KR101884010B1 - Egfr-유도된 암의 세포 증식을 억제하는 화합물 - Google Patents

Egfr-유도된 암의 세포 증식을 억제하는 화합물 Download PDF

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웨이-셍 후앙
윌리엄 씨. 셰익스피어
이한 왕
시아오션 주
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이를 지닌 약학 조성물을 EGFR-유도된 암을 앓는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 화학식(I)에서 변수들은 본원에서 정의된 바와 같다:

Description

EGFR-유도된 암의 세포 증식을 억제하는 화합물{COMPOUNDS FOR INHIBITING CELL PROLIFERATION IN EGFR-DRIVEN CANCERS}
본 발명은 세포의 증식을 억제하기 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
비소세포 폐암(non-small cell lung cancer)(NSCLC)을 앓는 인간 임상 연구에서, 키나아제 억제제인, 엘로티닙(erlotinib) 및 게피티닙(gefitinib)이 효과적인 것으로 나타났으나, 단지 일부 환자에서만 효과적인 것으로 나타났다. 나중에, 반응성 환자는 표피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor)(EGFR)에 대한 유전자에서 특정 돌연변이를 가짐이 밝혀졌다. EGFR의 돌연변이형은 리간드 자극을 필요로 하지 않고 효소적으로 활성이다. 또한, 이들은 특히 EGFR 키나아제 도메인의 ATP 결합 부위에 경쟁적으로 결합하는 엘로티닙 및 게피티닙과 같은 키나아제 억제제에 특히 민감하다. 이들 돌연변이는 목록화되어 있으며, 과학 문헌에 상세히 기재되어 있다. 이들은 이전에 광범위하게 기재된 바와 같이 키나아제 도메인에서의 작은 결실(deletion) 또는 점돌연변이(point mutation)를 포함한다. 예컨대, 문헌[Sharma, Nat. Rev. Cancer 7:169 (2007)](아미노산 747의 인프레임(in-frame) 결실로 특정되는 엑손(exon) 19 돌연변이가 돌연변이의 45%를 차지하고, L858R 치환을 야기하는 엑손 21 돌연변이가 돌연변이의 40-45%를 차지하며, 돌연변이의 남은 10%는 엑손 18 및 20과 관련됨); [Sordella et al., Science 305:1163 (2004)]; 및 [Mulloy et al., Cancer Res. 67:2325 (2007)]을 참조하라.
불행하게도, EGFR 유전자에서의 추가의 돌연변이, 예를 들어, T790M 돌연변이는 엘로티닙 및 게피티닙과 같은 약물이 덜 잘 결합하는 돌연변이체 EGFR 단백질을 생성한다. 이들 돌연변이는 이러한 돌연변이를 지니는 암 환자에서 약물에 대한 내성 및 재발과 관련된다.
돌연변이가 우수한 티로신 키나아제 억제제(tyrosine kinase inhibitor)("TKI") 요법에 대한 내성을 부여하는 EGFR-유도된 암의 치료를 위한, 새로운 진단 방법 및 요법이 요구된다. 특히, 그러한 게피티닙-내성 또는 엘로티닙-내성 EGFR 유전자를 발현하는 세포를 억제하는 새로운 요법이 매우 유용할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 EGFR 돌연변이체(예를 들어, T790M 돌연변이, 또는 엘로티닙 및 겔피티닙에 대한 내성과 관련된 어떠한 다른 돌연변이가 잠복되어 있는 돌연변이체)에 의해 유도된 암을 포함하여 EGFR-유도된 암에 대한 한 부류의 활성 억제제를 특징으로 한다. 억제제는 하기 화학식(I)의 구조를 갖는다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다:
Figure 112013111127056-pct00001
.
상기 화학식(I)에서, U1 및 U2은 둘 모두 N이고, U3는 C-Re이거나; U3는 N이고, U1 및 U2 중 어느 하나는 N이고, 다른 하나는 C-Rd이거나; U3는 C-Re이고, U1 및 U2 중 어느 하나는 N이고, 다른 하나는 C-Rd이고;
V1은 O 또는 NH이고; V1는 O, S, NRv, CO, CH2, 또는 CF2이고;
Rv는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 또는 아릴이고;
Rd는 H, CF3, CN, C1 -4 알케닐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 또는 할로이고;
Re는 H 또는 NH2이거나; Rd 및 Re는 이들이 결합되어 있는 피리미딘 고리 원자와 함께 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리를 형성하며, 상기 5원 또는 6원 고리는 Rh에 의해 치환되고; Rh는 H, C1 -4 알킬, 또는 할로이고; Rg는 H, -P(O)(R3A)(R3B), -S(O)N(R3C)(R3D), -S(O)2R3E, -C(O)N(R3F)(R3G), -OC(O)N(R3F)(R3G), -NR3HC(O)OR3I, 1, 2, 3 또는 4 개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이거나, Rg2와 결합하여 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 각각의 R3A, R3B, R3C, R3D, R3E, R3F, R3G, R3H 및 R3I는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 및 헤테로알킬로부터 선택되거나, R3A 및 R3B, 또는 R3C 및 R3D, 또는 R3F 및 R3G는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Rg2는 H, F, W1, -P(O)(R3A)(R3B), -S(O)N(R3C)(R3D), -S(O)2R3E, -C(O)N(R3F)(R3G), -OC(O)N(R3F)(R3G), -NR3HC(O)OR3I, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬이거나, Rg2 및 Rg는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 P, N, 0 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는, 비치환되거나 치환된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
Rg1은 H, F, -P(O)(R3A)(R3B), -S(O)N(R3C)(R3D), -S(O)2R3E, -C(O)N(R3F)(R3G), -OC(O)N(R3F)(R3G), -NR3HC(O)OR3I, 또는 1 또는 2 개의 N 원자를 포함하는, 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이며; Ring A는
Figure 112013111127056-pct00002
Figure 112013111127056-pct00003
로부터 선택되며;
Rb2는 H, F이거나, 1, 2 또는 3 개의 N 또는 O 원자를 함유하는, 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고;
Rb4는 H, W1, F, C1 -6 알콕시, C3 -6 알케닐옥시 또는 C3 -6 사이클로알킬옥시, -OC(O)N(R5A)(R5B), -NR5CC(O)OR5D; 1, 2 또는 3 개의 N 또는 O 원자를 포함하는, 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이거나, Rb4 및 Ra1은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 1, 2 또는 3 개의 N 또는 O 원자를 포함하는, 비치환되거나 치환된 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
각각의 R5A, R5B, R5C 및 R5D는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 헤테로알킬로부터 선택되거나, R5A 및 R5B는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Ra1은 Rb4와 결합하여 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, H, 할로, W1, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2, -NR1-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-OR1)YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2, -YP(=O)(YR1)(YR2), -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2, -NR1SO2NR1R2 또는
Figure 112013111127056-pct00004
이고;
Ra2는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C3 -6 알케닐옥시, 또는 C3 -6 사이클로알킬옥시이고;
각각의 Y는 독립적으로, 결합, -0-, -S- 또는 -NR1-이고;
각 경우의 R1 및 R2는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
각각의 X1 및 X2는 독립적으로, CH 및 N으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
W1은 -NR7C(0)CH=CH2, -NR7C(0)CH=CH(CH3), -NR7C(0)CH=C(CH3)2, -NR7C(0)C(R11)=CR9R10, -C(0)CH=CH2, -CH2P(0)(R8)(CH=CH2), -OP(0)(R8)(CH=CH2), -NHS(0)2(CH=CH2), -NR7C(0)C≡C-CH3, -NR7C(0)C≡C-H, -NR7C(0)C(R11)=CH2,
Figure 112013111127056-pct00005
으로부터 선택된 모이어티이고,
R7은 H, 알킬, 또는 헤테로알킬이고; R8은 C1 -4 알킬이고; 각각의 경우에 R9 및 R10은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고; R11은 -C(0)-OR12, -CH2N(CH3)2, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴이고; R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴이고; R13은 H 또는 C1 -4 알킬이고, Ra1, Rg2, 및 Rb4 중 어느 하나는 W1을 포함하고, 상기 화합물은 -P(0)(R6A)(R6B), -S(0)N(R6C)(R6D), -S(0)2R6E로부터 선택된 적어도 하나의 치환기를 포함하며, 여기서 각각의 R6A, R6B, R6C, R6D, 및 R6E는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 및 헤테로알킬로부터 선택되거나, R6A 및 R6B, 또는 R6C 및 R6D, 또는 R6F 및 R6G는 이들이 결합되는 원자와 함께 결합하여 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 기재한다:
Figure 112013111127056-pct00006
상기 식에서,
U1 및 U2은 둘 모두 N이고, U3는 C-Re이거나; U3는 N이고, U1 및 U2 중 어느 하나는 N이고, 다른 하나는 C-Rd이거나; U3는 C-Re이고, U1 및 U2 중 어느 하나는 N이고, 다른 하나는 C-Rd이고;
V1는 O, S, NRv, CO, CH2, 또는 CF2이고;
Rv는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 또는 아릴이고;
Rd는 H, CF3, CN, C1-4 알케닐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 할로이고;
Re는 H 또는 NH2이거나; Rd 및 Re는 이들이 결합되어 있는 피리미딘 고리 원자와 함께 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리를 형성하며, 상기 5원 또는 6원 고리는 Rh에 의해 치환되고;
Rh는 H, C1-4 알킬, 또는 할로이고;
Rg는 H, -P(O)(R3A)(R3B), -S(O)N(R3C)(R3D), -S(O)2R3E, -C(O)N(R3F)(R3G), -OC(O)N(R3F)(R3G), -NR3HC(O)OR3I, 1, 2, 3 또는 4 개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이거나, Rg2와 결합하여 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 각각의 R3A, R3B, R3C, R3D, R3E, R3F, R3G, R3H 및 R3I은 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 및 헤테로알킬로부터 선택되거나, R3A 및 R3B, 또는 R3C 및 R3D, 또는 R3F 및 R3G는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Rg2는 H, F, W1, -P(O)(R3A)(R3B), -S(O)N(R3C)(R3D), -S(O)2R3E, -C(O)N(R3F)(R3G), -OC(O)N(R3F)(R3G), -NR3HC(O)OR3I, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬이거나, Rg2 및 Rg는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 P, N, 0 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는, 비치환되거나 치환된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
Rg1은 H, F, -P(O)(R3A)(R3B), -S(O)N(R3C)(R3D), -S(O)2R3E, -C(O)N(R3F)(R3G), -OC(O)N(R3F)(R3G), -NR3HC(O)OR3I, 또는 1 또는 2 개의 N 원자를 포함하는, 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이며; Ring A는
Figure 112013111127056-pct00007
Figure 112013111127056-pct00008
로부터 선택되며;
Rb2는 H, F이거나, 1, 2 또는 3 개의 N 또는 O 원자를 함유하는, 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고;
Rb4는 H, F, W1, C1 -6 알콕시, C3 -6 알케닐옥시 또는 C3 -6 사이클로알킬옥시, -OC(O)N(R5A)(R5B), -NR5CC(O)OR5D; 1, 2 또는 3 개의 N 또는 O 원자를 포함하는 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이거나, Rb4 및 Ra1은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 1, 2 또는 3 개의 N 또는 O 원자를 포함하는 비치환되거나 치환된 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
각각의 R5A, R5B, R5C 및 R5D는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 헤테로알킬로부터 선택되거나, R5A 및 R5B는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Ra1은 Rb4와 결합하여 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, H, 할로, W1, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2, -NR1-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-OR1)YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2, -YP(=O)(YR1)(YR2), -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2, -NR1SO2NR1R2 또는
Figure 112013111127056-pct00009
이고;
Ra2는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 알케닐옥시, 또는 C3-6 사이클로알킬옥시이고;
각각의 Y는 독립적으로, 결합, -0-, -S- 또는 -NR1-이고;
각 경우의 R1 및 R2는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
각각의 X1 및 X2는 독립적으로, CH 및 N으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
W1은 -NR7C(0)CH=CH2, -NR7C(0)CH=CH(CH3), -NR7C(0)CH=C(CH3)2, -NR7C(0)C(R11)=CR9R10, -C(0)CH=CH2, -CH2P(0)(R8)(CH=CH2), -OP(0)(R8)(CH=CH2), -NHS(0)2(CH=CH2), -NR7C(0)C≡C-CH3, -NR7C(0)C≡C-H, -NR7C(0)C(R11)=CH2,
Figure 112013111127056-pct00010
로부터 선택된 모이어티이고,
R7은 H, 알킬, 또는 헤테로알킬이고;
R8은 C1-4 알킬이고;
각각의 경우에 R9 및 R10은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R11은 -C(0)-OR12, -CH2N(CH3)2, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴이고;
R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴이고;
R13은 H 또는 C1 -4 알킬이고, Ra1, Rg2, 및 Rb4 중 어느 하나는 W1을 포함하고, 상기 화합물은 적어도 하나의 -P(0)(R6A)(R6B)로부터 선택된 적어도 하나의 치환기를 포함하며, 여기서 각각의 R6A 및 R6B는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 및 헤테로알킬로부터 선택되거나, R6A 및 R6B는 이들이 결합되는 원자와 함께 결합하여 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
본 화합물은 하기 화학식(Ia), 화학식(Ib), 화학식(Ic), 화학식(Id), 또는 화학식(Ie)에 의해 추가로 기술될 수 있다:
Figure 112013111127056-pct00011
상기 식에서, Ring A, Re, Rd, Rg, Rg1, 및 Rg2는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
본 화합물은 하기 화학식(IIa), 화학식(IIb), 또는 화학식(IIc) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의해 추가로 기술될 수 있다:
Figure 112013111127056-pct00012
상기 화학식(IIa)-(IIc)에서, V1은 O, S, NRv, CO, CH2, 또는 CF2이고; Rv는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 또는 아릴이고; Rd는 H, CF3, CN, C1 -4 알케닐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 또는 할로이고; Re는 H 또는 NH2이거나; Rd 및 Re는 이들이 결합되어 있는 피리미딘 고리 원자와 함께 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리를 형성하며, 상기 5원 또는 6원 고리는 Rh에 의해 치환되고; Rh는 H, C1 -4 알킬, 또는 할로이고; Ra2는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C3 -6 알케닐옥시, 또는 C3 -6 사이클로알킬옥시이고; Rg는 H, -P(O)(R3A)(R3B), -S(O)N(R3C)(R3D), -S(O)2R3E, -C(O)N(R3F)(R3G), -OC(O)N(R3F)(R3G), -NR3HC(O)OR3I, 1, 2, 3 또는 4 개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이거나, Rg2와 결합하여 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 각각의 R3A, R3B, R3C, R3D, R3E, R3F, R3G, R3H 및 R3I는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 및 헤테로알킬로부터 선택되거나, R3A 및 R3B, 또는 R3C 및 R3D, 또는 R3F 및 R3G는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; Rg2는 H, F, W1, -P(O)(R3A)(R3B), -S(O)N(R3C)(R3D), -S(O)2R3E, -C(O)N(R3F)(R3G), -OC(O)N(R3F)(R3G), -NR3HC(O)OR3I, C1-6 알콕시, C1-4 알킬이거나, Rg2 및 Rg는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 P, N, 0 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는, 비치환되거나 치환된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; Rg1은 H, F, -P(O)(R3A)(R3B), -S(O)N(R3C)(R3D), -S(O)2R3E, -C(O)N(R3F)(R3G), -OC(O)N(R3F)(R3G), -NR3HC(O)OR3I, 또는 1 또는 2 개의 N 원자를 포함하는, 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이며; Rb2는 H, F이거나, 1, 2 또는 3 개의 N 또는 O 원자를 함유하는, 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고; Rb4는 H, F, W1, C1 -6 알콕시, C3 -6 알케닐옥시 또는 C3 -6 사이클로알킬옥시, -OC(O)N(R5A)(R5B), -NR5CC(O)OR5D; 1, 2 또는 3 개의 N 또는 O 원자를 포함하는 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이거나, Rb4 및 Ra1은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 1, 2 또는 3 개의 N 또는 O 원자를 포함하는 비치환되거나 치환된 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 각각의 R5A, R5B, R5C 및 R5D는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 헤테로알킬로부터 선택되거나, R5A 및 R5B는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; Ra1은 Rb4와 결합하여 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, H, 할로, W1, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2, -NR1-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-OR1)YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2, -YP(=O)(YR1)(YR2), -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2, -NR1SO2NR1R2 또는
Figure 112013111127056-pct00013
이고;
각각의 Y는 독립적으로, 결합, -0-, -S- 또는 -NR1-이고; 각 경우의 R1 및 R2는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며; 각각의 X1 및 X2는 독립적으로, CH 및 N으로부터 선택되고; R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며; W1은 -NR7C(0)CH=CH2, -NR7C(0)CH=CH(CH3), -NR7C(0)CH=C(CH3)2, -NR7C(0)C(R11)=CR9R10, -C(0)CH=CH2, -CH2P(0)(R8)(CH=CH2), -OP(0)(R8)(CH=CH2), -NHS(0)2(CH=CH2), -NR7C(0)C≡C-CH3, -NR7C(0)C≡C-H, -NR7C(0)C(R11)=CH2,
Figure 112013111127056-pct00014
로부터 선택된 모이어티이고; R7은 H, 알킬, 또는 헤테로알킬이고; R8은 C1 -4 알킬이고; 각각의 경우에 R9 및 R10은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고; R11은 -C(0)-OR12, -CH2N(CH3)2, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴이고; R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴이고; R13은 H 또는 C1 -4 알킬이고, Ra1, Rg2, 및 Rb4 중 어느 하나는 W1을 포함하고, 상기 화합물은 -P(0)(R6A)(R6B), -S(0)N(R6C)(R6D), -S(0)2R6E로부터 선택된 적어도 하나의 치환기를 포함하며, 여기서 각각의 R6A, R6B, R6C, R6D, 및 R6E는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 및 헤테로알킬로부터 선택되거나, R6A 및 R6B, 또는 R6C 및 R6D, 또는 R6F 및 R6G는 이들이 결합되는 원자와 함께 결합하여 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식(IIa), 화학식(IIb), 또는 화학식(IIc)에 의해 기술되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112013111127056-pct00015
상기 식에서,
V1은 O, S, NRv, CO, CH2, 또는 CF2이고;
Rv는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 또는 아릴이고;
Rd는 H, CF3, CN, C1 -4 알케닐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 또는 할로이고; Re는 H 또는 NH2이거나; Rd 및 Re는 이들이 결합되어 있는 피리미딘 고리 원자와 함께 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리를 형성하며, 상기 5원 또는 6원 고리는 Rh에 의해 치환되고;
Rh는 H, C1-4 알킬, 또는 할로이고;
Ra2는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 알케닐옥시, 또는 C3-6 사이클로알킬옥시이고;
Rg는 H, -P(O)(R3A)(R3B), -S(O)N(R3C)(R3D), -S(O)2R3E, -C(O)N(R3F)(R3G), -OC(O)N(R3F)(R3G), -NR3HC(O)OR3I, 1, 2, 3 또는 4 개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이거나, Rg2와 결합하여 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 각각의 R3A, R3B, R3C, R3D, R3E, R3F, R3G, R3H 및 R3I는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 및 헤테로알킬로부터 선택되거나, R3A 및 R3B, 또는 R3C 및 R3D, 또는 R3F 및 R3G는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Rg2는 H, F, W1, -P(O)(R3A)(R3B), -S(O)N(R3C)(R3D), -S(O)2R3E, -C(O)N(R3F)(R3G), -OC(O)N(R3F)(R3G), -NR3HC(O)OR3I, C1-6 알콕시, C1-4 알킬이거나, Rg2 및 Rg는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 P, N, 0 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는, 비치환되거나 치환된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Rg1은 H, F, -P(O)(R3A)(R3B), -S(O)N(R3C)(R3D), -S(O)2R3E, -C(O)N(R3F)(R3G), -OC(O)N(R3F)(R3G), -NR3HC(O)OR3I, 또는 1 또는 2 개의 N 원자를 포함하는, 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이며;
Rb2는 H, F이거나, 1, 2 또는 3 개의 N 또는 O 원자를 함유하는, 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고;
Rb4는 H, F, W1, C1 -6 알콕시, C3 -6 알케닐옥시 또는 C3 -6 사이클로알킬옥시, -OC(O)N(R5A)(R5B), -NR5CC(O)OR5D; 1, 2 또는 3 개의 N 또는 O 원자를 포함하는 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이거나, Rb4 및 Ra1은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 1, 2 또는 3 개의 N 또는 O 원자를 포함하는 비치환되거나 치환된 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
각각의 R5A, R5B, R5C 및 R5D는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 헤테로알킬로부터 선택되거나, R5A 및 R5B는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Ra1은 Rb4와 결합하여 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, H, 할로, W1, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2, -NR1-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-OR1)YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2, -YP(=O)(YR1)(YR2), -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2, -NR1SO2NR1R2 또는
Figure 112013111127056-pct00016
이고;
각각의 Y는 독립적으로, 결합, -0-, -S- 또는 -NR1-이고;
각 경우의 R1 및 R2는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
각각의 X1 및 X2는 독립적으로, CH 및 N으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
W1은 -NR7C(0)CH=CH2, -NR7C(0)CH=CH(CH3), -NR7C(0)CH=C(CH3)2, -NR7C(0)C(R11)=CR9R10, -C(0)CH=CH2, -CH2P(0)(R8)(CH=CH2), -OP(0)(R8)(CH=CH2), -NHS(0)2(CH=CH2), -NR7C(0)C≡C-CH3, -NR7C(0)C≡C-H, -NR7C(0)C(R11)=CH2,
Figure 112013111127056-pct00017
로부터 선택된 모이어티이고;
R7은 H, 알킬, 또는 헤테로알킬이고;
R8은 C1-4 알킬이고;
각각의 경우에 R9 및 R10은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R11은 -C(0)-OR12, -CH2N(CH3)2, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴이고;
R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴이고;
R13은 H 또는 C1 -4 알킬이고,
Ra1, Rg2, 및 Rb4 중 어느 하나는 W1을 포함하고, 상기 화합물은 적어도 하나의 -P(0)(R6A)(R6B)를 포함하며, 여기서 각각의 R6A, 및 R6B는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 및 헤테로알킬로부터 선택되거나, R6A 및 R6B는 이들이 결합되는 원자와 함께 결합하여 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
특정 구체예에서, 본 화합물은 하기 화학식(IIIa)-(IIIe) 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의해 추가로 기술된다:
Figure 112013111127056-pct00018
Figure 112013111127056-pct00019
화학식(IIIa)-(IIIe)에서, Ra1; Ra2; Rb2; Rb4; Rg; Rg1; Rg2; Rd 및 Rh는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, 본 화합물은 하기 화학식(IVa)-(IVe) 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의해 추가로 기술된다:
Figure 112013111127056-pct00020
화학식(IVa)-(IVe)에서, Ra2; Rb2; Rb4; Rg; Rg1; Rg2; Rd 및 Rh는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, 본 화합물은 하기 화학식(Va)-(Ve) 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의해 추가로 기술된다:
Figure 112013111127056-pct00021
화학식(Va)-(Ve)에서, Ra1; Ra2; Rb2; Rb4; Rg; Rg1; Rg2; Rd 및 Rh는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, 본 화합물은 하기 화학식(VIa)-(VIe) 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의해 추가로 기술된다:
Figure 112013111127056-pct00022
Figure 112013111127056-pct00023
화학식(VIa)-(VIe)에서, Ra2; Rb2; Rb4; Rg; Rg1; Rg2; Rd 및 Rh는 화학식(I)에서 정의된 바와 같으며, Ra1은 W1, -R1, -C(0)YR2, -C(=S)YR2, -C(=NR1)YR2, -C(=N-OR1)YR2, -C(=N-NR1R2)YR2, -S(0)rR2 및
Figure 112013111127056-pct00024
로부터 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로, 결합, -0-, -S- 또는 -NR1-이고; 각 경우의 R1 및 R2는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며; 각각의 X1 및 X2는 독립적으로, CH 및 N으로부터 선택되고; W1은 화학식(I)에서 정의된 바와 같으며; R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 화합물은 하기 화학식(VIIa)-(VIIe) 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의해 추가로 기술될 수 있다:
Figure 112013111127056-pct00025
Figure 112013111127056-pct00026
화학식(VIIa)-(VIIe)에서, Ra1; Ra2; Rb4; Rg; Rg1; Rg2; Rd 및 Rh는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
본 화합물은 하기 화학식(VIIIa)-(VIIIe) 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의해 추가로 기술될 수 있다:
Figure 112013111127056-pct00027
화학식(VIIIa)-(VIIIe)에서, Ra2; Rb2; Rg; Rg1; Rg2; Rd 및 Rh는 화학식(I)에서 정의된 바와 같으며, Ra1은 W1, -R1, -C(0)YR2, -C(=S)YR2, -C(=NR1)YR2, -C(=N-OR1)YR2, -C(=N-NR1R2)YR2, -S(0)rR2 및
Figure 112013111127056-pct00028
로부터 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로, 결합, -0-, -S- 또는 -NR1-이고; W1은 화학식(I)에서 정의된 바와 같으며; 각 경우의 R1 및 R2는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며; 각각의 X1 및 X2는 독립적으로, CH 및 N으로부터 선택되고; R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 화합물은 하기 화학식(IXa)-(IXe) 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의해 추가로 기술될 수 있다:
Figure 112013111127056-pct00029
화학식(IXa)-(IXe)에서, Rb2; Rb4; Rg; Rg1; Rg2; Rd 및 Rh는 화학식(I)에서 정의된 바와 같으며, Ra1은 W1, -R1, -C(0)YR2, -C(=S)YR2, -C(=NR1)YR2, -C(=N-OR1)YR2, -C(=N-NR1R2)YR2, -S(0)rR2 및
Figure 112013111127056-pct00030
로부터 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로, 결합, -0-, -S- 또는 -NR1-이고; W1은 화학식(I)에서 정의된 바와 같으며; 각 경우의 R1 및 R2는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며; 각각의 X1 및 X2는 독립적으로, CH 및 N으로부터 선택되고; R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 화합물은 하기 화학식(Xa)-(Xe) 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의해 추가로 기술될 수 있다:
Figure 112013111127056-pct00031
화학식(Xa)-(Xe)에서, Rb2; Rb4; Rg; Rg1; Rg2; Rd 및 Rh는 화학식(I)에서 정의된 바와 같으며, Ra1은 W1, -R1, -C(0)YR2, -C(=S)YR2, -C(=NR1)YR2, -C(=N-OR1)YR2, -C(=N-NR1R2)YR2, -S(0)rR2 및
Figure 112013111127056-pct00032
로부터 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로, 결합, -0-, -S- 또는 -NR1-이고; W1은 화학식(I)에서 정의된 바와 같으며; 각 경우의 R1 및 R2는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며; 각각의 X1 및 X2는 독립적으로, CH 및 N으로부터 선택되고; R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
상기 화학식 중 어느 하나의 일 특정 구체예에서, Ra2는 H, 메톡시, 에톡시, 메틸, 또는 에틸이다.
상기 화학식 중 어느 하나의 특정 구체예에서, Rd는 H, Cl, F, Br, I, CN, CH3, CF3, CH2CH2=CH2 또는 사이클로프로필이다.
상기 화학식 중 어느 하나의 특정 구체예에서, Rb2는 H이다.
상기 화학식 중 어느 하나의 특정 구체예에서, Rg1은 H이고, Rg2는 H, F, C1 -6 알킬, 또는 C1 -6 알콕시이다.
상기 화학식 중 어느 하나의 특정 구체예에서, Rg는 -P(0)(R3A)(R3B) 또는 -S(0)2R3E이고, 여기서 R3A; R3B; 및 R3E는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, Rg는 -P(0)(CH3)2 및 -S(0)2(CH(CH3)2)로부터 선택될 수 있다.
상기 화학식 중 어느 하나의 특정 구체예에서, Ra1은 알킬기로 치환되거나 비치환되는, 1 또는 2개의 N 또는 O 원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이다. 예를 들어, Ra1은 하기 기들 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다:
Figure 112013111127056-pct00033
상기 화학식 중 어느 하나의 특정 구체예에서, Ra2는 메톡시이고; Rd는 Cl, F, Br, I, 또는 CH3이고; Rg는 -P(0)(CH3)2 또는 -S(0)2(CH(CH3)2)이다.
화학식(I)의 화합물의 특정 구체예에서, U1은 N이고, U2는 C-Rd이고, U3는 C-Re이거나; U1은 C-Rd이고, U2는 N이고, U3는 C-Re이거나; U1은 N이고, U2는 N이고, U3는 C-Re이거나; U3는 N이고, U1 및 U2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 C-Rd이다.
화학식(I)의 화합물의 여전히 다른 구체예에서, U1은 N이고; U2는 C-Rd이고; U3는 C-Re이고; Ra2는 OCH3이고; Rg 또는 Rg1은 -P(0)(R3A)(R3B)이고; 각각의 R3A 및 R3B는 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 및 헤테로알킬로부터 선택되거나, R3A와 R3B는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; Rb4는 -NHC(0)C(R11)=CR9R10이고; 각각의 경우 R9 및 R10은 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고; R11은 -C(0)-OR12, -CH2N(CH3)2, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴이고; R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴이다. 대표적인 화합물은 V1이 NH이거나 V1이 O이고, Rd가 Cl이고, Rg 또는 Rg1이 -P(0)(CH3)2 또는 -P(0)(CH2CH3)2이고/이거나 Rb4가 -NHC(0)C(R11)=CH2이다. 특정 구체예에서, Rb4는 -NHC(0)C(R11)=CH2이고; R11은 -C(0)-OR12, -CH2N(CH3)2, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴이고; R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴이고; Rd는 Cl이고; Rg 또는 Rg1은 -P(0)(CH3)2 및 -P(0)(CH2CH3)2로부터 선택된다.
화학식(I), (Ia)-(Ic), (IIa)-(IIc), (IIIa)-(IIIe), (IVa)-(IVe), (Va)-(Ve), (VIa)-(VIe), (VIIIa)-(VIIIe), (IXa)-(IXe), 및 (Xa)-(Xe) 중 어느 하나의 화합물의 구체예에서, Rb4는 -NHC(0)CH=CH2이다.
본 발명은, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에 투여함으로써 대상체의 EGFR-유도된 암을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
관련 양태에서, 본 발명은 대상체의 EGFR-유도된 암을 치료하는 방법으로서, (a) 표피 성장 인자 수용체 키나아제(EGFR)에서의 돌연변이의 존재에 의해 특징되는 EGFR-유도된 암에 걸린 대상체를 제공하고, (b) 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법을 특징으로 한다. 특정 구체예에서, EGFR-유도된 암은 (i) L858R, (ii) T790M, (iii) L858R 및 T790M 둘 모두 (iv) delE746_A750, (v) delE746_A750 및 T790M 둘 모두로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이의 존재에 의해 특징된다.
상기 방법에서, EGFR-유도된 암은 비소세포 폐암(NSCLS); 교모세포종(glioblastoma); 췌장암; 두경부암(예컨대, 편평세포암종); 유방암; 대장암; 상피성 암(epithelial cancer); 난소암; 전립선암; 선암(adenocarcinoma) 또는 본원에 기술된 어떠한 EGFR-유도된 암일 수 있다.
상기 방법의 특정 구체예에서, 상기 방법은 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식(I), (Ia)-(Ic), (IIa)-(IIc), (IIIa)-(IIIe), (IVa)-(IVe), (Va)-(Ve), (VIa)-(VIe), (VIIIa)-(VIIIe), (IXa)-(IXe), 및 (Xa)-(Xe) 중 어느 하나의 화합물)의 투여 6일내(예를 들어, 2주내, 1주내, 6일내, 5일내, 4일내, 3일내, 2일내, 1일내 또는 동시에) 대상체에 엘로티닙, 게피티닙 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 1세대 키나아제 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하되, 각각의 본 발명의 화합물 및 1세대 키나아제 억제제는 함께 EGFR-유도된 암을 치료하기에 충분한 양으로 투여된다.
관련 양태에서, 본 발명은 EGFR 돌연변이체를 발현하는 세포의 증식을 억제하는 방법으로서, 상기 세포를, 증식을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시킴을 포함하는 방법을 특징으로 한다. 예를 들어, EGFR 돌연변이체는 (i) L858R, (ii) T790M, (iii) L858R 및 T790M 둘 모두, (iv) delE746_A750, (v) delE746_A750 및 T790M 둘 모두, 및 본원에 기재된 어떠한 다른 EGFR 돌연변이로부터 선택된 표피 성장 인자 수용체 키나아제(EGFR)에서의 하나 이상의 돌연변이의 존재에 의해 특징될 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 세포는 암세포(예컨대, 비소세포 폐암 (NSCLS); 교모세포종; 췌장암; 두경부암(예컨대, 편평세포암종); 유방암; 대장암; 상피성 암; 난소암; 전립선암; 선암, 또는 본원에 기재된 어떠한 다른 EGFR 발현 암으로부터의 세포)이다.
본 발명은 추가로, 엘로티닙, 게피티닙 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 1세대 키나아제 억제제에 대해 불응성인 EGFR-유도된 암을 치료하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여함으로써 대상체에게서 상기 암을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
상기 화학식 중 어느 하나에서, 화합물은 그것의 유리 염기 형태, 또는 약학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다.
본 발명의 방법에 대한 응답 기준은, 암 환자가 치료 동안에 개선되거나("응답"), 동일하게 머무르거나("안정") 보다 나빠지는("진행") 경우를 규정하는 고형 종양(RECIST) 가이드라인([Eur. J. Cancer 45:228 (2009)] 참조)에서의 응답 평가 기준에 따라 분류될 수 있다. 완전한 응답은 하기에 의해 특징된다: (i) 모든 표적 병변이 사라짐 및; (ii) (표적이든 또는 비표적이든) 어떠한 병리학적 림프절이 짧은 축에 있어서 10 mm 미만으로 감소해야 함. 부분적 응답은 하기에 의해 특징된다: (i) 기준선 직경의 합(baseline sum diameter)을 기준으로 하여, 표적 병변 직경의 합에 있어서 30% 이상의 감소. 진행성 질병은, (i) 연구 상의 최소 합을 기준(이는 연구에서 최소인 경우라면 기준선 합을 포함함)으로 하여, 표적 병변 직경의 합에 있어서 5%, 10% 또는 20% 이상의 증가; 또는 (ii) 하나 이상의 새로운 병변의 출현에 의해 특징된다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 약학 조성물을 포유동물에 투여하는 방법을 나타내며, 상기 방법은, 예컨대, 경구, 정맥 내, 복강 내, 동맥 내 또는 근육 내로의 투여이다. 바람직한 투여 방법은 다양한 인자, 예컨대, 약학 조성물의 성분, 잠재적 또는 실제 질병의 위치, 및 질병의 중증도에 따라 변할 수 있다.
"EGFR-유도된 암"은 EGFR 유전자의 부적절하게 높은 발현에 의해, 또는 EGFR 핵산 분자 또는 폴리펩티드의 생물학적 활성을 변화시키는 EGFR 유전자 내의 돌연변이에 의해 특징되는 암을 의미한다. EGFR-유도된 암은, 뇌, 혈액, 결합 조직, 간, 입, 근육, 비장, 위, 정소 및 기도(trachea)를 포함하는 어떠한 조직에서 발생할 수 있다. EGFR-유도된 암은, 편평세포암종, 선암, 선암, 기관지 폐포암(bronchioloalveolar carcinoma)(BAC), 국소 침범된 BAC, BAC 특징을 지닌 선암, 및 대세포암(large cell carcinoma) 중 하나 이상을 포함하는 비소세포 폐암(NSCLS); 신경 종양(neural tumor), 예컨대, 교모세포종; 췌장암; 두경부암(예컨대, 편평세포암종); 유방암; 대장암; 편평세포암종을 포함하는 상피성 암; 난소암; 전립선암; 선암; 및 EGFR가 매개된 암을 포함할 수 있다.
"EGFR 돌연변이체" 또는 "돌연변이체"는, EGFR 단백질의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열, 또는 EGFR 코딩 서열 내의 하나 이상의 결실, 치환 또는 첨가를 포함한다. EGFR 돌연변이체는 또한, 야생형 EGFR와 비교하였을 때, 상기 돌연변이체가 타이로신 키나아제 활성을 유지하거나 증가하는 동안에, 하나 이상의 결실, 치환 또는 첨가, 또는 이들의 단편을 포함할 수 있다. 특정 EGFR 돌연변이에서, 야생형 EGFR와 비교하였을 때, 키나아제 또는 인산화(phosphorylation) 활성이 (예를 들면, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 또는 심지어 100%) 증가될 수 있다. 돌연변이가 NCBI GenBank Reference Sequence: NP_005219.2에서 제공되는 서열에 기재된 바와 같이 인간 EGFR에서의 아미노산 위치와 관련하여 제공되는, 특정 EGFR 돌연변이체가 본원에 기술된다.
본원에서 사용되는 용어 "EGFR 돌연변이체를 발현하는 세포 증식을 억제하는"은, 생체 외 또는 생체 내에서의 EGFR-발현 세포의 성장 속도를 어느 정도 늦추거나 정지시키는 것 또는 감소시키는 것을 나타낸다. 바람직하게는, 성장 속도의 늦춤은 세포 성장 속도의 측정을 위한 적합한 분석법(예컨대, 본원에 기재된 세포 성장 분석법)을 사용하여 측정되는 경우, 적어도 10%, 20%, 30%, 50% 또는 심지어 70% 만큼이다. EGFR 돌연변이체는, 본원에 기재된 어떠한 EGFR 돌연변이체일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "불응성"은 제시된 특정 요법에도 불구하고 진행하는 암을 나타낸다. 암은, 요법의 초기 투여에서부터 불응성이거나; 요법에 대응하는 시간이 지남에 따라 불응성이 될 수 있다.
용어 "서열 동일성(sequence identity)"은, 서열 간의 동일성이라는 용어로 표현된, 둘 이상의 핵산 서열 또는 둘 이상의 아미노산 서열 간의 공유 동일성을 의미한다. 서열 동일성은 퍼센티지 동일성이라는 용어로 측정될 수 있는데; 퍼센티지가 높을수록, 서열의 동일성이 높아진다. 핵산 또는 아미노산 서열의 상동체(homolog) 또는 오솔로그(ortholog)는, 표준 방법을 사용하여 배열되는 경우에, 상대적으로 높은 서열 동일성도를 지닌다. 비교되는 서열의 배열 방법이 해당 기술분야에 공지되어 있다. 다양한 프로그램 및 배열 알고리즘이 하기에 기재되어 있다: [Smith and Watermann, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)]; [Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)]; [Pearson and Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:2444 (1988)]; [Corpet et al., Nuc. Acid Res. 16:10881 (1988)]; [Huang et al., Computer Appls. in the Biosciences 8:155 (1992)]; 및 [Pearson et al., Meth. Mol. Biol. 24:307 (1994)]. [Altschul et al. (J. Mol. Biol. 215:403 (1990))]는 서열 배열 방법 및 상동체 계산에 대한 상세한 고찰을 보여준다. NCBI Basic Local Alignment Search Tool(BLAST)([Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403 (1990)])은, National Center for Biological Information (NCBI) 웹사이트를 포함하는 몇몇 공급처로부터 입수가능하며, 이는 서열 분석 프로그램인 blastp, blastn, blastx, tblastn 및 tblastx와 연동하여 사용가능하다. 추가 정보는 NCBI 웹사이트에서 찾을 수 있다. BLASTP는 아미노산 서열을 비교하는데 사용되는 반면에, BLASTN은 핵산 서열을 비교하는데 사용된다. 두 가지의 핵산 서열을 비교함에 있어서, 선택사항이 하기와 같이 정해질 수 있다: -i는, 비교되는 제 1 핵산 서열을 함유하는 파일로 정해지고; -j는, 비교되는 제 2 핵산 서열을 함유하는 파일로 정해지며; -p는 blastn으로 정해지고; -o는 어떠한 원하는 파일명으로 정해지고; -q는 -1로 정해지며; -r은 2로 정해지고; 모든 다른 선택사항은 이들의 기본 설정(default setting)으로 남겨둔다. 배열되면, 동일성의 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기(residue)가 둘 모두의 서열 내에 존재하는 위치 번호를 계산함으로써, 매치 번호가 결정된다. 퍼센트 서열 동일성은, 매치 번호를, 식별된 서열에서 개진되는 서열의 길이 또는 연결 길이(예컨대, 식별된 서열에서 개진되는 서열로부터의 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350 또는 400의 연속적인 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기)로 나눈 다음에, 생성된 값에 100을 곱함으로써 결정된다. 두 개의 핵산 분자가 밀접하게 관련되어 있다는 한 가지 암시는, 엄격한 조건 하에서 두개의 분자가 서로 혼성화(hybridize)된다는 점이다. 엄격한 조건은 서열 의존적이며, 다른 환경적 파라미터 하에서 상이하다. 엄격한 조건 하에서 EGFR 유전자 서열과 혼성화되는 핵산 분자는 전형적으로, 상기에 기재된 조건 하에서, 전체 EGFR 유전자 또는 유전자의 선택된 부분(예컨대, 본원에 기재된 변이된 코돈을 함유하는 유전자의 키나아제 도메인 또는 세그먼트)에 기초한 프로브(probe)와 혼성화한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는"은 예방 및/또는 치료상의 목적을 위한 약학 조성물을 투여하는 것을 나타낸다. "질병을 예방한다"는 것은, 아직 병에 걸리지 않았지만 특정 질병에 걸리기 쉽거나 그렇지 않으면 특정 질병의 위험이 있는 대상체의 예방적 치료를 나타낸다. "질병을 치료하다" 또는 "치료적 치료제"의 사용은, 대상체의 상태를 개선시키거나 안정화하기 위해, 이미 질병에 걸린 대상체에 치료제를 투여하는 것을 나타낸다. 따라서, 특허청구범위 및 구체예에서 치료하다는 치료적 또는 예방적 목적을 위해 대상체에 투여하는 것이다.
용어 "알킬"은 선형, 분지형, 환형 및 폴리사이클릭(polycyclic) 비방향족 탄화수소 기를 나타내며, 이는 치환 또는 비치환될 수 있다. 달리 특정되지 않는다면, "알킬" 기는 1 내지 8 개 및 바람직하게는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 저급 알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 나타낸다. 알킬의 예는 특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 사이클로부틸, 펜틸, 이소펜틸 3차-펜틸, 사이클로펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실 및 n-헵틸을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 대표적인 치환 알킬 기는 특히, 할로알킬 기(예컨대, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필), 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 벤질, 치환된 벤질, 및 펜에틸을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
용어 "알콕시"는, 상기에 정의된 알킬 기가 산소 다리를 통해 부착되는 탄소, -O-알킬의 지시된 수를 지닌, 알킬의 서브셋(subset)을 나타내며, 여기서 알킬 기는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하고, 치환 또는 비치환된다. 대표적인 알콕시 기는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시, s-펜톡시, -OCF3 및 -O-사이클로프로필을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
용어 "할로알킬"은, 상기에 정의된 알킬 기가, 할로겐 원자로 치환된 알킬로서 하나 이상의 할로겐 원자를 갖는 알킬의 서브셋을 나타낸다. 대표적인 할로알킬 기는, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
용어 "알케닐"은, 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는, 분지형 또는 비분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 알케닐은 임의적으로 모노사이클릭(monocyclic) 또는 폴리사이클릭 고리를 포함할 수 있으며, 각각의 고리가 바람직하게는 3 내지 6원을 갖는다. 알케닐 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 알케닐 기는, 비닐, 알릴, 2-사이클로프로필-1-에테닐, 1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐 및 2-메틸-2-프로페닐을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
용어 "알키닐"은, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하고 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는, 분지형 또는 비분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 알키닐 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 알키닐은, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은, 3 내지 13 개 탄소 원자의 환형 또는 폴리사이클릭 탄화수소 기를 나타내며, 이들 중 어떤 것은 포화된다. 사이클로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 대표적인 사이클로알킬 기는, 다른 알킬 모이어티의 경우에서처럼 임의적으로 치환될 수 있는, 사이클로프로필, 노르보닐(norbornyl), [2.2.2]바이사이클로옥탄 및 [4.4.0]바이사이클로데칸 등을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알케닐"은, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 3 내지 13 개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 8 개의 탄소 원자의 환형 또는 폴리사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 사이클로알케닐 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 대표적인 사이클로알케닐 기는, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로옥테닐을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알키닐"은, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 5 내지 13 개의 탄소 원자의 환형 또는 폴리사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 사이클로알키닐 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "헤테로알킬"은, N, 0, S 및 P로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자에 더하여, 1 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는, 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 의미한다. 헤테로알킬은, 3차 아민, 2차 아민, 에테르, 티오에테르, 아마이드, 티오아마이드, 카바메이트, 티오카바메이트, 하이드라존, 이민, 포스포디에스테르, 포스포르아미데이트(phosphoramidate), 설포아마이드 및 디설파이드를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 헤테로알킬은 임의적으로, 모노사이클릭, 바이사이클릭(bicyclic) 또는 트리사이클릭(tricyclic) 고리를 포함할 수 있으며, 각각의 고리가 바람직하게는, 3 내지 6원을 갖는다. 헤테로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로알킬의 예는, 폴리에테르, 예컨대, 메톡시메틸 및 에톡시에틸을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클릭 고리" 및 "헤테로사이클릴"은, 하나 이상의 고리 탄소, 바람직하게는 1 내지 4 개의 고리 탄소 각각이 N, O, S 또는 P와 같은 헤테로원자에 의해 대체되는, 5 내지 14 개의 고리 원자를 갖는 비방향족 고리 시스템을 나타내며, 이는 단독으로, 또는 "헤테로사이클릴-알킬"(헤테로사이클릴-치환 C1 -6 알킬), "헤테로사이클릴-알콕시"(헤테로사이클릴-치환 C1 -6 알콕시) 또는 "헤테로사이클옥시(heterocycloxy)-알킬"(헤테로사이클옥시-치환 C1 -6 알킬)에서와 같은 보다 큰 모이어티의 부분으로서 사용될 수 있으며, 아르알킬, 아르알콕시 및 아릴옥시알킬 기를 포함한다. 헤테로사이클릭 고리는 치환 또는 비치환될 수 있으며, 1, 2 또는 3 축합(fuse)되거나 비축합된 고리 시스템을 포함한다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭 고리가, 2 내지 6 개의 탄소 원자, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자로 구성되고, 상기에 정의된 헤테로사이클릭 고리 중 어떠한 것이 벤젠 고리에 축합되는 어떠한 바이사이클릭 기를 포함하는, 5원 내지 7원 모노사이클릭 또는 7 내지 14원 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 고리이다. 대표적인 헤테로사이클릭 고리는, 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, (1-치환)-2-옥소-벤즈이미다졸-3-일, 2-테트라하이드로퓨라닐, 3-테트라하이드로퓨라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모폴리닐, 3-모폴리닐, 4-모폴리닐, 2-티오모폴리닐, 3-티오모폴리닐, 4-티오모폴리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 4-티아졸리디닐(thiazolidinyl), 디아졸로닐(diazolonyl), N-치환 디아졸로닐, 1-프탈이미디닐(phthalimidinyl), 벤즈옥사닐(benzoxanyl), 벤조피롤리디닐, 벤조피페리디닐, 벤즈옥솔라닐(benzoxoanyl), 벤조티올라닐(benzothiolanyl) 및 벤조티아닐(benzothianyl)을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 헤테로사이클릴 기는 상기에 열거된 고리 시스템의 둘 이상을 포함할 수 있다. 헤테로사이클릭 고리는, 비방향족 헤테로원자-함유 고리가 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 고리, 예컨대, 인돌리닐, 크로마닐(chromanyl), 펜안트리디닐(phenanthridinyl) 또는 테트라하이드로퀴놀리닐에 축합되는 것을 포함하며, 여기서 라디칼 또는 결합점은 비방향족 헤테로원자-함유 고리 상에 존재한다.
단독으로, 또는 "아르알킬"(아릴-치환 C1 -6 알킬), "아르알콕시"(아릴-치환 C1-6 알콕시) 또는 "아릴옥시알킬"(아릴옥시-치환 C1 -6 알킬)에서의 보다 큰 모이어티의 부분으로서 사용된 용어 "아릴"은, 6 내지 14 개의 고리 원자를 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 기, 예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실(anthracyl) 및 2-안트라실을 나타내며, 아르아킬, 아르알콕시 및 아릴옥시알킬 기를 포함한다. "아릴" 고리는 치환 또는 비치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 축합된 폴리사이클릭 방향족 고리 시스템을 포함하며, 상기 방향족 고리는 하나 이상의 고리에 축합된다. 아릴 기의 비제한 예는, 페닐, 하이드록시페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 트리알콕시페닐, 알킬렌디옥시페닐, 나프틸, 펜안트릴, 안트릴, 펜안트로(phenanthro), 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실을 포함한다. 본원에서 사용되는 경우에, 방향족 고리가 하나 이상의 비방향족 고리, 예컨대, 인다닐, 펜안트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸에 축합되는 기가 상기 용어 "아릴"의 범주 내에 또한 포함되며, 여기서 라디칼 또는 결합점은 방향족 고리 상에 존재한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 안정한 헤테로사이클릭, 및 5 내지 14 개의 고리 원자를 갖는 폴리헤테로사이클릭 방향족 모이어티를 나타낸다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있으며, 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 고리 시스템 둘 모두를 포함한다. 전형적인 헤테로아릴 고리의 예는, 5원 모노사이클릭 고리, 예컨대, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐(furazanyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl) 및 티아졸릴; 6원 모노사이클릭 고리, 예컨대, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아지닐; 및 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 예컨대, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 잔테닐, 펜옥사티에닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐(purinyl), 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈아지닐, 나프티리디닐, 퀸옥살리닐, 퀸아졸리닐, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 테트라하이드로퀴놀린 신놀리닐(cinnolinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 카바졸릴, 베타-카볼리닐, 펜안트리디닐, 아크리디닐, 퍼이미디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐 및 펜옥사지닐을 포함한다(예컨대, [Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry] 참조). 대표적인 헤테로아릴 고리는, 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 3-피리다지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 5-테트라졸릴, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에틸, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 아크리디닐 및 벤조이소옥사졸릴을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 헤테로아릴 기는, 라디칼 또는 결합점이 헤테로방향족 고리에 존재하는, 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 고리에 축합되는 기, 예컨대, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린 및 피리도[3,4-d]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리미딜, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-c]피리미딜, 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아지닐, 피라졸로[1,5-c]피리미딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,5-a]피리미딜, 피라졸로[1,5-b][1,2,4]트리아진, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀸옥살릴, 이미다조트리아지닐, 피롤로[2,3-d]피리미딜, 트리아졸로피리미딜 및 피리도피라지닐을 추가로 포함한다.
아릴 기 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 기에 대한 대표적인 치환기는, 할로겐(F, Cl, Br 또는 I), 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -NO2, -CN, -RA, -ORB, -S(O)rRB(여기서 r은 0, 1 또는 2임), -S02NRARB, -NRARB, -0-NRARB, -NRA-NRARB, -(CO)YRB, -0(CO)YRB, -NRA(CO)YRB, -S(CO)YRB, -NRAC(=S)YRB, -OC(=S)YRB, -C(=S)YRB, -YC(=NRA)YRB, -YC(=N-ORA)YRB, -YC(=N-NRARB)YRB, -COCORB, -COMCORB(여기서 M은 C1 -6 알킬 기임), -YP(O)(YRC)(YRC), -P(O)(RC)2, -Si(RC)3, -NRAS02RB 및 -NRAS02NRARB를 포함하며, 여기서 각 경우의 Y는, 독립적으로, -0-, -S-, -NRA- 또는 화학적 결합이다(즉, 따라서 -(CO)YRB는 -C(=O)RB, -C(=O)ORB 및 -C(=O)NRARB을 포함함).
RC는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴으로부터 선택된다. 각각의 경우에서, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴으로부터 선택된다.
각각의 RA, RB 및 RC는 임의적으로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 알콕시, 할로알콕시 기, 하이드록시, 보호된 하이드록실 기(예컨대, -0-X, 여기서 X는 아실, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 펜에틸 또느 치환된 펜에틸임), -M-헤테로아릴, -M-헤테로사이클, -M-아릴, -M-ORB, -M-SRB, -M-NRARB, -M-OC(O)NRARB -M-C(=NRB)NRARB, -M-C(=NRA)ORB, -M-P(=O)(RC)2, Si(RC)3, -M-NRAC(O)RB, -M-NRAC(O)ORB, -M-C(O)RB, -M-C(=S)RB, -M-C(=S)NRARB, -M-C(O)NRARB, -M-C(O)NRB-M-NRARB, -M-NRBC(NRA)NRARB, -M-NRAC(S)NRARB, -M-S(O)2RA, -M-C(O)RA, -M-OC(O)RA, -MC(O)SRB, -M-S(O)2NRARB, -C(O)-M-C(O)RB, -MC02RB, -MC(=O)NRARB, -M-C(=NH)NRARB 및 -M-OC(=NH)NRARB로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가지며, 여기서 M은 C1 -6 알킬 기이다. 치환된 RA, RB 또는 RC 기의 비제한 예는, 할로알킬 및 트리할로알킬, 알콕시알킬, 할로페닐, 클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시에틸, 알콕시페닐, 할로페닐, -CH2-아릴, -CH2-헤테로사이클, -CH2C(O)NH2, -C(O)CH2N(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2OC(O)NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NEt2, -CH2OCH3, -C(O)NH2, -CH2CH2-헤테로사이클, -C(=S)CH3, -C(=S)NH2, -C(=NH)NH2, -C(=NH)0Et, -C(O)NH-사이클로프로필, -C(O)NHCH2CH2-헤테로사이클, -C(O)NHCH2CH2OCH3, -C(O)CH2CH2NHCH3, -CH2CH2F, -C(O)CH2-헤테로사이클, -CH2C(O)NHCH3, -CH2CH2P(=O)(CH3)2 및 -Si(CH3)3를 포함한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 또는 헤테로사이클릭 기는, =0, =S, =NH, =NNRARB, =NNHC(O)RB, =NNHC02RB 또는 =NNHS02RB 이외에, 알릴 및 헤테로아릴 기에 대해 상기에 열거된 것으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있으며, 여기서 RA 및 RB는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 특징 및 이점이 하기의 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 엘로티닙 또는 게피티닙에 불응성이거나 불응성이 되는 암, 또는 본원에서 특정한 EGFR 돌연변이를 지닌 암을 포함하는 EGFR-유도된 암에 걸린 환자에 화학식(I)의 화합물을 투여함으로써 그러한 환자를 치료하는데 유용할 수 있는 화합물을 특징으로 한다.
EGFR 돌연변이체
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 EGFR-유도된 암은 예를 들어 EGFR의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열, 또는 이들의 단편에서의 하나 이상의 결손, 치환 또는 첨가를 포함하는 EGFR 돌연변이체를 포함한다.
EGFR에서의 돌연변이는 EGFR 서열의 어떠한 부분에서 발생할 수 있다. 일반적으로, EGFR 돌연변이체는 키나아제 도메인(즉, EGFR 서열 내의 엑손 18-24) 또는 세포외 도메인(즉, EGFR 서열 내의 엑손 2-16)에서의 돌연변이로부터 일어난다. 예를 들면, 돌연변이는 전형적으로, 엑손 18 내의 점돌연변이(예컨대, L688P, V689M, P694L/S, N700D, L703V, E709K/Q/A/G/V, I715S, L718P, G719C/A/S/R 또는 S720P/F), 삽입을 포함하거나 포함하지 않는 엑손 19 내의 결손(예컨대, delG719, delE746_E749, delE746_A750, delE746_A750insRP, delE746_A750insQP, delE746_T751, delE746_T751insA/I/V, delE746_T751insVA, delE746_S752, delE746_S752insA/V/D, delE746_P53insLS, delL747_E749, delL747_A750, delL747_A750insP, delL747_T751, delL747_J751insP/S/Q, delL747_J751insPI, delL747_S752, delL747_S752insQ, delL747_P753, delL747_P753insS/Q, delL747_L754insSR, delE749_A750, delE749_A750insRP, delE749_T751, delT751_I759, delT751_I759insS/N 또는 delS752_I759), 엑손 19 내의 중복(duplication)(예컨대, K739_l44dupKIPVAI), 엑손 19 내의 점돌연변이(예컨대, L730F, W731Stop, P733L, G735S, V742A, E746V/K, A750P, T751I, S752Y, P753S, A754P 또는 D761Y), 엑손 20 내의 인-프레임 삽입(예컨대, D761_E762insEAFQ, A767_S768insTLA, V769_D770insY, V769_D770insCV, V769_D770insASV, D770_N771insD/G, D770_N771insNPG, D770_N771insSVQ, P772_H773insN/V, P772_H773insYNP 또는 V774_C775insHV), 삽입을 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 엑손 20 내의 결손(예컨대, delM766_A767, delM766_A767insAI, delA767_V769, delD770 또는 delP772_H773insNP), 엑손 20 내의 중복(예컨대, S768_D770dupSVD, A767_V769dupASV 또는 H773dupH), 엑손 20 내의 점돌연변이(예컨대, D761N, A763V, V765A/M, S768I, V769L/M, S768I, P772R, N771T, H773R/Y/L, V774M, R776G/H/C, G779S/F, T783A, T784F, L792P, L798H/F, T790M, R803W, K806E 또는 L814P), 또는 엑손 21 내의 점돌연변이(예컨대, G810S, N826S, L833V, H835L, L838V, A839T, K846R, T847I, H850N, V851I/A, I853T, L858M/R, A859T, L861Q/R, G863D, A864T, E866K 또는 G873E) 중 하나 이상을 포함하여, 키나아제 도메인 내에서 일어난다. 폐암에 있어서, 활성 돌연변이체가 전형적이고, 746-750(ELREA) 및 L858R의 90% 결손은 리간드(ligand) 자극 없이 EGFR의 지속적인 인산화를 일으키게 한다. 특히, 폐암의 50%에서 약물 내성이 T790M 점돌연변이에 의해 일어난다.
예를 들면, 교모세포종 내에서의 돌연변이는 전형적으로, 세포외 도메인이 결핍되고 v-erbB 종양단백질을 닮은 EGFR 돌연변이체 I(EGFRvI); 도메인 Ⅳ에서 83 아미노산이 결핍된 EGFRvⅡ; 및 가장 흔한 증폭이며, 교모세포종의 30-50% 및 편평세포암종의 5%에서 보고된 도메인 Ⅰ 및 Ⅱ에서의 아미노산 30-297이 결핍된 EGFRvⅢ을 포함하는, 세포외 도메인 내에서 일어나지만, 이로 한정되지 않는다. 교모세포종의 다른 돌연변이는, 엑손 2 내의 점돌연변이(예컨대, D46N 또는 G63R), 엑손 3 내의 점돌연변이(예컨대, 도메인Ⅰ내의 R108K), 엑손 7 내의 점돌연변이(예컨대, 도메인 Ⅱ 내의 T263P 또는 A289D/T/V), 엑손 8 내의 점돌연변이(예컨대, R324L 또는 E330K), 엑손 15 내의 점돌연변이(예컨대, 도메인 Ⅳ 내의 P596L 또는 G598V) 또는 엑손 21 내의 점돌연변이(예컨대, 키나아제 도메인 내의 L861Q) 중 하나 이상을 포함한다.
EGFR 돌연변이체는 또한, 본원에 기재된 둘 이상의 돌연변이가 조합된 것을 포함한다. 대표적인 조합은, S768I와 G719A; S768I와 V769L; H773R과 W731Stop; R776G와 L858R; R776H와 L861Q; T790M과 L858R; T790M과 delE746_A750; R803W와 delE746_T751insVA; delL747_E749와 A750P; delL747_S752와 E746V; delL747_S752와 P753S; P772_H773insYNP와 H773Y; P772_H773insNP와 H773Y; 그리고 D770_N771insG와 N771T를 포함한다. 그 밖의 대표적인 조합은 어떠한 T790M를 포함하는 조합(예컨대, 단일 돌연변이체 L858R 및 delE746_A750의 동반 억제의 존재 또는 부재 하에 T790M 및 L858R, 또는 T790M 및 delE746_A750)을 포함한다.
EGFR 돌연변이체는 활성화 돌연변이체 또는 내성 돌연변이체일 수 있다. 활성화 돌연변이체는 약물 민감성을 증가시키는 치환을 지닌 돌연변이체를 포함한다(예를 들어, G719C/S/A, delE746_A750 또는 L858R). 내성 돌연변이는 약물 내성을 증가시키는 치환을 지닌 돌연변이체를 포함한다(예를들어, T790M 또는 어떠한 T790M을 포함하는 조합).
EGFR-유도된 암은, 본원에서 어떠한 돌연변이체를 지닌 것들을 포함한다. 예를 들면, EGFRvⅢ은 교모세포종 내에서 흔히 발견되며, 또한, 유방, 난소, 전립선 및 폐암종에서 발견되어왔다. 대표적인 EGFR-유도된 암은 하기와 같다: 교모세포종, 폐암(예컨대, 편평세포암종, 비소세포 폐암, 선암, 기관지 폐포암(BAC), 국소 침범된 BAC, BAC 특징을 지닌 선암 및 대세포암), 췌장암, 두경부암(예컨대, 편평세포암종), 유방암, 대장암, 상피성 암(예컨대, 편평세포암종), 난소암 및 전립선암.
본원에 기재된 발명은 특히, TKI-내성 EGFR 돌연변이를 가지거나 이에 대해 보다 높은 위험을 지닌 환자 집단에 유리할 것이다. 매년 약 8,000 내지 16,000 건의 새로운 케이스(case)가 하기에 기반하여 측정될 수 있다: 비소세포 폐암의 발생(약 160,000 건의 새로운 케이스), 일반 개체군에서의 엘로니티닙에 대한 응답(약 10%, 16,000 명의 민감한 개체군에서 나타남), 활성화 돌연변이의 존재(백인의 10-20% 및 아시아 집단의 30-40%, 16,000-32,000 명의 민감한 개체군에서 나타남), 2차 내성의 습득(모두는 아니지만 환자의 대부분, 16,000-32,000 명의 민감한 개체군에서 나타남) 및 T790M 점돌연변이에 의한 환자의 퍼센티지(약 50%, 8,000-16,000 명의 민감한 개체군에서 나타남). TKI-내성 돌연변이를 갖는 환자는, 엘로티닙, 게피티닙, CL-387,785, BIBW 2992(CAS Reg. No. 439081-18-2), CI-1033, 네라티닙(HKI-272), MP-412(AV-412), PF-299804, AEE78 및 XL64 중 하나 이상에 대해 내성인 암을 갖는 환자를 포함한다.
특히, 본 발명은 T790M 점돌연변이를 갖는 EGFR-유도된 암의 치료에 관한 것이다. 일반적으로, 가역성 억제제(예컨대, CI-1033, 네라티닙(HKI-272) 및 PF-299804)는, T790M 돌연변이를 갖는 세포주에서 덜 강력하며, 임상적으로 도달가능한 농도에서의 T790M을 억제하지 못한다. T790M 및 WT의 ATP Km이 유사하기 때문에, 돌연변이체를 억제하는 농도는 WT를 억제할 것이며, 위장병 및 피부병을 일으킬 것이다.
EGFR 돌연변이체는 또한, 티로신 키나아제 또는 인산화 활성을 유지하거나 증가시키는 하나 이상의 결손, 치환 또는 첨가, 예컨대, 점돌연변이를 지닌 EGFR의 다른 아미노산 및 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 상기 돌연변이체가 단백질 또는 폴리펩티드인 경우에, 바람직한 치환은 보존적 치환이며, 이는 구조적, 전기적, 극성 또는 소수성 특성과 같은 특성이 유사한 아미노산 간의 치환이다. 예를 들면, 상기 치환은 염기성 아미노산(예컨대, Lys, Arg 및 His) 간에, 또는 산성 아미노산(예컨대, Asp 및 Glu) 간에, 또는 비하전 극성 측쇄를 갖는 아미노산(예컨대, Gly, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr 및 Cys) 간에, 또는 소수성 측쇄를 갖는 아미노산(예컨대, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe 및 Met) 간에, 또는 분지형 측쇄를 갖는 아미노산(예컨대, Thr, Val, Leu 및 Ile) 간에, 또는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산(예컨대, Tyr, Trp, Phe 및 His) 간에 수행될 수 있다.
돌연변이체가 핵산인 경우에, EGFR 돌연변이체 단백질을 인코딩하는 DNA는, 본원에서 정의된 바와 같이, 엄격한 조건 하에서, EGFR 돌연변이체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 상보적 서열에 혼성화 가능한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된, 엄격한 조건은 저, 중 또는 고의 엄격한 조건을 포함한다. 엄격한 조건의 예는, 대략 2-6 x SSC로 대략 42-55℃에서의 혼성화 다음에, 대략 0.1-0.2% SDS를 함유한 대략 0.1-1 x SSC로 대략 50-65℃에서 세척하는 것을 포함하며, 여기서 1 x SSC는 0.15 M NaCl 및 0.015 M Na 시트레이트를 함유한, pH 7.0인 용액이다. 세척은 한 번 이상 수행될 수 있다. 대개, 엄격한 조건은, 규정된 이온 강도 및 pH에서 특정 뉴클레오티드 서열의 용융 온도(Tm) 보다 대략 5℃ 더 낮은 온도로 설정될 수 있다.
EGFR의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 및 이들을 인코딩하는 DNA는 잘 알려진 데이터베이스, 예컨대, NCBI GenBank(USA), EMBL(Europe) 등으로부터 입수가능하다. 예를 들면, EGFR [Homo sapiens]에 대한 GenBank 수탁 번호(accession number)는 MIM131550, AAI28420, NM_005228, NP_005219.2 및 GenelD: 1956을 포함한다.
EGFR -유도된 암의 특성
본 발명의 조성물 및 방법은 EGFR-유도된 암(즉, EGFR 돌연변이 발현 또는 과발현에 의해 특징되는 암)을 지닌 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. EGFR 돌연변이체 발현 또는 과다발현은, 생물학적 샘플 내 또는 세포에 의해 분비된 EGFR 돌연변이체의 수준 평가에 의한 (예컨대, 항-EGFR 항체 또는 항-p-EGFR 항체를 이용한 면역조직화학(immunohistochemistry) 분석법; FACS 분석법 등을 통한) 진단 또는 예후 분석법으로 결정될 수 있다. 이에 대신하여 또는 추가적으로, 일 분석법은, 예를 들면, EGFR 돌연변이체-인코딩 핵산 또는 이들의 보체(complement)에 상응하는 프로브 기반 핵산을 이용한 형광 동소 혼성법(fluorescent in situ hybridization); (FISH; 1998년 10월에 공개된 W098/45479 참조), 서던 블롯팅(Southern blotting), 노던 블롯팅(Northern blotting) 또는 중합효소 연쇄반응(PCR) 기술, 예컨대, 실시간 정량 PCR(RT-PCR)을 통하여, 세포 내의 EGFR 돌연변이체-인코딩 핵산 또는 mRNA의 수준을 측정할 수 있다. 일 분석법은 또한, 예를 들면, 항체-기반 분석법(예컨대, 1990년 6월 12일에 공개된 미국 특허 제4,933,294호; 1991년 4월 18일에 공개된 WO91/05264; 1995년 3월 28일에 공개된 미국 특허 제5,401,638호; 및 [Sias et al., J. Immunol. Methods 132:73 (1990)] 참조)을 이용하여, 혈청(serum)과 같은 생물학적 샘플 내의 쉐드(shed) 항원을 측정함으로써, EGFR 돌연변이체 발현을 연구할 수 있다. 상기의 분석법 외에, 다양한 생체 내 분석법이 통상의 기술자에게 이용가능하다. 예를 들면, 일 분석법은 포유동물의 바디 내의 세포를, 탐지가능한 표지, 예컨대 방사성 동위원소(radioactive isotope)로 임의적으로 표지된 항체에 노출시킬 수 있으며, 포유동물 내의 세포와 상기 항체의 결합은, 예를 들어, 방사선의 외부 주사(external scanning)에 의해 또는 이전에 항체에 노출된 포유동물로부터 취해진 생체검사(biopsy)의 분석을 통해 측정될 수 있다.
분리된 세포에서 측정될 수 있는 생물학적 특성의 예는, mRNA 발현, 단백질 발현 및 DNA 정량을 포함한다. 추가로, 본 발명의 방법으로 분리된 세포의 DNA는 서열화될 수 있거나, 특정한 서열 특성(예컨대, 다형성(polymorphism) 및 염색체 이상)이 표준 기술, 예컨대, FISH 또는 PCR을 이용하여 식별될 수 있다. 세포의 화학적 성분 및 다른 분석물이 또한, 분리 후에 분석될 수 있다. 세포는 또한, 용해(lysis) 없이, 예컨대 세포외 또는 세포내 스테인(stain)을 이용하거나, 다른 관찰, 예컨대, 다양한 매질 내에서의 모폴로지(morphology) 또는 성장 특성에 의해 분석될 수 있다.
어떠한 혼성화 기술이 유전자 재배열을 검출하는데 사용될 수 있는데, 그 중 바람직한 혼성화 기술은 형광 동소 혼성법(FISH)이다. FISH는, 염색체 상의 특정 DNA 또는 RNA 서열의 존재 또는 부존재를 검출하고 위치를 알아내는데 사용될 수 있는 세포유전학적 기술이다. FISH는, 고 서열 유사도를 보여주는 염색체의 부분에만 결합되는 형광 표지된 핵산 프로브의 사용을 포함한다. 형광 현미경(Fluorescence microscopy)이, 염색체와 결합된 형광 프로브를 찾는데 사용될 수 있다. FISH의 기본 단계가 하기에 기술되어 있다. 대표적인 FISH 프로브는, 밴드(band) 7p12에 혼성화되는 Vysis EGFR SpectrumOrange/CEP SpectrumGreen Probe(Abbott, Downers Grove, IL); 및 염색체 7 동원체(centromere)의 알파-부수(alpha-satellite) 서열에 혼성화되는 ZytoLight SPEC EGFR/CEN 7 Dual Color Probe(ZytoVision)을 포함한다.
FISH에 있어서, 프로브는 (게놈 내의 유사 서열이 아닌) 명확히 프로브의 표적에 혼성화될만큼 충분히 길게, 그러나 너무 커서 혼성화 단계를 방해하지는 않도록 구성된다. 프로브는 일반적으로, 형광물질(fluorophore), 항체에 대한 표적, 비오틴(biotin) 또는 이들의 어떠한 조합으로 표지된다. 이것은 다양한 방법, 예를 들면, 랜덤 프라이밍(random priming), 틈 번역(nick translation) 및 표지된 뉴클레오티드를 이용한 PCR로 행해질 수 있다.
일반적으로, 세포 개체군의 샘플 또는 표본이 FISH 분석법에 사용된다. 예를 들면, 제조의 일 방법에 있어서, 세포는 트립신화되어 유리 슬라이드 상으로 사이토스펀(cytospun)된 단세포로 분산된 다음에, 70% 에탄올에 보관되기 전에 파라포름알데하이드로 고정된다. FISH를 위한 염색체의 제조에 있어서, 상기 염색체가 기판(substrate), 대개 유리에 단단히 부착된다. 제조 후에, 프로브가 염색체 RNA에 적용되며, 혼성화가 시작된다. 몇몇 세척 단계에서, 모두 비혼성화되거나 부분적으로 혼성화된 프로브가 유실된다. (많은 인자, 예컨대, 프로브 표지화 효율, 프로브의 종류 및 형광 염료에 의존하는) 현미경의 검출 임계값(detection threshold)을 초과하기 위해 신호 증폭이 필요하다면, 형광 표지된 항체 또는 스트렙파비딘(strepavidin)이 태그 분자(tag molecule)에 결합될 수 있고, 이에 따라 형광이 증폭된다.
형광 현미경(epifluorescence microscope)이 혼성화된 서열의 관찰을 위해 사용될 수 있다. 광원 램프의 백색광은, 형광 분자의 들뜸(excitation)에 관련된 파장만이 샘플 상에 일어나기 위해, 걸러진다. 형광 색소(fluorochromes)의 방출은, 대개, 보다 큰 파장에서 일어나며, 이는 다른 광학 필터에 의해, 들뜸 및 발광 간의 구별을 가능하게 한다. 보다 정교한 필터 세트를 이용한다면, 몇몇 들뜸 및 방출 밴드 간의 구별이 가능하며, 따라서 동일한 가닥(strand) 상의 다수의 상이한 프로브의 관찰을 가능하게 하는 몇몇 형광 색소 간의 구별도 가능하다.
사용되는 프로브에 따라, FISH는 거대 염색체 또는 아주 작은 (~100 킬로베이스(kilobase)의) 서열에 걸친 해상도(resolution)를 가질 수 있다. 프로브는 점(dot)을 계산하거나 색을 비교함으로써 간단하게 수량화될 수 있다.
대립 유전자 특이적(allele-specific) 실시간 정량 PCR이 또한, 돌연변이체 EGFR 단백질을 인코딩하는 핵산을 식별하는데 사용될 수 있다(예컨대, [Diagnostic Innovations DxS BCR-ABL T3151 Mutation Test Kit 및 Singer et al., Methods in Molec. Biol. 181:145 (2001)] 참조). 이 기술은 Taq DNA 중합효소를 이용하는데, 이는 (3'-염기가 미스매치되고 효율적인 증폭이 발생하지 않는 경우에) 프라이머의 3'-말단에서의 매치(match) 및 미스매치(mismatch) 간의 구별에 매우 효과적이다. 이 기술을 사용하여, 프라이머의 3'-말단이, 본원에 기재된 것처럼, EGFR 돌연변이체 내의 돌연변이체 아미노산을 인코딩하는 코돈에 상응하는 핵산 서열을 혼성화하도록 특별히 고안될 수 있다. 이렇게 특정한 변이 서열은 환자 샘플 내에서 선택적으로 증폭될 수 있다. 이 기술은 추가로 스코피온(Scorpion) 프로브 분자를 이용할 수 있는데, 이는 PCR 프라이머, 형광물질 및 소광체(quencher)를 함유한 이관능성 분자이다. 프로브 내의 형광물질은 소광체와 상호작용하며, 이는 형광을 감소시킨다. PCR 반응 동안, 스코피온 프로브가 앰플리콘(amplicon)에 결합되는 경우에, 스코피온 프로브 내의 형광물질 및 소광체가 분리되기 시작하며, 이는 반응 튜브로부터의 형광의 증가를 이끈다. 본원에 기재된 프라미머 중 어떠한 것이, 대립 유전자 특이적 실시간 정량 PCR에 사용될 수 있다.
생물학적 샘플이, EGFR 유전자 내의 돌연변이 또는 EGFR 유전자의 발현 수준을 검출하기 위해, 해당 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해 분석될 수 있다. 예를 들면, 직접 핵산 서열 분석(direct nucleic acid sequencing), 변경(altered) 혼성법, 이상 전기영동 겔 이동(aberrant electrophoretic gel migration), 미스매치 결합 단백질에 의해 매개된 결합 또는 절단(cleavage), 단일-가닥 입체형태적(conformational) 다형성(SSCP) 분석 또는 환자 샘플로부터 유래한 PCR 생성물의 제한 단편 길이 다형성(RFLP) 분석과 같은 방법이 EGFR 유전자 내의 돌연변이를 검출하는데 사용될 수 있고; ELISA가 EGFR 폴리펩티드 수준을 측정하는데 사용될 수 있으며; PCR이 EGFR 핵산 분자의 수준을 측정하는데 사용될 수 있다.
상기 기술 중 어떠한 것이, 후보 유전자(candidate gene) 내의 돌연변이의 검출을 용이하게 하는데 사용될 수 있으며, 각각은 해당 기술분야에서 잘 알려져 있고; 특정 기술의 예가, [Orita et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:2766 (1989)) 및 Sheffield et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:232 (1989))]에 기재되어 있지만, 이로 한정되지 않는다. 게다가, 생물학적 샘플(예컨대, 생체검사)에서의 후보 유전자의 발현이 표준 노던 블롯 분석에 의해 모니터될 수 있거나, PCR에 의해 지원받을 수 있다(예컨대, [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, NY (1995)]; [PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H.A. Ehrlich, Ed., Stockton Press, NY]; [Yap et al., Nucl. Acids. Res. 19:4294 (1991)] 참조).
해당 기술분야의 통상의 기술자는, 핵산 또는 단백질 서열 잔기(예컨대, 아미노산 또는 뉴클레오티드), 또는 야생형 EGFR 또는 EGFR 돌연변이체 내의 잔기 또는 코돈에 상응하는 코돈을, 수많은 서열 배열 소프트웨어 프로그램(예컨대, NCBI BLAST 웹사이트)을 이용하여 식별할 수 있다. 그러한 소프트웨어 프로그램은 비교되는 서열의 배열 내의 차이를 허용할 수 있다. 그러한 소프트웨어를 이용하여, 해당 기술분야의 통상의 기술자는, 뉴클레오티드, 아미노산, 또는 야생형 EGFR 또는 EGFR 돌연변이체 내의 특정 뉴클레오티드, 아미노산 또는 코돈에 상응하는 아미노산을 식별할 수 있다.
생물학적 샘플 내의 EGFR 발현(예컨대, DNA, mRNA 또는 단백질)의 수준이, 해당 기술분야에서 잘 알려지거나 본원에서 기재된 수많은 표준 기술 중 어떠한 것을 이용하여 측정될 수 있다. 대표적인 생물학적 샘플은 혈장, 혈액, 담(sputum), 흉막 삼출(pleural effusion), 기관지 폐포 세척(bronchoalveolar lavage) 또는 폐 생체검사 및 림프절 생체검사와 같은 생체검사를 포함한다. 예를 들면, 환자로부터의 생물학적 샘플(예컨대, 혈액 또는 조직 샘플)에서의 EGFR 발현은 표준 노던 블롯 분석 또는 정량 PCR에 의해 모니터될 수 있다(예컨대, [Ausubel et al., supra]; [PCR Technology : Principles and Applications for DNA Amplification, H.A. Ehrlich, Ed., Stockton Press, NY]; [Yap et al., Nucl. Acids. Res. 19:4294 (1991)] 참조).
합성
화학식(I)의 화합물은, 예를 들면, 국제 특허 출원 WO 2004/080980, WO 2005/016894, WO 2006/021454, WO 2006/021457, WO 2009/143389 및 WO 2009/126515에 상세하게 기재된 바와 같이, 공지된 방법 및 물질을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, Re가 H이고, Rd가 H, Cl, CF3 또는 CH3인 화학식(I)의 화합물은, PCT 공개 번호 WO/2009/143389에 기재된 것처럼, 2,4-디클로로피리미딘, 2,4,5-트리클로로피리미딘, 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 또는 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘으로부터 각각 합성될 수 있다.
Rd 및 Re가 이들이 결합되어 있는 피리미딘 고리 원자와 함께 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리를 형성하는 화학식(I)의 화합물은 PCT 공개 번호 WO2009/126515에 기술되어 있는 바와 같이 합성될 수 있다.
U1 및 U2가 N인 화학식(I)의 화합물은 예를 들어, 반응식 A1에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
반응식 A1
Figure 112013111127056-pct00034
U3가 N이고, U1 및 U2 중 어느 하나가 N이고, 다른 하나가 C-Rd인 화학식(I)의 화합물은 예를 들어 반응식 A2에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
반응식 A2
Figure 112013111127056-pct00035
추가의 상세한 사항은 실시예에서 제공된다.
제형(formulation)
화학식(I)의 화합물은 화학식(I)의 화합물(활성 약학 성분으로서) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
투여에 적합한 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약학적으로 허용되는 조성물은 광범위하게 잘 알려져 있는 통상적인 물질 및 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 적합한 투여 형태는 그러한 조성물을 용액, 현탁액 또는 에멀젼 형태, 및 캡슐, 정제, 젤 캡, 당의정(caplet)과 같은 고체 경구 투여 형태인 것들을 포함한다. 선행의 단위 투여 형태를 포함하여 제형을 제조하기 위한 당 분야에 널리 알려져 있는 방법은 예를 들어 문헌("Remington: The Science and Practice of Pharmacy"(20th ed., ed. A.R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins)에서 발견된다.
화학식(I)의 화합물은, 본 발명의 방법에 사용하기에 효과적인 어떠한 투여 경로(예컨대, 경구, 직장(rectally), 비경구, 소뇌연수조내(intracisternally), 질내(intravaginally), 복막내(intraperitoneally), (경피성 패치(transdermal patch), 파우더, 연고 또는 점적약(drop)에 의해서와 같이) 국소적으로, 설하(sublingually), 경구 또는 비강용 스프레이와 같은 구강(bucally))를 위해서 제형화될 수 있다. 본 발명의 방법의 사용에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 바람직하게는, 투여의 편리성 및 투여의 균일성을 위한 투여 단위 형태로 제형화된다. 예를 들면, 화학식(I)의 화합물이, 화합물의 유리 염기 또는 산 첨가 염(예컨대, 하이드로클로라이드 염)으로서, 공칭적으로, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 500 mg, 또는 본원에 기재된 어떠한 투여량을 함유하는 경구 투여용 캡슐로 제형화될 수 있다. 본 발명의 단위 투여 형태는, 필요에 따라 부형제, 충전제, 유동 개선제, 윤활제, 및/또는 붕해제로 제형화되는, 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 포함할 수 있다. 예를 들면, 단위 투여 형태는 콜로이드성(colloidal) 실리콘 디옥사이드(유동 개선제), 락토오스 무수물(anhydrous)(필러), 마그네슘 스테아레이트(윤활제), 미세결정성 셀룰로오스(필러), 및/또는 소듐 스타치(starch) 글리콜레이트(붕해제)를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 불활성 성분은, 예를 들면, 종래의 블렌딩(blending) 및 캡슐화 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 대안적으로, 화학식(I)의 화합물은 PCT 공개 번호 WO 2009/143389 및 WO 2009/126515에 기재된 바와 같이 제형화된다.
요법
화학식(I)의 화합물은 EGFR-유도된 암을 치료하는데 유용할 수 있다. 특히, 상기 화합물은, EGFR 돌연변이체를 발현하는 EGFR-유도된 암과 TKI 요법(예컨대, 엘로티닙 또는 게피티닙)에 불응성인 EGFR-유도된 암을 치료하는데 유용할 수 있다.
그러한 암은, 특히, 편평세포암종, 선암, 선암, 기관지 폐포암(BAC), 국소 침범된 BAC, BAC 특징을 지닌 선암 및 대세포암 중 하나 이상을 포함하는 비소세포 폐암(NSCLS); 신경 종양, 예컨대, 교모세포종; 췌장암; 두경부암(예컨대, 편평세포암종); 유방암; 대장암; 편평세포암종을 포함하는 상피성 암; 난소암; 전립선암; 선암; 및 EGFR이 매개된 암을 포함할 수 있다.
본 발명은, 화학식(I)의 화합물이 EGFR-유도된 암, EGFR 돌연변이체를 발현하는 EGFR-유도된 암, 및 TKI 요법, 예컨대 엘로티닙 또는 게피티닙에 불응성인 EGFR-유도된 암을 치료하는데 사용될 수 있다는 발견에 기초한다. 화학식(I)의 화합물은 또한, 그러한 치료의 요구가 있는 환자에 있어서, 암의 재발을 예방하기 위한 유지임무(maintenance role)에 사용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 치료적으로 유효한 투여량은 전형적으로 환자의 kg 체중당 단독 또는 다중 투여로 투여되는 화합물로 10 mg 내지 2,000 mg의 평균 일일 투여량 범위 내일 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 환자당 약 50 내지 약 2,000mg의 일일 투여 범위로 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 투여는 매일, 매주 (또는 다른 수일 간격) 또는 간헐적 스케줄에 따라 한 번 또는 여러 번 이루어질 수 있다. 예를 들면, 화합물이, 주 단위(예컨대, 매주 월요일)로 또는 수주 간격, 예컨대, 4-10 주 간격으로 하루에 한 번 이상 무한정 투여될 수 있다. 대안적으로, 수일 간격(예컨대, 2-10 일)으로 일일 투여된 다음에, 화합물의 투여가 없는 수일 간격(예컨대, 1-30 일)이 뒤따르고, 이러한 사이클이 무한정으로, 또는 주어진 반복 회수가, 예컨대, 4-10 사이클 동안 반복될 수 있다. 일례로서, 본 발명의 화합물은 5 일 동안 매일 투여된 다음에, 9 일 동안 중단되고 다시 다른 5 일 동안 매일 투여된 다음에, 9 일 동안 중단되는 방식 등으로 투여될 수 있으며, 이러한 사이클이 무제한적으로, 또는 총 4-10 번 동안 반복될 수 있다.
TKI (예를 들어, 엘로티닙 또는 게피티닙)가 화학식(I)의 화합물과 병용하여 사용되는 경우, 병용 요법의 각각의 성분은 이들의 단일요법 투여 수준 및 스케쥴로 투여될 수 있다. 예를 들어, 엘로티닙은 일일 150mg으로 NSCLC의 치료를 위해, 그리고 일일 100mg의 췌장암의 치료를 위해 경구적으로 투여되었다. 또 다른 예에서, 게피티닙은 일일 250 mg으로 NSCLC의 치료를 위해 경구적으로 투여되었다.
본 발명의 화합물의 효과적인 전신 투여량은 전형적으로 환자의 kg 체중당 단독 또는 다중 투여로 투여되는 화합물로 10 mg 내지 2,000 mg의 평균 일일 투여량 범위 내일 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 환자당 약 50 내지 약 2,000mg의 일일 투여 범위로 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 투여는 매일, 매주 (또는 다른 수일 간격) 또는 간헐적 스케줄에 따라 한 번 또는 여러 번 이루어질 수 있다. 예를 들면, 화합물이, 주 단위(예컨대, 매주 월요일)로 또는 수주 간격, 예컨대, 4-10 주 간격으로 하루에 한 번 이상 무한정 투여될 수 있다. 대안적으로, 수일 간격(예컨대, 2-10 일)으로 일일 투여된 다음에, 화합물의 투여가 없는 수일 간격(예컨대, 1-30 일)이 뒤따르고, 이러한 사이클이 무한정으로, 또는 주어진 반복 회수가, 예컨대, 4-10 사이클 동안 반복될 수 있다. 일례로서, 본 발명의 화합물은 5 일 동안 매일 투여된 다음에, 9 일 동안 중단되고 다시 다른 5 일 동안 매일 투여된 다음에, 9 일 동안 중단되는 방식 등으로 투여될 수 있으며, 이러한 사이클이 무제한적으로, 또는 총 4-10 번 동안 반복될 수 있다.
대안적으로, TKI(예를 들어, 엘로티닙 또는 게피티닙)은 하나의 성분 또는 두 성분 모두에서 감소된 투여 수준으로 화학식(I)의 화합물과 병용하여 사용된다.
하기의 실시예는, 해당 기술분야의 통상의 기술자에게, 본원에서 청구한 방법 및 화합물이 어떻게 수행되고, 만들어지며, 평가되는지에 대해 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되며, 이러한 실시예는 오직 본 발명의 실례로서 의도된 것이며, 발명자가 그의 발명으로 여기는 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예 1
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (6).
화합물 6에 대한 합성 절차는 반응식 1에서 묘사된다.
반응식 1
Figure 112013111127056-pct00036
단계 1: 화합물 1의 합성
Figure 112013111127056-pct00037
DMF 중의 2-아이오도아닐린 (1.0 eq) 및 디메틸포스핀 옥사이드 (1.1 eq)의 용액에 포타슘 포스페이트 (1.1 eq) 및 팔라듐 아세테이트/잔트포스(Xantphos) (촉매적)를 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM/물로 후처리하였다. 미정제 생성물을 컬럼 (EtOAc/MeOH 10:1)로 정제하여 1을 갈색 고형물 (80% 수율)로서 얻었다.
단계 2: 2의 합성:
Figure 112013111127056-pct00038
DMF 중의 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.57 eq), 1 (1.0 eq), 및 포타슘 카보네이트 (3.14 eq)를 60℃에서 5시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO 기기) (DCM/MeOH 20:1)에 의해 정제하여 2를 황색 고형물 (61 % 수율)로서 얻었다.
단계 2a: 8 및 3의 합성:
반응식 1a
Figure 112013111127056-pct00039
65 mL의 디옥산 및 65 mL의 물 중의 10 g (59.5 mmol, 1.0 eq)의 4-메톡시-3-니트로아닐린의 현탁액을 40% NaOH에 의해 pH 12로 조절한 후, Boc20 (26 g, 119.1 mmol, 2.0 eq)를 얼음 배쓰하에서 3부분으로 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 방치 후, 혼합물을 여과하여 황색 고형물 15 g을 95% 수율로 얻었다.
화합물 8 (6 g, 22.4 mmol)을 55 mL의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, Pd/C (10%, 습윤, 0.5 g)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 H2 (30 psi) 하에 1시간 동안 진탕하고, 여과하였다. 여액을 증발시켜 황갈색 고형물 5.4 g을, 정량적 수율로 얻었다.
단계 3: 4의 합성:
Figure 112013111127056-pct00040
무수 DMF(35 mL) 중의 2(1.27g, 4.0 mmol), 3-Boc-아미노-5-메톡시아닐린(965mg, 4.0mmol), 팔라듐 아세테이트(133mg, 0.59mmol), 잔트포스(352mg, 0.61 mmol) 및 포타슘 포스페이트(1.4g, 6.6mmol)의 현탁액을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가하여 반응물을 희석시키고, 내용물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 1.3g (수율 62%)을 황갈색 고형물로서 얻었다.
단계 4: 5의 합성:
Figure 112013111127056-pct00041
HCl/디옥산(4N, 4 mL)을 MeOH(4 mL) 중의 화합물 4 (440 mg, 0.85mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 생성물을 백색 고형물(339mg, 수율 81%)로서 얻었다.
단계 5: 6의 합성:
Figure 112013111127056-pct00042
화합물 5 (1OOmg, 0.15 mmol)를 CH2Cl2 (1.6 mL) 및 DIEA(174 μL, 1 mmol) 중에 용해시켰다. 용액을 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 아릴로일 클로라이드(13ul, 0.165 mmol)를 적가하였다. 내용물을 실온에서 한시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 prep-TLC 플레이트(7.5%MeOH/DCM)에 의해 정제하여 최종 생성물을 황갈색 고형물 (24mg, 수율 34%)로서 얻었다.
실시예 2
(E)-N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (14).
화합물 14에 대한 합성 절차는 반응식 2에서 묘사된다.
반응식 2
Figure 112013111127056-pct00043
단계 1: 10의 합성:
Figure 112013111127056-pct00044
화합물 2 (2g, 6.3mmol)를 밀봉된 관내 NH3/MeOH(7N, 20 mL) 중에 용해시키고, 내용물을 100℃에서 3일 동안 가열하였다. 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/H20 사이에서 분배시키고, 유기 층을 분리시키고, 수성물질을 EtOAc(2X)로 추출하였다. 합한 유기물질을 건조시켰다(Na2SO4). 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 정제하여(10% MeOH/DCM), 생성물을 백색 고형물(1.1 g, 수율 57%)로서 얻었다.
단계 2: 11의 합성
Figure 112013111127056-pct00045
화합물 10 (908mg, 3.0mmol) 및 2-아이오도-4-니트로아니솔 (963mg, 4.15mmol)을 밀봉된 관내 25 mL 무수 DMF 중에 용해시키고, Pd(OAc)2 (86mg, 0.38mmol), 잔트포스 (227mg, 0.30mmol), K3P04 (921 mg, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 보다 많은 EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CombiFlash(MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 생성물 (476 mg, 35.5%)을 황갈색 고형물로서 얻었다.
단계 3: 12의 합성
Figure 112013111127056-pct00046
화합물 11 (476mg, 1.1 mmol)을 THF(18 mL)/H20 (13 mL) 중에 용해시키고, Fe(300mg) 및 NH4Cl(300 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 액체를 따라내고, 고형 잔류물을 보다 많은 THF로 세척하였다. 합한 용액을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 코튼을 통해 여과하였다. 용액을 다시 농축시켜 미정제 생성물 480mg을 얻었다.
단계 4: 14의 합성
Figure 112013111127056-pct00047
화합물 12 (125.4mg, 0.3 mmol), 4-브로모크로톤산 (49mg, 0.3 mmol)를 3 mL 무수 DCM 중에 용해시켰다. 이후, EDCI(63 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, THF (3 mL)를 첨가한 후, 디메틸아민/H20 용액 (40%, 0.5 mL, 4.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 prep-TLC (10 % MeOH/DCM)에 의해 정제하여 최종 생성물을 황갈색 고형물(48mg, 수율 30.2%)로서 얻었다.
실시예 3
(E)-N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드 (15a).
단계 4에서 모르폴린/물(4/6)을 사용하여 디메틸아민/물 용액을 대체한 것을 제외하고 실시예 2에 기술된 절차를 사용하여, 화합물 15a를 제조하였다.
Figure 112013111127056-pct00048
실시예 4
(E)-N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-2-엔아미드 (15b).
Figure 112013111127056-pct00049
단계 4에서 1-메틸피페라진/물(4/6)을 사용하여 디메틸아민/물 용액을 대체한 것을 제외하고, 실시예 2에 기술된 절차를 사용하여 화합물 15b을 제조하였다.
실시예 5a
(E)-N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)부트-2-엔아미드 (15c).
실시예 5b
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-3-메틸부트-2-엔아미드 (15d).
실시예 5c
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)메톡시페닐)메타크릴아미드 (15e).
실시예 5d
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (15f).
반응식 5에 묘사된 바와 같이 화합물 15c, 15d, 15e, 및 15f를 제조하였다:
반응식 5
Figure 112013111127056-pct00050
일반적인 절차: 화합물 5 (1OOmg, 0.15 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2 (1.6 mL) 중에 용해시키고, DIEA (174 μL, 1 mmol)를 첨가하였다. 산 클로라이드 (13μL, 0.165 mmol, 1.1 eq)를 적가하였다. 내용물을 실온에서 한시간 동안 교반하였다.용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 prep-TLC 플레이트(10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여, 상응하는 밴드를 수거하여 최종 생성물을 얻었다.
Figure 112013111127056-pct00051
실시예 6a
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)프로피올아미드 (15g).
실시예 6b
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)부트-2-인아미드 (15h).
반응식 6에서 묘사된 바와 같이 화합물 15g 및 15h를 제조하였다.
반응식 6
Figure 112013111127056-pct00052
일반적인 절차: 화합물 12 (84mg, 0.20 mmol), 각(respective) 산(0.27mmol, 1.35eq.)을 무수 DMF (2.0 mL) 중에 용해시켰다. DCC (56mg, 0.27mmol, 1.35eq)를 첨가하였다. 내용물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 prep-TLC 플레이트 (6.5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여, 상응하는 밴드를 수거하여 최종 생성물을 얻었다.
Figure 112013111127056-pct00053
실시예 7
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)에탄설폰아미드 (16).
화합물 16에 대한 합성 절차는 반응식 7에서 묘사된다.
반응식 7
Figure 112013111127056-pct00054
화합물 12 (200mg, 0.48 mmol), 및 NEt3 (344 μL,)를 실온에서 5 mL THF 중에 용해시키고, 2-클로로에틸렌설포닐 클로라이드 (115μL, 1.1 mmol)를 첨가하고, 내용물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 prep-TLC(2X) (7.5 % MeOH/DCM) 상에서 정제하였다. 생성물은 황갈색 고형물 (56mg, 수율 23%)이었다.
실시예 8
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥실)아크릴아미드 (18).
화합물 18에 대한 합성 절차는 반응식 8에서 묘사된다.
반응식 8
Figure 112013111127056-pct00055
단계 1: 17의 합성
Figure 112013111127056-pct00056
화합물 2 (158mg, 0.50 mmol), 1,3-디아미노사이클로헥산(57.1 mg, 0.5mmol)을 밀봉된 관내 메톡시에탄올 (1.6 mL) 중에 용해시키고, HCl/EtOH (200 μL)를 첨가하였다. 내용물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 2 prep-TLC 플레이트 (360 mL DCM/24 mL MeOH/12 mL 7N NH3.MeOH)에 의해 정제하여 최종 생성물을 밝은 색상의 고형물 (134 mg, 수율 68 %)로서 얻었다.
단계 2: 18의 합성
Figure 112013111127056-pct00057
화합물 17 (70mg, 0.177 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2 (1.6 mL) 중에 용해시키고, DIEA (174 μL, 1 mmol)를 첨가하였다. 아릴로일 클로라이드 (15μl, 0.185 mmol)를 적가하였다. 내용물을 실온에서 한시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 prep-TLC 플레이트 (10%MeOH/DCM)에 의해 정제하여 두 개의 최종 생성물을 황갈색 고형물(트랜스 29.4 mg, 수율 43.8 %; 시스 14.1 mg, 21.4% )로서 얻었다.
실시예 9
N-(3-((5-클로로-2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (23).
화합물 23에 대한 합성 절차는 반응식 9에서 묘사된다.
반응식 9
Figure 112013111127056-pct00058
단계 1: 21의 합성
Figure 112013111127056-pct00059
화합물 19 (154mg, 0.54mmol) 및 화합물 20 (107mg, 0.54mmol)을 밀봉된 관내 4 mL 무수 DMF 중에 용해시키고, Pd(OAc)2 (14mg, 0.062mmol), 잔트포스 (37mg, 0.064mmol), 및 K3P04 (150mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 보다 많은 EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CombiFlash (MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 생성물 21 (140 mg, 수율 58%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다.
단계 2: 22의 합성
Figure 112013111127056-pct00060
화합물 21 (140mg, 0.31 mmol)을 THF/물 (3 mL/3 mL) 혼합물에 용해시키고, Fe (75mg), NH4C1 (75 mg)을 첨가하였다. 내용물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 코튼을 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 7.5% MeOH/DCM 중에 용해시키고, 다시 코튼을 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 미정제 생성물을 황갈색 고형물 (126mg, 수율 96%)로서 얻었다.
단계 3: 23의 합성
Figure 112013111127056-pct00061
화합물 22 (163mg, 0.15 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2 (1.6 mL) 중에 용해시키고, DIEA (174 μL, 1 mmol)를 첨가하였다. 아릴로일 클로라이드 (13μL, 0.165 mmol)를 적가하였다. 내용물을 실온에서 한시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 prep-TLC 플레이트 (7.5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 최종 생성물을 황갈색 고형물 (40 mg, 수율 56 %)로서 얻었다.
실시예 10
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)메톡시페닐)-2-메틸옥시란-2-카복스아미드(25).
화합물 25에 대한 합성 절차는 반응식 10에서 묘사된다.
반응식 10
Figure 112013111127056-pct00062
절차: 화합물 24 (49rng, 0.1 mmol)를 0.75 mL HCOOH 중에 용해시키고, H202 (37%, 0.4 mL)를 첨가하였다. 내용물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 휘발물질을 N2 블로우(blow)에 의해 제거하고, 잔류물을 prep-TLC (7.5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 생성물을 황갈색 고형물 (13.7 mg, 수율 27%)로서 얻었다.
실시예 11
N-(3-((4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (15i).
출발 물질로서 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 절차를 사용하여 화합물 15i를 제조하였다.
Figure 112013111127056-pct00063
실시예 12
N-(3-((5-브로모-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (29).
화합물 29에 대한 합성 절차는 반응식 12에서 묘사된다.
반응식 12
Figure 112013111127056-pct00064
단계 1: 26의 합성
Figure 112013111127056-pct00065
50 mL의 DMF 중의 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (2.8 g, 12.3 mmol, 1.0 eq), 2-디메틸포스포닐벤젠아민 (2.08 g, 12.3 mmol, 1.0 eq), K2C03 (2.04 g, 14.8 mmol, 1.2 eq), 및 nBu4HS04 (417 mg, 1.23 mmol, 0.1 eq)의 현탁액을 65℃에서 7시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 여과 후, 여액을 증발시켜 오일을 얻었으며, 이를 크로마토그래피하여(DCM/MeOH 20:1) 황색 고형물 2.9 g을 66% 수율로 얻었다.
단계 2: 27의 합성
Figure 112013111127056-pct00066
35 mL의 2-메톡시에탄올 중의 7 (1.42 g, 3.938 mmol, 1.0 eq), 2-메톡시-5-니트로아닐린 (927 mg, 5.513 mmol, 1.4 eq), 및 2.5 M HCl/EtOH (6 mL)의 혼합물을 밀봉하고, 110℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화된 Na2C03/DC로 후처리하고, isco (MeOH/DCM 1:20)로 정제하여 오일 펌프 상에서 황색 포움 520 mg을 27% 수율로 얻었다.
단계 3: 28의 합성
Figure 112013111127056-pct00067
2 mL의 THF/H20 (5:1) 중의 27 (250 mg, 0.5 mmol), Zn (150 mg) 및 NH4Cl (150 mg)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 포화된 Na2C03 및 DCM로 후처리하였다. 미정제 생성물을 제조 플레이트(preparation plate)로 정제하여 황색 고형물 143 mg을 61 % 수율로 얻었다.
단계 4: 29의 합성
Figure 112013111127056-pct00068
아닐린 (280 mg, 0.606 mmol)을 8 mL의 DCM 중에 용해시키고 0.3 mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 -35℃로 냉각시키고, 아크릴로일 클로라이드 (54.8 mg, 49 μL, 0.606 mmol, 1.0 eq)를 나누어 첨가하였다. 반응물을 대략 -30℃에서 15분 동안 교반하고, 포화된 Na2C03로 켄칭시켰다. 혼합물을 포화된 Na2C03/DCM로 후처리하고, 제조 플레이트로 정제하여 연한 갈색 고형물 205 mg을 66% 수율로 얻었다.
실시예 13
N-(3-((4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (30).
화합물 30에 대한 합성 절차는 반응식 13에서 묘사된다.
반응식 13
Figure 112013111127056-pct00069
절차: 35 mg (0.0678 mmol)의 29를 1.5 mL의 EtOH 중에 용해시키고 Pd/C (10%, 습윤, 5 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 벌룬 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 제조 플레이트로 정제하여 백색 고형물 30, 8.9 mg을 30% 수율로 얻었다.
실시예 14
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)-3-메틸페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (36).
화합물 36에 대한 합성 절차는 반응식 14에서 묘사된다.
반응식 14
Figure 112013111127056-pct00070
단계 1: 출발 물질로서 2-아이오도아닐린 대신에 2-아이오도-3-메틸아닐린을 사용하여 실시예 1의 화합물의 합성 1에 대해 기술된 절차에 따라 화합물 31을 제조하였다. DMF 중의 31 (0.53 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.0 eq), 포타슘 카보네이트 (1.2 eq), 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트 (0.1 eq)의 현탁액을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각시키고 나서 바로, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc과 물의 혼합물에 흡수시켰다. EtOAc (3 x)로 추출한 후, 합한 유기 상을 농축시켜 본질적으로 순수한 물질을 얻었으며, 이를 다음 단계 반응에 직접 사용하였다.
단계 2: 2-BuOH (3 mL) 중의 32 (0.82 mmol), 2-메톡시-5-니트로아닐린 33 ( 1 eq) 및 TFA (3 eq)의 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시키고 나서 바로, EtOAc 및 aq. NaHC03를 반응 혼합물에 첨가하였다. 추출 (3 x) 및 합한 추출물의 농축으로 고형물을 얻었으며, 이를 용리제로서 CH2Cl2 중 10% MeOH를 사용하는 실리카 겔 컬럼 (ISCO 기기) 상에서 정제하여 34를 갈색 빛깔 고형물 (55%)로서 제공하였다.
단계 3: 0℃에서 아세톤 (9 mL) 및 물 (1 mL) 중의 34 (0.46 mmol) 및 아연 분말 (6 eq)의 현탁액에 암모늄 클로라이드 (10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, HPLC는 완전한 전환을 나타냈다. 아세톤을 회전증발기에서 제거하고, 잔류물을 DCM 및 물 중에서 현탁시켰다. 여과를 수행하고, 여액을 DCM로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 미정제 아닐린 35를 얻었으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 0℃에서 DCM (2 mL) 중의 아닐린 35 (0.43 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (1.1 eq)의 용액에 아크릴로일 클로라이드 (1.05 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 휘발 성분을 회전증발기로 제거하였다. 잔류물을 용리제로서 DCM 중 3% MeOH를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 아미드 36을 베이지색 고형물 (48 mg, 21 %)로서 제공하였다.
실시예 15
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디에틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (37).
단계 1에서 2-(디에틸포스피닐)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 14에서 기술된 바와 같이 화합물 37을 합성하였다. 후자는 실시예 1, 단계 1에서 개략적으로 서술된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112013111127056-pct00071
실시예 16
메틸 2-(((3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아미노)메틸)아크릴레이트 (38).
화합물 38에 대한 합성 절차는 반응식 16에서 묘사된다.
반응식 16
Figure 112013111127056-pct00072
MeCN (5 mL) 중의 12 (125 mg, 0.3 mmol), 메틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트 (1.3 eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.3 eq)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. LC-MS에 의해 모노- 및 비스-알킬화 생성물 둘 모두가 거의 동일한 양으로 형성되고, 작은 퍼센트의 트리-알킬화 생성물의 형성됨이 나타났다. 혼합물을 prep-HPLC (역상) 정제 처리한 후, pre-TLC 정제(정상(normal phase) 실리카 겔, 용리제로서 DCM 중의 10% MeOH) 처리하여, 표제 화합물을 황갈색 고형물 (15 mg, 10%)로서 얻었다.
실시예 17
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)아크릴아미드 (40).
화합물 40에 대한 합성 절차는 반응식 17에서 묘사된다.
반응식 17
Figure 112013111127056-pct00073
2-(디메틸아미노메틸)아크릴산 39를 문헌의 절차(Synth. Comm. 1995, 25, 641)에 따라 제조하였다. DMF (5 mL) 및 DCM (20 mL) 중의 39 (65 mg, 0.5 mmol), 커플링제 TBTU (1.2 eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.0 eq)의 용액에 5 (1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 휘발 성분을 회전증발기로 제거하고, 잔류물을 역상 prep-HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황갈색 고형물 (23 mg, 9%)로서 제공하였다.
실시예 18
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드 (48).
화합물 48에 대한 합성 절차는 반응식 18에서 묘사된다.
반응식 18
Figure 112013111127056-pct00074
단계 1: 출발 물질 41을 공개된 절차(US 특허 공개 번호 20080300242)에 따라 질화, 및 이후 O-메틸화를 통해 3-플루오로-4-클로로페놀로부터 제조하였다. DMF (20 mL) 중의 41 (1.0 g, 4.86 mmol), 1-메틸피페르진(1 eq) 및 K2C03 (1 eq)의 현탁액을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. DMF를 제거하고, 잔류물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 추출 및 농축에 이어 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리제로서 DCM 중의 10% MeOH)하여 42 (1.26 g, 91 %)를 제공하였다.
단계 2 및 3: DMF (20 mL) 중의 42 (0.96 g, 3.4 mmol), 벤조페논 이민(1.5 eq), 팔라듐 아세테이트 (0.1 eq), 잔트포스 (0.2 eq) 및 세슘 카보네이트 (1.6 eq)의 탈기된 현탁액을 110℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시키고 나서 바로 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 고형 잔류물을 디옥산 및 2M aq. HC1 (1:1, 40 mL) 중에 용해시킨 후, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 회전 증발기로 디옥산을 제거하고 나서 바로, 수 층을 DCM로 세척한 후, aq. NaHC03로 염기성화시켰다. 추출 및 농축에 이어 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피((용리제로서 DCM 중의 10% MeOH))하여 43 (0.41 g, 45%)을 제공하였다.
단계 4: N2 하에 0℃에서 THF (15 mL) 중의 43 (0.38 g, 1.42 mmol)의 용액에 NaH (2 eq.)를 여러 부분으로 첨가하였다. H2 기포가 더 이상 관찰되지 않은 후, Boc20 (4 eq.)를 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 50℃에서 가열한 후, 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 MeOH로 켄칭시켰다. 일반적인 후처리에 이어 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 DCM 중의 5% MeOH)하여 44 (0.46 g, 88%)를 제공하였다.
단계 5: 용매로서 EtOAc에 의해 44 (0.46 g)를 50 psi 하에 수소화시켜 45 (0.42 g, 99%)를 얻었다. 용매를 제거하고 나서 바로, 미정제 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 6: DMF (10 mL) 중의 45 (0.42 g, 3.4 mmol), 2 (1.5 eq), 팔라듐 아세테이트 (0.1 eq), 잔트포스 (0.2 eq) 및 세슘 카보네이트 (1.3 eq)의 탈기된 현탁액을 110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 일반적인 후처리에 이어 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 DCM 중의 5% MeOH)하여 46 (0.49 g, 64%)을 제공하였다.
단계 7: DCM 중의 46의 용액에 과량의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 휘발 성분을 회전증발기로 제거하였다. 잔류물을 EtOAC 중에 용해시키고, 용액을 aq. NaHC03로 염기성화시켰다. 추출 및 농축으로 47을 황갈색 고형물로서 얻었다.
단계 8: 미정제 47 (100 mg)을 실시예 14, 단계 4에서 기술된 절차를 사용함으로써 48로 전환시켰다. 최종 생성물을 역상 prep-HPLC에 의해 정제하였다(10.4 mg, 9%).
실시예 19
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (51).
화합물 51에 대한 합성 절차는 반응식 19에서 묘사된다.
반응식 19
Figure 112013111127056-pct00075
단계 1: N2 하에, THF(10 mL) 중의 41 (0.5 g, 2.43 mmol) 및 NaH (1.5 eq)의 현탁액에 0℃에서 THF(2 mL) 중의 2-(디메틸아미노)에탄올(1.1 eq)의 용액을 적가하였다. 형성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 일반적인 후처리에 이어 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 DCM 중의 10% MeOH)하여 49 (0.53 g, 79%)를 제공하였다.
단계 2: 디옥산 (10 mL) 중의 49 (0.275 g, 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (0.1 eq), 2-(디-t-부틸포스피노)-N,N-디메틸바이페닐아민 (0.1 eq) 및 소듐 t-부톡사이드 (1.4 eq)의 탈기된 현탁액에 디옥산 중의 NH3의 용액(N2-밀봉된 병 중 0.5 M, 10 mL)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 일반적인 후처리에 이어 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 DCM 중의 15% MeOH)하여 50 (0.15 g, 55%)을 제공하였다.
단계 3 내지 7: 43을 50으로 치환함으로써 실시예 18에 기술된 절차에 따라 다중 치환된 아닐린 50을 표제 화합물 51로 전환시켰다.
실시예 20
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,4-디메톡시페닐)아크릴아미드(54).
화합물 54에 대한 합성 절차는 반응식 20에서 묘사된다.
반응식 20
Figure 112013111127056-pct00076
2,4-디메톡시-5-니트로아닐린 53을 공개된 절차(J. Org. Chem. 2005, 70, 10660)에 따라 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠으로부터 이중 SNAr 치환하여 52를 생성하고, 이어서 니트로 기를 모노-환원 처리하여 제조하였다. 이를, 33을 53으로, 그리고 32를 2로 대체함으로써 실시예 14에 대해서와 같이 표제 화합물 54로 전환시켰다.
실시예 21
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)아크릴아미드 (56).
화합물 56에 대한 합성 절차는 반응식 21에서 묘사된다.
반응식 21
Figure 112013111127056-pct00077
단계 1: 디옥산 (20 mL) 중의 2-니트로-4-브로모아니솔 (2.32 g, 10 mmol), N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 (1.1 eq), Pd2(dba)3 (0.02 eq), dppf (0.04 eq) 및 소듐 t-부톡사이드(1.5 eq)의 탈기된 현택액을 110℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시키고 나서 바로 반응물을 물로 켄칭시켰다. 휘발 성분을 회전증발기로 제거하고, 잔류물을 EtOAc과 물 사이에서 분배시켰다. 추출 및 농축에 이어 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 DCM 중의 15% MeOH)하여 55 (0.66 g, 26%)를 제공하였다.
단계 2 내지 6: 실시예 18에 대해서와 같이 43을 55로 대체함으로써 2차 아민 55를 표제 화합물 56으로 전환시켰다.
실시예 22
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드 (63).
화합물 63에 대한 합성 절차는 반응식 22에서 묘사된다.
반응식 22
Figure 112013111127056-pct00078
단계 1: 아세트산 무수물 (7.8 mL, 82.6 mmol)을 격렬하게 교반하면서 물 (20 mL) 중의 3-플루오로-4-아미노페놀 (10 g, 78.6 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 불용성 아미드가 수분 이내로 백색 고형물로 침전하기 시작하였다. 반응 혼합물을 10분 넘게 교반한 후, 백색 고형물을 여과에 의해 수거하고, 냉수로 세척하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 DCM 중의 5% MeOH)하여 순수한 57 (8.75 g, 66%)을 얻었다.
단계 2: THF (30 mL) 중의 57 (8.75 g, 51.73 mmol) 및 K2C03 (1.1 eq)의 현탁액에 메틸 아이오다이드 (1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 관내에서 60℃로 밤새 동안 가열하였다. 여과 및 농축에 이어, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 DCM 중의 5% MeOH)하여 순수한 58 (7.17 g, 89%)을 제공하였다.
단계 3: 질산 (70%, 3.83 mL)을 격렬하게 교반하면서 DCM (70 mL) 중의 58 (7 g)의 용액에 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. DCM을 회전증발기로 제거하고, 잔류물을 냉수로 세척한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래프 정제(용리제로서 DCM 중의 5% MeOH)로 처리하여 59 (3.26 g, 37%)를 얻었다.
단계 4: 다중 치환된 니트로벤젠 59를 실시예 14, 단계 3에서 기술된 절차에 따라 상응하는 아닐린 60으로 환원시켰다.
단계 5: 다중 치환된 아닐린 60 (200 mg, 1 mmol)을 실시예 18, 단계 6에서 기술된 절차를 통해 전구체 2 (1.5 eq)와 커플링시켜 61 (320 mg, 67%)을 얻었다.
단계 6: N-아릴아세트아미드 61 (320 mg)을 6N HC1 중에서 30분 동안 가열 환류시켰다. 염기성화, 추출 및 농축으로 아릴 아민 62을 얻었다(290 mg, 98%).
단계 7: 미정제 62 (150 mg)를 실시예 14, 단계 4에 기술된 절차를 사용하여 63으로 전환시켰다. 최종 생성물을 역상 prep-HPLC에 의해 정제하였다(41 mg, 24%).
실시예 23
N-(3-((4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로|2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (70).
화합물 70에 대한 합성 절차는 반응식 23에서 묘사된다.
반응식 23
Figure 112013111127056-pct00079
단계 1: 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5.0 g, 27 mmol)을 MeCN(300 mL) 및 AcOH (60 mL) 중에 현탁시키고; 이것에 셀렉트플루오르(selectfluor)(1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트), 1.4 eq, 13.2 g)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. HPLC 모니터링에 의해 완전히 전환된 것으로 나타났다. 용매를 ~100 mL의 부피로 증발시킨 후, 톨루엔 (20 mL)을 첨가하고, 현탁액을 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고, 톨루엔 (2x20mL)으로 다시 증발시켰다. 이후, 잔류물을 쇼트 실리카 패드(short silica pad)(1/1 DCM/EtOAc로 세척) 및 컬럼 크로마토그래피 (ISCO 기기, EtOAc/DCM, 0-100% 구배로 EtOAc)를 통해 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 방치하고 나서 바로, 순수한 생성물이 컬럼 분획물로부터 침전하는 것으로 나타났다. 이를 여과하고, 모액을 합하여 제 2 수득물을 침전시켰다. 총 1.23 g의 생성물 64를 얻었다(22% 수율, ~90% 순수, Cl-이성질체가 주요 불순물이었음).
단계 2: THF (10 mL) 중의 64 (1.22 g, 6 mmol)의 용액을 0℃에서 THF (10 mL) 중의 NaH (1 eq)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중의 토실 클로라이드 (1 eq)의 용액을 서서히 첨가하였다. 30분 동안 0℃에서 계속 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 HPLC 모니터링을 통해 종료된 것으로 나타났고, aq. NH4Cl (1-2 mL)를 첨가함으로써 켄칭시켰다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO 기기, EtOAc/헵탄, 0-100% 구배로 EtOAc)에 의해 정제하여 65 (1.22 g, 56%)를 얻었다.
단계 3: 마이크로파 용기(20 mL)에 65 (600 mg, 1.7 mmol), 1 (282 mg, 1.7 mmol) 및 이소프로판올 (10 mL)을 넣었다. HC1 (1.3 mL, 디옥산 중의 4 M)를 첨가한 후, 형성된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 2시간 동안 150℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (ISCO 기기, EtOAc/헵탄, 불순물을 용리하기 위한 0-100% EtOAc 및 이후 MeOH DCM, 0-20% MeOH)를 통해 정제하여 순수한 66 (900 mg, 54%)을 얻었다.
단계 4: 중간체 66 (493 mg, 1 mmol), 2-메톡시-5-니트로아닐린 33 (168 mg, 1 mmol), K2C03 (1.4 mmol), Pd2dba3 (5 mol%) 및 X-Phos (10 mol%)를 100 mL 둥근 바닥 플라스크 내로 칭량하고, N2 하에 두었다. 용매인 톨루엔 (10 mL) 및 3차-부탄올(2mL)을 혼합물로서 첨가하고, 교반 용액을 배기시키고, N2로 3회 역충전시켰다. 이후, 형성된 혼합물을 밤새 110℃에서 교반하였다. HPLC가 반응이 완료되었음을 나타내었고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ISCO 기기 상의 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 DCM 중의 5% MeOH)에 의해 정제하여 커플링 생성물 67 (570 mg, 91 %)을 얻었다.
단계 5: 다중 치환된 니트로벤젠 67을 실시예 14, 단계 3에 기술된 절차에 따라 상응하는 아닐린 68로 환원시켰다.
단계 6: 미정제 아닐린 68 (123 mg)을 실시예 14, 단계 4에서 기술된 절차를 사용함으로써 69로 전환시켰다. 생성물을 ISCO 기기 상의 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 DCM 중의 5% MeOH)에 의해 정제하였다. 수율: 69 mg, 51 %.
단계 7: THF (10 mL) 중의 69 (60 mg) 및 TBAF (THF 중의 1M, 0.3 mL)의 용액을 5시간 동안 환류시켰다. HPLC가 반응 완료를 나타내었다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 ISCO 기기 상의 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 DCM 중의 5% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물을 TBAF로 동시 용리시키고; 물 세척하여 순수한 생성물 (10 mg, 21 %)을 제공하였다.
실시예 24-25 및 27-31를 1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸피페라진 대신에 적합한 알코올로 대체함으로써 반응식 24에서 보여지는 방법에 따라 제조하였다.
반응식 24:
Figure 112013111127056-pct00080
단계 1: 0℃에서 아세톤 (45 mL) 및 물 (5 mL) 중의 5-플루오로-2-니트로아니솔 (50 mmol, 8.5 g) 및 아연 분말 (3.5 eq, 11.4 g)의 현탁액에 암모늄 클로라이드 (11 eq, 29.3 g)를 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, HPLC는 전환이 완료됨을 나타내었다. 아세톤을 회전증발기에서 제거하고, 잔류물을 DCM 중 및 물 중에서 현탁시켰다. 여과를 수행하고, 여액을 DCM로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 미정제 아닐린 (~ 7.0 g)을 얻었으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 진한 황산 (55mL) 중의 4-플루오로-2-메톡시아닐린 (5.1 g, 36.1 mmol)의 현탁액에 구아니딘 니트레이트 (4.38g, 36.1 mmol)을 15분에 걸쳐 얼음 냉각 하에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 추가의 15분 동안 동일 온도에서 교반하였다. 이후, 반응물을 냉각된 NaHC03 포화 용액에 붓고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수거하였다. 잔류물을 EtOAc에 흡수시키고, 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매를 벗겨내어 B (4.72g)를 얻었다.
단계 3: 상기 화합물 B (O.1 g, 0.53mmol) 및 4-(오르쏘 디메틸 포스피닐 아닐리노)-5-클로로-2-클로로 피리미딘 (0.17g, 0.53mmol)을 2-부탄올(1.2mL) & 트리플루오로아세트산 (0.25 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 밀봉 관 내에서 100℃로 밤새 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반하면서 포화된 NaHC03 용액에 부어 오렌지색 고형물을 얻고, 이를 여과하고, Et20로 세척하여 최종의 미량의 물을 제거하였다. 생성물을 건조시켜 C (0.19g)를 얻었으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4: NaH (0.039g, 0.96 mmol, 유중 60% 분산물)를 건조된 캡핑된 마이크로파 바이알 중에 넣었다. 이것에, 무수 테트라하이드로푸란 (1.6mL) 중에 용해된 1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸피페라진 (0.023g, 0.16mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이후, 중간체 C (0.075g, 0.16mmol)를 한번에 상기 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 밀페된 밀봉 관 내에서 25분 동안 67℃로 가열하였다. 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 몇방울의 메탄올로 켄칭시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 형성된 미정제 물질을 DCM-MeOH (95/5)로 용리되는 FCC로 처리하여 요망하는 생성물 D (0.081 g)를 얻었다.
단계 5: 화합물 D (0.078g, 0.13mmol)를 아세톤 (1.3mL) 및 물 (0.3mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이것에, 아연 나노 분말 (0.07g, 1.3mmol)을 첨가한 직후에 NH4Cl (0.16g, 2.6mmol)를 작은 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 이후, 무수 Na2S04를 상기 교반 혼합물에 첨가하고, 형성된 미정제를 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에 흡수시키고, 실리카 겔 카트리지에 직접 로딩하고, DCM-MeOH-NH3 (90/10)로 용리시켜 요망하는 생성물 E (0.044g)를 제공하였다.
단계 6: 무수 테트라하이드로푸란 (0.52mL) 중의 E (0.044g, 0.078mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 DIPEA (0.027mL, 0.156 mmol)를 첨가하였다. 이것에 이어서 아크릴로일 클로라이드 (0.007g, 0.078mmol)를 첨가하였다. 반응물을 그러한 온도에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 벗겨내고, 미정제 물질을 DCM-MeOH-NH3 (90/10)을 사용하는 FCC에 의해 정제하여 검을 제공하였으며, 이를 Et20에 의해 추가로 분쇄하여 고형 물질 F (0.02g)를 제공하였다.
실시예 24
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00081
실시예 25
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00082
실시예 26
N-아크릴로일-N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00083
실시예 27
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((1-(디에틸아미노)-3-메톡시프로판-2-일)옥시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00084
실시예 28
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((1-(디메틸아미노)-3-메톡시프로판-2-일)옥시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00085
실시예 29
rac-(R)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2((1-(디에틸아미노)-3-메톡시프로판-2-일)옥시-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00086
실시예 30
rac-(R)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2((1-(디에틸아미노)-3-메톡시프로판-2-일)옥시-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00087
실시예 31
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00088
실시예 32-34를, (3-디메틸아미노)피롤리딘을 2차 아민으로 대체함으로써 반응식 26에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
반응식 26:
Figure 112013111127056-pct00089
DCM 중의 N-Boc-피롤리딘-3-온, 2차 아민, 소듐 시아노보로하이드라이드 및 마그네슘 설페이트의 현탁액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 고형 성분을 여과에 의해 제거한 후, MeOH 중의 2.5N HC1를 여액에 첨가하고, 형성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발 성분을 회전증발기로 제거하고; 잔류물을 DCM과 aq. NaHC03 사이에서 분배시켰다. 합한 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3-디알킬아미노)피롤리딘 C를 제공하였으며, 이를 (3-디메틸아미노)피롤리딘을 C로 대체함으로써 최종 화합물로 전환시켰다.
실시예 32
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00090
실시예 33
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00091
실시예 34
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00092
실시예 35
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-2-((디이소프로필아미노)메틸)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00093
실시예 35를 반응식 27에 보여지는 방법에 따라 제조하였다.
반응식 27:
Figure 112013111127056-pct00094
2차 아민을 문헌의 방법(Synth. Comm. 1995, 25, 641)에 따라 2-(디알킬아미노메틸)아크릴산으로 전환시켰다. 이를, 39로 A를 대체함으로써 반응식 17에 개략적으로 기술된 절차에 따라 최종 화합물로 전환시켰다.
실시예 36
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메틸페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00095
실시예 36을 반응식 28에서 보여지는 방법에 따라 제조하였다.
반응식 28:
Figure 112013111127056-pct00096
2-플루오로-5-니트로아닐린 또는 2-메틸-5-니트로아닐린을 반응식 28에 개략적으로 기술된 절차에 따라 요망하는 화합물로 전환시켰다.
실시예 37
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)-3-메톡시프로폭시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00097
실시예 37을 반응식 34에서 보여지는 방법에 따라 제조하였다.
반응식 34
Figure 112013111127056-pct00098
단계 1: MeOH (5.0 mL) 중의 벤질 글리시딜 에테르 (5.0 g)의 용액에 NaOMe (5.0 mL, 메탄올 중 25%)를 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 50℃로 가온시킨 후, 5분 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 습윤된 NaHC03로 처리하고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM (20 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 건조시키고, 증발시켜 황색 빛깔의 오일(4.8 g, 수율 80%)을 얻었다.
단계 2: DCM (100 mL) 중의 단계 1 생성물 (3.0 g)의 용액을 PDC (6.0 g) 및 분자체 (4.0 g)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하고, Et20 (1OOmL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 황색 오일 (1.7 g, 수율 57%)을 얻었다.
단계 3: 화합물을 하기 절차에 따라 합성하였다: DCM (50 mL)중의 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-온 (2.6 g), 디메틸 아민 HC1 염 (1.8 g)의 혼합물에 NaHB(OAc)3 (6.0 g) 및 Et3N (3.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, aq. NaHC03로 희석하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 무색 오일(2.5 g, 수율 79%)을 얻었다.
단계 4: MeOH (10 mL) 중의 단계-3 생성물 (1.5 g)의 용액에 Pd-C (0.5 g, 10% wet)를 충전하고, 수소 벌룬 하에 실온에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고, 용매를 증발시켜 생성물 (0.64 g, 수율 71%)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 5: 화합물을 화합물 B 및 단계-4 생성물로부터 일반적인 절차에 따라 황색 고형물로서 합성하였다.
단계 6: 실시예 37을 하기와 유사한 절차에 따라 합성하였다: 아세톤 (1.0 mL) 중의 3차-부틸 (4-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐) 아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-니트로페닐)-2-메틸부트-3-인-2-일)카바메이트 (240 mg) 및 Zn 더스트(dust) (0.3 g), NH4Cl (0.15 g)의 혼합물에 수방울의 물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, DCM (5 mL)로 희석하였다. 여과 후, 유기 용액을 증발시키고, 잔류물을 다음 단계에서 사용하였다. 잔류물을 THF (3.0 mL) 및 Et3N (0.05 mL) 중에 용해시키고, 용액을 아크로일 클로라이드로 처리하였다. 반응을 출발 물질이 사라질 때까지 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응물을 aq. NaHC03로 켄칭시키고, DCM (2 x 5.0 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 농축시키고, 잔류물을 prep-TLC 플레이트 (10%MeOH/DCM)에 의해 정제하여 요망하는 생성물을 얻었다.
실시예 38
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00099
실시예 38을 반응식 35에서 보여지는 방법에 따라 제조하였다.
반응식 35:
Figure 112013111127056-pct00100
단계 1: DMF (2.0 mL) 중의 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (300 mg)의 용액에 K2C03 (1.0 g) 및 화합물 B (466 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3h 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 추출한 후, prep-TLC 플레이트(메탄올 중 1% NH3로 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고형물 (400 mg, 수율 75%)로서 얻었다.
단계 2: DMF (3.0 mL) 중의 단계 1 생성물 (1 eq)의 용액을 NaHC03 (0.5 g)로 처리하고, 각 브로마이드 (2.5eq)로 50℃에서 5h시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 prep-TLC 플레이트 (8%MeOH/DCM)에 의해 정제하여 생성물 황색 고형물로서 얻었다.
단계 3: 실시예 38을 실시예 37의 단계 6에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 39
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에톡시)페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00101
실시예 39를 반응식 36에 보여지는 방법에 따라 제조하였다.
반응식 36:
Figure 112013111127056-pct00102
단계 1: 아세토니트릴 (20 mL) 중의 N-(2-메톡시에틸)메틸아민 (1.8 g) 및 에틸 브로모아세테이트 (3.4 g)의 혼합물을 K2C03 (4.0 g) 및 NaI (20 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 추출한 후, 실리카 겔 컬럼 (0-8% MeOH/DCM) 상에서 정제하여 생성물을 무색 오일 (3.2 g, 수율 93%)로서 얻었다.
단계 2: THF (20 mL) 중의 단계-1 생성물 (3.5 g)의 용액에 LAH (800 mg)를 나누어 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, EtOAc 및 물로 켄칭시켰다. 여과 후, 유기 용액을 증발시켜 무색 오일 (2.0 g, 수율 75%)을 얻었다.
단계 3: 단계 3 생성물 화합물을 화합물 B (400 mg) 및 단계-4 생성물로부터 일반적인 절차에 따라 합성하여 표제 화합물을 황색 고형물 (200 mg, 수율 40%)로서 얻었다.
단계 4: 실시예 39를 실시예 37의 단계 6에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 40
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(디에틸아미노)프로필)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00103
실시예 40을 반응식 39에서 보여지는 방법에 따라 제조하였다.
반응식 39:
Figure 112013111127056-pct00104
단계 1: DCM (100 mL) 중의 3-메톡시-4-니트로벤질 알코올 (5g)의 용액에 PDC (1.5 eq) 및 분자체 (6.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, Et20 (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 소량의 MeOH로 세척하여 오프-화이트 고형물 (3.7 g, 수율 74%)을 얻었다.
단계 2: DCM (10 mL) 중의 단계-1 생성물 (0.91 g)의 용액에 (에톡시카보닐메틸렌)트리페닐포스포란 (2.0 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 정제하여(20% Et20)/헵탄) 황색 빛깔의 고형물 (1.1 g, 수율 87%)을 얻었다.
단계 3: MeOH (10 mL) 중의 단계-2 생성물 (0.52 g)의 용액에 Pd-C (0.5 g, 10% wet)을 충전하고, 수소 벌룬 하에 실온에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고, 용매를 증발시켜 황색 오일 (0.45 g, 수율 97%)을 얻었다.
단계 4: 바이알을 H2S04 (2.0 mL)로 충전하고, 0℃로 냉각시켰다. 단계-3 생성물 (0.4 g)을 조심스럽게 도입하였다. 구아니딘 니트레이트 (1eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반하고, 실온에서 1h 동안 교반하였다. 혼합물을 과량의 습윤된 NaHC03로 처리하고, DCM (10 mL)로 추출하였다. 생성물을 prep-TLC 플레이트(8%MeOH/DCM)에 의해 정제하여 오렌지색 고형물 (0.34 g, 수율 71 %)을 얻었다.
단계 5: 2-BuOH (2 mL) 중의 화합물 C (320 mg), 단계-4 생성물 (268 mg) 및 TFA (0.3 mL)의 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시키고 나서 바로 EtOAc 및 aq. NaHC03를 반응 혼합물에 첨가하였다. 추출 (3χ) 및 합한 추출물의 농축으로 고형물을 얻었으며, 이를 prep-TLC 플레이트(15%MeOH/DCM)에 의해 정제하여 오렌지색 고형물 (410 mg, 수율 71 %)을 얻었다.
단계 6: MeOH (2.0 mL) 중의 단계-5 생성물 (400 mg)의 현탁액에 K2C03 (1.0 g) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 바이알을 캡핑하고, 60℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상층을 새로운 바이알에 옮기고, 물로 희석하였다. pH를 HCl 수용액 (2N)을 첨가함으로써 5-6으로 조절하고, 생성물을 여과에 의해 황색 고형물 (310 mg, 수율 86%)로서 수거하였다.
단계 7: DMF (2.0 mL) 중의 단계-6 생성물 (260 mg) 및 Et2NH (1.1 mmol)의 혼합물에 HBTU (1.3 mmol) 및 Et3N (0.14 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM (5.0 mL)로 희석하였다. 혼합물을 aq. K2C03로 세척하고, 증발시켰다. 잔류물을 prep-TLC 플레이트 (15%MeOH/DCM)에 의해 정제하여 오렌지색 고형물 (250 mg, 수율 87%)을 얻었다.
단계 8: THF (1.0 mL) 중의 단계-7 생성물 (250 mg)의 용액에 BH3Me2S (4.0 mL, THF 중의 2.0M 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2h 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (2.0 ml) 중에 용해시키고, 캡핑된 바이알에서 1시간 동안 70℃에서 습윤된 K2C03로 처리하였다. 유기 용액을 증발시키고, 잔류물을 prep-TLC 플레이트(25% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 오렌지색 고형물 (170 mg, 수율 70%)을 얻었다.
단계 9: 실시예 40을 실시예 37의 단계 6에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 41
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00105
실시예 41을 반응식 40에서 보여지는 방법에 따라 제조하였다.
반응식 40:
Figure 112013111127056-pct00106
단계 1: N,N-디에틸-2-(3-메톡시-4-니트로페닐)아세트아미드를 본원에서 기재되는 방법에 따라 제조하였다.
단계 2: THF (5.0 mL) 중의 N,N-디에틸-2-(3-메톡시-4-니트로페닐)아세트아미드 (1.0 g)의 용액에 BH3Me2S (20. mL, THF 중의 2.0M 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2h 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (10 ml) 중에 용해시키고, 캡핑된 바이알에서 1시간 동안 70℃에서 습윤된 K2C03로 처리하였다. 유기 용액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (5% MeOH/DCM) 상에서 정제하여 생성물을 오렌지색 오일 (0.62 g, 수율 65%)로서 얻었다.
단계 3: MeOH (10 mL) 중의 단계-2 생성물 (600 mg)의 용액에 Pd-C (0.5 g)를 충전하고, 수소 벌룬 하에 실온에서 3h 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고, 용매를 증발시켜 황색 오일 (430 mg, 수율 81 %)을 얻었다.
단계 4: 단계 4의 생성물을 반응식 39의 단계 4의 절차에 따라 오렌지색 오일로서 합성하였다.
단계 5: 단계 4의 생성물을 반응식 13의 단계 5의 절차에 따라 오렌지색 고형물로서 합성하였다.
단계 6: 실시예 41을 실시예 37의 단계 6에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 합성하였다.
본 발명의 화합물
하기에서 묘사되는 화합물은 본원에서 기술된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성될 수 있으며, EGFR-유도된 암을 치료하는데 유용할 수 있다.
실시예 42
rac-N-((1R,3R)-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥실)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00107
실시예 43
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥실)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00108
실시예 44
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-N-메틸아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00109
실시예 45
N-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00110
실시예 46
1-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-1H-피롤-2,5-디온
Figure 112013111127056-pct00111
실시예 47
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-에톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00112
실시예 48
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디에틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00113
실시예 49
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디에틸포스포릴)-3-메틸페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00114
실시예 50
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디에틸포스포릴)-3-메틸페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00115
실시예 51
(E)-N-(3-((5-클로로-2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드
Figure 112013111127056-pct00116
실시예 52
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디에틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00117
실시예 53
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)-3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00118
실시예 54
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)-4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00119
실시예 55
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)-4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00120
실시예 56
(E)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드
Figure 112013111127056-pct00121
실시예 57
(E)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드
Figure 112013111127056-pct00122
실시예 58
N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)옥시란-2-카복스아미드
Figure 112013111127056-pct00123
실시예 59
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)옥시란-2-카복스아미드
Figure 112013111127056-pct00124
실시예 60
(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-((메틸(비닐)포스포릴)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)디메틸포스핀 옥사이드
Figure 112013111127056-pct00125
실시예 61
N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00126
실시예 62
N-(2-((2-(디에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)-5-에틸피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00127
실시예 63
N-(3-((4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)-5-에틸피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00128
실시예 64
N-(3-((4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 65
N-(3-((5-사이클로프로필-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure 112013111127056-pct00130
실시예 66
본 발명의 추가의 화합물
하기에서 묘사되는 화합물은 본원에서 기술된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성될 수 있으며, EGFR-유도된 암을 치료하는데 유용할 수 있다.
Figure 112013111127056-pct00131
Figure 112013111127056-pct00132
생물학적 검정
화합물의 키나아제 억제 활성을 인간 EGRF(네이티브 서열(native sequence))에 대해, 그리고 L858R 돌연변이, 및 L858R/T790M 이중 돌연변이를 지닌 EGFR(표 1에서 각각 EGFR, L858R, 및 L858R/T790M)에 대해 측정하였다. 추가의 분석이, 추가의 T790M 돌연변이의 존재 또는 부재 하의 delE746_A750과 같은 EGFR 결실 돌연변이체로 수행될 수 있다. 분석 조건에는 3 μΜ 최고 농도(싱글리케이트(singlicate)) 및 10 μΜ ATP를 지닌 10 pt 곡선이 포함되었다.
본 발명자들은 또한 표적 EGFR 돌연변이를 발현하는 BaF3 세포 또는 대조군(즉, 야생형 EGFR을 발현하는 세포주)에 대해 화학식(1)의 화합물의 항증식 활성을 평가하였다. 검정은 MTT를 사용하여 수행하였다.
표 1.
Figure 112013111127056-pct00133
Figure 112013111127056-pct00134
Figure 112013111127056-pct00135
Figure 112013111127056-pct00136
Figure 112013111127056-pct00137
Figure 112013111127056-pct00138
Figure 112013111127056-pct00139
Figure 112013111127056-pct00140
Figure 112013111127056-pct00141
Figure 112013111127056-pct00142
Figure 112013111127056-pct00143
Figure 112013111127056-pct00144
Figure 112013111127056-pct00145
Figure 112013111127056-pct00146
그 밖의 구체예
본 명세서에서 언급된 모든 발행물, 특허 및 특허 출원이, 각각의 독립적인 발행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로서 포함되는 것으로 표시된 것처럼, 본원에 참조로서 포함된다.
본 발명이 이의 특정 구체예와 관련하여 기재되었을 지라도, 추가의 변경이 가능하며, 본 출원은, 일반적으로 본 발명의 원리에 따르고 본 발명이 속해 있는 해당 기술분야 내에서 공지되거나 종래의 실시 범위 내에 있는 본 개시로부터 벗어남이 없는 어떠한 변형, 용도 또는 적용을 포함하는 것으로 의도되었음이 이해될 것이며, 이것은 앞서 언급된 필수 특징에 적용될 수 있으며, 특허청구범위의 범주에서도 마찬가지이다.
그 밖의 구체예가 특허청구범위 내에 있다.

Claims (42)

  1. 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    (E)-N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    (E)-N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드;
    (E)-N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-2-엔아미드;
    (E)-N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)부트-2-엔아미드;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-3-메틸부트-2-엔아미드;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)메타크릴아미드;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)프로피올아미드;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)부트-2-인아미드;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)에텐설폰아미드;
    N-(3-((5-클로로-2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-2-메틸옥시란-2-카복스아미드;
    N-(3-((4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(3-((5-브로모-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(3-((4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)-3-메틸페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디에틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    메틸 2-(((3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아미노)메틸)아크릴레이트;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)아크릴아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,4-디메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)아크릴아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)페닐)아크릴아미드;
    N-아크릴로일-N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((1-(디에틸아미노)-3-메톡시프로판-2-일)옥시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((1-(디메틸아미노)-3-메톡시프로판-2-일)옥시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    rac-(R)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2((1-(디에틸아미노)-3-메톡시프로판-2-일)옥시-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    rac-(R)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((1-(디에틸아미노)-3-메톡시프로판-2-일)옥시-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-2-((디이소프로필아미노)메틸)아크릴아미드;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메틸페닐)아크릴아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)-3-메톡시프로폭시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에톡시)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(디에틸아미노)프로필)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
    N-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)아크릴아미드;
    1-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-1H-피롤-2,5-디온;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-에톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디에틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디에틸포스포릴)-3-메틸페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디에틸포스포릴)-3-메틸페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    (E)-N-(3-((5-클로로-2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디에틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)-3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)-4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)-4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    (E)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    (E)-N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)옥시란-2-카복스아미드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)옥시란-2-카복스아미드;
    (2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-((메틸(비닐)포스포릴)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)디메틸포스핀 옥사이드;
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(2-((2-(디에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)-5-에틸피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(3-((4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)-5-에틸피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(3-((4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(3-((5-사이클로프로필-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    Figure 112018048284177-pct00177
    ;
    Figure 112018048284177-pct00178
    ;
    Figure 112018048284177-pct00179
    ;
    Figure 112018048284177-pct00180
    ;
    Figure 112018048284177-pct00181
    ;
    Figure 112018048284177-pct00182
    ;
    Figure 112018048284177-pct00183
    ;
    Figure 112018048284177-pct00184
    ;
    Figure 112018048284177-pct00185
    ;
    Figure 112018048284177-pct00186
    ;
    Figure 112018048284177-pct00187
    ;
    Figure 112018048284177-pct00188
    ;
    Figure 112018048284177-pct00189
    ;
    Figure 112018048284177-pct00190
    ;
    Figure 112018048284177-pct00191
    ; 또는
    Figure 112018048284177-pct00192
    .
  2. 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥실)아크릴아미드;
    rac-N-((1R,3R)-3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥실)아크릴아미드;
    N-(3-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥실)아크릴아미드;
    Figure 112018048284177-pct00193
    ;
    Figure 112018048284177-pct00194
    ; 또는
    Figure 112018048284177-pct00195
    .
  3. 치료적 유효량의 제 1항 또는 제 2항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 EGFR-유도된 암을 치료하기 위한 약학 조성물.
  4. 치료적 유효량의 제 1항 또는 제 2항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 EGFR-유도된 암을 치료하기 위한 약학 조성물로서, 상기 EGFR-유도된 암이 표피 성장 인자 수용체 키나아제(EGFR)에서의 돌연변이의 존재에 의해 특징되는, 약학 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 EGFR-유도된 암이 (i) L858R, (ii) T790M, (iii) L858R 및 T790M 둘 모두, (iv) delE746_A750, 및 (v) delE746_A750 및 T790M 둘 모두로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이의 존재에 의해 특징되는 약학 조성물.
  6. 제 3항에 있어서, 상기 EGFR-유도된 암이 비소세포 폐암(NSCLS); 교모세포종(glioblastoma); 췌장암; 두경부암; 유방암; 대장암; 상피성 암(epithelial cancer); 난소암; 전립선암; 또는 선암(adenocarcinoma)인 약학 조성물.
  7. EGFR 돌연변이체를 발현하는 세포의 증식을 억제하기 위한 약학 조성물로서, 제 1항 또는 제 2항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 증식을 억제하기에 충분한 양으로 포함하는, 약학 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이체가 (i) L858R, (ii) T790M, (iii) L858R 및 T790M 둘 모두, (iv) delE746_A750, 및 (v) delE746_A750 및 T790M 둘 모두로부터 선택된 표피 성장 인자 수용체 키나아제(EGFR)에서의 하나 이상의 돌연변이의 존재에 의해 특징되는 약학 조성물.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 세포가 암 세포인 약학 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 암세포가 비소세포 폐암 (NSCLS); 교모세포종; 췌장암; 두경부암; 유방암; 대장암; 상피성 암; 난소암; 전립선암; 또는 선암으로부터의 세포인 약학 조성물.
  11. 대상체에게서 엘로티닙, 게피티닙 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 1세대 키나아제 억제제에 대해 불응성인 EGFR-유도된 암을 치료하기 위한 약학 조성물로서, 제 1항 또는 제 2항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 암을 치료하기에 충분한 양으로 포함하는 약학 조성물.
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