KR101992621B1 - 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 피리미딘 유도체 화합물 및 이의 염을 제공한다.
상기 피리미딘 유도체 화합물은 3세대 EGFR 항암제의 주요 내성 기전인 C797S 변이 EGFR 발현 및 MET 증폭(amplification)된 암세포의 성장을 효과적으로 억제하므로 폐암 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물{Novel pyrimidine derivative showing growth inhibition of cancer cell and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 암세포 성장을 효과적으로 억제하는 신규 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상피세포성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR)의 키나아제 영역에서 활성변이(activating mutation)는 일부 비소세포성 폐암 환자에서 발암유전자로 발견되고 있으며, 이를 치료하기 위한 저분자 상피세포성장인자 수용체(EGFR) 키나아제 저해제로 게피티닙(Gefitnib), 얼로티닙(Erlotinib) 등이 치료제로 사용되고 있다(Science 2004, 304:1497-500; 및 New England Journal of Medicine 2004, 350:2129-39).
EGFR 활성변이가 확인된 비소세포성 폐암환자에게 상기 게피티닙(Gefitnib), 얼로티닙(Erlotinib)을 치료제로 사용하면 대부분의 환자에게서 1년 이내에 약물에 대한 내성이 발현된다(Clinical Cancer Research 2013; 19:2240-7). 이러한 내성 기전 중 상피세포성장인자 수용체의 T790M 변이 비율이 최대60% 정도에서 관찰된다. 따라서 폐암에서 T790M 변이 상피세포성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR)를 표적으로 하는 3세대 EGFR 저해제(3rd Generation EGFR inhibitor)가 개발되었다.
하지만, 상기 3세대 EGFR 저해제의 약물 내성이 보고되고 있으며, 주요 내성 기전으로서 C797S변이(mutation), MET 증폭(amplification) 등이 보고되었다(J Hematol Oncol. 2016, Jul 22; 9(1): 59; 및 Nature Medicine 2015, 21, 560-562; 및 Lung Cancer 2018, 118, 105-110; 및 ASCO2017 abstract 2572, 9020). C797S 변이 및 MET 증폭은 따로 발견되기도 하지만 동시에 발견되는 경우도 있는 것으로 보고되었다(https://www.chi-med.com/wp-content/uploads/2017/06/ pre170603-met-amp-resistance.pdf).
문헌상으로 보고된 C797S를 저해하는 화합물은 다음과 같다:
Ken Uchibori등은 브리가티닙(Brigatinib)이 C797S 변이암에 활성을 보여줌을 보고하였다(nature communications 13 March 2017). 하지만, 이 화합물은 MET에 대한 활성은 없는 것으로 보고하고 있다(Lung Cancer: Targets and Therapy 2017:8 169-177).
Yong Jia등은 L858R-T790M-C797S 발현 암세포주에 활성을 나타내는 알로스테릭 저해제(allosteric inhibitor)를 보고하였다. 하지만 이 화합물은 Del19-T790M-C797S 발현 암세포주에 대하여 활성이 있는지는 보고하고 있지 않으며 MET에 대한 활성도 보고하고 있지 않다(Nature 2016 Vol.534, 129-132).
이광호 등은 T790M/C797S 변이 키나아제에 활성을 나타내는 TRE-069를 보고하였다. 하지만 이 화합물은 T790M/C797S 변이암의 성장을 효과적으로 억제하는지는 보고하고 있지 않으며, MET에 대한 활성도 보고하고 있지 않다(Bull. Korean Chem. Soc. 2017, Vol. 38, 1353-1357).
그러므로, 상기 기술된 3세대 EGFR 항암제의 주요 내성기전인 C797S 변이 EGFR(C797S mutant Epidermal growth factor receptor, C797S EGFR)과 MET 증폭(amplification) 된 내성 암세포의 성장을 효과적으로 억제하는 약물의 개발이 요구되고 있다.
PCT 특허공개공보 WO/2009/143389A1
본 발명자들은 3세대 EGFR 항암제의 주요 내성기전인 C797S 변이 EGFR 및 MET 증폭(amplification) 암을 효과적으로 억제하는 신규 화합물을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 암 치료에 효과가 있는 신규한 피리미딘 유도체를 발견하였다. 특히, 상기 신규한 피리미딘 유도체는 폐암의 치료에 우수한 효과를 발현하는 것으로 확인되었다.
그러므로, 본 발명은 암 치료에 효과가 있는 신규한 피리미딘 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 피리미딘 유도체를 포함하는 폐암 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 폐암 중에서도 3세대 EGFR 항암제의 주요 내성기전인 C797S 변이 EGFR 발현 및 MET 증폭 폐암 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112018121583205-pat00001
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
Z는 산소 또는 C1 내지 C4의 알킬기이고,
R1은 C1 내지 C4의 알킬기, C3 내지 C6의 시클로 알킬기, CF3, 또는 디메틸아민기이고,
R2는 C1 내지 C4의 알킬기이고,
R3는 수소 또는 할로겐기이고,
R4는 수소, 할로겐기, CN, CF3, C1 내지 C4의 알킬기 또는 아미노 카르보닐기이고,
R5는 수소 또는 C1 내지 C4의 알킬기이고,
R6는 C1 내지 C4의 알킬기이고,
R7은 수소, 하나 이상의 C1 내지 C4의 알킬기로 치환된 아민기 또는 하나 이상의 C1 내지 C4의 알킬기로 치환 또는 비치환된 피페라지닐기이고,
상기에서 Z가 산소일 경우는 S와 이중결합을 형성하고 S는 N과 단일결합을 형성하며, Z가 C1 내지 C4의 알킬기일 경우는 S와 단일결합을 형성하고 S는 N과 이중결합을 형성하며,
또한, R4 및 R5는 연결되어 피롤, 이미다졸 및 티오펜을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은
폐암 치료용으로 사용되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은
유효성분으로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 폐암 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효량으로 동물에게 투여하는 것을 포함하는 폐암을 갖는 동물의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 신규한 피리미딘 유도체 화합물은 암 치료에 우수한 효과를 제공한다.
또한, 상기 피리미딘 유도체 화합물을 포함하는 본 발명의 폐암 치료용 약제학적 조성물은 폐암의 치료에 우수한 활성을 제공하며, 특히, 3세대 EGFR 항암제의 주요 내성에 기인하는 C797S 변이 EGFR 및 MET 증폭(amplification) 암세포의 성장을 효과적으로 억제한다.
도 1은 실험예 1에서 실시된 실시예 1 및 18 화합물의 C797S 발현 암세포주에 대한 인산화 억제 효과를 나타낸다.
이하, 본 발명에 대하여 구현예를 들어 상세하게 설명한다. 다만, 이는 예시로서 제시하는 것으로서, 이에 의해 본 발명이 제한되지 않으며, 본 발명은 후술하는 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 또한, 본 발명을 실시하는데 꼭 필요한 구성이라 하더라도 통상의 기술자가 공지 기술로부터 용이하게 실시할 수 있는 구성에 대해서는 구체적인 설명을 생략한다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 1의 화합물"은, 화합물 그 자체 및 이의 염을 모두 포함하는 개념으로 사용된다.
본 명세서에서 용어 "알킬기"는 명시된 수의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지형 탄화수소기를 의미한다. 상기 알킬기는 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸 등 일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 를 의미한다. 여기서 알킬은 상기에 정의되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112018121583205-pat00002
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
Z는 산소 또는 C1 내지 C4의 알킬기이고,
R1은 C1 내지 C4의 알킬기, C3 내지 C6의 시클로 알킬기, CF3, 또는 디메틸아민기이고,
R2는 C1 내지 C4의 알킬기이고,
R3는 수소 또는 할로겐기이고,
R4는 수소, 할로겐기, CN, CF3, C1 내지 C4의 알킬기 또는 아미노 카르보닐기이고,
R5는 수소 또는 C1 내지 C4의 알킬기이고,
R6는 C1 내지 C4의 알킬기이고,
R7은 수소, 하나 이상의 C1 내지 C4의 알킬기로 치환된 아민기 또는 하나 이상의 C1 내지 C4의 알킬기로 치환 또는 비치환된 피페라지닐기이고,
상기에서 Z가 산소일 경우는 S와 이중결합을 형성하고 S는 N과 단일결합을 형성하며, Z가 C1 내지 C4의 알킬기일 경우는 S와 단일결합을 형성하고 S는 N과 이중결합을 형성하며,
또한, R4 및 R5는 연결되어 피롤, 이미다졸 및 티오펜을 형성할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물을 포함할 수 있다.
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N,P,P-트리메틸포스피닉 아마이드;
N-(2-((2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-퓨린-6-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-사이아노-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카복실아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸에탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸프로판-2-설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸시클로프로판설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-1,1,1-트리플루오로-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸(-N', N'-디메틸)설폰아마이드;
((2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)이미노)디메틸-λ6-설파논;
N-(2-((5-사이아노-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드; 및
N-(2-((2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 염은
상기 식에서
X는 질소이고, Y는 탄소이고, Z는 산소이고,
R1은 C1 내지 C4의 알킬기이고,
R2는 C1 내지 C4의 알킬기이고,
R3는 수소 또는 할로겐기이고,
R4는 할로겐기이고,
R5는 수소이고,
R6는 C1 내지 C4의 알킬기이고,
R7은 하나 이상의 C1 내지 C4의 알킬기로 치환된 아민기 또는 하나 이상의 C1 내지 C4의 알킬기로 치환 또는 비치환된 피페라지닐기인 화합물 또는 이의 염일 수 있다.
더 더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 염은 하기 화합물일 수 있다:
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 염은 암 치료에 사용될 수 있다. 특히, 폐암 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 폐암 중에서도 3세대 EGFR 항암제의 주요 내성기전인 C797S 변이 EGFR(C797S mutant Epidermal growth factor receptor, C797S EGFR)과 MET 증폭(amplification) 된 내성 암세포를 갖는 폐암 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 무기산 또는 유기산으로 유도된 염 형태로 사용될 수 있으며, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 산에 의해 유도된 염 형태로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은
폐암 치료용으로 사용되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
또한, 유효성분으로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 폐암 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효량으로 동물에게 투여하는 것을 포함하는 폐암을 갖는 동물의 치료 방법에 관한 것이다.
상기 동물은 사람일 수 있으며, 상기 폐암은 C797S 변이 EGFR(C797S mutant Epidermal growth factor receptor, C797S EGFR)과 MET 증폭(amplification) 된 내성 암세포를 갖는 폐암일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화 될 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태로, 또는 정맥 내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 주입, 조직에 직접 주입하는 방법와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)로는, 유효성분의 활성 발현에 방해가 되지 않는 한, 이 분야에서 공지된 성분이 제한 없이 사용될 수 있다.
상기 담체로는 예를 들어, 부형제, 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제, 계면활성제, 유화제, 현탁제, 희석제 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우, 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)로는, 유효성분의 활성 발현에 방해가 되지 않는 한, 이 분야에서 공지된 성분이 제한 없이 사용될 수 있다.
구체적으로 예를 들면, 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당 수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정하는 것이 좋으며, 화학식 1의 화합물을 기준으로 하였을 때 0.0001 mg/kg(체중) 내지 100 mg/kg(체중)으로 주입할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명하다.
(1) 화학식 1로 표시되는 화합물들의 합성 방법
본 발명에 따른 하기 화학식 1로 표시되는 화합물들은, 예를 들어, 하기 반응식 1로 나타낸 방법을 참고하여 용이하게 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112018121583205-pat00003
합성예: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 합성
1-1. N -메틸- N -(2-니트로페닐)메탄설폰아마이드의 제조
상기 반응식1에서 구조 5번 1-플루오로-2-니트로벤젠(3g, 21.262mmol)을 아세토니트릴(150mL)에 녹이고 탄산세슘(10.4g, 31.892mmol)와 N-메틸메탄설폰아마이드를 실온에서 첨가했다. 그리고 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 실온으로 온도를 낮추고 여과한 후, 여액을 감압 증발하여 N-메틸-N-(2-니트로페닐)메탄설폰아마이드(화합물 4)를 수득하였다. 별도의 분리 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1-2. N -(2-아미노페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 N-메틸-N-(2-니트로페닐)메탄설폰아마이드(4.5g, 19.545mmol)을 메탄올(100mL), 디클로로메탄(50mL)에 용해하고 10% 팔라듐/차콜(0.416g, 3.909mmol)을 첨가했다. 대기압 수소하에서 2시간동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 여액을 감압 증발한 후 에틸에테르와 n-펜테인을 사용하여 고체화하고, 이를 여과하여 N-(2-아미노페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드(화합물 3)를 수득하였다. 별도의 분리 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1-3. N-(2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 제조된 N-(2-아미노페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드(8.3g, 41.446mmol)를 아이소프로필알콜(200mL)에 용해하고, 2,4,5-트리클로로피리미딘(12.163g, 66.314mmol)와 N, N-다이이소프로필에틸아민(21.428g, 166mmol)를 실온에서 첨가했다. 90℃에서 12시간 교반하여 반응 종결 후, 감압 증발하고 물과 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기층을 2N 염산을 사용하여 세척하고, 유기층을 감압 증발하여 N-(2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드(화합물 2)를 수득하였다. 별도의 분리 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1-4. 1-(1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진의 제조
상기 반응식 1의 구조 8번 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠(5g, 29.218mmol)를 아세토니트릴(100mL)에 용해하고 탄산칼륨(8.076g, 58.435mmol)과 피페라진 중간체를(5.4g, 29.218mmol) 실온에서 첨가하였다. 90℃에서 12시간 교반하여 반응 종결 후, 실온으로 온도를 낮추고 반응액을 여과하였다. 여액을 감압 증발하여 1-(1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진(화합물 7) 얻었다. 별도의 분리 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1-5. 2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린의 제조
상기 제조된 1-(1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진(8.4g, 25.118mmol)을 메탄올(250mL), 디클로로메탄(50mL)의 혼합용매에 용해하고 10% 팔라듐/차콜(0.802g, 7.353mmol)을 첨가하였다. 대기압 수소 분위기 하에서 2 시간동안 교반하여 반응 종결 후, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 여액을 감압 증발한 후 n-헥산을 사용하여 고체화된 2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(화합물 6)을 수득하였다. 별도의 분리 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1-6. N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 제조
상기 제조된 N-(2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드(11g, 31.681mmol)를 이소프로필알콜(150mL)에 용해하고, 2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(7.0g, 23.127mmol)과 p-톨루엔설포닐산(6.0g, 31.681mmol)을 실온에서 첨가하였다. 90℃에서 12시간 교반하여 반응 종결 후, 감압 증발하여 용매를 제거하고 물과 10% 메탄올/디클로로메탄 혼합액을 사용하여 추출하였다. 분리된 유기층을 감압 증발하고 컬럼크로마토그래피를 하여 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드(화합물 1)를 수득하였다.(5-10% 암모니아/메틸알콜/디클로로메탄)
(2) N-메틸알킬설폰아마이드의 합성방법
테트라히드로퓨란에 녹아 있는 2M짜리 메틸아민(2.6 당량)에 설포닐클로라이드(1.0 당량)를 0℃에서 천천히 첨가한다. 실온으로 온도를 올리고 같은 온도에서 4시간 교반한다. 반응 종결 후, 감압 증발시키고 2N 염산과 MC로 추출한다. 분리된 유기층을 감압 증발시켜 목표 화합물을 수득한다.
(3) 최종화합물 제조 방법
<방법 1>
피리미딘 유도체(1.37 당량)를 이소프로필알콜에 용해하고 아닐린 유도체(1.0 당량)와 파라-톨루엔설포닐산(1.37 당량)을 실온에서 첨가한다. 90℃에서 12시간 교반한다. 반응 종결 후, 감압 증발하여 용매를 제거하고 물과 10% 메탄올/디클로로메탄 혼합액을 사용하여 추출한다. 분리된 유기층을 감압 증발하고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표화합물을 수득한다(5-10% 암모니아/메틸알콜/디클로로메탄).
<방법 2>
피리미딘 유도체(1.0 당량)을 1,4-다이옥산에 용해하고, 아닐린유도체(1.0 당량), 팔라듐아세테이트(0.14 당량), 2,2′-비스(디페닐포스피노)-1,1′-바이나프틸(BINAP, 0.28 당량)과 탄산칼륨(2.3 당량)을 실온에서 첨가한다. 12시간 환류교반하여 반응 종결 후, 실온으로 온도를 낮춘다. 셀라이트를 사용하여 여과한 다음 물과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 분리된 유기층을 감압 증발시키고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표화합물을 수득한다(5-10% 메틸알콜/디클로로메탄).
(4) 보호기를 가지는 화합물의 탈보호 방법
<방법 1>
보호기를 가지는 화합물을 4M 염산(1,4-다이옥산)에 용해하였다. 실온에서 3시간동안 교반하여, 반응 종결 후, 1N 수산화나트륨 용액으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 감압 증발하고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표화합물을 수득하였다.
방법 2. 보호기를 가지는 화합물을 메탄올, 1,4-다이옥산, 물(3:3:1) 혼합용매에 용해시켰다. 실온에서 탄산세슘(10.0 당량)을 첨가하고, 80℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 종결 후, 실온으로 온도를 낮춘 후 물을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하였다. 컬럼크로마토그래피를 사용하여 분리하여 목표 화합물을 수득하였다.
실시예 1: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure 112018121583205-pat00004
최종화합물은 상기 방법 1로 제조하였다.
Yield: 48.2%; White Solid;
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.41(dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.00(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37(ddd, J = 8.5, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.16(td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.53(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.63(d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.27(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.73 - 2.63(m, 2H), 2.64(s, 4H), 2.37(tt, J = 11.9, 3.8 Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 1.94(d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.70(qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 4H).
실시예 2: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure 112018121583205-pat00005
최종화합물은 상기 방법 2로 제조하였다.
Yield : 15.9%; White solid;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.34(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.16(bs, 1H), 8.09(s, 1H), 7.59(dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90(td, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 6.58(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.42(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.71-3.65(m, 5H), 3.14(s, 3H), 3.08(s, 3H), 2.68-2.56(m, 2H), 2.51-2.42(m, 4H), 2.36-2.18(m, 5H), 2.11(s, 3H), 1.81(d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.47(m, 2H). MS: ESI m/z 633.2 [M+H]+
실시예 3: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure 112018121583205-pat00006
최종화합물은 상기 방법 2로 제조하였다.
Yield : 17.7%; Off-white solid;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.24(s, 2H), 8.06(d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.54(dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12(td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.58(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.42(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.66(d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.14(s, 3H), 3.06(s, 3H), 2.69 - 2.57(m, 2H), 2.17(m, 7H), 1.81(d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.46(qd, J = 11.9, 3.8 Hz, 2H).
실시예 4: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N,P,P-트리메틸포스피닉 아마이드의 제조
Figure 112018121583205-pat00007
최종화합물은 상기 방법 2로 제조하였다.
Yield : 18.5%; Yellow solid;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41(s, 1H), 8.03 - 7.96(m, 2H), 7.74(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.33(ddd, J = 8.2, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.24(td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.14(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.57(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.38(dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.62(d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.12(s, 3H), 3.01(s, 3H), 2.59(t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.51 - 2.42(m, 4H), 2.29(s, 5H), 2.12(s, 3H), 1.81(d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.48(q, J = 13.0, 11.8 Hz, 2H). MS: ESI m/z 637.2 [M+H]+
실시예 5: N-(2-((2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-퓨린-6-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure 112018121583205-pat00008
최종화합물은 상기 방법 1로 제조하였다.
Yield: 51.3%; Pale yellow solid;
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.66(dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 7.99(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.29(m, 2H), 7.10(ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.56(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.63(d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.28(s, 3H), 3.01(s, 3H), 2.73 - 2.57(m, 6H), 2.55 - 2.27(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.11 - 1.89(m, 6H), 1.69(qd, J = 12.2, 3.9 Hz, 2H).
실시예 6: N-(2-((2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure 112018121583205-pat00009
최종화합물은 상기 방법 2로 제조하였다.
Yield : 29.3%; Beige color solid;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.98(bs, 1H), 8.36(s, 1H), 7.91(bs, 1H), 7.78(s, 1H), 7.51-7.42(m, 1H), 7.16-7.00(m, 3H), 6.61(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.75-3.70(m, 5H), 3.15(s, 3H), 3.01(s, 3H), 2.68(t, J = 11.9 Hz, 3H), 2.51-2.42(m, 4H), 2.41(s, 3H), 2.38-2.20(m, 5H), 2.13(s, 3H), 1.81(d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.48(m, 2H). MS: ESI m/z 595.1 [M+H]+
실시예 7: N-(2-((5-사이아노-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure 112018121583205-pat00010
최종화합물은 상기 방법 2로 제조하였다.
Yield : 33.3%; Beige color solid;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.96(bs, 1H), 8.37(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.91(bs, 1H), 7.51-7.42(m, 1H), 7.16-7.00(m, 3H), 6.61(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.75(d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.10(s, 3H), 3.02(s, 3H), 2.68(t, J = 11.9 Hz, 3H), 2.51-2.42(m, 4H), 2.38-2.20(m, 5H), 2.11(s, 3H), 1.82(d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.48(m, 2H). MS: ESI m/z 606.2 [M+H]+
실시예 8: N-(2-((2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure 112018121583205-pat00011
Yield : 20.6%; Beige color solid;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.02(bs, 1H), 8.37(s, 1H), 8.26(bs, 1H), 7.90(s, 1H), 7.51-7.42(m, 1H), 7.16-7.00(m, 3H), 6.60(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.77-3.70(m, 5H), 3.10(s, 3H), 3.02(s, 3H), 2.68(t, J = 11.9 Hz, 3H), 2.51-2.42(m, 4H), 2.39-2.21(m, 5H), 2.14(s, 3H), 1.81(d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.49(m, 2H). MS: ESI m/z 649.2 [M+H]+
실시예 9: 2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카복실아마이드의 제조
Figure 112018121583205-pat00012
Yield : 17.5%; Beige color solid;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.94(bs, 1H), 8.32(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.96(s, 2H), 7.87(bs, 1H), 7.51-7.42(m, 1H), 7.16-7.00(m, 3H), 6.61(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.75(d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 3.07(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.68(t, J = 11.9 Hz, 3H), 2.51-2.42(m, 4H), 2.42-2.22(m, 5H), 2.07(s, 3H), 1.81(m, 2H), 1.48(m, 2H). MS: ESI m/z 624.1 [M+H]+
실시예 10: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸에탄설폰아마이드의 제조
Figure 112018121583205-pat00013
최종화합물은 상기 방법 1로 제조하였다.
Yield: 55.6%; Pale yellow solid;
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 - 8.29(m, 2H), 8.10 - 7.98(m, 2H), 7.42 - 7.30(m, 2H), 7.23 - 7.13(m, 1H), 6.51(t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.43(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.63(d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.28(s, 3H), 3.15(q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77(s, 3H), 2.74 - 2.63(m, 5H), 2.45(d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 1.99(dd, J = 19.2, 10.0 Hz, 4H), 1.74(td, J = 12.0, 3.8 Hz, 3H), 1.45(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 11: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸프로판-2-설폰아마이드의 제조
Figure 112018121583205-pat00014
최종화합물은 상기 방법 1로 제조하였다.
Yield: 54.4%; Off white solid;
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.34(s, 1H), 8.32 - 8.19(m, 1H), 8.10 - 7.99(m, 2H), 7.43 - 7.32(m, 2H), 7.28(d, J = 7.8 Hz, 7H), 7.24 - 7.03(m, 2H), 6.54 - 6.48(m, 1H), 6.41(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.78(s, 1H), 3.64(s, 1H), 3.42(p, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.86 - 2.76(m, 4H), 2.68(t, J = 11.8 Hz, 3H), 2.49(s, 3H), 1.74(d, J = 11.6 Hz, 3H), 1.70(bs, 2H), 1.46(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 12: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸시클로프로판설폰아마이드의 제조
Figure 112018121583205-pat00015
최종화합물은 상기 방법 1로 제조하였다.
Yield: 50.7%; Pale yellow solid;
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40(dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.12 - 8.00(m, 2H), 7.51 - 7.36(m, 2H), 7.34(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.04(m, 2H), 6.55 - 6.41(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.79(s, 1H), 3.64(d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.28(s, 3H), 3.26(d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.81(d, J = 25.8 Hz, 4H), 2.69(t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.50(td, J = 8.0, 3.9 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 1.99(dd, J = 11.3, 4.7 Hz, 2H), 1.75(t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.26 - 1.15(m, 2H), 1.01(s, 2H).
실시예 13: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-1,1,1-트리플루오로-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure 112018121583205-pat00016
Yield: 21.3%; Light Yellow Solid;
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.41(dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.00(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37(ddd, J = 8.5, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.16(td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.53(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.63(d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.51(s, 3H), 2.73 - 2.63(m, 2H), 2.64(s, 4H), 2.37(tt, J = 11.9, 3.8 Hz, 1H), 2.24(s, 3H), 1.94(d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.70(qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 4H)
실시예 14: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸(-N', N'-디메틸)설폰아마이드의 제조
Figure 112018121583205-pat00017
Yield: 17.4%; Beige color Solid;
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42(dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.96(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35(ddd, J = 8.5, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.16(td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.53(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.63(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.97(s, 3H), 2.74(s, 6H), 2.73 - 2.63(m, 2H), 2.64(s, 4H), 2.37(tt, J = 11.9, 3.8 Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 1.94(d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.70(qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 4H).
실시예 15: ((2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)이미노)디메틸--λ 6 -설파논의 제조
Figure 112018121583205-pat00018
Yield: 12.9%; Beige color Solid;
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46(dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.02(s, 1H), 8.00(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37(m, 1H), 7.31(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.16(td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.53(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.63(d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.29(s, 6H), 2.73 - 2.63(m, 2H), 2.64(s, 4H), 2.37(tt, J = 11.9, 3.8 Hz, 1H), 2.12(s, 3H), 1.94(d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.70(m, 4H).
실시예 16: N-(2-((5-사이아노-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure 112018121583205-pat00019
최종화합물은 상기 방법 2로 제조하였다.
Yield : 23.1%; Off-white solid;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.14(bs, 1H), 8.41(s, 1H), 8.24(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.83(bs, 1H), 7.52(dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83(td, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 6.59(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.74-3.70(m, 5H), 3.10(s, 3H), 3.03(s, 3H), 2.65(t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.51-2.42(m, 4H), 2.27(m, 5H), 2.11(s, 3H), 1.81(d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.55-1.40(m, 2H).
실시예 17: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure 112018121583205-pat00020
최종화합물 제조 방법 2로 진행하였고, 상기 탈보호 방법 2로 탈보했다.
Yield : 60.8%; Tan color solid;
1H NMR(400 MHz, Methanol-d4) δ 8.15(dt, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.02(d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.37(ddd, J = 9.5, 6.2, 1.6 Hz, 1H), 7.26(td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.84(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.66(dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.10(d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.01(s, 3H), 2.69(td, J = 12.4, 2.6 Hz, 2H), 2.60(tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 1.78(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.63(qd, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H). MS: ESI m/z 517.1 [M+H]+
실시예 18: N-(2-((2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure 112018121583205-pat00021
최종화합물 제조 방법 2로 진행하였고, 상기 탈보호 방법 2로 탈보호했다.
Yield : 47.1%; Tan color solid;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22(s, 1H), 8.21(dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.90(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.28(m, 1H), 7.19(s, 1H), 7.14(td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.87(dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.57(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.40(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.17(dd, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.61(d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.15(s, 3H), 3.05(s, 3H), 2.63 - 2.53(m, 2H), 2.51-2.40(m, 4H), 2.25(m, 5H), 2.10(s, 3H), 1.81(d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.55 - 1.42(m, 2H). MS: ESI m/z 620.2 [M+H]+
실험예1: 키나아제 저해 활성 측정
상기 실시예에서 얻어진 화합물 1에 대하여 C797S가 포함된 상피세포성장인자(EGFR) 키나아제 , MET 키나아제 저해활성을 측정하고, 그 결과를 하기 표 1에 함께 나타냈다. 키나아제 저해활성 측정은 다음과 같은 방법으로 실시하였다.
1. 각 키나아제들을 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 250 μM KKKGQEEEYVFIE, 1 mM sodium orthovanadate, 5 mM sodium-6-glycerophosphate, 10 mM Magnesium acetate, [η-33P]-ATP 하에서 배양했다.
2. 평가 화합물 (DMSO 용액) 및 Mg/ATP를 첨가하여 반응을 진행시켰다.
3. 실온에서 약 40분 후 인산 (Phosphoric acid) 0.5% 10uL를 첨가하여 반응을 종결 시켰다.
4. 0.5% 10uL로 반응액을 나눠서 P30 filtermat에 spotting을 했다.
5. 약 4분간 0.425% phosphoric acid로 4회 세척했다. 메탄올 (Methanol)로 1회 세척 후 건조하고 scintillation counting으로 분석하여 IC50값을 측정했다.
실시예 EGFR
(del19/C797S)		 EGFR (del19/T790M/C797S) MET (IC50)
1 0.4nM 0.08nM 1nM
브리가티닙 2nM 70nM
TRE-069 6nM 120nM
상기 표 1의 실험결과에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예에 의해 제조된 화합물은 C797S가 포함된 상피세포성장인자(EGFR) 키나아제, MET 키나아제 저해 활성이 브리가티닙 및 TRE-069와 비교하여 매우 우수한 것으로 확인되었다.
실험예2: 암세포 성장 억제 효과 측정
상기 실시예에서 얻어진 화합물들에 대하여 C797S 발현 삼중 변이 Ba/F3 암세포주의 성장 억제효과를 측정하였다. Ba/F3 stable cell line을 이용한 kinase assay 및 항암 efficacy 활성 측정은 다음과 같은 방법에 의해 실시되었다.
1. Gene construction: wild type 및 mutant EGFR은 Addgene에서 구입하였다(wild type, #11011; L858R, #11012; L858R+T790M, #32073; del19, #32062; del19+T790M, #32072). 모든 construction은 retroviral vector로서 최종적으로 infection을 위해 viral particle을 완성했다.
2. Ba/F3 stable cell line 구축: Murine lymphoid cell은 IL-3 dependent growth을 한다. 이러한 세포주에 각각의 mutant EGFR construction을 infection하면 mutant EGFR의 발현으로 oncogenic addiction이 되기 때문에 IL-3 없이도 세포가 살아 가게 된다. 이러한 원리를 이용하여 puromycin selection 없이도 stable cell line을 구축하였다. 간단히 설명하면, Ba/F3에 각각의 construction을 infection하고, 48 시간 후 media exchange하면서 IL-3을 제거하고 세포를 배양하였. 단, wild type EGFR의 경우는 puromycin selection 시행했다.
3. Ba/F3 stable cell line 확인: 모든 stable cell lines은 western blotting을 시행하여 각 construction의 발현 및 EGFR 활성을 확인했다(EGFR wild type과 L858R은 빠져 있음).
4. Cellular kinase activity 변화 확인 (Western blotting): 각각의 stable cell line에 drugs을 농도 의존적으로 처리하고 5시간 후 셀을 수득하였다. EBC lysis buffer(50 mM Tris-HCl [pH 8.0], 120 mM NaCl, 1% Triton X-100, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 0.3 mM phenylmethylsulfonylfluoride, 0.2 mM sodium orthovanadate, 0.5% NP-40, and 5 U/mL aprotinin)를 이용하여 cell lysates을 만들었다. EGFR-related signaling molecules의 항체 [p-EGFR (Tyr1173), EGFR, Akt, p-Erk, Erk, actin, from SantaCruz; p-Akt, from Cell signaling]를 이용하여 activity 측정했다.
5. MTT assay를 통한 항암 효과 검증: 2 X 105 cells을 96-well plate에 seeding하였다. 24 시간 후 각각의 약물들을 투여량 의존적으로 처리한 후 72 시간 incubation 한 후 15uL MTT 시약을 4시간 반응시킨 후, 100 uL 10% SDS를 첨가 한 후 24 시간 incubation하였다. 최종 OD의 변화는 595 nm에서 reading하였다. MTT 결과 분석은 prism software을 통해서 IC50 값을 측정했다.
각 화합물이 세포 성장을 50% 억제한 농도로 GI50 값을 산출하여, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 대조약물로는 브리가티닙(Brigatinib), TRE-069를 사용하였다.
실시예 DEL19/T790M/C797S(IC50) L858R/T790M/C797S(IC50)
1 210nM 160nM
2 222nM 533nM
3 323nM 531nM
*브리가티닙 560nM 860nM
**TRE-069 5,005nM 3,995nM
*브리가티닙: Nat. Commun.　2017 Mar 13;8:14768.**TRE-069: Bull. Korean Chem. Soc. 2017, Vol. 38, 1353-1357.
상기 표 2의 실험결과에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예에 의해 제조된 화합물들은 C797S 변이 상피세포 성장인자 수용체 발현 암세포주에 대하여 브리가티닙 및 TRE-069와 비교하여 매우 현저한 억제활성을 나타내는 것으로 확인되었다. 반면 브리가티닙과 TRE069는 본 발명의 실시예 화합물들과 비교하여 매우 활성이 떨어지는 것으로 확인되었다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 1]

    Figure 112019502917637-pat00022

    상기 식에서,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이며, 단 X 및 Y는 동시에 질소일 수 없으며,
    Z는 산소 또는 C1 내지 C4의 알킬기이고,
    R1은 C1 내지 C4의 알킬기, C3 내지 C6의 시클로 알킬기, CF3, 또는 디메틸아민기이고,
    R2는 C1 내지 C4의 알킬기이고,
    R3는 수소 또는 할로겐기이고,
    R4는 수소, 할로겐기, CN, CF3, C1 내지 C4의 알킬기 또는 아미노 카르보닐기이고,
    R5는 수소이고,
    R6는 C1 내지 C4의 알킬기이고,
    R7은 수소, 하나 이상의 C1 내지 C4의 알킬기로 치환된 아민기 또는 하나 이상의 C1 내지 C4의 알킬기로 치환 또는 비치환된 피페라지닐기이고,
    상기에서 Z가 산소일 경우는 S와 이중결합을 형성하고 S는 N과 단일결합을 형성하며, Z가 C1 내지 C4의 알킬기일 경우는 S와 단일결합을 형성하고 S는 N과 이중결합을 형성하며,
    또는, 상기 R4 및 R5는 연결되어 피롤, 이미다졸 및 티오펜을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물들인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염:
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N,P,P-트리메틸포스피닉 아마이드;
    N-(2-((2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-퓨린-6-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-사이아노-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카복실아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸에탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸프로판-2-설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸시클로프로판설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-1,1,1-트리플루오로-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸(-N', N'-디메틸)설폰아마이드;
    ((2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)이미노)디메틸-λ6-설파논;
    N-(2-((5-사이아노-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드; 및
    N-(2-((2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드
  3. 제1항에 있어서,
    X는 질소이고,
    Y는 탄소이고,
    Z는 산소이고,
    R1은 C1 내지 C4의 알킬기이고,
    R2는 C1 내지 C4의 알킬기이고,
    R3는 수소 또는 할로겐기이고,
    R4는 할로겐기이고,
    R5는 수소이고,
    R6는 C1 내지 C4의 알킬기이고,
    R7은 하나 이상의 C1 내지 C4의 알킬기로 치환된 아민기 또는 하나 이상의 C1 내지 C4의 알킬기로 치환 또는 비치환된 피페라지닐기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염:
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드;
    N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드; 및
    N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드
  5. 제1항에 있어서,
    상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 산에 의해 유도된 염인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염.
  6. 유효성분으로서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 폐암 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 폐암은 C797S 변이 상피세포성장인자수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 발현 폐암 및 MET 증폭 폐암인 것을 특징으로 하는 폐암 치료용 약제학적 조성물.
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