CN101563327A - 嘧啶类激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明披露了可作为治疗药物例如用于治疗恶性肿瘤的新颖的激酶抑制剂,其中所述化合物具有通式I,其中Q、X、Y、Z、R1、R2、R4、m和n如本发明所定义。
Description
对相关申请的交叉引用
本申请要求2006年12月19日提交的美国临时专利申请60/870,784的优先权,在此将其全部内容引入作为参考。
技术领域
本发明涉及可用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的有机化合物,特别是涉及可用于治疗癌症的激酶抑制剂。
背景技术
一类已经作为广泛研究的目标的重要酶为蛋白激酶,所述蛋白激酶参予多种影响细胞增殖、迁移、分化和代谢的细胞信号传导途径。激酶如下发挥作用:在应答刺激(例如环境和化学应激信号(例如渗透压休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素)、细胞因子(例如白细胞介素-1和肿瘤坏死因子α)和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、转化生长因子和成纤维细胞生长因子))时从ATP移下磷酸基团并且对蛋白质的丝氨酸残基、苏氨酸残基和酪氨酸残基上的羟基进行磷酸化。许多疾病与由蛋白激酶介导的事件所触发的异常细胞应答有关。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、***反应和哮喘、阿尔茨海默病和激素相关疾病。因此,在药物化学领域中已经作出大量努力来寻找可有效作为治疗药物的蛋白激酶抑制剂。
Aurora激酶(Aurora kinase)是对于细胞增殖必不可少的丝氨酸/苏氨酸激酶家族。三种已知的哺乳动物家族成员即Aurora-A(也称作Aurora-2、Aur-2和STK-15)、Aurora-B(也称作Aurora-1、Aur-1和STK-12)和Aurora-C(也称作STK-13)是高度同源的蛋白质,这些蛋白质负责染色体分离、有丝***纺锤体功能和胞质***(cytokinesis)。(Bischoff,J.R.&Plowman,G.D.,Trends in Cell Biology 9:454,1999;Giet R.and Prigent,C.Journal of CellScience 112:3591,1999;Nigg,E.A.,Nat.Rev.MoI.Cell Biol.2:21,2001;Adams,R.R.Carmena,M.and Earnshaw,W.C.,Trends in Cell Biology 11:49,2001)。Aurora激酶在静息细胞中的表达是低的或检测不到的,而在细胞周期的G2期和***期中的表达和活性达到峰值(peaking)。在哺乳动物细胞中,针对Aurora激酶提出的底物包括组蛋白H3(一种参予染色体浓缩的蛋白质)、CENP-A、肌球蛋白II调节性轻链、I蛋白质磷酸酶1和TPX2,细胞***需要所有这些物质。Aurora-A通过对染色体在有丝***过程中的精确分离进行控制而在细胞周期中发挥作用,并且其误调节(misregulation)可导致细胞增殖和其它异常。
自从1997年发现哺乳动物Aurora激酶家族以来,由于该家族对遗传稳定性的影响,已将其与肿瘤发生紧密联系在一起。具有高水平这种激酶的细胞含有多个中心体和多极纺锤体,并迅速变成非整倍体(aneuploid)。事实上,已经在乳腺肿瘤和胃肿瘤中观察到Aurora-A基因座(locus)扩增和染色体不稳定性之间的关联(Miyoshi,Y.,Iwao,K.,Egawa,C,and Noguchi,S.Int.J.Cancer 92:370,2001;Sakakura,C.等人.British Journal of Cancer 84:824,2001)。而且,已经显示Aurora-A的过度表达使啮齿动物成纤维细胞发生变形(Bischoff,J.R.,等人.EMBO J.17:3052,1998)。
已经报道Aurora激酶在很多种人类肿瘤中过度表达。已经在超过50%的结肠直肠癌、卵巢癌和胃癌中检测到Aurora-A的提高表达,以及在94%的胸部侵入性导管腺癌中检测到Aurora-A的提高表达。也已经报道Aurora-A在肾脏肿瘤、***、神经母细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、***、胰腺肿瘤和***肿瘤中的扩增和/或过度表达,并与侵袭性临床行为有关。例如,对于患有***阴性乳癌(node-negative breast cancer)的患者来说,Aurora-A基因座(20ql 3)的扩增与差的预后相关(Isola,J.J.,等人.American Journal of Pathology 147:905,1995)。Aurora-B在多种人类肿瘤细胞系中高度表达,这些人类肿瘤细胞系包括结肠肿瘤细胞系、乳腺肿瘤细胞系、肺肿瘤细胞系、黑素瘤肿瘤细胞系、肾肿瘤细胞系、卵巢肿瘤细胞系、胰腺肿瘤细胞系、CNS(中枢神经***)肿瘤细胞系、胃消化道肿瘤细胞系和白血病肿瘤细胞系(Tatsuka等人.199858,4811-4816;Katayama等人.,Gene244:1)。同样地,已经显示在原发性结肠直肠癌中Aurora-B酶的水平作为Duke’s期的函数是增加的(Katayama,H.等人.Journal of the National CancerInstitute 91:1160,1999)。Aurora-C(其通常仅在睾丸中发现)在高百分比的原发性结肠直肠癌和多种肿瘤细胞系(包括***(cervical adenocarinoma)和乳癌细胞)中也是过度表达的(Kimura,M.,等人.,Journal of BiologicalChemistry 274:7334,1999;Takahashi,T.,等人.,Jpn.J.Cancer Res.91:1007-1014,2000)。
基于Aurora激酶的已知功能,对它们活性的抑制可破坏有丝***,这导致细胞周期停滞,使细胞增殖停止,因此可减慢很多种癌症中的肿瘤生长。
发明内容
本发明一个方面提供具有通式(I)的新颖的Aurora激酶抑制剂:
其中Q为-NR4-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-、-S(O)2NR4-或-NR4-C(O)-NR4-;
X为H、羟基、卤素、氨基、硝基、烷基或卤代烷基;
Y不存在,或Y为O、S或NR4;
Z为H、烷基、碳环基团或杂环基团,其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被下列基团取代:卤素、羟基、羧基、氨基、烷基、碳环基团或杂环基团,以及其中烷基中的一个或多个CH2基团任选被下列基团替代:-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR4-、-C(O)-、-C(O)-NR4-、-NR4-C(O)-、-SO2-NR4-、-NR4-SO2-、-NR4-C(O)-NR4-、-C(O)-O-或-O-C(O)-;
R1为羟基、卤素、氨基、氧代、硫酮基团(thione)、烷基、碳环基团或杂环基团,其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被下列基团取代:卤素、羟基、羧基、氨基、烷基、碳环基团或杂环基团,以及其中烷基中的一个或多个CH2基团任选被下列基团替代:-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-NR4-、-NR4-C(O)-、-SO2-NR4-、-NR4-SO2-、-NR4-C(O)-NR4-、-C(O)-O-或-O-C(O)-;
R2为羟基、卤素、氨基或羧基,或R2为烷基、酰基、烷氧基或烷基硫基,所述烷基、酰基、烷氧基或烷基硫基任选被下列基团取代:羟基、卤素、氧代、硫酮基团、氨基、羧基或烷氧基;
R4独立为H或烷基;
m为0至4;以及
n为0至3。
本发明另一个方面提供了包含式I化合物和载体、稀释剂或赋型剂的组合物。
本发明另一个方面提供了抑制细胞中Aurora激酶信号传导(Aurorakinase signalling)的方法,所述方法包括使所述Aurora蛋白(Aurora protein)与式I化合物接触。
本发明另一个方面提供了治疗哺乳动物中与Aurora激酶信号传导有关的疾病或病症的方法,所述方法包括向所述哺乳动物给药有效量的式I化合物。
具体实施方式
“酰基”是指由式-C(O)-R所表示的含有取代基的羰基,其中R为H、烷基、碳环基团、杂环基团、碳环基团取代的烷基或杂环基团取代的烷基,其中所述烷基、烷氧基、碳环基团和杂环基团如本申请所定义。酰基包括烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)和杂芳酰基。
除非另有说明,“烷基”是指具有至多12个碳原子的、支化或非支化的、饱和或不饱和(即烯基、炔基)的脂肪族烃基。当用作另一术语例如“烷基氨基”的部分时,所述烷基部分可以是饱和的烃链,然而也包括不饱和的烃碳链,如“烯基氨基”和“炔基氨基”。具体的烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、正庚基、3-庚基、2-甲基己基等。术语“低级烷基”、“C1-C4烷基”和“具有1至4个碳原子的烷基”是同义的,并且可交换使用,是指甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、1-丁基、仲丁基或叔丁基。除非有说明,取代的烷基可含有例如一个、两个、三个或四个取代基,所述取代基可以是相同的或不同的。除非另有定义,取代基的实例为卤素、氨基、羟基、经保护的羟基、巯基、羧基、烷氧基、硝基、氰基、脒基、胍基、脲基团、磺酰基、亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基羰基、酰基氨基、烷氧基、酰基、酰基氧基、碳环基团、杂环基团。上述取代的烷基的实例包括但不限于氰基甲基、硝基甲基、羟基甲基、三苯甲基氧基甲基、丙酰基氧基甲基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、烷基氧基羰基甲基、烯丙基氧基羰基氨基甲基、氨甲酰基氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氟甲基、6-羟基己基、2,4-二氯(正丁基)、2-氨基(异丙基)、2-氨甲酰基氧基乙基等。烷基还可被碳环基团取代。实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基以及相应的~乙基、~丙基、~丁基、~戊基、~己基等。取代的烷基包括取代的甲基,例如被与就“取代的Cn-Cm烷基”所述相同的取代基取代的甲基。取代的甲基的实例包括基团如羟基甲基、经保护的羟基甲基(例如四氢吡喃基氧基甲基)、乙酰氧基甲基、氨甲酰基氧基甲基、三氟甲基、氯甲基、羧基甲基、溴甲基和碘甲基。
“脒基团”是指基团-C(NH)-NHR,其中R为H、烷基或芳烷基。具体的脒基团为基团-C(NH)-NH2。
“氨基”是指伯胺基团(即-NH2)、仲胺基团(即-NRH)和叔胺基团(即-NRR)。具体的仲胺基团和叔胺基团为烷基胺基团、二烷基胺基团、芳基胺基团、二芳基胺基团、芳烷基胺基团和二芳烷基胺基团,其中所述烷基如本申请所定义并且任选被取代。具体的仲胺基团和叔胺基团为甲胺基团、乙胺基团、丙胺基团、异丙胺基团、苯胺基团、苄胺基团、二甲胺基团、二乙胺基团、二丙胺基团和二异丙胺基团。
本申请使用的“氨基保护基”是指氨基的衍生基团,当反应在化合物的其它官能团上进行时,所述衍生基团通常用来封闭(block)或保护氨基。所述保护基的实例包括氨基甲酸酯基团、酰胺基团、烷基和芳基、亚胺基团以及多种N-杂原子衍生基团,这些保护基可被除去以重新产生所期望的胺基团。具体的氨基保护基为Boc(叔丁氧羰基)、Fmoc(芴甲氧羰基)和Cbz(苄氧羰基)。所述保护基的其它实例参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts,″Protective Groups in Organic Synthesis″,2nd ed.,John Wiley & Sons,Inc.,NewYork,NY,1991,chapter 7;E.Haslam,″Protective Groups in Organic Chemistry″,J.G.W.McOmie,Ed.,Plenum Press,New York,NY,1973,Chapter 5;和T.W.Greene,″Protective Groups in Organic Synthesis″,John Wiley and Sons,NewYork,NY,1981。术语“经保护的氨基”是指被上述氨基保护基之一取代的氨基。
当单独使用或作为另一术语的部分使用时,“芳基”是指具有指定碳原子数目或在数目未指定时具有至多14个碳原子的、稠合或非稠合的碳环芳香性基团。具体的芳基为苯基、萘基、联苯基、菲基、蒽基等(参见例如Lang’sHandbook of Chemistry(Dean,J.A.,ed)13th ed.Table 7-2[1985])。具体的芳基为苯基。取代的苯基或取代的芳基是指被一个、两个、三个、四个或五个例如1-2个、1-3个或1-4个取代基取代的苯基或芳基,除非另有说明,所述取代基选自卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、经保护的羟基、氰基、硝基、烷基(例如C1-C6烷基)、烷氧基(例如C1-C6烷氧基)、苄基氧基、羧基、经保护的羧基、羧基甲基、经保护的羧基甲基、羟基甲基、经保护的羟基甲基、氨基甲基、经保护的氨基甲基、三氟甲基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基烷基、杂环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基烷基、杂环基、芳基或其它特定的基团。这些取代基中的一个或多个次甲基(CH)和/或亚甲基(CH2)接下来可被与上文所示类似的基团取代。术语“取代的苯基”的实例包括但不限于单(卤代)苯基或二(卤代)苯基,如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基等;单(羟基)苯基或二(羟基)苯基,如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2,4-二羟基苯基、它们的羟基经保护的衍生基团等;硝基苯基,如3-硝基苯基或4-硝基苯基;氰基苯基,如4-氰基苯基;单(低级烷基)苯基或二(低级烷基)苯基,如4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基等;单(烷氧基)苯基或二(烷氧基)苯基,如3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄基氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄基氧基-苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等;3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基;单羧基苯基或二羧基苯基或单(经保护的羧基)苯基或二(经保护的羧基)苯基,如4-羧基苯基;单(羟基甲基)苯基或二(羟基甲基)苯基或单(经保护的羟基甲基)苯基或二(经保护的羟基甲基)苯基,如3-(经保护的羟基甲基)苯基或3,4-二(羟基甲基)苯基;单(氨基甲基)苯基或二(氨基甲基)苯基或单(经保护的氨基甲基)苯基或二(经保护的氨基甲基)苯基,如2-(氨基甲基)苯基或2,4-二(经保护的氨基甲基)苯基;或单(N-(甲基磺酰基)氨基)苯基或二(N-(甲基磺酰基)氨基)苯基,如3-(N-(甲基磺酰基)氨基)苯基。术语“取代的苯基”也表示取代基是不同的二取代的苯基,例如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基等,以及术语“取代的苯基”也表示取代基是不同的三取代的苯基,所述取代基为例如3-甲氧基-4-苄基氧基-6-甲基磺酰基氨基、3-甲氧基-4-苄基氧基-6-苯基磺酰基氨基,并且术语“取代的苯基”也表示取代基是不同的四取代的苯基,所述取代基为例如3-甲氧基-4-苄基氧基-5-甲基-6-苯基磺酰基氨基。具体的取代的苯基包括2-氯苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-苄基氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-苄基氧基苯基、3,4-二乙氧基苯基、3-甲氧基-4-苄基氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄基氧基-苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄基氧基-6-甲基磺酰基氨基苯基。稠合的芳基环也可按与取代的烷基相同的方式被本申请具体说明的任何(例如1、2或3个)取代基取代。
“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环的(carbocyclylic)”、“碳环基团(carbocycle)”和“碳环(carbocyclo)”,当单独使用或作为复合基团(如碳环烷基)的部分使用时,是指具有3至14个碳原子例如3至7个碳原子的单环、二环或三环脂肪族环基团,其可以是饱和的或不饱和的、芳香性的或非芳香性的。具体的饱和的碳环基团为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。具体的饱和的碳环基团为环丙基。另一种具体的饱和的碳环基团为环己基。具体的不饱和的碳环基团是芳香性的,例如先前定义的芳基,例如苯基。术语“取代的碳环基”、“取代的碳环基团”和“取代的碳环”是指被与就“取代的烷基”所述相同的取代基取代的这些基团。
本申请使用的“羧基保护基”是指羧酸基团的酯衍生基团,当反应在化合物的其它官能团上进行时,所述酯衍生基团通常用来封闭或保护羧酸基团。所述羧酸保护基的实例包括4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、五甲基苄基、3,4-亚甲基二氧基苄基、二苯甲基、4,4’-二甲氧基二苯甲基、2,2’,4,4’-四甲氧基二苯甲基、烷基如叔丁基或叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基、4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2,2,2-三氯乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂酰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等。所使用的羧基保护基的种类不是关键的,只要经衍生的羧酸对于随后在分子其它位置进行反应(或多步反应)的条件是稳定的,并且可在适当的时候被除去而不瓦解分子的其余部分。具体地,重要的是不使羧基经保护的分子与强亲核性碱(如氢氧化锂或NaOH)接触或与使用高度活化金属氢化物(例如LiAlH4)的还原性条件接触。(当除去氨基保护基和下文讨论的羟基保护基时,也要避免过于苛刻的除去条件)。具体的羧酸保护基是烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)、烯丙基、苄基和对硝基苄基。在头孢菌素、青霉素和肽领域中使用的类似羧基保护基也可用来保护羧基取代基。所述保护基的其它实例参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts,″Protective Groups inOrganic Synthesis″,2nd ed.,John Wiley & Sons,Inc.,New York,N.Y.,1991,chapter 5;E.Haslam,″Protective Groups in Organic Chemistry″,J.G.W.McOmie,Ed.,Plenum Press,New York,N.Y.,1973,Chapter 5;和T.W.Greene,″Protective Groups in Organic Synthesis″,John Wiley and Sons,New York,NY,1981,Chapter 5。术语“经保护的羧基”是指被上述羧基保护基之一取代的羧基。
“胍基团”是指基团-NH-C(NH)-NHR,其中R为H或烷基或芳烷基。具体的胍基团是基团-NH-C(NH)-NH2。
本申请使用的“羟基保护基”是指羟基的衍生基团,当反应在化合物的其它官能团上进行时,所述衍生基团通常用来封闭或保护羟基。所述保护基的实例包括四氢吡喃基氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨甲酰基氧基、苄基和甲硅烷基醚基团(例如TBS、TBDPS)。所述保护基的其它实例参见T.W.Greene and P.G. M.Wuts,″Protective Groups in Organic Synthesis″,2nd ed.,John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,1991,chapters 2-3;E.Haslam,″Protective Groups in Organic Chemistry″,J.G.W.McOmie,Ed.,Plenum Press,New York,NY,1973,Chapter 5;和T.W.Greene,″Protective Groups in OrganicSynthesis″,John Wiley and Sons,New York,NY,1981。术语“经保护的羟基”是指被上述羟基保护基之一取代的羟基。
“杂环基团”、“杂环的”、“杂环基团(heterocycle)”、“杂环基”或“杂环(heterocyclo)”,当单独使用或作为复合基团(如杂环烷基)的部分使用时,可交换使用,并且是指具有指定原子数目通常为5至约14个环原子的,单环、二环或三环的,饱和的或不饱和的,芳族的(杂芳基)或非芳族的任何环基团,其中环原子为碳和至少一个杂原子(氮、硫或氧)(例如1至4个杂原子)。通常,5元环基团具有0至2个双键,而6或7元环基团具有0至3个双键,并且氮或硫杂原子可任选被氧化(例如SO、SO2),以及任何氮杂原子可任选被季铵化。具体的非芳族的杂环基团为吗啉基(吗啉代)、吡咯烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2H-吡喃基、四氢吡喃基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、四氢硫杂环丁烷基(tetrahydrothietanyl)、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、1-甲基-2-吡咯基、哌嗪基和哌啶基。“杂环烷基”是如上文定义的杂环基团,所述杂环基团与如上文定义的烷基共价结合。具体的含有硫或氧原子和一至三个氮原子的5元杂环基团为噻唑基,具体为噻唑-2-基和N-氧化-噻唑-2-基;噻二唑基,具体为1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基;噁唑基,例如噁唑-2-基;和噁二唑基,如1,3,4-噁二唑-5-基和1,2,4-噁二唑-5-基。具体的含有2至4个氮原子的5元环杂环基团包括咪唑基,如咪唑-2-基;***基,如1,3,4-***-5-基、1,2,3-***-5-基、1,2,4-***-5-基;和四唑基,如1H-四唑-5-基。具体的与苯稠合的5元杂环基团为苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。具体的6元杂环基团含有一至三个氮原子以及任选含有硫或氧原子,例如吡啶基,如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基;嘧啶基,如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基;三嗪基,如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基;哒嗪基,具体为哒嗪-3-基;以及吡嗪基。N-氧化-吡啶基团和N-氧化-哒嗪基团以及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1,3,4-三嗪-2-基是具体的基团。就“任选取代的杂环基团”以及上文讨论的5和6元环系基团的其它实例而言的取代基可参见W.Druckheimer等人的美国专利4,278,793。在一个具体的实施方案中,所述任选取代的杂环基团被以下基团取代:羟基、烷基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代(=O)、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基或胍基。应该理解的是,″任选取代″是指所述杂环基团可被一个或多个相同或不同的明确指出的取代基取代。相似地,在本发明中被定义为″任选取代″的其它基团可被一个或多个相同或不同的明确指出的取代基取代。
“杂芳基”,当单独使用或作为复合基团(如杂芳烷基)的部分使用时,是指具有指定原子数目的任何单环、二环或三环芳族环系基团,其中至少一个环是含有一至四个杂原子的5、6或7元环,所述杂原子选自氮、氧和硫,并且在一个具体的实施方案中,至少一个杂原子为氮(Lang’s Handbook ofChemistry,如上所述)。在所述定义中包括任何二环基团,其中任何上述杂芳基环与苯环稠合。具体的杂芳基含有氮或氧杂原子。以下环系基团是术语“杂芳基”表示的杂芳基的实例(无论是取代的还是未取代的):噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、***基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻***基、噁***基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、四嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四唑并[1,5-b]哒嗪基和嘌呤基以及与苯稠合的衍生基团例如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、苯并咪唑基和吲哚基。具体的“杂芳基”为1,3-噻唑-2-基、4-(羧基甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基、其中成钠盐的4-(羧基甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-***-5-基、2-甲基-1,3,4-***-5-基、2-羟基-1,3,4-***-5-基、其中成钠盐的2-羧基-4-甲基-1,3,4-***-5-基、2-羧基-4-甲基-1,3,4-***-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,3,4-噁二唑-5-基、2-甲基-1,3,4-噁二唑-5-基、2-(羟基甲基)-1,3,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、2-巯基-1,3,4-噻二唑-5-基、2-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-5-基、2-氨基-1,3,4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、其中成钠盐的1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、1-(磺基甲基)-1H-四唑-5-基、其中成钠盐的1-(磺基甲基)-1H-四唑-5-基、2-甲基-1H-四唑-5-基、1,2,3-***-5-基、1-甲基-1,2,3-***-5-基、2-甲基-1,2,3-***-5-基、4-甲基-1,2,3-***-5-基、N-氧化-吡啶-2-基、6-甲氧基-2-(N-氧化)-哒嗪-3-基、6-羟基哒嗪-3-基、1-甲基吡啶-2-基、1-甲基吡啶-4-基、2-羟基嘧啶-4-基、1,4,5,6-四氢-5,6-二氧代-4-甲基-偏三嗪-3-基(1,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-4-methyl-as-triazin-3-yl)、1,4,5,6-四氢-4-(甲酰基甲基)-5,6-二氧代-偏三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-偏三嗪-3-基、其中成钠盐的2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-偏三嗪-3-基、其中成钠盐的2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-甲氧基-2-甲基-偏三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-偏三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-2-甲基-偏三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-2,6-二甲基-偏三嗪-3-基、四唑并[1,5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1,5-b]哒嗪-6-基。“杂芳基”的可选择基团包括4-(羧基甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基、其中成钠盐的4-(羧基甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基、1,3,4-***-5-基、2-甲基-1,3,4-***-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、其中成钠盐的1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、1-(磺基甲基)-1H-四唑-5-基、其中成钠盐的1-(磺基甲基)-1H-四唑-5-基、1,2,3-***-5-基、1,4,5,6-四氢-5,6-二氧代-4-甲基-偏三嗪-3-基、1,4,5,6-四氢-4-(2-甲酰基甲基)-5,6-二氧代-偏三嗪-3-基、其中成钠盐的2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基、四唑并[1,5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1,5-b]哒嗪-6-基。杂芳基任选如就杂环基团所述那样被取代。
″抑制剂″是指减少或防止Aurora激酶磷酸化的化合物,或是指减少或防止Aurora激酶信号传导的化合物。可选择地,″抑制剂″是指使细胞停滞在细胞周期G2期的化合物。
“可药用盐”包括酸加成盐和碱加成盐二者。“可药用酸加成盐”是指保持游离碱的生物学有效性和性质并且不是生物学或其它方面不期望的那些盐,所述盐用无机酸形成,所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等;以及所述盐用有机酸形成,所述有机酸可选自脂肪族类、环脂肪族类、芳族类、芳脂肪族类(araliphatic)、杂环类、羧酸类和磺酸类有机酸,如甲酸、乙酸、丙酸、羟乙酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸(anthranilic acid)、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸(embonic acid)、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“可药用碱加成盐”包括从无机碱衍生的那些盐,如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。具体的碱加成盐为铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。从可药用有机无毒碱衍生的盐包括以下物质的盐:伯胺、仲胺、叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂(basic ion exchange resin),如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨基丁三醇(trimethamine)、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。具体的有机无毒碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨基丁三醇、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“磺酰基”是指-SO2-R基团,其中R为烷基、碳环基团、杂环基团、碳环烷基或杂环烷基。具体的磺酰基为烷基磺酰基(即烷基-SO2-),例如甲基磺酰基;芳基磺酰基,例如苯基磺酰基;芳烷基磺酰基,例如苄基磺酰基。
本发明提供具有通式I的新颖的化合物:
其中Q、X、Y、Z、R1、R2、R4、m和n如本发明所描述。应该理解的是,本发明的化合物涵盖其盐和溶剂化物。在一个实施方案中,本发明的化合物为水合物。在一个实施方案中,本发明的化合物为盐。
Q是-NR4-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-、-S(O)2NR4-或-NR4-C(O)-NR4;其中R4如本发明所定义。在一个实施方案中,Q为-NR4C(O)-或-C(O)NR4-。在一个实施方案中,Q为-NR4C(O)-。在另一个实施方案中,Q为-C(O)NR4-。在一个具体的实施方案中,Q是-NHC(O)-。在另一个具体的实施方案中,Q是-C(O)NH-。在另一个实施方案中,Q是-S(O)2NR4-。在另一个实施方案中,Q是-NR4-C(O)-NR4-。在另一个实施方案中,Q是-NR4-。
X是H、羟基、卤素、氨基、硝基、烷基或卤代烷基。在一个实施方案中,X是H。在另一个实施方案中,X是卤代烷基,例如X是CF3。在一个实施方案中,X是OH。在一个实施方案中,X是卤素。在一个实施方案中,X是Cl、F或NO2。在一个实施方案中,X是Cl。在一个实施方案中,X是F。在一个实施方案中,X是NO2。
Y不存在,或Y为O、S或NR4,其中R4如本发明所定义。在一个实施方案中,Y是S。在一个实施方案中,Y是O。在一个实施方案中,Y是NR4,其中R4是H。在一个实施方案中,Y是NR4,其中R4是烷基。在一个具体的实施方案中,Y是NR4,其中R4是甲基。在一个实施方案中,Y不存在。
Z是H、烷基、碳环基团或杂环基团,其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被下列基团取代:卤素、羟基、羧基、氨基、烷基、碳环基团或杂环基团,以及其中烷基中的一个或多个CH2基团任选被如下基团替代:-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR4-、-C(O)-、-C(O)-NR4-、-NR4-C(O)-、-SO2-NR4-、-NR4-SO2-、-NR4-C(O)-NR4-、-C(O)-O-或-O-C(O)-。在一个实施方案中,Z是烷基、被碳环基团取代的烷基、被杂环基团取代的烷基、碳环基团或杂环基团,所述烷基、被碳环基团取代的烷基、被杂环基团取代的烷基、碳环基团或杂环基团各自任选被卤素、羟基、羧基、氨基或磺酰基取代。在一个实施方案中,Z是碳环基团。在一个具体的实施方案中,Z是环丙基。在一个具体的实施方案中,Z是环己基。在一个实施方案中,Z是环丁基。在一个实施方案中,Z是芳基。在一个实施方案中,Z是苯基。在一个实施方案中,Z是被碳环基团或杂环基团取代的烷基。在一个实施方案中,Z是芳基烷基。在一个实施方案中,Z是苯基-(CH2)1-4-。在一个实施方案中,Z是苄基。在一个具体的实施方案中,Z是苯基-乙烯基(即Ph-CH=CH-)。在一个实施方案中,Z是烷基。在一个具体的实施方案中,Z是叔丁基。在一个实施方案中,Z是异丙基。
R1是羟基、卤素、氨基、氧代、硫酮基团、烷基、碳环基团或杂环基团,其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被下列基团取代:卤素、羟基、羧基、氨基、烷基、碳环基团或杂环基团,并且其中烷基中的一个或多个CH2基团任选被如下基团替代:-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-NR4-、-NR4-C(O)-、-SO2-NR4-、-NR4-SO2-、-NR4-C(O)-NR4-、-C(O)-O-或-O-C(O)-。应该理解的是,CH2基团可在沿烷基链的任何位置被替代,包括末端CH2基团,在末端CH2基团的情况下,所述替代基团与在前的碳原子和在后的氢相连。举例来说,丙基取代基中的CH2基团可被-O-按下述不同方式替代:-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH3或-CH2-CH2-O-H。也应该理解的是,″烷基″是指在R1定义中的任何烷基。在一个具体的实施方案中,R1是任选被卤素、羟基、氨基、碳环基团或杂环基基团取代的烷基,以及其中烷基中的一个或多个CH2基团任选被如下基团替代:-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR4-、-C(O)-、-C(O)-NR4-、-NR4-C(O)-、-SO2-NR4-、-NR4-SO2-、-NR4-C(O)-NR4-、-C(O)-O-或-O-C(O)-。例如,R1是任选被氧代、硫酮基团、氨基、羟基、羧基或氨基羰基取代的烷基。在一个实施方案中,R1是卤素、氨基、氰基、烷氧基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、碳环基团或杂环基团。在一个具体的实施方案中,R1是N-吗啉代、1,1-二氧化-N-硫吗啉代、N-哌嗪基团、4-(羟基乙基)-N-哌嗪基团、1H-1,2,4-***基团、吡咯基团、吡唑基团、咪唑基团、异噁唑基团、噻二唑基团。
在一个实施方案中,R1是-NR4R5、-C(O)NR4-R5或-NR4C(O)-R5,其中R5是烷基、碳环基团或杂环基团,其中所述烷基任选被氨基、羟基、氧代、卤素、羧基、碳环基团或杂环基团取代;以及每个碳环基团和杂环基团任选被氨基、羟基、氧代、卤素、羧基、烷基取代。在一个实施方案中,R1是-C(O)NR4-R5。在一个实施方案中,R1是-NR4C(O)-R5。在一个实施方案中,R5是甲基、叔丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环己基、羟基环己基、羟基异丙基、哌啶-4-基和N-甲基哌啶-4-基、四氢-2H-吡喃基团。在另一个实施方案中,R4和R5一起形成任选被如下基团取代的杂环:氨基、羟基、氧代、卤素、羧基、任选被碳环基团或杂环基团取代的烷基。在一个具体的实施方案中,R4和R5一起形成吗啉基团、硫吗啉基团、哌啶基团、哌嗪基团、N-甲基-哌嗪基团或噻唑烷-2-基。
R2是羟基、卤素、氨基或羧基,或R2是烷基、酰基、烷氧基或烷基硫基,所述烷基、酰基、烷氧基或烷基硫基任选被羟基、卤素、氧代、硫酮基团(=S)、氨基、羧基或烷氧基取代。在一个具体的实施方案中,R2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷基硫基、烷氧基羰基或氨基羰基。在一个具体的实施方案中,R2是卤素。在一个具体的实施方案中,R2是氯。在一个具体的实施方案中,R2是CF3。在一个具体的实施方案中,R2是烷基。在一个具体的实施方案中,R2是甲基。
R4在每种情况下独立为H、烷基、碳环基团或杂环基团,其中所述烷基中的一个或多个CH2或CH基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-或-C(O)-替代;以及所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被如下基团取代:羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团。在一个具体的实施方案中,R4是H或烷基。在一个具体的实施方案中,R4是H。在一个实施方案中,R4是烷基。在一个实施方案中,R4是乙基。在一个实施方案中,R4是甲基。
m是0至4。在一个实施方案中,m是1至3。在一个实施方案中,m是1至2。在一个实施方案中,m是1。在一个实施方案中,m是0。
n是0至3。在一个实施方案中,n是0至2。在一个实施方案中,n是0至1。在一个实施方案中,n是0。在一个具体的实施方案中,n是1。在一个具体的实施方案中,n是0。
在一个实施方案中,本发明化合物具有通式I,其中X是Cl,Y是NH,m是1,以及n是0。在一个实施方案中,本发明化合物具有通式I,其中X是Cl,Y是O,m是1,以及n是0。在一个实施方案中,本发明化合物具有通式I,其中X是F,Y是NH,m是1,以及n是0。在一个实施方案中,本发明化合物具有通式I,其中X是F,Y是O,m是1,以及n是0。在一个实施方案中,本发明化合物具有通式I,其中X是硝基,Y是NH,m是1,以及n是0。在一个实施方案中,本发明化合物具有通式I,其中X是Cl,Y是NH,m是1,以及n是0。在一个实施方案中,本发明化合物具有通式I,其中Q是-C(O)NR4-或-NR4C(O)-,X是Cl,Y是NH,m是1,以及n是0。在一个实施方案中,本发明化合物具有通式I,其中Q是-C(O)NR4-或-NR4C(O)-,X是Cl,Y是O,m是1,以及n是0。在一个实施方案中,本发明化合物具有通式I,其中Q是-C(O)NR4-或-NR4C(O)-,X是F,Y是NH,m是1,以及n是0。在一个实施方案中,本发明化合物具有通式I,其中Q是-C(O)NR4-或-NR4C(O)-,X是F,Y是O,m是1,以及n是0。
在一个实施方案中,本发明化合物具有通式IIa:
其中X是卤素,以及其中Q、Y、R1、R2、R4、m和n如本发明所定义。在一个具体的实施方案中,Q是-NR4C(O)-。在另一个实施方案中,Q是-C(O)NR4-。在一个具体的实施方案中,R4在每种情况下为H。在一个具体的实施方案中,m是1。在一个具体的实施方案中,n是0。在一个具体的实施方案中,X是Cl。在一个具体的实施方案中,X是F。在一个具体的实施方案中,Y是NH。在一个具体的实施方案中,Y是O。在一个实施方案中,R1是卤素、氨基、氰基、烷氧基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、碳环基团或杂环基团。在一个具体的实施方案中,R1是N-吗啉代、1,1-二氧化-N-硫吗啉代、N-哌嗪基团、4-(羟基乙基)-N-哌嗪基团、1H-1,2,4-***基团、吡咯基团、吡唑基团、咪唑基团、异噁唑基团、噻二唑基团。在一个实施方案中,R1是-C(O)NR4-R5或-NR4C(O)-R5,其中R5是烷基、碳环基团或杂环基团,其中所述烷基任选被氨基、羟基、氧代、卤素、羧基、碳环基团或杂环基团取代;以及每个碳环基团和杂环基团任选被氨基、羟基、氧代、卤素、羧基、烷基取代。在一个实施方案中,R1是-C(O)NR4-R5。在一个实施方案中,R1是-NR4C(O)-R5。在一个实施方案中,R5是甲基、叔丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环己基、羟基环己基、羟基异丙基、哌啶-4-基和N-甲基哌啶-4-基、四氢-2H-吡喃基团。在另一个实施方案中,R4和R5一起形成任选被如下基团取代的杂环基团:氨基、羟基、氧代、卤素、羧基、任选被碳环基团或杂环基团取代的烷基。在一个具体的实施方案中,R4和R5一起形成吗啉基团、硫吗啉基团、哌啶基团、哌嗪基团、N-甲基-哌嗪基团或噻唑烷-2-基。
在一个实施方案中,本发明化合物具有通式IIb、IIc或IId:
其中Q、Z、X、Y、Z、R2、R4、R5、m和n如先前就式I或式IIa在它们每个实施方案中所定义的那样。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称碳原子。因此,所述化合物可按非对映异构体、对映异构体或它们的混合物的形式存在。所述化合物的合成可使用外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为起始原料或作为中间体。非对映异构的化合物可通过色谱方法或结晶方法来分离。类似地,对映异构体的混合物可通过相同的技术或本领域已知的其它技术来分离。每个不对称碳原子可呈R或S构型,并且这两种构型都包括在本发明的范围内。
本发明还包括本申请所述化合物的前药。在可应用的情况下,合适的前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基,所述保护基在生理学条件下被释放(例如被水解),得到母体化合物。具体类别的前药为这样的化合物,其中氨基、脒基、氨基亚烷基氨基、亚氨基亚烷基氨基或胍基中的氮原子被以下基团取代:羟基(OH);烷基羰基(-CO-R);烷氧基羰基(-CO-OR);酰基氧基烷基烷氧基羰基(-CO-O-R-O-CO-R),其中R为单价或二价基团并如上文所定义;或具有式-C(O)-O-CPlP2-(卤代烷基)的基团,其中P1和P2是相同的或不同的,并且是H、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤代低级烷基或芳基。在一个具体的实施方案中,所述氮原子为本发明化合物的脒基中的一个氮原子。这些前药化合物如下制备:使上述本发明的化合物与活化的酰基化合物反应,从而使本发明化合物中的氮原子与活化的酰基化合物中的羰基相连。合适的活化的羰基化合物含有与羰基碳相连的良好离去基,并且包括酰卤、酰胺、酰基吡啶鎓盐(acyl pyridinium salt)、烷基酯(acylalkoxide),特别是苯基酯(acyl phenoxide),如对硝基苯基酯(p-nitrophenoxyacyl)、二硝基苯基酯(dinitrophenoxy acyl)、氟苯基酯(fluorophenoxy acyl)和二氟苯基酯(difluorophenoxy acyl)。所述反应通常是放热的,并且在惰性溶剂中在降低的温度(如-78℃至约50℃)进行。所述反应通常也在无机碱(如碳酸钾或碳酸氢钠)或有机碱(如胺,包括吡啶、三乙胺等)的存在下进行。
式I的具体化合物包括下列化合物:
合成
本发明的化合物使用标准有机合成技术从市售起始原料和试剂制备。应该理解的是,所使用的合成操作将取决于所存在的具体取代基,以及应该理解的是,可能需要在有机合成中是标准的各种保护和脱保护步骤,但可能没有在以下一般方案中说明。本发明化合物(其中Y是NH)可根据一般合成方案1来制备,其中Q、X、Y、Z、R1、R2、R4、m和n如本发明所定义。
方案1
在方案1中,对具有合适保护基的苯胺a进行脱保护,得到游离胺b,使游离胺b与2,4-二氯嘧啶反应,得到氯代中间体d。然后使氯代中间体d与胺e偶联,得到最终产物f。
本发明化合物(其中Y是O)可根据一般合成方案2来制备,其中Q、X、Y、Z、R1、R2、R4、m和n如本发明所定义。
方案2
在方案2中,对具有合适保护基的苯氧基化合物a进行脱保护,得到醇b,使醇b与2,4-二氯嘧啶c反应,得到氯代中间体d。然后使氯代中间体d与胺e偶联,得到最终产物f。
式I化合物(其中Q是-NR4C(O)-,以及Y是NH)可根据一般方案3来制备。
方案3
式I化合物(其中Q是-NR4C(O)-,以及Y是O)可根据一般方案4来制备。
方案4
适应症
本发明化合物抑制Aurora激酶信号传导,特别是抑制Aurora激酶磷酸化。因此,本发明化合物可用于抑制所有与Aurora激酶的追随信号传导(abherant signaling)、过度表达和/或扩增(amplification)有关的疾病。可选择地,本发明化合可用于使细胞停滞在细胞周期G2期。更具体地,所述化合物可用于治疗与Aurora激酶的追随信号传导、扩增和/或过度表达有关的癌症(cancer)。所述癌症类型的实例包括神经母细胞瘤(neuroblastoma);肠癌(intestine carcinoma),如直肠癌(rectum carcinoma)、结肠癌(colon carcinoma)、家族性腺瘤性息肉癌(familiary adenomatous polyposis carcinoma)和遗传性非息肉性结肠直肠癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer);食管癌(esophageal carcinoma);唇癌(labial carcinoma);喉癌(larynx carcinoma);喉咽癌(hypopharynx carcinoma);舌癌(tong carcinoma);唾液腺癌(salivary glandcarcinoma);胃癌(gastric carcinoma);腺癌(adenocarcinoma);甲状腺髓样癌(medullary thyroidea carcinoma);甲状腺***状癌(papillary thyroideacarcinoma);肾癌(renal carcinoma);肾实质癌(kidney parenchym carcinoma);卵巢癌(ovarian carcinoma);子***(cervix carcinoma);子宫体癌(uterinecorpus carcinoma);子宫内膜癌(endometrium carcinoma);绒毛膜癌(chorioncarcinoma);胰腺癌(pancreatic carcinoma);***癌(prostate carcinoma);睾丸癌(testis carcinoma);乳癌(breast carcinoma);泌尿系癌(urinary carcinoma);黑素瘤(melanoma);脑肿瘤,如成胶质细胞瘤(glioblastoma)、星形细胞瘤(astrocytoma)、脑膜瘤(meningioma)、髓母细胞瘤(medulloblastoma)和外周神经外胚层肿瘤(peripheral neuroectodermal tumor);霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma);非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma);伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma);急性淋巴性白血病(acute lymphatic leukemia,ALL);慢性淋巴性白血病(chronic lymphatic leukemia,CLL);急性髓细胞样白血病(acutemyeloid leukemia,AML);慢性髓细胞样白血病(chronic myeloid leukemia,CML);成人T细胞性白血病淋巴瘤(adult T-cell leukemia lymphoma);肝细胞癌(hepatocellular carcinoma);胆囊癌(gall bladder carcinoma);支气管癌(bronchial carcinoma);小细胞肺癌(small cell lung carcinoma);非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma);多发性骨髓瘤(multiple myeloma);基底细胞瘤(basalioma);畸胎瘤(teratoma);视网膜母细胞瘤(retinoblastoma);脉络膜黑素瘤(choroidea melanoma);***瘤(seminoma);横纹肌肉瘤(rhabdomyo sarcoma);颅咽管瘤(craniopharyngeoma);骨肉瘤(osteosarcoma);软骨肉瘤(chondrosarcoma);肌肉瘤(myosarcoma);脂肪肉瘤(liposarcoma);纤维肉瘤(fibrosarcoma);尤因肉瘤(Ewing sarcoma);和浆细胞瘤(plasmocytoma)。具体地,本发明化合物可用于治疗结肠直肠癌、卵巢癌、胃癌、乳癌(例如其侵入性导管腺癌(invasive duct adenocarcinoma))、肾癌(renal cancer)、***(cervical cancer)、黑素瘤、淋巴瘤、膀胱癌(bladdercancer)、胰腺癌、***癌、肺癌、CNS癌(例如神经母细胞瘤)、***和白血病(leukemic cancer)。
所述化合物可在进行放射治疗或细胞抑制性化学治疗或抗肿瘤化学治疗之前、同时或之后给药。合适的细胞抑制性化学治疗(cytostaticchemotherapy)化合物包括但不限于(i)抗代谢药,如阿糖胞苷(cytarabine)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟-2’-脱氧尿苷(5-fluoro-2’-deoxyuiridine)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲(hydroxyurea)或甲氨喋呤(methotrexate);(ii)DNA断裂剂(DNA-fragmenting agent),如博来霉素(bleomycin);(iii)DNA交联剂(DNA-crosslinking agent),如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)或氮芥(nitrogen mustard);(iv)嵌入剂(intercalatingagent),如阿霉素(adriamycin)(多柔比星(doxorubicin))或米托蒽醌(mitoxantrone);(v)蛋白质合成抑制剂,如L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)、放线菌酮(cycloheximide)、嘌罗霉素(puromycin)或白喉毒素(diphtheriatoxin);(vi)拓扑异构酶I毒物(topoisomerase I poison),如喜树碱(camptothecin)或托泊替康(topotecan);(vii)拓扑异构酶II毒物(topoisomerase II poison),如依托泊苷(etoposide)(VP-16)或替尼泊苷(teniposide);(viii)微管靶向剂(microtubule-directed agent),如秋水仙酰胺(colcemid)、秋水仙碱(colchicine)、紫杉醇(paclitaxel)、长春碱(vinblastine)或长春新碱(vincristine);(ix)激酶抑制剂,如flavopiridol、十字孢碱(staurosporine)、STI571(CPG 57148B)或UCN-01(7-羟基十字孢碱);(x)各种试验药(miscellaneous investigationalagent),如硫代铂(thioplatin)、PS-341、丁酸苯酯、ET-18-OCH3或法尼基转移酶抑制剂(farnesyl transferase inhibitor)(L-739749、L-744832);多酚类,如槲皮素(quercetin)、白藜芦醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、没食子酸表没食子儿茶素酯(epigallocatechine gallate)、茶黄素(theaflavin)、黄烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidin)、桦木酸(betulinic acid)和它们的衍生物;(xi)激素,如糖皮质激素或芬维A胺(fenretinide);(xii)激素拮抗剂,如他莫昔芬(tamoxifen)、非那雄胺(finasteride)或LHRH拮抗剂。在一个具体的实施方案中,本发明的化合物与选自下列的细胞抑制性化合物共同给药:顺铂、多柔比星、泰素(taxol)、泰索帝(taxotere)和丝裂霉素C(mitomycin C)。在一个具体的实施方案中,所述细胞抑制性化合物为多柔比星。
可将本发明化合物与诱导细胞凋亡的其它化合物(例如死亡受体(deathreceptor)的配体(“死亡受体激动剂”))共同给药。所述死亡受体激动剂包括死亡受体配体,如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、肿瘤坏死因子β(TNF-β、淋巴毒素-α)、LT-β(淋巴毒素-β)、TRAIL(Apo2L、DR4配体)、CD95(Fas、APO-1)配体、TRAMP(DR3、Apo-3)配体、DR6配体以及任何所述配体的片段和衍生物。在一个实施方案中,所述死亡受体配体为TNF-α。在一个具体的实施方案中,所述死亡受体配体为Apo2L/TRAIL。此外,死亡受体激动剂包括死亡受体的激动性抗体,如抗CD95抗体、抗TRAIL-R1(DR4)抗体、抗TRAIL-R2(DR5)抗体、抗TRAIL-R3抗体、抗TRAIL-R4抗体、抗DR6抗体、抗TNF-R1抗体和抗TRAMP(DR3)抗体以及任何所述抗体的片段和衍生物。
本发明的化合物还可与放射治疗联用。短语“放射治疗”是指在治疗瘤形成(neoplasia)中使用电磁辐射或粒子辐射。放射治疗基于这样的原理,即递送至靶区的高剂量放射可导致肿瘤组织和正常组织中复制细胞(reproducing cell)的死亡。放射剂量方案通常以术语放射吸收剂量(radiationabsorbed dose(rad))、时间和分级(fractionation)来定义,并且必须由肿瘤学专家谨慎定义。患者接受的放射量将取决于各种因素,但两个最重要的因素是肿瘤相对于身体的其它关键结构或器官的位置;以及肿瘤扩散的程度。在放射治疗中(但不限于放射治疗)提供放射治疗剂,并且放射治疗剂是本领域已知的(Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,in Principles I andPractice of Oncology,24875(Devita et al,4th ed.,vol 1,1993)。放射治疗的最新进展包括三维等角外束放射(three-dimensional conformal external beamradiation)、强度调节放射治疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)、立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery)和近距离放射治疗(brachytherapy)(间质放射治疗(interstitial radiation therapy)),所述近距离放射治疗将放射源直接置于肿瘤中作为植入的“种子”。这些较新的治疗模式将较大剂量的放射递送至肿瘤,当与标准外束放射治疗(external beam radiationtherapy)进行比较时,这解释了它们有效性的增加。
用发射β射线的放射性核素进行的电离放射被视为对于放射治疗应用是最有用的,这是因为电离粒子(电子)的适度线性能量转移(LET)及其中间范围(在组织中通常为几毫米)。γ射线以较大的距离递送较低水平的剂量。α粒子表现出另一种极端,它们递送非常高的LET剂量,但具有极其有限的范围,因此必须与待治疗组织的细胞直接接触。此外,α发射体(alpha emitter)通常是重金属,这限制了可能的化学作用,并且存在放射性核素从待治疗区域泄漏的不适当危害。基于待治疗的肿瘤,所有种类的发射体都可包括在本发明的范围内。
此外,本发明包括各种类型的非电离辐射,例如紫外(UV)辐射、高能可见光、微波辐射(高温疗法(hyperthermia therapy))、红外(IR)辐射和激光。在本发明的一个具体的实施方案中,应用UV辐射。
本发明还提供药物组合物或药品,所述药物组合物或药品含有本发明的化合物和就治疗而言是惰性的载体、稀释剂或赋形剂,以及本发明还提供使用本发明的化合物制备所述组合物和药品的方法。通常,在本发明的方法中使用的式I化合物被如下配制成植物制剂给药形式(galenicaladministration form):在环境温度,在适当的pH,以及以所期望的纯度,对所述式I化合物与生理学上可接受的载体(即对于接受者而言是无毒的载体)以所使用的剂量和浓度进行混合。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度,但范围可以是约3至约8。在pH为5的乙酸盐缓冲液中的制剂是合适的实施方案。在一个实施方案中,用于本申请的抑制性化合物是无菌的。所述化合物通常以固体组合物的形式储存,但冻干制剂或含水溶液剂也是可接受的。
本发明的组合物可按符合良好医药实践的方式进行配制、制定剂量和给药。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状态、病症的起因、药物的递送位点、给药方法、给药安排和医疗实践者已知的其它因素。待给药化合物的“有效量”将由所述因素支配,并且是抑制Aurora激酶信号传导所必需的最小量。所述量可低于对于正常细胞或哺乳动物整体而言是毒性的量。可选择地,本发明化合物的“有效量”可以是抑制癌细胞增殖所必需的量,或是抑制肿瘤生长所需要的量。通常,肠胃外给药的本发明化合物的最初药物有效量在每剂中为约0.01-100mg/kg,例如约0.1至20mg/kg患者体重/日,其中所用化合物的典型最初范围为0.3至15mg/kg/日。口服单位剂型如片剂和胶囊剂可含有约0.5至约1000mg本发明的化合物。
本发明的化合物可通过任何合适的方式来给药,所述方式包括口服给药、局部给药、透皮给药、肠胃外给药、皮下给药、腹膜内给药、肺内给药和鼻内给药,以及在期望局部治疗时为病灶内给药。肠胃外输注包括肌内给药、静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药或皮下给药。合适的口服剂型的实例为含有以下成分的片剂:约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本发明的化合物以及约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁。首先将粉末状成分混合在一起,然后与PVP溶液混合。对所得到的组合物进行干燥,制粒,与硬脂酸镁混合,然后使用常规设备压制成片剂形式。气雾剂可如下制备:将本发明的化合物(例如5-400mg)溶于合适的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中,在需要时加入张力调节剂(tonicifier)例如盐如氯化钠。通常对溶液进行过滤(例如使用0.2微米滤器),以除去杂质和污染物。
实施例
通过参照以下实施例可更全面地理解本发明。然而,它们不应该被理解为对本发明的范围进行限制。试剂和溶剂从商业来源得到并且按原样使用。ISCO色谱是指在Companion***(Teledyne-Isco,Inc.Lincoln,Nebraska)上使用预填充的硅胶柱。所有化合物的鉴定和纯度通过LCMS和1H NMR分析来验证。
本发明使用的缩写如下所示:
ACN:乙腈;
Chg:环己基甘氨酸;
DCM:二氯甲烷
DIPEA:二异丙基乙胺;
DMAP:4-二甲基氨基吡啶;
DME:1,2-二甲氧基乙烷;
DMF:二甲基甲酰胺;
DMSO:二甲基亚砜;
EDC:1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺;
EEDQ:2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉
LCMS:液相色谱质谱;
LHMDS:六甲基二甲硅烷基氨基锂(lithium hexamethyldisylazide);
HOBt:N-羟基苯并***;
HPLC:高效液相色谱;
NBS:N-溴琥珀酰亚胺;
TASF:二氟三甲基硅化三(二甲基氨基)锍(tris(dimethylamino)sulfonium difluorotrimethylsilicate);
TEA:三乙胺;
TFA:三氟乙酸;和
THF:四氢呋喃。
实施例1:化合物1
向500mL圆底烧瓶中加入5-氯尿嘧啶a(25.0g,170mmol,1.0当量)和磷酰氯(159mL,1.7mol,10当量)。为反应容器配备维格罗分馏柱(vigoreauxcolumn),然后历时1分钟小心加入二异丙基乙胺(59mL,340mmol,2.0当量)。在加入二异丙基乙胺过程中观察到白烟放出。然后将反应混合物加热到110℃并搅拌3h。将反应混合物冷却到环境温度,并真空浓缩成粗制棕色油状物。残余油状物通过小心加入碎冰(ice chip)然后加入冷水(100mL)来淬灭。用***对含水混合物进行萃取,有机层用盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩,得到粗制黄色油状物。通过硅胶色谱(0-10%EtOAc/己烷)对粗制油状物进行纯化,得到2,4,5-三氯嘧啶,其为无色油状物(21.4g,69%)。
向1L圆底烧瓶中加入1,2-苯二胺(20.0g,185mmol,1.0当量)、三乙胺(27.8mL,200mmol,1.08当量)和DMF(372mL,0.05M)。向搅拌着的溶液中加入2-(叔丁氧基羰基氧基氨基)-2-苯基乙腈(49.2g,200mmol,1.08当量)。然后在油浴中将反应混合物在55℃搅拌12h,此时认为反应结束。将反应混合物冷却到环境温度,并将溶液在甲苯(300mL)和盐水(300mL)之间分配。有机层用1.0N NaOH(水溶液)(2×250mL)和盐水(250mL)萃取。将有机层用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩,得到油性(oily)棕色固体。将粗制固体从1∶1氯仿∶己烷中重结晶,得到2-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯c,其为灰白色结晶固体(13.6g,38%)。
向500mL圆底烧瓶中加入2,4,5-三氯嘧啶b(11.9g,64.9mmol,1.0当量)、二异丙基乙胺(22.6mL,129.8mmol,2.0当量)和乙醇(238mL,0.275M)。向搅拌着的溶液中加入2-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯c(13.6g,64.9mmol,1.0当量)。在油浴中将所得溶液在85℃搅拌12h,此时认为反应结束。将反应混合物冷却到环境温度并与H2O(100mL)一起研磨,导致2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯d沉淀出来,其为白色固体。固体通过真空过滤来收集,然后干燥至恒重(21.1g,91.5%)。
向250mL圆底烧瓶中加入2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯d(21.1g,59.4mmol,1.0当量)和4N HCl/1,4-二噁烷(74mL,0.8M)。将所得均匀溶液在环境温度搅拌2h。将粗制反应混合物真空浓缩,得到N1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺e,其为呈HCl盐形式的白色固体(19.8g,>99%)。
向1L圆底烧瓶中加入N1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺e(19.8g,60.4mmol,1.0当量)、二氯甲烷(431mL,0.14M)和二异丙基乙胺(15.8mL,90.5mmol,1.5当量)。向搅拌着的均匀溶液中加入环丙基甲酰氯f(6.6mL,72.4mmol,1.20当量)。将所得均匀溶液在环境温度搅拌12h直到认为反应结束。将粗制溶液真空浓缩成米色油状物。将油状物与甲醇(50mL)和H2O(150mL)一起研磨,得到白色沉淀固体。通过真空过滤收集固体,并在80℃真空干燥过夜,得到N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯基)环丙基甲酰胺g(16.8g,85.9%)。
向8mL反应小瓶中加入N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯基)环丙基甲酰胺g(0.16g,0.49mmol,1.0当量)、4-吗啉代苯胺h(0.89mg,0.49mmol,1.0当量)和正丁醇(4.9mL,0.1M)。向所得悬浮液中加入浓HCl(37%)(0.03mL,0.37mmol,0.74当量)。在油浴中将所得悬浮液在100℃搅拌12h直到认为反应结束。将反应混合物冷却到环境温度,然后真空浓缩成粗制固体。通过反相色谱(乙腈/水)对粗制固体进行纯化,接着冷冻干燥,得到化合物N-(2-(5-氯-2-(4-吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)环丙基甲酰胺(29.2mg)。
实施例2:化合物2-77
化合物2-77如下制备:根据与制备化合物1相似的方法,使用合适的酰氯f和胺h,分别与中间体N1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺e和g偶联。
化合物102-112、125和126也如下制备:根据实施例1的操作,使用2,4-二氯-5-氟嘧啶作为中间体b,并在最后步骤与合适的苯胺偶联。
化合物127和128也如下制备:根据实施例1的操作,使用2,4-二氯-5-硝基嘧啶作为中间体b,并在最后步骤与合适的苯胺偶联。
实施例3:化合物78
向500mL圆底烧瓶中加入5-氯尿嘧啶a(25.0g,170mmol,1.0当量)和磷酰氯(159mL,1.7mol,10当量)。为反应容器配备维格罗分馏柱,然后历时1分钟小心加入二异丙基乙胺(59mL,340mmol,2.0当量)。在加入二异丙基乙胺过程中观察到白烟放出。然后将反应混合物加热到110℃并搅拌3h。将反应混合物冷却到环境温度,并真空浓缩成粗制棕色油状物。残余油状物通过小心加入碎冰然后加入冷水(100mL)来淬灭。用***对含水混合物进行萃取,有机层用盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩,得到粗制黄色油状物。通过硅胶色谱(0-10%EtOAc/己烷)对粗制油状物进行纯化,得到2,4,5-三氯嘧啶b,其为无色油状物(21.4g,69%)。
在-15℃将N-甲基吗啉(2.2mL,10mmol,1.0当量)加到搅拌着的环丙基甲酸d(796μL,10mmol,1.0当量)于THF(100mL,0.1M)中的溶液中,然后滴加氯甲酸异丁酯(1.3mL,10mmol,1.0当量)。将所得溶液搅拌10分钟,然后加入4-氯-1,2-苯二胺c(1.42g,10mmol,1.0当量)。将所得浆液在-15℃搅拌2h,然后在室温搅拌12小时,直到认为反应结束。将粗制反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将蒸发的残余物溶解在乙酸乙酯(250mL)中,并用1MNaH2PO4(100mL)、盐水(100mL)、5%NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)相继洗涤,然后用无水MgSO4干燥,过滤并真空浓缩,得到粗制紫色固体。然后通过反相色谱(乙腈/水)对粗制紫色固体进行纯化,接着冷冻干燥,得到N-(2-氨基-5-氯苯基)环丙基甲酰胺e(587mg,28%)。
向25mL圆底烧瓶中加入2,4,5-三氯嘧啶b(463mg,2.54mmol,1.0当量)、无水乙醇(9.2mL,0.28M)和二异丙基乙胺(885μL,5.08mmol,2.0当量)。向所得均匀溶液中加入N-(2-氨基-5-氯苯基)环丙基甲酰胺e(536mg,2.54mmol,1.0当量)。在加热器(heating block)中将所得溶液在85℃搅拌12h,直到认为反应结束。将反应溶液冷却到环境温度,然后与水(25mL)一起研磨,导致N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)-5-氯苯基)环丙基甲酰胺f沉淀出来,其为黄色固体(580mg,64%)。
向4.0mL反应小瓶(reaction vial)中加入N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)-5-氯苯基)环丙基甲酰胺(11,70.0mg,0.22mmol,1.0当量)、4-吗啉代苯胺(38.6mg,0.22mmol,1.0当量)和正丁醇(2.2mL,0.1M)。向所得溶液中加入浓HCl(13.3μL,0.16mmol,0.75当量)。在加热器中将所得溶液在105℃搅拌12h,直到认为反应结束。将粗制溶液真空浓缩成干燥固体,然后通过反相色谱(乙腈/水)进行纯化,接着冷冻干燥,得到N-(2-(2-(4-吗啉代苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基氨基)-5-氯苯基)环丙基甲酰胺78(38.7mg,36%)。
根据相同的操作并在最后步骤使用合适的苯胺来制备化合物79(87.1mg)。
实施例4:化合物80
向500mL圆底烧瓶中加入5-氯尿嘧啶a(25.0g,170mmol,1.0当量)和磷酰氯(159mL,1.7mol,10当量)。为反应容器配备维格罗分馏柱,然后历时1分钟小心加入二异丙基乙胺(59mL,340mmol,2.0当量)。在加入二异丙基乙胺过程中观察到白烟放出。然后将反应混合物加热到110℃并搅拌3h。将反应混合物冷却到环境温度,并真空浓缩成粗制棕色油状物。残余油状物通过小心加入碎冰然后加入冷水(100mL)来淬灭。用***对含水混合物进行萃取,有机层用盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩,得到粗制黄色油状物。通过硅胶色谱(0-10%EtOAc/己烷)对粗制油状物进行纯化,得到2,4,5-三氯嘧啶b,其为无色油状物(21.4g,69%)。
向250mL圆底烧瓶中加入2,4,5-三氯嘧啶b(4.5g,24.8mmol,1.0当量)、二异丙基乙胺(8.6mL,49.6mmol,2.0当量)和乙醇(90.0mL,0.28M)。向所得溶液中加入2-硝基苯酚c(12,3.45g,24.8mmol,1.0当量)。将所得溶液在环境温度搅拌12h,直到认为反应结束。粗制反应溶液与水(100mL)一起研磨,导致所期望的产物沉淀出来,其为白色固体。真空过滤收集白色固体,然后在真空烘箱中干燥,得到4-(2-硝基苯氧基)-2,5-二氯嘧啶d(6.1g,86%)。
向4.0mL反应小瓶中加入4-(2-硝基苯氧基)-2,5-二氯嘧啶d(50mg,0.18mmol,1.0当量)、乙醇(1.8mL,0.1M)和乙酸(1.2mL)。将所得溶液在氮气下脱气10分钟。向溶液中加入铁粉(58.6mg,1.1mmol,6.0当量)。在加热器中将所得溶液在70℃搅拌1h直到认为反应结束。将反应混合物冷却到环境温度,然后加入乙酸乙酯(过量),导致铁盐沉淀出来。使不均匀混合物过滤通过硅藻土垫,然后真空浓缩滤液,得到2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氧基)苯胺e,其为琥珀色油状物(60mg)。
向4.0mL反应小瓶中加入2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氧基)苯胺e(0.24mmol,1.0当量)、二异丙基乙胺(61.4μL,0.35mmol,1.5当量)和二氯甲烷(1.7mL,0.14M)。向所得溶液中加入环丙基甲酰氯f(25.8μL,0.28mmol,1.2当量)。将所得溶液在环境温度搅拌15分钟,直到认为反应结束。将粗制溶液直接加载到硅胶柱上,并通过硅胶色谱(0-50%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氧基)苯基)环丙基甲酰胺g(70.0mg,92%)。
向20mL反应小瓶中加入N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氧基)苯基)环丙基甲酰胺g(285mg,0.88mmol,1.0当量)、4-吗啉代苯胺(157mg,0.88mmol,1.0当量)和正丁醇(8.8mL,0.1M)。向所得溶液中加入浓HCl(53.9μL,0.66mmol,0.75当量)。在加热器中将所得溶液在105℃搅拌12h直到认为反应结束。将反应混合物真空浓缩成粗制固体,然后通过反相色谱(乙腈/水)纯化,接着冷冻干燥,得到N-(2-(2-(4-吗啉代苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基氧基)苯基)环丙基甲酰胺80(144mg,35%)。
根据相同的操作并在最后步骤使用合适的苯胺来制备化合物81、82和83,分别得到97mg、30mg和88mg。
实施例5:化合物84
向500mL圆底烧瓶中加入5-氯尿嘧啶a(25.0g,170mmol,1.0当量)和磷酰氯(159mL,1.7mol,10当量)。为反应容器配备维格罗分馏柱,然后历时1分钟小心加入二异丙基乙胺(59mL,340mmol,2.0当量)。在加入二异丙基乙胺过程中观察到白烟放出。然后将反应混合物加热到110℃并搅拌3h。将反应混合物冷却到环境温度,并真空浓缩成粗制棕色油状物。残余油状物通过小心加入碎冰然后加入冷水(100mL)来淬灭。用***对含水混合物进行萃取,用盐水洗涤有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩,得到粗制黄色油状物。通过硅胶色谱(0-10%EtOAc/己烷)对粗制油状物进行纯化,得到2,4,5-三氯嘧啶b,其为无色油状物(21.4g,69%)。
向1L圆底烧瓶中加入2-氨基苯甲酸c(25.0g,182mmol,1.0当量)和1∶1THF∶H2O的溶液(364mL,0.5M)。通过加入2N NaOH(水溶液)将所得不均匀混合物调整到pH 10。向反应混合物中加入一缩二碳酸二叔丁酯(di-tertbutyldicarbonate)(43.7g,200mmol,1.1当量),将所得均匀溶液在环境温度搅拌过夜。经由旋转蒸发除去THF后,通过加入15%柠檬酸将含水溶液调整到pH 4,导致2-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸d沉淀出来,其为结晶白色固体。结晶固体通过真空过滤来收集,然后在真空烘箱中干燥(36.0g,88%)。
向500mL圆底烧瓶中加入2-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸d(10.0g,42.2mmol,1.0当量)和211mL DMF(0.2M)。向所得均匀溶液中加入二异丙基乙胺(8.8mL,50.6mmol,1.2当量)和HATU(17.6g,46.4mmol,1.1当量)。将所得均匀溶液在环境温度搅拌5分钟,然后加入环丙胺(5.8mL,84.4mmol,2.0当量)。将所得溶液在环境温度搅拌1h。将粗制反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液(2×)之间分配。用盐水对合并的有机层进行洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并直接真空浓缩在硅胶上。通过硅胶色谱(10-50%EtOAc/己烷)对粗制产物进行纯化,得到2-(环丙基氨甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯e,其为白色固体(8.6g,74%)。
向100mL圆底烧瓶中加入2-(环丙基氨甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯e(8.6g,31.1mmol,1.0当量)和4N HCl/1,4-二噁烷(50mL,0.6M,6.5当量)。将所得均匀溶液在环境温度搅拌2h。将粗制反应混合物真空浓缩,得到2-氨基-N-环丙基苯甲酰胺f,其为呈HCl盐形式的白色固体(6.7g,>99%)。
向500mL圆底烧瓶中加入2-氨基-N-环丙基苯甲酰胺f(6.7g,38.4mmol,1.0当量)、二异丙基乙胺(13.4mL,76.8mmol,2.0当量)和乙醇(140mL,0.275M)。向所得均匀悬浮液中加入2,4,5-三氯嘧啶b(6.9g,38.4mmol,1.0当量)。在油浴中将所得溶液在85℃搅拌过夜。将反应混合物冷却到环境温度,并用水(100mL)处理,导致2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)-N-环丙基苯甲酰胺g沉淀出来,其为白色固体。白色固体通过真空过滤来收集,然后在真空烘箱中干燥(7.5g,61%)。
向4.0mL螺纹帽小瓶(screw-cap vial)中加入2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)-N-环丙基苯甲酰胺g(100mg,0.31mmol,1.0当量)、对氨基苯甲酸(42.5mg,0.31mmol,1.0当量)和正丁醇(3.1mL,0.1M)。向所得悬浮液中加入浓HCl(19.0μL,0.23mmol,0.74当量)。在加热器中将所得悬浮液在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却到环境温度,并与H2O一起研磨,导致4-(4-(2-(环丙基氨甲酰基)苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸h沉淀出来,其为黄色固体。固体通过真空过滤来收集,然后在真空烘箱中干燥(66.0mg,50%)。
向4.0mL螺纹帽小瓶中加入4-(4-(2-(环丙基氨甲酰基)苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)苯甲酸h(66.0mg,1.0当量)和DMF(0.78mL,0.2M)。向所得溶液中加入二异丙基乙胺(32.6μL,0.187mmol,1.2当量)和HATU(65.4mg,0.172mmol,1.1当量)。将所得均匀溶液在环境温度搅拌5分钟,然后加入环丙胺(21.9μL,0.312mmol,2.0当量)。将所得溶液在环境温度搅拌1.5h。通过反相色谱(乙腈-水)对粗制反应混合物进行纯化,然后冷冻干燥,得到4-(4-(2-(环丙基氨甲酰基)苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-N-环丙基苯甲酰胺84(45.8mg,63%)。
实施例6:化合物85
根据实施例5的操作制备中间体g,根据实施例4的操作(g至化合物80)使所述中间体g与4-吗啉代苯胺反应,得到化合物85(35.8mg)。根据相同的操作并在最后步骤使用合适的苯胺来制备下列化合物:
实施例7:化合物113
向50ml圆底烧瓶中加入2,4-二氯-5-氟嘧啶a(1.02g,6.1mmol),然后加入N-(2-氨基苯基)环丙基甲酰胺b(1.07g,6.1mmol)、DIPEA(2.12mL,12.2mmol)和无水乙醇(15ml)。在油浴中将混合物在80℃加热7h。将反应混合物浓缩,然后用50ml EtOAc稀释,用饱和NH4Cl溶液(2×25mL)洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并通过旋转蒸发来浓缩。通过快速色谱(使用0-80%EtOAc/己烷)对粗制产物进行纯化,得到N-(2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)苯基)环丙基甲酰胺c,其为白色固体。
根据与实施例1(使g与苯胺h偶联)相似的操作,使化合物c与4-氨基苯甲酸结合,得到化合物113。接下来根据与实施例5所述相似的操作,使化合物113与合适的胺反应,得到化合物114至124。
实施例8:化合物132
向25ml圆底烧瓶中加入异氰酸乙酯(0.075ml,0.94mmol,1.2当量)和DCM(5ml)。向搅拌着的溶液中加入N1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺(200mg,0.78mmol,1当量),然后加入二异丙基乙胺(0.2ml,1.2mmol,1.5当量)。将反应混合物在环境温度搅拌2h,之后将溶剂真空除去,并将残余物在DCM/水之间分配。合并有机层,用MgSO4干燥,并真空浓缩。产物1-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-乙基-脲不经额外纯化即使用。Tr(保留时间)=1.81min,m/z(ES+)(M+H)=326.10。
向10ml螺纹帽管中加入1-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-乙基-脲(0.78mmol,1当量)和正丁醇(5ml)。向搅拌着的溶液中加入几滴浓HCl,然后加入4-吗啉代苯胺(139mg,0.78mmol,1当量)。将管密封,加热至110℃并保持4h,之后真空除去溶剂。通过制备性HPLC对粗制混合物进行纯化,然后与***一起研磨,得到1-{2-[5-氯-2-(4-(吗啉-4-基)-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-3-乙基-脲即化合物132(6.7mg,2%收率)。
Tr=3.30min,m/z(ES+)(M+H)=468.16。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 9.39(1H,s),9.27(1H,s),8.11(1H,s),8.07(1H,s),7.65(1H,d,J=9.06Hz),7.44(1H,d),7.33(2H,d),7.21(1H,t),7.15-7.02(1H,m),6.78(2H,d),6.65(1H,t),3.78-3.67(4H,m),3.14-2.96(6H,m),1.03(3H,t)。
根据与化合物132相似的操作并使用合适的异氰酸酯来制备化合物135、138、143、144和146。
实施例9:化合物134
向10ml螺纹帽管中加入N4-(2-氨基-苯基)-5-氯-N2-(4-(吗啉-4-基)-苯基)-嘧啶-2,4-二胺(100mg,0.29mmol,1当量)和DCM(4ml)。加入二异丙基乙胺(0.1ml,0.58mmol,2当量),然后加入异氰酸苄酯(0.04ml,0.31mmol,1.1当量)。将反应混合物在环境温度搅拌2h,之后真空除去溶剂。通过制备性HPLC对粗制混合物进行纯化,得到1-苄基-3-{2-[5-氯-2-(4-(吗啉-4-基)-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-脲即化合物134(4.5mg,3%收率)。
Tr=3.74min,m/z(ES+)(M+H)=530.19。1H NMR(400MHz,丙酮)δppm10.07(1H,br.s.),8.14(1H,br.s.),8.07(1H,s),7.60(1H,dd),7.37(1H,d),7.33-7.28(2H,m),7.24-7.14(6H,m),7.11(1H,d,),6.72(2H,d),6.64(1H,br.s.),4.33-4.28(2H,m),3.68-3.61(4H,m),3.01-2.94(4H,m)。
实施例10:Aurora A和Aurora B体外激酶测定
通过酶联免疫吸附测定(ELISA)对激酶活性进行测量:用重组融合蛋白对Maxisorp 384孔板(Nunc)进行涂覆,所述重组融合蛋白包含组蛋白H3的残基1-15,这些残基融合至谷胱甘肽-S-转移酶的N末端。然后用浓度为1mg/mL的I-封闭剂(I-block)(Tropix Inc)于磷酸缓冲盐水中的溶液对板进行封闭。激酶反应在ELISA板的孔中如下进行:将合适量的Aur A和B激酶和/或它们的突变体与测试化合物及30μM ATP混合。反应缓冲液为补充有1μg/mL I-封闭剂的1×激酶缓冲液(Kinase Buffer)(Cell SignalingTechnologies)。45分钟后通过加入25mM EDTA将反应终止。洗涤后,底物磷酸化如下检测:加入抗磷酸-组蛋白H3(Ser10)6G3mAb(Cell Signaling,目录编号9706)和绵羊抗小鼠pAb-HRP(Amersham,目录编号NA931V),然后用TMB进行比色显影(colorimetric development)。
实施例11:细胞增殖(proliferation)/生存力(viability)测定
使用细胞ATP测定(Cell-Titer-Glo,Promega)对测试化合物在抑制细胞增殖和/或细胞生存力方面的效力进行评估。在384孔板(Greiner μClear)中,将细胞(HCT116、HT29结肠癌细胞系、MCF-7乳癌细胞系)以合适的密度接种在补充有10%胎牛血清的50∶50DMEM/Hams F-12培养基中,并使其贴壁过夜。将测试化合物依次稀释在DMSO然后稀释在培养基中,并以合适的浓度加到细胞中。将细胞与化合物孵育5天。根据制造商说明书使用Cell-Titer-Glo试剂(Promega)来评估细胞数目/生存力。
实施例12:细胞磷酸组蛋白/有丝***测定
通过自动显微术(automated microscopy)和图像分析对化合物在抑制有丝***进程(progression through mitosis)和Aurora B依赖性组蛋白H3磷酸化方面的效能进行评估。在384孔板(Greiner μClear)中,将HT29结肠癌细胞以合适的密度接种在补充有10%胎牛血清的50∶50DMEM/Hams F-12培养基中,并使其贴壁过夜。将测试化合物依次稀释在DMSO然后稀释在培养基中,并以合适的浓度加到细胞中。与化合物孵育16小时后,对细胞进行处理用于免疫荧光显微术(immunofluorescent microscopy)。用4%多聚甲醛将细胞固定,然后用5%鱼明胶(fish gelatin)(Sigma)将孔封闭,接着与抗磷酸-组蛋白H3(Ser10)、兔多克隆抗体(Cell Signaling)和抗MPM2单克隆抗体(Cell Signaling)一起孵育,然后与山羊抗兔-AlexaFluor 555和绵羊抗小鼠-AlexaFluor 488(Invitrogen)一起孵育,并用Hoechst 33342进行核复染(nuclear conterstaining)。使用Discovery-1自动显微术***(Molecular Devices)得到图像,并使用MetaMorph软件(Molecular Devices)进行分析以计算就MPM2和磷酸-组蛋白H3而言得分为正(scoreing positive)的细胞的百分比。
发现在ELISA测定中测试的本发明化合物抑制AuroraA和/或Aurora B激酶活性,其中IC50小于0.5μM。例如,下列化合物抑制Aurora A激酶活性:化合物9,其IC50为0.0025μM;化合物32,其IC50为0.0013μM;化合物40,其IC50为0.0121μM;化合物44,其IC50为0.0018μM;化合物53,其IC50为0.0064μM;化合物63,其IC50为0.0044μM;化合物67,其IC50为0.0181μM;化合物75,其IC50为0.0141μM;化合物77,其IC50为0.0042μM;化合物80,其IC50为0.0363μM;化合物83,其IC50为0.0050μM;化合物85,其IC50为0.0043μM;化合物111,其IC50为0.0050μM;和化合物127,其IC50为0.0102μM。在一个具体的实施方案中,本发明化合物抑制AuroraA和/或Aurora B激酶活性,其中IC50小于0.2μM。在一个具体的实施方案中,本发明化合物抑制Aurora A和/或Aurora B激酶活性,其中IC50小于0.1μM。在一个具体的实施方案中,本发明化合物抑制AuroraA和/或AuroraB激酶活性,其中IC50小于0.05μM。在一个具体的实施方案中,本发明化合物抑制Aurora A和/或Aurora B激酶活性,其中IC50小于0.01μM。
可选择地,发现在细胞增殖/生存力测定中测试的本发明化合物抑制HCT116、HT29和/或MCF-7细胞增殖和/或生存力,其中IC50小于25μM。在一个具体的实施方案中,本发明化合物抑制HCT116、HT29和/或MCF-7细胞增殖和/或生存力,其中IC50小于1μM。在一个具体的实施方案中,本发明化合物抑制HCT116、HT29和/或MCF-7细胞增殖和/或生存力,其中IC50小于0.5μM。在一个具体的实施方案中,本发明化合物抑制HCT116、HT29和/或MCF-7细胞增殖和/或生存力,其中IC50小于0.1μM。在一个具体的实施方案中,本发明化合物抑制HCT116、HT29和/或MCF-7细胞增殖和/或生存力,其中IC50小于0.05μM。
可选择地,发现在磷酸组蛋白测定中测试的本发明化合物抑制HT29细胞有丝***进程和抑制Aurora B依赖性组蛋白H3磷酸化,其中IC50小于10μM。在一个实施方案中,本发明化合物抑制HT29细胞有丝***进程和抑制Aurora B依赖性组蛋白H3磷酸化,其中IC50小于5μM。在一个实施方案中,本发明化合物抑制HT29细胞有丝***进程和抑制Aurora B依赖性组蛋白H3磷酸化,其中IC50小于0.5μM。在一个实施方案中,本发明化合物抑制HT29细胞有丝***进程和抑制Aurora B依赖性组蛋白H3磷酸化,其中IC50小于0.1μM。在一个实施方案中,本发明化合物抑制HT29细胞有丝***进程和抑制Aurora B依赖性组蛋白H3磷酸化,其中IC50小于0.05μM。
Claims (20)
1.式I化合物:
其中
Q是-NR4-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-、-S(O)2NR4-或-NR4-C(O)-NR4-;
X是H、羟基、卤素、氨基、硝基、烷基或卤代烷基;
Y是O、S或NR4;
Z是H、烷基、碳环基团或杂环基团,其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被下列基团取代:卤素、羟基、羧基、氨基、烷基、碳环基团或杂环基团,并且其中烷基中的一个或多个CH2基团任选被如下基团替代:-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR4-、-C(O)-、-C(O)-NR4-、-NR4-C(O)-、-SO2-NR4-、-NR4-SO2-、-NR4-C(O)-NR4-、-C(O)-O-或-O-C(O)-;
R1是羟基、卤素、氨基、氧代、硫酮基团、烷基、碳环基团或杂环基团,其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被下列基团取代:卤素、羟基、羧基、氨基、烷基、碳环基团或杂环基团,并且其中烷基中的一个或多个CH2基团任选被下列基团替代:-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-NR4-、-NR4-C(O)-、-SO2-NR4-、-NR4-SO2-、-NR4-C(O)-NR4-、-C(O)-O-或-O-C(O)-;
R2是羟基、卤素、氨基或羧基,或R2是烷基、酰基、烷氧基或烷基硫基,所述烷基、酰基、烷氧基或烷基硫基任选被下列基团取代:羟基、卤素、氧代、硫酮基团、氨基、羧基或烷氧基;
R4独立为H或烷基;
m是0至4;以及
n是0至3。
2.权利要求1的化合物,其中Q是-NR4C(O)-。
3.权利要求1的化合物,其中Q是-C(O)NR4-。
4.权利要求1的化合物,其中X是卤素。
5.权利要求1的化合物,其中X是Cl。
6.权利要求1的化合物,其中Y是NH。
7.权利要求1的化合物,其中Y是O。
8.权利要求1的化合物,其中R4在每种情况下是H。
9.权利要求1的化合物,其中R2是H。
10.权利要求1的化合物,其中Z是烷基、被碳环基团取代的烷基、被杂环基团取代的烷基、碳环基团或杂环基团,所述烷基、被碳环基团取代的烷基、被杂环基团取代的烷基、碳环基团或杂环基团各自任选被卤素、羟基、羧基、氨基或磺酰基取代。
11.权利要求1的化合物,其中R1是卤素、氨基、氰基、烷氧基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、酰基、酰氨基、氨基羰基、碳环基团或杂环基团。
12.权利要求1的化合物,其中R1是-NR4R5、-C(O)NR4-R5或-NR4C(O)-R5,其中R5是烷基、碳环基团或杂环基团,其中所述烷基任选被下列基团取代:氨基、羟基、氧代、卤素、羧基、碳环基团或杂环基团;以及每个碳环基团和杂环基团任选被氨基、羟基、氧代、卤素、羧基、烷基取代;或R4和R5一起形成任选被下列基团取代的杂环:氨基、羟基、氧代、卤素、羧基、任选被碳环基团或杂环基团取代的烷基。
13.权利要求1的化合物,其中m是1。
14.权利要求1的化合物,其中n是0。
15.权利要求1的化合物,其中Z是环丙基。
16.权利要求1的化合物,其中R1是N-吗啉代。
17.一种在哺乳动物中治疗癌症的方法,所述方法包括给药有效量的权利要求1的化合物。
18.一种抑制肿瘤细胞增殖的方法,所述方法包括使所述肿瘤细胞与权利要求1的化合物接触。
19.一种在哺乳动物中治疗与Aurora激酶信号传导有关的疾病或病症的方法,所述方法包括向所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。
20.一种在哺乳动物中治疗与Aurora激酶信号传导有关的疾病或病症的方法,所述方法包括向所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。
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