KR102350704B1

KR102350704B1 - 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도

Info

Publication number: KR102350704B1
Application number: KR1020217004803A
Authority: KR
Inventors: 로라 아쿨리안 다고스티노; 로버트 티진 탐 스진; 더창 뉴; 조셉 존 맥도날드; 정둥 주; 하이보 류; 호르모츠 마츠디야스니; 러셀 씨. 피터; 저스윈더 싱; 매튜 바라크; 알렉산더 그로스; 마크 먼슨; 대런 하비; 앤드류 숄티; 사친 마니아르
Original assignee: 셀젠 카르 엘엘씨; 사노피
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2022-01-13
Also published as: CL2015002628A1; US10065966B2; NZ711376A; HK1220357A1; PH12015502041B1; IL240605B; PH12015502041A1; CR20150524A; US10618902B2; IL240605A0; SA515361151B1; MY181020A; DOP2015000219A; UA120248C2; US20170267685A1; CA2907243C; EP3943087A1; NI201500119A; KR20210022140A; TN2015000417A1

Abstract

본 발명은, ATP 결합 부위에 시스테인 잔기를 함유하는, 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은, 단백질 키나제 억제제 화합물들 중의 하나 이상을 치료적 유효량으로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 암 및 암종의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 {HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF}

관련 출원에 대한 교차 참조

본원은 2013년 3월 15일자로 출원된 미국 가출원 제61/793,113호, 및 2014년 3월 13일자로 출원된 유럽 출원 제EP14305361호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 전문은 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.

기술 분야

본 발명은 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 각종 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

최근, 질환과 관련된 효소와 기타 생체분자의 구조를 더 잘 이해함으로써 신규 치료제를 위한 연구에 크게 도움을 받고 있다. 광범위한 연구 대상이 되고 있는 효소들 중의 하나의 중요한 부류는 단백질 키나제이다.

단백질 키나제는 세포 내에서 각종 신호 전달 과정의 조절을 담당하는 구조적으로 관련된 효소들의 광범위한 패밀리(family)를 구성한다. 단백질 키나제는 이의 구조 및 촉매 기능을 보존하기 위해 공통의 선조 유전자로부터 진화하는 것으로 사료된다. 거의 모든 키나제들은 유사한 250 내지 300개의 아미노산 촉매 도메인을 포함한다. 상기 키나제는 이것이 인산화시키는 기질에 의해 패밀리들로 분류될 수 있다(예를 들면, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등).

일반적으로, 단백질 키나제는, 뉴클레오사이드 삼인산염으로부터 시그널링 경로에 연루된 단백질 수용체로의 포스포릴 전달을 수행함으로써 세포내 시그널링을 매개한다. 이들 인산화 사건은 표적 단백질 생물학적 기능을 조절하거나 통제할 수 있는 분자 온/오프 스위치로 작용한다. 이들 인산화 사건은 궁극적으로 각종 세포외 및 기타 자극에 반응하여 촉발된다. 이러한 자극의 예는 환경 및 화학적 스트레스 신호(예를 들면, 삼투압 충격, 열 충격, 자외선, 내독소 및 H₂O₂), 시토카인(예를 들면, 인터류킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)), 및 성장 인자(예를 들면, 과립구 대식세포-집락-자극 인자(GM-CSF), 및 섬유모세포 성장 인자(FGF))를 포함한다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근수축, 글루코스 대사, 단백질 합성의 조절, 및 세포 주기의 조절과 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 줄 수 있다.

다수의 질환들이, 위에 기술된 바와 같은 단백질 키나제-매개된 사건에 의해 촉발된 비정상적인 세포 반응과 관련된다. 이들 질환은, 자가면역 질환, 염증 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경 및 신경퇴행 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병, 및 호르몬 관련 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 따라서, 치료제로서 유용한 단백질 키나제 억제제를 찾을 필요성이 남아있다.

본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이 하나 이상의 단백질 키나제의 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물을 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

환 A, R¹, R², R³, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, G, Y, T, 및 q 각각은 본원 양태에서 정의되고 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, R¹은 탄두 그룹(warhead group)이다.

본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 단백질 키나제-매개된 사건에 의해 촉발된 비정상적 세포 반응과 관련된 각종 질환, 장애 또는 병태의 치료에 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 병태는 본원에 기재된 것들을 포함한다.

본 발명에 의해 제공된 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에 있어서의 키나제의 연구; 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 신규한 키나제 억제제의 비교 평가에도 유용하다.

도 1: I-1에 의한 FGFR4의 질량 변형(mass modification).
도 2: 화합물 I-69가, FGFR4의 재합성율과 일치하는, MDA-MB-453 세포 내의 pFGFR4 시그널링에 대한 연장된 작용 기간(PDA)을 나타냄을 보여주는 데이터.
도 3: 화합물 I-1이, FGFR4의 재합성율과 일치하는, MDA-MB-453 세포 내의 pFGFR4 시그널링에 대한 PDA를 갖고, 반면 이의 비공유결합 가역적 유사체 I-234는 PDA를 갖지 않음을 보여주는 데이터.
도 4: FGFR4의 아미노산 서열(서열번호 1).

특정 양태들에 대한 상세한 설명

1. 본 발명의 화합물에 대한 일반적인 설명

특정 양태에서, 본 발명은 FGFR4의 비가역적 억제제를 제공한다. 몇몇 양태에서, 이러한 화합물은 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기서 각각의 변수는 본원에 정의되고 기재된 바와 같다.

2. 화합물 및 정의

본 발명의 화합물은 위에 일반적으로 기재된 화합물들을 포함하며, 본원에 기재된 부류, 하위부류, 및 화학종에 의해 추가로 예시된다. 본원에 사용된 바와 같이, 다음의 정의들은 별도의 언급이 없는 한 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소들은 원소 주기율표에 따라 식별된다(참조: CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed). 또한, 유기 화학의 원칙들이 문헌("Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001)에 기재되어 있으며, 이들 문헌의 전체 내용은 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.

본원에 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄형(즉, 분지되지 않은) 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄; 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고(본원에서 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로도 지칭된다) 상기 분자의 나머지에 단일 부착 지점을 갖는, 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소를 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 추가의 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 추가의 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고 상기 분자의 나머지에 단일 부착 지점을 갖는, 모노사이클릭 C₃-C₆ 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 지방족 그룹은 직쇄형 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹, 및 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐과 같은 이들의 혼성체이다.

본원에 사용되는 용어 "브릿지된(bridged) 바이사이클릭"은 임의의 바이사이클릭 환 시스템, 즉, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭의, 포화된 또는 부분 불포화된, 적어도 하나의 브릿지를 갖는 바이사이클릭 환 시스템을 지칭한다. IUPAC에 의해 정의된 바와 같이, "브릿지"는 원자의 비분지쇄, 또는 윈자, 또는 2개의 브릿지헤드를 연결하는 원자가 결합이고, 여기서 "브릿지헤드(bridgehead)"는 (수소를 제외한) 3개 이상의 골격 원자에 결합된 상기 환 시스템의 임의의 골격원자이다. 몇몇 양태에서, 브릿지된 바이사이클릭은 그룹은 7 내지 12개의 환 구성원, 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿지된 바이사이클릭 그룹은 당해 기술분야에 잘 알려져 있고, 위에 기술된 그룹들을 포함하며, 여기서 각각의 그룹은 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 별도의 언급이 없는 한, 브릿지된 바이사이클릭 그룹은 지방족 그룹에 대해 위에 기술된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 추가로 또는 대안적으로, 브릿지된 바이사이클릭 그룹의 임의의 치환가능한 질소는 임의로 치환된다. 예시적인 브릿지된 바이사이클릭은 다음을 포함한다:

용어 "저급 알킬"은 C_1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹을 지칭한다. 예시적인 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 3급-부틸이다.

용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C_1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹을 지칭한다.

용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소 또는 인 중의 하나 이상(이는, 질소, 황 또는 인의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면, N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR⁺(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)을 포함한다)을 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "불포화된"은, 모이어티(moiety)가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는다는 것을 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "2가 C_1-8(또는 C_1-6) 포화 또는 불포화의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄"는 본원에 기재된 바와 같이 직쇄형 또는 분지형인 2가 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 쇄를 지칭한다.

용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 지칭한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 그룹, 즉, -(CH₂)_n-이고, 여기서, n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는, 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 대체된 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 아래에 기술된 치환체를 포함한다.

용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 그룹을 지칭한다. 치환된 알케닐렌 쇄는, 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 대체된 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 아래에 기술된 치환체를 포함한다.

본원에 사용되는 용어 "사이클로프로필레닐"은 다음의 구조

로 이루어진 2가 사이클로프로필 그룹을 지칭한다.

용어 "할로겐" F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.

단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은, 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 환 시스템을 지칭하며, 여기서, 상기 시스템 중에서의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 여기서, 상기 시스템 중에서의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용된다. 본 발명의 특정 양태에서, "아릴"은 방향족 환 시스템을 지칭한다. 예시적인 아릴 그룹은 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등이고, 이는 임의로 하나 이상의 치환체를 포함한다. 용어 "아릴"의 범위 내에 포함되는 바와 같이, 본원에서 용어 "아릴"은, 방향족 환이 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸 등과 같은 하나 이상의 비방향족 환에 융합되는(fused) 그룹이다.

단독으로 사용되거나 더 큰 모이어티, 예를 들면, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 5 내지 10개의 환 원자, 바람직하게는 5개, 6개 또는 9개의 환 원자를 갖는; 사이클릭 어레이(cyclic array)에 공유된 6개, 10개 또는 14개의 π 전자를 갖는; 그리고 탄소 원자 이외에도, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 지칭한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 지칭하며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기서 질소의 임의의 4급화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 비제한적으로 포함한다. 또한 본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릴 환에 융합되어 있는 그룹을 포함하며, 여기서 상기 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 환 상에 있다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 임의로 모노- 또는 바이사이클릭이다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용되며, 상기 용어들 중 임의의 것은 임의로 치환된 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 지칭하며, 여기서, 상기 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.

본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼", 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호교환적으로 사용되며, 포화되거나 부분 불포화되고, 탄소 원자 이외에도, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개의 위에 정의된 헤테로원자를 갖는 안정한 5 내지 7원 모노사이클릭 또는 7 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭한다. 헤테로사이클의 환 원자와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환에서, 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 ⁺NR(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)이다.

헤테로사이클릭 환은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 그룹에 부착될 수 있고 그 결과 안정한 구조가 얻어지며, 상기 환 원자의 임의의 것은 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모노폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 비제한적으로 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 모이어티", 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 이는 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 지환족 환에 융합된 그룹, 예를 들면, 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐을 또한 포함하고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로사이클릴 환 위에 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 임의로 모노- 또는 바이사이클릭이다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 지칭하며, 여기서, 상기 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.

본원에 사용되는 용어 "부분 불포화된"은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 환 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분 불포화된"은 다중의 불포화 위치를 갖는 환을 포함하는 것으로 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것으로는 의도되지 않는다.

본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물들은 "임의로 치환된" 모이어티들을 함유한다. 일반적으로, 용어 "임의로"가 선행되거나 선행되지 않는 용어 "치환된"은 상기 지정된 모이어티 중의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체되는 것을 의미한다. "치환된"은 상기 구조로부터 명백하거나 또는 내포되어 있는 하나 이상의 수소를 적용한다(예를 들면,

은 적어도

를 지칭하고;

은 적어도

또는

을 지칭한다). 별도의 지시가 없는 한, "임의로 치환된" 그룹은 상기 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 적합한 치환체를 갖고, 임의의 제공된 구조에서 1개 초과의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 1개 초과의 치환체로 치환되는 경우, 상기 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이하다. 본 발명에 의해 구상되는 치환체들의 조합물은, 바람직하게는, 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물들의 형성을 초래하는 조합물이다. 본원에 사용되는 용어 "안정한"은, 이의 제조, 검출, 및 특정 양태에서, 이의 회수, 정제, 및 본원에 기재된 목적들 중의 하나 이상을 위한 사용을 허용하기 위한 조건에 놓이는 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.

"임의로 치환된" 그룹의 치환된 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH₂)_0-4R^o; -(CH₂)_0-4OR^o; -O(CH₂)_0-4R^o, -O-(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4CH(OR^o)₂; -(CH₂)_0-4SR^o; R^o로 임의로 치환된 -(CH₂)_0-4Ph; R^o로 임의로 치환된 -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph; R^o로 임의로 치환된 -CH=CHPh; R^o로 임의로 치환된 -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-피리딜; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R^o)₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)C(S)R^o; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)C(S)NR^o ₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)OR^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4C(O)R^o; -C(S)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4C(O)SR^o; -(CH₂)_0-4C(O)OSiR^o ₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R^o; -OC(O)(CH₂)_0-4SR^o, SC(S)SR^o; -(CH₂)_0-4SC(O)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)NR^o ₂; -C(S)NR^o ₂; -C(S)SR^o; -SC(S)SR^o; -(CH₂)_0-4OC(O)NR^o ₂; -C(O)N(OR^o)R^o; -C(O)C(O)R^o; -C(O)CH₂C(O)R^o; -C(NOR^o)R^o; -(CH₂)_0-4SSR^o; -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR^o; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R^o; -S(O)₂NR^o ₂; -(CH₂)_0-4S(O)R^o; -N(R^o)S(O)₂NR^o ₂; -N(R^o)S(O)₂R^o; -N(OR^o)R^o; -C(NH)NR^o ₂; -P(O)₂R^o; -P(O)R^o ₂; -OP(O)R^o ₂; -OP(O)(OR^o)₂; SiR^o ₃; -(C_1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R^o)₂; 또는 -(C_1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R^o)₂이고, 여기서 각각의 R^o는 아래에 정의된 바와 같이 임의로 치환되며, 이는 독립적으로 수소, C_1-6　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -CH₂-(5 내지 6원 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2가지 독립적인 경우의 R^o는, 이의 매개 원자(intervening atom)(들)과 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성하며, 이는 아래에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.

R^o(또는, 2가지 독립적인 경우의 R^o가, 이의 매개 원자들과 함께 형성한 환) 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^● _, -(C_1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 -SSR^●이고, 여기서 각각의 R^●는 치환되지 않거나 "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 이는 C_1-4　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택된다. R^o의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.

"임의로 치환된" 그룹의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 =O, =S, =NNR^* ₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(C(R^* ₂))_2-3O- 또는 -S(C(R^* ₂))_2-3S-를 포함하고, 여기서, 각각의 독립적인 경우의 R^*는 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환된 C_1-6　지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다. "임의로 치환된" 그룹의 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환체는 -O(CR^* ₂)_2-3O-를 포함하며, 여기서, 각각의 독립적인 경우의 R^*는, 수소, 아래에 기술된 바와 같이 임의로 치환된 C_1-6　지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다.

R^*의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 할로겐, -R^●, -(할로R^●), -OH, -OR^●, -O(할로R^●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂ 또는 -NO₂를 포함하고, 여기서, 각각의 R^●은 치환되지 않거나, "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 이는 독립적으로 C_1-4　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.

"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환체는 -R^†, -NR^† ₂, -C(O)R^†, -C(O)OR^†, -C(O)C(O)R^†, -C(O)CH₂C(O)R^†, -S(O)₂R^†, -S(O)₂NR^† ₂, -C(S)NR^† ₂, -C(NH)NR^† ₂ 또는 -N(R^†)S(O)₂R^†를 포함하고; 여기서, 각각의 R^†은 독립적으로 수소, 아래 정의된 바와 같이 임의로 치환된 C_1-6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2가지 독립적인 경우의 R^†는, 이의 매개 원자(들)과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.

R^†의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R^●, -(할로R^●), -OH, -OR^●, -O(할로R^●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂ 또는 -NO₂이고, 여기서, 각각의 R^l은 치환되지 않거나, "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 이는 독립적으로 C_1-4　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.

본원에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 타당한 의학적 평가의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 이들 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 본원에 인용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌(S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19)에 약제학적으로 허용되는 염이 기재되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 산, 유기 산, 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도되는 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가 염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산으로 또는 아세트산, 옥살산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산으로 형성된, 또는 이온 교환과 같은 당해 기술분야에서 사용되는 기타 방법들을 사용함으로써 형성된 아미노 그룹의 염이다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염, 등을 포함한다.

적절한 염기들로부터 유도되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N⁺(C_1-4알킬)₄ 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 카운터이온을 사용하여 형성된 아민 양이온, 예를 들면, 할로겐화물, 수산화물, 카복실레이트, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 포함한다.

별도의 언급이 없는 한, 본원에 도시된 구조들은 상기 구조의 모든 이성체(예를 들면, 에난티오며, 부분입체이성체, 및 기하이성체(또는 형태이성체)) 형태들, 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, Z 및 E 이중 결합 이성체, 및 Z 및 E 형태 이성체를 포함함을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물들의 단일 입체화학 이성체 및 에난티오며, 부분입체이성체, 및 기하이성체(또는 형태이성체) 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 별도의 언급이 없는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. 또한, 별도의 언급이 없는 한, 본원에 도시된 구조들은 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재하에서만 상이한 화합물들을 포함함을 의미한다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의해 수소를 대체하거나 ¹³C- 또는 ¹⁴C-풍부 탄소에 의해 탄소를 대체하는 것을 포함하는 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 분석 툴로서, 생물 검정에서의 프로브(probe)로서 또는 본 발명에 따르는 치료제로서 유용하다. 몇몇 양태에서, R¹ 그룹은 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.

본원에 사용되는 용어 "비가역적" 또는 "비가역적 억제제"는, 표적 단백질 키나제에 실질적으로 비가역적인 방식으로 공유 결합할 수 있는 억제제(즉, 화합물)를 지칭한다. 즉, 가역적 억제제가 표적 단백질 키나제에 결합할 수 있고(그러나 일반적으로는 공유 결합을 형성할 수 없다) 이에 따라 표적 단백질 키나제로부터 분리될 수 있는 반면, 비가역적 억제제는 공유 결합 형성이 발생하면 표적 단백질 키나제에 실질적으로 결합된 상태로 남아있을 것이다. 비가역적 억제제는 일반적으로 시간 의존성을 나타내는 반면, 억제의 수준은 시간에 따라 증가하며 이와 함께 상기 억제제는 효소와 접촉한다. 특정 양태에서, 비가역적 억제제는 공유 결합 형성이 발생하면 키나제에 실질적으로 결합된 상태로 남아있을 것이고, 단백질의 수명보다 더 긴 시간 기간 동안 결합된 상태로 남아있을 것이다.

화합물이 비가역적 억제제로서 작용하는 경우 감별을 위한 방법은 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 알려져 있다. 이러한 방법들은, 단백질 키나제 표적을 갖는 화합물의 억제 프로파일의 효소 운동학적 분석, 억제제 화합물의 존재하에 개질된 단백질 약제 표적의 질량 분광분석의 사용, "워시아웃(washout)" 실험으로도 알려진 불연속적 노출, 및 상기 효소의 공유결합적 변형(covalent modification)을 보여주기 위한 방사성표지된 억제제와 같은 표지(labeling)의 사용, 및 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 공지된 기타의 방법들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

당해 기술분야의 통상의 숙련가는 특정한 반응성 관능 그룹이 "탄두(warhead)"로서 작용할 수 있음을 인지할 것이다. 본원에 사용되는 용어 "탄두" 또는 "탄두 그룹"은 본 발명의 화합물 상에 존재하는 관능 그룹을 지칭하며, 여기서 당해 관능 그룹은 표적 단백질의 결합 포켓(binding pocket)에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면, 시스테인, 리신, 히스티딘 또는 공유 결합에 의해 수식될 수 있는 기타 잔기들)에 공유 결합하여 이에 따라 상기 단백질을 비가역적으로 억제할 수 있다. 본원에 정의되고 기재된 바와 같은 -L-Y 그룹은 공유 결합에 의해 그리고 비가역적으로 상기 단백질을 억제하기 위해 이러한 탄두 그룹을 제공한다는 것이 인지될 것이다. 특정 예에서, "전-탄두 그룹(pro-warhead group)"은 탄두 그룹 대신 사용된다. 이러한 전-탄두 그룹은 생체내에서 또는 생체외에서 탄두 그룹으로 전환된다.

본원에 사용되는 용어 "억제제"는, 측정가능한 친화도를 갖는 표적 단백질 키나제와 결합하고/하거나 상기 키나제를 억제하는 화합물로서 정의된다. 특정 양태에서, 억제제는 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만 또는 약 10nM 미만의 IC₅₀ 및/또는 결합 상수를 갖는다.

본원에 사용되는 용어 "측정가능한 친화도" 및 "측정가능하게 억제한다"는, 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물 및 FGFR4를 포함하는 시료, 및 상기 화합물 또는 이의 조성물의 부재하에 FGFR4를 포함하는 동등한 시료 사이의 FGFR4 활성의 측정가능한 변화를 의미한다.

본 발명에 의해 예측되는 치환체들 및 변수들의 조합은, 안정한 화합물의 형성을 초래하는 조합일 뿐이다. 본원에 사용되는 용어 "안정한"은, 제조를 허용할 정도로 충분한 안정성을 보유하며, 본원에 서술된 목적(예를 들면, 개체에 대한 치료적 또는 예방적 투여)에 유용하게 되기 위해 충분한 시간 기간 동안 화합물의 무결성을 유지하는 화합물을 지칭한다.

본원에서 변수의 모든 정의에서 화학 그룹들의 목록을 설명한 것은, 임의의 단일 그룹으로서 또는 열거된 그룹들의 조합으로서 변수의 정의들을 포함한다. 본원에서 변수를 위한 양태의 언급은, 임의의 단일 양태로서의 양태 또는 임의의 다른 양태들 또는 이들의 일부와의 조합으로서의 양태를 포함한다.

3. 예시적인 화합물들의 설명

하나의 측면에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

X¹은 -NR⁴, N, -CR⁴R^4' 또는 -CR⁴이고;

X²는 -NR⁵, N, -CR⁵R^5' 또는 -CR⁵이고;

X³은 N 또는 CR⁶이고;

X⁴는 N 또는 CR⁷이고;

X⁵는 N, C, 또는 CH이고; 여기서, X¹, X², X³, X⁴ 또는 X⁵ 중의 적어도 하나는 N이고;

G는 H, O, OR 또는 N(R)(R)이고;

환 A는, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;

각각의 R은 독립적으로 수소이거나; C_1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고; 또는

동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로아릴 환을 형성하고;

R¹은 탄두 그룹이고; 여기서, R¹은 T가 부착된 원자에 인접한 원자에 부착되고;

각각의 R²는 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R 또는 -N(R)₂이고;

R³은 수소, C_2-6 알케닐, -W-Cy 또는 C_1-6 알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은, 할로겐, -CN, 옥소, -OR' 또는 -C(O)O(C_1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;

W는 부재하거나, 하나 이상의 R"로 임의로 치환된 2가 C_1-3 알킬렌 쇄이고, 여기서, W의 하나의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, 또는 -NR'-로 임의로 대체되고;

각각의 R'는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

각각의 R"는 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6 알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 할로겐, -CN, 옥소, 또는 -OR'로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;

Cy는 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 모노사이클릭 또는 5 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환이고, 여기서, Cy는 1 내지 3개의 R^x로 임의로 치환되고;

각각의 R^x는 독립적으로 H, -CN, 옥소, -NH₂, C_1-6 알킬, 할로겐, -OR', -N(R')₂, -NHC(O)(C_1-6 알킬), -C(O)N(R')₂, -C(O)O(C_1-6 알킬), -NHSO₂(C_1-6 알킬), 또는 -SO₂N(R')₂이고; 또는

R³은 원자가에 의해 허용되지 않는 경우, 부재하고;

R⁴ 및 R^4' 각각은 독립적으로 수소이거나; C_1-6 지방족, 페닐, 임의로 브릿지된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 임의로 브릿지된 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;

R⁵ 및 R^5' 각각은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R 또는 -N(R)₂이고;

Y는 O 또는 NR^a이고;

R^a는 수소이거나, 임의로 치환된 C_1-6 지방족 그룹이고;

T는 공유 결합이거나, 2가 직쇄형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 C_1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서, 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO₂-, -SO₂N(R)-, -N(R)SO₂- 또는 -N(R)SO₂N(R)-에 의해 임의로 대체되고;

q는 0 내지 6이고;

R⁶ 및 R⁷ 각각은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R 또는 -N(R)₂이다.

특정 양태에서, X¹은 -NR⁴이다. 특정 양태에서, X¹은 N이다. 특정 양태에서, X¹은 -CR⁴R^4'이다. 특정 양태에서, X¹은 -CR⁴이다.

특정 양태에서, X²는 -NR⁵이다. 특정 양태에서, X²는 N이다. 특정 양태에서, X²는 -CR⁵R^5'이다. 특정 양태에서, X²는 -CR⁵이다.

특정 양태에서, X³은 N이다. 특정 양태에서, X³은 CR⁶이다.

특정 양태에서, X⁴는 N이다. 특정 양태에서, X⁴는 CR⁷이다.

특정 양태에서, X⁵는 N이다. 특정 양태에서, X⁵는 C이다. 특정 양태에서, X⁵는 CH이다.

특정 양태에서, G는 H이다. 특정 양태에서, G는 O이다. 특정 양태에서, G는 OR이다. 특정 양태에서, G는 N(R)(R)이다.

특정 양태에서, G는 OMe이다. 특정 양태에서, G는 NH₂이다.

특정 양태에서, Y는 O이다. 특정 양태에서, Y는 NR^a이다.

위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 환 A는, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.

특정 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 페닐 그룹이다. 몇몇 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.

각종 양태에서, 환 A는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로 [2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모노폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3--티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-티아졸릴, 1,2,4-티아졸릴, 1,2,5-티아졸릴, 1,3,4-티아졸릴 또는 크산테닐이다.

특정 양태에서, 환 A는 페닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 피라졸, 피페리딘, 피페리딘-온, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜 디옥사이드 또는 사이클로부텐 디온이다.

특정 양태에서, 환 A는, 페닐, 사이클로헥실, 7 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.

각종 양태에서, 환 A는 페닐 또는 사이클로헥실로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.

특정 양태에서, 환 A는 위에서 정의된 바와 같이 치환된다. 몇몇 양태에서, 환 A는 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 R²그룹으로 치환된다. 환 A 상의 예시적인 치환체는 Br, I, Cl, F, Me, -CF₃, -OMe, -OR, -N(R)₂, 피라졸릴, 티아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모노폴리닐을 포함한다.

예시적인 환 A 그룹은 다음과 같다:

몇몇 양태에서, 환 A는 특정한 배열인 하나 이상의 키랄 중심을 포함한다.

특정 양태에서, 환 A는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 환이며, 여기서, 환 A의 치환체 -T-Y- 및 R¹는 "시스" 배열이다.

화학 분야의 숙련가는 환 A의 치환체 -T-Y- 및 R¹에서 다음의 환 A 배열들 중의 하나를 포함하는 화합물이 "시스"를 의미하는 것임을 인지할 것이다:

여기서, 각각의 환 A, R¹, R², R³, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, G, Y, T, 및 q는 위에서 정의되고 위에서 그리고 본원에서 양태, 부류 및 하위부류에서 단독으로 또는 조합되어 기재된 바와 같다.

몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I-시스(1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

화학식 I-시스(1)

상기 화학식 I-시스(1)에서,

각각의 환 A, R¹, R², R³, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, G, Y, T, 및 q는 위에서 정의되고 위에서 그리고 본원에서 양태, 부류 및 하위부류에서 단독으로 또는 조합되어 기재된 바와 같다.

예를 들면, 몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물-시스(1)을 제공하며, 여기서, 환 A는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물-시스(1)을 제공하며, 여기서, 환 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물-시스(1)을 제공하며, 여기서, 환 A는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 환이다.

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물-시스(1)을 제공하며, 여기서, 환 A는 임의로 치환되며, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 피페리딘, 피페리딘-온, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜 디옥사이드 또는 사이클로부텐 디온으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물-시스(1)을 제공하며, 여기서, 환 A는 임의로 치환된 테트라하이드로푸란이다.

화학식 I-시스(1)의 예시적인 화합물은, 예를 들면, 화합물 I-82, I-92, I-114, I-241, I-186 등을 포함한다.

몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 I-시스(2)의 화합물을 제공하며, 여기서, 환 A는 화학식 I-시스(1)로 도시된 부위에서 키랄 중심을 가질 수 있는 위에서 그리고 본원에 기재된 구조들 중의 임의의 것이다.

몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I-시스(2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

화학식 I-시스(2)

상기 화학식 I-시스(2)에서,

각각의 환 A, R¹, R², R³, X¹, X², X³, X⁴,X⁵, G, Y, T, 및 q는 위에서 정의되고 위에서 그리고 본원에서 양태, 부류 및 하위부류에서 단독으로 또는 조합되어 기재된 바와 같다.

예를 들면, 몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물-시스(2)를 제공하며, 여기서, 환 A는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물-시스(2)를 제공하며, 여기서, 환 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물-시스(2)를 제공하며, 여기서, 환 A는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 환이다.

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물-시스(2)를 제공하며, 여기서, 환 A는 임의로 치환되며, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 피페리딘, 피페리딘-온, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜 디옥사이드 또는 사이클로부텐 디온으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물-시스(2)를 제공하며, 여기서, 환 A는 임의로 치환된 테트라하이드로푸란이다.

화학식 I-시스(2)의 예시적인 화합물은, 예를 들면, 화합물 I-66, I-93, I-119, I-240, I-185 등을 포함한다.

몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물-시스(2)를 제공하며, 여기서, 환 A는 화학식 I-시스(2)로 도시된 부위에서 키랄 중심을 가질 수 있는 위에서 그리고 본원에 기재된 구조들 중의 임의의 것이다.

또 다른 양태에서, 각각의 R²는 독립적으로 -R이다.

또 다른 양태에서, 각각의 R²는 수소이다.

또 다른 양태에서, 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R 또는 -N(R)₂이다.

특정 양태에서, 각각의 R²는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, F, Cl, Br, I, CF₃, 피페리디닐, 피페라지닐, 모노폴리닐, 테트라하이드로피리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴 또는 테트라졸릴이다.

특정 양태에서, 각각의 R²는 독립적으로 -CH₃, -Cl, -F, -CF₃ 또는 -OMe이거나; 다음으로부터 선택된다.

특정 양태에서, 환 A는 다음으로부터 선택된다.

각종 양태에서, R³은 수소이다.

각종 양태에서, R³은 C_2-6 알케닐, -W-Cy 또는 C_1-6 알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 할로겐, -CN, 옥소, -OR' 또는 -C(O)O(C_1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다.

특정 양태에서, W는 부재한다(즉, W는 공유 결합이다). 특정 양태에서, W는 하나 이상의 R"로 임의로 치환된 2가 C_1-3 알킬렌 쇄이고, 여기서, W의 하나의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, 또는 -NR'-로 임의로 대체된다. 특정 양태에서, Cy는 페닐이고, 여기서, Cy는 1 내지 3개의 R^x로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, Cy는 C_3-7 사이클로알킬이고, 여기서, Cy는 1 내지 3개의 R^x로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, Cy는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 모노사이클릭 또는 5 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭이고, 여기서, Cy는 1 내지 3개의 R^x로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, Cy는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 모노사이클릭 또는 5 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고, 여기서, Cy는 1 내지 3개의 R^x로 임의로 치환된다.

몇몇 양태에서, 각각의 R^x는 독립적으로 H, -CN, 옥소, -NH₂, C_1-6 알킬, 할로겐, -OR', -N(R')₂, -C(O)R', -NHC(O)(C_1-6 알킬), -C(O)N(R')₂, -C(O)O(C_1-6 알킬), -NHSO₂(C_1-6 알킬), 또는 -SO₂N(R')₂이다.

몇몇 양태에서, R^x는 -C(O)R'이다. 몇몇 양태에서, R^x는 -C(O)Me이다.

특정 양태에서, R³은 C_1-6알킬이다.

특정 양태에서, R³은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 옥세타닐, 페닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴 또는 피리딘-온-일이다.

특정 양태에서, R³은

이다.

몇몇 양태에서, R³은

이다.

특정 양태에서, R³은 부재한다.

특정 양태에서, R⁴ 및 R^4' 각각은 독립적으로 수소이다.

특정 양태에서, R⁴ 및 R^4' 각각은 독립적으로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, R⁴ 및 R^4' 각각은 독립적으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이다. 특정 양태에서, R⁴ 및 R^4' 각각은 독립적으로 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 다른 양태에서, R⁴ 및 R^4' 각각은 독립적으로, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.

특정 양태에서, R⁴ 및 R^4' 각각은 독립적으로 임의로 치환된 페닐 또는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, R⁴ 및 R^4' 각각은 독립적으로 임의로 치환된 페닐이다.

특정 양태에서, R⁴ 및 R^4' 각각은 독립적으로 임의로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 옥세타닐, 페닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴 또는 피리딘-온-일이다.

특정 양태에서, R⁴ 및 R^4' 각각은 독립적으로 에틸, 페닐, 사이클로헥실,

이다.

특정 양태에서, R⁵ 및 R^5' 각각은 독립적으로 -R이다.

특정 양태에서, R⁵ 및 R^5' 각각은 독립적으로 H이다. 특정 양태에서, R⁵ 및 R^5'는 둘 다 H이다. 특정 양태에서, R⁵ 및 R^5' 중의 하나는 H이다. 특정 양태에서, R⁵ 및 R^5' 각각은 독립적으로 H 또는 -Me이다.

특정 양태에서, R⁵ 및 R^5' 각각은 독립적으로 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R 또는 -N(R)₂이다.

몇몇 양태에서, R^a는 수소이다. 몇몇 양태에서, R^a는 임의로 치환된 C_1-6 지방족 그룹이다.

또 다른 양태에서, T는 공유 결합이다. 또 다른 양태에서, T는 2가 직쇄형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 C_1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서, 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO₂-, -SO₂N(R)-, -N(R)SO₂- 또는 -N(R)SO₂N(R)-에 의해 임의로 대체된다.

또 다른 양태에서, T는 2가 직쇄형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 C_1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서, 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)SO₂- 또는 -N(R)SO₂N(R)-에 의해 임의로 대체된다.

또 다른 양태에서, T는 공유 결합이거나, 2가 직쇄형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 C_1-6 탄화수소 쇄이다.

특정 양태에서, q는 0이다. 다른 양태에서, q는 1이다. 다른 양태에서, q는 2 내지 6이다.

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I-a

상기 화학식 I-a에서,

각각의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5', R^a, T, 및 q는 위에서 정의되고 위에서 그리고 본원에서 양태, 부류 및 하위부류에서 단독으로 또는 조합되어 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

화학식 I-b

상기 화학식 I-b에서,

각각의 환 A, R¹, R², R³, R⁴, T, 및 q는 위에서 정의되고 위에서 그리고 본원에서 양태, 부류 및 하위부류에서 단독으로 또는 조합되어 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I-c

상기 화학식 I-c에서,

각각의 R¹, R², R³, R⁴, R^a, 및 q는 위에서 정의되고 위에서 그리고 본원에서 양태, 부류 및 하위부류에서 단독으로 또는 조합되어 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I-d

상기 화학식 I-d에서,

다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I-e

상기 화학식 I-e에서,

각각의 환 A, R¹, R², R³, R⁵, R^5', R^a, 및 q는 위에서 정의되고 위에서 그리고 본원에서 양태, 부류 및 하위부류에서 단독으로 또는 조합되어 기재된 바와 같다.

다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I-f

상기 화학식 I-f에서,

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I-g의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I-g

상기 화학식 I-g에서,

각각의 환 A, R¹, R², R³, R⁴, R^a, 및 q는 위에서 정의되고 위에서 그리고 본원에서 양태, 부류 및 하위부류에서 단독으로 또는 조합되어 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I-h의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I-h

상기 화학식 I-h에서,

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I-h의 의 화합물을 제공하고, 여기서, 환 A는, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 임의로 치환된 모노사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 임의로 치환된 모노사이클릭 카보사이클이다. 몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클이다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 임의로 치환된 아릴이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 임의로 치환된 페닐이다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 임의로 치환된 피리디닐이다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 포화 헤테로사이클릭 환이다.

특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 페닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 피라졸, 피페리딘, 피페리딘-온, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜 디옥사이드 또는 사이클로부텐 디온이다.

특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로티오펜 디옥사이드로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 임의로 치환된 테트라하이드로피란이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 치환되지 않은 테트라하이드로피란이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 임의로 치환된 테트라하이드로푸란이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 치환되지 않은 테트라하이드로푸란이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 임의로 치환된 테트라하이드로티오펜 디옥사이드이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 치환되지 않은 테트라하이드로티오펜 디옥사이드이다.

특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 위에서 정의된 바와 같이 치환된다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 R² 그룹으로 치환된다. 환 A 상의 예시적인 치환체는 Br, I, Cl, F, Me, -CF₃, -OMe, -OR, -N(R)₂, 피라졸릴, 티아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모노폴리닐을 포함한다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 R² 그룹으로 치환된다. 환 A 상의 예시적인 치환체는 Br, I, Cl, F, Me, -CF₃, -OMe, -OR, -N(R)₂, -C(O)R', =O이거나; 사이클로알킬, 피라졸릴, 티아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디지닐, 이미다졸릴 또는 모노폴리닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹을 포함한다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 환 A는 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 R² 그룹으로 치환된다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 R² 그룹으로 치환된 테트라하이드로피란이다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 R² 그룹으로 치환된 테트라하이드로푸란이다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 환 A는 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 R² 그룹으로 치환된 테트라하이드로티오펜 디옥사이드이다.

특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 각각의 R²는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, F, Cl, Br, I, CF₃, 피페리디닐, 피페라지닐, 모노폴리닐, 테트라하이드로피리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴 또는 테트라졸릴이다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 임의로 치환된 피라졸릴이다. 몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 n-치환된 피라졸릴이다. 몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 n-알킬 피라졸릴이다. 몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 n-메틸 피라졸릴이다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 임의로 치환된 피리디닐이다. 몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 치환되지 않은 피리디닐이다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 n-치환된 테트라졸릴이다. 몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 n-알킬 테트라졸릴이다. 몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 n-메틸 테트라졸릴이다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 임의로 치환된 피페라지닐이다. 몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 n-치환된 피페라지닐이다. 몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 n-알킬 피페라지닐이다. 몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 n-메틸 피페라지닐이다. 몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 n-에틸 피페라지닐이다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R 또는 -N(R)₂이다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 -OR이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 -OH이다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 -C(O)R이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 -C(O)Me이다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, 각각의 R²는 독립적으로 -R이다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 임의로 치환된 사이클로알킬이다. 몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 임의로 치환된 사이클로프로필이다. 몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R²는 치환되지 않은 사이클로프로필이다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 C_2-6 알케닐, -W-Cy 또는 C_1-6 알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 할로겐, -CN, 옥소, -OR' 또는 -C(O)O(C_1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다.

예를 들면, 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 C_1-6 알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 1 내지 3개의 -OH 그룹으로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 C_1-6 알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 1 내지 2개의 -OH 그룹으로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 1 내지 3개의 -OH 그룹으로 임의로 치환된 C_3-6 알킬이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 1 내지 2개의 -OH 그룹으로 임의로 치환된 C_3-6 알킬이다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 C_1-6알킬이다. 몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 메틸이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 에틸이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 프로필, 예를 들면, 이소프로필이다.

몇몇 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 -W-Cy이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 -W-Cy이고, W는 부재한다(즉, W는 공유 결합이다).

특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 -W-Cy이고, W는 하나 이상의 R"로 임의로 치환된 2가 C_1-3 알킬렌 쇄이고, 여기서, W의 하나의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, 또는 -NR'-로 임의로 대체된다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 -W-Cy이고, Cy는 C_3-7 사이클로알킬이고, 여기서, Cy는 1 내지 3개의 R^x로 임의로 치환된다.

특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 -W-Cy이고, Cy는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 모노사이클릭 포화 환이고, 여기서, Cy는 1 내지 3개의 R^x로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 -W-Cy이고, W는 하나 이상의 R"로 임의로 치환된 2가 C_1-3 알킬렌 쇄이고, Cy는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 모노사이클릭 포화 환이고, 여기서, Cy는 1 내지 3개의 R^x로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 -W-Cy이고, W는 하나 이상의 R"로 임의로 치환된 2가 C₁ 알킬렌 쇄이고, Cy는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 모노사이클릭 포화 환이고, 여기서, Cy는 1 내지 3개의 R^x로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 -W-Cy이고, W는 하나 이상의 R"로 임의로 치환된 2가 C_1-3 알킬렌 쇄이고, Cy는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 5원 모노사이클릭 포화 환이고, 여기서, Cy는 1 내지 3개의 R^x로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 -W-Cy이고, W는 하나 이상의 R"로 임의로 치환된 2가 C₁ 알킬렌 쇄이고, Cy는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 모노사이클릭 포화 환이고, 여기서, Cy는 1 내지 3개의 R^x로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은 -W-Cy이고, W는 하나 이상의 R"로 임의로 치환된 2가 C₁ 알킬렌 쇄이고, Cy는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 5원 모노사이클릭 포화 환이고, 여기서, Cy는 1 내지 3개의 R^x로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, R³은 위에 기술된 바와 같고 R^x는 -C(O)R'이다. 특정 양태에서, R³은 위에 기술된 바와 같고 R^x는 -C(O)Me이다.

특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은

이다.

특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R³은

이다

특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R⁴는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R⁴는 1 내지 5개의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R⁴는 1 내지 5개의 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R⁴는 할로겐 및 알콕시 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R⁴는 클로로, 플루오로, 메톡시 및 에톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R⁴는 임의로 치환된 페닐이고, 여기서, 상기 임의의 치환체는 위에 기재되고 본원에 기재된 것 중의 임의의 것이다.

특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R⁴는 에틸, 페닐, 사이클로헥실,

이다.

특정 양태에서, 화합물은 화학식 I-h의 화합물이고, R⁴는

이다.

몇몇 양태에서, 화학식 I-h의 화합물은 화학식 I-h(시스)(1) 또는 화학식 I-h(시스)(2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

화학식 I-h(시스)(1)

화학식 I-h(시스)(2)

상기 화학식 I-h(시스)(1) 및 화학식 I-h(시스)(2)에서,

특정 양태에서, 화학식 I-h의 화합물은 화학식 I-h(시스)(1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

화학식 I-h(시스)(1)

상기 화학식 I-h(시스)(1)에서,

특정 양태에서, 화학식 I-h의 화합물은 화학식 I-H(시스)(2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

화학식 I-H(시스)(2)

상기 화학식 I-H(시스)(2)에서,

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I-j의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I-j

상기 화학식 I-j에서,

각각의 환 A, R¹, R², R⁴, R^a, 및 q는 위에서 정의되고 위에서 그리고 본원에서 양태, 부류 및 하위부류에서 단독으로 또는 조합되어 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I-k의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I-k

상기 화학식 I-k에서,

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I-n의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I-n

상기 화학식 I-n에서,

각각의 환 A, R¹, R², R³, R⁴, 및 q는 위에서 정의되고 위에서 그리고 본원에서 양태, 부류 및 하위부류에서 단독으로 또는 조합되어 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I-q의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

화학식 I-q

상기 화학식 I-q에서,

특정 양태에서, 본 발명은 표 1 또는 표 2로부터 선택되는 화합물을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은 표 2로부터 선택되는 화합물을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은 다음으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:

몇몇 양태에서, 본 발명은 표 3으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:

몇몇 양태에서, 본 발명은 위에 기술된 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 본원의 화학식들의 임의의 R¹ 그룹은 -L-Y이며, 여기서,

L은 공유 결합이거나, 2가 C_1-8 포화 또는 불포화의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 1개, 2개, 또는 3개의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO₂-, -SO₂N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N₂)-에 의해 임의로 독립적으로 대체되고;

Y는 수소; 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고;

각각의 R^e는 -Q-Z, 옥소, NO₂, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,

Q는 공유 결합이거나, 2가 C_1-6 포화 또는 불포화의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO- 또는 -SO₂-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO₂- 또는 -SO₂N(R)-에 의해 임의로 독립적으로 대체되고;

Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이다.

특정 양태에서, L은 공유 결합이다.

특정 양태에서, L은 2가 C_1-8 포화 또는 불포화의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이다. 특정 양태에서, L은 -CH₂-이다.

특정 양태에서, L은 공유 결합, -CH₂-, -NH-, -CH₂NH-, -NHCH₂-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH₂OC(O)-, -CH₂NHC(O)-, -NHSO₂-, -NHSO₂CH₂-, -NHC(O)CH₂OC(O)- 또는 -SO₂NH-이다.

몇몇 양태에서, L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고 L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO₂-, -SO₂N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 독립적으로 대체된다.

특정 양태에서, L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고 L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO₂-, -SO₂N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 독립적으로 대체된다.

몇몇 양태에서, L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고 L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체되고, L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 독립적으로 대체된다.

위에 기술된 바와 같이, 특정 양태에서, L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가는, 이러한 이중 결합이 탄화수소 쇄 주쇄 내에 존재할 수 있거나 상기 주쇄에 대해 "엑소"이며 따라서 알킬리덴 그룹을 형성함을 인지할 것이다. 예로서, 알킬리덴 분지쇄를 갖는 이러한 L 그룹은 -CH₂C(=CH₂)CH₂-을 포함한다. 따라서, 몇몇 양태에서, L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 알킬리데닐 이중 결합을 갖는다. 예시적인 L 그룹은 -NHC(O)C(=CH₂)CH₂-을 포함한다.

특정 양태에서, L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고 L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체된다. 특정 양태에서, L은 -C(O)CH=CH(CH₃)-, -C(O)CH=CHCH₂NH(CH₃)-, -C(O)CH=CH(CH₃)-, -C(O)CH=CH-, -CH₂C(O)CH=CH-, -CH₂C(O)CH=CH(CH₃)-, -CH₂CH₂C(O)CH=CH-, -CH₂CH₂C(O)CH=CHCH₂-, -CH₂CH₂C(O)CH=CHCH₂NH(CH₃)- 또는 -CH₂CH₂C(O)CH=CH(CH₃)- 또는 -CH(CH₃)OC(O)CH=CH-이다.

특정 양태에서, L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고 L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -OC(O)-에 의해 대체된다.

몇몇 양태에서, L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고 L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO₂-, -SO₂N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 대체된다. 몇몇 양태에서, L은 -CH₂OC(O)CH=CHCH₂-, -CH₂-OC(O)CH=CH- 또는 -CH(CH=CH₂)OC(O)CH=CH-이다.

특정 양태에서, L은 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH₂N(CH₃)-, -NRC(O)CH=CHCH₂O-, -CH₂NRC(O)CH=CH-, -NRSO₂CH=CH-, -NRSO₂CH=CHCH₂-, -NRC(O)(C=N₂)-, -NRC(O)(C=N₂)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH₂N(CH₃)-, -NRC(O)C(=CH₂)CH₂-, -CH₂NRC(O)-, -CH₂CH₂NRC(O)- 또는 -CH₂NRC(O)사이클로프로필렌-이고; 여기서, R은 H이거나 임의로 치환된 C_1-6지방족이고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이다.

특정 양태에서, L은 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH₂N(CH₃)-, -NHC(O)CH=CHCH₂O-, -CH₂NHC(O)CH=CH-, -NHSO₂CH=CH-, -NHSO₂CH=CHCH₂-, -NHC(O)(C=N₂)-, -NHC(O)(C=N₂)C(O)-, -NHC(O)C(=CH₂)CH₂-, -CH₂NHC(O)-, -CH₂CH₂NHC(O)- 또는 -CH₂NHC(O)사이클로프로필렌-이다.

몇몇 양태에서, L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는다. 특정 양태에서, L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고 L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 대체된다. 몇몇 양태에서, L은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고 L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)-, -C(O)O- 또는 -OC(O)- 또는 -O-에 의해 대체된다.

예시적인 L 그룹은 -C≡C-, -C≡CCH₂N(이소프로필)-, -NHC(O)C≡CCH₂CH₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-, -C≡CCH₂O-, -CH₂C(O)C≡C-, -C(O)C≡C- 또는 -CH₂OC(=O)C≡C-를 포함한다.

특정 양태에서, L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 하나의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌에 의해 대체되고 L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO₂- 또는 -SO₂N(R)-에 의해 대체된다. 예시적인 L 그룹은 -NHC(O)-사이클로프로필렌-SO₂- 및 -NHC(O)-사이클로프로필렌-을 포함한다.

위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 각각의 R^e는 -Q-Z, 옥소, NO₂, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹 또는 C_1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Q는 공유 결합이거나 2가 C_1-6 포화 또는 불포화의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO- 또는 -SO₂-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO₂- 또는 -SO₂N(R)-에 의해 대체되고; Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이다.

특정 양태에서, Y는 수소이다.

특정 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이다. 몇몇 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_2-6 알케닐이다. 다른 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_2-6 알키닐이다. 몇몇 양태에서, Y는 C_2-6 알케닐이다. 다른 양태에서, Y는 C_2-4 알키닐이다.

다른 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 이러한 Y 그룹은 -CH₂F, -CH₂Cl, -CH₂CN, 및 -CH₂NO₂를 포함한다.

특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 3 내지 6원 모노사이클릭 환이고, 여기서, Y는 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.

몇몇 양태에서, Y는 산소 또는 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3 내지 4원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 2개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 예시적인 이러한 환은 에폭사이드 및 옥세탄 환이고, 여기서, 각각의 환은 1 내지 2개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.

다른 양태에서, Y는 산소 또는 질소로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 이러한 환은 피페리딘 및 피롤리딘을 포함하고, 여기서, 각각의 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는

또는

이고, 여기서, 각각의 R, Q, Z, 및 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.

몇몇 양태에서, Y는 포화 3 내지 6원 카보사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 여기서, 각각의 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는

이고, 여기서, R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 할로겐, CN 또는 NO₂로 임의로 치환된 사이클로프로필이다.

특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3 내지 6원 모노사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.

몇몇 양태에서, Y는 부분 불포화 3 내지 6원 카보사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 몇몇 양태에서, Y는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이고, 여기서, 각각의 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는

이고, 여기서, 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4 내지 6원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 다음으로부터 선택되고:

여기서, 각각의 R 및 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, Y는 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e 그룹은 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 여기서, 각각의 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.

몇몇 양태에서, Y는 다음으로부터 선택되고:

여기서, 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.

다른 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e 그룹은 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 몇몇 양태에서, Y는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e 그룹은 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 예시적인 이러한 환은 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 트리아졸, 티아디아졸, 및 옥사디아졸이고, 여기서, 각각의 환은 1 내지 3개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e 그룹은 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 다음으로부터 선택되고:

특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭, 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 또 다른 측면에 따라, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원 바이사이클릭, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 예시적인 이러한 바이사이클릭 환은 2,3-디하이드로벤조[d]이소티아졸을 포함하고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.

위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R^e 그룹은 -Q-Z, 옥소, NO₂, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Q는 공유 결합이거나, 2가 C_1-6 포화 또는 불포화의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO- 또는 -SO₂-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO₂- 또는 -SO₂N(R)-에 의해 임의로 독립적으로 대체되고; Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이다.

특정 양태에서, R^e는 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이다. 다른 양태에서, R^e는 옥소, NO₂, 할로겐 또는 CN이다.

몇몇 양태에서, R^e는 -Q-Z이고, 여기서, Q는 공유 결합이고 Z는 수소이다(즉, R^e는 수소이다). 다른 양태에서, R^e는 -Q-Z이고, 여기서, Q는 2가 C_1-6 포화 또는 불포화의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO- 또는 -SO₂-에 의해 임의로 독립적으로 대체된다. 다른 양태에서, Q는 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 2가 C_2-6 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO- 또는 -SO₂-에 의해 임의로 독립적으로 대체된다. 특정 양태에서, R^e 그룹의 Z 모이어티는 수소이다. 몇몇 양태에서, -Q-Z는 -NHC(O)CH=CH₂ 또는 -C(O)CH=CH₂이다.

특정 양태에서, 각각의 R^e는 옥소, NO₂, CN, 플루오로, 클로로, -NHC(O)CH=CH₂, -C(O)CH=CH₂, -CH₂CH=CH₂, -C≡CH, -C(O)OCH₂Cl, -C(O)OCH₂F, -C(O)OCH₂CN, -C(O)CH₂Cl, -C(O)CH₂F, -C(O)CH₂CN 또는 -CH₂C(O)CH₃로부터 독립적으로 선택된다.

특정 양태에서, R^e는 적합한 이탈 그룹, 즉, 친핵성 대체가 되는 그룹이다. "적합한 이탈"은, 관심 있는 시스테인의 티올 모이어티와 같은 목적하는 도입되는 화학적 모이어티에 의해 용이하게 대체되는 화학 그룹이다. 적합한 이탈 그룹은 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 문헌("Advanced Organic Chemistry" Jerry March, 5^th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y)을 참고한다. 이러한 이탈 그룹은 할로겐, 알콕시, 설포닐옥시, 임의로 치환된 알킬설포닐옥시, 임의로 치환된 알케닐설포닐옥시, 임의로 치환된 아릴설포닐옥시, 아실, 및 디아조늄 모이어티들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 이탈 그룹의 예는 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 아세톡시, 메탄설포닐옥시(메실옥시), 토실옥시, 트리플리옥시, 니트로-페닐설포닐옥시(노실옥시), 및 브로모-페닐설포닐옥시(브로실옥시)를 포함한다.

특정 양태에서, 다음의 -L-Y의 양태들 및 조합들이 적용된다.

(a) L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고 L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO₂-, -SO₂N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 독립적으로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이고; 또는

(b) L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고 L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO₂-, -SO₂N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 독립적으로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이고; 또는

(c) L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고 L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체되고, L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 독립적으로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이고; 또는

(d) L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고 L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이고; 또는

(e) L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고 L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -OC(O)-에 의해 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이고; 또는

(f) L은 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH₂N(CH₃)-, -NRC(O)CH=CHCH₂O-, -CH₂NRC(O)CH=CH-, -NRSO₂CH=CH-, -NRSO₂CH=CHCH₂-, -NRC(O)(C=N₂)-, -NRC(O)(C=N₂)C(O)-, - -NRC(O)CH=CHCH₂O-, -NRC(O)C(=CH₂)CH₂-, -CH₂NRC(O)-, -CH₂CH₂NRC(O)-, 또는 -CH₂NRC(O)사이클로프로필렌-이고; 여기서, R은 H이거나 임의로 치환된 C_1-6지방족이고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이고; 또는

(g) L은 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH₂N(CH₃)-, -NHC(O)CH=CHCH₂O-, -CH₂NHC(O)CH=CH-, -NHSO₂CH=CH-, -NHSO₂CH=CHCH₂-, -NHC(O)(C=N₂)-, -NHC(O)(C=N₂)C(O)-, -NHC(O)C(=CH₂)CH₂-, -CH₂NHC(O)-, -CH₂CH₂NHC(O)- 또는 -CH₂NHC(O)사이클로프로필렌-이고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이고; 또는

(h) L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 알킬리데닐 이중 결합을 갖고 L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO₂-, -SO₂N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 독립적으로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이고; 또는

(i) L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고 L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO₂-, -SO₂N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 임의로 독립적으로 대체되고, Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이고; 또는

(j) L은 -C≡C-, -C≡CCH₂N(이소프로필)-, -NHC(O)C≡CCH₂CH₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-, -C≡CCH₂O-, -CH₂C(O)C≡C-, -C(O)C≡C- 또는 -CH₂OC(=O)C≡C-이고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이고; 또는

(k) L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 하나의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌에 의해 대체되고, L의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO₂-, -SO₂N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 독립적으로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이고; 또는

(l) L은 공유 결합이고 Y는 다음으로부터 선택되고:

(i) 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 치환된 C_1-6 알킬;

(ii) 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_2-6 알케닐; 또는

(iii) 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_2-6 알키닐; 또는

(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3 내지 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 2개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는

(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는

(vi)

(여기서, 각각의 R, Q, Z, 및 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는

(vii) 포화 3 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는

(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는

(ix) 부분 불포화 3 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는

(x)

(여기서, 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는

(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는

(xii)

(여기서, 각각의 R 및 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는

(xiii) 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e 그룹은 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는

(xiv)

(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 각각의 R^e 그룹은 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는

(xvi)

(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭, 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다);

(m) L은 -C(O)-이고 Y는 다음으로부터 선택되고:

(i) 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 치환된 C_1-6 알킬; 또는

(vi)

(x)

(xii)

(xiv)

(xvi)

(n) L은 -N(R)C(O)-이고 Y는 다음으로부터 선택되고:

(i) 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 치환된 C_1-6 알킬; 또는

(vi)

(x)

(xii)

(xiv)

(xvi)

(o) L은 2가 C_1-8 포화 또는 불포화의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고; Y는 다음으로부터 선택되고:

(i) 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 치환된 C_1-6 알킬;

(vi)

(x)

(xii)

(xiv)

(xvi)

(p) L은 공유 결합, -CH₂-, -NH-, -C(O)-, -CH₂NH-, -NHCH₂-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH₂OC(O)-, -CH₂NHC(O)-, -NHSO₂-, -NHSO₂CH₂-, -NHC(O)CH₂OC(O)- 또는 -SO₂NH-이고; Y는 다음으로부터 선택되고:

(i) 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 치환된 C_1-6 알킬; 또는

(vi)

,

, 또는

(x)

(xii)

(xiv)

(xvi)

(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭, 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 R^e 그룹으로 치환되고, 여기서 R^e는 위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다).

(q) L은 2가 C_2-8 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO₂-, -SO₂N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 독립적으로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이다.

(r) L-Y는 생체외에서 또는 생체내에서 비가역적 탄두로 전환되는 "전-탄두"이다. 특정 양태에서, L-Y는

이고, 여기서 LG는 이탈 그룹이다. 특정 양태에서, L-Y는

또는

이다. 특정 양태에서, "전-탄두"는 다음에 따라 비가역적 탄두로 전환된다:

또는

특정 양태에서, 본원의 화학식들 중의 임의의 것의 Y 그룹은 표 1, 표 2, 표 3, 표 7 또는 표 8에 제시된 그룹들로부터 선택되며, 여기서, 각각의 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.

특정 양태에서, R¹은 -L-Y이고, 여기서,

L은 공유 결합이거나, 2가 C_1-8 포화 또는 불포화의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 1개, 2개, 또는 3개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO₂-, -O-, -C(O)- 또는 -SO₂-에 의해 임의로 독립적으로 대체되고;

Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, N(R)₂, NO₂ 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-6 지방족이다.

특정 양태에서, R¹ 그룹, -L-Y의 Y 그룹은 아래의 표 4에 제시된 그룹들로부터 선택되며, 여기서, 각각의 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.

특정 양태에서, R¹은 -C(O)CH₂CH₂C(O)CH=C(CH₃)₂, -C(O)CH₂CH₂C(O)CH=CH(사이클로프로필), -C(O)CH₂CH₂C(O)CH=CHCH₃, -C(O)CH₂CH₂C(O)CH=CHCH₂CH₃ 또는 -C(O)CH₂CH₂C(O)C(=CH₂)CH₃이다. 특정 양태에서, R¹은 -C(O)CH₂NHC(O)CH=CH₂, -C(O)CH₂NHC(O)CH₂CH₂C(O)CH=CHCH₃ 또는 -C(O)CH₂NHC(O)CH₂CH₂C(O)C(=CH₂)CH₃이다. 특정 양태에서, R¹은 -S(O)₂CH₂CH₂NHC(O)CH₂CH₂C(O)CH=C(CH₃)₂, -S(O)₂CH₂CH₂NHC(O)CH₂CH₂C(O)CH=CHCH₃ 또는 -S(O)₂CH₂CH₂NHC(O)CH₂CH₂C(O)CH=CH₂이다. 특정 양태에서, R¹은 -C(O)(CH₂)₃NHC(O)CH₂CH₂C(O)CH=CHCH₃ 또는 -C(O)(CH₂)₃NHC(O)CH₂CH₂C(O)CH=CH₂이다.

특정 양태에서, R¹은 -C≡CH, -C≡CCH₂NH(이소프로필), -NHC(O)C≡CCH₂CH₃, -CH₂-C≡C-CH₃, -C≡CCH₂OH, -CH₂C(O)C≡CH, -C(O)C≡CH 또는 -CH₂OC(=O)C≡CH이다. 몇몇 양태에서, R¹은 -NHC(O)CH=CH₂, -NHC(O)CH=CHCH₂N(CH₃)₂ 또는 -CH₂NHC(O)CH=CH₂로부터 선택된다.

특정 양태에서, R¹은 아래의 표 5에 제시된 그룹들로부터 선택되며, 여기서, 각각의 물결선은 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.

특정 양태에서, R¹은

로부터 선택된다.

특정 양태에서, R¹은

로부터 선택된다.

특정 양태에서, R¹은

로부터 선택된다.

몇몇 양태에서, R¹은 표 1, 표 2, 표 3, 표 7 또는 표 8에 도시된 것들로부터 선택된다.

위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R¹은 탄두 그룹이다. 임의의 특정한 이론에 한정시키고자 하지 않고, 이러한 R¹ 그룹, 즉, 탄두 그룹은, 특정한 단백질 키나제의 결합 영역 내의 중요한(key) 시스테인 잔기에 공유 결합하기에 특히 적합한 것으로 사료된다. 결합 영역에 시스테인 잔기를 갖는 단백질 키나제가 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 알려져 있으며 FGFR4 또는 이의 돌연변이체를 포함한다. 도 4는 FGFR4의 아미노산 서열인 서열번호 1을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은, 시스테인 552 잔기(이는 도 4에서 박스 표시로 그리고 밑줄과 함께 굵은 글씨로 강조되어 있다)를 표적으로 하는 것을 특징으로 하는 탄두 그룹을 갖는다:

C552를 함유하는 FGFR4 sub서열:

LGVCTQEGPLYVIVE C AAKGNLREFLRARRP

따라서, 몇몇 양태에서, R¹은, 상기 -L-Y 모이어티가 상기 시스테인 552 잔기에 공유 결합하여 이에 따라 상기 효소를 비가역적으로 억제할 수 있는 것을 특징으로 한다. 상기 시스테인 잔기는 FGFR4 또는 이의 돌연변이체의 Cys552이며, 여기서 상기 제공된 잔기 넘버링은 Uniprot P22455에 따른다.

당해 기술분야의 통상의 숙련가는, 위에서 정의된 바와 같은 각종 탄두 그룹이 이러한 공유 결합에 적합하다는 것을 인지할 것이다.

특정 양태에서, R¹은, -L-Y 모이어티가 FGFR4의 시스테인 잔기에 공유 결합하여, 이에 따라 상기 효소를 비가역적으로 억제할 수 있음을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 시스테인 잔기는 Cys 552이다.

당해 기술분야의 통상의 숙련가는, 위에서 정의된 바와 같은 각종 탄두 그룹이 이러한 공유 결합에 적합하다는 것을 인지할 것이다. 이러한 R¹ 그룹은 본원에 기재되고 위에 도시된 것들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

특정 양태에서, 본 발명은 위의 임의의 표에 도시된 임의의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 FGFR4 또는 이의 돌연변이체의 비가역적 억제제이다.

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 A의 접합물(conjugate)을 제공한다:

화학식 A

Cys552-변형체(modifier)-억제제 모이어티(inhibitor moiety)

상기 화학식 A에서,

상기 Cys552는 FGFR4의 Cys552이고;

상기 변형체는 탄두 그룹과 FGFR4 키나제의 Cys552와의 공유 결합으로부터 비롯된 2가 그룹이고;

상기 탄두 그룹은 Cys552에 공유 결합할 수 있는 관능 그룹이고;

상기 억제제 모이어티는 상기 FGFR4 키나제의 결합 부위에 결합하는 모이어티이다.

특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 I-i의 화합물이다.

화학식 I-i

상기 화학식 I-i에서,

상기 물결모양 결합은 변형체를 통해 접합물 A의 Cys552에 부착하는 지점을 지칭하고; 여기서, 화학식 I-i의 각각의 환 A, R², R³, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, Y, G, T, 및 q는 화학식 I에 대해 위에 정의되고 본원 양태들에서 정의되고 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 I-a-i의 화합물이다.

화학식 I-a-i

상기 화학식 I-a-i에서,

상기 물결모양 결합은 변형체를 통해 접합물 A의 Cys552에 부착하는 지점을 지칭하고; 여기서, 화학식 I-a-i의 각각의 환 A, R², R³, R⁴, R⁵, R^5', R^a, T, 및 q는 화학식 I-a에 대해 위에 정의되고 본원 양태들에서 정의되고 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 I-b-i의 화합물이다.

화학식 I-b-i

상기 화학식 I-b-i에서,

상기 물결모양 결합은 변형체를 통해 접합물 A의 Cys552에 부착하는 지점을 지칭하고; 여기서, 화학식 I-b-i의 각각의 환 A, R², R³, R⁴, T, 및 q는 화학식 I-b에 대해 위에 정의되고 본원 양태들에서 정의되고 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 I-c-i의 화합물이다.

화학식 I-c-i

상기 화학식 I-c-i에서,

상기 물결모양 결합은 변형체를 통해 접합물 A의 Cys552에 부착하는 지점을 지칭하고; 여기서, 화학식 I-c-i의 각각의 R², R³, R⁴, R^a, 및 q는 화학식 I-c 화학식 I-c에 대해 위에 정의되고 본원 양태들에서 정의되고 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 I-d-i의 화합물이다.

화학식 I-d-i

상기 화학식 I-d-i에서,

상기 물결모양 결합은 변형체를 통해 접합물 A의 Cys552에 부착하는 지점을 지칭하고; 여기서, 화학식 I-d-i의 각각의 R², R³, R⁴, R^a, 및 q는 화학식 I-d에 대해 위에 정의되고 본원 양태들에서 정의되고 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 I-e-i의 화합물이다.

화학식 I-e-i

상기 화학식 I-e-i에서,

상기 물결모양 결합은 변형체를 통해 접합물 A의 Cys552에 부착하는 지점을 지칭하고; 여기서, 화학식 I-e-i의 각각의 환 A, R², R³, R⁵, R^5', R^a, 및 q는 화학식 I-e에 대해 위에 정의되고 본원 양태들에서 정의되고 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 I-f-i의 화합물이다.

화학식 I-f-i

상기 화학식 I-f-i에서,

상기 물결모양 결합은 변형체를 통해 접합물 A의 Cys552에 부착하는 지점을 지칭하고; 여기서, 화학식 I-f-i의 각각의 환 A, R², R³, R⁵, R^5', R^a, 및 q는 화학식 I-f에 대해 위에 정의되고 본원 양태들에서 정의되고 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 I-g-i의 화합물이다.

화학식 I-g-i

상기 화학식 I-g-i에서,

상기 물결모양 결합은 변형체를 통해 접합물 A의 Cys552에 부착하는 지점을 지칭하고; 여기서, 화학식 I-g-i의 각각의 환 A, R², R³, R⁴, R^a, 및 q는 화학식 I-g에 대해 위에 정의되고 본원 양태들에서 정의되고 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 I-h-i의 화합물이다.

화학식 I-h-i

상기 화학식 I-h-i에서,

상기 물결모양 결합은 변형체를 통해 접합물 A의 Cys552에 부착하는 지점을 지칭하고; 여기서, 화학식 I-h-i의 각각의 환 A, R², R³, R⁴, R^a, 및 q는 화학식 I-h에 대해 위에 정의되고 본원 양태들에서 정의되고 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 I-j-i의 화합물이다.

화학식 I-j-i

상기 화학식 I-j-i에서,

상기 물결모양 결합은 변형체를 통해 접합물 A의 Cys552에 부착하는 지점을 지칭하고; 여기서, 화학식 I-j-i의 각각의 환 A, R², R⁴, R^a, 및 q는 화학식 I-j에 대해 위에 정의되고 본원 양태들에서 정의되고 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 I-k-i의 화합물이다.

화학식 I-k-i

상기 화학식 I-k-i에서,

상기 물결모양 결합은 변형체를 통해 접합물 A의 Cys552에 부착하는 지점을 지칭하고; 여기서, 화학식 I-k-i의 각각의 환 A, R², R³, R⁴, R^a, 및 q는 화학식 I-k에 대해 위에 정의되고 본원 양태들에서 정의되고 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 I-n-i의 화합물이다.

화학식 I-n-i

상기 화학식 I-n-i에서,

상기 물결모양 결합은 변형체를 통해 접합물 A의 Cys552에 부착하는 지점을 지칭하고; 여기서, 화학식 I-n-i의 각각의 환 A, R², R³, R⁴, 및 q는 화학식 I-n에 대해 위에 정의되고 본원 양태들에서 정의되고 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 I-q-i의 화합물이다.

화학식 I-q-i

상기 화학식 I-q-i에서,

상기 물결모양 결합은 변형체를 통해 접합물 A의 Cys552에 부착하는 지점을 지칭하고; 여기서, 화학식 I-q-i에 대해 각각의 환 A, R², R³, R⁴, R^a, T, 및 q는 화학식 I-q에 대해 위에 정의되고 본원 양태들에서 정의되고 기재된 바와 같다.

특정 양태에서, 본 발명은 아래의 화학식들 중의 임의의 화학식의 접합물을 제공한다:

여기서, 상기 화학식 I-i-m 내지 I-q-i-m에서,

각각의 Cys552, 변형체, 환 A, R², R³, R⁴, R⁵, R^5', R^a, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, T, Y, G 및 q는, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-j, I-k, I-n, 및 I-q에 대해 본원 양태들에서 정의되고 기재된 바와 같다.

다른 양태에서, 위에 기술된 접합물의 임의의 것의 변형체 모이어티는 아래의 표 6에 제시된 것들로부터 선택된다. 예시적인 변형체는, 표 1, 표 2, 표 3, 표 5, 표 7 또는 표 8에 제시된 탄두 모이어티와 FGFR4의 시스테인 552와의 공유 결합으로부터 비롯된 임의의 2가 그룹을 추가로 포함한다. 아래의 예시적인 변형체들은 Cys552의 설피드릴(sulfhydryl)에 접합된 것으로서 나타나는 것으로 이해될 것이다.

4. 용도, 제형화 및 투여

약제학적으로 허용되는 조성물

또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 시료 또는 환자에서 단백질 키나제, 특히 FGFR4 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 억제하기에 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 시료 또는 환자에서 FGFR4 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 억제하기에 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.

본원에서 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클에는 이온교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.

"약제학적으로 허용되는 유도체"는 복용자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 기타 유도체를 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "이의 억제 활성 대사산물 또는 잔류물"은 이의 대사산물 또는 잔류물도 또한 FGFR4 또는 이의 돌연변이체의 억제제임을 의미한다.

본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비내로, 협측으로, 질내로 또는 이식된 저장기를 통해 투여된다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능 형태는 수성 또는 유성 현탁액을 포함한다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 기술에 따라 제형화된다. 멸균 주사가능 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액이다. 사용되는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균성 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.

상기 목적을 위해, 사용되는 임의의 무자극성 고정유는 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한다. 지방산, 예를 들면 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태에서 주사 제제에서 유용하며, 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들면 올리브유 또는 피마자유도 마찬가지이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 장쇄 알코올 희석제, 또는 분산제, 예를 들면 카복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하여 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형화에 흔히 사용되는 유사한 분산제를 함유한다. 다른 흔히 사용되는 계면활성제, 예를 들면 트윈(Tween), 스팬(Span), 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여형의 제조에 흔히 사용되는 기타 유화제 또는 생체이용율 향상제가 또한 제형화 목적으로 사용된다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 임의의 경구적으로 허용되는 투여형으로 경구 투여된다. 예시적인 경우 투여형으로는 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액이 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 흔히 사용되는 담체에는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 유용한 희석제에는 락토스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 요구되는 경우에는, 활성 성분을 유화제 및 현탁화제와 배합한다. 필요한 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 임의로 첨가된다.

대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여된다. 이들은, 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약제를 혼합시켜 제조할 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한, 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하여 치료의 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근될 수 있는 부위 또는 장기를 포함하는 경우 국소 투여된다. 적합한 국소 제형은 이러한 부위에 대해 또는 장기 각각에 대해 용이하게 제조된다.

하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조)으로 또는 적합한 관장 제형으로 실시될 수 있다. 국소-경피 패치도 사용된다.

국소 적용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화된다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 예시적인 담체로는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 있다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체에는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.

안과 용도를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 미분된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 갖거나 갖지 않는 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 용액으로서 임의로 제형화된다. 대안적으로, 안과 용도를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로서 제형화된다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 임의로 투여된다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 기술 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율 향상용 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조된다.

가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 음식물과 함께 또는 음식물 없이 투여될 수 있다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식물 없이 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식물과 함께 투여된다.

단일 투여형으로 조성물을 제조하기 위해 담체 물질과 임의로 배합되는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 이들 조성물을 제공받는 환자에게 체중 1㎏당 1일 0.01 내지 100㎎ 용량의 억제제가 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.

또한, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 용법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료 의사의 판단, 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함하는 각종 인자에 따라 달라질 것임을 이해해야 한다. 당해 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 또한 당해 조성물 중의 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.

화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도

본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 하나 이상의 효소의 단백질 키나제 활성의 억제에 유용하다.

약물 내성(drug resistant)은 표적화된 치료요법을 위한 중요한 도전으로서 부상하고 있다. 예를 들면, 약물 내성은 Gleevec^® 및 Iressa^® 뿐만 아니라 개발중인 여러 기타 키나제 억제제들에 대해 보고되어 있다. 또한, 약물 내성은 cKit 및 PDGFR 수용체에 대해 보고되어 있다. 비가역적 억제제가 단백질 키나제의 약물 내성 형태에 대해 효과적일 수 있는 것으로 기록되어 있다(Kwak, E. L., R. Sordella, et al. (2005). "Irreversible inhibitors of the EGF receptor may circumvent acquired resistance to gefitinib." PNAS 102(21): 7665-7670). 임의의 특정한 이론에 한정시키고자 하지 않으면서, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제의 약물 내성 형태의 효과적인 억제제이다.

본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 억제되고 본원에 기재된 방법이 유용하게 사용되는 키나제의 예로는 FGFR4 또는 이의 돌연변이체가 있다. 몇몇 양태에서, 제공된 화합물은, 기타 FGFR 키나제들에 비해 FGFR4를 선택적으로 억제한다.

본 발명에서 FGFR4 또는 이의 돌연변이체의 시험 화합물로서 사용되는 화합물의 활성은 생체외에서, 생체내에서 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 생체외 검정에는, 인산화 활성 및/또는 후속의 작용 결과, 또는 활성화된 FGFR4 또는 이의 돌연변이체의 ATPase 활성의 억제를 측정하는 검정이 포함된다. 대안적인 생체외 검정은 FGFR4에 결합하는 시험 화합물의 능력을 정량화하는 것이다. 억제제 결합은, 결합 전에 억제제를 방사성 표지하고, 시험 화합물/FGFR4 복합체를 단리하고, 결합된 방사성 표지의 양을 측정함으로써 판단할 수 있다. 대안적으로, 시험 화합물 결합은, 신규한 시험 화합물을 공지된 방사성 리간드에 결합된 FGFR4와 함께 항온배양하는 경쟁 실험을 실시함으로써 측정될 수 있다. 본 발명에서 FGFR4 또는 이의 돌연변이체의 시험 화합물로서 사용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 기재되어 있다.

단백질 티로신 키나제는, 인산염 그룹이, ATP 또는 GTP로부터, 단백질 기질 상에 위치하는 티로신 잔기로 전달되는 것을 촉매하는 특정 부류의 효소이다. 수용체 티로신 키나제는, 인산화 사건을 통해 2차 메세징 효과기(messaging effector)를 활성화시킴으로써, 신호를 세포의 외측으로부터 내측으로 전달하는 역할을 한다. 증식, 탄수화물 활용, 단백질 합성, 혈관신생, 세포 성장 및 세포 생존을 포함하는 각종 세포 공정들이 이들 신호에 의해 촉진된다.

(a) FGFR 패밀리

단백질 티로신 키나제(PTK) 수용체의 섬유모세포 성장 인자(FGF) 패밀리는, 체세포분열(mitogenesis), 상처 치유, 세포 분화 및 혈관신생, 및 발달을 포함하는 물리적 작용들의 각종 어레이를 조절한다. 정상 세포 및 악성종양성 세포 성장 및 증식은, FGF의 국소 농도의 변화, 자가분비(autocrine) 및 측분비(paracrine) 인자로서 작용하는 세포외 시그널링 분자의 변화에 의해 영향을 받는다. 자가분비 FGF 시그널링은, 스테로이드 호르몬-의존성 암이 호르몬 비의존성 상태로 진행되는 데에 특히 중요할 수 있다(Powers, et al. (2000) Endocr. Relat. Cancer, 7, 165-197).

FGF 및 이의 수용체는 여러 조직들 및 세포주들에서 증가된 수준으로 발현되며, 과발현이 악성종양 표현형에 기여하는 것으로 사료된다.

상기 2개 원형 구성원(prototypic member)들은 산성 섬유모세포 성장 인자(aFGF 또는 FGF1) 및 염기성 섬유모세포 성장 인자(bFGF 또는 FGF2)이며, 지금까지, 적어도 20개의 별개의 FGF 패밀리 구성원들이 확인되었다. FGF에 대한 세포 반응은, 1 내지 4로 번호를 붙인, 4가지 타입의 높은 친화도의 막횡단 단백질 티로신-키나제 섬유모세포 성장 인자 수용체(FGFR)(FGFR1 내지 FGFR4)을 통해 전달된다. 리간드가 결합하면, 상기 수용체는 이량체화되고, 특정한 세포질 티로신 잔기를 자가- 또는 트랜스-인산화하여 세포내 신호를 전달하고 이는 궁극적으로 핵 전사 인자 효과기를 조절한다.

FGFR을 억제하는 화합물은, 특히 혈관신생을 억제함으로써, 종양의 성장을 방지하거나 종양의 아폽토시스를 유발시키는 수단을 제공하는데 유용할 것이다. 따라서, 상기 화합물은 암과 같은 증식성 장애의 치료 또는 예방에 유용함을 입증할 것으로 예상된다. 특히, 수용체 티로신 키나제의 돌연변이 또는 수용체 티로신 키나제의 상향조절을 활성화시키는 종양이 상기 억제제에 특히 민감할 수 있다.

각종 연구들이, 세포주 모델에서의 항체 길항제 억제된 증식 및 유발된 아폽토시스를 갖는, FGFR4 키나제 활성 또는 이의 리간드 FGF 19의 표적화를 기재하였다. 문헌(Ho et al., (2009) Journal of Hepatology, 50)은, FGFR4 유전자 중에 보통의 다형성을 갖는 환자들의 3분의 1이 높은 수준의 mRNA를 발현하였으며 이들 종양은 높은 분비 수준의 간세포 암종 표지자 알파-페토단백질과 관련됨을 보여주었다.

특정 양태에서, 본 발명은, 환자 또는 생물학적 시료에서의 FGFR4 또는 이의 돌연변이체 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 본 발명에 따르는 화합물을 투여하거나 또는 상기 생물학적 시료를 본 발명에 따르는 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

특정 양태에서, FGFR4 또는 이의 돌연변이체, 활성은 비가역적으로 억제된다. 특정 양태에서, FGFR4 또는 이의 돌연변이체 활성은 FGFR4의 Cys 552를 공유결합 변형시킴으로써, 비가역적으로 억제된다.

특정 양태에서, 본 발명은 FGFR4-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자의 FGFR4-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

몇몇 양태에서, 본 발명은 간세포 암종의 치료를 필요로 하는 환자의 간세포 암종을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

몇몇 양태에서, 본 발명은 횡문근육종, 식도암, 유방암 또는 두경부암의 치료를 필요로 하는 환자의 횡문근육종, 식도암, 유방암 또는 두경부암을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "임상 약물 내성"은 약물 표적에서의 돌연변이의 결과로서 약물 치료에 대한 약물 표적의 감수성이 손실된 것을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "내성"은 표적 단백질에 대한 억제제의 억제 효과를 변화시키거나 감소시키거나 소멸시키는, 표적 단백질을 암호화하는 야생형 핵산 서열에서의 및/또는 표적 단백질 서열에서의 변화를 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 발현을 역전시키거나 경감시키거나 지연시키거나, 상기 질환 또는 장애 또는 증상의 진행을 억제시키는 것을 나타낸다. 몇몇 양태에서, 치료제는 하나 이상의 증상이 발생된 후 투여된다. 다른 양태에서, 치료제는 증상이 없을 때 투여된다. 예를 들면, 치료제는 증상 발현 전에 (예를 들면, 증상의 이력에 비추어 및/또는 유전적 또는 기타 감수성 인자에 비추어) 취약한 개인에게 투여된다. 증상이 치유된 후에도, 예를 들면 재발을 방지하거나 지연시키기 위해 치료를 지속한다.

본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 위에 제공된 장애를 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여된다. 요구되는 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 전반적 건강상태, 감염의 중증도, 특정 약제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 용량 단위 형태로 제형화된다. 본원에서 사용된 표현 "용량 단위 형태"는 치료되는 환자에게 적합한 물리적으로 분리된 단위의 약제를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정된다는 것을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체를 위한 특정 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 그 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료의 지속 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물 등의 의학 분야에 익히 공지된 인자들을 포함한 각종 인자들에 따라 달라질 것이다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료되는 감염의 중증도에 따라, 사람 및 기타 동물에게 경구로, 직장내로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, (예를 들면 산제, 연고 또는 점적제에 의해) 국소로, 협측으로, 경구 또는 비내 스프레이로서 등에 투여할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 대상체의 체중 1㎏당 1일 약 0.01㎎ 내지 약 50㎎, 바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 25㎎의 용량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.

경구 투여용 액체 투여형에는 약제학적으로 허용되는 에멀젼제, 미세에멀젼제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 액체 투여형은, 활성 화합물 이외에도, 당해 기술분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 임의로 함유한다. 경구 조성물은, 불활성 희석제 이외에도, 또한, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

주사가능 제제, 예를 들면 멸균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화된다. 멸균 주사가능 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액이다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균성 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사가능 제제에 사용된다.

주사가능 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통해 여과시킴으로써 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.

본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해서는, 피하 또는 근육내 주사로부터의 화합물의 흡수를 서행시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성된다. 따라서, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따라 달라지고, 용해 속도는 다시 결정 크기 및 결정형에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 내에서 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)가 포함된다. 주사가능 데포 제형은 또한 체조직에 적합한 리포솜 또는 미세에멀젼에 화합물을 포집시킴으로써 제조된다.

직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.

경구 투여용 고체 투여형에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘과 같은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 상기 투여형은 완충제를 또한 임의로 포함한다.

유사한 타입의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전형 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여형은 장용 코팅 및 약제학적 제형화 분야에서 익히 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유하며, 또한 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게 임의로 지연 방식으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전형 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용된다.

활성 화합물은 또한 위에 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여형은 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 약제학적 제형화 분야에서 익히 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은 또한 통상의 실시에서와 같이 불활성 희석제 이외에 추가의 물질, 예를 들면, 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 완충제를 또한 임의로 포함한다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함하며, 또한 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게 임의로 지연 방식으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 산제, 용제, 분무제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 경우 임의의 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 점이액 및 점안액이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 신체로의 본 발명은 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여형은 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분배시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 향상제가 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 젤에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.

하나의 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 시료에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 생물학적 시료를 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 시료에서 FGFR4 또는 이의 돌연변이체 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 생물학적 시료를 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 생물학적 시료에서 FGFR4 또는 이의 돌연변이체 활성을 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 생물학적 시료를 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "생물학적 시료"는 세포 배지 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 얻은 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 누액 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

생물학적 시료에서의 FGFR4 또는 이의 돌연변이체 활성의 억제는 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 공지된 각종 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예로는 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 검정이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 또 다른 양태는 환자에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에 따르면, 본 발명은, 환자에서 FGFR4 또는 이의 돌연변이체 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에 따르면, 본 발명은, 환자에서 FGFR4 또는 이의 돌연변이체 활성을 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은, FGFR4 또는 이의 돌연변이체에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, FGFR4 또는 이의 돌연변이체에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자의 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 장애는 본원에 상세히 기술되어 있다.

본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은, 이식형 의료 장치, 예를 들면, 보철, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위해, 조성물에 임의로 혼입된다. 예를 들면, 혈관 스텐트는 재협착증(손상 후 혈관벽이 다시 좁아짐)을 극복하기 위해 사용된다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식 장치를 사용하는 환자는 응괴 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이러한 원치 않는 효과는, 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 상기 장치를 미리 코팅함으로써 방지되거나 완화된다. 본 발명의 화합물로 코팅된 이식형 장치는 본 발명의 또 다른 양태이다.

5. 프로브 화합물

특정 측면에서, 본 발명의 화합물을 검출가능한 모이어티에 결박(tethering)시켜 프로브 화합물을 형성한다. 하나의 측면에서, 본 발명의 프로브 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식의 비가역적 단백질 키나제 억제제, 검출가능한 모이어티, 및 상기 검출가능한 모이어티에 상기 억제제를 부착시키는 결박 모이어티를 포함한다.

몇몇 양태에서, 본 발명의 이러한 프로브 화합물은, 2가 결박 모이어티 -T¹-에 의해 검출가능한 모이어티 R^t에 결박된, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식의 제공된 화합물을 포함한다. 결박 모이어티는 환 A, 환 B 또는 R¹을 통해 본 발명의 화합물에 부착된다. 결박 모이어티가 R¹에 부착된 경우, R¹은 R^1'로 표시되는 2가 탄두 그룹이라는 것을 당해 기술분야의 통상의 숙련가는 이해할 것이다. 특정 양태에서, 제공된 프로브 화합물은 화학식 I-t의 어느 것으로부터 선택된다:

화학식 I-t

상기 화학식 I-t에서,

각각의 환 A, R¹, R², R³, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, G, Y, T, 및 q는 위에서 정의되고 본원의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같고, R^2'는 2가 R²이고; T¹은 2가 결박 모이어티이고; R^t는 검출가능한 모이어티이다.

몇몇 양태에서, R^t는 1차 표지(label) 또는 2차 표지로부터 선택되는 검출가능한 모이어티이다. 특정 양태에서, R^t는 형광 표지(예를 들면, 형광 염료 또는 형광단), 질량-태그(mass-tag), 화학발광 그룹, 발색단, 전자 고밀도 그룹(electron dense group) 또는 에너지 전달제로부터 선택되는 검출가능한 모이어티이다. 몇몇 양태에서, R^t는 비오틴, 비오틴 설폭사이드, 방사성 동위원소, 또는 형광 표지이다.

본원에서 사용된 용어 "검출가능한 모이어티"는 용어 "표지" 및 "리포터(reporter)"와 상호교환적으로 사용되며, 검출될 수 있는 임의의 모이어티, 예를 들면 1차 표지 및 2차 표지에 관한 것이다. 검출가능한 모이어티의 존재는, 연구 중인 시스템에서 검출가능한 모이어티를 (절대적, 대략적 또는 상대적 조건으로) 정량화하는 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 몇몇 양태에서, 이러한 방법은 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 익히 공지되어 있으며, 리포터 모이어티(예를 들면, 표지, 염료, 광가교결합제, 세포독성 화합물, 약물, 친화성 표지, 광친화성 표지, 반응성 화합물, 항체 또는 항체 단편, 생체물질, 나노입자, 스핀 표지, 형광단, 금속-함유 모이어티, 방사성 모이어티, 양자점(들), 신규 관능 그룹, 다른 분자와 공유 결합에 의해 또는 비공유 결합에 의해 상호작용하는 그룹, 포토케이지된(photocaged) 모이어티, 화학방사선 여기 모이어티, 리간드, 광이성체화 가능한 모이어티, 비오틴, 비오틴 유사체(예를 들면, 비오틴 설폭사이드), 중원자 혼입 모이어티, 화학개열성 그룹, 광개열성 그룹, 산화환원 활성제, 동위원소 표지된 모이어티, 생물물리학적 프로브, 인형광 그룹, 화학발광 그룹, 전자 고밀도 그룹, 자기성 그룹, 삽입성(intercalating) 그룹, 발색단, 에너지 전달제, 생물학적 활성제, 검출가능한 표지 또는 상기된 것들의 모든 조합)를 정량화하는 임의의 방법을 포함한다.

1차 표지, 예를 들면, 방사성동위원소(예를 들면, 삼중수소, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁴C, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 또는 ¹³¹I), 안정한 동위원소 질량-태그(예를 들면, ¹³C, ²H, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁵N, ¹⁹F 및 ¹²⁷I), 양전자 방출 동위원소(예를 들면, ¹¹C, ¹⁸F, ¹³N, ¹²⁴I 및 ¹⁵O) 및 형광 표지는 추가의 변형 없이 검출될 수 있는 신호 발생 리포터 그룹이다. 검출가능한 모이어티는 여러 방법에 의해 분석된다. 예시적인 방법은 형광, 양전자 방출 단층촬영, SPECT 의료 이미징, 화학발광, 전자-스핀 공명, 자외광/가시광 흡광 분석, 질량 분석, 핵자기 공명, 자기 공명, 유세포 분석(flow cytometry), 방사성사진촬영, 섬광 계수, 인광이미징(phosphoimaging) 및 전기화학 방법이다.

본원에서 사용된 용어 "2차 표지"는 검출가능한 신호의 발생을 위해 2차 중간체의 존재를 필요로 하는, 비오틴 및 각종 단백질 항원과 같은 모이어티를 의미한다. 비오틴의 경우, 2차 중간체에는 스트렙타비딘-효소 접합체가 포함된다. 항원 표지의 경우, 2차 중간체에는 항체-효소 접합체가 포함된다. 몇몇 형광 그룹들이 2차 표지로서 기능하는데, 그 이유는, 이들이 비방사성 형광 공명 에너지 전달(FRET) 과정에서 또 다른 그룹에 에너지를 전달하고, 이러한 2차 그룹이 검출 신호를 발생시키기 때문이다.

본원에서 사용된 용어 "형광 표지", "형광 염료" 및 "형광단"은 한정된 여기 파장에서 광 에너지를 흡수하고 상이한 파장에서 광 에너지를 방출하는 모이어티를 의미한다. 형광 표지의 예로는 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 염료(알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660 및 알렉사 플루오르 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료(BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민(ROX), 캐스캐이드(Cascade) 블루, 캐스캐이드 옐로우, 쿠마린 343, 시아닌 염료(Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실, 다폭실, 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신, 에리트로신, 플루오레세인, FAM, 하이드록시쿠마린, IRDye(IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리사민 로다민 B, 마리나 블루, 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, 오레곤 그린(Oregon Green) 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 퍼시픽 블루(Pacific Blue), PyMPO, 피렌, 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린(Rhodol Green), 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민(TMR), 카복시테트라메틸로다민(TAMRA), 텍사스 레드(Texas Red), 텍사스 레드-X, 5(6)-카복시플루오레세인, 2,7-디클로로플루오레세인, N,N-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-3,4:9,10-페릴렌비스(디카복스이미드, HPTS, 에틸 에오신, DY-490XL 메가스톡스(MegaStokes), DY-485XL 메가스톡스, 아디론닥크 그린(Adirondack Green) 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, 디클로로플루오레세인, 로다민 110, 로다민 123, YO-PRO-1, SYTOX 그린, 나트륨 그린, SYBR 그린 I, 알렉사 플루오르 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, 플루오로-에메랄드, YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, 디베르사 그린(Diversa Green)-FP, 드래곤 그린(Dragon Green), 에바그린(EvaGreen), 설프 그린(Surf Green) EX, 스펙트럼 그린(Spectrum Green), 뉴로트레이스(NeuroTrace) 500525, NBD-X, 미토트랙커 그린(MitoTracker Green) FM, 라이소트랙커 그린(LysoTracker Green) DND-26, CBQCA, PA-GFP(후-활성화), WEGFP(후-활성화), FlASH-CCXXCC, 아자미 그린 모노머릭(Azami Green monomeric), 아자미 그린(Azami Green), 녹색 형광 단백질(GFP), EGFP(Campbell Tsien 2003), EGFP(Patterson 2001), 캐데 그린(Kaede Green), 7-벤질아미노-4-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸, 벡슬(Bexl), 독소루비신(Doxorubicin), 루미오 그린(Lumio Green) 및 수퍼글로(SuperGlo) GFP가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용된 용어 "질량-태그"는 질량 분석(MS) 검출 기술을 이용하여 자신의 질량에 의해 고유하게 검출될 수 있는 임의의 모이어티를 의미한다. 질량-태그의 예로는 N-[3-[4'-[(p-메톡시테트라플루오로벤질)옥시]페닐]-3-메틸글리세로닐]이소니페코트산, 4'-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(펜타플루오로페녹시)]메틸 아세토페논 및 이들의 유도체와 같은 전기영동 방출 태그가 포함된다. 이러한 질량-태그의 합성 및 유용성은 미국 특허 제4,650,750호, 제4,709,016호, 제5,360,8191호, 제5,516,931호, 제5,602,273호, 제5,604,104호, 제5,610,020호 및 제5,650,270호에 기재되어 있다. 질량-태그의 다른 예로는 뉴클레오티드, 디데옥시뉴클레오티드, 각종 길이 및 염기 조성의 올리고뉴클레오티드, 올리고펩티드, 올리고사카라이드 및 각종 길이 및 단량체 조성의 기타 합성 중합체들이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 적절한 질량 범위(100 내지 2,000달톤)의 중성 및 하전된 각종 유기 분자(생체분자 또는 합성 화합물)도 질량-태그로서 사용된다. 안정한 동위원소(예를 들면, ¹³C, ²H, ¹⁷O, ¹⁸O 및 ¹⁵N)가 질량-태그로서 사용된다.

본원에서 사용된 용어 "화학발광 그룹"은 열을 가하지 않고도 화학 반응의 결과로서 광을 발광하는 그룹을 의미한다. 예로서, 루미놀(5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-프탈라진디온)은 염기 및 금속 촉매의 존재하에 과산화수소(H₂O₂)와 같은 산화제와 반응하여 여기 상태 생성물(3-아미노프탈레이트, 3-APA)을 생성한다.

본원에서 사용된 용어 "발색단"은 가시광 파장, UV 파장 또는 IR 파장의 광을 흡수하는 분자를 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "염료"는 발색단을 함유하는 가용성 착색 물질을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "전자 고밀도 그룹"은 전자빔으로 조사될 때 전자를 산란시키는 그룹을 의미한다. 이러한 그룹에는 암모늄 몰리브데이트, 차질산비스무스, 요오드화카드뮴, 카보하이드라지드, 염화제2철 육수화물, 헥사메틸렌 테트라민, 삼염화인듐 무수물, 질산란탄, 아세트산납 삼수화물, 시트르산납 삼수화물, 질산납, 과요오드산, 포스포몰리브덴산, 포스포텅스텐산, 시안화제2철 칼륨, 시안화제1철 칼륨, 루테늄 레드, 질산은, 은 단백질 화합물(Ag 검정: 8.0 내지 8.5%) "스트롱(Strong)", 은 테트라페닐포르핀(S-TPPS), 나트륨 클로로아우레이트, 텅스텐산나트륨, 질산탈륨, 티오세미카바지드(TSC), 아세트산우라닐, 질산우라닐 및 황산바나딜이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용된 용어 "에너지 전달제"는 또 다른 분자로부터 에너지를 공여하거나 수용하는 분자를 의미한다. 단지 예로서, 형광 공명 에너지 전달(FRET)은, 형광 공여체 분자의 여기-상태 에너지가 비여기된 수용체 분자에 비방사적으로(non-radiatively) 전달된 다음, 공여된 에너지가 더 긴 파장에서 형광 방출되는 쌍극자-쌍극자 결합 과정이다.

본원에서 사용된 용어 "중원자 혼입 모이어티"는 탄소보다 보통 더 무거운 원자의 이온을 혼입하는 그룹을 의미한다. 몇몇 양태에서, 이러한 이온 또는 원자에는 규소, 텅스텐, 금, 납 및 우라늄이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용된 용어 "광친화성 표지"는, 노광될 때, 표지에 친화성인 분자와 결합을 형성하는 그룹을 갖는 표지를 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "포토케이지된 모이어티"는 특정 파장에서 조사될 때 다른 이온 또는 분자와 공유 또는 비공유 결합하는 그룹을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "광이성체화 가능한 모이어티"는 광으로 조사될 때 하나의 이성체 형태로부터 또 다른 이성체 형태로 변하는 그룹을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "방사성 모이어티"는 그 핵이 알파, 베타 또는 감마 입자와 같은 핵 방사선을 자발적으로 방출하는 그룹을 의미하며; 여기서 알파 입자는 헬륨 핵이고, 베타 입자는 전자이며, 감마 입자는 고에너지 광자이다.

본원에서 사용된 용어 "스핀 표지"는 홀 전자 스핀을 나타내는 원자 또는 원자의 그룹(즉, 안정한 상자성 그룹)을 함유하는 분자를 의미하며, 이는 몇몇 양태에서 전자 스핀 공명 분광법에 의해 검출되고, 다른 양태에서는 또 다른 분자에 부착된다. 이러한 스핀 표지 분자에는 니트릴 라디칼 및 니트록사이드가 포함되지만 이에 한정되지 않으며, 몇몇 양태에서 스핀 표지 분자는 단일 스핀 표지 또는 이중 스핀 표지이다.

본원에서 사용된 용어 "양자점"은, 몇몇 양태에서 근적외선에서 검출되고 매우 높은 양자 수율을 갖는(즉, 약간의 조사시 매우 밝은) 콜로이드성 반도체 나노결정을 의미한다.

검출가능한 모이어티는 제공된 화합물에 적합한 치환체를 통해 부착된다는 것을 당해 기술분야의 통상의 숙련가라면 인지할 것이다. 본원에서 사용된 용어 "적합한 치환체"는 검출가능한 모이어티에 공유 결합으로 부착될 수 있는 모이어티를 의미한다. 이러한 모이어티는 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 익히 공지되어 있으며, 몇 가지만 예로 들면, 카복실레이트 모이어티, 아미노 모이어티, 티올 모이어티 또는 하이드록실 모이어티 함유하는 그룹을 포함한다. 이러한 모이어티는 제공된 화합물에 직접 부착하거나, 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄와 같은 결박 모이어티를 통해 부착된다는 것을 이해할 것이다.

몇몇 양태에서, 검출가능한 모이어티는 제공된 화합물에 클릭 화학(click chemistry)을 통해 부착된다. 몇몇 양태에서, 이러한 모이어티는 임의로 구리 촉매의 존재하에 아지드와 알킨의 1,3-사이클부가를 통해 부착된다. 클릭 화학을 이용하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 문헌[Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99] 및 문헌[Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57]에 기술된 것들을 포함한다. 몇몇 양태에서는, 클릭 준비된 억제제 모이어티를 제공하고 이를 클릭 준비된 -T-R^t 모이어티와 반응시킨다. 본원에서 사용된 "클릭 준비된(click ready)"은 클릭 화학 반응에 사용하기 위한 아지드 또는 알킨을 함유하는 모이어티를 의미한다. 몇몇 양태에서, 클릭 준비된 억제제 모이어티는 아지드를 포함한다. 특정 양태에서, 클릭 준비된 -T-R^t 모이어티는 구리 무함유 클릭 화학 반응(예를 들면, 문헌(Baskin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 16793-16797)에 기술된 방법을 사용함)에 사용하기 위한 변형된 사이클로옥틴을 포함한다.

몇몇 양태에서, 검출가능한 모이어티 R^t는 표지, 염료, 광가교결합제, 세포독성 화합물, 약물, 친화성 표지, 광친화성 표지, 반응성 화합물, 항체 또는 항체 단편, 생체물질, 나노입자, 스핀 표지, 형광단, 금속-함유 모이어티, 방사성 모이어티, 양자점(들), 신규 관능 그룹, 다른 분자와 공유 결합에 의해 또는 비공유 결합에 의해 상호작용하는 그룹, 포토케이지된 모이어티, 화학방사선 여기 모이어티, 리간드, 광이성체화 가능한 모이어티, 비오틴, 비오틴 유사체(예를 들면, 비오틴 설폭사이드), 중원자 혼입 모이어티, 화학개열성 그룹, 광개열성 그룹, 산화환원 활성제, 동위원소 표지된 모이어티, 생물물리학적 프로브, 인형광 그룹, 화학발광 그룹, 전자 고밀도 그룹, 자기성 그룹, 삽입성 그룹, 발색단, 에너지 전달제, 생물학적 활성제, 검출가능한 표지 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

몇몇 양태에서, R^t는 비오틴 또는 이의 유사체이다. 특정 양태에서, R^t는 비오틴이다. 다른 특정 양태에서, R^t는 비오틴 설폭사이드이다.

또 다른 양태에서, R^t는 형광단이다. 추가의 양태에서, 형광단은 알렉사 플루오르 염료(알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660 및 알렉사 플루오르 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료(BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민(ROX), 캐스캐이드 블루, 캐스캐이드 옐로우, 쿠마린 343, 시아닌 염료(Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실, 다폭실, 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신, 에리트로신, 플루오레세인, FAM, 하이드록시쿠마린, IRDye(IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리사민 로다민 B, 마리나 블루, 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, 오레곤 그린 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 퍼시픽 블루, PyMPO, 피렌, 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린, 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민(TMR), 카복시테트라메틸로다민(TAMRA), 텍사스 레드, 텍사스 레드-X, 5(6)-카복시플루오레세인, 2,7-디클로로플루오레세인, N,N-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-3,4:9,10-페릴렌비스(디카복스이미드, HPTS, 에틸 에오신, DY-490XL 메가스톡스, DY-485XL 메가스톡스, 아디론닥크 그린 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, 디클로로플루오레세인, 로다민 110, 로다민 123, YO-PRO-1, SYTOX 그린, 나트륨 그린, SYBR 그린 I, 알렉사 플루오르 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, 플루오로-에메랄드, YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, 디베르사 그린-FP, 드래곤 그린, 에바그린, 설프 그린 EX, 스펙트럼 그린, 뉴로트레이스 500525, NBD-X, 미토트랙커 그린 FM, 라이소트랙커 그린 DND-26, CBQCA, PA-GFP(후-활성화), WEGFP(후-활성화), FlASH-CCXXCC, 아자미 그린 모노머릭, 아자미 그린, 녹색 형광 단백질(GFP), EGFP(Campbell Tsien 2003), EGFP(Patterson 2001), 캐데 그린, 7-벤질아미노-4-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸, 벡슬, 독소루비신, 루미오 그린 및 수퍼글로 GFP로부터 선택된다.

위에 일반적으로 기술된 바와 같이, 제공된 프로브 화합물은 비가역적 억제제를 검출가능한 모이어티에 부착시키는 결박 모이어티 -T-를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "결박시키다" 또는 "결박 모이어티"는 임의의 2가 화학 스페이서(spacer)를 의미한다. 예시적인 결박은 공유 결합, 중합체, 수용성 중합체, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알케닐알킬, 임의로 치환된 아미드 모이어티, 에테르 모이어티, 케톤 모이어티, 에스테르 모이어티, 임의로 치환된 카바메이트 모이어티, 임의로 치환된 하이드라존 모이어티, 임의로 치환된 하이드라진 모이어티, 임의로 치환된 옥심 모이어티, 디설피드 모이어티, 임의로 치환된 이민 모이어티, 임의로 치환된 설폰아미드 모이어티, 설폰 모이어티, 설폭사이드 모이어티, 티오에테르 모이어티 또는 이들의 모든 조합이다.

몇몇 양태에서, 결박 모이어티 -T¹-는 공유 결합, 중합체, 수용성 중합체, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알케닐알킬로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 결박 모이어티는 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 다른 양태에서, 상기 헤테로사이클은 아지리딘, 옥시란, 에피설파이드, 아제티딘, 옥세탄, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 피라졸, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥시렌, 티아졸, 이소티아졸, 디티올란, 푸란, 티오펜, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 티안, 피리딘, 피란, 티아피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 옥사진, 티아진, 디티안 및 디옥산으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 상기 헤테로사이클은 피페라진이다. 추가의 양태에서, 결박 모이어티는 할로겐, -CN, -OH, -NO₂, 알킬, S(O) 및 S(O)₂로 임의로 치환된다. 다른 양태에서, 상기 수용성 중합체는 PEG 그룹이다.

다른 양태에서, 결박 모이어티는 검출가능한 모이어티와 단백질 키나제 억제제 모이어티 사이에 충분한 공간적 분리를 제공한다. 추가의 양태에서, 결박 모이어티는 안정하다. 또 다른 추가의 양태에서, 결박 모이어티는 검출가능한 모이어티의 반응에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 다른 양태에서, 결박 모이어티는 프로브 화합물에 화학적 안정성을 제공한다. 추가의 양태에서, 결박 모이어티는 프로브 화합물에 충분한 용해도를 제공한다.

몇몇 양태에서, 수용성 중합체와 같은 결박 모이어티 -T¹-는 하나의 단부에서는 제공된 비가역적 억제제에 그리고 또 다른 단부에서는 검출가능한 모이어티 R^t에 커플링된다. 다른 양태에서, 수용성 중합체는 제공된 비가역적 억제제의 관능 그룹 또는 치환체를 통해 커플링된다. 추가의 양태에서, 수용성 중합체는 리포터 모이어티의 관능 그룹 또는 치환체를 통해 커플링된다.

몇몇 양태에서, 결박 모이어티 -T¹-에 사용하기 위한 친수성 중합체의 예로는 폴리알킬 에테르 및 이의 알콕시-캡핑된 유사체(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌/프로필렌 글리콜 및 이의 메톡시 또는 에톡시-캡핑된 유사체, 폴리옥시에틸렌 글리콜(후자는 폴리에틸렌 글리콜 또는 PEG로도 공지됨)); 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐알킬 에테르; 폴리옥사졸린, 폴리알킬 옥사졸린 및 폴리하이드록시알킬 옥사졸린; 폴리아크릴아미드, 폴리알킬 아크릴아미드 및 폴리하이드록시알킬 아크릴아미드(예를 들면, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드 및 이의 유도체); 폴리하이드록시알킬 아크릴레이트; 폴리시알산 및 이의 유사체; 친수성 펩티드 서열; 덱스트란 및 덱스트란 유도체, 예를 들면, 카복시메틸덱스트란, 덱스트란 설페이트, 아미노덱스트란을 포함하는 폴리사카라이드 및 이의 유도체; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스; 키틴 및 이의 유도체, 예를 들면, 키토산, 석시닐 키토산, 카복시메틸키틴, 카복시메틸키토산; 히알우론산 및 이의 유도체; 전분; 알기네이트; 콘드로이틴 설페이트; 알부민; 풀루란 및 카복시메틸 풀루란; 폴리아미노산 및 이의 유도체, 예를 들면, 폴리글루탐산, 폴리리신, 폴리아스파르트산, 폴리아스파르타미드; 말레산 무수물 공중합체, 예를 들면, 스티렌 말레산 무수물 공중합체, 디비닐에틸 에테르 말레산 무수물 공중합체; 폴리비닐 알코올; 이들의 공중합체, 이들의 삼원중합체, 이들의 혼합물, 및 상기된 것들의 유도체가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 다른 양태에서, 수용성 중합체는 임의의 구조적 형태이다. 예시적인 형태는 직쇄형, 포크형(forked) 또는 분지형이다. 추가의 양태에서, 다관능성 중합체 유도체에는, 2개의 말단을 갖고 각각의 말단은 동일하거나 상이한 관능 그룹에 결합된 직쇄 중합체가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.

몇몇 양태에서, 수용성 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜) 모이어티를 포함한다. 추가의 양태에서, 상기 중합체의 분자량은 광범위한 범위에 있다. 예시적인 범위는 약 100Da 및 약 100,000Da 사이 또는 그 이상이다. 추가의 양태에서, 상기 중합체의 분자량은 약 100Da 및 약 100,000Da 사이, 약 100,000Da, 약 95,000Da, 약 90,000Da, 약 85,000Da, 약 80,000Da, 약 75,000Da, 약 70,000Da, 약 65,000Da, 약 60,000Da, 약 55,000Da, 약 50,000Da, 약 45,000Da, 약 40,000Da, 약 35,000Da, 30,000Da, 약 25,000Da, 약 20,000Da, 약 15,000Da, 약 10,000Da, 약 9,000Da, 약 8,000Da, 약 7,000Da, 약 6,000Da, 약 5,000Da, 약 4,000Da, 약 3,000Da, 약 2,000Da, 약 1,000Da, 약 900Da, 약 800Da, 약 700Da, 약 600Da, 약 500Da, 약 400Da, 약 300Da, 약 200Da, 및 약 100Da이다. 몇몇 양태에서, 상기 중합체의 분자량은 약 100Da 및 50,000Da 사이이다. 몇몇 양태에서, 상기 중합체의 분자량은 약 100Da 및 40,000Da 사이이다. 몇몇 양태에서, 상기 중합체의 분자량은 약 1,000Da 및 40,000Da 사이이다. 몇몇 양태에서, 상기 중합체의 분자량은 약 5,000Da 및 40,000Da 사이이다. 몇몇 양태에서, 상기 중합체의 분자량은 약 10,000Da 및 40,000Da 사이이다. 몇몇 양태에서, 폴리(에틸렌 글리콜) 분자는 분지형 중합체이다. 추가의 양태에서, 분지쇄 PEG의 분자량은 약 1,000Da 및 약 100,000Da 사이이다. 예시적인 범위는 약 100,000Da, 약 95,000Da, 약 90,000Da, 약 85,000Da, 약 80,000Da, 약 75,000Da, 약 70,000Da, 약 65,000Da, 약 60,000Da, 약 55,000Da, 약 50,000Da, 약 45,000Da, 약 40,000Da, 약 35,000Da, 약 30,000Da, 약 25,000Da, 약 20,000Da, 약 15,000Da, 약 10,000Da, 약 9,000Da, 약 8,000Da, 약 7,000Da, 약 6,000Da, 약 5,000Da, 약 4,000Da, 약 3,000Da, 약 2,000Da, 및 약 1,000Da이다. 몇몇 양태에서, 분지쇄 PEG의 분자량은 약 1,000Da 및 약 50,000Da 사이이다. 몇몇 양태에서, 분지쇄 PEG의 분자량은 약 1,000Da 및 약 40,000Da 사이이다. 몇몇 양태에서, 분지쇄 PEG의 분자량은 약 5,000Da 및 약 40,000Da 사이이다. 몇몇 양태에서, 분지쇄 PEG의 분자량은 약 5,000Da 및 약 20,000Da 사이이다. 실질적으로 수용성인 골격에 대한 위의 목록은 포괄적이지 않고 단지 예시적이며, 몇몇 양태에서, 위에 기술된 성질을 갖는 중합체 물질은 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용하기에 적합하다.

당해 기술분야의 통상의 숙련가는, -T¹-R^t가 R² 그룹을 통해 본원의 화학식의 화합물에 부착되되며 이어서 생성된 결박 모이어티가 R² 그룹을 포함하는 경우를 이해할 것이다.

특정 양태에서, 결박 모이어티 -T¹-는 하기 구조들 중 하나를 갖는다:

몇몇 양태에서, 결박 모이어티 -T¹-는 하기 구조를 갖는다:

다른 양태에서, 결박 모이어티 -T¹-는 하기 구조를 갖는다:

특정한 다른 양태에서, 결박 모이어티 -T¹-는 하기 구조를 갖는다:

추가의 다른 양태에서, 결박 모이어티 -T¹-는 하기 구조를 갖는다:

몇몇 양태에서, 결박 모이어티 -T¹-는 하기 구조를 갖는다:

몇몇 양태에서, -T¹-R^t는 다음의 구조를 갖는다:

몇몇 양태에서, -T¹-R^t는 다음의 구조를 갖는다:

다른 양태에서, -T¹-R^t는 다음의 구조를 갖는다:

특정 양태에서, -T¹-R^t는 다음의 구조를 갖는다:

몇몇 양태에서, 화학식 I-t의 프로브 화합물은 본원에 기재된 임의의 화합물로부터 유도된다.

특정 양태에서, 상기 프로브 화합물은 다음의 구조들 중의 하나를 갖는다:

화학식 I-127

다수의 -T¹-R^t 시약이 시판 중임을 인지할 것이다. 예를 들면, 테터(tether)의 길이가 상이한 다수의 비오티닐화 시약은 예를 들면 써모 사이언티픽(Thermo Scientific)으로부터 입수될 수 있다. 이러한 시약에는 NHS-PEG₄-비오틴 및 NHS-PEG₁₂-비오틴이 포함된다.

몇몇 양태에서, 위에 예시된 것과 유사한 프로브 구조물들이 본원에 기재된 바와 같은 클릭 준비된 억제제 모이어티 및 클릭 준비된 -T¹-R^t 모이어티를 사용하여 제조된다.

몇몇 양태에서, 제공된 프로브 화합물은 단백질 키나제의 인산화된 입체구조를 공유 결합에 의해 변형시킨다. 하나의 측면에서, 단백질 키나제의 인산화된 입체구조는 단백질 키나제의 활성 또는 불활성 형태이다. 특정 양태에서, 단백질 키나제의 인산화된 입체구조는 상기 키나제의 활성 형태이다. 특정 양태에서, 프로브 화합물은 세포 투과성이다.

몇몇 양태에서, 본 발명은 환자에서 제공된 비가역적 억제제(즉, 본원에 기재된 화학식들 중 어느 것의 화합물)에 의한 단백질 키나제의 점유도(occupancy)를 결정하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 비가역적 억제제 화합물의 1회 이상의 용량이 투여된 환자로부터 수득된 하나 이상의 조직, 세포 타입 또는 이의 용해물을 제공하는 단계, 상기 조직, 세포 타입 또는 이의 용해물을 프로브 화합물(즉, 화학식 I-t의 화합물)과 접촉시켜 상기 용해물 내에 존재하는 하나 이상의 단백질 키나제를 공유 결합에 의해 변형시키는 단계, 및 상기 프로브 화합물에 의해 공유 결합에 의해 변형된 상기 단백질 키나제의 양을 측정하여, 상기 화합물에 의한 상기 단백질 키나제의 점유도를, 상기 프로브 화합물에 의한 상기 단백질 키나제의 점유도와 비교하여, 결정하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 본원에 기재된 화학식의 화합물의 용량을 조절하여 상기 단백질 키나제의 점유도를 증가시키는 단계를 추가로 포함한다. 다른 특정 양태에서, 상기 방법은 본원에 기재된 화학식의 화합물의 용량을 조절하여 상기 단백질 키나제의 점유도를 감소시키는 단계를 추가로 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "점유도" 또는 "점유하다"는, 단백질 키나제가, 제공된 공유결합 억제제 화합물에 의해 변형된 정도를 지칭한다. 단백질 키나제의 목적하는 유효 점유도를 달성할 수 있는 최저 용량을 투여하는 것이 바람직하다는 것을 당해 기술분야의 통상의 숙련가라면 이해할 것이다.

몇몇 양태에서, 변형되는 단백질 키나제는 FGFR4이다.

몇몇 양태에서, 프로브 화합물은 점유도가 결정되는 비가역적 억제제를 포함한다.

몇몇 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 제공된 비가역적 억제제의 효능을 평가하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 제공된 비가역적 억제제를 포유동물에게 투여하는 단계, 상기 포유동물로부터 단리된 조직 또는 세포 또는 이의 용해물에 제공된 프로브 화합물을 투여하는 단계, 상기 프로브 화합물의 검출가능한 모이어티의 활성을 측정하는 단계, 및 상기 검출가능한 모이어티의 활성을 표준물과 비교하는 단계를 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 제공된 비가역적 억제제의 약력학을 평가하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 제공된 비가역적 억제제를 포유동물에게 투여하는 단계, 상기 포유동물로부터 단리된 하나 이상의 세포 타입 또는 이의 용해물에 본원에 기재된 프로브 화합물을 투여하는 단계, 및 상기 억제제 투여 후 상이한 시점들에서 상기 프로브 화합물의 검출가능한 모이어티의 활성을 측정하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 단백질 키나제의 생체외 표지 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 단백질 키나제를 본원에 기재된 프로브 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 상기 접촉 단계는 상기 단백질 키나제를 본원에 기재된 프로브 화합물과 함께 항온배양함을 포함한다.

특정 양태에서, 본 발명은 단백질 키나제의 생체외 표지 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 단백질 키나제를 발현하는 하나 이상의 세포 또는 조직 또는 이의 용해물을 본원에 기재된 프로브 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

다른 특정 양태에서, 본 발명은 표지된 단백질 키나제의 검출 방법을 제공하며, 상기 방법은, 본원에 기재된 프로브 화합물에 의해 표지된 단백질 키나제를 포함하는 단백질을 전기영동에 의해 분리시키는 단계 및 상기 프로브 화합물을 형광에 의해 검출하는 단계를 포함한다.

몇몇 양태에서, 본 발명은 제공된 비가역적 억제제의 생체외 약력학 평가 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 제공된 비가역적 억제제를 표적 단백질 키나제와 함께 항온배양하는 단계, 상기 표적 단백질 키나제에 본원에 기재된 프로브 화합물을 첨가하는 단계, 및 상기 프로브 화합물에 의해 변형된 표적의 양을 측정하는 단계를 포함한다.

특정 양태에서, 상기 프로브 화합물은 아비딘, 스트렙타비딘, 뉴트라비딘 또는 캅타비딘으로의 결합에 의해 검출된다.

몇몇 양태에서, 프로브는 웨스턴 블롯에 의해 검출된다. 다른 양태에서, 프로브는 ELISA에 의해 검출된다. 특정 양태에서, 프로브는 유세포 분석에 의해 검출된다.

다른 양태에서, 본 발명은 비가역적 억제제로 키놈(kinome)을 프로브하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 하나 이상의 세포 타입 또는 이의 용해물을 비오티닐화된 프로브 화합물과 함께 항온배양하여, 비오틴 모이어티로 변형된 단백질을 생성하는 단계, 상기 단백질을 분해시키는 단계, 아비딘 또는 이의 유사체로 포집하는 단계, 및 다차원 LC-MS-MS를 수행하여 상기 프로브 화합물에 의해 변형된 단백질 키나제 및 상기 키나제의 어덕션 위치(adduction site)를 동정하는 단계를 포함한다.

특정 양태에서, 본 발명은 세포 내 단백질 합성의 측정 방법을 제공하며, 상기 방법은, 세포를 표적 단백질의 비가역적 억제제와 함께 항온배양하는 단계, 특정 시점에서 상기 세포의 용해물을 형성하는 단계, 및 상기 세포 용해물을 본 발명의 프로브 화합물과 함께 항온배양하여, 연장된 시간에 걸친 유리 단백질의 출현을 측정하는 단계를 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 표적 단백질 키나제의 점유도를 최대화하기 위한 투약 계획을 결정하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기재된 화학식들 중 어느 것의 제공된 비가역적 억제제가 투여된 포유동물로부터 단리된(예를 들면, 비장세포, 말초 B 세포, 전혈, 림프절, 장 조직 또는 기타 조직으로부터 유래된) 하나 이상의 세포 타입 또는 이의 용해물을 검정하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 검정 단계는 상기 하나 이상의 조직, 세포 타입 또는 이의 용해물을 제공된 프로브 화합물과 접촉시키는 단계 및 상기 프로브 화합물에 의해 공유 결합에 의해 변형된 단백질 키나제의 양을 측정하는 단계를 포함한다.

예시

아래 실시예들에 나타낸 바와 같이, 예시적인 특정 양태에서, 화합물들은 하기 일반적인 과정에 따라 제조한다. 일반적인 방법들이 본 발명의 특정 화합물들의 합성을 묘사하고 있지만, 하기 일반적인 방법들, 및 당업계의 통상의 숙련가들에게 공지된 기타의 방법들은 본원에 나타낸 바와 같은 모든 화합물 및 이들 화합물 각각의 서브클래스 및 화학종에 적용될 수 있음을 인지할 것이다.

아래 실시예들에서 사용되는 화합물 번호들은, 특히, 위에서 제시된 화합물 번호들에 상응한다.

아래의 예시적인 실시예들에서, 반응들은 별도의 언급이 없는 한 실온 또는 주위 온도에서, 18 내지 25℃의 범위에서 수행하였다. 유기 용액은 무수 황산마그네슘 또는 황산나트륨으로 건조시키고 용매의 증발은 감압하에 회전 증발기를 사용하여 수행하였다. 일반적으로, 반응 과정은 TLC 또는 LCMS를 따랐으며 반응 시간은 대표적이었다. 수율은 오직 예시를 위해 제공되었으며 부지런한 공정 개발에 의해 수득될 수 있는 필수적인 것은 아니다. ¹H NMR 데이터는 주요 진단 양성자(diagnostic proton)에 대한 델타 값이며, 테트라메틸실란(TMS) 또는 잔류 용액에 대한 백만분율(ppm)로 제공된다. ¹H NMR 스펙트럼은 400MHz에서 측정되었다. 용매 비는 용적:용적(v/v) 용어로 제공된다. 질량 스펙트럼(MS) 데이터는 LCMS 시스템 상에서 생성되며, 여기서 HPLC 부품은 일반적으로 에질리언트(Agilent) 또는 시마쯔 LCMS-2020 인스트루먼츠(Shimadzu LCMS-2020 Instrument)로 구성되고 Sepax BR-C18(4.6×50mm, 3um) 컬럼 또는 유사한 컬럼 상에서 구동되고, 산성 용리제로 (예를 들면, 0.1% 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 갖는 구배 0 내지 95%의 물/아세토니트릴을 사용하여) 용리되었다. 크로마토그램은 전기분무(ESI) 양성, 음성 및/또는 UV에 존재하였다. m/z에 대한 LCMS 값은 전반적으로 그리고 일반적으로 제공되며, 모 질량(parent mass)을 지칭하는 이온들만이 보고된다. 별도의 언급이 없는 한 인용된 값은 양이온 모드에 대해 (M+H)+ 또는 (M+1)⁺이다. 제조용 HPLC는, 점감적으로 용리액으로서 극성 혼합물을 사용하여, 예를 들면 점감적으로 1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물과 아세토니트릴의 극성 혼합물을 사용하여, C18 역상 실리카 상에서 수행하였다. 에난티오머 풍부한 중간체 및 화합물은 'abs'로 지정되며 라세믹 유사체는 'rac'로 지정된다. 에난티오머 풍부한 생성물 및 중간체는 CHIRALPAK AD-H(6×150mm, 5um) 컬럼 또는 유사한 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 확인되며 일반적으로 에난티오머 비는 ≥ 95:5이었다. 별도의 언급이 없는 한, 출발 물질은 구입가능하거나 공지된 방법에 따라 합성되었다.

TFA; 트리플루오로아세트산

THF; 테트라하이드로푸란

DMF; N,N-디메틸포름아민

EtOAc; 에틸 아세테이트

DCM; 디클로로메탄

DMSO; 디메틸설폭사이드

DIPEA; N,N-디이소프로필에틸아민

TBAF; 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드

DMAP; 4-디메틸아미노피리딘

NMO; N-메틸모르폴린 N-옥사이드

TBDPSCl: 3급-부틸(클로로)디페닐실란

NMP; N-메틸-2-피롤리돈

Ms; 메실, 메탄설포닐

SFC; 초임계 유체 크로마토그래피

er; 에난티오머 비

h: 시간

min: 분

aq: 수성

sat: 포화

PBS; 인산 완충 식염수

DTT; 디티오트레이톨

ATP; 아데노신 삼인산염

실시예 1: 중간체 6의 합성

단계 1: 중간체 1

기계적 교반기가 장착된 1L 3구 플라스크를 우라실(45.0g, 401mmol) 및 파라포름알데히드(14.5g, 483mmol)로 충전하였다. 수산화칼륨의 용액(0.5M, 600mL, 0.30mol)을 1분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수 욕(ice-water bath)에서 냉각시키고 12N HCl으로 pH를 6으로 조절하였다. 생성된 침전을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 상기 표제 화합물(46.0g)을 백색 고체로서 수득하고 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2: 중간체 2

기계적 교반기가 장착된 500mL 3구 플라스크를 중간체 1(25.0g, 176mmol), 톨루엔(30mL), 및 옥시염화인(125mL)으로 충전하였다. DIPEA(130mL)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 상기 용액을 농축시키고 생성된 잔기를 냉각된(0℃) 1.5M HCl로 천천히 붓고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 상을 물, 포화 수성 NaHCO₃, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜 상기 표제 화합물(32.0g)을 수득하였으며 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3: 중간체 3

기계적 교반기가 장착된 500mL 3구 플라스크를 중간체 2(32.0g,111mmol), 아세톤(150mL), NaI(26.5g, 177mmol)로 충전하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고 이어서 환류하에 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 여과하여 생성된 고체를 제거하였다. 상기 여액을 농축시켜 46.0g의 상기 표제 화합물을 수득하였으며 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 4: 중간체 4

아세톤(150mL) 중의 중간체 3(15.0g, 47.9mmol), 3,5-디메톡시아닐린(8.80g, 57.4mmol) 및 K₂CO₃(14.4g, 104mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 빙수 욕에서 냉각시키고 여과하여 생성된 고체를 제거하였다. 상기 여액을 농축시키고 상기 잔기를 EtOH(100mL)로 분쇄하고(triturated) 이어서 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 침전을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 9.40g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 314.2 (M+H⁺).

단계 5: 중간체 5

디옥산(150mL) 중의 중간체 4(9.40g, 29.9mmol), DIPEA(9.60g, 74.3mmol), 및 MeNH₂HCl(2.40g, 35.8mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 주위 온도로 냉각시켰다. DIPEA(9.60g, 74.3mmol)를 첨가하고 이어서 디옥산(60mL) 중의 트리포스겐(9.30g, 31.3mmol)을 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 이어서 이를 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 농축시키고, 물을 첨가하고 상기 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 이어서 MeOH/H₂O(135mL/15mL)에 용해시키고 환류하에 10분 동안 가열하고, 이어서, 상기 용액을 빙수 욕에서 냉각시키고 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 MeOH/H₂O(v/v: 18/2)로 세척하고 건조시켜 상기 표제 화합물(5.80g)을 수득하였으며 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/z: 335.3 (M+H⁺).

단계 6: 공통 중간체 6

DCM(150mL) 중의 중간체 5(5.50g, 16.4mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 DCM(20mL) 중의 SO₂Cl₂(4.70g, 34.8mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 이를 포화 수성 NaHCO₃으로 붓고 상기 유기 상을 분리하고, 물, 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜 6.00g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 403.3 (M+H⁺).

실시예 2: 공통 중간체 8의 합성

단계 1: 중간체 2

중간체 2는, 문헌(EP 2112150　A1, 2009)의 과정에 따라 중간체 1로부터 제조하였다.

단계 2: 중간체 3

140mL의 1,4-디옥산 중의 중간체 2(2.10g, 11.0mmol)의 현탁액에 3-니트로벤질아민 하이드로클로라이드(2.49g, 13.2mmol) 및 트리에틸아민(5.22mL, 37.5mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 95℃에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 3-니트로벤질아민 하이드로클로라이드(208mg, 1.10mmol) 및 트리에틸아민(3.08mL, 22.1mmol)을 첨가하고 상기 반응을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헵탄 중의 50 내지 100% EtOAc의 구배로 용리시킴)하였다. 이어서 생성된 잔기를 EtOAc로 분쇄하여 2.05g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 307.0 (M+H)⁺.

단계 3: 중간체 4

140mL의 DCM 중의 중간체 3(2.10g, 6.69mmol)의 용액에 산화망간(8.02g, 53.5mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고 상기 여액을 감압하에 농축시켜 1.85g의 상기 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 정제 없이 직접 사용하였다. MS m/z: 305.1 (M+H⁺).

단계 4: 중간체 5

9mL의 DCM 중의 중간체 4(500mg, 1.64mmol)의 용액에 3,5-디메톡시아닐린(229mg, 1.49mmol) 및 아세트산(94.1㎕, 1.64mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2×238mg, 2.24mmol)를 2개 분획으로 15분 간격으로 첨가하였다. 상기 반응을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하고, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(476mg, 2.24mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 추가의 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 10mL의 1M NaOH로 급냉(quenching)시키고 이는 기체의 격렬한 진화(evolution)를 일으키며 이어서 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상기 수성 층을 DCM(×3)로 추출하고 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헵탄 중의 50% EtOAc로 용리시킴)하여, 591mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 442.1 (M+H)⁺.

단계 5: 중간체 6

6mL의 2-MeTHF 중의 중간체 5(591mg, 1.34mmol)의 용액에 트리포스겐(437mg, 1.47mmol)을 첨가하고 트리에틸아민(578㎕, 4.15mmol)을 아르곤 하에 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화 수성 NaHCO₃/H₂O(12mL)의 1:1 혼합물로 급냉시키고 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고 EtOAc로 세척하였다. 상기 여액 층들을 분리하고 상기 수성 물질을 EtOAc로 추출하고 이어서 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 무수-실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헵탄 중의 50 내지 70% EtOAc의 구배로 용리함)하였다. 생성된 잔기를 이어서 Et₂O로 분쇄하여 398mg의 상기 표제 화합물을 제공하였다. MS m/z: 468.0 (ES+, M+H⁺).

단계 6: 중간체 7

7mL의 MeCN 및 15mL의 DCM 중의 중간체 6(396mg, 0.847mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 설푸릴 클로라이드(137㎕, 1.69mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화 수성 NaHCO₃로 급냉시키고 상기 수성 물질을 DCM(×2)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켜 452mg의 상기 표제 생성물을 제공하였으며 이는 정제 없이 직접 사용하였다. MS m/z: 536.0 (H⁺).

단계 7: 중간체 8

10mL의 DCM 중의 중간체 7(451mg, 0.841mmol)의 용액에 mCPBA(228mg, 0.925mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 이어서 6mL의 포화 수성 NaHCO₃ 및 4mL의 2M 티오황산나트륨으로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 H₂O로 희석시키고 상기 수성 물질을 DCM(×3)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 농축시켜 468mg의 상기 표제 생성물을 제공하였으며 이는 정제 없이 직접 사용하였다. MS m/z: 552.0 (M+H⁺).

실시예 3: I-1의 합성

단계 1: 중간체 2

1,4-디옥산(8mL) 중의 실시예 2로부터의 중간체 8(150mg, 0.27mmol)의 용액에 벤젠-1,2-디아민(88.1mg, 0.82mmol)및 p-톨루엔 설폰산(23.4mg, 0.14mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 밤새 질소 하에 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 첨가하고 생성된 현탁액을 여과하여 145mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 596.3 (M+H)⁺.

단계 2: 중간체 3

THF(15mL) 중의 중간체 2(145mg, 0.24mmol)의 용액에 트리에틸아민(98.0mg, 0.97mmol) 및 (Boc)₂O(106mg, 0.48mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 첨가하고 상기 수성 층을 EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(65% EtOAc/헥산)하여 121mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 중간체 4

에탄올(8mL) 및 물(4mL) 중의 중간체 3(112mg, 0.16mmol)의 용액에 철 분말(iron power)(54.0mg, 0.96mmol) 및 NH₄Cl(52mg, 0.96mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 상기 여액을 농축시켰다. 생성된 잔기에 물을 첨가하고 상기 수성 층을 EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 포화 NaHCO₃로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 농축시켜 104.4mg의 상기 표제 화합물을 수득하였으며 이는 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS m/z: 666.4 [M+H]⁺

단계 4: 중간체 5

DMF(6mL) 중의 중간체 4(98.6mg, 0.15mmol), 프로피온산(16.4mg, 0.22mmol) 및 HATU(113mg, 0.30mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(57.3mg, 0.44mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc(60mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(3% MeOH/DCM)하여 74mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 722.4 [M+H]⁺

단계 5: 중간체 6

DCM(2mL) 중의 중간체 5(74.0mg, 0.10mmol)의 용액에 TFA(2mL)를 첨가하고 상기 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거하고 상기 잔기에 물을 첨가하고 이를 EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 포화 NaHCO₃로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 농축시켜 79mg의 상기 표제 화합물을 수득하였으며 이는 정제 없이 사용하였다. MS m/z: 622.4 [M+H]⁺

단계 6: I-1

THF(3mL) 중의 중간체 6(79.0mg, 0.13mmol) 및 DIPEA(33.0mg, 0.25mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 아크릴로일 클로라이드(13.8mg, 0.15mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화 수성 NaHCO₃로 급냉시키고 EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 포화 수성 NaHCO₃로 세척하고 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)하여 34.3mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 676.4 [M+H]⁺.

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실시예 4: I-2의 합성

단계 1: 중간체 2

1,4-디옥산(8mL) 중의 중간체 1(이는, 단계 2에서 3-니트로벤질아민(106mg, 0.25mmol) 대신 메틸아민을 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조한다), 벤젠-1,2-디아민(80mg, 0.74mmol), 및 p-TsOH(21.2mg, 0.12mmol)의 혼합물을 환류하에 16시간 동안 질소 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 포화 수성 NaHCO₃, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 표제 화합물(69.3mg)을 수득하였다. MS m/z: 475.3 (M+H)⁺.

단계 2: I-2

THF(10mL) 중의 중간체 2(69.1mg, 0.15mmol) 및 DIPEA(37.4mg, 0.29mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 아크릴로일 클로라이드(15.8mg, 0.17mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화 수성 NaHCO₃로 급냉시키고 EtOAc(40mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 포화 수성 NaHCO₃로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH/DCM)로 정제하여 I-2(23.3mg)을 수득하였다. MS m/z: 529.3 (M+H)⁺.

실시예 5: I-3의 합성

단계 1: 중간체 2

중간체 1(이는, 단계 4에서 메틸아민(54.0mg, 0.11mmol) 대신 벤질아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다)의 혼합물에, 1,4-디옥산(2mL) 중의 벤젠-1,2-디아민(24.0mg, 0.22mmol) 및 1액적의 TFA를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에 밀봉된 튜브 내에서 16시간 동안 가열하고 이어서 이를 주위 온도로 냉각시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 포화 수성 NaHCO₃, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 상기 표제 화합물(34.5mg)을 수득하였다. MS m/z: 551.0 (M+H)⁺.

단계 2: I-3

THF(1mL) 중의 중간체 2(14.0mg, 0.025mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 아크릴로일 클로라이드(1.9uL, 0.023mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 이를 역상 HPLC(물 중의 0 내지 90% MeCN의 구배로 용리함)로 정제하였다. 합한 분획들을 포화 수성 NaHCO₃와 교반하고, DCM으로 추출하고, 상기 유기 층을 농축시켜 10.6mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 605.2 (M+H)⁺.

실시예 6: I-4의 합성

상기 표제 화합물을, 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 3급-부틸 3-아미노벤질카바메이트를 사용하여, 실시예 3에 제시된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 690.2 (M+H⁺).

실시예 7: I-5의 합성

단계 1: 중간체 2

1,4-디옥산(1mL) 중의 실시예 1로부터의 중간체 5(30.1mg, 0.09mmol) 및 벤젠-1,2-디아민(19.5mg, 0.18mmol)의 혼합물에 1액적의 TFA를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에 밀봉된 튜브 내에서 16시간 동안 가열하고 이어서 이를 주위 온도로 냉각시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 포화 수성 NaHCO₃, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc로 용리시킴)를 통해 정제하여 상기 표제 화합물(16.7mg)을 수득하였다. MS m/z: 551.0 (M+H)⁺.

단계 2: I-5

THF(1mL) 중의 중간체 2(14.0mg, 0.034mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 아크릴로일 클로라이드(2.8uL, 0.034mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 이를 역상 HPLC(0.1% TFA를 갖는 물 중의 0 내지 90% MeCN의 구배로 용리시킴)로 정제하였다. 합한 분획들을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO₃와 교반하고, DCM으로 추출하고, 상기 유기 층들 농축시켜 14.6mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 407.2 (M+H)⁺.

실시예 8: I-6의 합성

화합물 I-6은, 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 3급-부틸 (2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트를 사용하여 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 673.1 (M+H)⁺

실시예 9: I-7 (라세미체)의 합성

단계 1: 중간체 2

디옥산(15mL) 중의 실시예 2로부터의 중간체 8(150mg, 0.27mmol)의 용액에 트랜스-사이클로헥산-1,2-디아민(62mg, 0.54mmol) 및 촉매 p-톨루엔 설폰산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO₃ 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 증발 건조시켰다. 상기 조악한 생성물을 제조용-TLC(디클로로메탄 중의 6.6% 메탄올)로 정제하여 상기 표제 화합물(150mg)을 수득하였다. MS m/z: 602.3 (M+H)⁺.

단계 2: 중간체 3

DCM(15mL) 중의 중간체 2(150mg, 0.25mmol)의 용액에 트리에틸아민(50mg, 0.49mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(65mg, 0.29mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 분리하고, 1N HCl, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜 상기 표제 화합물(130mg)을 수득하였다. MS m/z: 702.3 (M+H)⁺.

단계 3: 중간체 4

에탄올(15mL)과 포화 수성 NH₄Cl(2mL) 중의 중간체 3(130mg, 0.180mmol)의 현탁액에 Fe 분말(83.0mg, 1.48mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하고 이어서 이를 DCM(60mL)로 희석시키고 상기 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜 상기 표제 생성물(120mg)을 수득하였다.

단계 4: 중간체 5

중간체 4(110mg, 0.16mmol), 프로피온산(18.0mg, 0.24mmol) 및 HATU(124mg, 0.33mmol)를 DMF(10mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 N₂ 하에 냉각시키고 DIPEA(63mg, 0.49mmol)를 천천히 첨가하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 상기 잔기를 실리카 겔을 갖는 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 4% MeOH)로 정제하여 상기 표제 생성물(80mg)을 수득하였다. MS m/z: 728.4 (M+H)⁺

단계 5: I-7

중간체 5(80.0mg, 0.11mmol)를 DCM(2mL)에 용해시키고 TFA(5mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 이어서 이를 농축시켰다. 상기 잔기를 DCM 중에서 취하고, pH가 7이 될 때까지 DIPEA를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 아크릴로일 클로라이드(15.0mg, 0.17mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃를 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고 EtOAc로 추출하고 상기 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔기를 제조용-TLC(DCM 중의 4% MeOH)로 정제하여 상기 표제 화합물(20mg, 26%, 2개 단계)을 수득하였다. MS m/z: 682.4 (M+H)⁺.

실시예 10: I-8 (라세미체)의 합성

단계 1: 중간체 2

1,4-디옥산(8mL) 중의 실시예 2로부터의 중간체 8(150mg, 0.27mmol)의 용액에 시스-사이클로헥산-1,2-디아민(93.0mg, 0.82mmol) 및 p-TSA(23.4mg, 0.14mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc(50mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 상기 표제 화합물(164mg)을 수득하였으며 이는 추가의 정제 없이 사용하였다. MS m/z: 602.3 [M+1]⁺.

단계 2: 중간체 3

DCM(6mL) 중의 중간체 2(164mg, 0.27mmol)의 용액에 트리에틸아민(82.6mg, 0.82mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(89.0mg, 0.41mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH/DCM)하여 상기 표제 화합물(159mg)을 수득하였다.

단계 3: 중간체 4

EtOH(10mL) 및 물(5mL) 중의 중간체 3(153mg, 0.22mmol)의 용액에 Fe 분말(72.0mg, 1.31mmol) 및 NH₄Cl(70.0mg, 1.31mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 상기 여액을 진공하에 농축시켰다. 상기 잔기에 물을 첨가하고 상기 수용액을 EtOAc(50mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 포화 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 상기 표제 화합물(96.7mg)을 수득하였으며 이는 정제 없이 사용하였다. MS m/z: 672.4 (M+H)⁺

단계 4: 중간체 5

DMF(6mL) 중의 중간체 4(96.7mg, 0.14mmol)의 용액에 프로피온산(16.0mg, 0.22mmol) 및 HATU(109.5mg, 0.29mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DIPEA(55.7mg, 0.43mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc(50mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH/DCM)하여 상기 표제 화합물(98.0mg)을 수득하였다. MS m/z: 728.5 (M+H)⁺

단계 5: 중간체 6

DCM(2mL) 중의 중간체 5(98.0mg, 0.13mmol)의 용액에 TFA(2mL)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc(50mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공하에 농축시켜 상기 표제 화합물(88.3mg)을 수득하였고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS m/z: 628.4 (M+H)⁺

단계 6: I-8

4mL의 THF 중의 중간체 6(88.3mg, 0.14mmol) 및 DIPEA(36.1mg, 0.28mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 아크릴로일 클로라이드(15.3mg, 0.17mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃으로 급냉시키고 EtOAc(40mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)하여 상기 표제 화합물(55.9mg)을 수득하였다. MS m/z: 682.3 (M+H)⁺.

실시예 11: I-9의 합성

상기 표제 화합물은, 단계 2에서 N-에틸피페리딘 대신 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 사용하고 실시예 2의 중간체 6에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 제조된 중간체를 사용하여, (아래의) 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조하였으며, 이는 실시예 2에 기재된 바와 같이 mCPBA를 사용하여 산성화되었다. MS m/z: 750.3 (M+H⁺).

실시예 12: I-10의 합성

화합물 I-10은, 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 3급-부틸 (2-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트를 사용하여 실시예 5에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 673.1 (M+H⁺).

실시예 13: I-11의 합성

화합물 I-11은, 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 4,5-디클로로벤젠-1,2-디아민을 사용하여 실시예 5에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 673.1 (M+H⁺).

실시예 14: I-12의 합성

화합물 I-12는, 단계 1에서 메틸아민 대신 (3-플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 실시예 5에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 623.3 (M+H⁺).

실시예 15: I-13의 합성

상기 표제 화합물을, 단계 2에서 N-에틸피페리딘 대신 2-메톡시-N-메틸에탄아민을 사용하고, 단계 4에서 중간체 4 대신 실시예 1로부터의 중간체 5(단계 5에서 메틸아민 대신 벤질아민을 사용하여 제조됨)의 유도체를 사용하여 (아래의) 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 624.3 (M+H⁺).

실시예 16: I-14의 합성

화합물 I-14를, 단계 2에서 N-에틸피페리딘 대신 2-메톡시-1-에탄올을 사용하고 단계 4에서 중간체 4 대신 실시예 1로부터의 중간체 5(단계 5에서 메틸아민 대신 벤질아민을 사용하여 제조됨)의 유도체를 사용하여, 단계 17에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 611.3 (M+H⁺).

실시예 17: I-15의 합성

단계 1: 중간체 2

DMF(50mL) 중의 중간체 1(2.34g, 15.0mmol)의 용액에 (Boc)₂O(6.60g, 30.3mmol) 및 DMAP(600mg, 4.9mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 DMF를 제거한 후에, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 상기 생성물을 단리시켰다. MS m/z: 357.2 (M+H⁺).

단계 2

중간체 2(300mg, 084mmol) 및 N-에틸피페리딘(0.30mL, 2.19mmol)을 DMF(3.0mL) 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 3.0시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 반응을 진공하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 330mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 351.3 (M+H)⁺.

단계 3: 중간체 3

단계 2로부터의 생성물을 MeOH(10mL)에 용해시키고, 10중량% Pd/C(100mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 H₂ 벌룬(balloon) 하에 4.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그(short plug)를 통해 여과하고 진공하에 농축시켜 275mg의 상기 표제 화합물을 수득하였으며 이는 정제 없이 사용하였다. MS m/z: 292.1 (M+H⁺).

단계 4: 중간체 5

중간체 3(200mg, 0.68mmol), 중간체 6(실시예 1로부터의)(150mg, 0.37mmol), 및 TFA(5.0㎕)를 1,4-디옥산(2.0mL) 중에서 취하고 상기 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 여과하여 110mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 619.8 (M+H)⁺.

단계 4: I-15

중간체 5를 주위 온도에서 20% TFA/DCM에 용해시키고 3.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔기를 DCM 중에서 취하고 실리카 지지된 카보네이트로 처리하고 상기 혼합물을 여과하였다. 상기 여액을 농축시키고 이어서 THF(2.0mL)에 용해시키고 -10℃로 냉각시키고, 아크릴로일 클로라이드(7.0㎕, 0.086mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 상기 반응을 농축시키고 제조용-HPLC로 정제하였다. MS m/z: 573.2 (M+H⁺).

실시예 18: I-16의 합성

화합물 I-16을, 상기 출발 물질을 제조하기 위해 메틸아민 대신 (4-메톡시페닐)메탄아민을 사용하여, 실시예 5에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 635.4 (M+H⁺).

실시예 19: I-17의 합성

상기 표제 화합물을, 단계 2에서 N-에틸피페리딘 대신 모르폴린을 사용하고 단계 4에서 중간체 6 대신 실시예 1로부터의 중간체 5를 사용하여 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 546.2 (M+H⁺).

실시예 20: I-18 (라세미체)의 합성

화합물 I-18을, 단계 1에서 SO₂Cl₂ 대신 mCPBA를 사용하여(mCPBA 산화는 실시예 2, 단계 7에 기재되어 있다) 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 476.4 (M+H⁺).

실시예 21: I-19 (라세미체)의 합성

단계 1: 중간체 2

MeCN(2mL) 및 DCM(4mL) 중의 중간체 1(이는 단계 2에서 3-니트로벤질아민 대신 메틸아민을 사용하고 단계 6은 건너뛰어 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된다)(250mg, 0.72mmol)의 얼음-냉각된 용액에 설푸릴 클로라이드(0.12mL, 1.44mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화 수성 NaHCO₃로 급냉시키고 상기 수성 층을 DCM(30mL×3)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH/DCM)에서 정제하여 192mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 중간체 3

1,4-디옥산(5mL) 중의 중간체 2(60.0mg, 0.14mmol)의 용액에 시스-사이클로헥산-1,2-디아민(47.7mg, 0.42mmol) 및 p-TSA(12.0mg, 0.07mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 105℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc(50mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 73.9mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 481.3 (M+1)⁺

단계 3: I-19

THF(3mL) 중의 중간체 3(73.9mg, 0.15mmol) 및 DIPEA(39.7mg, 0.31mmol)의 얼음-냉각된 용액에 아크릴로일 클로라이드(16.7mg, 0.18mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화 수성 NaHCO₃로 급냉시키고 EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)로 정제하여 40.7mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 535.3 (M+1)⁺.

실시예 22: I-20의 합성

상기 표제 화합물을, 단계 2에서 N-에틸피페리딘 대신 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 사용하고 단계 4에서 중간체 6 대신 중간체 5(실시예 1로부터)를 사용하여 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 603.3 (M+H⁺).

실시예 23: I-21의 합성

상기 표제 화합물을, 단계 2에서 N-에틸피페리딘 대신 2-메톡시-N-메틸에탄아민을 사용하고 단계 4에서 중간체 6 대신 중간체 5(실시예 1로부터)를 사용하여 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 548.3 (M+H⁺).

실시예 24: I-22 (라세미체)의 합성

화합물 I-22를, 단계 2에서 시스-사이클로헥산-1,2-디아민 대신 트랜스-사이클로헥산-1,2-디아민을 사용하여 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 535.3 (M+H⁺).

실시예 25: I-23의 합성

단계 1: 중간체 2

사이클로프로판아민(5mL) 중의 중간체 1(750mg, 3.93mmol)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하고 이어서 상기 용액을 농축시키고, EtOAc로 분쇄시키고 여과하여 700mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 212.1 (M+H)⁺

단계 2: 중간체 3

DCM(30mL) 중의 중간체 2(700mg, 3.32mmol)의 용액에 산화망간(2.30g, 26.4mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 DCM으로 세척하고 상기 여액을 농축시켜 550mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 210.2 (M+H)⁺

단계 3: 중간체 4

DCM(20mL) 중의 중간체 3(550mg, 2.63mmol)의 용액에 3,5-디메톡시아닐린(480mg, 3.14mmol) 및 아세트산(0.13g, 2.17mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고 NaBH(OAc)₃을 2개 분획(0.55g×2, 5.19mmol)으로 15분 간격으로 첨가하였다. 상기 반응을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하고 이어서 이를 1M NaOH로 급냉시키고 15분 동안 교반하였다. 상기 수성 층을 DCM(50mL×3)으로 추출하고 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(DCM 중의 10% EtOAc)하여 0.83g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 347.2 (M+H)⁺

단계 4: 중간체 5

THF(20mL) 중의 중간체 4(830mg, 2.41mmol)의 용액에 트리포스겐(890mg, 3.57mmol)을 첨가하고 트리에틸아민(1.20g, 11.9mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화 수성 NaHCO₃/H₂O(20mL)의 1:1 혼합물로 급냉시키고 EtOAc(60mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 헥산으로 세척하여 500mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 373.3 (M+H)⁺

단계 5: 중간체 6

MeCN(6mL) 및 DCM(12mL) 중의 중간체 5(150mg, 0.40mmol)의 얼음-냉각된 용액에 설푸릴 클로라이드(108mg, 0.80mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 급냉시키고 상기 수성 물질을 DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 농축시켰다. 상기 조악한 생성물을 제조용-TLC(DCM 중의 5% MeOH)로 정제하여 60mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 457.2 (M+H)⁺.

단계 6: 중간체 7

디옥산(10mL) 중의 중간체 6(60mg, 0.13mmol)의 용액에 벤젠-1,2-디아민(43mg, 0.39mmol) 및 촉매 p-TSA(2mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 제조용-TLC(DCM 중의 2% MeOH)로 정제하여 30mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 501.3 (M+H)⁺.

단계 7: I-23

THF(10mL) 중의 중간체 7(30mg, 0.06mmol)의 용액을 DIPEA(15mg, 0.12mmol)에 첨가하고 -78℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(6.5mg, 0.07mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 이를 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 급냉시키고, EtOAc로 추출하고, 농축시켰다. 상기 조악한 생성물을 제조용-TLC(DCM 중의 3 내지 4% MeOH)로 정제하여 20mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 555.3 (M+H)⁺.

실시예 26: I-24의 합성

화합물 I-24를, 단계 2에서 사이클로프로판아민 대신 (4-클로로-3-메톡시페닐)메탄아민을 사용하여 실시예 25에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 669.4 (M+H⁺).

실시예 27: I-25의 합성

화합물 I-25를, 단계 2에서 사이클로프로판아민 대신 (4-플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 실시예 25에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 623.3 (M+H⁺).

실시예 28: I-26의 합성

화합물 I-26을, 실시예 3으로부터의 각종 단계들을, 단계 1, 단계 6, 단계 3의 순서로 사용하여 제조하였다. MS m/z: 620.4 (M+H⁺).

실시예 29: I-27의 합성

단계: 중간체 2

DMF(6.0mL) 중의 중간체 1(466mg, 2.15mmol)의 용액에 (Boc)₂O(515mg, 2.36mmol) 및 DMAP(20mg)를 첨가하였다. 상기 반응을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 480mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 317.1 (M+H⁺).

단계 2 중간체 4

중간체 2(90mg, 0.28mmol), 중간체 3(120mg, 0.58mmol), 및 Pd(dppf)Cl₂(22.0mg, 0.03mmol)를 1,4-디옥산(5mL) 및 2M 수성 Na₂CO₃(1.2mL)에서 합하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 잔기를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 47mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 319.2 (M+H⁺).

단계 3 중간체 4

중간체 4(47.0mg, 0.15mmol)를 MeOH(5mL)에 용해시키고, 여기에 10중량% Pd/C(20mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 H₂ 벌룬 하에 3.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과시키고 진공하에 농축시켜 상기 표제 화합물(정량(quantitative))을 수득하였으며 이를 직접 사용하였다. MS m/z: 288.1 (M+H⁺).

I-27

상기 표제 화합물을, 실시예 1의 공통 중간체 5를 사용하여 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 541.2 (M+H⁺).

실시예 30: I-28의 합성

화합물 I-28을 실시예 5에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 메틸아민 대신 (3-메톡시페닐)메탄아민을 사용하여 제조하였다. MS m/z: 654.5 (M+H⁺).

실시예 31: I-29의 합성

단계 1: 중간체 2

메탄아민(에탄올 용액, 30mL) 중의 중간체 1(3.0g, 21.3mmol)의 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 이어서 휘발성 물질들을 감압하에 증발시켰다. 상기 잔기에 NaHCO₃(50mL)의 수용액을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜 3.53g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

2: 중간체 3

DMF(5mL) 중의 중간체 3(500mg, 3.29mmol) 및 DIPEA(900mg, 7.0mmol)의 용액에, 아크릴롤 클로라이드(1.92g, 21.4mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 분리하고 물, 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(DCM 중에서 6% MeOH로 용리시킴)하여 583mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 중간체 4

수성 NH₄Cl(3mL) 및 EtOH(6mL) 중의 중간체 3(200mg, 0.97mmol) 및 Fe(272mg, 4.85mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 상기 여액을 농축시켰다. 상기 잔기를 물로 희석시키고 EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(DCM 중에서 5% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 105mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

단계 4: I-29

1,4-디옥산(2mL) 중의 실시예 1로부터의 중간체 6(100mg, 0.24mmol), 중간체 4(44mg, 0.24mmol), Cs₂CO₃(162mg, 0.48mmol), Pd₂(dba)₃(21.4mg, 0.038mmol), 및 크산트포스(43.0mg, 0.076mmol)의 혼합물을 95℃에서 N₂ 하에 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질들을 감압하에 증발시켰다. 상기 잔기를 EtOAc와 물 사이에 분배시키고 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산 중에서 50% EtOAc로 용리시킴)하여 29.8mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 32: I-30의 합성

화합물 I-30을, 중간체 6 대신 (실시예 1로부터의) 중간체 5를 사용하여 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 573.5 (M+H⁺).

실시예 33: I-31의 합성

단계 1: 중간체 2

DMF(50mL) 중의 중간체 1(2.34g, 15.0mmol)의 용액에 (Boc)₂O(6.60g, 30.3mmol) 및 DMAP(600mg, 4.9mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고 상기 표제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 단리시켰다. MS m/z: 257.2 (M+H⁺).

단계 2: 중간체 3

중간체 2(660mg, 2.57mmol) 및 피페리딘(0.65mL, 6.60mmol)을 DMF(6.0mL)에서 합하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 진공하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 660mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 322.3 (M+H⁺).

단계 3: 중간체 4

중간체 3(660mg, 2.06mmol)을 MeOH(10mL)에 용해시키고, 여기에 10중량% Pd/C(100mg)를 첨가하였다. 상기 반응을 H₂ 벌룬 하에 4.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 여과하고 셀라이트의 숏 플러그를 통해 진공하에 농축시켰다. 정제하지 않고, 상기 조 생성물(정량(quant.))을 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS m/z: 292.1 (M+H)⁺.

I-31

상기 표제 화합물을, 실시예 5에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 (실시예 1로부터의) 중간체 4 및 중간체 5로부터 제조하였다.

실시예 34: I-32의 합성

화합물 I-32를, 단계 1에서 사이클로프로판아민 대신 알릴아민을 사용하고 단계 5에서 SO₂Cl₂ 대신 mCPBA(mCPBA 산화는 실시예 2, 단계 7에 기재되어 있다)를 사용하여 실시예 25에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 487.1 (M+H⁺).

실시예 35: I-33의 합성

화합물 I-33을, 단계 1에서 사이클로프로판아민 대신 3-아미노프로판-1,2-디올을 사용하고 단계 5에서 SO₂Cl₂ 대신 mCPBA(mCPBA 산화는 실시예 2, 단계 7에 기재되어 있다)를 사용하여 실시예 25에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 521.2 (M+H⁺).

실시예 36: I-34의 합성

화합물 I-34를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 사이클로프로판아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 487.3 (M+H⁺).

실시예 37: I-35 (라세미체)의 합성

화합물 I-35를 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 2에서 3-니트로벤질아민 대신 피리딘-3-일메탄아민을 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 612.3 (M+H⁺).

실시예 38: I-36의 합성

화합물 I-36을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 2에서 3-니트로벤질아민 대신 3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 사용하고 단계 6은 건너뛰어 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 630.3 (M+H⁺).

실시예 39: I-37의 합성

화합물 I-37을, 단계 1에서 1,2-벤젠디아민 대신 3급-부틸 (2-아미노페닐)(메틸)카바메이트를 사용하여 실시예 5에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. Boc 탈보호 단계를 (실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이) 단계 2 이전에 수행하였다. MS m/z: 619.4 (M+H⁺).

실시예 40: I-38의 합성

화합물 I-38을, 단계 1에서 사이클로프로판아민 대신 아닐린을 사용하여 실시예 53에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 401.3 (M+H⁺).

실시예 41: I-39 (라세미체)의 합성

화합물 I-39를 단계 1에서 SO₂Cl₂ 대신 mCPBA(mCPBA 산화는 실시예 2, 단계 7에 기재되어 있다)를 사용하고 단계 2에서 시스-사이클로헥산-1,2-디아민 대신 3급-부틸 (시스-2-아미노사이클로헥실)(메틸)카바메이트를 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. Boc 탈보호 단계를 (실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이) 단계 3 이전에 수행하였다. MS m/z: 481.5 (M+H⁺).

실시예 42: I-40의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을 단계 2에서 3-니트로벤질 아민 대신 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 사용하고 단계 6을 건너뛰어 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 Boc 탈보호 단계를 실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이 수행하였다.

실시예 43: I-41의 합성

화합물 I-41을, 단계 1에서 1,2-벤젠디아민 대신 3급-부틸 (2-아미노-5-메틸페닐)카바메이트를 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. Boc 탈보호 단계를 (실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이) 단계 2 이전에 수행하였다. MS m/z: 475.4 (M+H⁺).

실시예 44: I-42의 합성

화합물 I-42를, 단계 1에서 3급-부틸 (2-아미노-5-트리플루오로메틸페닐)카바메이트를 1,2-벤젠디아민 대신 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. Boc 탈보호 단계를 (실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이) 단계 2 이전에 수행하였다. MS m/z: 529.4 (M+H⁺).

실시예 45: I-43의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을 단계 2에서 3-니트로벤질 아민 대신 3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 Boc 탈보호 단계를 실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이 수행하였다.

실시예 46: I-44의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하였다. 중간체 1을, 단계 5에서 메틸아민 대신 피리딘-3-일메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 47: I-45 (라세미체)의 합성

화합물 I-45를 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을 단계 2에서 3-니트로벤질 아민 대신 3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 사용하고 단계 6은 건너뛰어 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 636.3 (M+H⁺).

실시예 48: I-46 (라세미체)

상기 표제 화합물을, 단계 1에서 SO₂Cl₂ 대신 mCPBA(mCPBA 산화는 실시예 2, 단계 7에 기재되어 있다)를 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 2에서 3-니트로벤질 아민 대신 3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 사용하고 단계 6은 건너뛰어 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 Boc 탈보호 단계를 실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이 수행하였다.

실시예 49: I-47 (라세미체)

상기 표제 화합물을 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 2에서 3-니트로벤질아민 대신 2-아미노아세토니트릴을 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 50: I-48

상기 표제 화합물을 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 2에서 3-니트로벤질아민 대신 2-아미노아세토니트릴을 사용하고 단계 6은 건너뛰어 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 51: I-49의 합성

화합물 I-49를, 단계 1에서 1,2-벤젠디아민 대신 3급-부틸 (2-아미노-5-메틸페닐)카바메이트를 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. Boc 탈보호 단계를 (실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이) 단계 2 이전에 수행하였다. MS m/z: 475.4 (M+H⁺).

실시예 52: I-50의 합성

화합물 I-50을, 단계 1에서 1,2-벤젠디아민 대신 3급-부틸 (2-아미노-5-트리플루오로메틸페닐)카바메이트를 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. Boc 탈보호 단계를 (실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이) 단계 2 이전에 수행하였다. MS m/z: 529.4 (M+H⁺).

실시예 53: I-51

단계 1: 중간체 1

MeCN(5mL) 및 톨루엔(15mL) 중의 2,4-디클로로-5-(요오도메틸)피리미딘(1.70g, 5.88mmol)의 용액에 MeCN(6mL)/톨루엔(6mL) 중의 수성 NaOH(1.5mL, 5.88mmol), 사이클로프로판아민(580mg, 5.88mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 H₂O 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔기를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헥산 중에서 30% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 540mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 중간체 2

메탄아민(에탄올 용액, 10mL) 중의 중간체 1(540mg, 2.55mmol)의 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질들을 감압하에 증발시켰다. 상기 잔기를 EtOAc와 물 사이에 분배시키고 상기 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔기를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 5% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 350mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 중간체 3

THF(3mL) 중의 중간체 2(100mg, 0.47mmol), 트리포스겐(83mg, 0.28mmol), TEA(95mg, 0.94mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 H₂O 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔기를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 2% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 60mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 239.3 (M+1)⁺.

단계 4: 중간체 4

1,4-디옥산(2mL) 중의 중간체 3(60mg, 0.25mmol), 벤젠-1,2-디아민(32.7mg, 0.30mmol), Cs₂CO₃(164mg, 0.50mmol), Pd₂(dba)₃(21.7mg, 0.038mmol) 및 크산트포스(43.7mg, 0.076mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N₂ 분위기 하에 교반하였다. 휘발성 물질들을 감압하에 증발시켰다. 상기 잔기를 물로 희석시키고 EtOAc(20mL×3)로 추출하였다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 상기 잔기를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 5% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 39mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 311.3 (M+1)⁺

단계 5: I-51

THF(5mL) 중의 중간체 4(39mg, 0.13mmol) 및 DIPEA(38.7mg, 0.3mmol)의 용액에 -78℃에서 아크릴롤 클로라이드(13.6g, 0.15mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc(20mL×3)로 추출하였다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔기를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 5% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 9.3mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 54: I-52의 합성

화합물 I-52를, 단계 1에서 사이클로프로판아민 대신 사이클로헥산아민을 사용하여 실시예 53에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 407.4 (M+H⁺).

실시예 55: I-53의 합성

화합물 I-53을, 단계 2에서 시스-사이클로헥산-1,2-디아민 대신 3급-부틸 (시스-2-아미노사이클로헥실)(메틸)카바메이트를 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. Boc 탈보호 단계를 (실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이) 단계 3 이전에 수행하였다. MS m/z: 549.5 (M+H⁺).

실시예 56: I-54의 합성

화합물 I-54를, 중간체 3 대신 3급-부틸 (2-아미노-5-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)카바메이트를 사용하여 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 572.6 (M+H⁺).

실시예 57: I-55의 합성

화합물 I-55를, 중간체 3 대신 3급-부틸 (5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-아미노페닐)카바메이트를 사용하여 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 587.5 (M+H⁺).

실시예 58: I-56의 합성

화합물 I-56을, 중간체 3 대신 3급-부틸 (2-아미노-5-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)카바메이트를 사용하여 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 570.6 (M+H⁺).

실시예 59: I-57의 합성

화합물 I-57을, 단계 1에서 사이클로프로판아민 대신 부트-3-엔-1-아민을 사용하고 단계 5에서 SO₂Cl₂ 대신 mCPBA(mCPBA 산화는 실시예 2, 단계 7에 기재되어 있다)를 사용하여 실시예 25에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 501.1 (M+H⁺).

실시예 60: I-58의 합성

화합물 I-58을, 단계 1에서 사이클로프로판아민 대신 4-아미노부탄-1,2-디올을 사용하고 단계 5에서 SO₂Cl₂ 대신 mCPBA(mCPBA 산화는 실시예 2, 단계 7에 기재되어 있다)을 사용하여 실시예 25에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 535.1 (M+H⁺).

실시예 61: I-59

상기 표제 화합물을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 2-메톡시에탄아민을 사용하고 단계 6은 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 62: I-60의 합성

화합물 I-60을, 단계 1에서 사이클로프로판아민 대신 3급-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트을 사용하고 단계 5에서 SO₂Cl₂ 대신 mCPBA(mCPBA 산화는 실시예 2, 단계 7에 기재되어 있다)을 사용하여 실시예 25에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 644.7 (M+H⁺).

실시예 63: I-61 (라세미체)

상기 표제 화합물을 실시예 116에 제시된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 2-메톡시에탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 64: I-62의 합성

화합물 I-62를, 단계 2에서 N-에틸피페라진 대신 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 713.5 (M+H⁺).

실시예 65: I-63 (라세미체)의 합성

화합물 I-63을 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다. 중간체 1을, 단계 2에서 3-니트로벤질아민 대신 벤질아민을 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 611.4 (M+H⁺).

실시예 66: I-64의 합성

화합물 I-64를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 티아졸-4-일메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 544.4 (M+H⁺).

실시예 67: I-65

단계 1: 중간체 2

NMP(5mL) 중의 실시예 1로부터의 중간체 6(100mg, 0.25mmol), 2-니트로페놀(51.7mg, 0.37mmol), Cs₂CO₃(162mg, 0.50mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로. 물을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc(35mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(4% EtOAc/DCM)로 정제하여 52.5mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 중간체 3

에탄올(4mL) 및 H₂O(2mL) 중의 중간체 2(52.5mg, 0.10mmol), Fe(34.5mg, 0.62mmol), NH₄Cl(33.3mg, 0.62mmol)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 농축시키고, 물을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc(35mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 포화 NaHCO₃으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH/DCM)로 정제하여 7.1mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 476.3 (M+1)⁺

단계 3: I-65

THF(4mL) 중의 중간체 3(7.10mg, 0.02mmol) 및 DIPEA(3.9mg, 0.03mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 아크릴로일 클로라이드(1.6mg, 0.02mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 0℃에서 10분 동안 교반하고 이어서 이를 포화 NaHCO₃로 급냉시키고 EtOAc(20mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 포화 NaHCO₃으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 잔기를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 4% EtOAc)로 정제하여 3.0mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 68: I-66

상기 표제 화합물(40mg)을, 단계 3에서 3급-부틸 (1S,2R)-2-아미노사이클로헥실)카바메이트 대신 3급-부틸 (1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)카바메이트를 사용하여 실시예 84에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 69: I-67

단계 1: 중간체 2

1,4-디옥산(6mL) 중의 실시예 1로부터의 중간체 5(150mg, 0.45mmol), 벤젠-1,2-디아민(48.5mg, 0.45mmol), Cs₂CO₃(292mg, 0.90mmol), Pd₂(dba)₃(41.0mg, 0.045mmol) 및 크산트포스(51.8mg, 0.09mmol)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 물을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH/DCM)로 정제하여 88.5mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 407.4 (M+1)⁺.

단계 2: I-67

THF(6mL) 중의 중간체 2(88.2mg, 0.22mmol) 및 Et₃N(87.8mg, 0.87mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 2-클로로에탄설포닐 클로라이드(35.4mg, 0.22mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 40℃에서 6시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH/DCM)로 정제하여 8.8mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 70: I-68 (라세미체)의 합성

화합물 I-68을, 중간체 2 대신 실시예 25로부터의 중간체 6을 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 561.5 (M+H⁺).

실시예 71: I-69 (라세미체)의 합성

화합물 I-69를, 중간체 2 대신 실시예 116로부터의 중간체 1을 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 618.4 (M+H⁺).

실시예 72: I-70 (라세미체)의 합성

화합물 I-70을 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 2에서 3-니트로벤질아민 대신 사이클로부틸아민을 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 575.3 (M+H⁺).

실시예 73: I-71 (라세미체)의 합성

화합물 I-71을, 단계 1에서 중간체 8 대신 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-1,4-디메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(이는, 중간체 2 대신 1-(2,4-디클로로피리미딘-5-일)에타논을 사용하고 단계 2에서 3-니트로벤질아민 대신 메틸아민을 사용하고 단계 6은 생략하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된다)을 사용하고 단계 2 내지 5는 생략하여, 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 481.5 (M+H⁺).

실시예 74: I-72 (라세미체)의 합성

화합물 I-72를, 단계 1에서 중간체 1 대신 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-1,4-디메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(이는, 중간체 2 대신 1-(2,4-디클로로피리미딘-5-일)에타논을 사용하고 단계 2에서 3-니트로벤질아민 대신 메틸아민을 사용하고 단계 6은 생략하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된다)을 사용하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 475.5 (M+H⁺).

실시예 75: I-73 (라세미체)의 합성

화합물 I-73을 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 2에서 3-니트로벤질아민 대신 암모니아를 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 521.2 (M+H⁺).

실시예 76: I-74

상기 표제 화합물을, 중간체 5 대신 실시예 1로부터의 중간체 6을 사용하여 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 77: I-75의 합성

화합물 I-75를, 단계 5에서 사이클로프로판아민 대신 메틸아민을 사용하여 실시예 102에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 495.3 (M+H⁺).

실시예 78: I-76 (라세미체)의 합성

화합물 I-76을 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 2에서 3-니트로벤질아민 대신 메틸아민을 사용하고 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 2-클로로-3,5-디메톡시아닐린을 사용하고 단계 6은 건너뛰어 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 501.3 (M+H⁺).

실시예 79; I-77

상기 표제 화합물을, 단계 1에서 중간체 1 대신 5-브로모-2-니트로아닐린을 사용하여 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 80: I-78

상기 표제 화합물을, 단계 2에서 중간체 3 대신 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸을 사용하여 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 81: I-79의 합성

화합물 I-79를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 468.3 (M+H⁺).

실시예 82: I-80의 합성

화합물 I-80을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 1-에틸피페리딘-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 558.4 (M+H⁺).

실시예 83: I-81의 합성

화합물 I-81을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 Boc 탈보호를 (실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이) 수행하였다. MS m/z: 530.3 (M+H⁺).

실시예 84: I-82의 합성

단계 1: 중간체 2

상기 표제 화합물을, 단계 5에서 메틸아민 대신 벤질아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.

단계 2: 중간체 3

상기 표제 화합물을 문헌(Chemistry & Biology 2010 , 17, 285-295)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 중간체 2(150mg, 0.31mmol) 및 HOBT(78mg, 0.51mmol)를 4mL의 DMF에 용해시키고 90분 동안 교반하였다. 암모니아(3.8mL, 디옥산 중의 0.5N, 1.9mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 상기 반응 혼합물 물, 염수 및 클로로포름으로 분배시켰다. 상기 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 300mg의 상기 표제 화합물을 수득하였으며 이를 그대로 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z: 578.2 (M+H⁺).

단계 3: 중간체 4

4mL의 DMF 중의 중간체 3(300mg, 0.52mmol), 3급-부틸 ((1S,2R)-2-아미노사이클로헥실)카바메이트(214mg, 1mmol) 및 DIPEA(170uL, 1.56mmol)의 용액에 70℃로 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 물, 염수 및 EtOAc로 분배시켰다. 상기 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 상기 용매를 감압하에. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헵탄 중에서 0 내지 75% EtOAc의 구배로 용리시킴)하여 57mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 657.2 (M+H⁺).

단계 4: 중간체 5

5mL의 DCM 중의 중간체 4(57mg, 0.087mmol)의 용액에 500uL의 HCl(디옥산 중의 4N)을 첨가하고 상기 반응을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 77mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 557.2 (M+H⁺).

단계 5: I-82

500uL의 DMF 중의 중간체 5(77mg, 0.13mmol) 및 아크릴산(9ul, 0.13mmol)의 용액에 DIPEA(114uL, 0.65mmol) 및 HATU(49mg, 0.13mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고 이어서 섬광 크로마토그래피(헵탄 중에서 0 내지 70% 아세톤의 구배로 용리시킴)로 직접 정제하여, 16mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 85: I-83의 합성

단계 1: 중간체 2

상기 표제 화합물을, 문헌 과정(WO 01/29042; PCT/EP00/10088)에 따라 중간체 1로부터 제조하였다.

단계 2: 중간체 3

중간체 2(53mg, 0.14mmol) 및 페닐렌디아민(74mg, 0.69mmol)을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 30분 동안 neat 가열하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헵탄 중에서 0 내지 80% EtOAc의 구배로 용리시킴)하여 30mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 415.1 (M+H⁺).

단계 3: I-83

500uL의 THF 중의 중간체 3(30mg, 0.072mmol)의 냉각된(-10℃) 용액에 아크릴로일 클로라이드(6.1㎕, 0.076mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 -10℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 DIPEA(14uL, 0.079mmol)로 처리하고 추가의 5분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물, 염수 사이에 분배시키고 상기 유기 층을 분리하고 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헵탄 중에서 0 내지 100% EtOAc의 구배로 용리시킴)를 사용하여 정제하여, 25mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 86: I-84의 합성

화합물 I-84를, 단계 2에서 중간체 3 대신 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸을 사용하여 실시예 31에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 544.4 (M+H⁺).

실시예 87: I-85의 합성

화합물 I-85를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 Boc 탈보호를 (실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이) 수행하였다. MS m/z: 598.2 (M+H⁺).

실시예 88: I-86의 합성

화합물 I-86을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 티아졸-4-일메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 612.3 (M+H⁺).

실시예 89: I-87의 합성

화합물 I-87을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 4-(아미노메틸)피리딘-2-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 553.4 (M+H⁺).

실시예 90: I-88의 합성

화합물 I-88을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 옥세탄-3-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 503.4 (M+H⁺).

실시예 91: I-89 (라세미체)의 합성

화합물 I-89를 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다. N-(3-((7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-1(2H)-일)메틸)페닐)메탄설폰아미드를 중간체 2 대신 사용하였으며, 단계 5에서 메틸아민 대신 N-(3-(아미노메틸)페닐)메탄설폰아미드를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 704.3 (M+H⁺).

실시예 92: I-90의 합성

화합물 I-90을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 3-(아미노메틸)벤조니트릴을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 562.5 (M+H⁺).

실시예 93: I-91

상기 표제 화합물을 실시예 5에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 티아졸-2-일메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다 .

실시예 94: I-92

상기 표제 화합물을 실시예 116에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 티아졸-2-일메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 95: I-93의 합성

화합물 I-93을, 단계 2에서 ((1S,2R)-2-아미노사이클로헥실)카바메이트 대신 ((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)카바메이트를 사용하여 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 티아졸-2-일메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 618.1 (M+H⁺).

실시예 96: I-94의 합성

화합물 I-94를, 단계 2에서 ((1S,2R)-2-아미노사이클로헥실)카바메이트 대신 ((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)카바메이트를 사용하여 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질은 실시예 1로부터의 중간체 6이었다. MS m/z: 535.1 (M+H⁺).

실시예 97: I-95의 합성

단계 1: 중간체 2

상기 표제 화합물(645mg, MS m/z: 570.0 (M+H⁺))을, 단계 2에서 HOBT 대신 6-CF₃-HOBT를 사용하여 실시예 84에 기재된 바와 같이 중간체 6(실시예 1)으로부터 제조하였다.

단계 2: 중간체 3

상기 표제 화합물(440mg, MS m/z: 581.2 (M+H⁺))을, 실시예 84, 단계 3에 기재된 바와 같이 중간체 2로부터 제조하였다.

단계 3: 중간체 4

10mL의 DCM 중의 중간체 3(440mg, 0.76mmol)의 용액에 10mL의 HCl(디옥산 중의 4N)을 첨가하고 상기 반응을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성된 고체를 후속 반응에 직접 사용하였다.

단계 4: I-95

상기 표제 화합물(190mg)을 실시예 84, 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 98: I-96의 합성

화합물 I-96를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 3급-부틸 2-아미노아세테이트를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 561.5 (M+H⁺).

실시예 99: I-97의 합성

화합물 I-97를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 3-(아미노메틸)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 580.4 (M+H⁺).

실시예 100: I-98의 합성

화합물 I-98을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 사이클로프로필메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 501.5 (M+H⁺).

실시예 101: I-99의 합성

화합물 I-99를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 2,2-디플루오로프로판-1-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 511.6 (M+H⁺).

실시예 102: I-100

단계 1: 중간체 2

125mL 밀봉된 튜브에 톨루엔(50mL, 469mmol) 중의 3,5-디메톡시아닐린(2.00g, 13.1mmol)을 첨가하였다. 아세트산 무수물(1.36mL, 14.4mmol)을 천천히 첨가하여 침전이 형성되었다. 상기 반응을 45℃로 30분 동안 가열하고 이어서 상기 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 다음날, 상기 반응을 헥산으로 희석시키고 여과하고, 추가의 헥산으로 세정하고 진공하에 건조시켜 2.5g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 196.2 (M+H)⁺.

단계 2: 중간체 3

250mL 환저 플라스크에 DCM(75mL) 중의 N-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드(3.20g, 16.4mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 25mL의 DCM 중의 N-클로로석신이미드(2.30g, 17.2mmol)를 천천히 첨가하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 농축시키고 헥산-EtOAc의 1-1 혼합물 내에서 취하였다. 생성된 침전을 여과하고 상기 여액을 농축시키고, 1:1 헥산-EtOAc 내에서 취하고 상기 고체를 여과하여 2기작(second crop)의 고체를 수득하였다. 상기 수집된 침전을 합하고 실리카 겔(헥산 중에서 25% EtOAc으로 용리시킴) 상에서 정제하여 1.50g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 230.2 (M+H)⁺.

단계 3: 중간체 4

125mL 밀봉된 플라스크에 EtOH(50mL, 856mmol) 중의 중간체 3(1.90g, 8.27mmol)을 첨가하고 이어서 10mL의 물 중의 수산화칼륨(2.32g, 41.4mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 95℃에서 16시간 동안 교반하고 이어서 이를 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 오일을 물 및 EtOAc 사이에 분배시키고, 상기 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1.00g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 188.1 (M+H)⁺.

단계 4: 중간체 5의 합성

밀봉된 용기에 DMA(5mL, 53.3mmol) 중의 중간체 4(1.50g, 8.00mmol)를 첨가하고 이어서 DIPEA(820㎕, 8.80mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고, 실시예 1로부터의 2,4-디클로로-5-(요오도메틸)피리미딘(2.31g, 8.00mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 7.5시간 동안 교반하고, 이어서 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 톨루엔으로 여러 번 공비혼합하였다. EtOAc를 첨가하고 상기 유기 층을 염수(3×)로 세척하였다. 상기 유기 층들을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중에서 5 내지 25% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 1.75g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 348.2 (M+H)⁺.

단계 5: 중간체 6의 합성

중간체 5(1.50g, 4.30mmol)를 1,4-디옥산(20mL)에 용해시켰다. 사이클로프로필메탄아민(612mg, 8.61mmol) 및 DIPEA(1.54mL, 8.61mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(20mL)을 첨가하고 상기 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔기를 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(DCM으로 용리시킴)하여 1.17g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 383.4 (M+H)⁺.

단계 6: 중간체 7

중간체 6(1.16g, 3.03mmol)을 DCM(15mL)에 용해시켰다. 트리포스겐(873mg, 3.33mmol)을 1분획으로 첨가하였다. 상기 황색 용액은 부분적으로 탁해지고 이어서 다시 용액으로 되었다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(2.11mL, 15.13mmol)을 첨가하고 생성된 현탁액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 클로로포르메이트 중간체의 형성이 관찰되었다([M+H]+ = 445 m/z). 상기 현탁액을 압력 용기로 옮겨담고 50℃에서 추가의 48시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 상기 유기 상을 물(20mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨(20mL)으로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔기를 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(DCM 중에서 0 내지 5% EtOAC)하여 1.04g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 409.4 (M+H)⁺.

단계 7: 중간체 8

중간체 7을 1,4-디옥산(3mL)에 용해시키고, 벤젠-1,2-디아민(52.85mg, 489μmol) 및 TFA(244μmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 95℃에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔기를 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(DCM 중의 5% MeOH)하여 100mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 481.5 (M+H)⁺

단계 8: I-100

중간체 8(98.0mg, 204μmol)을 DCM(2mL)에 용해시켰다. Et₃N(56.8㎕, 408μmol)을 첨가하고 이어서 아크릴로일 클로라이드(19.9㎕, 245μmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고 이어서 MeOH를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔기를 역상 크로마토그래피(MeOH로 예비용리시키고 이어서 메탄올 중의 1N NH₃로 예비용리시킴)에 의해 크로마토그래피하였다. 실리카 겔을 통해 후속 크로마토그래피(DCM 중의 20 내지 30% EtOAc)로 21.0mg의 상기 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 103: I-101

단계 1: 중간체 2

실시예 102로부터의 중간체 7(100mg, 244μmol)을 시스 사이클로헥산-1,2-디아민(69.75mg, 610.85μmol)과 합하고 1,4-디옥산(3mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 95℃에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 주위 온도로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 상기 잔기를 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH 중의 3% 1N NH₃)하여 90mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 487.5 (M+H)⁺.

단계 2: I-101

중간체 2(90mg, 185μmol)를 DCM(2mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(51.5㎕, 370μmol)을 첨가하고 이어서 아크릴로일 클로라이드(18.0㎕, 222μmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고 이어서 이를 MeOH로 급냉시키고 감압하에 농축시켰다. 상기 잔기를 역상 HPLC을 통해 이어서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 104: I-102의 합성

화합물 I-102를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 2-플루오로프로판-1-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 493.6 (M+H⁺).

실시예 105: I-103의 합성

화합물 I-103를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 2,2-디플루오로프로판-1-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 579.5 (M+H⁺).

실시예 106: I-104의 합성

화합물 I-104를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 2,2-디플루오로프로판-1-아민을 사용하고 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 2-클로로-3,5-디메톡시아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 545.5 (M+H⁺).

실시예 107: I-105 (라세미체)의 합성

화합물 I-105를 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다. 7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온이 중간체 2 대신 사용되며, 단계 5에서 메틸아민 대신 2,2-디플루오로프로판-1-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 585.5 (M+H⁺).

실시예 108: I-106 (라세미체)의 합성

화합물 I-106을 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다. 7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(2-플루오로에틸)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온이 중간체 2 대신 사용되며, 단계 5에서 메틸아민 대신 2-플루오로프로판-1-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 567.5 (M+H⁺).

실시예 109: I-107 (라세미체)의 합성

화합물 I-107을 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다. 7-클로로-3-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온이 중간체 2 대신 사용되며, 단계 5에서 메틸아민 대신 2,2-디플루오로프로판-1-아민을 사용하고 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 2-클로로-3,5-디메톡시아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 551.6 (M+H⁺).

실시예 110: I-108의 합성

단계 1: 중간체 1

125mL 밀봉된 튜브에 톨루엔(50mL) 중의 3,5-디메톡시아닐린(2.00g, 13.1mmol)을첨가하였다. 아세트산 무수물(1.36mL, 14.4mmol)을 첨가하고 침전이 형성되기 시작하였다. 상기 반응을 45℃로 30분 동안 가열하고 이어서 주위 온도로 냉각시키고 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 헥산으로 희석하고 여과하였다. 상기 고체를 추가의 헥산으로 세정하고 상기 여액을 진공하에 건조시켜 2.50g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 196.2 (M+H)⁺.

단계 2: 중간체 2

125mL 환저 플라스크에, 셀렉트플루어(selectfluor)(5.99g, 16.9mmol) 및 MeCN(40mL)을 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 10mL의 MeCN 중의 중간체 1(3.00g, 15.4mmol)을 0℃에서 첨가하고 상기 반응을 교반하고 주위 온도로 16시간 동안 가온한다. 상기 반응을 농축시키고, EtOAc 및 H₂O를 첨가하고, 상기 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 상기 여액을 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔(DCM-EtOAc로 용리시킴) 상에서 정제하였다. 제2 정제(DCM 중에서 4% MeOH로 용리시킴)로 800mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. LC. MS m/z: 214.2 (M+H)⁺

단계 3: 중간체 3

125mL 환저에 EtOH(9.6mL) 중의 중간체 2(700mg, 3.28mmol) 및 4mL의 H₂O 중의 수산화칼륨(918mg, 16.4mmol)을 첨가하고 상기 반응을 밀봉하고 20시간 동안 90℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, H₂O 및 EtOAc를 첨가하고 상기 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔(헥산 중에서 40% EtOAc로 용리시킴) 상에서 정제하여 450mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. LC. MS m/z: 172.1 (M+H)⁺.

단계 4: 중간체 4

밀봉된 용기에 중간체 3(2.38g, 13.9mmol), DMA(20mL) 및 DIPEA(27.8mmol, 2.59mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고 이어서 2,4-디클로로-5-(요오도메틸) 피리미딘(4.02g, 13.9mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하고 이어서 이를 주위 온도로 냉각시키고 이어서 포화 수성 NH₄Cl(40mL) 및 EtOAc(40mL) 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 수집하고 상기 수성 상을 EtOAc(40mL)로 한 번 더 추출하였다. 상기 유기 상들을 합하고 MgSO₄로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산 중에서 30% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 4.07g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 332.2 (M+H)⁺.

단계 5: 중간체 5

디옥산(10mL) 중의 중간체 4(1.00g, 3.00mmol)의 용액에 DIPEA(0.70mL, 7.53mmol) 및 THF 중의 2M 메틸아민(4.52mL, 9.03mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 추가의 메틸아민(9.03mmol, 4.52mL)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 50℃에서 추가의 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헵탄 중에서 50% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 570mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 327.3 (M+H)⁺.

단계 6: 중간체 6

THF(10mL) 중의 중간체 5(570mg, 1.74mmol)의 용액에 주위 온도에서 트리포스겐(1.92 mmol, 569mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고 이어서 Et₃N(0.74mL, 5.23mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물(5mL)에 H₂O를 천천히 첨가하고 이어서 pH 10이 달성될 때까지 포화 수성 NaH₂CO₃(20mL)를 첨가하였다.

상기 반응 혼합물을 EtOAc(2×20mL)로 추출하고, 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔기를 Et₂O로 분쇄시키고, 상기 고체를 여과하여 490mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 상기 여액을 농축시켜 추가의 100mg의 상기 표제 화합물을 수득하였으며 이를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(DCM 중에서 10% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 추가의 20mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 353.3 (M+H)⁺.

단계 7: 중간체 7

1,4-디옥산(5mL) 중의 중간체 6(250mg, 0.71mmol)의 용액에 주위 온도에서 1,2-페닐 디아민(230mg, 2.3mmol)을 첨가하고 이어서 2액적의 TFA를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 95℃로 16시간 동안 가열하고 이어서 이를 주위 온도로 냉각시키고 포화 수성 NH₄Cl(10mL) 및 EtOAc(20mL) 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시키고 생성된 잔기를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(DCM 중에서 20% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 163mg의 표제 화합물을 제공하였다. MS m/z: 425.5 (M+H)⁺.

단계 8: I-108

DCM(5mL) 중의 중간체 7(163mg, 0.38mmol)의 용액에 Et₃N(0.05mL, 0.38mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 아크릴로일 클로라이드(34.8mg, 0.38mmol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고 이어서 주위 온도로 30분 동안 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl(10mL) 및 EtOAc(20mL) 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시키고, 상기 잔기를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(DCM 중에서 60% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 32mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 111: I-109의 합성

화합물 I-109를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 사이클로프로필메탄아민을 사용하고 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 2-플루오로-3,5-디메톡시아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 519.6 (M+H⁺).

실시예 112: I-110의 합성

화합물 I-110을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 2-플루오로프로판-1-아민을 사용하고 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 2-클로로-3,5-디메톡시아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 527.5 (M+H⁺).

실시예 113: I-111 (라세미체)의 합성

화합물 I-111을 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다. 7-클로로-3-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(2-플루오로에틸)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온은 중간체 2 대신 사용되며, 단계 5에서 메틸아민 대신 2-플루오로프로판-1-아민을 사용하고 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 2-클로로-3,5-디메톡시아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 533.5 (M+H⁺).

실시예 114: I-112 (라세미체)의 합성

화합물 I-112를 단계 2에서 시스-사이클로헥산-1,2-디아민 대신 시스-사이클로펜탄-1,2-디아민을 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 521.3 (M+H⁺).

실시예 115: I-113 (라세미체)의 합성

화합물 I-113을, 단계 2에서 시스-사이클로헥산-1,2-디아민 대신 시스-사이클로헥스-4-엔-1,2-디아민을 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 533.4 (M+H⁺).

실시예 116: I-114의 합성

단계 1: 중간체 2

상기 표제 화합물을, 개선된 문헌 과정(WO 2009; PCT/US2009/002401)에 따라 중간체 1로부터 제조하였다. 중간체 1을, 단계 5에서 메틸아민 대신 티아졸-4-일메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 중간체 1(540mg, 1.11mmol), HOBT(340mg, 2.23mmol) 및 NMP(735uL, 6.68mmol)을 12mL의 디옥산에 충전시키고, 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 물을 첨가하여 첨전을 생성시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고 상기 여액을 농축시켜 672mg의 상기 표제 화합물을 수득하였으며 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS m/z: 585.0 (M+H⁺).

단계 2: 중간체 3

12mL의 DMF/1.2mL의 NMP 중의 중간체 2(672mg, 1.15mmol), 3급-부틸 ((1S,2R)-2-아미노사이클로헥실)카바메이트(492mg, 2.3mmol), 및 NMP(400uL, 3.67mmol)의 용액을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헵탄 중에서 0 내지 100% EtOAc의 구배로 용리시킴)하여, 650mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 664.1 (M+H⁺).

단계 3: 중간체 4

10mL의 DCM 중의 중간체 3(650mg, 0.98mmol)의 용액에 10mL의 HCl(디옥산 중의 4N)을 첨가하고 상기 반응을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 564.0 (M+H⁺).

단계 4: I-114

3mL의 DMF 중의 중간체 4(552mg, 0.98mmol)의 용액을 빙수/메탄올 욕 내에서 냉각시키고 아크릴산(62ul, 0.98mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 DIPEA(1mL, 5.9mmol)를 첨가하고 이어서 HATU(345mg, 0.98mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고 섬광 크로마토그래피(헵탄 중에서 0 내지 100% 아세톤의 구배로 용리시킴)로 직접 정제하여, 515mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 618.0 (M+H⁺).

실시예 117: I-115의 합성

단계 1: 중간체 1

1000mL 환저 플라스크에 셀렉트플루어(13.5g, 38.2mmol) 및 MeCN(400mL)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 0℃로 냉각시키고 최소의 MeCN 중의 메틸 3,5-디메톡시벤조에이트(5.00g, 25.5mmol)를 천천히 10분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고 실온으로 2일에 걸쳐 가온하고 이어서 탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고 MeCN을 감압하에 제거하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고 상기 유기 층을 NaCl(3×)의 포화 수용액으로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조시키고 농축시키고 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(DCM 중에서 30 내지 50% 헥산으로 용리시킴)로 정제하여 1.0g의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 233.3 (M+H⁺).

단계 2: 중간체 2의 합성

125mL 밀봉된 튜브에 EtOH(25mL) 중의 메틸 중간체 1(1.00g, 4.31mmol) 및 KOH(507mg, 9.04mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃로 20시간 동안 가열하고 이어서 냉각시키고 농축시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 용액을 pH < 3이 달성될 때까지 1N HCl로 처리하였다. 백색 침전이 형성되었으며, 이를 여과하고 물로 세정하였다. 상기 고체를 EtOAc에 용해시키고, MgSO₄로 건조시키고, 유기 여액을 농축시켜 600mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 219.2 (M+H⁺).

단계 3: 중간체 3

125mL 환저 튜브에 톨루엔(5mL) 중의 중간체 2(0.62g, 2.84mmol), 디페닐 포스포라지데이트(647㎕, 2.98mmol), Et₃N(416㎕, 2.98mmol) 및 2-메틸프로판-2-올(299㎕, 3.13mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 밀봉하고 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 톨루엔을 감압하에 제거하였다. EtOAc를 첨가하고 상기 유기 상을 포화 수성 Na₂CO₃(2×) 및 포화 수성 NaCl(2×)로 연속으로 세척하였다. 상기 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시키고, 생성된 잔기를 실리카 겔(100% DCM으로 용리시킴) 상에서 정제하여 500mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

단계 4: 중간체 4

125mL 환저 플라스크에 디옥산(8.64mL, 34.6mmol) 중의 중간체 3(500mg, 1.73mmol), 4N HCl를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하고 이어서 이를 농축시켜 표제 화합물의 HCl 염을 수득하였다.

단계 5: 중간체 5

125mL 튜브에 DMA(4mL) 중의 중간체 4(360mg, 1.60mmol), 2,4-디클로로-5-(요오도메틸)피리미딘(461mg, 1.60mmol) 및 DIPEA(848㎕, 4.79mmol)를 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉하고 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 65℃로 가열하고 이어서 이를 냉각시키고, 농축시키고 톨루엔과 함께 여러 번 공증발시켰다. 생성된 오일을 EtOAc에 용해시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 상기 여액을 농축시키고, DCM에 용해시키고 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(EtOAc/헥산으로 용리시킴)로 정제하여 350mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 350.3 (M+H⁺).

단계 6: 중간체 6

중간체 5(128mg, 365.56μmol) 및 2,2-디플루오로에탄아민(59.3mg, 731μmol)을 1,4-디옥산에 용해시켰다. DIPEA(131㎕, 731μmol)를 첨가하고 상기 용액을 45℃에서 5시간 동안 교반하고 이어서 40℃에서 2일 동안 교반하였다. 상기 용액을 감압하에 농축시키고 생성된 잔기를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 30% EtOAc)로 정제하여 105mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 395.4 (M+H⁺).

단계 7: 중간체 7

중간체 6(103mg, 261μmol)을 DCM(2mL)에 용해시키고 트리포스겐(85.2mg, 287μmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. Et₃N(182㎕, 1.30mmol)을 첨가하고 상기 용액을 추가의 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 중간체 6의 소실 및 카밤산 클로라이드 중간체의 형성을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 72시간 동안 가열하고 이어서 이를 주위 온도로 냉각시키고 물(2mL)을 첨가하고 이어서 포화 수성 중탄산나트륨(3mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고 이어서 DCM으로 추출하고 상기 유기 층들을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(DCM으로 용리시킴)로 정제하여 80mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 421.4 (M+H⁺).

단계 8: 중간체 8

중간체 7(32.0mg, 76.1μmol)을 1,4-디옥산(0.5mL)에 용해시키고 시스-사이클로헥산-1,2-디아민(21.7mg, 190μmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 밀봉된 튜브 내에서 90℃에서 18시간 동안 교반하고 이어서 이를 감압하에 농축시키고 생성된 잔기를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(DCM 중에서 10% MeOH 내에서 용리시킴)로 정제하여 33mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 499.6 (M+H⁺).

단계 9: I-115

중간체 8(30mg, 60.2μmol)을 DCM에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 Et₃N(16.8㎕, 120μmol)를 첨가하고, 이어서 아크릴로일 클로라이드(4.87㎕, 60.2μmol)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고 생성된 용액을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔기를 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(DCM 중에서 60% EtOAc로 용리시킴)하여 20mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 118: I-116의 합성

단계 1: 중간체 2

실시예 117로부터의 중간체 7을 1,4-디옥산(0.5mL)에 용해시키고 벤젠-1,2-디아민(16.5mg, 152μmol) 및 2액적의 TFA를 첨가하였다. 상기 용기를 밀봉하고 상기 용액을 90℃에서 18시간 동안 교반하고 이어서 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성된 잔기를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(DCM 중에서 60% EtOAc)로 정제하여 21.0mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 493.5 (M+H⁺).

단계 2: I-116

중간체 2(20.0mg, 40.6μmol)를 DCM에 용해시키고 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. Et₃N(11.3㎕, 81.2μmol)을 첨가하고 이어서 아크릴로일 클로라이드(3.21㎕, 40.6μmol)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고 이어서 메탄올을 첨가하고 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(DCM 중의 30% EtOAc)하여 11.0mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 119; I-117의 합성

단계 1: 중간체 2

10mL 튜브에 3급-부탄올(6ml, 62.7mmol) 중의 실시예 1로부터의 중간체 6(140mg, 347μmol), 탄산칼륨(240mg, 1.73mmol), 브레트 포스(Brett Phos)(16.2mg, 17.3μmol), 1-메틸-1H-피라졸-3,4-디아민 디하이드로클로라이드(64.2mg, 347μmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 밀봉하고 질소로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 110℃로 8시간 동안 가열하고 이어서 이를 주위 온도로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 생성된 침전을 여과하여 수집하였다. 상기 여액을 DCM으로 추출하였다. 상기 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 상기 합한 고체를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 48.0mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 479.4 (M+H)⁺. 2D NMR 상관관계가 어느 이성체가 형성되었는지를 확인시키지는 않았긴 하지만, ¹H NMR은 단일 이성체와 일치하였다. 물질은, N-메틸피라졸 아민의 추정되는 감소된 친전자도(electophilicity)에 근거한, 중간체 2의 할당된 위치화학 배정(regiochemical assignment)이며, 물질은 다음 단계로 이동된다.

단계 2: I-117

중간체 2(48.0mg, 100μmol)를 DCM(1ml)에 용해시켰다. 상기 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. Et₃N(27.9㎕, 200μmol)을 첨가하고 이어서 아크릴로일 클로라이드(7.92㎕, 100μmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 90분 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(EtOAc 중의 30% DCM)로 정제하여 30.0mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 120: I-119

상기 표제 화합물을, 단계 2에서 3급-부틸 ((1S,2R)-2-아미노사이클로헥실)카바메이트 대신 3급-부틸 ((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)카바메이트를 사용하여 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 121: I-120의 합성

화합물 I-120을, 단계 1에서 사이클로프로판아민 대신 그리고 단계 2에서 메틸아민 대신 에틸아민을 사용하여 실시예 53에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 367.3 (M+H⁺).

실시예 122: I-121의 합성

화합물 I-121를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 (1H-피라졸-4-일)메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 527.5 (M+H⁺).

실시예 123; I-122의 합성

단계 1, 중간체 2

DMF(2.0mL) 중의 중간체 1(57.0mg, 0.034mmol) 및 PMB-NH₂(0.13mL, 1.01mmol)를 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. DMF를 진공하에 제거하고, 생성된 잔기를 DCM(5mL)에 용해시키고, 이어서 AcOH(0.1mL) 및 N-에틸피페라진(0.10mL, 7.90mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, NaHB(OAc)₃(100mg, 0.47mmol)을 첨가하고 상기 반응을 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고 상기 유기 상을 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여, 80mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 385.2 (M+H⁺).

단계 2: 중간체 3

중간체 2(80.0mg, 0.21mmol)를 주위 온도에서 DCM 중의 20%(v/v) TFA로 처리하고 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 생성된 잔기를 실리카 지지된 탄산염으로 처리하고, 여과하고, 농축시켜 정량 수율의 상기 표제 화합물을 수득하였으며 이는 추가의 정제 없이 사용하였다. MS m/z: 265.2 (M+H⁺).

단계 3, 중간체 4

DMF(4.0mL) 중의 중간체 3(56.0mg, 0.21mmol)의 용액에 (Boc)₂O(100mg, 0.46mmol) 및 DMAP(10.0mg, 0.08mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(98.0mg)의 의해 단리시켰다. MS m/z: 465.3 (M+H⁺).

단계 4, 중간체 5

MeOH(5mL) 중의 중간체 4(98.0mg, 0.21mmol)의 용액에 0℃에서 NiCl₂-6H₂O 및 NaBH₄를 첨가하였다. 30분 후에, 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 62.0mg의 상기 표제 화합물을 수득하였으며 이는 추가의 정제 없이 사용하였다. MS m/z: 335.3 (M+H⁺).

단계 5: I-122

상기 표제 화합물을 실시예 1로부터의 중간체 5를 사용하여 실시예 5에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 124: I-123의 합성

화합물 I-123을, 단계 2에서 N-비오티닐-NH-(PEG)₂-COOH 대신 석신산을 사용하여 실시예 128에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 713.5 (M+H⁺).

실시예 125: I-124의 합성

화합물 I-124를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 3급-부틸 4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 Boc 탈보호 단계를 (실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이) 수행하였다. MS m/z: 595.4 (M+H⁺).

실시예 126: I-125의 합성

화합물 I-125를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 암모니아를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 447.4 (M+H⁺).

실시예 127: I-126의 합성

단계 1: 중간체 2

50mL의 아세톤/H₂O(4:1) 중의 중간체 1(2.00g, 28.53mmol)의 용액에 NMO(10g, 50% 수용액, 42.7mmol) 및 K₂OsO₄ㆍ2H₂O(210mg, 0.57mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. Na₂SO₃(8.0g)을 첨가하고 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔기를 EtOAc 중에서 취하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 상기 여액을 증발 건조시켜 2.50g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 중간체 3

DCM(50mL) 중의 중간체 2(2.50g, 24.0mmol) 및 Et₃N(12.2g, 121mmol)의 빙냉된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(13.8g, 121mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. Na₂CO₃ 포화 수용액을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 상기 조악한 고체를 에탄올로 재결정화시켜 4.83g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 중간체 4

DMF(50mL) 중의 중간체 3(4.83g, 18.6mmol)의 용액에 15-크라운-5(0.40g, 1.82mmol) 및 NaN₃(6.03g, 92.8mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃로 N₂ 하에 밤새 가열하였다. 상기 반응 용액을 EtOAc로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 증발 건조시켜 2.60g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

단계 4: 중간체 5

MeOH(15mL) 중의 중간체 4(2.60g, 16.9mmol)의 용액에 Pd/C(10%, w/w, 0.78g)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 상기 여액을 농축시켜 1.45g의 상기 표제 화합물을 수득하였으며 이는 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 5: 중간체 6

NMP(10mL) 중의 중간체 5(0.90g, 8.81mmol) 및 실시예 1로부터의 중간체 6(1.42g, 0.40당량)의 용액에 DIPEA(2.30g, 17.8mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 질소 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 첨가하고 상기 수성 층을 EtOAc(40mL×3)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 건조시키고(무수 Na₂SO₄), 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 5% MeOH)로 정제하여 162mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 469.4 (M+H)⁺.

단계 9: I-126

DCM(10mL) 중의 중간체 6(162mg, 0.35mmol) 및 Et₃N(37.5mg, 0.41mmol)의 얼음-냉각된 용액에 아크릴로일 클로라이드(41.9mg, 0.41mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃로 급냉시키고 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 상기 잔기를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 3% MeOH)로 정제하여 112mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 128: I-127의 합성

2mL의 DCM 중의 I-62(30.0mg, 0.042mmol)의 용액에 200uL의 TFA를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성된 고체를 300ul의 DMF에 용해시켰다. 당해 용액에 N-비오티닐-NH-(PEG)₂-COOH.DIPEA(35mg, 0.049mmol), HOBT(7mg, 0.046mmol), EDC(9mg, 0.046mmol) 및 NMM(30uL, 0.28mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 조 생성물을 역상 제조용 HPLC(0.1% 수성 TFA를 갖는 H₂O 중의 10 내지 90% MeCN의 구배로 용리시킴)로 정제하여, 22mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 129: I-128의 합성

단계 1: 중간체 2

상기 표제 화합물을, 문헌 과정(WO 01/19825; PCT/US00/17037; WO 2008/051820; PCT/US2007/081899)에 따라 중간체 1로부터 제조하였다.

단계 2: 중간체 3

9mL의 1:2 THF/IPA 중의 중간체 2(200mg, 1.04mmol) 및 모노-Boc 페닐렌 디아민(450mg, 2.07mmol)의 용액을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하고 상기 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헵탄 중에서 0 내지 50% EtOAc의 구배로 용리시킴)하여, 150mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 361.1 (M+H⁺)

단계 3: 중간체 4

6mL의 디옥산 중의 중간체 3(250mg, 0.69mmol)의 용액에 차아황산나트륨(1.5g, 12mL의 물 중의 8.68mmol)의 용액 및 500ul의 농축된 암모늄 수산화물을 첨가하였다. 용액이 수득될 때까지, 형성된 고체를 초음파처리하였다. 상기 용액을 농축시키고 염수 및 EtOAc로 분배시키고, 상기 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 상기 용매를 감압하에 제거하여 260mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 331.1 (M+H⁺)

단계 4: 중간체 5

400ul의 아세트산을 함유하는, 10mL의 EtOH 중의 중간체 4(260mg, 0.79mmol) 및 에틸 2-(3,5-디메톡시페닐)-2-옥소아세테이트(220mg, 0.94mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 형성된 고체를 여과하여 150mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 505.2 (M+H⁺)

단계 6: I-128

10mL의 DCM 중의 중간체 5(150mg, 0.3mmol)의 용액에 2mL의 TFA를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 차가운(0℃) 포화 NaHCO₃ 및 EtOAc로 분배시켰다. 상기 형성된 고체를 여과하여 122mg의 자유 아민 중간체를 수득하였다. MS m/z: 405.2 (M+H⁺). 이어서 상기 고체를 5mL의 THF 및 500uL의 DMF에 현탁시키고 상기 용액을 빙수/메탄올 욕에서 냉각시켰다. 아크릴로일 클로라이드(20㎕, 0.23mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 -10℃에서 5분 동안 교반하고 이어서 이를 DIPEA(50uL, 0.276mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용매의 용적이 감소하였으며 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헵탄 중에서 0 내지 75% EtOAc의 구배로 용리시킴)하였다. 상기 표제 화합물을 역상 제조용 HPLC(0.1% 수성 TFA를 갖는 H₂O 중에서 10 내지 90% 아세토니트릴의 구배로 용리시킴)로 추가로 정제하여, 10mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 130: I-129 (라세미체)의 합성

화합물 I-129를 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다. 7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온이 중간체 2 대신 사용되며, 단계 5에서 메틸아민 대신 사이클로프로필메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 575.5 (M+H⁺).

실시예 131: I-130의 합성

화합물 I-130을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 사이클로프로필메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 569.5 (M+H⁺).

실시예 132: I-131의 합성

화합물 I-131을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 497.5 (M+H⁺).

실시예 133: I-132의 합성

단계 1: 중간체 3

실시예 1로부터의 중간체 4(380mg, 1.21mmol), 중간체 2(US　7713994에 기재된 바와 같이 제조됨)(251mg, 1.81mmol) 및 DIPEA(642㎕, 3.63mmol)를 1,4-디옥산(5mL)에서 합하였다. 상기 반응 용기를 밀봉하고 50℃로 16시간 동안 가열하고 이어서 이를 농축시키고 생성된 잔기를 DCM 중에서 취하였다. 고체를 여과하고 상기 여액을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(EtOAc 중에서 1 내지 5% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 20% 위치이성체(regioisomer) 불순물을 갖는 160mg의 상기 표제 화합물을 수득하였으며 이는 추가의 정제 없이 이동시켰다. MS m/z: 416.4 (M+H⁺).

단계 4: 중간체 4

중간체 3(160mg, 385μmol) 및 트리포스겐(120mg, 404μmol)을 THF(5mL)에서 합하고 30분 동안 교반하였다. Et₃N(154㎕, 1.15mmol)을 첨가하고 상기 반응을 50℃로 16시간 동안 가열하고 이어서 이를 주위 온도로 냉각시키고 생성된 잔기를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(MeOH/DCM으로 용리시킴)로 정제하여 60mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 442.4 (M+H⁺).

단계 5: 중간체 5

중간체 4(56mg, 127μmol)를 MeCN(0.3mL) 및 DCM(0.3mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 설푸릴 디클로라이드(20.6㎕, 254μmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 이어서 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고 상기 혼합물을 추가의 20분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고 상기 합한 유기 층들을 MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(DCM 중에서 30% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 16mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 510 (M+H⁺).

단계 6: 중간체 6

중간체 5(16.0mg, 31.3μmol)를 1,4-디옥산(0.5mL)에 현탁시키고 (시스)-사이클로헥산-1,2-디아민(7.15mg, 62.3μmol) 및 Et₃N(13.1㎕, 94.0μmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 95℃에서 6시간 동안 교반하고 이어서 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성된 잔기를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(DCM 중에서 15% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 15.0mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

단계 7: I-132

중간체 6(15.0mg, 25.5μmol)을 DCM(0.25mL)에 현탁시키고 Et₃N(7.11㎕, 51.0μmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 아크릴로일 클로라이드(1.60㎕, 25.5μmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 이어서 MeOH(3mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 감압하에 농축시키고 생성된 잔기를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(DCM 중의 10% MeOH)로 정제하여 5mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 134: I-133의 합성

화합물 I-133을 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1-((2-아미노피리딘-4-일)메틸)-7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온이 중간체 2 대신 사용되며, 단계 5에서 메틸아민 대신 4-(아미노메틸)피리딘-2-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 627.5 (M+H⁺).

실시예 135: I-134의 합성

화합물 I-134를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 (2-메틸티아졸-4-일)메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 626.4 (M+H⁺).

실시예 136: I-135의 합성

화합물 I-135를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 4-(아미노메틸)피리딘-2-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 621.4 (M+H⁺).

실시예 137: I-136의 합성

화합물 I-136을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 609.4 (M+H⁺).

실시예 138: I-137의 합성

화합물 I-137을 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다. 7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온이 중간체 2 대신 사용되며, 단계 5에서 메틸아민 대신 (2-메틸티아졸-4-일)메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 632.5 (M+H⁺).

실시예 139: I-138 (라세미체)의 합성

화합물 I-138을, 단계 2에서 시스-사이클로헥산-1,2-디아민 대신 시스-1-메틸피롤리딘-3,4-디아민을 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 536.4 (M+H⁺).

실시예 140: I-139 (라세미체)의 합성

화합물 I-139를, 단계 2에서 시스-사이클로헥산-1,2-디아민 대신 시스-1-(3,4-디아미노피롤리딘-1-일)에타논을 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 564.5 (M+H⁺).

실시예 141: I-140의 합성

상기 표제 화합물(2mg)을, 단계 3에서 ((1S, 2R)-2-아미노사이클로헥실)카바메이트 대신 3급-부틸 ((3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트를 사용하고, 실시예 1로부터의 중간체 6(단계 5에서 메틸아민 대신 벤질아민을 사용하여 제조됨)의 유도체로 출발하여, 실시예 84에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 537.2 (M+H⁺).

실시예 142: I-141의 합성

화합물 I-141을, 단계 2에서 중간체 3 및 단계 2에서 실시예 1로부터의 공통 중간체 6 대신 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 609.4 (M+H⁺).

실시예 143: I-142의 합성

단계 1: I-142

실시예 4로부터의 중간체 2(43.0mg, 90.5μmol)를 DCM(1mL)에 현탁시키고 Et₃N(37.8㎕, 272μmol)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 0℃로 냉각시키고 메타크릴로일 클로라이드(9.81㎕, 99.5μmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하고, 메탄올을 0℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(DCM 중에서 5% EtOAc)로 정제하여 3.4mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 144: I-143

상기 표제 화합물을 실시예 84에 기재된 바와 같이 단계 2로부터 출발하여 제조하였다. 중간체 2를 실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하였으며, 중간체 7은 단계 6의 2,2-디플루오로에탄아민에 대해 메틸아민을 치환시켰다.

실시예 145: I-144의 합성

화합물 I-144를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 3급-부틸 (5-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)카바메이트를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 Boc 탈보호 단계를 (실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이) 수행하였다. MS m/z: 638.5 (M+H⁺).

실시예 146: I-145의 합성

화합물 I-145를, 중간체 1 대신 4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2-니트로아닐린(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(18), 4997-5001; 2008)을 사용하고 단계 2는 건너뛰어, 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 611.4 (M+H⁺).

실시예 147: I-146의 합성

화합물 I-146을, 중간체 1 대신 4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2-니트로아닐린(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(18))을 사용하고 실시예 1로부터의 중간체 5를 사용하고 단계 2는 건너뛰어, 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 543.5 (M+H⁺).

실시예 148: I-147의 합성

화합물 I-147을 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 615.5 (M+H⁺).

실시예 149: I-148의 합성

화합물 I-148을 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 605.6 (M+H⁺).

실시예 150: I-149의 합성

화합물 I-149를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 522.6 (M+H⁺).

실시예 151: I-150의 합성

화합물 I-150을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 3급-부틸 (2-아미노-5-((1-메틸피페리딘-4-일)카바모일)페닐)카바메이트를 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 사용하였다. 실시예 1로부터의 중간체 6을 중간체 5 대신 사용하였다. MS m/z: 669.5 (M+H⁺).

실시예 152: I-151의 합성

화합물 I-151을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 3급-부틸 (2-아미노-5-((1-메틸피페리딘-3-일)카바모일)페닐)카바메이트를 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 사용하였다. MS m/z: 601.5 (M+H⁺).

실시예 153: I-152의 합성

화합물 I-152을 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 3급-부틸 4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 Boc 탈보호 단계를 실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이 수행하였다 . MS m/z: 601.4 (M+H⁺).

실시예 154: I-153의 합성

화합물 I-154를, 중간체 1 대신 4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-니트로아닐린(이는 2007년 6월 14일자 PCT 국제 특허 제2007066201호에 기재된 바와 같이 제조하였다)을 사용하고 단계 2는 건너뛰어, 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 611.4 (M+H⁺).

실시예 155: I-154 (라세미체)의 합성

화합물 I-155를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 시스-1-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤리딘-3,4-디아민을 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 사용하였다. 실시예 1로부터의 중간체 6을 중간체 5 대신 사용하였다. MS m/z: 547.1 (M+H⁺).

실시예 156: I-155

상기 표제 화합물을 문헌(J. Med. Chem. 2005, 48, 4628-4653)에 따라 그리고 상기 반응식에 서술된 바와 같이 제조하였다.

상기 표제 화합물을, 실시예 7 단계 2에 서술된 바와 같이 중간체 7로부터 제조하였다.

실시예 157: I-156의 합성

화합물 I-156을 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 3급-부틸 3-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 Boc 탈보호 단계를 실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이 수행하였다 . MS m/z: 601.4 (M+H⁺).

실시예 158: I-157의 합성

화합물 I-157을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 3급-부틸 5-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 Boc 탈보호 단계를 실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이 수행하였다 . MS m/z: 595.4 (M+H⁺).

실시예 159: I-158의 합성

화합물 I-158을, 중간체 1 대신 4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-니트로아닐린(이는 2007년 6월 14일자 PCT 국제 특허 제2007066201호에 기재된 바와 같이 제조하였다), 중간체 6 대신 실시예 1로부터의 중간체 5를 사용하고, 단계 2는 건너뛰어, 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 543.5 (M+H⁺).

실시예 160: I-159 (라세미체)의 합성

화합물 I-159를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 시스-3급-부틸 3,4-디아미노피롤리딘-1-카복실레이트를 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 사용하였다. 실시예 1로부터의 중간체 6을 중간체 5 대신 사용하였다. MS m/z: 622.5 (M+H⁺).

실시예 161: I-160 (라세미체)의 합성

화합물 I-160을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 3급-부틸 (2-((시스)-3,4-디아미노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트를 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 사용하였다. 실시예 1로부터의 중간체 6을 중간체 5 대신 사용하였다. 최종 Boc 탈보호 단계를 실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이 수행하였다. MS m/z: 579.5 (M+H⁺).

실시예 162: I-161 (라세미체)의 합성

화합물 I-161을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1-((시스)-3,4-디아미노피롤리딘-1-일)-2-하이드록시에타논을 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 사용하였다. 실시예 1로부터의 중간체 6을 중간체 5 대신 사용하였다. MS m/z: 580.4 (M+H⁺).

실시예 163: I-162의 합성

화합물 I-162를, 단계 2에서 3급-부틸 ((1S,2R)-2-아미노사이클로헥실)카바메이트 대신 3급-부틸 ((1S,2R)-2-아미노사이클로펜틸)카바메이트를 사용하고 실시예 1로부터의 중간체 6으로 출발하여 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 521.1 (M+H⁺).

실시예 164: I-163의 합성

화합물 I-163을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 3급-부틸 5-(아미노메틸)-1H-이미다졸-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 Boc 탈보호 단계를 실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이 수행하였다. MS m/z: 595.4 (M+H⁺).

실시예 165: I-164의 합성

화합물 I-164를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 ((시스)-3,4-디아미노피롤리딘-1-일)(1-메틸피페리딘-4-일)메타논을 사용하였다. 실시예 1로부터의 중간체 6을 중간체 5 대신 사용하였다. MS m/z: 647.5 (M+H⁺).

실시예 166: I-165의 합성

2mL DCM 중의 실시예 178로부터의 중간체 10(86.0mg, 0.13mmol)의 용액에 200uL의 HCl(디옥산 중의 4N)을 첨가하고 상기 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하여 상기 아민 하이드로클로라이드 염을 수득하였다. MS m/z: 553.2 (M+H⁺). 500uL의 DMF 중의 염 및 아크릴산(10uL, 0.13mmol)의 용액에 빙수/메탄올 욕 중에서 냉각시켰다. 상기 혼합물에 DIEA(130uL, 0.74mmol)를 첨가하고 이어서 HATU(55mg, 0.13mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 실온에서 15분 동안 교반하고 섬광 크로마토그래피(헵탄 중에서 0 내지 70% 아세톤의 구배로 용리시킴)로 직접 정제하여, 36mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 607.1 (M+H⁺).

실시예 167: I-166 (라세미체)의 합성

화합물 I-166을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. ((시스)-3,4-디아미노피롤리딘-1-일)(1-메틸피페리딘-2-일)메타논을 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 사용하였다. 실시예 1로부터의 중간체 6을 중간체 5 대신 사용하였다. MS m/z: 647.5 (M+H⁺).

실시예 168: I-167 (라세미체)의 합성

화합물 I-167를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. ((시스)-3,4-디아미노피롤리딘-1-일)(1-메틸피페리딘-3-일)메타논을 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 사용하였다. 실시예 1로부터의 중간체 6을 중간체 5 대신 사용하였다. MS m/z: 647.5 (M+H⁺).

실시예 169: I-168의 합성

500ul의 각각의 IPA, THF, 및 물 중의 실시예 166으로부터의 I-165(34.0mg, 0.06mmol)의 용액에 LiOH 일수화물(7.50mg, 0.18mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하고 생성된 잔기를 2액적의 3N HCl로 처리하여 침전을 발생시켰다. 상기 침전을 여과하고 건조시켜 14.0mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 579.2 (M+H⁺).

실시예 170: I-169의 합성의 합성

화합물 I-169를 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하고 단계 7은 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 505.5 (M+H⁺).

실시예 171: I-170 (라세미체)의 합성

화합물 I-170을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. (시스)-1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3,4-디아민을 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 사용하였다. 실시예 1로부터의 중간체 6을 중간체 5 대신 사용하였다. MS m/z: 559.4 (M+H⁺).

실시예 172: I-171의 합성

화합물 I-171을 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 5에서 메틸아민 대신 3급-부틸 5-(아미노메틸)-1H-이미다졸-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 Boc 탈보호 단계를 실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이 수행하였다. MS m/z: 601.4 (M+H⁺).

실시예 173: I-172 (라세미체)의 합성

화합물 I-172를, 단계 4를 건너뛰어 실시예 174에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 463.2 (M+H⁺).

실시예 174: I-173의 합성

디옥산(2.0mL) 중의 중간체 1(WO 2009153313)(102mg, 0.37mmol) 및 시스-1,2-디아미노사이클로헥산(0.20mL, 1.67mmol)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시켜 건조시키고, DCM(20mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 (Boc)₂O(1.20g)로 처리하고, 이어서 밤새 교반하였다. 이어서 상기 조악한 반응을 농축시키고 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)하여 50mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS: 452.2 [M+H]⁺

단계 3: 중간체 3

중간체 2(50.0mg, 0.110mmol) 및 2-(3,5-디메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(60.0mg, 0.22mmol), 및 Pd(dppf)Cl₂(10.0mg, 0.014mmol)를 디옥산(3mL) 및 2.0M 수성 Na₂CO₃(0.7mL)에서 합하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기 중에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 48mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 509.4 (M+H⁺).

단계 4 내지 5: 중간체 4

중간체 3(40.0mg, 0.079mmol)을 DCM(2mL) 및 MeCN(2mL)에 용해시켰다. 0℃에서, SO₂Cl₂(13㎕, 0.16mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2.5시간 동안 두었다. 용매를 제거한 후에, 상기 조악한 혼합물을 실온에서 30분 동안 20% TFA/DCM(4.0mL)으로 처리하였다. 모든 휘발 물질들을 증발시킨 후에, 상기 잔기를 DCM 중에서 취하고 실리카 지지된 카보네이트로 처리하여 상기 염기성 아민을 제거하였다. 여과 및 농축 후에, 정량(quantitative amount)의 생성물을 수득하였으며 상기 조악한 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS m/z: 477.4 (M+H⁺).

단계 6: I-173

중간체 4(40mg, 0.088mmol)를 THF(3.0mL)에 용해시키고 -10℃로 냉각시켰다. 아크릴로일 클로라이드(7.2㎕, 0.088mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔기를 DMSO에 용해시키고 제조용-HPLC로 정제하였다.

실시예 175: I-174 (라세미체)의 합성

화합물 I-174를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 3급-부틸 ((트랜스)-4-아미노-6-옥소피페리딘-3-일)카바메이트를 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 사용하였다. 실시예 1로부터의 중간체 6을 중간체 5 대신 사용하였다. 최종 Boc 탈보호 단계를 실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이 수행하였다 . MS m/z: 550.4 (M+H⁺).

실시예 176: I-175의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 102에 기재된 바와 같이 제조하였으며, 여기서 상기 클로로 피리미딘 사이클릭 우레아 중간체(실시예 102의 중간체 7과 동등함)를, 중간체 4 대신 2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시아닐린을, 단계 5에서 사이클로프로필메탄아민 대신 메틸아민을 사용하고 단계 7에서 1,2-벤젠디아민 대신 3급-부틸 ((1S,2R)-2-아미노사이클로헥실)카바메이트를 사용하여, 실시예 102에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 177: I-176의 합성

화합물 I-176을 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 4-메톡시아닐린을 사용하고 단계 7은 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 437.4 (M+H⁺).

실시예 178: I-177의 합성

단계 1: 중간체 10

상기 표제 화합물을 문헌에 따라 그리고 상기 반응식에 서술된 바와 같이 제조하였다. 중간체 8(US 2005/0020645 A1; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2009, 17, 1193-1206)(45.0mg, 0.16mmol), 중간체 9(이는, 1mL의 디옥산 중의 실시예 1로부터의 중간체 6(45mg, 0.08mmol), NMM(26uL, 0.24mmol), 및 100uL의 NMP를 사용하여, 실시예 116에 기재된 방식으로 제조되었다)의 용액을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하고 생성된 잔기를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헵탄 중에서 0 내지 100% EtOAc의 구배로 용리시킴)로 정제하여, 40mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 653.2 (M+H⁺).

단계 2: 중간체 11

1mL의 THF 및 500uL의 물 중의 중간체 10(100mg, 0.15mmol)의 용액에 LiOH 일수화물(20.0mg, 0.46mmol)을 첨가하고, 상기 반응을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하고 생성된 잔기를 5액적의 3N HCl로 처리하여 침전을 발생시켰다. 상기 침전을 여과하고 건조시켜 50mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 625.1 (M+H⁺).

단계 3: 중간체 12

500uL의 THF 중의 중간체 11(50mg, 0.08mmol)의 용액에 HATU(30.0mg, 0.08mmol), NMM(26uL, 0.24mmol)을 첨가하고 과량의 에틸아민(THF 중의 2M, 5mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 5일 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하고 생성된 잔기를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헵탄 중에서 0 내지 100% 아세톤의 구배로 용리시킴)로 정제하여 25.0mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 652.2 (M+H⁺).

단계 4 및 5: I-177

5mL의 DCM 중의 중간체 12(25mg, 0.04mmol)의 용액에 1mL의 HCl(디옥산 중의 4N)을 첨가하고 상기 반응을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하여 중간체 12의 아민 하이드로클로라이드 염을 수득하고(MS m/z: 552.2 (M+H⁺)), 이를 500uL의 DMF 중에서 취하고 아크릴산(2.4ul, 0.04mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수/메탄올 욕 중에서 냉각시키고 DIPEA(40uL, 0.21mmoL)를 첨가하고 이어서 HATU(14.0mg, 0.04mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고 이어서 제조용 HPLC(0.1% TFA 및 MeCN을 함유하는 10 내지 90% 물의 구배로 용리시킴)로 정제하여, 7.0mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 606.2 (M+H⁺).

실시예 180: I-179의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 3급-부틸 3-아미노벤질카바메이트를 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 사용되었으며, 단계 2에서 Boc 보호는 건너뛰었다. MS m/z: 690.2 (M+H⁺).

실시예 181: I-180의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 3급-부틸 3-아미노벤질카바메이트를 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 사용하였다. Boc 탈보호 단계를 (실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같이) 단계 2 이전에 수행하였다. MS m/z: 690.1 (M+H⁺).

실시예 182: I-181의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 3급-부틸 3-아미노벤질카바메이트를 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 사용하였다. 실시예 1로부터의 중간체 6을 중간체 5 대신 사용하였다. Boc 탈보호 단계를 단계 2 이전에 수행하였다(Boc 탈보호는 실시예 3, 단계 5에 기재되어 있다). MS m/z: 543.3 (M+H⁺).

실시예 183: I-182 (라세미체)의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 4,5-디메톡시사이클로헥산-시스-1,2-디아민을 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 사용하였다. 실시예 1로부터의 중간체 6을 중간체 5 대신 사용하였다. MS m/z: 595.5 (M+H⁺).

실시예 184: I-183 (라세미체)의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 시스-1-(피리다진-3-일)피롤리딘-3,4-디아민을 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 사용하였다. 실시예 1로부터의 중간체 6을 중간체 5 대신 사용하였다. MS m/z: 600.4 (M+H⁺).

실시예 185: I-184 (라세미체)의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시아닐린을 사용하고 단계 7은 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 519.4 (M+H⁺).

실시예 186: I-185 및 I-186의 키랄 합성

I-126의 키랄 분리(Chiralpak IA, 250mm×4.6mm ID, 5마이크론, 0.4mL/min, EtOH 중의 30% 헵탄)는 Rt = 23분 및 31분에서 2개의 에난티오머들을 제공하였으며, 이는 각각 I-186 및 I-185의 할당된 절대 배열이었다(>98% ee). 절대 배열은, 효소 효력 및 세포 효력을 기준으로 하여 I-94 및 I-95에 대한 유사체에 의해 할당되었다.

I-186의 절대 배열은 아래 반응식에 따르는 에난티오머선택적(enantioselective) 합성을 통해 확정되었다. N-((3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)아크릴아미드를 문헌(JACS, 1995, 117, 5897-5898)에 따라 실시예 226에 기재된 바와 같이 제조하였으며, 실시예 127에서 시스-테트라하이드로푸란-3,4-디아민 대신 사용하였다.

I-186의 입체화학적 증거 및 에난티오머선택적 합성

중간체 7(상기 반응식)을 실시예 226에 기재된 과정에 따라 합성하였다. 중간체 7을 사용하여, 실시예 1로부터의 중간체 627과의 커플링 및 이어서 Boc 탈보호 및 실시예 127에 기재된 과정을 사용하는 아크릴아미드 형성에 의해, I-186을 제조하였다.

실시예 187: 합성

본원에 기재된 기술들을 사용하여, 다음의 화합물들을 제조할 수 있다. 라세미 또는 부분입체이성체 혼합물로서 제조된 화합물들에 있어서, 단일 이성체들은 키랄 출발 물질들을 사용함으로써 또는 키랄 크로마토그래피를 수행함으로써 임의로 순수한 형태로 제조될 수 있다.

화합물 I-187

상기 표제 화합물을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다. 출발 물질은, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-올을 사용하고 단계 7은 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한다.

화합물 I-188

상기 표제 화합물을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다. 출발 물질은, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-올을 사용하고 단계 5에서 메틸아민 대신 벤질아민을 사용하고 단계 7은 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한다.

화합물 I-189

상기 표제 화합물을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다. 출발 물질은, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-올을 사용하고 단계 5에서 메틸아민 대신 사이클로프로판아민을 사용하고 단계 7은 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한다.

화합물 I-190

상기 표제 화합물은 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조한다. 출발 물질은 단계 5에서 메틸아민 대신 3-(아미노메틸)벤젠설폰아미드를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한다.

화합물 I-191

상기 표제 화합물을, 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 3급-부틸 3급-부틸 (2-아미노-5-(4-에틸피페라진-1-일)사이클로헥실)카바메이트를 사용하고 중간체 5 대신 실시예 1로부터의 중간체 6을 사용하고 실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같은 최종 Boc 탈보호 단계를 추가하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.

화합물 I-193

상기 표제 화합물을, 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 3급-부틸 ((시스)-4-아미노-6-옥소피페리딘-3-일)카바메이트를 사용하고 중간체 5 대신 실시예 1로부터의 중간체 6을 사용하고 실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같은 최종 Boc 탈보호 단계를 추가하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.

화합물 I-194

화합물 I-195

상기 표제 화합물을, 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 3급-부틸 ((트랜스)-4-아미노-6-옥소피페리딘-3-일)카바메이트를 사용하고 중간체 5 대신 실시예 1로부터의 중간체 6을 사용하고 실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같은 최종 Boc 탈보호 단계를 추가하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 188: I-196의 합성

상기 표제 화합물을, 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 3급-부틸 ((트랜스)-4-아미노-6-옥소피페리딘-3-일)카바메이트를 사용하고 중간체 5 대신 실시예 1로부터의 중간체 6을 사용하고 실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 같은 최종 Boc 탈보호 단계를 추가하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 550.4 (M+H⁺).

실시예 189: 합성

화합물 I-197

상기 표제 화합물을 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조한다. 클로로 사이클릭 우레아 유도체를, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 3,5-디메톡시-2,6-디메틸아닐린을 사용하고 단계 7은 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한다.

화합물 I-198

상기 표제 화합물을 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조한다. 클로로 사이클릭 우레아 유도체가, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린을 사용하고 단계 7은 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한다. MS m/z: 491.5 (M+H⁺).

화합물 I-199

상기 표제 화합물은 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조한다. 출발 물질은, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 2,6-디메틸-3,5-디메톡시아닐린을 사용하고 단계 7은 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한다.

화합물 I-200

상기 표제 화합물을, 중간체 2 대신 2,5-디하이드로티오펜을 사용하여 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조하며 문헌(JOC, 2010, 75, 4629-4631)에 기재된 바와 같이 황의 산화가 수행되었다. MS m/z: 571.4 (M+H⁺).

화합물 I-201

상기 표제 화합물을, 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 (시스)-1-(피리미딘-4-일)피롤리딘-3,4-디아민을 사용하고 중간체 5 대신 실시예 1로부터의 중간체 6을 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 600.5 (M+H⁺).

실시예 190: I-202의 합성

상기 표제 화합물을, 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 (시스)-1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3,4-디아민을 사용하고 중간체 5 대신 실시예 1로부터의 중간체 6을 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 599.4 (M+H⁺).

실시예 191: 합성

화합물 I-203

상기 표제 화합물을, 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 (시스)-1-(1H-피라졸-3-일)피롤리딘-3,4-디아민을 사용하고 중간체 5 대신 실시예 1로부터의 중간체 6을 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.

실시예 192: I-204의 합성

상기 표제 화합물을, 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 (시스)-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-3,4-디아민을 사용하고 중간체 5 대신 실시예 1로부터의 중간체 6을 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 602.5 (M+H⁺).

실시예 193: I-205의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조하였다. 클로로 사이클릭 우레아 유도체를, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 3,5-디에톡시아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 551.5 (M+H⁺).

실시예 194: I-206의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조하였다. 클로로 사이클릭 우레아 유도체를, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시아닐린을 사용하고 단계 7은 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 507.4 (M+H⁺).

실시예 195: I-207의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조하였다. 클로로 사이클릭 우레아 유도체를, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 3,4,5-트리메톡시아닐린을 사용하고 단계 7은 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 485.5 (M+H⁺).

실시예 196: I-208의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조하였다. 클로로 사이클릭 우레아 유도체를, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 3,4,5-트리메톡시아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 553.4 (M+H⁺).

실시예 197: I-209의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조하였다. 클로로 사이클릭 우레아 유도체를, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 4-메톡시아닐린을 사용하고 단계 7은 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 425.4 (M+H⁺).

실시예 198: I-210의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조하였다. 클로로 사이클릭 우레아 유도체를, 단계 5에서 메틸아민 대신 티아졸-4-일메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 606.4 (M+H⁺).

실시예 199: I-212의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조하였다. 클로로 사이클릭 우레아 유도체를, 단계 5에서 메틸아민 대신 사이클로프로필메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 563.4 (M+H⁺).

실시예 200: I-213의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조하였다. 클로로 사이클릭 우레아 유도체를, 단계 5에서 메틸아민 대신 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 603.5 (M+H⁺).

실시예 201: I-214의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조하였다. 클로로 사이클릭 우레아 유도체를, 단계 5에서 메틸아민 대신 (1H-피라졸-4-일)메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 589.5 (M+H⁺).

실시예 202: I-215의 합성

실시예 203: I-216의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조하였다. 클로로 사이클릭 우레아 유도체를, 단계 5에서 메틸아민 대신 (1H-피라졸-3-일)메탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 589.5 (M+H⁺).

실시예 204: I-217의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조하였다. 클로로 사이클릭 우레아 유도체를, 단계 5에서 메틸아민 대신 에틸아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 537.4 (M+H⁺).

실시예 205: I-218의 합성

상기 표제 화합물을, 단계 5 이전에 (실시예 31의 단계 1에 기재된 바와 같은) 메틸화 단계를 사용하여 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 537.5 (M+H⁺).

실시예 206: I-219의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 3,5-디에톡시아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 563.5 (M+H⁺).

실시예 207: I-220의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 3,4,5 트리메톡시아닐린을 사용하고 단계 7은 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 497.5 (M+H⁺).

실시예 208: 합성

화합물 I-221

상기 표제 화합물을 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 3,4,5 트리메톡시아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 565.5 (M+H⁺).

실시예 209: I-222의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 4-메톡시아닐린을 사용하고 단계 7은 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 437.5 (M+H⁺).

실시예 210: I-223의 합성

상기 표제 화합물을, 단계 1에서 시스-테트라하이드로푸란-3,4-디아민 대신 3급-부틸 ((1S,2R)-2-아미노사이클로헥실)카바메이트를 사용하여 실시예 224에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 211: 합성

화합물 I-224

상기 표제 화합물은 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조한다. 출발 물질은 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 3,5-비스(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한다.

화합물 I-225

상기 표제 화합물을 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조한다. 클로로 사이클릭 우레아 유도체를 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 3,5-비스(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한다.

화합물 I-226

상기 표제 화합물을, 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 3,4-디아미노사이클로부트-3-엔-1,2-디온을 사용하고 중간체 5 대신 실시예 1로부터의 중간체 6을 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.

화합물 I-227

상기 표제 화합물을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다. 출발 물질은, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 2-브로모-6-플루오로-3,5-디메톡시아닐린을 사용하고 단계 5에서 메틸아민 대신 사이클로프로필메탄아민을 단계 7은 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한다.

실시예 212: I-228의 합성

상기 표제 화합물을 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 출발 물질을, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 2-브로모-6-플루오로-3,5-디메톡시아닐린을 사용하고 단계 7은 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 563.4 (M+H⁺).

실시예 213: 합성

화합물 I-229

상기 표제 화합물은 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조한다. 출발 물질은, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 2,4,6-트리플루오로-3,5-디메톡시아닐린을 사용하고 단계 7은 건너뛰어, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한다.

화합물 363 I-230

상기 표제 화합물은 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조한다. 출발 물질은, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 2-사이클로프로필-6-플루오로-3,5-디메톡시아닐린을 사용하고 단계 7은 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한다.

화합물 I-231

상기 표제 화합물은 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조한다. 출발 물질은, 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 2-사이클로프로필-6-클로로-3,5-디메톡시아닐린을 사용하고 단계 7은 건너뛰어 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한다.

실시예 214: I-118의 합성

화합물 I-118은, 단계 4에서 아크릴산 대신 프로피온산을 사용하여 실시예 116에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 602.2 (M+H⁺).

실시예 215: I-232의 합성

화합물 I-232를 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 3급-부틸 (3-아미노페닐)카바메이트를 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 사용하였다. MS m/z: 676.4 (M+H⁺).

실시예 216: I-233의 합성

화합물 I-233을 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 3급-부틸 (4-아미노페닐)카바메이트를 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 사용하였다. MS m/z: 676.3 (M+H⁺).

실시예 217: I-234의 합성

화합물 I-234를 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 프로피오닐 클로라이드를 단계 6에서 아크릴로일 클로라이드 대신 사용하였다. MS m/z: 678.2 (M+H⁺).

실시예 218: I-235의 합성

화합물 I-235를 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 실시예 1로부터의 중간체 6을 중간체 5 대신 사용하였다. 프로피오닐 클로라이드를 단계 2에서 아크릴로일 클로라이드 대신 사용하였다. MS m/z: 531.0 (M+H⁺).

실시예 219: I-236의 합성

화합물 I-236을 실시예 5에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 프로피오닐 클로라이드를 단계 2에서 아크릴로일 클로라이드 대신 사용하였다. MS m/z: 607.1 (M+H⁺).

실시예 220: I-237의 합성

화합물 I-237을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 아닐린을 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 사용하였다. MS m/z: 392.3 (M+H⁺).

실시예 221: I-238의 합성

화합물 I-238을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 아닐린을 단계 1에서 벤젠-1,2-디아민 대신 사용하였다. 실시예 1로부터의 중간체 6을 중간체 5 대신 사용하였다. MS m/z: 460.1 (M+H⁺).

실시예 222: I-239의 합성

500uL의 THF 중의 중간체 I-186(3.80mg, 0.007mmol)의 용액에 촉매 10% Pd/C를 첨가하였다. 1atm의 H₂를 벌룬을 통해 도입하였으며 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 용매를 감압하에 제거하여 3.7mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 525.2 (M+H⁺).

실시예 223: 공통 중간체 8의 합성

단계 1: 중간체 2

EtOH 중의 중간체 1(1.35g, 6.88mmol)의 혼합물에 농축 H₂SO₄(4액적)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하고 이어서 이를 주위 온도로 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 잔기를 물(20mL)로 희석시키고 DCM(25mL×3)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수(50mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜 상기 표제 화합물(2.85g, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 중간체 4

120mL의 디클로로메탄 중의 중간체 3(10.0g, 43.1mmol)의 용액에 EtOH 중의 메틸아민(33%, 17.5mL, 140mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 30분 동안 교반하였다. 물(150ml)을 첨가하고 생성된 혼합물을 분리하고, 상기 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 상기 표제 화합물(9.77g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 3: 중간체 5

무수 THF(30mL) 중의 LAH(2.45g, 64.6mmol)의 혼합물에 0℃에서 무수 THF(45mL) 중의 중간체 4(9.77g, 43.0mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 물(18mL)을 조심스럽게 적가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성 NaOH 용액(15%, 8.5mL)을 적가하고, 이어서 물(26mL)을 적가하였다. 생성된 현탁액을 17시간 동안 주위 온도에서 교반하고 이어서 상기 반응 혼합물을 여과하고 이어서 THF(100mL×2)로 세척하였다. 상기 합한 여액과 세척액을 농축시키고 생성된 잔기를 에틸 아세테이트/헥산(v/v: 2:1, 200mL) 중에 현탁하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(4.23g, 53%).

단계 4: 중간체 6

화합물 5(4.23g, 23.2mmol)를 디클로로메탄(1L) 중으로 취하고 교반하에 이산화망간(18.0g, 207mmol)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 24시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄(100mL)으로 세척하고, 합한 유기 층들을 농축시켜 상기 표제 화합물(3.00g, 75%)을 수득하였다.

단계 5: 중간체 7

DMF(100mL) 중의 중간체 2(1.29g, 5.75mmol), 중간체 6(1.00g, 5.46mmol) 및 K₂CO₃(1.50g, 10.9mmol)의 혼합물을 110℃로 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물에 붓고, 여과하고, 상기 고체를 건조시켜 상기 표제 화합물(1.20g, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 6: 중간체 8

DCM(15mL) 및 NMP(5mL) 중의 중간체 7(1.33g, 3.88mmol)의 용액에, SO₂Cl₂(2.10g, 15.6mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 이어서 이를 농축시키고, 물로 희석시키고, EtOAc(25mL×4)로 추출하고 상기 합한 유기 층들을 Na₂SO₄로 건조시켰다. 상기 유기 층들을 농축시켜 상기 표제화합물(1.50g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 재결정화시키거나 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.20g, 70%).

실시예 224: I-211의 합성

단계 1: 중간체 1

NMP(5mL) 중의 실시예 223으로부터의 공통 중간체 8(300mg, 0.68mmol), 시스-테트라하이드로푸란-3,4-디아민(204mg, 2.0mmol), 및 DIPEA(387mg, 3.0mmol)의 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 분리하고, 물, 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 생성된 잔기를 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물(137mg, 44%)을 수득하였다. MS m/z: 466.3 (M+H⁺).

단계 2: I-211

무수 DCM(100mL) 중의 중간체 1(3.50g, 7.5mmol), DIPEA(1.94g, 15mmol)의 용액에, 무수 DCM(5mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(680mg, 7.50mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고 이어서 DCM 및 H₂O 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 상기 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물(2.90g, 74%)을 수득하였다.

실시예 225: I-240 및 I-241을 수득하기 위한 I-211의 키랄 분리

I-211의 키랄 SFC 분리(ChiralCel OD-3, 150×4.6mm, 5마이크론, 2.4mL/min, CO₂ 중의 0.05% DEA를 갖는 40% MeOH)는 Rt = 3.46분 및 4.89분에서 2개의 에난티오머들을 제공하였으며, 이는 각각 I-240 및 I-241의 할당된 절대 배열이었다(>98% ee). 절대 배열은, 효소 효력 및 세포 효력을 기준으로 하여 I-94 및 I-95에 대한 유사체에 의해 할당되었다.

I-241의 절대 배열은 아래 반응식에 따르는 에난티오머선택적 합성을 통해 확정되었다. N-((3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)아크릴아미드를 문헌(JACS, 1995, 117, 5897-5898)에 따라 실시예 226에 기재된 바와 같이 제조하였으며, 실시예 224에서 시스-테트라하이드로푸란-3,4-디아민 대신 사용하였다.

실시예 226: I-241의 입체화학적 증거 및 에난티오머선택적 합성

단계 1: 중간체 2, ((3R,4S)-4-아지도테트라하이드로푸란-3-일옥시)트리메틸실란

교반 바(bar)가 장착된 플라스크를 (R,R)-살렌(Salen) 촉매(600mg, 0.02당량)(시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 카탈로그 531944, CAS # 164931-83-3)로 충전하고, N₂으로 플러슁(flushing)하였다. 이어서 사이클로펜텐 옥사이드(4.30g, 50.0mmol) 및 TMSN₃(6.00g, 1.05당량)을 주위 온도에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 이때 과량의 TMSN₃을 감압하에 제거하고, 상기 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산으로 용리시킴)로 정제하여 상기 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(7.80g, 78%, 91% ee)(JACS, 1995, 117, 5897-5898).

단계 2: 중간체 3, (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올

MeOH(100mL) 중의 ((3R,4S)-4-아지도테트라하이드로푸란-3-일옥시)트리메틸실란(7.80g, 38.8mmol)의 용액에 TFA(10.0mg, 0.002당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생가 생성된 용액을 Pd/C(1.90g, 25중량%)로 처리하고 주위 온도에서 H₂ 분위기 하에 40분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 상기 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 상기 합한 유기물을 감압하에 농축시켜 상기 표제 화합물(3.10g)을 수득하였다.

단계 3: 중간체 4, 3급-부틸 (3S,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일 카바메이트

THF(30mL) 중의 (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올(1.00g, 9.71mmol)의 용액에 (Boc)₂O(2.70g, 1.30당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주의 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔기를 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 상기 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산으로 용리시킴)로 정제하여 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.20g, 61%).

단계 4: 중간체 5, (3R,4S)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)테트라하이드로푸란-3-일메탄설포네이트

DCM(40mL) 중의 3급-부틸 (3S,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일카바메이트(1.20g, 5.91mmol) 및 TEA(0.89g, 1.50당량)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.88g, 1.30당량)를 0℃에서 질소 분위기 하에 분획으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물, 1N HCl, 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 감압하에 농축시켜 상기 표제 화합물(1.60g, 96%)을 수득하였다.

단계 5: 중간체 6, 3급-부틸 (3R,4S)-4-아지도테트라하이드로푸란-3-일 카바메이트

NMP(10mL) 중의 (3R,4S)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트(1.60g, 5.70mmol)의 용액에 NaN₃(0.92g, 2.50당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 상기 표제 화합물(620mg, 48%)을 수득하였다.

단계 6: 중간체 7, 3급-부틸 (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일 카바메이트

메탄올(15ml) 중의 3급-부틸 (3R,4S)-4-아지도테트라하이드로푸란-3-일카바메이트(620mg, 2.72mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 170mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 수소 하에 밤새 수소화시키고(3atm), 이어서 상기 반응 혼합물을 여과하고 상기 여액을 농축시켜 상기 표제 화합물(350mg, 63%, 91% ee)을 수득하였다.

중간체 7을 사용하여, 실시예 224로부터의 중간체 8과의 커플링 및 이어서 Boc 탈보호 및 실시예 224에 기재된 과정을 사용하는 아크릴아미드 형성에 의해, I-241을 제조하였다. I-241:

실시예 227: I-242의 합성

단계 1: 중간체 1

무수 NMP(5mL) 중의 4-메톡시-2-니트로아닐린(170mg, 1.02mmol)의 용액에 NaH(60%, 42.0mg, 1.02mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고 이어서 이를 100℃에서 0.5시간 동안 가열하고, 이어서 실시예 223으로부터의 공통 중간체 8(300mg, 0.68mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고 이어서 이를 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 분리하고 물, 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 상기 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물(200mg, 55%)을 수득하였다. MS m/z: 532.4 (M+H⁺).

단계 2: 중간체 2

H₂O(6mL)를 갖는 EtOH(10mL) 중의 중간체 1(200mg, 0.38mmol), Fe(130mg, 2.26mmol), 및 NH₄Cl(130mg, 2.43mmol)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고 상기 여액을 DCM으로 추출하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 상기 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물(180mg, 95%)을 수득하였다. MS m/z: 502.4 (M+H⁺).

단계 3: I-242

0℃에서 무수 DCM(5ml) 중의 중간체 2(180mg, 0.36mmol) 및 DIPEA(70mg, 0.54mmol)의 용액에, 무수 DCM(1mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(40mg, 0.43mmol)의 용액을 적가하였다. 10분 후에, 상기 반응 혼합물을 DCM/H₂O 사이에 분배시키고 상기 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물(60.0mg, 30%)을 수득하였다.

실시예 228: I-243의 합성

상기 표제 화합물을, 단계 1에서 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신 4-메틸-2-니트로아닐린을 사용하여 실시예 227에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 540.5 (M+H⁺).

실시예 229: I-244의 합성

상기 표제 화합물을, 단계 1에서 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신 2-니트로아닐린을 사용하여 실시예 227에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 526.4 (M+H⁺).

실시예 230: I-245의 합성

상기 표제 화합물을, 단계 1에서 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신 4-플루오로-2-니트로아닐린을 사용하여 실시예 227에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 544.4 (M+H⁺).

실시예 231: I-246의 합성

상기 표제 화합물을, 단계 5에서 중간체 6 대신 4-클로로-3-(7-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)벤즈아미드(이는 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 3-아미노-4-클로로-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다)를 사용하여 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 615.6 (M+H⁺).

실시예 232: I-247의 합성

상기 표제 화합물을, 단계 5에서 중간체 6 대신 N-(3-(3급-부틸)페닐)-4-클로로-3-(7-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)벤즈아미드(이는 단계 4에서 3,5-디메톡시아닐린 대신 3-아미노-N-(3-(3급-부틸)페닐)-4-클로로벤즈아미드를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다)를 사용하여 실시예 127에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS m/z: 604.6 (M+H⁺).

실시예 233: 공통 중간체 2

단계 1: 중간체 1

THF/H₂O(50/50mL) 중의 실시예 223으로부터의 공통 중간체 8(3.50g, 7.88mmol)에 KOH(1.30g, 23.6mmol)를 0℃에서 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 이어서 이를 농축시키고 pH를 2로 조정하였다. 생성된 침전을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 상기 표제 화합물(2.50g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 공통 중간체 2

CH₃CN(80mL) 중의 중간체 1(2.50g, 6.56mmol)의 혼합물에 POCl₃(10.0mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하고 이어서 이를 농축시키고 물 중에서 취하였다. 상기 침전을 여과하고 건조시켜(Na₂SO₄) 상기 표제 화합물(2.50g, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 234: I-248

단계 1: 중간체 2

무수 THF(50mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(2.0g, 20.6mmol), 3-브로모프로프-1-엔(5.25g, 43.4mmol)의 용액에 NaH(60%, 1.73g, 43.3mmol)를 실온에서 분획으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉각하에, 물을 적가하여 조심스럽게 급냉시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc(50mL×2)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수(50mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중에서 50% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 상기 표제 화합물(2.07g, 54%)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 중간체 3

톨루엔(50mL) 중의 중간체 2(1.00g, 5.65mmol)의 용액에 그럽스(Grubbs) 2세대 촉매(50mg, 43.3mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하고 이어서 이를 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중에서 50% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 상기 표제 화합물(130mg, 15%)을 황색 오일로서로서 수득하였다.

단계 3: 중간체 4

THF(50mL) 중의 중간체 3(130mg, 0.87mmol) 및 K₂O_sO₄ㆍ2H₂O(38.0mg, 0.10mmol)의 용액에 50% NMO(306mg, 1.31mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. Na₂SO₃(200mg)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 생성된 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중에서 5% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 상기 표제 화합물(90mg, 60%)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 4: 중간체 5

DCM(20mL) 중의 중간체 4(456mg, 2.49mmol) 및 Et₃N(754mg, 7.47mmol)의 용액에 MsCl(115mg, 7.43mmol)을 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 H₂O(25mL)로 급냉시키고 DCM(50mL×2)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수(50mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜 상기 표제 화합물(103g)을 담황색 고체로서 수득하며 이는 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS: 340.2 [M+1]⁺.

단계 5: 중간체 6

중간체 5(103mg, 3.03mmol), NaN₃(601mg, 9.25mmol), 및 15-크라운-5(102mg, 0.46mmol)를 NMP(4mL)에서 합하고 생성된 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 물, 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 상기 표제 화합물(905mg)을 담황색 오일로서 수득하고 이는 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 6: 중간체 7

MeOH(50mL) 중의 중간체 6(905mg, 3.88mmol)의 용액에 10% Pd/C(200mg)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 진공하에 탈기시키고 H₂로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 상기 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 상기 합한 여액을 농축시켜 건조시켜, 상기 표제 화합물(682mg, 97%)을 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 182.2 [M+1

단계 7: 중간체 8

NMP(10mL) 중의 중간체 7(100mg, 0.55mmol), 실시예 233으로부터의 공통 중간체 2(148mg, 0.37mmol), 및 DIPEA(142mg, 1.10mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N₂로 퍼징하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수로 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중에서 5% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 상기 표제 화합물(170mg, 84%)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 8: I-248

DCM(10mL) 중의 중간체 8(190mg, 0.35mmol), 및 DIPEA(90.0mg, 0.70mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(31.6mg, 0.35mmol)를 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 급냉시키고 DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중에서 5% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 상기 표제 화합물(90.0mg, 43%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 235: I-252

단계 1: 중간체 1

NMP(4mL) 중의 실시예 233으로부터의 공통 중간체 2(200mg, 0.45mmol), 시스-3급-부틸 3,4-디아미노피롤리딘-1-카복실레이트(180mg, 0.90mmol) 및 DIPEA(116.mg, 0.90mmol)의 혼합물을 80℃에서 N₂ 하에 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 분리하고, 물, 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켜 상기 표제 화합물(270mg, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 중간체 2

아크릴로일화를 상기 반응식에 따라 이전에 기재된 바와 같이 수행하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 중간체 3

Boc 탈보호를 상기 반응식에 따라 이전에 기재된 바와 같이 수행하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 중간체 4

1,4-디옥산(8mL) 중의 중간체 3(207mg, 0.40mmol)의 용액에 2-클로로피리딘(37.0mg, 0.36mmol), BINAP(46.0mg, 0.08mmol), Pd₂(dba)₃(37.0mg, 0.04mmol) 및 Cs₂CO₃(260mg, 0.80mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 95℃에서 N₂ 하에 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM 및 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 분리하고, 포화 NaHCO₃로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 5% MeOH로 용리시킴)하여 상기 표제 화합물(35.0mg, 15%)을 수득하였다.

실시예 236: I-253

단계 1: 중간체 2

실시예 223으로부터의 공통 중간체 8(96.0mg, 0.22mmol) 및 3급-부틸 ((1S,2R)-2-아미노사이클로펜틸)카바메이트(200mg, 1.00nmol)를 1,4-디옥산(2.0mL) 중에서 110℃에서 20시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(120mg, 97%)을 수득하였다. LCMS m/z: 564.2 [M+H]⁺.

단계 2: 중간체 3

중간체 2(120mg)를 실온에서 4.0M HCl/디옥산 중에서 취하고 2시간 동안 교반하고 이어서 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 생성된 잔기를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3: I-253

DCM(2.0mL) 중의 중간체 3(23.0mg, 0.046mmol)의 용액에 DIPEA(100uL) 및 3-클로로프로판-1-설포닐 클로라이드(8uL, 0.066mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 이어서 농축시키고 제조용-HPLC로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 554.2 [M+H]⁺.

실시예 237: I-255

단계 1: 중간체 2

중간체 1을, 단계 6에서 SO₂Cl₂ 3당량을 사용하여 실시예 223에 기재된 바와 같이 제조하였다. 중간체 1(139mg, 0.37mmol), 실시예 226에 기재된 바와 같이 제조된 3급-부틸 (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일카바메이트(112mg, 0.55mmol) 및 DIPEA(95.0mg, 0.74mmol)를 NMP(6mL) 중에서 취하고 180℃로 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 분리하고, 물, 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 10% MeOH)로 정제하여 상기 표제 화합물(90.0mg, 49%)을 수득하였다.

단계 2: 중간체 3

DCM(2mL) 중의 중간체 2(70.0mg, 0.14mmol)의 용액에 TFA(4mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 398.4 [M+1]⁺

단계 3: I-255

무수 DCM(6mL) 중의 중간체 2, 및 DIPEA(39.0mg, 0.30mmol)의 용액에, 무수 DCM(1mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(14.0mg, 0.15mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 상기 반응을 10분 동안 교반하고 이어서 이를 DCM 및 H₂O 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물(50.0mg, 74%)을 수득하였다.

실시예 238: I-256

단계 1: 중간체 2

DCM(5mL) 중의 중간체 1(120mg, 0.207mmol)의 용액에 m-CPBA(89.0mg, 0.517mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하고 이어서 이를 농축시키고 생성된 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중에서 5% MeOH)로 정제하여 상기 표제 화합물(40.0mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 614.5 [M+1]⁺.

단계 2: 중간체 3

DCM(4mL) 중의 중간체 2(40.0mg, 0.065mmol)의 용액에 25℃에서 TFA(4mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 상기 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 3: I-256

THF(20mL) 중의 중간체 3(33.5mg, 0.065mmol)의 용액에 -20℃에서 아크릴로일 클로라이드(6.48mg, 0.072mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반하고 이어서 이를 물로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수(50mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중에서 5% MeOH)로 정제하여 상기 표제 화합물(13.5mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 239: I-257

단계 1: 중간체 1

3급-아밀알코올(4mL) 중의 실시예 233으로부터의 공통 중간체 2(100mg, 0.28mmol), 4,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민(48.0mg, 0.34mmol), Pd₂(dba)₃(50.0mg, 0.05mmol), 다브포스(Davephos)(43.0mg, 0.11mmol) 및 Na₂CO₃(206mg, 1.95mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(25mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수(20mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 1 내지 2% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 상기 표제 화합물(25mg, 18%)을 수득하였다.

단계 2: I-257

아크릴로일 클로라이드(5.30mg, 0.06mmol)를 0℃에서 DCM(10mL) 중의 중간체 1(30.0mg, 0.05mmol), DIPEA(14.2mg, 0.05mmol)의 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응을 물로 급냉시키고 상기 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 2 내지 5% MeOH로 용리함)로 정제하여 상기 표제 화합물 백색 고체로서 수득하였다(12.1mg, 42%).

실시예 240: I-258

단계 1: 중간체 1

NMP(10mL) 중의 2-니트로-5-(트리플루오로메틸)아닐린(100mg, 0.23mmol)의 용액에 NaH(5.40mg, 0.23mmol)를 25℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 실시예 223으로부터의 공통 중간체 8(100mg, 0.23mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 물로 급냉시키고, EtOAc로 추출하고 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켜 상기 표제 화합물(100mg, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 중간체 2

EtOH(10mL)/물(10mL) 중의 중간체 1(100mg, 0.17mmol), Fe(59.0mg, 1.05mmol), 및 NH₄Cl(57.0mg, 1.05mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 상기 고체를 여과에 의해 제거하고 상기 여액을 농축시켰다. 생성된 잔기를 EtOAc로 추출하고 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔기를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 2 내지 5% MeOH로 용리함)로 정제하여 상기 표제 화합물(10.0mg, 11%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 540.5 [M+H]⁺.

단계 3: I-258

THF(10mL) 중의 중간체 2(10.0mg, 0.02mmol), DIPEA(4.70mg, 0.04mmol)의 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 아크릴로일 클로라이드(2.00mg, 0.02mmol)를 0℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응을 물로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 잔기를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 2 내지 5% MeOH로 용리함)로 정제하여 상기 표제 화합물 황색 고체로서 수득하였다(4.60mg, 42%).

실시예 241: I-259

단계 1: 중간체 1

3급-아밀알코올(2mL) 중의 실시예 233으로부터의 공통 중간체 2(50.0mg, 0.13mmol), 2-플루오로-6-니트로아닐린(23.5mg, 0.15mmol), Pd₂(dba)₃(24.0mg, 0.026mmol), 다브포스(20.0mg, 0.052mmol), 및 Na₂CO₃(96.0mg, 0.91mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 N₂ 분위기 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM 및 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔기를 제조용-TLC로 정제하여 상기 표제 화합물(20.0mg, 31%)을 수득하였다. LCMS: 520.4 [M+1]⁺.

단계 2: 중간체 2

EtOH/H₂O(10/10ml) 중의 중간체 1(20.0mg, 0.038mmol), Fe(13.0mg, 1.40mmol) 및 NH₄Cl(80.0mg, 1.40mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 상기 여액을 농축시켰다. 생성된 잔기를 제조용-TLC로 정제하여 생성물(10.0mg, 53%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 490.4 [M+1]⁺.

단계 3: I-259

중간체 2의 아크릴로일화를 이전의 실시예들에 기재된 바와 같이 수행하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 242: I-265

단계 1: 중간체 1

CCl₄(50mL) 중의 메틸 4-클로로-3-메틸벤조에이트(4.00g, 24.0mmol), n-브로모석신이미드(NBS, 4.30g, 24.0mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(BPO, 0.58g, 2.40mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 상기 여액을 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헥산 중에서 2 내지 5% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 상기 표제 화합물(2.70g, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 중간체 2

CH₃CN(50mL) 중의 중간체 1(1.00g, 3.80mmol), TMSCN(0.56g, 5.69mmol) 및 K₂CO₃(786mg, 5.69mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 상기 여액을 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헥산 중에서 5 내지 10% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 상기 표제 화합물(590mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 3: 중간체 3

MeOH(10mL) 중의 중간체 2(920mg, 4.41mmol)의 용액에 H₂SO₄(4mL)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 Na₂CO₃으로 pH 8까지 염기성화시키고 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜 상기 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(910mg, 86%).

단계 4: 중간체 4

DMF(10mL) 중의 중간체 3(270mg, 1.11mmol) 및 4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카브알데히드(204mg, 1.11mmol)의 용액에 K₂CO₃(307mg, 2.22mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하고 이어서 물을 첨가하고 상기 침전을 여과에 의해 수집하여 상기 표제 화합물(320mg, 77%)을 수득하였다. LCMS: 376.3 [M+H]⁺.

단계 5: 중간체 5

THF(10mL) 중의 중간체 4(320mg, 0.85mmol)의 용액에 5M NaOH(5mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 이어서 이를 1M HCl로 pH 6까지 염기성화시키고 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 상기 표제 화합물(150mg, 49%)을 수득하였다.

단계 6: 중간체 6

DMF(20mL) 중의 중간체 5(180mg, 0.50mmol), HATU(87.0mg, 0.23mmol) 및 3-3급-부틸아닐린(67.4mg, 0.45mmol)의 용액에, DIPEA(117mg, 0.90mmol)를 실온에서 적가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하고 이어서 이를 EtOAc 및 H₂O 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시키고, 생성된 잔기를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헥산 중에서 5 내지 10% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 상기 표제 화합물(100mg, 41%)을 황색 분말로서 수득하였다. LCMS: 493.5 [M+1]⁺.

단계 7: 중간체 7

DCM(10mL) 중의 중간체 6(100mg, 0.20mmol)의 용액에 m-CPBA(87mg, 0.51mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 H₂O 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시키고, 상기 조 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 2 내지 5% MeOH로 용리함)로 정제하여 상기 표제 화합물(80mg, 75%)을 황색 분말로서 수득하였다.

단계 8: 중간체 8

NMP 중의 중간체 7(80.0mg, 0.15mmol), 실시예 226에 기재된 바와 같이 제조된 3급-부틸 (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일카바메이트(61.0mg, 0.30mmol) 및 DIPEA(39.0mg, 0.30mmol)의 용액을 N₂로 탈기시키고 퍼징하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 이를 EtOAc 및 H₂O 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시키고, 생성된 잔기를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 2 내지 5% MeOH로 용리함)로 정제하여 상기 표제 화합물(30.0mg, 31%)을 수득하였다. LCMS: 647.7 [M+1]⁺.

단계 9: I-265

DCM(2mL) 및 TFA(2mL) 중의 중간체 8(30.0mg, 0.05mmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 DIPEA로 pH를 > 7로 조정하였다. 상기 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(4.20mg, 0.05mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가의 10분 동안 교반하고 이어서 이를 포화 수성 NaHCO₃(25mL)로 급냉시키고 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 5 내지 10% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 상기 표제 화합물(7.50mg, 25%)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 243: I-269

단계 1: 중간체 1

DMSO(50mL) 중의 5-플루오로-2-니트로아닐린(2.00g, 12.8mmol), 1-에틸피페라진(1.60g, 14.1mmol) 및 K₂CO₃(2.65g, 119.2mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O 사이에 분배시키고, 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔(DCM:MeOH = 30:1)로 정제하여 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.40g, 44%).

단계 2: 중간체 2

아크릴로일 클로라이드(867mg, 9.6mmol)를, NMP(10mL) 중의 중간체 1(400mg, 1.60mmol) 및 DIPEA(2.06g, 16.0mmol)의 혼합물에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O 사이에 분배시키고, 상기 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켜 중간체 2를 황색 오일로서 수득하였다(400mg, 조악함).

단계 3: 중간체 3

이전의 단계로부터의 중간체 2, Fe(1.16g, 20.7mmol) 및 NH₄Cl(1.12g, 20.7mmol)을 EtOH/H₂O(20mL/10mL) 중에서 취하고 75℃에서 2시간 동안 교반하고 이어서 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 상기 침전을 MeOH로 세척하였다. 상기 여액을 진공하에 농축시키고 이어서 EtOAc 및 수성 NaHCO₃ 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH:NH₄OH = 400:8:4)로 정제하여 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(200mg, 22%). LCMS: 275.4 [M+1]⁺.

단계 4: I-269

1,4-디옥산(10mL) 중의 중간체 3(200mg, 0.73mmol), 실시예 233으로부터의 공통 중간체 2(290mg, 0.73mmol) 및 p-톨루엔설폰산(62.0mg, 0.36mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 N₂ 하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 수성 NaHCO₃ 사이에 분배시키고 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔기를 역상 제조용-HPLC로 정제하여 상기 표제 화합물 황색 고체로서 수득하였다(29.2mg, 6%).

실시예 244: I-274

단계 1: 중간체 1

CH₃CN(20mL) 중의 메틸 3,5-디메톡시벤조에이트(2.00g, 10.2mmol)의 용액에, 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트(Selectfluor™, 5.40g, 15.2mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 이를 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 층들을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔기를 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트: 10/1)로 정제하여 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(800mg, 38%).

단계 2: 중간체 2

THF(10mL) 중의 중간체 1(800mg, 3.70mmol)의 얼음-냉각된 용액에 LiAlH₄(0.30g, 7.90mmol)를 분획으로 첨가하였다. 상기 반응을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 상기 혼합물에 물을 천천히 첨가하고 생성된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 상기 여액을 진공하에 농축시켜 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하였고(610mg, 87.9%) 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 3: 중간체 3

DCM(10mL) 중의 중간체 2(610mg, 3.30mmol)의 용액에, PBr₃(1.06g, 3.90mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 이를 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 층들을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔기를 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트: 10/1)로 정제하여 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(640mg, 79%).

단계 4: 중간체 4

DCM(15mL) 중의 중간체 3(640mg, 2.60mmol)의 용액에, TMSCN(510mg, 5.1mmol) 및 K₂CO₃(709mg, 5.10mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 60℃에서 밤새 교반하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 층들을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트: 10/1)로 정제하여 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(454mg, 90%).

단계 5: 중간체 5

EtOH(4mL) 중의 중간체 4(454mg, 2.30mmol)의 용액에, 농축 H₂SO₄(1mL)를 첨가하였다. 상기 반응을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 층들을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켜상기 표제 화합물(400mg, 59%)을 수득하였으며 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 6: 중간체 6

DMF(10mL) 중의 중간체 5(400mg, 1.65mmol)의 용액에, 4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카브알데히드(302.6mg. 1.65mmol) 및 K₂CO₃(456mg, 3.3mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 상기 침전을 여과에 의해 수집하여 상기 표제 화합물(500mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 362.4 [M+1]⁺.

단계 7: 중간체 7

DCM(10mL) 중의 중간체 6(500mg, 1.38mmol)의 용액에 m-CPBA(594mg, 3.45mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 이를 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 40/1)로 정제하여 상기 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(210mg, 30%). LCMS: 394.3 [M+1]⁺.

단계 8: 중간체 8

NMP(5mL) 중의 중간체 7(50.0mg, 0.13mmol)의 용액에, 3급-부틸 (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일카바메이트(38.5mg, 0.19mmol) 및 DIPEA(33.0mg, 0.26mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 100℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 층들을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 20/1)로 정제하여 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(60.0mg, 92%). LCMS: 516.6 [M+1]⁺.

단계 9: 중간체 9

DCM(3mL) 중의 중간체 8(60.0mg, 0.11mmol)의 용액에 TFA(3mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하고 이어서 상기 용매를 진공하에 증발시켜 상기 표제 화합물(52.0mg)을 수득하였으며 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 10: I-274

DCM(5mL) 중의 중간체 9(52.0mg, 0.11mmol)의 용액에, DIPEA(28.4mL, 0.22mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(9.00mg, 0.10mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응을 30분 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 상기 유기 층들을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 20/1)로 정제하여 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(7.10mg, 12%).

실시예 245: I-276

단계 1: 중간체 1

NMP(5mL) 중의 4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-니트로아닐린(30.0mg, 0.14mmol)의 용액에 NaH(11.3mg, 0.47mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 실시예 233으로부터의 공통 중간체 2(50.0mg, 0.11mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 물로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켜 상기 표제 화합물(47.0mg, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 584.4 [M+H]⁺.

단계 2: 중간체 2

중간체 1(47.0mg, 0.08mmol), Fe(27.0mg, 0.48mol), 및 NH₄Cl(26.0mg, 0.48mol)를 EtOH(10mL)/물(10mL) 중에서 취하고 1시간 동안 환류시켰다. 상기 고체를 여과에 의해 제거하고 상기 여액을 농축시켰다. 생성된 잔기를 EtOAc 중에서 취하고 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중에서 2 내지 5% MeOH로 용리함)로 정제하여 상기 표제 화합물(30.0mg, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 3: I-276

DCM(10mL) 중의 중간체 2(30.0mg, 0.05mmol) 및 DIPEA(14.0mg, 0.10mmol)의 용액을 25℃에서 교반하였다. 아크릴로일 클로라이드(5.00mg, 0.05mmol)를 0℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응을 물로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 2 내지 5% MeOH로 용리함)로 정제하여 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(3.60mg, 12%).

실시예 246, I-278

단계 1: 중간체 1

MeOH(12mL) 중의 6-메틸-3-니트로피리딘-2-아민(500mg, 3.26mmol) 및 Pt/C(250mg)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상기 여액을 농축시켜 황색 고체(300mg, 75% 수율)를 수득하였다. LCMS: 124.3 [M+1]⁺.

단계 2: 중간체 2

1,4-디옥산(12mL) 중의 중간체 1(56.0mg, 0.45mmol), 실시예 233으로부터의 공통 중간체 2(150mg, 0.38mmol) 및 p-TSA(10.0mg, 0.06mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 생성된 잔기를 DCM에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 10% MeOH)로 정제하여 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(32.0mg, 17% 수율). LCMS: 487.4 [M+1]⁺.

단계 3: I-278

DCM(6mL) 중의 중간체 2(32.0mg, 0.07mmol) 및 DIPEA(17.0mg, 0.131mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 아크릴로일 클로라이드(6.00mg, 0.07mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 0℃에서 10분 동안 교반하고 이어서 물을 첨가하여 이를 급냉시키고 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 1% MeOH)로 정제하여 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(20.0mg, 56%).

실시예 247: I-279

단계 1: 중간체 1

DCM(10mL) 중의 실시예 244에 기재된 바와 같이 제조된 6-(2-플루오로-3,5-디메톡시페닐)-8-메틸-2-(메틸설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(160mg, 0.40mmol)의 얼음-냉각된 용액에 SO₂Cl₂(55.0mg, 0.38mmol)를 첨가하고, 상기 반응을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃을 첨가하고, 상기 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 진공하에 건조 및 농축시켜 상기 표제 화합물(162mg, 94%)을 수득하였다.

단계 2: 중간체 2

NMP(5mL) 중의 중간체 1(180mg, 0.42mmol), 실시예 226에 기재된 바와 같이 제조된 3급-부틸 (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일카바메이트(97.0mg, 0.48mmol), DIPEA(10.mg, 0.80mmol)의 혼합물을 85℃에서 N₂ 하에 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 분리하고, 물, 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 생성된 잔기를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 5% MeOH로 용리시킴)하여 상기 표제 화합물(90.0mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 550.5 [M+1]⁺.

단계 3: I-279

아크릴로일화를 이전에 기재된 바와 같이 수행하여 상기 표제 화합물(34%)을 수득하였다. 키랄 HPLC는, 에탄올(0.1%NH₃ㆍH₂O)중의 60% CO₂의 이동상을 갖고 유속 50mL/min인 ChiralCel OD-H 컬럼을 사용하는 MG II 제조용 SFC 크로마토그래피에 의해 분리된 아트롭이성체(atropisomer)들의 1:1 혼합물을 표시하였다. 순수 분획들은 단리되며 실온에서 저장하에 혼합물로 평형화되어, I-279를 아트롭이성체들의 혼합물로서 제공한다.

실시예 248: I-281

단계 1: 중간체 1

CH₃CN(25mL) 중의 메틸 3,5-디메톡시벤조에이트(500mg, 2.55mmol)의 용액에 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트(Selectfluor™, 1.80g, 5.10mmol)를 적은 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 붓고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중에서 20% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 상기 표제 화합물(240mg, 49%)을 수득하였다.

단계 2: 중간체 2

THF 중의 중간체 1(240mg, 1.03mmol)의 얼음-냉각된 용액에 LAH(60.0mg, 1.58mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중에서 30% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 상기 표제 화합물(100mg, 43%)을 수득하였다.

단계 3: 중간체 3

DCM(20mL) 중의 중간체 2(670mg, 3.28mmol) 및 Et₃N(660mg, 6.0mmol)의 얼음-냉각된 용액에 MsCl(83.0g, 310mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 증발 건조시켜 상기 표제 화합물(920mg, 99%)을 수득하였다.

단계 4: 중간체 4

CH₃CN(15mL) 중의 중간체 3(0.92g, 3.28mmol) 및 TMSCN(650mg, 6.57mmol)의 용액에 K₂CO₃(0.97g, 6.57mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 N₂ 하에 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 증발 건조시켜 상기 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였으며 이는 정치시켜 고체화시켰다(0.60g, 85%).

단계 5: 중간체 5

EtOH(8mL) 중의 중간체 4(600mg, 2.82mmol)의 용액에 H₂SO₄(4mL)를 천천히 첨가하고 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 Na₂CO₃로 급냉시키고, pH를 > 7로 조정하였다. 상기 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 증발 건조시켜 상기 표제 화합물(600mg, 82%)을 수득하였다.

단계 6: 중간체 6

DMF(10mL) 중의 4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카브알데히드(349mg, 1.92mmol)의 용액에 중간체 5(500mg, 1.92mmol) 및 K₂CO₃(530mg, 3.84mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 에탄올로부터 재결정화시켜 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(250mg, 34%). LCMS: 380.2 [M+1]⁺.

단계 7: 중간체 7

DCM(20mL) 중의 중간체 6(210mg, 0.55mmol)의 용액에 m-CPBA(146mg, 0.85mmol)를 1분획으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 Na₂SO₃ 및 포화 NaHCO₃으로 세척하였다. 상기 유기 층을 분리하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 진공하에 농축시켜 상기 표제 화합물(210mg, 97%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 396.2 [M+1]⁺.

단계 8: 중간체 8

NMP(3mL) 중의 중간체 7(100mg, 0.25mmol), 실시예 226에 기재된 바와 같이 제조된 3급-부틸 ((3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)카바메이트(77.0mg, 0.38mmol), DIPEA(10.0mg, 0.80mmol)의 혼합물을 85℃에서 N₂ 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 분리하고, 물, 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM 중에서 5% MeOH로 용리시킴)하여 상기 표제 생성물(106mg, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 534.5 [M+1]⁺.

단계 9: I-281

상기 반응식에 따라 이전에 기재된 바와 같이 아크릴로일화를 수행하여 상기 표제 화합물(54.0mg, 69%)을 수득하였다. LCMS: 488.5 [M+1]⁺.

실시예 249: I-286

단계 1: 중간체 1

10mL의 DMF 중의 화합물 사이클로펜트-3-엔올(1.5g, 17.9mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 상기 혼합물에 TBDPSCl(7.35g, 26.8mmol), 이미다졸(3.6g, 53.6mmol) 및 DMAP(0.2g, 1.8mmol)를 N₂ 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 28℃에서 N₂ 하에 밤새 교반하고 이어서 이를 포화 수성 NaHCO₃의 첨가에 의해 급냉시키고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다(5.0g, 87%).

단계 2: 중간체 5

중간체 1은, 실시예 226에 기재된 과정을 사용하여 상기 반응식에 따라, 중간체 5로 전환되었다.

단계 6: 중간체 6

NMP(6mL) 중의 중간체 5(233mg, 0.57mmol), 실시예 233으로부터의 공통 중간체 2(200mg, 0.57mmol), 및 DIPEA(125mg, 1.00mmol)의 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 분리하고, 물, 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 생성된 잔기를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물(60.0mg, 15%)을 수득하였다. LCMS: 818.7 [M+1]⁺.

단계 7: 중간체 7

20mL의 DCM 중의 중간체 6(500mg, 0.69mmol)의 용액에 (Boc)₂O(304mg, 1.38mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NaHSO₄(10%), 포화 NaCl(포화 수성) 및 포화 NaHCO₃(포화 수성)으로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 건조시키고 농축시켜 상기 표제 화합물(400mg, 71%)을 수득하였다. LCMS: 818.6 [M+H]⁺.

단계 8: 중간체 8

8mL의 THF 중의 중간체 7(300mg, 0.37mmol)의 용액에 TBAF(311mg, 0.73mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물(160mg, 74%)을 수득하였다. LCMS: 580.5 [M+H]⁺.

단계 9: 중간체 9

6mL의 DCM 중의 중간체 8(160mg, 0.27mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(234mg, 0.54mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO₃(포화 수성)으로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔기를 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(120mg, 76%)을 수득하였다. LCMS: 578.5 [M+H]⁺.

단계 10: 중간체 10

DCM(2mL) 중의 중간체 9(50.0mg, 0.087mmol)의 용액에 TFA(2mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다.

단계 11: I-286

중간체 10의 아크릴로일화를 상기 반응식에 따라 이전에 기재된 바와 같이 수행하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 250: I-288

단계 1: 중간체 2

10mL의 DCM 중의 실시예 249로부터의 중간체 1(60.0mg, 0.10mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드(DAST)(8mL)를 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO₃으로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔기를 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 30:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(40mg, 67%)을 수득하였다. LCMS: 600.5 [M+H]⁺.

단계 2: I-288

I-288을 이전에 기재된 바와 같이 중간체 2로부터 제조하였다.

실시예 251: I-290

단계 1: 중간체 1

무수 THF(50mL) 중의 (9.0g, 42mmol)의 용액에 LiAlH₄(3.2g, 84mmol)를 0℃에서 분획으로 첨가하고 이어서 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. Na₂SO₄-10H₂O를 상기 혼합물에 첨가하고 이어서 여과하였다. 상기 여액을 농축시켜 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(7.55g).

단계 2: 중간체 2

DCM(60mL) 중의 중간체 1(7.5g, 44mmol) 및 MnO₂(55g, 630mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여액을 농축시켰다. 생성된 잔기를 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 상기 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(3.85g, 52%).

단계 3: 중간체 3

DMF(20mL) 중의 중간체 2(500mg, 3.0mmol), 에틸 2-(3,5-디메톡시페닐)아세테이트(1.0g, 4.5mmol), 및 K₂CO₃(1.3g, 9.4mmol)의 혼합물을 110℃로 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고 생성된 현탁액을 여과하였다. 상기 침전을 물로 세척하고 건조시켜 상기 표제 화합물(830mg)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 4: 중간체 4

NMP(10mL) 중의 중간체 3(500mg, 1.5mmol)의 용액에 SO₂Cl₂(620mg, 4.6mmol)를 -10℃에서 적가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, 상기 침전을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 상기 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(770mg, 100%).

단계 5: 중간체 5

중간체 4(200mg, 0.47mmol), DIPEA(91mg, 0.71mmol) 및 실시예 226으로부터의 3급-부틸 (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일카바메이트(110mg, 0.55mmol)를 NMP(10mL) 중에서 취하고 85℃에서 3시간 동안 N₂ 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 층들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔기를 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(214mg, 85%). LCMS: 552.5 [M+1]⁺.

단계 6: 중간체 6

TFA(4ml)를 DCM(8mL) 중의 중간체 5(214mg)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. TFA를 진공하에 제거하고, 상기 잔기를 DCM(20mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 상기 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(170mg). LCMS: 452.4 [M+1]⁺.

단계 7: I-290

중간체 6의 아크릴로일화를 이전에 기재된 바와 같이 수행하여 상기 표제 화합물(50mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 252: I-292, I-293

단계 1 내지 10: 중간체 10

중간체 10을 상기 반응식에 따라 I-248에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.

단계 11: I-292, I-293

중간체 10을 제조용 SFC 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 > 98% er로 제공하였다(ChiralCel OJ-H 컬럼, 250×30mm I.D, 이동상 MEOH 중의 60% CO₂, 0.1% NH₃ㆍH₂O, 유속 = 50ml/min, 38℃). 절대 배열은, 효소 효력 및 세포 효력을 기준으로 하여 I-94/I-95 및 I-240/I-241에 대한 유사체에 의해 할당되었다.

실시예 253: I-294

단계 1: 중간체 1

질소 분위기 하에, 250ml 3구 플라스크에서 1-브로모-3,5-디메톡시벤젠(3.5g)을 DMF에 용해시키고 -20℃로 냉각시켰다. 부가 깔때기를 통해 POCl₃(4.8g)를 적가하는 한편 상기 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 이어서 상기 반응 혼합물을 90℃로 가온하고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수로 붓고, EtOAc로 추출하고, NaHCO₃으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔기(5.0g, 0.02mol)를 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 2: 중간체 2

에틸렌 글리콜(10mL) 중의 중간체 2(5.0g, 0.021mol)의 용액에 KOH(3.5g, 6.3mmol) 및 N₂H₄ㆍH₂O(2.1g, 42mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 환류하에 3시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 NaHCO₃으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔기를 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 3: 중간체 3

중간체 3의 합성을 위한 과정은 중간체 1의 합성을 위한 과정과 동일하였다.

단계 4: 중간체 4

중간체 4의 합성을 위한 과정은 중간체 2의 합성을 위한 과정과 동일하였다.

단계 5: 중간체 5

-78℃에서 THF(5mL) 중의 중간체 4(1.0g, 4.1mmol)의 용액에, THF(10mL) 중의 n-부틸리튬(2mL, 헥산 중의 2.5M, 4.9mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 후에, 트리메틸보레이트(0.9g, 8.2mol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 상기 혼합물을 10% HCl로 붓고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켜 상기 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 6: 중간체 6

톨루엔/H₂O(5mL/0.5mL) 중의 ((3R,4S)-4-((6-브로모-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)테트라하이드로푸란-3-일)카바메이트(150mg, 0.34mmol)의 용액에 중간체 5(200mg, 0.68mmol), Pd(PPh₃)₄(39mg, 0.03mmol), 및 Na₂CO₃(73mg, 0.7mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중에서 50% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 상기 표제 화합물(80mg, 45%)을 수득하였다. LCMS: 526.3 [M+1]⁺.

단계 7: I-294

DCM(5mL) 중의 중간체 6(80mg, 0.15mmol)의 용액에 TFA(5mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질들을 증발시켜 상기 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였으며 이를 DCM(10mL)에 용해시켰다. pH > 7이 될 때까지 DIPEA를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM(1mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(14mg, 0.15mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 이를 DCM 및 물 사이에 분배시키고, 상기 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 생성된 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물(24mg, 34%)을 수득하였다.

실시예 254: I-296

단계 1: 중간체 1

NMP(15mL) 중의 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트(5.0g, 21mmol) 및 프로판-2-아민(2.5g, 43mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고 생성된 현탁액을 여과하고, 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 12.5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 상기 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(4.9g, 98%). LCMS: 256.3 [M+1]⁺.

단계 2: 중간체 2

무수 THF(50mL) 중의 중간체 1(4.9g, 19mmol)의 용액에 LiAlH₄(1.4g, 39mmol)를 0℃에서 분획으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 Na₂SO₄-10H₂O를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 상기 여액을 농축시켜 상기 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(4.23g, 100%). LCMS: 214.3 [M+1]⁺.

단계 3: 중간체 3

DCM(50mL) 중의 중간체 2(4.2g, 19mml) 및 MnO₂(18g, 210mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 상기 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(3.0g, 75%). LCMS: 212.2 [M+1]⁺.

단계 4: 중간체 4

NMP(20ml) 중의 에틸 2-(3,5-디메톡시페닐)아세테이트(59mg, 2.6mmol), KF/Al₂O₃(1.7g, 12mmol) 및 중간체 3(500mg, 2.4mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 염수에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 견조시키고(Na₂SO₄), 진공하에 농축시켜 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. LCMS: 312.4 [M+1]⁺.

단계 5: 중간체 5

DCM(30mL) 중의 중간체 4(880mg, 2.4mmol)의 용액에 SO₂Cl₂(640mg, 4.7mmol)를 -10℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이어서 이를 포화 NaHCO₃으로 급냉시키고 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 포화 NaHCO₃으로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켜 상기 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(860mg, 79%). LCMS: 456.1 [M+1]⁺.

단계 6: 중간체 6

중간체 5(200mg, 0.44mmol), DIPEA(85mg, 0.66mmol) 및 실시예 226으로부터의 3급-부틸 (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일카바메이트(107mg, 0.53mmol)를 NMP(10mL)에서 합하고 85℃에서 2시간 동안 N₂ 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 상기 유기 층들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔기를 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(190mg, 73%). LCMS: 594.2 [M+1]⁺.

단계 7: 중간체 7

중간체 6의 Boc 탈보호를 이전에 기재된 바와 같이 수행하여 상기 표제 화합물(170mg)을 수득하였다.

단계 8: I-296

중간체 7의 아크릴로일화를 이전에 기재된 바와 같이 수행하여 상기 표제 화합물(40mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 255: I-307

단계 1: 중간체 2

NMP(20mL) 중의 실시예 251로부터의 중간체 1(654mg, 1.99mmol), (R)-3급-부틸 3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(832mg, 2.98mmol), 및 K₂CO₃(550mg, 3.98mmol)의 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 분리하고, 물, 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 120:1)로 정제하여 표제 생성물(1.0g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 513.3 [M+1]⁺.

단계 2: 중간체 3

DCM(16mL) 중의 중간체 2(1.00g, 1.95mmol) 및 TFA(8mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액의 pH를 9로 조정하고, DCM으로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH:NH₄OH = 300:10:4)로 정제하여 상기 표제 화합물(600mg, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 413.3 [M+1]⁺.

단계 3: 중간체 4

DCM(20mL) 중의 중간체 3(600mg, 1.46mmol) 및 Et₃N(220mg, 2.18mmol)의 혼합물에 Ac₂O(178mg, 1.75mmol)를 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 0.5에서 교반하고 이어서 이를 1N HCl, 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(600mg, 91%)을 황색 오일로서로서 수득하였다. LCMS: 455.3 [M+1]⁺.

단계 4: 중간체 5

DCM(20mL) 중의 중간체 4(200mg, 0.44mmol)의 용액에 SO₂Cl₂(148mg, 1.1mmol)를 0℃에서 적가하고, 이어서 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 수성 NaHCO₃로 급냉시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜 표제 생성물(270mg)을 황색 오일로서 수득하였으며 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 677.3 [M+1]⁺.

단계 5: 중간체 6

NMP(10mL) 중의 중간체 5(270mg, 0.48mmol), 3급-부틸 ((3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)카바메이트(127mg, 0.63mmol), DIPEA(186mg, 1.44mmol)의 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 분리하고, 물, 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 생성된 잔기를 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 40:1)로 정제하여 표제 생성물(200mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 6: 중간체 7

DCM(4mL) 중의 중간체 6(100mg, 0.15mmol) 및 TFA(2mL)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축시키고 생성된 잔기를 다음 단계에 직접 사용하였다(100% 수율로 추정됨). LCMS: 577.2 [M+1]⁺.

단계 7: I-307

무수 DCM(20mL) 중의 중간체 7 및 DIPEA(194mg, 1.5mmol)의 용액에 무수 DCM(2mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(13mg, 0.15mmol)의 용액을 얼음-염수 욕 중에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 이를 DCM 및 H₂O 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 상기 조 생성물을 제조용-HPLC로 정제하여 상기 표제 화합물(20mg)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 256: 추가의 화합물들

아래의 표 7 및 표 8에 나타낸 화합물들을 상기 실시예들에 기재된 바와 같이 합성하고 확인하였다.

실시예 257: 단백질 질량 변형 검정

FGFR4 온전한(intact) 단백질(시그마켐(SignalChem)(표 9의 방법 a) 또는 인비트로겐(Invitrogen)(표 9의 방법 b)), 및 본 발명의 화합물(단백질에 대해 10배 과량인 화합물)을 60분 동안 항온배양하였다. 항온배양 후에, 5㎕ 분취량의 시료들을 15㎕의 0.2% TFA로 희석시키고 이어서 마이크로 C4 ZipTip 프로토콜을 사용하여 탈염시키고, 이를, 탈착 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴(50:50, v/v) 중의 10mg/mL)로서의 시나핀산(sinapinic acid)을 사용하여, MALDI 표적 위로 직접 첨가하였다. 대조용 시료 중의 FGFR4의 중심 질량(centroid mass)을 본 발명의 화합물로 항온배양된 FGFR4의 중심 질량과 비교하였다. 처리되지 않은 FGFR4과 비교한 처리된 FGFR4의 중심 질량의 이동은, 본 발명의 화합물의 분자량에 의해 나누어졌다. 당해 계산은 1시간 항온배양 후의 변형된 단백질의 퍼센티지를 제공하였다. 당해 검정은, 상기 FGFR4 표적이 시험 화합물에 공유 결합하는지의 여부(즉, 상기 단백질의 질량이 변형되는지의 여부)를 보여준다.

예를 들면, I-1에 의한 FGFR4의 질량 변형을 평가하기 위해, 온전한 FGFR4(인비트로겐, Cat. No.: P3054)를 단독으로 그리고 I-1(단백질에 대해 10배 과량인 I-1)과 함께 항온배양하였다. 60분 후에, 상기 단백질 시료들을 희석하고 위에 기술된 바와 같이 조제하였다. 상기 단백질의 중심 질량(m/z: 42761.7; 도 1, 패널 A에 도시됨)을, 처리된 단백질의 중심 질량(m/z: 43350.2; 도 1, 패널 B에 도시됨)와 비교하였다. 589Da(87%)의 중심 질량 이동은 I-1에 의한 FGFR4의 완전한 변형을 지칭하였다. 기타 화합물들을 또한 이러한 방식으로 시험하였다. 이들 실험의 결과는 표 9에 나타낸다.

표 9, 표 10, 및 표 11은 각종 FGFR 검정에서의 본 발명의 선택된 화합물의 활동도를 보여준다. 표 9, 표 10, 및 표 11에서 화합물 넘버링은 상기 화합물 번호에 상응한다.

"A"로 지정된 활동도를 갖는 화합물은 EC₅₀/IC₅₀/GI₅₀ ≤ 100nM을 제공하고; "B"로 지정된 활동도를 갖는 화합물은 EC₅₀/IC₅₀/GI₅₀ = 101 내지 500nM을 제공하고; "C"로 지정된 활동도를 갖는 화합물은 EC₅₀/IC₅₀/GI₅₀ = 501 내지 999nM을 제공하고; "D"로 지정된 활동도를 갖는 화합물은 EC₅₀/IC₅₀/GI₅₀ ≥ 1000nM을 제공한다.

"E"로 지정된 활동도를 갖는 화합물은 질량 변형 ≥ 70%을 제공하고; "F"로 지정된 활동도를 갖는 화합물은 질량 변형 = 31 내지 69%을 제공하고; "G"로 지정된 활동도를 갖는 화합물은 질량 변형 ≤ 30%을 제공한다.

실시예 257: FGFR 4 효소에 대한 효력 평가를 위한 옴니아(Omnia) 검정 프로토콜

표 10의 방법 a에 상응하는 FGFR4-WT의 10X 스톡 용액(PR4380C 또는 P3054)(미국 캘리포니아주 칼스배드에 소재한 인비트로겐 제조)을 아래에 기술된 바와 같이 조제하였다. 또는, 표 10의 방법 b에 상응하는 FGFR4-WT의 10X 스톡 용액(F01-11G)(캐나다 브리티시컬럼비아주 리치몬드에 소재한 시그마켐(SignalChem))을 아래에 기술된 바와 같이 조제하였다. 1.4x ATP(AS001A) 및 5X Tyr-Sox 접합된 펩타이드 기질(KNZ3101)의 용액을, 20mM Tris, pH 7.5, 5mM MgCl₂, 1mM EGTA, 5mM β-글리세로포스페이트, 5% 글리세롤(10X 스톡, KB002A) 및 0.2mM DTT(DS001A)로 이루어진 1X 키나제 반응 완충액 중에서 조제하였다. 5㎕의 FGFR4를, 0.5㎕ 용적의 100% DMSO를 함유하는, 코닝(Corning)(#3574) 384웰 백색 비결합(non-binding) 표면 미량정량 플레이트(microtiter plate)(미국 뉴욕주에 소재하는 코닝(Corning))로 피펫팅하였다. 연속으로 희석된 화합물들을 Tecan EVO100 상에서 조제하였다. 10㎕의 Tyr-Sox FGFR4 기질의 제2 첨가물을 각각의 웰에 첨가하였으며 상기 키나제 반응을 35㎕의 1.4x ATP의 첨가와 함께 출발하였다. 상기 반응은, 바이오텍(BioTek)(미국 버몬트주 위노스키에 소재함)으로부터의 시너지 플레이트 리더(Synergy plate reader)에서, λ_ex360/λ_em485에서 240분 동안 71초마다 모니터링하였다. 각각의 검정의 결말에서, 각각의 웰로부터의 진전 곡선들은, 선형 반응 동력학 및 적합성 통계치(fit statistics)에 대해 검사되었다(R², 95% 신뢰 구간, 스퀘어(square)들의 절대값 합계). 각각의 반응으로부터의 최초 속도(0분 내지 ~60분)는 상대 형광 단위(relative fluorescence unit) 대 시간(초)의 플롯의 곡선으로부터 측정되었으며 이어서 억제제 농도에 대해 플롯하여 IC₅₀을 log[억제제] 대 응답으로부터 평가하였다(그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software)(미국 캘리포니아주 샌 디에고에 소재함)로부터의 그래프 프리즘(GraphPad Prism)의 각종 슬로프 모델).

방법:

a) [FGFR4-WT] = 10nM, [ATP] = 300uM, [Y10-Sox] = 10uM (ATP K_Mapp ~ 300uM),

b) [FGFR4-WT] = 2.5nM, [ATP] = 250uM, [Y10-Sox] = 10uM (ATP K_Mapp ~ 250uM),

tools.invitrogen.com/content/sfs/manuals/omnia_kinase_assay_man.pdf

IC₅₀으로서 보고된 이들 실험의 결과는, 본 발명의 화합물이 FGFR 효소 활성을 억제하는 능력을 나타내며 이는 표 10에 제공된다.

실시예 258: FGFR4 시그널링

세포의 제조: MDA-MB-453(유방 암종) 및 Huh7(간세포 암종) 세포를 사용하였다. Huh7 세포는, 10% FBS(인비트로겐) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(P/S, 론자(Lonza), 미국 메릴랜드주 워커스빌에 소재함)으로 보충된 DMEM(인비트로겐, 미국 캘리포니아주 칼스배드에 소재함) 내에서 성장하였다. MDA-MB-453 세포는, 10% FBS 및 1% P/S로 보충된 완전한 RPMI 1640(인비트로겐) 내에서 성장하였다. 모든 세포들은, 습윤된 5% CO₂ 항온배양기 내에서 37℃에서 단층 배양물로서 유지되고 번식되었다.

MSD 및 ELISA 검정을 위해, 전체 FGFR4 항체들은 R&D 시스템즈(R&D Systems)(미국 미네소타주 미니에폴리스에 소재함)로부터 얻었으며 1:500에서 사용하였다. 면역블롯팅(웨스턴 블롯팅(Western blotting)) 검정을 위해, 전체 FGFR4 항체는 산타 크루즈(Santa Cruz)(미국 캘리포니아주 산타 크루즈에 소재함)로부터 얻었으며 1:1000에서 사용하였다. 포스포-GFR(phospho-GFR) 항체는 셀 시그널링(Cell Signaling)(미국 매사추세츠주 덴버스에 소재함) 또는 R&D 시스템즈로부터 얻었으며 1:1000에서 사용하였다. 셀 시그널링으로부터의 포스포-FGFR 항체는 면역블롯팅을 위해 사용하였으며, 반면 R&D로부터의 포스포-FGFR 항체는 MSD 및 ELISA 검정을 위해 사용하였다. 이차 항체는 1:10,000에서 사용하였다. 염소 항-마우스 IgG IRDye 800CW 항체는 리코르 바이오사이언시즈(LiCor Biosciences)(미국 네브라스카주 링컨에 소재함)로부터 얻었으며 염소 항-레빗 IgG Alexa Fluor 680은 인비트로겐으로부터 얻었다. 항-레빗 설포-태그(Sulfo-tag) 및 항-스트렙타아비딘 설포-태그 항체는 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery)(미국 메릴랜드주 게이스버그에 소재함)로부터 얻었으며 각각 1:1000 및 1:5000에서 사용하였다.

면역블롯팅 (웨스턴 블롯팅, WB) - 방법 A (MDA-MB-453에 대해서만)

MDA-MB-453 세포 시그널링을 위해, 세포를 96웰 폴리-D-리신 플레이트(BD 바이오사이언스(Bioscience), 미국 캘리포니아주 산호세에 소재함)에서 90% 컨플루언스(confluence)로 성장시키고 이어서 16 내지 18시간 동안 저혈청(0.1% FBS) 배지 중에서 항온배양하였다. 이어서 상기 세포를 저혈청(0.1% FBS) 배지 중에서 1시간 동안 5μM, 1.25μM, 0.31μM, 0.078μM, 0.020μM 또는 0.005μM의 시험 화합물로 처리하였다. 처리한 후에, 상기 세포를 차가운 PBS(인비트로겐)로 세척하고, 완전한 프로테아제 억제제(로슈(Roche), 미국 인디애나주 인디애나폴리스에 소재함) 및 포스포STOP(로슈) 포스파타아제 억제제로 보충된 32㎕의 차가운 세포 추출 완충액(인비트로겐) 중에서, 3x 동결/융해(freeze/thawing)에 의해 즉시 용해시켰다.

MDA-MB-453 단백질 농도는 BCA 검정(피어스(Pierce), 미국 일리노이주 락포드에 소재함)에 의해 측정하였다. 50 내지 100㎍의 각각의 용해물의 시료를 4 내지 12% 구배(SDS-PAGE(인비트로겐))에 의해 분리하고, 니트로셀룰로스막(바이오래드(Biorad), 미국 캘리포니아주 헤라클레스에 소재함)으로 옮기고, 특정 항체로 조사하였다. 포스포-단백질 시그널이 오딧세이 인프라레드 이미징(Odyssey Infrared Imaging)(리-코르 바이오사이언시즈)을 사용하여 정량화되었다.

포스포-GFR 시그널링을 평가하기 위해, 상기 블롯들을 항-포스포-GFR(Y653/Y654) 및 전체 항-FGFR 항체로 조사하였다. 포스포-GFR 시그널은 각각의 시료에 대한 전체 FGFR 발현에 대해 정상화되었다. 그 결과를 DMSO 대조군(%)으로서 표시하였다. 상기 정상화된 데이터는, 각종 힐 경사(Hill slope)를 갖는 S자형곡선 분석 프로그램(그래프 패드 프리즘 버전 5)을 사용하여 피팅(fitting)하여 EC₅₀ 값을 측정하였다. 그 결과는 표 11에, 제목이 "시그널링 EC₅₀ (nM)"인 컬럼 하에 제공된다.

중간 규모 검정 (MSD) - 방법 B (MDA-MB-453 및 Huh7 둘 다에 대한 것임)

MDA-MB-453 세포 및 Huh7 세포를 96웰 폴리-D-리신 플레이트(BD 바이오사이언스, 미국 캘리포니아주 산호세에 소재함)에서 90% 컨플루언스로 성장시켰다. 이어서 상기 세포를 16 내지 18시간 동안 저혈청(0.1% FBS) 배지 중에서 항온배양하고, 이어서 저혈청(0.1% FBS) 배지 중에서 1시간 동안 5μM, 1.67μM, 0.56μM, 0.185μM, 0.068μM, 0.021μM 또는 0.007μM의 시험 화합물로 처리하였다. 처리한 후에, 상기 세포를 차가운 PBS(인비트로겐)로 세척하고, 완전한 프로테아제 억제제(로슈) 및 포스포STOP(로슈) 포스파타아제 억제제로 보충된 32㎕의 차가운 세포 추출 완충액(인비트로겐) 중에서, 3x 동결/융해에 의해 즉시 용해시켰다.

MSD 플레이트(중간 규모 발견(Meso Scale Discovery))를 밤새 4℃에서 전체 FGFR-4 항체로 코팅하였다. 용해물(25㎕)을 밤새 4℃에서 MSD 플레이트에 첨가하였다. 포스포-GFR 항체(R&D 시스템즈) 및 항-레빗 설포-태그 항체(중간 규모)로 2시간 동안 실온에서 항온배양함으로써, MSD 신호가 수득되었다. 그 결과를 DMSO 대조군(%)으로서 표시하였다. 상기 데이터를, 각종 힐 경사를 갖는 S자형곡선 분석 프로그램(그래프 패드 프리즘 버전 5)을 사용하여 피팅하여, EC₅₀ 값을 측정하였다. 그 결과는 표 11에, 제목이 "시그널링 EC₅₀(nM)"인 컬럼 하에 제공된다.

ELISA - 방법 C (MDA-MB-453에 대해서만)

MDA-MB-453 세포를 96웰 폴리-D-리신 플레이트(BD 바이오사이언스, 미국 캘리포니아주 산호세에 소재함)에서 90% 컨플루언스로 성장시켰다. 이어서 상기 세포를 16 내지 18시간 동안 저혈청(0.1% FBS) 배지 중에서 항온배양하였다. 이어서 MDA-MB-453 세포를 저혈청(0.1% FBS) 배지 중에서 1시간 동안 5μM, 1.67μM, 0.56μM, 0.185μM, 0.068μM, 0.021μM 또는 0.007μM의 시험 화합물로 처리하였다. 처리한 후에, MDA-MB-453 세포를 차가운 PBS(인비트로겐)로 세척하고, 완전한 프로테아제 억제제(로슈) 및 포스포STOP(로슈) 포스파타아제 억제제로 보충된 32㎕의 차가운 세포 추출 완충액(인비트로겐) 중에서, 3x 동결/융해에 의해 즉시 용해시켰다.

Nunc-이뮤노(Nunc-immuno) 플레이트(96웰; 시그마(Sigma), 미국 미주리주 세인트 루이스에 소재함)를 밤새 4℃에서 전체 FGFR-4 항체로 코팅하였다. 용해물(25㎕)을 2시간 동안 실온에서 상기 플레이트에 첨가하였다. 웰 1개당 포스포-GFR 검출 항체(100㎕)를 2시간 동안 실온에서 첨가하고, 이어서 염소 항-레빗 HRP 항체(100㎕)를 45분 동안 첨가하였다. 그 결과를 DMSO 대조군(%)으로서 표시하였다. 상기 데이터를, 각종 힐 경사를 갖는 S자형곡선 분석 프로그램(그래프 패드 프리즘 버전 5)을 사용하여 피팅하여, EC₅₀ 값을 측정하였다.

이들 실험의 결과는, 본 발명의 화합물이 세포 내에서 FGFR4의 포스포-시그널링을 억제하는 능력을 보여준다. 그 결과는 표 11에, 제목이 "시그널링 EC₅₀ (nM)"인 컬럼 하에 제공된다. MDA-MB-453 세포 결과는 제목 "pFGFR4 (MDA)"에 있고 Huh7 결과는 제목 "pFGFR4 (Huh)"에 있다.

실시예 259: 세포 증식

표 11에 나타낸 바와 같이, 96웰 조직 배양물 플레이트(코닝(Corning)) 중에서 5% FBS 및 1% P/S로 보충된 적절한 성장 배지 중에서, MDA-MB-453 세포 및 Huh7 세포를 플레이팅하였다. MDA-MB-453 세포 및 Huh7 세포 둘 다에 대해, 출발 밀도는 웰 1개당 세포 5000개였다. 상기 세포를 4시간 동안 정치시키고 이어서 5μM, 1.25μM, 0.31μM, 0.078μM, 0.020μM 또는 0.005μM의 시험 화합물로 처리하였다: MDA-MB-453에 대해서는 96시간 동안 그리고 Huh7 세포에 대해서는 120시간 동안. 세포 생존력을 CellTiter Glo(프로메가(Promega), 미국 위스콘신주 매디슨에 소재함)에 의해 측정하였으며, 그 결과는 표준 곡선을 사용하여 세포 번호로 전환시켰다. 성장 억제(GI₅₀) 값은 그래프 패드 프리즘에 의해 측정하였다.

이들 실험의 결과는, FGFR 의존성 세포주에서의 세포 성장을 억제하는 화합물의 능력을 보여주며, 표 11에, 제목이 "세포 증식 GI₅₀(nM)"인 컬럼에 나타나 있다. MDA-MB-453 세포 결과는 제목 "MDA"에 있고 Huh7 결과는 제목 "Huh"에 있다.

실시예 260: 표적 점유도 검정

프리(free) FGFR4 단백질을 평가하기 위해, 비오티닐화된 공유결합 프로브를 사용하였다. 실시예 235, 방법 B에 기술된 바와 같이, MDA-MB-453 세포를 시험 화합물로 처리하고, 세척하고, 용해시켰다. 각각의 용해물(25㎕)을 96웰 플레이트에 첨가하고 2μM의 비오티닐화된 공유결합 프로브(I-127)를 첨가하였다. 상기 반응을 2시간 동안 실온에서 항온배양하였다. 상기 시료 및 프로브 혼합물을 2시간 동안 실온에서 FGFR4-코팅된 MSD 플레이트로 옮겼다. MSD 시그널을 1시간 동안 실온에서 항-스트렙타아비딘 설포-태그(중간 규모) 항체로 수득하였다. 그 결과를 DMSO 대조군(%)으로서 표시하였다. 상기 데이터를, 각종 힐 경사를 갖는 S자형곡선 분석 프로그램(그래프 패드 프리즘 버전 5)을 사용하여 피팅하여, EC₅₀ 값을 측정하였다.

이들 실험의 결과는, 프리 FGFR4 단백질의 양을 평가함으로써, MDA-MB-453 세포 중에서 FGFR4를 공유결합적 변형시키는 본 발명의 화합물의 능력을 보여준다. 화합물이 FGFR4를 완전하게(100%) 공유결합적 변형시키는 경우, 프리 FGFR4는 비오티닐화된 프로브에 의한 공유결합적 변형 및 스트렙타아비딘에 대한 후속 결합 및 검출이 가능하지 않아야 한다. 결과는 표 11에, 제목이 "FGFR4 점유도 EC₅₀ (nM)"인 컬럼에 나타나 있다.

실시예 261: 워시아웃 실험

MDA-MB-453 세포를, 12웰 또는 96웰 조직 배양물 플레이트에서, 10% FBS 및 1% P/S로 보충된 적절한 성장 배지에 90% 컨플루언스로 플레이팅하였다. 상기 세포를 4시간 동안 정치시키고 이어서 저혈청(0.1% FBS) 배지에서 밤새 유지시켰다.

다음날 아침, 상기 배지를 제거하고 상기 세포를 저혈청 배지에서 1시간 동안 1000 내지 2000nM의 시험 화합물로 처리하였다. PBS(인비트로겐)을 갖는 시험 화합물(3×)이 없도록 상기 세포를 세척하였다. 세포들 중의 1개 세트를 0시간 시간 지점으로서 위에 표시된 바와 같이 즉시 용해시켰다. 남아있는 세포를 적절한 완전한 성장 배지(10 내지 20% FBS)로 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 16시간(특정한 상황에서) 및 24시간 동안 항온배양하였다. 모든 시간 지점에서 DMSO(0.5%) 대조군을 수집하였다

대표적인 데이터를 도 2 및 도 3에 나타낸다. 도 2의 데이터는, 대표적인 화합물 I-69이, 세포가 세척된 후에 인산화된(phosphorylated) FGFR4(pFGFR4)의 검출에 의해 검정된 FGFR4의 자기인산화(autophosphorylation)의 장기적 억제를 제공함을 보여준다. 도 2의 그래프는, pFGFR4의 억제가, 연구된 세포에서의 FGFR4의 재합성율과 일치함을 보여준다(T1/2 ~ 4 내지 8시간). 도 3의 데이터는, 공유결합적으로 변형시키는 (비가역적) 화합물 I-1, 및 이의 상응하는 비공유결합적으로 변형시키는 (가역적) 유사체 I-234의 작용 기간을 비교한다. FGFR4를 공유결합적으로 변형시키는 I-1은, 상기 세포에서의 FGFR4의 재합성율과 일치하는 장기간의 작용 기간을 갖는 반면, I-234는 후 워시아웃의 장기간의 작용 기간을 나타내지 않는다.

다수의 본 발명의 양태들을 기술하고 있지만, 기본적인 예들을 변화시켜 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 기타의 양태들을 제공할 수 있음이 자명하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예로 나타낸 특정 양태들에 의해서라기 보다는 첨부된 청구범위에 의해 정의되어야 하는 것으로 인지될 것이다.

<110> Celgene Avilomics Research, Inc.; Sanofi <120> HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF <130> 2007878-0405 <150> 61/793,113 <151> 2013-03-15 <160> 54 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 802 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Arg Leu Leu Leu Ala Leu Leu Gly Val Leu Leu Ser Val Pro Gly 1 5 10 15 Pro Pro Val Leu Ser Leu Glu Ala Ser Glu Glu Val Glu Leu Glu Pro 20 25 30 Cys Leu Ala Pro Ser Leu Glu Gln Gln Glu Gln Glu Leu Thr Val Ala 35 40 45 Leu Gly Gln Pro Val Arg Leu Cys Cys Gly Arg Ala Glu Arg Gly Gly 50 55 60 His Trp Tyr Lys Glu Gly Ser Arg Leu Ala Pro Ala Gly Arg Val Arg 65 70 75 80 Gly Trp Arg Gly Arg Leu Glu Ile Ala Ser Phe Leu Pro Glu Asp Ala 85 90 95 Gly Arg Tyr Leu Cys Leu Ala Arg Gly Ser Met Ile Val Leu Gln Asn 100 105 110 Leu Thr Leu Ile Thr Gly Asp Ser Leu Thr Ser Ser Asn Asp Asp Glu 115 120 125 Asp Pro Lys Ser His Arg Asp Pro Ser Asn Arg His Ser Tyr Pro Gln 130 135 140 Gln Ala Pro Tyr Trp Thr His Pro Gln Arg Met Glu Lys Lys Leu His 145 150 155 160 Ala Val Pro Ala Gly Asn Thr Val Lys Phe Arg Cys Pro Ala Ala Gly 165 170 175 Asn Pro Thr Pro Thr Ile Arg Trp Leu Lys Asp Gly Gln Ala Phe His 180 185 190 Gly Glu Asn Arg Ile Gly Gly Ile Arg Leu Arg His Gln His Trp Ser 195 200 205 Leu Val Met Glu Ser Val Val Pro Ser Asp Arg Gly Thr Tyr Thr Cys 210 215 220 Leu Val Glu Asn Ala Val Gly Ser Ile Arg Tyr Asn Tyr Leu Leu Asp 225 230 235 240 Val Leu Glu Arg Ser Pro His Arg Pro Ile Leu Gln Ala Gly Leu Pro 245 250 255 Ala Asn Thr Thr Ala Val Val Gly Ser Asp Val Glu Leu Leu Cys Lys 260 265 270 Val Tyr Ser Asp Ala Gln Pro His Ile Gln Trp Leu Lys His Ile Val 275 280 285 Ile Asn Gly Ser Ser Phe Gly Ala Asp Gly Phe Pro Tyr Val Gln Val 290 295 300 Leu Lys Thr Ala Asp Ile Asn Ser Ser Glu Val Glu Val Leu Tyr Leu 305 310 315 320 Arg Asn Val Ser Ala Glu Asp Ala Gly Glu Tyr Thr Cys Leu Ala Gly 325 330 335 Asn Ser Ile Gly Leu Ser Tyr Gln Ser Ala Trp Leu Thr Val Leu Pro 340 345 350 Glu Glu Asp Pro Thr Trp Thr Ala Ala Ala Pro Glu Ala Arg Tyr Thr 355 360 365 Asp Ile Ile Leu Tyr Ala Ser Gly Ser Leu Ala Leu Ala Val Leu Leu 370 375 380 Leu Leu Ala Gly Leu Tyr Arg Gly Gln Ala Leu His Gly Arg His Pro 385 390 395 400 Arg Pro Pro Ala Thr Val Gln Lys Leu Ser Arg Phe Pro Leu Ala Arg 405 410 415 Gln Phe Ser Leu Glu Ser Gly Ser Ser Gly Lys Ser Ser Ser Ser Leu 420 425 430 Val Arg Gly Val Arg Leu Ser Ser Ser Gly Pro Ala Leu Leu Ala Gly 435 440 445 Leu Val Ser Leu Asp Leu Pro Leu Asp Pro Leu Trp Glu Phe Pro Arg 450 455 460 Asp Arg Leu Val Leu Gly Lys Pro Leu Gly Glu Gly Cys Phe Gly Gln 465 470 475 480 Val Val Arg Ala Glu Ala Phe Gly Met Asp Pro Ala Arg Pro Asp Gln 485 490 495 Ala Ser Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Asp Asn Ala Ser Asp Lys 500 505 510 Asp Leu Ala Asp Leu Val Ser Glu Met Glu Val Met Lys Leu Ile Gly 515 520 525 Arg His Lys Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Val Cys Thr Gln Glu Gly 530 535 540 Pro Leu Tyr Val Ile Val Glu Cys Ala Ala Lys Gly Asn Leu Arg Glu 545 550 555 560 Phe Leu Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly Pro Asp Leu Ser Pro Asp Gly 565 570 575 Pro Arg Ser Ser Glu Gly Pro Leu Ser Phe Pro Val Leu Val Ser Cys 580 585 590 Ala Tyr Gln Val Ala Arg Gly Met Gln Tyr Leu Glu Ser Arg Lys Cys 595 600 605 Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Thr Glu Asp Asn 610 615 620 Val Met Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Gly Val His His Ile 625 630 635 640 Asp Tyr Tyr Lys Lys Thr Ser Asn Gly Arg Leu Pro Val Lys Trp Met 645 650 655 Ala Pro Glu Ala Leu Phe Asp Arg Val Tyr Thr His Gln Ser Asp Val 660 665 670 Trp Ser Phe Gly Ile Leu Leu Trp Glu Ile Phe Thr Leu Gly Gly Ser 675 680 685 Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Val Glu Glu Leu Phe Ser Leu Leu Arg Glu 690 695 700 Gly His Arg Met Asp Arg Pro Pro His Cys Pro Pro Glu Leu Tyr Gly 705 710 715 720 Leu Met Arg Glu Cys Trp His Ala Ala Pro Ser Gln Arg Pro Thr Phe 725 730 735 Lys Gln Leu Val Glu Ala Leu Asp Lys Val Leu Leu Ala Val Ser Glu 740 745 750 Glu Tyr Leu Asp Leu Arg Leu Thr Phe Gly Pro Tyr Ser Pro Ser Gly 755 760 765 Gly Asp Ala Ser Ser Thr Cys Ser Ser Ser Asp Ser Val Phe Ser His 770 775 780 Asp Pro Leu Pro Leu Gly Ser Ser Ser Phe Pro Phe Gly Ser Gly Val 785 790 795 800 Gln Thr

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
X¹은 -CR⁴이고;
X²는 -CR⁵이고;
X³은 N이고;
X⁴는 N이고;
X⁵는 C이고;
G는 H이고;
환 A는, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 그룹이고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나; C_1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 그룹이거나;
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로아릴 환을 형성하고;
R¹은

로부터 선택되고;
각각의 R²는 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂ 또는 -N(R)₂이고;
R³은 수소, C_2-6 알케닐, -W-Cy 또는 C_1-6 알킬이고, 여기서 상기 C_1-6 알킬은 할로겐, -CN, 옥소, -OR' 또는 -C(O)O(C_1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
W는 부재하거나, 2가 C_1-3 알킬렌 쇄이고;
각각의 R'는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;
Cy는 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 모노사이클릭 또는 5 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환이고, 여기서, Cy는 1 내지 3개의 R^x로 임의로 치환되고;
각각의 R^x는 독립적으로 H, -CN, 옥소, -NH₂, C_1-6 알킬, 할로겐, -OR', -N(R')₂, -NHC(O)(C_1-6 알킬), -C(O)N(R')₂, -C(O)O(C_1-6 알킬), -NHSO₂(C_1-6 알킬), 또는 -SO₂N(R')₂이고;
R⁴는 에틸, 페닐, 사이클로헥실,

이고;
R⁵는 H 또는 -Me이고;
Y는 NR^a이고;
R^a는 수소이고;
T는 공유 결합이고;
q는 0 내지 2이다.
제1항에 있어서, 환 A는 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 피라졸, 피페리딘, 피페리딘-온, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜 디옥사이드, 또는 사이클로부텐 디온인, 화합물.
제2항에 있어서, R¹은
인, 화합물.
제3항에 있어서, R³은 수소인, 화합물.
제4항에 있어서, R⁴는
또는
인, 화합물.
제5항에 있어서, R⁴는
인, 화합물.
제6항에 있어서, R⁵는 H인, 화합물.
제7항에 있어서, q는 0인, 화합물.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 보조제, 담체 또는 비히클을 포함하는, 간세포 암종, 횡문근육종, 식도암, 유방암, 또는 두경부암의 치료를 필요로 하는 환자에서 간세포 암종, 횡문근육종, 식도암, 유방암, 또는 두경부암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제9항에 있어서, 간세포 암종을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 횡문근육종을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
생물학적 시료에서의 FGFR4, 또는 이의 돌연변이체의 활성의 시험관내 억제 방법으로서, 상기 생물학적 시료를 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, FGFR4, 또는 이의 돌연변이체의 활성의 시험관내 억제 방법.
제12항에 있어서, 상기 FGFR4, 또는 이의 돌연변이체의 활성이 비가역적으로 억제되는, 방법.
제13항에 있어서, 상기 FGFR4, 또는 이의 돌연변이체의 활성이 FGFR4의 Cys 552를 공유결합적으로 변형시킴으로써 비가역적으로 억제되는, 방법.
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