药有限公司 一种(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其制备方法和药物用途
CN105399685B (zh) * 2014-09-16 2018-05-22 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为选择性jak3和/或jak1激酶抑制剂的芳杂环化合物的制备方法及其应用
HUE054347T2 (hu) 2014-09-17 2021-08-30 Celgene Car Llc MK2 inhibitorok és azok alkalmazásai
CN106661000B (zh) * 2014-10-11 2019-04-09 上海翰森生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备和应用
EP3604294B1 (en) * 2014-10-13 2021-05-05 Yuhan Corporation Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities
US10059689B2 (en) 2014-10-14 2018-08-28 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
PT3209651T (pt) 2014-10-24 2019-12-30 Bristol Myers Squibb Co Derivados de carbazol
CN111170998B (zh) 2014-11-05 2023-04-11 益方生物科技(上海)股份有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN105601573B (zh) * 2014-11-24 2021-07-02 中国科学院上海药物研究所 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
US10012650B2 (en) * 2014-12-11 2018-07-03 Merck Patent Gmbh Assays for BTK inhibitors
ES2877642T3 (es) 2014-12-16 2021-11-17 Signal Pharm Llc Formulaciones de 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida
JP6903577B2 (ja) 2014-12-16 2021-07-14 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 皮膚におけるｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼの阻害の測定方法
CN107406442B (zh) * 2014-12-23 2021-08-17 达纳－法伯癌症研究所公司 作为egfr抑制剂的新的嘧啶和治疗病症的方法
CA2975260A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Signal Pharmaceuticals Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
BR112017016318B1 (pt) 2015-01-30 2023-09-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd Sal de ácido fumárico, inibidor de btk, composição farmacêutica e agente antitumoral compreendendo o dito sal e uso do dito sal
CA2975372C (en) 2015-01-30 2020-01-14 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive and/or therapeutic agent of immune disease
CN104788427B (zh) * 2015-02-05 2017-05-31 上海泓博智源医药股份有限公司 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用
DK3265084T3 (da) 2015-03-03 2024-02-12 Pharmacyclics Llc Farmaceutiske formuleringer af Bruton's tyrosinkinase-hæmmer
US10562888B2 (en) 2015-04-14 2020-02-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystalline FGFR4 inhibitor compound and uses thereof
CN106146468B (zh) * 2015-04-17 2020-12-01 杭州雷索药业有限公司 吡啶酮类蛋白激酶抑制剂
JP2018104290A (ja) * 2015-04-28 2018-07-05 アステラス製薬株式会社 ピラジンカルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物
CN104860890B (zh) * 2015-04-29 2018-03-13 上海泓博智源医药股份有限公司 T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用
EP3195865A1 (de) 2016-01-25 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren
US20180289685A1 (en) 2015-04-30 2018-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
US20210323976A1 (en) * 2015-05-13 2021-10-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
ES2805232T3 (es) 2015-06-19 2021-02-11 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
US10975080B2 (en) 2015-06-19 2021-04-13 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
US10308660B2 (en) 2015-06-19 2019-06-04 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
ES2819374T3 (es) 2015-07-24 2021-04-15 Celgene Corp Métodos de síntesis del hidrocloruro de (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilciclohexanol e intermedios útiles en los mismos
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
EP3344254A1 (en) 2015-08-31 2018-07-11 Pharmacyclics LLC Btk inhibitor combinations for treating multiple myeloma
CN106117185B (zh) 2015-08-31 2017-11-07 广州必贝特医药技术有限公司 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN110483485A (zh) * 2015-09-02 2019-11-22 益方生物科技（上海）有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
US20190022092A1 (en) 2015-09-15 2019-01-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
EA201890730A1 (ru) 2015-09-16 2018-10-31 Локсо Онколоджи, Инк. Производные пиразолопиримидина в качестве ингибиторов btk для лечения злокачественного новообразования
CN106554347B (zh) * 2015-09-25 2020-10-30 浙江博生医药有限公司 Egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
MX2018004332A (es) 2015-10-09 2019-01-10 Acea Therapeutics Inc Sales farmaceuticas, formas fisicas y composiciones de inhibidores de pirrolopirimidina cinasa, y metodos para fabricar las mismas.
CN108779078B (zh) * 2015-10-12 2021-12-31 北京大学深圳研究生院 激酶的抑制剂和探针及其用途
EP3365334A1 (en) 2015-10-21 2018-08-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
WO2017097113A1 (zh) * 2015-12-10 2017-06-15 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
PE20220502A1 (es) 2015-12-16 2022-04-07 Loxo Oncology Inc Compuestos utiles como inhibidores de cinasa
CN106928150B (zh) * 2015-12-31 2020-07-31 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 丙烯酰胺苯胺衍生物及其药学上的应用
CN109328059B (zh) 2016-01-07 2021-08-17 Cs制药技术有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
HUE052893T2 (hu) 2016-01-13 2021-05-28 Acerta Pharma Bv Antifolát és BTK-gátló terápiás kombinációi
AU2017209935B2 (en) 2016-01-22 2021-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv New substituted cyanoindoline derivatives as NIK inhibitors
ES2776658T3 (es) 2016-01-22 2020-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos derivados de cianoindolina con sustituyente heteroaromático de 6 miembros como inhibidores de NIK
CN106995437A (zh) * 2016-01-22 2017-08-01 齐鲁制药有限公司 取代吲哚或吲唑嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN107043368B (zh) * 2016-02-05 2020-07-31 齐鲁制药有限公司 芳胺嘧啶化合物及其盐的结晶
CN107098887B (zh) * 2016-02-22 2019-08-09 复旦大学 嘧啶类化合物
WO2017196854A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Drug combinations for reducing cell viability and/or cell proliferation
AU2017269335B2 (en) * 2016-05-26 2021-07-01 Recurium Ip Holdings, Llc EGFR inhibitor compounds
CN105968056A (zh) * 2016-05-28 2016-09-28 大连医科大学 二芳基嘧啶类化合物，组合物及用途
RU2021106500A (ru) 2016-06-14 2021-04-16 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
ES2837157T3 (es) 2016-06-30 2021-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de cianoindolina como inhibidores de NIK
CA3027416A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaromatic derivatives as nik inhibitors
AU2017293423B2 (en) 2016-07-05 2023-05-25 Beigene, Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
WO2018019252A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel fused pyridine derivatives useful as fak/aurora kinase inhibitors
CN110818690B (zh) 2016-07-26 2021-08-10 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
WO2018033853A2 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Beigene, Ltd. Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
WO2018033135A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Beigene, Ltd. Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers
CN106349331B (zh) * 2016-08-23 2020-05-15 国家纳米科学中心 一种基于双芘的pH响应自组装的多肽纳米材料及其制备方法和应用
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
BR112019004586A2 (pt) 2016-09-09 2019-06-11 Incyte Corp derivados de pirazolopiridina como moduladores de hpk1 e usos dos mesmos para o tratamento de câncer
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
IL292938A (en) 2016-09-19 2022-07-01 Mei Pharma Inc Combined treatment
JP2019534260A (ja) * 2016-10-07 2019-11-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法
CN106565782B (zh) * 2016-10-10 2018-04-06 大连医科大学 磷酰基嘧啶类化合物、组合物及用途
CN106496196B (zh) * 2016-10-20 2019-07-02 南京雷科星生物技术有限公司 一种喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途
MX2019005029A (es) 2016-11-03 2019-10-24 Juno Therapeutics Inc Terapia de combinación de una terapia de células t y un inhibidor de tirosina cinasa de bruton (btk).
CN106588885B (zh) * 2016-11-10 2019-03-19 浙江大学 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用
CN106749042B (zh) * 2016-11-16 2019-01-22 大连医科大学 磺酰胺基嘧啶类化合物，组合物及用途
CN106565614A (zh) * 2016-11-16 2017-04-19 大连医科大学 二苯胺基嘧啶类化合物、组合物及用途
US10316021B2 (en) 2016-11-28 2019-06-11 Pfizer Inc. Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands
US11590167B2 (en) 2016-12-03 2023-02-28 Juno Therapeutic, Inc. Methods and compositions for use of therapeutic T cells in combination with kinase inhibitors
KR102288281B1 (ko) * 2016-12-19 2021-08-10 아비스코 테라퓨틱스 컴퍼니 리미티드 Fgfr4 억제제, 이의 제조 방법 및 약학적 응용
CN106632273A (zh) * 2016-12-29 2017-05-10 大连医科大学 含唑杂环的嘧啶类化合物，组合物及其用途
WO2018134786A1 (en) 2017-01-19 2018-07-26 Acerta Pharma B.V. Compositions and methods for the assessment of drug target occupancy for bruton's tyrosine kinase
WO2018137681A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
CN108498477A (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物及其制备方法
JP2020516682A (ja) 2017-04-07 2020-06-11 エイシア セラピューティクス， インコーポレイテッド ピロロピリミジンキナーゼの薬学的な塩、物理的形態および組成物、ならびにその作製方法
JOP20190233A1 (ar) 2017-04-14 2019-10-02 Biogen Ma Inc نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
AR111469A1 (es) * 2017-04-21 2019-07-17 Yuhan Corp Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma
CN107200713A (zh) * 2017-06-09 2017-09-26 大连医科大学附属第医院 抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
ES2963921T3 (es) * 2017-06-13 2024-04-03 Beijing Avlstone Biotechnology Co Ltd Compuestos de aminopirimidina, su método de preparación y uso de los mismos
BR112019027402A2 (pt) 2017-06-22 2020-07-07 Celgene Corporation tratamento de carcinoma hepatocelular caracterizado por infecção pelo vírus da hepatite b
CA3066518A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
CN111093645A (zh) * 2017-07-05 2020-05-01 Cs制药技术有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床上重要的突变体的选择性抑制剂
SI3658547T1 (sl) 2017-07-28 2023-10-30 Yuhan Corporation Postopek za pripravo n-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1h-pirazol-1-1l)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi -2-morfolinofenil)akrilamida
WO2019022485A1 (en) * 2017-07-28 2019-01-31 Yuhan Corporation IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES
WO2019034009A1 (en) 2017-08-12 2019-02-21 Beigene, Ltd. BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY
WO2019034153A1 (zh) * 2017-08-18 2019-02-21 北京韩美药品有限公司 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用
KR102383561B1 (ko) * 2017-09-07 2022-04-06 한국화학연구원 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
JP2020536863A (ja) 2017-10-06 2020-12-17 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的ペプチダーゼ３０の阻害
CN107721991B (zh) * 2017-11-17 2019-10-18 南方医科大学中西医结合医院 一种6-(嘧啶-4-基)-1h-吲唑衍生物及其制备方法和应用
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
CN107964027A (zh) * 2017-12-07 2018-04-27 大连医科大学 磷酰基嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
CN108047132A (zh) * 2017-12-07 2018-05-18 大连医科大学 二苯胺基吡啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
KR101992621B1 (ko) 2017-12-07 2019-09-27 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
EP3578555B1 (en) * 2018-01-16 2022-09-21 Shenzhen TargetRx, Inc. Diphenylaminopyrimidine compound for inhibiting kinase activity
TWI798334B (zh) 2018-01-31 2023-04-11 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｅｒｂｂ／ｂｔｋ抑制劑
US11100492B2 (en) 2018-02-19 2021-08-24 Peter Garrett General purpose re-loadable card aggregation implementation
SG11202007917VA (en) 2018-02-20 2020-09-29 Incyte Corp N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
WO2019177374A1 (ko) * 2018-03-13 2019-09-19 포로노이바이오 주식회사 2, 4, 5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN108610295B (zh) * 2018-04-04 2023-01-10 大连医科大学附属第一医院 嘧啶类化合物，组合物及其在治疗淋巴瘤白血病中的用途
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
CA3095580A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Pim kinase inhibitors for treatment of myeloproliferative neoplasms and fibrosis associated with cancer
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
MA52360A (fr) 2018-04-26 2021-03-03 Pfizer Dérivés de 2-amino-pyridine ou de 2-amino-pyrimidine utilisés en tant qu'inhibiteurs de kinases dépendantes des cyclines
WO2019208805A1 (ja) 2018-04-27 2019-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
AU2019261986A1 (en) 2018-05-03 2020-11-26 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy and a kinase inhibitor
CN108658874B (zh) * 2018-07-17 2020-04-14 大连医科大学 硫代嘧啶杂环类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
KR102545594B1 (ko) 2018-07-31 2023-06-21 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의 분무-건조된 분산물 및 제제
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
MA53726A (fr) 2018-09-25 2022-05-11 Incyte Corp Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr
EP4218934A1 (en) 2018-10-05 2023-08-02 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting ubiquitin-specific protease 30 (usp30)
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CN111170986A (zh) * 2018-11-13 2020-05-19 北京睿熙生物科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN111233774B (zh) * 2018-11-28 2023-04-14 鲁南制药集团股份有限公司 一种胺基嘧啶类化合物
CN109593064B (zh) * 2018-11-28 2020-08-11 北京博远精准医疗科技有限公司 作为btk抑制剂的氨基二硫代甲酸酯类化合物
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
CN109776495A (zh) * 2019-01-31 2019-05-21 李佳睿 抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
WO2020222188A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Clexio Biosciences Ltd. Methods of treating pruritus
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
EP3966207B1 (en) 2019-05-10 2023-11-01 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
AU2020274011B2 (en) 2019-05-10 2024-02-15 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
AU2020297422B2 (en) 2019-06-17 2024-03-21 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
CN114450274A (zh) 2019-07-11 2022-05-06 伊斯凯普生物公司 作为lrrk2抑制剂的吲唑及氮杂吲唑
CN110407812B (zh) * 2019-07-31 2020-08-25 武汉工程大学 一种吲唑哌啶嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
EP4010338A1 (en) 2019-08-06 2022-06-15 Incyte Corporation Solid forms of an hpk1 inhibitor
EP4013750A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
EP4041731A1 (en) 2019-10-11 2022-08-17 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
KR102168179B1 (ko) * 2019-10-31 2020-10-20 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 헤테로 고리 치환 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
WO2022059996A1 (ko) * 2020-09-15 2022-03-24 서울대학교 기술지주 주식회사 혈액 순환 미세체외소체 매개 암 치료용 조성물
CN116249690A (zh) * 2020-09-22 2023-06-09 百济神州有限公司 作为egfr抑制剂的吲哚啉化合物和衍生物
WO2022071772A1 (ko) * 2020-09-29 2022-04-07 (주)메디톡스 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도
KR20230116795A (ko) * 2020-10-30 2023-08-04 블루프린트 메디신즈 코포레이션 피리미딘 화합물, 조성물, 및 이들의 의약적 응용
WO2022094172A2 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 Newave Pharmaceutical Inc. Inhibitors of btk
CN115087641A (zh) * 2021-01-11 2022-09-20 广州市力鑫药业有限公司 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用
WO2022212893A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 Biogen Ma Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
WO2022216097A1 (ko) * 2021-04-08 2022-10-13 주식회사 스탠다임 신규한 lrrk2 억제제
WO2022253333A1 (zh) * 2021-06-02 2022-12-08 南京明德新药研发有限公司 酰胺类化合物及其应用
WO2023076167A1 (en) * 2021-10-25 2023-05-04 Newave Pharmaceutical Inc. Inhibitor of btk and mutants thereof
CN114181161B (zh) * 2021-12-28 2024-02-27 南通大学 (2-((取代氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯甲酰衍生物及其制备方法与应用
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
WO2024035925A2 (en) * 2022-08-12 2024-02-15 Emory University N-cyclopropyl-1-(4-(4-(fluoro-18f)phenyl)pyrimidin-5-yl)-n-methylpiperidine-4-carboxamide and uses in pet imaging
KR20240029984A (ko) 2022-08-29 2024-03-07 박진희 오르골 장치
CN115448906B (zh) * 2022-09-26 2024-04-02 深圳大学 一种2-苯胺基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用

Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997019065A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-29 Celltech Therapeutics Limited Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors
WO1999031073A1 (fr) * 1997-12-15 1999-06-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide
JP2003525277A (ja) * 2000-03-01 2003-08-26 アストラゼネカ アクチボラグ ピリミジン化合物
JP2003532635A (ja) * 2000-02-17 2003-11-05 アムジエン・インコーポレーテツド キナーゼ阻害薬
WO2006074057A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
JP2006518386A (ja) * 2003-02-20 2006-08-10 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピリミジン化合物
WO2006101977A2 (en) * 2005-03-16 2006-09-28 Targegen, Inc. Pyrimidine compounds and methods of use
WO2006129100A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2006133426A2 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP2007505858A (ja) * 2003-09-18 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン
JP2007505856A (ja) * 2003-09-16 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｚａｐ−７０および／またはｓｙｋ阻害剤としての２，４−ジ（ヘテロ）−アリールアミノピリミジン誘導体
WO2007053452A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007056151A2 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Irm Llc Protein kinase inhbitors
WO2007085833A2 (en) * 2006-01-26 2007-08-02 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2007120339A1 (en) * 2005-12-19 2007-10-25 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
JP2008510691A (ja) * 2004-08-20 2008-04-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｌｋインヒビターとしてのピリミジン化合物
WO2008049123A2 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine derivatives as inhibitors of jak kinases for the treatment of autoimmune diseases
WO2008073687A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008074515A1 (de) * 2006-12-20 2008-06-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige hetaryl-phenylendiamin-pyrimidine als proteinkinaseinhibitoren zur behandlung von krebs
WO2008079719A1 (en) * 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
JP2008535875A (ja) * 2005-04-12 2008-09-04 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング 癌を治療するためのｉｇｆ−ｒ１阻害剤としての（１ｈ−インドール−７−イル）−（ピリミジン−２−イルアミノ）メタノン誘導体および関連化合物
WO2009012421A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
JP2010516788A (ja) * 2007-01-31 2010-05-20 サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド チオピリミジンベースの化合物およびその使用
JP2010520160A (ja) * 2007-03-02 2010-06-10 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト 殺菌剤としてのジアミノピリミジン類

Family Cites Families (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US751444A (en) * 1904-02-09 Process of making pigments
US4650750A (en) 1982-02-01 1987-03-17 Giese Roger W Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds
US5650270A (en) 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US5516931A (en) 1982-02-01 1996-05-14 Northeastern University Release tag compounds producing ketone signal groups
US4709016A (en) 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
JPH0741461A (ja) 1993-05-27 1995-02-10 Eisai Co Ltd スルホン酸エステル誘導体
DK0813525T3 (da) 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
AU5438299A (en) 1998-08-29 2000-03-21 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
AP1683A (en) 1998-11-10 2006-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv HIV replication inhibiting pyrimidines.
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6495558B1 (en) 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
MXPA01007957A (es) 1999-02-04 2002-07-30 Millennium Pharm Inc Receptor helicoidal acoplado a la proteina-g que une compuestos y metodos para el uso del mismo.
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2001000617A2 (en) 1999-06-29 2001-01-04 EGIS Gyógyszergyár Rt. Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the same
CA2394727A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
JP4969010B2 (ja) 2000-05-08 2012-07-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ複製阻害性ピリミジンのプロドラッグ
GB0016877D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7427689B2 (en) 2000-07-28 2008-09-23 Georgetown University ErbB-2 selective small molecule kinase inhibitors
US6881737B2 (en) 2001-04-11 2005-04-19 Amgen Inc. Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
BR0213792A (pt) 2001-11-01 2004-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaril aminas como inibidores de glicogênio sintase cinase 3beta (inibidores de gsk3)
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7459455B2 (en) 2002-02-08 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
JP2005534286A (ja) 2002-03-21 2005-11-17 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼインヒビターの同定
US20040002395A1 (en) 2002-06-27 2004-01-01 Poynor Raymond L. Bridge weight for metal wood golf club
ATE451104T1 (de) 2002-07-29 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen
CA2439440A1 (en) 2002-09-05 2004-03-05 Emory University Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms
AU2002951853A0 (en) 2002-10-04 2002-10-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Crystal structure of erbb2 and uses thereof
WO2004050068A1 (en) 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CL2004000192A1 (es) 2003-02-07 2005-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de compuestos derivados de 2-aminopirimidina para preparar un medicamento para la prevencion de una infeccion por vih relaciones sexuales o un contacto intimo en la pareja.
RU2400477C2 (ru) * 2003-03-14 2010-09-27 Новартис Аг 2,4-ди(фениламино)пиримидины, применимые при лечении неопластических заболеваний, воспалительных нарушений и нарушений иммунной системы
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7504396B2 (en) * 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
WO2005016893A2 (en) 2003-07-30 2005-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
US20050113398A1 (en) 2003-08-07 2005-05-26 Ankush Argade 2,4-pyrimidinediamine compounds and uses as anti-proliferative agents
MXPA06001759A (es) 2003-08-15 2006-05-12 Novartis Ag 2,4-pirimidinadiaminas utiles en el tratamiento de enfermedades neoplasticas, desordenes del sistema inmune e inflamatorios.
EP1694652A1 (en) 2003-12-19 2006-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates
EP1704145B1 (en) 2004-01-12 2012-06-13 YM BioSciences Australia Pty Ltd Selective kinase inhibitors
GT200500008A (es) 2004-01-16 2005-08-16 Intermediarios de quinolina como inhibidores de receptores de tirosina quinasas y la sintesis de los mismos
CA2557794A1 (en) 2004-03-15 2005-10-06 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
CA2566531A1 (en) 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
JP2008504809A (ja) 2004-06-04 2008-02-21 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｅｇｆｒ突然変異
GB0419161D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1796673A2 (en) 2004-09-23 2007-06-20 Reddy US Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
AU2005288865B2 (en) 2004-09-30 2012-07-19 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
RU2007114080A (ru) 2004-10-13 2008-11-27 Вайет (Us) N-бензилсульфонил-замещенные аналоги анилинопиримидина
CA2584515A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Proteolix, Inc. Labeled compounds for proteasome inhibition
WO2006053109A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
ATE540035T1 (de) 2004-11-24 2012-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
US7652041B2 (en) * 2005-01-14 2010-01-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with kinase inhibitory activity
RU2416616C2 (ru) 2005-01-19 2011-04-20 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Пролекарства соединений 2,4-пиримидиндиамина и их применения
ES2586410T3 (es) 2005-02-11 2016-10-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Procedimientos y composiciones de detección de un mutante de EGFR resistente a fármacos
US20060270694A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. JAK kinase inhibitors and their uses
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CA2619365A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
ATE517874T1 (de) 2005-10-21 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinone als modulatoren von caseinkinase ii (ck2)
US7713987B2 (en) 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
JP2009525337A (ja) 2006-01-30 2009-07-09 エクセリクシス， インク． Ｊａｋ−２調節因子としての４−アリール−２−アミノ−ピリミジン類又は４−アリール−２−アミノアルキル−ピリミジン類と使用方法
WO2007120980A2 (en) 2006-02-17 2007-10-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for treating or preventing autoimmune diseases
CA2642229C (en) 2006-02-24 2015-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CA2645958C (en) 2006-03-30 2014-11-04 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
CN101410394B (zh) 2006-03-30 2012-02-08 泰博特克药品有限公司 抑制人免疫缺陷病毒的5-(羟基亚甲基和氨基亚甲基)取代的嘧啶
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
EP2027087A2 (en) 2006-05-18 2009-02-25 MannKind Corporation Intracellular kinase inhibitors
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
WO2008005538A2 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
US20100010025A1 (en) * 2006-07-21 2010-01-14 Norvartis Ag Pyrimidine Derivatives
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
SI2530083T1 (sl) 2006-09-22 2016-09-30 Pharmacyclics Llc Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
ES2403546T3 (es) 2006-11-03 2013-05-20 Pharmacyclics, Inc. Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización
CA2673137C (en) 2006-11-21 2015-02-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrug salts of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ES2618057T3 (es) 2006-12-29 2017-06-20 Janssen Sciences Ireland Uc Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH
CN101573343B (zh) 2006-12-29 2016-02-24 爱尔兰詹森科学公司 抑制人免疫缺陷病毒的6-取代的嘧啶
AR065015A1 (es) 2007-01-26 2009-05-13 Smithkline Beecham Corp Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer
JP4221470B2 (ja) 2007-02-01 2009-02-12 トヨタ自動車株式会社 電動車両制御装置及び電動車両制御方法
JP2010522186A (ja) 2007-03-20 2010-07-01 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
EA200901133A1 (ru) 2007-03-20 2010-04-30 Смитклайн Бичем Корпорейшн Производные дианилинопиримидина как ингибиторы киназы wee1, фармацевтическая композиция и применение
WO2008118822A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US7834024B2 (en) 2007-03-26 2010-11-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US20120065201A1 (en) 2007-03-28 2012-03-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CA2689989A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
WO2009032694A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2009029682A1 (en) 2007-08-28 2009-03-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with syk kinase inhibitor
AU2008296545B2 (en) 2007-08-28 2011-09-29 Irm Llc 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
TWI552752B (zh) 2007-10-19 2016-10-11 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2710118A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Cellzome Limited Sulfamides as zap-70 inhibitors
WO2009105675A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Use of 2,4-pyrimidinediamines for the treatment of atherosclerosis
EP2276747A1 (en) 2008-03-11 2011-01-26 Cellzome Limited Sulfonamides as zap-70 inhibitors
US8205348B2 (en) 2008-03-19 2012-06-26 Zashiki-Warashi Manufacturing Inc. Tile spacer and holder therefor
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
WO2009127642A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
KR20100132550A (ko) 2008-04-16 2010-12-17 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
US8138339B2 (en) * 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
LT2321283T (lt) 2008-04-16 2016-12-12 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-diamino-pirimidin-5-il-karboksamidai kaip syk arba jak kinazės inhibitoriai
EP2274288A2 (en) 2008-04-24 2011-01-19 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
EA029131B1 (ru) 2008-05-21 2018-02-28 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2011526299A (ja) 2008-06-27 2011-10-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
AU2009270856B2 (en) 2008-07-16 2013-07-25 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
WO2010025833A1 (de) 2008-09-03 2010-03-11 Bayer Cropscience Ag Alkoxy- und alkylthio-substituierte anilinopyrimidine
US20110245156A1 (en) 2008-12-09 2011-10-06 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
SG172927A1 (en) 2009-01-15 2011-08-29 Hoffmann La Roche Antibodies against human epo receptor
WO2010112210A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Cellzome Ag Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins
US9908884B2 (en) 2009-05-05 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EGFR inhibitors and methods of treating disorders
CA2760061C (en) 2009-05-08 2017-02-28 Astellas Pharma Inc. Diamino heterocyclic carboxamide compound
EP2443095A1 (en) 2009-06-18 2012-04-25 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
US7741330B1 (en) 2009-10-12 2010-06-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
EP2575818A4 (en) 2010-06-03 2013-11-06 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
EP2603081B1 (en) 2010-08-10 2016-10-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
RU2644151C2 (ru) 2010-11-01 2018-02-08 Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. Гетероциклические соединения и их применение
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
CN102558149A (zh) 2010-12-29 2012-07-11 中国医学科学院药物研究所 嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2012151561A1 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
ES2770550T3 (es) 2011-05-17 2020-07-02 Univ California Inhibidores de quinasa
EP2771010A4 (en) 2011-10-19 2015-04-01 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)
CN103159742B (zh) 2011-12-16 2015-08-12 北京韩美药品有限公司 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
MX2015005633A (es) 2012-11-02 2016-02-03 Pharmacyclics Inc Terapia adyuvante con inhibidores de quinasa de la familia tec.
JP6800750B2 (ja) 2013-08-02 2020-12-16 ファーマサイクリックス エルエルシー 固形腫瘍の処置方法
KR102257121B1 (ko) * 2013-08-20 2021-05-27 삼성전자주식회사 무선 환경에서의 이중 역할 처리를 위한 방법 및 시스템

Patent Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997019065A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-29 Celltech Therapeutics Limited Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors
WO1999031073A1 (fr) * 1997-12-15 1999-06-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide
JP2003532635A (ja) * 2000-02-17 2003-11-05 アムジエン・インコーポレーテツド キナーゼ阻害薬
JP2003525277A (ja) * 2000-03-01 2003-08-26 アストラゼネカ アクチボラグ ピリミジン化合物
JP2006518386A (ja) * 2003-02-20 2006-08-10 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピリミジン化合物
JP2007505856A (ja) * 2003-09-16 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｚａｐ−７０および／またはｓｙｋ阻害剤としての２，４−ジ（ヘテロ）−アリールアミノピリミジン誘導体
JP2007505858A (ja) * 2003-09-18 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン
JP2008510691A (ja) * 2004-08-20 2008-04-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｌｋインヒビターとしてのピリミジン化合物
WO2006074057A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
WO2006101977A2 (en) * 2005-03-16 2006-09-28 Targegen, Inc. Pyrimidine compounds and methods of use
JP2008535875A (ja) * 2005-04-12 2008-09-04 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング 癌を治療するためのｉｇｆ−ｒ１阻害剤としての（１ｈ−インドール−７−イル）−（ピリミジン−２−イルアミノ）メタノン誘導体および関連化合物
WO2006129100A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2006133426A2 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2007053452A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007056151A2 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Irm Llc Protein kinase inhbitors
WO2007120339A1 (en) * 2005-12-19 2007-10-25 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
WO2007085833A2 (en) * 2006-01-26 2007-08-02 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2008049123A2 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine derivatives as inhibitors of jak kinases for the treatment of autoimmune diseases
WO2008073687A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008079719A1 (en) * 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
WO2008074515A1 (de) * 2006-12-20 2008-06-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige hetaryl-phenylendiamin-pyrimidine als proteinkinaseinhibitoren zur behandlung von krebs
JP2010516788A (ja) * 2007-01-31 2010-05-20 サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド チオピリミジンベースの化合物およびその使用
JP2010520160A (ja) * 2007-03-02 2010-06-10 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト 殺菌剤としてのジアミノピリミジン類
WO2009012421A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors

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