KR102383561B1 - 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102383561B1
KR102383561B1 KR1020180107358A KR20180107358A KR102383561B1 KR 102383561 B1 KR102383561 B1 KR 102383561B1 KR 1020180107358 A KR1020180107358 A KR 1020180107358A KR 20180107358 A KR20180107358 A KR 20180107358A KR 102383561 B1 KR102383561 B1 KR 102383561B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
pyrazol
cancer
diamine
tetrahydroisoquinolin
Prior art date
Application number
KR1020180107358A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190027766A (ko
Inventor
이창훈
조성윤
민용기
황종연
Original Assignee
한국화학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국화학연구원 filed Critical 한국화학연구원
Publication of KR20190027766A publication Critical patent/KR20190027766A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102383561B1 publication Critical patent/KR102383561B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명에 따른 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 TAM 수용체 억제 효과, 특히나 Tyro3에 대한 선택적 억제 효과가 우수하므로, 다른 TAM 수용체인 Axl 및 Mer의 억제를 통해 나타나는 부작용들 없이 효과가 우수한 암 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 {Tetrahydroisoquinoline substituted pyrimidine derivative, optical isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and composition comprising its same for preventing or treating of cancer}
본 발명은 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
TAM 수용체(receptor)는 TAM 패밀리(family)라고 불리며, Tyro3, Axl 및 Mer(Mertk) 세 가지 수용체를 총칭하는 타이로신 키나아제 수용체(receptor tyrosine kinase, RTK)이다. TAM 수용체는 세포 외부의 신호물질과 결합하여 내부로 신호를 전달해 주는 세포막에 존재하는 단백질로, 세포 내부에 있는 인산화 효소(kinase)를 작동시켜 세포 내부로 신호를 전달한다(Lemke, G., 2013).
TAM 수용체의 신호전이는 혈소판 응집(platelet aggregation) 및 혈전 형성(thrombus formation), 적혈구 형성(erythropoiesis) 및 내피세포와 혈관 평활근의 항상성 조절에 관여한다. 또한, TAM-의존성 경로는 정자 형성(spermatogenesis), 망막 및 수유중인 유선의 기능 유지, 뼈 생리학, 죽상동맥경화증, 신경계 생물학 및 혈관 뇌 장벽의 투과성에 관여한다고 알려져 있다(Linger, R. M. A., et al., 2008; Paolino M., et al., 2016).
TAM 수용체인 Tyro 3, Axl 및 Mer 유전자가 녹아웃(knockout)된 동물모델에 의한 표현형(phenotype)을 살펴보면, Tyro 3, Axl 및 Mer을 단독으로 녹아웃 시키는 경우, 공통적으로 항원제시세포(antigen-presenting cell, APC)와 자가항체 생산의 과활성이 나타나고, 혈전증(thrombosis)을 보호하는 것으로 관찰되었다. 한편, Mer가 녹아웃 된 경우에는 사멸세포의 배설기능 장애, 망막색소변성증(retinitis pigmentosa), 염증의 증가 등이 유발된다. 또한, Axl이 녹아웃 된 경우에는 심각한 상태의 자가면역 뇌척수염(autoimmune encephalomyelitis), 탈수초의 증진, 사멸세포의 배설 기능 결함 등의 부작용을 나타낸다고 알려져 있다. 반면, Tyro 3가 녹아웃 된 경우에는 특이적인 문제점이 발견되지 않았다. 이에, TAM 수용체, 특히나 Tyro 3의 선택적인 억제제의 개발이 TAM 수용체 억제에 의한 부작용을 극복할 수 있는 방안으로 주목되고 있다.
지금까지 TAM 수용체에 대한 연구는 대부분이 암 발달과 면역 조절의 두 가지 과정에서의 역할에 대한 것이었다. TAM 수용체의 암 발달과 관련하여, 최근 Tyro 3 표적 저해제가 유방암 치료제를 위한 약물 표적으로 제안되고 있고, Tyro 3가 간암 환자에서 정상 조직과 비교하여 2배 이상 강하게 발현되고 있으며, 암의 성장, 간의 파괴 등에 중요하게 관여하고 있다는 연구 결과가 보고되었고, 이에 따라, Tyro 3의 억제나 과발현을 조절하는 것은 간암 치료제 개발의 중요한 표적이 될 수 있다(Duan, Y., et al., 2016).
난소암 3기에 암 진단을 받는 경우, 생존율이 5년 이하로 낮은데, 항암제로 알려진 탁솔(taxol)에 대한 내성을 가지고 있는 난소암 세포주인 SKOV3/TR에서 Tyro 3의 RNA 발현이 증가하고, Axl, Mer의 RNA 발현이 감소한다는 것이 보고되었다. 이러한 Tyro 3의 발현량 증가는 SKOV3/TR에서 암 세포의 생존을 증가시켜주고 탁솔에 대한 약제 내성을 획득하게 한다(Lee, C., 2015). 또한, 피부암에서 Tyro3의 발현이 증가되는 것이 알려졌으며, 흑색종 세포에서 Tyro 3가 넉다운(knockdown)되면 세포의 증식과 콜로니 형성(colony formation)이 억제된다는 것이 밝혀졌다.
따라서, Tyro 3 선택적 억제제 개발을 통해, 부작용을 최소화하면서 암 치료 효과가 우수하고, 항암제 내성 극복이 가능한 암 치료제의 개발이 기대된다.
종래 선행기술로서 한국공개특허 제10-2009-0121399호에는 디아닐리노피리미딘 유도체, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법이 개시되어 있으며, 국제공개특허 제2017-059280호에는 신규한 PAN-TAM 억제제 및 MER/AXL 듀얼 억제제가 개시되어 있고, 중국공개특허 제106588885호에는 2-치환된 방향족고리-피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 용도가 개시된 바 있다.
본 발명자들은 TAM 수용체 억제 화합물을 연구하는 과정에서 신규한 TAM 수용체 억제 화합물로서 피리미딘 유도체 화합물을 발견하였으며, 피리미딘 유도체의 특정 치환기에 따른 TAM 수용체 억제 활성 및 hERG 독성을 확인한 결과, hERG 독성은 없으면서도 TAM 수용체 중 특히 Tyro3 선택적 억제 효과가 우수하다는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성할 수 있었다.
한국공개특허 제10-2009-0121399호, 화합물, 2009년 11월 25일, 공개 국제공개특허 제2017-059280호, NOVEL PAN-TAM INHIBITORS AND MER/AXL DUAL INHIBITORS, 2017년 04월 06일, 공개 중국공개특허 제106588885호, 2-substituted aromatic ring-pyrimidine derivative, and preparation and application thereof, 2017년 04월 26일, 공개
Duan, Y., et al., Overexrepssion of Tyro3 and its implications on hepatocellular carcinoma progression, International Journal of Oncology, 48(1), 358-366, 2016. Lee, C., Overexpression of Tyro3 receptor tyrosine kinase leads to the acquisition of taxol resistance in ovarian cancer cells, Mol. Med. Rep., 12(1), 1458-1492, 2015. Lemke, G., Biology of the TAM Receptors, Cold Spring Harb Perspect Biol., 5, a009076, 2013. Linger, R.M.A., et al., TAM Receptor Tyrosine Kinases: Biologic Functions, Signaling, and Potenetial Thereapetic Targeting in Human Cancer, Adv. Cancer Res., 100, 35-83, 2008. Paolino, M., et al., The Role of TAM Family Receptors in Immune Cell Function: Implications for Cancer Therapy, Cancer, 8, 97, 2016.
본 발명의 목적은 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112018089323019-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 피페리디닐이며,
여기서, 상기 치환된 알킬, 또는 치환된 피페리디닐은 할로겐, C1-C10 할로알킬, 옥소(=O), 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아세트아미노, 트리할로겐아세트아미노, 트리할로겐아세틸, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C4-C10 시클로알킬, C4-C10 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 또는 C4-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;
R2는 아미노, 아세트아미노, 또는 트리할로겐아세트아미노이며; 및
R3은 치환 또는 비치환된 C4-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 C4-C10 헤테로아릴, 또는 C4-C10 아릴과 C4-C8 헤테로시클로알킬이 융합된 치환 또는 비치환된 융합 고리이며,
여기서, 상기 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 융합 고리는 할로겐, C1-C10 할로알킬, 옥소(=O), 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아세트아미노, 트리할로겐아세트아미노, 트리할로겐아세틸, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C4-C10 시클로알킬, C4-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 또는 C4-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된다.
상기 용어 “알킬”은 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 말하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필 등이 있다.
상기 용어 “알콕시”는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소가 결합된 산소기를 말하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 1-메틸프로폭시 등이 있다.
상기 용어 “시클로알킬”은 고리모양의 단일결합의 포화탄화수소기를 말하며, 탄소수에 따라 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있다.
상기 용어 “헤테로시클로알킬”은 N, O, 또는 S와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 고리모양의 단일결합의 포화탄화수소기를 말하며, 고리에 포함된 헤테로원자의 수 및 종류, 및 탄소수에 따라 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴린일, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐 등이 있다.
상기 용어“아릴”은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있는 방향족치환체를 의미하며, 예를 들어 페닐, 벤질 등이 있다.
상기 용어 “헤테로아릴”은 N, O, 또는 S와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 방향족 고리화합물을 말하며, 고리에 포함된 헤테로원자의 수 및 종류, 및 탄소수에 따라 피롤일, 퓨란일, 피리딘일, 피리미딘일, 피란일 등이 있다.
바람직하게는 상기 화학식 1에 있어서,
R1은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 피페리딘-4-일이며,
여기서, 상기 치환된 알킬, 또는 치환된 피페리딘-4-일은 할로겐, C1-C10 할로알킬, 옥소(=O), 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아세트아미노, 트리할로겐아세트아미노, 트리할로겐아세틸, C1-C10 알킬, 또는 C1-C10 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;
R2는 아미노, 아세트아미노, 또는 트리할로겐아세트아미노이며; 및
R3은 치환 또는 비치환된 C4-C10 아릴이며,
여기서, 상기 치환된 아릴은 할로겐, C1-C10 할로알킬, 옥소(=O), 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아세트아미노, 트리할로겐아세트아미노, 트리할로겐아세틸, C1-C10 알킬, 또는 C1-C10 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물을 보다 구체적으로 예시하면,
1-(7-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(화합물 1);
1-(7-(2-(3-메틸-4-클로로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(화합물 2);
N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 3);
N2-(3-메틸-4-클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 4);
1-(7-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(화합물 5);
2-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올(화합물 6);
1-(7-(2-(3-클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(화합물 7);
1-(7-(2-(3-플루오로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(화합물 8);
2-(4-(2-(3-클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올(화합물 9);
2-(4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올(화합물 10);
1-(7-(2-(3,5-디플루오로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(화합물 11);
1-(7-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(화합물 12);
1-(7-(2-(2,3-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(화합물 13);
1-(7-(2-(2-메틸-3-클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(화합물 14);
2-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-에탄-1-올(화합물 15);
2-(4-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-4-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-에탄-1-올(화합물 16);
2-(4-(2-(2,3-디클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-에탄-1-올(화합물 17);
2-(4-(2-(2-메틸-3-클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-에탄-1-올(화합물 18);
N2-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 19);
N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 20);
N2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 21);
N2-(2,3-디클로로페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 22);
N2-(3,5-디메톡시페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 23);
N2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 24);
N2-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 25);
1-(7-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(화합물 26);
1-(7-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(화합물 27);
1-(7-(2-(3,5-디플루오로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(화합물 28);
N2-(3,5-디플루오로페닐)-N4-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 29);
N2-(3,5-디클로로페닐)-N4-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 30);
N2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N4-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 31);
N2-(2,3-디클로로페닐)-N4-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 32);
N2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 33);
N2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 34);
2-(4-(2-(3-클로로-5-플루오로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(화합물 35);
2-(4-(2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(화합물 36);
N2-(3-클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 37);
N2-(3-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 38);
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민(화합물 39);
N2-(3-메톡시페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 40);
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N2-페닐-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 41);
N2-(2-이소프로필페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 42);
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-2,4-디아민(화합물 43);
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N2-(o-톨릴)피리미딘-2,4-디아민(화합물 44);
N2-(2,6-디플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 45);
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N2-(m-톨릴)피리미딘-2,4-디아민(화합물 46);
N2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 47);
N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 48);
N2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 49);
N2-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 50);
N2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 51);
5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 52);
N2-(3,5-디메톡시페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 53);
N2-(3,5-디메틸페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 54);
N2-(3-클로로페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 55);
5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N2-(3-메톡시페닐)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 56);
5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N2-(m-톨릴)피리미딘-2,4-디아민(화합물 57);
5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N2-페닐-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 58);
N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 59);
N2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 60);
N2-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 61);
N2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 62);
N2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 63);
N2-(3,5-디메톡시페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 64);
N2-(3,5-디메틸페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 65);
N2-(3-클로로페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 66);
N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 67);
N2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 68);
N2-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 69);
N2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 70);
5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 71);
N2-(3,5-디메톡시페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 72);
N2-(3,5-디메틸페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 73);
N2-(3-클로로페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 74);
5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N2-(3-메톡시페닐)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 75);
5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N2-(m-톨릴)피리미딘-2,4-디아민(화합물 76);
5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N2-페닐-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 77);
N2-(2,3-디클로로페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 78);
N2-(2,5-디플루오로페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 79);
5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N2-(2-이소프로필페닐)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 80);
2-(4-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(화합물 81);
2-(4-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(화합물 82);
2-(4-(2-(2,3-디메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(화합물 83);
2-(4-(2-(3-클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(화합물 84); 및
2-(4-(2-(2,3-디클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(화합물 85); 로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 한국특허출원번호 제10-2017-0056002호에 개시된 방법인 하기 반응식 1의 방법으로 제조된다.
화합물 B로 표시되는 화합물과 NH2R2 '를 반응시켜 화합물 C로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화합물 C로 표시되는 화합물로부터 화합물 D로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한 화합물 D로 표시되는 화합물로부터 화합물 A로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3).
[반응식 1]
Figure 112018089323019-pat00002
상기 반응식 1에서,
R1'은 피라졸 유도체이고, R2'는 테트라히드로이소퀴놀린 유도체이며, R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
X1, X2 및 X3은 할로겐이다.
이하, 본 발명에 따른 화학식 1(또는 화합물 A)로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1(또는 화합물 A)로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 단계 1은 화합물 B로 표시되는 화합물과 NH2R2 '를 반응시켜 화합물 C로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 1은 본 발명의 화합물의 모핵 구조체에 -NH-R2' 치환기를 도입하는 단계로 이해될 수 있다. 상기 화합물 B로 표시되는 화합물의 X1 위치에 -NH-R2' 치환기를 도입하여 화합물 C로 표시되는 화합물을 제조할 수 있는 방법이라면, 제한없이 본 발명에 포함되고, 일 실시의 예로 바람직하게 1,4-다이옥산에 DIPEA(N,N-diisopropylethylamine) 및 화합물 B로 표시되는 화합물을 반응시켜 수행할 수 있다.
이때, 반응에 사용될 수 있는 용매로는 화합물 B로 표시되는 화합물 및 DIPEA를 녹일 수 있는 용매라면 제한없이 사용될 수 있고, 일 예로 테트라히드로퓨란(THF); 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 및 이의 혼합물을 사용할 수 있고, 1,4-다이옥산을 사용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별한 제약이 없으나, 바람직하게 0℃ 내지 100℃에서 수행할 수 있고, 예를 들어 실온에서 수행될 수 있다. 나아가, 반응 시간은 특별한 제한이 없으나, 예를 들어 2시간 내지 10시간으로 설정할 수 있고, 또 다른 예로는 가온하는 경우에 20분 내지 8시간에 걸쳐 반응시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1(또는 화합물 A)로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화합물 C로 표시되는 화합물로부터 화합물 D로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 2는 R1' 치환기를 화합물 C로 표시되는 화합물에 도입하는 단계로 이해될 수 있고, 목적하는 화합물에 따라 선별적으로 R1'을 도입하여 화합물 D로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
한편, 이에 제한되지 않으나 하나의 예로, 상기 R1'을 도입하기 위한 방법의 일환으로, DMF에 Na2CO3와 화합물 C로 표시되는 화합물,
Figure 112018089323019-pat00003
로 표시되는 화합물 및 Pd(dppf)2Cl2를 반응시켜 수행될 수 있으나, 이와 상등한 당분야 통상의 기술로 사용되는 방법으로 본 발명의 단계 2와 같이 화합물 D로 표시되는 화합물을 제조할 수 있는 단계로 수행될 수 있는 것이라면 제한없이 본 발명에 포함된다.
이때, 반응에 사용될 수 있는 용매로는 특별한 제한없이 사용될 수 있으나, 일 예로 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트, 테트라히드로퓨란(THF), 다이옥산, 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올, 및 이의 혼합물을 사용할 수 있고, 바람직하게 DMF를 사용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별한 제약이 없으나, 바람직하게 50℃ 내지 150℃에서 수행할 수 있고, 예를 들어 90℃에서 수행될 수 있다. 나아가, 반응 시간은 특별한 제한이 없으나, 예를 들어 10시간 내지 40시간으로 설정할 수 있고, 또 다른 예로는 20시간 내지 30시간에 걸쳐 반응시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1(또는 화합물 A)로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화합물 D로 표시되는 화합물로부터 화학식 1(또는 화합물 A)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 3은 -NHR3 치환기를 화합물 D로 표시되는 화합물에 도입하는 단계로 이해될 수 있고, 목적하는 화합물에 따라 선별적으로 -NHR3치환기를 도입하여 화학식 1(또는 화합물 A)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 반응에 사용될 수 있는 용매로는 특별한 제한없이 사용될 수 있으나, 일 예로 에톡시에탄올, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트, 테트라히드로퓨란(THF), 다이옥산, 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올, 및 이의 혼합물을 사용할 수 있고, 바람직하게 에톡시에탄올을 사용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별한 제약이 없으나, 바람직하게 50℃ 내지 150℃에서 수행할 수 있고, 예를 들어 100℃에서 수행될 수 있다. 나아가, 반응 시간은 특별한 제한이 없으나, 예를 들어 10시간 내지 40시간으로 설정할 수 있고, 또 다른 예로는 10시간 내지 20시간에 걸쳐 반응시킬 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화학식 1(또는 화합물 A)로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1과 같이 진행하되, 바람직한 일례로 하기 반응식 2와 같이 수행될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112018089323019-pat00004
상기 반응식 2에 있어서,
R1'은 피라졸 유도체이고, R2'는 테트라히드로이소퀴놀린 유도체이며, R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 보다 바람직한 구체예로는 하기 본 발명의 실시예 화합물의 제조방법을 들 수 있다. 상기 반응식 1, 반응식 2 및 하기 본 발명의 실시예 화합물의 제조방법에서 보이고 있는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법의 일 예로 이해되어야 하고, 본 발명이 제조하고 있는 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있는 방법이라면, 제한 없이 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명 명세서에 제시되어 있는 방법 및 이로부터 통상의 기술자가 용이하게 변경 및 수정하여 시도할 수 있는 제조방법 또한 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해되어야 하고, 이는 해당 분야의 기술자에게 자명한 것으로 이해될 수 있다.
본 발명 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐 포스페이트, 다이히드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 암은 악성 종양(malignant tumor)이라고도 하며, 신체 조직의 자율적인 과잉 성장에 의해 비정상적으로 자라난 덩어리로서, 주위 조직에 침윤하면서 빠르게 성장하고 신체 각 부위에 확산되거나 전이되어 생명을 위협하게 되는 질환을 의미하며, 암종(carcinoma)과 육종(sarcoma)을 포함한다. 보다 자세하게는 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 적합한 형태로 제형화될 수 있다. “약학적으로 허용 가능”이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 또한, 상기 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로즈, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아라비아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광물유를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 안정화제, 결합제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 미결정셀룰로오스, 수크로스 또는 락토오스, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아르산마그네슘, 탈크 같은 활택제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 유동파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질과 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
상기 약학 조성물은 상기 화학식 1의 화합물 및 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001중량% 내지 50중량%, 더 바람직하게는 0.001중량% 내지 40중량%, 가장 바람직하게는 0.001중량% 내지 30중량%로 하여 첨가될 수 있다.
본 발명에 개시된 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여시간, 투여경로, 약물의 흡수, 분포 및 배설률, 사용되는 다른 약물의 종류 및 처방자의 판단 등에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 TAM 수용체 억제 효과, 특히나 Tyro3에 대한 선택적 억제 효과가 우수하므로, 다른 TAM 수용체인 Axl 및 Mer의 억제를 통해 나타나는 부작용들 없이 효과가 우수한 암 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물의 합성 및 물리화학적 특성 확인>
본 발명 화합물 1 내지 85는 특허출원번호 제10-2017-0056002호에 개시된 방법을 참고하여 제조하였으며, 이의 물리화학적 특성은 하기와 같다.
화합물 1. 1-(7-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
Figure 112018089323019-pat00005
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.72 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (dt, J = 12.8, 6.0 Hz, 3H), 2.94 (t, J = 5.3 Hz, 3H).
화합물 2. 1-(7-(2-(3-메틸-4-클로로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
Figure 112018089323019-pat00006
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.71 (d, J = 20.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (dt, J = 12.4, 6.0 Hz, 2H), 2.94 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 2.2 Hz, 3H).
화합물 3. N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00007
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H).
화합물 4. N2-(3-메틸-4-클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00008
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.62 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.70 (s, 1H).
화합물 5. 1-(7-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
Figure 112018089323019-pat00009
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 19.8, 8.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.71 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.85 (q, J = 7.1, 5.8 Hz, 2H), 3.41-3.04 (m, 1H), 2.94 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
화합물 6. 2-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올
Figure 112018089323019-pat00010
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.32 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.12 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.35-1.28 (m, 1H), 0.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
화합물 7. 1-(7-(2-(3-클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
Figure 112018089323019-pat00011
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dq, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.69 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
화합물 8. 1-(7-(2-(3-플루오로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
Figure 112018089323019-pat00012
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.64 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74-6.64 (m, 1H), 4.72 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 2H), 3.31-3.12 (m, 1H), 2.97 (s, 2H).
화합물 9. 2-(4-(2-(3-클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올
Figure 112018089323019-pat00013
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.95 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.31 (dd, J = 5.4, 4.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.12 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.49-2.08 (m, 2H).
화합물 10. 2-(4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올
Figure 112018089323019-pat00014
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.07 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.37-4.30 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
화합물 11. 1-(7-(2-(3,5-디플루오로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
Figure 112018089323019-pat00015
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.47-6.39 (m, 1H), 4.75 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = 5.5, 4.0 Hz, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.90 (dt, J = 12.3, 5.9 Hz, 2H), 3.03-2.92 (m, 4H).
화합물 12. 1-(7-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
Figure 112018089323019-pat00016
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.70 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.43-4.33 (m, 2H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
화합물 13. 1-(7-(2-(2,3-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
Figure 112018089323019-pat00017
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.38-8.30 (m, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.0 Hz, 0H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 4.71 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.40-4.33 (m, 2H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 13.0, 6.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.5 Hz, 2H).
화합물 14. 1-(7-(2-(2-메틸-3-클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
Figure 112018089323019-pat00018
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 10.9, 2.7 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.59 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.37 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 2H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 2H), 2.90 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).
화합물 15. 2-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-에탄-1-올
Figure 112018089323019-pat00019
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.24-7.08 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 6.47-6.36 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.17 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
화합물 16. 2-(4-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-4-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-에탄-1-올
Figure 112018089323019-pat00020
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
화합물 17. 2-(4-(2-(2,3-디클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-에탄-1-올
Figure 112018089323019-pat00021
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.43-8.35 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.14-7.03 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 4.36-4.27 (m, 2H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
화합물 18. 2-(4-(2-(2-메틸-3-클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-에탄-1-올
Figure 112018089323019-pat00022
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.21-7.07 (m, 4H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.39-4.26 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
화합물 19. N2-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00023
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.24-7.09 (m, 6H), 6.80 (s, 1H), 6.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.29-2.22 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H).
화합물 20. N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00024
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.96 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.30 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87-2.76 (m, 4H), 2.25 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H).
화합물 21. N2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00025
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.10-8.06 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.38-4.27 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.31 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89-2.77 (m, 4H), 2.26 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H).
화합물 22. N2-(2,3-디클로로페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00026
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.47-8.40 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.32 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92-2.78 (m, 4H), 2.27 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H).
화합물 23. N2-(3,5-디메톡시페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00027
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.16 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
화합물 24. N2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00028
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.06 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
화합물 25. N2-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00029
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22-7.12 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.43-6.34 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
화합물 26. 1-(7-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온
Figure 112018089323019-pat00030
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.81 (t, J = 2.3 Hz, 3H), 6.22-6.15 (m, 1H), 4.73 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.73 (s, 2H), 2.95 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
화합물 27. 1-(7-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온
Figure 112018089323019-pat00031
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.68 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.93-3.79 (m, 2H), 2.94 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
화합물 28. 1-(7-(2-(3,5-디플루오로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온
Figure 112018089323019-pat00032
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 10.0, 7.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.47-6.37 (m, 1H), 4.75 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.95-3.84 (m, 2H), 2.98 (t, J = 5.5 Hz, 2H).
화합물 29. N2-(3,5-디플루오로페닐)-N4-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00033
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.47-6.38 (m, 1H), 4.75 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.59-4.47 (m, 1H), 4.23 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.41 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.25-2.11 (m, 2H).
화합물 30. N2-(3,5-디클로로페닐)-N4-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00034
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.70 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.60-4.46 (m, 1H), 4.23 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.41 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.38 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.26-2.09 (m, 2H).
화합물 31. N2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N4-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00035
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.06 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.60-4.47 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.89 (dt, J = 12.2, 5.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.25-2.09 (m, 2H).
화합물 32. N2-(2,3-디클로로페닐)-N4-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00036
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.34 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.73 (d, J = 15.1 Hz, 3H), 4.60-4.47 (m, 1H), 4.24 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.41 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.24-2.11 (m, 2H).
화합물 33. N2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00037
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.66 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
화합물 34. N2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00038
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 2H), 4.03 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.74 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H).
화합물 35. 2-(4-(2-(3-클로로-5-플루오로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올
Figure 112018089323019-pat00039
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.73-6.67 (m, 1H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
화합물 36. 2-(4-(2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올
Figure 112018089323019-pat00040
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.62 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.15-7.04 (m, 2H), 6.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
화합물 37. N2-(3-클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00041
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.79 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.23 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
화합물 38. N2-(3-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00042
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.71 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.09 (t, J =8.5 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.72-6.65 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.02 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
화합물 39. 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00043
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.42 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 4.03 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
화합물 40. N2-(3-메톡시페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00044
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62-6.56 (m, 1H), 4.02 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.97 (s, 1H), 3.73 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
화합물 41. 5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N2-페닐-N4-(1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00045
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 11.3, 3.2 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
화합물 42. N2-(2-이소프로필페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00046
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.24 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 1.9 Hz, 3H).
화합물 43. 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00047
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.71 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
화합물 44. 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N2-(o-톨릴)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00048
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18-7.01 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.99 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.93 (s, 2H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.36-2.27 (m, 3H).
화합물 45. N2-(2,6-디플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00049
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
화합물 46. 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N2-(m-톨릴)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00050
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 1H).
화합물 47. N2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00051
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.97 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.95 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.71-6.63 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H).
화합물 48. N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00052
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
화합물 49. N2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00053
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.64-4.50 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
화합물 50. N2-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00054
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.68-4.56 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
LC/MS [M+H]+ 462.3.
화합물 51. N2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00055
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.99-7.87 (m, 1H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.31 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19-7.03 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 1H), 6.72-6.57 (m, 1H), 4.59 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.32-3.14 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
화합물 52. 5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00056
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.04-7.94 (m, 1H), 7.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.87 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
화합물 53. N2-(3,5-디메톡시페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00057
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.46-7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83-6.75 (m, 3H), 6.15 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 4.58 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.69 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 2.89 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 6H).
화합물 54. N2-(3,5-디메틸페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00058
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.14-7.03 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.58 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.97-3.82 (m, 2H), 2.86 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
화합물 55. N2-(3-클로로페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00059
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.66-4.51 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.93-2.76 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
화합물 56. 5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N2-(3-메톡시페닐)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00060
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.96-7.91 (m, 1H), 7.65 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25-6.97 (m, 5H), 6.81 (s, 1H), 6.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.58 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.75-3.63 (m, 3H), 2.88 (s, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
화합물 57. 5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N2-(m-톨릴)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00061
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.58 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
화합물 58. 5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N2-페닐-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00062
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 23.3 Hz, 3H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.58 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
화합물 59. N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00063
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.31 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.93 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.99-3.78 (m, 2H), 2.87 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.98 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 60. N2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00064
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.12-7.98 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27-4.15 (m, 2H), 3.98-3.75 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.10-1.86 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 61. N2-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00065
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.94 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27-7.04 (m, 5H), 6.84 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.46-6.29 (m, 1H), 4.18 (td, J = 7.0, 2.7 Hz, 2H), 4.00-3.73 (m, 3H), 2.90 (s, 2H), 1.97 (h, J = 7.3 Hz, 4H), 1.04-0.92 (m, 3H).
화합물 62. N2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00066
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.22-3.14 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 3H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 63. N2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00067
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.64 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 4.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 64. N2-(3,5-디메톡시페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00068
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.15 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 65. N2-(3,5-디메틸페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00069
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 66. N2-(3-클로로페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00070
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (s, 1H), 7.77 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.98 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 67. N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00071
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34-2.23 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
LC/MS [M+H]+ 509.2.
화합물 68. N2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00072
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.12 (s, 1H), 8.10-7.99 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 7.1-6.95 (m, 2H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.33-2.24 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
LC/MS [M+H]+ 576.3.
화합물 69. N2-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00073
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.23-7.08 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.32 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.26 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H), 0.96 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 6H);
LC/MS [M+H]+ 476.1.
화합물 70. N2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00074
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.40 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.24-7.09 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.65-6.57 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
LC/MS [M+H]+ 493.1.
화합물 71. 5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00075
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.00 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 3.72 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.17 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 6.6, 5.9 Hz, 2H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.00-0.94 (m, 6H);
LC/MS [M+H]+ 538.2.
화합물 72. N2-(3,5-디메톡시페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00076
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24-7.07 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83-6.69 (m, 3H), 6.15 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.04-3.95 (m, 4H), 3.69 (s, 6H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 7.8, 6.1 Hz, 2H), 2.32-2.23 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
LC/MS [M+H]+ 500.1.
화합물 73. N2-(3,5-디메틸페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00077
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.93 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.26-7.11 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81-6.64 (m, 3H), 6.14 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.01-3.92 (m, 4H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 7.8, 6.1 Hz, 2H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
LC/MS [M+H]+ 468.1.
화합물 74. N2-(3-클로로페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00078
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (dd, J= 9.4, 6.6 Hz, 3H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.03-3.94 (m, 4H), 3.17 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.33-2.23 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
LC/MS [M+H]+ 474.6.
화합물 75. 5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N2-(3-메톡시페닐)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00079
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 4H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03-3.93 (m, 4H), 3.73-3.66 (m, 3H), 3.17 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
LC/MS [M+H]+ 467.1.
화합물 76. 5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N2-(m-톨릴)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00080
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.18 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.02-3.96 (m, 4H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
LC/MS [M+H]+ 454.7.
화합물 77. 5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N2-페닐-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00081
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (q, J = 7.8 Hz, 3H), 6.76 (s, 1H), 4.00 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 3.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.32-2.24 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
LC/MS [M+H]+ 454.7.
화합물 78. N2-(2,3-디클로로페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00082
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.42-8.36 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18-7.04 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 4.05-3.97 (m, 4H), 3.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34-2.22 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
LC/MS [M+H]+ 509.1.
화합물 79. N2-(2,5-디플루오로페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00083
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.30-8.14 (m, 1H), 8.00 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.20-7.09 (m, 2H), 7.05-6.92 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.56 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.05-3.96 (m, 3H), 3.35-3.20 (m, 2H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 1H), 0.98 (dd, J = 6.7, 1.1 Hz, 6H);
LC/MS [M+H]+ 476.1.
화합물 80. 5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N2-(2-이소프로필페닐)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure 112018089323019-pat00084
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.21 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
LC/MS [M+H]+ 482.5.
화합물 81. 2-(4-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올
Figure 112018089323019-pat00085
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.17 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H);
LC/MS [M+H]+ 488.2.
화합물 82. 2-(4-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올
Figure 112018089323019-pat00086
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H);
LC/MS [M+H]+ 456.3.
화합물 83. 2-(4-(2-(2,3-디메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올
Figure 112018089323019-pat00087
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.86 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.36-4.31 (m, 2H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H);
LC/MS [M+H]+ 456.2.
화합물 84. 2-(4-(2-(3-클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올
Figure 112018089323019-pat00088
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.38-4.32 (m, 2H), 4.09 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
화합물 85. 2-(4-(2-(2,3-디클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올
Figure 112018089323019-pat00089
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.93 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.08 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H);
LC/MS [M+H]+ 496.51.
<실시예 2. TAM 수용체 억제 화합물의 Tyro3, Axl 및 Mer에 대한 저해 활성 확인>
본 발명에 따른 화합물의 Tyro3, Axl 및 Mer에 대한 저해활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적인 실험방법은 시스바이오에서 제공한 방법에 따라 수행하였다. 실시예의 화합물을 다양한 농도로 준비하고, 여기에 Tryo3, Axl, 또는 Mer와 기질 펩타이드를 넣은 후에 ATP를 넣어서 반응을 시작시키고, 1시간 후에 EDTA를 포함하는 용액을 첨가하여 반응을 중지시킨 후, 인산화 된 펩타이드의 양을 측정하였다. 이때, 인산화 된 펩타이드의 양은 유로피움(Eu)이 붙은 인산화 펩타이드를 인식하는 항체를 처리하고, 1시간 후에 엔비젼 판독기(Envision Reader)를 이용하여 320㎚ 또는 340㎚ 파장을 빛을 쏘아 여기(excitation)시키고, 665㎚에서 방출(emission)되는 빛의 양을 측정하여 TAM 수용체 억제 정도를 확인하였고, 각 화합물의 TAM 수용체 억제 활성(IC50값)을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 프로그램을 이용하여 분석하여 하기 표 1에 나타내었다. 이때, 양성대조군으로는 TAM 수용체 저해제 화합물인 LDC1267을 사용하였다.
조건 IC50(μM)
Tyro 3 Axl Mer
화합물 1 0.025 0.066 0.012
화합물 3 0.000041 0.067 0.012
화합물 4 0.0023 0.044 0.0014
화합물 5 0.016 0.21 0.016
화합물 6 0.000041 0.21 0.016
화합물 7 0.028 1.9 0.24
화합물 8 0.016 0.44 0.023
화합물 9 0.000012 0.73 0.026
화합물 10 0.00042 0.033 0.00036
화합물 11 0.055 3.8 0.057
화합물 12 0.075 >10 >10
화합물 13 0.061 >10 1.8
화합물 14 0.013 5.2 1.5
화합물 15 0.000052 0.082 >10
화합물 16 0.0024 7.07 0.33
화합물 17 0.0035 1.15 0.0013
화합물 18 0.0094 1.5 0.0019
화합물 19 0.00016 0.041 >10
화합물 20 0.0002 0.27 0.0049
화합물 21 0.0018 4.7 0.74
화합물 22 0.017 0.5 0.0043
화합물 23 0.004 4.5 0.35
화합물 24 0.017 >10 3.6
화합물 25 0.000097 0.043 0.00078
화합물 26 0.05 >10 2.1
화합물 27 0.0000062 >10 8.0
화합물 28 0.023 2.7 0.32
화합물 29 0.0091 3.6 0.091
화합물 30 0.008 6.2 0.033
화합물 31 0.052 8.2 >10
화합물 32 0.086 6.4 0.16
화합물 33 0.0003 1.16 0.39
화합물 34 0.0018 2.15 1.25
화합물 35 0.00013 1.12 2.53
화합물 36 0.00013 0.59 2.35
화합물 37 0.001 2.35 5.26
화합물 38 0.0023 5.67 2.35
화합물 39 0.0016 2.56 1.25
화합물 40 0.0086 8.16 5.46
화합물 41 0.0097 2.56 1.25
화합물 43 0.064 2.57 6.54
화합물 44 0.00034 0.86 1.25
화합물 45 0.018 4.56 3.65
화합물 46 0.0039 1.25 0.87
화합물 47 0.00017 2.35 0.23
화합물 48 0.00016 1.65 0.15
화합물 49 0.0041 4.56 0.54
화합물 50 0.00014 0.99 0.13
화합물 51 0.00023 1.46 0.087
화합물 52 0.0014 3.56 0.64
화합물 53 0.0083 4.87 0.58
화합물 54 0.00034 2.36 1.25
화합물 55 0.0001 5.65 3.25
화합물 56 0.009 4.58 0.23
화합물 57 0.00017 6.59 0.19
화합물 58 0.0016 2.73 0.25
화합물 59 0.000012 0.99 0.15
화합물 60 0.000012 0.9 0.33
화합물 61 0.00013 0.77 0.13
화합물 62 0.0073 4.65 0.52
화합물 63 0.00032 5.78 0.47
화합물 64 0.0042 4.56 0.89
화합물 65 0.0017 1.25 0.98
화합물 66 0.00027 1.11 0.96
화합물 67 0.00017 1.05 0.85
화합물 68 0.0043 2.35 0.54
화합물 69 0.00016 0.96 0.85
화합물 70 0.00027 2.45 0.65
화합물 71 0.0057 1.25 0.87
화합물 72 0.025 5.65 0.98
화합물 73 0.0028 4.89 0.32
화합물 74 0.0012 1.25 0.18
화합물 75 0.0088 1.65 0.52
화합물 76 0.0094 2.36 0.68
화합물 77 0.013 4.65 0.56
화합물 79 0.019 10 6.21
화합물 81 0.0036 2.36 0.35
화합물 82 0.00058 1.58 0.15
화합물 84 0.0006 3.65 0.054
화합물 85 0.00001 1.25 0.065
양성대조군(LDC1267) 0.0048 0.0049 0.068
비교화합물 1
Figure 112018089323019-pat00090
 0.0001 14.21 0.21
비교화합물 2
Figure 112018089323019-pat00091
 0.001 1.5 0.1
비교화합물 3
Figure 112018089323019-pat00092
 >1 >5 >0.1
비교화합물 4
Figure 112018089323019-pat00093
 >10 >10 >0.1
비교화합물 5
Figure 112018089323019-pat00094
 >10 >10 >0.1
상기 표 1에서 보여주듯이, 본 발명 화합물 1 내지 85는 [화학식 1] 구조에서 R1 치환기는 알킬기, 히드록시알킬기 또는 피페리딘기로 치환된 피라졸기를 포함하고, R2 치환기는 아미노기, 아세트아미노기 또는 트리할로겐아세트아미노기를 포함하고, R3 치환기는 페닐기로 치환된 경우의 화합물로서, Tyro 3에 대한 IC50 값이 0.0000062~0.086μM인 강한 활성을 보여주었다.
그러나, 본 발명 화합물 1 내지 85와는 다르게 비교화합물 3은 [화학식 1]에서 R1 치환기가 알킬기, 히드록시알킬기 또는 피페리딘기로 치환된 피라졸기 대신 피리딘기로 치환되었으며, 테트라히드로이소퀴놀린 구조를 포함하지 않는 경우의 화합물이고, 비교화합물 4 및 5는 [화학식 1]에서 R1 치환기가 메틸기로 치환된 피라졸기를 포함하나, 테트라히드로이소퀴놀린 구조를 포함하지 않고 R3 치환기가 페닐기 대신 헤테로 원자를 포함하는 아릴기로 치환된 경우의 화합물로서, 본 발명 화합물 1 내지 85에 비해 비교화합물 3 내지 5는 TAM 수용체 억제 활성이 현저하게 낮았으며 특히 Tyro 3에 대한 억제 활성이 1μM 이상으로 낮게 나타남을 확인하였다.
따라서, 피리미딘 유도체의 치환기에 따라 TAM 수용체 억제 활성에 큰 차이가 있는 것을 알 수 있었고, 특히, 본 발명 화합물의 경우 TAM 수용체 중 Tyro3에 대한 억제 효과가 보다 더 우수하여, 부작용 없는 암 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
<실시예 3. TAM 수용체 억제 화합물의 hERG 독성 확인>
치료제 개발에 있어서, 치료 효과뿐만 아니라 약물에 의한 독성이 중요하게 작용한다. 약물에 의한 독성의 판단기준으로 가장 일반적으로 사용되는 것이 hEGR(human ether-a-go-go-related gene) 독성으로, 대부분의 제약회사에서는 hERG IC50값이 0.1μM 미만일 경우에는 독성이 높다고 판단되어 약물의 개발을 중지한다. 반면 hERG IC50값이 10μM 이상일 경우에는 독성이 없다고 판단하고 있다.
이에, 본 발명의 TAM 수용체 억제 화합물에 의한 약물 독성 정도를 확인하기 위해 화합물 3, 6 및 20에 대한 hERG(human ether-a-go-go-related gene) 어세이를 수행하였다.
hERG 어세이 분석 결과, 본 발명 화합물 3, 6 및 20은 hERG IC50값이 50μM 이상으로 나타나, hERG 독성이 없는 것을 확인할 수 있었다.
그러나, 본 발명 화합물과는 다르게 [화학식 1]에서 테트라히드로이소퀴놀린 구조를 포함하지 않는 비교화합물 1 내지 5의 경우 hERG IC50값이 1μM 이하로 나타나, hERG 독성이 있는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명 [화학식 1] 구조의 R1 치환기 내지 R3 치환기는 TAM 수용체 억제 활성 및 hERG 독성에 큰 영향을 미치므로, 본 발명에 따른 치환기를 갖는 화합물이 독성이 없고 우수한 항암 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
<제제예 1. 산제의 제조>
본 발명 화합물 3(N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민) 2g, 유당 1g을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2. 정제의 제조>
본 발명 화합물 3(N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민) 100㎎, 미결정셀룰로오스 100㎎, 유당수화물 60㎎, 저치환히드록시프로필셀룰로오스 20㎎ 및 스테아르산마그네슘 2㎎을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3. 캡슐제의 제조>
본 발명 화합물 3(N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민) 100㎎, 미결정셀룰로오스 100㎎, 유당수화물 60㎎, 저치환히드록시프로필셀룰로오스 20㎎ 및 스테아르산마그네슘 2㎎을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4. 환제의 제조>
본 발명 화합물 3(N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민) 90㎎, 찹쌀전분 5㎎ 및 정제수 5㎎ 및 흡습성을 저해하는 첨가제로서 덱스트린, 말토덱스트린, 옥수수전분, 미결정셀룰로오스(MCC)를 소량 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 100㎎의 환제를 만들었다.
< 제제예 5. 주사제의 제조>
본 발명 화합물 3(N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민) 10㎎, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 혼합한 후 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112018089323019-pat00095

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 피페리디닐이며,
    여기서, 상기 치환된 알킬, 또는 치환된 피페리디닐은 할로겐, C1-C10 할로알킬, 옥소(=O), 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아세트아미노, 트리할로겐아세트아미노, 트리할로겐아세틸, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C4-C10 시클로알킬, C4-C10 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 또는 C4-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;
    R2는 아미노, 아세트아미노, 또는 트리할로겐아세트아미노이며; 및
    R3은 치환 또는 비치환된 C4-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 C4-C10 헤테로아릴, 또는 C4-C10 아릴과 C4-C8 헤테로시클로알킬이 융합된 치환 또는 비치환된 융합 고리이며,
    여기서, 상기 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 융합 고리는 할로겐, C1-C10 할로알킬, 옥소(=O), 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아세트아미노, 트리할로겐아세트아미노, 트리할로겐아세틸, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C4-C10 시클로알킬, C4-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 또는 C4-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환; 된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 피페리딘-4-일이며,
    여기서, 상기 치환된 알킬, 또는 치환된 피페리딘-4-일은 할로겐, C1-C10 할로알킬, 옥소(=O), 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아세트아미노, 트리할로겐아세트아미노, 트리할로겐아세틸, C1-C10 알킬, 또는 C1-C10 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;
    R2는 아미노, 아세트아미노, 또는 트리할로겐아세트아미노이며; 및
    R3은 치환 또는 비치환된 C4-C10 아릴이며,
    여기서, 상기 치환된 아릴은 할로겐, C1-C10 할로알킬, 옥소(=O), 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아세트아미노, 트리할로겐아세트아미노, 트리할로겐아세틸, C1-C10 알킬, 또는 C1-C10 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환;
    되는 것을 특징으로 하는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은,
    1-(7-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(화합물 1);
    1-(7-(2-(3-메틸-4-클로로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(화합물 2);
    N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 3);
    N2-(3-메틸-4-클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 4);
    1-(7-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(화합물 5);
    2-(4-(2-(3,5-디클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올(화합물 6);
    1-(7-(2-(3-클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(화합물 7);
    1-(7-(2-(3-플루오로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(화합물 8);
    2-(4-(2-(3-클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올(화합물 9);
    2-(4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올(화합물 10);
    1-(7-(2-(3,5-디플루오로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(화합물 11);
    1-(7-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(화합물 12);
    1-(7-(2-(2,3-디클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(화합물 13);
    1-(7-(2-(2-메틸-3-클로로페닐아미노)-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(화합물 14);
    2-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-에탄-1-올(화합물 15);
    2-(4-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-4-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-에탄-1-올(화합물 16);
    2-(4-(2-(2,3-디클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-에탄-1-올(화합물 17);
    2-(4-(2-(2-메틸-3-클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-에탄-1-올(화합물 18);
    N2-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 19);
    N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 20);
    N2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 21);
    N2-(2,3-디클로로페닐)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 22);
    N2-(3,5-디메톡시페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 23);
    N2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 24);
    N2-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 25);
    1-(7-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(화합물 26);
    1-(7-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(화합물 27);
    1-(7-(2-(3,5-디플루오로페닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(화합물 28);
    N2-(3,5-디플루오로페닐)-N4-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 29);
    N2-(3,5-디클로로페닐)-N4-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 30);
    N2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N4-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 31);
    N2-(2,3-디클로로페닐)-N4-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 32);
    N2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 33);
    N2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 34);
    2-(4-(2-(3-클로로-5-플루오로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(화합물 35);
    2-(4-(2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(화합물 36);
    N2-(3-클로로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 37);
    N2-(3-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 38);
    5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민(화합물 39);
    N2-(3-메톡시페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 40);
    5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N2-페닐-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 41);
    N2-(2-이소프로필페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 42);
    5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-2,4-디아민(화합물 43);
    5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N2-(o-톨릴)피리미딘-2,4-디아민(화합물 44);
    N2-(2,6-디플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 45);
    5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N2-(m-톨릴)피리미딘-2,4-디아민(화합물 46);
    N2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 47);
    N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 48);
    N2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 49);
    N2-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 50);
    N2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 51);
    5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 52);
    N2-(3,5-디메톡시페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 53);
    N2-(3,5-디메틸페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 54);
    N2-(3-클로로페닐)-5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 55);
    5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N2-(3-메톡시페닐)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 56);
    5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N2-(m-톨릴)피리미딘-2,4-디아민(화합물 57);
    5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N2-페닐-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 58);
    N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 59);
    N2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 60);
    N2-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 61);
    N2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 62);
    N2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 63);
    N2-(3,5-디메톡시페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 64);
    N2-(3,5-디메틸페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 65);
    N2-(3-클로로페닐)-5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 66);
    N2-(3,5-디클로로페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 67);
    N2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 68);
    N2-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 69);
    N2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 70);
    5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 71);
    N2-(3,5-디메톡시페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 72);
    N2-(3,5-디메틸페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 73);
    N2-(3-클로로페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 74);
    5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N2-(3-메톡시페닐)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 75);
    5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N2-(m-톨릴)피리미딘-2,4-디아민(화합물 76);
    5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N2-페닐-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 77);
    N2-(2,3-디클로로페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 78);
    N2-(2,5-디플루오로페닐)-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 79);
    5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-N2-(2-이소프로필페닐)-N4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 80);
    2-(4-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(화합물 81);
    2-(4-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(화합물 82);
    2-(4-(2-(2,3-디메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(화합물 83);
    2-(4-(2-(3-클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(화합물 84); 및
    2-(4-(2-(2,3-디클로로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(화합물 85);
    로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 또는 제2항의 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
KR1020180107358A 2017-09-07 2018-09-07 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 KR102383561B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170114322 2017-09-07
KR20170114322 2017-09-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190027766A KR20190027766A (ko) 2019-03-15
KR102383561B1 true KR102383561B1 (ko) 2022-04-06

Family

ID=65762500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020180107358A KR102383561B1 (ko) 2017-09-07 2018-09-07 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102383561B1 (ko)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150232470A1 (en) 2012-09-18 2015-08-20 Ziarco Pharma Ltd. 2-(-Aminocyclohexyl)Amino-Pyrimidine-5-Carboxamides as Spleen Tyrosine Kinasei(SYK) Inhibitors
WO2015157127A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Therapuetic uses of selected pyrimidine compounds with anti-mer tyrosine kinase activity
JP2016510045A (ja) 2013-03-05 2016-04-04 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 抗癌剤としての９−（アリールまたはヘテロアリール）−２−（ピラゾリル、ピロリジニルまたはシクロペンチル）アミノプリン誘導体
CN106588885A (zh) 2016-11-10 2017-04-26 浙江大学 2‑取代芳环‑嘧啶类衍生物及制备和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008229151A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CA2986640C (en) * 2008-06-27 2019-03-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) * 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150232470A1 (en) 2012-09-18 2015-08-20 Ziarco Pharma Ltd. 2-(-Aminocyclohexyl)Amino-Pyrimidine-5-Carboxamides as Spleen Tyrosine Kinasei(SYK) Inhibitors
JP2016510045A (ja) 2013-03-05 2016-04-04 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 抗癌剤としての９−（アリールまたはヘテロアリール）−２−（ピラゾリル、ピロリジニルまたはシクロペンチル）アミノプリン誘導体
WO2015157127A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Therapuetic uses of selected pyrimidine compounds with anti-mer tyrosine kinase activity
CN106588885A (zh) 2016-11-10 2017-04-26 浙江大学 2‑取代芳环‑嘧啶类衍生物及制备和应用

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190027766A (ko) 2019-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7191799B2 (ja) ピリミジン化合物及びその医薬用途
JP6671552B2 (ja) 新規のピリミジン化合物、それを調製する方法、及び癌及び炎症性疾患を予防又は治療するための該ピリミジン化合物を含有する医薬組成物
AU2019218187B2 (en) Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof
US11053225B2 (en) Pyrimidine derivative compound, optical isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, and composition for preventing or treating Tyro 3 related disease comprising same as active ingredient
RU2744168C1 (ru) Новое пиримидиновое производное, обладающее эффектом ингибирования роста раковых клеток, и содержащая его фармацевтическая композиция
KR102277626B1 (ko) 이소인돌린-1온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20220089603A1 (en) Compound used as kinase inhibitor and application thereof
KR102440296B1 (ko) 피라졸기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
CN112236422B (zh) 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用
KR20200110250A (ko) 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
KR102383561B1 (ko) 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
CN114630819B (zh) 用于预防或治疗癌症的苯甲酰胺衍生物、其制备方法以及包含其作为活性成分的药物组合物
US11407760B2 (en) Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof
KR102382641B1 (ko) 신규한 tyro 3 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 tyro 3 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN114763360A (zh) 手性大环化合物作为蛋白激酶抑制剂及其用途
EP3974432A1 (en) N-containing heteroaryl derivative and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient for prevention or treatment of cancer
KR102568168B1 (ko) 신규한 피리미딘-2,4-디아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20190128671A (ko) 중수소화 벤즈이미다졸 화합물 및 그의 의약 용도
KR20230054567A (ko) Alk 및/또는 egfr 돌연변이 키나제 억제 효과를 나타내는 화합물 및 이의 의약 용도
KR20220115747A (ko) 이미다조[1,5-a]피라진 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EA045833B1 (ru) Соединение, используемое как ингибитор киназы, и его применение
JP2024515204A (ja) ヘテロアリール誘導体化合物およびその用途
OA19873A (en) 2H-indazole derivatives as CDK4 and CDK6 inhibitors and therapeutic uses thereof.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E701 Decision to grant or registration of patent right