CN106496196B - 一种喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途 - Google Patents

一种喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种EGFR蛋白酪氨酸激酶的临床突变体的选择性抑制剂，其具有如式(I)的结构，是一类含有喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶的双芳香环模板的化合物，同时公开了该类化合物的制备方法和其作为EGFR蛋白酪氨酸激酶的临床突变体的选择性抑制剂的应用，尤其是对于T790M变异的表皮生长因子受体EGFR的抑制作用，和在治疗与表皮生长因子受体EGFR过度表达相关疾病如肾癌、肺癌、***癌、胰腺癌、乳腺癌、胶质细胞瘤的应用。

Description

一种喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子 抑制剂及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
表皮生长因子受体EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是ErbB受体家族的一种，是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通，分子量170KDa。EGFR位于细胞膜表面，与配体结合激活EGF和TGF(transforming growth factor)。激活后，EGFR由单体转化为二聚体后激活它位于细胞内的激酶通路，引导下游的磷酸化，包括MPAK，Akt和JNK通路，诱导细胞增殖。研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达，EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。EGFR的过表达在恶性肿瘤的发展中起重要作用，肾癌、肺癌、***癌、胰腺癌、乳腺癌、胶质细胞瘤等组织中都有EGFR的过度表达。
蛋白质酪氨酸激酶是一类将ATP的磷酸基团转移到蛋白质底物的酪氨酸残基的酶。许多生长因子受体蛋白包括表皮生长因子受体通过磷酸化而起作用，表皮生长因子受体EGFR酪氨酸激酶使表皮生长因子受体磷酸化。临床上，EGFR酪氨酸激酶抑制剂已被用于癌症的治疗，如吉非替尼、厄洛替尼被用于治疗非小细胞肺癌取得了一定的疗效。
然而许多肿瘤中存在有变异型的EGFR酪氨酸激酶，或则药物治疗后EGFR酪氨酸激酶发生突变，从而使药物失效、即临床上表现出耐药性或则抗药性。2004年即有在吉非替尼对非小细胞肺癌治疗中出现了EGFR酪氨酸激酶突变的报道(Science,2004,Vol.304,1497-1500；New England Journal of Medicine 2004,350,2129-2139)。其中一种变异发生在EGFR酪氨酸激酶的守门残基790位点，由原来在该位点的L-苏氨酸(T)为L-甲硫胺酸(M)替代，被称为T790M变异，变异后EGF酪氨酸激酶R不再与吉非替尼、厄洛替尼结合，从而使药物失去效果，病人出现耐药性。
综上所述，开发去除或降低耐药性产生的抗癌药物非常必要。
发明内容
本发明针对T790M变异的EGFR酪氨酸激酶，设计了一系列的抑制剂分子，发现了对T790M变异EGFR具有高抑制活性的化合物，并且该化合物对癌细胞具有明显的抑制作用，该类化合物含有喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶的双芳香环模板，和α，β-不饱和羧酸酰胺官能团。该抑制剂可以对T790M/L858R变体EGFR实现高活性抑制，并可以抑制或杀灭EGFRT790M变异的肿瘤细胞，而对野生型EGFR抑制活性较低，具有较好的选择性，这一特性可以降低在肿瘤治疗中的毒副作用。
本发明提供的一种具有通式(Ⅰ)结构的喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其药学上可接受的盐，该类化合物含有α，β-不饱和羧酸酰胺结构，其可作为一种不可逆EGFR抑制剂，
其中，X代表CH或者N；Y代表CH或者N；
R1为
Z选择自H、F、Cl、Br中的任意一种
R2为甲基、乙基、异丙基中的任意一种；
R3为
中的任意一种；
R4为或者其中R6为H、C1-C6烷基、N,N-二甲基胺甲基、吡咯烷基-1-甲基、哌啶基-1-甲基和吗啉基-1-甲基中的任意一种；
优选地，所述化合物包括具有如表1结构的化合物：
表1结构通式(I)的化合物包括编号201-210中的一种
本发明还提供了上述EGFR蛋白酪氨酸激酶选择性抑制剂的制备方法，如Scheme 1所示，该方法包括以下步骤：起始原料经环化反应后再与三氯氧磷反应得到中间体A，中间体A依次经过亲电加成、亲核取代、加氢还原、酰化，最后得到相应的通式(I)所示的化合物(Scheme 1所示)。
Scheme 1 通式I化合物的合成与制备
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂或其药学上可接受的盐，以及其药学上可接受的载体。
所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂或注射剂的形式。
所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种，包括但不限于任何和全部的溶剂、分散介质、包衣、吸收延迟剂等，这样的介质和药剂用于药学活性物质在本领域是众所周知的。
本发明还提供了所述喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂或其药学上可接受的盐作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的用途；
优选地，所述蛋白酪氨酸激酶抑制剂为表皮生长因子受体抑制剂；
更优选地，所述表皮生长因子受体抑制剂为对T790M变异的表皮生长因子受体的抑制剂。
本发明还提供了所述喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于治疗表皮生长因子受体过度表达相关疾病的药物中的用途；
优选地，所述表皮生长因子受体过度表达相关疾病选自如肾癌、肺癌、***癌、胰腺癌、乳腺癌和胶质细胞瘤中的一种或多种。
本发明提供的EGFR蛋白酪氨酸激酶的临床突变体的选择性抑制剂或其药学上可接受的盐，以及其药物组合物，可以有效地抑制T790M/L858R变异的表皮生长因子受体，解决在EGFR靶向药物如吉非替尼、厄洛替尼片对肿瘤治疗中的耐药性，在体外酶学试验中，具有通式(I)的化合物对激酶的抑制活性达到了IC50＝10nM(参见表2)；对野生型EGFR具有很好的选择性，在理论上能很好地降低药物的毒副作用。在体外细胞实验中，具有通式(I)的化合物对癌细胞株NCI-H1975、A549都表现出较强的杀灭活性，有望成为一个更有效的治疗表皮生长因子受体过度表达相关疾病如肾癌、肺癌、***癌、胰腺癌、乳腺癌、胶质细胞瘤等的药物，从而有望解决EGFR靶向治疗药物中的抗药性问题。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明。
制备具有通式(I)的化合物的方法包括：起始原料经环化反应后再与三氯氧磷反应得到中间体A，中间体A依次经过亲电加成、亲核取代、加氢还原、酰化，最后得到相应的通式(I)所示的化合物。值得说明的是，通式(I)化合物包括但不限于下述列举的化合物。
实施例1：2-{4’-氟-5’-【N,N-二甲胺甲基-(E)-丙烯酰胺基】-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(化合物201)的制备
2,4-二氯喹唑啉的制备:
将2,4-二羟基喹唑啉(3.0g，18.5mmol)溶于三氯氧磷(22ml)中，升温至108℃回流反应约3小时，反应液逐渐变为棕黄色澄清状液体。LCMS检测反应完全。将反应液缓慢滴加入碎冰中搅拌析出大量类白色固体，滤液减压浓缩干燥，得类白色固体，3.1g，纯度：98％，收率：83％。LC-MS(ESI):m/z 200(M+H)+。
2-氯-4-(1-甲基-1H-3-吲哚)喹唑啉的制备:
将2,4-二氯喹唑啉(1.0g，5.02mmol)溶于乙二醇二甲醚(18ml)中，于冰浴下搅拌，分批加入三氯化铝，之后于室温下搅拌反应半小时。滴加N-甲基吲哚(650mg，5.02mmol)，之后加热至85℃搅拌反应3.5小时。LCMS检测反应完全。停止反应，降至室温，将反应液缓缓导入冰水中，迅速搅拌，析出大量固体，抽滤，用冷水洗涤滤饼三遍，所得滤饼烘干，得黄色固体，950mg，纯度：90％，收率：65％。LC-MS(ESI):m/z294(M+H)+。
2-{4’-氟-5’-硝基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉的制备:
将2-氯-4-(1-甲基-1H-3-吲哚)喹唑啉(900mg，3.06mmol)溶于正丁醇(20ml)中，于室温下搅拌，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(570mg，3.063mmol)和对甲苯磺酸(630mg，3.67mmol)，之后加热至105℃，搅拌反应三小时。LCMS检测反应完全。停止反应，冷却至室温，将反应液抽滤，少量冷乙醇洗涤，滤饼干燥，得淡黄色固体600mg，纯度：80％，收率：45％。LC-MS(ESI):m/z 445(M+H)+。
2-{4’-氟-5’-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉的制备：
将2-{4’-氟-5’-硝基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(330mg，0.78mmol)溶于甲醇(5ml)和四氢呋喃(2ml)中，加入10％Pd/C(50mg)，用氢气置换三遍，之后于40Psi氢气压下，搅拌反应约2小时。LCMS检测反应完全。滤除钯炭，少量甲醇洗涤滤饼，滤液减压浓缩干燥，得灰色固体，280mg，纯度：95％，收率：96％。LC-MS(ESI):m/z415(M+H)+；
2-{4’-氟-5’-【N,N-二甲胺甲基-(E)-丙烯酰胺基】-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(化合物201)的制备：
将2-{4’-氟-5’-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(245mg，0.63mmol)和(E)-4-二甲胺基-2-丁烯酸(105mg，0.633mmol)溶于四氢呋喃(5.0ml)和N,N-二甲基甲酰胺(0.8ml)中，加入N,N-二异丙基乙基胺(368mg，2.85mmol)，冰浴下搅拌分批加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(290mg，0.76mmol)，室温下搅拌反应3小时。LCMS检测反应完全。将反应液滴加至搅拌着的水中，析出大量固体，抽滤得初产品240mg，经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝40:1～8:1)，得棕色固体，50mg，纯度：99％，收率：18％。LC-MS(ESI):m/z 526(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.30(s,6H),3.14-3.15(m,2H),3.88(s,3H),3.95(s,3H),6.16-6.20(d,1H,J＝15.2Hz),6.68-6.71(d,1H,J＝12Hz),7.02(s,1H),7.17(m,1H),7.27(m,2H),7.35(m,2H),7.56-7.58(d,1H,J＝8.4Hz),7.66(m,1H),7.78(m,1H),8.08(s,1H),8.14-8.16(d,1H,J＝7.6Hz),8.27(s,1H),8.29-8.31(d,1H,J＝8.4Hz),9.29(s,1H),9.98(s,1H)。
实施例2：2-{4’-二甲胺基-5’-【N,N-二甲胺甲基-(E)-丙烯酰胺基】-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(化合物202)的制备
2-{4’-二甲胺基-5’-硝基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉的制备：
将2-{4’-氟-5’-硝基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(445mg，1.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入二甲胺(50mg，1.113mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(500mg，4.048mmol)，于86℃搅拌反应3小时。LCMS检测反应完全。冷至室温，将反应液滴加至搅拌着的水中，析出大量固体，抽滤，少量水洗涤滤饼，滤饼溶于二氯甲烷后滴加入搅拌着得石油醚中打浆处理，所得固体抽滤干燥。得橘红色固体455mg，纯度：93％，收率：88％。LC-MS(ESI):m/z 469(M+H)+。
2-{4’-二甲胺基-5’-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉的制备：
将2-{4’-二甲胺基-5’-硝基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(410mg，0.7mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入10％Pd/C(50mg)，用氢气置换三遍，之后于40Psi氢气压下搅拌反应约2小时。LCMS检测反应完全。滤除钯炭，滤液减压浓缩干燥，得灰色固体，270mg，纯度：95％，收率：96％。LC-MS(ESI):m/z 439(M+H)+。
2-{4’-二甲胺基-5’-【N,N-二甲胺甲基-(E)-丙烯酰胺基】-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(化合物202)的制备
将2-{4’-二甲胺基-5’-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(290mg，0.7mmol)和(E)-4-二甲胺基-2-丁烯酸(120mg，0.72mmol)溶于四氢呋喃(6ml)和N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中，加入N,N-二异丙基乙基胺(420mg，3.24mmol)，冰浴下搅拌分批加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(330mg，0.865mmol)，室温下搅拌反应3小时。LCMS检测反应完全。将反应液滴加至搅拌着的水中，析出大量固体，抽滤得粗产物，经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝40:1～8:1)，得棕色固体，110mg，纯度：97％，收率：32％。LC-MS(ESI):m/z 550(M+H)+。
实施例3：2-{4-(1-甲基-N,N-二甲基胺基乙基)胺基-5’-(3’-N,N-二甲基胺基甲基-丙烯酰)-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(化合物203)的制备
2-{4-(1-甲基-N,N-二甲基胺基乙基)胺基-5’-硝基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉的制备
将2-{4’-氟-5’-硝基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(400mg，0.9mmol)溶于二甲亚砜(7ml)中，于室温下搅拌，加入N,N,N-三甲基乙二胺(105mg，1.0mmol)和N,N,-二异丙基乙基胺(0.4ml)，之后加热至86℃，搅拌反应三小时。LCMS检测反应完全。停止反应，冷却至室温，将反应液缓缓加入搅拌着的冰水中，析出大量固体，抽滤，滤饼干燥，所得粗品用二氯甲烷和石油醚打浆处理，得橘红色固体350mg，纯度：91％，收率：70％。LC-MS(ESI):m/z 526(M+H)+。
2-{4-(1-甲基-N,N-二甲基胺基乙基)胺基-5’-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉的制备
将2-{4-(1-甲基-N,N-二甲基胺基乙基)胺基-5’-硝基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(350mg，0.667mmol)溶于乙醇(7ml)和四氢呋喃(2ml)中，加入10％Pd/C(50mg)，用氢气置换三遍，之后于40Psi氢气压下搅拌反应约2小时。LCMS检测反应完全。滤除钯炭，滤液减压浓缩干燥，得灰色固体，280mg，纯度：91％，收率：96％。LC-MS(ESI):m/z 496(M+H)+；
2-{4-(1-甲基-N,N-二甲基胺基乙基)胺基-5’-(3’-N,N-二甲基胺基甲基-丙烯酰)-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(化合物203)的制备
将2-{4-(1-甲基-N,N-二甲基胺基乙基)胺基-5’-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(50mg，0.101mmol)和3-N,N-二甲基胺基甲基-丙烯酸盐酸盐(49mg，0.387mmol)溶于四氢呋喃(3ml)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中，加入N,N-二异丙基乙基胺(59mg，0.455mmol)，于冰浴下搅拌分批加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(50mg，0.121mmol)至反应液中，于室温下搅拌反应3小时。LCMS检测反应完全。反应液滴加至搅拌着的水中，析出大量固体，抽滤，少量水洗涤滤饼，干燥，得灰色固体，20mg，纯度：97％，收率：50％。LC-MS(ESI):m/z 607(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 1.23(m,2H),2.22(s,6H),2.30(s,6H),2.70(s,3H),2.93(m,2H),3.11(m,2H),3.87(s,3H),3.95(s,3H),6.24-6.28(d,1H,J＝15.2Hz),6.73-6.77(d,1H,J＝15.2Hz),7.02(s,1H),7.17(m,1H),7.27(m,2H),7.35(m,2H),7.56-7.58(d,1H,J＝8.4Hz),7.66(m,1H),7.78(m,1H),8.08(s,1H),8.14-8.16(d,1H,J＝7.6Hz),8.27(s,1H),8.29-8.31(d,1H,J＝8.4Hz),9.29(s,1H),9.98(s,1H).
实施例4：2-{4-(1-甲基-N,N-二甲基胺基乙基)胺基-5’-(3’-丙烯酰)-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(化合物204)的制备:
将2-{4-(1-甲基-N,N-二甲基胺基乙基)胺基-5’-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(160mg，0.323mmol)溶于四氢呋喃(4ml)和水(0.5ml)中，于冰浴下搅拌，滴加3-氯丙酰氯(49mg，0.387mmol)，滴毕继续搅拌反应半小时。LCMS检测原料反应完全。之后加入氢氧化钠(64mg，1.615mmol)，加热至80℃，搅拌反应十六小时。LCMS检测反应完全。停止反应，冷却至室温，减压浓缩至剩余约60ml液体，加入甲醇(8ml)，于室温下搅拌，接着加入水(300ml)，析出大量固体，抽滤，用水洗涤滤饼三遍，所得粗品经prep-HPLC纯化，得淡黄色固体，34mg，纯度：97％，收率：20％。LC-MS(ESI):m/z 550(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 2.20(s,6H),2.30(m,2H),2.72(s,3H),2.88(m,2H),3.86(s,3H),3.95(s,3H),5.74-5.77(t,1H),6.28-6.29(d,1H,J＝2Hz),6.38-6.41(d,1H,J＝10.4Hz),7.04(s,1H),7.20(m,1H),7.28(m,1H),7.35(m,1H),7.56-7.58(d,1H,J＝8.4Hz),7.64-7.66(d,1H,J＝8.4Hz),7.79(m,1H),8.09(s,1H),8.14-8.16(d,2H,J＝8Hz),8.28-8.31(m,2H),9.35(s,1H),10.10(s,1H).
实施例5：2-{4-(1-甲基-N,N-二甲基胺基乙基)胺基-5’-(3’-丁烯酰)-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(化合物205)的制备
将2-{4-(1-甲基-N,N-二甲基胺基乙基)胺基-5’-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(50mg，0.101mmol)和(E)-2-丁烯酸(35mg，0.404mmol)溶于四氢呋喃(3ml)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中，加入N,N-二异丙基乙基胺(59mg，0.455mmol)，于冰浴下搅拌分批加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(50mg，0.121mmol)至反应液中，于室温下搅拌反应3小时。LCMS检测反应完全。反应液滴加至搅拌着的水中，析出大量固体，抽滤，少量水洗涤滤饼，干燥，得灰色固体，20mg，纯度：97％，收率：50％。LC-MS(ESI):m/z 564(M+H)+。
实施例6：2-{4-(1-甲基-N,N-二甲基胺基乙基)胺基-5’-(3’-丁炔酰)胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(化合物206)的制备
将2-{4-(1-甲基-N,N-二甲基胺基乙基)胺基-5’-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(50mg，0.101mmol)溶于四氢呋喃(5ml)和N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中，加入2-丁炔酸(153mg，1.17mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(153mg，1.17mmol)，于冰浴下搅拌，分批加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(155mg，0.404mmol)，于室温下搅拌反应3小时。LCMS检测反应完全。将反应液滴加至搅拌着的水中，析出大量灰色固体，抽滤，滤饼干燥，得灰色固体，70mg，纯度：96％，收率：41％。LC-MS(ESI):m/z 562(M+H)+。
实施例7：2-{4-N,N-二甲基胺基乙氧基-2-甲氧基-5’-(3’-丙烯酰)-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(化合物207)的制备:
2-{4-N,N-二甲基胺基乙氧基-2-甲氧基-5-硝基}苯胺基-4-(1-甲基-3-吲哚基)嘧啶的制备
将中间体A(1.4g，3.55mmol)溶于二甲亚砜(5ml)中，加入N,N-二甲基胺基乙醇(20mL)和碳酸铯(1.8g，5.52mmol)，于60℃搅拌反应5小时。LCMS检测反应完全。冷至室温，将反应液滴加至搅拌着的水中，析出大量固体，抽滤，少量水洗涤滤饼，滤饼干燥得棕色固体1.1g，纯度：96％，收率：67％。LC-MS(ESI):m/z 463(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO)δppm2.25(s,6H),2.59–2.63(m,2H),3.74(s,3H),3.87(s,3H),4.01-4.08(m,2H),6.705(s,1H),7.107-7.151(m,2H),7.240(s,1H),7.404-7.514(m,2H),7.756(s,1H),8.231-8.268(m,2H),8.401-8.421(d,1H,J＝8.4Hz)。
2-{4-N,N-二甲基胺基乙氧基-2-甲氧基-5’-硝基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉的制备
将2-{4’-氟-5’-硝基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(400mg，0.9mmol)溶于二甲亚砜(7ml)中，于室温下搅拌，加入N,N-二甲基胺基乙醇(20mL)和碳酸铯(1.8g，5.52mmol)，于60℃搅拌反应5小时。LCMS检测反应完全。冷至室温，将反应液滴加至搅拌着的水中，析出大量固体，抽滤，少量水洗涤滤饼，滤饼干燥得棕色固体1.1g，纯度：96％，收率：67％。LC-MS(ESI):m/z 527(M+H)+。
2-{4-N,N-二甲基胺基乙氧基-2-甲氧基-5’-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉的制备
将2-{4-N,N-二甲基胺基乙氧基-2-甲氧基-5’-硝基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(1.1g，2,38mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入10％Pd/C(50mg)，用氢气置换三遍，之后于40Psi氢气压下搅拌反应约2小时。LCMS检测反应完全。滤除钯炭，滤液减压浓缩干燥，得灰色固体，920mg，纯度：96％，收率：90％。LC-MS(ESI):m/z 483(M+H)+。
2-{4-N,N-二甲基胺基乙氧基-2-甲氧基-5’-(3’-丙烯酰)-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(化合物207)的制备:
将2-{4-N,N-二甲基胺基乙氧基-2-甲氧基-5’-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(160mg，0.323mmol)溶于四氢呋喃(4ml)和水(0.5ml)中，于冰浴下搅拌，滴加3-氯丙酰氯(49mg，0.387mmol)，滴毕继续搅拌反应半小时。LCMS检测原料反应完全。之后加入氢氧化钠(64mg，1.615mmol)，加热至80℃，搅拌反应十六小时。LCMS检测反应完全。停止反应，冷却至室温，减压浓缩至剩余约60ml液体，加入甲醇(8ml)，于室温下搅拌，接着加入水(300ml)，析出大量固体，抽滤，用水洗涤滤饼三遍，所得粗品经prep-HPLC纯化，得淡黄色固体，36mg，纯度：97％，收率：25％。LC-MS(ESI):m/z 536(M+H)+；
实施例8：2-{4-N,N-二甲基胺基乙氧基-2-甲氧基-5’-(3’-N,N-二甲基胺基甲基-丙烯酰)-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(化合物208)的制备
将2-{4-N,N-二甲基胺基乙氧基-2-甲氧基-5’-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(200mg，0.462mmol)和(E)-4-二甲基胺基-2-丁烯酰酸盐酸盐(中间体D)(92mg，0.554mmol)溶于四氢呋喃(6ml)和N,N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中，于反应液中加入N,N-二异丙基乙基胺(209mg，1.617mmol)，于冰浴下搅拌分批加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(211mg，0.554mmol)至反应液中，于室温下搅拌反应3小时。LCMS检测反应完全。反应液滴加至搅拌着的水中，析出大量固体，抽滤粗品，含量90％，过反相柱纯化得棕色固体，7mg，纯度：95％，收率：3％。LC-MS(ESI):m/z 594(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 2.191(s,6H),2.292(s,6H),2.595(m,2H),3.071-3.085(m,2H),3.861(s,3H),3.908(s,3H),4.18(m,2),6.282-6.321(d,1H,J＝15.6Hz),7.12(s,1H),7.27(m,1H),7.35(m,4H),,7.55-7.57(d,1H,J＝8.4Hz),7.65(m,1H),7.79(m,1H),8.12(s,1H),8.16-8.18(d,1H,J＝7.6Hz),8.27(s,1H),8.29-8.31(d,1H,J＝8.6Hz),9.39(s,1H),9.88(s,1H)。
实施例9：2-{4-(1-甲基-N,N-二甲基胺基乙基)胺基-5’-(3’-丙烯酰)-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”H-3”-吲哚)喹唑啉(化合物209)的制备:
2-氯-4-(1H-3-吲哚)喹唑啉的制备:
将2,4-二氯喹唑啉(2.0g，10mmol)溶于乙二醇二甲醚(40ml)中，于冰浴下搅拌，分批加入三氯化铝，之后于室温下搅拌反应半小时。滴加吲哚(1.25g，10mmol)，之后加热至85℃搅拌反应4小时。LCMS检测反应完全。停止反应，降至室温，将反应液缓缓导入冰水中，迅速搅拌，析出大量固体，抽滤，用冷水洗涤滤饼三遍，所得滤饼烘干，得黄色固体，1.95g，纯度：88％，收率：60％。LC-MS(ESI):m/z 280(M+H)+。
2-{4’-氟-5’-硝基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”H-3”-吲哚)喹唑啉的制备:
将2-氯-4-(1H-3-吲哚)喹唑啉(851mg，3.0mmol)溶于正丁醇(20ml)中，于室温下搅拌，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(570mg，3.063mmol)和对甲苯磺酸(630mg，3.67mmol)，之后加热至105℃，搅拌反应三小时。LCMS检测反应完全。停止反应，冷却至室温，将反应液抽滤，少量冷乙醇洗涤，滤饼干燥，得淡黄色固体859mg，纯度：80％，收率：67％。LC-MS(ESI):m/z 430(M+H)+。
2-{4-(1-甲基-N,N-二甲基胺基乙基)胺基-5’-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”H-3”-吲哚)喹唑啉的制备
将2-{4-(1-甲基-N,N-二甲基胺基乙基)胺基-5’-硝基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”H-3”-吲哚)喹唑啉(301mg，0.7mmol)溶于乙醇(8ml)和四氢呋喃(2ml)中，加入10％Pd/C(50mg)，用氢气置换三遍，之后于40Psi氢气压下搅拌反应约2小时。LCMS检测反应完全。滤除钯炭，滤液减压浓缩干燥，得灰色固体，280mg，纯度：91％，收率：90％。LC-MS(ESI):m/z482(M+H)+。
2-{4-(1-甲基-N,N-二甲基胺基乙基)胺基-5’-(3’-丙烯酰)-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)喹唑啉(化合物209)的制备:
将2-{4-(1-甲基-N,N-二甲基胺基乙基)胺基-5’-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”H-3”-吲哚)喹唑啉(155mg，0.32mmol)溶于四氢呋喃(4ml)和水(0.5ml)中，于冰浴下搅拌，滴加3-氯丙酰氯(49mg，0.387mmol)，滴毕继续搅拌反应半小时。LCMS检测原料反应完全。之后加入氢氧化钠(64mg，1.615mmol)，加热至80℃，搅拌反应十六小时。LCMS检测反应完全。停止反应，冷却至室温，减压浓缩至剩余约60ml液体，加入甲醇(8ml)，于室温下搅拌，接着加入水(300ml)，析出大量固体，抽滤，用水洗涤滤饼三遍，所得粗品经prep-HPLC纯化，得淡黄色固体，34mg，纯度：97％，收率：20％。LC-MS(ESI):m/z 536(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 2.20(s,6H),2.30(m,2H),2.72(s,3H),2.88(m,2H),3.86(s,3H),5.74-5.77(t,1H),6.28-6.29(d,1H,J＝2Hz),6.38-6.41(d,1H,J＝10.4Hz),7.01(s,1H),7.15(m,1H),7.20(m,1H),7.30(m,1H),7.51-7.55(d,1H,J＝8.4Hz),7.60-7.63(d,1H,J＝8.4Hz),768(m,1H),7.95(s,1H),8.05-8.07(d,2H,J＝8Hz),8.18-8.21(m,2H),9.15(s,1H),9.95(s,1H).
实施例10：2-{4-(1-甲基-N,N-二甲基胺基乙基)胺基-5’-(3’-N,N-二甲基胺基甲基-丙烯酰)-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”H-3”-吲哚)喹唑啉(化合物210)的制备
将2-{4-(1-甲基-N,N-二甲基胺基乙基)胺基-5’-胺基-2’-甲氧基}苯胺基-4-(1”H-3”-吲哚)喹唑啉(48mg，0.10mmol)和3-N,N-二甲基胺基甲基-丙烯酸盐酸盐(40mg，0.3mmol)溶于四氢呋喃(3ml)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中，加入N,N-二异丙基乙基胺(59mg，0.455mmol)，于冰浴下搅拌分批加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(40mg，0.101mmol)至反应液中，于室温下搅拌反应3小时。LCMS检测反应完全。反应液滴加至搅拌着的水中，析出大量固体，抽滤，少量水洗涤滤饼，干燥，得灰色固体，18mg，纯度：97％，收率：50％。LC-MS(ESI):m/z 593(M+H)+。
实施例11：本发明化合物对T790M EGFR体外酶学活性测定
利用FRET技术对本发明化合物(实施例1-10制备的化合物101-110)的EGFR-T790M激酶活性抑制作用进行测定，采用Life technologies公司Z'-LYTETM Kinase Assay Kits(PV3193)，并选用Tyrosine 4Peptide中的EGFR-T790M激酶解决方案进行活性测定试验(结果见表2)。试验步骤如下：
1.试剂准备：将试剂盒中的试剂进行溶解并配制到所需浓度；
2.化合物溶液配制：将0.15mM的本发明化合物溶液连续稀释达到测试所需的各个浓度
3.激酶溶解：将EGFR-T790M激酶用96孔板溶解，并进行梯度然后测试激酶磷酸化为17％～36％左右的激酶浓度作为测试时使用的浓度。
4.激酶活性测试：将激酶与1、2步骤中配制的试剂按顺序混合并在室温(20-25℃)条件下温育30s后加入终止液，振荡30s后用多功能酶标仪进行检测。
5.对检测结果进行数据处理，得出抑制率及IC50。
表2 化合物对T790M/L858R EGFR抑制活性
样品编号 IC50(nM)
201 20
202 47
203 2.5
204 18
205 53
206 65
207 12
208 15
209 1.2
210 0.5
实施例12：本发明化合物对癌细胞株的抑制活性测定
1.试验材料
1.1 细胞株
人肺腺癌细胞NCI-H1975(EGFR-T790M高表达)，人非小细胞肺癌细胞A549(EGFR高表达)，人表皮癌细胞株(野生型EGFR)。
1.2 主要试剂：高糖DMEM培养基，HyClone公司，批号NXJ0709，500ml/瓶；胎牛血清，HyClone公司，批号NXC0582，500ml/瓶；噻唑蓝，sigma公司，批号MKBH7489V，1g/瓶；二甲亚砜，国药集团化学试剂有限公司，批号20120705，500ml/瓶；胰蛋白酶，北京鼎国昌盛生物技术有限公司，批号04D10151，25g/瓶。
1.3 主要仪器：CJ-1F型医用净化工作台(中心编号058，苏州冯氏实验动物设备有限公司)；台式低速离心机(中心编号101，湖南省凯达实业发展有限公司)；DMIL型倒置显微镜(中心编号027，Leica)；3111型CO2培养箱(中心编号147，Thermo)；MR-96A酶标仪(中心编号007，深圳迈瑞)；无菌针式过滤器(millipore)。
2.试验方法
2.1 细胞培养与接种
肿瘤细胞株在37℃、5％CO2的饱和湿度环境下，含10％胎牛血清的高糖DMEM完全培养基中培养、传代。接种时用0.25％胰蛋白酶消化液消化，加细胞培养基吹打成均匀细胞悬液，将细胞制成5×104/ml的细胞悬液，每孔100μl接种于96孔板中。
2.2 供试品配制与细胞生长抑制测定
称取一定量本发明化合物，用DMEM完全培养基配制成5000μg/ml的最高浓度工作液，用0.22μm无菌针式过滤器过滤除菌，然后依次配制成1500、500、150、50、15μg/ml的工作液。顺铂(DDP)用DMEM完全培养基配制成浓度为50、15、5、1.5、0.75、0.15μg/ml的工作液。待细胞贴壁后换用含不同浓度供试品和顺铂(DDP)的工作液，每个浓度设3个复孔。分别于加药后48小时后，每孔加MTT溶液(培养基配成5mg/ml,过滤后避光保存)20μl，4小时后将上清液吸出，每孔加MTT溶解液DMSO150μl，震荡待Formazan完全溶解，酶标仪492nm测定OD值，经换算得到下表中的IC50(nM)。
表3 化合物对肺癌细胞增殖抑制作用
A549 NCI-H1975
化合物编号 IC50(nM) IC50(nM)
203 16 2.0
204 25 6.0
205 120 10

Claims (10)

1.一种具有结构通式(I)的喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其药学上可接受的盐，
其中，X代表CH或者N；Y代表CH或者N；
R1为
Z选择自H、F、Cl、Br中的任意一种；
R2为甲基、乙基、异丙基中的任意一种；
R3为
中的任意一种；
R4为或者其中R6为H、C1-C6烷基、N,N-二甲基胺甲基、吡咯烷基-1-甲基、哌啶基-1-甲基和吗啉基-1-甲基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述结构通式(I)的化合物包括编号203、204、207、208、209或210：
3.一种制备权利要求1或2所述的喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其药学上可接受的盐的方法，其特征在于包括如下步骤：起始原料经环化反应后再与三氯氧磷反应得到中间体A，中间体A依次经过亲电加成、亲核取代、加氢还原、酰化，最后得到相应的通式(I)所示的化合物。
4.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或2所述的喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、喷雾剂或注射剂的形式。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
7.权利要求1或2所述的喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其药学上可接受的盐用于制备蛋白酪氨酸激酶抑制剂的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述蛋白酪氨酸激酶抑制剂为表皮生长因子受体抑制剂。
9.权利要求1或2所述的喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其药学上可接受的盐或权利要求4至6中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗表皮生长因子受体过度表达相关疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述表皮生长因子受体过度表达相关疾病选自肾癌、肺癌、***癌、胰腺癌、乳腺癌和胶质细胞瘤中的一种或多种。
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