KR102052670B1 - 키나아제 저해제 - Google Patents

키나아제 저해제 Download PDF

Info

Publication number
KR102052670B1
KR102052670B1 KR1020137031023A KR20137031023A KR102052670B1 KR 102052670 B1 KR102052670 B1 KR 102052670B1 KR 1020137031023 A KR1020137031023 A KR 1020137031023A KR 20137031023 A KR20137031023 A KR 20137031023A KR 102052670 B1 KR102052670 B1 KR 102052670B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
unsubstituted
substituted
alkyl
saturated
delete delete
Prior art date
Application number
KR1020137031023A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140059169A (ko
Inventor
존 윌리암 주니어 톤턴
케네쓰 알버트 브라멜드
데이비드 마이클 골드스타인
제시 맥팔랜드
시얌 크리쉬난
조나단 초이
Original Assignee
더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아, 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 filed Critical 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
Publication of KR20140059169A publication Critical patent/KR20140059169A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102052670B1 publication Critical patent/KR102052670B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 키나아제를 저해하는 화합물 및 이를 이용하는 방법에 관한 것이다.

Description

키나아제 저해제{KINASE INHIBITORS}
본 출원은 2011년 5월 17일 출원된 미국 가출원번호 제61/487,233호의 이익을 주장하며, 이는 전체가 참조로, 그리고 모든 목적을 위해 본원에 통합된다.
본 발명은 신규 화합물, 이를 함유하는 약학적 조성물, 그리고 키나아제에 의해 매개되는 질병을 포함하는 질병의 치료방법 및 그러한 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
인간 게놈은 적어도 500개의 유전자를 암호화하는 단백질 키나아제를 함유하고 있다. 사실, 단백질 키나아제 유전자는 모든 인간 유전자의 약 2%를 구성한다. 단백질 키나아제는 모든 인간 단백질의 30%까지 수정하고, 세포 경로, 특히 신호 전달에 관련된 경로 대부분을 조절한다.
세포에 미치는 엄청난 영향 때문에, 단백질 키나아제의 활성은 극도로 통제된다. 실제로, 통제되지 않은 키나아제 활성은 흔히 세포 성장, 세포 이동 및 세포 사망의 조절과 관련된 질병, 특히 암을 유발한다. 다양한 질병을 치료하기 위하여 특정 키나아제를 저해할 수 있는 약물을 찾기 위한 방대한 연구가 현재 수행되고 있다. 글리벡(이마티닙)과 이레사(게피티니브)를 포함하는 몇몇 그러한 약물은 이미 임상적으로 사용되고 있다. 효능과 선택성을 증가시키기 위하여, 키나아제 활성 부위의 시스테인과 공유결합을 형성하는 비가역적인 친전자적인 저해제가 개발된 바 있다. 이러한 비가역적인 키나아제 저해제 가운데 몇몇(예컨대, 네라티니브, 토보크)은 현재 임상 시험 중이다. 그러나, 단백질에 대한 저해제의 비가역적인 결합을 통한 단백질 저해는 질병 치료에 이용될 때, 흔히 독성 및/또는 면역원성 문제를 일으킨다. 따라서, 독성 위험을 최소화하면서 키나아제를 저해하기 위하여 가역적인 키나아제 저해제가 필요하다. 본 발명은 당해 기술 분야의 이러한 필요와 기타 필요를 해결한다.
제1 양태에서, 식 I의 구조를 가지고 있는 화합물이 제공된다:
Figure 112013106435210-pct00001
(I).
식 I에서, R1은 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, -L1-Z-R1, L1-R1 및/또는 R1은 키나아제 ATP 결합 부위 내에 들어맞도록 및/또는 키나아제 ATP 결합 부위 내의 아미노산(예컨대, 키나아제 ATP 결합 부위 모이어티(moiety))과 결합하도록 설계된다. 일 구현예에서, R1은 치환된 또는 미치환된 알케닐 또는 치환된 또는 미치환된 알키닐이다. 또 다른 구현예에서, R1은 치환된 또는 미치환된 포화 알킬이다.
L1은 결합, -C(O)-, -N(L2R5)C(O)-, -OC(O)-, -S(O)n-, -(OL2R5)OP(O)-, -N(L2R5)SO2-, -(N(L2R5))NP(O)-, 치환된 또는 미치환된 알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌,
Figure 112013106435210-pct00002
,
Figure 112013106435210-pct00003
, 치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. 부호 n은 0, 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, L1은 결합이다. 또 다른 구현예에서, L1이 결합인 경우, R1은 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이 아니며, 여기서 화합물의 나머지에 부착되는 지점은 헤테로원자이다. 고리 A는 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. Z는 결합, -O-, -N(Ra)-, -S-, -SO-, -SO2-, 치환된 또는 미치환된 알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 아릴렌 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. Ra는 수소, 미치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, L1이 -N(L2R5)C(O)-, -OC(O)-, -S(O)n-, -(OL2R5)OP(O)-, -N(L2R5)SO2-, 또는 -(N(L2R5))NP(O)-인 경우, 좌측 원자는 Z에 부착되고, 우측 원자는 α-탄소에 부착된다(예컨대, -N(L2R5)C(O)-에서, N은 Z에 부착되고, C(O)는 시아노 기로 치환된 탄소에 부착된다).
L2는 결합, 치환된 또는 미치환된 알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다.
R5는 수소, 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, L1은 -(N(L2R5))NP(O)-, -N(L2R5)C(O)-, 또는 -N(L2R5)SO2-이고, R5 및 R1은 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴을 형성하고자 선택적으로 서로 연결된다.
R2 및 R3는 독립적으로 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3는 치환된 또는 미치환된 시클로알킬 or 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬을 형성하기 위하여 선택적으로 서로 (그것들이 부착되어 있는 탄소로) 연결된다. 일 구현예에서, R2 및 R3는 독립적으로 치환된 또는 미치환된 알케닐 또는 치환된 또는 미치환된 알키닐이다. 또 다른 구현예에서, R2 및 R3는 독립적으로 치환된 또는 미치환된 포화 알킬이다.
R4는 독립적으로 수소, -NR4AR4B, -OR4A, -SR4A, -CN, 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 독립적으로 수소, -NR4AR4B, -OR4A, -CN, 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, R4는 치환된 또는 미치환된 알케닐 또는 치환된 또는 미치환된 알키닐이다. 또 다른 구현예에서, R4는 치환된 또는 미치환된 포화 알킬이다. R4A 및 R4B는 독립적으로 수소, 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, R4A 및 R4B는 독립적으로 치환된 또는 미치환된 알케닐 또는 치환된 또는 미치환된 알키닐이다. 또 다른 구현예에서, R4A 및 R4B는 독립적으로 치환된 또는 미치환된 포화 알킬이다.
식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 구현예는 본원에 포함된다.
또 다른 양태에서는, 단백질 키나아제의 저해방법이 제공된다. 방법은 단백질 키나아제를 유효량의 본원에 제공된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 화합물은 식 I(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 구조를 가지고 있을 수 있다.
또 다른 양태에서는, 그러한 치료를 필요로 하는 대상자에서 키나아제 활성과 관련이 있는 질병을 치료하는 방법. 방법은 대상자에게 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 화합물은 식 I(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 구조를 가지고 있을 수 있다.
또 다른 양태에서는, 약물로 사용하기 위한 식 (I)(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서는, 바람직하게는 상기 키나아제의 시스테인 잔기와 가역적인 공유결합을 형성하는 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서는, 식 (I)(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
발명의 상세한 설명
I. 정의
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 다음과 같은 용어는 본 출원의 목적을 위해 정의되었으며, 다음과 같은 의미를 나타낸다. 본원에 사용된 약어는 화학 및 생물학 기술 분야 내에서 그것들의 일반적인 의미를 나타낸다. 본원에 기재된 화학적 구조 및 식은 화학 기술 분야에서 알려진 표준적인 화학 원자가 규칙에 따라 구성된다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부분으로, 달리 언급되지 않는 한, 선형(즉, 가지가 없는 형) 또는 가지형 사슬, 또는 이의 조합을 의미하며, 이는 완전 포화(본원에서는 "포화 알킬"이라 함), 단일불포화 또는 다불포화일 수 있고, 지정된 탄소 원자 수를 가지고 있는(즉, C1-C10은 한 개 내지 열 개의 탄소를 의미하고, C1-C6는 한 개 내지 여섯 개의 탄소를 의미한다) 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 동족체 및 이성질체와 같은 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 불포화 알킬 기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지고 있는 것이다. 용어 "알킬"은 포화 알킬, 알케닐 및 알키닐을 포함한다. 포화 알킬은 1개 내지 10개 또는 1개 내지 6개 탄소 원자를 가지고 있을 수 있다. 용어 "알케닐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부분으로, 달리 언급되지 않는 한, 하나 이상의 이중결합을 가지고 있는 선형(즉, 가지가 없는 형) 또는 가지형 탄화수소 사슬(예컨대, 두 개 내지 열 개, 또는 두 개 내지 여섯 개 탄소 원자)을 의미한다. 불포화 알킬 기의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "알키닐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부분으로, 달리 언급되지 않는 한, 하나 이상의 삼중결합을 가지고 있는 선형(즉, 가지가 없는 형) 또는 가지형 탄화수소 사슬(예컨대, 두 개 내지 열 개, 또는 두 개 내지 여섯 개 탄소 원자)을 의미한다. 알키닐 기의 예로는 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"알콕시"는 산소 링커(-O-)를 통해 분자의 나머지에 부착되는 알킬이다. "알킬티오"는 황 링커(-S-)를 통해 분자의 나머지에 부착되는 알킬이다.
"할로알콕시"는 할로겐으로 치환된 알콕시이다. 할로겐이 플루오르일 때, 본원에서는 "플루오로알콕시"라고도 한다.
"알콕시카르보닐"은 옥시카르보닐 링커(-C(O)O-)를 통해 분자의 나머지에 부착되는 알킬이고, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 포함한다.
"아미노카르보닐"은 -CONRR' 라디칼을 의미하며, 여기서 R은 독립적으로 수소, 미치환된 알킬, 또는 치환기로 치환된 알킬이고, R'은 수소, 미치환된 알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 시클로알킬알킬, 미치환된 아릴, 미치환된 아르알킬, 미치환된 헤테로아릴, 미치환된 헤테로아르알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 헤테로사이클릴알킬, 또는 치환기로 치환된 알킬로, 각각은 본원에 정의된 바와 같고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴 고리는 단독으로 또는 또 다른 기의 일부분으로, 예컨대, 아르알킬은 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기(들)로 선택적으로 치환된다. 마찬가지로, "아마노설포닐"은 -SO2NRR' 라디칼을 의미하며, 여기서 R 및 R'은 아미노카르보닐에 대해 정의된 바와 같다.
용어 "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부분으로, 예시된 바와 같은, 그러나 메틸렌, 에틸렌, -CH2CH2CH2CH2-, 비닐렌 등으로 한정되지 않는, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 바람직하게는 알킬렌은 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬렌일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"는 -COOH(이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함함)를 의미한다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합하여, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 탄소 원자 및 O, N, P, Si 및 S 또는 CO로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 이루어진 안정적인 선형 또는 가지형 사슬 또는 이의 조합을 의미하며, 이때, 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N, P 그리고 S 및 Si 또는 CO는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치 또는 알킬 기가 분자의 나머지에 부착되는 위치에 놓일 수 있다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH-2-CH3 및 -CN을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3와 같이, 최대 2개의 헤테로원자가 연속될 수 있다. 이와 비슷하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부분으로 예시된 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 헤테로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자가 사슬 말단의 어느 한쪽 또는 양쪽을 차지할 수도 있다(예컨대, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 위에 기술된 바와 같이, 본원에 사용된 헤테로알킬 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 기를 포함한다. 헤테로알킬은 한 개 내지 여섯 개의 탄소 원자일 수 있으며, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개~3개의 헤테로원자를 함유한다.
용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여, 달리 언급되지 않는 한, 각각 4개 내지 8개의 고리 원자 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가지고 있는, "알킬" 및 "헤테로시클로알킬"의 비방향족 고리형 버전을 나타내며, "헤테로시클로알킬"은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 4~8개의 고리 원자를 가지고 있을 수 있다. 추가적으로, 헤테로시클로알킬의 경우, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 헤테로시클로알킬은 N, O, 또는 S(O)n'으로부터 선택된 한 개 또는 두 개 고리 헤테로원자를 포함할 수 있으며, 여기서 n'은 0 내지 2의 정수이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬 고리는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리(예컨대, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 고리는 단일고리임)에 선택적으로 접합된다. 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 접합된 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬 고리는 본 출원에서는 "두고리 헤테로시클로알킬" 고리 또는 "두고리 시클로알킬" 고리라고 지칭될 수 있다. 추가적으로, 헤테로시클로알킬 고리 내의 하나 또는 두 개의 고리 탄소 원자는 선택적으로 -CO- 기로 교체될 수 있다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로시클로알킬은 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지노, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리노, 디하이드로인돌릴 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로시클로알킬 고리가 불포화일 때, 헤테로시클로알킬 고리는 하나 또는 두 개의 고리 이중결합을 함유할 수 있으며, 단, 고리는 방향족이 아니다. 헤테로시클로알킬 기가 적어도 하나의 질소 원자를 함유할 때, 헤테로시클로알킬 기는 본원에서 헤테로시클로아미노라 지칭될 수 있으며, 헤테로시클로알킬 기의 하위 집합이다. 헤테로시클로알킬 기가 포화 고리이고, 위에서 언급된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 접합되지 않을 때, 헤테로시클로알킬 기는 본원에서 포화 단일고리 헤테로시클로알킬이라 지칭될 수 있다. 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로시클로알킬의 예로는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. "시클로알킬렌" 및 "헤테로시클로알킬렌"은 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부분으로 각각 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 "헤테로시클로아미노"는 포화 또는 불포화 1가 단일고리 기(예컨대, 4개 내지 8개의 고리 원자를 가지고 있음)로, 이때, 하나 이상(예컨대, 2개)의 고리 원자는 N, O, 또는 S(O)n''으로부터 선택된 헤테로원자이고, 여기서 n''은 0 내지 2의 정수이고, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 단, 고리 원자들 중 적어도 하나는 질소이다. 추가적으로, 헤테로시클로아미노 고리 내의 하나 이상(예컨대, 2개)의 고리 탄소 원자는 선택적으로 -CO- 기로 교체될 수 있다. 헤테로시클로아미노 고리가 불포화일 때, 헤테로시클로아미노 고리는 하나 이상(예컨대, 2개)의 고리 이중결합을 함유할 수 있으며, 다만, 고리는 방향족이 아니다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로시클로아미노 고리는 선택적으로, 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기(예컨대, 포화 미치환된 알킬, 하이드록실, 포화 미치환된 알콕시, 아미노, 포화 미치환된 알킬아미노, 또는 포화 미치환된 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 치환기)로 치환될 수 있다. 헤테로시클로아미노는 위에서 정의된 헤테로사이클의 하위 집합이다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부분으로, 달리 언급되지 않는 한, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하기 위한 것이다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4) 알킬"은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 것을 의미한다.
용어 "아실"은 -C(O)R을 의미하며, 여기서 R은 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는 한, 서로 접합될 수 있거나(예컨대, 접합 고리 아릴) 공유적으로 연결될 수 있는, 단일 고리 또는 여러 개의 고리(바람직하게는 1개 내지 3개 고리)일 수 있는 방향족 치환기를 의미한다. 접합 고리 아릴은 서로 접합된 여러 개의 고리를 나타내며, 이때, 접합 고리들 중 적어도 하나는 아릴 고리(예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 4-비페닐)이다. 두 개의 고리가 서로 접합될 때, 그것들을 본원에서는 접합 두고리 환이라 지칭할 수 있다. 아릴이 6개 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 단일고리 또는 접합 두고리 환이고, 완전히 방향족일 때, 그것을 본원에서는 단일고리 또는 접합 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴이라고 한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 내지 그 이상(예컨대, 4개)의 헤테로원자들을 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 나타내며, 이때, 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)은 선택적으로 제4기 화합물화되며, 나머지 고리 원자들은 탄소이다. 헤테로아릴은 5개 내지 14개(예컨대, 5개 내지 10개) 고리 원자들로 이루어진 1가 단일고리, 두고리 또는 세고리(예컨대, 단일고리 또는 두고리) 방향족 라디칼로, 여기서 하나 이상(예컨대, 한 개, 두 개 또는 세 개)의 고리 원자는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이다. 예로는 티에닐, 이소인돌릴, 벤조옥사졸릴, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-벤조티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은 접합 고리 헤테로아릴 기(즉, 서로 접합된 여러 개의 고리들로, 이때, 접합 고리들 중 적어도 하나가 헤테로방향족 고리임)를 포함한다. 두 개의 고리가 서로 접합될 때, 그것들을 본원에서는 접합 두고리 환이라 지칭할 수 있다. 5,6-접합 고리 헤테로아릴은 서로 접합된 두 개의 고리를 나타내며, 이때, 하나의 고리는 5개의 원자를 가지고 있고, 나머지 고리는 6개의 원자를 가지고 있으며, 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리이다. 마찬가지로, 6,6-접합 고리 헤테로아릴은 서로 접합된 두 개의 고리를 나타내는 것으로, 이때 하나의 고리는 6개의 원자를 가지고 있고, 나머지 고리는 6개의 원자를 가지고 있으며, 적어도 하나의 고리가 헤테로아릴 고리이다. 6,5-접합 고리 헤테로아릴은 서로 접합된 두 개의 고리를 나타내는 것으로, 이때, 하나의 고리는 6개의 원자를 가지고 있고, 나머지 고리는 5개의 원자를 가지고 있으며, 적어도 하나의 고리가 헤테로아릴 고리이다. 헤테로아릴 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "단일고리 또는 접합 두고리 5 내지 10원자 방향족 헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 (예컨대, 한 개 내지 세 개의) 헤테로원자들과 나머지 고리 원자로 C를 함유하는 단일고리 또는 접합 방향족 고리(들)를 의미한다. "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부분으로 각각 아릴 및 헤테로아릴로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 아릴 기 또는 헤테로아릴 기가, 탄소 원자(예컨대, 메틸렌 기)가 예를 들어, 산소 원자로 교체된 알킬 기(예컨대, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)을 포함하는 알킬 기(예컨대, 벤질, 페닐에틸, 피리딜메틸 등)에 부착된 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중결합된 산소를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 -C(O)- 기를 나타낸다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후에 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수 있으나, 반드시 일어날 필요는 없으며, 기술한 내용이 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 그렇지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 알킬 기로 치환된 헤테로시클로알킬 기"는 알킬이 존재할 수 있으나, 반드시 알킬이 존재해야 하는 것은 아니고, 이러한 기술내용이 헤테로시클로알킬 기가 알킬 기로 치환되는 상황과 헤테로시클로알킬 기가 알킬로 치환되지 않는 상황을 포함함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬설포닐"은 식 -S(O2)-R' 여기서, R'은 위에서 정의된 바와 같은 알킬 기임)을 가지고 있는 모이어티를 의미한다. R'은 소정의 수의 탄소를 가지고 있을 수 있다(예컨대, "C1-C4 알킬설포닐").
위의 용어들 중 각각(예컨대, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")은 아래에 열거된 치환기들로 치환될 수 있다. "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴"이 치환될 때, 그것들은 본원에서 "치환된 알킬", "치환된 헤테로알킬", "치환된 아릴" 및 "치환된 헤테로아릴"이라고 한다. 명확하게 하기 위하여, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴"이 미치환될 때, 그것들을 본원에서는 "미치환된 알킬", "미치환된 헤테로알킬", "미치환된 아릴" 및 "미치환된 헤테로아릴"이라고 한다. 부가적으로, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴"은 포화 및 불포화 기를 함유하고 있으므로, 이렇게 포괄적인 기 중에서 한 가지만을 의도하는 경우에는 부가적으로 그것들을 한정할 수 있다. 예를 들어, "알킬"을 "미치환된 포화 알킬"이라고 할 때, 해당 용어는 포화되고, 미치환된 알킬만을 다룬다. 용어 "미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬"은 한 개 내지 여섯 개의 탄소 원자만을 가지고 있고, 할로겐만으로 치환되었으며, 포화된 "할로알킬"을 나타낸다. 마찬가지로, "미치환된 포화 헤테로알킬"은 포화되고, 아래에 열거된 치환기로 치환되지 않은 헤테로알킬을 의미한다.
(흔히 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐이라고 지칭되는 기를 포함하는) 알킬 및 헤테로알킬 라디칼의 치환기는 0 내지 (2m' +1)의 범위에 해당하는 수(여기서, m'은 그러한 라디칼 내의 탄소 원자의 수임)의 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', R', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -N R''C(O)2R', -NR'-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR' R'')=NR'''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN 및 -NO2(예컨대, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR'-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR' R'')=NR'''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN 및 -NO2)-OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR'-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR' R'')=NR'''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN 및 -NO2로부터 선택되는 다양한 기 중 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. R', R'', R''' 및 R''''은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴(예컨대, 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 미치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기, 또는 아릴알킬 기를 나타낸다. 바람직하게는, R', R'', R''' 및 R''''은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴(예컨대, 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환된 또는 미치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기, 또는 아릴알킬 기를 나타낸다. 본 발명의 화합물이 1개를 초과하여 R 기를 포함할 때, 예를 들어, R 기 각각은, 이러한 기 가운데 둘 이상이 존재할 때 각각 R', R'', R''' 및 R'''' 기와 같이, 독립적으로 선택된다. R' 및 R''이 동일한 질소 원자에 부착될 때, 그것들은 질소 원자와 결합하여 4, 5, 6, 또는 7원자 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R''은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는 것을 의미한다. 치환기에 대한 위의 논의로부터, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 용어 "알킬"이 할로알킬(예컨대, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예컨대, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)과 같은 수소 기 이외의 기에 결합된 탄소 원자들을 포함하는 기를 포함하고자 한 것임을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기술한 치환기와 마찬가지로, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환기는 다양하며, 예를 들어, 0부터 방향족 고리 시스템 상의 개방된 원자가의 총 개수에 이르는 수의 할로겐, -OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR'R'', -NR''C(O)2 R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR'-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'SO2R', -CN 및 -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4) 알콕시 및 플루오로(C1-C4) 알킬(여기서, R', R'', R''' 및 R''''은 바람직하게는 수소, 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴 및 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다)로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물이 두 개 이상의 R 기를 포함할 때, 예를 들어, R 기 각각은, 이들 기 중 둘 이상이 존재할 때 각각이 R', R'', R''' 및 R'''' 기와 같이, 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자들 위의 치환기 중 두 개는 선택적으로 식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 고리를 형성할 수 있으며, 이때, T와 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자들 위의 치환기 중 두 개는 선택적으로 식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 교체될 수 있으며, 이때, A와 B는 독립적으로 -CRR', -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 그렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합들 중 하나는 선택적으로 이중결합으로 교체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자들 위의 치환기 중 두 개는 선택적으로 식 -(CRR')s-X'-(C''R''')d-의 치환기로 교체될 수 있으며, 여기서, s와 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'은 -O-, -NR', -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환기 R, R', R" 및 R'"은 바람직하게는 수소, 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 및 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 본원에 사용된 용어 "이때, 직접적으로든 또는 간접적으로든 부착된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 … 치환된다"는 직접적으로든 또는 연결 기를 통해서든 결합된, 위에 언급된 고리 전부가 포함됨을 의미한다(예컨대, OR', -NR'R'', 또는 -SR' … 등에서, 직접적으로든 또는 O, N, 또는 S … 등을 통해 부착된 모든 고리가 치환될 수 있다).
용어 "전자 끄는 기"는 가까운 화학 반응 중심으로부터 음전하를 끌어당김으로써 그 화학 반응 중심에 작용하는 정전기력을 수정하는 화학적 치환기를 나타낸다. 따라서, 전자 끄는 기는 반응 중심으로부터 전자를 떼어낸다. 그 결과, 반응 중심은, 전자 끄는 기가 없을 때보다 아주 약간 더 양성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 화학 반응 중심은 탄소-탄소 이중결합(올레핀)을 형성하는 두 개의 탄소 중 하나이다. 일부 구현예에서, 화학 반응 중심은 EWG에 부착된 올레핀 탄소이다. 전자 끄는 기는 이러한 올레핀 탄소로부터 전하 또는 전자를 떼어내는 기능을 하여, 올레핀 탄소를 (전자 끄는 기가 없을 때에 비해) 전자가 부족한 상태로 만든다. 이에 의해, 전자가 부족한 올레핀 탄소는 키나아제 활성 부위인 시스테인의 설프하이드릴과 같은 전자가 풍부한 화학 기를 향해 더욱 반응성을 나타내게 된다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 인(P) 및 실리콘(Si)(예컨대, 질소, 산소, 황)을 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "치환기"는 다음과 같은 잔기들로부터 선택된 기를 의미한다:
(A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 옥소, 할로겐, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴, 미치환된 헤테로아릴, 및
(B) (i) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴, 미치환된 헤테로아릴, 및
(ii) (a) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴, 미치환된 헤테로아릴, 및
(b) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴 및 미치환된 헤테로아릴로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴
로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴
로부터 선택된, 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴.
본원에 사용된 "크기가 제한된 치환기(substituent 또는 substituent group)"는 "치환기"에 대해 위에서 기술한 모든 치환기로부터 선택된 기를 의미하며, 이때, 각각의 치환된 또는 미치환된 알킬은 치환된 또는 미치환된 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬은 2 내지 20원자 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 미치환된 시클로알킬은 치환된 또는 미치환된 C3-C8 (예컨대, C4-C8 시클로알킬)이고, 각각의 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬은 치환된 또는 미치환된 4 내지 8원자 헤테로시클로알킬이다.
본원에 사용된 "저급 치환기(substituent 또는 substituent group)"는 "치환기"에 대해 위에서 기술한 모든 치환기로부터 선택된 기를 의미하며, 이때, 각각의 치환된 또는 미치환된 알킬은 치환된 또는 미치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 미치환된 2 내지 8원자 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 미치환된 시클로알킬은 치환된 또는 미치환된 C3-C7 (예컨대, C5-C7) 시클로알킬이며, 각각의 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬은 치환된 또는 미치환된 4 내지 7, 바람직하게는 5 내지 7원자 헤테로시클로알킬이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본원에 기술된 화합물에서 발견된 특정 치환기에 따라, 상대적으로 무독성 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성의 작용기를 함유할 때, 그러한 화합물의 중성 형태를 그대로의 또는 적절한 불활성 용매 중의 원하는 염기의 충분한 양과 접촉시켜 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 비슷한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성의 작용기를 함유할 때, 그러한 화합물의 중성 형태를 그대로의 또는 적절한 불활성 용매 중의 원하는 산의 충분한 양과 접촉시켜 산 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노수소탄산, 인산, 모노수소인산, 디수소인산, 황산, 모노수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 산 부가염뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염이 포함되며(예를 들어, Berge et al., "Pharmaceutical Salts" Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조), 적절한 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 추가적인 정보는 본원에 참조로 통합된 Remington's Pharmaceutical Sciences(17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985)에서 찾아볼 수 있다. 본 발명의 특정한 구체적인 화합물은, 화합물을 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환될 수 있게 하는 염기성 또는 산성 작용기를 모두 함유한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 산과 함께와 같이, 염으로 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 염을 포함한다. 그러한 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 메탄설폰산염, 질산염, 말레산염, 아세트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 타르타르산염(예컨대, (+)-타르타르산염, (-)-타르타르산염 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이의 혼합물), 숙신산염, 벤조산염 및 글루탐산과 같은 아미노산염을 포함한다. 이들 염은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상적인 방식으로 분리하여 바람직하게 재생된다. 화합물의 모 형태는 극성 용매 내에서의 용해도와 같은 특정한 물리적인 특성에서 다양한 염 형태와는 상이하다.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 전구약물은 전구약물이 포유류 대상자에 투여될 때, 식 (I)의 활성 성분을 방출할 수 있는 공유적으로 결합된 담체를 나타내고자 한 것이다. 활성 성분의 방출은 생체 내에서 일어난다. 전구약물은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 기법으로 제조될 수 있다. 이러한 기법은 일반적으로 주어진 화합물 내의 적합한 기능기를 수정한다. 그러나 이렇게 수정된 기능기는 생체 내에서 또는 일상적인 조작으로 본래의 기능기를 재생시킨다. 식 (I)의 화합물의 전구약물은 하이드록실, 아미노, 카르복실, 또는 비슷한 기가 수정된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 식 (I)의 화합물 내의 하이드록실 또는 아미노 기능 기의 에스테르(예컨대, 아세트산염, 포름산염 및 벤조산염 유도체), 카바메이트(예컨대, N,N-디메틸아미노카르보닐), 아미드(예컨대, 트리플루오로아세틸아미노, 아세틸아미노 등) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 식 (I)의 화합물의 전구약물 또한 본 발명의 범위 내에 해당한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심 및/또는 기하학적 이성질체를 가지고 있을 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적 활성이 있는 형태 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 물질의 분할(resolution)과 같이, 광학적으로 활성이 있는 형태를 제조하는 방법은 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 구체적인 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 명시되지 않는 한, 모든 키랄, 부분이성질체, 라세미 형태는 본 발명의 범위 내에 해당한다. 모든 가능성 있는 호변이성질체 및 시스와 트랜스 이성질체는 개별적인 형태 및 이의 혼합물로서 본 발명의 범위 내에 해당한다. 부가적으로, 본원에 사용된 용어 알킬은 비록 몇 가지 예만 기재되어 있기는 하나 상기 알킬 기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 나아가, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬과 같은 고리형 기가 치환될 때, 비록 소수의 예만 기재되어 있기는 하나, 그것들은 모든 위치 이성질체를 포함한다. 나아가, 식 (I)의 화합물의 비결정 형태 및 수화물을 포함하는 모든 다형태가 본 발명의 범위 내에 해당한다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중결합을 가지고 있다. 라세미체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하학적 이성질체 및 개별적인 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 당해 기술 분야에서 너무 불안정하여 합성 및/또는 분리할 수 없다고 알려진 화합물은 포함하지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 그러한 화합물을 구성하는 1종 이상의 원자에서 원자 동위원소를 비정상적인 비율로 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어, 삼중수소(3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14(14C)와 같이, 방사성 동위원소로 방사성 표지를 붙일 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이형은 방사성이든 그렇지 않든 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에 제공된 화합물의 치환기가 "R-치환된"(예컨대, R7-치환된) 경우, 치환기는 적당한 하나 이상의 지정된 R 기(예컨대, R7)로 치환되어 있음을 의미한다. 치환기의 각각의 외관은 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 치환기는 단지 하나의 지정된 R 기로 치환된다. 본원에 제공된 번호가 붙은 R 치환기 각각은 대안적으로 프라임('), 겹프라임(''), 3겹 프라임(''') 등과 같이, 프라임을 붙인 숫자로 지칭될 수 있다. 예를 들어, R7은 대안적으로 R7', R7'', R7''' 등으로 지칭될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, R 치환기의 프라임이 붙은 숫자는 R 치환기 그 자체와 동일한 정의가 적용되지만, 양자가 식의 화합물에 등장할 때는 R 치환기의 프라임이 붙은 숫자는 선택적으로 R 치환기 그 자체와 상이하다. 예를 들어, R7과 R7'은 달리 언급되지 않는 한, 동일한 마쿠쉬 군의 정의 내에서 독립적으로 선택된 형태이다.
"약학적으로허용 가능한 담체 또는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적이지 않은 것도, 그렇지 않으면 바람직하지 않은 것도 아닌, 약학적 조성물 제조에 유용한 담체 또는 부형제를 의미하며, 인간을 위한 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용 가능한 담체/부형제"는 그러한 부형제를 한 가지 및 한 가지를 초과하여 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본원에 기술된 화합물에서 발견된 특정 치환기에 따라, 상대적으로 무독성 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성의 작용기를 함유할 때, 그러한 화합물의 중성 형태를 그대로의 또는 적절한 불활성 용매 중의 원하는 염기의 충분한 양과 접촉시켜 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 비슷한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성의 작용기를 함유할 때, 그러한 화합물의 중성 형태를 그대로의 또는 적절한 불활성 용매 중의 원하는 산의 충분한 양과 접촉시켜 산 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노수소탄산, 인산, 모노수소인산, 디수소인산, 황산, 모노수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 산 부가염뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들어, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 특정한 구체적인 화합물은, 화합물을 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환될 수 있게 하는 염기성 또는 산성 작용기를 모두 함유한다.
용어 "치료(treating 또는 treatment)"는 완화; 차도; 증상의 감소 또는 환자가 상처, 병리학 또는 병태를 더 참을 수 있게 함; 악화 또는 쇠퇴 속도 둔화; 악화 최종 지점을 덜 쇠약하게 함; 환자의 육체적 또는 정신적 웰빙 개선과 같은, 임의의 객관적 또는 주관적 매개변수를 포함하는, 상처, 병리학 또는 병태의 치료 또는 경감에 있어서의 임의의 성공의 표시를 나타낸다. 치료 또는 증상의 경감은 신체검사, 신경정신병에 관한 시험 및/또는 정신과 평가의 결과를 포함하는 객관적 또는 주관적 매개변수를 기초로 할 수 있다. 예를 들어, 본원에 제시된 특정 방법은 암 발생률 감소, 암 성장 저해 및/또는 암 소멸 유발에 의해 성공적으로 암을 치료한다.
식 I의 화합물의 "유효량"은 질병의 치료, 예방, 또는 증상 또는 증상들의 감소의 원인이 되기에, 또는 키나아제 저해제가 존재하지 않을 경우와 비교하여, 활성 또는 단백질 키나아제를 저해하기에 충분한 양이다. 질병 치료와 관련하여 언급되는 경우, "유효량"은 "치료적 유효한 양"으로도 지칭될 수 있다. 증상 또는 증상들의 "감소"(및 이러한 문구의 문법적 등가물)는 증상(들)의 중증도 또는 빈도의 줄어듦 또는 증상(들)의 제거를 의미한다. 약물의 "예방적으로 유효한 양"은 대상자에게 투여될 때, 의도된 예방 효과, 예컨대, 질병의 개시(또는 재발)의 방지 또는 지연, 또는 질병 또는 그 증상의 개시(또는 재발) 가능성 감소를 나타낼 약물의 양이다. 1회 용량의 투여로 완전한 예방 효과가 반드시 발생하는 것은 아니며, 일련의 용량 투여 후에만 발생할 수 있다. 따라서, 예방적으로 유효한 양은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 "활성 감소량"은 길항물질이 없을 때와 비교하여, 효소의 활성을 감소시키는 데 필요한 길항물질의 양을 나타낸다. 본원에 사용된 "기능 교란량"은 길항물질이 없을 때와 비교하여, 파골세포 또는 백혈구의 기능을 교란시키는 데 필요한 길항물질의 양을 나타낸다.
용어 "키나아제", "단백질 키나아제" 등은 공여 분자(예컨대, ATP)로부터 기질로 인산 기를 전달하는 효소를 나타낸다. 공여체에서 기질로 인산 기를 전달하는 과정은 통상적으로 인산화로 알려져 있다. 단백질 인산화의 맥락에서 용어 "기질"은 인산 기를 수용하여, 인산화되는 화합물(예컨대, 단백질)을 나타낸다. 공지된 인간 단백질 키나아제의 단백질 서열은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 익숙한 일반적인 단백질 정렬 기법을 이용하여 정렬할 수 있다. 그러한 서열 정렬을, 키나아제의 ATP 결합 부위에 결합하는 소분자 키나아제 저해제의 공지된 결합 부위에 관한 구조적 정보와 함께 이용하여, ATP 결합 부위를 구성하는 각 키나아제 내의 잔기를 확인하는 것이 가능하다. 그런 다음, 가역적인 공유 저해의 표적이 될 수 있는 ATP 결합 부위 내의 비보존적 시스테인 잔기의 존재를 기초로 하여, 키나아제를 그룹화할 수 있다. 이러한 시스테인 잔기를 본원에서는 Cys 1 내지 Cys 27이라고 지칭한다. 이러한 표적화할 수 있는 시스테인 잔기 각각은 하나 이상의 키나아제 서열에서 발견될 수 있다. 아래의 표 1은 표적화할 수 있는 시스테인 잔기 Cys 1 ~ Cys 27에 의해 인간 키나아제를 열거한 것이다. 각 시스테인 잔기의 일반적인 위치를 지정된 구조 요소와 함께 아래 표에 나타내었다. 세 가지 대표적인 키나아제 서열에서 Cys 1 ~ Cys 27에 해당하는 서열번호 또한 제공된다.
일반 번호 구조 요소 Abl
X-선 PDB 2GQG
서열 코드 P00519 		EGFR X-선 PDB 2ITV
서열 코드 P00533 		c-키트 X-선 PDB 1T46 서열 코드 P10721 키나아제
CYS 1 P-루프 250 720 597 CK1G1, CK1G2, CK1G3, CRIK, ERK3, ZAP70
CYS 2 P-루프 251 721 598 ROR1
CYS 3 P-루프 252 722 599 FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, LIMK1, PINK1, SRC, TNK1, YES
CYS 4 P-루프 253 723 600 CHK2, MAP2K7, SURTK106
CYS 5 P-루프 255 725 602 ACTR2, ACTR2B, IRAK1, MET, NEK10, VRK1
CYS 6 베타2 256 726 603 MAP3K1, MSK1_도메인2, MSK2_도메인2, NEK2, PLK1, PLK2, PLK3, RSK1_도메인2, RSK2_도메인2, RSK3_도메인2, RSK4_도메인2, SGK269
CYS 7 베타3 269 743 621 HER3ERBB3
CYS 8 베타3 270 744 622 COT, GPRK4, GPRK5, GPRK6, GPRK7, MOK, RHOK, TRB1, TRB2, TRB3, VACAMKL
CYS 9 베타3 271 745 623 WNK1, WNK2, WNK3, WNK4
CYS 10 C-나선 289 765 643 AXL, CDC7, MER, RNASEL, SNRK, TYRO3
CYS 11 C-나선 290 766 644 CAMK2A, CAMK2B, CAMK2D, CAMK2G, CASK, IRAK2, NIK
CYS 12 C-나선 293 769 647 GCK, HPK1, IRAK2, IRAK4, KHS1, KHS2, LOK, MAP2K1, MAP2K2, MAP2K5, MAPKAPK5, MNK1, MNK2, MSK1_도메인2, MSK2_도메인2, MST1, MST2, MST3, MST4, OSR1, PRPK, SGK223, SLK, SLOB, STLK3, YSK1
CYS 13 베타4 299 775 654 BUBR1, EGFR, MELK, TBCK, TTBK1, TTBK2
CYS 14 경첩 영역 317 792 672 FGFR4, MAPKAPK2, MAPKAPK3, P70S6KB, TTK
CYS 15 경첩 영역 318 793 673 AAK1, ANPA, ANPB, ARAF, BIKE, BRAF, CDK10, CDK5, CDK9, CDKL1, CDKL4, CHK1, CLIK1, CLIK1L, CYGD, CYGF, DLK, FAK, FLT1, FLT3, FLT4, FMS, GAK, GCK, GCN2_도메인2, HPK1, HRI, HSER, HUNK, IKKA, IKKB, IKKE, IRE1, IRE2, KDR, KHS1, KHS2, KIT, KSR1, KSR2, LKB1, LMR1, LMR2, LMR3, LOK, LZK, MAP3K4, MELK, MLKL, MST1, MST2, MYO3A, MYO3B, MYT1, NEK1, NEK11, NEK2, NEK3, NEK4, NEK5, NEK9, OBSCN, OBSCN_도메인2, PDGFRA, PDGFRB, PEK, PKG1, PKG2, PKR, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, RAF1, RNASEL, ROR2, SGK494, SLK, SPEG, SPEG_도메인2, STK33, TAO1, TAO2, TAO3, TBCK, TBK1, TLK1, TLK2, ULK1, ULK2, ULK3, ULK4, WEE1, WEE1B, ZC1HGK, ZC2TNIK, ZC3MINK, ZC4NRK
CYS 16 경첩 영역 319 794 674 FGR, FLT3, FMS, KIT, RON, SGK396
CYS 17 경첩 영역 322 797 677 BLK, BMX, BTK, EGFR, HER2ERBB2, HER4ERBB4, ITK, JAK3_도메인2, TEC, TXK
CYS 18 D-나선 330 804 759 ABL, ARG
CYS 19 D-나선 332 806 761 BMPR1A, CDKL3, COT, IRAK1, P38A, P38B, PKCT, TRB2
CYS 20 E-나선 354 828 783 AMPKA1, AMPKA2, AURA, AURB, AURC, BRSK1, BRSK2, CAMK2A, CAMK2B, CAMK2D, CASK, CCRK, CDC2, CDK2, CDK3, CDK5, CDKL1, CDKL2, CDKL4, CDKL5, CHED, CK2A1, CK2A2, CRK7, MAPKAPK5, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4, NEK2, NUAK1, NUAK2, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PCTAIRE3, PIM1, PIM2, PIM3, QIK, QSK, SIK, SNRK, TRB1, TRB2, TRB3, TSSK1, TSSK2, TSSK3
CYS 21 촉매 루프 359 833 788 ANPA, CDKL1, CDKL4, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FLT1, FLT3, FLT4, FMS, JAK3_도메인2, KDR, KIT, PDGFRA, PDGFRB, PYK2, STLK6
CYS 22 촉매 루프 360 834 789 BRSK1, BRSK2, GSK3A, GSK3B, SCYL3
CYS 23 DFG 루프 380 854 809 AAK1, BIKE, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CDKL4, CDKL5, ERK1, ERK2, ERK7, FLT1, FLT3, FLT4, FUSED, GAK, GSK3A, GSK3B, KDR, KIT, MAP2K1, MAP2K2, MAP2K3, MAP2K4, MAP2K5, MAP2K6, MAP2K7, MAPKAPK5, MNK1, MNK2, NIK, NLK, OBSCN, PBK, PDGFRA, PDGFRB, PKD1, PKD2, PKD3, PRP4, RSK1_도메인2, RSK2_도메인2, RSK3_도메인2, RSK4_도메인2, SPEG, SURTK106, TAK1, TGFBR2, ZAK
CYS 24 DFG 루프 385 859 814 AKT1, AKT2, AKT3, DMPK1, DMPK2, IRE1, IRE2, LATS1, LATS2, MELK, MOK, MRCKA, MRCKB, NDR1, NDR2, P70S6K, P70S6KB, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PINK1, PKCA, PKCB, PKCD, PKCE, PKCG, PKCH, PKCI, PKCT, PKCZ, PKN1, PKN2, PKN3, ROCK1, ROCK2, SCYL2, SGK, SGK2, SGK3, SGK496
CYS 25 활성화 루프 386 860 815 BARK1, BARK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4, HRI, MSSK1, PHKG1, PHKG2, SCYL3, SRPK1, SRPK2, TAK1
CYS 26 활성화 루프 394 866 821 IRE2, JNK2, LRRK2, MOS, PKCH, TSSK4, VRK2, VRK3
CYS 27 활성화 루프 399 871 826 HIPK1, HIPK2, HIPK3, IKKA, IKKB, ILK, JAK1, LKB1, NRBP1, ROCK1, ROCK2, RSKL1, RSKL2
또한, 키나아제의 대표적인 번호에 대해, Cys 잔기 개수와 관련된 UniprotKB 서열 식별자를 아래에 제공하였다.
Figure 112013106435210-pct00004
II. 화합물
제1 양태에서는, 식 I의 구조를 가지고 있는 화합물이 제공된다:
Figure 112013106435210-pct00005
(I).
일부 구현예에서, 화합물은 키나아제 저해제이다. 식 I에서, R1은 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, R1은 치환된 또는 미치환된 알케닐 또는 치환된 또는 미치환된 알키닐이다. 또 다른 구현예에서, R1은 치환된 또는 미치환된 포화 알킬이다. L1-Z-R1, L1-R1 및/또는 R1은 키나아제 ATP 결합 부위 내에 들어맞도록 및/또는 키나아제 ATP 결합 부위(예컨대, 키나아제 ATP 결합 부위 모이어티) 내의 아미노산과 결합하도록 설계될 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이며, 다만, L1이 결합, -C(O)-, -N(L2R5)C(O)-, -OC(O)-, -S(O)n-, -(OL2R5)OP(O)-, -N(L2R5)SO2-, 또는 -(N(L2R5))NP(O)-일 때, R1은 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, R1은 치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬, N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 치환된 포화 4원 내지 8원 포화 헤테로시클로알킬, 치환된 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴, 또는 치환된 단일고리 또는 접합된 두고리 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴이다.
Z는 결합, -O-, -N(Ra)-, 치환된 또는 미치환된 알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 아릴렌 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, Z는 결합, -O-, -N(Ra)-, 치환된 또는 미치환된 알킬렌 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌이다. 일부 구현예에서, Z는 결합, -O-, -N(Ra)-, 또는 미치환된 알킬렌(예컨대, 메틸렌)이다. 일부 구현예에서, Z는 결합 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬렌이다. 일부 구현예에서, Ra는 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. Ra는 수소 또는 미치환된 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, Z는 결합, -O-, -N(Ra)-, Ra1-치환된 또는 미치환된 알킬렌, Ra1-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, Ra1-치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, Ra1-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, Ra1-치환된 또는 미치환된 아릴렌 또는 Ra1-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. Ra는 Ra1-치환된 또는 미치환된 알킬렌, Ra1-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, Ra1-치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, Ra1-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, Ra1-치환된 또는 미치환된 아릴렌 또는 Ra1-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌일 수 있다. 일부 구현예에서, Ra는 Ra1-치환된 또는 미치환된 알킬렌(예컨대, 메틸 또는 에틸과 같은 C1-C10 알킬렌)이다.
Ra1은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -CF3, Ra2-치환된 또는 미치환된 알킬, Ra2-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, Ra2-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, Ra2-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, Ra2-치환된 또는 미치환된 아릴 또는 Ra2치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. Ra2는 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -CF3, Ra3-치환된 또는 미치환된 알킬, Ra3-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, Ra3-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, Ra3-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, Ra3-치환된 또는 미치환된 아릴 또는 Ra3-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. Ra3는 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -CF3, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
L1은 결합, -C(O)-, -N(L2R5)C(O)-, -OC(O)-, -S(O)n-, -(OL2R5)OP(O)-, -N(L2R5)SO2-, -(N(L2R5))NP(O)-,
Figure 112013106435210-pct00006
,
Figure 112013106435210-pct00007
치환된 또는 미치환된 알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-, -N(L2R5)C(O)-, -S(O)n-, -(OL2R5)OP(O)-, -N(L2R5)SO2-, -(N(L2R5))NP(O)-, 치환된 또는 미치환된 알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. 부호 n은 0, 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, L1은 결합이다. 또 다른 구현예에서, L1이 결합인 경우, R1은 화합물의 나머지에 대한 부착 지점이 헤테로원자인, 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이 아니다.
Figure 112013106435210-pct00008
,
Figure 112013106435210-pct00009
에서 고리 A는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 R16-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴 또는 R16-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, -CO- 및 -SO2- 기는 -C(CN)=CHC(R2)(R3)(R4) 모이어티에 부착된다. 고리 A는 수소, 미치환된 포화 (C1- C6) 알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬, 미치환된 포화 (C1-C6)-할로알콕시, -S(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, -SO2(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 카르복시, 또는 -COO-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개, 또는 세 개의 치환기로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, L1은 결합, -C(O)-, -N(L2R5)C(O)-, -S(O)n-, -(OL2R5)OP(O)-, -N(L2R5)SO2-, -(N(L2R5))NP(O)-, 치환된 또는 미치환된 알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, L1은 -(N(L2R5))NP(O)-, -N(L2R5)C(O) -, 또는 -N(L2R5)-SO2-이고, R5 및 R1은 선택적으로 서로 연결되어, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴을 형성한다.
일부 구현예에서, L1은 -N(L2R5)C(O)-이다. 일부 관련된 구현예에서, R2와 R3는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다(즉, R2와 R3의 부착 지점은 탄소 원자이다). 일부 구현예에서, L1은 -N(L2R5)C(O)-이고, R2와 R3는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 일부 구현예에서, R4는 수소가 아니다. 일부 구현예에서, L1은 -N(L2R5)C(O)-이고, R2와 R3는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되며, R4는 수소이다.
일부 구현예에서, L1은 결합, -C(O)-, -N(L2R5)C(O)-, -OC(O)-, -S(O)n-, -(OL2R5)OP(O)-, -N(L2R5)SO2-, -(N(L2R5))NP(O)-, 치환된 또는 미치환된 알킬렌, 치환된 또는 미치환된 아릴렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌, 헤테로시클로아미노설포닐, 또는 헤테로시클로아미노카르보닐이며, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-, -N(L2R5)C(O)-, -OC(O)-, -S(O)n-, -N(L2R5)SO2-,
Figure 112013106435210-pct00010
, 또는
Figure 112013106435210-pct00011
으로, 이때, n은 0, 1 또는 2이고; L2는 결합 또는 치환된 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬렌이고; R5는 수소이며; 이때, 고리 A의 -CO- 및 -SO2- 기는 -C(CN)=CHC(R2)( R3)( R4) 모이어티에 부착되고; 고리 A는 수소, 미치환된 포화 (C1- C6) 알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬, 미치환된 포화 (C1-C6)-할로알콕시, -S(C1-C6) 미치환된 포화 알킬, -SO2(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 카르복시, 또는 -COO-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개, 또는 세 개의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, L1은 CO이고, R1은 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는, 치환된 포화 4원 내지 8원 포화 헤테로시클로알킬이다.
일부 구현예에서, L1은 -CO-이고, R1은 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 아제티디닐이고, 여기서 각각의 상술한 고리는 질소 고리 원자를 통해 L1에 부착되고, (i) 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 치환되며, 여기서 두 개의 치환기는 수소, 할로겐, 또는 -OR'(여기서 R'은 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬임)로부터 독립적으로 선택되고, 세 번째 치환기는 -OR', -NR'R'', 또는 R'으로부터 선택되며, 여기서, R''은 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R'은 -미치환된 포화 (C1-C6) 알킬렌-단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴, -미치환된 포화 (C1-C6) 알킬렌-단일고리 또는 접합된 두고리 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴, 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴, 또는 단일고리 또는 접합된 두고리 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴이다. 이때, -미치환된 포화 (C1-C6) 알킬렌-단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴, -미치환된 포화 (C1-C6) 알킬렌-단일고리 또는 접합된 두고리 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴, 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴, 또는 단일고리 또는 접합된 두고리 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴 내의 아릴 및 헤테로아릴 고리는 (ii) 수소, 할로겐, -OR', -NR'R'', -SR', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR'R'', -NR''C(O)2R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'SO2R', R', -CN, -NO2, 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알콕시, 또는 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알킬이고, 여기서 R"은 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R'은 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하나 또는 두 개의 할로겐, -OR' 및 -NR'R''으로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬 (여기서, -OR' 및 -NR'R'' 내의 R'과 R"은 독립적으로 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬임; 또는 R'과 R"은 동일한 질소 원자에 부착되어, 질소 원자와 결합되어 4~7원자 고리를 형성할 수 있다), 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬, N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 포화 헤테로시클로알킬, 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴 또는 단일고리 또는 접합된 두고리 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴이며, 이때, 직접적으로든 또는 간접적으로든 부착된 (ii)에서의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 (iii) 수소, 할로겐, -OR', -NR'R'', -SR', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR'R'', -NR''C(O)2R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'SO2R', R', -CN, -NO2, 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알콕시, 또한 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환되며, 여기서 R"은 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R'은 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하나 또는 두 개의 할로겐, -OR', -NR'R''(여기서 -OR', -NR'R''의 R'과 R"은 독립적으로 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이거나, R'과 R''은 동일한 질소 원자에 부착되어 있어서 질소 원자와 결합되어 4 ~7원자 고리를 형성할 수 있음)로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬, N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 포화 헤테로시클로알킬, 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴 또는 단일고리 또는 접합된 두고리 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴이고, 직접적으로든 간접적으로든 부착된 (iii)의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, -OR', -NR'R'', -C(O)R', -CO2R', -S(O)2R', -CN, 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알콕시 및 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환되며, 이때, R'은 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다.
일부 구현예에서, 이전 단락의 (i)의 -OR', -NR'R'' 또는 R'은 피페리디닐의 3번 위치와 피롤리디닐의 2번 위치에 부착되고, R'은 -미치환된 포화 (C1-C6) 알킬렌- 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴로, 여기서 단일고리 또는 접합된 두고리 헤테로아릴 고리는 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 인돌릴, 7-아자인돌릴, 또는 퓨리닐이다.
일부 구현예에서, L1은 -NHCO- 또는 -NHSO2-이고, R1은 (i) 수소, 할로겐, -OR', -NR'R'', -SR', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR'R'', -NR''C(O)2R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'SO2R', R', -CN, -NO2, 포화 플루오로(C1-C4) 알콕시, 또는 포화 플루오로(C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환된, 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴 또는 단일고리 또는 접합된 두고리 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴이다. 여기서, R"은 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R'은 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하나 또는 두 개의 할로겐, -OR', -NR'R''(여기서 -OR' 및 -NR'R''의 R'과 R"은 독립적으로 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이거나, R'과 R''이 동일한 질소 원자에 부착되어, 질소 원자와 결합되어 4원~7원 포화 고리를 형성할 수 있음)으로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬, N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 포화 헤테로시클로알킬, 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴, 또는 단일고리 또는 접합된 두고리 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴이고, 다만, 세 개의 치환기 중 적어도 하나는 수소가 아니며, R1에 직접적으로든 간접적으로든 부착된 (i)의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 (ii) 수소, 할로겐, -OR', -NR'R'', -SR', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR'R'', -NR''C(O)2R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'SO2R', R', -CN, -NO2, 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알콕시, 또는 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환되며, 여기서 R"은 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R'은 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하나 또는 두 개의 할로겐, -OR', -NR'R'(여기서 -OR'과 -NR'R''에서의 R'과 R"은 독립적으로 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이거나, R'과 R''은 동일한 질소 원자에 부착되어, 질소 원자와 결합되어 4~7원자 고리를 형성할 수 있다)로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬, N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 포화 헤테로시클로알킬, 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴 또는 단일고리 또는 접합된 두고리 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴이고, 이때, 직접적으로든 간접적으로든 부착된, (ii)의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, -OR', -NR'R'', -C(O)R', -CO2R', -S(O)2R', -CN, 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알콕시 및 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환되며, 이때, R'은 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다.
L2는 결합, 치환된 또는 미치환된 알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다.
R5는 수소, 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, L1은 -(N(L2R5))NP(O)-, -N(L2R5)C(O)-, 또는 -N(L2R5)SO2-이고, R5 및 R1은 선택적으로 서로 연결되어 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴을 형성한다.
R2 및 R3는 독립적으로 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3는 선택적으로 (그것들이 부착되어 있는 탄소로) 서로 연결되어 치환된 또는 미치환된 시클로알킬 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다. 일 구현예에서, R2 및 R3는 독립적으로 치환된 또는 미치환된 알케닐 또는 치환된 또는 미치환된 알키닐이다. 또 다른 구현예에서, R2 및 R3는 독립적으로 치환된 또는 미치환된 포화 알킬이다.
또 다른 구현예에서, R2와 R3는 독립적으로 치환된 또는 미치환된 포화 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬이며, 다만, R2와 R3의 알킬 및 헤테로시클로알킬은 치환된 또는 미치환된 아릴, 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬로 치환되지 않는다. 또 다른 구현예에서, R2와 R3는 독립적으로 치환된 또는 미치환된 포화 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R2와 R3는 선택적으로 서로 연결되어 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, R2와 R3는 독립적으로 치환된 또는 미치환된 포화 (C1-C8) 알킬이거나, R2와 R3는 선택적으로 서로 연결되어 치환된 또는 미치환된 (C3-C6)-시클로알킬, 또는 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 치환된 또는 미치환된 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 다만, R2와 R3의 알킬과 헤테로시클로알킬은 치환된 또는 미치환된 아릴, 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬로 치환되지 않는다. 또 다른 구현예에서, R2와 R3는 독립적으로 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R4는 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R2와 R3는 독립적으로 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R4는 -OR' 또는 -NR'R"로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬로, 여기서 R'과 R"은 독립적으로 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R2와 R3는 독립적으로 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R4는 -NR4AR4B 또는 -OR4A로, 여기서 R4A 및 R4B는 독립적으로 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 또는 -OR' 또는 -NR'R"로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬로, 여기서 R'과 R"은 독립적으로 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R2와 R3는 독립적으로 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬일 수 있고, R4는 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 미치환된 포화 4원~7원 헤테로시클로알킬, 또는 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하나 또는 두 개의 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 -O(C1-C6) 알킬, 또는 플루오로로 치환된 포화 4원~7원 헤테로시클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R2와 R3는 서로 연결되어 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 -O(C1-C6) 알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬을 형성할 수 있다. 또 다른 구현예에서, R2와 R3는 서로 연결되어 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, R2와 R3는 서로 연결되어 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하는 미치환된 포화 4원 내지 6원 헤테로시클로알킬, 또는 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 O(C1-C6) 알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환된 포화 4원 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, R2와 R3는 메틸 또는 에틸이고, R4는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 옥세타닐, 또는 아제티디닐이고, 이때, 전술한 고리 각각은 선택적으로 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 클로로, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R2와 R3는 서로 연결되어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 아제티디닐, 또는 옥세타닐을 형성하며, 여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 아제티디닐은 선택적으로 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 클로로 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되며, R4는 수소 또는 메틸 또는 에틸이다.
일부 구현예에서, R2와 R3가 서로 연결되어 치환된 피페리디닐을 형성하는 경우, 치환된 피페리디닐은 미치환된 알킬(예컨대, 포화 알킬과 같은 C1-C8 알킬) 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, 2원 내지 8원 헤테로알킬)로 치환된다. 일부 구현예에서, R2와 R3가 서로 연결되어 치환된 피페리디닐을 형성하고, R4가 수소인 경우, 치환된 피페리디닐은 미치환된 알킬(예컨대, 포화 알킬과 같은 C1-C8 알킬) 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, 2원 내지 8원 헤테로알킬)로 치환된다.
일부 구현예에서, R2와 R3는 치환된 피페리디닐을 형성하고자 서로 연결되지 않는다. 일부 구현예에서 R4가 수소인 경우, R2와 R3는 치환된 피페리디닐을 형성하고자 서로 연결되지 않는다.
R4는 독립적으로 수소, -NR4AR4B, -OR4A, -SR4A, -CN, 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 독립적으로 수소, -NR4AR4B, -OR4A, -CN, 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, R4는 치환된 또는 미치환된 알케닐 또는 치환된 또는 미치환된 알키닐이다. 또 다른 구현예에서, R4는 치환된 또는 미치환된 포화 알킬이다. R4A 및 R4B는 독립적으로 수소, 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, R4A 및 R4B는 독립적으로 치환된 또는 미치환된 알케닐 또는 치환된 또는 미치환된 알키닐이다. 또 다른 구현예에서, R4A 및 R4B는 독립적으로 치환된 또는 미치환된 포화 알킬이다.
또 다른 구현예에서, R4는 독립적으로 수소, -NR4AR4B, -OR4A, -SR4A, -CN, 치환된 또는 미치환된 알킬 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R4A 및 R4B는 독립적으로 수소, 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이며, 다만, R4에서 알킬 및 헤테로시클로알킬은 치환된 또는 미치환된 아릴, 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬로 치환되지 않는다. 또 다른 구현예에서, R4는 수소, -NR4AR4B, -OR4A, -SR4A, 치환된 또는 미치환된 알킬, 또는 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 치환된 또는 미치환된 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬로서, 이때, R4A 및 R4B는 독립적으로 수소, 치환된 또는 미치환된 (C1- C6) 알킬, 또는 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 치환된 또는 미치환된 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬이며, 다만, R4에서 알킬 및 헤테로시클로알킬은 치환된 또는 미치환된 아릴, 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬로 치환되지 않는다. 또 다른 구현예에서, R4A 및 R4B는 독립적으로 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 또는 -OR' 또는 -NR'R"로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬로, 여기서 R'과 R"은 독립적으로 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R2와 R3는 독립적으로 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R4는 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, -OR' 또는 -NR'R"로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬(여기서, R'과 R"은 독립적으로 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬임), -NR4AR4B, -OR4A[여기서 R4A 및 R4B는 독립적으로 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 또는 -OR' 또는 -NR'R"로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬임(여기서 R'과 R"은 독립적으로 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬임)], N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하는 미치환된 포화 4원 내지 7원 헤테로시클로알킬, N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하나 내지 두 개의 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 -O(C1-C6) 알킬, 또는 플루오로로 치환된 포화 4원 내지 7원 헤테로시클로알킬, N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하는 하나의 불포화 4원 내지 7원 헤테로시클로알킬로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬, N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하는 하나의 포화 4원 내지 7원 헤테로시클로알킬로 치환되고, 하나 내지 두 개의 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 -O(C1-C6) 알킬, 또는 플루오로로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R4는 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다.
일부 구현예에서, 화합물은 (E)-3-(1-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)피페리딘-4-일)-2-시아노-N-메틸아크릴아미드; 2-펜텐나이트릴, 2-(2,2-디메틸-1-옥소프로필)-4,4-디메틸-; 1H-벤즈이미다졸-2-아세토나이트릴, α-(2,2-디메틸프로필리덴)-; 벤젠프로판나이트릴, α-(2,2-디메틸프로필리덴)-β-옥소-; 테트라데칸산, 2-[2-[[2-부틸-5-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페닐]설포닐]-2-시아노에테닐]-2-도데실-, 4-하이드록시페닐 에스테르, 3-부텐산, 4-시아노-2,2-디메틸-4-(2-피리디닐)-, 에틸 에스테르; 3-부텐산, 2-아세틸-4-시아노-4-[(4-메틸페닐)설포닐]-2-니트로소-에틸 에스테르; 2-피리딘아세토나이트릴, α-(2,2-디메틸프로필리덴)-; 3-부텐산, 2-아세틸-4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-시아노-2-[2-(3-니트로페닐)디아제닐]-, 에틸 에스테르; 3-부텐산, 2-아세틸-2-[2-(4-클로로페닐)디아제닐]-4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-시아노-, 에틸 에스테르; 3-부텐산, 2-아세틸-4-시아노-4-[(4-메틸페닐)설포닐]-2-[2-(4-니트로페닐)디아제닐]-, 에틸 에스테르; 3-부텐산, 2-아세틸-2-[2-(4-브로모페닐)디아제닐]-4-시아노-4-[(4-메틸페닐)설포닐]-, 에틸 에스테르; 3-부텐산, 2-아세틸-2-[2-(4-클로로페닐)디아제닐]-4-시아노-4-[(4-메틸페닐)설포닐]-, 에틸 에스테르; 2-헥센디오산, 2-시아노-5-하이드록시-4,4-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-, 1-에틸 6-메틸 에스테르; α-D-갈락토피라노스, 1,2:3,4-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-, (2E)-2-시아노-4,4-디메틸-2-펜테노에이트; L-페닐알라닌, N-[(2E)-2-시아노-4,4-디메틸-1-옥소-2-펜텐-1-일]-, 메틸 에스테르; 2-노네노산, 2-시아노-4,4,8-트리메틸-, 페닐메틸 에스테르; 2,6-헵타디에노산, 2-시아노-4,4-디메틸-, 에틸 에스테르; 2,5-헥사디에노산, 2-시아노-4,4-디메틸-6,6-디페닐-, 에틸 에스테르; 2H-테트라졸-5-아세토나이트릴, α-(2,2-디메틸프로필리덴)-2-(2-프로펜-1-일)-; 2-펜테노산, 2-시아노-4,4-디메틸-, 에틸 에스테르; 2-펜테노산, 2-시아노-4,4-디메틸-, 메틸 에스테르; 2-펜텐아미드, N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-2-시아노-4,4-디메틸-; 3-부텐산, 4-시아노-2,2-디메틸-4-(2-피리디닐)-, 에틸 에스테르; 2-피리딘아세토나이트릴, α-(2,2-디메틸프로필리덴)-; 2-펜테노산, 4-브로모-2-시아노-4-메틸-, 메틸 에스테르; 2-펜테노산, 2-시아노-4,4-디메틸-, 에틸 에스테르; 2-프로페노산, 2-시아노-3-[3-포르밀-2,2-디메틸시클로프로필]-, 에틸 에스테르; 시클로프로판카르복시산, 3-[(1E)-2-시아노-2-플루오로에테닐]-2,2-디메틸-, (2-메틸[1,1'-비페닐]-3-일)메틸 에스테르; 2-프로페노산, 2-시아노-3-시클로프로필-, 에틸 에스테르; 시클로프로판카르복시산, 2,2-디클로로-1-(2-시아노-3-메톡시-3-옥소-1-프로펜-1-일)-, 에틸 에스테르; 시클로프로판카르복시산, 3-[(1E)-2-시아노-3-메톡시-3-옥소-1-프로펜-1-일]-2,2-디메틸-, [5-(페닐메틸)-3-퓨라닐]메틸 에스테르; 시클로프로판카르복시산, 2-(2-시아노-3-메톡시-3-옥소-1-프로펜-1-일)-, 에틸 에스테르; 2-프로페노산, 2-시아노-3-(1-메틸시클로프로필)-, 메틸 에스테르; 2-프로페노산, 2-시아노-3-[2-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]-, 메틸 에스테르; 2-프로페노산, 2-시아노-3-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]-, 메틸 에스테르; 2-프로페노산, 2-시아노-3-(1-메틸시클로프로필)-, 에틸 에스테르; 시클로프로판카르복시산, 3-(2-카르복시-2-시아노에테닐)-2,2-디메틸-, 1-[[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸] 에스테르; 시클로프로판카르복시산, 3-[(1E)-2-시아노-3-(1,1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로펜-1-일]-2,2-디메틸-, [2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸 에스테르; 시클로프로판카르복시산, 3-[(1E)-2-시아노-3-(1-메틸에톡시)-3-옥소-1-프로펜-1-일]-2,2-디메틸-, [2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸 에스테르; 시클로프로판카르복시산, 3-[(1E)-2-시아노-3-옥소-3-(2-프로펜-1-일옥시)-1-프로펜-1-일]-2,2-디메틸-, [2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸 에스테르; 시클로프로판카르복시산, 3-[(1E)-2-시아노-3-옥소-3-프로폭시-1-프로펜-1-일]-2,2-디메틸-, [2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸 에스테르; 시클로프로판카르복시산, 3-[(1E)-2-시아노-3-메톡시-3-옥소-1-프로펜-1-일]-2,2-디메틸-, [2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸 에스테르; 시클로프로판카르복시산, 3-[(1E)-2-시아노-3-에톡시-3-옥소-1-프로펜-1-일]-2,2-디메틸-, [2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸 에스테르; 1,2-벤즈이소티아졸-3-아세토나이트릴, α-(시클로프로필메틸렌)-5-[3,6-디하이드로-3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리미디닐]-; 2-프로페노산, 2-시아노-3-(2,2-디클로로-1-메틸시클로프로필)-, 에틸 에스테르; 2-프로페노산, 2-시아노-3-시클로프로필-, 에틸 에스테르; 시클로프로판카르복시산, 3-(2-시아노-3-에톡시-3-옥소-1-프로펜-1-일)-2,2-디메틸-, 시아노(3-페녹시페닐)메틸 에스테르; 시클로프로판카르복시산, 3-(2-시아노-3-에톡시-3-옥소-1-프로펜-1-일)-2,2-디메틸-, (3-페녹시페닐)메틸 에스테르; 시클로프로판카르복시산, 3-(2-시아노-3-메톡시-3-옥소-1-프로펜-1-일)-2,2-디메틸-, (3-페녹시페닐)메틸 에스테르; 시클로프로판카르복시산, 3-(2-시아노-3-에톡시-3-옥소-1-프로페닐)-2,2-디메틸-, [5-(페닐메틸)-3-퓨라닐]메틸 에스테르; 시클로프로판카르복시산, 3-(2-시아노-3-에톡시-3-옥소-1-프로페닐)-2,2-디메틸-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 시클로프로판카르복시산, 3-(2-시아노-3-메톡시-3-옥소-1-프로펜-1-일)-2,2-디메틸-, 2-메틸-4-옥소-3-(2-프로펜-1-일)-2-시클로펜텐-1-일 에스테르; N-(1-(4-클로로페닐)에틸)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드, N-(1-(4-클로로페닐)에틸)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드, 2-(2-알릴-2H-테트라졸-5-일)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴, 시클로프로판카르복시산, 3-(2-시아노-3-메톡시-3-옥소-1-프로펜-1-일)-2,2-디메틸- 또는 이의 임의의 염이 아니다. 일 구현예에서, 화합물은 피리디닐 2번 위치에서 α-탄소에 직접적으로 부착된 피리디닐을 가지고 있는 화합물이 아니다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 피리디닐의 2번 위치에서 α-탄소에 직접적으로 부착된 피리디닐을 가지고 있는 화합물이 아니며, 이때, 피리디닐은 4번 위치에서 치환된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물(예컨대, 식 (I)의 화합물)은 다음을 함유하지 않는다:
(i) 식
Figure 112013106435210-pct00012
또는
Figure 112013106435210-pct00013
의 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴 고리(예컨대, 미치환된 헤테로아릴 고리)(여기서, 점선은 선택적인 결합이고, Z1, Z2, 및 Z3는 (정상적인 화학 원자가 규칙에 따라) N 또는 C이며, 다만, Z1, Z2, 및 Z3 중 하나 또는 두 개는 N이고, 이때, 고리 원자 중 적어도 하나는 화합물의 나머지에 대한 부착 지점이고, NH 모이어티의 수소는 화합물의 나머지에 대한 결합으로 교체될 수 있음); 또는
(ii) 식
Figure 112013106435210-pct00014
의 치환된 헤테로아릴 고리(여기서, Z4 와 Z5는 독립적으로 (정상적인 화학 원자가 규칙에 따라) N 또는 C이며, 다만, Z4와 Z5 중 적어도 하나는 N이고, 나아가 Z4와 Z5 모두 N은 아님, 이때, 고리 원자들 중 적어도 하나는 화합물의 나머지에 대한 부착 지점이고, NH 모이어티의 수소는 화합물의 나머지에 대한 결합으로 교체될 수 있음). Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5에 대해 N 또는 C의 원자가는 이웃하는 고리 원자에 대한 단일 또는 이중결합, 화합물의 나머지에 대한 결합, 및/또는 수소 또는 본 발명의 범위 내의 치환기에 대한 결합으로 채워진다.
일부 구현예에서, R2와 R3는 독립적으로 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴 또는 미치환된 헤테로아릴이다. R2와 R3는 또한 독립적으로 미치환된 C1-C8 알킬, 미치환된 2원~8원 헤테로알킬, 미치환된 C3-C8 시클로알킬, 미치환된 3원~8원 헤테로시클로알킬, 미치환된 페닐 또는 미치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴일 수 있다. R2와 R3는 또한 독립적으로 미치환된 C1-C6 알킬, 미치환된 2원~6원 헤테로알킬, 미치환된 C3-C6 시클로알킬, 미치환된 3원~6원 헤테로시클로알킬, 미치환된 페닐 또는 미치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴일 수 있다. R2와 R3는 또한 독립적으로 미치환된 C1-C3 알킬, 미치환된 2원~3원 헤테로알킬, 미치환된 C3-C8 시클로알킬, 미치환된 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, 미치환된 페닐 또는 미치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴일 수 있다. R2와 R3는 또한 독립적으로 미치환된 C1-C8 알킬(예컨대, C1-C3 알킬)일 수 있다.
일부 구현예에서, R2와 R3는 메틸이다. 일부 관련된 구현예에서, R4는 수소가 아니다. 일부 관련된 구현예에서, L1은 -OC(O)-가 아니다.
일부 구현예에서, R2와 R3는 서로 연결되어 치환된 또는 미치환된 C3-C8 시클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, R2와 R3는 서로 연결되어 치환된 또는 미치환된 C3-C6 시클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, R2와 R3는 서로 연결되어 치환된 또는 미치환된 시클로프로필을 형성한다. 일부 관련된 구현예에서, L1은 -OC(O)-가 아니다.
R4는 독립적으로 수소, -NR4AR4B, -OR4A, -SR4A, -CN, 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 독립적으로 수소, -NR4AR4B, -OR4A, -CN, 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. R4는 또한 독립적으로 수소, -NR4AR4B, -OR4A, -SR4A, -CN, 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴일 수 있다. 일 구현예에서, R4는 치환된 또는 미치환된 알케닐 또는 치환된 또는 미치환된 알키닐이다. 또 다른 구현예에서, R4는 치환된 또는 미치환된 포화 알킬이다. R4A 및 R4B는 독립적으로 수소, 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, R4A 및 R4B는 독립적으로 치환된 또는 미치환된 알케닐 또는 치환된 또는 미치환된 알키닐이다. 또 다른 구현예에서, R4A 및 R4B는 독립적으로 치환된 또는 미치환된 포화 알킬이다.
일부 구현예에서, R4는 수소, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴 또는 미치환된 헤테로아릴이다. R4는 또한 독립적으로 미치환된 C1-C8 알킬, 미치환된 2원~8원 헤테로알킬, 미치환된 C3-C8 시클로알킬, 미치환된 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, 미치환된 페닐 또는 미치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴일 수 있다. R4는 또한 수소, 미치환된 C1-C6 알킬, 미치환된 2원~6원 헤테로알킬, 미치환된 C3-C6 시클로알킬, 미치환된 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, 미치환된 페닐 또는 미치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴일 수 있다. R4는 또한 수소, 미치환된 C1-C3 알킬, 미치환된 2원~3원 헤테로알킬, 미치환된 C3-C8 시클로알킬, 미치환된 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, 미치환된 페닐 또는 미치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴일 수 있다. R4는 또한 수소, 미치환된 C1-C8 알킬(예컨대, C1-C3 알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, R4는 메틸이다. 일부 구현예에서, R4는 수소가 아니다.
일부 구현예에서, R4는 수소가 아니고, R2와 R3는 메틸이다.
일 구현예에서, -L1-Z-R1은 전자 끄는 기이다. -L1-Z-R1가 전자 끄는 기인 경우, L1, Z 또는 -R1 중 적어도 하나는 (아래에서 정의된 바와 같이) 반드시 전자 끄는 기이다. 즉, L1, Z, 또는 -R1 중 하나 또는 양자가 반드시 전자 끄는 기이다. 일부 구현예에서, L1은 결합 또는 전자 끄는 기이다. L1이 결합이고 Z가 결합인 경우, R1은 전자 끄는 기이다. 일부 추가적인 구현예에서, 전자 끄는 기는 식 I의 화합물의 (아래에 기술된) α-탄소에 부착된다. 일부 구현예에서, -L1-Z-R1 (또는 L1이 결합인 경우, R1)의 부착 지점은 -S-가 아니다. 다른 구현예에서, 전자 끄는 기는 직접적으로 α-탄소에 부착된다. -L1-Z-R1 기 내의 수용 가능한 전자 끄는 기로는, 예를 들어, -C(O)-, -S(O)n-, -N(L2R5)C(O)-, -N(L2R5)SO2-,
Figure 112013106435210-pct00015
,
Figure 112013106435210-pct00016
(여기서 고리 A는 아래에 정의된 바와 같음), 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌(예컨대, R16-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌) 및 치환된 또는 미치환된 아릴렌(예컨대, R16-치환된 또는 미치환된 아릴렌)을 포함한다. 일부 구현예에서, -L1-Z-R1은 다음과 같은 헤테로아릴 기(1가 또는 2가 형태 중 하나로) 중 하나를 포함한다: 피리디닐, 피라졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 트리아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리미디닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴에 선택적으로 접합된 C-N 이중결합이 있는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 피리디닐 N-옥사이드.
일부 구현예에서, R1은
Figure 112013106435210-pct00017
,
Figure 112013106435210-pct00018
,
Figure 112013106435210-pct00019
,
Figure 112013106435210-pct00020
,
Figure 112013106435210-pct00021
, 또는
Figure 112013106435210-pct00022
이다. 부호 Z는 0, 1, 또는 2이다. 부호 m은 0, 1, 2, 또는 3이다. 부호 u는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 부호 t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 N 또는 C(-L5-R7A)이다. R7은 독립적으로 -L4-R7B일 수 있다. R7A 및 R7B는 독립적으로 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴일 수 있다.
일부 구현예(예컨대, L1이 -C(O)-이고 및/또는 R1이 피페리디닐인 경우)에서, R2와 R3는 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴을 형성하고자 서로 연결되지 않는다. 다른 구현예(예컨대, L1이 -C(O)-이고 및/또는 R1이 피페리디닐인 경우)에서, R2와 R3는 치환된 또는 미치환된 페닐과 같은 치환된 또는 미치환된 아릴을 형성하고자 서로 연결되지 않을 수 있다. 다른 구현예(예컨대, L1이 -C(O)-이고 및/또는 R1이 피페리디닐인 경우)에서, R2와 R3는 R17-치환된 또는 미치환된 페닐과 같은 R17-치환된 또는 미치환된 아릴을 형성하고자 서로 연결되지 않을 수 있다. 다른 구현예(예컨대, L1이 -C(O)-이고 및/또는 R1이 피페리디닐인 경우)에서, R2와 R3는 R17-치환된 또는 미치환된 페닐과 같은 R17-치환된 또는 미치환된 아릴(여기서 R17은 하이드록실임)을 형성하고자 서로 연결되지 않을 수 있다.
L4는 독립적으로 결합, -C(O)-, -C(O)N(L6R8)-, -N(L6R8)C(O)-, -C(O)O-, -S(O)w-, -O-, -N(L6R8)-, -P(O)(OL6R8)O-, -SO2N(L6R8)-, -N(L6R8)SO2-, -N(L6R8)C(O)N(L7R9)-, -P(O)(N(L6R8))N-, 치환된 또는 미치환된 알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. L4는 독립적으로 결합, -C(O)-, -C(O)N(L6R8)-, -N(L6R8)C(O)-, -C(O)O-, -S(O)w-, -O-, -N(L6R8)-, -SO2N(L6R8)-, -N(L6R8)SO2-, -N(L6R8)C(O)N(L7R9)-, 치환된 또는 미치환된 알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. 부호 w는 0, 1 또는 2이다.
L6와 L7은 독립적으로 결합, 치환된 또는 미치환된 알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다.
R8과 R9은 독립적으로 수소, 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
L5는 독립적으로 결합, -C(O)-, -C(O)N(L8R10)-, -N(L8R10)C(O)-, -C(O)O-, -S(O)v-, -O-, -N(L8R10)-, -P(O)(OL8R10)O-, -SO2N(L8R10)-, -N(L8R10)SO2-, -N(L8R10)C(O)N(L9R11)-, -P(O)(N(L8R10))N-, 치환된 또는 미치환된 알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. 부호 v는 0, 1 또는 2이다.
L8 및 L9은 독립적으로 결합, 치환된 또는 미치환된 알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다.
R10 및 R11은 독립적으로 수소, 치환된 또는 미치환된 알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure 112013106435210-pct00023
또는
Figure 112013106435210-pct00024
이고, L1은 -C(O)-이다.
일부 구현예에서, R1은 R7-치환된 또는 미치환된 알킬, R7-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, R7-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R7-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R7-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R7-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 R7-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R7-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R7-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R7-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 R7-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R7-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 R7-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로아미노이다.
특정 구현예(예컨대, L1이 -(N(L2R5))NP(O)-, -N(L2R5)C(O)-, 또는 -N(L2R5)SO2-인 경우)에서, R5와 R1은 서로 연결되어 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴을 형성한다. 특정 구현예에서, R5와 R1은 서로 연결되어 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다. 특정 구현예에서, R5와 R1은 서로 연결되어 R7-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴 또는 R7-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다. 특정 구현예에서, R5와 R1은 서로 연결되어 치환된 또는 미치환된 피롤리디닐 또는 치환된 또는 미치환된 피페리디닐을 형성한다. 특정 구현예에서, R5와 R1은 서로 연결되어 R7-치환된 또는 미치환된 피롤리디닐 또는 R7-치환된 또는 미치환된 피페리디닐을 형성한다.
R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -CF3, R12-치환된 또는 미치환된 알킬, R12-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R12-치환된 또는 미치환된 알킬티오, 또는 R12-치환된 또는 미치환된 할로알콕시 또는 R12-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐과 같은 R12-치환된 또는 미치환된 알콕시), R12-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R12-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R12-치환된 또는 미치환된 아릴, R12-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴, 또는 -L4R7B이다. 일부 구현예에서, R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R7은 독립적으로 R12-치환된 또는 미치환된 알킬, 또는 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 독립적으로 R12-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 또는 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 독립적으로 R12-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R7은 독립적으로 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R7은 R12-치환된 알킬이고, 여기서 R7은 R12-치환된 또는 미치환된 시클로알킬(시클로알킬알킬) 또는 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬(헤테로시클로알킬알킬)이다.
R7A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -CF3, R12-치환된 또는 미치환된 알킬, R12-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R12-치환된 또는 미치환된 알킬티오, 또는 R12-치환된 또는 미치환된 할로알콕시 또는 R12-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐과 같은 R12-치환된 또는 미치환된 알콕시), R12-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R12-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R12-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. R7B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -CF3, R12-치환된 또는 미치환된 알킬, R12-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, R12-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R12-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R12-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
R12는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -CF3, R13-치환된 또는 미치환된 알킬, R13-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R13-치환된 또는 미치환된 알킬티오, 또는 R13-치환된 또는 미치환된 할로알콕시 또는 R13-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐과 같은 R13-치환된 또는 미치환된 알콕시), R13-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R13-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R13-치환된 또는 미치환된 아릴, R13-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴 또는 -L10-R13A이다. 일부 구현예에서, R12는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R12는 독립적으로 R13-치환된 또는 미치환된 알킬, 또는 R13-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R12는 독립적으로 R13-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 또는 R13-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R12는 독립적으로 R13-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R13-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R12는 독립적으로 R13-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R12는 독립적으로 -NH2, -C(O)NH2 또는 미치환된 알킬이다. L10은 -O-, -NR13C-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR13C-, -NR13CC(O), -S(O)m', -NR13CS(O)2-, 또는 -S(O)2NR13C- 또는 -NR13CC(O)NR13D-, R13C-치환된 또는 미치환된 알킬렌, R13C-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, R13C-치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, R13C-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, R13C-치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 R13C-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. 부호 m'은 0, 1 또는 2이다. R13C 및 R13D는 독립적으로 수소, 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -CONH2, -NO2, -COOH, 또는 -CF3, R13E-치환된 또는 미치환된 알킬, R13E-치환된 또는 미치환된, R13E-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R13E-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R13E-치환된 또는 미치환된 아릴 또는 R13E-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. R13E는 독립적으로 수소, 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -CONH2, -NO2, -COOH, 또는 -CF3, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴, 미치환된 헤테로아릴이다.
R13은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2,-CF3, R14-치환된 또는 미치환된 알킬, R14-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬 (예컨대, R14-치환된 또는 미치환된 알킬티오, 또는 R14-치환된 또는 미치환된 할로알콕시 또는 R14-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐와 같은 R14-치환된 또는 미치환된 알콕시), R14-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R14-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R14-치환된 또는 미치환된 아릴, R14-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴, 또는 -L13-R13B이다. L13은 -O-, -NR13C-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR13C-, -NR13CC(O), -S(O)w', -NR13CS(O)2-, 또는 -S(O)2NR13C- 또는 -NR13CC(O)NR13D-, R13C-치환된 또는 미치환된 알킬렌, R13C-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, R13C-치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, R13C-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, R13C-치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 R13C-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. 부호 w'는 0, 1 또는 2이다. R13C 및 R13D는 독립적으로 수소, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
R13A 및 R13B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -CF3, R14-치환된 또는 미치환된 알킬, R14-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R14-치환된 또는 미치환된 알킬티오, 또는 R14-치환된 또는 미치환된 할로알콕시 또는 R14-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐과 같은 R14-치환된 또는 미치환된 알콕시), R14-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R14-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R14-치환된 또는 미치환된 아릴, R14-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R13, R13A 및 R13B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R13, R13A 및 R13B는 독립적으로 R14-치환된 또는 미치환된 알킬, 또는 R14-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R13, R13A 및 R13B는 독립적으로 R14-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 또는 R14-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R13, R13A 및 R13B는 독립적으로 R14-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R14-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R13, R13A 및 R13B는 독립적으로 R14-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, R13이 -L13-R13B인 경우, R14는 -L11-R15A이 아니다.
R14는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -CF3, R15-치환된 또는 미치환된 알킬, R15-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R15-치환된 또는 미치환된 알킬티오, 또는 R15-치환된 또는 미치환된 할로알콕시 또는 R15-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐과 같은 R15-치환된 또는 미치환된 알콕시), R15-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R15-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R15-치환된 또는 미치환된 아릴, R15-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴 또는 -L11-R15A이다. 일부 구현예에서, R14은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R14은 독립적으로 R15-치환된 또는 미치환된 알킬, 또는 R15-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R14은 독립적으로 R15-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 또는 R15-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R14은 독립적으로 R15-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R15-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R14은 독립적으로 R15-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. L11은 -O-, -NR15C-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR15C-, -NR15CC(O), --S(O)y', -NR15CS(O)2-, 또는 -S(O)2NR15C- 또는 -NR15CC(O)NR15D-, R15C-치환된 또는 미치환된 알킬렌, R15C-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, R15C-치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, R15C-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, R15C-치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 R15C-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. 부호 y'는 0, 1 또는 2이다. R15C 및 R15D는 독립적으로 수소, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
R15 및 R15A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -NO2, -CONH2, -CF3, R23-치환된 또는 미치환된 알킬, R23-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R23-치환된 또는 미치환된 알킬티오, 또는 R23-치환된 또는 미치환된 할로알콕시 또는 R23-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐과 같은 R23-치환된 또는 미치환된 알콕시), R23-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R23-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R23-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R23-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R15 및 R15A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R15 및 R15A는 독립적으로 R23-치환된 또는 미치환된 알킬, 또는 R23-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R15 및 R15A는 독립적으로 R23-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 또는 R23-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R15 및 R15A는 독립적으로 R23-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R23-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R15 및 R15A는 독립적으로 R23-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R15 및 R15A는 독립적으로 R23-치환된 또는 미치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R15 및 R15A는 독립적으로 미치환된 알킬 또는 미치환된 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R15 및 R15A는 독립적으로 미치환된 시클로알킬 또는 미치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R15 및 R15A는 독립적으로 미치환된 아릴 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R15 및 R15A는 독립적으로 독립적으로 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R15 및 R15A는 독립적으로 독립적으로 미치환된 아릴이다.
R23는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -CF3, R25-치환된 또는 미치환된 알킬, R25-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R25-치환된 또는 미치환된 알킬티오, 또는 R25-치환된 또는 미치환된 할로알콕시 또는 R25-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐과 같은 R25-치환된 또는 미치환된 알콕시), R25-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R25-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R25-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R25-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴, 또는 -L12-R24이다. 일부 구현예에서, R23는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, 또는 -CF3이다. R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -CONH2, -CF3, R25-치환된 또는 미치환된 알킬, R25-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R25-치환된 또는 미치환된 알킬티오, 또는 R25-치환된 또는 미치환된 할로알콕시 또는 R25-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐과 같은 R25-치환된 또는 미치환된 알콕시), R25-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R25-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R25-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R25-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. L12는 -O-, -NR26-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR26-, -NR26C(O), -S(O)j', -NR26S(O)2-, 또는 -S(O)2NR26- 또는 -NR26C(O)NR27-, R26-치환된 또는 미치환된 알킬렌, R26-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, R26-치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, R26-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, R26-치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 R26-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. 부호 j'은 0, 1 또는 2이다. R25, R26 및 R27은 독립적으로 수소, 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -CF3, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R5는 수소, R30-치환된 또는 미치환된 알킬, R30-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R30-치환된 또는 미치환된 알킬티오, 또는 R30-치환된 또는 미치환된 할로알콕시 또는 R30-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐과 같은 R30-치환된 또는 미치환된 알콕시), R30-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R30-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R30-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R30-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
R30는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -NO2, -CONH2, -CF3, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴, 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R1은 R7-치환된 또는 미치환된 6,5 접합된 고리 헤테로아릴, R7-치환된 또는 미치환된 5,6 접합된 고리 헤테로아릴, R7-치환된 또는 미치환된 5,5 접합된 고리 헤테로아릴, R7-치환된 또는 미치환된 6,6 접합된 고리 헤테로아릴, 또는 적어도 2개(예컨대, 2개 내지 4개)의 고리 질소를 가지고 있는, R7-치환된 또는 미치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, R1은 R7-치환된 페닐, R7-치환된 피페리디닐, R7-치환된 6원 헤테로시클로알킬, R7-치환된 또는 미치환된 6,5 접합된 고리 헤테로아릴, R7-치환된 또는 미치환된 5,6 접합된 고리 헤테로아릴이다. R7은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, R12-치환된 또는 미치환된 알킬, R12-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, R12-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R12-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R12-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴 또는 -L4-R7B일 수 있다. R7B는 R12-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R12-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R12-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, L4는 치환된 또는 미치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에서, L4는 치환된 또는 미치환된 C1-C10 알킬렌이다. 일부 구현예에서 L4는 결합이다. L4는 -O-, -NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -S(O)m-, 또는 -S(O)mNH-일 수 있다. R12는 -OH, 또는 R13-치환된 또는 미치환된 알킬일 수 있다.
일부 관련된 구현예에서, R7, R7A 및 R7B는 독립적으로 R12-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R12-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R12-치환된 또는 미치환된 아릴, R12-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴, 또는 -L4-R7AB이다. 다른 관련된 구현예에서, R7은 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴, 또는 -L4-R7B이다. L4는 -C(O)-일 수 있다. R7B는 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴일 수 있다.
일부 구현예에서, R1은 R7-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴과 같이 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 헤테로아릴은 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 피롤로피리미디닐, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 인돌릴, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 피라졸릴, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 인다졸릴, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 이미다졸릴, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 티아졸릴, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 벤조티아졸릴, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 옥사졸릴, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 벤즈이미다졸릴, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 벤즈옥사졸릴, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 이속사졸릴, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 벤즈이속사졸릴, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 트리아졸릴, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 벤조트리아졸릴, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 퀴놀리닐, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 이소퀴놀리닐, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 퀴나졸리닐, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 피리미디닐, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 피리디닐 N-옥사이드, 치환된(예컨대, R7-치환된)또는 미치환된 퓨라닐, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 티오페닐, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 벤조퓨라닐, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 벤조티오페닐, 치환된 또는 미치환된 이미다조[1,2b]피리다지닐일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 트리아졸릴, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 이미다졸릴, 또는 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, R1은 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 벤조트리아졸릴, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 퀴놀리닐, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 이소퀴놀리닐, 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 퀴나졸리닐, 또는 치환된(예컨대, R7-치환된) 또는 미치환된 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, R1은 치환된 또는 미치환된 6,5 접합된 고리 헤테로아릴, 치환된 또는 미치환된 5,6 접합된 고리 헤테로아릴, 치환된 또는 미치환된 5,5 접합된 고리 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 6,6 접합된 고리 헤테로아릴이다. 다른 구현예에서, R1은 적어도 2개(예컨대, 2개 내지 4개)의 고리 질소를 가지고 있는, 치환된 또는 미치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 위에서 논의한 바와 같이, 본 단락에서 언급된 치환기를 포함하는 임의의 R1 치환기는 R7-치환된 것일 수 있다.
일부 구현예에서, R7은 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 퓨리닐, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 피리미디닐, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 이미다졸릴, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 피리미디닐, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 1H-인다졸릴, 또는 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐이다. R7은 또한 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 피롤로피리미디닐, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 인돌릴, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 피라졸릴, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 인다졸릴, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 이미다졸릴, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 티아졸릴, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 벤조티아졸릴, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 옥사졸릴, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 벤즈이미다졸릴, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 벤즈옥사졸릴, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 이속사졸릴, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 벤즈이속사졸릴, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 트리아졸릴, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 벤조트리아졸릴, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 퀴놀리닐, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 이소퀴놀리닐, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 퀴나졸리닐, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 피리미디닐, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 피리디닐 N-옥사이드, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 퓨라닐, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 티오페닐, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 벤조퓨라닐, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 벤조티오페닐, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 이미다조[1,2b]피리다지닐일 수 있다. 일부 구현예에서, R7은 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 트리아졸릴, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 이미다졸릴, 또는 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, R7은 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 벤조트리아졸릴, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 퀴놀리닐, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 이소퀴놀리닐, 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 퀴나졸리닐, 또는 치환된(예컨대, R12-치환된) 또는 미치환된 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, R7은 R12-치환된 또는 미치환된 6,5 접합된 고리 헤테로아릴, R12-치환된 또는 미치환된 5,6 접합된 고리 헤테로아릴, R12-치환된 또는 미치환된 5,5 접합된 고리 헤테로아릴, 또는 R12-치환된 또는 미치환된 6,6 접합된 고리 헤테로아릴이다. 다른 구현예에서, R7은 적어도 2개(예컨대, 2개 내지 4개)의 고리 질소를 가지고 있는, R12-치환된 또는 미치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R7은 치환된 또는 미치환된 페닐, 치환된 또는 미치환된 피리미디닐, 치환된 또는 미치환된 피페리디닐, 치환된 또는 미치환된 피롤리디닐, 치환된 또는 미치환된 퀴놀리닐, 또는 치환된 또는 미치환된 퀴나졸리닐이다. 일부 구현예에서, R7은 R12-치환된 또는 미치환된 페닐, R12-치환된 또는 미치환된 피리미디닐, R12-치환된 또는 미치환된 피페리디닐, R12-치환된 또는 미치환된 피롤리디닐, R12-치환된 또는 미치환된 퀴놀리닐, 또는 R12-치환된 또는 미치환된 퀴나졸리닐이다.
일부 구현예에서, R7은
Figure 112013106435210-pct00025
이다. X6는 질소 또는 C(-L10-R13A)일 수 있다. R13A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -CF3, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴, 또는 미치환된 헤테로아릴일 수 있다. L10은 -O-, -NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -S(O)m', 또는 -S(O)2NH-일 수 있다.
일부 구현예에서, L1은 결합, -C(O)-, -N(L2R5)C(O)-, -OC(O)-, -S(O)n-, -(OL2R5)OP(O)-, -N(L2R5)SO2-, -(N(L2R5))NP(O)-, R16-치환된 또는 미치환된 알킬렌, R16-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, R16-치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, R16-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, R16-치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 R16-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. 부호 n은 0, 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, L1은 결합이다. 일부 구현예에서, L1은 -N(L2R5)C(O)-이다. 일부 구현예에서, L1은 -NHC(O)-이다.
L1은 또한 결합, R16-치환된 또는 미치환된 알킬렌, R16-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, R16-치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, R16-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, R16-치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 R16-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌일 수 있다.
R16은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -NO2, -CONH2, -CF3, R31-치환된 또는 미치환된 알킬, R31-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬 (예컨대, R31-치환된 또는 미치환된 알킬티오, 또는 R31-치환된 또는 미치환된 할로알콕시 또는 R31-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐과 같은 R31-치환된 또는 미치환된 알콕시), R31-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R31-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R31-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R31-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
R31은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -NO2, -CONH2, -CF3, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴, 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, L2는 독립적으로 결합, R28-치환된 또는 미치환된 알킬렌, R28-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, R28-치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, R28-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, R28-치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 R28-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. R28는 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -CF3, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴, 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R2는 독립적으로 R2A-치환된 또는 미치환된 알킬, R2A-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R2A-치환된 또는 미치환된 알킬티오, 또는 R2A-치환된 또는 미치환된 할로알콕시 또는 R2A-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐과 같은 R2A-치환된 또는 미치환된 알콕시), R2A-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R2A-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R2A-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R2A-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R3는 독립적으로 R3A-치환된 또는 미치환된 알킬, R3A-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬 (예컨대, R3A-치환된 또는 미치환된 알킬티오, 또는 R3A-치환된 또는 미치환된 할로알콕시 또는 R3A-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐과 같은 R3A-치환된 또는 미치환된 알콕시), R3A-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R3A-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R3A-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R3A-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
R2A 및 R3A는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -NO2, -CONH2, -CF3, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴, 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R2A 및 R3A는 독립적으로 미치환된 알킬 또는 미치환된 헤테로알킬이다.
특정 구현예에서, R2 및 R3는 선택적으로 서로 결합되어 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴을 형성한다. 일부 구현예에서, R2 및 R3는 선택적으로 서로 결합되어 R17-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R17-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R17-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R17-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴을 형성한다. 일부 구현예에서, R2 및 R3는 선택적으로 서로 결합되어 치환된 또는 미치환된 시클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, R2 및 R3는 선택적으로 서로 결합되어 R17-치환된 또는 미치환된 시클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, R2 및 R3는 선택적으로 서로 결합되어 치환된 또는 미치환된 시클로프로필을 형성한다. 일부 구현예에서, R2 및 R3는 선택적으로 서로 결합되어 R17-치환된 또는 미치환된 시클로프로필을 형성한다. 일부 구현예에서, R2 및 R3는 선택적으로 서로 결합되어 미치환된 시클로프로필을 형성한다.
R17은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -NO2, -CONH2, -CF3, R32-치환된 또는 미치환된 알킬, R32-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R32-치환된 또는 미치환된 알킬티오, 또는 R32-치환된 또는 미치환된 할로알콕시 또는 R32-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐과 같은 R32-치환된 또는 미치환된 알콕시), R32-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R32-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R32-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R32-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
R32는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -NO2, -CONH2, -CF3, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴, 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R4는 독립적으로 수소, -NR4AR4B, -OR4A, -SR4A, 시아노, R18-치환된 또는 미치환된 알킬, R18-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬 (예컨대, R18-치환된 또는 미치환된 알킬티오, 또는 R18-치환된 또는 미치환된 할로알콕시 또는 R18-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐과 같은 R18-치환된 또는 미치환된 알콕시), R18-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R18-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R18-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R18-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. R4A 및 R4B는 독립적으로 수소, R18-치환된 또는 미치환된 알킬, R18-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, R18-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R18-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R18-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R18-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R4는 수소이다. 일부 구현예에서, R4는 -NR4AR4B이다. 일부 구현예에서, R4는 치환된 또는 미치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 R18-치환된 또는 미치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 R18-치환된 미치환된 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 R18-치환된 또는 미치환된 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 R18-치환된 또는 미치환된 C3-C6 시클로알킬이다. R4A 및 R4B는 독립적으로 수소 또는 미치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R4A 및 R4B는 독립적으로 메틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다. 일부 구현예에서, R4는 -NMe2이다. 일부 구현예에서, R2는 미치환된 시클로알킬이고, R3는 수소이고, R4는 -NMe2이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3는 선택적으로 서로 연결되어 치환된 또는 미치환된 시클로프로필을 형성하고, R4는 -NMe2이다.
R18은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -NO2, -CONH2, -CF3, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴, 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, L4는 독립적으로 결합, -C(O)-, -C(O)N(L6R8)-, -N(L6R8)C(O)-, -C(O)O-, -S(O)w-, -O-, -N(L6R8)-, -P(O)(OL6R8)O-, -SO2N(L6R8)-, -N(L6R8)SO2-, -N(L6R8)C(O)N(L7R9)-, -P(O)(N(L6R8))N-, R19-치환된 또는 미치환된 알킬렌, R19-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, R19-치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, R19-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, R19-치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 R19-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. 부호 w는 0, 1 또는 2이다.
L6 및 L7은 독립적으로 결합, R19-치환된 또는 미치환된 알킬렌, R19-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, R19-치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, R19-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, R19-치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 R19-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌일 수 있다.
R19은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -CONH2, -CF3, R19A-치환된 또는 미치환된 알킬, R19A-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R19A-치환된 또는 미치환된 알킬티오, 또는 R19A-치환된 또는 미치환된 할로알콕시 또는 R19A-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐과 같은 R19A-치환된 또는 미치환된 알콕시), R19A-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R19A-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R19A-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R19A-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
R19A는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -NO2, -CONH2, -CF3, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴, 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
R8 및 R9은 독립적으로 수소, R20-치환된 또는 미치환된 알킬, R20-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, R20-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R20-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R20-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R20-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴일 수 있다.
R20는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -NO2, -CONH2, -CF3, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴, 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
L5는 독립적으로 결합, -C(O)-, -C(O)N(L8R10)-, -N(L8R10)C(O)-, -C(O)O-, -S(O)v-, -O-, -N(L8R10)-, -P(O)(OL8R10)O-, -SO2N(L8R10)-, -N(L8R10)SO2-, -N(L8R10)C(O)N(L9R11)-, -P(O)(N(L8R10))N-, R21-치환된 또는 미치환된 알킬렌, R21-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, R21-치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, R21-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, R21-치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 R21-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌일 수 있다. 부호 v는 0, 1 또는 2이다.
R21은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -NO2, -CONH2, -CF3, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴, 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
L8 및 L9은 독립적으로 결합, R12-치환된 또는 미치환된 알킬렌, R12-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, R12-치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, R12-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, R12-치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌일 수 있다.
일부 구현예에서, R10 및 R11은 독립적으로 수소, R22-치환된 또는 미치환된 알킬, R22-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, R22-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R22-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R22-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R22-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
R22은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NH2, -COOH, -NO2, -CONH2, -CF3, 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴, 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
본원에 기재된 구현예에 대한 참조는 달리 언급되지 않는 한, 구현예들의 모든 조합을 포함하도록 의도한 것이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조:
Figure 112013106435210-pct00026
(IIa)를 가지고 있다. 식 IIa에서, R2, R3, R4, R12 및 L10은 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R2 및 R3는 서로 연결되어 시클로프로필을 형성한다. 일부 구현예에서, R4는 수소 또는 NMe2이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조:
Figure 112013106435210-pct00027
(IIb)를 가지고 있다. 식 IIb에서, R2, R3, R4, R12 및 L10은 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R2 및 R3는 서로 연결되어 시클로프로필을 형성한다. 일부 구현예에서, R4는 수소 또는 NMe2이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조:
Figure 112013106435210-pct00028
(IIc)를 가지고 있다. 식 IIc에서, R2, R3, R4, 및 L10은 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R2 및 R3는 서로 연결되어 시클로프로필을 형성한다. 일부 구현예에서, R4는 수소 또는 NMe2이다.
일부 구현예에서, 키나아제 저해제는 구조:
Figure 112013106435210-pct00029
(IIIa)를 가지고 있다. 식 IIIa에서, R2, R3, R4, R12 및 L4는 위에서 정의된 바와 같다. R1, -L1-Z-R1 및/또는 -L1-R1은 키나아제 ATP 결합 부위 모이어티가 되도록 설계될 수 있다. 본원에 사용된 "키나아제 ATP 결합 부위 모이어티"는 키나아제 ATP 결합 부위 내에 들어맞을 수 있고/있거나, 키나아제 ATP 결합 부위 내의 아미노산과 결합할 수 있는 모이어티이다. 키나아제 ATP 결합 부위는 다양한 종류의 키나아제에 대해 잘 알려져 있으며, 당해 기술 분야에서 흔히 이용되는 컴퓨터 모델링 기법을 이용하여 키나아제의 1차 아미노산 구조로부터 용이하게 결정될 수 있다. 특정 구현예에서, -L1-Z-R1은 키나아제 ATP 결합 부위 모이어티이고, 전자가 부족한 올레핀 탄소는 키나아제 활성 부위 시스테인의 설프하이드릴에 결합한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 제공된 키나아제 저해제는 단백질 키나아제의 적어도 두 지점에 결합한다: ATP 결합 부위 모이어티 내의 적어도 하나의 잔기 및 키나아제 활성 부위 시스테인의 설프하이드릴. 일부 구현예에서, R4는 키나아제 ATP 결합 부위 모이어티일 수 있다. 일부 구현예에서, R4는 키나아제 ATP 결합 부위 모이어티가 아니다. 일부 구현예에서, R2, R3 또는 R4 중 어느 것도 키나아제 ATP 결합 부위 모이어티가 아니다. 일부 구현예에서, R2, R3 또는 R4 중 어느 것도 전자 끄는 기가 아니다. 용어 "전자 끄는 기"("EWD"는 파이 전자 비편재화를 가능하게 하여, 가까운 화학 반응 중심에 작용하는 전자 밀도를 변경하는 화학적 치환기를 나타낸다. 식 I과 관련하여, EWD는 더 적은 전자 밀도가 (부분적인 음전하를 나타내는) β-탄소 상에 존재하지 않는 한, 더 큰 전자 밀도가 (부분적인 양전하를 나타내는) α-탄소 상에 존재하는 방식으로 전자 비편재화를 허용한다. 본원에 사용된, α-탄소 및 β-탄소는 아래에 나타내었다.
Figure 112013106435210-pct00030
.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 키나아제 저해제(예컨대, 위의 식 I의 화합물 또는 이의 구현예)는 가역적인 키나아제 저해제이며, 단백질 키나아제가 변성되지 않거나, 부분적으로 변성되거나, 완전히 변성될 때, 단백질 키나아제로부터 측정 가능하게 해리될 수 있다. 일부 구현예에서, 가역적인 키나아제 저해제는 단백질 키나아제가 완전히 변성되거나 부분적으로만 변성될 때에만 단백질 키나아제로부터 측정 가능하게 해리되나, 단백질 키나아제가 온전할 때에는 단백질 키나아제로부터 측정 가능하게 해리되지 않거나, 단백질 키나아제가 완전히 또는 부분적으로 변성될 때의 해리과 비교하여, 단백질 키나아제가 온전할 때 적어도 10, 1x102, 1x103, 1x104, 1x105, 1x106, 1x107, 1x108, 1x109, 1x1010배 더 느리게 해리된다(본원에서는 "시스테인 의존성 가역적 키나아제 저해제"라 함). 일부 구현예에서, 6N 구아니딘, 1% SDS, 50% MeCN, 또는 유사한 단백질 변성제와 같은 변성 용액에 수 초 또는 수 분 동안(예컨대, 60초와 같은, 30초 내지 120초) 넣었을 때, 단백질 키나아제는 변성되거나 완전히 변성된다(즉, 온전하지 않다). 일부 구현예에서, 키나아제 활성 부위 시스테인 잔기와 결합한 후의 본원에 기술된 가역적인 키나아제 저해제는 6N 구아니딘, 1% SDS, 50% MeCN, 또는 유사한 단백질 변성제로 키나아제를 변성/중첩 풀림한 후 수 초 또는 수 분 이내에 키나아제로부터 해리될 수 있다. 다른 구현예에서, 키나아제 활성 부위 시스테인 잔기와 공유적으로 결합한 후의 본원에 기술된 가역적인 키나아제 저해제는 키나아제가 단백질 분해효소(예컨대, 트립신)의 대상이 된 후 수 초 또는 수 분 이내에 키나아제로부터 해리될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 가역적인 키나아제 저해제는 시스테인 잔기와 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 가역적인 키나아제 저해제는 단백질 키나아제에 대한 촉매 부위 내의 시스테인 잔기와 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 가역적인 키나아제 저해제는 시스테인 의존성 가역적인 키나아제 저해제이다. 일부 구현예에서, 가역적인 키나아제 저해제는 느린 해리 속도를 나타낸다(느린 해리 속도 저해제).
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조:
Figure 112013106435210-pct00031
(IIIb)를 가지고 있다. 식 IIIb에서, R2, R3, R4, R12 및 L4는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R2 및 R3는 서로 연결되어 시클로프로필을 형성한다. 일부 구현예에서, R4는 수소 또는 NMe2이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조:
Figure 112013106435210-pct00032
(IIIc)를 가지고 있다. 식 IIIc에서, R2, R3, R4 및 L5는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R2 및 R3는 서로 연결되어 시클로프로필을 형성한다. 일부 구현예에서, R4는 수소 또는 NMe2이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조:
Figure 112013106435210-pct00033
(IVa)를 가지고 있다. 식 IVa에서, R2, R3, R4 및 R7은 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R4는 위에서 정의된 바와 같이 -N4AR4B이다. 일부 구현예에서, 퀴놀리닐 고리의 8번 위치에 있는 R7은 L4R7A이고, L4는 -O-이고, R7A는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 퀴놀리닐 고리의 4번 위치에 있는 R7은 L4R7A이고, L4는 -NH-이고, R7A는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R7A는 위에서 정의된 바와 같이 R12-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조:
Figure 112013106435210-pct00034
(IVb)를 가지고 있다. 식 IVb에서, R2, R3, R4 및 R7은 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R4는 위에서 정의된 바와 같은 -N4AR4B이다. 일부 구현예에서, 퀴나졸리닐 고리의 7번 위치에 있는 R7은 L4R7A이고, L4는 -O-이고, R7A는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 퀴나졸리닐 고리의 4번 위치에 있는 R7은 L4R7A이고, L4는 -NH-이며, R7A는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R7A는 위에서 정의된 바와 같이 R12-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조:
Figure 112013106435210-pct00035
(IVc)를 가지고 있다. 식 IVc에서, R2, R3, R4, R7, X1 및 X2는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R7은 L4R7A이고, L4는 -NH-이며, R7A는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R7A는 위에서 정의된 바와 같은 R12-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조:
Figure 112013106435210-pct00036
(IVd)를 가지고 있다. 식 IVd에서, R2, R3, R4, R7, X1 및 X2는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R7은 L4R7A이고, L4는 -NH-이고, R7A는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R7A는 위에서 정의된 바와 같은 R12-치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조:
Figure 112013106435210-pct00037
(IVe)를 가지고 있다. 식 IVe에서, R2, R3 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R2 및 R3는 서로 연결되어 시클로프로필을 형성한다. 일부 구현예에서, R4는 수소 또는 NMe2이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조:
Figure 112013106435210-pct00038
(Va)를 가지고 있다. 식 Va에서, R2, R3, R4, R7, R12, X1, X2 및 X3는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R4는 위에서 정의된 바와 같은 -N4AR4B이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3는 서로 연결되어 시클로프로필을 형성한다. 일부 구현예에서, R4는 수소 또는 NMe2이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조:
Figure 112013106435210-pct00039
(Vb)를 가지고 있다. 식 Vb에서, R2, R3, R4, R7, R12, X1, X2, X3 및 X4는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R4 는 위에서 정의된 바와 같은 -N4AR4B이다. 일부 구현예에서, R12는 위에서 정의된 바와 같은 R13-치환된 또는 미치환된 아릴 또는 R13-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조:
Figure 112013106435210-pct00040
(Vc)를 가지고 있다. 식 Vc에서, R2, R3, R4, X1 및 X2는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, X1 및 X2는 질소이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3는 서로 연결되어 시클로프로필을 형성한다. 일부 구현예에서, R4는 수소 또는 NMe2이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조:
Figure 112013106435210-pct00041
(VI)를 가지고 있다. 식 VI에서, R2, R3, R4, R12, X1, X2, X3, X4는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R12는 L10-R13A이다. 일부 구현예에서, L10은 -C(O)-이고, R13A는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R2 및 R3는 서로 연결되어 시클로프로필을 형성한다. 일부 구현예에서, R4는 수소 또는 NMe2이다. 일부 구현예에서, R12는 수소일 수 있다. 일부 구현예에서, X1 및 X2는 질소이다. 일부 구현예에서, X1, X2 및 X3는 질소이다. 일부 구현예에서, X1, X2 및 X4는 질소이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조:
Figure 112013106435210-pct00042
(VIIa)를 가지고 있다. 식 VIIa에서, R7은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조:
Figure 112013106435210-pct00043
(VIIb)를 가지고 있다. 식 VIIb에서, R7은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조:
Figure 112013106435210-pct00044
(VIIc)를 가지고 있다. 식 (VIIc)에서, L6 및 R8는 위에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조:
Figure 112013106435210-pct00045
(VIII)를 가지고 있다. 식 VIII에서, R2, R3 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, -L1-Z-R1은 H2NC(O)-가 아니다. 일부 구현예에서, -L1-Z-R1은 -C(O)NH2가 아니다. 다른 구현예에서, -L1-Z-R1은 -C(O)OH, 또는 -C(O)OR''이 아니고, 이때, R''은 미치환된 C1-C10 알킬(예컨대, 메틸과 같은 미치환된 C1-C5 알킬)이다. 일부 구현예에서, -L1-Z-R1은 -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)NH(CH3)이 아니다. 일부 구현예에서, R2, R3 및 R4의 선택된 화합물 조합은 식
Figure 112013106435210-pct00046
을 가지고 있지 않다. 다른 구현예에서, R2, R3 및 R4의 선택된 화합물 조합은 하이드록실로 치환된 페닐이 아니다.
키나아제 저해제는 (본원에 논의된 바와 같은) 가역적인 키나아제 저해제일 수 있다. 일부 구현예에서, 키나아제 저해제는 (본원에 논의된 바와 같은) 가역적인 변성된 키나아제 저해제이다. 일부 구현예에서, 키나아제 저해제는 (본원에 논의된 바와 같은) 시스테인 가역적인 키나아제 저해제이다. 다른 구현예에서, 키나아제 저해제는 (본원에 논의된 바와 같은) 시스테인 가역적인 변성된 키나아제 저해제이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 식의 화합물 및 이의 구현예는 pH 7.5(예컨대, 37℃의 인산 완충 식염수 내)에서 안정적이다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물 및 이의 구현예가 pH 7.5에서 안정적인 경우, 화합물은 6시간, 12시간, 24시간, 또는 48시간을 초과하는 반감기를 가지고 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 식의 화합물 및 이의 구현예가 pH 7.5에서 안정적인 경우, 화합물은 12시간을 초과하는 반감기를 가지고 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 식의 화합물 및 이의 구현예가 pH 7.5에서 안정적인 경우, 화합물은 24시간을 초과하는 반감기를 가지고 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 식의 화합물 및 이의 구현예가 pH 7.5에서 안정적인 경우, 화합물은 48시간을 초과하는 반감기를 가지고 있다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 식의 화합물 및 이의 구현예는 세포 내에서 키나아제 저해를 보인다. 일부 구현예에서, 세포는 원핵생물 또는 진핵생물이다. 세포는 진핵생물(예컨대, 원생동물 세포, 균류 세포, 식물 세포 또는 동물 세포)일 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 인간 세포, 소 세포, 돼지 세포, 말 세포, 개 세포와 고양이 세포, 마우스 세포 또는 랫트 세포와 같은 포유류 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 인간 세포이다. 세포는 기관 또는 유기체의 일부분을 형성할 수 있다. 특정 구현예에서, 세포는 기관 또는 유기체의 일부분을 형성하지 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 식의 화합물에 있어서, 위에서 기술된 각각의 치환된 기는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 더욱 구체적으로는, 일부 구현예에서, 본원에 제공된 식의 화합물에 있어서, 위에서 기술된 각각의 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 다른 구현예에서, 이들 기 중 적어도 하나 또는 모두는 적어도 하나의 크기가 제한된 치환기로 치환된다. 대안적으로, 이들 기 중 적어도 하나 또는 모두는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
본원에 제공된 식의 화합물의 다른 구현예에서, 각각의 치환된 또는 미치환된 알킬은 치환된 또는 미치환된 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 미치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 미치환된 시클로알킬은 치환된 또는 미치환된 C4-C8 시클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬은 치환된 또는 미치환된 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 미치환된 알킬렌은 치환된 또는 미치환된 C1-C20 알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌은 치환된 또는 미치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌 치환된 또는 미치환된 C4-C8 시클로알킬렌, 각각의 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌은 치환된 또는 미치환된 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬렌이다.
대안적으로, 각각의 치환된 또는 미치환된 알킬은 치환된 또는 미치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 미치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 미치환된 시클로알킬은 치환된 또는 미치환된 C5-C7 시클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬은 치환된 또는 미치환된 5원 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 미치환된 알킬렌은 치환된 또는 미치환된 C1-C8 알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌은 치환된 또는 미치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌 치환된 또는 미치환된 C5-C6 시클로알킬렌, 각각의 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌은 치환된 또는 미치환된 5원 내지 7원 헤테로시클로알킬렌이다.
일부 구현예에서, Z는 Ra1-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌이다. 일부 구현예에서, Z는 Ra1-치환된 또는 미치환된 피페리디닐렌이다. 일부 구현예에서, Z는 미치환된 피페리디닐렌이다. 일부 관련된 구현예에서, L1은 -C(O)-이다. 따라서, 일부 구현예에서, 화합물은 식 :
Figure 112013106435210-pct00047
(IA)를 가지고 있다. 다른 구현예에서, 화합물은 식 :
Figure 112013106435210-pct00048
(IB)를 가지고 있다. 식 (I), (IA) 또는 (IB)의 일부 구현예에서, R1은
Figure 112013106435210-pct00049
(IC),
Figure 112013106435210-pct00050
(ID) 또는
Figure 112013106435210-pct00051
(IE)이다. 본원에 제공된 화합물의 일부 구현예(예컨대, 식 (IC), (ID) 또는 (IE))에서, R7은 독립적으로 치환된 또는 미치환된 아릴(예컨대, 페닐) 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 본원에 제공된 화합물의 다른 구현예(예컨대, 식 (IC), (ID) 또는 IE))에서, R7은 독립적으로 R12-치환된 또는 미치환된 아릴(예컨대, 페닐) 또는 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
본원에 제공된 화합물의 다른 구현예(예컨대, 식 (I), (IA) 또는 (IB))에서, R1은
Figure 112013106435210-pct00052
(IF),
Figure 112013106435210-pct00053
(IG) 또는
Figure 112013106435210-pct00054
(IH)이다. 본원에 제공된 화합물의 일부 구현예(예컨대, 식 (IF), (IG) 또는 (IH))에서, R7은 치환된 또는 미치환된 아릴(예컨대, 페닐) 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 본원에 제공된 화합물의 다른 구현예(예컨대, 식 (IF), (IG) 또는 (IH))에서, L10은 -C(O)NR13C-, -NR13CC(O)- 또는 -NR13CC(O)NR13D-이다. 본원에 제공된 화합물의 일부 구현예(예컨대, 식 (IF), (IG) 또는 (IH))에서, R13C 및 R13D는 수소이다. 본원에 제공된 화합물의 일부 구현예(예컨대, 식 (IF), (IG) 또는 (IH))에서, R13A는 R14-치환된 또는 미치환된 아릴 또는 R14-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴(예컨대, 이속사졸릴 또는 인다졸릴)이다. 본원에 제공된 화합물의 일부 구현예(예컨대, 식 (IF), (IG) 또는 (IH))에서, R14은 독립적으로 할로겐, -OH, -CF3 또는 R15-치환된 또는 미치환된 알킬(예컨대, R15-치환된 또는 미치환된 C1-C10 알킬)이다. 본원에 제공된 화합물의 일부 구현예(예컨대, 식 (IF), (IG) 또는 (IH))에서, R14은 독립적으로 할로겐, -OH, -CF3, 또는 R15-치환된 또는 미치환된 C1-C6 알킬이다. 본원에 제공된 화합물의 일부 구현예(예컨대, 식 (IF), (IG) 또는 (IH))에서, R14은 독립적으로 할로겐, -OH, -CF3, 또는 R15-치환된 또는 미치환된 C1-C4 알킬이다. 본원에 제공된 화합물의 일부 구현예(예컨대, 식 (IF), (IG) 또는 (IH))에서, R14은 독립적으로 할로겐, -OH, -CF3, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸(예컨대, t-부틸)이다.
본원에 제공된 화합물 중 일부(예컨대, 식 (I), (IA), (IB) (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) 또는 (IH)) 에서, R2, R3 및 R4는 독립적으로 미치환된 C1-C10 알킬(예컨대, 미치환된 C1-C4 알킬과 같은 미치환된 C1-C6 알킬)로, 이때 R2와 R3은 선택적으로 서로 연결되어 미치환된 시클로알킬(예컨대, 시클로프로필 또는 시클로부틸)을 형성한다. 일부 구현예에서, R2, R3 및 R4는 수소이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3는 서로 연결되어 미치환된 시클로프로필을 형성하고, R4는 수소이다.
본원에 제공된 화합물의 일부 구현예(예컨대, 식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) 또는 (IH))에서, R13A는
Figure 112013106435210-pct00055
,
Figure 112013106435210-pct00056
,
Figure 112013106435210-pct00057
,
Figure 112013106435210-pct00058
,
Figure 112013106435210-pct00059
,
Figure 112013106435210-pct00060
,
Figure 112013106435210-pct00061
,
Figure 112013106435210-pct00062
,
Figure 112013106435210-pct00063
,
Figure 112013106435210-pct00064
,
Figure 112013106435210-pct00065
,
Figure 112013106435210-pct00066
또는
Figure 112013106435210-pct00067
이다. 본원에 제공된 화합물의 일부 구현예(예컨대, 식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) 또는 (IH))에서, R13A는
Figure 112013106435210-pct00068
,
Figure 112013106435210-pct00069
,
Figure 112013106435210-pct00070
,
Figure 112013106435210-pct00071
,
Figure 112013106435210-pct00072
, 또는
Figure 112013106435210-pct00073
이다.
본원에 제공된 화합물의 일부 구현예(예컨대, 식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) 또는 (IH))에서, R7은
Figure 112013106435210-pct00074
,
Figure 112013106435210-pct00075
,
Figure 112013106435210-pct00076
,
Figure 112013106435210-pct00077
,
Figure 112013106435210-pct00078
,
Figure 112013106435210-pct00079
,
Figure 112013106435210-pct00080
,
Figure 112013106435210-pct00081
,
Figure 112013106435210-pct00082
,
Figure 112013106435210-pct00083
,
Figure 112013106435210-pct00084
,
Figure 112013106435210-pct00085
또는
Figure 112013106435210-pct00086
이다. 본원에 제공된 화합물의 일부 구현예(예컨대, 식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) 또는 (IH))에서, R7은
Figure 112013106435210-pct00087
,
Figure 112013106435210-pct00088
,
Figure 112013106435210-pct00089
,
Figure 112013106435210-pct00090
,
Figure 112013106435210-pct00091
,
Figure 112013106435210-pct00092
또는
Figure 112013106435210-pct00093
이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조
Figure 112013106435210-pct00094
(IX)를, 바람직하게는
Figure 112013106435210-pct00095
를 가지고 있다.
식 (IX)에서, 점선은 선택적으로 결합이다. 따라서, 점선은 지정된 위치에서의 이중결합 또는 단일 결합의 존재를 나타낸다. 식 (IX)의 화합물은 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
부호 y는 0부터 2까지의 정수이다. 부호 j는 0부터 3까지의 정수이다. 부호 f는 0 또는 1이다. Z1, Z2 및 Z3는 N 또는 C(정상적인 화학 원자가 규칙에 따라)이며, 다만, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 하나 및 많아야 두 개는 동시에 N이다. 위에서 언급한 바와 같이, Z1, Z2 및 Z3는 N 또는 C이고, 정상적인 원자가 규칙을 따른다. Z1, Z2 및 Z3에 대한 N 또는 C의 원자가는 이웃하는 고리 원자에 대한 이중결합 중 하나, ZA에 대한 결합, R7에 대한 결합 및/또는 수소에 대한 결합으로 채워진다.
Ar은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. Ar은 식 (IX)에 나타난 바와 같이 R14-치환되거나 미치환된다. 일 구현예에서, Ar은 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10)아릴, N, O 또는 S로부터 선택된 1~4개의 헤테로원자를 함유하는 단일고리 또는 접합된 두고리 5원~10원 헤테로아릴, 단일고리 (C3-C10) 시클로알킬 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1~4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬이고, 위에서 정의된 바와 같은 단일고리 아릴 또는 단일고리 헤테로아릴에 선택적으로 접합되며, 고리 내에 한 개 내지 두 개의 -CO- 기를 함유할 수 있다.
R7은 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R7은 수소, 할로겐, -OH, -CN, R12-치환된 또는 미치환된 알킬 또는 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R12-치환된 또는 미치환된 알콕시)이다. R12는 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R12는 -OH 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)이다. 일부 구현예에서, R7은 수소, 할로겐, -OH, -CN, R12-치환된 또는 미치환된 알킬 또는 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R12-치환된 또는 미치환된 알콕시)로, 이때 R12는 -OH 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R7은 수소, 할로겐, -OH, -CN, R12-치환된 또는 미치환된 C1 또는 C6 포화 알킬 또는 R12-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R12-치환된 또는 미치환된 알콕시)로, 이때, R12는 -OH 또는 할로겐이다.
R12는 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R12는 독립적으로 수소, 할로겐 -OH, -CN, R13-치환된 또는 미치환된 알킬, R13-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R13-치환된 또는 미치환된 알콕시)이다. R13은 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R13은 -OH 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)이다. 일부 구현예에서, R12는 독립적으로 수소, 할로겐 -OH, -CN, R13-치환된 또는 미치환된 알킬, R13-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R13-치환된 또는 미치환된 알콕시)로, 이때, R12는 -OH 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R12는 독립적으로 수소, 할로겐 -OH, -CN, R13-치환된 또는 미치환된 포화 알킬, R13-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R13-치환된 또는 미치환된 알콕시)로, 이때 R12는 -OH 또는 할로겐이다. 일 구현예에서, R7 및 R12는 독립적으로 수소, (C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 하이드록실, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 할로겐, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시이다.
R14은 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R14은 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -COOH, -CONH2, R15-치환된 또는 미치환된 알킬, R15-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R15-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐, R15-치환된 또는 미치환된 알콕시 또는 R15-치환된 또는 미치환된 할로알콕시), 또는 -L11-R15A이다. L11은 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, L11은 -NR15C- 또는 -C(O)O-이다. R15C는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R15C는 수소이다. 다른 구현예에서, R15C는 독립적으로 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴 또는 미치환된 헤테로아릴이다. R15A는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R14은 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -COOH, -CONH2, R15-치환된 또는 미치환된 알킬, R15-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R15-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐, R15-치환된 또는 미치환된 알콕시 또는 R15-치환된 또는 미치환된 할로알콕시), 또는 -L11-R15A로, 이때, R15은 독립적으로 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R14은 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -COOH, -CONH2, R15-치환된 또는 미치환된 포화 알킬, R15-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R15-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐, R15-치환된 또는 미치환된 알콕시 또는 R15-치환된 또는 미치환된 할로알콕시), 또는 -L11-R15A로, 이때, R15은 독립적으로 미치환된 포화 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, R14은 수소, (C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 하이드록실, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 할로, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시, 카르복실, -C(O)O-(C1-C6) 미치환된 포화 알킬, 시아노, -CONH2, 또는 -NRxRy로, 여기서 Rx는 수소 또는 -(C1-C6) 미치환된 포화 알킬이고, Ry는 수소, (C1-C6) 미치환된 포화 알킬, 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬, 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬-, -COR이며, 이때, R은 -(C1-C6) 미치환된 포화 알킬, 또는 -SO2-(C1-C6) 미치환된 포화 알킬이다.
L10은 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, L10은 -O-, -NR13C-, -C(O)-, -C(O)NR13C-, -NR13CC(O), -S(O)m', -NR13CS(O)2-, 또는 -S(O)2NR13C- 또는 -NR13CC(O)NR13D- 또는 미치환된 알킬렌(예컨대, 메틸렌과 같은 C1 내지 C4 알킬렌)이다. R13C 및 R13D는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R13C 및 R13D는 독립적으로 수소 또는 미치환된 알킬(예컨대, C1 내지 C6 알킬)이다. 일부 구현예에서, L10은 -O-, -NR13C-, -C(O)-, -C(O)NR13C-, -NR13CC(O), -S(O)m', -NR13CS(O)2-, 또는 -S(O)2NR13C- 또는 -NR13CC(O)NR13D- 또는 미치환된 알킬렌(예컨대, 메틸렌과 같은 C1 내지 C4 알킬렌)으로, 이때 R13C 및 R13D는 독립적으로 수소 또는 미치환된 포화 알킬(예컨대, C1 내지 C6 포화 알킬)이다.
일 구현예에서, L10은 O, CO, CH2, S, SO, SO2, NR13C, NR13CCO, CONR13C, NR13CSO2, SO2NR13C, 또는 NR13CCONR13D이다(여기서 각각의 R13C 및 R13D는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 미치환된 포화 알킬임). ZA는 결합, -NRa-(여기서 Ra는 수소 또는 (C1- C6)미치환된 포화 알킬임), -O-, -S-, -SO-, -SO2-, (C1- C6) 미치환된 포화 알킬렌, (C3-C6) 미치환된 포화 시클로알킬렌, (C1-C6) 미치환된 포화 알킬렌이고, 여기서 알킬렌 사슬 내의 하나, 둘 또는 세 개의 탄소는 -O-, N(H, 알킬, 또는 하이드록실, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 카르복시, 시아노, -COO-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, -S-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, -SO2-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 할로, -CONRR' 또는 -NRR'(여기서 각각의 R은 수소, -(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, (C3-C6) 미치환된 포화 시클로알킬, 하나, 둘, 또는 세 개의 하이드록시로 치환된 -(C1- C6) 포화 알킬, 또는 1~3개의 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시이고, R'은 수소, -(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 또는 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬임)로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 치환된 -(C1- C6) 포화 알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1~4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬(바람직하게는 헤테로시클로아미노)(이때, 헤테로시클로알킬 고리는 -(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 하이드록실, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, -S-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, -SO2-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환됨)), -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -CO-(본원에서는 헤테로알킬렌이라고도 함), 또는 -(Zb)n1-아릴, 또는 -(Zb)n1-헤테로아릴로 교체된다[이때, n1은 0 또는 1이고, Zb는 NRb(여기서 Rb는 수소 또는 (C1- C6) 미치환된 포화 알킬임), -O-, -S-, -SO-, -SO2-, (C1- C6) 미치환된 포화 알킬렌, 또는 (C1- C6) 미치환된 포화 알킬렌으로, 여기서, 알킬렌 사슬 내의 하나, 둘 또는 세 개의 탄소는 -O-, N(H, 알킬, 또는 하이드록실, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 카르복시, 시아노, -COO-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, -S-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, -SO2-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 할로, -CONRR' 또는 -NRR'(여기서 각각의 R은 수소, -(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, (C3-C6) 미치환된 포화 시클로알킬, 하나, 둘, 또는 세 개의 하이드록시로 치환된 -(C1- C6) 포화 알킬, 또는 1~3개의 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시이고, R'은 수소, -(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 또는 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬임)로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 치환된 -(C1- C6) 포화 알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1~4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬(바람직하게는 헤테로시클로아미노)(이때, 헤테로시클로알킬 고리는 -(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 하이드록실, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, -S-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, -SO2-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환됨)), -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -CO-(본원에서는 헤테로알킬렌이라고도 함)로 교체되고, 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, -S(C1- C6) 미치환된 포화, 할로 치환된 (C1- C6) 포화 알킬, 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 아릴은 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10)아릴이고, 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1~4개의 헤테로원자를 함유하는 단일고리 또는 접합된 두고리 5~10원자 고리다].
L1은 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, L1은 결합, -C(O)-, -N(L2R5)C(O)-, -OC(O)-, -S(O)n-, -(OL2R5)OP(O)-, -N(L2R5)SO2-, -(N(L2R5))NP(O)-, R16-치환된 또는 미치환된 알킬렌(예컨대, R16-치환된 또는 미치환된 메틸렌 또는 R16-치환된 또는 미치환된 에틸렌), R16-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, R16-치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 R16-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, L1은 결합, -C(O)-, -S(O)n-, -N(L2R5)C(O)-, -N(L2R5)SO2-, R16-치환된 또는 미치환된 알킬렌(예컨대, R16-치환된 또는 미치환된 메틸렌 또는 R16-치환된 또는 미치환된 에틸렌), R16-치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 R16-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. 부호 n은 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다.
R16은 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R16은 R31-치환된 또는 미치환된 알킬이다. R31은 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R31은 할로겐이다. 일부 구현예에서, L1은 R16-치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 R16-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이고, R16은 수소, 할로겐, R31-치환된 또는 미치환된 알킬, R31-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R31-치환된 또는 미치환된 알콕시, R31-치환된 또는 미치환된 알킬티오, R31-치환된 또는 미치환된 할로알콕시)이다. 일부 구현예에서, R16은 R31-치환된 또는 미치환된 알킬이고, R31은 할로겐이다.
L2는 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서 L2는 결합, R28-치환된 또는 미치환된 알킬렌, 또는 R28-치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌이다. 일 구현예에서, L2는 결합이다. R5는 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R5는 수소, R30-치환된 또는 미치환된 알킬 또는 R30-치환된 또는 미치환된 시클로알킬이다.
일부 구현예에서, L1은 결합, -C(O)-, -N(L2R5)C(O)-, -OC(O)-, -S(O)n-, -(OL2R5)OP(O)-, -N(L2R5)SO2-, -(N(L2R5))NP(O)-, R16-치환된 또는 미치환된 포화 알킬렌(예컨대, R16-치환된 또는 미치환된 메틸렌 또는 R16-치환된 또는 미치환된 에틸렌), R16-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, R16-치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 R16-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌으로, 이때 R16은 R31-치환된 또는 미치환된 포화 알킬이고, R31은 할로겐이며, L2는 결합, R28-치환된 또는 미치환된 포화 알킬렌, 또는 R28-치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌이다. 일 구현예에서, R5는 수소, R30-치환된 또는 미치환된 알킬 또는 R30-치환된 또는 미치환된 시클로알킬이다.
일 구현예에서, L1은 -CH(할로 치환된 포화 알킬)-, -S(O2)-, -S(O)-, -CO-, -NR5CO-, -NR5SO2-, -(OR5)OP(O)-,
Figure 112013106435210-pct00096
,
Figure 112013106435210-pct00097
, 헤테로아릴렌, 또는 아릴렌으로; 이때, 각각의 R5는 독립적으로 수소, (C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 치환된 알킬, 또는 (C3-C6) 미치환된 포화 시클로알킬이고; 고리 A는 헤테로시클로아미노이며, 여기서 카르보닐 및 설포닐 기는 -C(CN)=CH(R2)(R3)(R4)에 부착되고; 헤테로시클로아미노, 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 수소, -(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시, -S(C1- C6) 포화 알킬, -SO2(C1-C6) 미치환된 포화 알킬, 카르복시, 또는 -COO-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되며, 여기서 아릴렌은 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10)아릴이고, 헤테로아릴렌은 N, O 또는 S로부터 선택된 1~4개의 헤테로원자를 함유하는 단일고리 또는 접합된 두고리 5원~10원 헤테로아릴이다.
R2 및 R3는 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R2는 R2A-치환된 또는 미치환된 알킬이고, R3는 R3A 치환된 또는 미치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 R2A-치환된 또는 미치환된 포화 알킬이고, R3는 R3A 치환된 또는 미치환된 포화 알킬이다. 다른 구현예에서, R2 및 R3는 서로 연결되어 R17-치환된 또는 미치환된 시클로알킬을 형성한다.
일 구현예에서, R2 및 R3는 독립적으로 (C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시, 하이드록실, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 카르복시, 시아노, -COO-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, -S-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, -SO2-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 할로, -CONRR' 또는 -NRR'(여기서 각각의 R은 수소, -(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, (C3-C6) 미치환된 포화 시클로알킬, 하나, 둘, 또는 세 개의 하이드록시로 치환된 -(C1- C6) 포화 알킬, 또는 한 개 내지 세 개의 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시이고, R'은 수소, -(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 또는 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1~4개의 헤테로원자를 함유하며, -(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 하이드록실, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, -S-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, -SO2-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬(바람직하게는 헤테로시클로아미노)이다)으로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환된 -(C1- C6) 포화 알킬이거나, R2 및 R3는 서로 부착되어 탄소 원자와 함께 (C3-C6) 미치환된 포화 시클로알킬을 형성한다.
R4는 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R4는 독립적으로 수소, -NR4AR4B, R18-치환된 또는 미치환된 알킬, R18-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R18-치환된 또는 미치환된 할로알콕시)이다. R4A 및 R4B는 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R4A는 수소, R18-치환된 또는 미치환된 알킬, 또는 R18-치환된 또는 미치환된 시클로알킬이다. R4B는 수소 또는 R18-치환된 또는 미치환된 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R4는 독립적으로 수소, -NR4AR4B, R18-치환된 또는 미치환된 포화 알킬, R18-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R18-치환된 또는 미치환된 할로알콕시)이고, R4A는 수소, R18-치환된 또는 미치환된 포화 알킬, 또는 R18-치환된 또는 미치환된 시클로알킬이다. 일 구현예에서, R4는 수소, (C1-C6) 미치환된 포화 알킬, 또는 -NR4AR4B이고, 여기서 R4A 및 R4B는 독립적으로 수소, (C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 또는 (C3-C6) 미치환된 포화 시클로알킬이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조 :
Figure 112013106435210-pct00098
(X), 바람직하게는
Figure 112013106435210-pct00099
(X)를 가지고 있다.
식 (X)에서, 점선은 선택적으로 결합이다. 따라서, 점선은 지정된 위치에서의 이중결합 또는 단일 결합을 나타낸다. 식 (X)의 화합물은 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
부호 f는 0~2이고; j는 0~2이고, Ar, Z3, R2, R3, R4, R12, L1, ZA 및 부호 y는 식 (IX)에서 위에 정의된 바와 같다. 부호 y는 0부터 2까지의 정수일 수 있다. Z1 및 Z2는 독립적으로 -N=, -NH-, -CH=, -CH2-, -N(R13)-, -C(R13)=, -CH(R13)-, -N(-)-, -C(-)=, -CH(-)-이고, 이때 (-)는 페닐렌 모이어티에 대한 부착 지점을 표시한다.
R13는 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R13은 수소, 할로겐, -OH, -CN, R14-치환된 또는 미치환된 알킬 또는 R14-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R14-치환된 또는 미치환된 알콕시)이다. R14은 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R14은 -OH 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)이다. 일부 구현예에서, R13은 수소, 할로겐, -OH, -CN, R14-치환된 또는 미치환된 포화 알킬 또는 R14-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R14-치환된 또는 미치환된 알콕시)이고, R14은 -OH 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)이다. 일 구현예에서, R13은 수소, (C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 할로겐, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬, 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시이다.
R7은 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R7은 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -COOH, -CONH2, R12-치환된 또는 미치환된 알킬, R12-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R12-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐) 또는 -N(L6R8)-R7B이다. L7B는 위에서 정의된 바와 같다. L6 및 R8은 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, L6는 결합이고 R8는 수소이다. 다른 구현예에서, L6는 결합이고, R8은 독립적으로 R20-치환된 또는 미치환된 알킬, R20-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, R20-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R20-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R20-치환된 또는 미치환된 아릴 또는 R20-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. R7B는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R7은 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -COOH, -CONH2, R12-치환된 또는 미치환된 포화 알킬, R12-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R12-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐) 또는 -N(L6R8)-R7B이고, L6는 결합이며, R8은 수소 또는 독립적으로 R20-치환된 또는 미치환된 알킬, R20-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, R20-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R20-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R20-치환된 또는 미치환된 아릴 또는 R20-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, R7은 수소, (C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 할로, 할로 치환된 (C1-C6) 포화 알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시, 카르복시, -COO-(C1-C6) 미치환된 포화 알킬, 시아노, -CONH2, 또는 -NRxRy이고, 여기서 Rx 는 수소 또는 -(C1-C6) 미치환된 포화 알킬이고, Ry는 수소, (C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬, 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬-(C1-C6)미치환된 포화 알킬-, -COR이고, 이때, R은 -(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 또는 -SO2-(C1-C6) 미치환된 포화 알킬이다.
L4는 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, L4는 -O-, -N(L6R8)-, -C(O)-, -C(O)N(L6R8)-, -N(L6R8)C(O), --S(O)w-, -N(L6R8)S(O)2-, 또는 -S(O)2N(L6R8)- 또는 -N(L6R8)C(O)N(L7R9)-, 또는 미치환된 알킬렌(예컨대, 메틸렌과 같은 C1 내지 C4 알킬렌)이다. L6, L7, R8 및 R9은 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, L6 및 L7은 결합이고, R8 및 R9은 독립적으로 수소 또는 미치환된 알킬(예컨대, C1 내지 C6 알킬)이다. 일부 구현예에서, L4는 -O-, -N(L6R8)-, -C(O)-, -C(O)N(L6R8)-, -N(L6R8)C(O), --S(O)w-, -N(L6R8)S(O)2-, 또는 -S(O)2N(L6R8)- 또는 -N(L6R8)C(O)N(L7R9)-, 또는 미치환된 포화 알킬렌(예컨대, 메틸렌과 같은 C1 내지 C4 알킬렌)이고, L6 및 L7은 결합이고, R8 및 R9은 독립적으로 수소 또는 미치환된 포화 알킬(예컨대, C1 내지 C6 알킬)이다. 일 구현예에서, L4는 -O-, -CO-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR8-, -NR8CO-, -CONR8-, -NR8SO2-, -SO2NR8-, 또는 -NR8CONR9-이고, 여기서 각각의 R8 및 R9은 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 미치환된 포화 알킬이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 구조:
Figure 112013106435210-pct00100
(XI)를 가지고 있다.
식 (X)에서, 점선은 선택적으로 이중결합이다. 따라서, 점선은 지정된 위치에서의 이중결합 또는 단일 결합의 존재를 나타낸다. 식 (X)의 화합물은 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
Ar, Z3, R2, R3, R4 및 부호 f, y 및 j는 식 (IX)에서 위에 정의된 바와 같다. Z1 및 Z2는 독립적으로 -N=, -NH-, -CH=, -CH2-,-N(R12)-, -C(R12)=, -CH(R12)-, -N(L4--)-, -C(L4-)=, -CH(L4-)-이다.
R12는 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R12는 수소, 할로겐, -OH, -CN, R13-치환된 또는 미치환된 알킬 또는 R13-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R13-치환된 또는 미치환된 알콕시)이다. R13은 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R13은 -OH 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)이다. 일부 구현예에서, R12는 수소, 할로겐, -OH, -CN, R13-치환된 또는 미치환된 포화 알킬 또는 R13-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R13-치환된 또는 미치환된 알콕시)이고, R13은 -OH 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)이다. 일 구현예에서, R12는 수소, (C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 할로겐, 할로 치환된 (C1- C6) 포화 알킬, 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시이다.
R14은 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R14은 수소, 할로겐, -OH, -CN, R15-치환된 또는 미치환된 알킬 또는 R15-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R15-치환된 또는 미치환된 알콕시)이다. R15은 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R15은 -OH 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)이다. 일부 구현예에서, R14은 수소, 할로겐, -OH, -CN, R15-치환된 또는 미치환된 포화 알킬 또는 R15-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R15-치환된 또는 미치환된 알콕시)이고, R15은 -OH 또는 할로겐(예컨대, 플루오로)이다. 일 구현예에서, R14은 수소, (C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 할로겐, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬, 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시이다.
L1은 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)- 또는 -SO2-이다.
L4는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, L4는 결합, -O-, -C(O)-, -N(L6R8)-, -S(O)w-, -N(L6R8)C(O)-, -N(L6R8)SO2-, -P(O)(OL6R8)O-, R19-치환된 또는 미치환된 알킬렌(예컨대, R19-치환된 또는 미치환된 메틸렌 또는 R19-치환된 또는 미치환된 에틸렌), R19-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, R19-치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 R19-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, L4는 결합, -C(O)-, -N(L6R8)-, -S(O)w-, -N(L6R8)C(O)-, -N(L6R8)SO2-, -P(O)(O L6R8)O-, R19-치환된 또는 미치환된 알킬렌(예컨대, R19-치환된 또는 미치환된 메틸렌 또는 R19-치환된 또는 미치환된 에틸렌), R19-치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 R19-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이다. 부호 w는 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, w는 1 또는 2이다.
R19은 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R19은 R19A-치환된 또는 미치환된 알킬이다. R19A는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R19A는 할로겐이다. 일부 구현예에서, L4는 R19-치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 R19-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이고, R19은 수소, 할로겐, R19A-치환된 또는 미치환된 알킬, R19A-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R19A-치환된 또는 미치환된 알콕시, R19A-치환된 또는 미치환된 알킬티오 또는 R19A-치환된 또는 미치환된 할로알콕시)이다. 일부 구현예에서, R19은 R19A-치환된 또는 미치환된 알킬이고, R19A는 할로겐이다.
L6는 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서 L6는 결합, R19-치환된 또는 미치환된 알킬렌, 또는 R19-치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌이다. 일 구현예에서, L2는 결합이다. R8는 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R8는 수소, R20-치환된 또는 미치환된 알킬 또는 R20-치환된 또는 미치환된 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, L4는 결합, -C(O)-, -N(L6R8)-, -S(O)w-, -N(L6R8)C(O)-, -N(L6R8)SO2-, -P(O)(OL6R8)O-, R19-치환된 또는 미치환된 포화 알킬렌(예컨대, R19-치환된 또는 미치환된 메틸렌 또는 R19-치환된 또는 미치환된 에틸렌), R19-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬렌, R19-치환된 또는 미치환된 아릴렌, 또는 R19-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴렌이고, R19은 R19A-치환된 또는 미치환된 포화 알킬이고, R19A는 할로겐이다. 추가적인 구현예에서, L6는 결합, R19-치환된 또는 미치환된 포화 알킬렌, 또는 R19-치환된 또는 미치환된 시클로알킬렌이고, R8는 수소, R20-치환된 또는 미치환된 포화 알킬 또는 R20-치환된 또는 미치환된 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, L4는 결합, -NH-, -O-, 또는 메틸렌이다.
고리 A는 R7-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로아미노이다. 고리 A가 R7-치환된 헤테로시클로아미노인 하나, 둘, 또는 세 개의 R7 치환기가 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 고리 A는 미치환된 헤테로시클로아미노이다. R7은 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R7은 -OH, -COOH, -CN, -NO2, -할로겐, R12'-치환된 또는 미치환된 알킬, R12'-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R12'-치환된 또는 미치환된 알킬티오, R12'-치환된 또는 미치환된 알콕시, R12'-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐, R12'-치환된 또는 미치환된 할로알콕시) 또는 -L4'-R7B이다. 본원에 사용된 R12'은 식 I에 관한 기술 내용에서 R12로 정의된다. R12'에 관한 각각의 언급은 독립적이고, R12'은 식 XI에 기재된 R12와는 독립적이다. 마찬가지로, 본원에 사용된 L4'은 식 I에 관한 기술 내용에서 L4로 정의된다. R4'에 관한 각각의 언급은 독립적이고, R4'은 식 XI에 기재된 L4와는 독립적이다. 일부 구현예에서, L4'은 -S(O)2-, -C(O)N(L6'R8')-, -S(O)2N(L6'R8')-이다. 본원에 사용된 L6'은 식 I에 관한 기술 내용에서 L6로 정의된다. L6'에 관한 각각의 언급은 독립적이고, L6'은 식 XI에 기재된 L6와는 독립적이다. 일부 구현예에서, L6'은 결합이다. 본원에 사용된 R8'은 식 I에 관한 기술 내용에서 R8로 정의된다. R8'에 관한 각각의 언급은 독립적이고, R8'은 식 XI에 기재된 R8과는 독립적이다. 일부 구현예에서, R8'는 수소, R20'-치환된 또는 미치환된 알킬, R20'-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, R20'-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R20'-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R20'-치환된 또는 미치환된 아릴 또는 R20'-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 본원에 사용된 R20' 은 식 I에 관한 기술 내용에서 R20로 정의된다. R20'에 관한 각각의 언급은 독립적이고, R20'은 식 XI에 기재된 R20과는 독립적이다. R7B는 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R7B는 할로겐 또는 R12'-치환된 또는 미치환된 알킬이다. 일부 구현예에서 고리 A는 R7-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로아미노이고, R7은 -OH, -COOH, -CN, -NO2, -할로겐, R12'-치환된 또는 미치환된 포화 알킬, R12'-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R12'-치환된 또는 미치환된 알킬티오, R12'-치환된 또는 미치환된 알콕시, R12'-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐, R12'-치환된 또는 미치환된 할로알콕시) 또는 -L4'-R7B이고, L4'은 -S(O)2-, -C(O)N(L6'R8')-, -S(O)2N(L6'R8')-이고, L6'은 결합이며, R8'은 수소, R20'-치환된 또는 미치환된 포화 알킬, R20'-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, R20'-치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R20'-치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, R20'-치환된 또는 미치환된 아릴 또는 R20'-치환된 또는 미치환된 헤테로아릴이고, R7B는 할로겐 또는 R12'-치환된 또는 미치환된 포화 알킬이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 아제티딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이다.
L11은 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, L11은 -O-, -NR15C-, -C(O)-, -C(O)NR15C-, -NR15CC(O), -S(O)y', -NR15CS(O)2-, 또는 -S(O)2NR15C- 또는 -NR15CC(O)NR15D- 또는 미치환된 알킬렌(예컨대, 메틸렌과 같은 C1 내지 C4 알킬렌)이다. R15C 및 R15D는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R15C 및 R15D는 독립적으로 수소 또는 미치환된 알킬(예컨대, C1 내지 C6 알킬)이다. 일부 구현예에서, L11은 -O-, -NR15C-, -C(O)-, -C(O)NR15C-, -NR15CC(O), -S(O)y', -NR15CS(O)2-, 또는 -S(O)2NR15C- 또는 -NR15CC(O)NR15D- 또는 미치환된 포화 알킬렌(예컨대, 메틸렌과 같은 C1 내지 C4 알킬렌)이고, R15C 및 R15D는 독립적으로 수소 또는 미치환된 포화 알킬(예컨대, C1 내지 C6 알킬)이다.
일 구현예에서, L11은 O, CO, CH2, S, SO, SO2, NR15C, NR15CCO, CONR15C, NR15CSO2, SO2NR15C, 또는 NR15CCONR15D(여기서, 각각의 R15C 및 R15D는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 미치환된 포화 알킬임)이다. R23는 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R23는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -COOH, -CONH2, R25-치환된 또는 미치환된 알킬, R25-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R25-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐, R25-치환된 또는 미치환된 알콕시 또는 R25-치환된 또는 미치환된 할로알콕시), 또는 -L13-R24이다. L12는 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, L12는 -NR26- 또는 -C(O)O-이다. R26는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R26는 수소이다. 다른 구현예에서, R26는 독립적으로 미치환된 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴 또는 미치환된 헤테로아릴이다. R24는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R23는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -COOH, -CONH2, R25-치환된 또는 미치환된 포화 알킬, R25-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R25-치환된 또는 미치환된 알콕시카르보닐, R25-치환된 또는 미치환된 알콕시 또는 R25-치환된 또는 미치환된 할로알콕시), 또는 -L12-R24이고, L12는 -NR26- 또는 -C(O)O-이고, R26는 수소, 미치환된 포화 알킬, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴 또는 미치환된 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, R14은 수소, (C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 할로, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시, 카르복시, -COO-(C1-C6) 미치환된 포화 알킬, 시아노, -CONH2, 또는 -NRxRy로, 여기서 Rx는 수소 또는 -(C1-C6) 미치환된 포화 알킬이고, Ry는 수소, (C1- C6) 미치환된 포화 알킬, (C3-C6) 시클로알킬, (C3-C6) 시클로알킬-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, -COR이고, 여기서 R은 -(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 또는 -SO2-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬이다.
R2 및 R3는 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R2는 R2A-치환된 또는 미치환된 알킬이고, R3는 R3A 치환된 또는 미치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 R2A-치환된 또는 미치환된 포화 알킬이고, R3는 R3A 치환된 또는 미치환된 포화 알킬이다. 다른 구현예에서, R2 및 R3는 서로 연결되어 R17-치환된 또는 미치환된 시클로알킬을 형성한다.
일 구현예에서, R2 및 R3는 독립적으로 (C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시, 하이드록실, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 카르복시, 시아노, -COO-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, -S-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, -SO2-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 할로, -CONRR' 또는 -NRR'(여기서 각각의 R은 수소, -(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, (C3-C6) 미치환된 포화 시클로알킬, 하나, 둘, 또는 세 개의 하이드록시로 치환된 -(C1- C6) 포화 알킬, 또는 한 개 내지 세 개의 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시이고, R'은 수소, -(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 또는 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1~4개의 헤테로원자를 함유하며, -(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 하이드록실, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, -S-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, -SO2-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬(바람직하게는 헤테로시클로아미노)이다)으로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환된 -(C1- C6) 포화 알킬이거나, R2 및 R3는 서로 부착되어 탄소 원자와 함께 (C3-C6) 미치환된 포화 시클로알킬을 형성한다.
R4는 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R4는 독립적으로 수소, -NR4AR4B, R18-치환된 또는 미치환된 알킬, R18-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R18-치환된 또는 미치환된 할로알콕시)이다. R4A 및 R4B는 식 I에 관한 기술 내용에서 위에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R4A는 수소, R18-치환된 또는 미치환된 알킬, 또는 R18-치환된 또는 미치환된 시클로알킬이다. R4B는 수소 또는 R18-치환된 또는 미치환된 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R4는 독립적으로 수소, -NR4AR4B, R18-치환된 또는 미치환된 포화 알킬, R18-치환된 또는 미치환된 헤테로알킬(예컨대, R18-치환된 또는 미치환된 할로알콕시)이고, R4A는 수소, R18-치환된 또는 미치환된 포화 알킬, 또는 R18-치환된 또는 미치환된 시클로알킬이다. 일 구현예에서, R4는 수소, (C1-C6) 미치환된 포화 알킬, 또는 -NR4AR4B로, 여기서 R4A 및 R4B는 독립적으로 수소, (C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 또는 (C3-C6) 미치환된 포화 시클로알킬이다.
식 (IX) 내지 (XI)의 일부 구현예에서는, 고리
Figure 112013106435210-pct00101
가 다음과 같은 구조를 가지고 있을 수 있고, 여기서 Y는 각각 식 (IX), (X), (XI) 및 (XII)에서 R7, R12, R13 또는 R23인 구현예 (A)가 제공된다:
Figure 112013106435210-pct00102
. 일부 구현예에서, 고리는
Figure 112013106435210-pct00103
이다. 일부 구현예에서, 고리는
Figure 112013106435210-pct00104
이다. 일부 구현예에서, 고리는
Figure 112013106435210-pct00105
이다.
또 다른 구현예(본원에서는 구현예 (B)라 함)에서는, 식 (IX)~(XI)의 화합물 및 위의 구현예 (A) 내에서, L10(화합물 IX), L11(화합물 XI) 및 L4(화합물 X)는 독립적으로 -O-, -S-, -SO-, -SO2, -N(R5)- 또는 NHCONH이다. 일부 구현예에서, L10(화합물 IX), L11(화합물 XI) 및 L4(화합물 X)는 독립적으로 O-, -S-, -SO-, -SO2, -N(H)-, -N(-CH3)- 또는 NCONH이다. 특정 구현예에서, L10(화합물 IX), L11(화합물 XI) 및 L4(화합물 X)는 독립적으로 -O- 또는 -NHCONH-이다. 이 구현예 (B) 내에서, 화합물 1군에서 L10(화합물 IX), L11(화합물 XI) 및 L4(화합물 X)는 독립적으로 -O-이다. 이 구현예 (B) 내에서, 화합물 1군에서 L10(화합물 IX), L11(화합물 XI) 및 L4(화합물 X)는 독립적으로 -NHCONH-, -NHCO-, 또는 -CONH-이고, 바람직하게는 -NHCONH-이다.
이 구현예(B) 및 그 안에 함유된 군들 내에서, 화합물 1군에서, 식 (IX), (XI) 및 (X)의 R7, R12 또는 R13은 각각 없거나, 메틸, 플루오로, 또는 트리플루오로메틸이고, 바람직하게는 없다.
또 다른 구현예(본원에서는 구현예 (C)라 함)에서, 식 (IX)~(XI)의 화합물과 구현예 (A) 및 (B)와 그 안에 함유된 군들 내에서, 화합물 1군에서, 식 (IX) 와 (X)의 R12 및 식 (XI)의 R14는 독립적으로 없거나, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 시아노, 할로, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시이고; 바람직하게는 R12 및 R14는 독립적으로 없거나, 메틸, 플루오로, 메톡시, 클로로, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이다. 바람직하게는, R12 및 R14는 독립적으로 없거나, 메톡시 또는 플루오로이다.
또 다른 구현예(본원에서는 구현예 (D)라 함)에서, 식 (IX)~(XI)의 화합물과 구현예 (A), (B) 및 (C)와 그 안에 함유된 군들 내에서, 화합물 1군에서, 식 (IX)의 R14, 식 (X)의 R7 및 식 (XI)의 R23은 독립적으로 없거나, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 할로, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시, 또는 시아노이다. 바람직하게는, 식 (IX)의 R14, 식 (X)의 R7 및 식 (XI)의 R23는 독립적으로 없거나, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노이다.
또 다른 구현예(본원에서는 구현예 (E)라 함)에서, 식 (IX), (X) 및 (XI)의 화합물 및 구현예 (A), (B), (C) 및 (D)와 그 안에 함유된 군들 내에서, 화합물 1군에서, 식 (IX) 및 (X)의 화합물 내의 ZA와 L4(XI)는 결합, -NRa-, -O-, 또는 메틸렌이고, 바람직하게는 결합, -O-, -NH- 또는 메틸렌이다.
구현예 (E) 내에서, 일 구현예에서(본원에서는 구현예 (E)(a)라 함), 식 (IX) 및 (X)의 화합물에서, 화합물 1군에서, L1은 C6 아릴, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1~3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원자 고리(헤테로아릴)이고, 바람직하게는, L1은
Figure 112013106435210-pct00106
또는 피라졸-4-일로부터 선택되며, 이때, 각각은 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬티오, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬설포닐, -COOH, 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, L1은 페닐 또는 헤테로아릴로, 여기서 헤테로아릴 고리는 위에 나타난 6원자 고리일 때, ZA는 결합, O, 또는 NRa이고, 바람직하게는 결합이다.
Figure 112013106435210-pct00107
부호는, Z가 결합 이외의 것일 때 -Z-에 대한 고리의 부착 지점을, ZA가 결합일 때 분자의 나머지에 대해 직접적으로 부착되는 지점을 나타내고,
Figure 112013106435210-pct00108
은 -C(CN)=CHCR2R3R4에 대해 고리를 부착시키는 결합이다.
구현예 (E) 내에서, 또 다른 구현예(본원에서는 구현예 (E)(b)라 함)에서, 식 (IX) 및 (X)의 화합물 내에서, 또 다른 화합물 군에서, -ZA-L1-는
Figure 112013106435210-pct00109
로부터 선택되며, 이때, 각각의 고리는 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬티오, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬설포닐, -COOH, 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, -ZA-L1-는 페닐, 위에서 정의된 바와 같이 치환된 2-, 3-, 또는 4-피리딜로부터 선택된다.
(i) 구현예 (E)(a) 및 (E)(b) 내의 군들 및 그 안에 함유된 군들 내에서, 화합물의 1군에서, L1이 6원자 고리일 때, -C(CN)=CHCR2R3R4 기는 6원자 고리를 -ZA-에 부착시키는 탄소 원자에 바람직하게는 메타 위치로 6원자 고리 내의 탄소 원자에 부착된다.
(ii) 구현예 (E)(a) 및 (E)(b) 내의 군들 및 그 안에 함유된 군들 내에서, 화합물의 1군에서, L1이 5원자 고리일 때, -C(CN)=CHCR2R3R4 기는 5원자 고리를 -ZA-에 부착시키는 원자에 바람직하게는 오쏘 위치로 5원자 고리 내의 원자에 부착된다.
(iii) 구현예 (E) 내에서, 또 다른 구현예(본원에서는 구현예 (E)(c)라 함)에서, 식 (XI)의 화합물에서, 화합물의 1군에서, L4는 결합, -NRa-, -O-, 또는 메틸렌이고, L1은 -C(O)- 또는 -SO2-이며, 여기서 고리 A는 수소, 미치환된 포화 알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 하이드록실, 시아노, 할로, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬티오, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬설포닐, 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, 고리 A는 선택적으로 수소, 메틸, 또는 플루오로로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이다. 구현예 (E)(c) 및 그 안에 함유된 군들 내의 화합물 1군에서, L4는 결합 또는 메틸렌이고, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐은 고리의 2번 또는 3번 위치에 부착되며, 이때, 질소 고리 원자가 1번 위치이다. 바람직하게는, 고리 A는 C-2번 위치에 부착된 피롤리디닐이고, L4는 메틸렌이다.
(iv) 구현예 (E) 내의 또 다른 구현예(본원에서는 구현예 (E)(d)라 함)에서, 식 (X)의 화합물의 화합물 1군에서, Ar이 전자가 부족한 파이 시스템을 가지고 있을 때, -ZA-L1-는 결합이다. 바람직하게는 Ar2는 R7으로 선택적으로 치환된 피리딜 또는 사실상 전자를 끄는 R7으로 치환된 페닐이다.
(v) 구현예 (E) 내의 또 다른 구현예(본원에서는 구현예 (E)(e)라 함)에서, 식 (IX) 및 (X)의 화합물의 화합물 1군에서, ZA는 결합, 또는 미치환된 포화 알킬렌이고, L1 -N(L2R5)CO- 또는 -N(L2R5)SO2-이고, 바람직하게는 -NHCO-이다.
(vi) 구현예 (E) 내의 또 다른 구현예(본원에서는 구현예 (E)(f)라 함)에서, 식 (IX) 및 (X)의 화합물의 화합물 1군에서, ZA는 결합이고, L1-CO-이다.
또 다른 구현예(본원에서는 구현예 (F)라 함)에서는, 구현예 (A)~(E) 및 그 안에 함유된 군들 내의 화합물 1군에서, R2 및 R3는 독립적으로 미치환된 포화 C1-C6 알킬이거나, 또는 서로 연결되어 포화 미치환된 시클로알킬을 형성하고, 바람직하게는 R2는 메틸이고, R3는 메틸이고, 또는 R2 와 R3가 서로 연결되어 미치환된 포화 시클로프로필을 형성하고; R4는 수소, 메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸아미노에틸, 또는 2,2-디메틸아미노에틸이다.
또 다른 구현예(본원에서는 구현예 (G)라 함)에서는, 식 (IX), (X) 및 (XI)의 화합물, 구현예 (A), (B), (C), (D), (E) 및 (F), 그리고 그 안에 함유된 군들 내에서, Ar은 R14, R7 및 R23으로 치환되지 않은 페닐이다.
또 다른 구현예(본원에서는 구현예 (H)라 함)에서는, 식 (IX), (X) 및 (XI)의 화합물, 구현예 (A), (B), (C), (D), (E), (F) 및 (G), 그리고 그 안에 함유된 군들 내에서, Ar은 메타 및/또는 파라 위치에서, 바람직하게는 메타 위치(들)에서 각각 하나 또는 두 개의 R14, R7 및 R23로 치환된 페닐로, R14, R7 및 R23은 플루오로, 메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구현예(본원에서는 구현예 (I)라 함)에서는, 식 (IX), (X) 및 (XI)의 화합물, 구현예 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) 및 (H), 그리고 그 안에 함유된 군들 내에서, Ar은 플루오로, 메틸 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 R14, R7 및 R23로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 피리디닐 또는 티에닐이다.
또 다른 구현예(본원에서는 구현예 (J)라 함)에서는, 식 (IX), (X) 및 (XI)의 화합물, 구현예 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H) 및 (I), 그리고 그 안에 함유된 군들 내에서, Ar은 헤테로시클로알킬, 바람직하게는 각각 하나 또는 두 개의 R14, R7 및 R23으로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 2,3-디하이드로인돌릴이고, 플루오로, 메틸 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
식 (I)의 다른 화합물은
Figure 112013106435210-pct00110
Figure 112013106435210-pct00111
Figure 112013106435210-pct00112
Figure 112013106435210-pct00113
Figure 112013106435210-pct00114
Figure 112013106435210-pct00115
Figure 112013106435210-pct00116
Figure 112013106435210-pct00117
Figure 112013106435210-pct00118
또는
Figure 112013106435210-pct00119
를 포함하며,
이때, Z4, Z5, Z6 및 Z7은 탄소(지시된 R7으로 선택적으로 치환된) 또는 질소이고; Ar은 미치환된 아릴 또는 미치환된 헤테로아릴이고; R7, R12 및 R13A는 위에서 정의된 바와 같으며; R은
Figure 112013106435210-pct00120
중 하나이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은
Figure 112013106435210-pct00121
,
Figure 112013106435210-pct00122
,
Figure 112013106435210-pct00123
,
Figure 112013106435210-pct00124
,
Figure 112013106435210-pct00125
,
Figure 112013106435210-pct00126
,
Figure 112013106435210-pct00127
,
Figure 112013106435210-pct00128
,
Figure 112013106435210-pct00129
,
Figure 112013106435210-pct00130
,
Figure 112013106435210-pct00131
,
Figure 112013106435210-pct00132
,
Figure 112013106435210-pct00133
,
Figure 112013106435210-pct00134
,
Figure 112013106435210-pct00135
,
Figure 112013106435210-pct00136
,
Figure 112013106435210-pct00137
,
Figure 112013106435210-pct00138
,
Figure 112013106435210-pct00139
,
Figure 112013106435210-pct00140
,
Figure 112013106435210-pct00141
,
Figure 112013106435210-pct00142
,
Figure 112013106435210-pct00143
,
Figure 112013106435210-pct00144
,
Figure 112013106435210-pct00145
,
Figure 112013106435210-pct00146
,
Figure 112013106435210-pct00147
,
Figure 112013106435210-pct00148
,
Figure 112013106435210-pct00149
,
Figure 112013106435210-pct00150
,
Figure 112013106435210-pct00151
,
Figure 112013106435210-pct00152
,
Figure 112013106435210-pct00153
,
Figure 112013106435210-pct00154
,
Figure 112013106435210-pct00155
,
Figure 112013106435210-pct00156
,
Figure 112013106435210-pct00157
,
Figure 112013106435210-pct00158
,
Figure 112013106435210-pct00159
,
Figure 112013106435210-pct00160
,
Figure 112013106435210-pct00161
,
Figure 112013106435210-pct00162
,
Figure 112013106435210-pct00163
,
Figure 112013106435210-pct00164
,
Figure 112013106435210-pct00165
,
Figure 112013106435210-pct00166
,
Figure 112013106435210-pct00167
,
Figure 112013106435210-pct00168
,
Figure 112013106435210-pct00169
,
Figure 112013106435210-pct00170
,
Figure 112013106435210-pct00171
,
Figure 112013106435210-pct00172
,
Figure 112013106435210-pct00173
,
Figure 112013106435210-pct00174
,
Figure 112013106435210-pct00175
,
Figure 112013106435210-pct00176
,
Figure 112013106435210-pct00177
,
Figure 112013106435210-pct00178
,
Figure 112013106435210-pct00179
,
Figure 112013106435210-pct00180
,
Figure 112013106435210-pct00181
,
Figure 112013106435210-pct00182
,
Figure 112013106435210-pct00183
,
Figure 112013106435210-pct00184
,
Figure 112013106435210-pct00185
,
Figure 112013106435210-pct00186
,
Figure 112013106435210-pct00187
,
Figure 112013106435210-pct00188
,
Figure 112013106435210-pct00189
,
Figure 112013106435210-pct00190
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
III. 일반 합성 경로
식 (I)의 화합물은 당해 기술 분야에 일반적으로 공지된 화학 합성 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 관점에서, 대표적인 수의 식 (I)의 화합물을 제공하는 데 있어서의 몇 가지 안내를 경로 및 실시예 부분에 제공하였다. 본 출원에 개시된 경로 및 실시예는 단순히 예시하는 것으로, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 완전한 또는 제한적인 교시가 되고자 의도한 것이 아니다. 이들 경로에 대한 다양한 변경이 이루어질 수 있으며, 본 발명을 참조하는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 시사될 것이다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본원에 제공된 식이 임의의 특정 입체 화학 구조에 한정되지 않는다는 점 또한 인정할 것이다.
식(I)의 화합물 제조에 이용된 출발 물질 및 시약은 Aldrich Chemical Co.,(미국 위스콘신 주 밀워키), Bachem(미국 캘리포니아 주 토런스), 또는 Sigma(미국 미주리 주 세인트루이스)와 같은 상업적인 공급업체로부터 구입할 수 있거나, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)과 같은 참고문헌에 기재된 과정에 따라, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법으로 제조된다. 출발 물질과 중간체, 그리고 반응의 최종 산물은 원한다면, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 통상적인 기법을 이용하여 분리 및 정제할 수 있다. 그러한 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 이용하여 특성을 분석할 수 있다.
I. 식 (IX)의 화합물(여기서, Z1은 질소이고, Z2는 탄소 또는 질소이고, Z3는 탄소이고, Ar, R2, R3, R4, R7, R12, R14 및 L10은 본 출원에서 정의된 바와 같음)은 아래의 경로 A에서 도시되고 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
경로 A
Figure 112013106435210-pct00191
스즈키 커플링 반응 조건 하에서 식 I의 요오드 화합물과 식 2의 보론산 화합물 또는 이의 보로네이트 에스테르(여기서 Ar, R1, R2, R3, R7, R12, R14 및 L10은 본원에서 정의된 바와 같음)와의 커플링은 식 3의 화합물을 제공한다. 스즈키 커플링 반응은 (나트륨 에틸레이트, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 트리에틸아민 등과 같은) 염기와 (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 팔라듐 아세테이트 등과 같은) 팔라듐 촉매의 존재 하에 (톨루엔, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴, 디메톡시에탄, 아세톤 등과 같은) 유기 용매 또는 물에서 이루어질 수 있다. 반응은 실온 내지 120℃에서 이루어진다. 식 1의 화합물은 시판되고 있거나, 당해 기술 분야에서 잘 알려진 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
식 3의 화합물의 식 3a의 화합물(여기서 LG는 할로, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등과 같은 적합한 이탈기임)과의 처리는 식(I)의 화합물을 제공한다. 알킬화 또는 아릴화 반응은 전형적으로 수산화 나트륨 또는 tert-부톡사이드 칼륨, 탄산 칼륨 등과 같은 염기와, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 등과 같은 적합한 용매 내의 18-크라운-6와 같은 촉매 존재 하에 이루어진다.
당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 식 (IX)의 화합물에서 시아노 치환된 알켄 기에 대한 전구체, 즉, -ZA-L1-C(CN)=CHR2R3R4가 위의 경로 A에 도시된 합성 과정의 임의의 단계에서 치환되어, 변태 실현 가능성을 기초로 한 합성 과정의 대체 단계에서 본 출원에서 정의된 바와 같은 시아노 치환된 알키엔 기로 전환될 수 있음을 인식할 것이다.
예를 들어, -ZA-L1-C(CN)=CHR2R3R4에서 ZA가 결합이고, L10이 헤테로시클로아미노카르보닐일 때, 식 (IX)의 화합물의 합성에서 전구체 -ZA-L1-C(CN)=CHR2R3R4의 치환을 아래에 도시하고 기술하였다.
Figure 112013106435210-pct00192
N-보호된 헤테로시클로아미노 전구체 화합물이 치환된 알코올을 미츠노부 반응 조건 하에서 식 3의 화합물과 처리하면, 식 10의 화합물(여기서, R4, R2, R3, R7, R12, R14 및 L10 및 Z2는 본 출원에서 정의된 바와 같음)이 얻어진다. 아미노 보호기의 제거는 식 11의 화합물을 제공한다. 카본 디이미다졸(CDI) 등이나 이의 산 유도체와 같은 일반적인 아미드 커플링 조건 하에서 식 11의 화합물을 CNCH2CO2H와 커플링시킬 경우, 식 12의 화합물이 얻어진다. 0℃ 내지 환류 범위의 온도에서, 식 12의 화합물을 에탄올 등과 같은 유기 용매 내의, 식 R2R3R4CHO(여기서 R2, R3, R4는 본 출원에서 정의된 바와 같음)의 알데히드, 예컨대, t-부틸 또는 시클로프로필 알데히드와 차후에 축합시키면 식 (IX)의 화합물이 얻어진다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 L1 모이어티가 합성 경로 전반에 걸쳐 여러 지점에서 조립될 수 있다는 점과 일반적인 보호기(PG) 전략이 필요에 따라 이용될 수 있음을 인식할 것이다.
식 (IX)의 화합물(여기서 Z1 및 Z3는 질소이고, Z2는 탄소이며, Ar, R4, R2, R3, R7, R12, R14 및 L10은 본 출원에서 정의된 바와 같음)은 아래의 경로 B에서 도시되고 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
경로 B
Figure 112013106435210-pct00193

(시판되는) 식 13의 화합물과 적당히 치환된 보론산 또는 (경로 A에 기술된 바와 같이) 식 14의 보로네이트 에스테르와의 교차 결합(스즈키)은 식 15의 화합물을 제공한다. -78℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 (DMF, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 아세트산, 물 등과 같은) 유기 용매 내에서 N-브로모석신아미드, 브롬 등과 같은 적합한 할로겐화제로 화합물 15를 할로겐화하면, 식 16의 화합물이 얻어진다. 그런 다음, 식 (IX)의 화합물을 제공하기 위하여, 화합물 16은 경로 A에 기술된 바와 같은 스즈키 커플링 반응 조건 하에서 식 3의 화합물과 커플링된다.
당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 시아노 치환된 알켄 모이어티에 대한 전구체는 위의 경로 B의 임의의 단계에서 치환되어, 변태 실현 가능성을 기초로 한 합성 과정의 대체 단계에서 원하는 시아노 치환된 알켄 모이어티로 전환될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, Z는 결합이고, L1은 헤테로시클로아미노카르보닐일 때, 식 (IX)의 화합물의 합성에서의 시아노 치환된 알켄 모이어티에 대한 전구체의 치환을 아래에 도시하고 기술하였다. L1 모이어티는 합성 경로의 여러 지점에서 조립될 수 있다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 이용되는 일반적인 보호기(PG) 전략이 필요에 따라 이용될 수 있다.
Figure 112013106435210-pct00194
(예를 들어, 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 테트라하이드로퓨란(THF) 내의 이소프로필 마그네슘 염화물과의 처리에 의한) 그리나르 반응에 의한 처리 전에, 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 THF과 같은 용매 내의 트리메틸실릴 염화물과 화합물 13을 처리하고, 그 이후에 케톤 잔기를 품고 있는 식 23의 알켄 전구체 화합물(여기서 PG는 벤질옥시카보닐(Boc), 벤질(Bn) 또는 2-트리메틸실릴-에톡시메틸(SEM)과 같은 적합한 보호기임)을 첨가하면, 식 24의 화합물이 얻어지고, 이는 탈수 반응 조건 하에서, 예컨대, 화합물 24를 피리딘, 톨루엔, 메탄올 등과 같은 용매 내의 트리플루오로아세트산 무수물 또는 트리풀루오로아세트산 등과 같은 산으로 처리하는 조건과 -20℃ 내지 환류 범위의 온도에서, 식 25의 화합물로 전환된다. 식 25의 화합물 내의 이중결합을 예컨대, 아세트산의 존재 또는 부재 하에서, 그리고 수소 대기 하에서, 메탄올 또는 에탄올 등과 같은 알코올 용매 내에서, 산화 백금 또는 수산화팔라듐 또는 탄소 담지 팔라듐과의, 적합한 수소 첨가 반응 조건으로 환원시키면 식 26의 화합물이 얻어진다.
위에서의 경로 B에 기술된 바와 같은 적합한 할로겐화제를 이용한 식 26의 화합물의 할로겐화는 식 27의 화합물을 제공하며, 이는 이후에 위의 경로 A에 기술된 바와 같은 식 (IX)의 화합물로 전환될 수 있다.
식 (IX)의 화합물(여기서, Z1 및 Z2는 질소이고, Z3는 탄소이며, Ar, R4, R2, R3, R7, R12, R14 및 L10은 본 출원에서 정의된 바와 같음)은 아래의 경로 C에서 도시되고 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
경로 C
Figure 112013106435210-pct00195
식 28의 하이드라진 화합물을 에탄올 등과 같은 적합한 유기 용매 내에서, 그리고 0℃ 내지 환류 온도에서, 에톡시메틸렌 말로나이트릴과 반응시키면 식 30의 화합물이 얻어진다. 식 29의 화합물은 시판되고 있거나, 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있는 방법에 의해 용이하게 합성된다.
화합물 30을 실온 내지 200℃의 온도에서 용매 부재 하에서 또는 에탄올 등의 용매 내에서 포름아미드 또는 포름아미딘으로 처리하면, 식 31의 화합물이 얻어진다. 위에서 기술된 할로겐화 조건 하에서의 31의 할로겐화는 식 32의 화합물을 제공하며, 이는 이후에 위의 경로 A에서 기술된 바와 같이, 식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 시아노 치환된 알켄 기 에 대한 전구체가 위의 경로 C의 임의의 단계에서 치환되어, 변태 실현 가능성을 기초로 한 합성 과정의 대체 단계에서 시아노 치환된 알켄 기로 전환될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, R1은 -ZA L1-C(CN)=CHCR2R3R4이고, 여기서 Z는 결합이고, L1이 헤테로시클로아미노카르보닐일 때, 식 (I)의 화합물의 합성에서의 시아노 치환된 알켄 기에 대한 전구체의 치환을 아래에 도시하고 기술하였다. L1 모이어티는 합성 경로의 여러 지점에서 조립될 수 있다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 이용되는 일반적인 보호기(PG) 전략이 필요에 따라 이용될 수 있다.
Figure 112013106435210-pct00196
식 33의 화합물을 식 44의 화합물과 치환한 후, 위의 방법 (d)에서의 단계 2 내지 단계 5를 거치면, 식 46의 화합물이 얻어진다. 그런 다음, 화합물 46은 위에 기술된 방법에 의해 식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
따라서, 일 양태에서는 (i) 식 (a)의 화합물:
Figure 112013106435210-pct00197
(여기서 R1, Z 및 L1은 위에서 정의된 바와 같음)을, 축합 반응 조건 하에서 식 (b)의 알데히드:
Figure 112013106435210-pct00198
(b) (여기서 R2, R3 및 R4는 위에서 정의된 바와 같음)와 반응시키는 단계; 또는 (ii) 식 (c)의 화합물:
Figure 112013106435210-pct00199
(여기서 R1 및 Z는 위에서 정의된 바와 같고, X는 -NH(L2R5)(여기서, L2 및 R5는 위에서 정의된 바와 같음) 또는
Figure 112013106435210-pct00200
이고, 바람직하게는 X는 -NH2,
Figure 112013106435210-pct00201
임)을 식 (d)의 시아노알켄:
Figure 112013106435210-pct00202
(d) (여기서 R2, R3 및 R4는 위에서 정의된 바와 같고, Y는 -SO2LG 또는 -COLG(여기서 LG는 이탈기로, 설포닐화 조건 하에서 Y는 -SO2LG, 또는 아실화 조건 하에서 Y는 -COLG; 바람직하게는 할로임)과 반응시키는 단계; (iii) 식 (I)의 화합물을 제공하기 위하여, 단계 (i) 또는 (ii)에서 수득된 화합물의 임의의 치환기를 선택적으로 수정하는 단계; (iv) 단계 (i), (ii) 또는 (iii)의 화합물을 산 부가염으로 선택적으로 전환시키는 단계; (v) 단계 (i), (ii), (iii) 또는 (iv)의 화합물을 유리 염기로 선택적으로 전환시키는 단계를 포함하는, 식 (I)의 화합물의 제조방법이 본원에 제공된다:
Figure 112013106435210-pct00203
(I). 식 (I)에서, R1은 치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬, N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 치환된 포화 4원 내지 8원 포화 헤테로시클로알킬, 치환된 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴, 또는 치환된 단일고리 또는 접합된 두고리 5원~10원 방향족 헤테로아릴이고; Z는 결합 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬렌이고; L1은 -C(O)-, -N(L2R5)SO2-, -N(L2R5)C(O)-,
Figure 112013106435210-pct00204
또는
Figure 112013106435210-pct00205
으로, 이때, L2는 결합 또는 치환된 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬렌이고; R5는 수소이고;
Figure 112013106435210-pct00206
,
Figure 112013106435210-pct00207
내의 고리 A는 헤테로시클로아미노로, 여기서 -CO-와 -SO2- 기는 -C(CN)=CHC(R2)( R3)( R4)에 부착되고; 헤테로시클로아미노는 수소, 미치환된 포화 (C1- C6) 알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시, -S(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, -SO2(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 카르복시, 또는 -COO-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되고; R2 및 R3는 독립적으로 치환된 또는 미치환된 포화 (C1-C8) 알킬이거나, R2 및 R3는 선택적으로 서로 연결되어 치환된 또는 미치환된 (C3-C6) 시클로알킬, 또는 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 치환된 또는 미치환된 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하고; R4는 수소, -NR4AR4B, -OR4A, -SR4A, 치환된 또는 미치환된 알킬 또는 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 치환된 또는 미치환된 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬(여기서 R4A 및 R4B는 독립적으로 수소, 치환된 또는 미치환된 (C1- C6) 알킬, 또는 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 치환된 또는 미치환된 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬임)이고, 다만, R2, R3 및 R4의 알킬 및 헤테로시클로알킬은 치환된 또는 미치환된 아릴, 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬로 치환되지 않는다.
일 구현예(구현예 (a))에서는, 위의 방법에서, 식 (I)의 화합물이 다음을 함유하지 않는다:
(i) 식
Figure 112013106435210-pct00208
또는
Figure 112013106435210-pct00209
의 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴 고리(예컨대, 미치환된 헤테로아릴 고리), 여기서 점선은 선택적인 결합이고; Z1, Z2 및 Z3는 N 또는 C이며, 다만, Z1, Z2 및 Z3 중 하나 또는 둘은 N이다; 또는
(ii) 식
Figure 112013106435210-pct00210
의 치환된 또는 미치환된 고리(예컨대, 미치환된 헤테로아릴 고리), 여기서 Z4 및 Z5는 독립적으로 N 또는 C이며, 다만, Z4 및 Z5 중 적어도 하나는 N이고, 추가적으로, Z4 와 Z5 모두 N은 아니다. Z1, Z2 및 Z3는 N 또는 C이며(정상적인 화학 원자가 규칙에 따라), 다만, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 하나 그리고 많아야 둘은 동시에 N이다. 위에서 언급된 바와 같이, Z1, Z2 및 Z3는 N 또는 C이며, 정상적인 원자가 규칙을 따른다. Z1, Z2 및 Z3에 대한 N 또는 C의 원자가는 이웃하는 고리 원자에 대한 이중결합 중 하나, 하나, ZA에 대한 결합, R7에 대한 결합 및/또는 수소에 대한 또는 본 발명의 범위 내의 치환기에 대한 결합으로 채워진다.
또 다른 구현예(구현예 (b))에서는, 위의 구현예 (a)의 방법에서, R4A 및 R4B는 독립적으로 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 또는 -OR' 또는 -NR'R"(여기서 R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬임)로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다.
또 다른 구현예(구현예 (c))에서는, 위의 구현예 (a) 및/또는 (b)의 방법에서, R2 및 R3는 독립적으로 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R4는 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, -OR' 또는 -NR'R"로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬(여기서, R'과 R"은 독립적으로 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬임), -NR4AR4B, -OR4A[여기서 R4A 및 R4B는 독립적으로 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 또는 -OR'또는 -NR'R"로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬임(여기서 R'과 R"은 독립적으로 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬임)], N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하는 미치환된 포화 4원 내지 7원 헤테로시클로알킬, N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하나 내지 두 개의 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 -O(C1-C6) 알킬, 또는 플루오로로 치환된 포화 4원 내지 7원 헤테로시클로알킬, N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하는 하나의 포화 4원 내지 7원 헤테로시클로알킬로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 또는 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하나 또는 두 개의 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 -O(C1-C6) 알킬, 또는 플루오로로 치환된 하나의 포화 4원 내지 7원 헤테로시클로알킬로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다.
또 다른 구현예(구현예 (d))에서는, 위의 구현예 (a) 및/또는 (b)의 방법에서, R2 및 R3는 독립적으로 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R4는 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다.
또 다른 구현예(구현예 (e))에서는, 위의 구현예 (a) 및/또는 (b)의 방법에서, R2 및 R3는 독립적으로 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R4는 -OR' 또는 -NR'R"(여기서 R'및 R"은 독립적으로 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬임)로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다.
또 다른 구현예(구현예 (f))에서는, 위의 구현예 (a) 및/또는 (b)의 방법에서, R2 및 R3는 독립적으로 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R4는 -NR4AR4B 또는 -OR4A로, 여기서 R4A 및 R4B는 독립적으로 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 또는 -OR' 또는 -NR'R"(여기서 R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬임)로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다.
또 다른 구현예(구현예 (g))에서는, 구현예의 방법에서, R2 및 R3는 독립적으로 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R4는 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하는 미치환된 포화 4원 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하나 또는 두 개의 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 -O(C1-C6) 알킬, 또는 플루오로로 치환된 포화 4원 내지 7원 헤테로시클로알킬이다.
또 다른 구현예(구현예 (h))에서는, 위의 구현예 (a) 및/또는 (b)의 방법에서, R2 및 R3는 서로 연결되어 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬, 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 -O(C1-C6) 알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬을 형성한다.
또 다른 구현예(구현예 (i))에서는, 위의 구현예 (a) 및/또는 (b)의 방법에서, R2 및 R3는 서로 연결되어 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬을 형성한다.
또 다른 구현예(구현예 (j))에서는, 위의 구현예 (a) 및/또는 (b)의 방법에서, R2 및 R3는 서로 연결되어 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하는 미치환된 포화 4원 내지 6원 헤테로시클로알킬, 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 O(C1-C6) 알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된, N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 4원 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
또 다른 구현예(구현예 (k))에서는, 위의 구현예 (i) 및/또는 (j)의 방법에서, R4는 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다. 또 다른 구현예(구현예 (l))에서는, 위의 구현예 (a) 및/또는 (b)의 방법에서, R2 및 R3는 메틸 또는 에틸이고, R4는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 옥세타닐, 또는 아제티디닐이고, 이때, 각각의 전술된 고리는 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 클로로, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예(구현예 (m))에서는, 위의 구현예 (a) 및/또는 (b)의 방법에서, R2 및 R3가 서로 연결되어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 아제티디닐, 또는 옥세타닐을 형성하며, 여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 아제티디닐은 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 클로로 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되며, R4는 수소 또는 메틸 또는 에틸이다.
또 다른 구현예(구현예 (n))에서는, 위의 임의의 구현예 (a)~(k) 또는 (a)~(m)의 구현예 또는 이의 조합의 방법에서, L1은 CO이고, R1은 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 치환된 포화 4원 내지 8원 포화 헤테로시클로알킬이다.
또 다른 구현예(구현예 (o))에서는, 위의 구현예 (a)~(k) 또는 (a)~(n) 또는 이의 조합의 방법에서, L1은 -CO-이고, R1은 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 아제티디닐이고, 각각의 전술된 고리는 질소 고리 원자를 통해 L1에 부착되며, 수소, 할로겐, 또는 -OR'(여기서 R'은 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬임)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되고, -OR', -NR'R'', 또는 R'으로부터 선택된 세 번째 치환기로 치환된다(여기서, R''은 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R'은 -(미치환된 포화 (C1-C6) 알킬렌)- 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴, -(미치환된 포화 (C1-C6) 알킬렌)- 단일고리 또는 접합된 두고리 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴, 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴 또는 단일고리 또는 접합된 두고리 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴로, 이때, -(미치환된 포화 (C1-C6) 알킬렌)- 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴, -(미치환된 포화 (C1-C6) 알킬렌)- 단일고리 또는 접합된 두고리 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴, 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴 또는 단일고리 또는 접합된 두고리 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴 내의 아릴 및 헤테로아릴 고리는 (i) 수소, 할로겐, -OR', -NR'R'', -SR', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR'R'', -NR''C(O)2R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'SO2R', R', -CN, -NO2, 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알콕시 및 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된다. 여기서 R"은 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R'은 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하나 또는 두 개의 할로겐, -OR', 또는 -NR'R''으로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬(여기서, R'과 R"은 독립적으로 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬임; 또는 R'과 R"은 동일한 질소 원자에 부착되어, 질소 원자와 결합되어 4~7원자 고리를 형성할 수 있다), 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬, N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 포화 헤테로시클로알킬, 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴 또는 단일고리 또는 접합된 두고리 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴이며, 이때, 직접적으로든 또는 간접적으로든 부착된 (i)에서의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 (ii) 수소, 할로겐, -OR', -NR'R'', -SR', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR'R'', -NR''C(O)2R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'SO2R', R', -CN, -NO2, 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알콕시 및 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환되며, 여기서 R"은 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R'은 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하나 또는 두 개의 할로겐, -OR', -NR'R''(여기서 R'과 R"은 독립적으로 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이거나, R'과 R''은 동일한 질소 원자에 부착되어 있어서 질소 원자와 결합되어 4~7원자 고리를 형성할 수 있음)로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬, N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 포화 헤테로시클로알킬, 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴 또는 단일고리 또는 접합된 두고리 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴로, 이때, 직접적으로든 간접적으로든 부착된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, -OR', -NR'R'', -C(O)R', -CO2R', -S(O)2R', -CN, 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알콕시 및 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환되며, 이때, R'은 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다.
또 다른 구현예(구현예 (p))에서는, 위의 구현예 (o)의 방법에서, R1에 부착된 -OR', -NR'R'' 또는 R'은 피페리디닐의 3번 위치와 피롤리디닐의 2번 위치에 부착되고, R'은 -(미치환된 포화 (C1-C6) 알킬렌)- 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴로, 여기서 단일고리 또는 접합된 두고리 헤테로아릴 고리는 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 인돌릴, 7-아자인돌릴, 또는 퓨리닐이다.
또 다른 구현예(구현예 (q))에서는, 위의 구현예 (a)~(k) 또는 (a)~(p) 중 임의의 구현예 또는 이의 조합의 방법에서, L1은 -NHCO- 또는 -NHSO2-이고, R1은 (i) 수소, 할로겐, -OR', -NR'R'', -SR', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR'R'', -NR''C(O)2R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'SO2R', R', -CN, -NO2, 포화 플루오로(C1-C4) 알콕시 및 포화 플루오로(C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환된, 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴 또는 단일고리 또는 접합된 두고리 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴이다. 여기서, R"은 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R'은 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하나 또는 두 개의 할로겐, -OR', -NR'R''(여기서 R'과 R"은 독립적으로 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이거나, R'과 R''이 동일한 질소 원자에 부착되어, 질소 원자와 결합되어 4원~7원 포화 고리를 형성할 수 있음)으로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬, N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 포화 헤테로시클로알킬, 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴, 또는 단일고리 또는 접합된 두고리 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴이고, 다만, 세 개의 치환기 중 적어도 하나는 수소가 아니며, R1에 직접적으로든 간접적으로든 부착된 (i)의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 (ii) 수소, 할로겐, -OR', -NR'R'', -SR', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR'R'', -NR''C(O)2R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'SO2R', R', -CN, -NO2, 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알콕시, 및 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환되며, 여기서 R"은 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬)이고, R'은 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하나 또는 두 개의 할로겐, -OR', -NR'R'(여기서 R'과 R"은 독립적으로 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이거나, R'과 R''은 동일한 질소 원자에 부착되어, 질소 원자와 결합되어 4~7원자 고리를 형성할 수 있다)로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬, N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 포화 헤테로시클로알킬, 단일고리 또는 접합된 두고리 (C6-C10) 방향족 아릴 또는 단일고리 또는 접합된 두고리 5원 내지 10원 방향족 헤테로아릴이고, 이때, 직접적으로든 간접적으로든 부착된, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, -OR', -NR'R'', -C(O)R', -CO2R', -S(O)2R', -CN, 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알콕시 및 미치환된 포화 플루오로(C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환되며, 이때, R'은 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다.
또 다른 구현예(구현예 (r))에서는, 위의 구현예 (s), (q)의 방법에서, R1은 페닐 또는 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 인돌릴, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 또는 7-아자인돌릴로부터 선택된 단일고리 또는 접합된 두고리 헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, 본원에 제공된 키나아제 저해제에 결합된 단백질을 포함하는 단백질 부가체가 제공된다. 일부 구현예에서, 부가체는 구조 :
Figure 112013106435210-pct00211
(Iq)를 가지고 있다. 위의 단백질 부가체 내의 부호는 위에서 정의된 바와 같으며, 이때, 부호 Q는 단백질(예컨대, 펩티드)를 나타낸다. Q에 부착된 황은 전형적으로 시스테인 아미노산의 일부분을 형성한다. 일부 구현예에서, 저해제 화합물에 연결된 시스테인은 BTK의 Cys-481, JAK3의 Cys-909, 또는 RSK2의 Cys-436이다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 위의 식 Iq를 기초로 하여, 식 I의 구현예에 해당하는 비슷한 부가체 식이 본원에 제공된 기술 내용(즉, 이때, β-탄소는 -S-Q에 부착됨)에 속함을 즉시 인식할 것이다.
IV. 단백질 키나아제의 저해방법
또 다른 양태에서, 단백질 키나아제의 저해방법이 제공된다. 방법은 본원에 제공된 키나아제 저해제 유효량과 단백질 키나아제를 접촉시키는 단계를 포함한다. 키나아제 저해제는 본원에 제공된 식 (또는 위에서 기술된 이의 임의의 구현예)의 구조를 가지고 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 단백질 키나아제의 저해방법은 세포 내에서 이루어진다. 따라서, 특정 구현예에서는, 세포 내에서의 단백질 키나아제의 저해방법이 제공된다. 방법은 세포를 본원에 제공된 키나아제 저해제 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다. 키나아제 저해제는 본원에 제공된 식 (또는 위에서 기술된 이의 임의의 구현예)의 구조를 가지고 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 원핵생물 또는 진핵생물이다. 세포는 진핵생물(예컨대, 원생동물 세포, 균류 세포, 식물 세포 또는 동물 세포)일 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 인간 세포, 소 세포, 돼지 세포, 말 세포, 개 세포와 고양이 세포, 마우스 세포 또는 랫트 세포와 같은 포유류 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 인간 세포이다. 세포는 기관 또는 유기체의 일부분을 형성할 수 있다. 특정 구현예에서, 세포는 기관 또는 유기체의 일부분을 형성하지 않는다.
키나아제 저해제는 가역적인 키나아제 저해제일 수 있다. 가역적인 키나아제 저해제는 본원에 개시된 바와 같은 키나아제 저해제이고(예컨대, 본원에 제공된 식 및 이의 구현예의 화합물), 단백질 키나아제가 온전하거나(즉, 변성되지 않을 때) 변성될 때(예컨대, 부분적으로 변성되거나 완전히 변성될 때), 단백질 키나아제로부터 측정 가능하게 해리될 수 있다. "변성된" 키나아제는 키나아제 활성을 보유하기에 충분한 3차 또는 2차 구조가 없는 키나아제이다. "온전한" 키나아제는 키나아제 활성을 보유하기에 충분한 3차 또는 2차 구조가 있는 키나아제이다. 따라서, 일부 구현예에서, 단백질 키나아제의 저해방법은 단백질 키나아제를 가역적인 키나아제 저해제와 접촉시키는 단계 및 가역적인 키나아제 저해제가 활성 부위 시스테인 잔기와 가역적으로 결합하도록 하여 단백질 키나아제를 저해하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 가역적인 키나아제 저해제는 단백질 키나아제가 변성될 때에만 단백질 키나아제로부터 측정 가능하게 해리되지만, 단백질 키나아제가 온전할 때에는 단백질 키나아제로부터 측정 가능하게 해리되지 않는다(또는 단백질 키나아제가 변성될 때의 해리와 비교하여, 적어도 1, 1x102, 1x103, 1x104, 1x105, 1x106, 1x107, 1x108, 1x109, 1x1010배 더 느리게 해리된다). 단백질 키나아제가 변성될 때에만 단백질 키나아제로부터 측정 가능하게 해리(또는 단백질 키나아제가 변성될 때의 해리와 비교하여, 적어도 1, 1x102, 1x103, 1x104, 1x105, 1x106, 1x107, 1x108, 1x109, 1x1010배 더 느리게 해리)되지만, 단백질 키나아제가 온전할 때에는 단백질 키나아제로부터 측정 가능하게 해리되지 않는 가역적인 키나아제 저해제를 본원에서는 "가역적인 변성된 키나아제 저해제"라고 한다. 키나아제로부터 해리된 후에, 가역적인 변성된 키나아제 저해제는 동일한 또는 또 다른 키나아제와 결합할 수 있다.
특정 구현예에서, 단백질 키나아제의 저해방법은 단백질 키나아제를 키나아제 저해제와 접촉시키는 단계를 포함하며, 이때, 키나아제 저해제는 단백질 키나아제를 100nM 미만의 저해 상수로 저해한다. 그리고 단백질 키나아제 저해제가 가역적인 단백질 키나아제 저해제인 경우, 단백질 키나아제의 저해방법은 단백질 키나아제를 가역적인 키나아제 저해제와 접촉시키는 단계를 포함하며, 이때, 가역적인 키나아제 저해제는 단백질 키나아제를 100nM 미만의 저해 상수로 저해한다.
키나아제(본원에서는 단백질 키나아제라고도 함)가 본원에 제공된 키나아제 저해제를 이용하여 저해되는 경우, 키나아제 저해제 부재 시의 키나아제의 활성과 비교하여, 키나아제 저해제와 접촉되었을 때, 키나아제 활성(즉, 기질 분자(예컨대, 단백질 기질)의 인산화)이 감소됨을 의미한다. 일부 구현예에서, 키나아제 저해제는 키나아제 활성을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 1000, 5000, 10,000, 100,000, 500,000, 1,000,000배 또는 그 이상 감소시킨다. 일부 구현예에서, 키나아제 저해제는 키나아제의 활성을 100μM, 10μM, 5μM, 1μM, 500nM, 250nM, 100nM, 75nM, 50nM, 25nM, 10nM, 1nM, 500pM, 250pM, 100pM, 75pM, 50pM, 25pM, 10pM 또는 1pM 미만의 저해 상수(Ki)로 저해한다. 일부 구현예에서, 키나아제 저해제는 실시예 부분에 기재된 조건 하에서 측정 시, 키나아제의 활성을 100μM, 10μM, 5μM, 1μM, 500nM, 250nM, 100nM, 75nM, 50nM, 25nM, 10nM, 1nM, 500pM, 250pM, 100pM, 75pM, 50pM, 25pM, 10pM 또는 1pM 미만의 IC50으로 저해한다.
본원에 제공된 가역적인 키나아제 저해제가 활성 부위 시스테인 잔기와 가역적으로 결합하는 경우, 가역적인 결합이 활성 부위 시스테인 잔기와 가역적인 키나아제 저해제 사이에 형성된다. 가역적인 결합은 전형적으로 공유결합이다. 본원에 사용된 "시스테인 가역적인 키나아제 저해제"는 키나아제 활성 부위 시스테인 잔기와 결합을 형성하는 가역적인 키나아제 저해제를 나타낸다. 일부 구현예에서, 시스테인 가역적인 키나아제 저해제는 단백질 키나아제가 변성될 때에만 단백질 키나아제로부터 측정 가능하게 해리되나, 단백질 키나아제가 온전한 때에는 단백질 키나아제로부터 측정 가능하게 해리되지 않는다(또는 단백질 키나아제가 완전히 또는 부분적으로 변성될 때의 해리에 비해, 적어도 1, 1x102, 1x103, 1x104, 1x105, 1x106, 1x107, 1x108, 1x109, 1x1010배 더 느리게 해리된다)(본원에서는 "시스테인 가역적인 변성된 키나아제 저해제"라 함). 일부 구현예에서, 단백질 키나아제는 6N 구아니딘, 1% SDS, 50% MeCN, 또는 비슷한 단백질 변성제와 같은 변성 용액 내에 수 초 또는 수 분 동안(예컨대, 60초와 같이, 30초 내지 120초) 두었을 때, 변성된다(즉, 온전하지 않음).
일부 구현예에서, 시스테인 가역적인 키나아제 저해제는 시스테인 설프하이드릴 기와 본원에 제공된 식의 화합물의 탄소-탄소 이중결합(즉, 올레핀)의 일부분을 형성하는 탄소 원자 사이에 결합을 형성한다. 따라서, 일부 구현예에서, 활성 부위 시스테인 설프하이드릴 기의 황 원자의 전자가 탄소-탄소 이중결합(올레핀)의 전자가 부족한 탄소 원자를 공격한다. 일부 구현예에서, 그에 따른 티올 부가체는 약 pH 2 내지 약 pH 7(예컨대, 약 pH 3)에서 안정적이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같이 키나아제 활성 부위 시스테인 잔기와 공유적으로 결합한 후의 본원에 기술된 가역적인 키나아제 저해제는 6N 구아니딘, 1% SDS, 50% MeCN, 또는 비슷한 단백질 변성제로 키나아제를 변성시킨 후/풀리게 한 후, 수 초 또는 수 분 내에 키나아제로부터 해리될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 가역적인 키나아제 저해제는 완전히 가역적이다. 용어 "완전히 가역적인"은 가역적인 키나아제 저해제가 키나아제가 변성되지 않는 조건 하에서 측정 가능한 해리 속도를 나타냄을 의미한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 키나아제 저해제는 완전히 가역적이지 않다(즉, 키나아제가 온전한 조건 하에서 측정 가능한 해리 속도를 나타내지 않는다). 해리는 투석 및 질량 분석법을 포함하는 임의의 적당한 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 해리를 측정하는 구체적인 방법은 아래 실시예 부분에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 가역적인 변성된 키나아제 저해제는, 가역적인 변성된 키나아제 저해제가 저해하는(또는 특이적으로 저해하는) 단백질 키나아제 이외의 세포 구성요소에 가역적으로 결합한다. 세포 구성요소는 GSH, 표적화된 키나아제가 아닌 단백질 또는 단백질 단편(예컨대, 활성 부위 시스테인을 포함하지 않거나, ATP 결합 부위에 대한 충분한 근접거리 내에 활성 부위 시스테인을 포함하지 않는 키나아제), 표적화된 키나아제의 단백질 단편(예컨대, 가역적인 변성된 키나아제 저해제의 키나아제에 대한 결합 지점의 수가 감소되어 가역적인 변성된 키나아제 저해제가 키나아제로부터 해리되도록 소화시킨 키나아제)일 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 키나아제가 부분적으로 또는 완전히 소화되는 경우, 가역적인 변성된 키나아제 저해제는 키나아제로부터 측정 가능하게 해리된다. 가역적인 변성된 키나아제 저해제가 저해하는 온전한, 전체 길이의 단백질 키나아제 이외의 세포 구성요소로부터 가역적인 변성된 키나아제 저해제가 측정 가능하게 해리될 수 있는 능력은 감소된 면역원성 독성을 포함하는 감소된 독성을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 가역적인 변성된 키나아제 저해제의 -L1-Z-R1 기는 키나아제 ATP 결합 부위 모이어티이고, 전자가 부족한 올레핀 탄소는 키나아제 활성 부위 시스테인의 설프하이드릴에 결합한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 제공된 키나아제 저해제는 단백질 키나아제의 적어도 두 지점에 결합한다: ATP 결합 부위 모이어티 내의 적어도 하나의 잔기와 키나아제 활성 부위 시스테인의 설프하이드릴.
일부 구현예에서, 생리적인 농도의 글루타티온(예컨대, 5 또는 10mM GSH)은 가역적인 키나아제 저해제(예컨대, 단백질 키나아제를 저해하기 위해 본원에 제공된 가역적인 키나아제 저해제(예컨대, 가역적인 변성된 키나아제 저해제는 GSH에 가역적으로만 결합하고, 그로써 표적 키나아제에 대한 증가된 결합을 가능하게 함))의 능력에 측정 가능한 영향을 거의 또는 전혀 미치지 않는다. 일부 구현예에서, 가역적인 키나아제 저해제의 IC50 또는 Ki는 생리적 농도의 글루타티온(예컨대, 5 또는 10mM GSH)의 존재 하에서 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.01% 또는 0.001% 이하 증가된다. 다른 구현예에서, 가역적인 키나아제 저해제의 IC50 또는 Ki는 생리적 농도의 글루타티온(예컨대, 5 또는 10mM GSH)의 존재 하에서 측정 가능하게 증가되지 않는다. 일부 구현예에서, 생리적 농도의 글루타티온(예컨대, 5 또는 10mM GSH)은 본원에 제공된 가역적인 키나아제 저해제의 단백질 키나아제를 저해하는 능력에 측정 가능한 영향을 거의 또는 전혀 미치지 않으며, 이때, 가역적인 키나아제 저해제는 낮은 농도(예컨대, 100nM, 75nM, 50nM, 25nM, 10nM, 5nM, 3nM, 1nM, 500pM, 250pM, 100pM, 75pM, 50pM, 25pM, 10pM, 또는 1pM 미만)로 존재한다. 일부 구현예에서, 생리적 농도의 글루타티온(예컨대, 5 또는 10mM GSH)은 본원에 제공된 가역적인 키나아제 저해제의 단백질 키나아제를 저해하는 능력에 측정 가능한 영향을 거의 또는 전혀 미치지 않으며, 이때, 가역적인 키나아제 저해제는 10nM, 5nM, 4nM, 3nM, 2nM 또는 1nM 미만의 농도로 존재한다. 특정 구현예에서, 생리적 농도의 글루타티온(예컨대, 5 또는 10mM GSH)은 본원에 제공된 가역적인 키나아제 저해제의 단백질을 저해하는 능력에 측정 가능한 영향을 거의 또는 전혀 미치지 않는다.
일부 구현예에서, 생리적 농도의 아데노신 3인산(예컨대, 1mM ATP)은 본원에 제공된 가역적인 키나아제 저해제의 단백질 키나아제를 저해하는 능력에 측정 가능한 영향을 거의 또는 전혀 미치지 않는다. 일부 구현예에서, 가역적인 키나아제 저해제의 IC50 또는 Ki는 생리적 농도의 아데노신 3인산(예컨대, 1mM ATP)의 존재 하에서 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.01% 또는 0.001% 이하 증가된다. 다른 구현예에서, 가역적인 키나아제 저해제의 IC50 또는 Ki는 생리적 농도의 아데노신 3인산(예컨대, 1mM ATP)의 존재 하에서 측정 가능하게 증가되지 않는다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 가역적인 키나아제 저해제는 GSH와 가역적으로 반응한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 가역적인 키나아제 저해제는 GSH와 신속하게 그리고 가역적으로 반응한다. 따라서, 특정 구현예에서, 본원에 제공된 가역적인 키나아제 저해제는 활성 부위 시스테인 잔기에 가역적으로 결합하면서도(예컨대, 10nM, 5nM, 4nM, 3nM, 2nM 또는 1nM 미만의 농도에서) (예컨대, 신속하게 그리고 가역적으로) GSH와 가역적으로 반응한다. GSH는 생리적 농도(예컨대, 5~10mM)일 수 있다. 임의의 특정 기계론적 이론에 얽매이지 않고, 본원에 제공된 가역적인 키나아제 저해제가 세포 글루타티온과 신속하게 그리고 가역적으로 반응하는 능력은 가역적인 키나아제 저해제의 전자친화적 특성으로부터 대부분의 비표적화된 세포 단백질을 보호한다고 여겨진다.
단백질 키나아제는 임의의 적당한 키나아제일 수 있다. 일부 구현예에서, 단백질 키나아제는 활성 부위 내에 시스테인 잔기를 포함한다. 단백질 키나아제 활성 부위는 단백질 키나아제의 일부분으로, 여기에서 단백질 키나아제 기질이 인산화된다. 키나아제 활성 부위는 전형적으로 기질과 결합하는 아미노산 잔기(본원에서는 키나아제 활성 부위 결합 잔기라고도 함) 및 촉매적 인산화 반응에 참여하는 아미노산 잔기(본원에서는 키나아제 활성 부위 촉매 잔기라고도 함)를 함유하는 포켓 또는 틈(cleft)이다. 본원에 제공된 가역적인 키나아제 저해제는 키나아제 활성 부위에 끼워져 키나아제가 기질을 인산화하는 능력을 교란시킴으로써, 키나아제 촉매 작용을 저해할 수 있다. 많은 단백질 키나아제의 활성 부위들이 구조 확인(예컨대, X-선 결정학 또는 3차원 NMR 기법)을 통해 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 3차원 구조가 확인되어 있지 않은 경우, 단백질 키나아제의 활성 부위의 구조는 당해 기술 분야에 일반적으로 알려져 있는 컴퓨터 소프트웨어 모델링 프로그램을 이용하여 1차 아미노산 서열로 확인할 수 있다.
본원에 제공된 키나아제 저해제를 이용하여 저해된 단백질 키나아제로는 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이, 세린/트레오닌 특이적 단백질 키나아제, 타이로신 특이적 단백질 키나아제, 수용체 타이로신 키나아제, 수용체 관련 타이로신 키나아제, 히스티틴 특이적 단백질 키나아제 및 아스파르트산/글루탐산 특이적 단백질 키나아제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 키나아제는 타이로신 단백질 키나아제 또는 세린/트레오닌 단백질 키나아제이다. 키나아제의 예로는 SRC, YES, FGR, CHK2, FGFR1-4, BTK, EGFR, HER2, HER4, HER3, JAK3, PLK1-3, MPS1, RON, MEK1/2, ERK1/2, VEGFR, KIT, KDR, PDGFR, FLT3, CDK8, MEK7, ROR1, RSK1-4, MSK1/2, MEKK1, NEK2, MEK5, MNK1/2, MEK4, TGFbR2, ZAP70, WNK1-4, BMX, TEC, TXK, ITK, BLK, MK2/3, LIMK1, TNK1, CDK11, p70S6Kb, EphB3, ZAK 및 NOK를 포함한다.
또 다른 양태에서, 가역적인 키나아제 저해제의 제조방법이 제공된다. 방법은 비가역적인 또는 가역적인 키나아제 저해제가 식
Figure 112013106435210-pct00212
,
Figure 112013106435210-pct00213
,
Figure 112013106435210-pct00214
,
Figure 112013106435210-pct00215
또는
Figure 112013106435210-pct00216
을 가지고 있는 치환기를 포함하도록 변경하는 단계를 포함한다. R2, R3, R4, R4A 및 R4B는 위에서 정의된 바와 같다. 부호
Figure 112013106435210-pct00217
는 화합물의 나머지에 대한 치환기의 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 가역적인 공유결합 키나아제 저해제의 제조방법이 제공된다. 방법은 키나아제의 ATP 결합 도메인에 결합하는 화합물을 -Z-L1-C(CN)=CHC(R2)(R3)(R4) 내의 이중결합이 상기 키나아제의 시스테인 잔기와 가역적인 공유결합을 형성하도록 식 -Z-L1C(CN)=CHC(R2)(R3)(R4)의 기로 치환된 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 가역적인 공유결합은 키나아제의 활성/촉매 부위에서 시스테인 잔기와 형성된다.
일부 구현예에서, 그렇게 형성된 키나아제 저해제는 단백질 키나아제가 변성되지 않을 때, 부분적으로 변성될 때, 또는 완전히 변성될 때, 단백질 키나아제로부터 측정 가능하게 해리될 수 있다. 일부 구현예에서, 가역적인 키나아제 저해제는 단백질 키나아제가 완전히 변성되거나 부분적으로 변성될 때에만 단백질 키나아제로부터 측정 가능하게 해리되지만, 단백질 키나아제가 온전할 때에는 단백질 키나아제로부터 측정 가능하게 해리되지 않거나, 단백질 키나아제가 완전히 또는 부분적으로 변성될 때의 해리에 비해, 단백질 키나아제가 온전할 때 적어도 10, 1x102, 1x103, 1x104, 1x105, 1x106, 1x107, 1x108, 1x109, 1x1010배 더 느리게 해리된다. 일부 구현예에서, 단백질 키나아제는 6N 구아니딘, 1% SDS, 50% MeCN, 또는 비슷한 단백질 변성제와 같은 변성 용액에 수 초 또는 수 분 동안(예컨대, 60초와 같이, 30초 내지 120초) 둘 때, 변성되거나 완전히 변성된다(즉, 온전하지 않다). 일부 구현예에서, 키나아제 활성 부위 시스테인 잔기와 결합한 후의 본원에 기술된 가역적인 키나아제 저해제는 6N 구아니딘, 1% SDS, 50% MeCN, 또는 비슷한 단백질 변성제로 키나아제를 변성시킨 후/풀리게 한 후, 수 초 또는 수 분 이내에 키나아제로부터 해리될 수 있다. 다른 구현예에서, 키나아제 활성 부위 시스테인 잔기에 공유적으로 결합한 후의 본원에 기술된 가역적인 키나아제 저해제는 키나아제를 단백질 분해효소(예컨대, 트립신)의 작용을 받게 한 후 수 초 또는 수 분 이내에 키나아제로부터 해리될 수 있다. 일부 구현예에서, 가역적인 키나아제 저해제는 느린 해리 속도를 나타낸다(즉, 가역적인 느린 해리 속도의 저해제이다). 따라서, 비공유적 가역적 저해제는 비공유적 상호작용만을 통해 키나아제와 상호작용하고 키나아제를 저해하지만, 가역적인 느린 해리 속도의 저해제는 비공유결합 및 시스테인 매개 상호작용을 통해 키나아제와 상호작용하고 키나아제를 저해한다는 점에서, 비공유적 가역적 저해제는 가역적인 느린 해리 속도 또는 가역적인 공유결합 저해제와 상이하다. 그러한 상호작용의 조합 결과, 영구적, 비가역적인 단백질 부가체를 형성하지 않고도, 몇몇 사례에서 비가역적인 공유결합 저해제와 비교할 수 있는, 느린 해리 속도와 연장된 작용 시간을 나타내는 저해제가 얻어진다.
따라서, 또 다른 양태에서, 키나아제의 ATP 결합 도메인에 결합하는 화합물을 식 -Z-L1C(CN)=CHC(R2)(R3)(R4)의 기로 치환된 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 Z는 결합 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, 바람직하게는 결합 또는 메틸렌이고; L1은 -C(O)-, -N(L2R5)C(O)-, -OC(O)-, -S(O)n-, -N(L2R5)SO2-,
Figure 112013106435210-pct00218
, 또는
Figure 112013106435210-pct00219
이고; 여기서 L2는 결합 또는 치환된 또는 미치환된 포화 알킬렌이고, R5는 수소이며,
Figure 112013106435210-pct00220
및
Figure 112013106435210-pct00221
의 고리 A는 헤테로시클로아미노이고, 여기서 -CO- 및 -SO2- 기는 -C(CN)=CHC(R2)(R3)(R4)에 부착되며; 헤테로시클로아미노는 수소, 미치환된 포화 (C1- C6) 알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시, -S(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, -SO2(C1- C6) 미치환된 포화 알킬, 카르복시, 또는 -COO-(C1- C6) 미치환된 포화 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되고; 바람직하게는 L1은 -C(O)-, -N(H)C(O)-, -N(H)SO2-, 피페리딘-1-일카르보닐, 또는 피롤리디닐카르보닐이고; R2 및 R3는 독립적으로 치환된 또는 미치환된 포화 (C1- C8) 알킬이거나, R2 및 R3가 서로 연결되어 치환된 또는 미치환된 포화 (C3- C6) 시클로알킬, 또는 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 치환된 또는 미치환된 4원 내지 8원 포화 헤테로시클로알킬을 형성하며; R4는 수소, -NR4AR4B, -OR4A, -SR4A, 치환된 또는 미치환된 포화 (C1- C6) 알킬, 또는 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 치환된 또는 미치환된 포화 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬이고(여기서, R4A 및 R4B는 독립적으로 수소, 치환된 또는 미치환된 (C1- C6) 알킬, 또는 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 치환된 또는 미치환된 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬임); 다만, R2, R3 및 R4의 알킬 및 헤테로시클로알킬은 치환된 또는 미치환된 아릴, 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 미치환된 시클로알킬 또는 치환된 또는 미치환된 헤테로시클로알킬로 치환되지 않고; -Z-L1-C(CN)=CHC(R2)(R3)(R4) 내의 이중결합은 상기 키나아제의 시스테인 잔기와 가역적인 공유결합을 형성하며; 나아가 화합물은 다음을 함유하지 않는다: (i) 식
Figure 112013106435210-pct00222
또는
Figure 112013106435210-pct00223
의 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴 고리, 여기서 점선은 선택적인 결합이고; Z1, Z2 및 Z3는 N 또는 C이고, 다만, Z1, Z2 및 Z3 중 하나 또는 둘은 N이고; 또는 (ii) 식
Figure 112013106435210-pct00224
의 치환된 또는 미치환된 헤테로아릴 고리, 여기서 Z4와 Z5는 독립적으로 N 또는 C이고, 다만, Z4와 Z5 중 적어도 하나는 N이고, 나아가, Z4 와 Z5 모두가 N이 아니다.
일 구현예에서, -Z-L1-C(CN)=CHRc 내의 이중결합과 가역적인 공유결합을 형성하는 시스테인 잔기는 군 CYS1, CYS2, CYS3, CYS5, CYS6, CYS7, CYS8, CYS9, CYS10, CYS11, CYS12, CYS13, CYS14, CYS15, CYS16, CYS17, CYS18, CYS19, CYS10, CYS21, CYS22, 또는 CYS23으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 가역적인 공유결합 저해제는 (i) 키나아제의 ATP 결합 도메인에 결합하는 화합물을 먼저 -Z-L1-CH2CN로 치환된 화합물로 전환시키고, 여기서 Z 및 L1은 위에서 정의된 바와 같고; (ii) 단계 (i)에서 수득된 화합물을 식 R4R3R2CHO의 기와 반응시켜, -Z-L1-C(CN)=CHCR2R3R4로 치환된 화합물을 수득하며; (iii) 단계 (i) 또는 (ii)의 화합물을 산 부가염으로 선택적으로 전환시키는 단계; (iv) 단계 (i), (ii), 또는 (iii)의 화합물을 유리 염기로 선택적으로 전환시키는 단계에 의해 제조된다.
위의 방법에 있어서, 일 구현예에서, R4A 및 R4B는 독립적으로 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 또는 -OR' 또는 -NR'R"(여기서 R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬임)로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다.
위의 방법에 있어서, 또 다른 구현예에서, R2 및 R3는 독립적으로 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R4는 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, -OR' 또는 -NR'R"로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬(여기서 R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬임), -NR4AR4B, -OR4A[여기서 R4A 및 R4B는 독립적으로 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 또는 -OR'또는 -NR'R"(여기서 R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬임)로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬임], N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하는 미치환된 포화 4원~7원 헤테로시클로알킬, N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하고 하나 또는 두 개의 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 -O(C1-C6) 알킬, 또는 플루오로로 치환된 포화 4원~7원 헤테로시클로알킬, N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하는 하나의 포화 4원~7원 헤테로시클로알킬로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 또는 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하나 또는 두 개의 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 -O(C1-C6) 알킬, 또는 플루오로로 치환된 하나의 포화 4원~7원 헤테로시클로알킬로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다.
위의 방법에 있어서, 또 다른 구현예에서, R2 및 R3는 독립적으로 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R4는 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다.
위의 방법에 있어서, 또 다른 구현예에서, R2 및 R3는 독립적으로 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R4는 -OR' 또는 -NR'R"(여기서 R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬임)으로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다.
위의 방법에 있어서, 또 다른 구현예에서, R2 및 R3는 독립적으로 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R4는 -NR4AR4B 또는 -OR4A(여기서 R4A 및 R4B는 독립적으로 수소, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 또는 -OR' 또는 -NR'R"(여기서 R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬임)으로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다.
위의 방법에 있어서, 또 다른 구현예에서, R2 및 R3는 독립적으로 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이고, R4는 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하는 미치환된 포화 4~7원 헤테로시클로알킬, 또는 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하나 또는 두 개의 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 -O(C1-C6) 알킬, 또는 플루오로로 치환된 포화 4~7원 헤테로시클로알킬이다.
위의 방법에 있어서, 또 다른 구현예에서, R2 및 R3는 서로 연결되어 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬, 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 -O(C1-C6) 알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬을 형성한다.
위의 방법에 있어서, 또 다른 구현예에서, R2 및 R3는 서로 연결되어 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬을 형성한다.
위의 방법에 있어서, 또 다른 구현예에서, R2 및 R3는 서로 연결되어 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하는 미치환된 포화 4원 내지 6원 헤테로시클로알킬, 또는 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 하이드록시, 미치환된 포화 O(C1-C6) 알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된 포화 4원 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성한다. 이러한 구현예 내의 일 구현예에서, R4는 수소 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이다.
위의 방법에 있어서, 또 다른 구현예에서, R2 및 R3는 메틸 또는 에틸이고, R4는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 옥세타닐, 또는 아제티디닐로, 이때, 각각의 전술된 고리는 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 클로로, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
위의 방법에 있어서, 또 다른 구현예에서, R2 및 R3는 서로 연결되어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 아제티디닐, 또는 옥세타닐을 형성하며, 여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 아제티디닐은 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 클로로 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, R4는 수소 또는 메틸 또는 에틸이다.
V. 질병의 치료방법
또 다른 양태에서, 그러한 치료를 필요로 하는 대상자에서 키나아제 활성과 관련이 있는 질병을 치료하는 방법. 방법은 본원에 제공된 식(또는 위에서 기술된 이의 구현예)의 구조를 가지고 있는 화합물의 유효량(예컨대, 치료적으로 유효한 양)을 대상자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 키나아제 활성과 관련이 있는 질병은 만성질환이다. 질병은 암, 간질, HIV 감염, 자가 면역 질환(예컨대, 관절염), 허혈성 질병(예컨대, 심장마비 또는 뇌졸중), 뇌졸중, 퇴행성 질환, 대사 질환 또는 염증일 수 있다. 특정 구현예에서, 질병은 예를 들어, 백혈병, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 췌장암, 두경부암, 간암, 신장암, 폐암, 비소세포 폐암, 전립선암, 흑색종, 중피종, 난소암, 육종, 위암, 자궁암 및 수모세포종과 같은 암종 및 육종을 포함하는 암이다. 추가적인 예로는 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경아 세포종, 난소암, 횡문근육종, 원발성 혈소판 증가종, 원발성 고분자글로불린혈증, 원발성 뇌종양, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드, 비뇨기 방광암, 전암성 피부 병소, 고환암, 림프종, 갑상선 암, 신경아 세포종, 식도암, 비뇨생식관 암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신피질암, 내분비 및 외분비 췌장의 종양을 포함한다. 일부 구현예에서, 질병은 간암, 대장암, 유방암, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 또는 비소세포 폐암이다. 일부 구현예에서, 질병은 전이된 암이다. 일부 구현예에서, 질병은 급성 림프구성 백혈병이다. 다른 구현예에서, 질병은 급성 골수성 백혈병이다. 일부 구현예에서, 질병은 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 경피증 또는 다발성 근염이다. 일부 구현예에서, 질병은 당뇨병, 비만 또는 지질 장애이다. 다른 구현예에서, 질병은 섬유증이다. 다른 구현예에서, 질병은 동맥경화증이다. 일부 구현예에서, 질병은 위장관 간질성 종양(GIST)이다. 일부 구현예에서, 질병은 박테리아, 기생충, 또는 바이러스에 의해서와 같이, 감염원에 의해 유발될 수 있다. 일부 구현예에서, 질병은 심근경색, 뇌졸중 또는 천식과 같이 급성이다. 일부 구현예에서 질병은 파킨슨병 또는 근위축성 축삭 경화증이다.
VI. 분석법
당해 기술 분야에 공지된 기법과 본원에 제공된 설명을 이용하여, 임의의 공지된 단백질 키아나제를 저해하는 후보 키나아제 저해제의 능력에 대해 용이하게 분석할 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 식 또는 이의 구현예의 구조를 가지고 있는 후보 키나아제 저해제는 키나아제 활성 부위 결합 잔기 및/또는 키나아제 활성 부위 촉매 잔기 사이의 잠재적인 결합 관계를 평가하기 위하여, 먼저 컴퓨터 모델링 기법을 이용하여 분석할 수 있다. 그러한 컴퓨터 모델링 기법은 인실리코(in silico) 기법이라고도 칭할 수 있다. 위에서 논의된 바와 같이, 키나아제 활성 부위 결합 잔기 및/또는 키나아제 활성 부위 촉매 잔기는 1차 아미노산 구조가 공지된 임의의 키나아제에 대해 알려져 있거나 용이하게 결정된다. 특히, 티올 부가체를 형성하기 위하여 전자가 부족한 올레핀 탄소가 있는 키나아제 활성 부위 시스테인 잔기와 반응하는 후보 키나아제 저해제의 능력을 평가하는 데 컴퓨터 모델링 기법이 이용될 수 있다. 예를 들어, 키나아제 저해제 전자가 부족한 올레핀 탄소가 키나아제 활성 부위 시스테인 설프하이드릴의 10Å 이내에 있을 때, 키나아제 저해제의 효력 및/또는 선택성은 향상될 수 있다(예컨대, 1000~10,000배).
마찬가지로, 컴퓨터 모델링 기법은 스테아르산의(stearic) 충돌을 생성하지 않고 키나아제 활성 부위에 들어맞는 후보 키나아제 저해제의 능력을 평가하는 데에 이용될 수 있다. 위에서 기술된 바와 같이, 일부 구현예에서, -R1 또는 -L-R1이 키나아제 ATP 결합 부위 내에 들어맞고/들어맞거나 키나아제 ATP 결합 부위 내의 아미노산 잔기와 접촉할 수 있음. 따라서, 컴퓨터 모델링 기법은 키나아제 ATP 결합 부위 내에 들어맞고/들어맞거나 키나아제 ATP 결합 부위 내의 아미노산 잔기와 접촉할 수 있는 -R1 또는 -L-R1의 능력을 평가하는 데에 이용될 수 있다. 위에서 기술된 컴퓨터 모델링 기법은 본원에 제공된 식 또는 이의 구현예의 구조 내의 상이한 일반적인 화학적 스캐폴드를 가지고 있는 후보 키나아제 저해제의 키나아제 저해 능력을 평가하는 데 이용될 수 있다. 이런 식으로, 시험관 내 활성 분석법을 수행하기 전에 컴퓨터 모델링을 이용하여 새로운 부류의 화학적 스캐폴드를 평가할 수 있다.
시험관 내 분석법 또한 본원에 제공된 식 또는 이의 구현예의 구조를 가지고 있는 후보 키나아제 저해제의 키나아제 저해 특성을 평가하는 데 이용될 수 있다. 시험관 내 키나아제 분석법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 고성능 기법이 알려져 있으며, 다수의 키나아제 패널에 대한 결합 분석법을 이용하여 다수의 키나아제 저해제 후보를 신속하게 평가하는 데 유용하다. 예를 들어, Karaman et al., Nat Biotechnol. 2008 Jan;26(1):127-32 참조.
키나아제 촉매 활성을 감소시키는 화합물 또한 생물학적으로 활성이 있는 단백질 키나아제(재조합 또는 자연 발생적인 단백질 키나아제)를 이용하여 식별하고 시험할 수 있다. 단백질 키나아제를 천연 세포 내에서 발견하여, 시험관 내에서 분리하거나, 세포 내에서 공동 발현 또는 발현시킬 수 있다. 특정 단백질 키나아제는 특별히 특정 기질을 인산화한다. 특정 기질이 알려져 있는 경우, 특정 기질의 인산화를 감소시키는 후보 키나아제 저해제의 능력을 분석할 수 있다. 일반적인, 또는 비특이적인 키나아제 기질 또한 이용될 수 있다.
본원에 제공된 키나아제 저해제는 활성 부위 시스테인을 함유하고 있지 않은 키나아제 변이체를 저해하는 능력에 대해서도 시험관 내에서 시험할 수 있다. 활성 부위 시스테인을 함유하고 있지 않은 키나아제 변이체의 촉매 활성을 감소시키는 능력을 가지고 있지 않지만(또는 측정 가능하게 감소된 능력을 가지고 있지만), 활성 부위 시스테인을 가지고 있는 키나아제의 촉매 활성은 감소시키는 키나아제 저해제의 능력은, 활성 부위 시스테인에 대한 결합에 의해 키나아제를 저해하는 키나아제 저해제임을 지시한다. 예를 들어, RSK2의 C436V 변이체는 야생형 RSK2에 대해 강력한 저해 활성을 나타내는 특정 키나아제 저해제(IC50 > 10 uM)에 저항성을 나타낼 수 있다. 이러한 결과는 RSK2 저해는 Cys436과 저해제 사이에 공유결합의 형성을 필요로 한다는 결론을 뒷받침한다.
단백질 키나아제(예컨대, 부분적으로 또는 완전히 변성된)로부터 또는 티올 화합물(예컨대, 2-메르캅토에탄올(BME))로부터 키나아제 저해제의 결합 및 해리를 측정함으로써, 본원에 제공된 키나아제 저해제를 단백질 키나아제의 활성 부위 시스테인에 가역적으로 결합하는 능력에 대해 시험관 내에서 시험할 수 있다. 본원에 제공된 키나아제 저해제의 반응 중심 탄소의 키나아제 활성 부위 시스테인의 설프하이드릴에 가역적으로 결합하는 능력은 투석, 질량 분석법, NMR 및 UV 검출을 포함하는 임의의 적당한 방법을 이용하여 측정할 수 있다(더욱 상세한 사항은 실시예 부분 참조). 예를 들어, BME와 같은 티올 화합물의 결합을 검출하여 키나아제 저해제를 분석할 수 있다. 티올 화합물에 결합 시 전형적으로 덜 UV 활성을 나타내는 화합물을 UV 검출하여, 또는 양성자 NMR을 이용하여 결합을 검출함으로써, 결합을 측정할 수 있다. 전형적으로, 티올 화합물을 적정하여 종말점 결합 검출 매개변수(예컨대, UV 활성 또는 양성자 NMR)의 변화를 검사하여 분석을 수행한다. 가역성은 희석에 의해 평가된다. 구체적인 예를 아래의 실시예 부분에 제시하였다.
본원에 제공된 키나아제 저해제는 pH 7.5에서의 안정성에 대해 시험관 내에서 시험할 수 있다. 본원에 기재된 키나아제 저해제의 pH 7.5에서의 안정성을 결정하기 위하여 임의의 적당한 방법을 이용할 수 있다. 적당한 방법으로는 예를 들어, LC-MS(예컨대, HPLC-MS)뿐만 아니라, 키나아제 저해제가 발색기를 포함하는 경우, UV 흡광도의 변화를 측정하는 것도 포함한다. 고성능 기법을 이용하여 UV 흡광도를 측정할 수 있다(예컨대, 다수의 키나아제 저해제를 동시에 스캐닝하기 위하여 플레이팅한 멀티 웰). 안정성은 37℃, pH 7.5의 인산 완충 식염수를 이용하여 평가할 수 있다. 6시간, 12시간, 24시간 또는 48시간을 초과하는 반감기를 가지고 있는 화합물이 선택될 수 있다.
세포 분석법 또한 본원에 제공된 식 또는 이의 구현예의 구조를 가지고 있는 후보 키나아제 저해제의 키나아제를 저해하는 특성을 평가하는 데 이용될 수 있다. 세포 분석법은 식물 세포 및 동물 세포(예를 들어, 포유동물의 세포)를 포함하는 임의의 적당한 공급원으로부터의 세포를 포함한다. 세포 분석법은 또한 인간 세포에 있어서 수행될 수 있다. 키나아제 저해의 세포 분석법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 키나아제 저해제가 세포 내로 전달되고(예컨대, 전기천공, 수동확산, 미세주입 등에 의해), 세포 기질의 인산화량, 세포 단백질의 발현량, 또는 측정되는 특정 키나아제의 촉매 활성에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있는 세포의 표현형에서의 몇몇 다른 변화와 같은 키나아제 활성 종말점을 측정하는 방법들을 포함한다. 예를 들어, 특이적인 검출 항체 또는 인산화된 세포 기질을 이용한 후, 웨스턴 블로팅 기법과 임의의 적당한 수단을 이용하는 시각화(예컨대, 형광으로 라벨을 붙인 항체의 형광 검출)를 이용하여, 특정 세포 기질의 인산화를 평가할 수 있다.
아래 실시예 부분에 기술된 분석법과 같이 당해 기술 분야에 공지된 다양한 방법을 이용하여, 본원에 개시된 키나아제 저해제 부재 시의 활성과 비교하여, 저해제 존재 시의 단백질 키나아제 촉매 활성의 감소를 측정할 수 있다. 키나아제 활성을 분석하는 다른 방법들은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 적당한 분석 방법을 선택하는 것은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자의 능력으로 충분히 할 수 있다.
시험관 내에서 및/또는 세포 내에서 키나아제 촉매 활성을 감소시킬 수 있는 키나아제 저해제가 일단 확인되면, 동물 모델(예컨대, 전체 동물 또는 동물 기관)에서 키나아제 활성을 선택적으로 저해하는 화합물의 능력을 추가로 시험할 수 있다. 따라서, 특정 키나아제 활성과 관련된 표현형에 있어서, 검출 가능한 변화를 유발하는 능력에 대해 세포 모델 또는 동물 모델에서 키나아제 저해제를 추가로 시험할 수 있다. 세포 배양 이외에도, 동물 모델의, 예를 들어, 암을 치료하는 키나아제 저해제의 능력을 시험하기 위하여 동물 모델을 이용할 수 있다.
VII. 약학적 제형
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 키나아제 저해제 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 부형제(예컨대, 담체)와 조합하여 키나아제 저해제 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
약학적 조성물은 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 본원에 개시된 저해제의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 본 발명의 화합물과, 약학적으로 허용 가능한 염으로 시트르산염을 포함한다. 약학적 조성물에 포함된 키나아제 저해제는 위에서 기술된 바와 같이 담체 모이어티에 공유적으로 부착될 수 있다. 대안적으로, 약학적 조성물에 포함된 키나아제 저해제는 담체 모이어티에 공유적으로 연결되지 않는다.
본원에 사용된 "약학적으로 적합한 담체"는 약학적 부형제, 예를 들어, 추출물과 유해하게 반응하지 않는, 장용 또는 장관 외 적용에 적합한, 약학적으로, 생리적으로, 허용 가능한 유기 또는 무기 담체 물질을 나타낸다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체로는 물, (링거 용액과 같은) 염 용액, 알코올, 오일, 젤라틴 및 락토오스, 아밀로오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘을 포함한다. 그러한 제제는 멸균될 수 있으며, 원한다면, 윤활제, 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치기 위한 염, 완충액, 착색 및/또는 방향 물질 등과 같은 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제와 함께 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 환자에 단독으로 투여될 수 있거나, 공동 투여될 수 있다. 공동투여는 화합물을 개별적으로 또는 (둘 이상의 화합물을) 조합하여 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하고자 한 것이다. 따라서, 제제는 원한다면, 다른 활성 물질과 함께 조합될 수 있다(예컨대, 대사적 분해를 감소시키기 위해).
A. 제형
본 발명의 키나아제 저해제는 광범위한 경구, 비경구 및 국소 투여량 형태로 제조되고 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사(예컨대, 정맥 내, 근육 내, 피부 내, 피하, 십이지장 내 또는 복강 내)에 의해 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 흡입, 예를 들어, 비강 내로 투여될 수 있다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 경피적으로 투여될 수 있다. 다양한 투여 경로(예컨대, 근육 내, 경구, 경피)가 본 발명의 화합물을 투여하는 데 이용될 수 있음도 고려된다. 따라서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 및 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물로부터 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 약학적으로 허용 가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제로는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카시에, 좌제 및 분산 가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 이는 희석제, 착향료, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있다.
산제에서, 담체는 미세하게 분할된 고체로, 미세하게 분할된 활성 성분과 혼합물로 존재한다. 정제에서는, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 결합 속성을 가지고 있는 담체와 혼합되어, 원하는 모양과 크기로 압축된다.
산제와 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 5%에서 70%까지 함유한다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 설탕, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 ?┒?는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 함께 활성 화합물의 제형을 포함하고자 한 것으로, 다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이 활성 성분이 담체로 둘러싸이며, 따라서 활성 성분이 담체와 함께 존재한다. 마찬가지로, 카시에 및 로젠지가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카시에 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여량 형태로 이용될 수 있다.
좌제 제조를 위해서는, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 녹이고, 활성 성분을 교반에 의해서와 같이, 그 안에 균일하게 분산시킨다. 그런 다음, 녹은 균질한 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜 고체화한다.
액체 형태 제제로는 용액, 현탁액 및 유화액, 예를 들어, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사를 위해 액체 제제를 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 내의 용액으로 제형화할 수 있다.
비경구 적용이 필요하거나 바람직할 때, 본 발명의 화합물에 대해 특별히 적합한 혼합물은 주사 가능한, 멸균 용액으로, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액뿐만 아니라, 현탁액, 유화액, 또는 좌제를 포함하는 임플란트이다. 특히, 비경구 투여를 위한 담체로는 수성 덱스트로스 용액, 식염수, 순수, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 땅콩유, 참기름, 폴리옥시에틸렌 블록 고분자 등을 포함한다. 앰플은 편리한 단위 투여량 형태이다. 본 발명의 화합물은 또한 리포솜 안으로 포함되거나, 경피 펌프 또는 패치를 통해 투여될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 약학적 혼합물로는 예를 들어, Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) 및 WO 96/05309호에 기술된 것들을 포함하며, 이들의 교시는 본원에 참조로 통합된다.
경구용으로 적합한 수성 용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향료, 안정제 및 증점안정제를 원하는 만큼 첨가하여 제조할 수 있다. 경구용으로 적합한 수성 현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을 천연 또는 합성 검류, 수지, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 기타 잘 알려진 현탁제와 같은 점성이 있는 물질과 함께 물에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
사용 직전에 경구용 액체 형태의 제제로 전환되도록 한 고체 형태의 제제 또한 포함된다. 그러한 액체 형태로는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분 이외에도 착색제, 향료, 안정제, 완충액, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태로 존재한다. 그러한 형태에서, 제제는 적당한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여량 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 포장은 패킷 정제, 캡슐제 및 바이알 또는 앰플 내의 산제와 같이, 분리량의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐제, 정제, 카시에 또는 로젠지 그 자체일 수 있으며, 또는 임의의 이러한 것들이 적당한 수로 포장된 형태 안에 있을 수 있다.
단위 용량 제제 내의 활성 성분의 양은 다를 수 있으며, 또는 특별한 적용 및 활성 성분의 효능에 따라, 0.1mg 내지 10000mg, 더욱 일반적으로는 1.0mg 내지 1000mg, 가장 일반적으로는 10mg 내지 500mg으로 조정될 수 있다. 조성물은 원한다면, 기타 양립 가능한 치료제를 함유할 수 있다.
일부 화합물은 물에서 한정된 용해도를 나타낼 수 있으며, 따라서 조성물 안에 계면활성제 또는 기타 적당한 공용매를 필요로 할 수 있다. 그러한 공용매로 폴리소르베이트 20, 60 및 80; 플루로닉 F-68, F-84 및 P-103; 시클로덱스트린; 및 폴리옥실 35 피마자유를 포함한다. 그러한 공용매는 일반적으로 중량 기준 약 0.01% 내지 약 2%의 수준에서 이용된다.
제형을 분산시키는 데 있어서 변산도를 감소시키기 위하여, 제형의 현탁액 또는 유화액 성분들의 물리적인 분리를 감소시키기 위하여 및/또는 그렇지 않으면 제형을 개선하기 위하여, 단순 수성 용액의 점도를 초과하는 점도가 바람직할 수 있다. 그러한 증점제로는 예를 들어, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 황산 콘드로이친 및 이의 염, 히알루론산 및 이의 염, 전술한 것들의 조합을 포함한다. 그러한 작용제는 일반적으로 중량 기준 약 0.01% 내지 약 2%의 수준으로 이용된다.
본 발명의 조성물은 추가적으로 지연 방출 및/또는 편의를 제공하기 위한 성분들을 포함할 수 있다. 그러한 성분들로는 고분자량의 음이온성 점막모방체(mucomimetic) 고분자, 겔화 다당류 및 미세하게 분할된 약물 담체 기질을 포함한다. 이러한 성분들은 미국 특허번호 4,911,920호; 5,403,841호; 5,212,162호; 및 4,861,760호에 더욱 상세하게 논의되어 있다. 이들 특허의 전체 내용은 모든 목적을 위하여 전체가 참조로 본원에 통합된다.
B. 유효 투여량
본 발명에 의해 제공된 약학적 조성물은 활성 성분이 치료적으로 유효한 양, 즉, 의도된 목적을 달성하는 데 유효한 양으로 함유되어 있는 조성물을 포함한다. 특별한 적용을 위해 유효한 실제 양은 그 중에서도 치료되는 병태에 달려 있을 것이다. 예를 들어, 암을 치료하는 방법으로 투여 시, 그러한 조성물은 원하는 결과(예컨대, 대상자의 암 세포의 수를 감소시킴)를 달성하는 데 유효한 활성 성분의 양을 함유할 것이다.
포유동물에 투여되는 투여량 및 빈도(단일 용량 및 복수 회 용량)은 증가된 키나아제 활성을 초래하는 질병, 포유동물이 또 다른 질병을 앓고 있는지 여부 및 투여 경로; 수혜자의 크기, 나이, 성별, 건강, 체중, 체질량 지수 및 식이; 치료되는 질병(예컨대, 암)의 성질 및 증상의 정도, 동시에 수행하는 치료의 유형, 치료되는 질병 또는 기타 건강 관련 문제의 합병증을 포함하는 다양한 요인들에 따라 다를 수 있다. 기타 치료 계획 또는 치료제가 본 발명의 방법 및 화합물과 함께 이용될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 화합물에 대하여, 치료적으로 유효한 양은 세포 배양 분석법으로부터 처음으로 결정될 수 있다. 목표 농도는 예를 들어, 기술된 방법을 이용하여, 측정된 바와 같은, 키나아제 촉매 활성의 수준을 감소시킬 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다.
인간에 이용하기 위한 치료적으로 유효한 양은 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 동물에서 유효한 것으로 나타났던 농도를 달성하기 위하여 인간을 위한 용량을 제형화할 수 있다. 키나아제 저해를 모니터링하고, 위에서 기술된 바와 같이 투여량을 상향 또는 하향 조정하여 인간에서의 투여량을 조정할 수 있다.
투여량은 환자의 요구 및 이용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 맥락에서 환자에 투여되는 용량은 시간의 경과에 따라 환자에게서 유익한 치료적 반응을 발생시키기에 충분해야 한다. 용량의 크기 또한 임의의 부정적인 부작용의 존재, 속성 및 정도에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 치료는 더 적은 투여량으로 개시되며, 이는 화합물의 최적 용량보다는 적다. 그 후, 상황 하에서 최적 효과가 달성될 때까지 투여량을 소폭으로 증가시킨다. 본 발명의 일 구현예에서, 투여량 범위는 0.001% 내지 10% w/v이다. 또 다른 구현예에서, 투여량 범위는 0.1% 내지 5% w/v이다.
투여량 및 투여 간격은 치료되는 특정 임상적 지표에 대해 효과적인 투여 화합물의 수준을 제공하기 위하여 개별적으로 조정될 수 있다. 이는 개인의 질병 상태의 중증도에 상응하는 치료 계획을 제공할 것이다.
본원에 제공된 교시를 활용하여, 실질적인 독성을 유발하지 않는데도 특정 환자에 의해 나타난 임상적 증상을 치료하는 데 전적으로 효과가 있는, 효과적인 예방적 또는 치료적 치료 계획을 수립할 수 있다. 이러한 계획을 수립하는 경우, 화합물 효능, 상대적인 생체이용가능성, 환자의 체중, 부정적인 부작용의 존재 및 중증도, 선호되는 투여 방식 및 선택된 작용제의 독성 프로필과 같은 요인들을 고려함으로써, 활성 화합물의 주의 깊은 선택을 수반해야 한다.
C. 독성
특정 화합물에 대한 독성과 치료 효과 사이의 비율은 치료 지수로, LD50 (집단의 50%를 치사시킬 수 있는 화합물의 양)과 ED50(집단의 50%에 유효한 화합물의 양) 사이의 비율로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 분석법 및/또는 동물 연구로부터 얻어진 치료 지수 데이터는 인간에 사용하기 위한 투여량 범위를 만드는 데 이용될 수 있다. 그러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 혈장 농도 범위 내에 있다. 이용되는 투여량 형태 및 활용된 투여 경로에 따라, 투여량은 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 예컨대, Fingl et al., In: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch.1, p.l, 1975 참조. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태 및 화합물이 이용되는 특정 방법의 관점에서 개별 의사에 의해 선택될 수 있다.
D. 추가적인 작용제 및 치료 양식
일부 구현예에서, 본원에 제공된 키나아제 저해제는 기타 치료제 또는 치료 양식과 병용하여 이용될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 항암제이다. 치료제는 화학요법 작용제, 생물학적 제제, 호르몬 요법 작용제, 또는 본원에 제공된 식(또는 이의 구현예)의 키나아제 저해제가 아닌 키나아제 저해제일 수 있다. 추가적인 치료제는 추가적으로 알킬화제, 안트라사이클린, 단일클론항체, 시토카인, 뉴클레오시드 유사체, 프레드니손, 탁산, 에스트로겐, 프로게스테론, 호르몬 길항제, 빈카 알카로이드, 대사길항물질 등일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 키나아제 저해제는 방사선 요법 및 수술과 같은 기타 치료 양식과 조합하여 이용될 수 있다.
VIII. 실시예
다음과 같은 식 (I)의 화합물 및 중간체(참조물질)의 제조는 당해 기술 분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자가 더욱 명확하게 본 발명을 이해하고 실현할 수 있게 하고자 제공하였다. 그것들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되고, 단순히 예시적인 것이자 그것들을 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
합성예
참조물질 A
4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성
Figure 112013106435210-pct00225
US 2008/0076921에 보고된 방법에 따라, 4-페녹시벤조산으로부터 4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1)을 제조하였다.
참조물질 B
4-아미노-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성
Figure 112013106435210-pct00226
유사한 방법에 따라, 4-클로로벤조산으로부터 4-아미노-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(2)을 제조하였다.
참조물질 C
(3S)-1-피롤리딘카르복시산, 3-하이드록시-, 2-프로펜-1-일 에스테르의 합성
Figure 112013106435210-pct00227
EP0433759에 보고된 바와 같이 (3S)-1-피롤리딘카르복시산, 3-하이드록시-, 2-프로펜-1-일 에스테르(3)를 제조하였다.
실시예 1
( R )-2-(3-(4-아미노-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00228
1단계. 마그네틱 교반 막대가 구비되어 있는 둥근 바닥 플라스크를 알코올 3(343mg), DCM(4mL) 및 메탄설포닐 염화물(0.16mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIPEA(0.4mL)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 교반한 다음, DCM으로 희석시키고, 1M HCl(2 x 10mL)로 추출한 다음, 5% NaHCO3(2 x 10mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축시켰다. 그에 따른 잔여물을 Si-겔 크로마토그래피(1:1 EtOAc : Hex로 용리시킴)로 정제하여, (S)-알릴-3-(메틸설포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 4를 418mg의 생성물로 수득하였다(84% 수득률).
2단계. 마그네틱 교반 막대가 구비되어 있는 둥근 바닥 플라스크를 피리미딘 2(120mg), 메실레이트 4(130mg), 탄산 세슘(195mg) 및 DMF(2mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 시작 물질의 대략 40%가 TLC에 의해 남아, 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 추가적인 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 20mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에서 농축시켰다. 그에 따른 잔여물을 Si-겔 크로마토그래피(3:1 EtOAc : Hex에서 100% EtOAc까지 증가시키며 용리시킴)로 정제하여, (R)-알릴3-(4-아미노-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 175mg을 수득하였다(90% 수득률).
3단계. 마그네틱 교반 막대가 구비되어 있는 20mL 바이알을 알릴 카바메이트 5(150mg), 페닐실란(0.46mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(10mg) 및 탈기된 DMF(2mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(10mg) 2차 분량을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl(5mL)로 산성화하고, EtOAc(3 x 5mL)로 세척하였다. 수성층을 1M NaOH로 중화시키고, EtOAc(3 x 5mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에서 농축시켜, 진공 내에서 건조시켜 (R)-3-(4-클로로페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(6) 97mg을 수득하였다(82% 수득률).
4단계. 마그네틱 교반 막대가 구비되어 있는 20mL 바이알을 아민 6(97mg), 시아노아세트산(40mg), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)(60mg), N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 염산염(EDC)(85mg), DIPEA(0.08mL) 및 DCM(3mL)으로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(5mL)로 희석하고, 1M HCl(3 x 5mL), 1M NaOH(3 x 5mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에서 농축시켜, 진공 내에서 건조시켜 (R)-3-(3-(4-아미노-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(7) 18mg을 수득하였다(16% 수득률).
5단계. 마그네틱 교반 막대가 구비되어 있는 4mL 바이알을 시안아세트아미드 7(4.8mg), 시클로프로판카르복스알데히드(2?), DBU(2?) 및 DMF(0.4mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC (5-80% MeCN/물)로 정제하여, (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴(8) 2.3mg (42% 수득률). 계산된 [MH]+ 434.1, ESI-LCMS로 434.1 관찰.
실시예 2
2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-페닐아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00229

1단계. 마그네틱 교반 막대가 구비되어 있는 20mL 바이알을 피리미딘 1(303mg), 메실레이트 9(300mg)(tert-부틸3-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(9)를 Costa, et al, J. Med. Chem. 1992, 35, 4334-4343에 따라 제조하였다), 탄산 세슘(450mg) 및 DMF(2mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 20mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 물(3 x 20mL)과 함수(brine)(1 x 20mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에서 농축시켰다. 그에 따른 잔여물을 DCM(3mL)에 다시 용해시키고, TFA(1mL)와 물(0.5mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 TFA(1mL)로 처리하고, 5분간 교반하고, 2회 더 농축시켰다. 그런 다음, 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 5% NaHCO3로 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 1M HCl로 추출하였다. 산 세척물을 NaOH로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 그에 따른 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에서 농축시켰다. 그에 따른 잔여물을 DCM(5mL)에 재용해시키고, 시아노아세트산(170mg), HOBt(130mg), DIPEA (0.2mL) 및 EDC(250mg)와 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 5% NaHCO-3, 그 다음 함수 순으로 이용하여 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에서 농축시켰다. 그에 따른 잔여물을 Si-겔 크로마토그래피로 부분 정제하여 3-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(10) 156mg을 수득하였다(3개 단계에 대해 34% 수득률).
2단계. 마그네틱 교반 막대가 구비되어 있는 20mL 바이알을 피리미딘 10(13mg), 벤즈알데히드(10?), DBU(5?) 및 DMF(1mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 60℃까지 가열하고, 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-페닐아크릴로나이트릴 4.8mg을 수득하였다(31% 수득률). 계산된 [MH]+ 542.2, ESI-LCMS로 542.5 관찰.
실시예 3
2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(2-클로로페닐)아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00230
마그네틱 교반 막대가 구비되어 있는 20mL 바이알을 피리미딘 10(14mg), 2-클로로벤즈알데히드(10?), DBU(5?) 및 DMF(1mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 6.8mg 수득하였다(38% 수득률). 계산된 [MH]+ 576.2, ESI-LCMS로 576.5 관찰.
실시예 4
2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00231

마그네틱 교반 막대가 구비되어 있는 20mL 바이알을 피리미딘 10(20mg), 피브알데히드(10?), DBU(10?) 및 DMF(1mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴 2mg을 수득하였다(9% 수득률). 계산된 [MH]+ 522.2, ESI-LCMS로 522.5 관찰.
실시예 5
일반적인 방법 A
1차 또는 2차 알코올과 피리미딘 1의 미츠노부 반응 후 Boc 탈보호 및 2-시아노아세트산을 이용한 아실화
Figure 112013106435210-pct00232
마그네틱 교반 막대가 구비되어 있는 20mL 바이알을 피리미딘 1(303mg), N-Boc-하이드록시-아민 2작용기 알칸(1.5mmol), 트리페닐포스핀(390mg) 및 THF(5mL)로 채웠다. 반응 혼합물에 DIAD(300?)를 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 농염산(3mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 그에 따른 용액을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 5mL)로 세척하였다. 수성층을 수산화 나트륨으로 중화시키고, EtOAc(3 x 5mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에서 농축시켰다. 그에 따른 미정제 잔여물을 DCM(10mL)에 재용해시키고, 마그네틱 교반 막대를 플라스크에 첨가하였다. 그 후에, HOBt(135mg), 트리에틸아민(200?), 시아노아세트산(130mg) 및 EDC(200mg)을 용액에 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(5mL)로 희석하고, 5% 시트르산(3 x 5mL), 5% NaHCO3(3 x 5mL) 및 함수(1 x 5mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. R1, R5, R7 및 L2은 위에서 정의된 바와 같다.
참조물질 D
3-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00233
1과 N-Boc 4-하이드록시피페리딘으로부터 출발하여 방법 A에 의해 3-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(14)을 제조하여, 미정제 생성물 277mg을 수득하였다.
참조물질 E
( R )-3-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00234
1과 (S)-N-Boc 3-하이드록시피페리딘으로부터 출발하여 방법 A에 의해 (R)-3-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(15)을 제조하여, 미정제 생성물 339mg을 수득하였다.
참조물질 F
( S )-3-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00235
1과 (R)-N-Boc 3-하이드록시피페리딘으로부터 출발하여 방법 A에 의해 (S)-3-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(16)을 제조하여, 미정제 생성물 622mg을 수득하였다.
참조물질 G
3-(4-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00236
1과 N-Boc 4-하이드록시메틸피페리딘으로부터 출발하여 방법 A에 의해 3-(4-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(17)을 제조하여, 미정제 생성물 338mg을 수득하였다.
참조물질 H
3-(3-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00237
1과 N-Boc 3-하이드록시메틸피페리딘으로부터 출발하여 방법 A에 의해 3-(3-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(18)을 제조하여, 미정제 생성물 0.34g을 수득하였다.
참조물질 I
( S )-3-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00238
1과 (R)-N-Boc 3-하이드록시피롤리딘으로부터 출발하여 방법 A에 의해 (S)-3-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(19)을 제조하여, 미정제 생성물 273mg을 수득하였다.
참조물질 J
( R )-3-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00239
1과 (S)-N-Boc 2-하이드록시메틸피롤리딘으로부터 출발하여 방법 A에 의해 (R)-3-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(20)을 제조하여, 미정제 생성물 317mg을 수득하였다.
참조물질 K
N -((1S,4S)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 시클로헥실)-2-시아노아세트아미드의 합성
Figure 112013106435210-pct00240
1과 (트랜스)-N-Boc 4-하이드록시시클로헥실아민으로부터 출발하여 방법 A에 의해 N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 시클로헥실)-2-시아노아세트아미드(21)를 제조하여, 미정제 생성물 306mg을 수득하였다.
실시예 6
일반적인 방법 B
시클로프로판카르복스알데히드와 시아노아세트아미드의 축합
Figure 112013106435210-pct00241

마그네틱 교반 막대가 구비되어 있는 20mL 바이알을 시안아세트아미드 (0.05 ~ 0.1mmol), 시클로프로판카르복스알데히드(10 ?), 피페르디늄 아세테이트(5mg) 및 2-프로판올(1mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다(대안적으로 50~60℃에서 3~18시간 교반함). 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 그에 따른 잔여물을 Si-겔 크로마토그래피에 의해 또는 역상 HPLC에 의해 정제하였다. R1, R5, R7 및 L2는 위에서 정의된 바와 같다.
실시예 7
2-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00242
화합물 14를 이용하여 방법 B에 의해 2-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴을 제조하였다. 20mg의 생성물을 수거하였다(54% 수득률). 계산된 [MH]+ 506.2, ESI-LCMS로 506.3 관찰.
실시예 8
( R )-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00243
방법 B에 의해 화합물 15로부터 (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴을 제조하였다. 27mg의 생성물을 수거하였다(69% 수득률). 계산된 [MH]+ 506.2, ESI-LCMS로 506.1 관찰.
실시예 9
( S )-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00244
방법 B에 의해 화합물 16으로부터 (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴을 제조하였다. 8mg의 생성물을 수거하였다(31% 수득률). 계산된 [MH]+ 506.2, ESI-LCMS로 506.5 관찰.
실시예 10
2-(4-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00245
방법 B에 의해 화합물 17로부터 2-(4-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴을 제조하였다. 23mg의 생성물을 수거하였다(67% 수득률). 계산된 [MH]+ 520.2, ESI-LCMS로 520.2 관찰.
실시예 11
2-(3-((a-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00246
방법 B에 의해 화합물 18로부터 2-(3-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴을 제조하였다. 18mg의 생성물을 수거하였다(40% 수득률). 계산된 [MH]+ 520.2, ESI-LCMS로 520.2 관찰.
실시예 12
( S )-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00247
방법 B에 의해 화합물 19로부터 (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴을 제조하였다. 23mg의 생성물을 수거하였다(50% 수득률). 계산된 [MH]+ 492.2, ESI-LCMS로 492.2 관찰.
실시예 13
( R )-2-(2-((a-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00248
방법 B에 의해 화합물 20으로부터 (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴을 제조하였다. 18mg의 생성물을 수거하였다(50% 수득률). 계산된 [MH]+ 506.2, ESI-LCMS로 506.4 관찰.
실시예 14
N -((1S,4S)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 시클로헥실)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드의 합성
Figure 112013106435210-pct00249
방법 B에 의해 화합물 21로부터 N-((1S,4S)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 시클로헥실)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드를 제조하였다. 23mg의 생성물을 수거하였다(65% 수득률). 계산된 [MH]+ 520.2, ESI-LCMS로 520.4 관찰.
실시예 15
( R )-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00250
마그네틱 교반 막대가 구비되어 있는 20mL 바이알을 시안아세트아미드 15(25mg), 알데히드 22(30?)(Yang, et al, Inorg. Chem. 2009, 48, pp 7639-7644에 따라 제조함), 피페르디늄 아세테이트(5mg) 및 2-프로판올(1mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 그에 따른 잔여물을 역상 HPLC로 정제하였다. 9mg의 생성물을 수거하였다(30% 수득률). 계산된 [MH]+ 551.3, ESI-LCMS로 551.5 관찰.
실시예 16
( R )-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-5-하이드록시-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00251
1단계
Figure 112013106435210-pct00252
(a) 마그네틱 교반 막대가 구비되어 있는 둥근 바닥 플라스크를 네오펜틸글리콜(1.90g), TBS-Cl(3.08g), 이미다졸(1.40g) 및 DMF(40mL)로 채웠다. 용액을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 그에 따른 잔여물을 Si-겔 크로마토그래피(EtOAc : Hex 1:15에서 1: 7로 증가시켜 용리시킴)로 정제하여 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디메틸프로판-1-올(24)을 수득하였다. 2.5g의 생성물을 수거하였다(63% 수득률).
(b) 마그네틱 교반 막대가 구비되어 있는 둥근 바닥 플라스크를 알코올24(2.18g), 트리에틸아민(10mL) 및 DCM(30mL)으로 채웠다. 별도로, 3산화 황 피리딘 복합체(4.80g)를 DMSO(10mL)에 용해시켰다. DMSO 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 그에 따른 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl(30mL)을 첨가하여 급냉(quench)시켰다. 그에 따른 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M HCl(3 x 20mL), 5% NaHCO3-(3 x 20mL), 물(3 x 20mL) 및 함수(1 x 20mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에서 농축하여, 진공 내에서 건조시켜, 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디메틸프로판알 (25)을 수득하였다. 1.28g의 생성물을 수거하였다(59% 수득률).
2단계
Figure 112013106435210-pct00253
(a) 마그네틱 교반 막대가 구비되어 있는 20mL 바이알을 시안아세트아미드 15(50mg), 알데히드 25(26mg), 피페르디늄 아세테이트(5mg) 및 2-프로판올(1 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 그에 따른 잔여물을 Si-겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴(26)을 수득하였다. 26mg의 생성물을 수거하였다(36% 수득률).
(b) 마그네틱 교반 막대가 구비되어 있는 20mL 바이알을 시아노아크릴아미드 26(18mg), THF 내의 1M TBAF(0.1mL) 및 THF(1mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl(1mL)을 첨가하여 급냉시키고, EtOAc(3 x 3mL)로 추출하였다. 그런 다음, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에서 농축시키고, 그에 따른 잔여물을 역상 HPLC로 정제하였다. 3mg의 생성물을 수거하였다(21% 수득률). 계산된 [MH]+ 538.3, ESI-LCMS로 538.4 관찰.
실시예 17
2-(3-(4-아미노-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00254

1단계. 마그네틱 교반 막대가 구비되어 있는 20mL 바이알을 피리미딘 2(500mg), 메실레이트 9(428mg), 탄산 세슘(977mg) 및 DMF(10mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 60℃까지 가열하고, 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(3x), 5% 시트르산(3x) 및 5% NaHCO-3(3x)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에서 농축시켰다. 그에 따른 잔여물을 Si-겔 크로마토그래피로 정제하였다(1:1 EtOAc : Hex로 용리시킴). 0.17g의 생성물 28을 수거하였다(19% 수득률).
2단계. 둥근 바닥 플라스크 내의 피리미딘 28(170mg)을 실온에서 95% TFA(1mL)로 5분 동안 처리하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 그에 따른 잔여물을 95% TFA로 실온에서 5분 동안 처리하고, 감압 하에서 2회 더 농축시켰다. 그에 따른 잔여물을 EtOAc에 재용해시키고, 5% NaHCO-3(3x)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에서 농축시켰다. 그에 따른 잔여물을 마그네틱 교반 막대가 구비된 플라스크 내의 시아노아세트산(45mg), HOBt(72mg), DIPEA(230mg), EDC(102mg) 및 DCM(5mL)과 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였고, 이때, 추가적인 분량의 시아노아세트산(22mg)과 EDC(51mg)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 추가적으로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석하고, 5% 시트르산(3x), 5% NaHCO-3(3x) 및 함수(1x)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에서 농축시켰다. 그에 따른 잔여물을 Si-겔 크로마토그래피(100% EtOAc로부터 EtOAc 내 4% MeOH로 증가시키며 용리시킴)로 정제하였다. 81mg의 생성물 29를 수거하였다(52% 수득률).
마그네틱 교반 막대가 구비된 바이알을 시안아세트아미드 29(50mg), 시클로프로판카르복스알데히드(9?), DBU(17?) 및 DMF(2mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 60℃까지 가열하고, 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 2-(3-(4-아미노-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴을 수득하였다. 6.4mg의 생성물 30을 수거하였다(11% 수득률). 계산된 [MH]+ 448.2, ESI-LCMS로 448.2 관찰.
실시예 18
N -(4-(3-브로모페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드의 합성
Figure 112013106435210-pct00255
1단계. Blair, et al, Nat. Chem. Bio., 2007, 3, pp 229-238에 따라 N 4-(3-브로모페닐)퀴나졸린-4,6-디아민(31)을 제조하였다.
2단계. 마그네틱 교반 막대가 구비되어 있는 둥근 바닥 플라스크를 피리미딘 31(550mg), 시아노아세트산(310mg), DIPEA(0.61mL), EDC(675mg) 및 DMF(10mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하여, 그에 따른 침전물을 수거하였다. 그런 다음, 고체를 1 MHCl, 물 및 EtOAc로 세척하고, 그 후에 진공 내에서 건조시켜 N-(4-(3-브로모페닐아미노)-퀴나졸린-6-일)-2-시아노아세트아미드(32)를 수득하였다. 664mg의 생성물을 수거하였다(99% 수득률).
3단계. 마그네틱 교반 막대가 구비되어 있는 20mL 바이알을 시안아세트아미드 32(40mg), 시클로프로판카르복스알데히드(15?), 피페르디늄 아세테이트(5mg) 및 2-프로판올(1mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 실온에서 2시간 교반하고, 여과하여 그에 따른 침전물을 수거하였다. 그런 다음, 고체를 물로 세척하고, 진공 내에서 건조시켜, N-(4-(3-브로모페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드(33)를 수득하였다. 26mg의 생성물을 수거하였다(56% 수득률). 계산된 [MH]+ 434.1, ESI-LCMS로 434.3 관찰.
실시예 19
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00256
1단계 포름아미드(80mL) 내의 5-아미노-1H-피라졸-4-카보나이트릴(10g, 92.51 mmol, 1.00당량)의 용액을 165℃의 질소 하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과시켜 수집하였다. 여과 케이크를 먼저 20mL 물로 세척한 후 20mL 메탄올로 세척하고 건조시켜 9.5g(76%)의 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로 수득하였다.
2단계 N,N-디메틸포름아미드(2.5L) 내의 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(150g, 1.11mol, 1.00당량)과 N-요오드-석신이미드(375g, 1.67mol, 1.58당량)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 10L의 물로 희석하였다. 고체를 여과시켜 수집하고, 2x1L의 포화 수성 아황산나트륨으로 세척하여 진공 하에서 건조시켜, 150g(52%)의 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 황색 고체로 수득하였다.
3단계 테트라하이드로퓨란(30mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 용액을 10℃의 테트라하이드로퓨란(300mL) 내의 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(5.9g, 22.6mmol, 1.00당량), (S)-tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(10g, 50mmol, 2.2당량) 및 트리페닐포스핀(11.8g, 45mmol, 2.0당량)의 교반된 혼합물에 30분 내에 점적 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물은 디클로로메탄/메탄올(100/1)로 용리시킨 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 3g(33%)의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로 수득하였다.
4단계 1,4-디옥산(60mL)과 물(15mL) 내의 tert-부틸 3-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(1g, 2.25mmol, 1.00당량), (4-페녹시페닐)보론산(530mg, 2.48mmol, 1.10당량), 탄산 나트륨(480mg, 4.53mmol, 2.01당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(78mg, 0.07mmol, 0.03당량)의 혼합물을 90℃의 질소 하에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 500mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 그에 따른 용액을 물 200mL로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(100/1)로 용리시킨 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 700mg(64%)의 tert-부틸 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로 수득하였다.
5단계 디클로로메탄(100mL) 및 트리플루오로아세트산(20mL) 내 tert-부틸 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(700mg, 1.44mmol, 1.00당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여, 580mg의 미정제 3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 황색 오일로 수득하였다.
6단계 디클로로메탄(100mL) 내의 3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(580mg, 1.50mmol, 1.00당량), 카르보닐디이미다졸 (365mg, 2.25mmol, 1.50당량) 및 2-시아노아세트산(190mg, 2.24mmol, 1.49당량)의 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 100mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 3x100mL의 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(100/1)로 용리시킨 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 380mg(56%)의 3-[3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴을 백색 고체로 수득하였다.
7단계. 메탄올(8mL) 내의 3-[3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(120mg, 0.26mmol, 1.00당량), 피페리딘(27mg, 0.28mmol, 1.07당량) 및 시클로프로판카발데히드(28mg, 0.40mmol, 1.51당량)의 혼합물을 실온의 밀봉된 튜브 내에서 24시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(100/1)로 용리시킨 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (2E)-2-[(E)-[3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]카르보닐]-3-시클로프로필프로프-2-엔나이트릴 85.4mg(64%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 506 (M+H)+.
실시예 20
2-((R)-3-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00257
1단계 N,N-디메틸포름아미드(250mL) 내의 3,4-디클로로페놀(38g, 233.13mmol, 1.00당량), 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(40g, 233.75mmol, 1.00당량) 및 탄산 칼륨(64g, 463.77mmol, 1.99당량)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 그에 따른 용액을 물 1000mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3x200mL으로 추출하여, 유기층을 합하였다. 그에 따른 혼합물을 3x500mL의 함수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 60g(82%)의 1,2-디클로로-4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)벤젠을 갈색 고체로 수득하였다.
2단계 테트라하이드로퓨란/물(1/2)(600 mL) 내의 1,2-디클로로-4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)벤젠(60g, 190.40mmol, 1.00당량), Fe(53g, 946.43mmol, 4.97당량) 및 염화암모늄(10g, 188.68mmol, 0.99당량)의 혼합물을 질소 불활성 대기 하에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄 3x500mL로 추출하고, 유기층을 합하였다. 그에 따른 혼합물을 3x500mL의 함수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 40g(74%)의 4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시아닐린을 담회색의 고체로 수득하였다.
3단계 물(500mL) 내의 질산 나트륨(14.4g, 208.70mmol, 1.98당량) 용액을 황산(1000mL) 내의 4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시아닐린(30g, 105.58mmol, 1.00당량) 용액에 0℃에서 교반하면서 점적 첨가하였고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 위의 혼합물을 물 내의 요오드화 칼륨 용액(1000mL, 5%)에 50℃에서 교반하면서 점적 첨가하였다. 반응은 즉시 완료되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 3x500mL로 추출하여, 유기층을 합하였다. 그에 따른 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 3x500mL과 함수 3x500mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하여, 24g(미정제)의 1,2-디클로로-4-(4-요오드-2-메톡시페녹시)벤젠을 적색 오일로 수득하였다.
4단계 1,4-디옥산(500mL) 내의 1,2-디클로로-4-(4-요오드-2-메톡시페녹시)벤젠(93g, 235.43mmol, 1.00당량), 칼륨 아세테이트(46g, 469.39mmol, 1.99당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(89g, 350.39mmol, 1.49당량) 및 Pd(dppf)Cl2(4.65g)의 혼합물을 질소 불활성 대기 하의 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 500mL에 용해시키고, 물과 함수 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/100)으로 용리시킨 실리카겔 컬럼에 적용하여, 10g(11%)의 2-[4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 담황색 오일로 수득하였다.
그런 다음, 2-[4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 위의 실시예 19의 4~7단계에 기술된 과정에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 21
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00258
3-[3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(150mg, 0.33mmol, 1.00당량), 메탄올(15mL), 디클로로메탄(5mL), 피페리딘(56mg, 0.66mmol, 2당량) 및 피발알데히드(142mg, 1.66mmol, 5당량)의 혼합물을 25mL의 밀봉 튜브 내에 30℃에서 48시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(100/1)과 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용시켜, (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴 45mg(26%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 522 (M+1).
실시예 22
2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00259
(S)-tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용한다는 점을 제외하고는 위의 실시예 19에 기술된 바와 같이 합성하였다.
실시예 23
2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00260
(S)-tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용한다는 점을 제외하고는 위의 실시예 19 및 21과 같이 합성하였다.
실시예 24
(EZ)-N-((1r,4r)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 시클로헥실)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드의 합성
Figure 112013106435210-pct00261
(S)-tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸(1r,4r)-4하이드록시시클로헥실카바메이트를 이용한다는 점을 제외하고는 위의 실시예 19와 같이 합성하였다.
실시예 25
(EZ)-N-((1r,4r)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 시클로헥실)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드의 합성
Figure 112013106435210-pct00262
(S)-tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸(1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실카바메이트를 이용한다는 점을 제외하고는 위의 실시예 19 및 21에 기술된 바와 같이 합성하였다.
실시예 26
(EZ)-2-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00263
(S)-tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 이용한다는 점을 제외하고는 위의 실시예 19에 기술된 바와 같이 합성하였다.
실시예 27
2-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00264
(S)-tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 이용한다는 점을 제외하고는 위의 실시예 19 및 20에 기술된 바와 같이 합성하였다.
실시예 28
(R,EZ)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00265
4-페녹시페닐보론산 대신 2-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 이용한다는 점을 제외하고는 위의 실시예 19 및 20에 기술된 바와 같이 합성하였다.
실시예 29
(R)-N-(4-(4-아미노-1-(1-(2-시아노-3-시클로프로필아크릴로일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure 112013106435210-pct00266

1단계 테트라하이드로퓨란(300mL) 내 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(5.9g, 22.6mmol, 1.00당량), (S)-tert-부틸3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(10g, 50mmol, 2.2당량), 트리페닐포스핀(11.8g, 45mmol, 2당량)의 혼합물을 10℃에서 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(30mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 30분 내에 천천히 혼합물 내에 떨어뜨렸다. 결과 혼합물을 실온에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 적용하고, 디클로로메탄/메탄올(100/1)로 용리시켜, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3g(33%)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 445 (M+1).
2단계. 불활성의 질소 기체로 퍼지시키고 유지시킨 250mL 3구 둥근 바닥 플라스크 내에 tert-부틸 4-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(2g, 4.50mmol, 1.00당량), 4-보로노벤젠아미늄 염화물(0.934g), Pd(PPh3)4(0.312g), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(100mL), 탄산 나트륨(1.194g), 물(20mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 80℃로 12시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(50:1)과 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 그 결과, tert-부틸 4-(4-아미노-3-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 1.5g(81%)이 갈색 고체로 수득되었다.
3단계. 250mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 tert-부틸 4-[4-아미노-3-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(1.0g, 2.44mmol, 1.00당량), HATU(0.746g), 4-(트리플루오로메틸)벤조산(374mg, 1.97 mmol, 0.81당량), 트리에틸아민(500mg, 4.94mmol, 2.02당량), N,N-디메틸포름아미드(50 mL)를 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 5시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 200mL의 물로 급냉시켰다. 그에 따른 용액을 3x200mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 3x100mL 염화나트륨(포화)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(50:1)과 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 그 결과, tert-부틸 4-[4-아미노-3-(4-[[4-(트리플루오로메틸)벤젠]아미도]페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 1.15g(81%)이 갈색 고체로 수득되었다.
4단계. 250mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 tert-부틸 3-[4-아미노-3-(4-[[4-(트리플루오로메틸)벤젠]아미도]페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(1.1g, 1.89mmol, 1.00당량), 디클로로메탄(100mL)을 넣었다. 그런 다음, CF3COOH(20mL)를 25℃에서 교반하면서 10분 내에 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 그 결과, N-[4-[4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 0.829g (91%)이 갈색 오일로 수득되었다.
5단계. 250mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 N-[4-[4-아미노-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(828mg, 1.72mmol, 1.00당량), 2-시아노아세트산(220mg, 2.59mmol, 1.50당량), CDI(420mg, 2.59mmol, 1.51당량), 디클로로메탄(80mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 2x50mL의 NH4Cl로 세척하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올 (50:1)과 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용시켰다. 그 결과, N-(4-[4-아미노-1-[1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 300mg(32%)을 황색 고체로 수득하였다.
6단계. 10mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 N-(4-[4-아미노-1-[1-(2-시아노아세틸)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(65mg, 0.12mmol, 1.00당량), 시클로프로판카발데히드(16.6mg, 0.24mmol, 2.00당량), 피페리딘(10mg, 0.12mmol, 0.99당량), 메탄올(5mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올 (50:1)과 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용시켰다. 그 결과, N-[4-(4-아미노-1-[1-[2-시아노-2-(시클로프로필메틸리덴)아세틸]피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 43mg(60%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 601 (M+1).
실시예 30
(R)-N-(4-(4-아미노-1-(1-(2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
Figure 112013106435210-pct00267
50mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 N-(4-[4-아미노-1-[1-(2-시아노아세틸-)피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(130mg, 0.24mmol, 1.00당량), 2,2-디메틸프로판알(2mL), 피페리딘(1mL), 메탄올(30mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 30℃로 24시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(50/1)과 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용시켰다. 그 결과, N-[4-(4-아미노-1-[1-[2-시아노-2-(2,2-디메틸프로필리덴)아세틸]피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 40mg(27%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 617 (M+1).
실시예 31
N-(3-((6-(2-클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-아미노)페닐)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드의 합성
Figure 112013106435210-pct00268
1단계. 0℃의 THF(100 mL) 내의 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(10g, 42.98mmol, 1.0당량)의 용액에 메틸아민(43mL, 86.0mmol, 2당량, THF 내 2M)을 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 EtOAc에 용해시킨 다음, 함수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 에틸 4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트를 갈색 고체로 수득하였다(9.0g, 92% 수득률).
2단계. LiAlH4(4.0g, 106.0mmol, 4.0당량)을 -20℃에서 무수 THF(100.0mL)에 첨가하였다. 에틸4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(6.0g, 26.4mmol, 1당량)를 20mL의 THF에 용해시켜, -20 내지 5겉의 반응 온도를 유지하기 위한 속도로 LiAlH4 현탁액에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 0겉에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 20mL 물 내의 NaOH(2.0g)의 용액을 10겉 아래의 온도를 유지하기 위한 속도로 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 여과에 의해 침전물을 수거하고, TLC가 세척액에서 아무런 화합물을 나타내지 않을 때까지 뜨거운 THF로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 (4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올을 백색 고체로 수득하였다(4.0g, 82% 수득률).
3단계. MnO2(13.0g, 151.1mmol, 7.0당량)을 CH2Cl2(200mL) 내의 4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)- 피리미딘-5-일)-메탄올(4.0g, 21.6mmol, 1.0당량)의 용액에 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 12시간 교반하고, 여과하고, 농축시켜, 4-(메틸아미노)-2- (메틸티오)피리미딘-5-카발데히드를 수득하였다(3.0g, 76% 수득률).
4단계. DBU(4.1g, 26.9mmol, 1.2당량)을 실온에서 4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)- 피리미딘-5-카발데히드(4.1g, 22.4mmol, 1.0당량) 및 에틸2-(2-클로로페닐)아세테이트(5.4g, 26.9mmol, 1.2당량)의 혼합물에 첨가하였다. 그런 다음, 그에 따른 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 농축시켜, 6-(2-클로로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다(5.0g, 70% 수득률).
5단계. 0℃의 DCM(20mL)의 6-(2-클로로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(2.0g, 6.29 mmol, 1.0당량)의 용액에 m-CPBA(2.56g, 12.59mmol, 2.0당량)를 첨가하였다. 그런 다음, 그에 따른 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 용액을 포화 NaHSO3로 세척하고, 건조시켜, 6-(2-클로로페닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]- 피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다(2.0g, 95% 수득률).
6단계. CH2Cl2(5mL) 내의 6-(2-클로로페닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(0.2g) 및 벤젠-1,3-디아민(0.2g)의 용액을 농축시켜, DCM을 제거하였다. 그런 다음, 그에 따른 혼합물을 140℃에서 0.5시간 교반하였다. 그런 다음, 잔여물을 예비적 TLC로 정제하여 2-(3-아미노페닐아미노)-6-(2-클로로페닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다(0.15g, 66% 수득률).
7단계. CH2Cl2(1mL) 내의 2-(3-아미노페닐아미노)-6-(2-클로로페닐)-8-메틸피리도[2,3-d]-피리미딘-7(8H)-온(0.1g, 0.26mmol, 1.0당량), 2-시아노-3-시클로프로필아크릴산(0.043g, 0.31mmol, 1.2당량)의 용액에 HATU(0.13g, 0.16mmol, 1.3당량) 및 DIEA(0.055g, 0.24mmol, 2.0당량)를 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 예비적 TLC(DCM 내 10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(0.015g, 17% 수득률). LCMS m/z 497.1(M+H)+.
실시예 32
N-(3-(6-(2-클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-벤질)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드의 합성
Figure 112013106435210-pct00269
1단계. NMP(1mL) 내 6-(2-클로로페닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(0.2g) 및 tert-부틸 3-아미노벤질카바메이트(0.1g)의 용액을 140℃에서 1시간 교반하였다. LCMS가 반응 종료를 나타냈으며, 반응물을 예비적 TLC로 정제하여, tert-부틸 3-(6-(2-클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노) 벤질카바메이트를 수득하였다(150mg, 51% 수득률).
2단계. 실온의 DCM(1mL) 내 tert-부틸 3-(6-(2-클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로-피리도[2,3-d]-피리미딘-2-일-아미노)벤질카바메이트(0.15g)의 용액에 TFA(1mL)를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 농축시켜, TFA를 제거하였다. CH2Cl2(50mL)를 첨가하고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켜 2-(3-(아미노메틸)페닐아미노)-6-(2-클로로페닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다(120mg, 100% 수득률).
3단계. DCM(2mL) 내의 2-(3-(아미노메틸)페닐아미노)-6-(2-클로로페닐)-8- 메틸피리도-[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(0.1g, 0.26mmol, 1.0당량), 2-시아노-3-시클로프로필아크릴산(0.041g, 0.30mmol, 1.2당량)의 용액에 HATU(0.13g, 0.33mmol, 1.3당량) 및 DIEA(0.053g, 0.50mmol, 2.0당량)를 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 예비적 TLC(DCM 내 10% MeOH로 용리시킴)로 정제하여, 6-(2-클로로페닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다(50mg, 38% 수득률). LCMS m/z 511.2(M+H)+.
실시예 33
N-(3-(6-(2-클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-벤질)-2-시아노-3-시클로프로필-N-메틸아크릴아미드의 합성
Figure 112013106435210-pct00270
1단계. DCM(5mL) 내 6-(2-클로로페닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(0.1g) 및 tert-부틸 3-아미노벤질(메틸)카바메이트(0.1g)의 용액을 농축시켜, CH2Cl2를 제거하였다. 그런 다음, 그에 따른 혼합물을 140℃에서 0.5시간 교반하였다. 혼합물을 예비적 TLC로 정제하여 tert-부틸3-(6-(2-클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도-[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)벤질 (메틸)카바메이트를 수득하였다(100mg, 66% 수득률).
2단계. 실온의 DCM(1mL) 내 tert-부틸 3-(6-(2-클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도-[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)벤질(메틸)카바메이트(0.1 g)의 용액에 TFA(1mL)를 첨가하고, 0.5시간 교반하였다. LCMS가 반응 완료를 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 TFA를 제거하고, DCM(50mL)을 첨가하고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켜 6-(2-클로로페닐)-8-메틸-2-(3-((메틸아미노)- 메틸)페닐아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다(50mg, 61% 수득률).
3단계. DCM(2mL) 내의 6-(2-클로로페닐)-8-메틸-2-(3-((메틸아미노)메틸)페닐아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(0.1g, 0.25mmol, 1.0당량), 2-시아노-3-시클로프로필 아크릴산(0.041g, 0.30mmol, 1.2당량)의 용액에 HATU(0.13g, 0.33mmol, 1.3당량) 및 DIEA(0.053g, 0.50mmol, 2.0당량)를 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 예비적 TLC(DCM 내 10% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 제목의 생성물을 수득하였다(17mg, 13% 수득률). LCMS m/z 525.2(M+H)+.
실시예 34
2-(5-(6-(2-클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]-피리미딘-2-일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00271
1단계. DCM(5mL) 내 6-(2-클로로페닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(0.2g) 및 tert-부틸 5-아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.2g)의 용액을 농축시켜, DCM을 제거하였다. 그런 다음, 그에 따른 혼합물을 140℃에서 0.5시간 교반하였다. LCMS가 반응의 완료를 나타내었고, 혼합물을 예비적 TLC로 정제하여 tert-부틸 5-(6-(2-클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 수득하였다(150mg, 48% 수득률).
2단계. 실온의 DCM(1mL) 내 tert-부틸 5-(6-(2-클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]- 피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.1g)의 용액에 TFA(1mL)를 첨가하고, 0.5시간을 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 TFA를 제거하고, DCM을 첨가하고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켜, 6-(2-클로로페닐)-8-메틸-2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일아미노)피리도[2,3-d]- 피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다(50mg, 63% 수득률).
3단계. DCM(1mL) 내의 6-(2-클로로페닐)-8-메틸-2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일아미노)피리도-[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(0.05g, 0.12mmol, 1.0당량), 2-시아노-3-시클로프로필아크릴산(0.02g, 0.14mmol, 1.2당량)의 용액에 HATU(0.06g, 0.16mmol, 1.3당량) 및 DIEA(0.025g, 0.24mmol, 2.0당량)를 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 예비적 TLC(DCM 내 10% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 537.3(M+H)+.
실시예 35
2-시아노-3-시클로프로필-N-(3-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드의 합성
Figure 112013106435210-pct00272
1단계. 100ml의 iPrOH 내의 2, 4-디클로로피리미딘(5.0g, 33.56mmol), 3-니트로아닐린(4.65g, 33.56mmol) 및 EtN( i Pr)2(11.56g, 100.68mmol)의 혼합물을 환류 온도로 밤새 가열하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, 여과시켜, 고체를 수득하였고, 이를 석유 에테르 내 25% EtOAc로 용리시킨 실리카겔 컬럼으로 정제하여 2-클로로-N-(3-니트로페닐)피리미딘-4-아민을 황색 고체로 수득하였다(1g, 12%).
2단계. 10mL의 i-PrOH 내의 2-클로로-N-(3-니트로페닐)피리미딘-4-아민 (500mg, 1.99mmol), 4-모르폴리노아닐린(356mg, 1.99mmol)의 혼합물을 CF3CO2H(228mg, 1.99mmol)에 첨가하고, 혼합물을 환류 온도로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하여, N2-(4-모르폴리노페닐)-N4-(3-니트로페닐)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다(700mg).
3단계. 150mL의 메탄올 내의 N2-(4-모르폴리노페닐)-N4-(3-니트로페닐)피리미딘-2,4-디아민(700mg, 1.78mmol) 및 10% Pd/C(200mg)의 혼합물을 1atm 하에서 밤새 수소화하고, 촉매를 제거하고, 여과액을 증발시켜, N4-(3-아미노페닐)-N2-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다(500mg, 77%).
4단계. 0℃의 DCM 20mL 내의 N4-(3-아미노페닐)-N2-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-2,4-디아민(500mg, 1.38mmol) 및 Et3N(279mg, 2.76mmol)의 용액에 2-시아노아세틸 염화물(171mg, 1.66mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 증발시켜 건조되도록 하고, 석유 에테르 내 50% EtOAc로 용리시킨 실리카겔 컬럼으로 정제하여 2-시아노-N-(3-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아세트아미드를 수득하였다(400mg, 68%).
5단계. 5ml의 EtOH 내의 2-시아노-N-(3-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아세트아미드(100mg, 0.23mmol), 시클로프로판카발데히드(25mg, 0.35mmol) 및 피페리딘 아세트산(7mg, 0.046mmol)의 혼합물을 환류 온도로 2시간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, EtOAc에 용해시켜, 용액을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜, 석유 에테르 내 50% EtOAc로 용리시킨 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(47mg, 42%). LCMS m/z 482 (M+H)+.
실시예 36
3-시클로프로필-2-(3-(5-플루오로-2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르보닐)아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00273
1단계. -78℃의 THF(40mL) 내의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(2.70g) 및 DIPEA(4.18g)의 용액에 tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(3.40g)를 첨가하였다. 그런 다음, 그에 따른 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 실리카겔로 정제하여(석유 에테르 내 10% EtOAc로 용리시킴) tert-부틸 3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-피페리딘-1-카르복실레이트를 투명한 오일로 수득하였다(4.2g, 78% 수득률).
2단계. 12mL의 iPrOH 내의 tert-부틸 3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(400mg, 1.21mmol) 및 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민(235mg, 1.21mmol)의 용액에 TFA(50mg, 0.09mmol)를 첨가하고, 그에 따른 혼합물을 환류 온도까지 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 증발시켜 건조되게 하여, tert-부틸 3-((5-플루오로-2-((6-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색의 고체로 수득하였고, 이를 다음 단계에 바로 이용하였다.
3단계. 10mL의 HCl/MeOH 내의 tert-부틸 3-((5-플루오로-2-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(600mg, 1.21mmol)의 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축하여 건조시켜, 5-플루오로-N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딘-3-일)-N4-(피페리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였고, 이를 다음 단계에 바로 이용하였다.
4단계. 5mL의 에틸 2-시아노아세테이트 내의 5-플루오로-N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N4-(피페리딘-3-일)-피리미딘-2,4-디아민(600mg, 1.21mmol)의 용액에 1mL의 DBU를 첨가하고, 그에 다른 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 예비적 TLC로 정제하여(DCM 내 10% MeOH로 용리시킴) 3-(3-(5-플루오로-2-(6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴을 오일로 수득하였다(150mg, 수득률 28%).
5단계. 10ml EtOH 내의 3-(3-(5-플루오로-2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일-아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴 (150mg, 0.33mmol)의 용액에 시클로프로판카발데히드(232mg, 3.3mmol)를 첨가하고, 그에 따른 혼합물을 환류 온도까지 4시간 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 증발 건조시키고, 예비적 TLC로 정제하여(DCM 내 10% MeOH로 용리시킴) 표제 화합물 25mg을 수득하였다(15% 수득률). LCMS: m/z 506.0 (M+H)+.
실시예 37
3-시클로프로필-2-[2-({5-플루오로-2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-메틸)-피롤리딘-1-카르보닐]-아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00274
1단계. 5ml의 n-BuOH 내의 tert-부틸 2-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트(600mg, 1.81mmol) 및 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민(419mg, 0.36mmol)의 용액에 TFA(60mg, 0.54mmol)을 첨가하고, 그에 따른 혼합물을 환류 온도까지 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 증발 건조시켜, 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 예비적 TLC로 정제하여 2-({5-플루오로-2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다(330mg, 37% 수득률).
2단계. HCl/MeOH(10ml) 내의 2-({5-플루오로-2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(330mg, 0.68mmol)의 용액을 30분 동안 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 농축시켜 잔여물을 얻고, 이를 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 5-플루오로-N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N4-(피롤리딘-2-일메틸)- 피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다(160mg, 62% 수득률).
3단계. 5mL의 DCM 내 5-플루오로-N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N4-(피롤리딘-2-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(160mg, 0.41mmol), 2-시아노아세트산(42.5mg, 0.5mmol), HATU(234mg, 0.615mmol) 및 DIEA(106mg, 0.82mmol)의 용액을 2시간 교반하였다. 혼합물을 H2O로 세척하고, DCM으로 추출하고, Na2SO4으로 건조시키고, 농축시켜, 잔여물을 수득하였으며, 이를 TLC로 정제하여 3-[2-({5-플루오로-2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-메틸)-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로피오나이트릴을 수득하였다(50mg, 35.4% 수득률).
4단계. EtOH(10mL) 내의 3-[2-({5-플루오로-2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-메틸)-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로피오나이트릴(50mg, 0.11mmol), 시클로프로판카발데히드(9.25mg, 0.13mmol) 및 피페리딘 아세테이트(48 mg, 0.33mmol)의 용액을 환류 온도에서 18시간 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 예비적 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(13mg, 23.3% 수득률). LCMS: m/z 506.1 (M+H)+.
실시예 38
3-시클로프로필-2-(3-(5-플루오로-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)- 피페리딘-1-카르보닐)아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00275
1단계. 13mL의 이소프로필아민 내의 tert-부틸 3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(400mg, 1.20mmol) 및 6-모르폴리노피리딘-3-아민(260mg, 1.44mmol)의 용액에 TFA(100mg, 0.09mmol)를 첨가하고, 그에 따른 혼합물을 환류 온도로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, 혼합물을 증발 건조시켜 3-(5-플루오로-2-(6-모르폴리노-피리딘-3-일-아미노)-피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색 고체로 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2단계. 10mL의 4M HCl/MeOH 내의 tert-부틸 3-(5-플루오로-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-피페리딘-1-카르복실레이트(500mg, 1.06mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔여물을 10mL의 물에 용해시켜, NaHCO3를 첨가하여 염기화한 다음, DCM 내 10% MeOH로 추출하였다. 유기층을 증발 건조시켜 5-플루오로-N2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-N4-(피페리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였고, 이를 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
3단계. 15mL DCM 내의 5-플루오로-N2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-N4-(피페리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민(100mg, 0.27mmol), 2-시아노아세트산(27mg, 0.32mmol) 및 DIPEA(104mg, 0.80mmol)의 혼합물에 HATU (153 mg, 0.40 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 N2 하의 실온에서 5시간 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 예비적 TLC로 정제하여 3-(3-(5-플루오로-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴을 수득하였다(40mg, 34%).
4단계. 15mL의 THF 내의 3-(3-(5-플루오로-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(200mg, 0.46mmol), 시클로프로판카발데히드(64mg, 0.92mmol) 및 피페리딘 아세테이트(6mg, 0.046mmol)의 혼합물을 환류 온도로 1시간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증발시켜, 잔여물을 예비적 TLC(EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(65mg, 29%). LCMS m/z 493.2 (M+H)+.
실시예 39
3-시클로프로필-2-(2-(((5-플루오로-2-((6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-아미노)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00276
1단계. 0℃로 냉각시킨 THF(50mL) 내의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(2500mg, 14.9mmol) 및 tert-부틸2-(아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트(3244mg, 16.2mmol)의 혼합물에 DIPEA(2416mg, 18.7mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 또 다른 1시간 동안 교반하였다. TLC 결과, 반응 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 CH2Cl2 내로 취하여, 포화 NH4Cl 용액으로 세척하였다. 분리시킨 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 농축시켜, 미정제의 tert-부틸 2-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(4.9g)를 수득하였다.
2단계. n-BuOH(5mL) 내의 tert-부틸 2-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(331mg, 1.0mmol) 및 6-모르폴리노피리딘-3-아민(197mg, 1.1mmol)의 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 다음, TFA(57mg, 0.5mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 120℃까지 4시간 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 예비적 TLC로 정제하여 tert-부틸 2-((5-플루오로-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(380mg)를 수득하였다.
3단계. HCl/MeOH(3mL, 4N)를 0℃의 tert-부틸 2-((5-플루오로-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(380mg, 0.80mmol)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 교반한 다음, 실온까지 가온하고, 추가로 1시간 교반하였다. 그에 따른 황색 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 고체를 0.5N NaOH(pH=8)에 용해시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 5-플루오로-N2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-N4-(피롤리딘-2-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(250mg)을 수득하였다.
4단계. 0℃의 CH2Cl2(5mL) 내의 5-플루오로-N2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-N4-(피롤리딘-2-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(200mg, 0.52mmol), 2-시아노아세트산(48mg, 0.57mmol) 및 HATU(290mg, 0.78mmol)의 혼합물에 DIEPA(200mg, 0.16mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 용매를 제거하고 예비적 TLC로 정제하여 3-(2-((5-플루오로-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)메틸)-피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴을 수득하였다(80 mg, 33% 수득률).
5단계. 무수 EtOH(1.5mL) 내의 3-(2-((5-플루오로-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)메틸)-피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(80mg, 0.18mmol), 시클로프로판카발데히드(25mg, 0.36mol) 및 피페리딘 아세테이트(78mg, 0.54mmol)의 혼합물을 환류 온도까지 5시간 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 얻어진 잔여물을 예비적 TLC(EA/PE= 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(24mg, 27% 수득률). LCMS：m/z, 493.2 (M+H)+.
실시예 40
3-시클로프로필-2-(3-((5-플루오로-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1- 카르보닐)아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00277
1단계. -78℃의 THF(40mL) 내의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(2.70g) 및 DIPEA(4.18g)의 용액에 tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(3.40g)를 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 실리카겔로 정제하여(PE 내 10% EA로 용리시킴) tert-부틸 3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 투명한 오일로 수득하였다(4.2g, 78% 수득률).
2단계. DIPEA(10mL) 내의 tert-부틸 3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(0.5g) 용액에 아닐린(0.6g) 및 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 48시간 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 예비적 TLC로 정제하여(DCM 내 5% MeOH로 용리시킴) tert-부틸 3-(5-플루오로-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로 수득하였다(500mg, 87% 수득률).
3단계. DCM(3mL) 내 tert-부틸 3-(5-플루오로-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(0.5g)의 용액에 TFA(1.5mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 포화 NaHCO3 및 DCM을 잔여물에 첨가하였다. 유기층을 건조 농축하여 5-플루오로-N2-페닐-N4-(피페리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 백색 고체로 수득하였다(300mg, 81% 수득률).
4단계. DCM(10mL) 내의 5-플루오로-N2-페닐-N4-(피페리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민(0.15g) 및 시아노아세트산 에틸 에스테르(1.0mL)의 용액에 DBU(0.1mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 용매를 제거하고 예비적 TLC(PE 내 50% EA)로 정제하여 3-(3-(5-플루오로-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴을 백색 고체로 수득하였다(100mg, 54% 수득률).
5단계. EtOH(5mL) 내 3-(3-(5-플루오로-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)- 3-옥소프로판나이트릴(0.1g)의 용액에 시클로프로판카발데히드(0.1g) 및 피페리딘 아세테이트(5mg)를 첨가하였다. 그에 따른 용액을 70℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고 예비적 TLC(PE 내 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: m/z 407.2 (M+H)+.
실시예 41
3-시클로프로필-2-(2-(((5-플루오로-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-피롤리딘-1-카르보닐)아크릴로나이트릴의 합성
Figure 112013106435210-pct00278
1단계. n-BuOH(5mL) 내의 tert-부틸 2-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(331mg, 1.0mmol) 및 아닐린(102mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, TFA(57mg, 0.5mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 4시간 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 예비적 TLC로 정제하여 2-((5-플루오로-2-(페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다(280mg, 72% 수득률).
2단계. HCl/MeOH(3mL, 4N)을 0℃의 tert-부틸 2-((5-플루오로-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일-아미노)-메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(280mg, 0.72mmol)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 추가적인 1시간 동안 교반하였다. 황색 고체가 침전되어, 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 고체를 0.5N NaOH(pH=8)에 용해시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 5-플루오로-N2-페닐-N4-(피롤리딘-2-일메틸)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다(200mg, 82% 수득률).
3단계. 0℃의 CH2Cl2(4mL) 내의 5-플루오로-N2-페닐-N4-(피롤리딘-2-일메틸)피리미딘-2,4-디아민(200mg, 0.69mmol), 2-시아노아세트산(64mg, 0.76mol) 및 HATU(379mg, 1.0mmol)의 혼합물에 DIPEA(267mg, 2.07mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 얻어진 잔여물을 예비적 TLC로 정제하여 5-플루오로-N2-페닐-N4-(피롤리딘-2-일메틸)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다(110mg, 45% 수득률).
4단계. 무수 EtOH(3mL) 내의 3-(2-((5-플루오로-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(110mg, 0.31mmol), 시클로프로판카발데히드(24mg, 0.34mol) 및 피페리딘 아세테이트(135mg, 0.93mmol)의 혼합물을 환류 온도로 5시간 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 얻어진 잔여물을 예비적 TLC(EtOAc/PE=1/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(33mg, 27% 수득률). LCMS：m/z, 407.1 (M+H)+.
실시예 42
N-(3-(5-플루오로-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드의 합성
Figure 112013106435210-pct00279
1단계. n-BuOH(10ml) 내의 2,4-디클로로피리미딘(500mg, 3.36mmol), 아닐린(313mg, 3.36mmol) 및 DIEA(2.17g, 16.78mmol)의 혼합물을 100℃까지 2시간 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 침전물을 수거하여 2-클로로-N-페닐- 피리미딘-4-아민을 수득하였다(350mg, 51%).
2단계. IPA(20mL) 내의 2-클로로-5-플루오로-N-페닐피리미딘-4-아민(500mg, 2.24mmol), 2-메톡시-5-니트로벤젠아민(451mg, 2.68mmol) 및 TFA(0.5mL)의 혼합물을 환류 온도까지 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 ETOAc로 희석하고, Na2CO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-N2-(2-메톡시-5-니트로페닐)-N4-페닐피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다(370mg, 47%).
3단계. CH3OH(20mL) 내의 5-플루오로-N2-(2-메톡시-5-니트로페닐)-N4-페닐피리미딘-2,4-디아민(370mg, 1.04mmol)의 용액에 Pd/C(100mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2 대기 하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 걸러내고, 여과액을 농축시켜 N2-(5-아미노-2-메톡시페닐)-5-플루오로-N4-페닐피리미딘-2,4-디아민을 수득하였으며(270mg, 80%), 임의의 추가적인 정제 없이 이를 다음 단계에 이용하였다.
4단계. 실온의 CH2Cl2(20mL) 내의 N2-(5-아미노-2-메톡시페닐)-5-플루오로-N4-페닐피리미딘-2,4-디아민(230mg, 0.707mmol) 및 2-시아노아세트산(75mg, 0.849mmol)의 용액에 HATU(403mg, 1.06mmol) 및 DIEA(183mg, 1.41mmol)를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 2시간 교반하였다. 침전물을 모아 N-(3-(5-플루오로-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일-아미노)-4-메톡시페닐)-2-시아노아세트아미드를 수득하였다(270mg, 97%).
5단계. EtOH(5mL) 내의 N-(3-(5-플루오로-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-2-시아노아세트아미드(90mg, 0.229mmol)의 용액에 시클로프로판카발데히드(20mg, 0.275mmol) 및 피페리딘 아세테이트(5mg)를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 환류 온도까지 1시간 가열하였다. 침전물을 모아 표제 화합물을 수득하였다. LCMS m/z 445 (M+H)+.
위의 실시예 42에서의 합성법에 따라, 그리고 적당한 출발물질을 이용하여, 다음과 같은 화합물을 합성하였다.
2-시아노-3-시클로프로필-N-(3-((4-페닐피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드; LCMS m/z 382 (M+H)+.
2-시아노-3-시클로프로필-N-(4-메톡시-3-((4-페닐피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드; LCMS m/z 412 (M+H)+.
2-시아노-4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-3-((4-페닐피리미딘-2-일)아미노)페닐)-4-메틸펜트-2-엔아미드; LCMS m/z 457 (M+H)+.
2-시아노-3-시클로프로필-N-(3-((4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드; LCMS m/z 397 (M+H)+.
2-시아노-3-시클로프로필-N-(4-메톡시-3-((4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드; LCMS m/z 427 (M+H)+.
2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸-N-(3-((4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)펜트-2-엔아미드; LCMS m/z 442 (M+H)+.
2-시아노-4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-3-((4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-4-메틸펜트-2-엔아미드; LCMS m/z 472 (M+H)+.
2-시아노-3-시클로프로필-N-(3-((4-페녹시피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드; LCMS m/z 398 (M+H)+.
2-시아노-3-시클로프로필-N-(4-메톡시-3-((4-페녹시피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드; LCMS m/z 428 (M+H)+.
2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸-N-(3-((4-페녹시피리미딘-2-일)아미노)페닐)펜트-2-엔아미드; LCMS m/z 443 (M+H)+.
2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸-N-(4-메톡시-3-((4-페녹시피리미딘-2-일)아미노)페닐)펜트-2-엔아미드; LCMS m/z 473 (M+H)+.
2-시아노-3-시클로프로필-N-(3-((4-(페닐티오)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드; LCMS m/z 414 (M+H)+.
2-시아노-3-시클로프로필-N-(4-메톡시-3-((4-(페닐티오)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드; LCMS m/z 444 (M+H)+.
2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸-N-(3-((4-(페닐티오)피리미딘-2-일)아미노)페닐)펜트-2-엔아미드; LCMS m/z 459 (M+H)+.
2-시아노-4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-3-((4-(페닐티오)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-4-메틸펜트-2-엔아미드; LCMS m/z 489 (M+H)+.
2-시아노-3-시클로프로필-N-(3-((5-플루오로-4-페닐피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드; LCMS m/z 400 (M+H)+.
2-시아노-3-시클로프로필-N-(4-메톡시-3-((5-플루오로-4-페닐피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드; LCMS m/z 430 (M+H)+.
2-시아노-4-(디메틸아미노)-N-(3-((5-플루오로-4-페닐피리미딘-2-일)아미노)페닐)-4-메틸펜트-2-엔아미드; LCMS m/z 445 (M+H)+.
2-시아노-4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-3-((5-플루오로-4-페닐피리미딘-2-일)아미노)페닐)-4-메틸펜트-2-엔아미드; LCMS m/z 475 (M+H)+.
2-시아노-3-시클로프로필-N-(3-((5-플루오로-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드; LCMS m/z 415 (M+H)+.
2-시아노-4-(디메틸아미노)-N-(3-((5-플루오로-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-4-메틸펜트-2-엔아미드; LCMS m/z 460 (M+H)+.
2-시아노-4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-3-((5-플루오로-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-4-메틸펜트-2-엔아미드; LCMS m/z 490 (M+H)+.
2-시아노-3-시클로프로필-N-(3-((5-플루오로-4-페녹시피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드; LCMS m/z 416 (M+H)+.
2-시아노-3-시클로프로필-N-(4-메톡시-3-((5-플루오로-4-페녹시피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드; LCMS m/z 446 (M+H)+.
2-시아노-4-(디메틸아미노)-N-(3-((5-플루오로-4-페녹시피리미딘-2-일)아미노)페닐)-4-메틸펜트-2-엔아미드; LCMS m/z 461 (M+H)+.
2-시아노-4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-3-((5-플루오로-4-페녹시피리미딘-2-일)아미노)페닐)-4-메틸펜트-2-엔아미드; LCMS m/z 491 (M+H)+.
2-시아노-3-시클로프로필-N-(3-((5-플루오로-4-(페닐티오)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드; LCMS m/z 432 (M+H)+.
2-시아노-3-시클로프로필-N-(3-((5-플루오로-4-(페닐티오)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드; LCMS m/z 462 (M+H)+.
2-시아노-4-(디메틸아미노)-N-(3-((5-플루오로-4-(페닐티오)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-4-메틸-펜트-2-엔아미드; LCMS m/z 477 (M+H)+.
2-시아노-4-(디메틸아미노)-N-(3-((5-플루오로-4-(페닐티오)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-메틸펜트-2-엔아미드; LCMS m/z 507 (M+H)+.
실시예 43
5-(4-(2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미도)벤질아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐아미노)-이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드의 합성
Figure 112013106435210-pct00280
1단계. 0℃의 THF(300mL) 내의 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르보나이트릴(14g, 63.6mmol, 1.0당량) 및 3,5-디메톡시아닐린(9.94g, 63.6mmol, 1.0당량)의 용액에 DIEA(12.32g, 95.4mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석하고, 여과하고, 건조시켜 4-클로로-6-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카르보나이트릴을 수득하였다(19g, 89% 수득률).
2단계. DMF(200mL) 내의 4-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르보나이트릴(14g, 41.57mmol, 1.0당량)의 용액에 NH4OH(20g)을 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 얼음물(200mL)로 희석하고, 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-6-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카르보나이트릴을 수득하였다(11g, 83% 수득률).
3단계. 0℃의 DMSO(150mL) 및 EtOH(150mL) 내의 4-아미노-6-(3,5-디메톡시페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르보나이트릴(11g, 34.66mmol, 1.0당량)의 용액에 5M NaOH(66mL) 및 H2O2(37mL)을 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 여과하고, 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc(60mL)에 현탁시키고, 110℃에서 1시간 교반하였다. 그런 다음, 그에 따른 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 건조시켜 4-아미노-6-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카르복시산 아미드를 백색 고체로 수득하였다(6.8g, 58% 수득률).
4단계. 0℃의 DMF(80mL) 내의 4-아미노-6-(3,5-디메톡시페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복스아미드(6.8g, 20.30mmol, 1.0당량)의 용액에 클로로아세트알데히드(11.95g, 60.9mmol, 3.0당량)를 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 60℃에서 6시간 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 여과하고, 건조시켜, 7-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-5-메틸설파닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카르복시산 아미드를 황색 고체로 수득하였다(3.94g, 54.7% 수득률).
5단계. 15ml의 NMP 내의 7-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-(메틸티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드(500mg, 1.40mmol), DIPEA(720mg, 5.55mmol) 및 4-(아미노메틸)아닐린(340mg, 2.80mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 함수로 세척하고, 증발시키고, EtOAc로 용리시킨 실리카겔 컬럼으로 정제하여 5-(4-아미노벤질아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드를 수득하였다(500mg, 83%).
6단계. 15ml DCM 내의 5-(4-아미노벤질아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐아미노)이미다조[1,2-c]- 피리미딘-8-카복스아미드(200mg, 0.46mmol), 2-시아노아세트산(48mg, 0.56mmol) 및 DIPEA(180mg, 1.38 mmol)의 혼합물에 HATU(261mg, 0.70mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 N2 하에서 실온으로 5시간 교반하였다. 혼합물을 여과하여 5-(4-(2-시아노아세트아미도)벤질아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드를 회색 고체로 수득하였다(140mg, 61%).
7단계. 15ml의 EtOH 내의 5-(4-아미노벤질아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐아미노)이미다조[1,2-c]-피리미딘-8-카복스아미드(140mg, 0.32mmol), 시클로프로판카발데히드(45mg, 0.64mmol) 및 피페리딘 아세테이트(5mg, 0.032mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 1시간 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 증발시켜, 잔여물을 얻었고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(21mg, 13%). LCMS m/z 553.1 (M+H)+.
실시예 44
5-(3-(2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미도)벤질아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐-아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드의 합성
Figure 112013106435210-pct00281
1단계. 7-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-(메틸티오)이미다조-[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드(500.00mg, 1.39mmol, 1.0당량)의 NMP 용액(10mL)에 3-(아미노메틸)아닐린(425.00mg, 3.49mmol, 2.5당량)을 27℃에서 첨가하였다. 5분 후, DIPEA(897.00mg, 6.94mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켜 5-(3-아미노-벤질아미노)-7-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카르복시산 아미드를 수득하였다(500mg, 82.9% 수득률).
2단계. 5ml DCM 내의 5-(3-아미노벤질아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐아미노)이미다조[1,2-c]- 피리미딘-8-카복스아미드(100mg, 0.23mmol), 2-시아노아세트산 (24mg, 0.28mmol) 및 DIPEA(104mg, 0.80mmol)의 혼합물에 HATU(153mg, 0.40mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 N2 하의 실온에서 5시간 교반하였다. LCMS 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 DCM으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 5-(3-(2-시아노아세트아미도)벤질아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드를 수득하였다(41mg, 35.7% 수득률).
3단계. 5mL THF 내의 5-(3-(2-시아노아세트아미도)벤질아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐-아미노)이미다조-[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드(41mg, 0.081mmol), 시클로프로판카발데히드(7mg, 0.28mmol) 및 피페리딘 아세테이트(2mg, 0.008mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. LCMS 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 물(5mL)에 첨가하고, 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 미정제 생성물(45mg)이 얻어졌다. 미정제 생성물을 예비적 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(19mg, 42.2% 수득률). LCMS m/z 553.3 (M+H)+.
실시예 45
5-((1-(2-시아노-3-시클로프로필아크릴로일)피페리딘-3-일)메틸아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드의 합성
Figure 112013106435210-pct00282
1단계. NMP(15mL) 내의 7-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-(메틸티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-8- 카복스아미드(1g, 2.78mmol)의 용액에 tert-부틸 3-(아미노메틸)피페리딘-1- 카르복실레이트(0.6g, 3.34mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 밤새 가열한 다음, 반응 혼합물을 농축 건조시켜, tert-부틸 3-((8-카바모일-7-(3,5-디메톡시페닐-아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였고(1.1g, 수득률: 75%), 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 이용하였다.
2단계. t-부틸 3-((8-카바모일l-7-(3,5-디메톡시페닐아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노)-메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(600mg, 1.14mmol)를 0℃의 4N HCl/MeOH(15mL)에 용해시켰다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음, 반응 혼합물을 농축 건조시켜 7-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-(피페리딘-3-일메틸아미노)이미다조[1,2-c]-피리미딘-8-카복스아미드를 수득하였으며 (400mg, 수득률: 82%), 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 이용하였다.
3단계. 3ml의 DCM 내의 7-(3, 5-디메톡시페닐아미노)-5-(피페리딘-3-일메틸아미노)-이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드(300mg, 0.7mmol), 2-시아노아세트산(60mg, 0.7mmol), HATU(266mg, 0.7mmol), DIEA(181 mg, 1.4mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 5-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)-메틸아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드를 미정제 고체로 100mg 수득하였다.
4단계. 3ml의 THF 내의 5-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)메틸아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐아미노)-이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드(100mg, 0.20mmol), 시클로프로판카발데히드(70mg, 1.0mmol), 피페리딘 아세테이트(14.5mg, 0.1mmol)의 혼합물을 1시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 예비적 TLC(DCM: MeOH=10: 1)로 정제하여 표제 화합물 12mg을 고체로 수득하였다. LCMS m/z 545.3 (M+H)+.
위의 실시예 15에 기술된 바와 같이 진행하되, tert-부틸 3-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하여, 7-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-(피페리딘-4-일메틸아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드를 제조하였다.
위에 기술된 바와 같이 진행하되, tert-부틸 3-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하여, 7-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-(피롤리딘-3-일메틸아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드를 제조하였다.
위에 기술된 바와 같이 진행하되, tert-부틸 3-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트로 치환하여, 3-((8-카바모일-7-(3,5-디메톡시-페닐아미노)이미다조[1,2-d]피리미딘-5-일아미노)아제티딘-1-카르복실레이트를 제조하였으며, 이를 가수분해 조건 하에서 트리플루오로아세트산으로 처리하여 5-(아제티딘-3-일메틸아미노)- 7-(3,5-디메톡시페닐아미노)- 이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드를 수득하였다.
실시예 46
5-((1-(2-시아노-3-시클로프로필아크릴로일)피페리딘-4-일)메틸아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드의 합성
Figure 112013106435210-pct00283
1단계. DCM (5mL) 내 7-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-(피페리딘-4-일메틸아미노)-이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드(100mg, 0.24mmol) 및 시아노-아세트산(24mg, 0.28mmol)의 용액에 HATU(137mg, 0.36mmol) 및 DIPEA(93mg, 0.72mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 DCM으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 PE: EtOAc=10:1로 용리시킨 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)-7-(3,5-디메톡시-페닐아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드를 황색 고체로 수득하였다(70mg, 수득률: 60%).
2단계. EtOH(5mL) 내의 5-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐-아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드(70mg, 0.14mmol) 및 시클로프로판카발데히드(29mg, 0.43mmol)의 용액에 피페리딘 아세테이트(62mg, 0.43mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하여 잔여물을 얻었고, 이를 예비적 TLC와 HPLC로 정제하여 제목의 생성물을 백색 고체로 수득하였다(3.2mg, 수득률: 3.2%). LCMS: m/z 544.3 (M+H)+.
실시예 47
5-((1-(2-시아노-3-시클로프로필아크릴로일)아제티딘-3-일)메틸아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드의 합성
Figure 112013106435210-pct00284
1단계. DCM(20mL) 내의 7-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-5-[(피롤리딘-3-일메틸)-아미노]-이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카르복시산 아미드(300mg, 0.73mmol), 2-시아노아세트산(124mg, 1.46mmol), HOBt(197mg, 1.46mmol) 및 EDCI(279mg, 1.46mmol)의 용액에 DIEA(566mg, 4.38mmol)를 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 H2O(15mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켜 미정제된 생성물을 얻었으며, 이를 예비적 TLC로 정제하여 5-{[1-(2-시아노-아세틸)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-7-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카르복시산 아미드를 수득하였다(74mg, 21% 수득률).
2단계. EtOH(10mL) 내의 5-{[1-(2-시아노-아세틸)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-7-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카르복시산 아미드(74mg, 0.15mmol), 시클로프로판카발데히드(12mg, 0.17mmol) 및 피페리딘 아세테이트(64mg, 0.45 mmol)의 용액을 환류 온도로 18시간 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 예비적 TLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(20mg, 25% 수득률). LCMS: m/z 531.0 (M+H)+.
실시예 48
5-((1-(2-시아노-3-시클로프로필아크릴로일)아제티딘-3-일)메틸아미노)-7-(3,5-디메톡시 페닐아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드의 합성
Figure 112013106435210-pct00285
1단계. 3ml의 DCM 내의 5-(아제티딘-3-일메틸아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐아미노)-이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드(173mg, 0.435mmol), 2-시아노아세트산(51mg, 0.478mmol), HATU(182mg, 0.478mmol), DIEA(112mg, 0.870mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 5-((1-(2-시아노아세틸)- 아제티딘-3-일)메틸아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드 130mg을 수득하였다.
2단계. 3ml의 THF 내의 5-((1-(2-시아노아세틸)아제티딘-3-일)메틸아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐-아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드(130mg, 0.28mmol), 시클로프로판카발데히드(71.4mg, 1.4mmol) 및 피페리딘(25mg, 0.14mmol)의 혼합물을 1시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 예비적 TLC(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 5-((1-(2-시아노-3-시클로프로필아크릴로일)아제티딘-3-일)메틸아미노)-7- (3,5-디메톡시페닐아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드 30mg을 수득하였다. LCMS m/z 517.2 (M+H)+.
실시예 49
5-(3-(2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미도)-2,2-디메틸프로필아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드의 합성
Figure 112013106435210-pct00286
1단계. 0℃에서의 시클로프로판카르복스알데히드(2.4mL, 32.1mmol)와 에틸 시아노아세테이트(3.8mL, 35.3mmol)의 혼합물에 아세트산(0.2mL)을 첨가한 다음, 피페리딘(0.3mL)을 점적 첨가하였다. 아이스 배스를 제거하고, 10분 동안 교반을 계속하였다. 추가적으로 아세트산(0.2mL)과 피페리딘(0.3mL)을 첨가하고, 교반을 방해하지 않도록, 오븐에서 건조한 4Å 분자체를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 교반한 다음, t-BuOMe과 포화 NaHCO3로 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 함수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔여물의 플래시 크로마토그래피(3-5-9% EtOAc/헥산) 결과, 2-시아노-3-시클로프로필아크릴산 에틸 에스테르(3.7g, 70%)가 무색의 오일로 수득되었다.
2단계. 2-시아노-3-시클로프로필아크릴산 에틸 에스테르(1g, 6.02mmol)에 5mL의 MeOH를 첨가한 다음, 5mL의 10% NaOH(aq)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 교반하였다. 6M HCl(aq)을 첨가하여 혼합물을 pH 2까지 산성화하였고, 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔여물을 여과하여 2-아미노메틸바이시클로프로필-2-카르복시산을 백색 고체로 수득하였다(0.25g, 34%).
3단계. NMP(1mL) 내의 7-(3, 5-디메톡시페닐아미노)-5-(메틸티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-8- 카복스아미드(300mg, 0.836mmol), 2,2-디메틸프로판-1,3-디아민(426mg, 4.18mmol)의 혼합물을 100℃로 16시간 가열하였다. 물과 EtOAc를 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 함수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 내에서 농축시켜, 5-(3-아미노-2,2-디메틸프로필아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐아미노)이미다조-[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드를 갈색 오일로 수득하였다(367mg, 미정제).
4단계. DCM(5mL) 내의 5-(3-아미노-2,2-디메틸프로필아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐아미노)-이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드(367mg, 0.889mmol), 2-시아노-3-시클로프로필아크릴산(122mg, 0.889mmol), Et3N(224mg, 2.22mmol), EDCI(204mg, 1.07mmol) 및 HOBt(144mg, 1.07mmol)의 혼합물을 16시간 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가한 다음, 여과하고, 잔여물을 예비적 TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/1)와 HPLC로 정제하여 5-(3-(2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미도)-2,2-디메틸프로필아미노)-7-(3,5-디메톡시페닐아미노)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카복스아미드를 백색 고체로 수득하였다(24 mg, 5%). LCMS: m/z 533.3 (M+H)+.
생물학적 실시예
실시예 1.
시험관 내 키나아제 활성 분석의 일반적인 절차
Btk의 시험관 내 키나아제 활성 분석을 위한 일반적인 절차. Btk(인간, 전체 길이)를 구입하여(인비트로젠, 카탈로그 번호 PV3363) 제품 문헌에서 수정된 절차에 따라 이용하였다. Btk(키나아제 희석 완충액 중에 150nM)를 MgCl2(10mM), ATP(100mM) 및 Zn(OAc)2(10mM)를 첨가하여 미리 활성화시키고, 실온에서 5분간 항온처리하였다. 그런 다음, BSA(0.1mg/mL)로 보충한 키나아제 분석 완충액 내의 Btk(최종 농도 5nM)를 실온에서 30분 동안 저해제와 미리 항온처리하였다(6개 내지 10개의 농도를 2개씩(duplicate), 5% DMSO 최종 농도). 0.16mCi/mL의 g-32P-ATP(6000Ci/mmol, NEN)와 0.2mg/mL 기질(poly[Glu:Tyr], 4:1 Glu:Tyr)을 첨가하여 키나아제 반응을 개시하고, 실온에서 30분간 항온처리하였다. 포스포셀룰로오스 시트 위에 각각의 반응물 5mL를 스포팅하여 키나아제 활성을 확인하였다. 각각의 블롯을 10% AcOH 용액으로 1회, 0.1% H3PO-4 용액으로 2회, 그리고 MeOH로 1회 세척하였다(1회 세척당 5~10분). 건조시킨 블롯을 30분간 저장 인광 스크린(storage phosphor screen)에 노출시키고, Typhoon 영상 장치(GE 라이프사이언스)로 스캔하였다. 이미지퀀트(ImageQuant v. 5.2, Molecular Dynamics)를 이용하여 데이터를 수량화하였고, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 4.0 소프트웨어를 이용하여 그래프로 나타내었다.
표 2. 시험관 내 키나아제 활성 분석 데이터
+++: < 0.1 uM, ++: < 1.0 uM, +: < 10 uM, - : > 10 uM
화합물 Btk 시험관 내 IC50
Figure 112013106435210-pct00287
 +++
Figure 112013106435210-pct00288
 +++
Figure 112013106435210-pct00289
 +++
Figure 112013106435210-pct00290
 +++
Figure 112013106435210-pct00291
 ++
Figure 112013106435210-pct00292
 ++
Figure 112013106435210-pct00293
 +++
Figure 112013106435210-pct00294
 +++
Figure 112013106435210-pct00295
 ++
Figure 112013106435210-pct00296
 +++
Figure 112013106435210-pct00297
 +++
Figure 112013106435210-pct00298
 ++
Figure 112013106435210-pct00299
 ++
Figure 112013106435210-pct00300
 ++
Figure 112013106435210-pct00301
 ++
실시예 2
EGFR 시험관 내 키나아제 활성 분석을 위한 일반적인 절차
EGFR(ErbB1) 키나아제 도메인(인간, GST-융합)을 구입하여(인비트로젠, 카탈로그 번호 PV3872) 제품 문헌에서 수정된 절차에 따라 이용하였다. BSA(0.1mg/mL)로 보충한 키나아제 분석 완충액 내의 EGFR(최종 농도 4nM)을 실온에서 30분 동안 저해제와 미리 항온처리하였다(6개 내지 10개의 농도를 2개씩, 5% DMSO 최종 농도). 0.16mCi/mL의 g-32P-ATP(6000Ci/mmol, NEN)와 0.2mg/mL 기질(poly[Glu:Tyr], 4:1 Glu:Tyr)을 첨가하여 키나아제 반응을 개시하고, 실온에서 30분간 항온처리하였다. 포스포셀룰로오스 시트 위에 각각의 반응물 5mL를 스포팅하여 키나아제 활성을 확인하였다. 각각의 블롯을 10% AcOH 용액으로 1회, 0.1% H3PO-4 용액으로 2회, 그리고 MeOH로 1회 세척하였다(1회 세척당 5~10분). 건조시킨 블롯을 30분간 저장 인광 스크린에 노출시키고, Typhoon 영상 장치(GE 라이프사이언스)로 스캔하였다. 이미지퀀트(ImageQuant v. 5.2, Molecular Dynamics)를 이용하여 데이터를 수량화하였고, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 4.0 소프트웨어를 이용하여 그래프로 나타내었다. 시아노아크릴아미드(33)는 EGFR 키나아제 활성을 IC50 < 0.1 ?으로 저해하였다.
실시예 3
마우스 콜라겐 유도 관절염의 저해
쥣과의 콜라겐 유도 관절염(mCIA) 저해는 류마티스 관절염에 대한 표준 동물 질병 모델이다. 이전의 연구 결과는 BTK 저해가 mCIA를 차단하는 데 효과가 있음을 증명한 바 있다(Honigberg L.A., et. al., Proc Natl Acad Sci U S A. 107:13075-80. 2010 참조). 0일에 시작하여, 완전 프로인트 항원보강제 내의 II형 콜라겐 유화액을 DBA/1 마우스에 주사하였다. 질병의 발달을 동기화하기 위해, 21일 후에 마우스에 추가 접종하였다. 가벼운 질병이 발달한 후, 연구에 동물을 등록하고 무작위화하였다. 약물 주입은 일반적으로, 시험 화합물 또는 대조군으로 덱사메타손(0.2 mg/kg)을 11일 동안 매일 경구로 하였다. 한 집단은 용제만을 투여하였다. 부기의 정도 및 관절염의 중증도를 기초로 하여 임상 점수를 매겼다(0~4점). 최대 점수 16이 되도록 네 발 모두에 대한 점수를 더하였다. 연구 종료 시 Elisa로 각 동물에 대한 항 콜라겐 항체 및 총 Ig를 측정하였다(Bolder BioPath, 미국 콜로라도 주 볼더).
실시예 4
투석 시의 키나아제 활성의 회복
가역성을 확립하는 표준 실험 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 단백질 투석은 그러한 한 가지 방법이다. 키나아제 저해제가 가역적인지를 확립하기 위한 광범위한 투석에 대해, 식 I의 화합물에 의해 저해되는 단백질 키나아제를 함유하는 용액을 대상으로 할 수 있다. 투석을 하는 동안, 시간의 경과에 따른 단백질 키나아제 활성의 부분적 또는 완전한 회복은 가역성에 관한 지표가 된다.
방법
본원에 기술된 식 I의 화합물(1uM)을 20mM Hepes[pH 8.0], 10mM MgCl2, 2.5mM 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP), 0.25mg/mL BSA 및 100uM ATP를 함유하는 완충액 내의 단백질 키나아제(50nM, 필요하다면 미리 활성화시킴) 용액에 첨가하였다. 실온에서 60분 후, 반응물을 투석 카세트(0.1~0.5mL 슬라이드-A-Lyzer, MWCO 10kDa, 피어스(Pierce))로 옮기고, 4℃에서 완충액(20mM Hepes[pH 8.0], 10mM MgCl2, 1mM DTT) 2L에 대해 투석을 행하였다. 투석 완충액을 2시간 후에 교환한 다음, 실험이 끝날 때까지 24시간마다 교환하였다. 투석 카세트로부터 분취량을 24시간마다 취하여, 액체 질소로 급속 동결시키고, 이후에 삼반복으로 단백질 키나아제 활성을 분석하였다. 각 시료에 대한 키나아제 활성을 그 시점에 대한 DMSO 대조군에 대해 정규화하여, 평균 ± SD로 나타내었다.
결과:
키나아제 활성은 투석 시, 가역적인 키나아제 저해제에 의해 저해로부터 회복된다. 4℃ 또는 실온에서의 광범위한 투석 시, 키나아제 활성은 과량(20당량, 1.0uM)의 가역적인 키나아제 저해제에 의한 저해로부터 시간 의존적인 방식으로 부분적으로 또는 완전히 회복된다.
실시예 5
질량 스펙트럼 분석
식 I의 화합물에 의해 저해되는 단백질 키나아제는 영구적, 비가역적 공유 부가체 형성을 평가하기 위하여, 질량 스펙트럼 분석의 대상이 될 수 있다. 온전한 전체 단백질 또는 단백질 키나아제의 트립신 가수분해에 의한 절단 시 발생되는 펩티드 단편을 확인하기 위한 적합한 분석 방법은 일반적으로 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 그러한 방법은 대조군 시료의 질량 더하기 비가역적인 부가체의 질량에 해당하는 질량 피크를 관찰함으로써, 영구적, 비가역적인 공유 단백질 부가체를 식별한다. 두 가지의 그러한 방법을 아래에 기술하였다.
온전한 전체 키나아제의 질량 스펙트럼 분석
방법
단백질 키나아제(5 uM)를 완충액(20mM Hepes [pH 8.0], 100mM NaCl, 10mM MgCl2) 내에서 실온에서 1시간 동안 식 I의 화합물(25 uM, 5당량)과 함께 항온처리하였다. 식 I의 화합물을 포함하지 않는 대조군 시료도 준비하였다. 동일한 부피의 0.4% 포름산을 첨가하여 반응을 정지시키고, 액체 크로마토그래피(마이크로트랩 C18 단백질 컬럼[Michrom Bioresources], 5% MeCN, 0.2% 포름산, 0.25mL/min; 95% MeCN, 0.2% 포름산으로 용리시킴) 및 직렬 ESI 질량 분석계(LCT 프리미어, 워터스(Waters))로 시료를 분석하였다. 단백질 키나아제 및 임의의 부가체의 분자 질량을 MassLynx 디콘볼루션 소프트웨어로 결정할 수 있다.
결과
식 I의 화합물에 의해 저해되는 키나아제의 고해상도의 온전한 질량 분석은 저해제 부재 시의 키나아제(예컨대, 대조군 시료)와 비슷한 스펙트럼을 나타낼 것이다. 질량 스펙트럼에 있어서, 키나아제의 분자 질량 더하기 식 I의 화합물의 분자 질량에 해당하는 새로운 피크가 형성되지 않을 것이다. 이러한 실험을 기초로 하여, 어떠한 영구적, 비가역적 단백질 부가체도 당해 기술 분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자에게 명백하지 않을 것이다.
키나아제 트립신 소화물의 질량 스펙트럼 분석
방법
트립신으로 소화시키기 전에 단백질(10~100pmol)을 식 I의 화합물(100~1000pmol, 10당량)과 3시간 항온처리하였다. 요오드아세트아미드가 화합물 항온처리 후 알킬화제로 이용될 수 있다. 식 I의 화합물을 포함하지 않는 대조군 시료도 준비하였다. 탈착 매트릭스로 알파 시아노-4-하이드록시 신남산(0.1% TFA:아세토나이트릴 50:50 내에 5mg/mol)을, 또는 탈착 매트릭스로 시나핀산(0.1% TFA:아세토나이트릴 50:50 내에 10mg/mol)을 이용하여, MALDI 표적 상에 직접적으로 마이크로 C18 집티핑(Zip Tipping)하기전에, 트립신 소화물을 위해, 1ul의 분취량(3.3pmol)을 0.1% TFA 10ul로 희석하였다.
결과
식 I의 화합물에 의해 저해되는 키나아제의 트립신 가수분해 단편의 고해상도 질량 분석은 저해제 부재 시의 키나아제(예컨대, 대조군 시료)와 비슷한 스펙트럼을 나타낼 것이다. 대조군 시료에 존재하지 않는 어떠한 변경된 펩티트에 대한 증거도 없을 것이다. 이러한 실험을 기초로 하여, 어떠한 영구적, 비가역적 단백질 부가체도 당해 기술 분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자에게 명백하지 않을 것이다.
세포 분석법 또한 본원 또는 이의 구현예에 제공된 식 I의 화합물의 저해하는 특성을 평가하는 데 선택적으로 이용된다. 세포 분석법은 식물 세포 및 동물 세포(예를 들어, 포유동물의 세포)를 포함하는 임의의 적당한 공급원으로부터의 세포를 포함한다. 세포 분석법은 또한 인간 세포에 있어서 선택적으로 수행된다. BTK 저해의 세포 분석법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 저해제가 세포 내로 전달되고(예컨대, 전기천공, 수동확산, 미세주입 등에 의해), 세포 기질의 인산화량, 세포 단백질의 발현량, 또는 BTK의 촉매 활성에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있는 세포의 표현형에서의 몇몇 다른 변화와 같은 활성 종점을 측정하는 방법들을 포함한다. 예를 들어, 특이적인 검출 항체 또는 인산화된 세포 기질을 이용한 후, 웨스턴 블로팅 기법과 임의의 적당한 수단을 이용하는 시각화(예컨대, 형광으로 라벨을 붙인 항체의 형광 검출)를 이용하여, 특정 세포 기질의 인산화를 선택적으로 평가한다.
본원에 개시된 저해제의 부재 시의 활성에 대한 저해제 존재 하에서의 BTK 촉매 활성의 감소 측정은 본원에서 기술된 바와 같은 당해 기술 분야에 공지된 다양한 방법을 이용하여 선택적으로 이루어진다. BTK 활성을 분석하기 위한 다른 방법들은 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
실시예 6
약물-키나아제 체류 시간 결정... 약물 해리 속도 분석
다음은 공유결합이 화합물과 표적 사이에 형성될 경우, 전형적으로 발생하는 것과 같이, 화합물이 BTK로부터 느리거나 존재하지 않는 해리속도를 나타내는지 여부를 알아보기 위한 프로토콜이다. 느린 해리에 대한 판독 결과는 시간 분해 형광성 공명 에너지 전달(TR-FRET)을 이용하여 검출된 바와 같이, 관심있는 화합물이 높은 친화도의 형광성 추적자 분자가 키나아제 활성 부위에 대하여 결합하는 것을 차단하는 능력을 나타낸다. 실험은 50mM Hepes pH 7.5, 10mM MgCl2, 0.01% 트리톤 X-100 및 1mM EGTA로 이루어지는 완충액 내에서 이루어졌다.
과정의 첫번째 단계는 500nM BTK(인비트로젠 카탈로그 #PV3587)를 식 (IA)의 화합물 1.5uM과 10uL 부피 내에서 30분간 항온처리하는 것이었다. 그런 다음, 혼합물을 완충액 40uL를 첨가하여, 5배 희석하였다. 그런 다음, 10uL 부피의, 희석된 키나아제/화합물 용액을 적은 부피의 384웰 플레이트(예컨대, 그라이너 카탈로그 #784076)의 웰에 첨가하였다. 키나아제-화합물 결합 상호작용의 가역성을 조사하기 위하여, 고친화도 형광 추적자와 유로퓸에 결합시킨 항체 둘 다를 함유하는 경쟁 용액을 제조하였다. BTK의 경우, 경쟁 용액은 1.5uM 추적자 178(인비트로젠 카탈로그 #PV5593)을 함유하였으며, 이는 형광단 알렉사플루오르 647에 결합된 BTK에 대하여, 고유의 높은 친화도의 리간드이다. 경쟁 용액은 또한 유로퓸에 결합된 항 폴리히스티딘 항체(인비트로젠 카탈로그 #PV5596) 80nM을 함유하였다. 이는 BTK 내의 폴리히스티딘 정제 태그와 결합하도록 설계된 것이다.
경쟁 용액 10uL를 그라이너 플레이트에 첨가한 후, 비공유적 저해제가 해리할 수 있고, 높은 친화도의 추적자가 결합할 수 있는 시간을 허용하고자 혼합물을 1시간 이상 항온처리하였다. 공유적 저해제 및 느리게 해리하는 저해제는 추적자의 결합을 차단할 것이나, 빠르게 해리하는 비공유적 저해제는 그렇지 않을 것으로 예상되었다. 항 히스티딘 항체의 유로퓸 잔기와 추적자 178의 알렉사플루오르 647 기 사이에서의 TR-FRET를 이용하여 추적자의 BTK에 대한 결합을 검출하였다. LANCE형 TR-FRET 실험과 호환되는 필터 및 거울을 구비한 퍼킨 엘머 엔비젼 기기(모델 2101)을 이용하여 결합을 평가하였다. 경쟁자 화합물의 부재 하에 획득된 신호의 백분율에서 데이터를 표시하였다. 반응으로부터 BTK를 생략하여 배경신호를 획득하였다.
결합의 가역성
다음의 접근법은 아크릴아미드 화합물과 같이, 표적과 비가역적인 결합을 형성하는 화합물을 가역적으로 결합하는 화합물과 구분하고자 개발되었다. 관심 있는 화합물보다 더 높은 농도의 단백질 표적을 이용하여 반응을 준비하였다. 비가역적인 화합물과 가역적인 화합물은 표적과 결합하여, 용액으로부터 고갈되었다. 그런 다음, 반응을 5M 염산구아니딘을 이용한 변성 및 트립신을 이용한 소화를 포함하는 작은 변화들로 처리하여, 표적의 적절한 접힘을 방해하였다. 작은 변화는 가역적인 화합물을 표적으로부터 해리시켜 용액으로 되돌아가게 하나, 비가역적인 화합물은 표적에 결합된 채로 남아있는 것으로 밝혀졌다. 직렬 질량 분광계와 연결시킨 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 를 이용하여, 작은 변화 전과 후의 용액 내 화합물의 농도를 평가하였다. 이러한 기법을 이용하여, 아크릴아미드를 함유하는 화합물 1(아래 표에 도시됨)은 천연 상태와 변화시킨 상태의 용액에서 고갈되었지만, 가역적인 화합물 1과 27은 접힌 상태에서는 고갈되었나, 표적의 작은 변화 후에는 용액으로 되돌아갔음이 증명되었다(아래 표 참조).
Figure 112013106435210-pct00302

제형예
다음은 식 (I)의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형이다.
정제 제형
다음의 성분들을 직접적으로 혼합하여, 단일 할선의 정제로 압축하였다.
성분 정제당 함량
mg
본 발명의 화합물 400
옥수수 전분 50
크로스카멜로오스 나트륨 25
락토오스 120
스테아르산 마그네슘 5
캡슐 제형
다음과 같은 성분들을 직접적으로 혼합하여, 경질 젤라틴 캡슐에 로딩하였다.
성분 캡슐당 함량
mg
본 발명의 화합물 200
분무 건조한 락토오스 148
스테아르산 마그네슘 2
주사제 제형
2% HPMC 내 본 발명의 화합물(예컨대, 화합물 1), 탈이온수 내의 1% Tween 80, 충분한 양 내지 적어도 20mg/mL의 MSA로 pH를 2.2로 조정.
상술한 발명은 명확성 및 이해를 돕기 위한 목적을 위해, 예시 및 설명으로 제법 상세하게 기술된 것이다. 당해 기술 분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자에게는 첨부된 청구항의 범위 내에서 변경 및 수정이 이루어질 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 위의 기술 내용은 예시적으로 의도된 것으로, 제한하고자 함이 아님을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 위에서 기술한 내용을 참고로 하여 결정되어서는 안 되고, 그 대신 다음의 첨부된 청구항과 그러한 청구항에 자격을 부여하는 전 범위의 균등물을 참고로 하여 결정되어야 한다.
본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 출판물은 각각의 개별적인 특허, 특허 출원 또는 출판물이 개별적으로 표시된 것처럼 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전체가 참조로 본원에 통합된다.

Claims (59)

  1. 하기 식 (XI)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112019060451617-pct00303

    상기 식에서,
    점선은 선택적으로 결합이고;
    y는 0 내지 2의 정수이고;
    j는 0 내지 3의 정수이고;
    f는 0 또는 1이고;
    Z1, Z2 및 Z3은 -N- 또는 -CH-이며, 다만, Z1, Z2 및 Z3 중 1개 이상 2개 이하는 동시에 N이고;
    Ar은 단일고리 (C6-C10) 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 함유하는 단일고리 5∼10원 헤테로아릴이고;
    R12는 수소, (C1-C6) 미치환된 포화 알킬, 할로겐, 또는 할로 치환된 (C1-C6) 포화 알킬이고;
    R14는 수소, (C1-C6) 미치환된 포화 알킬, -O(C1-C6) 미치환된 포화 알킬, 할로겐, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬, 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시이고;
    L1은 -C(O)- 또는 -SO2-이고;
    L4는 결합, -O-, -NH-, 또는 메틸렌이고;
    고리 A는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고;
    L11은 -O-, -NR15C-, -NR15CCO-, -CONR15C-, 또는 -NR15CCONR15D-이고, 여기서, 각각의 R15C 및 R15D는 수소이며;
    R23은 수소, (C1-C6) 미치환된 포화 알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 할로, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시, 또는 시아노이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 (C1-C6) 미치환된 포화 알킬 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시이거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-C6) 미치환된 포화 시클로알킬을 형성하고;
    R4는, R18로 치환된 또는 미치환된 알킬, R18로 치환된 또는 미치환된 헤테로알킬, R18로 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, R18로 치환된 또는 미치환된 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 4~8개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클로알킬, 또는 R18로 치환된 또는 미치환된 아릴이고,
    R18은 할로겐, -OH, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 4~8개의 고리 원자를 갖는 미치환된 헤테로시클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (XI)의 화합물의 L11이 -O-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 (XI)의 화합물의 R12는 없거나, 메틸, 플루오로 또는 트리플루오로메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 (XI)의 화합물의 R14는 독립적으로 없거나, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 할로, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬, 또는 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 (XI)의 화합물의 R23은 독립적으로 없거나, 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 알콕시, 할로, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알킬, 미치환된 포화 (C1-C6) 할로알콕시, 또는 시아노인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 (XI)의 화합물의 L4가 결합 또는 메틸렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 (XI)의 화합물의 L1이 -C(O)-이고, 고리 A가 메틸 또는 플루오로로 선택적으로 치환되는 피페리디닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서, R2 및 R3이 독립적으로 미치환된 포화 (C1-C6) 알킬이거나 함께 미치환된 포화 (C3-C6) 시클로알킬을 형성하는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제8항에 있어서, Ar이 미치환된 페닐이거나, 메타 또는 파라 위치 중 적어도 하나에서 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 비소세포 폐암, 췌장암 또는 류마티스 관절염을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이
    Figure 112019060451617-pct00304

    Figure 112019060451617-pct00305

    Figure 112019060451617-pct00306

    Figure 112019060451617-pct00307

    Figure 112019060451617-pct00308

    Figure 112019060451617-pct00309

    Figure 112019060451617-pct00310

    Figure 112019060451617-pct00311

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
KR1020137031023A 2011-05-17 2012-05-16 키나아제 저해제 KR102052670B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161487233P 2011-05-17 2011-05-17
US61/487,233 2011-05-17
PCT/US2012/038214 WO2012158843A2 (en) 2011-05-17 2012-05-16 Kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140059169A KR20140059169A (ko) 2014-05-15
KR102052670B1 true KR102052670B1 (ko) 2019-12-06

Family

ID=47177614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137031023A KR102052670B1 (ko) 2011-05-17 2012-05-16 키나아제 저해제

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9580427B2 (ko)
EP (1) EP2710007B1 (ko)
JP (1) JP6068451B2 (ko)
KR (1) KR102052670B1 (ko)
CN (1) CN103717602B (ko)
AU (1) AU2012255759B2 (ko)
BR (1) BR112013029508B1 (ko)
CA (1) CA2836449C (ko)
DK (1) DK2710007T3 (ko)
ES (1) ES2770550T3 (ko)
HU (1) HUE048834T2 (ko)
MX (1) MX355728B (ko)
PL (1) PL2710007T3 (ko)
WO (1) WO2012158843A2 (ko)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2361248T3 (en) 2008-06-27 2019-01-14 Celgene Car Llc Heteroberl compounds and uses thereof
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP3144298A1 (en) 2010-08-10 2017-03-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
MX2013004894A (es) 2010-11-01 2013-10-17 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
EA025496B1 (ru) * 2011-05-17 2016-12-30 Принсипиа Биофарма Инк. Ингибиторы тирозинкиназы
WO2012158795A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EA201490265A1 (ru) 2011-07-13 2014-12-30 Фармасайкликс, Инк. Ингибиторы тирозинкиназы брутона
EP3495368B1 (en) 2011-07-19 2023-05-31 Merck Sharp & Dohme B.V. (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-2-methoxy-n-(pyridin-2-yl)benzamide as btk-inhibitor
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
AR088570A1 (es) 2011-10-28 2014-06-18 Celgene Avilomics Res Inc Metodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la tirosina quinasa de bruton
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
JP6317319B2 (ja) 2012-03-15 2018-04-25 セルジーン シーエーアール エルエルシー 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の固体形態
MX356179B (es) 2012-03-15 2018-05-17 Celgene Avilomics Res Inc Sales de un inhibidor de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico.
US20150087687A1 (en) 2012-03-23 2015-03-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
DK2861599T3 (da) * 2012-06-18 2020-03-02 Principia Biopharma Inc Reversible kovalente pyrrolo- eller pyrazolopyrimidiner, der er nyttige til behandling af cancer og autoimmunsygdomme
DK2872491T3 (da) 2012-07-11 2021-08-09 Blueprint Medicines Corp Inhibitorer af fibroblastvækstfaktorreceptoren
JP2015526520A (ja) 2012-08-31 2015-09-10 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｉｔｋ阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体
PT2892900T (pt) 2012-09-10 2017-11-06 Principia Biopharma Inc Compostos de pirazolopirimidina como inibidores de cinase
WO2014093230A2 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
TWI629266B (zh) * 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
CN105188371A (zh) 2013-02-08 2015-12-23 西建阿维拉米斯研究公司 Erk抑制剂及其用途
US9346801B2 (en) 2013-03-01 2016-05-24 Amgen Inc. Substituted 7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidines and methods of use
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2907243C (en) 2013-03-15 2021-12-28 Celgene Avilomics Research, Inc. Substituted dihydropyrimidopyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions thereof use fgfr4 inhibitor
EA036160B1 (ru) 2013-03-15 2020-10-08 Селджен Кар Ллс Гетероарильные соединения и их применение
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB201309085D0 (en) 2013-05-20 2013-07-03 Redx Pharma Ltd Compounds
JP6564771B2 (ja) * 2013-07-11 2019-08-21 エイシア バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
TN2016000094A1 (en) 2013-09-30 2017-07-05 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase.
EP3060560A1 (en) 2013-10-25 2016-08-31 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
US10328080B2 (en) 2013-12-05 2019-06-25 Acerta Pharma, B.V. Therapeutic combination of PI3K inhibitor and a BTK inhibitor
JP6275846B2 (ja) * 2013-12-05 2018-02-07 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 求電子性官能基を有するヘテロアリールピリドン及びアザ−ピリドン化合物
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
US10272083B2 (en) 2014-01-21 2019-04-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
WO2015127310A1 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Principia Biopharma Inc. Salts and solid form of a btk inhibitor
WO2015185998A2 (en) 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
US9937171B2 (en) 2014-04-11 2018-04-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
GB201410430D0 (en) 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
WO2015193740A2 (en) 2014-06-17 2015-12-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor and/or a jak-2 inhibitor
CN104945404B (zh) * 2014-06-25 2018-09-14 广东东阳光药业有限公司 一种n-丙烯羰基哌啶衍生物的制备方法
EP3174539A4 (en) 2014-08-01 2017-12-13 Pharmacyclics, LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
RS63364B1 (sr) 2014-08-11 2022-07-29 Acerta Pharma Bv Terapeutske kombinacije btk inhibitora, pd-1 inhibitora i/ili pd-l1 inhibitora
TW201618774A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 使用ｂｔｋ抑制劑透過調變腫瘤微環境來治療實體腫瘤及其他疾病之方法
RS62713B1 (sr) 2014-08-11 2022-01-31 Acerta Pharma Bv Terapeutske kombinacije btk inhibitora i bcl-2 inhibitora
US20170224819A1 (en) 2014-08-11 2017-08-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, and/or a CDK 4/6 Inhibitor
ES2741785T3 (es) 2014-08-13 2020-02-12 Celgene Car Llc Formas y composiciones de un inhibidor de ERK
CN105524068B (zh) * 2014-09-30 2017-11-24 上海海雁医药科技有限公司 氮杂双环衍生物、其制法与医药上的用途
JP6649540B2 (ja) * 2014-10-14 2020-02-19 ノース・アンド・サウス・ブラザー・ファーマシー・インベストメント・カンパニー・リミテッド 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
CN105601573B (zh) * 2014-11-24 2021-07-02 中国科学院上海药物研究所 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
AU2015364335B2 (en) 2014-12-18 2020-11-26 Principia Biopharma Inc. Treatment of pemphigus
EP3248979B1 (en) 2015-01-21 2021-04-14 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Novel inhibitor of flt3 kinase and use thereof
CN105481862B (zh) * 2015-01-21 2018-08-21 中国科学院合肥物质科学研究院 Flt3激酶的新型抑制剂及其用途
CN104774184A (zh) * 2015-04-17 2015-07-15 中国药科大学 α-氰基-α,β-不饱和酰胺类化合物及其医药用途
US10538517B2 (en) 2015-05-22 2020-01-21 Principia Biopharma, Inc. Quinolone derivatives as FGFR inhibitors
EP3912979A1 (en) * 2015-06-03 2021-11-24 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW201718572A (zh) * 2015-06-24 2017-06-01 普林斯匹亞生物製藥公司 酪胺酸激酶抑制劑
JP6829215B2 (ja) 2015-07-02 2021-02-10 アセルタ ファーマ ビー．ブイ． （Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドの固体形態及び製剤
AU2016290950A1 (en) * 2015-07-09 2018-01-18 Merck Patent Gmbh Pyrimidine derivatives as BTK inhibitors and uses thereof
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
US20190022092A1 (en) 2015-09-15 2019-01-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist
AU2016322063A1 (en) 2015-09-16 2018-04-12 Loxo Oncology, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as BTK inhibitors for the treatment of cancer
SG11201805044WA (en) 2015-12-16 2018-07-30 Loxo Oncology Inc Compounds useful as kinase inhibitors
HUE052893T2 (hu) 2016-01-13 2021-05-28 Acerta Pharma Bv Antifolát és BTK-gátló terápiás kombinációi
US10626117B2 (en) 2016-02-01 2020-04-21 Natco Pharma Limited Process for the preparation of Ibrutinib
RS65129B1 (sr) 2016-03-28 2024-02-29 Incyte Corp Jedinjenja pirolotriazina kao inhibitori tam
CN107513068A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 中国科学院上海药物研究所 一种具有fgfr抑制活性的新型化合物及其制备和应用
KR102391693B1 (ko) 2016-06-29 2022-04-29 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 변형 방출 제제
WO2018145280A1 (zh) * 2017-02-09 2018-08-16 合肥合源药业有限公司 Flt3激酶抑制剂或其盐的晶型及其制备方法
CN108498477A (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物及其制备方法
CN109970740A (zh) * 2017-12-27 2019-07-05 广东众生药业股份有限公司 4-氨基-嘧啶并氮杂环衍生物及其制备方法和用途
CA3111126A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Stichting Katholieke Universiteit Synergistic combinations of amino acid depletion agent sensitizers (aadas) and amino acid depletion agents (aada), and therapeutic methods of use thereof
PE20230091A1 (es) 2019-09-19 2023-01-16 Totus Medicines Inc Conjugados terapeuticos
IL294537A (en) 2020-01-08 2022-09-01 Principia Biopharma Inc Topical pharmaceutical preparations containing 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl] -4,4-dimethylpent-2-enenitrile
CN112358468B (zh) * 2020-11-10 2022-03-22 德州德药制药有限公司 一种工业化合成azd9291的方法
CN115073467B (zh) * 2021-03-15 2024-03-15 中国科学院上海药物研究所 一种嘧啶并咪唑类化合物及其药用组合物和应用
EP4308121A1 (en) * 2021-03-18 2024-01-24 Totus Medicines Inc. Therapeutic conjugates
CN114605418B (zh) * 2022-03-15 2023-09-05 广东医科大学附属医院 一类具有抗肿瘤活性的依鲁替尼丙烯酰胺类衍生物及其合成方法与应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008039218A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE601150A (ko) *
JPS428308Y1 (ko) 1964-09-09 1967-04-27
JPS5617367A (en) 1979-07-23 1981-02-19 Fuji Xerox Co Ltd Magnetic brush developing unit
JPS5663950A (en) 1979-10-30 1981-05-30 Mitsubishi Chem Ind Ltd Cyclopropanecarboxylic ester
FR2535721A1 (fr) 1982-11-08 1984-05-11 Sanofi Sa Derives de la piperidinedione protecteurs du myocarde presentant une acticite antiarythmique, leur procede de preparation et les medicaments qui contiennent lesdits derives
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
DE3609982A1 (de) * 1986-03-25 1987-10-01 Bayer Ag Cyclobutan-diester-dinitrile, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JP2518353B2 (ja) 1988-06-09 1996-07-24 住友化学工業株式会社 シアノ酢酸アミド誘導体およびその製造中間体
FI96311C (fi) 1989-12-04 1996-06-10 Squibb Bristol Myers Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 6-(1-hydroksietyyli)-3-(substituoitu tio)-7-okso-1-atsabisyklo/3.2.0/hept-2-eeni-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
JPH04177244A (ja) 1990-11-10 1992-06-24 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
ATE141502T1 (de) 1991-01-15 1996-09-15 Alcon Lab Inc Verwendung von karrageenan in topischen ophthalmologischen zusammensetzungen
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
GB9406137D0 (en) * 1994-03-28 1994-05-18 Erba Carlo Spa N-substituted beta-aryl- and betaheteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
US6331555B1 (en) * 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
WO1996040629A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell proliferative disorders or cell differentiation disorders
BR9808261A (pt) 1997-03-14 2000-05-16 Basf Ag Cicloalquilalcanocarboxamida, uso de mesma, processo para sua preparação, derivado de ácido carboxìlico, composição, e, processo para controlar fungos nocivos.
IL125947A0 (en) 1997-09-17 1999-04-11 American Cyanamid Co 3-(1,2-benzisothiazol- and isoxazol-5-yl)-2,4(1h,3h)-pyrimidinedione or thione and 3-(1,2-benzisothiazol- and isoxazol-5-yl)-4(3)-pyrimidinone or thione herbicidal agents
US6225346B1 (en) * 1997-10-24 2001-05-01 Sugen, Inc. Tyrphostin like compounds
MXPA03008560A (es) * 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
JP3991812B2 (ja) 2001-12-11 2007-10-17 住友化学株式会社 エステル化合物およびその用途
CN1606543A (zh) * 2001-12-19 2005-04-13 巴斯福股份公司 α－氰基丙烯酸酯
NI200300043A (es) 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
GB0219024D0 (en) 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
ATE375810T1 (de) * 2003-08-01 2007-11-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Cyanoamid-verbindungen als nützliche malonyl-coa decarboxylase-hemmer
WO2005023773A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Pfizer Limited Process for the preparation of substituted aryl pyrazoles
GB0322140D0 (en) 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations
RU2344121C2 (ru) 2003-09-25 2009-01-20 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си Способы лечения заболеваний у млекопитающих
JP4552456B2 (ja) 2004-02-27 2010-09-29 住友化学株式会社 エステル化合物およびその用途
US20060079494A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-13 Santi Daniel V Specific kinase inhibitors
EP1647549A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-19 Laboratoire Theramex Indazoles, benzisoxazoles and benzisothiazoles as estrogenic agents
US7645786B2 (en) 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
US20070149464A1 (en) 2005-06-15 2007-06-28 Pfizer Inc. Combination
EA200702497A1 (ru) 2005-06-15 2008-06-30 Пфайзер Лимитед Замещенные арилпиразолы для применения против паразитов
US20080176865A1 (en) 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
US20080146643A1 (en) 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
US20100292229A1 (en) * 2006-06-30 2010-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Tryphostin-analogs for the treatment of cell proliferative diseases
US20100063080A1 (en) 2006-11-23 2010-03-11 Neil John Press CXCR2 inhibitors
US8450337B2 (en) * 2008-09-30 2013-05-28 Moleculin, Llc Methods of treating skin disorders with caffeic acid analogs
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN102711765A (zh) * 2009-11-16 2012-10-03 加利福尼亚大学董事会 激酶抑制剂
JP5655527B2 (ja) * 2009-12-02 2015-01-21 住友化学株式会社 （ｚ）−シアノアルケニルシクロプロパンカルボン酸化合物の製造方法
CN101880243A (zh) 2010-06-04 2010-11-10 贵阳柏丝特化工有限公司 一种含氟氰拟除虫菊酯化合物及其合成方法与用途
EA025496B1 (ru) * 2011-05-17 2016-12-30 Принсипиа Биофарма Инк. Ингибиторы тирозинкиназы
WO2012158810A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2012158785A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008039218A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ChemMedChem., vol. 2, p. 58-61 (2007)

Also Published As

Publication number Publication date
JP6068451B2 (ja) 2017-01-25
CA2836449A1 (en) 2012-11-22
BR112013029508B1 (pt) 2022-05-03
EP2710007B1 (en) 2019-12-11
MX355728B (es) 2018-04-27
EP2710007A2 (en) 2014-03-26
WO2012158843A3 (en) 2013-04-11
HUE048834T2 (hu) 2020-08-28
PL2710007T3 (pl) 2020-06-01
CN103717602A (zh) 2014-04-09
US20140323464A1 (en) 2014-10-30
EP2710007A4 (en) 2015-04-01
WO2012158843A2 (en) 2012-11-22
CN103717602B (zh) 2016-11-09
AU2012255759A1 (en) 2014-01-16
KR20140059169A (ko) 2014-05-15
AU2012255759B2 (en) 2017-08-10
JP2014513729A (ja) 2014-06-05
DK2710007T3 (da) 2020-01-27
ES2770550T3 (es) 2020-07-02
MX2013013415A (es) 2014-07-09
BR112013029508A2 (pt) 2019-12-24
CA2836449C (en) 2021-04-27
US9580427B2 (en) 2017-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102052670B1 (ko) 키나아제 저해제
JP6945015B2 (ja) Ｎ２，ｎ４−ジフェニルピリミジン−２，４−ジアミン誘導体、その製造方法、およびこれを有効成分として含む癌の予防または治療用の薬学的組成物
AU2007305016B2 (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US10112954B2 (en) Bicyclic heteroaryl derivatives having inhibitory activity for protein kinase
JP5752232B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ピロロトリアジン化合物
TWI410416B (zh) 作為蛋白質激酶抑制劑之化合物及組合物
CN106946796B (zh) 用作激酶活性调节剂的氨基嘧啶衍生物
EP3087070B1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and methods of their use
ES2477878T3 (es) Compuestos y composiciones de 5-(4-(aloalcoxi)fenil)pirimidin-2-amina como inhibidores de quinasas
WO2019042409A1 (zh) 一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用
EP1812439A2 (en) Kinase inhibitors
CA2571937A1 (en) Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
US10214515B2 (en) Substituted pyrazoles as inhibitors of fibroblast growth factor receptor
US20220259235A1 (en) EGFR Inhibitor, Composition, and Preparation Method Therefor
KR20170054421A (ko) 브로모도메인 억제제로서의 테트라하이드로퀴놀린 유도체
KR20150015501A (ko) 방향족 복소환 유도체 및 의약
CN113004252B (zh) 一种芳基并咪唑类衍生物及其用途
CN104968654B (zh) 取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂
CN117062817A (zh) 用于抑制sgk-1的吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基-磺酰胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right