JP5208516B2 - キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法 - Google Patents

Description

（相互参照）
本願は、米国仮特許出願第６０／６４０，４３９号（これは、２００４年１２月３０日に出願された）、および米国仮特許出願第第６０／７０４，８６３（これは、２００５年８月１日に出願された）（これらの両方の内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）から優先権を主張している。

（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼ酵素活性を調節するための化合物、ならびに増殖、分化、プログラム細胞死、移動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）、化学的侵襲（ｃｈｅｍｏｉｎｖａｓｉｏｎ）および代謝のような細胞活性の得られた調節に関連する。より具体的には、本発明は、上記のような細胞活性における変化に関連したキナーゼレセプターシグナル伝達経路を阻害、制御および／または調節する化合物、これらの化合物を含有する組成物、およびそれらを使用してキナーゼ依存性の疾患および状態を処置する方法に関する。

（関連技術の要旨）
種々の疾患（例えば、癌、代謝疾患および炎症疾患）を処置するために使用される因子の特異性の改良は、これらの因子の投与に関係する副作用が減少されるか否かが確認されるという治療的利益に起因して、相当に興味深い。伝統的に、癌の処置における劇的な改良は、新規の機構を通じて作用する治療因子の同定に関連する。

プロテインキナーゼは、タンパク質のチロシン残基、セリン残基およびスレオニン残基のヒドロキシ基におけるタンパク質のリン酸化を触媒する酵素である。ヒトゲノムのキナーゼ補体は、５１８個の推定プロテインキナーゼ遺伝子を含有する（Ｍａｎｎｉｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，（２００２），２９８，１９１２）。この活性の結果には、細胞の分化、増殖、転写、翻訳、代謝、細胞周期の進行、アポトーシス、代謝細胞骨格再配列および移動に対する効果が挙げられる；すなわち、プロテインキナーゼは、真核細胞における信号伝達の大部分を媒介する。さらに、異常なプロテインキナーゼ活性は、疾患のホストに関連しており、これは、比較的に生命にかかわらない疾患（例えば、乾癬）から癌にまで及ぶ。染色体のマッピングにより、２００を超えるキナーゼが疾患座位（癌、炎症および代謝疾患を含めて）に地図化することが明らかとなった。

チロシンキナーゼは、レセプター型または非レセプター型に分類され得る。レセプター型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分および細胞内部分を有するが、非レセプター型チロシンキナーゼは、全体的に細胞内にある。

レセプター型チロシンキナーゼは、多様な細胞学的活性を有する多数の膜貫通型レセプターを含む。事実、レセプター型チロシンキナーゼの約２０個の異なるサブファミリーが同定されている。１つのチロシンキナーゼサブファミリー（ＨＥＲサブファミリーと命名されている）は、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４から構成される。今までに同定されている、このレセプターのサブファミリーのリガンドとしては、上皮成長因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン（ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ）、ＨＢ−ＥＧＦ、βセルリンおよびヘレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）が挙げられる。これらのレセプター型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリー（ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、およびＩＲ−Ｒを含む）である。ＰＤＧＦサブファミリーとしては、ＰＤＧＦ−αレセプターならびにＰＤＧＦ−βレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩが挙げられる。次に、キナーゼ挿入ドメインレセプター（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（Ｆｌｔ−１）から構成される、ＦＬＫファミリーがある。上記ＰＤＧＦファミリーおよびＦＬＫファミリーは、通常、２つの基の類似性のために、同様にみなされる。上記レセプター型チロシンキナーゼの詳細な説明については、Ｐｌｏｗｍａｎら、（１９９４）ＤＮ＆Ｐ ７（６）：３３４−３３９を参照のこと。これは、本明細書中に参考として援用される。

非レセプター型のチロシンキナーゼもまた、多数のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｓｙｋ／Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、およびＡｃｋを含む）から構成される。これらのサブファミリーの各々は、多様なレセプター（ｖａｒｙｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）へとさらに細かく分類（ｓｕｂ−ｄｉｖｉｄ）される。例えば、上記Ｓｒｃサブファミリーは、もっとも大きなサブファミリーの１つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、およびＹｒｋを含む。酵素の上記Ｓｒｃサブファミリーは、腫瘍形成と関連している。非レセプター型のチロシンキナーゼのより詳細な説明は、Ｂｏｌｅｎ（１９９３） Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２５−２０３１を参照のこと。これは、本明細書中に参考として援用される。

セリン−スレオニンキナーゼは、細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たし、複数のファミリー（例えば、ＳＴＥ、ＣＫＩ、ＡＧＣ、ＣＡＭＫおよびＣＭＧＣ）を含む。重要なサブファミリーとしては、ＭＡＰキナーゼ、ｐ３８、ＪＮＫおよびＥＲＫが挙げられ、これらは、シグナル伝達を調節し、マイトジェン経路、ストレス経路、炎症誘発性経路および抗アポトーシス経路のような多様な刺激をもたらす。ＭＡＰキナーゼサブファミリーのメンバーは、治療的介入の標的とされており、ｐ３８ａ、ＪＮＫアイソザイムおよびＲａｆが挙げられる。

プロテインキナーゼおよびそれらのリガンドは種々の細胞活性において重要な役割を果たすので、プロテインキナーゼの酵素活性の脱制御は、細胞特性の変化（例えば、癌に関連する制御されない細胞成長）をもたらし得る。腫瘍学的な兆候に加えて、キナーゼシグナル伝達の変化は、他の多くの病理学的疾患（例えば、免疫学的疾患、代謝性疾患および心血管疾患、炎症性疾患、ならびに変性疾患）に関与している。したがって、レセプタープロテインキナーゼおよび非レセプタープロテインキナーゼの両方が、低分子薬の発見のための魅力的な標的である。

キナーゼ調節の１つの治療的用途は、腫瘍学的な兆候に関連する。例えば、癌の処置のためのプロテインキナーゼ活性の調節は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および消化管間質癌の処置に対するＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ、Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ（ＮＪ）のＮｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造された）のＦＤＡ認可によって首尾よく示されている。Ｇｌｅｅｖｅｃは、選択的Ａｂｌキナーゼインヒビターである。

低分子薬の開発の目標として、腫瘍増殖および生存に必要とされる２つの重要な細胞プロセスである細胞増殖および新脈管形成の調節（特に、阻害）が挙げられる（Ｍａｔｔｅｒ Ａ．（２００１）Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ Ｔｅｃｈｎｏｌ ６，１００５−１０２４）。抗新脈管形成治療は、固形腫瘍および無調節な血管新生に関連するたの疾患（虚血性冠動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬および関節リウマチが挙げられる）の処置に対する潜在的に重要なアプローチを示す。細胞抗増殖剤もまた、腫瘍の増殖を遅延または停止させるのに望ましい。

インスリンは、脊椎動物における代謝を支配する中心的なホルモンである（Ｓｔｅｉｎｅｒら（１９８９）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，ＤｅＧｒｏｏｔ，ｅｄｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｓａｕｎｄｅｒｓ：１２６３−１２８９に概説されている）。ヒトでは、インスリンは、血中グルコースレベルの上昇（通常は食事の後に生じる）に応答して膵臓のβ細胞によって分泌される。インスリン分泌の即時的な効果は、筋肉、脂肪組織および肝臓によるグルコースの取り込みを誘導することである。インスリンの長期的な効果は、肝臓においてグリコーゲンを合成する酵素および脂肪組織においてトリグリセリドを合成する酵素の活性を増大させることである。インスリンは、これらの「古典的な」代謝活性を超えて他の作用（筋肉におけるカリウム輸送の増加、脂肪細胞の細胞分化の促進、ナトリウムの腎臓保持の増加、および卵巣によるアンドロゲンの産生の促進が挙げられる）を及ぼし得る。インスリンの分泌および／またはインスリンに対する応答の欠陥は、真性糖尿病の疾患に関与しており、これは莫大な経済的重要性がある。米国内では、真性糖尿病は、患者による医師の訪問について、４番目に多い共通の理由である；真性糖尿病は、末期の腎疾患、非外傷性の手足の切断、および労働年齢の個体における失明の主な原因である（Ｗａｒｒａｍら（１９９５）「Ｊｏｓｌｉｎ’ｓ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ」，ＫａｈｎおよびＷｅｉｒ，ｅｄｓ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ，ｐｐ．２０１−２１５；Ｋａｈｎら（１９９６）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４７：５０９−５３１；Ｋａｈｎ（１９９８）Ｃｅｌｌ ９２：５９３−５９６）。真性糖尿病におけるその役割を超えて、インスリン抵抗性の現象は、他の病原性障害（肥満、卵巣アンドロゲン過剰、および高血圧が挙げられる）と関連している。インスリン抵抗性、ｈｙｐｅｒｅｓｔｒｉｎｉｓｍおよび関連する高アンドロゲン血症は、いくつかの悪性腫瘍（例えば、子宮内膜癌、乳癌および前立腺癌）の発症において役割を果たし得る（Ｇｕａｓｔａｍａｃｃｈｉａ Ｅら（２００４）Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｉｍｍｕｎｅ Ｅｎｄｏｃｒ Ｍｅｔａｂｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ．４：５９−６６）。インスリンの生理学的効果は、ペプチドホルモンと細胞表面レセプター（インスリンレセプター（ＩＮＲＳ））との特定の関連性によって媒介され、応答する組織におけるシグナル伝達経路の活性化を伴う。ＩＮＲＳは分子レベルで十分に特徴付けられている；ＩＮＲＳは、チロシンキナーゼレセプターの大ファミリーのメンバーである（Ｕｌｌｒｉｃｈら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ ３１３：７５６−７６１）。ＩＮＲＳシグナル伝達は、多くの細胞内の関係物（ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔ）と関与することが示されている（ＷｈｉｔｅおよびＫａｈｎ（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１−４；Ｋａｈｎら（１９９８）前出）。これらの関係物としては、いわゆるインスリンレセプター基質、またはＩＲＳ−１（これは、活性化インスリンレセプターキナーゼによってリン酸化される）が挙げられる。ＩＲＳ−１は、順に、ホスファチジル−イノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）と関係する。他の多くのキナーゼおよびシグナル伝達タンパク質が、このシグナル伝達機構に関与しており、おそらく、多くの細胞内酵素、構造タンパク質および転写因子の改変および調節をもたらす「キナーゼカスケード」に関与する。

インスリン様成長因子１レセプター（ＩＧＦ１Ｒ）は、インスリン様成長因子と高い親和性で結合する内在性膜チロシンキナーゼレセプターである。ＩＧＦ１Ｒは、変換事象およびヒトの癌において重要な役割を果たす（ＬｅＲｏｉｔｈおよびＨｅｌｍａｎ（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５：２０１−２０２）。ＩＧＦ１Ｒは、ほとんどの悪性組織中で過剰発現され、その組織において、ＩＧＦ１ＲはＰＩ３Ｋ経路を介して、またｐ５３経路も介して細胞生存を増強することによって抗アポトーシス因子として機能する。ＩＧＦ１Ｒは、種々の疾患状態（例えば、乳癌および卵巣癌（Ｍａｏｒら（２０００）Ｍｏｌｅｃ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．６９：１３０−１３６）、転移性ブドウ膜黒色腫（Ａｌｌ−Ｅｒｉｃｓｓｏｎ，Ｃ．ら（２００２）Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：１−８）、黄斑変性（Ｌａｍｂｏｏｉｊ，Ａ．Ｃ．ら（２００３）Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４４：２１９２−２１９８）、ならびに子宮内発育遅延および出生後発育不良（ｐｏｏｒ ｐｏｓｔｎａｔａｌ ｇｒｏｗｔｈ）（Ｒｏｂａｃｋ，Ｅ．Ｗ．ら（１９９１）Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．３８：７４−７９）など）と関連している。

微小管は、分化、有糸***での染色体分配、および細胞内輸送中の、細胞の形態および極性の調節において中心的な役割を有する。微小管は、これらのプロセス中に安定な状態と動的な状態との間で急速な遷移を伴う再配置を受ける。微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）は、微小管関連タンパク質をリン酸化し微小管破壊を誘発するプロテインキナーゼの新規なファミリーである（Ｄｒｅｗｅｓ，Ｇ．ら（１９９７）Ｃｅｌｌ ８９：２９７−３０８）。ＥＭＫ１（ＭＡＲＫ２）は、２つのアイソフォーム（これらは、１６２ｂｐの代替的エキソンの存在または非存在によって異なる）を有するセリン／スレオニンプロテインキナーゼである（Ｅｓｐｉｎｏｓａ，Ｌ．ａｎｄ Ｎａｖａｒｒｏ，Ｅ．（１９９８）Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．Ｃｅｌｌ Ｇｅｎｅｔ．８１：２７８−２８２）。両方のヒトアイソフォームは、多くの細胞株および組織で同時発現され、心臓、脳、胎盤、骨格筋、および膵臓で最も高い発現が見出され、肺、肝臓、および腎臓でより低いレベルである（Ｉｎｇｌｉｓ，Ｊ．ら（１９９３）Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｇｅｎｏｍｅ ４：４０１−４０３）。ＥＭＫ１は、極性のレギュレータであり、また、Ｗｎｔ−ベータ−カテニンシグナル伝達のモジュレータであり、２つの重要な発生経路の間の関連を示す（Ｓｕｎ Ｔら（２００１）Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３：６２８−６３６）。この遺伝子の物理的位置（１１ｑ１２−ｑ１３）に起因して、ＥＭＫ１は、発癌事象の候補遺伝子であり（Ｃｏｕｒｓｅａｕｘ，Ａ．ら（１９９５）Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｇｅｎｏｍｅ ６：３１１−３１２）、結腸癌および前立腺癌と関連付けられている（Ｍｏｏｒｅ，Ｔ．Ｍ．ら（２０００）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７５：４３１１−２２；Ｎａｖａｒｒｏ，Ｅ．ら（１９９９）Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １４５０：２５４−６４）。ＥＭＫ１の発現の増加は、移植患者のプロトコール生検中の炎症の増加と関連付けられている（Ｈｕｅｓｏ Ｍら（２００４）Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ Ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １６８９：５８−６５）。Ｅｍｋプロテインキナーゼはまた、免疫系のホメオスタシスを維持するために必須であり、その喪失は、哺乳動物において自己免疫疾患の一因となり得る（Ｈｕｒｏｖ Ｊら（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２１：３２０６−３２１９）。

細胞運動性は、細胞外刺激によって刺激され、焦点接触（ｆｏｃａｌ ｃｏｎｔａｃｔ）と呼ばれる細胞外マトリックスと接触する細胞の部位に局在する細胞内シグナル伝達タンパク質によって惹起される。焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）は、十分な細胞運動のために必要とされる焦点接触形成と分解とのサイクルを調節するように作用するプロテイン−チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である。ＦＡＫは、種々の細胞表面レセプターによって活性化され、広範な標的にシグナルを伝達する。ＦＡＫは、パキシリンを標的とし、Ｓｒｃファミリーキナーゼの基質であることが公知である（Ｃａｌａｌｂら（１９９５）Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１５：９５４−９６３）。したがって、ＦＡＫは、細胞の運動性に関連するシグナル伝達事象のインテグレータ（ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）として作用する。ＦＡＫの活性化は、特定の神経ペプチドまたは細胞外マトリックスとの細胞相互作用に応答して引き起こされる、細胞成長および細胞内シグナル伝達経路における重要な初期工程であり得る。ＦＡＫはまた、細胞浸潤を促進することにおいて機能する（Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ ＤＤ ａｎｄ Ｍｉｔｒａ ＳＫ（２００４）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｇｅｎｅｔ Ｄｅｖ．１４：９２−１０１）。ＦＡＫ２は、プロテインチロシンキナーゼのＦＡＫファミリーの別のメンバーである。ＦＡＫ２遺伝子は、イオンチャンネルのカルシウム誘導性調節およびｍａｐキナーゼシグナル伝達経路の活性化に関与する細胞質プロテインチロシンキナーゼをコードする。ＦＡＫ２タンパク質は、カルシウムフラックスを増加させる神経ペプチド活性化レセプターもしくは神経伝達物質と神経活性を調節する下流シグナルとの間で、重要なシグナル伝達中間体を示し得る。ＦＡＫ２は、細胞内カルシウム濃度の増加、ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化、膜脱分極、またはプロテインキナーゼＣ活性化に応答して、急速なチロシンリン酸化および活性化を受ける。ＦＡＫ２は、ＣＲＫ関連基質、ネフロシスチン、ＦＡＫに関連するＧＴＰａｓｅレギュレータ、およびＧＲＢ２のＳＨ２ドメインと結合する。

Ａｂｌ（Ａｂｅｌｓｏｎマウス白血病ウイスルオンコジーンホモログ）は、細胞の増殖、分化、接着および生存に関与するプロテインチロシンキナーゼである。染色体転座によるＡｂｌの変化は、悪性の転換をもたらす。ｔ（９；２２）転座（構成的なキナーゼ活性を有するタンパク質Ｂｃｒ−Ａｂｌを生じる）は、９０％を超える慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を生じ、２５％〜３０％の成人急性リンパ芽球性白血病および２％〜１０％の小児急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を生じ、そして急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）をまれに生じる。Ｂｃｒ−Ａｂｌのチロシンキナーゼ活性は、悪性の転換に対して重大である。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）（Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼの低分子インヒビター）は、２００１年にＣＭＬの処置について認可された。その初期の成功にもかかわらず、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）で処置された患者は、治療に対する抵抗性を発達させる。Ａｂｌキナーゼドメインにおける種々の変異が同定されており、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）耐性の疾患進行に関与している（非特許文献１）。分子の研究により、これらの変異がキナーゼ活性部位のタンパク質立体構造を改変し、それゆえＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）の結合を妨げることが示されている（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。第二世代のＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）アナログ（例えば、ＡＭＮ１０７）および他のキナーゼインヒビター（例えば、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）が、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）耐性のＡｂｌ変異体の多くを阻害するために開発されている（非特許文献９）。ＡＭＮ１０７およびＤａｓａｔｉｎｉｂの両方が、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）と比較した場合に、ＣＭＬ患者において応答割合の改善が示されている。しかし、いずれの化合物もＴ３１５Ｉ Ａｂｌ変異体を阻害し得ない。Ｄａｓａｔｉｎｉｂによる処置において再発した有意な数の患者がＴ３１５Ｉ変異を有するかまたはＴ３１５Ｉ変異を発現することが報告されている（非特許文献１０）。
Ｇｏｒｒｅ ＭＥ，Ｍｏｈａｍｍｅｄ Ｍ，Ｅｌｌｗｏｏｄ Ｋら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００１；２９３：８７６−８０ Ｓｈａｈ ＮＰ，Ｎｉｃｏｌｌ ＪＭ，Ｎａｇａｒ Ｂら，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００２；２：１１７−２５ Ｂｒａｎｆｏｒｄ，Ｓ．ら，Ｂｌｏｏｄ ９９，３４７２−３４７５（２００２） Ｂｒａｎｆｏｒｄ，Ｓ．ら，Ｂｌｏｏｄ １０２，２７６−２８３（２００３） Ｂｒａｎｆｏｒｄ，Ｓ．ら，Ｂｌｏｏｄ １０４，２９２６−２９３２（２００４） Ｈｏｃｈｈａｕｓ，Ａ．ら，Ｌｅｕｋｅｍｉａ １６，２１９０−２１９６（２００２） Ｒｏｃｈｅ−Ｌｅｓｔｉｅｎｎｅ，Ｃ．ら，Ｂｌｏｏｄ １００，１０１４−１０１８（２００２） Ｒｏｃｈｅ−Ｌｅｓｔｉｅｎｎｅ，Ｃ．，Ｌａｉ，Ｊ．Ｌ．，Ｄａｒｒｅ，Ｓ．，Ｆａｃｏｎ，Ｔ．＆ Ｐｒｅｕｄｈｏｍｍｅ，Ｃ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８，２２６５−２２６６（２００３） Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ Ｇ，Ｓｏｖｅｒｉｎｉ Ｓ，Ｒｏｓｔｉ Ｇ，Ｃｉｌｌｏｎｉ Ｄ，Ｂａｃｃａｒａｎｉ Ｍ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ２００５；９０：５３４−４１ Ｓｈａｈ ＮＰ，Ｓａｗｙｅｒｓ ＣＬ，Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ ＨＭら、「Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＢＭＳ−３５４８２５ ｗｉｔｈ ＢＣＲ−ＡＢＬ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｓｔａｔｕｓ ｉｎ Ｉｍａｔｉｎｉｂ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ（ＣＭＬ）ａｎｄ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ａｃｕｔｅ Ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ（Ｐｈ＋ ＡＬＬ）」；ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２００５；Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃６５２１

したがって、異常な細胞増殖および代謝に関連する疾患状態を治療または予防する手段として望ましい、キナーゼのシグナル伝達を特異的に阻害、調整（ｒｅｇｕｌａｔｅ）および／または調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）する低分子化合物の同定が、本発明の目的である。さらに、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）耐性のＣＭＬおよびＢｃｒ−Ａｂｌ陽性のＡＬＬの処置のために、Ａｂｌの種々の形態（Ｔ３１５Ｉ変異体を含む）のインヒビターを開発することに対する満たされていない医学上の必要性が存在する。

（発明の要旨）
一局面では、本発明は、ＩＧＦ１Ｒの活性を調節する化合物および組成物（医薬組成物を含めて）、ならびにこれらの組成物およびそれらの医薬組成物を使用してＩＧＦ１Ｒの活性により媒介される疾患を治療する方法を提供する。

別の局面では、本発明は、Ａｂｌ変異体を阻害するための化合物および組成物（医薬組成物を含めて）を提供する。

さらに別の局面では、本発明は、キナーゼ活性のモジュレーターをスクリーニングする方法を提供する。これらの方法は、本発明の組成物と少なくとも１種の候補化合物とを混ぜ合わせる工程、および該キナーゼ活性に対する該候補化合物の効果を決定する工程を包含する。

さらに別の局面では、本発明はまた、本発明の医薬化合物および／または組成物の成分（本明細書中で記述したＩＧＦ１Ｒ活性モジュレーターを含めて）の１種またはそれ以上で満たされた１個またはそれ以上の容器を含む医薬キットを提供する。このようなキットはまた、例えば、他の化合物および／または組成物（例えば、希釈剤、浸透向上剤、潤滑剤など）、これらの化合物および／または組成物を投与する装置、医薬品または生物学商品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形態の説明書（この説明書は、必要に応じて、この機関による認可の情報を含む）を含み得る。

さらに別の局面では、本発明はまた、本発明の化合物と、必要に応じて、薬学的に受容可能なアジュバントおよび賦形剤とを含有する診断薬を提供する。

本発明のこれらの特徴および他の特徴および利点は、関連した図面に対する参照とともに、以下により詳細に記載される。

（発明の詳細な説明）
本発明の組成物は、異常な細胞活性、および、または、統制されていない細胞活性に関連した疾患を処置するために、使用される。本明細書中で提供される方法および組成物によって処置され得る疾患状態としては、癌（以下でさらに議論される）、免疫学的障害（例えば、慢性関節リウマチ、移植片−宿主疾患、多発性硬化症、乾癬）；心臓血管疾患（例えば、動脈硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｒｏｓｉｓ）、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉｏｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、虚血、発作および．再狭窄）；代謝障害および疾患（例えば、糖尿病、肥満および高コレステロール血症）；ならびに他の炎症性疾患および変性疾患（例えば、腸間疾患（ｉｎｔｅｒｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｕｓ）、黄斑変性、糖尿病性網膜症）が挙げられる。

いくつかの症例において、その細胞は、過剰なまたは低下した、増殖性状態および／または移動性状態（異常な状態）でないかもしれず、そして処置をさらに必要とすると理解されている。例えば、創傷治癒の間、その細胞は「正常に」増殖しているかもしれないが、しかし増殖亢進および移動亢進が所望されるかもしれない。代替的に、「正常な」細胞増殖速度および／または「正常な」細胞移動速度における低下が所望され得る。

本発明は、プロテインキナーゼ酵素活性を調節する式Ｉに従った化合物、

あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグを包含し、ここで、
Ｖは、ＮＲ_１Ｒ_１ａ、またはＯ−Ｒ_１であり、ここで、
Ｒ_１は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、−ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｒ_２０であり、ここで、Ｒ_２０は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、あるいは５員〜１２員縮合二環式または三環式飽和、部分飽和または不飽和環系であり、該環系は、０個〜４個の環原子を含有し、該環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクリル、または該５員〜１２員環系は、必要に応じて、１個、２個または３個の基で置換されており、該基は、別個に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、および−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｒ_２１から選択される；
Ｒ_１ａは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである；あるいは
Ｖが、ＮＲ_１Ｒ_１ａであるとき、Ｒ_１およびＲ_１ａは、それらが結合する窒素と一緒になって、４員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、該窒素に加えて、２個までの追加ヘテロ原子を含有し、該追加ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、そして、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個または２個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＮＲ_１３Ｒ_１４またはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルで置換されている；
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、モノ−、ジ−またはトリ−ハロ置換メチル、ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、あるいはＮ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである；
Ｙは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｒ_２１、−Ｏ−Ｒ_２１、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_２１、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_２１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリルである；
あるいはＸおよびＹは、それらが結合する原子と一緒になって、４員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、別個に、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール−、アリールＯＨ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アリール−Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１４）−アリール、または式−Ｌ−Ｍ−Ｑの基から選択され、ここで、
Ｌは、結合またはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、
Ｍは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、
Ｑは、ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヘテロシクリル、または飽和縮合二環式環であり、該環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、
ここで、ＸおよびＹにより形成された基上の各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル置換基は、必要に応じて、１個または２個の部分でさらに置換されており、該部分は、別個に、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される；
Ｚは、Ｈ、ＮＲ_２Ｒ_３、−Ｓ−Ｒ_２ａ、または−Ｏ−Ｒ_２ａであり、ここで、
Ｒ_２は、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−アリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ヘテロシクリル、あるいは−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−５員〜１２員縮合二環式または三環式飽和、部分飽和または不飽和環系であり、該環系は、０個〜４個の環原子を含有し、該環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、
各アルキルは、必要に応じて、フェニルで置換されており、そして
各アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、または５員〜１２員環系は、必要に応じて、１個、２個または３個の基で置換されており、該基は、別個に、ハロ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロ置換メチルまたはメトキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｒ_２１、アリールオキシ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_２１、−ＳＯ_２−ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ_２１、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキルＲ_２１、−ＳＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、必要に応じて、ハロまたはシアノで置換されており、
ここで、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル置換基は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、別個に、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＮＲ_１３Ｒ_１４およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択される；
Ｒ_３は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
あるいはＲ_２およびＲ_３は、それらが結合する窒素と一緒になって、４員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、３個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、そして、ここで、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個または２個のハロまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されている；
Ｒ_２ａは、アリールまたはＣ_０〜Ｃ_６アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、アリール、−Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４で置換されている；
Ｒ_１３およびＲ_１４は、別個に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである；
Ｒ_１５およびＲ_１６は、別個に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであるか、あるいはＲ_１５およびＲ_１６は、それらが結合する窒素と一緒になって、４員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、１個または２個の環炭素は、それぞれ、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、そして、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、別個に、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される；
Ｒ_２１は、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、そして、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、必要に応じて、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、別個に、ハロ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_０〜Ｃ_１アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０〜Ｃ_１アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ_０〜Ｃ_１アルキル−アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ_１３Ｒ_１４、およびヘテロシクリルから選択される；
ｎは、０〜６である；
但し、ＶがＮＨ_２であるとき、Ｘ、ＹおよびＺは、同時にはＨにならない。

一実施態様では、本発明の化合物は、ＶがＮＨＲ_１である式Ｉに従ったものを包含する。

別の実施態様では、本発明の化合物は、ＺがＮＲ_２Ｒ_３である式Ｉに従ったものを包含する。

式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｖは、ＮＨＲ_１であり、そしてＺは、ＮＲ_２Ｒ_３である。

本発明はまた、ＩＧＦ１Ｒ酵素活性を調節する式ＩＩに従った化合物、

あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグを包含し、ここで、
Ｒ_１は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、−ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｒ_２０であり、ここで、Ｒ_２０は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、あるいは５員〜１２員縮合二環式または三環式飽和、部分飽和または不飽和環系であり、該環系は、０個〜４個の環原子を含有し、該環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクリル、または該５員〜１２員環系は、必要に応じて、１個、２個または３個の基で置換されており、該基は、別個に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、および−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｒ_２１から選択される；
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、モノ−、ジ−またはトリ−ハロ置換メチル、ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＮ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである；
Ｙは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｒ_２１、−Ｏ−Ｒ_２１、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_２１、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_２１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ_２１は、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、そして、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、必要に応じて、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、別個に、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ_１３Ｒ_１４、およびヘテロシクリルから選択される；
あるいはＸおよびＹは、それらが結合する原子と一緒になって、４員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、別個に、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール−、アリールＯＨ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アリール−Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１４）−アリール、または式−Ｌ−Ｍ−Ｑの基から選択され、ここで、
Ｌは、結合またはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、
Ｍは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、
Ｑは、ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヘテロシクリル、または飽和縮合二環式環であり、該環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、
ここで、ＸおよびＹにより形成された基上の各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル置換基は、必要に応じて、１個または２個の部分でさらに置換されており、該部分は、別個に、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される；
Ｒ_２は、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−アリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ヘテロシクリル、あるいは−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−５員〜１２員縮合二環式または三環式飽和、部分飽和または不飽和環系であり、該環系は、０個〜４個の環原子を含有し、該環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、
各アルキルは、必要に応じて、フェニルで置換されており、そして
各アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、または５員〜１２員環系は、必要に応じて、１個、２個または３個の基で置換されており、該基は、別個に、ハロ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロ置換メチルまたはメトキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｒ_２１、アリールオキシ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_２１、−ＳＯ_２−ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ_２１、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキルＲ_２１、−ＳＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、必要に応じて、ハロまたはシアノで置換されており、
ここで、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル置換基は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、別個に、ハロ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロ置換メチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＮＲ_１３Ｒ_１４およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択される；
Ｒ_１３およびＲ_１４は、別個に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、あるいはＲ_１３およびＲ_１４は、それらが結合する窒素と一緒になって、４員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、１個または２個の環炭素は、それぞれ、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、そして、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個または２個のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されている；
Ｒ_１５およびＲ_１６は、別個に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであるか、あるいはＲ_１５およびＲ_１６は、それらが結合する窒素と一緒になって、４員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、１個または２個の環炭素は、それぞれ、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、そして、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個または２個のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されている；そして
ｎは、１〜６である。

式ＩＩに従った化合物の好ましい実施態様では、Ｘは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはハロである。

式ＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｘは、Ｈまたはハロである。

式ＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｘは、ハロである。好ましくは、前記ハロは、ＣｌまたはＢｒ、さらに好ましくは、Ｂｒである。

式ＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｙは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｏ−Ｒ_２１、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_２１、またはアリールである。

式ＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｙは、Ｈである。

式ＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｙは、ハロ、好ましくは、ブロモまたはクロロ、さらに好ましくは、ブロモである。

式ＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｙは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、さらに好ましくは、メチルである。

式ＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｒ_１は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個、２個または３個の基で置換されており、該基は、別個に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。

式ＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｒ_１は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、必要に応じて、１個、２個または３個の基で置換されており、該基は、別個に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。

式ＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｒ_１は、ピラゾリルまたはイソキサゾリルであり、該ピラゾリルまたはイソキサゾリルは、必要に応じて、１個、２個または３個の基で置換されており、該基は、別個に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。

式ＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｒ_２は、アリールまたは−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、式ＩＩの化合物について上で定義されたように、置換されている。

式ＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ヘテロアリールであり、該Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ヘテロアリールは、必要に応じて、式ＩＩの化合物について上で定義されたように、置換されている。好ましくは、Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_２−イソキサゾリルであり、該Ｃ_１〜Ｃ_２−イソキサゾリルは、必要に応じて、アリール、ヘテロシクリル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されている。

式ＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｒ_２は、アリールであり、該アリールは、必要に応じて、式ＩＩの化合物について上で定義されたように、置換されている。好ましくは、Ｒ_２は、フェニルであり、該フェニルは、必要に応じて、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはヘテロシクリルで置換されている。

本発明は、プロテインキナーゼ酵素活性を調節する式ＩＩＩに従った化合物、

あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグを包含し、ここで、
ｍは、１または２である；
Ｒ_５は、各存在にて、別個に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである；
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、モノ−、ジ−またはトリ−ハロ置換メチル、ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＮ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである；
Ｙは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｒ_２１、−Ｏ−Ｒ_２１、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_２１、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_２１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ_２１は、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、そして、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、必要に応じて、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、別個に、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ_１３Ｒ_１４、およびヘテロシクリルから選択される；
あるいはＸおよびＹは、それらが結合する原子と一緒になって、４員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、別個に、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−アリール−、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アリール−Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１４）−アリール、および式−Ｌ−Ｍ−Ｑの基から選択され、ここで、
Ｌは、結合またはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、
Ｍは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、
Ｑは、ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヘテロシクリル、または飽和縮合二環式環であり、該飽和縮合二環式環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、
ここで、ＸおよびＹにより形成された基上の各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル置換基は、必要に応じて、１個または２個の部分でさらに置換されており、該部分は、別個に、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される；
Ｒ_２は、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−アリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ヘテロシクリル、または−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−５員〜１２員縮合二環式または三環式飽和、部分飽和または不飽和環系であり、該環系は、０個〜４個の環原子を含有し、該環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、
各アルキルは、必要に応じて、フェニルで置換されており、そして
各アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、または５員〜１２員環系は、必要に応じて、１個、２個または３個の基で置換されており、該基は、別個に、ハロ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロ置換メチルまたはメトキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｒ_２１、アリールオキシ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_２１、−ＳＯ_２−ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、必要に応じて、ハロまたはシアノで置換されており、
ここで、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル置換基は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、別個に、ハロ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロ置換メチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択される；
Ｒ_１３およびＲ_１４は、別個に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、あるいはＲ_１３およびＲ_１４は、それらが結合する窒素と一緒になって、４員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、１個または２個の環炭素は、それぞれ、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、そして、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個または２個のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されている；
Ｒ_１５およびＲ_１６は、別個に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであるか、あるいはＲ_１５およびＲ_１６は、それらが結合する窒素と一緒になって、４員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、１個または２個の環炭素は、それぞれ、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、そして、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、別個に、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される；そして
ｎは、１〜６である。

式ＩＩＩに従った化合物の好ましい一実施態様では、Ｘは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはハロである。

式ＩＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｘは、Ｈまたはハロである。

式ＩＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｘは、ハロである。好ましくは、前記ハロは、ＣｌまたはＢｒ、さらに好ましくは、Ｂｒである。

式ＩＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｙは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_２１、−Ｏ−Ｒ_２１、またはアリールである。

式ＩＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｙは、Ｈである。

式ＩＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｙは、ハロ、好ましくは、ブロモまたはクロロ、さらに好ましくは、ブロモである。

式ＩＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｙは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、さらに好ましくは、メチルである。

式ＩＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｒ_２は、アリールまたは−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、式ＩＩＩの化合物について上で定義したように、置換されている。

式ＩＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ヘテロアリール、は、必要に応じて、式ＩＩＩの化合物について上で定義したように、置換されている。好ましくは、Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_２−イソキサゾリルであり、該Ｃ_１〜Ｃ_２−イソキサゾリルは、必要に応じて、１個または２個のアリール、ヘテロシクリル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されている。

式ＩＩＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｒ_２は、アリール、は、必要に応じて、式ＩＩＩの化合物について上で定義したように、置換されている。好ましくは、Ｒ_２は、フェニルであり、該フェニルは、必要に応じて、１個または２個の−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはヘテロシクリルで置換されている。

本発明は、ＩＧＦ１Ｒを調製する式ＩＶに従った化合物、

あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグを包含し、ここで、
Ｒ_１は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、−ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｒ_２０であり、ここで、Ｒ_２０は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、あるいは５員〜１２員縮合二環式または三環式飽和、部分飽和または不飽和環系であり、該環系は、０個〜４個の環原子を含有し、該環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクリル、または該５員〜１２員環系は、必要に応じて、１個、２個または３個の基で置換されており、該基は、別個に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、および−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｒ_２１から選択される；
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、モノ−、ジ−またはトリ−ハロ置換メチル、ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＮ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである；
Ｙは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｒ_２１、−Ｏ−Ｒ_２１、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_２１、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_２１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ_２１は、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、そして、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、必要に応じて、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、別個に、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ_１３Ｒ_１４、およびヘテロシクリルから選択される；
あるいはＸおよびＹは、それらが結合する原子と一緒になって、４員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、該ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、必要に応じて、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−アリール−、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アリール−Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１４）−アリール、および式−Ｌ−Ｍ−Ｑの基から選択され、ここで、
Ｌは、結合またはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、
Ｍは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、
Ｑは、ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヘテロシクリル、または飽和縮合二環式環であり、該環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、
ここで、ＸおよびＹにより形成された基上の各アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、必要に応じて、１個または２個の部分でさらに置換されており、該部分は、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される；
Ｒ_６は、各存在にて、別個に、Ｈ、ハロ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロ置換メチルまたはメトキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｒ_２１、アリールオキシ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_２１、−ＳＯ_２−ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、該Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、必要に応じて、ハロまたはシアノで置換されており、
ここで、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル置換基は、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、別個に、ハロ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロ置換メチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択される；
Ｒ_１３およびＲ_１４は、別個に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、あるいはＲ_１３およびＲ_１４は、それらが結合する窒素と一緒になって、４員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、１個または２個の環炭素は、それぞれ、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、そして、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個または２個のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されている；
Ｒ_１５およびＲ_１６は、別個に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであるか、あるいはＲ_１５およびＲ_１６は、それらが結合する窒素と一緒になって、４員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、１個または２個の環炭素は、それぞれ、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、そして、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される；そして
ｍは、１または２である；そしてｎは、１〜６である。

式ＩＶに従った化合物の好ましい一実施態様では、Ｘは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはハロである。

式ＩＶに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｘは、Ｈまたはハロである。

式ＩＶに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｘは、ハロである。好ましくは、前記ハロは、ＣｌまたはＢｒ、さらに好ましくは、Ｂｒである。

式ＩＶに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｙは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_２１、−Ｏ−Ｒ_２１、またはアリールである。

式ＩＶに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｙは、Ｈである。

式ＩＶに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｙは、ハロ、好ましくは、ブロモまたはクロロ、さらに好ましくは、ブロモである。

式ＩＶに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｙは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、さらに好ましくは、メチルである。

式ＩＶに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｒ_１は、アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個、２個または３個の基で置換されており、該基は、別個に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される。

式ＩＶに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｒ_１は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、必要に応じて、１個、２個または３個の基で置換されており、該基が、別個に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される。

式ＩＶに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｒ_１は、ピラゾリルまたはイソキサゾリルであり、該ピラゾリルまたはイソキサゾリルは、必要に応じて、１個、２個または３個の基で置換されており、該基が、別個に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される。

式ＩＶに従った化合物の別の好ましい実施態様では、ｍは、１であり、そしてＲ_６は、アリール、ヘテロシクリル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

本発明は、プロテインキナーゼ酵素活性を調製する式Ｖに従った化合物、

あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグを包含し、ここで、
ｍは、別個に、１または２である；
Ｒ_５は、各存在にて、別個に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである；
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、モノ−、ジ−またはトリ−ハロ置換メチル、ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＮ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである；
Ｙは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｒ_２１、−Ｏ−Ｒ_２１、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_２１、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_２１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ_２１は、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、そして、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、必要に応じて、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、別個に、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ_１３Ｒ_１４、およびヘテロシクリルから選択される；
あるいはＸおよびＹは、それらが結合する原子と一緒になって、４員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、該ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、アリール−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−アリール−、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アリール−Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１４）−アリール、および式−Ｌ−Ｍ−Ｑの基から選択され、ここで、
Ｌは、結合またはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、
Ｍは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、
Ｑは、ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヘテロシクリル、または飽和縮合二環式環であり、該飽和縮合二環式環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、
ここで、ＸおよびＹにより形成された基上の各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル置換基は、必要に応じて、１個または２個の部分でさらに置換されており、該部分は、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される；
Ｒ_６は、各存在にて、別個に、Ｈ、ハロ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロ置換メチルまたはメトキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｎ（Ｒ_１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＮＲ_１３Ｒ_１４、−Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｒ_２１、アリールオキシ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_２１、−ＳＯ_２−ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ_１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、該Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、必要に応じて、ハロまたはシアノで置換されており、
ここで、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、必要に応じて、１個〜３個の基で置換されており、該基は、別個に、ハロ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロ置換メチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択される；
Ｒ_１３およびＲ_１４は、別個に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、あるいはＲ_１３およびＲ_１４は、それらが結合する窒素と一緒になって、４員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、１個または２個の環炭素は、それぞれ、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、そして、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、必要に応じて、１個または２個のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されている；
Ｒ_１５およびＲ_１６は、別個に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであるか、あるいはＲ_１５およびＲ_１６は、それらが結合する窒素と一緒になって、４員〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、１個または２個の環炭素は、それぞれ、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、そして、ここで、各ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、必要に応じて、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される；そして
ｎは、１〜６である。

式Ｖに従った化合物の好ましい一実施態様では、Ｘは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはハロである。

式Ｖに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｘは、Ｈまたはハロである。

式Ｖに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｘは、ハロ．好ましくは、ハロは、ＣｌまたはＢｒ、さらに好ましくは、Ｂｒである。

式Ｖに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｙは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_２１、−Ｏ−Ｒ_２１、またはアリールである。

式Ｖに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｙは、Ｈである。

式Ｖに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｙは、ハロ、好ましくは、ブロモまたはクロロ、さらに好ましくは、ブロモである。

式Ｖに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｙは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、さらに好ましくは、メチルである。

式Ｖに従った化合物の別の好ましい実施態様では、ｍは、１であり、そしてＲ_６は、アリール、ヘテロシクリル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

本発明はまた、プロテインキナーゼ酵素活性を調節する式Ｉに従った化合物を包含し、ここで、
Ｖは、ＮＲ_１Ｒ_１ａであり、ここで、
Ｒ_１は、−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｒ_２０であり、ここで、Ｒ_２０ヘテロアリール、ここで、該ヘテロアリールは、必要に応じて、１個、２個または３個の基で置換されており、該基は、別個に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、および−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｒ_２１から選択される；
Ｒ_１ａは、Ｈである；
Ｘは、Ｈまたはハロである；
Ｙは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｎ（Ｒ_１３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｒ_２１、−Ｏ−Ｒ_２１または−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_２１である；
Ｚは、ＮＲ_２Ｒ_３、または−Ｏ−Ｒ_２ａであり、ここで、
Ｒ_２は、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、必要に応じて、１個、２個または３個の基で置換されており、該基は、別個に、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｒ_２１またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される；
Ｒ_３は、Ｈである；
Ｒ_２ａは、Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、必要に応じて、アリールで置換されている；
Ｒ_１３は、Ｈである；
Ｒ_１５およびＲ_１６は、別個に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、必要に応じて、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されている；
Ｒ_２１は、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、そして、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、必要に応じて、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、別個に、ハロ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_０〜Ｃ_１アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０〜Ｃ_１アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ_０〜Ｃ_１アルキル−アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＲ_１３Ｒ_１４から選択される；そして
ｎは、１〜４である。

式１に従った化合物の別の実施態様では、Ｚは、ＮＲ_２Ｒ_３であり、ここで、Ｒ_２は、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、必要に応じて、Ｒ_２１またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルで置換されている。好ましくは、前記Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルは、メチル、プロピルまたはイソプロピルである。また、Ｒ_２１が、ヘテロアリールまたはアリールであり、ここで、該ヘテロアリールおよびアリールが、必要に応じて、ハロまたはＮＨ_２で置換されている化合物も、好ましい。好ましくは、前記ハロは、フルオロである。

式１に従った化合物の別の実施態様では、Ｚは、−Ｏ−Ｒ_２ａであり、ここで、Ｒ_２ａは、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、必要に応じて、フェニルで置換されている。

式１に従った化合物の別の実施態様では、Ｒ_１は、ヘテロアリールは、必要に応じて、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＲ_２１で置換されている。好ましくは、前記Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルは、メチル、プロピル、イソプロピルである。また、Ｒ_２１が、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキルである化合物も、好ましい。好ましくは、Ｒ_２１は、シクロプロピルである。

式１に従った化合物の別の実施態様では、Ｘは、クロロである。

式１に従った化合物の別の実施態様では、Ｙは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ_２）_２−３−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＮＲ_１５Ｒ_１６、−Ｒ_２１、−Ｏ−Ｒ_２１または−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｒ_２１である。好ましくは、Ｒ_１５およびＲ_１６は、別個に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、必要に応じて、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されている。さらに好ましくは、Ｒ_１５およびＲ_１６は、別個に、メチル、エチル、プロピル、ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、必要に応じて、メチル、エチルまたはプロピルで置換されている。Ｒ_２１が、ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが、１個または２個の部分で置換されており、該部分が、別個に、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル−アリール、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される化合物もまた、好ましい。好ましくは、Ｒ_２１は、必要に応じて、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、別個に、−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−フェニル、メチル、エチルまたはプロピルから選択される。

本発明はまた、プロテインキナーゼ酵素活性を調製する式ＶＩに従った化合物を包含し、

ここで、
ｍは、１または２または３である；
Ｒ_５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、および−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｒ_２１である；
Ｘは、Ｈまたはハロである；
Ｙは、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｒ_２１；
Ｒ_６は、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｒ_２１またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである；
Ｒ_２１は、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、そして、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、必要に応じて、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、別個に、ハロ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_０〜Ｃ_１アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０〜Ｃ_１アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ_０〜Ｃ_１アルキル−アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＲ_１３Ｒ_１４から選択される。

式ＶＩに従った化合物の別の好ましい実施態様では、Ｙは、ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、必要に応じて、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、Ｘは、Ｈまたはハロであり、Ｒ_５は、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキルであり、そしてＲ_６は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。好ましくは、Ｙは、ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、必要に応じて、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルで置換されており、Ｘは、Ｈであり、Ｒ_５は、シクロプロピルであり、そしてＲ_６は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。

別の好ましい実施態様では、この化合物は、表１および表１ａで列挙された化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグから選択される。

。

本発明の別の局面は、式Ｉ〜Ｖのいずれかに従った化合物または表１で描写された化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する医薬組成物である。

本発明の別の局面は、式Ｉ〜Ｖのいずれかに従った化合物または医薬組成物または表１で描写された化合物の代謝産物である。

本発明の別の局面は、ＩＧＦ１Ｒのインビボ活性を調節する方法であって、該方法は、被験体に、式Ｉ〜Ｖのいずれかの化合物または表１で描写された化合物の有効ＩＧＦ１Ｒ調節量、またはそれらの医薬組成物を投与する工程を包含する。

本発明の別の局面は、ＩＧＦ１Ｒにより直接的または間接的に制御できない異常および／または不要細胞活性効果に関連した疾患または障害を治療する方法であって、該方法は、それを必要とする哺乳動物（好ましくは、ヒト）に、式Ｉ〜Ｖのいずれかに従った化合物または表１で描写された化合物あるいはそれらの医薬組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。

本発明の別の局面は、細胞における増殖活性を阻害する方法であって、該方法は、細胞または複数の細胞に、式Ｉ〜Ｖのいずれかに従った化合物または表１で描写された化合物のいずれかの有効量を投与する工程を包含する。

本発明の別の局面は、細胞における野生型Ａｂｌを阻害する方法であって、該方法は、細胞または複数の細胞に、式Ｉ〜Ｖのいずれかに従った化合物または表１で描写された化合物のいずれかの有効量を投与する工程を包含する。

本発明の別の局面は、変異Ａｂｌ悪性腫瘍を有する哺乳動物における疾患または障害を治療する方法であって、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉ〜Ｖのいずれかに従った化合物または表１で描写された化合物あるいはそれらの医薬組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。

（定義）
本明細書中で使用する以下の用語および語句は、一般に、それらが使用される文脈がそれ以外の意味を指示しているか異なる何かを意味すると明白に定義されている場合を除いて、以下で述べる意味を有すると解釈される。

記号「−」は、単結合を意味し、「＝」は、二重結合を意味し、「≡」は、三重結合を意味する。記号

は、単結合または二重結合を意味する。記号

は、その記号が結合する二重結合の末端におけるいずれかの位置を占めるように、二重結合上の基を意味する；すなわち、二重結合の相対位置Ｅ−またはＺ−は、あいまいである。ある基がその親式から除去されて描写されているとき、

との記号は、その親構造式から基を分離するために理論的に開裂された結合の末端で使用される。

化学構造が描写または記述されているとき、特に明記しない限り、全ての炭素は、４つの原子価に適合するために、水素置換を有すると仮定される。例えば、以下の概略図の左側にある構造では、９個の水素を含む。これらの９個の水素は、右側の構造で描写されている。時には、構造内の特定の原子は、置換基として水素（明白に規定された水素）を有するように（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、そのままの式で記述される。前記描写技術が複雑な構造の描写を簡潔かつ簡単にするために一般的であることは、当業者により理解される。

もし、「Ｒ」基が、例えば、次式のように、環系において「浮遊している」と描写されているなら、

特に明記しない限り、置換基「Ｒ」は、安定な構造が形成される限り、それらの環原子の１個から、描写された水素、暗示された水素または明白に規定された水素を置換すると仮定して、その環系の任意の原子上に存在し得る。

もし、「Ｒ」基が、例えば、次式のように、縮合環系において浮遊して描写されているなら、

特に明記しない限り、置換基「Ｒ」は、安定な構造が形成される限り、それらの環原子の１個から、描写された水素（例えば、上式における−ＮＨ−）、暗示された水素（例えば、上式におけるように、水素は、示されていないが、存在していると理解される）、または明白に規定された水素（例えば、ここで、上式において、「Ｘ」は、＝ＣＨ−に等しい）を置換すると仮定して、その縮合環系の任意の原子上に存在し得る。描写した例では、「Ｒ」基は、この縮合環系の５員環または６員環のいずれかに存在し得る。上で描写した式では、例えば、ｙが２であるとき、２個の「Ｒ」は、再度、各々が環上の描写された水素、暗示され水素または明白に規定された水素を置換すると仮定して、その環系上の任意の２個の原子上に存在し得る。

「Ｒ」基が、例えば、次式におけるように、飽和炭素を含有する環系に存在していると描写されるとき、

（ここで、この例では、「ｙ」は、各々が環状にある現在描写された水素、暗示された水素または明白に規定された水素を置き換えると仮定して、１より大きくなり得る）、特に明記しない限り、得られた構造が安定である場合、２個の「Ｒ」は、同じ炭素上に存在し得る。簡単な例は、Ｒがメチル基であるときである；描写された環の炭素には、双性ジメチルが存在し得る（「環状」炭素）。他の例では、同じ炭素上の２個のＲは、その炭素を含めて、環を形成し得、それゆえ、例えば、次式におけるように、描写された環と共に、スピロ環（「スピロシクリル」基）構造を作る：

「アルキル」とは、直鎖、分枝または環状炭化水素構造およびそれらの組み合わせを（包括的に）含むと解釈される。例えば、「Ｃ_８アルキル」は、ｎ−オクチル、イソオクチル、シクロヘキシルエチルなどを意味し得る。低級アルキルとは、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。高級アルキルとは、８個より多い炭素原子を含有するアルキル基を意味する。「Ｃ_０」アルキル（「Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル」のような）は、共有結合である。代表的なアルキル基には、Ｃ_２０以下のものがある。シクロアルキルとは、アルキルの下位集合であり、そして３個〜１３個の炭素原子を有する環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例には、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。本願では、アルキルとは、アルカニル、アルケニルおよびアルキニル残基（およびそれらの組み合わせ）を意味する；それは、シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなどを含むと解釈される。それゆえ、特定数の炭素を有するアルキル残基の名前を付けるとき、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が含まれると解釈される；それゆえ、例えば、「ブチル」または「Ｃ_４アルキル」のいずれかは、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソブテニルおよびブタ−２−インラジカルを含むことを意味する；そして、例えば、「プロピル」または「Ｃ_３アルキル」は、それぞれ、ｎ−プロピル、プロペニルおよびイソプロピルを含む。

「アルキレン」とは、炭素原子および水素原子だけからなる直鎖または分枝鎖二価基を意味し、これは、不飽和を含まず、そして１個〜１０個の炭素原子を有する（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。アルキレンは、アルキルの下位集合であり、２個の結合点を有していて具体的には完全に飽和されていること以外は、アルキルと同じ残基を意味し、これらは、。アルキレンの例には、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−）およびシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_６Ｈ_１３））が挙げられる。

「アルキリデン」とは、炭素原子および水素原子だけからなる直鎖または分枝鎖不飽和二価基を意味し、これは、２個〜１０個の炭素原子を有する（例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデンなど）。アルキリデンは、アルキルの下位集合であり、２個の結合点および具体的には二重結合不飽和を有すること以外は、アルキルと同じ残基を意味する。存在している不飽和は、少なくとも１個の二重結合を含む。

「アルキリジン」とは、炭素原子および水素原子だけからなる直鎖または分枝鎖不飽和二価基を意味し、これは、２個〜１０個の炭素原子を有する（例えば、プロピリド−２−イニル、ｎ−ブチリド−１−イニルなど）。アルキリジンは、アルキルの下位集合であり、２個の結合点および具体的には三重結合を有すること以外は、アルキルと同じ残基を意味する。存在している不飽和は、少なくとも１個の三重結合を含む。

上記基「アルキレン」、「アルキリデン」および「アルキリジン」のいずれかは、必要に応じて置換されているとき、それ自体不飽和を含むアルキル置換を含有し得る。例えば、２−（２−フェニルエチニル−ブタ−３−エニル）−ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名）は、該基の２位置で、ビニル置換基と共に、ｎ−ブチリド−３−イニル基を含有する。

「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、−Ｏ−アルキル基（これは、例えば、酸素原子を介して親構造に結合した直鎖、分枝、環状構成、不飽和鎖、およびそれらの組み合わせの１個〜８個の炭素原子を含む）を意味する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシとは、１個〜６個の炭素を含有する基を意味する。

「置換アルコキシ」とは、−Ｏ−（置換アルキル）基を意味し、そのアルキル基上の置換基は、一般に、（アルコキシで定義されるように）、炭素以外のものを含む、１つの代表的な置換アルコキシ基には、「ポリアルコキシ」、すなわち、−Ｏ−必要に応じて置換したアルキレン−必要に応じて置換したアルコキシ（例えば、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）およびグリコールエーテル（例えば、ポリエチレングリコールおよび−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｘＣＨ_３であって、ここで、ｘは、約２と約２０の間の整数、他の例では、約２と約１０の間の整数、さらに他の例では、約２と約５の間の整数である）がある。他の代表的な置換アルコキシ基には、ヒドロキシアルコキシ、すなわち、−ＯＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＯＨがあり、ここで、ｙは、例えば、約１と約１０の間の整数、他の例では、ｙは、約１と約４の間の整数である。

「アシル」とは、カルボニル官能基を介して親構造に結合した直鎖、分枝、環状構成、不飽和鎖、およびそれらの組み合わせの１個〜１０個の炭素原子を有する基を意味する。このアシル残基中の１個またはそれ以上の炭素は、親部分への結合点がカルボニルにとどまる限り、窒素、酸素またはイオウで置換され得る。例には、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。低級アシルとは、１個〜６個の炭素を含有する基を意味する。

「α−アミノ酸」とは、天然に存在しているアミノ酸および市販のアミノ酸およびそれらの光学異性体を意味する。典型的な天然および市販α−アミノ酸には、グリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、スレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オミチン（ｏｍｉｔｈｉｎｅ）、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルトチロシン、メタチロシン、パラチロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリンおよびヒドロキシプロリンがある。「α−アミノ酸の側鎖」とは、上で定義したα−アミノ酸の炭素上に存在している基（例えば、水素（グリシンについて）、メチル（アラニンについて）、ベンジル（フェニルアラニンについて）など）を意味する。

「アミノ」とは、−ＮＨ_２基を意味する。「置換アミノ」とは、−Ｎ（Ｈ）Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）Ｒ基を意味し、ここで、各Ｒは、別個に、以下からなる群から選択される：必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニルおよびスルホニル（例えば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノおよびフラニル−オキシ−スルホンアミノ）。

「アリール」とは、６員〜１４員環状炭素（例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレンなど、一価置換基）を意味する。一価置換基としては、前記環の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラニリルおよびフルオレニルがある。

「アリーレン」とは、一般的に、少なくとも２個の基をそこに結合した任意のアリールを意味する。さらに特定の例としては、「フェニレン」は、二価フェニル環基を意味する。フェニレンには、それゆえ、２個より多い基が結合し得るが、最低で２個の非水素基がそこに結合していることにより、定義される。

「アリールアルキル」とは、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジン基の１つを介してアリール部分が親構造に結合した残基を意味する。例には、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが挙げられる。アリールアルキル基のアリールと、対応するアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジン基部分との両方は、必要に応じて置換され得る。「低級アリールアルキル」とは、その「アルキル」部分が１個〜６個の炭素を有するアリールアルキルを意味する；これはまた、Ｃ_１〜６アリールアルキルとも呼ぶことができる。

「エキソ−アルケニル」とは、環状から発出する二重結合であって、環系内にはないものを意味し、例えば、その二重結合は、以下の式で描写される。

いくつかの例では、当業者が理解するように、芳香族系にある２個の隣接基は、一緒に縮合して、環構造を形成し得る。この縮合環構造は、ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換され得る。さらに、このような縮合基（すなわち、飽和環構造）の飽和炭素は、２個の置換基を含有できることに注目すべきである。

「縮合−多環式」または「縮合環系」とは、架橋環または縮合環を含有する多環式環系を意味する；すなわち、ここで、２個の環は、それらの構造内において、１個より多い共有原子を有する。本願では、縮合−多環式化合物および縮合環系は、必ずしも、全て、芳香環系ではない。典型的には、必ずしもそうではないが、縮合−多環式化合物は、近接した原子のセットを共有する（例えば、ナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン）。スピロ環系は、この定義では、縮合−多環式化合物ではないが、本発明の縮合多環式環系は、縮合−多環式化合物の単一環原子を介して、それ自体、スピロ環がそこに結合し得る。

「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。「ハロアルキル」および「ハロアリール」とは、一般的に、それぞれ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキルおよびアリール基を意味する。それゆえ、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」などは、複数のハロゲンで置換されたアリールおよびアルキルを意味するが、必ずしも、複数の同じハロゲンでなくてもよい；それゆえ、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内に入る。

「ヘテロアリーレン」とは、一般的に、そこに少なくとも２個の基が結合した二院のヘテロアリールを意味する。さらに特定の例としては、「ピリジレン」は、二価ピリジル環基を意味する。ピリジレンには、それゆえ、２個より多い基が結合し得るが、最低で２個の非水素基がそこに結合していることにより、定義される。

「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＰを意味する。

「ヘテロシクリル」とは、安定な３員〜５員環置換基であって、炭素原子と１個〜５個のヘテロ原子とからなるものを意味し、このヘテロ原子は、窒素、リン、酸素およびイオウからなる群から選択される。本発明の目的のために、ヘテロシクリル置換基は、単環式、二環式または三環式環系であり得、これは、縮合または架橋環系だけでなく、スピロ環式環系も含み得る；ヘテロシクリル基内の窒素、リン、酸素およびイオウ原子は、必要に応じて、種々の酸化状態に酸化され得る。特定の例では、−Ｓ（Ｏ）_０〜２−基は、−Ｓ−（スルフィド）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）および−ＳＯ_２−（スルホン）を意味する。便宜上、窒素（特に、環状芳香族窒素として定義されるものであるが、それに限定されない）は、それらの対応するＮ−オキシド形状を含むことを意味するが、特定の例では、そのような明白には定義されていない。それゆえ、例えば、ピリジル環を有する本発明の化合物について；対応するピリジル−Ｎ−オキシドは、本発明の他の化合物を含むことを意味する。それに加えて、環状窒素原子は、必要に応じて、四級化され得る；その環置換基は、部分的または完全に、飽和または芳香族であり得る。ヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニルおよびオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロ脂環族」とは、具体的には、非芳香族ヘテロシクリル基を意味する。ヘテロ脂環族は、不飽和を含有し得るが、芳香族ではない。

「ヘテロアリール」は、具体的には、芳香族ヘテロシクリル基を意味する。

「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジン基を介してヘテロシクリルが親構造に結合した残基を意味する。例には、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（オキサゾリン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテニルなどが挙げられる。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリルと、対応するアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジン部分との両方は、必要に応じて置換され得る。「低級ヘテロシクリルアルキル」とは、その基の「アルキル」部分が１個〜６個の炭素を有するヘテロシクリルアルキルを意味する。「ヘテロ脂環族アルキル」とは、具体的には、その基のヘテロシクリル部分が非芳香族であるヘテロシクリルアルキルを意味する；そして「ヘテロアリールアルキル」とは、その基のヘテロシクリル部分が芳香族であるヘテロシクリルアルキルを意味する。このような用語は、１つより多い様式で記述され得、例えば、「低級ヘテロシクリルアルキル」および「ヘテロシクリルＣ_１〜６アルキル」は、同等の用語である。さらに、簡単にするために、複素環内の環状原子（ヘテロ原子を含めて）の数は、「Ｃ_ｘ〜Ｃ_ｙ」（「Ｃ_ｘ〜Ｃ_ｙ−ヘテロシクリル」および「Ｃ_ｘ〜Ｃ_ｙ−ヘテロアリール」（など）のように）で示され、ここで、ｘおよびｙは、整数である。そこで、例えば、Ｃ_５〜Ｃ_１４−ヘテロシクリルとは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する５員〜１４員環系であり、５個〜１４個の環状炭素原子を含有する環系ではない。

好ましいヘテロシクリルおよびヘテロアリールには、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリドトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。

「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記述された事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、およびこの記述が、該事象が起こる場合および該事象が起こらない場合を含むことを意味する。当業者は、任意の分子が１個またはそれ以上の任意の置換基を含有するとして記述されていることに関して、立体的に実行可能および／または合成的に実現可能な化合物だけを含むことを意味することを理解する。「必要に応じて置換した」とは、用語内の全ての引き続いた修飾語句を意味し、例えば、「必要に応じて置換したアリールＣ_１〜８アルキル」では、任意の置換は、その分子の「Ｃ_１〜８アルキル」部分および「アリール」部分の両方で起こり得る；例えば、必要に応じて置換したアルキルには、必要に応じて置換したシクロアルキル基が挙げられ、これらは、順に、必要に応じて置換したアルキル基を含むように定義され、潜在的には、無限に続く。代表的な任意の置換基のリストは、「置換した」との定義において、以下で含める。

「飽和架橋環系」とは、芳香族ではない二環式または多環式環系を意味する。このような系は、孤立したまたは共役した不飽和を含み得るが、その核構造内に芳香環またはヘテロ芳香環を含み得ない（しかし、そこには、芳香族置換を有し得る）。例えば、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン，７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンは、全て、「飽和架橋環系」類に含まれる。

「スピロシクリル」または「スピロ環式環」とは、他の環の環状炭素から作られる環を意味する。例えば、以下で描写するように、飽和架橋環系（環ＢおよびＢ’）の環原子（しかし、橋頭原子ではない）は、飽和架橋環系とそこに結合されたスピロシクリル（環Ａ）との間で共有される原子であり得る。スピロシクリルは、炭素環式またはヘテロ脂環式であり得る。

「置換」アルキル、アリールおよびヘテロシクリルとは、それぞれ、１個またはそれ以上（例えば、約５個まで、他の例では、約３個までの）水素原子を置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびヘテロシクリルを意味し、この置換基は、別個に、以下から選択される：必要に応じて置換したアルキル（例えば、フルオロメチル）、必要に応じて置換したアリール（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、必要に応じて置換したアリールアルキル（例えば、１−フェニル−エチル）、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル（例えば、１−ピリジン−３−イル−エチル）、必要に応じて置換したヘテロシクリル（例えば、５−クロロ−ピリジン−３−イルまたは１−メチル−ピペリジン−４−イル）、必要に応じて置換したアルコキシ、アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、必要に応じて置換したアミノ（例えば、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ）、必要に応じて置換したアミジノ、必要に応じて置換したアリールオキシ（例えば、フェノキシ）、必要に応じて置換したアリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）、カルボアルコキシ（すなわち、アシルオキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、カルボキシアルキル（すなわち、エステルまたは−ＣＯ_２Ｒ）、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ−アミノ）、シアノ、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、およびスルホンアミド。

「スルファニル」とは、以下の基を意味する：−Ｓ−（必要に応じて置換したアルキル）、−Ｓ−（必要に応じて置換したアリール）、および−Ｓ−（必要に応じて置換したヘテロシクリル）。

「スルフィニル」とは、以下の基を意味する：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換したアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−必要に応じて置換したアリール）、および−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換したヘテロシクリル）。

「スルホニル」とは、以下の基を意味する：−Ｓ（Ｏ_２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ_２）−（必要に応じて置換したアルキル）、−Ｓ（Ｏ_２）−必要に応じて置換したアリール）、−Ｓ（Ｏ_２）−（必要に応じて置換したヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ_２）−（必要に応じて置換したアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ_２）−必要に応じて置換したアリールオキシ）、および−Ｓ（Ｏ_２）−（必要に応じて置換したヘテロシクリルオキシ）。

本明細書中で記述した反応の各々について「収率」とは、理論収率の百分率として、表現される。

本発明の化合物のいくつかは、芳香族ヘテロシクリル系から離れたイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基を有し得る。本開示の目的のために、このようなイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基は、それらの対応する互変異性形状（すなわち、それぞれ、アミノ、イミノ、ヒドロキシまたはオキソ）で存在し得ることが分かる。

本発明の化合物は、ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＩＵＢＭＢ）、およびｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により認められた命名法規則の系統的な適用に従って、命名される。

本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、それらの構造内に、不斉炭素原子、酸化されたイオウ原子または四級化窒素原子を有し得る。

本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、および鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物として、存在し得る。これらの化合物はまた、幾何異性体として、存在し得る。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物およびそれらの混合物、および幾何異性体の全ては、本発明の範囲内であると解釈される。

化合物を構成する目的のために、本発明の化合物の一般的な記述を考慮するとき、このような構成により、安定な構造が作成されると想定される。すなわち、当業者は、安定な化合物とは通常見なされないいくつかの構成（すなわち、立体的に実行可能および／または合成的に実現可能な（上記））が理論的に存在できることを認識する。

その結合構造を有する特定の基が２個のパートナーに結合するように表示されているとき；すなわち、二価基（例えば、−ＯＣＨ_２−）、特に明記しない限り、これらの２個のパートナーのいずれかは、一端において、特定の基に結合され得、そして他のパートナーは、必ず、この特定の基の他端に結合されることが分かる。言い換えれば、二価基は、描写された配向に限定されるとは解釈されず、例えば、「−ＯＣＨ_２−」は、描写された「−ＯＣＨ_２−」だけでなく、「−ＣＨ_２Ｏ−」も意味する。

この上で列挙した好ましい実施態様に加えて、また、好ましい実施態様の組み合わせを含む実施態様も好ましい。

立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物から単一の立体異性体を調製および／または分離し単離する方法は、当該技術分野で周知である。例えば、光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または通常の技術を使用して分割され得る。鏡像異性体（Ｒ−およびＳ−異性体）は、当業者に公知の方法、例えば、以下により、分割され得る：例えば、結晶化により分離され得るジアステレオマー塩または錯体の形成；例えば、結晶化により分離され得るジアステレオマー誘導体の形成、１つの鏡像異性体と鏡像異性体特異的な試薬との選択的な反応（例えば、酵素酸化または還元）に続いて、変性および非変性鏡像異性体の分離；またはキラル環境（例えば、キラル支持体（例えば、キラル配位子を結合して、またはキラル溶媒の存在下にて、シリカ））での気液または液体クロマトグラフィー。上記分離手順により、所望の鏡像異性体を他の化学要素に変換する場合、所望の鏡像異性体形状を遊離するのに、さらに別の工程が必要であり得ることが理解できる。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換によって鏡像異性体を他のものに変換することにより、合成され得る。特定の鏡像異性体に富んだ鏡像異性体の混合物については、主要成分の鏡像異性体は、再結晶により、（同時に生じる収率の低下を伴って）、さらに濃縮され得る。

本発明の目的のための「患者」としては、ヒトならびに他の動物（特に、哺乳動物）、および他の生物が挙げられる。したがって、上記方法は、ヒト治療および獣医学的適用の両方に対して適用可能である。好ましい実施形態において、上記患者は哺乳動物であり、そしてもっとも好ましい実施形態において、上記患者はヒトである。

「キナーゼ依存性の疾患または状態」とは、１種以上のプロテインキナーゼの活性に依存する病理的状態をいう。キナーゼは、種々の細胞活性（増殖、接着、移動、分化および浸潤を含む）のシグナル伝達経路において、直接的かまたは間接的に関与する。キナーゼ活性に関連する疾患としては、腫瘍成長、固形腫瘍成長を補助する病的新血管形成、および過剰な局所的血管新生に関係する他の疾患に関連した疾患（例えば、眼球の疾患（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など）および炎症（乾癬、慢性関節リウマチなど））が挙げられる。

理論通りになることを望むわけではないが、ホスファターゼもまた、「キナーゼ依存性の疾患または状態」においてキナーゼの同族としての役割を果たす；すなわち、例えば、タンパク質基質を、キナーゼはリン酸化し、そしてホスファターゼは脱リンする。したがって、本明細書中に記載される場合、本発明の化合物はキナーゼ活性を調節する一方、ホスファターゼ活性をまた、直接的か、または間接的に調節し得る。このさらなる調節は、もし存在するならば、関連したキナーゼまたはキナーゼファミリーに関して、またはそうでなければ、相互依存的性のキナーゼまたはキナーゼファミリーに関して、本発明の化合物の活性に対して相乗的（または非相乗的）であり得る。いずれにせよ、前述のように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞の増殖（すなわち、腫瘍成長）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞移動、ならびに腫瘍成長に関連した浸潤および新脈管形成によって部分的に特徴付けられる疾患を処置するために有用である。

「治療的に有効な量」は、患者へ投与する場合、その疾患の症状を改善させる本発明の化合物の量である。「治療的に有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、上記化合物、疾患の状態およびその重症度、処置される患者の年齢などに依存して変化する。上記治療的に有効な量は、当業者が彼らの知見および本開示を考慮することにより、日常的に決定され得る。

「癌」とは、細胞増殖性の疾患状態をいい、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：心臓性：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌腫（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支の）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍａｔｏｕｓ ｈａｎｌａｒｔｏｍａ）、中皮腫（ｉｎｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）；胃腸性：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌，リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌（ｄｕｃｔａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、インシュリノーナ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器路：腎（腺癌、ウィルムス腫［腎芽細胞腫（ｎｅｐｈｒｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌，移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、胚芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ ｃｈｏｒｄｏｍａ）、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨種、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎（ｏｓｔｅｉｔｉｓ ｄｅｆｏｒｎｉａｎｓ）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽細胞腫、．希突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科性：子宮（子宮内膜癌腫）、頚（頚部癌腫（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前腫瘍（ｐｒｅ−ｔｕｍｏｒ）子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌腫［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類の癌腫（ｕｎｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）］、顆粒膜細胞−包膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、表皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、ファローピウス管（癌腫）；血液性：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、モールディスプラスティックニーバス（ｍｏｌｅ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎部：神経芽腫。したがって、本明細書中で提供される場合、用語「癌（性）細胞」は、上記の認められる状態のいずれか１つに罹患した細胞を含む。

「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性を保持する塩をいい、そしてそれらは生物学的にも他の局面でも望ましくないものではなく、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、ならびに有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）とともに形成される。

「薬学的に受容可能な塩基付加塩」としては、無機塩基（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩など）に由来するものが挙げられる。代表的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に受容可能な有機無毒性塩基に由来する塩としては、第一級アミンの塩、第二級アミンの塩、ならびに第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）の塩、環状アミンの塩および塩基性イオン交換樹脂の塩（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン（ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ）、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペラジン、ポリアミン樹脂など）、が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６：１−１９を参照のこと。これは、参考として本明細書中に援用される）。

「プロドラッグ」とは、上記処方物の親化合物（ｐａｒｅｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を得るために、インビボにおいて（代表的には急速に）形質転換（例えば、血液中における加水分解）された化合物をいう。一般的な例としては、カルボン酸部分を生じる活性形態を有する化合物のエステル形態およびアミド形態が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルの例としては、アルキルエステル（例えば、約１個と約６個との間の炭素を有する）（ここで、このアルキル基は、直鎖もしくは分枝鎖である）が挙げられるが、これに限定されない。受容可能なエステルとしてはまた、シクロアルキルアステルおよびアリールアルキルエステル（例えば、限定されるわけではないが、ベンジル）が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に受容可能なアミドの例としては、第一級アミド、および第二級アルキルアミド、ならびに第三級アルキルアミド（例えば、約１個と約６個との間の炭素を有する）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法に従って調製され得る。プロドラッグについての考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、編者Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７において提供され、これらの両方は、本明細書中にすべての目的のために参考として援用される。

「代謝生成物」とは、動物またはヒトの体内で、代謝または生体内変化によって生産された化合物またはその塩の分解（ｂｒｅａｋ−ｄｏｗｎ）生成物または最終生成物をいう；例えば、（例えば、酸化による、還元による、または加水分解による）より極性な分子への生体内変化、または抱合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）への生体内変化（生体内変化の考察については、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第８補遺版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｇｉｌｍａｎら（編）、１９９０を参照のこと）。本明細書中で使用する場合、本発明の化合物またはその塩の代謝生成物は、体内において上記化合物の生物学的活性形態であり得る。１つの例において、プロドラッグはその生物学的に活性な形態（代謝生成物）がインビボにおいて放出されるように使用され得る。別の例において、生物学的に活性な代謝生成物は予期せず発見される。すなわち、それ自体のプロドラッグ設計は行われない。本発明の化合物の代謝生成物の活性に関するアッセイは、本開示を考慮に入れ、当業者において既知である。

さらに、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態ならびに、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在し得る。一般に、本発明の目的に関して、上記溶媒和物化形態は非溶媒和物化形態と等価であるとみなされる。

さらに、本発明は、標準の有機合成技術（コンビナトリアルケミストリーを含む）を使用するか、または生物学的方法（例えば、細菌性消化、代謝、酵素的変換など）によるかのいずかによって作られる化合物をカバーすることが意図される。

本明細書で使用する場合、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、ヒトにおける疾患状態の処置をカバーし、この疾患状態は、異常な細胞増殖および異常な細胞浸襲によって特徴付けられ、そして以下のうちの少なくとも１つを含む：（ｉ）ヒトにおいて疾患状態を発症することを防ぐことであって、特に、このようなヒトは、上記疾患状態に対して罹患し易いが、疾患状態であるとはまだ診断されていない場合）；（ｉｉ）上記疾患状態の抑制すること（すなわち、その発達の阻止）；および（ｉｉｉ）上記疾患状態の軽減すること（すなわち、上記疾患状態の退行を引き起こすこと）。当該分野において公知であるように、全身送達対局所送達、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食餌、投与の時間、薬物相互作用および状態の重症度に関する調整は必要であり得、そして、当業者によって日常的な実験法で確かめられる。

当業者は、特定の結晶化したタンパク質−リガンド複合体（特に、ＩＲＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−Ｋｉｔ、ＫＤＲ、ｆｌｔ−３またはｆｌｔ−４−リガンド複合体）およびそれらの対応するＸ線構造座標（ｘ−ｒａｙ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ）は、本明細書中に記載されるようなキナーゼの生物学的活性を理解するために有用な新しい構造情報を明らかにするために使用され得ると理解する。同様に、上述のタンパク質の重要な構造的特徴（特に、リガンド結合部位の形状）は、キナーゼの選択的調節因子の設計または同定のための方法において有用であり、かつ同様の特徴を有する他のタンパク質の構造の解明において有用である。このようなタンパク質−リガンド複合体（それらのリガンド成分としての本発明の化合物を有する）は、本発明の一局面である。

同様に、当業者は、このような適切なＸ線特性結晶（ｘ−ｒａｙ ｑｕａｌｉｔｙ ｃｒｙｓｔａｌ）は、結合してキナーゼの活性を調節し得る候補因子の同定方法の一部として使用され得ると理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けされ得る：ａ）適切なコンピュータープログラムに導入する局面、立体配座におけるキナーゼのリガンド結合ドメインを規定する情報を導入する局面（例えば、上述のような適切なＸ線特性結晶から得られたＸ線構造座標によって規定する場合）であって、ここで、上記コンピュータープログラムは、リガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを創造する、ｂ）上記コンピュータープログラムにおいて、候補因子の三次元構造のモデルを導入する局面、ｃ）上記リガンド結合ドメインのモデル上に、この候補因子モデルを重ね合わせる局面、およびｄ）上記候補因子モデルが、リガンド結合ドメインに対して空間的に適合するかどうかを評価する局面。局面ａ）〜局面ｄ）は、上述の順序で必ず行われるわけではない。このような方法は、三次元構造のモデルを用いた合理的な薬物設計を実施する局面、およびコンピューターモデリングとの組み合わせにおいて強力な候補因子を選択する局面をさらに伴い得る。

さらに、当業者は、このような方法はさらに以下を必要とし得ると理解する：キナーゼ調節に関する生物学的活性アッセイにおいて、リガンド結合ドメインに対して空間的に適合させるためにこの方法で決定された候補因子の使用、およびこの候補因子が上記アッセイにおいてキナーゼ活性を調節するかどうかの測定。このような方法はまた、キナーゼ調節によって（例えば、上述のような）処置可能な状態を罹患した哺乳動物に、キナーゼ活性を調節すると決定された候補因子を投与することを含み得る。

また、本発明の化合物は、試験因子の（キナーゼのリガンド結合ドメインを含む）分子または分子複合体と会合する能力を評価する方法において使用され得ると、当業者は理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けられ得る：ａ）キナーゼの適切なＸ線特性結晶法から得られた構造座標を使用して、キナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルを創造する局面、ｂ）上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の適合操作（ｆｉｔｔｉｎｇ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）を実施するために計算的アルゴリズムを利用する局面、およびｃ）上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の会合を数量化するために、上記適合操作の結果を分析する局面。

（一般的投与）
純粋形態かまたは適切な薬学的組成物での、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与は、任意の容認された投与の様式、または同様の有用性を与える薬剤を介して行われ得る。したがって、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口的（静脈内、筋内、または皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内、または直腸内への、固体投薬形態、半固体投薬形態、凍結乾燥粉末投薬形態、または液体投薬形態の形状（例えば、錠剤、坐剤、丸剤、柔らかな弾性材料および硬いゼラチンのカプセル剤、粉剤、液剤、懸濁液、またはエーロゾル剤など）であり得、好ましくは、正確な投薬量の単回投与のために適切な単位投薬形態である。

上記組成物は、慣習的な薬学的キャリアまたは賦形剤および活性因子としての本発明の化合物を含み、そしてさらに、他の医薬因子、薬学的因子、薬学的キャリア、薬学的アジュバントなどを含み得る。本発明の組成物は、癌を処置するために患者に一般的に投与される制癌性因子または他の因子と組み合わせて使用され得る。アジュバントとしては、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、乳化剤、および調剤が挙げられる。微生物の作用の阻止は、種々の制菌性因子および抗真菌性因子（例えば、パラベン（ｐａｒａｂｅｎ）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）によって保証され得る。等張性因子（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含むこともまた、所望され得る。注入可能な薬学的形態の持続した吸収は、吸収を遅延させる因子（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の使用によってもたらされ得る。

所望する場合、本発明の薬学的組成物はまた、少量の助剤（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化物質など（例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどのような））を含み得る。

非経口的注入のために適切な組成物は、生理的に受容可能な滅菌水もしくは非水系溶液、分散剤、懸濁剤または乳化剤、および滅菌注入可能な溶液もしくは分散剤に再構成するための滅菌粉剤を含み得る。適切な水性キャリアおよび非水系キャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、植物性油脂（例えば、オリーブオイル）、および注入可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆物の使用によって、分散剤の場合には必要な粒子サイズの維持によって、そして界面活性剤の使用によって維持され得る。

投与の１つの好ましい経路は、都合よい毎日の投薬レジメンを使用する経口であり、それは、処置される疾患状態の重症度の程度に従って調整され得る。

経口投与のための固形投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固形投薬形態において、上記活性化合物は、少なくとも１つの不活性な慣習的賦形剤（またはキャリア）（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）、または、（ａ）充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）もしくは増量剤（例としては、デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸）、（ｂ）結合剤（例としては、セルロース誘導体、デンプン、アリグネート（ａｌｉｇｎａｔｅｓ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアラビアゴム）、（ｃ）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例としては、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例としては、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸（ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、および炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶液凝固遅延剤（例としては、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例としては、四級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例としては、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウムなど）、（ｈ）吸着剤（例としては、カオリンおよびベントナイト）および（ｉ）滑尺剤（例としては、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合は、その投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。

上記のような固形投薬形態は、被覆物および外皮（例えば、腸溶被覆物および当該分野において周知である他の物）とともに調製され得る。これらは、制圧剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含み得、そしてまた、遅れた様式で腸管のある部位において活性化合物を放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋した組成物の例は、重合体基質およびろうである。上記活性化合物はまた、適切な場合、１種以上の上述した賦形剤とともにマイクロカプセル化形態になり得る。

経口投与のための液状投薬形態としては、薬学的に受容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、糖ミツ、およびエリキシルが挙げられる。このような投薬形態は、例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、およびキャリア（例えば、水、生理食塩水、水溶性ブドウ糖、グリセロール、エタノールなど）中の任意の薬学的アジュバント；可溶化剤および乳化剤（例としては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）；油状物（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの基質の混合物などの溶解、分散などによって調製され、その結果、溶液または懸濁液が形成される。

上記活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤（例としては、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天ならびにトラガカント、またはこれらの基質の混合物など）を含み得る。

直腸投与のための組成物は、例えば坐剤であり、それは本発明の化合物と、例えば、適切な刺激の無い賦形剤またはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ ｗａｘ））とを混合することによって調製され得る。これらは常温で固体であるが、体温では液体であり、そしてその結果、適切な体腔において融解しながら、その中で活性化合物を放出する。

本発明の化合物の局所投与のための投薬形態としては、軟膏剤、粉剤、スプレー、および吸入剤が挙げられる。上記活性成分は、必要とされる場合、生理的に受容可能なキャリアおよび任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と滅菌条件下で混合される。眼病用の処方物、眼軟膏、粉剤、および溶液もまた、本発明の範囲内にあることが企図される。

一般に、投与の意図された態様に応じて、上記薬学的に受容可能な組成物は、約１重量％〜約９９重量％の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および９９重量％〜１重量％の適切な薬学的賦形剤を含む。１つの例において、上記組成物は、約５重量％と約７５重量％との間の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、その残りは適切な薬学的賦形剤である。

このような投薬形態の調製の実際の方法は、当業者にとって公知であるか、または明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０）を参照のこと。投与される組成物は、いずれの場合にも、本発明の教示に従った疾患状態の処置のための、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む。

本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、種々の要因（使用する特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食餌、投与の様式および時期、排出の速度、薬物の組み合わせ、特定の疾患状態の重症度、および宿主の受けている治療を含む）に依存して変動する、治療的に有効な量で投与される。本発明の化合物は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲の投薬レベルで患者へ投与され得る。一例としては、約７０ｋｇの体重を有する正常なヒトの成人は、１日あたり体重について１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の投薬量である。しかしながら、使用される特定の投薬量は、変動し得る。例えば、投薬量は、多くの要因（患者の必要とする量、処置される状態の重症度、および使用される化合物の薬理学的活性を含む）に依存し得る。特定の患者のための最適な投薬量の決定は、当業者において周知である。

（スクリーニング因子としての本発明の化合物の有用性）
例えば、ＩＧＦ１Ｒに結合する候補因子に関するスクリーニングの方法において本発明の化合物を使用するために、タンパク質は支持体に結合され、そして本発明の化合物がアッセイのために添加される。代替的に、本発明の化合物は上記支持体に結合され、そしてタンパク質が添加される。探求され得る新規の結合因子の中で候補因子の分類は、特異的抗体、化学的ライブラリーのスクリーニングにおいて同定された非天然結合因子、ペプチドアナログなどが挙げられる。特に関心があるものは、ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補因子に関するスクリーニングアッセイである。広範な種々のアッセイは、この目的のために使用され得る。このアッセイとしては、標識化インビトロタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度変化アッセイ、タンパク質結合に関する免疫学的アッセイ、機能的アッセイ（リン酸化アッセイなど）などが挙げられる。

上記候補因子の、例えば、ＩＧＦ１Ｒへの結合の測定は、種々の方法において実施され得る。１つの例において、上記候補因子（本発明の化合物）は、例えば蛍光性部分または放射活性部分で標識され、そして直接的に結合が測定される。例えば、上記ＩＧＦ１Ｒタンパク質のすべてまたは一部分を固体支持体に付着させ、標識された因子（例えば、少なくとも１個の原子が検出可能な同位体で置換された、本発明の化合物）を添加し、過剰な試薬を洗い流し、そしてどれくらいの量の標識がこの固体支持体上に存在するか決定することによって、実施され得る。種々のブロッキング工程および洗浄工程は、当該分野において周知のように利用され得る。

本明細書中で使用する「標識された」との用語は、検出可能なシグナルを提供する化合物（例えば、ラジオアイソトープ、蛍光タグ、酵素、抗体、粒子（例えば、磁性粒子）、化学発光タグ、または特異的に結合する分子など）を用いて直接的および間接的の両方で標識されることを意味する。特異的に結合する分子としては、対となるのもの（例えば、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなど）が挙げられる。特異的結合メンバーに関して、上記相補的メンバーは、上述の公知の手順に従って検出を提供する分子で正常に標識される。この標識は、検出可能なシグナルを直接的かまたは間接的に提供し得る。

いくつかの実施形態において、上記成分のただ１つが標識される。例えば、ＩＧＦ１Ｒタンパク質は、チロシン位で^１２５Ｉを用いて標識され得るか、または蛍光体で標識され得る。代替的に、１つより多い成分は、異なる標識で（例えば、タンパク質に関しては^１２５Ｉを使用して、そして候補因子に関してはフルオロフォアを使用して）標識され得る。

本発明の化合物はまた、さらなる薬物候補のためのスクリーニングのための競合相手として使用され得る。本明細書中で使用する場合、「候補生理活性因子」もしくは「薬物候補」との用語または文法的同義語は、生物活性に関して試験するための任意の分子（例えば、タンパク質、オリゴペプチド、低有機分子、多糖類、ポリヌクレオチドなど）を表す。これらは、細胞増殖表現型、または、細胞増殖性配列（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）（核酸配列およびタンパク質配列の両方を含む）の発現を、直接的かまたは間接的に変化させ得る。他の場合では、細胞増殖性タンパク質の結合および／または活性の変化はスクリーニングされる。いくつかの実施形態は、タンパク質の結合またはタンパク質の活性がスクリーニングされた場合は、その特定のタンパク質に結合することが既に知られている分子を除外する。本明細書中に記載されるアッセイの代表的な実施形態としては、その内因性の天然状態において標的タンパク質に結合しない候補因子が挙げられ、本明細書中において「外因性」因子と名付けられた。１つの例において、外因性因子は、ＩＧＦ１Ｒに対する抗体をさらに除外する。

候補因子は、多数の化学的分類を含み得、しかしながら代表的には、それらは約１００ダルトンより大きく、かつ約２，５００ダルトンより小さい分子量を有する有機分子である。候補因子は、タンパク質との構造的相互作用（特に水素結合および親油性結合）のために必要な官能基を含み、そして代表的には、少なくともアミン基、カルボニル基、ヒドロキシル基、エーテル基、またはカルボキシル基を含む（例えば、上記官能基の少なくとも２つ）。上記候補因子は、しばしば、１つ以上の上記官能基で置換された、環状の炭素構造もしくは複素環構造および／または芳香族構造もしくはポリ芳香族構造を含む。候補因子はまた、生体分子（ペプチド、サッカリド、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、その誘導体、その構造アナログ、またはその組み合わせを含む）の中で見出される。

候補因子は、合成化合物または天然化合物のライブラリーを含む、広範な種々の供給源から獲得される。例えば、広範な種々の有機化合物および生体分子の無作為かつ直接的な合成のために、多数の手段（無作為化したオリゴヌクレオチドの発現を含む）が利用可能である。代替的に、細菌抽出物、真菌抽出物、植物抽出物および動物抽出物の形態の天然化合物のライブラリーが、利用可能であるか、または容易に作製される。さらに、天然または合成的に生成されたライブラリーおよび化合物は、慣習的な化学的手段、物理学的手段および生化学的手段を介して容易に改変される。公知の薬理学的因子は、直接的または無作為の化学修飾（例えば、構造アナログを生成するためのアシル化、アルキル化、エステル化、アミジン化（ａｍｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ））に供され得る。

１つの例において、上記候補因子の結合は、競合結合アッセイの使用を通じて決定される。この例において、その競合相手は、ＩＧＦ１Ｒと結合することが知られている結合成分（例えば、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンドなど）である。ある環境下において、上記候補因子と上記結合部分との間には競合結合が存在し得、ここでは、上記結合成分が候補因子に置換されている。

いくつかの実施形態において、上記候補因子は標識される。この候補因子または上記競合相手またはその両方は、存在する場合、結合を可能にするに十分な時間にわたり、ＩＧＦ１Ｒタンパク質に最初に添加される。インキュベーションは、最適な活性を促進する任意の温度で実施され得、代表的には、４℃と４０℃との間である。

インキュベーション時間は、最適な活性のために選択されるだけではなく、また迅速なハイスループットスクリーニング（ｒａｐｉｄ ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）を容易にするためにも最適化され得る。代表的には、０．１時間と１時間との間で十分である。過剰な試薬は、一般に、取り除かれるかまたは洗い流される。次いで、第二の成分が添加され、標識化成分の存在または非存在は追跡することにより結合を示す。

１つの例において、最初に上記競合相手が添加され、続いて上記候補因子が添加される。競合相手の置換は、この候補因子がＩＧＦ１Ｒに結合し、そしてＩＧＦ１Ｒに対する結合、およびＩＧＦ１Ｒの活性の強力な調節を可能にする指標である。この実施形態において、一方の成分は標識され得る。したがって、例えば、競合相手が標識された場合、洗浄溶液中の標識の存在は、上記因子による置換を示す。あるいは、上記候補因子が標識される場合、支持体上の標識の存在は置換を示す。

代替的な実施形態において、候補因子が最初に添加され、インキュベーションおよび洗浄をともない、続いて競合相手が添加される。この競合相手による結合の非存在は、上記候補因子がＩＧＦ１Ｒに対して高い親和性で結合することを示し得る。したがって、上記候補因子が標識された場合、支持体上のこの標識の存在は、競合相手の結合の欠如と結びつけて、上記候補因子がＩＧＦ１Ｒに対する結合が可能であることを示し得る。

ＩＧＦ１Ｒの結合部位を同定することは、価値あることとなり得る。これは、種々の方法において実施され得る。１つの実施形態において、一旦ＩＧＦ１Ｒが候補因子に結合することが同定されると、上記ＩＧＦ１Ｒは、フラグメント化されるかまたは改変される。そしてこのアッセイは、結合のために必要な成分が同定されるまで繰り返される。

調節は、ＩＧＦ１Ｒの活性の調節を可能にする候補因子についてのスクリーニングによって試験され、このスクリーニングは、上記のように、候補因子とＩＧＦ１Ｒを合わせる工程、および上記ＩＧＦ１Ｒの生物学的活性における変化を測定する工程を包含する。したがって、この実施形態において、上記候補因子は、本明細書中で定義される場合、結合（とはいえ、これは必要ではない場合もある）、および生物学的活性または生化学的活性の変化の両方をなすべきである。この方法は、細胞バイアビリティー、形態学などにおける変化に関する、細胞のインビトロにおけるスクリーニング方法およびインビボスクリーニングの両方を含む。

代替的に、ディファレンシャルスクリーニングは、ネイティブなＩＧＦ１Ｒに結合するが、改変されたＩＧＦ１Ｒには結合し得ない薬物候補を同定するために使用され得る。

陽性対照および陰性対照は、上記アッセイにおいて使用され得る。例えば、全対照および全試験試料は、統計学的に有意な結果を得るために、少なくとも３回実施される。試料のインキュベーションは、タンパク質に対する上記因子の結合に関して十分な時間である。インキュベーションに続き、試料は、非特異的な結合物質の遊離物が洗浄され、そして結合の量（通常、標識された因子）が測定される。例えば、放射標識が用いられた場合、結合化合物の量を測定するために、上記試料はシンチレーション計数器において計数され得る。

種々の他の試薬は、スクリーニングアッセイにおいて含まれ得る。これらの含まれる試薬（塩、中性タンパク質（例えば、アルブミン）、界面活性剤などのようなもの）は、最適なタンパク質−タンパク質結合を促進させるため、および／あるいは非特異的またはバックグラウンド相互作用を減少させるために使用され得る。別の方法で上記アッセイの効率を改善する試薬（例えば、プロテアーゼインヒビター、ヌクレアーゼインヒビター、抗菌剤など）もまた、使用され得る。上記成分の混合物は、要求性の結合を提供するように、任意の順序で添加され得る。

当業者は、特定の結晶化したタンパク質−リガンド複合体（特に、ＩＧＦ１Ｒリガンド複合体）およびそれらの対応するＸ線構造座標（ｘ−ｒａｙ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ）は、本明細書中に記載されるようなＩＧＦ１Ｒキナーゼの生物学的活性を理解するために有用な新しい構造情報を明らかにするために使用され得ると理解する。同様に、上述のタンパク質の重要な構造的特徴（特に、リガンド結合部位の形状）は、ＩＧＦ１Ｒキナーゼの選択的調節因子の設計または同定のための方法において有用であり、かつ同様の特徴を有する他のタンパク質の構造の解明において有用である。このような複合体のリガンドには、本明細書中で記述した本発明の化合物が挙げられ得る。

同様に、当業者は、このような適切なＸ線特性結晶（ｘ−ｒａｙ ｑｕａｌｉｔｙ ｃｒｙｓｔａｌ）は、結合してＩＧＦ１Ｒキナーゼの活性を調節し得る候補因子の同定方法の一部として使用され得ると理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けされ得る：ａ）適切なコンピュータープログラムに導入する局面、立体配座におけるＩＧＦ１Ｒキナーゼのリガンド結合ドメインを規定する情報を導入する局面（例えば、上述のような適切なＸ線特性結晶から得られたＸ線構造座標によって規定する場合）であって、ここで、上記コンピュータープログラムは、リガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを創造する、ｂ）上記コンピュータープログラムにおいて、候補因子の三次元構造のモデルを導入する局面、ｃ）上記リガンド結合ドメインのモデル上に、この候補因子モデルを重ね合わせる局面、およびｄ）上記候補因子モデルが、リガンド結合ドメインに対して空間的に適合するかどうかを評価する局面。局面ａ）〜局面ｄ）は、上述の順序で必ず行われるわけではない。このような方法は、三次元構造のモデルを用いた合理的な薬物設計を実施する局面、およびコンピューターモデリングとの組み合わせにおいて強力な候補因子を選択する局面をさらに伴い得る。

さらに、当業者は、このような方法はさらに以下を必要とし得ると理解する：ＩＧＦ１Ｒキナーゼ調節に関する生物学的活性アッセイにおいて、リガンド結合ドメインに対して空間的に適合させるためにこの方法で決定された候補因子の使用、およびこの候補因子が上記アッセイにおいてＩＧＦ１Ｒキナーゼ活性を調節するかどうかの測定。このような方法はまた、ＩＧＦ１Ｒキナーゼ調節によって（例えば、上述のような）処置可能な状態を罹患した哺乳動物に、ＩＧＦ１Ｒキナーゼ活性を調節すると決定された候補因子を投与することを含み得る。

また、本発明の化合物は、試験因子の（ＩＧＦ１Ｒキナーゼのリガンド結合ドメインを含む）分子または分子複合体と会合する能力を評価する方法において使用され得ると、当業者は理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けられ得る：ａ）ＩＧＦ１Ｒキナーゼの適切なＸ線特性結晶法から得られた構造座標を使用して、ＩＧＦ１Ｒキナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルを創造する局面、ｂ）上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の適合操作（ｆｉｔｔｉｎｇ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）を実施するために計算的アルゴリズムを利用する局面、およびｃ）上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の会合を数量化するために、上記適合操作の結果を分析する局面。

（略語およびそれらの定義）
以下の略語および用語は、本明細書全体を通じて、以下で指定した意味を有する：

。

以下の実施例は、上記の本発明を使用する様式をさらに詳細に記述するだけでなく、本発明の種々の局面を実行するために考慮される最良の形態を示すのに役立つ。これらの実施例は、決して、本発明の真の範囲を限定するために供されているのではなく、むしろ、例示の目的のために提供されていることが分かる。本明細書中で引用された全ての参考文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。一般に、必ずしもではないが、以下で示す各実施例は、上で概説した多段階合成を記述する。

（実施例１．Ｎ^４−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ^６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−Ｎ^２−（３−フェニルイソキサゾール−５−イルメチル）−ピリミジン−２，４，６−トリアミン）

４−メチル−３−オキソペンタンニトリル。アセトニトリル（２５．２ｍｌ、４８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液を、ドライアイス／アセトン浴にて、−７８℃まで冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（２５５ｍｌ、ヘキサン中で１．６Ｍ、４０８ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を、−７８℃で、２時間撹拌し、そして塩化イソブチリル（２５．２ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を、−７８℃で、１時間維持し、２時間にわたって室温まで温め、次いで、冷蔵庫に一晩保存した。この反応物を３Ｎ ＨＣｌでクエンチし、エーテルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去して、淡褐色油状物として、所望生成物（２５ｇ、９４％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。

５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン。４−メチル−３−オキソペンタンニトリル（２５ｇ、２２５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（６．７５ｍｌ、２１５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍｌ）溶液を、室温で、３時間撹拌し、その時点で、ＬＣ／ＭＳにより、生成物だけが残留していた。その混合物をロータリーエバポレーターに続いて高真空下にて濃縮して、黄色半固形物として、所望生成物（２７．８ｇ、９９％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。

２，６−ジクロロピリミジン−４−イル−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン。２，４，６−トリクロロピリミジン（１．８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）および１−ブタノール（１０ｍｌ）の混合物を、２時間にわたって、８０℃まで加熱した。その時点で、ＬＣ／ＭＳにより、この反応が完結したことが明らかとなった。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、そのペーストを酢酸エチルで処理した。この有機溶液を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留している淡黄色固形物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、灰白色固形物として、所望生成物（２．３ｇ、７０％）を得た。

３−フェニルイソキサゾール−５−イルメチルアミン。２０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そしてヒドロキシルアミン塩酸塩（３９．３ｇ、５６５ｍｍｏｌ）の水（８０ｍｌ）溶液を加えた。その混合物を、０℃で、２０分間撹拌し、そして温度が０℃未満で維持されるように、ベンズアルデヒド（５０．０ｇ、４７１ｍｍｏｌ）を加えた。その冷反応物をさらに２時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、５６．４ｇ（９９％）の黄色油状物を得た。この残渣をジクロロメタン（１Ｌ）（これは、ＤＭＦ（２０ｍｌ）を含有する）に吸収させ、そして氷浴にて、０℃まで冷却した。添加が完了するまで温度を０℃で維持するように、Ｎ−クロロスクシンイミド（６２．２ｇ、４６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで、この反応物を、２時間にわたって、室温まで温めた。その混合物を水（５００ｍｌ）と共に１５分間撹拌し、次いで、層分離し、そして水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、１０％塩化リチウムおよびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去して、黄色油状物（６４．５ｇ、８９％）を得、これを、ＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解した。その溶液を、Ｎ−Ｂｏｃ−プロパルギルアミン（５３．８ｇ、３４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液（これは、０℃まで冷却した）に滴下した。添加が完了すると、この溶液室温まで温め、そして一晩撹拌した。この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、そしてジクロロメタン（５００ｍｌ）に吸収させた。この有機溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色油状物を得、これを、ジオキサン（５００ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌに吸収させた。その混合物を室温で撹拌し、時間の経過と共に、白色懸濁液が形成された。この懸濁液をジクロロメタン（２Ｌ）で希釈し、そして室温で、一晩撹拌した。形成された固形物を濾過により集め、メタノールに溶解し、そして２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にした。この塩基性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色油状物を得、これは、一晩で固化した。この固形物をヘキサンと共に撹拌し、次いで、濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥して、淡黄色固形物として、所望生成物（４４．５ｇ、７４％）を得た。

６−クロロ−Ｎ^４−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ^２−（３−フェニルイソキサゾール−５−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン。

２，６−ジクロロピリミジン−４−イル−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（１９．４４ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（２００ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２３．７ｍｌ、１４３ｍｍｏｌ）および３−フェニルイソキサゾール−５−イルメチルアミン（１５．０ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、９０℃で、３０時間撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をメタノール１００ｍＬに吸収させ、そして容量が約５０ｍＬに達するまで、沸騰させた。この溶液を室温まで冷却し、次いで、冷蔵庫に一晩置いた。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮しつつ、形成された固形物を濾過により集め、メタノール中にて沸騰するまで加熱し、そして冷蔵庫で一晩冷却した。この固形物を集め、そして濾液をメタノール再結晶に３回かけた。３つの固形物を合わせて、白色固形物として、所望生成物（１３．１ｇ、４５％）を得た。

Ｎ^４−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ^６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−Ｎ^２−（３−フェニルイソキサゾール−５−イルメチル）−ピリミジン−２，４，６−トリアミン。１−ブタノール（２ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ^４−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ^２−（３−フェニルイソキサゾール−５−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２５０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）および２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチルアミン（５００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０ｍＬ封管中にて、１８０℃まで加熱した。この混合物を１時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そしてメタノール（１０ｍｌ）で希釈した。そのように得られた混合物を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、所望生成物（９３ｍｇ、２９％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．９（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，１Ｈ），４．８（ｍ，２Ｈ），３．５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，１０Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），１．２（ｍ，６Ｈ）；Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_１０ＯについてのＭＳ（ＥＩ）： ５１７．３（ＭＨ^＋）。

（実施例２．Ｎ^４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−Ｎ^２−（３−フェニルイソキサゾール−５−イルメチル）−ピリミジン−２，４，６−トリアミン）

２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン。１−ブタノール（５０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（３０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２２．６ｇ、１８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４６ｍｌ、２７８ｍｍｏｌ）の混合物を、６５時間にわたって、６０℃まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を、２Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を少量のアセトニトリルで処理し、超音波処理し、次いで、固形物が形成されるまでエーテルで倍散した。この固形物を濾過により集めて、黄色固形物として、所望生成物（２３．０ｇ、５０％）を得た。

Ｎ^４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−Ｎ^２−（３−フェニルイソキサゾール−５−イルメチル）−ピリミジン−２，４，６−トリアミン。１−ブタノール（３０ｍｌ）中の２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（１．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、３−フェニルイソキサゾール−５−イルメチルアミン（１．７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０ｍＬ封管中にて、８時間にわたって、１６０℃まで加熱した。その熱混合物を濾過して、白色固形物として、所望生成物（１．７ｇ、５８％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ １１．８（ｓ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｔ，３Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），０．９（ｂｒ ｄ，２Ｈ），０．６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_７ＯについてのＭＳ（ＥＩ）： ３８８．５（ＭＨ^＋）。

（実施例３．５−ブロモ−Ｎ^４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ^２−（４−ジメチルアミノベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン）

５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン。１−ブタノール（１５０ｍｌ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１５．４ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１０．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１７ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間にわたって、８０℃まで加熱した。形成された固形物を濾過により集め、そしてアセトニトリルで洗浄して、白色固形物として、所望生成物（１５．８ｇ、７５％）を得た。

５−ブロモ−Ｎ^４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ^２−（４−ジメチルアミノベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン。１−ブタノール（２０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（３１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノベンジルアミン（２２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０ｍＬ封管にて、３時間にわたって、１７０℃まで加熱した。この混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。有機層を、２Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、そして分取逆相ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、所望生成物（１２４ｍｇ、２９％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ １２．１（ｓ，１Ｈ），８．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），４．４（ｄ，２Ｈ），２．８（ｓ，６Ｈ），１．８（ｓ，１Ｈ），１．０−０．６（ｍ，４Ｈ）；Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_７ＢｒについてのＭＳ（ＥＩ）： ４３０．３（ＭＨ^＋）。

（実施例４．Ｎ^４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イル−Ｎ^２−（３−フェニルイソキサゾール−５−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン）

２，６−ジクロロピリミジン−４−イル−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン。２，４，６−トリクロロピリミジン（３０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２０ｇｇ、１６３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｌ、３００ｍｍｏｌ）および１−ブタノール（１００ｍｌ）の混合物を、２時間にわたって、８０℃まで加熱した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルに吸収させた。この有機溶液を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をロータリーエバポレーターで濃縮して、淡黄色固形物として、所望生成物（４０．７ｇ、９２％）を得た。

６−クロロ−Ｎ^４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ^２−（３−フェニルイソキサゾール−５−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン。２，６−ジクロロピリミジン−４−イル−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（１９．３ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（２００ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２３．７ｍｌ、１４３ｍｍｏｌ）および３−フェニルイソキサゾール−５−イルメチルアミン（１５．０ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、９０℃で、３０時間撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をメタノール１００ｍＬに吸収させ、そして容量が約５０ｍＬに達するまで、沸騰させた。その溶液を室温まで冷却し、次いで、冷蔵庫に一晩置いた。形成された固形物を濾過により集め、その間、濾液をジクロロメタンに溶解して超音波処理した。形成された固形物を集め、そして第一結晶化クロップと合わせて、白色固形物として、所望生成物（１７．８ｇ、６１％）を得た。

Ｎ^４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イル−Ｎ^２−（３−フェニルイソキサゾール−５−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン。６−クロロ−Ｎ^４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ^２−（３−フェニルイソキサゾール−５−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（８．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間にわたって、１００℃まで加熱し、次いで、ロータリーエバポレーターで濃縮し、そして最小量のメタノールと反応させた。この混合物を、沈澱物が形成され始めるまで、超音波処理し、次いで、水を加え、その混合物を再度超音波処理した。形成された固形物を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄して、白色固形物を得、これに、過剰のモルホリンを混入させた。この固形物を３Ｎ ＨＣｌと共に一晩撹拌し、次いで、濾過し、そして凍結乾燥して、白色固形物として、所望生成物のＨＣｌ塩（９．３ｇ、９６％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４） δ ７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），５．６８（ｂｒ ｓ，０．２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，４Ｈ），３．４６（ｔ，４Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），０．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_８Ｏ_２についてのＭＳ（ＥＩ）： ４５９（ＭＨ^＋）。

（実施例５．Ｎ^４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ^２−（３−イソプロピル−イソキサゾール−５−イルメチル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン）

６−クロロ−Ｎ^４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ^２−（３−イソプロピル−イソキサゾール−５−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン。ｎ−ブタノール（１Ｌ）中の２，６−ジクロロピリミジン−４−イル−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（７３．６ｇ、２７４ｍｍｏｌ）、５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４６．０ｇ、３２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６．３ｍｌ、５４８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃まで加熱し、そしてＬＣＭＳでモニターした。この反応は、１６時間後に完結し、その時点で、それを室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を、Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルで処理し、沸騰するまで加熱し、濾過により黄色固形物を集め、そしてメタノール／酢酸エチルからの再結晶によって精製して、白色固形物として、生成物（３７．７ｇ）を得た。母液をロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで処理し、沸騰するまで加熱し、そして超音波処理して、９．０ｇの追加生成物（全収率４６％）を得た。

Ｎ^４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ^２−（３−イソプロピル−イソキサゾール−５−イルメチル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン。６−クロロ−Ｎ^４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ^２−（３−イソプロピル−イソキサゾール−５−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（４５．５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１５０ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間にわたって、１１０℃まで加熱し、その時点で、ＬＣ／ＭＳにより、この反応が完結したことが明らかとなった。この混合物をメタノールおよび酢酸エチルで希釈し、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。固形物をメタノールで処理し、沸騰するまで加熱し、そして一晩にわたって室温まで冷却した。濾過により沈殿物を集めると、白色固形物として、生成物（３８．９ｇ）が得られた。母液をロータリーエバポレーターで濃縮し、メタノールで希釈し、沸騰するまで加熱し、そして一晩にわたって室温まで冷却して、白色固形物として、第二クロップ（９．０ｇ、全収率９０％）の生成物を得た。この様式で得られた物質は、分析用ＨＰＬＣにより、９８％純粋であった。次いで、この物質を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、そして２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。ロータリーエバポレーターで濃縮すると、白色固形物として、生成物（３６．７ｇ、６９％）が得られ、これは、分析用ＨＰＬＣにより、＞９９％純粋であった。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ １１．２０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２，６Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，２Ｈ）。Ｃ_２２Ｈ_３１Ｎ_９Ｏ・ＨＣｌについてのＭＳ（ＥＩ）： ４３８（ＭＨ^＋）。

（アッセイ）
キナーゼアッセイを、固定化したミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）へのγ−^３３Ｐ ＡＴＰの取り込みを測定することによって行った。高結合能白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）を、ＭＢＰ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｍ−１８９１）を用いて、Ｔｒｉｓ緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ；５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０，１３８ｍＭ ＮａＣｌ，２．７ｍＭ ＫＣｌ）中の２０μｇ／ｍｌ ＭＢＰを６０μｌ／ウェルで４℃にて２４時間インキュベーションすることによってコーティングした。プレートを、１００μｌ ＴＢＳで３回洗浄した。キナーゼ反応を、キナーゼ緩衝液（５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．６，１５ｍＭ ＮａＣｌ，０．０１％ ウシγグロブリン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｉ−５５０６），１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２，１ｍＭ ＤＴＴ，０．０２％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中の３４μｌの総容量で行った。化合物の希釈を、ＤＭＳＯ中で行い、アッセイウェルに添加して最終ＤＭＳＯ濃度を１％にした。各データポイントを二連で測定し、少なくとも２回の二連アッセイを、個々の化合物の決定について行った。酵素を、例えば、１０ｎＭまたは２０ｎＭの最終濃度まで添加した。非標識ＡＴＰおよびγ−^３３Ｐ ＡＴＰの混合物を添加して反応を開始した（代表的に、１ウェルあたり２×１０^６ｃｐｍのγ−^３３Ｐ ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ミリモル）、１０μＭまたは３０μＭのいずれかの非標識ＡＴＰ）。反応を、１時間室温で浸透しながら行った。プレートをＴＢＳで７回洗浄し、その後、５０μｌ／ウェルのシンチレーション流体（Ｗａｌｌａｃ）を添加した。放射能をＷａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘカウンターを用いて測定した。これは、そのようなアッセイの単に１つの形態であり、当業者に公知であるような他の種々の形態が可能である。

上記のアッセイ手順は、阻害に関するＩＣ_５０および／または阻害定数（Ｋ_ｉ）を決定するために使用され得る。ＩＣ_５０は、そのアッセイの条件下で酵素活性を５０％まで低下させるために必要とされる化合物の濃度と定義される。例示的な組成物は、例えば、約１００μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満のＩＣ_５０を有し、さらに例えば、約１００ｎＭ未満のＩＣ_５０を有し、なおさらに例えば、１０ｎＭ未満のＩＣ_５０を有する。化合物についてのＫ_ｉは、３つの仮定に基づいてＩＣ_５０から決定され得る。第一に、ただ１つの化合物分子が酵素に結合し、協同性は存在しない。第二に、活性酵素および試験した化合物の濃度が既知である（すなわち、調製物中に有意な量の不純物も不活性形態も存在しない）。第三に、酵素−インヒビター複合体の酵素の速度がゼロである。その速度（すなわち、化合物濃度）データは、以下の式（１）に適合される；式（１）において、Ｖは、観察された速度であり、Ｖ_ｍａｘは、遊離の酵素の速度であり、Ｉ_０は、インヒビター濃度であり、Ｅ_０は、酵素濃度であり、そしてＫ_ｄは、酵素−インヒビター複合体の解離定数である。

キナーゼ特異性アッセイ：
キナーゼ活性および化合物阻害は、以下に記載される３つのアッセイ形式のうちの１つ以上を用いて研究される。各アッセイについてのＡＴＰ濃度は、個々のキナーゼについてのＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ定数（Ｋ_Ｍ）と近くなるように選択される。用量応答実験を、３８４ウェルプレート形式で１０種の異なるインヒビター濃度にて行う。データを以下の４つのパラメータの式（２）に適合させる；式（２）において、Ｙは、観察されたシグナルであり、Ｘは、インヒビター濃度であり、Ｍｉｎは、酵素の非存在下でのバックグラウンドシグナル（０％ 酵素活性）であり、Ｍａｘは、インヒビターの非存在下でのシグナル（１００％ 酵素活性）であり、ＩＣ_５０は、５０％酵素阻害でのインヒビター濃度であり、そしてＨは、協同性を測定するための経験的なＨｉｌｌスロープを表す。代表的に、Ｈは、１に近い。

ＩＧＦ１Ｒキナーゼアッセイ
ＩＧＦ１Ｒキナーゼの生化学的活性を、ルシフェラーゼ共役型化学発光キナーゼアッセイ（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ−Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ（ＬＣＣＡ））形式を用いて評価した。キナーゼ活性を、キナーゼ反応の後に残存するＡＴＰの割合として測定した。残存するＡＴＰを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン共役型（ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ−ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ）化学発光によって検出した。具体的には、反応を、試験化合物、３μＭ ＡＴＰ、４μＭ ポリＥＹペプチドおよび４ｎＭ ＩＧＦ１Ｒ（バキュロウイルスにより発現されたヒトＩＧＦ１Ｒキナーゼドメイン残基Ｍ９５４−Ｃ１３６７）を、２０μＬのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ ｐＨ７．５，１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２，０．０２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００，１ｍＭ ＤＴＴ，２ｍＭ ＭｎＣｌ_２）中で混合することによって開始した。その混合物を、周囲温度で２時間インキュベートし、その後、２０μＬのルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスを添加し、化学発光シグナルをＷａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ^２リーダーを用いて読み取る。ルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、８．５ｕｇ／ｍＬ シュウ酸（ｐＨ７．８）、５（もしくは５０）ｍＭ ＤＴＴ、０．４％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬ 補酵素Ａ、６３μＭ ＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬ ルシフェリンおよび４０，０００ユニットの光／ｍＬ ルシフェラーゼからなる。

野生型Ａｂｌアッセイ
野生型Ａｂｌ（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ，Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＴ３１５Ｉ Ａｂｌ（Ｕｐｓｔａｔｅ，ＮＹ）のキナーゼ活性を、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合型化学発光の後に消費されたＡＴＰの割合として測定する。反応を、３８４ウェルの白色の中結合能マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）で行った。キナーゼ反応を、試験化合物、ＡＴＰ、ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）およびキナーゼを、２０μＬの容積で混ぜ合わせることによって開始した（最終濃度：１μＭ ＡＴＰ、２μＭ ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）、１０ｎＭ 野生型Ａｂｌまたは５ｎＭ Ｔ３１５Ｉ Ａｂｌ）。その反応混合物を、周囲温度で２時間インキュベートした。キナーゼ反応の後、ルシフェラーゼ−ルシフェリンミックス（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）の２０μＬアリコートを添加し、Ｖｉｃｔｏｒ２プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて化学発光シグナルを測定した。

構造活性相関
表２および表３は、選択された本発明の化合物についての構造活性相関データを示す。阻害は、ＩＣ_５０として、以下の記号を用いて示されている：Ａ＝５０ｎＭ未満のＩＣ_５０、Ｂ＝５０ｎＭよりも大きいが、５００ｎＭ未満のＩＣ_５０、Ｃ＝５００ｎＭよりも大きいが、５０００ｎＭ未満のＩＣ_５０、そしてＤ＝５０００ｎＭ以上のＩＣ_５０。

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Claims (19)

1. 式ＶＩの化合物、
   

   

   
   あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または水和物であって、ここで、
   ｍは、１または２または３である；
   Ｒ_５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、または−Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル−Ｒ_２１である；
   Ｘは、Ｈまたはハロである；
   Ｙは、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｒ_２１；
   Ｒ_６は、−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｒ_２１またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである；
   Ｒ_２１は、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、そして、ここで、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、必要に応じて、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、別個に、ハロ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ_０〜Ｃ_１アルキル−アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＮＲ_１３Ｒ_１４、ここで、Ｒ_１３およびＲ_１４は、別個に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される、から選択される、
   上記化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または水和物。
2. Ｙが、ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが、必要に応じて、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、Ｘが、Ｈまたはハロであり、Ｒ_５が、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキルであり、そしてＲ_６が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、請求項１に記載の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または水和物。
3. Ｙが、ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが、必要に応じて、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルで置換されており、Ｘが、Ｈであり、Ｒ_５が、シクロプロピルであり、そしてＲ_６が、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、請求項２に記載の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または水和物。
4. 以下：
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   から選択される、請求項１に記載の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または水和物。
5. 前記化合物が、以下：
   

   

   
   である、請求項４に記載の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または水和物。
6. 以下：
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   から選択される化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または水和物。
7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または水和物と、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤とを含有する、医薬組成物。
8. ＩＧＦ１Ｒのインビボ活性を調節するための組成物であって、請求項７に記載の医薬組成物の有効ＩＧＦ１Ｒ調節量を含む、組成物。
9. 哺乳動物においてＩＧＦ１Ｒにより直接的または間接的に制御できない異常および／または不要な細胞活性効果に関連した疾患または障害を治療するための組成物であって、請求項７に記載の医薬組成物の治療有効量を含む、組成物。
10. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項９に記載の組成物。
11. １つの細胞または複数の細胞における増殖活性を阻害するための組成物であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または水和物の有効量を含む、組成物。
12. １つの細胞または複数の細胞における野生型Ａｂｌを阻害するための組成物であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または水和物の有効量を含む、組成物。
13. 前記野生型Ａｂｌが、Ｔ３ｌ５Ｉ変異体である、請求項１２に記載の組成物。
14. 変異Ａｂｌ悪性腫瘍を有する哺乳動物における疾患または障害を治療するための組成物であって、請求項７に記載の医薬組成物の治療有効量を含む、組成物。
15. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１４に記載の組成物。
16. 前記疾患が、癌である、請求項９に記載の組成物。
17. 前記癌が、結腸癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肝細胞癌、または多発性骨髄腫である、請求項１０に記載の組成物。
18. 前記癌が、骨髄増殖性疾患である、請求項１０に記載の組成物。
19. 前記骨髄増殖性疾患が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）または急性リンパ芽球性白血病である、請求項１８に記載の組成物。