CN108498477A - 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物及其制备方法 - Google Patents

一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种2‑氨基嘧啶类化合物的药用组合物。具体地，本发明提供了一种包含N‑((5‑((5‑氯‑4‑((萘‑2‑基)氨基))嘧啶‑2‑基)氨基)‑2‑((N‑甲基‑N‑二甲氨基乙基)氨基)‑4‑甲氧基苯基)丙烯酰胺的药用组合物，以及制备所述药用组合物的方法。

Description

一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地说，本发明涉及化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的药用组合物，以及制备该药用组合物的方法。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)，一种受体酪氨酸蛋白激酶，调控了细胞的增殖、存活、粘连、迁移与分化。EGFR在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化，比如肺癌、乳腺癌、***癌等。阻断EGFR和Erb-B2的活化已被临床验证为主导的方法来靶向***细胞。两种靶向EGFR的小分子抑制剂，吉非替尼和厄洛替尼，得到了美国FDA的快速批准用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，这些患者对常规化疗已经失去反应。
EGFR活化突变阳性的NSCLC患者对EGFR-TKI(EGFR-酪氨酸激酶抑制剂)的反应率显著高于EGFR野生型NSCLC患者，无进展生存(PFS)期和总生存(OS)期也显著延长。但尽管如此，大部分EGFR突变阳性患者的PFS不超过12～14个月，即对TKI发生了耐药。获得性耐药的机制及其临床应对策略成为靶向治疗领域的又一研究热点。
N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，化学结构如式I所示。式I所示化合物是选择性抑制EGFR T790M突变的EGFR抑制剂，可以克服现有药物吉非替尼、厄洛替尼等诱发的耐药，对野生型EGFR抑制活性弱。然而，本领域尚缺乏适应N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺给药的药用组合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种适应N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺给药的药用组合物。
本发明的第一方面，提供了一种含有式I所示化合物的药用组合物，
所述药用组合物经由粉末直接压片法制备，所述药用组合物包括式I化合物、填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂。
在另一优选例中，所述填充剂选自下组：淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、山梨醇、甘露醇，或其组合；和/或
所述助流剂为滑石粉或胶态二氧化硅；优选胶态二氧化硅；和/或
所述润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其组合；优选硬脂富马酸钠；和/或
所述崩解剂选自下组：干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种；优选低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠；更优选地为低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠。
在另一优选例中，在所述的药用组合物中，所述的式I化合物的粒径为10-150μm，优选为30-100μm。
在另一优选例中，所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素；优选地，所述的填充剂中，甘露醇和微晶纤维素的重量比为(1.5～9)：1，优选地为(1.8～8)：1，更优选地为(3～7.6)：1。
在另一优选例中，所述填充剂与式I化合物的重量比为3～7)：1，优选地为(4～6)：1，更优选地为(4.5～5.5)：1；和/或
所述助流剂与式I化合物的重量比为(0.04～0.2)：1，优选地为(0.06～0.2)：1，更优选地为(0.08～0.15)：1；
所述润滑剂与式I化合物的重量比为(0.08～0.44)：1，优选地为(0.09～0.33)：1，更优选地为(0.1～0.22)：1；
所述崩解剂与式I化合物的重量比为(0.15～0.8)：1，优选地为(0.18～0.7)：1，更优选地为(0.2～0.65)：1。
在另一优选例中，所述药用组合物包括：
在另一优选例中，所述药用组合物包括：
且所述的填充剂包括甘露醇和微晶纤维素，且所述的甘露醇和微晶纤维素的重量比为(1.8～8)：1；
且所述的崩解剂选自下组：低取代羟丙基纤维素，或交联羧甲基纤维素钠。
在另一优选例中，所述药用组合物由以下组分组成：
且所述的填充剂包括甘露醇和微晶纤维素，且所述的甘露醇和微晶纤维素的重量比为(1.8～8)：1；
且所述的崩解剂选自下组：低取代羟丙基纤维素，或交联羧甲基纤维素钠。
在另一优选例中，所述的药用组合物是通过直接压片法制备的。
本发明的第二方面，提供了一种制备本发明第一方面所述药用组合物的方法，所述制备方法包括：
(1)先将助流剂、第一部分填充剂、崩解剂混合，过筛；
(2)再加入式I所示化合物和第二部分填充剂，混合均匀后加入润滑剂，继续混合均匀，得中间体粉末；
(3)进行中间体粉末的含量检测，根据中间品含量测定结果计算片重，进行压片。
在另一优选例中，所述的式I所示化合物为粉末形式。
在另一优选例中，所述的式I化合物粉末通过机械粉碎式I化合物原料药获得。
在另一优选例中，所述的填充剂为甘露醇和微晶纤维素，且所述的第一部分填充剂为微晶纤维素，第二部分填充剂为甘露醇。
在另一优选例中，所述的药用组合物在制备用于在患者中治疗癌症的药物，优选地，所述癌症为EGFR T790M突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。
本发明的第三方面，提供了一种药用片剂，所述的药用片剂包括如本发明第一方面所述的药用组合物。
在另一优选例中，所述的药用片剂包括：片芯，所述的片芯为本发明第一方面所述的药用组合物，和包覆于所述片芯外的包衣。
在另一优选例中，所述的包衣与片芯的重量比为2-5：100，优选为3-4:100。
在另一优选例中，所述的药用片剂用于制备用于在患者中治疗癌症的药物，优选地，所述癌症为EGFR T790M突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。
本发明的第四方面，提供了一种药盒，所述的药盒包括：
如本发明第一方面所述的药用组合物；和
用于与所述的药用组合物联用的第二治疗剂。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选地技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例1制备的三批片芯在pH1.2溶出介质中的溶出曲线；
图2为实施例1制备的三批片芯在pH4.5溶出介质中的溶出曲线；
图3为实施例1制备的三批片芯在FASSIF溶出介质中的溶出曲线；
图4为实施例8制备的三批10mg规格片剂在pH3.8溶出介质中的溶出曲线；
图5为实施例8制备的三批80mg规格片剂在pH3.8溶出介质中的溶出曲线。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，提供了一种适合N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺给药的药用组合物。所述的药用组合物具有优异的溶出度和化学稳定性。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”或“由…构成”。
如本文所用，术语“……规格片芯”或“……规格片剂”具有如下含义：每一片芯或每一片剂中含一定数量的式I所示化合物；例如10mg规格片芯代表每一片芯中含有约10mg的式I所示化合物。
N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺药用组合物
本发明的目的在于提供化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的适宜工业化生产、符合临床使用需求的药用组合物。
本发明的发明人在研究式I所示化合物适宜工业化生产、符合临床使用需求的药用组合物的过程中，碰到多个技术难题。例如，(1)式I所示化合物的流动性差，影响了药用组合物的含量均匀度、批间溶出度一致性等；(2)式I所示化合物易被氧化，需要工艺快速简便，尽量缩短制备时间；(3)非小细胞肺癌患者，尤其晚期患者，呼吸***的障碍使得吞咽困难，需要药物能够通过鼻饲等方式给药。
本领域人员已知，根据压片的工艺路线不同，可以把压片方法分为两大类，即制粒压片法与直接压片法。进一步的又可以将制粒压片法分为湿法制粒压片法、干法制粒压片法两小类，将直接压片法分为粉末直接压片法、半干式颗粒压片法两小类。
粉末直接压片法(direct compression method)是不经过制粒过程，直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。直接压片法具有粉末流动性差、含量均匀度差、片重差异大的缺点；因此对于原料药的流动性要求比较高。式I所示化合物原料药流动性差，并且发明人的研究表明流动性差与原料药的晶体结构无关。对于本领域技术人员而言，粉末直接压片法不适于制造式I所示化合物适宜工业化生产、符合临床使用需求的药用组合物。
然而发明人在对四小类压片方法进行大量尝试后，惊喜地发现通过本发明，可以克服流动性差的缺陷，利用粉末直接压片法，获得含量均匀、片重稳定的片剂形式的式I所示化合物的药用组合物。更令人惊喜的是，通过本发明提供的粉末直接压片法制得片剂形式药用组合物崩解时间短，溶出速度快。
因此，本发明第一方面提供了一种适宜工业化生产、符合临床使用需求的式I所示化合物的药用组合物形式；式I所示化合物的药用组合物优选为片剂形式。该药用组合物经由粉末直接压片法制备，包含式I所示化合物、填充剂、助流剂、润滑剂及崩解剂。
所述式I所示化合物作为药用组合物中的活性成分存在，其含量通常可依据给药方式的需要灵活设置。
本发明的药用组合物可以选择一种、两种、三种或更多种填充剂。填充剂，也可称为稀释剂，主要作用是用来增加药用组合物的重量和/或体积；同时可以减少活性成分的剂量偏差、改善压缩成形性。药用填充剂包括但不限于淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、山梨醇、甘露醇中的一种或多种。
本发明中，填充剂与式I化合物的重量比为(3～7)：1，优选的为(4～6)：1，更优选的为(4.5～5.5)：1。
本发明中，优选使用甘露醇和微晶纤维素作为填充剂。其中，甘露醇和微晶纤维素的重量比例为(1.5～9)：1；优选地，重量比例为(1.8～8)：1；更优选地，重量比例为(3～7.6)：1。
本发明中，优选使用适于直接压片的材料。
合适的甘露醇的平均粒径为50～200μm，优选为100～200μm，其可以商购获得，如Roquette公司的Pearlitol 100sd和Pearlitol 200sd。本发明优选使用Pearlitol 100sd，其流动性好，可以满足压片及含量均匀度的要求。
适合的微晶纤维素的平均粒径为20～200μm，优选与甘露醇的粒径接近，其可以商购获得，如FMC公司的Avicel PH-102、Avicel HFE-102、Avicel PH-301、Avicel PH-302、Avicel PH-200。本发明优选使用Avicel PH-302，其流动性好，可压性优于甘露醇，粒径和堆密度与甘露醇Pearlitol 100sd接近，可以避免压片过程中的分层。
本发明中所用的“助流剂”是指在压片前加入，以降低颗粒之间摩擦力的辅料，加入助流剂可以改善粉体流动性，达到助流作用。本发明的药用组合物可以选择一种、两种、三种或更多种助流剂。助流剂包括但不限于滑石粉或胶态二氧化硅。本发明中，助流剂与式I化合物的重量比为(0.04～0.2)：1，优选的为(0.06～0.2)：1，更优选的为(0.08～0.15)：1。
本发明中所使用的“润滑剂”是指在压片前加入，用以降低颗粒或片剂与冲模之间摩擦力的辅料，加入润滑剂可以减少与冲模的摩擦，增加颗粒的滑动性，使填充良好、片剂的密度分布均匀，也保证了推出片剂的完整性。本发明的药用组合物可以选择一种、两种、三种或更多种润滑剂。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠。本发明润滑剂优选硬脂富马酸钠。本发明中，润滑剂与式I化合物的重量比为(0.08～0.44)：1，优选的为(0.09～0.33)：1，更优选的为(0.1～0.22)：1。
本发明的药用组合物可以选择一种、两种、三种或更多种崩解剂。崩解剂是促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的辅料。药用崩解剂包括但不限于干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮。本发明优选使用低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂；更优选的使用低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠。本发明中，崩解剂与式I化合物的重量比为(0.15～0.8)：1，优选的为(0.18～0.7)：1，更优选的为(0.2～0.65)：1。
原料药的粒径分布影响片剂的溶出度。为了保证活性药物式I所示化合物的溶出度，在本发明中，优选地，控制式I所示化合物的粒径D90为30～120μm；更优选地，控制粒径D90为30～85μm。本发明可采用本领域已知的方式来控制作为片剂成分之一的原料式I所示化合物颗粒大小，优选地，将式I所示化合物按过筛方式进行处理；更优选地，式I所示化合物的处理方式为过筛80～200目。
上述药用组合物经由粉末直接压片法制备，所述粉末直接压片法包括：(1)先将助流剂、第一部分填充剂、崩解剂混合，过筛；(2)再依次加入式I所示化合物和第二部分填充剂，混合均匀后加入润滑剂，继续混合均匀，得中间体粉末；(3)进行中间体粉末的含量检测，合格后根据中间品含量测定结果计算片重，进行压片。根据本发明，步骤(2)中所述的第二部分填充剂可与步骤(1)中所述的第一部分填充剂可相同或不同。第一部分填充剂是指填充剂的一部分，该部分填充剂在步骤(1)中加入；第二部分填充剂是指填充剂中的剩余部分，该剩余的填充剂在步骤(2)中加入。当填充剂为微晶纤维素与甘露醇的组合时，优选地，所述第一部分填充剂为微晶纤维素，第二部分填充剂为甘露醇；更优选的微晶纤维素与甘露醇均为直接压片型。
第二方面，本发明提供上述药用组合物的制备方法。所述制备方法包括：(1)先将助流剂、第一部分填充剂、崩解剂混合，过筛；(2)再依次加入式I所示化合物和第二部分填充剂，混合均匀后加入润滑剂，继续混合均匀，得中间体粉末；(3)进行中间体粉末的含量检测，合格后根据中间品含量测定结果计算片重，进行压片。
优选地，根据本发明的一个实施方案，所述助流剂为胶态二氧化硅；更优选与式I所示化合物粒径分布相当的胶态二氧化硅。
根据本发明，步骤(2)中所述的第二部分填充剂可与步骤(1)中所述的第一部分填充剂可相同或不同。
优选地，根据本发明的一个实施方案，所述第一部分填充剂为微晶纤维素；更优选地，微晶纤维素为直接压片型。
优选地，根据本发明的一个实施方案，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
根据本发明，步骤(1)所述“先将助流剂、第一部分填充剂、崩解剂混合，过筛”中的过筛步骤使用30-80目筛网进行过筛；优选使用40-60目筛网。
优选地，根据本发明的一个实施方案，通过过筛控制式I所示化合物粒径D90为30～120μm。
优选地，根据本发明的一个实施方案，所述第二部分填充剂为甘露醇；更优选地，甘露醇为直接压片型。
优选地，步骤(2)所述“再依次加入式I所示化合物和第二部分填充剂，混合均匀后加入润滑剂”中进行的混合，其混合时间为5-25分钟，混合速度为10-25转/分钟；更优选地，混合时间为10-20分钟，混合速度为15-20转/分钟。
优选地，根据本发明的一个实施方案，所述润滑剂为硬脂富马酸钠。
优选地，步骤(3)所述“继续混合均匀，得中间体粉末”中进行的混合，其混合时间为5-15分钟，混合速度为10-25转/分钟；更优选地，混合时间为5-10分钟，混合速度为15-20转/分钟。
根据本发明，步骤(3)中适当调节压片压力，使压制的片剂脆碎度和崩解度合格，保证产品在运输过程中不出现裂片问题。
药用片剂及其制备
本发明还提供了一种药用片剂，所述药用片剂包括如上所述的药用组合物。优选地，在本发明中，基于片剂的重量，式I所示化合物在片剂中的绝对含量为1-2000mg/片；更优选地，其绝对含量为10-500mg/片，例如，式I所示化合物在片剂中的绝对含量可以为10mg/片、20mg/片、40mg/片、80mg/片、100mg/片、160mg/片、240mg/片。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种药用片剂，包括片芯，该片芯包括如上所述的药用组合物，该片芯还具有包衣。
依据包衣材料的不同，可将包衣的片剂主要分为糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片。本发明中，所述包衣为已知不会对最终制剂的溶出度有负面影响的合适包衣，优选为薄膜包衣。通过薄膜包衣可以使片芯具备密封包衣，以达到保护患者、临床人员以及阻挡片芯与空气、水分的接触，减少药物发生降解的机会。
合适薄膜包衣材料包括成膜剂，例如成膜聚合物。优选地，薄膜包衣材料还包括另外的组分，例如，增塑剂、着色剂、助分散剂和遮光剂。可以使用增塑剂来改进薄膜包衣的薄膜柔性和耐久性以及粘附特性。优选的成膜聚合物选自成膜乙烯基聚合物(例如聚乙烯醇)、成膜丙烯酸聚合物(例如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)、水溶性纤维素醚的酯(例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)等中的一种或多种。适合的增塑剂包括例如甘油、乙酰化的甘油单酯、柠檬酸酯、丙二醇、聚乙二醇、三酸甘油酯或邻苯二甲酸酯。适合的遮光剂和着色剂包括例如二氧化钛、三氧化二铁。适合的助分散剂包括例如滑石。
包衣增重按重量计可以是药用组合物的0.5％至10％，优选是1％至6％，更优选是2.5％至5％。适合的薄膜包衣材料可为浓缩物，在喷涂至片芯之前用水或有机溶剂配制包衣液。此类浓缩物包括购自卡乐康公司(Colorcon)的欧巴代(Opadry)系列包衣。
药用组合物的用途
最后，本发明还提供了上述药用组合物或片剂在制备用于在患者中治疗癌症的药物中的用途。优选地，所述癌症为肺癌，更优选地，所述癌症为非小细胞肺癌，特别优选地，所述癌症为EGFR阳性突变的非细胞肺癌。在本发明的一个实施例中，所述癌症为EGFRT790M突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。
使用药用组合物时，是将安全有效量的式I所示化合物施用于需要治疗的患者(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，式I所示化合物的日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。本发明的药用组合物或片剂一般通过口服方式进行给药，对于固体吞咽有困难的患者，可通过先将片剂用水崩解成混悬液，再口服或经鼻饲给药，从而解决给药问题。
本发明药用组合物或片剂可以单独给药，或者与其他治疗药物(如降糖药)联合给药。
本发明的药用组合物或片剂可以与已知的治疗或改进相似病状的其它药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量保持不变，而同时或随后服用本发明的药用组合物或片剂。药物联用也包括在重叠的时间段服用本发明的药用组合物或片剂与其它一种或几种已知药物。当本发明的药用组合物或片剂与其它一种或几种药物进行药物联用时，本发明的药用组合物/片剂或已知药物的剂量可能比它们单独用药时的剂量较低。
可以与本发明的药用组合物或片剂进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂，细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、c-Kit抑制剂、Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、MMP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、组氨酸去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、CDK抑制剂、Bcl-2家族蛋白抑制剂、MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、COX-2抑制剂、p53、p53激活剂、VEGF抗体、EGF抗体等。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明的药用组合物成型容易，可以利用粉末直接压片法获得含量均匀、片重稳定的片剂形式的式I所示化合物的药用组合物。
(2)本发明的药用组合物崩解时间短，溶出速度快，且具有非常好的化学稳定性。
(3)本发明的药用组合物加工方便，过筛时间短，制备过程中较少出现出片困难、粘冲等现象，非常适合用于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
试验例1式I所示化合物的流动性研究
使用Brookfield engineering仪器考察了式I所示化合物原料的流动性，流动函数图(Flow Function Graph)显示式I所示化合物的流动性在低固结应力(consolidatingstress)下为粘结(cohesive)，在中固结应力(consolidating stress)下介于粘结(cohesive)与容易流动(easy flowing)之间，表明式I所示化合物原料的流动性较差。
通过电镜观察式I所示化合物，发现式I所示化合物大多呈现不规则的柱状结构，没有出现针状晶体结构，所以晶体结构并不是引起粉末流动性差的原因。
试验例2式I所示化合物的化学稳定性
表1为对式I所示化合物原料药强制降解的试验结果，式I所示化合物在高温、光照条件下稳定，在酸、碱条件稳定性相对较差，在氧化条件易降解。
表1
项目 强制降解条件 总杂
未破坏 未破坏 0.15％
酸破坏 HCl 60℃，3h 2.37％
碱破坏 NaOH 60℃，5h 1.28％
高温破坏 100℃，7h 0.17％
光照破坏 6h 0.16％
氧化破坏 1％H2O2，1h 5.35％
实施例1原料药的粒度对制剂溶出度的影响
取3个批号的式I所示化合物原料药，测定粒径分布，结果如表2所示。将3个批号的式I所示化合物原料药以相同的处方，通过粉末直接压片法制备片芯(每片中式I所示化合物的含量为80mg)。片芯的处方组成为(w/w)：式I所示化合物15％、胶态二氧化硅3％、甘露醇61.5％、微晶纤维素8.1％、低取代羟丙基纤维素9.4％、硬脂富马酸钠3％。
表2
式I所示化合物批号 D50μm D90μm 片芯批号
73-06S 18.1 37.8 20160106
74-05S 51.2 117 20160201
81-01S 26.6 77.1 20160202
在pH1.2、4.5的溶出介质以及FASSIF介质中，采用浆法，以每分钟75转的转速测定各批号片芯的溶出曲线，结果如图1～3所示。从不同粒径制备的式I所示化合物片芯在3种不同pH值介质中的溶出度结果中可以看到：
pH1.2的酸性介质中，由于药物在此介质中的溶解度很大，所以不同粒径的3条溶出曲线几乎没有区别。
pH4.5的溶出介质中，溶出最慢的是74-05S组。81-01S组和73-06S组在30分钟的溶出度分别为74％、68％，45分钟时的溶出度分别为79％、75％；60分钟时的溶出度分别为84％、80％，两者相差不大。
在pH6.5的人工肠液FASSIF介质中，74-05S组还是慢于其他2组。81-01S组和73-06S组在45分钟时的溶出度分别为42％、47％；60分钟时的溶出度分别为49％、56％，两者溶出比较接近。
所以，在pH4.5以上的介质中，原料的粒径对药物的溶出有影响。在30分钟至60分钟时间段中，原料粒径D90为37.8μm和77.1μm的药物溶出曲线比较接近，而原料粒径D90为117μm的溶出则较慢。但原料粒径D90为117μm时，其溶出仍能满足本发明的需求。
实施例2含量均匀度考察
取实施例1中3个组别，在压片前的中间体粉末，考察式I所示化合物的含量均匀性；结果如表3所示。结果显示式I所示化合物原料药D90在37.8～117μm时，含量测定结果的相对标准偏差RSD均小于5％。由于选用了合适的辅料以及混合工艺，原料粒径分布对含量均匀度的影响可以降低。
表3
组别 含量 RSD
73-06S 13.99％ 2.55％
74-05S 14.86％ 3.19％
81-01S 14.10％ 1.62％
实施例3原料药处理方式的考察
将式I所示化合物原料药按机械粉碎和过筛两种方式进行处理，结果如表4所示。发现式I所示化合物物料非常容易粉碎，机械粉碎10秒就会使原料的粒径D90小于30μm。
表4
实施例4A片芯填充剂的考察
按照实施例1的处方制备片芯，其中选择73-06S、81-01S两个不同批次的式I所示化合物，选择平均粒径分别为100μm、180μm两种规格的甘露醇。
当式I所示化合物为73-06S(D90＝37.8μm)，甘露醇平均粒径为180μm时，抽取压制的片芯20片，称量片重。结果显示：与平均片重相比，所有片重差异均小于5％、19片片重差异小于4％、16片片重差异小于3％。抽取压制的片芯10片，测定式I所示化合物的含量，相对标准偏差RSD为2.55％。
当式I所示化合物为81-01S(D90＝77.1μm)，甘露醇平均粒径为180μm时，抽取压片开始、中间、结束三个阶段的片芯各10片，分别测定式I所示化合物的含量。开始、中间、结束3个阶段的相对标准偏差RSD分别为0.8％、0.4％、2.8％。
当式I所示化合物为81-01S(D90＝77.1μm)，甘露醇平均粒径为100μm时，抽取压片开始、中间、结束三个阶段的片芯各10片，分别测定式I所示化合物的含量。开始、中间、结束3个阶段的相对标准偏差RSD分别为0.1％、0.1％、0.2％。
结果表明，依据本发明的处方，使得甘露醇的粒径和密度对片剂品质不会产生显著影响。
实施例4B片芯填充剂的考察
片芯处方组成为(w/w)：式I所示化合物15％、胶态二氧化硅3％、低取代羟丙基纤维素9.4％、硬脂富马酸钠3％、69.6％甘露醇+微晶纤维素(质量比7.6:1～1.8:1)或者69.6％乳糖预混剂。乳糖预混剂选用商品化Cellactose 80乳糖纤维素，乳糖与纤维素比例约为3：1。
采用粉末直接压片法，评估处方的流动性、可压性、崩解性等项目。结果表明，甘露醇与微晶纤维素组合作为填充剂与乳糖预混剂大部分项目结果相似。但乳糖预混剂处方相同压片力下硬度小于甘露醇处方。
还考察了不同比例的甘露醇和微晶纤维素作为填充剂对溶出度的影响，结果见表5。在pH4.5的溶出介质中，溶出度的筛选结果表明：甘露醇与微晶纤维素的比例为36：10或76：10时，溶出没有明显的变化，但在甘露醇：微晶纤维素(w/w)为18：10时，溶出有所下降，但20min时溶出度仍然达到了57％。
表5
实施例5片芯助流剂的考察
由于式I所示化合物流动性较差，考察助流剂对片芯生产工艺的影响。当使用胶态二氧化硅为助流剂时，可以提高粉末的流动性；但同时也会堵塞筛网，使混合粉末第一次过筛的时间延长。
《药用辅料手册(第四版)》(Handbook of Pharmaceutical Excipients,4thedition,edited by Raymond C Rowe,Paul J Sheskey,and Paul J Weller)中记载了胶态二氧化硅作为助流剂改善干粉流动性时，用量一般为0.1～0.5％。
各批次片芯的处方为(w/w)：式I所示化合物15％、胶态二氧化硅0～3％、交联羧甲基纤维素钠3％、硬脂富马酸钠3％、余量为甘露醇与微晶纤维素，其中甘露醇与微晶纤维素的质量比为3.25：1。
压片过程发现，不加助流剂的处方可压性变差，增加压片力后容易出现死冲。当胶态二氧化硅的用量为0.6％时，处方可压性得到了显著改善。
当胶态二氧化硅的用量为1.5％或3％时，片重差异、含量均匀度无显著差别。其中二氧化硅的用量为1.5％时，抽取10片10mg规格片芯，片重的相对标准偏差RSD为2.3％；用量为3％时，相应的相对标准偏差RSD为4.5％。两个不同胶态二氧化硅含量的片芯，式I所示化合物的含量测定结果皆显示含量均匀度稳定。
胶态二氧化硅的用量为3％时，比用量为1.5％的崩解和溶出有所降低，但崩解时间仍然不足2分钟，而且20分钟溶出也达到了57.4％(溶出介质pH＝4.5，75rpm)。
胶态二氧化硅的用量为1.5％时，混合后粉末过60目筛，未出现过筛时间长的现象；用量为3％时，观察到第一次过筛时间延长，但仍在产业化所能接受范围内。
实施例6硬脂富马酸钠的考察
各批次片芯的处方为(w/w)：式I所示化合物15％、胶态二氧化硅3％、交联羧甲基纤维素钠3％、硬脂富马酸钠0.75％～3％、余量为甘露醇与微晶纤维素，其中甘露醇与微晶纤维素的质量比为3.25：1。
《药用辅料手册(第四版)》(Handbook of Pharmaceutical Excipients,4thedition,edited by Raymond C Rowe,Paul J Sheskey,and Paul J Weller)中记载了硬脂富马酸钠作为片剂或胶囊剂的润滑剂，用量一般为0.5～2.0％。
压片过程发现，当硬脂富马酸钠用量为0.75％时，压片过程出现出片困难，并有粘冲现象出现。当硬脂富马酸钠用量为1.5％时，出片困难、粘冲现象仍有出现，但已为产业化过程所能承受。当硬脂富马酸钠用量为3％时，未出现出片困难、粘冲现象。
实施例7包衣增重对片剂的影响
考察不同包衣增重对片剂有关物质的影响，同时考察包衣增重对溶出度的影响。选择欧巴代85F640013作为包衣粉，结果显示包衣增重3％和4％时的样品在pH3.8的溶出介质中，不同时间点的溶出度非常接近，20分钟溶出度分别为89％、88％。在60℃，75％RH条件下放置10天，有关物质的变化也很接近。
实施例8示例性产业化处方与工艺
精确称取式I所示化合物222.0g、胶态二氧化硅22.0g、甘露醇863.5g、微晶纤维素265.76g、硬脂富马酸钠44.0g、交联羧甲基纤维素钠51.26g、欧巴代薄膜包衣预混粉61.6g，称量时检查原辅料是否存在颗粒或结块现象，若存在，首先将其过筛，再称量。
先将胶态二氧化硅、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合，过筛；再依次加入式I所示化合物和甘露醇，混合均匀后加入硬脂富马酸钠，继续混合均匀，得中间体粉末。
进行中间体粉末的含量检测，合格后根据中间品含量测定结果计算片重，压片芯。压片过程中定时监控片重和硬度。例如可以压制成10mg～240mg规格之间的片芯。
将合格的片芯置于包衣锅内，取包衣预混剂(欧巴代85F640013，按理论片芯增重3％的1.3～1.4倍取样)，配制包衣混悬液。片芯增重3～4％后，停止包衣。
实施例9溶出度考察
取按照实施例8制备的10mg、80mg规格片剂每批次各6片，进行溶出度考察(溶出介质pH＝3.8，75rpm)，结果如图4和5所示。按照实施例8制备片剂30分钟的溶出达到90％以上。
抽取实施例8制备的80mg规格片剂10片，分别用50mL水崩解成混悬液，观察到崩解迅速(所有样品在3分钟内全部崩解)。测定崩解后混悬液的溶出，结果表明崩解后混悬液的溶出比相同片剂在正常溶出条件下，刚开始的5分钟溶出稍快，其余时间点和片剂的溶出曲线没有差异；f2相似因子为53，溶出度一致。
实施例10稳定性考察
对实施例8中获得式I所示化合物薄膜包衣片的稳定性进行考察。薄膜包衣片置于高密度聚乙烯瓶(旋紧瓶盖，瓶内有纸袋装药用干燥剂)；放样条件为温度40±2℃、相对湿度75±5％；测定开始时(0M)与1个月后(1M)总杂与含量的变化，结果如表6所示。已经完成的加速稳定性试验表明，所有6批样品中的单杂和总杂均没有明显的变化，10mg的总杂均小于0.6％，80mg规格的总杂均小于0.4％；溶出度变化小于10％，产品稳定性良好。
表6
对比例1湿法制粒压片法
按照以下处方，通过常规湿法制粒压片法制备片剂。处方为(w/w)：式I所示化合物15.4％、甘露醇47％(内加)、微晶纤维素18.5％(内加)、低取代羟丙基纤维素5.4％(内加)、1％羟丙基纤维素(配成3％溶液用于制粒)、微晶纤维素6.2％(外加)、低取代羟丙基纤维素4.3％(外加)、硬脂富马酸钠2.3％(外加)。
与实施例8中片剂相比，湿法制粒压片流动性好且硬度大；但是崩解慢，10分钟的溶出明显小于粉末直接压片法，10分钟的溶出仅为7.6％(pH＝4.5，75rpm)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

1.一种含有式I所示化合物的药用组合物，
其特征在于，所述药用组合物经由粉末直接压片法制备，所述药用组合物包括式I化合物、填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂。
2.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述填充剂选自下组：淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、山梨醇、甘露醇，或其组合；和/或
所述助流剂为滑石粉或胶态二氧化硅；优选胶态二氧化硅；和/或
所述润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其组合；优选硬脂富马酸钠；和/或
所述崩解剂选自下组：干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种；优选低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠；更优选地为低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠。
3.如权利要求2所述的药用组合物，其特征在于，所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素；优选地，所述填充剂中，甘露醇和微晶纤维素的重量比为(1.5～9)：1，优选地为(1.8～8)：1，更优选地为(3～7.6)：1。
4.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述填充剂与式I化合物的重量比为(3～7)：1，优选地为(4～6)：1，更优选地为(4.5～5.5)：1；和/或
所述助流剂与式I化合物的重量比为(0.04～0.2)：1，优选地为(0.06～0.2)：1，更优选地为(0.08～0.15)：1；和/或
所述润滑剂与式I化合物的重量比为(0.08～0.44)：1，优选地为(0.09～0.33)：1，更优选地为(0.1～0.22)：1；和/或
所述崩解剂与式I化合物的重量比为(0.15～0.8)：1，优选地为(0.18～0.7)：1，更优选地为(0.2～0.65)：1。
5.如权利要求1-3任一项所述的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物包括：
6.如权利要求1-3任一项所述的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物包括：
且所述填充剂包括甘露醇和微晶纤维素，且所述甘露醇和微晶纤维素的重量比为(1.8～8)：1；
且所述崩解剂选自下组：低取代羟丙基纤维素，或交联羧甲基纤维素钠。
7.如权利要求1-3任一项所述的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物由以下组分组成：
且所述填充剂包括甘露醇和微晶纤维素，且所述甘露醇和微晶纤维素的重量比为(1.8～8)：1；
且所述崩解剂选自下组：低取代羟丙基纤维素，或交联羧甲基纤维素钠。
8.一种制备权利要求1-7任一项所述药用组合物的方法，其特征在于，所述制备方法包括：
(1)先将助流剂、第一部分填充剂、崩解剂混合，过筛；
(2)再加入式I化合物和第二部分填充剂，混合均匀后加入润滑剂，继续混合均匀，得中间体粉末；
(3)进行中间体粉末的含量检测，根据中间品含量测定结果计算片重，进行压片。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素，且所述第一部分填充剂为微晶纤维素，第二部分填充剂为甘露醇。
10.一种药用片剂，其特征在于，所述药用片剂包括如权利要求1至7中任一项所述的药用组合物。
11.如权利要求10所述的药用片剂，其特征在于，所述药用片剂包括：片芯，所述片芯为权利要求1至7中任一项所述的药用组合物，和包覆于所述片芯外的包衣。
12.一种药盒，其特征在于，所述药盒包括：
如权利要求1至7中任一项所述药用组合物；和
用于与所述的药用组合物联用的第二治疗剂。
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