JP5539518B2 - 2−アミノ−5−トリフルオロメチルピリミジン誘導体の位置選択的調製 - Google Patents
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Description
式I’(特に、XおよびX’は同じで、それぞれ脱離基であり;最も一般的にはハロゲン、具体的には塩素である)のピリミジンと式IIのアミンとの反応により、通常、式III’(2−アミノピリミジン誘導体)およびIV’(4−アミノピリミジン誘導体)の位置異性体の混合物が得られる(以下のスキーム1を参照)。そのような非選択的反応の例は、当技術分野において、特に電子欠損性の2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジンについて見出すことができる。
スキーム1
対照的に、アミンを選択的に2,4−ジクロロピリミジンに付加して2−アミノ−4−クロロピリミジンを優先的に得る例は、ごく僅かである。この種の反応の最も注目すべき例は、国際出願WO2005/023780に見出すことができ、この文献は、ルイス酸(すなわち金属イオンの塩)および非求核性塩基の存在下で、アミン官能基をCF3置換ピリミジン環のC−2位に選択的に付加するための方法を記載している。しかしながら、ルイス酸(例えばZnCl2)の使用は必ずしも好都合であるわけではなく、または、いくつかの場合ではさらに、所望の反応において実現不可能である。
本発明の別の目的は、上記および下記の所見から、当業者に明らかとなる。
式I’のピリミジン上のXとして、フェノレート脱離基、具体的には4−ニトロフェニルオキシまたは4−クロロフェニルオキシ脱離基等を使用することにより、および、
式I’のピリミジン上のX’として、ハロゲン化物脱離基(有利には塩素)を使用することにより、
XよりもX’を選択的に置き換え、ひいては酸素、硫黄または窒素求核試薬をC−4位に付加することができ、続いて、求核芳香族置換反応を介して、ピリミジン環のC−2位にアミン官能基を付加することができることが見出された。
X’は、ハロゲン化物から選択される脱離基(具体的には塩素)である)のピリミジン化合物を、
ステップa)において、酸素、硫黄または窒素求核試薬(例えば、式V[HN(R3)R4]の第1級もしくは第2級アミン、または式VII[HOR7]の第1級、第2級もしくは第3級アルコール等)と反応させることにより、および
ステップb)において、式IIのアミン(遊離形態もしくはプロトン化形態で使用されてもよい)と、適切な反応溶媒(例えば、NMP等の非プロトン性溶媒もしくは2−プロパノール等の非求核性アルコール)中、または反応溶媒の混合物(例えばNMP/2−プロパノール等)中、適切な反応温度で、任意選択で好適な無機または有機補助酸または塩基の存在下で反応させることにより、
式III’(式中、X’は、酸素、硫黄または窒素官能基である)の対応する化合物、例えば、それぞれ、X’が−N(R3)R4である式III’の2,4−ジアミノ生成物、またはX’が−O(R7)である式III’の2−アミノ−4−オキソ−生成物等を選択的に得ることができる。
1〜5個の好適な置換基(具体的には4−ニトロフェニルオキシまたは4−クロロフェニルオキシ)で置換されていてもよいフェニルオキシから選択される)の適切なヒドロキシ化合物と、好適な補助塩基(例えば、無機または好ましくは有機塩基、例えばN−メチル−モルホリン等の第3級メチルアミン)の存在下、適切な反応溶媒(例えば、エタノールまたは2−プロパノール等の低級脂肪族アルコール)または反応溶媒の混合物中で、適切な反応温度で反応させることにより、求核芳香族置換反応を介してヒドロキシル官能基X−Hをピリミジン環のC−2位に選択的に付加し、ひいては式I’(式中、上記で定義されたように、X’は、前記ハロゲン化物(具体的には塩素)脱離基であり、Xは、前記フェノレート脱離基である)の対応する化合物を選択的に得ることができる。
したがって、本発明は、式III
Tは、酸素、硫黄または窒素官能基(例えば、−N(R3)R4または−OR7等)であり、
R1およびR2は、水素、芳香族基および脂肪族基からなる群から独立して選択される置換基であるか、または一緒になって、それらが結合している窒素原子を含めて、4〜11員芳香環もしくは脂肪族環を形成する)
の化合物を作製する方法を含むプロセスであって、前記方法は、
式I
X1は、1〜5個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ、1〜5個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルN−オキシ、および1〜5個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールN−オキシからなる群から選択される脱離基であり、
X2は、ハロゲン化物等の脱離基(具体的には塩素)である)
の化合物を、式T−Hの酸素、硫黄または窒素求核試薬(例えば、式V[HN(R3)R4]の第1級もしくは第2級アミン、または式VII[HOR7]の第1級、第2級もしくは第3級アルコール等)と反応させて、式IV
この実施形態に関連して、本発明の意味での脱離基として使用され得る1〜5個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシの実例には、2−または4−ニトロフェニルオキシ等のニトロフェニルオキシおよびペンタフルオロフェニルオキシが含まれるが、これらに限定されず、特に4−ニトロフェニルオキシが挙げられる。
本発明によるこの方法の別の実施形態において、本発明の意味での脱離基として使用するための1〜5個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルN−オキシは、単環式または縮合二環式N−オキシイミド誘導体を示し得る。
本発明によるこの方法の別の実施形態において、本発明の意味での脱離基として使用するための1〜5個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールN−オキシは、単環式もしくは縮合二環式N−オキシ−アゾール誘導体または単環式もしくは縮合二環式N−オキシ−アジノン誘導体を示し得る。
この実施形態に関連して、本発明の意味での脱離基として使用され得る1〜5個の好適な置換基で置換されていてもよい例示的ヘテロアリールN−オキシには、ベンゾトリアゾール−1−オキシ、7−アザ−ベンゾトリアゾール−1−オキシおよび1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン−3−オキシが含まれるが、これらに限定されない。
X2として使用するためのN−オキシド脱離基(例えば、ヘテロシクリルN−オキシドまたはヘテロアリールN−オキシド脱離基)は、例えば、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環上での1個もしくは複数の電子求引性官能基での置換により、および/または1個、2個、3個、4個もしくはそれ以上の環窒素原子を含有することにより、有利には電子欠損性であってもよい。
例えば、X2は、塩素であり、X1は、
フェニル環上で1〜5個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ(例えば、2−もしくは4−ニトロフェニルオキシ等のニトロフェニルオキシ、またはペンタフルオロフェニルオキシ、または4−クロロフェニルオキシ等)、
ヘテロシクリル環上で1〜5個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルN−オキシ(例えば、N−スクシンイミドオキシまたはN−フタルイミドオキシ等)、および
ヘテロアリール環上で1〜5個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールN−オキシ(例えば、ベンゾトリアゾール−1−オキシ、7−アザ−ベンゾトリアゾール−1−オキシもしくは1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン−3−オキシ等)
からなる群から選択される。
本発明の具体的な好ましい実施形態において、X2は、塩素であり、X1は、4−ニトロフェニルオキシである。
本発明の意味での4−ニトロフェニルオキシ基は、以下の式の基であることを理解されたい。
本発明の意味での4−クロロフェニルオキシ基は、以下の式の基であることを理解されたい。
本発明の別の具体的態様は、式IIのアミンの反応が、ルイス酸金属イオンの非存在下で行われることを特徴とする上述の方法である。
別段の指定がない限り、本明細書に記載の化合物を説明するために上記および下記において使用されるいくつかの用語は、以下のようにより厳密に定義され得る。
本明細書で使用される場合、「芳香族」および具体的に「芳香族基」という用語は、本明細書において定義されるようなアリールまたはヘテロアリール基を示す。
さらに、「芳香族アミン」または「芳香族アミン基」は、アリールまたはヘテロアリール基の一部である少なくとも1個のsp2炭素原子に結合した任意のアミンまたはアミン基を示す。アミンまたはアミン基は、アミン窒素が1個のsp2炭素原子に加えて水素またはsp3炭素原子に結合している場合であっても、芳香族アミンまたは基と呼ばれる。したがって、例えば、−HN(C6−C10)アリールおよび−N((C1−C6)アルキル)((C6−C10)アリール)は、それぞれ、各アミン窒素が非芳香族置換基に結合しているにもかかわらず、本明細書において定義されるような芳香族アミン基を示す。
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル等の芳香族基を示す。別段に指定されない限り、「アリール」基は、本明細書において定義されるような1〜3個の好適な置換基で置換されていてもよい。「アリール」はまた、非芳香族ヘテロ環に縮合したフェニル基を示す。そのような基の例には、1〜3個の好適な置換基で置換されていてもよい、2−オキソ−インドリニル、クロマニル、インドリニルおよび2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリニルが含まれるが、これらに限定されない。
「脂肪族」および具体的に「脂肪族基」とは、本明細書において定義されるようなアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を示す。脂肪族基は、本明細書において定義されるような3個までの好適な置換基で置換されていてもよい。
「アルキル」という用語は、本明細書において定義されるような1〜3個の好適な置換基で置換されていてもよい、C1−C10直鎖または分岐鎖アルキル基(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等)、具体的にはC1−C4アルキルを示す。
「シクロアルキル」または「シクリル」という用語は、本明細書において定義されるような1〜3個の好適な置換基で置換されていてもよい、C3−C12単環式、二環式または三環式炭素環(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニルおよびビシクロ[5.2.0]ノナン)等)を示す。二環式または三環式の種は、縮合、架橋またはスピロ環式であってもよい。したがって、本明細書において定義されるような「シクロアルキル」または「シクリル」基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシルおよびスピロ[2.4]ヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「カルボニル」または「(C=O)」(アルキルカルボニル、アルキル−(C=O)−またはアルコキシカルボニル等の語句で使用される場合)は、>C=O部分の、アルキルまたはアミノ基等の第2の部分への結合(すなわちアミド基)を示す。
窒素原子に結合した2個の置換基[例えば−N(R1)R2または−N(R3)R4または−N(R5)R6の場合]が一緒になって、それらが結合している窒素原子を含めて環式アミンを形成する場合、前記アミンは、3〜9個の炭素原子ならびに−N−、−O−、−S−、−SO−および−SO2−から選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子(2個の置換基が結合している窒素原子を除く)を有する、単環式、二環式または三環式環であってもよい。
環式アミンは、本明細書において定義されるような1〜3個の好適な置換基で置換されていてもよい。二環式または三環式の種は、縮合、架橋またはスピロ環式であってもよい。そのような環式アミンの例には、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、インドリン、チオモルホリンが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法により調製される化合物および塩は、いくつかの異性体型で存在し得る。本発明の方法により調製される化合物およびその塩の全ての異性体型(例えば、キラル異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体等の全ての立体異性体型、アトロプ異性体、互変異性体および全ての幾何異性体型)は、特定の異性体型が具体的に示されない限り、本発明の範囲内であることが意図される。
したがって、例えば、本発明の方法により調製される化合物および塩は、ケト型とエノール型およびイミン型とエナミン型を含むいくつかの互変異性体型、ならびに幾何異性体、ならびにそれらの混合で存在し得る。全てのそのような互変異性体型の調製が、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中で互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、一方の互変異性体が支配的となる。一方の互変異性体の調製が説明され得るとしても、本発明は、本化合物の全ての互変異性体の調製を包含する。
本発明はまた、化合物のアトロプ異性体の調製を含む。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離することができる化合物を示す。
別の代替の実施形態において、式IIのアミンによるX1の求核置換は、好適な無機または有機補助塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム)、またはジイソプロピルエチルアミン等の存在下で行われる。
これらの実施形態のうち、特に式IIのアミン化合物内に1種または複数種のさらなる塩基性官能基が存在する場合、酸媒介変形例が好ましい。
X1の置換反応のための適切な有機溶媒は、テトラヒドロフラン、2−メチル−テトラヒドロフランもしくはジオキサン等の非プロトン性溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホンまたはN−メチル−2−ピロリジノン(NMP)もしくはN−エチル−2−ピロリジノン(NEP)等の極性溶媒、および/あるいは第2級アルコール(例えば2−プロパノール等)または第3級アルコール(例えばtert−ブタノール、tert−ペンタノール等)等の非求核性アルコール、あるいはこれらの混合物を含むがこれらに限定されない、求核芳香族置換反応に好適な有機溶媒である。
式IIのアミンによるX1の上述の置換反応において、その沸点を考慮した反応溶媒(複数種可)の適切な選択により、使用される溶媒(複数種可)の沸点における達成可能な最高反応温度は、反応に必要とされる通りに調節することができる。
好ましくは、いくつかの実施形態において、上述の反応は、実質的に水を含まない条件下(水を含まない反応物質および溶媒の使用を含む)で行われる。
好ましくは、本発明のこの反応において、式IIのアニリンが、第1級、第2級または第3級アミノ基等の1種または複数種のさらなる塩基性官能基を含有する場合、これらのさらなるアミノ基(複数種可)は、例えばプロトン化により、例えば約1当量の強酸(例えば水を含まない溶媒中の塩化水素(例えばジオキサン中のHCl)、トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸)を使用して、上記反応における使用に特に好適なそれぞれの酸付加塩を生成することにより、ブロックされるべきである。
本発明はまた、本明細書に開示されるプロセスに関連し、前記プロセスは、本明細書に記載のような式I、III、IVおよび/またはIII’の化合物を作製および/または反応させる方法を含み得る。本発明はまた、その塩、異性体およびこれらの異性体の塩を含む中間体(本明細書に開示されるような式I、III、IVまたはIII’の化合物を含む)に関する。
単離および精製方法は当技術分野において知られており、例えば、溶媒(複数種可)の除去、沈殿(例えば共溶媒を用いて)、結晶化、好適な支持材料でのクロマトグラフィー(例えば順相または逆相)、抽出、磨砕等を含む。
さらに、得られる化合物は、遊離形態もしくはその塩の形態であってもよく、またはそれらに変換されてもよい。また、使用される反応物質は、遊離形態もしくはその塩の形態(in situで調製され得るか、または単離形態で適用され得る)であってもよい。対応するプロセスは、当業者に知られている。
任意選択で、本明細書に記載のような式IIIまたはIII’の遊離化合物は、例えば精製のために、その酸付加塩に変換されてもよく、例えば酸性化等による対応するプロセスが当業者に知られている。同様に、任意選択で、式IIIまたはIII’の化合物の酸付加塩は、遊離化合物に変換されてもよく、例えば中和等による対応するプロセスが当業者に知られている。
酸付加塩を形成するための好適な酸は、例えば、塩酸、メタンスルホン酸等を含むが、これらに限定されない。
それぞれの場合における最も適切な手順の選択は、当業者により、その専門知識に基づいて決定され得る。
例えば、カルボキシ基に対する保護基は、メチル−、エチル−、tert.−ブチル−またはベンジル−基、具体的にはtert−ブチル−またはベンジル−基であってもよい。
例えば、カルボニル基に対する保護基は、1,3−ジオキソラン−または1,3−ジオキサン−基等のアセタールまたはケタールであってもよい。
例えば、ヒドロキシ基に対する保護基は、トリメチルシリル−、tert.−ブチルジメチルシリル−、アセチル−、トリチル−、ベンジル−またはテトラヒドロピラニル−基であってもよい。
したがって、例えば、本発明の意味での好適に保護されたカルボキシアニリンまたはカルボキシアニシジンは、例えば、4−アミノ−安息香酸tert−ブチルエステルもしくは4−アミノ−安息香酸ベンジルエステル、または、それぞれ、4−アミノ−3−メトキシ−安息香酸ベンジルエステルであってもよい。
したがって、例えば、本発明の意味での好適に保護されたアミノアニリンは、例えば、(4−N−Boc−アミノフェニル)−アミンであってもよい。
カルボキシメチル−またはカルボキシエチル−基の開裂は、例えば、水性溶媒中、例えば水、メタノール/水、2−プロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水またはジオキサン/水中で加水分解的に、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸等の酸の存在下、または水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ塩基であるが、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下、または非プロトン性で、例えばヨードトリメチルシランの存在下で、0℃から120℃の間の温度、好ましくは10℃から100℃の間の温度で行うことができる。
ベンジル、メトキシベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基は、有利には、水素化分解的に、例えばパラジウム/木炭等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは氷酢酸等の好適な溶媒中、任意選択で塩酸等の酸を添加して、0℃〜100℃の間の温度であるが、好ましくは20℃〜60℃の間の周囲温度で、また1〜7バールであるが、好ましくは3〜5バールの水素圧下で、水素により開裂される。しかしながら、2,4−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、アニソールの存在下、トリフルオロ酢酸中で開裂される。
トリメチルシリル−またはtert.−ブチルジメチルシリル−基は、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドもしくはフッ化セシウム等のフッ化物試薬により、または例えばトリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸等の酸により、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルまたはトルエン等の溶媒中で、−50℃〜120℃の間の温度であるが、好ましくは−20℃〜80℃の間の温度で開裂される。
フタリル基は、好ましくは、ヒドラジン、またはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンもしくはn−ブチルアミン等の第1級アミンの存在下、メタノール、エタノール、2−プロパノール、トルエン/水またはジオキサン等の溶媒中で、20〜50℃の間の温度で開裂される。
式IIまたはVのアミンは、本明細書に開示されるように提供することができ、あるいはそれらのアミンは既知であり、または知られている手順と類似して、もしくはそれと同様に得ることができる。例えば、式Vのアミン、例えばシスペンタシン−イソプロピルアミド等は、WO2007/135036に記載のように得ることができる。具体的実施形態において、式IIおよびVのアミンは、共に第1級アミンである。
X1は、
1〜5個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ(具体的には4−ニトロフェニルオキシまたは4−クロロフェニルオキシ)、
1〜5個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルN−オキシ、および
1〜5個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールN−オキシからなる群から選択される脱離基であり、
X2は、ハロゲン化物等の脱離基(具体的には塩素)である)
の化合物を作製する方法を含むプロセスであって、前記方法は、式I’
XおよびX’は、同じまたは異なり(優先的には同じである)、
X’は、X2であり、
Xは、ハロゲン化物等の脱離基(具体的には塩素)、具体的には2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジンである)の化合物を、
式X1−Hのヒドロキシ化合物(具体的には4−ニトロフェノールまたは4−クロロフェノール)と、
好適な補助塩基(例えば無機または好ましくは有機塩基、例えばN−メチル−モルホリン等の第3級メチルアミン)の存在下、適切な反応溶媒(例えば、エタノールもしくは2−プロパノール等の低級脂肪族アルコール)または反応溶媒の混合物中で、適切な反応温度で反応させるステップを含むプロセスに関する。
本発明の意味での式X1−Hの適切な別のヒドロキシ化合物は、4−クロロフェノール(HOPcp)である。
a)カルボキシル基を含有する本明細書において定義されるような式IIIまたはIII’の化合物から、エステル化反応により対応するエステル化合物を得ることができ、および/またはアミド化反応により対応するアミド化合物を得ることができ、
b)エステル基を含有する本明細書において定義されるような式IIIまたはIII’の化合物から、脱エステル化反応(例えば鹸化)により対応する遊離酸化合物を得ることができ、
c)第1級または第2級アミノ基を含有する本明細書において定義されるような式IIIまたはIII’の化合物から、アシル化反応により対応するアミドを得ることができ、および/またはスルホニル化反応により対応するスルホンアミドを得ることができ、
d)ヒドロキシル基を含有する本明細書において定義されるような式IIIまたはIII’の化合物から、アシル化反応により対応するエステルを得ることができ、
e)アシル化ヒドロキシル基および/またはアシル化アミノ基を含有する本明細書において定義されるような式IIIまたはIII’の化合物から、脱アシル化反応により対応する遊離アルコールおよび/または遊離アミンを得ることができ、
f)第1級もしくは第2級アミノ基および/またはヒドロキシル基を含有する本明細書において定義されるような式IIIまたはIII’の化合物から、それぞれN−アルキル化および/またはO−アルキル化反応により、それぞれ対応するN−アルキル化および/またはO−アルキル化化合物を得ることができ、
g)置き換え可能な脱離基を含有する本明細書において定義されるような式IIIまたはIII’の化合物から、N、OまたはS求核試薬での求核置換反応により、対応する置換化合物を生成する置き換えを得ることができ、ならびに/あるいは、
h)酸化性窒素または硫黄原子を含有する本明細書において定義されるような式IIIまたはIII’の化合物(例えば、アミノ型またはイミノ型環窒素または硫黄原子を含有する芳香族または脂肪族ヘテロ環)から、それぞれN−酸化および/またはS−酸化反応により、それぞれ対応するN−酸化物および/またはS−酸化物(一酸化物および二酸化物を含む)を得ることができる。
a)からh)に示した方法は、当業者に知られた方法、または本明細書において例示されるような方法と類似して、好都合に行うことができる。
本発明の範囲は、本明細書に記載の特定の実施形態により限定されるものではない。本明細書に記載のものに加え、本開示から、本発明の様々な修正が当業者には明らかとなり得る。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。
本明細書において引用されるすべての特許出願は、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる。
a−1.)N−メチルモルホリン11.6gを、4−ニトロフェノール16.3gの2−プロパノール200mL中の溶液に添加する。溶液を−5℃に冷却する。2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン25gを、温度が0℃未満に維持されるように徐々に添加する。反応混合物を周囲温度まで温めながら4時間撹拌する(位置選択性[HPLC]1:2〜7:93)。精製水400mLを添加し、懸濁液を1.5時間撹拌する。沈殿物を濾過し、精製水/2−プロパノール(2:1)で洗浄する。真空乾燥炉内で乾燥後、粗表題生成物35g(理論値の96%)が、無色固体として得られる(位置異性体純度[HPLC]1:2〜3:97)。純度を上げるために、粗生成物36gを、2−プロパノール300mL/精製水200mLから再結晶化させる。表題生成物31.6g(理論値の90%)が得られる(位置異性体純度[HPLC]1:2<1:99)。
HPLC:Rt=6.4分
[カラム:Inertsil ODS−3、5μm;寸法:4.0×150mm;温度:20℃;移動相:A:水/0.2%KH2PO4 pH3.0、B:アセトニトリル;アイソクラチックA/B(45:55);10分後に停止;流量:1.5mL/分;検出UV 205nm]
a−2.)N−メチルモルホリン0.25mLを、4−クロロフェノール0.23mLの2−プロパノール5mL中の溶液に添加する。溶液を0℃に冷却する。2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン0.5gを、温度が0℃未満に維持されるように添加する。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、周囲温度まで温めながらさらに1時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で蒸発させる。油状物0.68gが得られ、これを静置すると結晶化する。シクロヘキサン/酢酸エチル(40:1)を溶離液として使用したシリカゲルでのクロマトグラフィーで、粗生成物を精製する。2−(4−クロロフェニルオキシ)−4−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン0.52g(理論値の73%)が、無色固体として得られる。
HPLC:Rt=4.7分
[カラム:Inertsil ODS−3、3μm;寸法:2.1×50mm;温度:40℃;移動相:A:水/0.1%酢酸、B:アセトニトリル/0.1%酢酸;勾配:6分間でA/B(80:20)からA/B(10:90)、A/B(10:90)で1.5分間保持;流量:1.0mL/分;検出UV 254nm]
b−1.)2−(4−クロロフェニルオキシ)−4−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(例えば1.0当量)および好適な無機または有機補助塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム、例えば5当量)の、好適な溶媒中、例えば本明細書において求核芳香族置換反応に好適であるとして記載されている溶媒(例えば1−メチル−2−ピロリジノン[NMP])中の懸濁液または溶液に、式Vの適切なアミンまたはその好適な塩(例えば1.1当量)を、低温で、例えば0℃〜5℃で添加する。反応混合物を周囲温度まで温めながら撹拌する。生成物は、当業者が精通した手順に従い単離することができる。適切な有機抽出剤、例えば2−メチルテトラヒドロフランを添加する。濾過後(必要である場合)、1N水酸化ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を添加する。有機相を分離し、溶媒を減圧下で蒸発させる。式IVの対応する粗2−(4−クロロフェニルオキシ)−4−アミノ−5−トリフルオロメチルピリミジン誘導体が、残留溶媒としてNMPを含有し得る生成物として得られる。
c−1.)ステップb−1.)において得られた粗生成物(例えば1当量)および式IIの適切なアミン(例えば1当量)を、好適な溶媒、例えば本明細書において求核芳香族置換反応に好適であるとして記載されている溶媒(例えば1−メチル−2−ピロリジノン[NMP])に溶解する。例えば2−プロパノール中のトリメチルシリルクロリド(例えば約3当量TMSCl)からin situで形成された、水を含まない溶媒中の塩化水素を、周囲温度で添加する。反応混合物を高温で、例えば110℃で16時間撹拌する。対応する2,4−ジアミノピリミジン誘導体が生成物として得られ、これは当業者が精通した手順に従い単離することができる。例えば、生成物は、シリカゲルまたは逆相でのクロマトグラフィーにより単離することができる。
Claims (12)
- 式III
Tは、酸素、硫黄または窒素官能基であり、
R1およびR2は、水素、芳香族基および脂肪族基からなる群から独立して選択される置換基であるか、または一緒になって、−N(R1)R2が4〜11員芳香環もしくは脂肪族環を形成してもよい)
の化合物を作製する方法を含むプロセスであって、前記方法は、式I
X1は、
1〜5個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ、
1〜5個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルN−オキシ、および
1〜5個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールN−オキシからなる群から選択される脱離基であり、
X2は、ハロゲンである脱離基である)
の化合物を、式T−Hの酸素、硫黄または窒素求核試薬と反応させるステップと、
得られた化合物を式II[HN(R1)R2]のアミンと反応させて、式IIIの化合物を形成するステップと
を含むプロセス。 - X1およびX2が、異なる脱離基である、請求項1に記載のプロセス。
- X2が、塩素である、請求項1または2に記載のプロセス。
- R1およびR2のうちの一方が、水素であり、他方が、芳香族基である、請求項1から3のいずれか1項に記載のプロセス。
- X2が、塩素であり、X1が、4−クロロフェニルオキシである、請求項1から4のいずれか1項に記載のプロセス。
- X2が、塩素であり、X1が、4−ニトロフェニルオキシである、請求項1から4のいずれか1項に記載のプロセス。
- XおよびX’が、同じであって塩素であり、および/または、前記補助塩基として、N−メチル−モルホリンが存在する、請求項7に記載のプロセス。
- 前記式Iの化合物の調製反応が、エタノール、2−プロパノールまたはこれらの混合物中で行われる、請求項7または8に記載のプロセス。
- 4−クロロ−2−(p−ニトロフェニルオキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジンである式Iの化合物。
- 4−クロロ−2−(p−クロロフェニルオキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジンである式Iの化合物。
- T−Hが式V[HN(R3)R4]の第1級若しくは第2級アミン、または式VII[HOR7]の第1級、第2級、若しくは第3級アルコールであり、
R3およびR4は、水素、芳香族基および脂肪族基からなる群から独立に選択される基であり、または、R3およびR4はそれぞれ、一緒になって、それらが結合している窒素原子を含めて、4〜11員芳香族環もしくは脂肪族環を形成し;
R7は、脂肪族基または芳香族基である、請求項1から4のいずれかに記載のプロセス。
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