ES2624622T3 - Inhibidores de pirimidindiamina cinasa - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que es según la Fórmula I:**Fórmula** o es una sal, un solvato, o un N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Y1 es O o S; Z1 es CH o N; A es fenilo o un heteroarilo de 6 miembros; R1 es H; cada uno de R2 y R3 es, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloalquilalquilo (C4-C11) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R11 iguales o diferentes, arilo (C5-C10) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R11 iguales o diferentes, arilalquilo (C6-C16) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R11 iguales o diferentes, heteroalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloheteroalquilo de 3-8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloheteroalquilalquilo de 4-11 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R11 iguales o diferentes, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R11 iguales o diferentes, o heteroarilalquilo de 6-16 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R11 iguales o diferentes; cada uno de R4 y R5 es, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), halógeno, haloalcoxi (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6) o hidroxialquilo (C1-C6); o, como alternativa, R4 y R5, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un espirocicloalquilo o un espirocicloheteroalquilo, o, como alternativa, R4 y R5, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo C>=O; cada uno de R6 y R7 es, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), halógeno, haloalcoxi (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6) o hidroxialquilo (C1-C6); o, como alternativa, R6 y R7, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un espirocicloalquilo o un espirocicloheteroalquilo o, como alternativa, R6 y R7, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo C>=O; R8 es H, halo, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R11 iguales o diferentes, haloalquiloxi (C1-C3), -ORd, -SRd, -NRcRc, haloalquilo (C1-C3), -C(O)ORd, - CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO o -NO2; dos R9, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un cicloheteroalquilo bicíclico puenteado de 6 a 10 miembros, o un cicloheteroalquilo tricíclico puenteado de 6 a 12 miembros, en la que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R11 iguales o diferentes, y en la que el cicloheteroalquilo bi o tricíclico sustituido o sin sustituir incluye al menos dos átomos de nitrógeno; cada R10 es independientemente R11 o, como alternativa, dos R10 en los carbonos adyacentes, tomados junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo condensado a A, donde el anillo condensado a A es un cicloalquilo de 5 a 8 miembros, un cicloheteroalquilo de 5 a 8 miembros, arilo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R11 iguales o diferentes; cada R11 es independientemente H, Re, Rb, Re sustituido con uno o más de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, - ORe sustituido con uno o más de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -SRe sustituido con uno o más de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -C(O)Re sustituido con uno o más de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -N(Ra)Re donde Re está sustituido con uno o más de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -S(O)2Re sustituido con uno o más de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -N(Ra)-S(O)2Re, donde Re está sustituido con uno o más de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -B(ORa)2, -B(N(Rc)2)2, -(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Ra)2)m-Rb, -S-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Rb)2)m-Ra, -N(Ra)- (C(Ra)2)m-Rb, -O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb, -C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, - N((C(Ra)2)mRb)2, -S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m- C(Ra)(Rb)2 o -N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb; cada Ra es independientemente H, deuterio, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), cicloalquilalquilo (C4-11), arilo (C6-10), arilalquilo (C7-16), heteroalquilo de 2-6 miembros, heteroaliciclilo de 3-10 miembros, heteroaliciclilalquilo de 4-11 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros o heteroarilalquilo de 6-16 miembros; cada Rb es independientemente >=O, -ORa, -O-(C(Ra)2)m-ORa, haloalquiloxi (C1-3), -OCF3, >=S, -SRa, >=NRa, >=NOR3, -N(Rc)2, halo, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, >=N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -SO3Ra, - S(O)N(Rc)2, -S(O)2N(Rc)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OSO3Ra, -OS(O)2N(Rc)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -
Description
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DESCRIPCION
Inhibidores de pirimidindiamina cinasa Campo
La presente invencion se refiere en general a compuestos de 2,4-pirimidindiamina que inhiben cinasas, en particular la cinasa de tipo polo 1 (PLK1), a composiciones farmaceuticas que incluyen los compuestos, y a los compuestos y a las composiciones para su uso en metodos para el tratamiento de una diversidad de enfermedades y afecciones asociadas a una actividad de PLK1 aumentada, incluyendo trastornos hiperproliferativos.
Antecedentes
La cinasa 1 de tipo polo humana (PLK1 humana) es una serina/treonina cinasa, que pertenece a una familia de PLK, denominada despues de una polo cinasa estructuralmente similar de Drosophila melanogaster. Los mutantes polo de Drosophila son defectuosos en la mitosis y tienen polos de huso mitoticos anomalos. En los mamiferos, se han identificado hasta la fecha cuatro protemas PLK estructuralmente homologas (PLK1, PLK2, PLK3 y PLK4), todas ellas que comparten una arquitectura comun y que tienen un dominio catalitico de cinasa N-terminal y una region C- terminal que contiene uno (PLK4) o dos (PLK1, PLK2, PLK3) dominios de caja polo. PLK1 es el miembro mas estudiado y mejor caracterizado de la familia. Espedficamente, PLK1 recapitula la mayoria de las funciones de polo cinasa y se sabe que es un regulador clave de la mitosis en celulas humanas.
El nivel de expresion de PLK1 y la actividad estan fuertemente regulados por el ciclo celular, y el pico en torno al tiempo en que la celula entra en fase mitotica. De forma importante, los transcritos de PLK1 se encuentran solo en los tejidos proliferantes, mientras que los transcritos de PLK2 (cinasa inducible en suero, SNK) y PLK3 (cinasa inducible por el factor de crecimiento de fibroblastos, relacionados por la proliferacion, FNK) tienen una amplia distribucion tisular, incluyendo neuronas postmitoticas. Se cree que PLK4/SAK funciona principalmente en la biogenesis del centriolo, y, al igual que PLK1, es esencial para la viabilidad celular.
PLK1 es esencial para la progresion mitotica normal, y funciona en multiples etapas de la mitosis. Espedficamente, PLK1 es necesaria para la entrada en la mitosis, para la maduracion centrosomal, el montaje y el mantenimiento del huso mitotico, la salida de la mitosis y para la citocinesis. En cada una de estas etapas PLK1 fosforila un conjunto distinto de protemas de sustrato. Antes de entrar en la mitosis, PLK1 fosforila y activa la fosfatasa cdc25c, que luego se transloca al nucleo y, a su vez, elimina los fosfatos inhibidores de la cinasa dependiente de la ciclina CDK1, PLK1 tambien fosforila la ciclina B1, el companero de CDK1. Juntos, el complejo activado de CDK1/ciclina B inicia la entrada de la celula en mitosis.
Se cree que la sobreexpresion de PLK1 esta fuertemente asociada a las celulas neoplasicas. Espedficamente, se ha mostrado que el ARN de PLK1 se expresa a niveles elevados en tumores de pulmon y de mama, con poca o ninguna expresion en el tejido normal adyacente. Ademas, se encontro que la sobreexpresion de PLK1 se correlaciona con el grado histologico, y un mal pronostico en varios tipos de cancer, tales como canceres ovaricos y endometriales, carcinomas esofagicos y carcinomas pulmonares de celulas no pequenas.
La regulacion descendente de PLK1 en celulas tumorales induce la detencion mitotica y la muerte celular posterior. Por lo tanto, lo que se necesita son compuestos y composiciones que inhiben la PLK1 para su uso en el tratamiento de patologias donde esta implicada la via de PLK1.
El documento EP1781640 desvela derivados de 2,4-di(aminofenil)piridina como inhibidores de PLK.
Sumario
Los aspectos de la presente divulgacion se refieren a compuestos de pirimidindiamina que son utiles como inhibidores de la cinasa. En particular, los compuestos representativos incluyen inhibidores de PLK1. Tambien se desvelan en el presente documento compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas a una actividad de cinasa y, en particular, una actividad de PLK1 mejorada, tal como trastornos hiperproliferativos, incluyendo neoplasias, y composiciones farmaceuticas que incluyen estos compuestos.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto de acuerdo con la Formula I:
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o una sal, un solvato, o un N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
Y1 es O o S;
Z1 es CH o N;
A es fenilo o un heteroarilo de 6 miembros;
R1 es H;
cada uno de R y R es, independientemente entre si, H, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloalquilalquilo (C4-C11) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, arilo (C5-C10) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, arilalquilo (C6-C16) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, heteroalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloheteroalquilo de 3-8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloheteroalquilalquilo de 4-11 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes o heteroarilalquilo de 6-16 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes;
En una realizacion, R , R , o ambos independientemente son progrupos de ester de fosfato. Los ejemplos de dichos progrupos tienen la formula -(CRdRd)y-O-P(O)(OH)(ORe) o -(cRdRd)y-O-P(O)(ORe)(ORe), o una sal de los mismos, en las que cada Re, independientemente de los demas, se selecciona de entre alquilo inferior sustituido o sin sustituir, arilo (C6-C14) sustituido o sin sustituir (por ejemplo, fenilo, naftilo, 4-alcoxifenilo inferior, 4-metoxifenilo), arilalquilo (C7-C20) sustituido o sin sustituir (por ejemplo, bencilo, 1 -feniletan-1-ilo, 2-feniletan-1-ilo), -(CRdRd)y-OR, -(CRdRd)y-
O-C(O)Rf, -(CRdRd)y-O-C(O)ORf, -(CRdRd)y-S-C(O)Rf,-(CRdRd)y-S-C(O)ORf-(CRdRd)y,-NH-C(O)R, -(CRdRd)y-NH- C(O)ORf y -Si(Rd)3, en las que Rd, Rf e y son como se han definido anteriormente. En una realizacion especffica, cada Rd se selecciona entre hidrogeno y alquilo inferior sin sustituir y/o cada Re es un alcanilo inferior sin sustituir o bencilo. Los progrupos de ester de fosfato ejemplares especfficos incluyen, pero sin limitation, -CH2-O- P(O)(OH)(ORe), -CH2CH2-O-P(O)(OH)(ORe), -CH2-O-P(O)(ORe)(ORe) y -CH2CH2-O-P(O)(ORe)(ORe), donde Re se selecciona entre alcanilo inferior, /-propilo y f-butilo.
En otras realizaciones, R , R , o ambos independientemente pueden ser progrupos que contienen este de fosfato cfclico de la formula
en la que cada Rg, independientemente de los demas, se selecciona de entre hidrogeno y alquilo inferior; cada Rh, independientemente de los demas, se selecciona de entre hidrogeno, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloheteroalquilo inferior sustituido o sin sustituir, arilo (C6-C14) sustituido o sin sustituir, arilalquilo (C7-C20) sustituido o sin sustituir y heteroarilo de 5-14 miembros sustituido o sin sustituir; z es un numero entero que varfa de 0 a 2; y Rd e y son como se ha descrito previamente. En una realizacion especffica, un progrupo que contiene ester de fosfato R2, R3, o ambos, es un ester de fosfato cfclico de la formula
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donde Rd, Rh e y son como se han definido anteriormente.
Sin quedar limitado a ninguna teoria de operacion particular, el mecanismo por el que los profarmacos de ester de fosfato dclico que incluyen dichos progrupos de ester de fosfato dclico se metabolizan in vivo en el compuesto de farmaco activo, depende, en parte, de la identidad del sustituyente Rh. Por ejemplo, los progrupos de ester de fosfato dclico en los que cada Rh, independientemente de los demas, se selecciona de entre hidrogeno y alquilo inferior se escinden in vivo por esterasas. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los progrupos de ester de fosfato dclico se seleccionan de tal forma que pueden escindirse in vivo por esterasas. Los ejemplos espedficos de dichos progrupos de ester de fosfato dclico incluyen, pero sin limitacion, progrupos seleccionados de entre
Como alternativa, los profarmacos de ester de fosfato dclico que tienen progrupos en los que los sustituyentes Rh son grupos arilo, arilalquilo y heteroarilo sustituidos o sin sustituir, no se escinden tipicamente por las esterasas, pero en su lugar se metabolizan en el profarmaco activo por las enzimas, tales como enzimas del citocromo P450, que residen en el higado. Por ejemplo, una serie de profarmacos de nucleotido de ester de fosfato dclico que experimentan una reaccion de escision oxidativa catalizada por una enzima del citocromo P450 (CYP) expresada predominantemente en el higado se describen en Erion et al., 2004, J. Am. Chem. Soc. 126: 5154-5163. En algunas realizaciones, los progrupos de ester de fosfato dclico se seleccionan de tal forma que pueden escindirse por las enzimas CYP expresadas en el higado. Las realizaciones ejemplares espedficas de dichos progrupos que contienen ester de fosfato dclico incluyen, pero sin limitacion, progrupos que tienen la formula
donde
Rh se selecciona entre fenilo, 3-clorofenilo, 4-piridilo y 4-metoxifenilo;
cada uno de R4 y R5 es, independientemente entre si, H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), halogeno, haloalcoxi (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6) o hidroxialquilo (C1-C6); o, como alternativa, R4 y R5, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un espirocicloalquilo o un espirocicloheteroalquilo, o, como alternativa, R4 y R5, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un grupo C=O;
cada uno de R6 y R7 es, independientemente entre si, H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), halogeno, haloalcoxi (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6) o hidroxialquilo (C1-C6); o, como alternativa, R6 y R7, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un espirocicloalquilo o un espirocicloheteroalquilo o, como alternativa, R6 y R7, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un grupo C=O;
R8 es H, halo, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, haloalquiloxi (C1-C3), -ORd, -SRd, -NRcRc, haloalquilo (C1-C3), -C(O)ORd, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO o -NO2;
dos R9, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un cicloheteroalquilo bidclico puenteado de 6 a 10 miembros, o cicloheteroalquilo tricfclico puenteado de 6 a 12 miembros, en la que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, y en la que el
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cicloheteroalquilo bi o tridclico sustituido o sin sustituir incluye al menos dos atomos de nitrogeno;
cada R es independientemente R o, como alternativa, dos R en los carbonos adyacentes, tomados junto con los carbonos a los que estan unidos, forman un anillo condensado a A, donde el anillo condensado a A es un cicloalquilo de 5 a 8 miembros, un cicloheteroalquilo de 5 a 8 miembros, arilo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes;
cada R11 es independientemente H, Re, Rb, Re sustituido con uno o mas de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, - ORe sustituido con uno o mas de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -SRe sustituido con uno o mas de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -C(O)Re sustituido con uno o mas de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -N(Ra)Re donde Re esta sustituido con uno o mas de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -S(O)2Re sustituido con uno o mas de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -N(Ra)-S(O)2Re, donde Re esta sustituido con uno o mas de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -B(ORa)2, -B(N(Rc)2)2, -(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Ra)2)m-Rb, -S-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Rb)2)m-Ra, -N(Ra)- (C(Ra)2)m-Rb, -O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb, -C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, - N((C(Ra)2)mRb)2, -S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb,-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-
C(Ra)(Rb)2 o -N(Ra)-(C(Ra)2)m,-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb;
cada Ra es independientemente H, deuterio, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), cicloalquilalquilo (C4-11), arilo (C6-10), arilalquilo (C7-16), heteroalquilo de 2-6 miembros, heteroaliciclilo de 3-10 miembros, heteroaliciclilalquilo de 4-11 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros o heteroarilalquilo de 6-16 miembros;
cada Rb es independientemente =O, -ORa, -O-(C(Ra)2)m-ORa, haloalquiloxi (C1-3), -OCF3, =S, -SRa, =NRa, =NORa, -N(Rc)2, halo, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -SO3Ra, -
S(O)N(Rc)2, -S(O)2N(Rc)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OSO3Ra, -OS(O)2N(Rc)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -
C(NRa)-N(Rc)2, -C(NOH)-Ra, -C(NOH)-N(Rc)2, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)N(Rc)2, -OC(NH)-N(Rc)2, -OC(NRa)- N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2H, -[N(Ra)C(O)]„Ra, -[N(Ra)C(O)]„ORa, -[N(Ra)C(O)]„N(Rc)2 o -[N(Ra)C(NRa)]„-N(Rc)2;
cada Rc es independientemente Ra, o, como alternativa, dos Rc se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un heteroaliciclilo de 3 a 10 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros que puede incluir opcionalmente uno o mas de los heteroatomos adicionales iguales o diferentes y que esta opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos Ra y/o Rd iguales o diferentes;
cada Rd es =O, -ORa, -OCF3, =S, -SRa, =NRa, =NORa, -N(Ra)2, halo, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O2)Ra, -SO3Ra, -S(O)N(Ra)2, -S(O)2N(Ra)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OSO3Ra, -OS(O)2N(Ra)2,
-C(O)Ra, -C2Ra, -C(O)N(Ra)2 -C(NRa)N(Ra)2, -C(NOH)Ra, -C(NOH)N(Ra)2, -OCO2Ra, -OC(O)N(Ra)2, - OC(NRa)N(Ra)2, -[N(Ra)C(O)]„Ra, -(C(Ra)2)n-ORa, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(O)-haloalquilo (C1-6), -S(O)2-haloalquilo (C1-6), -OC(O)Ra, -O(C(Ra)2)m-ORa, -S(C(Ra)2)m-ORa, -N(Ra)-haloalquilo (C1-6), -P(O)(ORa)2, -N(Ra)-(C(Ra)2)m- ORa, -[N(Ra)C(O)]nORa, -[N(Ra)C(O)]„N(Ra)2, -[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2 o -N(Ra)C(O)haloalquilo (C1-6); dos Rd, tomados junto con el atomo o atomos a los que estan unidos, se combinan para formar un anillo mono o bidclico parcial o completamente saturado de 3-10 miembros, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos y opcionalmente sustituido con uno o mas Ra;
cada Re es independientemente alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), cicloalquilalquilo (C4-11), arilo (C6-10), arilalquilo (C7-16), heteroalquilo de 2-6 miembros, heteroaliciclilo de 3-10 miembros, heteroaliciclilalquilo de 4-11 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros o heteroarilalquilo de 6-16 miembros;
cada m es independientemente un numero entero de 1 a 3; y
cada n es independientemente un numero entero de 0 a 3.
En otro aspecto mas, se proporciona una composicion farmaceutica, que incluye un vedculo, un diluyente o un excipiente farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas de los compuestos de pirimidindiamina proporcionados en el presente documento, incluyendo sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, un compuesto de Formula I. La naturaleza exacta del vedculo dependera del uso deseado para la composicion, y puede variar de ser adecuada o aceptable para usos veterinarios a ser adecuada o aceptable para uso humano.
Los compuestos de pirimidindiamina proporcionados en el presente documento son inhibidores potentes de PLK1 en ensayos in vitro. Por consiguiente, aun en otro aspecto, la presente invencion proporciona los compuestos de pirimidindiamina desvelados en el presente documento, incluyendo sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion asociada a una actividad catalftica de PLK1 mejorada en la que dicha enfermedad o afeccion es un trastorno proliferativo de la mama, piel, tracto respiratorio, cerebro, organos reproductores masculinos, organos reproductores femeninos, tubo digestivo, dgado, ojo, cabeza, tiroides, o el tracto urinario; un linfoma; una leucemia; o un sarcoma.
En algunas realizaciones, la enfermedad o afeccion asociada a la actividad catalftica de PLK1 mejorada es una enfermedad o afeccion asociada a una proliferacion celular anomala, por ejemplo, un cancer o una neoplasia.
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Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen, sin limitacion, leucemia, linfoma (de Hodgkin y no Hodgkin), neoplasias del cerebro, vejiga, mama, colon, pulmon, ovarios, pancreas, prostata, piel y utero, incluyendo tumores solidos, tales como carcinomas y sarcomas, asf como otras afecciones proliferativas, tales como tumores benignos.
Descripcion detallada
"Alquilo" por sf mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente adclico saturado o insaturado de cadena ramificada o lineal que tiene el numero indicado de atomos de carbono (es decir, C1-C6 se refiere a uno a seis atomos de carbono) que se obtiene por la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un unico atomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino parental. Los grupos alquilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo, prop-1-en-
1- ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo, prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo,
2- metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, but-1 -en-1 -ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2- en-2-ilo, buta-1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, but-1-in-1-ilo, but-1 -in-3-ilo, but-3-in-1-ilo, y similares. Cuando se pretenden niveles espedficos de saturacion, se usa la nomenclatura "alcanilo," "alquenilo" y/o "alquenilo", como se define a continuacion. En algunas realizaciones, los grupos alquilo son alquilo (C1-C6).
"Alcanilo" por sf mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un alquilo adclico saturado de cadena ramificada o lineal derivado por la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un unico atomo de carbono de un alcano parental. Los grupos alcanilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, metanilo; etanilo; propanilos tales como propan-1-ilo y propan-2-ilo (isopropilo); butanilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), 2-metil-propan-1-ilo (isobutilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), etc., y similares. En algunas realizaciones, los grupos alcanilo son alcanilo (C1-C6).
"Alquenilo" por sf mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un alquilo adclico insaturado de cadena ramificada y lineal que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono derivado por la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un unico atomo de carbono de un alqueno parental. El grupo puede estar en la conformacion cis o trans en torno al doble o los dobles enlaces. Los grupos alquenilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, etenilo; propenilos tales como prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo, prop-2-en-2-ilo; butenilo tales como but-1-en- 1 -ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1 -ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo (C2-C6).
"Alquinilo" por sf mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un alquilo adclico insaturado de cadena ramificada o lineal que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono derivado por la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un unico atomo de carbono de un alquino parental. Los grupos alquinilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, etinilo; propinilos tales como prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1 -ilo, etc.; butinilos tales como but-1-in-1 -ilo, but-1- in-3-ilo, but-3-in-1 -ilo, y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo (C2-C6).
"Alquildiilo" por sf mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo hidrocarburo divalente saturado o insaturado, de cadena ramificada, lineal o dclico que tiene el numero indicado de atomos de carbono (es decir, C1- C6 significa de uno a seis atomos de carbono) derivado por la eliminacion de un atomo de hidrogeno de cada uno de dos atomos de carbono diferentes de un alcano, alqueno o alquino parental, o por la eliminacion de dos atomos de hidrogeno de un unico atomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino parental. Los dos centros de radicales monovalentes o cada valencia del centro del radical divalente puede formar enlaces con los mismos o diferentes atomos. Los grupos alquildiilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, metandiilo; etildiilos tales como etan-1,1 -diilo, etan-1,2-diilo, eten-1,1 -diilo, eten-1,2-diilo; propildiilos tales como propan-1,1-diilo, propan-1,2-diilo, propan-2,2-diilo, propan-1,3-diilo, ciclopropan-1,1-diilo, ciclopropan-1,2-diilo, prop-1-en-1,1-diilo, prop-1-en-1,2-diilo, prop-2-en-1,2- diilo, prop-1-en-1,3-diilo, cicloprop-1-en-1,2-diilo, cicloprop-2-en-1,2-diilo, cicloprop-2-en-1,1-diilo, prop-1-in-1,3-diilo, etc.; butildiilos tales como butan-1,1-diilo, butan-1,2-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, butan-2,2-diilo, 2-metil- propan-1,1-diilo, 2-metil-propan-1,2-diilo, ciclobutan-1,1-diilo; ciclobutan-1,2-diilo, ciclobutan-1,3-diilo, but-1-en-1,1- diilo, but-1-en-1,2-diilo, but-1 -en-1,3-diilo, but-1 -en-1,4-diilo, 2-metil-prop-1-en-1,1-diilo, 2-metaniliden-propan-1,1- diilo, buta-1,3-dien-1,1-diilo, buta-1,3-dien-1,2-diilo, buta-1,3-dien-1,3-diilo, buta-1,3-dien-1,4-diilo, ciclobut-1-en-1,2- diilo, ciclobut-1-en-1,3-diilo, ciclobut-2-en-1,2-diilo, ciclobuta-1,3-dien-1,2-diilo, ciclobuta-1,3-dien-1,3-diilo, but-1-in-
1.3- diilo, but-1-in-1,4-diilo, buta-1,3-diin-1,4-diilo, y similares. Cuando se pretenden niveles espedficos de saturacion, se usa la nomenclatura alcanildiilo, alquenildiilo y/o alquinildiilo. Cuando se pretende espedficamente que las dos valencias esten en el mismo atomo de carbono, se usa la nomenclatura "alquilideno". En realizaciones preferidas, el grupo alquildiilo es alquildiilo (C1-C6). Tambien se prefieren grupos alcanildiilo adclicos saturados en los que los centros radicales estan en los carbonos terminales, por ejemplo, metandiilo (metano); etan-1,2-diilo (etano); propan-
1.3- diilo (propano); butan-1,4-diilo (butano); y similares (tambien denominados como alquilenos, definidos a continuacion).
"Alquileno" por sf mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquildiilo de cadena lineal saturado o insaturado que tiene dos centros radicales monovalentes terminales derivados por la eliminacion de un atomo de hidrogeno de cada uno de los dos atomos de carbono terminales de alcano, alqueno o alquino parental de cadena lineal. La ubicacion de un doble enlace o triple enlace, si esta presente, en un alquileno particular se indica entre corchetes. Los grupos alquileno tfpicos incluyen, pero sin limitacion, metano; etilenos tales como etano, eteno, etino;
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propilenos tales como propano, prop[1]eno, propa[1,2]dieno, prop[1]ino, etc.; butilenos tales como butano, but[1]eno, but[2]eno, buta[1,3]dieno, but[1]ino, but[2]ino, buta[1,3]diino, y similares. Cuando se pretenden niveles espedficos de saturacion, se usa la nomenclatura alcano, alqueno y/o alquino. En realizaciones preferidas, el grupo alquileno es alquileno (C1-C6) o (C1-C3). Tambien se prefieren grupos alcano de cadena lineal saturados, por ejemplo, metano, etano, propano, butano, y similares.
Un "enlazador bivalente" se refiere a un resto de cadena lineal o ramificada que puede ser dclico o adclico que es capaz de formar dos enlaces a los atomos que estaran unidos. Los enlaces pueden originarse de un atomo, dos atomos adyacentes, o dos atomos terminales. Los ejemplos de enlazadores bivalentes incluyen, sin limitacion, enlazadores alquildilo y alquileno, asi como arilos bivalentes, heteroarilos, heteroalquilo, etc.
"Heteroalquilo", "heteroalcanilo", "Heteroalquenilo", "Heteroalquinilo", "Heteroalquildiilo" y "Heteroalquileno" por s^ mismo o como parte de otro sustituyente, se refieren a grupos alquilo, alcanilo, alquenilo, alquinilo, alquildiilo y alquileno, respectivamente, en los que uno o mas de los atomos de carbono se reemplazan cada uno independientemente con los mismos o diferentes heteroatomos o grupos heteroatomicos. Los grupos heteroatomos y/o heteroatomicos tipicos que pueden reemplazar los atomos de carbono incluyen, pero sin limitacion, -O-, -S-, -SO-, -NR'-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR'-, -S(O)2NR'-, y similares, incluyendo combinaciones de los mismos, donde cada R' es independientemente hidrogeno, alquilo (C1-C6), o como se define espedficamente.
"Cicloalquilo" y "Heterocicloalquilo" (o "Cicloheteroalquilo") por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refieren a versiones dclicas de grupos "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente, incluyendo sistemas monodclicos, bidclicos y tridclicos. Para los grupos heteroalquilo, un heteroatomo puede ocupar la posicion que esta unida al resto de la molecula. Los grupos cicloalquilo tipicos incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo; ciclobutilos tales como ciclobutanilo y ciclobutenilo; ciclopentilos tales como ciclopentanilo y ciclopentenilo; ciclohexilos tales como ciclohexanilo y ciclohexenilo; grupos bicflicos tales como decalinilo, y norbornilo, y grupos tridclicos tales como adamantilo y similares. Los grupos heterocicloalquilo tipicos incluyen, pero sin limitacion, tetrahidrofuranoflo (por ejemplo, tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, etc.), piperidinilo (por ejemplo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, etc.), morfolinilo (por ejemplo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, etc.), piperazinilo (por ejemplo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, etc.), 1,4-diazabiciclo-[2,2,2] octanilo, y similares.
"Heterocicloalquilo (o cicloheteroalquilo) bidclico puenteado" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un cicloalquilo bidclico, que contiene al menos un atomo puente entre dos atomos con cabeza puente, donde uno o mas de los atomos de carbono se reemplazan cada uno independientemente con los mismos o diferentes heteroatomos o grupos heteroatomicos. Los heteroatomos y/o grupos heteroatomicos tipicos que pueden reemplazar los atomos de carbono incluyen, pero sin limitacion, -O-, -S-, -S-O-, -NR'-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(O)NR'-, - S(O)2NR'-, y similares, incluyendo combinaciones de los mismos, donde cada R' es independientemente hidrogeno, alquilo (C1-C6), o como se define espedficamente. "Cicloheteroalquilo bidclico puenteado" es un tipo de "heterocicloalquilo". Los ejemplos de geometrias de heteroalquilos bidclicos puenteados incluyen, sin limitacion, [3.3.3], [3.3.2], [3.3.1], [3.2.2], [3.2.1], [2.2.2], y [2.2.1]. Los ejemplos de cicloheteroalquilos bidclicos puenteados que contienen dos atomos de nitrogeno incluyen, sin limitacion:
en las que Rf y Rg son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6, o como se define espedficamente.
"Cicloheteroalquilo (o cicloheteroalquilo) tridclico puenteado" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un cicloalquilo tridclico, que contiene al menos un atomo puente entre dos atomos con cabeza puente, donde uno o mas de los atomos de carbono se reemplazan cada uno independientemente con los mismos o diferentes heteroatomos o grupos heteroatomicos. Los heteroatomos y/o grupos heteroatomicos tipicos que pueden reemplazar los atomos de carbono incluyen, pero sin limitacion, -O-, -S-, -S-O-, -NR'-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(O)NR'-, - S(O)2NR'-, y similares, incluyendo combinaciones de los mismos, donde cada R' es independientemente hidrogeno, alquilo (C1-C6), o como se define espedficamente. "Cicloheteroalquilo bidclico puenteado" es un tipo de "heterocicloalquilo". Los ejemplos de heteroalquilos bidclicos puenteados que contienen dos atomos de nitrogeno incluyen los sistemas anulares todos puenteados, como diazaadamantilos, y sistemas anulares puenteados- condensados, por ejemplo:
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"Espirocicloalquilo y espirocicloheteroalquilo (o espiroheterocicloalquilo)" por s^ mismos o como parte de otro sustituyente, se refieren a un cicloalquilo o heterocicloalquilo polidclico (por ejemplo, bidclico), o un ciclo de los mismos, que contiene un unico atomo de carbono cuaternario como un punto de conexion entre al menos dos anillos. De hecho, espirocicloalquilo y espirocicloheteroalquilo pueden describir el mismo sistema anular, por ejemplo, un anillo de piperidina en una disposition espirodclica con el ciclohexano, como por ejemplo en la formula:
"Arilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente aromatico que tiene el numero indicado de atomos de carbono (es decir, C5-C15 significa de 5 a 15 atomos de carbono) derivado por la elimination de un atomo de hidrogeno de un unico de atomo de carbono de un sistema anular aromatico parental. Los grupos arilo tipicos incluyen, pero sin limitation, grupos obtenidos a partir de acenatrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, y similares, asi como los diversos isomeros hidro de los mismos. En algunas realizaciones, el grupo arilo es arilo (C5-C15), tal como arilo (C5-C10). En algunas realizaciones, los arilos preferidos son ciclopentadienilo, fenilo y naftilo.
"Arilalquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo en el que uno de los atomos de hidrogeno unido a un atomo de carbono, tipicamente un atomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un grupo arilo. Los grupos arilalquilo tipicos incluyen, pero sin limitacion, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftileten-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo, y similares. Cuando se pretenden restos alquilo espedficos, se usa la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo. En algunas realizaciones, el grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C21), por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (C1-C6) y el resto arilo es (C5-C15). En algunas realizaciones, el grupo arilalquilo es (C6-C13), por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (C1-C3) y el resto arilo es (C5-C10).
"Heteroarilalquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo adclico en el que uno de los atomos de hidrogeno unido a un atomo de carbono, tipicamente un atomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un grupo heteroarilo. Cuando se pretenden restos alquilo espedficos, se usa la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalquenilo y/o heteroarilalquinilo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-21 miembros, por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es alquilo (C1-C6) y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-15 miembros. En algunas realizaciones, el heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-13 miembros, por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo es alquilo (C1-C3) y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-10 miembros.
"Halogeno" o "Halo" por si mismos o como parte de otro sustituyente, a menos que se indique otra cosa, se refieren a fluor, cloro, bromo y yodo.
"Haloalquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo en el que uno o mas del atomo de hidrogeno se reemplaza con un halogeno. Por lo tanto, el termino "haloalquilo" pretende incluir monohaloalquilos, dihaloalquilos, trihaloalquilos, etc. hasta perhaloalquilos. Por ejemplo, la expresion "haloalquilo (C1-C2)" incluye fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1- trifluoroetilo, perfluoroetilo, etc.
Los grupos definidos anteriormente pueden incluir prefijos y/o sufijos que se usan comunmente en la tecnica para crear grupos de sustituyentes bien reconocidos adicionales. Como ejemplos, "alquiloxi" o "alcoxi" se refiere a un grupo de la formula -OR", "alquilamina" se refiere a un grupo de la formula -NHR" y "dialquilamina" se refiere a un grupo de la formula -NR"R", donde cada R" es independientemente un alquilo. Como otro ejemplo, "haloalcoxi" o "haloalquiloxi" se refiere a un grupo de la formula -OR"', donde R"' es un haloalquilo.
"Profarmaco" se refiere a un derivado de un compuesto de 2,4-pirimidinodiamina activo (farmaco) que requiere una transformation bajo las condiciones de uso, tal como dentro del cuerpo, para liberar el farmaco de 2,4- pirimidindiamina activo. Los profarmacos son con frecuencia, pero no necesariamente, farmacologicamente inactivos hasta que se convierten en el farmaco activo. Los profarmacos se obtienen tipicamente enmascarando un grupo funcional en el farmaco de 2,4-pirimidindiamina que se cree que es en parte requerido para la actividad con un progrupo (definido mas adelante) para formar un pro-resto que sufre una transformacion, tal como escision, en las condiciones especificadas de de uso para liberar el grupo funcional y, por lo tanto, el farmaco activo de 2,4- pirimidinodiamina. La escision del pro-resto puede proceder espontaneamente, tal como por medio de una reaction de hidrolisis, o puede ser catalizada o inducida por otro agente, tal como por una enzima, por luz, por acido o base, o por un cambio de o exposition a un parametro fisico o ambiental, tal como un cambio de temperatura. El agente puede ser endogeno a las condiciones de uso, tal como una enzima presente en las celulas a las que se administra
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el profarmaco o las condiciones acidas del estomago, o puede suministrarse exogenamente.
Una amplia diversidad de progrupos, as^ como los pro-restos resultantes, adecuados para enmascarar grupos funcionales en los compuestos de 2,4-pirimidinodiaminas activos para producir profarmacos, se conocen bien en la tecnica. Por ejemplo, un grupo funcional hidroxilo puede estar enmascarado como un pro-resto de sulfonato, ester o carbonato, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el grupo hidroxilo. Un grupo funcional amino puede estar enmascarado como un pro-resto de amida, carbamato, imina, urea, fosfenilo, fosforilo o sulfenilo, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el grupo amino. Un grupo carboxilo puede estar enmascarado como un pro- resto ester (incluyendo esteres y tioesteres de sililo), amida o hidrazida, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el grupo carboxilo. Otros ejemplos espedficos de los progrupos adecuados y sus respectivos pro- restos seran evidentes para los expertos en la tecnica.
"Progrupo" se refiere a un tipo de grupo protector que, cuando se usa para enmascarar un grupo funcional dentro de un farmaco activo de 2,4-pirimidindiamina para formar un pro-resto, convierte el farmaco en un profarmaco. Los progrupos se unen tfpicamente al grupo funcional del farmaco a traves de enlaces que son escindibles en las condiciones especificadas de uso. Por lo tanto, un progrupo es la porcion de un pro-resto que se escinde para liberar el grupo funcional en las condiciones de uso especificadas. Como un ejemplo espedfico, un pro-resto de amida de la formula -NH-C(O)CH3 incluye el progrupo -C(O)CH3.
"Mairnfero" incluye seres humanos y animales domesticos, tales como gatos, perros, cerdos, bovinos, ovejas, cabras, caballos, conejos y similares. En algunas realizaciones, el mamffero es un ser humano.
"Vehmulo farmaceuticamente aceptable" incluye, sin limitacion, cualquier adyuvante, vehmulo, excipiente, emoliente, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspension, estabilizador, agente isotonico, disolvente, o emulsionante que ha sido aprobado por la United States Food and Drug Administration como aceptable para su uso en seres humanos o animales domesticos.
"Sal farmaceuticamente aceptable" incluye tanto sales de adicion de acidos como de bases.
"Sal de adicion de acidos farmaceuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biologica y las propiedades de las bases libres, que no son biologicamente ni de otro modo indeseables, y que se forman con acidos inorganicos tales como, pero sin limitacion, acido clorhfdrico, acido bromddrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico y similares, y acidos organicos, tales como, pero sin limitacion, acido acetico, acido 2,2- dicloroacetico, acido adfpico, acido algmico, acido ascorbico, acido aspartico, acido bencenosulfonico, acido benzoico, acido 4-acetamidobenzoico, acido canforico, acido canfor-10-sulfonico, acido caprico, acido caproico, acido capnlico, acido carbonico, acido cinnamico, acido dtrico, acido ciclamico, acido dodecilsulfonico, acido etano- 1,2-disulfonico, acido etanosulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido formico, acido fumarico, acido galactarico, acido gentfsico, acido glucoheptonico, acido gluconico, acido glucuronico, acido glutamico, acido glutarico, acido 2- oxo-glutarico, acido glicerofosforico, acido glicolico, acido hipurico, acido isobutmco, acido lactico, acido lactobionico, acido laurico, acido maleico, acido malico, acido malonico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido mucico, acido naftalen-1,5-disulfonico, acido naftalen-2-sulfonico, acido 1-hidroxi-2-naftoico, acido nicotmico, acido oleico, acido orotico, acido oxalico, acido palm^tico, acido pamoico, acido propionico, acido piroglutamico, acido piruvico, acido salic^lico, acido 4-aminosalidlico, acido sebacico, acido estearico, acido succ^nico, acido tartarico, acido tiocianico, acido p-toluenosulfonico (p-TSA), acido trifluoroacetico, acido undecilenico, y similares.
"Sal de adicion de bases farmaceuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la eficacia biologica y las propiedades de los acidos libres, que no son biologicamente ni de otro modo indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adicion de una base inorganica o una base organica al acido libre. Las sales derivadas de bases inorganicas incluyen, pero sin limitacion, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares. Las sales inorganicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases organicas incluyen, pero sin limitacion, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cfclicas y resinas basicas de intercambio ionico, tales como amomaco, isopropilamina , trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafema, procama, hidrabamina, colina, betama, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N- etilpiperidina, resinas de poliamina, y similares. Las bases organicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafema.
Una "composicion farmaceutica" se refiere a una formulacion de un compuesto proporcionado en el presente documento y un medio generalmente aceptado en la tecnica para la administracion del compuesto biologicamente activo a mam^feros, por ejemplo, seres humanos. Dicho medio incluye todos los vehfculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables para el mismo.
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"Cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto del cual, cuando se administra a un mairnfero, tal como un ser humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define mas adelante, de una enfermedad o afeccion de interes en el mai^ero, (por ejemplo, un ser humano). La cantidad de un compuesto de la invencion que constituye una "cantidad terapeuticamente eficaz" variara dependiendo del compuesto, la enfermedad o afeccion y su gravedad, y la edad del mamffero a tratar, pero puede determinarse rutinariamente por un experto en la tecnica teniendo en cuenta su propio conocimiento y esta divulgacion.
"Tratar" o "tratamiento" como se utiliza en el presente documento incluye el tratamiento de la enfermedad o afeccion de interes en un mamffero, tal como un ser humano, que tiene la enfermedad o afeccion de interes, e incluye al menos uno de los siguientes: (i) evitar que se produzca la enfermedad o afeccion en un mamffero, en particular, cuando dicho mamffero esta predispuesto a la afeccion pero todavfa no ha sido diagnosticado; (ii) inhibir la enfermedad o afeccion, por ejemplo, deteniendo su desarrollo; (iii) aliviar la enfermedad o afeccion, por ejemplo, aliviando los smtomas de una enfermedad o afeccion, o causando la regresion de una enfermedad o afeccion; o (iv) estabilizar la enfermedad o afeccion.
Como se usa en el presente documento, los terminos "enfermedad" y "afeccion" pueden usarse indistintamente o pueden ser diferentes en que la enfermedad o afeccion particular puede no tener un agente causal conocido (de manera que la etiologfa no se ha resuelto todavfa) y, por lo tanto, todavfa no se reconoce como una enfermedad, sino solo como una afeccion o smdrome indeseable, en el que un conjunto mas o menos espedfico de smtomas se ha identificado por los medicos.
Los compuestos proporcionados en el presente documento, o sus sales farmaceuticamente aceptables pueden contener uno o mas centros asimetricos y pueden dar lugar a enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomeras que pueden definirse, en cuando la estereoqmmica absoluta, como (R) o (S) - o, como (D) o (L) para los aminoacidos. La presente invencion pretende incluir todos estos posibles isomeros, asf como sus formas racemicas y opticamente puras. Los isomeros (+) y (-), (R) y (S), o (D) y (L) opticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando tecnicas convencionales, tales como HPLC usando una columna quiral. Cuando los compuestos descritos en el presente documento memoria contienen dobles enlaces olefmicos u otros centros de asimetna geometrica, y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan tanto los isomeros geometricos E como Z. Asimismo, se pretende que todas las formas tautomeras esten incluidas. Los compuestos de la presente invencion no incluyen los que se conocen en la tecnica como demasiado inestables para sintetizar y/o aislar.
Un "estereoisomero" se refiere a un compuesto formado por los mismos atomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. La presente invencion contempla diversos estereoisomeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiomeros", que se refiere a dos estereoisomeros cuyas moleculas son imagenes especulares no superponibles entre sf.
Un "tautomero" se refiere a un cambio de protones desde un atomo de una molecula a otro atomo de la misma molecula. La presente invencion incluye tautomeras de dichos compuestos.
Los "atropisomeros" son estereoisomeros resultantes de una rotacion impedida en torno a enlaces sencillos donde la barrera con respecto a la rotacion es lo suficientemente alta para permitir el aislamiento de los conformadores (Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley & Sons: Nueva York, 1994; Capttulo l4). El atropisomerismo es significativo porque introduce un elemento de quiralidad en ausencia de atomos estereogenicos. La invencion pretende incluir atropisomeros, de cualquiera de dichos compuestos y/o profarmacos proporcionados en el presente documento.
Ciertos compuestos de la presente invencion pueden existir en formas no solvatadas, asf como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a formas no solvatadas y estan incluidas dentro del alcance de la presente invencion. Ciertos compuestos de la presente invencion pueden existir en multiples formas cristalinas o amorfas. En general, se pretende que todas las formas ffsicas esten dentro del alcance de la presente invencion.
Los terminos "un" o "una", como se usa en el presente documento, significan uno o mas. Ademas, la expresion "sustituido con un[a]", como se utiliza en el presente documento, significa que el grupo especificado puede estar sustituido con uno o mas de cualquiera o todos los sustituyentes nombrados. Por ejemplo, cuando un grupo, tal como un grupo alquilo o heteroarilo, esta "sustituido con un alquilo C1-C20 sin sustituir, o un heteroalquilo sin sustituir de 2 a 20 miembros", el grupo puede contener uno o mas alquilos C1-C20 sin sustituir y/o uno o mas heteroalquilos sin sustituir de 2 a 20 miembros.
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Compuestos de 2,4-pirimidindiamina
En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto de acuerdo con la Formula I:
o una sal, un solvato, un N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
Y1 es O o S;
Z1 es CH o N;
A es fenilo o un heteroarilo de 6 miembros;
R1 es H;
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cada uno de R y R es, independientemente entre si, H, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloalquilalquilo (C4-C11) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, arilo (C5-C10) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, arilalquilo (C6-C16) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, heteroalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloheteroalquilo de 3-8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloheteroalquilalquilo de 4-11 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes o heteroarilalquilo de 6-16 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes;
cada uno de R y R es, independientemente entre si, H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), halogeno, haloalcoxi (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6) o hidroxialquilo (C1-C6); o, como alternativa, R4 y R5, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un espirocicloalquilo o un espirocicloheteroalquilo, o, como alternativa, R4 y R5, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un grupo C=O;
cada uno de R6 y R7 es, independientemente entre si, H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), halogeno, haloalcoxi (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6) o hidroxialquilo (C1-C6); o, como alternativa, R6 y R7, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un espirocicloalquilo o un espirocicloheteroalquilo o, como alternativa, R6 y R7, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un grupo C=O;
R8 es H, halo, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, haloalquiloxi (C1-C3), -ORd, -SRd, -NRcRc, haloalquilo (C1-C3), -C(O)ORd, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO o -NO2;
dos R , tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un cicloheteroalquilo biciclico puenteado de 6 a 10 miembros, o un cicloheteroalquilo tridclico puenteado de 6 a 12 miembros, en la que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, y en la que el cicloheteroalquilo bi o tridclico sustituido o sin sustituir incluye al menos dos atomos de nitrogeno;
cada R es independientemente R o, como alternativa, dos R en los carbonos adyacentes, tomados junto con los carbonos a los que estan unidos, forman un anillo condensado a A, donde el anillo condensado a A es un cicloalquilo de 5 a 8 miembros, un cicloheteroalquilo de 5 a 8 miembros, arilo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes;
cada R11 es independientemente H, Re, Rb, Re sustituido con uno o mas de Ra y/o Rb iguales o diferentes, -ORe sustituido con uno o mas de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -SRe sustituido con uno o mas de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -C(O)Re sustituido con uno o mas de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -N(Ra)Re donde Re esta sustituido con uno o mas de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -S(O)2Re sustituido con uno o mas de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -N(Ra)-S(O)2Re, donde Re esta sustituido con uno o mas de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -B(ORa)2, -B(N(Rc)2)2, -(C(Ra)2)m-Rb -O-(C(Rah)m-Rb, -S-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Rbh)m-Ra, -N(Ra)-
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(C(Ra)2)m-Rb, -O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb, -C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, - N((C(R2)2)mRb)2, -S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m- C(Ra)(Rb)2 o -N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb;
cada Ra es independientemente H, deuterio, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), cicloalquilalquilo (C4-11), arilo (C6-10), arilalquilo (C7-16), heteroalquilo de 2-6 miembros, heteroaliciclilo de 3-10 miembros, heteroaliciclilalquilo de 4-11 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros o heteroarilalquilo de 6-16 miembros;
cada Rb es independientemente =O, -ORa, -O-(C(Ra)2)m-ORa, haloalquiloxi (C1-3), -OCF3, =S, -SRa, =NRa, =NORa, -N(Rc)2, halo, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -SO3Ra, -
S(O)N(Rc)2, -S(O)2N(Rc)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OSO3Ra, -OS(O)2N(Rc)2, -C(O)Ra, -C2Ra, -C(O)N(Rc)2, -C(NRa)- N(Rc)2, -C(NOH)-Ra, -C(NOH)-N(Rc)2, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)N(Rc)2, -OC(NH)-N(Rc)2, -OC(NRa)-N(Rc)2, - N(Ra)-S(O)2H, -[N(Ra)C(O)]„Ra, -[N(Ra)C(O)]„ORa, -[N(Ra)C(O)]„N(Rc)2 o -[N(Ra)C(NRa)]„-N(Rc)2;
cada Rc es independientemente Ra, o, como alternativa, dos Rc se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un heteroaliciclilo de 3 a 10 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros que puede incluir opcionalmente uno o mas de los heteroatomos adicionales iguales o diferentes y que esta opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos Ra y/o Rd iguales o diferentes;
cada Rd es =O, -ORa, -OCF3, =S, -SRa, =NRa, =NORa, -N(Ra)2, halo, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O2)Ra, -SO3Ra, -S(O)N(Ra)2, -S(O)2N(Ra)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OSO3Ra, -OS(O)2N(Ra)2, -C(O)Ra, -C2Ra, -C(O)N(Ra)2, -C(NRa)N(Ra)2, -C(NOH)Ra, -C(NOH)N(Ra)2, -OCO2Ra, -OC(O)N(Ra)2, - OC(NRa)N(Ra)2, -[N(Ra)C(O)]„Ra, -(C(Ra)2)n-ORa, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(O)-haloalquilo (C1-6), -S(O)2-haloalquilo (C1-6), -OC(O)Ra, -O(C(Ra)2)m-ORa, -S(C(Ra)2)m-ORa, -N(Ra)-haloalquilo (C1-6), -P(O)(ORa)2, -N(Ra)-(C(Ra)2)m- ORa, -[N(Ra)C(O)]nORa, -[N(Ra)C(O)]„N(Ra)2, -[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2 o -N(Ra)C(O)haloalquilo (C1-6); dos Rd, tomados junto con el atomo o atomos a los que estan unidos, se combinan para formar un anillo mono o bidclico parcial o completamente saturado de 3-10 miembros, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos y opcionalmente sustituido con uno o mas Ra;
cada Re es independientemente alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), cicloalquilalquilo (C4-11), arilo (C6-10), arilalquilo (C7-16), heteroalquilo de 2-6 miembros, heteroaliciclilo de 3-10 miembros, heteroaliciclilalquilo de 4-11 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros o heteroarilalquilo de 6-16 miembros; cada m es independientemente un numero entero de 1 a 3; y
cada n es independientemente un numero entero de 0 a 3.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula I excluye los compuestos 141-171 mostrados en la Tabla 1.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Formula I, Y1 es O. En algunas realizaciones, en el compuesto de Formula I, Y1 es S.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Formula I, Z1 es CH. En algunas realizaciones, en el compuesto de Formula I, Z1 es N.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Formula I, A es fenilo. En algunas realizaciones, en el compuesto de Formula I, A es un piridilo.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Formula I, A es un heteroarilo de 6 miembros que tiene dos atomos de nitrogeno.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Formula I, R2 es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilalquilo (C4-C6). En mas realizaciones espedficas, R2 es H.
En algunas realizaciones, R3, en el compuesto de Formula I, es H, alquilo (incluyendo alcanilo y alquinilo), haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Formula I, R4 y R5 se toman junto con el atomo de carbono al que estan unidos para formar un grupo C=O.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Formula I, R6 y R7, cada uno es, independientemente entre sf, H, halo o alquilo (C1-C6), o, como alternativa, R6 y R7 se toman junto con el atomo de carbono al que estan unidos para formar un espirocicloalquilo opcionalmente sustituido o un espirocicloheteroalquilo opcionalmente sustituido. En realizaciones mas espedficas, en el compuesto de Formula I, R6 y R7 cada uno es independientemente H, halogeno, metilo o etilo. En algunas realizaciones espedficas, en el compuesto de Formula I, R6 y R7 son simultaneamente H. En algunas realizaciones espedficas, en el compuesto de Formula I, R6 y R7 son simultaneamente alquilo C1-C3. En
algunas realizaciones espedficas, en el compuesto de Formula I, R6 y R7 se toman junto con el atomo de carbono al que estan unidos para formar un espirocicloalquilo sin sustituir.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Formula I, R8 es H, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), halogeno, -CN, - 5 NO2, haloalquilo (C1-C3), -C(O)ORd o haloalquiloxi (C1-C3). En realizaciones mas espedficas, en el compuesto de
Formula I, R8 es H, alquilo (C1-C3), perfluoroalquilo (C1-C3), fluor, cloro o alcoxi. En realizaciones incluso mas espedficas, en el compuesto de Formula I, R8 es perfluoroalquilo (C1-C3), fluor o cloro.
En el compuesto de Formula I, dos R se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un 10 grupo bidclico puenteado de 6 a 10 miembros o tridclico puenteado de 6 a 12 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas del R11 igual o diferente. En realizaciones mas espedficas, dos R9 se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo bidclico puenteado de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas del R11 igual o diferente. En algunas realizaciones, el grupo bidclico puenteado de 6 a 10 miembros incluye una geometria que es [3.3.3], [3.3.2], [3.3.1], [3.2.2], [3.2.1], [2.2.2] o [2.2.1]. 15
En algunas realizaciones, el grupo bidclico puenteado de 6 a 10 miembros incluye un atomo de nitrogeno sustituido
f f a H a H rr
con un sustituyente Rf, donde R es Ra, -S(O)2R, -C(O)Ra, -C(O)ORa o -C(O)NRcRc. En una realizacion mas espedfica, el grupo bidclico puenteado de 6 a 10 miembros es
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en las que Rf es Ra, -S(O)2Rd, -C(O)Rd, -C(O)ORd o -C(O)NRcRc; y en las que cada Rg es independientemente H,
halogeno o alquilo (C1-C6).
25 En una realizacion incluso mas espedfica, el grupo bidclico puenteado es:
en las que Rf es Ra, -S(O)2Rd, -C(O)Rd, -C(O)ORd o -C(O)NRcRc.
En realizaciones mas espedficas, Rf es H, alquilo (C1-C4), cicloalquilalquilo (C4-C8), -C(O)CH3 o -SO2CH3, donde Rf es un sustituyente en un nitrogeno en un cicloheteroalquilo monodclico de 4 a 8 miembros, cicloheteroalquilo bidclico puenteado de 6 a 10 miembros, o cicloheteroalquilo tridclico puenteado de 6 a 12 miembros.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Formula I, el grupo bidclico puenteado o tridclico puenteado es
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en las que Rf es Ra, -S(O)2Rd, -C(O)Rd -C(O)ORd o -C(O)NRcRc; y en las que cada Rg es independientemente H, 40 halogeno o alquilo (C1-C6). En realizaciones mas espedficas, Rf es H, alquilo (C1-C4), cicloalquilalquilo (C4-C8), - C(O)CH3 o -SO2CH3.
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En algunas realizaciones en el compuesto de Formula I, R es halogeno, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi o cicloalquilalquiloxi, o como alternativa, dos R10 en los carbonos adyacentes, tomados junto 45 con los carbonos a los que estan unidos, forman un anillo condensado a A, siendo el anillo condensado a A un cicloalquilo de 5 a 8 miembros, un cicloheteroalquilo de 5 a 8 miembros, arilo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes.
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En una primera realizacion espedfica, se proporciona en el presente documento un compuesto de Formula II:
en la que,
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dos R tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo biciclico puenteado de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas del R11 igual o diferente, en la que el grupo bidclico puenteado contiene al menos dos atomos de nitrogeno anulares;
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R es como se ha definido anteriormente para el compuesto I;
R8 es H, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), halogeno, -CN, -NO2, haloalquilo (C1-C3), - C(O)ORd o haloalquiloxi (C1-C3);
R2 es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilalquilo (C4-C6);
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R es como se ha definido anteriormente para la Formula I;
cada uno de R6 y R7 es, independientemente entre si, H, halo o alquilo (C1-C6), o, como alternativa, R6 y R7 se toman junto con el atomo de carbono al que estan unidos, para formar un espirocicloalquilo opcionalmente sustituido o un espirocicloheteroalquilo opcionalmente sustituido.
En una segunda realizacion, de acuerdo con la primera realizacion especifica, R es H.
En una tercera realizacion, de acuerdo con la primera realizacion espedfica o la segunda realizacion de la misma, el grupo bidclico puenteado es
en las que Rf es Ra, -S(O)2Rd, -C(O)Rd, -C(O)ORd o -C(O)NRcRc; y en las que cada Rg es independientemente H,
halogeno o alquilo (C1-C6).
En una cuarta realizacion, de acuerdo con la tercera realizacion, Rf es H, alquilo (C1-C4), cicloalquilalquilo (C4-C8), - C(O)CH3 o -SO2CH3; R10 es halogeno, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi o cicloalquilalquiloxi, o como alternativa, dos R10 en los carbonos adyacentes, tomados junto con los carbonos a los que estan unidos, forman un anillo condensado a A, siendo el anillo condensado a A un cicloalquilo de 5 a 8 miembros, un cicloheteroalquilo de 5 a 8 miembros, arilo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R iguales o diferentes; R es como se ha definido anteriormente para la Formula I; R8 es H, alquilo (C1-C3), perfluoroalquilo (C1-C3), fluor, cloro o alcoxi; y cada uno de R6 y R7 es independientemente H, halogeno, metilo o etilo.
En una quinta realizacion, de acuerdo con uno de la primera realizacion, la segunda, tercera o cuarta realizaciones, el compuesto es de acuerdo con la Formula III:
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En una sexta realizacion, de acuerdo con una de la primera realization espedfica, la segunda, tercera o cuarta realizaciones, el compuesto es de acuerdo con la Formula IV:
En una septima realizacion, de acuerdo con una de la primera realizacion espedfica, la segunda, tercera o cuarta realizaciones, el compuesto es de acuerdo con la Formula V:
En una octava realizacion, de acuerdo con una de la primera realizacion espedfica, la segunda, tercera o cuarta realizaciones, el compuesto es de acuerdo con la Formula VI:
en la que la lmea discontinua representa un enlazador bivalente, en la que el enlazador bivalente, junto con los oxigenos y atomos de carbono anulares a los que se unen los oxigenos, forma un anillo cicloheteroalquilo de 5 a 8 miembros.
En una novena realizacion, de acuerdo con una de la primera realizacion espedfica, la segunda, tercera o cuarta realizaciones, el compuesto es de acuerdo con la Formula VII:
En una decima realizacion, de acuerdo con una de la primera realizacion espedfica, la segunda, tercera o cuarta realizaciones, el compuesto es segun una de las siguientes formulas:
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y
en las que la lmea discontinua representa un enlazador bivalente, en las que el enlazador bivalente, junto con los oxigenos y atomos de carbono anulares a los que se unen los oxigenos, forma un anillo cicloheteroalquilo de 5 a 8 miembros.
En una decimoprimera realization, de acuerdo con los compuestos de Formula I, los compuestos de la invention tienen una estructura de acuerdo con la Formula XIII:
en la que
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dos R tomados junto con el atomo de nitrogeno a los que estan unidos forman un grupo biciclico puenteado de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas del R11 igual o diferente, en la que el grupo bicfclico puenteado contiene al menos dos atomos de nitrogeno anulares;
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R es como se define para el compuesto I;
R8 es H, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), halogeno, -CN, -NO2, haloalquilo (C1-C3), - C(O)ORd o haloalquiloxi (C1-C3);
R2 es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilalquilo (C4-C6);
R se define como para la Formula I;
cada uno de R6 y R7 es, independientemente entre si, H, halo o alquilo (C1-C6), o como alternativa, R6 y R7 se toman junto con el atomo de carbono a los que estan unidos para formar un espirocicloalquilo opcionalmente sustituido o un espirocicloheteroalquilo opcionalmente sustituido.
En una decimosegunda realizacion, se encuentra un compuesto de Formula XIII donde R es H.
En una decimotercera realizacion, se encuentra un compuesto que tiene una estructura como en la decimoprimer y decimosegunda realizacion, donde el grupo bicfclico puenteado es
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donde Rf es Ra, - S(O)2Rd, -C(O)Ra, -C(O)ORd o -C(O)NRcRc; y cada Rg es independientemente H, halogeno o alquilo (C1-C6).
En una decimocuarta realizacion, se proporciona un compuesto con una estructura como en la decimotercera realizacion, donde Rf es H, alquilo (Cl-C4), cicloalquilalquilo (C4-C8), -C(O)CH3 o -SO2CH3; R10 es halogeno, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi o cicloalquilalquiloxi, o como alternativa, dos R10 en los carbonos adyacentes, tomados junto con los carbonos a los que estan unidos, forman un anillo condensado a A que es un cicloalquilo de 5 a 8 miembros, un cicloheteroalquilo de 5 a 8 miembros, arilo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes; R3 se define como para la Formula I; R8 es H, alquilo (C1-C3), perfluoroalquilo (C1-C3), fluor, cloro o alcoxi; y cada uno de R6 y R7 es independientemente H, halogeno, metilo o etilo.
En una decimoquinta realizacion, se proporciona un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las decimoprimera, decimosegunda, decimotercera y decimocuarta realizaciones que tienen una estructura de acuerdo con la Formula XIV:
En una decimosexta realizacion, se proporciona un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las decimoprimera, decimosegunda, decimotercera y decimocuarta realizaciones que tienen una estructura de acuerdo con la Formula XV:
En una decimoseptima realizacion, se proporciona un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las decimoprimera, decimosegunda, decimotercera y decimocuarta realizaciones que tienen una estructura de acuerdo con la Formula XVI:
En una decimoctava realizacion, se proporciona un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las decimoprimera, decimosegunda, decimotercera y decimocuarta realizaciones que tienen una estructura de acuerdo con la Formula XVII:
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donde la lmea discontinua representa un enlazador bivalente, donde el enlazador bivalente, junto con los oxigenos y atomos de carbono anulares a los que se unen los oxigenos, forma un anillo de cicloheteroalquilo de 5-8 miembros.
En una decimonovena realizacion, se proporciona un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las decimoprimera, decimosegunda, decimotercera y decimocuarta realizaciones que tienen una estructura de acuerdo con la Formula XVIII:
En una vigesima realizacion, se proporciona un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las decimoprimera, decimosegunda, decimotercera y decimocuarta realizaciones que tienen una estructura de acuerdo con una de las siguientes formulas:
donde la lmea discontinua representa un enlazador bivalente, en las que el enlazador bivalente, junto con los oxigenos y atomos de carbono anulares a los que se unen los oxigenos, forma un anillo cicloheteroalquilo de 5 a 8 miembros.
En una vigesimo primera realizacion, el compuesto de Formula I tiene una estructura de Formula XXIV:
y
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en la que dos R se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo bidclico puenteado de 6 a 10 miembros o un grupo tridclico puenteado de 6 a 12 miembros, cada uno opcionalmente
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sustituido con uno o mas del R11 igual o diferente.
En una vigesimo segunda realization, el compuesto de Formula I tiene una estructura de Formula XXV:
en la que dos R9 se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo bidclico puenteado de 6 a 10 miembros o un grupo tridclico puenteado de 6 a 12 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas del R11 igual o diferente.
En una realizacion vigesimo tercera, el compuesto de Formula I es segun una de las siguientes formulas:
en las que
R y R se definen como para la Formula I;
R8 es H, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), halo, -CN, -NO2, haloalquilo (C1-C3), -C(O)ORd o haloalquiloxi (C1-C3); R2 es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilalquilo (C4-C6);
R es como se define para la Formula I;
cada uno de R6 y R7 es, independientemente entre si, H, halo o alquilo (C1-C6), o, como alternativa, R6 y R7 se toman junto con el atomo de carbono al que estan unidos para formar un espirocicloalquilo opcionalmente sustituido o un espirocicloheteroalquilo opcionalmente sustituido.
En una vigesimo cuarta realizacion, el compuesto es segun la vigesimo tercera realizacion donde R es H.
En una vigesimo primera realizacion, se encuentra un compuesto de acuerdo con la Formula I:
y
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o una sal, un solvato, un N-oxido, o un profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
Y1 es O o S;
Z1 es CH o N;
A es fenilo o un heteroarilo de 6 miembros;
R1 es H;
cada uno de R2 y R3 es, independientemente entre sf, H, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloalquilalquilo (C4-C11) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, arilo (C5-C10) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, arilalquilo (C6-C16) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, heteroalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloheteroalquilo de 3-8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloheteroalquilalquilo de 4-11 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, y heteroarilalquilo de 6-16 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes;
cada uno de R4 y R5, independientemente entre sf, se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), halogeno, haloalcoxi (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6) e hidroxialquilo (C1-C6), o, como alternativa, R4 y R5, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un espirocicloalquilo o un espirocicloheteroalquilo, o, como alternativa, R4 y R5, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un grupo C=O;
cada uno de R6 y R7, independientemente entre sf, se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), halogeno, haloalcoxi (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6) e hidroxialquilo (C1-C6), o, como alternativa, R6 y R7, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un espirocicloalquilo o un espirocicloheteroalquilo o, como alternativa, R6 y R7, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un grupo C=O;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, haloalquiloxi (C1-C3), - ORd, -SRd, -NRcRc, haloalquilo (C1-C3), -C(O)ORd, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, y - NO2;
dos R9, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un cicloheteroalquilo bidclico puenteado de 6 a 10 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, y en la que el cicloheteroalquilo bidclico sustituido o sin sustituir incluye al menos dos atomos de nitrogeno;
cada R es independientemente R o, como alternativa, dos R en los carbonos adyacentes, tomados junto con los carbonos a los que estan unidos, forman un anillo condensado a A seleccionado del grupo que consiste en un cicloalquilo de 5 a 8 miembros, un cicloheteroalquilo de 5 a 8 miembros, arilo de 5 a 6 miembros y un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes;
cada R11 es independientemente Re, Rb, Re sustituido con uno o mas de los Ra o Rb iguales o diferentes, -ORa sustituido con uno o mas de los Ra o Rb iguales o diferentes, -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)m-Rb, -O- (CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)b-Rb, - C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O- (CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH-(CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb, -N[(CH2)mRb]2, -NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb, -NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb y -NH-(CH2)m-C(O)-NH(CH2)m-Rb;
cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquilalquilo (C4-C11), arilo (C5-C10), arilalquilo (C6-C16), heteroalquilo de 2-6 miembros, cicloheteroalquilo de 3-8 miembros, cicloheteroalquilalquilo de 4-11 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros;
cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en =O, ORd, haloalquiloxi (C1-C3), - OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, NRcRc, halogeno, haloalquilo, -CN, -NC, - OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, - S(O)Rd, -S(O)2Rd, S(O)2ORd, -S(O)NRcRc; - S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORd, -OS(O)NRcRc, -
OS(O)2NRcRc, - C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd, -SC(O)Rd, -OC(O)ORd, - SC(O)ORd, - OC(O)NRcRc, -SC(O)-NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -SC(NH)NRcRc, - [NHC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc y - [NRaC(NRa)]nNRcRc;
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cada Rc es independientemente Ra, o, como alternativa, dos Rc se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un cicloheteroalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros, incluyendo opcionalmente uno o mas de los heteroatomos anulares adicionales iguales o diferentes y opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos Ra o Rb iguales o diferentes;
cada Rd es independientemente Ra;
cada Re se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquilalquilo (C4-C11), arilo (C5-C10), arilalquilo (C6-C16), heteroalquilo de 2-6 miembros, cicloheteroalquilo de 3-8 miembros, cicloheteroalquilalquilo de 4-l1 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros;
cada m es independientemente un numero entero de 1 a 3; y cada n es independientemente un numero entero de 0 a 3.
Los expertos en la tecnica apreciaran que los compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos en el presente documento pueden incluir grupos funcionales que pueden enmascararse con progrupos para crear profarmacos. Dichos profarmacos son usualmente, pero no necesitan ser, farmacologicamente inactivos hasta que se convierten en su forma de farmaco activo. Por ejemplo, los grupos de ester comunmente experimentan una hidrolisis catalizada por acido para producir el acido carboxfiico parental cuando se exponen a las condiciones acidas del estomago, o una hidrolisis catalizada por base cuando se exponen a las condiciones basicas del intestino o la sangre. Por lo tanto, cuando se administran por via oral a un sujeto, las 2,4-pirimidinodiaminas que incluyen restos ester pueden considerarse profarmacos de su acido carboxflico correspondiente, independientemente de si la forma ester es farmacologicamente activa.
En los profarmacos descritos en el presente documento, cualquier resto funcional disponible puede enmascararse con un progrupo para producir un profarmaco. Los grupos funcionales dentro de los compuestos de 2,4- pirimidinodiamina que pueden estar enmascarados con progrupos para su inclusion en un pro-resto incluyen, pero sin limitacion, aminas (primarias y secundarias), hidroxilos, sulfanilos (tioles), carboxilos, etc. Se conocen en la tecnica infinidad de progrupos adecuados para enmascarar dichos grupos funcionales para producir pro-restos que son escindibles en las condiciones deseadas de uso. Todos estos progrupos, en solitario o en combinaciones, pueden incluirse en los profarmacos descritos, todos ellos mismos compuestos de acuerdo con la formula I, o sales, solvatos o N-oxidos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Las realizaciones ejemplares adicionales de los compuestos descritos en el presente documento se ilustran en la siguiente Tabla 1, a continuacion. La Tabla 1 enumera los compuestos de pirimidindiamina que se han preparado, asf como los datos de ensayo de inhibicion de PLK1 para algunos de los compuestos.
En algunas realizaciones, los compuestos tienen una CI50 frente a PLK1 de menos de 10 |jM, algo menos de 5 |jM, algo menos de 1 jM, algo menos de 0,1 jM, y algo menos de 0,01 jM con referencia a un ensayo bioqmmico o celular.
En algunas realizaciones, los compuestos que tienen una CI50 de menos de 10 jM en un ensayo bioqmmico de PLK1 in vitro son los compuestos n.° 3, 4-6, 15-21, 23-30, 32-56, 95-97, 101, 107-111, 114-116, 120, 122, 125, 127134, 157, 161, 167-169, 173, 183, 188, 189, 191 y 196 presentados en la Tabla 1.
Los resultados de la capacidad de los compuestos descritos en el presente documento para inhibir la actividad de PLK1, cuando se ensayan en las condiciones del presente documento, se muestran en la Tabla 1, donde la actividad se indica por los siguientes intervalos: "A" representa compuestos que tienen una CI50 <0,5 jM; "B" representa compuestos que tienen una CI50 ^ 0,5 jM y <5 jM; "C" representa compuestos que tienen una CI50 >5 jM y <10 jM; y "D" representa compuestos que tienen una actividad >10 jM.
Claims (13)
- 510152025303540455055REIVINDICACIONES1. Un compuesto que es segun la Formula I:
imagen1 o es una sal, un solvato, o un N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:Y1 es O o S;Z1 es CH o N;A es fenilo o un heteroarilo de 6 miembros;R1 es H;cada uno de R y R es, independientemente entre si, H, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloalquilalquilo (C4-C11) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, arilo (C5-C10) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, arilalquilo (C6-C16) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, heteroalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloheteroalquilo de 3-8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, cicloheteroalquilalquilo de 4-11 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, o heteroarilalquilo de 6-16 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes;cada uno de R4 y R5 es, independientemente entre si, H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), halogeno, haloalcoxi (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6) o hidroxialquilo (C1-C6); o, como alternativa, R4 y R5, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un espirocicloalquilo o un espirocicloheteroalquilo, o, como alternativa, R4 y R5, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un grupo C=O;cada uno de R6 y R7 es, independientemente entre si, H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), halogeno, haloalcoxi (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6) o hidroxialquilo (C1-C6); o, como alternativa, R6 y R7, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un espirocicloalquilo o un espirocicloheteroalquilo o, como alternativa, R6 y R7, tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un grupo C=O;Q 11R es H, halo, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R iguales o diferentes, haloalquiloxi (C1-C3), -ORd, -SRd, -NRcRc, haloalquilo (C1-C3), -C(O)ORd, - CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO o -NO2; dos R9, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un cicloheteroalquilo bicfclico puenteado de 6 a 10 miembros, o un cicloheteroalquilo tricfclico puenteado de 6 a 12 miembros, en la que cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes, y en la que el cicloheteroalquilo bi o tricfclico sustituido o sin sustituir incluye al menos dos atomos de nitrogeno; cada R es independientemente R o, como alternativa, dos R en los carbonos adyacentes, tomados junto con los carbonos a los que estan unidos, forman un anillo condensado a A, donde el anillo condensado a A es un cicloalquilo de 5 a 8 miembros, un cicloheteroalquilo de 5 a 8 miembros, arilo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes; cada R11 es independientemente H, Re, Rb, Re sustituido con uno o mas de los Ra y/o R iguales o diferentes, - ORe sustituido con uno o mas de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -SRe sustituido con uno o mas de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -C(O)Re sustituido con uno o mas de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -N(Ra)Re donde Re esta sustituido con uno o mas de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -S(O)2Re sustituido con uno o mas de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -N(Ra)-S(O)2Re, donde Re esta sustituido con uno o mas de los Ra y/o Rb iguales o diferentes, -B(ORa)2, -B(N(Rc)2)2, -(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Ra)2)m-Rb, -S-(C(Rah)m-Rb, -O-(C(Rbh)m-Ra, -N(Ra)- (C(Ra)2)m-Rb, -O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb, -C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, - N((C(Ra)2)mRb)2, -S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-R, -N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m- C(Ra)(Rb)2 o -N(RaMC(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb;cada Ra es independientemente H, deuterio, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), cicloalquilalquilo (C4-11), arilo (C6-10), arilalquilo (C7-16), heteroalquilo de 2-6 miembros, heteroaliciclilo de 3-10 miembros, heteroaliciclilalquilo de 4-11 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros o heteroarilalquilo de 6-16 miembros;cada Rb es independientemente =O, -ORa, -O-(C(Ra)2)m-ORa, haloalquiloxi (C1-3), -OCF3, =S, -SRa, =NRa, =NOR3, -N(Rc)2, halo, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -SO3Ra, -S(O)N(Rc)2, -S(O)2N(Rc)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OSO3Ra, -OS(O)2N(Rc)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -C(NRa)-N(Rc)2, -C(NOH)-Ra, -C(NOH)-N(Rc)2, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)N(Rc)2, -OC(NH)-N(Rc)2, -OC(NRa)- N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2H, -[N(Ra)C(O)]nRa, -[N(Ra)C(O)]„ORa, -[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2 o -[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2; cada Rc es independientemente Ra, o, como alternativa, dos Rc se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un heteroaliciclilo de 3 a 10 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros que puede 5 incluir opcionalmente uno o mas de los heteroatomos adicionales iguales o diferentes y que esta opcionalmentesustituido con uno o mas de los grupos Ra y/o Rd iguales o diferentes;cada Rd es =O, -ORa, -OCF3, =S, -SRa, =NRa, =NORa, -N(Ra)2, halo, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O2)Ra, -SO3Ra, -S(O)N(Ra)2, -S(O)2N(Ra)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OSO3Ra, -OS(O)2N(Ra)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Ra)2, -C(NRa)N(Ra)2, -C(NOH)Ra, -C(NOH)N(Ra)2, -OCO2Ra, -OC(O)N(Ra)2, - 10 OC(NRa)N(Ra)2, -[N(Ra)C(O)]„Ra, -(C(Ra)2)n-ORa, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(O)-haloalquilo (C1-6), -S(O)2-haloalquilo(C1-6), -OC(O)Ra, -O(C(Ra)2)m-ORa, -S(C(Ra)2)m-ORa, -N(Ra)-haloalquilo (C1-6), -P(O)(ORa)2, -N(Ra)-(C(R3)m- ORa, -[N(Ra)C(O)]„ORa, -[N(Ra)C(O)]„N(Ra)2, -[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2 o -N(Ra)C(O)haloalquilo (C1-6); dos Rd, tomados junto con el atomo o atomos a los que estan unidos, se combinan para formar un anillo mono o bicfclico parcial o completamente saturado de 3-10 miembros, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos y 15 opcionalmente sustituido con uno o mas Ra;cada Re es independientemente alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), cicloalquilalquilo (C4-11), arilo (C6-10), arilalquilo (C7-16), heteroalquilo de 2-6 miembros, heteroaliciclilo de 3-10 miembros, heteroaliciclilalquilo de 4-11 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros o heteroarilalquilo de 6-16 miembros; cada m es independientemente un numero entero de 1 a 3; y 20 cada n es independientemente un numero entero de 0 a 3. - 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el grupo bidclico puenteado de 6 a 10 miembros comprende una geometria que es [3.3.3], [3.3.2], [3.3.1], [3.2.2], [3.2.1], [2.2.2] o [2.2.1].25 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el grupo bidclico puenteado de 6 a 10 miembros o el grupo tridclicopuenteado de 6 a 12 miembros es
imagen2 30 en las que Rf es Ra, -S(O)2Rd, -C(O)Rd, -C(O)ORd o -C(O)NRcRc; y en las que cada Rg es independientemente H,halogeno o alquilo (C1-C6). - 4. El compuesto de la reivindicacion 3, en el que el grupo bidclico puenteado de 6 a 10 miembros es35
- 5. El compuesto de la reivindicacion 1, de Formula II o XIII:40en las que,dos R tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo biciclico puenteado de 6 a 45 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas del R11 igual o diferente, en las que el grupo bidclicopuenteado de 6 a 10 miembros contiene al menos dos atomos de nitrogeno anulares;R10 se define como en la reivindicacion 1;
imagen3 imagen4 51015202530R8 es H, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), halogeno, -CN, -NO2, haloalquilo (C1-C3), -C(O)ORd o haloalquiloxi (C1- C3);R2 es H;R es como se define en la reivindicacion 1;cada uno de R6 y R7 es, independientemente entre s^ H, halo o alquilo (C1-C6), o, como alternativa, R6 y R7 se toman junto con el atomo de carbono al que estan unidos para formar un espirocicloalquilo opcionalmente sustituido o un espirocicloheteroalquilo opcionalmente sustituido. - 6. El compuesto de la reivindicacion 5, en el que el grupo bidclico puenteado de 6 a 10 miembros es
imagen5 en las que Rf es Ra, -S(O)2Rd, -C(O)Rd, -C(O)ORd, y -C(O)NRcRc; y en las que cada Rg es independientemente H,halogeno o alquilo (C1-C6). - 7. El compuesto de la reivindicacion 6, en el que Rf es H, alquilo (C1-C4), cicloalquilalquilo (C4-C8), -C(O)CH3 o -SO2CH3;10R es halogeno, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi o cicloalquilalquiloxi o, como alternativa, dos R10 en los carbonos adyacentes, tomados junto con los carbonos a los que estan unidos, forman un anillo condensado a A que es un cicloalquilo de 5 a 8 miembros, un cicloheteroalquilo de 5 a 8 miembros, arilo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos R11 iguales o diferentes;R3 es como se define en la reivindicacion 1;R8 es H, alquilo (C1-C3), perfluoroalquilo (C1-C3), fluor, cloro o alcoxi; y cada uno de R6y R7 es independientemente H, halogeno, metilo o etilo.
- 8. El compuesto de la reivindicacion 7, de Formula III, IV, V, VI o VII:
imagen6 imagen7 en las que la lmea discontinua representa un enlazador bivalente, en las que el enlazador bivalente, junto con los oxigenos y atomos de carbono anulares a los que los oxigenos estan unidos, forma un anillo cicloheteroalquilo de 5 5 a 8 miembros. - 9. El compuesto de la reivindicacion 7, que es segun una de las siguientes formulas:10y
imagen8 en las que la lmea discontinua representa un enlazador bivalente, en las que el enlazador bivalente, junto con los 15 oxigenos y atomos de carbono anulares a los que estan unidos los oxigenos, forma un anillo cicloheteroalquilo de 5 a 8 miembros. - 10. El compuesto de la reivindicacion 7, de Formulas XIV, XV, XVI, XVII o XVIII:20
imagen9 imagen10 5 en las que la lmea discontinua representa un enlazador bivalente, en las que el enlazador bivalente, junto con los oxigenos y atomos de carbono anulares a los que estan unidos los ox^genos, forma un anillo cicloheteroalquilo de 58 miembros.1015 - 11. El compuesto de la revindication 7, en el que el compuesto es segun una de las siguientes formulas:
imagen11 yen las que la lmea discontinua representa un enlazador bivalente, en las que el enlazador bivalente, junto con los oxigenos y atomos de carbono anulares a los que estan unidos los oxigenos, forma un anillo cicloheteroalquilo de 5 a 8 miembros. - 12. El compuesto de la reivindicacion 1, de Formulas XXIV o XXV:5
- 13. Un compuesto que es:
imagen12 6-(2-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona.10 14. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicacionesanteriores, y un vehteulo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable. - 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 14, para su uso en un metodo para tratar una enfermedad o afeccion asociada a la 15 actividad catalrtica de PLK1 en un mamifero;en el que dicha enfermedad o afeccion es un trastorno proliferativo de la mama, piel, tracto respiratorio, cerebro, organos reproductores masculinos, organos reproductores femeninos, tubo digestivo, higado, ojo, cabeza, tiroides, o tracto urinario; un linfoma; una leucemia; o un sarcoma.
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