KR101892989B1 - 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101892989B1
KR101892989B1 KR1020167034131A KR20167034131A KR101892989B1 KR 101892989 B1 KR101892989 B1 KR 101892989B1 KR 1020167034131 A KR1020167034131 A KR 1020167034131A KR 20167034131 A KR20167034131 A KR 20167034131A KR 101892989 B1 KR101892989 B1 KR 101892989B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
delete delete
ring
compound
disease
cell
Prior art date
Application number
KR1020167034131A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160145837A (ko
Inventor
아서 에프. 클루지
러셀 씨. 페터
리치랜드 웨인 테스터
리신 챠오
더챵 뉴
윌리엄 프레데릭 웨스틀린
저스윈더 싱
호모즈 매즈디야스니
Original Assignee
셀젠 카르 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 셀젠 카르 엘엘씨 filed Critical 셀젠 카르 엘엘씨
Publication of KR20160145837A publication Critical patent/KR20160145837A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101892989B1 publication Critical patent/KR101892989B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems

Abstract

본 발명은 화학식 I-a 및 I-b의 단백질 키나제 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 조성물 및 이것을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

헤테로아릴 화합물 및 이의 용도{Heteroaryl compounds and uses thereof}
본 발명은 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종의 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
최근에는, 질환과 관련된 효소와 다른 생체분자의 구조를 더욱 잘 이해함으로써 새로운 치료제를 위한 연구에 크게 도움을 받고 있다. 집중적인 연구의 대상이 되고 있는 효소 중 하나의 중요한 부류가 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 세포 내에서 다양한 시그날 전달 과정의 조절을 담당하는 구조적으로 관련된 거대 계열의 효소들을 형성한다. 단백질 키나제는 그의 원종 유전자의 구조 및 촉매적 기능이 유지되고 있기 때문에 공통의 원종 유전자로부터 진화되었다고 생각된다. 거의 모든 키나제는 유사한 250 내지 300개의 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제는 이들이 포스포릴화하는 기질에 의해 여러 계열로 분류될 수 있다(예: 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등).
일반적으로, 단백질 키나제는 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 시그날 전달 경로에 관련된 단백질 수용체로 포스포릴을 전달함으로써 세포 내에서의 시그날 전달을 매개한다. 이러한 포스포릴화 사건은 표적 단백질의 생물학적 기능을 조정하거나 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치 역할로서 작용한다. 이러한 포스포릴화 사건은 궁극적으로 각종 세포외 및 기타 자극에 반응하여 촉발된다. 이러한 자극의 예에는 환경적 및 화학적 스트레스 시그날(예: 삼투 쇽크, 열 쇽크, 자외선 조사, 세균의 내독소 및 H2O2), 사이토킨[예: 인터루킨-1(IL-1: interleukin-1) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α: toumor necrosis factor)] 및 성장 인자[예: 과립구 대식세포-콜로니-자극 인자(GM-CSF: granulocyte macrophage-colony-stimulating factor) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF: fibroblast growth factor)]가 포함된다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬의 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 글루코스 대사, 단백질 합성의 조절 및 세포 주기의 조절과 관련된 1개 이상의 세포 반응에 영향을 줄 수 있다.
많은 질환이 상술된 바와 같은 단백질 키나제-매개된 사건에 의해 촉발된 비정상적 세포 반응과 관련된다. 이러한 질환에는 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경학적 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알쯔하이머 질환 및 호르몬-관련 질환이 포함되지만, 이것으로 한정되지 않는다. 따라서, 치료제로서 유용한 단백질 키나제 억제제를 발견할 필요성이 있다.
이제, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이 하나 이상의 단백질 키나제의 억제제로서 효과적임을 알게 되었다. 이러한 화합물은 하기 일반 화학식 I-a 및 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-a]
Figure 112016119396583-pat00001
[화학식 I-b]
Figure 112016119396583-pat00002
상기 화학식 I-a 및 I-b에서, 환 A, 환 B, m, p, Rx, Ry, Rv, W1, W2 및 R1은 본 명세서에서 정의되는 바와 같다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 단백질 키나제-매개된 사건에 의해 촉발된 비정상적인 세포 반응과 관련된 각종의 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 상태는 본 명세서에 기술된 것들을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에 있어서의 키나제의 연구; 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 시그날 전달 경로의 연구; 및 신규한 키나제 억제제의 비교 평가에 유용하다.
도 1은 라모스(Ramos) 세포에서 화학식 I-2의 화합물의 투여량에 대한 포스포-plc 감마2(p-plc 감마 2: phospho-plc gamma2)의 억제 반응; 및 "휴약(washout)" 실험에서의 화학식 I-2의 화합물의 결과를 도시한 것이다.
도 2는 라모스 세포에서 화학식 I-4의 화합물의 투여량에 대한 p-plc 감마2의 억제 반응; 및 "휴약" 실험에서의 화학식 I-4의 화합물의 결과를 도시한 것이다.
도 3은 라모스 세포에서 화학식 I-7의 화합물의 투여량에 대한 p-plc 감마2의 억제 반응 및 "휴약" 실험에서의 화학식 I-7의 화합물의 결과를 도시한 것이다.
도 4는 라모스 세포에서 화학식 I-35의 화합물의 투여량에 대한 p-plc 감마2의 억제 반응을 도시한 것이다.
도 5는 라모스 세포에서 화학식 I-38의 화합물의 투여량에 대한 p-plc 감마2의 억제 반응을 도시한 것이다.
도 6은 화학식 I-2의 화합물에 의한, Cys449에서의 TEC 키나제의 공유성 변형을 확인하는 MS 분석을 도시한 것이다.
도 7은 화학식 I-4의 화합물에 의한, Cys449에서의 TEC 키나제의 공유성 변형을 확인하는 MS 분석을 도시한 것이다.
도 8은 화학식 I-7의 화합물에 의한, Cys449에서의 TEC 키나제의 공유성 변형을 확인하는 MS 분석을 도시한 것이다.
도 9는 EGFR 결실 돌연변이체를 함유한 HCC827 세포에서 화학식 I-2 화합물의 "휴약" 실험에서의 결과와 화학식 I-4의 화합물 및 화학식 I-7의 화합물의 동일 "휴약" 실험에서의 결과를 비교하여 도시한 것이다.
도 10은 EGFR 야생형을 함유한 A431 세포에서 화학식 I-7의 화합물의 휴약 실험의 결과와 EGF 대조군의 결과를 비교하여 도시한 것이다.
도 11은 화학식 I-7의 화합물에 의한, Cys909에서의 JAK-3 키나제의 공유성 변형을 확인하는 MS 분석을 도시한 것이다.
도 12는 IL-2 자극 CTLL-2 세포에서 화학식 I-2의 화합물의 투여량에 대한 P-Stat5의 억제 반응; 및 IL-2 자극 CTLL-2 세포에서 화학식 I-2의 화합물의 투여량에 대한 P-JAK-3의 억제 반응을 도시한 것이다.
도 13은 IL-2 자극 CTLL-2 세포에서 화학식 I-4의 화합물의 투여량에 대한 P-Stat5의 억제 반응; 및 IL-2 자극 CTLL-2 세포에서 화학식 I-4의 화합물의 투여량에 대한 P-JAK-3의 억제 반응을 도시한 것이다.
도 14는 IL-2 자극 CTLL-2 세포에서 화학식 I-7의 화합물의 투여량에 대한 P-Stat5의 억제 반응을 도시한 것이다.
도 15는 화학식 I-7의 화합물에 의한, BTK 공유성 변형을 확인하는 MS 분석을 도시한 것이다.
도 16은 가변량의 화학식 I-7의 화합물로 처리한 후의 화학식 I-215의 프로브(probe) 화합물로 이용할 수 있는 BTK-단백질을 보여주는 웨스턴 블롯(Western blot)을 도시한 것이다.
도 17은 도 16의 웨스턴 블롯의 정량 분석 결과를 도시한 것이다.
도 18은 화학식 I-7의 화합물 및 화학식 I-215의 프로브 화합물을 사용한 휴약 실험에서의 웨스턴 블롯을 도시한 것이다.
도 19는 도 18의 웨스턴 블롯의 정량 분석 결과를 도시한 것이다.
도 20은 BTK의 아미노산 서열을 도시한 것이다(서열 1).
도 21은 TEC의 아미노산 서열을 도시한 것이다(서열 2).
도 22는 ITK의 아미노산 서열을 도시한 것이다(서열 3).
도 23은 BMX의 아미노산 서열을 도시한 것이다(서열 4).
도 24는 TXK의 아미노산 서열을 도시한 것이다(서열 5).
도 25는 JAK3의 아미노산 서열을 도시한 것이다(서열 6).
1. 본 발명의 화합물의 일반적인 설명
특정 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 I-a
Figure 112016119396583-pat00003
화학식 I-b
Figure 112016119396583-pat00004
상기 화학식 I-a 및 I-b에서,
환 A는 페닐, 3원 내지 7원 포화 또는 부분적 불포화 카르보사이클릭 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이며;
환 B는 페닐, 3원 내지 7원 포화 또는 부분적 불포화 카르보사이클릭 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이며;
R1은 탄두 그룹(warhead group)이며;
Ry는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, C1-4 지방족, C1-4 할로지방족, -OR, -C(O)R 또는 -C(O)N(R)2이며;
R 그룹 각각은 독립적으로 수소이거나, C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 공유 결합이거나, W1 또는 W2의 하나의 메틸렌 단위가 -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 임의로 대체된 2가의 C1-3 알킬렌 쇄이며;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 또는 -C(O)R이거나, 또는 R2 및 환 A 상의 치환체가 이들의 개재 원자와 함께 4원 내지 6원의 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 융합 환을 형성하거나, 또는 R2 및 Ry가 이들의 개재 원자와 함께 4원 내지 7원의 부분적 불포화 또는 방향족 융합 환을 형성하며;
m 및 p는 독립적으로 0 내지 4이며;
Rx 및 Rv는 -R, 할로겐, -OR, -O(CH2)qOR(여기서, q는 1 내지 4이다), -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rx 및 R1은, 이들이 환 B 상에 동시에 존재하는 경우, 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원의 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환을 형성하고, 여기서 상기 환은 탄두 그룹으로 그리고 옥소, 할로겐, -CN 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 그룹으로 치환되거나; 또는 Rv 및 R1은, 이들이 환 A 상에 동시에 존재하는 경우, 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원의 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환을 형성하고, 여기서 상기 환은 탄두 그룹으로 그리고 옥소, 할로겐, -CN 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 그룹으로 치환된다.
2. 화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 상기에서 일반적으로 기재된 것들을 포함하며, 본 명세서에 기재된 부류, 하위부류 및 화학종에 의해 추가로 예시된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 다르게 지시되지 않는 한, 다음의 정의가 적용될 것이다. 본
발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표(the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed)에 따라 동정된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용이 본 명세서에 참고로 도입되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비측쇄) 또는 측쇄, 치환된 또는 치환되지 않은 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고(또한 본 명세서에서 "카르보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"이라고 함) 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소를 의미한다. 다르게 명시하지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시 양태에서, 지방족 그룹은 1개 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시 양태에서, 지방족 그룹은 1개 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시 양태에서, 지방족 그룹은 1개 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 실시 양태에서, 지방족 그룹은 1개 또는 2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시 양태에서, "지환족"(또는 "카르보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 의미한다. 적합한 지방족 그룹은 직쇄 또는 측쇄, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 예를 들어 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 예시적인 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소[질소, 황, 인 또는 규소의 산화된 형태; 임의 염기성 질소의 4급화 형태; 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함] 중의 하나 이상을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "불포화된"은 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "2가의 C1-8(또는 C1-6) 포화된 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 직쇄 또는 측쇄인 2가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 쇄를 나타낸다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 나타낸다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 그룹, 즉 -(CH2)n-이고, 여기서, n은 양수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 치환된 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기에 기재된 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 그룹을 나타낸다. 치환된 알케닐렌 쇄는 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 치환된 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기에 기재된 것들을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로프로필레닐"은 화학식
Figure 112016119396583-pat00005
의 2가 사이클로프로필 그룹을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬," "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5개 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서 시스템 중의 하나 이상의 환은 방향족이고, 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 실시 양태에서, "아릴"은 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방향족 환 시스템을 나타낸다. 또한, 인다닐, 프탈이미딜, 나프트이미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸 등과 같이 방향족 환이 하나 이상의 비방향족 환에 융합되어 있는 그룹이 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "아릴"의 범위 내에 포함된다.
단독으로 사용되거나 보다 큰 잔기, 예를 들어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5 내지 10개의 환 원자, 바람직하게는 5개, 6개 또는 9개의 환 원자를 갖고; 사이클릭 배열에 공유된 6개, 10개 또는 14개의 π 전자를 갖고; 탄소 원자 이외에, 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 나타낸다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 나타내며, 질소 또는 황의 산화된 형태 및 염기성 질소의 4급화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릴 환에 융합되어 있는 그룹을 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 환 상에 있다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이들 용어는 임의로 치환된 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 여기서, 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴," 헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호교환적으로 사용되며, 포화된 또는 부분적으로 불포화되고, 탄소 원자 이외에, 앞서 정의한 바와 같은 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정한 5원 내지 7원 모노사이클릭 또는 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 잔기를 나타낸다. 헤테로사이클의 환 원자와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적 불포화 환에서, 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 +NR(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다.
헤테로사이클릭 환은 안정한 구조를 야기하는 임의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 그룹에 부착될 수 있으며, 임의의 환 원자가 치환될 수 있다. 이러한 포화된 또는 부분적으로 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 잔기" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며, 또한 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐과 같이 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 지환족 환에 융합되어 있는 그룹을 포함하는데, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로사이클릴 환 상에 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴로 치환된 알킬 그룹을 나타내는데, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "부분적 불포화"는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 환 잔기를 나타낸다. 용어 "부분적 불포화"는 다중의 불포화 자리를 갖는 환을 포함하는 것으로 의도되지만, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다.
본 명세서에서 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 잔기를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 앞에 있던지 그렇지 않던지 간에, 지정된 잔기의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 치환됨을 의미한다. 다르게 지시되지 않는 한, "임의로 치환된" 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에 적합한 치환체를 가질 수 있으며, 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 계획되는 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실행가능한 화합물의 형성을 야기하는 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "안정한"은 본원에 기재된 목적 중의 하나 이상을 위한 이들의 제조, 검출 및, 특정 실시 양태에서는 이것들의 회수, 정제 및 사용을 가능케 하는 조건에 적용되는 경우 실질적으로 변하지 않는 화합물을 나타낸다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 탄소 원자 상에서의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)O-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(0)0R°; -N(R°)N(R°)C(O)R°2; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(0)0R°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)O-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(0R°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬렌)C(O)O-N(R°)2인데, 여기서 각각의 R°는 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있으며, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -0(CH2)0-1Ph, -CH2-(5원 또는 6원 헤테로아릴 환) 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, R°가 독립적으로 2개 존재하는 경우, 이들의 개재 원자(들)와 함께, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R°(또는 R°가 독립적으로 2개 존재하는 경우, 이들의 개재 원자가 함께 형성한 환) 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬렌)C(O)OR● 또는 -SSR●인데, 여기서 각각의 R●는 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 붙는 경우에는 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -0(CH2)0-1Ph 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 =0 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 그룹의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 =0, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =N0R*, -O(C(R* 2))2-3O- 또는 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하며, 여기서 R*는 각각 독립적으로 존재하는 경우 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 또는 6원의 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다. "임의로 치환된" 그룹의 인접한 치환가능한 탄소에 결합되는 적합한 2가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하고, 여기서 R*는 각각 독립적으로 발생시 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 또는 6원의 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2를 포함하고, 여기서 각각의 R●는 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 붙는 경우에는 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -0(CH2)0-1Ph 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환이다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고, 여기서 R†는 각각 독립적으로 수소, 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 또는 6원 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, R†는 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 이들의 개재 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3원 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R†의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2이고, 여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 붙는 경우에는 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -0(CH2)0-1Ph 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비에 적합한 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 버지 등(S. M. Berge et al.)은 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재하고 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말로산과 같은 유기 산으로 형성되거나 이온 교환과 같은 당해 기술분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적합한 염기로부터 유도되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 경우에 따라 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 짝이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
다르게 명시되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성체[예를 들어 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 형태이성체)] 형태; 예를 들어 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, Z 및 E 이중 결합 이성체 및 Z 및 E 형태이성체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성체뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 형태이성체) 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 다르게 명시하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태가 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 다르게 명시하지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 치환 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 치환을 포함하는 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 화합물은, 예를 들어 분석 도구로서, 생물학적 분석에서 프로브로서, 또는 본 발명에 따르는 치료제로서 유용하다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I-a 및 I-b의 화합물의 R1 그룹은 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비가역적" 또는 "비가역적 억제제"는 실질적으로 비가역적인 방식으로 표적 단백질 키나제에 공유결합할 수 있는 억제제(즉, 화합물)를 지칭한다. 즉, 가역적 억제제는 표적 단백질 키나제에 결합(그러나, 일반적으로 공유 결합을 형성할 수 없음)하여 표적 단백질 키나제로부터 해리될 수 있는 반면, 비가역적 억제제는 일단 공유결합이 형성되면 표적 단백질 키나제에 실질적으로 결합할 것이다. 비가역적 억제제는 통상적으로 시간 의존성을 나타내며, 이에 의해 억제도는 억제제가 효소와 접촉하는 시간에 따라 증가한다. 화합물이 비가역적 억제제로서 작용하는지를 확인하는 방법은 당해 기술 분야의 통상의 숙련가들에게 공지되어 있다. 이러한 방법은 단백질 키나제 표적에 대한 화합물의 억제 프로파일의 효소 동력학적 분석, 억제제 화합물의 존재하에서 변형된 단백질 약물 표적의 질량 분석법의 사용, 불연속 노출("휴약" 실험으로도 공지됨) 및 효소의 공유적 변형을 보여주는 표지화, 예를 들어 방사표지된 억제제의 사용뿐만 아니라 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 다른 방법들을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 특정의 반응성 관능 그룹이 "탄두"로서 작용할 수 있음을 인지할 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "탄두" 또는 "탄두 그룹"은 본 발명의 화합물 상에 존재하며, 표적 단백질의 결합 포켓에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들어 시스테인, 리신, 히스티딘 또는 공유적으로 변형될 수 있는 기타의 잔기)에 공유 결합하여 단백질을 비가역적으로 억제시킬 수 있는 관능 그룹을 의미한다. 본 명세서에 정의되고 기재된 바와 같은 -L-Y 그룹이 단백질을 공유 결합적으로 및 비가역적으로 억제시키기 위해 이러한 탄두 그룹을 제공함을 이해할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "억제제"는 측정가능한 친화도로 표적 단백질 키나제에 결합하고/하거나 이것을 억제시키는 화합물로서 정의된다. 특정 실시 양태에서, 억제제는 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만 또는 약 10nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "측정가능한 친화도" 및 "측정가능하게 억제한다"는 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물 및 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 중 하나 이상을 포함하는 샘플과, 상기 화합물 또는 이의 조성물의 부재 하에서 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 중 하나 이상을 포함하는 등가 샘플 사이에서 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 중 하나 이상에서의 측정가능한 변화를 의미한다.
3. 예시적인 화합물의 설명
하나의 양태에 따라, 본 발명은 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 I-a
Figure 112016119396583-pat00006
화학식 I-b
Figure 112016119396583-pat00007
상기 화학식 I-a 및 I-b에서,
환 A는 페닐, 3원 내지 7원 포화 또는 부분적 불포화 카르보사이클릭 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이며;
환 B는 페닐, 3원 내지 7원 포화 또는 부분적 불포화 카르보사이클릭 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이며;
R1은 -L-Y이며, 여기서
L은 공유 결합이거나, L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위가 사이클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되는 2가의 C1-8 포화된 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이며;
Y는 수소; 옥소, 할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서 상기 환은 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 그룹으로 치환되며, Q는 공유 결합이거나, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위가 -NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된 2가의 C1-6 포화된 또는 불포화된, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이며, Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이며;
Ry는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, C1-4 지방족, C1-4 할로지방족, -OR, -C(O)R, 또는 -C(O)N(R)2이며;
R 그룹 각각은 독립적으로 수소이거나, C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이며;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 공유 결합이거나, W1 또는 W2의 하나의 메틸렌 단위가 -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 임의로 대체된 2가의 C1-3 알킬렌 쇄이며;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 또는 -C(O)R이거나, 또는 R2 및 환 A 상의 치환체는 이들의 개재 원자와 함께 4원 내지 6원의 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 융합 환을 형성하거나, 또는 R2 및 Ry는 이들의 개재 원자와 함께 4원 내지 6원의 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 융합 환을 형성하며;
m 및 p는 독립적으로 0 내지 4이며;
Rx 및 Rv는 -R, 할로겐, -OR, -O(CH2)qOR, -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rx 및 R1은, 이들이 환 B 상에 동시에 존재하는 경우, 이들의 개재된 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원의 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환을 형성하고, 여기서 상기 환은 탄두 그룹으로 그리고 옥소, 할로겐, -CN 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 그룹으로 치환되며; 또는 Rv 및 R1은, 이들이 환 A 상에 동시에 존재하는 경우, 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원의 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환을 형성하고, 여기서 상기 환은 탄두 그룹 또는 옥소, 할로겐, -CN 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 그룹으로 치환된다.
상기에서 일반적으로 정의한 바와 같이, 환 A는 페닐, 3원 내지 7원 포화 또는 부분적 불포화 카르보사이클릭 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 특정 실시 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 페닐 그룹이다. 일부 실시 양태에서, 환 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 나프틸 환 또는 바이사이클릭 8원 내지 10원 헤테로아릴 환이다. 특정의 다른 실시 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보사이클릭 환이다. 또 다른 실시 양태에서, 환 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다.
특정 실시 양태에서, 환 A는 본 명세서에서 정의한 바와 같이 치환된다. 일부 실시 양태에서, 환 A는 할로겐, Ro, 또는 -(CH2)0-4ORo 또는 -O(CH2)0-4Ro으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로부터 치환되며, 여기서 Ro 각각은 상기에서 정의된 바와 같다. 환 A상의 예시적인 치환체는 Br, I, Cl, 메틸, -CF3, -C≡CH, -OCH2페닐, -OCH2(플루오로페닐) 또는 -OCH2피리딜을 포함한다.
예시적인 환 A는 하기 표 1에 기재된다.
[표 1]
예시적인 환 A 그룹
Figure 112016119396583-pat00008
Figure 112016119396583-pat00009
Figure 112016119396583-pat00010
Figure 112016119396583-pat00011
상기 화학식에서, Ro, R† 및 R1 각각은 상기에서 정의되고, 본 명세서에서 부류 및 하위부류로 기술된 바와 같다.
특정 실시 양태에서, 환 A는 화학식 i, ii, iv, v, vi, vii, ix, xiv, xvi, lii, lxiii, lxxi, lxxiv, lxxvi, lxxviii 및 lxxxi로부터 선택된다.
상기에서 일반적으로 정의한 바와 같이, 환 B는 페닐, 3원 내지 7원 포화 또는 부분적 불포화 카르보사이클릭 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 특정 실시 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 페닐 그룹이다. 일부 실시 양태에서, 환 B는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 나프틸 환 또는 바이사이클릭 8원 내지 10원 헤테로아릴 환이다. 특정의 다른 실시 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보사이클릭 환이다. 또 다른 실시 양태에서, 환 B는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다.
일부 실시 양태에서, 환 B는 페닐이다. 일부 실시 양태에서, 환 B는 1개 내지 3개의 질소를 갖는 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 실시 양태에서, 환 B는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환이다.
일부 실시 양태에서, 환 B는 1개의 질소를 갖는 5원 또는 6원 포화된 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시 양태에서, 환 B는 1개 내지 3개의 질소를 갖는 9원 내지 10원 바이사이클릭 부분적으로 포화된 헤테로아릴 환이다. 일부 실시 양태에서, 환 B는 1개의 질소를 갖는 9원 내지 10원 바이사이클릭 부분적으로 포화된 헤테로아릴 환이다. 일부 실시 양태에서, 환 B는 1개의 질소 및 1개의 산소를 갖는 9원 내지 10원 바이사이클릭 부분적으로 포화된 헤테로아릴 환이다.
일부 실시 양태에서, 환 B는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페르디닐, 인돌리닐, 인다졸릴 및 이소인돌리닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
예시적인 환 B 그룹은 표 2에 제시된다:
[표 2]
환 B 그룹
Figure 112016119396583-pat00012
Figure 112016119396583-pat00013
Figure 112016119396583-pat00014
Figure 112016119396583-pat00015
상기 화학식에서, R1 및 Rx 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 부류 및 하위부류로 기술된 바와 같다.
특정 실시 양태에서, 환 B는 화학식 i, ii, iii, iv, v, ix, x, xi, xiii, xvi, xvii, xix, xx, xxv, xxvi, xxxii, xxxiv, xxxv, xxxviii, xlii, xlvi, xlviii, l, lviii, lxiv, lxxviii, lxxxiii, lxxxvi, xciv, c, ci, cii, ciii, civ 및 cv로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I의 m 잔기는 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시 양태에서, m은 1이다. 다른 실시 양태에서, m은 0이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I의 p 잔기는 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시 양태에서, p는 1이다. 다른 실시 양태에서, p는 0이다.
상기에서 일반적으로 정의한 바와 같이, 화학식 I에서 Rx 그룹 각각은 -R, 할로겐, -OR, -O(CH2)qOR(여기서 q는 1 내지 4이다), -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R 또는 -N(R)2로부터 독립적으로 선택되거나, Rx 및 R1은, 이들이 환 B 상에 동시에 존재하는 경우, 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원의 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환을 형성하고, 이때 상기 환은 탄두 그룹으로 그리고 옥소, 할로겐, -CN 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 그룹으로 치환된다.
일부 실시 양태에서, Rx 각각의 예는 -R, -OR, -O(CH2)qOR 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시 양태에서, Rx는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시알콕시 또는 할로겐이다. 예시적인 Rx 그룹은 메틸, 메톡시, 메톡시에톡시 및 플루오로를 포함한다. 일부 실시 양태에서, Rx는 수소이다.
상기에서 일반적으로 정의한 바와 같이, 화학식 I에서 Rv 그룹 각각은 -R, 할로겐, -OR, -O(CH2)qOR(여기서 q는 1 내지 4이다), -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R 또는 -N(R)2,로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rv 및 R1은 동시에 환 A 상에 존재하는 경우, 이들의 개재 원소와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원의 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환을 형성하고, 이때 상기 환은 탄두 그룹으로 그리고 옥소, 할로겐, -CN 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 그룹으로 치환된다.
일부 실시 양태에서, Rv의 각각 예는 -R, -OR, -O(CH2)qOR 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시 양태에서, Rv는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시알콕시 또는 할로겐이다. 예시적인 Rv 그룹은 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메톡시에톡시 및 클로로를 포함한다. 일부 실시 양태에서, Rv는 수소이다.
일부 실시 양태에서, q 잔기는 1, 2, 3 또는 4이다. 특정 실시 양태에서, q 는 1이다. 특정 다른 실시 양태에서, q는 2이다.
상기에서 일반적으로 정의한 바와 같이, Ry는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, C1-4 지방족, C1-4 할로지방족, -OR, -C(O)R, 또는 -C(O)N(R)2이며, 여기서 R은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다. 특정 실시 양태에서, Ry는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬, -C=CR 및 사이클로프로필이다. 다른 실시 양태에서, Ry는 -OR, -C(O)R 또는 -C(O)N(R)2이다. 특정 실시 양태에서, Ry는 -OCH3이다. 특정 다른 실시 양태에서, Ry는 -C(O)CH3이다. 또 다른 특정 실시 양태에서, Ry는 -C(O)NHR이다. 일부 실시 양태에서, Ry는 수소이다. 특정 실시 양태에서, Ry는 불소이다. 특정 다른 실시 양태에서, Ry는 메틸이다.
상기에서 일반적으로 정의한 바와 같이, W1 및 W2는 각각 독립적으로 공유 결합이거나, W1 또는 W2의 하나의 메틸렌 단위가 -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 임의로 대체된 2가의 C1-3 알킬렌 쇄이다. 특정 실시 양태에서, W1 및 W2는 동일하다. 일부 실시 양태에서, W1 및 W2는 상이하다.
일부 실시 양태에서, W1은 공유 결합이다. 특정 실시 양태에서, W1은 W1의 하나의 메틸렌 단위가 -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 임의로 대체된 2가의 C1-3 알킬렌 쇄이다. 특정 실시 양태에서, W1은 -C(=O), -NR2-, -S- 또는 -O-이다. 일부 실시 양태에서, W1은 -NR2-이다. 다른 실시 양태에서, W1은 -O-이다. 특정 실시 양태에서, W1은 -NH-, -S- 또는 -O-이다. 일부 실시 양태에서, W1은 -CH2O-, -CH2S- 또는 -CH2NH-이다. 일부 양상에서, W1은 -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2- 또는 -CH2CH2-이다.
특정 실시 양태에서, W2는 공유 결합이다. 일부 실시 양태에서, W2는 W2의 하나의 메틸렌 단위가 -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 임의로 대체된 2가의 C1-3 알킬렌 쇄이다. 특정 실시 양태에서, W2는 -C(=O), -NR2-, -S- 또는 -O-이다. 일부 실시 양태에서, W2는 -NR2-이다. 다른 실시 양태에서, W2는 -O-이다. 특정 실시 양태에서, W2는 -NH-, -S- 또는 -O-이다. 일부 실시 양태에서, W2는 -CH2O-, -CH2S- 또는 -CH2NH-이다. 일부 양상에서, W2는 -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2- 또는 -CH2CH2-이다.
일부 실시 양태에서, 환 B는 페닐이며, 따라서 하기 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
[화학식 II-a]
Figure 112016119396583-pat00016
[화학식 II-b]
Figure 112016119396583-pat00017
상기 화학식 II-a 및 II-b에서, 환 A, m, p, Rx, Ry, Rv, W1, W2 및 R1 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 부류 및 하위부류로 기술된 바와 같다.
특정 실시 양태에서, 환 A는 페닐이며, 따라서 하기 화학식 III-a 또는 III-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
[화학식 III-a]
Figure 112016119396583-pat00018
[화학식 III-b]
Figure 112016119396583-pat00019
상기 화학식 III-a 및 III-b에서, 환 B, m, p, Rx, Ry, Rv, W1, W2 및 R1 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 부류 및 하위부류로 기술된 바와 같다.
특정 실시 양태에서, 환 A는 페닐이고 환 B는 페닐이며, 따라서 하기 화학식 IV-a 또는 IV-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
[화학식 IV-a]
Figure 112016119396583-pat00020
[화학식 IV-b]
Figure 112016119396583-pat00021
상기 화학식 IV-a 및 IV-b에서, m, p, Rx, Ry, Rv, W1, W2 및 R1 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 부류 및 하위부류로 기술된 바와 같다.
상기에서 일반적으로 정의한 바와 같이, R2 각각은 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 -C(O)R이거나, 또는 R2 및 환 A 상의 치환체는 이들의 개재 원자와 함께 4원 내지 6원의 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 융합 환을 형성하거나, 또는 R2 및 Ry는 이들의 개재 원자와 함께 4원 내지 6원의 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 융합 환을 형성한다. 하나의 양상에 따라서, R2는 수소이다. 또 다른 양상에 따라서, R2는 -C(O)R이며, 여기서 R은 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다.
일부 양상에 따라서, R2 및 환 A 상의 치환체는 이들의 개재 원자와 함께 4원 내지 7원의 포화 또는 부분적 불포화 환을 형성하며, 따라서 하기 화학식 I-a-i 또는 I-b-i의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하다:
[화학식 I-a-i]
Figure 112016119396583-pat00022
[화학식 I-b-i]
Figure 112016119396583-pat00023
상기 화학식 I-a-i 및 I-b-i에서, 환 A, R1, Rx 및 m 각각은 상기에서 정의되고 상기 및 본 명세서에서 부류 및 하위부류로 기술된 바와 같다.
상기 화학식 I-a-i 및 I-b-i의 화합물의 형성과 유사하게, 당해 기술의 숙련가에게 이해되는 바와 같이, 화학식 II-a, II-b, III-a, III-b, IV-a 및 IV-b의 화합물은 R2 및 환 A 상의 치환체가 이들의 개재 원자와 함께 4원 내지 7원의 포화 또는 부분적 불포화 환을 형성할 때 대응하는 화학식 II-a-i, II-b-i, III-a-i, III-b-i, IV-a-i 및 IV-b-i의 화합물을 형성할 것이다.
일부 양상에 따라서, R2 및 Ry는 이들의 개재 원자와 함께 4원 내지 7원의 부분적 불포화 환을 형성하며, 따라서 화학식 I-a-ii 또는 I-b-ii의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
[화학식 I-a-ii]
Figure 112016119396583-pat00024
[화학식 I-b-ii]
Figure 112016119396583-pat00025
상기 화학식 I-a-ii 및 I-b-ii에서, 환 A, R1, Rx 및 m 각각은 상기에서 정의되고 상기 및 본 명세서에서 부류 및 하위부류로 기술된 바와 같다.
상기 화학식 I-a-ii 및 I-b-ii의 화합물의 형성과 유사하게, 당해 기술의 숙련가에게 이해되는 바와 같이, 화학식 II-a, II-b, III-a, III-b, IV-a 및 IV-b의 화합물은 R2 및 Ry가 이들의 개재 원자와 함께 4원 내지 7원의 부분적 불포화 환을 형성할 때 대응하는 화학식 II-a-ii, II-b-ii, III-a-ii, III-b-ii, IV-a-ii, 및 IV-b-ii의 화합물을 형성할 것이다.
상기에서 일반적으로 정의한 바와 같이, 화학식 I 및 II에서 R1 그룹은 -L-Y이며, 여기서 L은 공유 결합이거나, L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위가 사이클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되는 2가의 C1-8 포화된 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이며, Y는 수소; 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은, -Q-Z; 옥소; NO2; 할로겐; CN; 적합한 이탈 그룹; 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, Q는 공유 결합이거나, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위가 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO- 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된 2가의 C1-6 포화된 또는 불포화된, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이며, Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 실시 양태에서, L은 공유 결합이다.
특정 실시 양태에서, L은 2가의 C1-8 포화된 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이다. 특정 실시 양태에서, L은 -CH2-이다.
특정 실시 양태에서, L은 공유 결합, -CH2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- 또는 -SO2NH-이다.
일부 실시 양태에서, L은 2가의 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 하나 이상의 이중 결합을 가지며 L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 단위가 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다.
특정 실시 양태에서, L은 2가의 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 하나 이상의 이중 결합을 가지며 L의 하나 이상의 메틸렌 단위가 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 대체되며, L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 단위가 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다.
일부 실시 양태에서, L은 2가의 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 하나 이상의 이중 결합을 가지며 L의 하나 이상의 메틸렌 단위가 -C(O)-에 의해 대체되며, L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 단위가 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다.
상기에서 기술한 바와 같이, 특정 실시 양태에서, L은 2가의 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 당해 분야의 숙련가들이 인식하고 있는 바와 같이, 상기와 같은 이중 결합은 탄화수소 쇄 백본 내에 존재할 수 있거나, 백본 쇄의 외부에 존재할 수 있으며, 따라서 알킬리덴 그룹을 형성할 수 있다. 예시로서, 알킬리덴 측쇄를 갖는 상기와 같은 L 그룹은 -CH2C(=CH2)CH2-를 포함한다. 따라서, 일부 실시 양태에서, L은 2가의 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 하나 이상의 알킬리덴 이중 결합을 갖는다. 예시적인 L 그룹은 -NHC(O)C(=CH2)CH2-를 포함한다.
특정 실시 양태에서, L은 2가의 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 하나 이상의 이중 결합을 가지며 L의 하나 이상의 메틸렌 단위가 -C(O)-에 의해 대체된다. 특정 실시 양태에서, L은 -C(O)CH=CH(CH3)-, -C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-, -C(O)CH=CH(CH3)-, -C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH(CH3)-, -CH2CH2C(O)CH=CH-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2NH(CH3)- 또는 -CH2CH2C(O)CH=CH(CH3)- 또는 -CH(CH3)OC(O)CH=CH-이다.
특정 실시 양태에서, L은 2가의 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 하나 이상의 이중 결합을 가지며 L의 하나 이상의 메틸렌 단위가 -OC(O)-에 의해 대체된다.
특정 실시 양태에서, L은 2가의 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 하나 이상의 이중 결합을 가지며 L의 하나 이상의 메틸렌 단위가 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 대체되며, L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 단위가 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다. 일부 실시 양태에서, L은 -CH2OC(O)CH=CHCH2-, -CH2-OC(O)CH=CH- 또는 -CH(CH=CH2)OC(O)CH=CH-이다.
특정 실시 양태에서, L은 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- 또는 -CH2NRC(O)사이클로프로필렌-이며, 여기서 R 각각은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 실시 양태에서, L은 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필렌-이다.
일부 실시 양태에서, L은 2가의 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다. 특정 실시 양태에서, L은 2가의 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 하나 이상의 삼중 결합을 가지며 L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 단위가 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다. 일부 실시 양태에서, L은 하나 이상의 삼중 결합을 가지며, L의 하나 이상의 메틸렌 단위가 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)-, -C(O)O- 또는 -OC(O)- 또는 -O-에 의해 대체된다.
예시적인 L 그룹은 -C≡C-, -C≡CCH2N(이소프로필)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡CCH2O-, -CH2C(O)C≡C-, -C(O)C≡C- 또는 -CH2OC(=O)C≡C-를 포함한다.
특정 실시 양태에서, L은 2가의 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 하나의 메틸렌 단위가 사이클로프로필렌에 의해 대체되며, L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 단위가 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 독립적으로 대체된다. 예시적인 L 그룹은 -NHC(O)-사이클로프로필렌-SO2- 및 -NHC(O)-사이클로프로필렌-을 포함한다.
상기에서 일반적으로 정의한 바와 같이, Y는 수소; 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은, -Q-Z; 옥소; NO2; 할로겐; CN; 적합한 이탈 그룹; 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, Q는 공유 결합이거나, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위가 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO- 또는 -SO2-, N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된 2가의 C1-6 포화된 또는 불포화된, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이며, Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 실시 양태에서, Y는 수소이다.
특정 실시 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다. 다른 실시 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다. 일부 실시 양태에서, Y는 C2-6 알케닐이다. 다른 실시 양태에서, Y는 C2-4 알키닐이다.
다른 실시 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬이다. 이러한 Y 그룹은 -CH2F, -CH2Cl, -CH2CN 및 -CH2NO2를 포함한다.
특정 실시 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 내지 6원 모노사이클릭 환이며, 여기서 Y는 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, Y는 산소 또는 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 또는 4원 헤테로사이클릭 환이며, 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다. 예시적인 상기 환은 환 각각이 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되며, 상기 Re 각각이 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같은 에폭사이드 및 옥세탄 환이다.
다른 실시 양태에서, Y는 산소 또는 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이며, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다. 이러한 환은 환 각각이 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, 상기 Re 각각이 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같은 피페리딘 및 피롤리딘이다. 특정 실시 양태에서, Y는
Figure 112016119396583-pat00026
,
Figure 112016119396583-pat00027
또는
Figure 112016119396583-pat00028
이며, 여기서 R, Q, Z 및 Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, Y는 포화된 3원 내지 6원 카르보사이클릭 환이며, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다. 특정 실시 양태에서, Y는 환 각각이 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각이 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 특정 실시 양태에서, Y는
Figure 112016119396583-pat00029
이고, 여기서 Re는 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다. 특정 실시 양태에서, Y는 할로겐, CN 또는 NO2로 임의로 치환된 사이클로프로필이다.
특정 실시 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분적 불포화 3원 내지 6원 모노사이클릭 환이며, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, Y는 부분적 불포화 3원 내지 6원 카르보사이클릭 환이며, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다. 일부 실시 양태에서, Y는 환 각각이 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며 Re 각각이 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이다. 특정 실시 양태에서, Y는
Figure 112016119396583-pat00030
이며, 여기서 Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다.
특정 실시 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분적 불포화 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환이며, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다. 특정 실시 양태에서, Y는 다음으로부터 선택된다:
Figure 112016119396583-pat00031
상기 화학식에서, R 및 Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다.
특정 실시 양태에서, Y는 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환이며, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 그룹 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다. 특정 실시 양태에서, Y는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이며, 여기서 환 각각은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, Y는 다음으로부터 선택된다:
Figure 112016119396583-pat00032
상기 화학식에서, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다.
다른 실시 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환이며, 여기서 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 그룹 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다. 일부 실시 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원의 부분적 불포화 또는 아릴 환이며, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 그룹 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다. 예시적인 이러한 환은, 환 각각이 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되며 Re 그룹 각각이 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같은 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 트리아졸, 티아디아졸 및 옥사디아졸이다. 특정 실시 양태에서, Y는 다음으로부터 선택된다:
Figure 112016119396583-pat00033
상기 화학식에서, R 및 Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다.
특정 실시 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환이며, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re는 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다. 또 다른 양상에 따라, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9원 내지 10원의 바이사이클릭, 부분적 불포화 또는 아릴 환이며, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re는 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다. 예시적인 이러한 바이사이클릭 환은, 환이 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re가 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같은 2,3-디하이드로벤조[d]이소티아졸을 포함한다.
상기에서 일반적으로 정의한 바와 같이, Re 그룹 각각은, -Q-Z; 옥소; NO2; 할로겐; CN; 적합한 이탈 그룹; 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Q는 공유 결합이거나, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위가 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO- 또는 -SO2-, N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된 2가의 C1-6 포화된 또는 불포화된, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이며, Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 실시 양태에서, Re는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 다른 실시 양태에서, Re는 옥소, NO2, 할로겐 또는 CN이다.
일부 실시 양태에서, Re는, Q가 공유 결합이며, Z가 수소인 -Q-Z이다(즉, Re가 수소임). 다른 실시 양태에서, Re는, Q가 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위가 -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된 2가의 C1-6 포화된 또는 불포화된, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄인 -Q-Z이다. 다른 실시 양태에서, Q는 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위가 -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 2가의 C2-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이다. 특정 실시 양태에서, Re 그룹의 Z 잔기는 수소이다. 일부 실시 양태에서, -Q-Z는 -NHC(O)CH=CH2 또는 -C(O)CH=CH2이다.
특정 실시 양태에서, Re 각각은 옥소, NO2, CN, 플루오로, 클로로, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)CH=CH2, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -C(O)OCH2Cl, -C(O)OCH2F, -C(O)OCH2CN, -C(O)CH2Cl, -C(O)CH2F, -C(O)CH2CN 또는 -CH2C(O)CH3으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시 양태에서, Re는 적합한 이탈 그룹, 즉 친핵성으로 치환되는 그룹이다. "적합한 이탈"은 대상이 되는 시스테인의 티올 잔기와 같은 도입되는 소망의 화학 잔기에 의해 용이하게 치환되는 화학 그룹이다. 적합한 이탈 그룹은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다(예를 들어 문헌 ["Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 5th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y]을 참조할 수 있다). 이러한 이탈 그룹은 할로겐, 알콕시, 설포닐옥시, 임의로 치환된 알킬설포닐옥시, 임의로 치환된 알케닐설포닐옥시, 임의로 치환된 아릴설포닐옥시, 아실 및 디아조늄 잔기를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 적합한 이탈 그룹의 예는 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 아세톡시, 메탄설포닐옥시(메실옥시), 토실옥시, 트리플릴옥시, 니트로-페닐설포닐옥시(노실옥시) 및 브로모-페닐설포닐옥시(브로실옥시)을 포함한다.
특정 실시 양태에서, -L-Y의 하기 실시 양태 및 조합이 적용된다:
(a) L은 2가의 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 하나 이상의 이중 결합을 가지며 L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 단위가 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나; 또는
(b) L은 2가의 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 하나 이상의 이중 결합을 가지며 L의 하나 이상의 메틸렌 단위가 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-에 의해 대체되며, L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 단위가 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되며; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나; 또는
(c) L은 2가의 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 하나 이상의 이중 결합을 가지며 L의 하나 이상의 메틸렌 단위가 -C(O)-에 의해 대체되며, L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 단위가 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되며; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나; 또는
(d) L은 2가의 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 하나 이상의 이중 결합을 가지며 L의 하나 이상의 메틸렌 단위가 -C(O)-에 의해 대체되며; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나; 또는
(e) L은 2가의 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 하나 이상의 이중 결합을 가지며 L의 하나 이상의 메틸렌 단위가 -OC(O)-에 의해 대체되며; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나; 또는
(f) L은 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- 또는 -CH2NRC(O)사이클로프로필렌-(여기서, R은 H 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족임)이며; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나; 또는
(g) L은 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필렌-이며; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나; 또는
(h) L은 2가의 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 하나 이상의 알킬리데닐 이중 결합을 가지며 L의 하나 이상의 메틸렌 단위가 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-에 의해 대체되며, L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 단위가 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되며; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나; 또는
(i) L은 2가의 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 하나 이상의 삼중 결합을 가지며, L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 단위가 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되며; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나; 또는
(j) L은 -C≡C-, -C≡CCH2N(이소프로필)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡CCH2O-, -CH2C(O)C≡C-, -C(O)C≡C- 또는 -CH2OC(=O)C≡C-이며; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나; 또는
(k) L은 2가의 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 하나의 메틸렌 단위가 사이클로프로필렌에 의해 대체되며, L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 단위가 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-에 의해 독립적으로 대체되며; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나; 또는
(l) L은 공유 결합이고, Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되거나:
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 또는 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure 112016119396583-pat00034
,
Figure 112016119396583-pat00035
또는
Figure 112016119396583-pat00036
(여기서, R, Q, Z 및 Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화된 3원 내지 6원 카르보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분적 불포화 3원 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분적 불포화 3원 내지 6원 카르보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(x)
Figure 112016119396583-pat00037
(여기서, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분적 불포화 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure 112016119396583-pat00038
(여기서, R 및 Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 그룹 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure 112016119396583-pat00039
(여기서, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 그룹 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure 112016119396583-pat00040
(여기서, R 및 Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re는 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(m) L은 -C(O)-이고, Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되거나:
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 또는 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure 112016119396583-pat00041
,
Figure 112016119396583-pat00042
또는
Figure 112016119396583-pat00043
(여기서, R, Q, Z 및 Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화된 3원 내지 6원 카르보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분적 불포화 3원 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분적 불포화 3원 내지 6원 카르보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(x)
Figure 112016119396583-pat00044
(여기서, Re는 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분적 불포화 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure 112016119396583-pat00045
(여기서, R 및 Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 그룹 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure 112016119396583-pat00046
(여기서, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 그룹 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure 112016119396583-pat00047
(여기서, R 및 Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re는 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(n) L은 -N(R)C(O)-이며, Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되거나:
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 또는 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure 112016119396583-pat00048
,
Figure 112016119396583-pat00049
또는
Figure 112016119396583-pat00050
(여기서, R, Q, Z 및 Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화된 3원 내지 6원 카르보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분적 불포화 3원 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분적 불포화 3원 내지 6원 카르보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(x)
Figure 112016119396583-pat00051
(여기서, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분적 불포화 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure 112016119396583-pat00052
(여기서, R 및 Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 그룹 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure 112016119396583-pat00053
(여기서, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 그룹 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure 112016119396583-pat00054
(여기서, R 및 Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re는 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(o) L은 2가의 C1-8 포화된 또는 불포화된, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이며; Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되거나:
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 또는 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure 112016119396583-pat00055
,
Figure 112016119396583-pat00056
또는
Figure 112016119396583-pat00057
(여기서, R, Q, Z 및 Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화된 3원 내지 6원 카르보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분적 불포화 3원 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분적 불포화 3원 내지 6원 카르보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(x)
Figure 112016119396583-pat00058
(여기서, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분적 불포화 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure 112016119396583-pat00059
(여기서, R 및 Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 그룹 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure 112016119396583-pat00060
(여기서, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 그룹 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure 112016119396583-pat00061
(여기서, R 및 Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re는 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(p) L은 공유 결합, -CH2-, -NH-, -C(O)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- 또는 -SO2NH-이며; Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택된다:
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 또는 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure 112016119396583-pat00062
,
Figure 112016119396583-pat00063
또는
Figure 112016119396583-pat00064
(여기서, R, Q, Z 및 Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화된 3원 내지 6원 카르보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분적 불포화 3원 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분적 불포화 3원 내지 6원 카르보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(x)
Figure 112016119396583-pat00065
(여기서, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분적 불포화 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure 112016119396583-pat00066
(여기서, R 및 Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 그룹 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure 112016119396583-pat00067
(여기서, Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되며, Re 그룹 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure 112016119396583-pat00068
(여기서, R 및 Re 각각은 상기에서 정의되고 본 명세서에 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되며, Re는 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같다).
특정 실시 양태에서, 화학식 Ia 또는 Ib에서 Y 그룹은 하기 표 3에 기술된 것으로부터 선택되며, 여기서 물결무늬 선은 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.
[표 3]
예시적인 Y 그룹
Figure 112016119396583-pat00069
Figure 112016119396583-pat00070
Figure 112016119396583-pat00071
Figure 112016119396583-pat00072
상기 화학식에서, Re 각각은 독립적으로 적합한 이탈 그룹, NO2, CN 또는 옥소이다.
특정 실시 양태에서, R1은 -C≡CH, -C≡CCH2NH(이소프로필), -NHC(O)C≡CCH2CH3, -CH2-C≡C-CH3, -C≡CCH2OH, -CH2C(O)C≡CH, -C(O)C≡CH 또는 -CH2OC(=O)C≡CH이다. 일부 실시 양태에서, R1은 -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2 또는 -CH2NHC(O)CH=CH2로부터 선택된다.
특정 실시 양태에서, R1은 하기 표 4에 기술된 것으로부터 선택되며, 여기서 물결무늬 선은 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.
[표 4]
예시적인 R1 그룹
Figure 112016119396583-pat00073
Figure 112016119396583-pat00074
Figure 112016119396583-pat00075
Figure 112016119396583-pat00076
상기 화학식에서, Re 각각은 독립적으로 적합한 이탈 그룹, NO2, CN 또는 옥소이다.
상기에서 일반적으로 정의한 바와 같이, R1은 탄두 그룹이거나, 또는 R1 및 Rx가 환을 형성하는 경우, -Q-Z는 탄두 그룹이다. 임의 특정 이론에 얽매이는 것을 원하지 않지만, 상기 R1 그룹, 즉 탄두 그룹은 특정 단백질 키나제의 결합 도메인에서 중요 시스테인 잔기에 공유적으로 결합하기에 특별히 적합하다고 믿어진다. 결합 도메인에 시스테인 잔기를 갖는 단백질 키나제는 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있으며, ErbB1, ErbB2 및 ErbB4 또는 이의 돌연변이체를 포함한다. 특정 실시 양태에서, 본 발명의 화합물들은 하기 시스테인 잔기 중 하나 이상을 표적으로 하는 것을 특징으로 탄두 그룹을 갖는다:
Figure 112016119396583-pat00077
따라서, 일부 실시 양태에서, R1은 -L-Y 잔기가 시스테인 잔기에 공유적으로 결합하여 효소를 비가역적으로 억제시킬 수 있음을 특징으로 한다. 특정 양태에서, 시스테인 잔기는 ErbB1의 Cys797, ErbB2의 Cys805 및 ErbB4의 Cys803 또는 이의 돌연변이체인데, 여기서 제공된 잔기 번호매김은 Uniprot(ErbB1에 대해서는 코드(code) POO533; ErbB2에 대해서는 코드 PO4626, 및 ErbB4에 대해서는 코드 Q15303)에 따른다. ErbB1의 Cys(EGFR)는 모 서열의 시그날 펩티드의 함유 여부에 따라 가변적으로 773 또는 797로 지칭되는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명에 따라, ErbB1의 관련 시스테인 잔기는 Cys 773 또는 Cys 797로서 서술될 수 있으며, 이러한 용어는 상호교환적으로 사용된다.
당해 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자들은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 각종 탄두 그룹이 이러한 공유 결합에 적합하는 것을 인지할 것이다. 이러한 R1 그룹은 본 명세서에서 기재되고 상기 표 3에 나타낸 것을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
상기 화학식 I-a 및 I-b에서 기술된 바와 같이, R1 탄두 그룹은 오르토-, 메타- 또는 파라-위치에 존재할 수 있다. 특정 실시 양태에서, R1 탄두 그룹은 분자 나머지에 대하여 페닐 환의 메타-위치에 존재할 수 있다.
특정 실시 양태에서, R1은 -L-Y 잔기가 TEC의 시스테인 잔기에 공유적으로 결합하여 효소를 비가역적으로 억제한다는데 그 특징이 있다. 일부 실시 양태에서, 시스테인 잔기는 Cys 449이다.
특정 실시 양태에서, R1은 -L-Y 잔기가 BTK의 시스테인 잔기에 공유적으로 결합하여 효소를 비가역적으로 억제한다는데 그 특징이 있다. 일부 실시 양태에서, 시스테인 잔기는 Cys 481이다.
특정 실시 양태에서, R1은 -L-Y 잔기가 ITK의 시스테인 잔기에 공유적으로 결합하여 효소를 비가역적으로 억제한다는데 그 특징이 있다. 일부 실시 양태에서, 시스테인 잔기는 Cys 442이다.
특정 실시 양태에서, R1은 -L-Y 잔기가 BMX의 시스테인 잔기에 공유적으로 결합하여 효소를 비가역적으로 억제한다는데 그 특징이 있다. 일부 실시 양태에서, 시스테인 잔기는 Cys 496이다.
특정 실시 양태에서, R1은 -L-Y 잔기가 JAK3의 시스테인 잔기에 공유적으로 결합하여 효소를 비가역적으로 억제한다는데 그 특징이 있다. 일부 실시 양태에서, 시스테인 잔기는 Cys 909이다.
특정 실시 양태에서, R1은 -L-Y 잔기가 TXK의 시스테인 잔기에 공유적으로 결합하여 효소를 비가역적으로 억제한다는데 그 특징이 있다. 일부 실시 양태에서, 시스테인 잔기는 Cys 350이다.
당해 기술 분야의 통상의 기술을 가진 자들은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 다양한 탄두 그룹이 상기와 같은 공유 결합에 적합하다는 것을 인식할 것이다. 이러한 R1 그룹은 본 명세서에서 기술되고 상기 표 3에 기술된 것을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
본 발명의 예시적인 화합물은 하기 표 5에 기재된다.
[표 5]
예시적인 화합물
Figure 112016119396583-pat00078
Figure 112016119396583-pat00079
Figure 112016119396583-pat00080
Figure 112016119396583-pat00081
Figure 112016119396583-pat00082
Figure 112016119396583-pat00083
Figure 112016119396583-pat00084
Figure 112016119396583-pat00085
Figure 112016119396583-pat00086
Figure 112016119396583-pat00087
Figure 112016119396583-pat00088
Figure 112016119396583-pat00089
Figure 112016119396583-pat00090
Figure 112016119396583-pat00091
Figure 112016119396583-pat00092
Figure 112016119396583-pat00093
Figure 112016119396583-pat00094
Figure 112016119396583-pat00095
Figure 112016119396583-pat00096
Figure 112016119396583-pat00097
Figure 112016119396583-pat00098
Figure 112016119396583-pat00099
Figure 112016119396583-pat00100
Figure 112016119396583-pat00101
Figure 112016119396583-pat00102
Figure 112016119396583-pat00103
Figure 112016119396583-pat00104
Figure 112016119396583-pat00105
Figure 112016119396583-pat00106
Figure 112016119396583-pat00107
Figure 112016119396583-pat00108
Figure 112016119396583-pat00109
Figure 112016119396583-pat00110
Figure 112016119396583-pat00111
Figure 112016119396583-pat00112
Figure 112016119396583-pat00113
특정 실시 양태에서, 본 발명은 상기 표 5에 기재된 임의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112016119396583-pat00114
Figure 112016119396583-pat00115
본 명세서에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 ErbB1, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4 중 하나 이상 또는 이의 돌연변이체의 비가역적 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 제공된 화합물은 TEC-키나제(예를 들어, BTK) 및 JAK3의 비가역적 억제제이다. 당해 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자들은, 본 발명의 특정 화합물들이 가역적 억제제라는 것을 인지할 것이다. 특정 실시 양태에서, 이러한 화합물은 분석 비교 화합물로서 유용하다. 다른 실시 양태에서, 이러한 가역적 화합물은 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 또는 이의 돌연변이체의 억제제로서 유용하며, 따라서 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 예시적인 가역적 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 IR-7의 구조를 갖는다:
[화학식 IR-7]
Figure 112016119396583-pat00116
4. 용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
또 다른 실시 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 단백질 키나제, 특히 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 중 하나 이상 또는 이의 돌연변이체를 측정가능하게 억제하는데 효과적인 양이다. 특정 실시 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 중 하나 이상 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 억제하는데 효과적인 양이다. 특정 실시 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여용으로 제형화된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은 이온교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 사람 혈청 알부민, 완충 성분, 예를 들어 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 성분, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 억제 활성 대사산물 또는 이의 잔부를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "억제 활성 대사산물 또는 이의 잔부"는 대사산물 또는 이의 잔부가 또한 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 중 하나 이상 또는 이의 돌연변이체의 억제제임을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 구강, 질내 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서, 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한 임의 블렌드 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들어 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 예컨대 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들어 올리브유 또는 피마자유, 특히 이의 폴리옥시에틸화 변형물과 같은 것이 주사용 제제에서 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로즈, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함한 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예를 들어 트윈(Tweens), 스팬(Spans) 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 기타의 유화제 또는 생체이용성 증진제가 또한 제형화 목적으로 사용될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 본 발명의 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 경우에 따라, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이것들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 제제를 혼합시켜 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 비롯한 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이러한 각각의 부위 또는 기관에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형화(상기 참조) 또는 적합한 관장제 제형화로 실시될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
안과 용도를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 미분된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드과 같은 보존제를 갖거나 갖지 않는 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과 용도를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 기술 분야에 널리 공지된 기법에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율을 증진시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
단일 투여 형태로 조성물을 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 경로에 따라 다를 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 0.01 내지 100mg/체중 kg/일의 투여량의 억제제가 이들 조성물을 제공받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
또한, 임의 특정 환자를 위한 특정 투여 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환의 심각성을 비롯한 각종 인자에 따라 좌우될 것임을 이해해야 한다. 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따라 좌우될 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본 명세서에서 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 하나 이상의 효소의 단백질 키나제 활성을 억제하는데 유용하다.
약물 내성은 표적 치료에 대한 중요한 과제로서 나타나고 있다. 예를 들어, 약물 내성은 글리벡(Gleevec®) 및 이레사(Iressa®)뿐만 아니라 개발 중인 몇몇 다른 키나제 억제제에서 보고되고 있다. 또한, 약물 내성은 cKit 및 PDGFR 수용체에서도 보고되고 있다. 비가역적 억제제가 단백질 키나제의 약물 내성 형태에 대해 효과적일 수 있다는 것이 보고되고 있다(문헌 [Kwak, E. L., R. Sordella, et al. (2005). "Irreversible inhibitors of the EGF receptor may circumvent acquired resistance to gefitinib." PNAS 102(21): 7665-7670] 참조). 어떤 특정 이론에 얽매이기를 원하지 않지만, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제의 약물 내성 형태의 효과적인 억제제일 수 있다고 믿어진다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "임상 약물 내성"은 약물 표적에서의 돌연변이의 결과로서의 약물 치료에 대한 약물 표적의 감수성의 손실을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "내성"은 표적 단백질 상에서 억제제의 억제 효과를 감소시키거나 파괴하는, 표적 단백질을 암호화하는 야생형 핵산 서열 및/또는 표적의 단백질 서열에 있어서의 변화를 의미한다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 억제되고 본 명세서에서 기재된 방법에서 유용한 키나제의 예는 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제(BTK, ITK, TEC, BMX 및 RLK 포함) 및/또는 JAK3 또는 이의 돌연변이체를 포함한다.
ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 또는 이의 돌연변이의 억제제로서 본 발명에서 사용되는 화합물의 활성은 시험관 내에서, 생체 내에서 또는 세포주에서 분석될 수 있다. 시험관 내의 분석은 포스포릴화 활성 및/또는 후속적인 작용 결과, 또는 활성화된 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 또는 이의 돌연변이체의 ATPase 활성의 억제를 측정하는 분석을 포함한다. 대안적인 시험관 내의 분석은 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3에 결합하는 억제제의 능력을 정량화하는 것이다. 억제제 결합도는, 결합 전에 억제제를 방사표지하고, 억제제/ErbB1, 억제제/ErbB2, 억제제/ErbB3, 억제제/ErbB4, 억제제/TEC-키나제(즉, TEC, BTK, ITK, RLK 및 BMK) 또는 억제제/JAK3 복합체를 분리시키고, 결합된 방사표지의 양을 결정함으로써 측정할 수 있다. 대안적으로, 억제제 결합도는, 신규한 억제제를 공지된 방사표지에 결합된 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3로 항온처리하는 경쟁 실험을 실시함으로써 측정될 수 있다. ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 또는 이의 돌연변이체의 억제제로서 본 발명에 사용되는 화합물을 분석하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 기재되어 있다.
단백질 티로신 키나제는 ATP 또는 GTP로부터 단백질 기질 상에 위치하는 티로신 잔기에 인산염 그룹을 전달하는 것을 촉진하는 효소의 한 부류이다. 수용체 티로신 키나제는 포스포릴화 사건을 통해 2차적인 메세지 유효인자(secondary messaging effectors)를 활성화시킴으로써 시그날을 세포의 외부로로부터 내부로 전달하도록 작용한다. 세포증식, 탄수화물의 이용화, 단백질 합성, 혈관신생, 세포 성장 및 세포 생존을 비롯한 다양한 세포 과정이 이러한 시그날에 의해 촉진된다.
(a) ErbB 계열
ErbB 수용체(수용체 티로신 키나제의 주 계열)는 티로신 키나제 활성을 갖는 세포외 리간드 결합 도메인, 단일 막횡단 도메인 및 세포내 도메인으로 구성된다. ErbB 계열은 ErbB1(통상적으로 EGFR로서 공지됨), ErbB2(통상적으로 HER2 또는 neu로서 공지됨), ErbB3(통상적으로 HER3로서 공지됨) 및 ErbB4(통상적으로 HER4로서 공지됨)를 포함한다. 10개 이상의 리간드(EGF, TGFα, AR, BTC, EPR, HB-EGF, NRG-1, NRG-2, NRG-3, NRG-4를 포함)가 여러 수용체 계열 구성원에서 확인되었다. 리간드 결합시, 세포외 도메인은 형태 변화(conformational change)되어 ErbB 계열의 다른 구성원과 동종이량체 또는 이종이량체를 형성한다. 이량체화는 어댑터 단백질 및 하류 유효인자의 도킹(docking) 자리로서 작용하는 세포 내의 도메인에서의 특정 잔기의 티로신 포스포릴화를 유도한다. 내용 일부에서, 포스파딜-이노시톨 3-키나제(PI3K) 및 미토겐-활성화 단백질 키나제 경로에서 활성화가 일어나 세포 증식 및 생존을 초래한다(문헌 [Lin, N. U.; Winer, E. P., Breast Cancer Res 6: 204-210, 2004] 참조).
알려진 리간드가 없는 ErbB2 및 키나제가 죽은 ErbB3에서의 결핍에 의해 계열 구성원 간의 상호작용이 필요하다. EGFR, ErbB3 및 ErbB4는 리간드를 결합시켜 ErbB 수용체 동종이량체화 또는 이종이량체화를 유도하는 반면, ErbB2는 바람직한 이량체 파트너로서 작용한다. 쌍을 이룬 조합물의 조성물이 시그날 분산에서 중요한데, 이것은 이량체 동정이 어느 하류 경로가 활성화되는 가를 결정하기 때문이다. ErbB 시그날 전달 경로에서 대표적인 하류 유전자 생성물은 Shc, Grb2, SOS1, Ras, Raf1, Mek, ERK1, ERK2, ERα, Akt, mTOR, FKHR, p27, Cyclin D1, FasL, GSK-3, Bad 및 STAT3를 포함한다.
EGFR 및 ErbB 계열의 다른 구성원이 사람의 암과 관련된다는 강한 증가가 있는데, 이것은 모든 고형 종양 중 60% 초과가 상기 단백질 또는 이의 리간드 중 하나 이상에서 과발현하기 때문이다. 구성적으로 활성이고 발암성인 EGFR vIII(짧아진 세포외 도메인을 갖는 돌연변이체)가 유방 암종의 78%까지에서 존재하는 것으로 보고되고 있으며, 또한 교모세포종에서도 발견되고 있다. EGFR의 과발현은 주로 유방, 폐, 두부 및 목, 방광 종양에서 발견되는 반면, ErbB2 발현은 상피 기원의 사람 종양에서 자주 증가되고 있다. 티로신 키나제 도메인에서 돌연변이의 활성화가 비소세포 폐암을 지닌 환자에서 확인되었다(문헌 [Lin, N. U.; Winer, E. P., Breast Cancer Res 6: 204-210, 2004] 참조). ErbB1 및/또는 ErbB2 증폭은 또한 편평세포 암종, 타액선 암종, 난소 암종 및 췌장암과 연루된다(문헌 [Cooper, G.C. Oncogenes. 2nd ed. Sudbury: Jones and Barlett, 1995; Zhang, Y., et al., Cancer Res 66 : 1025-32, 2006] 참조). ErbB2의 과발현은 아마도 다른 ErbB 수용체와 협력하는 이의 능력 때문에 강한 변환 활성도를 가질 것이다(문헌 [Sherman, L., et al., Oncogene 18: 6692-99, 1999] 참조). 사실상, EGFR 및 ErbB2 둘다가 과발현하는 일부 사람의 암은 어느 하나의 수용체만이 과발현하는 암보다 더 나쁜 예후를 갖는다.
ErbB 시그날 전달 네트워크는 종종 유방암의 발병에서 주요한 요인이 된다. ErbB2 증폭은 비교적 빠른 종양 성장, 내장 부위로의 전이 확산 및 약물 내성을 특징으로하는 공격적인 종양 표현형과 관련된다. ErbB2는 보조 결절-음성("ANN": axillary node-negative) 유방암 사례에서 20% 증폭됨을 보여 주었고, 이러한 증폭은 ANN 유방암에서 재발 위험에 대한 독자적인 예후적 요인으로서 확인되었다(문헌 [Andrulis, I.L., et al., J Clin Oncol 16: 1340-9, 1998] 참조).
트라츠즈마브[trastuzumab: 허셉틴(Herceptin)](ErbB2에 대한 모노클로날 항체)로 ErbB 시그날 전달을 표적하여 봉쇄하면 ErbB2-양성의 진행된 유방암을 지닌 여성에서 생존이 개선됨을 보여 주었다. ErbB 수용체에 대한 다른 모노클로날 항체는 세툭시마브[cetuximab: 에르비툭스(Erbitux)] 및 파니투무마브(panitumumab: 벡티빅스(Vectibix)]를 포함한다
몇몇 소분자 티로신 키나제 억제제(TKI)가 ErbB 계열 구성원에서 선택적으로 작용한다는 것을 알게 되었다. 이의 현저한 예에는 제피티니브(gefitinib: 이레사) 및 에르로티니브[erlotinib: 타르세바(Tarceva)]를 포함하며, 이들 둘 다는 EGFR를 표적으로 한다. 이러한 소분자는 수용체의 키나제 도메인에 결합하는데 있어서 ATP와 경쟁한다. 모노클로날 항체와 비교하여, TKI는 이것들이 경구적으로 생체이용가능하며, 내성이 우수하며, 시험관 내에서 짧아진 형태의 ErbB2 및 EGFR 수용체(예, EGFR vIII)에 대해 활성인 것으로 보인다는 점에서 몇몇 이점을 갖는다. 또한, 소분자 TKI의 작은 크기로 인해 중추신경계와 같은 접근하기 어려운 자리에도 침투할 수 있다. 마지막으로, ErbB 수용체들의 키나제 도메인들 사이의 상동성으로 인해 ErbB 계열 중 하나 이상의 구성원들을 동시에 표적하게 하는 TKI의 개발이 가능하며, 이의 이점이 본 명세서에 기술되어 있다.
특정 악성종양이 각개 수용체의 과발현과 관련되어 있다고 할지라도, 효과적인 시그날 전달은 ErbB 수용체 계열 구성원의 공발현에 의거한다. 시그날 전달 및 악성 변형에서의 이러한 ErbB 수용체 계열 구성원의 공협은 암 치료에서 각개 수용체를 표적으로 하는 제제의 성공을 제한하며; 단일 ErbB 수용체를 표적으로 하는 제제에 대한 내성의 잠재적인 기전이 수용체 계열의 다른 구성원을 상향조절한다(문헌 [Britten, C. D., Mol Cancer Ther 3: 1335-42, 2004] 참조).
둘 이상의 ErbB 수용체를 표적으로 하는 제제는 pan-ErbB 조절제라고 불리운다. ERRP는 대부분의 양성 췌장관 상피 및 미소섬 세포에서 발현된 pan-ErbB 음성 조절제이다. 종양은 ErbB 발현에서 점진적으로 상실됨이 밝혀졌다. 상기 에르비툭스 및 허셉틴은 제한된 환자 베이스(EGFR 또는 ErbB2의 증가된 발현을 갖는 종양)에서 다수 ErbB 계열 구성원의 공발현 때문에 부분적으로 성공할 수 있었음을 보여 주었다.
시험관내 및 생체내 모델 둘 다에서, 이중 ErbB 시도를 사용하는 전략은 단일 ErbB 수용체를 표적으로 하는 제제에서보다 더 큰 항종양 활성을 갖는 것처럼 보인다. 따라서, ErbB 계열의 다수 구성원을 표적으로 하는 제제는 보다 넓은 환자에게 치료적 이익을 제공할 것 같다(문헌 [Zhang, Y., et al., Cancer Res 66: 1025-32, 2006] 참조). 특정 실시 양태에서, 제공된 화합물들은 ErbB1, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4 중 하나 이상을 억제한다. 일부 실시 양태에서, 제공된 화합물들은 ErbB1, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4 중 둘 이상 또는 이의 돌연변이체를 억제하며, 따라서 pan-ErbB 억제제이다.
분명하게, 암 치료에서 둘 이상의 ErbB(즉, pan-ErbB) 수용체의 동시적 억제를 지지하는 증거들이 있다. 소분자를 사용하는 가능한 pan-ErbB 방법은 각개의 ErbB 수용체를 표적으로 하는 제제의 조합을 사용하거나, 다수의 ErbB 수용체를 표적으로 하는 단일 제제를 사용하거나, ErbB 수용체의 상호작용(예, 이량체화)을 방해하는 제제를 사용하는 것을 포함한다. 부가적인 전략은 항체 또는 화학예방 요법과 병용하여 소분자를 사용하는 요법을 포함한다(문헌 [Lin, N. U.; Winer, E. P., Breast Cancer Res 6: 204-210, 2004] 참조).
소분자 pan-ErbB 억제의 예는, 세포내 키나제 도메인의 ATP 결합 자리에 공유적으로 결합하는 비가역적 pan-ErbB 억제제인 CI-1033이다. 또 다른 비가역적 pan-ErbB 수용체 티로신 키나제 억제제는 ErbB-1(EGFR) 및 ErbB-2(HER-2)를 배지 및 이종이식에서 발현시키는 종양세포의 성장을 억제하고 HER-2-양성 유방암에서 항종양 활성을 갖는 HKI-272이다(문헌 [Andrulis, I.L., et al., J Clin Oncol 16: 1340-9, 1998] 참조). 비가역적 억제제는 가역적 억제제와 비교하여 우수한 항종양 활성이 증명되었다.
신경섬유종증 제1형(NF1)은 주로 2500 내지 3500명 중 1명에게 발병하는 사람의 유전적 질환이다. 학습 장애 및 신경교종에서 현저한 바와 같이, 뼈, 피부, 홍채 및 신경계를 비롯한 몇몇 기관계에서 발병한다. NF1의 현저한 특징은 한자들 중 그 수 및 크기가 크게 다른 말초 신경계의 양성 종양(신경섬유종)의 발병이다. 신경섬유종은 슈반 세포, 뉴런, 섬유아세포 및 다른 세포로 구성된 외래 종양이며, 슈반 세포가 주(60 내지 80%) 세포 유형이다.
EGFR의 비정상적인 발현이 NF1 및 NF1의 동물 모델에서 종양 발병과 관련되고, 이것은 병인원에서의 작용을 시사하며, 신규의 효과적인 치료 표적을 제시하는 것이다. EGFR 발현은, EGF가 세포의 성장을 촉진하는 일차적인 요인이 아닌 상태에서의 NF1 환자로부터 유래된 종양 세포주의 성장에 영향을 준다. 이러한 데이터는 EGFR가 NF1 종양발생 및 슈반 세포 변형에서 중요한 작용을 할 수 있다는 것을 시사한다(문헌 [DeClue, J. E., et al., J Clin Invest 105: 1233-41, 2000] 참조).
NF1을 가진 환자는 악성 말초 신경 신경초 종양(MPNST: malignant peripheral nerve sheath tumor)으로서 공지된 공격적인 슈반 세포 신생물을 발병시킨다. 슈반 세포는 말초 신경계에서 주요 지지 세포군이다. 이러한 신생물 내의 신생 슈반 세포는 NRG-1 반응을 매개하는 ErbB 티로신 키나제(ErbB2, ErbB3, ErbB4)를 가변적으로 발현시킨다. 뉴레글린-1(NRG-1: neuregulin-1) 단백질은 발달하고 있는 신경계에서 많은 세포 유형의 분화, 생존 및/또는 증식을 촉진하고, 미엘린성 슈반 세포에서 NRG-1의 과발현은 악성 말초 신경초 종양(MPNST)의 형성을 유도한다(문헌 [Fallon, K. B., et al., J Neuro Oncol 66: 273-84, 2004] 참조).
슈반 세포 성장의 조절 이탈은 신경섬유종증 제1형(NF1) 환자에서의 양성 신경섬유종 및 MPNST의 발병을 촉진하는 일차적인 결함이다. 시험관 내에서의 MPNST 및 형질변형된 마우스 슈반 세포의 성장은 크게 EGF-의존성이고, EGF가 일차적인 성장 요인인 상태에서 EGFR에 의해 봉쇄될 수 있다. 일부 사람의 MPNST 세포주가 구성적 ErbB 포스포릴화를 증거함이 확인되었다. ErbB 억제제로의 치료가 ErbB 포스포릴화를 없애고, 이러한 세포주에서의 DNA 합성을 감소시키는 한편, MPNST에 대한 효과적인 화학 요법은 여전히 찾기가 쉽지 않다(문헌 [Stonecypher, M. S., et al., Oncogene 24: 5589-5605, 2005] 참조).
슈반종은 거의 대부분이 슈반 유사 세포로 구성된 말초 신경 종양이고, 전형적으로 신경섬유종증 제2형(NF2) 종양 억제 유전자에서 돌연변이한다. NF2 환자의 90%가 양측 전정 슈반종 및/또는 척추 슈반종으로 진전한다. 확대된 슈반종은 주변 구조를 압박하여 난청 및 기타 신경계 문제를 초래한다. 이러한 종양의 외과적 제거에는 어려움이 있어서 종종 환자의 사망율을 증가시킨다.
정상의 인간 슈반 세포 및 슈반종 세포 둘다는 뉴레글린 수용체(즉, ErbB 수용체)를 발현시키고, 슈반종 세포는 뉴레글린에 반응하여 증식한다, 비정상 뉴레글린 생성 또는 반응은 비정상적인 슈반종 세포 증식에 영향을 줄 수 있다(문헌 [Pelton, P. D., et al., Oncogene 17: 2195-2209, 1998] 참조).
NF2 종양 억제 인자[머린(Merlin)]는 티로신 키나제 활성의 조절과 관련된 막/세포골격 관련 단백질이다. 머린 돌연변이와 EGFR 경로 돌연변이 사이의 유전적 상호작용은 초파리(Drosophila)에서 입증되었다(문헌 [LaJeunesse, D. R., et al., Genetics 158: 667-79, 2001] 참조). 다른 증거는, 머린이 시그날을 전달하지도 않고 내면화되지도 않는 막 구획부로 EGFR을 제한함으로써 세포-세포 접촉시 EGFR 내면화 및 시그날 전달을 억제할 수 있다는 것을 시사한다(문헌 [McClatchey, A. I., et al., Genes and Development 19: 2265-77, 2005; Curto, M. C., et al., J Cell Biol 177: 893-903, 2007] 참조).
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 역전, 경감, 개시를 지연시키거나 이의 진행을 억제시킴을 의미한다. 일부 실시 양태에서, 치료제는 하나 이상의 증상이 발병한 후 투여될 수 있다. 다른 실시 양태에서, 치료제는 증상의 부재 시에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료제는 증상의 개시 전에(예를 들어, 증상의 이력에 비추어 및/또는 유전학적 또는 다른 감수성 요인에 비추어) 감수성이 있는 개인에게 투여될 수 있다. 치료제는, 예를 들어 재발을 방지하거나 지연시키기 위해 증상이 치유된 후에도 계속할 수 있다.
제공된 화합물은 ErbB1, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4 중 하나 이상의 억제제이며, 따라서 ErbB1, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4 중 하나 이상의 활성과 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는데 유용하다. 따라서, 특정 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, ErbB1-매개된, ErbB2-매개된, ErbB3-매개된 및/또는 ErbB4-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 명세서에 사용된 용어 "ErbB1-매개된", "ErbB2-매개된", "ErbB3-매개된" 및/또는 "ErbB4-매개된" 장애 또는 상태는 ErbB1, ErbB2, ErbB3 및/또는 ErbB4 중 하나 이상 또는 이의 돌연변이체가 작용하는 것으로 알려진 임의 질환 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시 양태는 ErbB1, ErbB2, ErbB3 및/또는 ErbB4 중 하나 이상 또는 이의 돌연변이체가 작용하는 것으로 알려진 하나 이상의 질병의 심각성을 치료 또는 경감시키는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 증식성 장애로부터 선택된 질환 또는 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 암으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 암은 고형 종양과 관련된다. 특정 실시 양태에서, 암은 유방암, 교모세포종, 폐암, 두경부암, 결장암, 방광암 또는 비소세포 폐암이다. 일부 실시 양태에서, 본 발명은 편평세포 암종, 타액선 암종, 난소 암종 또는 췌장암으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은 신경섬유종증 제1형(NF1), 신경섬유종증 제2형(NF2) 슈반 세포 신생물(예, MPNST) 또는 슈반종의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
(b) TEC 계열
비-수용체 티로신 키나제의 TEC 계열(본 명세서에서 "TEC-키나제"로서 지칭됨)은 TCR, BCR 및 Fc 수용체와 같은 항원-수용체를 통한 시그날 전달에서 중요한 작용을 한다(문헌 [Miller A, et al. Current Opinion in Immunology 14; 331-340 (2002)]에서 고찰됨). TEC-키나제는 T 세포 활성화에 필수적이다. 이러한 계열의 세 가지 구성원인 Itk, Rlk 및 Tec는 T 세포에서 하류의 항원 수용체의 결합을 활성화시키고, PLC-γ를 비롯한 하류 유효인자에게 시그날을 전달한다. 마우스에서 Itk 및 Rlk를 함께 제거하면 세포내 기생 생물(Toxoplasma gondii)에 대한 증식, 사이토킨 생성 및 면역 반응을 비롯한 TCR 반응dl 현저하게 억제된다(문헌 [Schaeffer et al, Science 284; 638-641 (1999)] 참조). TCR 결합 후의 세포내 시그날 전달은 ITK/RLK 결핍 T 세포에서 실시되며; 이노시톨 트리포스페이트 생성, 칼슘 유동화 및 MAP 키나제 활성이 모두 감소한다. TEC-키나제는 또한 B 세포 진화 및 활성에 필수적이다.
TEC-키나제는 일차적으로 조혈 세포에서 발현되는 5개의 계열 구성원을 포함한다: TEC, BTK, ITK(또한 TSK 및 EMT로서 공지됨), RLK(또한 TXK로서 공지됨) 및 BMX(또한 ETK로서 공지됨). 부가적으로 관련된 TEC-키나제는 노랑초파리(Drosophila melanogaster), 제브라피시(zebrafish)((Danio rerio), 땅홍어(skate)(Raja eglanteria) 및 성게(sea urchin)(Anthocidaris crassispina)에서 발견되었다.
제공된 화합물은 하나 이상의 TEC-키나제의 억제제이며, 따라서 하나 이상의 TEC-키나제의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 특정 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, TEC-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "TEC-매개된 상태"는 TEC-키나제가 작용하는 것으로 알려져 있는 임의 질환 또는 기타 해로운 상태를 의미한다. 이러한 상태는 본 명세서 및 문헌 [Melcher, M et al., "The Role of TEC Family Kinases in Inflammatory Processes", Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry, Vol. 6, No. 1, pp. 61-69 (Feb. 2007)]에 기술된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시 양태는 TEC-키나제가 작용하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환의 심각성을 치료 또는 경감시키는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 자가면역, 염증, 증식 및 과다증식성 질환, 및 이식된 기관 또는 조직의 거부 및 후천성 면역 결핍증(AIDS: Acquired Immunodeficiency Syndrome)(또한, HIV로서도 알려짐)을 포함하는 면역학적 매개된 질환으로부터 선택된 질환 또는 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 천식, 예를 들어 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성 및 먼지 천식, 특히 만성적인 또는 고질적인 천식(예, 후기 천식 기도(airways) 과잉반응) 및 기관지염을 비롯한 가역 폐색성 기도(airways) 질환을 비제한적으로 포함하는 기도(respiratory tract) 질환을 포함하는, TEC-키나제와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본 발명은 급성 비염, 알레르기성, 위축성 비염 및 만성 비염, 예를 들어 건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 및 약물성 비염; 막성 비염, 예를 들어 크루프성, 섬유소성 및 위막성 비염 및 선병성 비염, 계절성 비염, 예를 들어 신경성 비염(건초열) 및 혈관운동신경 비염, 유육종증, 농부폐병 및 관련 질환, 폐섬유증 및 특발성 간질성 폐렴을 포함하는 비점막의 염증을 특징으로 하는 제 질환을 포함하는, TEC-키나제와 관련된 하나 이상의 질환 및 질병의 심각성을 치료하거나 경감시키는 방법을 제공한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 류머티즘성 관절염, 혈청반응음성 척추관절병증(강직척추염, 건선성 관절염 및 라이터병 포함), 베체트병(Behcet's disease), 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 골다공증, 골암 및 골 전이를 비제한적으로 포함하는, 뼈 및 관절 질환을 포함하는, TEC-키나제와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 건선, 전신 경화증, 아토피성 피부염, 접촉 피부염 및 기타 습진 피부염, 지루 피부염, 편평 태선, 천포창, 물집유사 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 피부혈관염, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 포도막염, 원형 탈모증 및 춘계 결막염을 비제한적으로 포함하는 피부 질환 및 장애를 포함하는, TEC-키나제와 관련된 하나 이상의 질환 및 질병의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장관염, 비만세포증, 췌장염, 크론병, 궤양성 대장염, 소화관으로부터 멀리 떨어져 영향을 미치는 음식물 관련 알레르기, 예를 들어 편두통, 비염 및 습진을 비제한적으로 포함하는 위장관 질환 및 장애를 포함하는 TEC-키나제와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
일부 실시 양태에서, 다발성 경화증, 아테롬성 동맥경화증, 홍반성 낭창, 전신 홍반성 낭창, 하시토모 갑상선염, 중증근무력증, 제1형 당뇨병, 신증후군, 호산구성 근막염(eosinophilia fascitis), 과다 IgE 증후군, 나종성 나병(lepromatous leprosy), 세자리 증후군(sezary syndrome) 및 특발성 혈소판 감소성 자반증, 혈관성형술 후의 재협착증, 종양(예를 들어, 백혈병, 림프종 및 전립선 암) 및 아테롬성 동맥경화증을 비제한적으로 포함하는 다른 조직의 질환 및 장애 및 전신 질환을 포함하는 TEC-키나제와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막의 이식 이후의 급성 및 만성 동종이식 거부반응; 및 만성 이식편대 숙주 질환을 비제한적으로 포함하는 동종이식 거부반응을 포함하는 TEC-키나제와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 상술된 TEC-키나제와 관련된 하나 이상의 질환 또는 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
(c) 브루톤 티로신 키나제(BTK)
TEC-키나제의 구성원인 브루톤 티로신 키나제("BTK": Bruton's Tyrosine kinase)는 T 림프구 및 천연 살생 세포(natural killer cell)를 제외한 모든 조혈모 세포 유형에서 발현되는 중요한 시그날 전달 효소이다. BTK는 세포 표면 B 세포 수용체(BCR: B-cell receptor) 자극을 하류 세포내 반응에 연결하는 B 세포 시그날 전달 경로에서 필수 작용을 한다.
BTK는 B 세포 진화, 활성화, 시그날 전달 및 생존의 중요한 조절자이다(문헌 [Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288] 참조). 또한, BTK는 예를 들어 대식 세포에서의 톨(Toll) 유사 수용체(TLR: Toll like receptor) 및 사이토킨 수용체-매개된 TNF-α 생성, 비만 세포에서의 IgE 수용체(Fc_엡실론_RI) 시그날 전달, B-계열 림프성 세포에서의 Fas/APO-1 아폽토틱 시그날 전달의 억제 및 콜라겐-자극 혈소판 응집과 같이 다수의 다른 조혈모 세포 시그날 전달 경로에서 작용을 한다. 예를 들어, 문헌 [C. A. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264; N. J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611; Iwaki et al. (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48):40261-40270; Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3):1646-1656, 및 Quek et al. (1998), Current Biology 8(20):1137-1140]을 참조할 수 있다.
BTK에서 돌연변이를 갖는 환자는 B 세포 진화가 현저하게 봉쇄되어 성숙한 B 림프구 및 혈장 세포의 거의 완전한 부재, 크게 감소된 Ig 수준 및 회상 항원에 대한 체액성 반응의 현저한 억제를 초래한다(문헌 [Vihinen et al Frontiers in Bioscience 5 : d917-928]에서 고찰됨). BTK가 결핍된 마우스는 또한 말초 B 세포 수가 감소하며, IgM 및 IgG3의 혈청 수준이 크게 감소한다. 마우스에서 BTK 결실은 항-IgM에 의해 유도된 B 세포 증식에 현저한 영향을 주고, 흉선-비의존성 제2형 항원에 대한 면역 반응을 억제한다(문헌 [Ellmeier et al, J Exp Med 192: 1611-1623 (2000)] 참조). BTK는 또한 고친화성 IgE 수용체(Fc_엡실론_RI)를 통해 비만 세포 활성에서 중요한 작용을 한다. BTK 결핍 뮤린(murine) 비만 세포에서는 Fc_엡실론_RI 가교 결합 후 탈과립화가 감소하며 프로-염증성 사이토킨의 생성이 감소된다(문헌 [Kawakami et al. Journal of Leukocyte Biology 65: 286-290] 참조).
제공된 화합물은 BTK의 억제제이며, 따라서 BTK의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 일부 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, BTK-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 명세서에서 사용된 용어 "BTK-매개된" 장애 또는 상태는 BTK 또는 이의 돌연변이체가 작용하는 것으로 알려져 있는 임의 질환 또는 기타 해로운 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시 양태는 BTK 또는 이의 돌연변이체가 작용하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환의 심각성을 치료 또는 경감시키는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 증식성 장애 또는 자가면역 장애로부터 선택된 질환 또는 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 BTK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 상기 질환 또는 상태는 자가 면역 질환, 예를 들어 염증성 장질환, 관절염, 낭창, 류머티즘성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸(Still)병, 소아 관절염, 당뇨병, 중증근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드(Ord) 갑상선염, 그레이브(Grave)병, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후근, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨병(Addison's disease), 안구진탕-근간대성 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 구드패스츄어(Goodpasture) 증후군, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 시신경염, 공피증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터(Reiter) 증후군, 다카야스(Takayasu) 동맥염, 측두 동맥염, 상온 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너(Wegener) 육아종증, 건선, 범발성 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경 근육긴장증, 공피증 및 외음통이다. 일부 실시 양태에서, 상기 질환 또는 상태는 이식된 기관 또는 조직의 거부반응 및 후천성 면역 결핍증(AIDS, 또한 HIV로서 공지됨)을 포함하는 과증식성 질환 또는 면역학적으로 매개된 질환이다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 BTK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공하며, 상기 질환 또는 상태는 이식편대숙주 질환, 이식, 수혈, 아나필락시스(anaphylaxis), 알레르기[예, 식물 화분, 라텍스, 약물, 음식, 곤충독, 동물털, 동물비듬, 먼지 진드기 또는 코크로치 칼릭스(cockroach calyx)에 대한 알레르기], 제1형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염을 비제한적으로 포함하는 이종면역 상태 또는 질환으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 BTK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공하며, 상기 질환 또는 상태는 염증성 질환, 예를 들어 천식, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 간염, 화농땀샘염, 후두염, 유선염, 수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 늑막염, 정맥염, 폐장염, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 자궁관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 건염, 편도선염, 포도막염, 질염, 맥관염 또는 외음염으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 BTK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공하며, 상기 질환 또는 상태는 암으로부터 선택된다. 하나의 실시 양태에서, 암은 B 세포 증식성 장애, 예를 들어 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종/왈덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 비장의 주변영역 림프종, 다발성 골수종(또한, 혈장 세포 골수종으로도 공지됨), 비-호지킨(non-Hodgkin) 림프종, 호지킨 림프종, 형질세포종, 림프절이외 주변영역 B 세포 림프종, 림프절 주변영역 B 세포 림프종, 외투층 세포 림프종, 종격(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종(Burkitt lymphoma)/백혈병 또는 육아종성 림프종증이다. 일부 실시 양태에서, 암은 유방암, 전립선암 또는 비만 세포의 암(예를 들어, 비만 세포종, 비만 세포 백혈병, 비만 세포 육종, 전신 비만세포증)이다. 하나의 실시 양태에서, 암은 골암이다. 또 다른 실시 양태에서, 암은 다른 원발성 기원의 암이고 뼈로 전이한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 류머티즘성 관절염, 혈청반응음성 척추관절병증(강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터병 포함), 베체트병, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 골다공증, 골암 및 골 전이를 비제한적으로 포함하는, 뼈 및 관절 질환을 포함하는, BTK와 관련된 하나 이상의 질환 또는 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 BTK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공하며, 상기 질환 또는 상태는 혈전색전성 장애, 예를 들어 심근경색, 협심증, 혈관성형술후 재폐색, 혈관성형술후 재협착증, 심장동맥 바이패스후 재폐색, 심장동맥 바이패스후 재협착증, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초동맥 폐색 장애, 폐색전 또는 심정맥 혈전증으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 전염성 및 비전염성 염증성 사건 및 자가면역 및 기타 염증성 질환을 포함하는 BTK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 이러한 자가 면역 및 염증병 질환, 장애 및 증후군은 염증성 골반 질환, 요도염, 피부 화상, 부비강염, 폐장염, 뇌염, 수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 무감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 쇼그렌병, 조직 이식편 거부반응, 이식된 기관의 초급성 거부반응, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 자가면역성 다선성 질환(또한 자가면역성 다선성 증후군이라고 알려짐), 자가면역성 탈모증, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근육염, 다발성 경화증, 공피증, 혈관염, 자가면역 용혈성 및 혈소판 감소 상태, 구드패스츄어 증후군, 아테롬성 동맥경화증, 애디슨병, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 제1형 당뇨병, 패혈성 쇼크, 전신성 홍반성 낭창(SLE: systemic lupus erythematosus), 류머티즘성 관절염, 건선성 관절염, 소아 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판 감소 자반병, 왈덴스트롬 거대글로불린혈증, 중증근무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피성 피부염, 퇴행성 관절 질환, 백반증, 자가면역성 뇌하수체 기능 저하증, 길랑-바레 증후군, 베체트병, 피부경화증, 균상식육종, 급성 염증성 반응(예, 급성 호흡 곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상) 및 그레이브병을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 류머티즘성 관절염, 다발성 경화증, B 세포 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 모양세포 백혈병(hairy cell leukemia), 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 다발성 골수종, 골암, 골 전이, 골다공증, 과민성 대장 증후군, 크론병, 낭창 및 신장 이식으로부터 선택된, BTK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
(d) ITK
인터루킨-2-유도 T-세포 키나제("ITK": Interleukin-2 inducible T-cell kinase)는 T 세포, 비만 세포 및 자연 살생 세포에서 발현된다. 이것은 T 세포 수용체(TCR: T cell receptor)의 자극시 T 세포에서, 및 고친화성 IgE 수용체의 활성화시 비만 세포에서 활성화된다. T 세포에서 수용체 자극 후에, Lck(Src 티로신 키나제 계열 구성원)은 ITK의 키나제 도메인 활성화 루프에서 Y511을 포스포릴화한다(문헌 [S. D. Heyeck et al., 1997, J. Biol. Chem, 272, 25401-25408] 참조). Zap-70와 함께 활성화된 ITK는 PLC-감마의 포스포릴화 및 활성화를 필요로 한다(문헌 [S. C. Bunnell et al., 2000, J. Biol. Chem., 275, 2219-2230] 참조). PLC-감마는 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트 및 디아실글리세롤의 형성을 촉매화시켜 각각 칼슘 유동화 및 PKC 활성화를 초래한다. 이러한 사건은 다수의 하류 경로를 활성화시키고 궁극적으로 탈과립화(비만 세포) 및 사이토킨 유전자 발현(T 세포)을 유도한다(문헌 [Y. Kawakami et al., 1999, J. Leukocyte Biol., 65, 286-290] 참조).
T 세포 활성화에서 ITK의 작용은 ITK 넉아웃 마우스에서 확인되었다. ITK 넉아웃 마우스로부터의 CD4+ T 세포는 혼합된 림프구 반응에서 또는 Con A 또는 항-CD3 자극 시에 증식성 반응을 감소시킨다(문헌 [X. C. Liao and D. R. Littman, 1995, Immunity, 3, 757-769] 참조). 또한, ITK 넉아웃 마우스로부터의 T 세포는 TCR 자극 시에 IL-2를 거의 생성하지 않아서 상기 세포의 증식을 감소시켰다. 또 다른 연구에서, ITK 결핍 CD4+ T 세포는 심지어 유도 조건으로 촉진시킨 후에도 TCR의 자극 시에 IL-4, IL-5 및 IL-13을 비롯한 사이토킨의 수준을 감소시켰다(문헌 [D. J. Fowell, 1999, Immunity, 11, 399-409] 참조).
PLC-감마 활성화 및 칼슘 유동화에서의 ITK의 작용은 또한 TCR 자극 시에 IP3 발생이 심하게 손상되었고 세포외 칼슘 유입이 없었던 상기 넉아웃 마우스의 T 세포에서 확인되었다(문헌 [K. Liu et al., 1998, J. Exp. Med. 187, 1721-1727] 참조). 이러한 연구는 T 세포 및 비만 세포의 활성화에서 ITK의 중요 작용을 지지하는 것이다. 따라서, ITK의 억제제는 이러한 세포의 부적절한 활성화에 의해 매개된 질환에서 치료적 이점을 줄 것이다.
T 세포가 면역 반응을 조절하는데 있어 중요한 작용을 한다는 것은 잘 정립되어 있다(문헌 [Powrie and Coffman, 1993, Immunology Today, 14, 270-274] 참조). 사실상, T 세포의 활성화는 종종 면역학적 장애에서의 개시 사건에 해당한다. TCR의 활성화 후에는, T 세포 활성화를 위해 칼슘 유입이 필요하다. 활성화 시에, T 세포는 T 세포 증식, 분화 및 유효인자의 기능을 유도하는 IL-2, 4, 5, 9, 10 및 13을 비롯한 사이토킨을 생산한다. IL-2의 억제제의 임상 연구는, T 세포 활성화 및 증식의 방해가 생체 내에서 면역 반응을 효과적으로 억제함을 보여 주었다(문헌 [Waldmann, 1993, Immunology Today, 14, 264-270] 참조). 따라서, T 림프구 활성화 및 후속의 사이토킨 생성을 억제하는 제제는 이러한 면역억제를 필요로 하는 환자에서 면역 반응을 선택적으로 억제하는데 치료적으로 유용하다.
비만 세포는 프로-염증성 매개체 및 사이토킨을 방출함으로써 천식 및 알레르기 장애에서 중요한 작용을 한다. IgE의 고친화성 수용체인 Fc.엡실론.RI의 항원-매개된 집합체는 비만 세포의 활성화를 초래한다(문헌 [D. B. Corry et al., 1999, Nature, 402, B18-23] 참조). 이것은 히스타민, 프로테아제, 류코트리엔 및 사이토킨을 포함하는 매개체의 방출을 초래하는 일련의 시그날 전달 사건을 촉발한다(문헌 [J. R. Gordon et al., 1990, Immunology Today, 11, 458-464] 참조). 이러한 매개체는 증가된 혈관 투과성, 점액 생성, 기관지수축, 조직 열화 및 염증을 일으켜서 천식 및 알레르기 장애의 병인 및 증상에서 중요한 작용을 한다.
ITK 넉아웃 마우스를 사용한 공표된 데이터는, ITK 기능의 부재 시에 기억 T 세포의 수가 증가한다는 것을 시사한다(문헌 [A. T. Miller et al., 2002 The Journal of Immunology, 168, 2163-2172] 참조). 접종법을 개선시키는 하나의 전략은 발생된 T 세포의 수를 증가시키는 것이다(문헌 [S. M. Kaech et al., Nature Reviews Immunology, 2, 251-262] 참조). 또한, 마우스에서의 ITK의 결실은, 사이토킨 IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 및 IFN-y의 T 세포 수용체(TCR)-유도 증식 및 분비를 감소시킨다(문헌 [Schaeffer et al, Science 284; 638-641 (1999), Fowell et al, Immunity 11, 399-409 (1999), Schaeffer et al, Nature Immunology 2 (12): 1183-1188 (2001)] 참조). 알레르기성 천식의 면역학적 증상은 ITK-/-마우스에서 감소된다. 폐 염증, 호산구 침윤 및 점액 생성은 ITK-/-마우스에서 알레르겐(allergen) OVA로의 시험감염에 대한 반응에서 급격하게 감소된다(문헌 [(Mueller et al, Journal of Immunology 170: 5056-5063 (2003)] 참조). ITK는 또한 아토피성 피부염과 관련되어 왔다. 이러한 유전자는 대조군 또는 약한 아토피성 피부염을 가진 환자에서보다 중간 및/또는 심한 아토피성 피부염을 가진 환자의 말초 혈액 T 세포에서 더욱 크게 발현되는 것으로 보고되고 있다.(문헌 [(Matsumoto et al, International Archives of Allergy and Immunology 129: 327-340 (2002)] 참조).
RLK-/-마우스로부터 유래된 비장세포에서는 TCR 결합에 반응하여 야생형 동물에 의해 생산된 IL-2의 반을 분비하는(문헌 [Schaeffer et al, Science 284: 638-641 (1999)] 참조) 반면에, 마우스에서 ITK 및 RLK을 함께 제거하면 사이토킨 IL-2, IL-4, IL-5 및 IFN-y의 증식 및 생성을 포함하는 TCR-유도 반응이 현저하게 억제된다(문헌 [Schaeffer et al, Nature Immunology 2 (12): 1183-1188 (2001), Schaeffer et al, Science 284: 638-641 (1999)] 참조). TCR 결합 후 세포내 시그날 전달은 ITK/RLK 결핍 T 세포에서 실시되며; 이노시톨 트리포스페이트 생성, 칼슘 유동화, MAP 키나제 활성화 및 전사 인자 NFAT 및 AP-1의 활성화는 모두 감소된다(문헌 [Schaeffer et al, Science 284: 638-641 (1999), Schaeffer et al, Nature Immunology 2 (12): 1183-1188 (2001)] 참조).
제공된 화합물은 ITK의 억제제이고, 따라서 ITK의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 일부 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 ITK-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 본 명세서에서 사용된 용어 "ITK-매개된" 장애 또는 상태는 ITK 또는 이의 돌연변이체가 작용하는 것으로 알려진 임의 질환 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시 양태는 ITK 또는 이의 돌연변이체가 작용하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환의 심각성을 치료 또는 경감시키는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 비만 세포-매개된 상태, 호염기성-매개된 장애, 면역 또는 알레르기성 장애로부터 선택된 질환 또는 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은, 질환 또는 상태가 염증성 질환, 자가면역 질환, 기관 및 골수 이식 거부 반응 및 T 세포-매개된 면역 반응 또는 비만 세포-매개된 면역 반응과 관련된 기타 장애를 포함하는 면역질환인, ITK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은, 질환 또는 상태가 급성 또는 만성 염증, 알레르기, 접촉 피부염, 건선, 류머티즘성 관절염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 염증성 장질환, 길랑-바렛 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 암, 이식편대 숙주 질환(및 기관 또는 골수 이식 거부 반응의 기타 형태) 또는 홍반성 낭창인, ITK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은, 질환 또는 상태가 비만 세포 촉진 상태, 호염기-매개된 장애, 가역 폐색 기도 질환, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 말초 T-세포 림프종 또는 HIV[또는 후천성 면역 결핍증(AIDS)으로서도 공지됨)인, ITK와 관련된 하나 이상의 질환 및 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 이러한 상태는 문헌 [Readinger, et al., PNAS 105: 6684-6689 (2008)]에 기술된 것을 포함한다.
(e) JAK Family
야누스 키나제(JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 구성된 티로신 키나제 계열이다. JAK는 사이토킨 시그날 전달에서 중요한 작용을 한다. JAK 계열의 키나제의 하류 기질은 전사(STAT) 단백질의 시그날 전달제 및 활성제를 포함한다. JAK/STAT 시그날 전달은 다수의 비정상적인 면역 반응, 예를 들어 알레르기, 천식, 자가면역 질환, 예를 들어 이식 거부 반응, 류머티즘성 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 다발성 경화증의 매개화 뿐만 아니라 고형암 및 혈액암, 예를 들어 백혈병 및 림프종과 관련되어 있다. JAK/STAT 경로에서의 약제학적 조정이 연구되고 있다(문헌 [Frank, Mol. Med. 5 : 432-456 (1999) & Seidel, et al, Oncogene 19 : 2645-2656 (2000)] 참조).
JAK1, JAK2 및 TYK2는 도처에서 발현되는 반면, JAK3는 주로 조혈모 세포에서 발현된다. JAK3는 오로지 통상의 사이토킨 수용체 감마쇄(yc)에 결합하고, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-15에 의해 활성화된다.
IL-4 및 IL-9에 의해 유도된 뮤린 비만 세포의 증식 및 생존은 사실상 JAK3-및 yc-시그날 전달에 의존하는 것으로 알려지고 있다(문헌 [Suzuki et al, Blood 96 : 2172-2180 (2000)] 참조).
감작화된 비만 세포의 고친화성 면역글로불린(Ig) E 수용체의 가교결합은 급성 알레르기성 또는 즉각적인 (제1형) 과민감 반응을 초래하는 다수의 혈관활성 사이토킨을 포함하는 프로-염증성 매개체의 방출을 초래한다(문헌 [Gordon et al, Nature 346 : 274-276 (1990) & Galli, N. Engl. J. Med., 328 : 257- 265 (1993)] 참조). 시험관 내 및 생체 내에서의 IgE 수용체-매개된 비만 세포의 반응에서 JAK3의 중요한 작용은 정립되어 있다(문헌 [Malaviya, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 : 807-813 (1999)] 참조). 또한, JAK3의 억제를 통해 비만 세포-활성화에 의해 매개된, 아나필락시스를 포함하는 제1형 과민증 반응에 대한 예방이 보고되고 있다(문헌 [Malaviya et al, J. Biol. Chem. 274 : 27028-27038 (1999)] 참조). JAK3 억제제를 사용하여 비만 세포를 표적 처리하면 시험관 내에서 비만 세포 탈과립화가 조절되며, 생체 내에서 IgE 수용체/항원-매개된 아나필락시스성 반응이 예방되었다.
최근의 연구에서는 면역 억제 및 동종이식 수용성을 위한 성공적인 JAK3의 표적처리를 기술하고 있다. 상기 연구에서는, JAK3의 억제제의 투여시의 위스타 포스(Wistar Furth) 수용자에서 버팔로 심장 동종이식의 투여량-의존성 생존이 예증되었는데, 이것은 이식편대 숙주 질환에서 원하지 않는 면역 반응을 조절할 수 있는 가능성을 나타내는 것이다(문헌 [Kirken, Transpl. Proc. 33: 3268-3270 (2001)] 참조)
IL-4-매개된 STAT-포스포릴화는, 류머티즘성 관절염(RA: rheumatoid arthritis)의 초기 및 후기 단계에 관련된 기전과 연관되고 있다. RA의 활막 및 활액에서 프로-염증성 사이토킨의 상향 조절이 상기 질환의 특징이다. 이것은 IL-4/STAT 경로의 IL-4-매개된 활성이 야누스 키나제(JAK 1 및 3)를 통해 매개되고, IL-4-관련 JAK 키나제가 RA 활막에서 발현됨을 증명하고 있다(문헌 [Muller-Ladner, et al, J. Immunol. 164 : 3894-3901 (2000)] 참조).
가족성 근위축성 측색 경화증(FALS: Familial amyotrophic lateral sclerosis)은 ALS 환자 중 약 10%에서 발병하는 치명적인 신경퇴행성 질환이다. FALS 마우스의 생존율은 JAK3 특이 억제제로의 치료시 증가되었다. 이로인해 JAK3가 FALS에 작용하고 있음이 확인되었다(문헌 [Trieu, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 267 : 22-25 (2000)] 참조).
전사의 시그날 전달제 및 활성제(STAT) 단백질은 특히 JAK 계열 키나제에 의해 활성화된다. 최근의 연구로부터의 결과에서는 백혈병의 치료를 위해 특정 억제제로 JAK 계열 키나제를 표적처리함으로써 JAK/STAT 시그날 전달 경로에서의 조정 가능성을 제시하였다(문헌 [Sudbeck, et al., Clin. Cancer Res. 5 : 1569-1582 (1999)] 참조). JAK3 특정 화합물은 JAK3-발현 세포주 DAUDI, RAMOS, LC1 ; 19, NALM-6, MOLT-3 및 HL-60의 클론형성 성장을 억제하는 것으로 나타났다. JAK3 및 TYK 2의 억제는 STAT3의 티로신 포스포릴화를 파괴하였으며, 피부 T 세포 림프종 형태인 균상식육종의 세포 성장을 억제하였다.
또 다른 실시 양태에 따라, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 JAK3-매개된 질환 또는 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "JAK-매개된 질환"은 JAK 키나제가 작용하는 것으로 알려진 임의 질환 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시 양태는 JAK3가 작용하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환의 심각성을 치료 또는 경감시키는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 면역 반응, 예를 들어 알레르기성 또는 제1형 과민증 반응, 천식, 자가면역 질환, 예를 들어 이식 거부 반응, 이식편대 숙주 질환, 류머티즘성 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 예를 들어 가족성 근위측성 측색 경화증(FALS) 뿐만 아니라 고형암 및 혈액암, 예를 들어 백혈병 및 림프종으로부터 선택된 질환 또는 상태의 심각성을 치료 또는 경감시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에 따르는 화합물 및 조성물은 암, 자가면역 장애, 신경퇴행성 또는 신경 장애, 정신분열증, 뼈-관련 장애, 간질환 또는 심장 장애의 심각성을 치료 또는 경감시키는데 효과적인 임의 양 및 임의 투여 경로를 사용하여 투여할 수 있다. 정확한 필요량은 대상의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 심각성, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상마다 다를 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 본 명세서에서 사용되는 표현 "투여 단위 형태(dosage unit form)"는 치료되는 환자에게 적합한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 담당의에 의해 결정됨을 이해할 것이다. 임의 특정 환자 또는 기관을 위한 특정 유효 용량 수준은 치료되는 질환 및 질환의 심각성; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료의 지속 시간; 사용되는 특정 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물 등의 의학 분야에 널리 공지된 인자를 포함하는 각종 인자들에 따라 좌우될 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 치료되는 감염의 심각성에 따라, 사람 및 다른 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고 또는 점적제로서), 구강(경구 또는 비강 스프레이으로서) 등에 투여할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해 1일당 대상의 체중 kg당 약 0.01mg 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg의 투여량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 활성 화합물에 더하여, 액체 투여 형태는 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들어 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 방향제 및 향미제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들면 멸균의 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균의 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균의 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 임의 블렌드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용된다.
주사가능한 제형은, 예를 들어 세균-보유 필터를 통해 여과시킴으로써 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 종종 바람직하다. 이것은 수용해도가 불량한 결정형 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 그 후, 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 좌우되며, 이것은 차례로 결정 크기 및 결정 형태에 따라 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포트 형태는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에서 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 화합물의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포트 주사가능한 제형은 또한 화합물을 체조직과 부합성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 포획시켜 제조한다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이어서 직장 또는 질강에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들어 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 약제학적 제형화 분야에서 널리 공지된 기타 코팅과 같이 코팅물 및 쉘을 사용하여 제조할 수 있다. 이것들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 유일하게 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연 방식으로 활성 성분(들)을 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기에서 주지한 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형화 분야에서 널리 공지된 다른 코팅과 같이 코팅물 및 쉘을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들어 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상의 실시에서와 같이 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이것들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 또한 장관의 특정 부분에서 임의로 지연 방식으로 활성 성분만을 또는 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 용제, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 경우 임의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 또한, 안과용 제형, 귀점액 및 안점액이 본 발명의 범위에 속하는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물을 체내에 제어 전달하는 추가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분배시켜 제조할 수 있다. 또한, 흡수 촉진제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시킬 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
하나의 실시 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 단백질 키나제 활성을 억제시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 또는 이의 돌연변이체의 활성을 억제시키는 방법에 관한 것이다. 특정 실시 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 또는 이의 돌연변이체의 활성을 비가역적으로 억제시키는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배지 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 눈물 또는 기타의 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
생물학적 샘플에서 단백질 키나제 또는 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 또는 이의 돌연변이체로부터 선택된 단백질 키나제의 활성 억제는 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 각종 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예는 수혈, 기관-이식, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 분석을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 단백질 키나제의 활성을 억제시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시 양태에 따르면, 본 발명은 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 중 하나 이상 또는 이의 돌연변이체의 활성을 억제시키는 방법에 관한 것이다. 특정 실시 양태에 따르면, 본 발명은 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 중 하나 이상 또는 이의 돌연변이체의 활성을 비가역적으로 억제시키는 방법에 관한 것이다. 다른 실시 양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3 중 하나 이상 또는 이의 돌연변이체에 의해 매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 질환은 본 명세서에 상세하게 기재되어 있다.
치료되는 특정 상태 또는 질환에 따라, 이러한 상태를 치료하는데 통상적으로 투여되는 추가의 치료제가 또한 본 발명의 조성물 내에 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 특정 질환 또는 상태를 치료하는데 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 상태에 적합한" 것으로 공지되어 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 증식성 질환 및 암을 치료하는 화학요법제와 병용하여 투여된다. 공지된 화학요법제의 예는 특히 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 백금 유도체, 탁산(예, 파클리탁셀), 빈카 알카로이드(예, 빈블라스틴), 안트라사이클린(예, 독소루비신), 에피토도필로톡신(예, 에토포시드), 시스플라틴, mTOR 억제제(예, 라파마이신), 메토트렉세이트, 액티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜치신, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 사이클로스포린, 다우노루비신, 테니포시드, 암포테르신, 알킬화제(예, 클로람부실), 5-플루오로우라실, 캄포테신, 시스플라틴, 메트로니다졸 및 글리벡TM을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 다른 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 생물학적 제제, 예를 들어 아바스틴(Avastin) 또는 벡티빅스와 병용하여 투여된다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 아바렐릭스, 알데슬루킨, 알렘투주마브, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나세, 아자시티딘, BCG 라이브, 베바쿠지마브, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조미브, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄토테신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 셀레콕시브, 세툭시마브, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데니루킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신(중성), 독소루비신 하이드로클로라이드, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에를로티니브, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루옥수리딘 플루다라빈, 플베스트란트, 게피티니브, 겜시타빈, 겜투주마브, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 하이드록시우레아, 이브리투모마브, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티니브 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 루코보린, 루프로리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토푸린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡스살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모마브, 오프렐벡킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리페르민, 파미드로네이트, 페가데마스, 페가스파르가세, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디나트륨, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포르피메르 나트륨, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카스, 리툭시마브, 사르그라모스팀, 소라페니브, 스트렙토조신, 수니티니브 멜라에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, VM-26, 테스톨락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브, 트라스투주마브, 트레티노인, ATRA, 우라신 무스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트 또는 졸레드론산 중 임의 하나 이상으로부터 선택된 항증식성 또는 화학요법제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 억제제와 또한 병용될 수 있는 제제의 또 다른 예는 알쯔하이머 질환 치료제, 예를 들어 도네페질 하이드로클로라이드[아리셉트(Aricept®)] 및 리바스티그민[엑셀론(Excelon®)]; 파킨슨병 치료제, 예를 들어 L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS: Multiple Sclerosis) 치료용 제제, 예를 들어 베타 인터페론[예를 들어, 아보넥스(Avonex®) 및 레비프(Rebif®)], 글라티라머 아세테이트[코팍손(Copaxone®)] 및 미톡산트론; 천식 치료제, 예를 들면 알부테롤 및 몬텔루카스트[싱글레어(Singulair®)]; 정신분열증 치료용 제제, 예를 들어 지프렉사, 리스퍼달, 세로켈 및 할로페리돌; 소염제, 예를 들어 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진; 면역조절 및 면역억제 제제, 예를 들면 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 살파살라진; 신경영양 인자, 예를 들어 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항-파킨슨제; 심혈관 질환 치료용 제제, 예를 들면 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 질환 치료용 제제, 예를 들어 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제; 혈액 장애 치료용 제제, 예를 들어 코르티코스테로이드, 항-백혈병제 및 성장 인자; 및 면역결핍 장애 치료용 제제, 예를 들어 감마 글로불린을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 모노클로날 항체 또는 siRNA 치료제와 병용하여 투여된다.
이러한 추가의 제제들은 다중 투여 요법의 일부로서, 본 발명의 화합물-함유 조성물과는 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이러한 제제는 단일 조성물로 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우, 두 개의 활성제는 동시에, 연속해서 또는 서로 일정 시간 내에, 통상적으로 서로 5시간 내에 제공될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "병용", "병용한" 및 관련 용어들은 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 연속 투여를 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 또 다른 치료제와 별도의 단위 투여 형태로 동시에 또는 연속해서 또는 단일 단위 투여 형태로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 제공된 화합물, 추가의 치료제 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.
담체 물질과 배합하여 단일 투여 형태를 형성할 수 있는 (상기한 바와 같은 추가의 치료제를 포함하는 조성물 중의) 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제 둘 다의 양은 치료된 숙주 및 특정 치료 방식에 따라 다를 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 0.01 내지 100mg/체중 kg/일의 투여량이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
추가의 치료제를 포함하는 이러한 조성물에서, 추가의 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 이러한 치료제 만을 사용하는 단일요법에서 요구되는 것보다 적을 것이다. 이러한 조성물에서, 0.01 내지 1000㎍/체중 kg/일의 추가의 치료제의 투여량이 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 유일한 활성제로서 당해 치료제를 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양 이하일 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 기재된 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 유일한 치료학적 활성제로서 당해 제제를 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 또한 이식성 의료 장치, 예를 들어 보철, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터의 코팅용 조성물에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 혈관 스텐트는 재협착증(손상 후 혈관벽이 다시 좁아짐)을 극복하기 위해 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식 장치를 사용하는 환자는 응괴 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이러한 원하지 않는 효과는 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 상기 장치를 미리 코팅시킴으로써 방지하거나 완화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물로 코팅된 이식 장치는 본 발명의 또 다른 실시 양태를 형성한다.
5. 프로브 화합물
특정 양상에서, 본 발명의 화합물은 검지가능한 잔기에 테더링(tethering)되어 프로브 화합물을 형성할 수 있다. 하나의 양상에서, 본 발명의 프로브 화합물은 본 명세서에서 기술된 바와 같은 화학식 I-a 또는 I-b의 비가역적 단백질 키나제, 검지가능한 잔기 및 검지가능한 잔기에 상기 억제제를 부착시키는 테더링 잔기를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명의 이러한 프로브 화합물은 2가의 테더링 잔기(-T-)에 의해 검지가능한 잔기(Rt)에 테더링된 화학식 I-a 또는 I-b의 제공된 화합물을 포함한다. 테더링 잔기는 환 A, 환 B 또는 R1을 통해 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물에 부착될 수 있다. 당해 기술 분야의 통상의 기술을 가진 자들은, 테더링 잔기가 R1에 부착될 때 R1이 R1'로서 표시된 2가 탄두 그룹임을 이해할 것이다. 특정 실시 양태에서, 제공된 프로브 화합물은 임의의 하기 화학식 V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII-a 또는 VII-b로부터 선택된다:
[화학식 V-a]
Figure 112016119396583-pat00117
[화학식 V-b]
Figure 112016119396583-pat00118
[화학식 VI-a]
Figure 112016119396583-pat00119
[화학식 VI-b]
Figure 112016119396583-pat00120
[화학식 VII-a]
Figure 112016119396583-pat00121
[화학식 VII-b]
Figure 112016119396583-pat00122
상기 화학식 V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII-a 및 VII-b에서, 환 A, 환 B, R1, m, p, Rx, Ry, Rv, W1 및 W2 각각은 화학식 I-a 및 I-b와 관련하여 상기에서 정의되고 본 명세서에 부류 또는 하위부류로 기술된 바와 같으며, R1'는 2가의 탄두 그룹이며, T는 2가의 테더링 잔기이며, Rt는 검지가능한 잔기이다.
일부 실시 양태에서, Rt는 주 표지(label) 또는 부 표지로부터 선택된 검지가능한 잔기이다. 특정 실시 양태에서, Rt는 형광 표지(예, 형광 염료 또는 형광단), 질량-태그, 화학발광 그룹, 발색단, 전자밀도가 높은 그룹 또는 에너지 전이제로부터 선택된 검지가능한 잔기이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "검지가능한 잔기"는 용어 "표지" 및 "리포터(reporter)"와 상호교환적으로 사용되며, 검지될 수 있는 임의 잔기, 예를 들어 주 표지 및 부 표지와 관련된다. 검지가능한 잔기의 존재는, 연구 중인 시스템에서 검지가능한 잔기를 정량화(절대 항으로, 대략의 항으로 또는 상대적인 항으로)하는 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 이러한 방법은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 공지되어 있으며, 리포터 잔기(예를 들어 표지, 염료, 광가교결합제, 세포독성 화합물, 약물, 친화성 표지, 광친화성 표지, 반응성 화합물, 항체 또는 항체 단편, 생물질, 나노입자, 스핀 표지, 형광단, 금속-함유 잔기, 방사성 잔기, 양자점, 신규 관능 그룹, 다른 분자와 공유적으로 또는 비공유적으로 상호작용하는 그룹, 포토케이지된 잔기, 화학조사선 여기 잔기, 리간드, 광이성화 잔기, 바이오틴, 바이오틴 유사체(예: 바이오틴 설폭사이드), 중원자 결합 잔기, 화학분해성 그룹, 광분해성 그룹, 산화환원-활성제, 동위원소적으로 표지된 잔기, 생물리학적 프로브, 인형광 그룹, 화학발광 그룹, 전자밀도가 높은 그룹, 자기성 그룹, 삽입 그룹, 발색단, 에너지 전이제, 생물학적 활성제, 검지가능한 표지 또는 이것들의 조합)을 정량화하는 임의 방법을 포함한다.
주 표지, 예를 들어 방사선동위원소(예, 삼중수소, 32P, 33P, 35S, 14C, 123I, 124I, 125I 또는 131I), 안정한 동위원소(예, 13C, 2H, 17O, 18O, 15N, 19F 및 127I)를 비제한적으로 포함하는 질량-태그, 양전자 방출 동위원소(예, 11C, 18F, 13N, 124I 및 15O) 및 형광 표지는 추가의 변형없이 검지될 수 있는 시그날 발생 리포터이다. 검지가능한 잔기는 형광, 양전자 방출 단층촬영, SPECT 의학 영상, 화학발광, 전자-스핀 공명, 자외선/가시선 흡광 분석, 질량 분석, 핵자기 공명, 자기 공명, 유세포 분석, 방사능사진촬영, 섬광 계수, 포토이미징(phosphoimaging) 및 전기화학 방법을 포함하지만 이것으로 한정되지 않는 방법에 의해 분석될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "부 표지(secondary label)"는 검지가능한 시그날의 생성을 위해 2차 중간체의 존재를 필요로 하는, 바이오틴 및 각종 단백질 항원과 같은 잔기를 의미한다. 바이오틴의 경우, 2차 중간체는 스트렙타비딘-효소 접합체를 포함할 수 있다. 항원 표지의 경우, 2차 중간체는 항체-효소 접합체를 포함할 수 있다. 몇몇 형광 그룹이 부 표지로서 작용할 수 있는데, 이것은 이것들이 비방사성 형광 공명 에너지 전이(FRET: nonradiative fluorescent resonance energy transfer) 과정에서 에너지를 다른 그룹으로 전달하고 부 그룹이 검지된 시그날을 생성하기 때문이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "형광 표지", "형광 염료" 및 "형광단"은 어느 한정된 여기 파장에서 광 에너지를 흡수하고 상이한 파장에서 광 에너지를 방출하는 잔기를 의미한다. 형광 표지의 예는 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 염료(알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660 및 알렉사 플루오르 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료(BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카르복시로다민 6G, 카르복시-X-로다민(ROX), 케스케이드(Cascade) 블루, 케스케이드 옐로우, 쿠마린 343, 시아닌 염료(Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실(Dansyl), 다폭실(Dapoxyl), 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신(Eosin), 에리트로신, 플루오레세인, FAM, 하이드록시쿠마린, IRDye(IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리싸민(Lissamine) 로다민 B, 마리나(Marina) 블루, 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, 오레곤(Oregon) 그린 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 파시픽(Pacific) 블루, PyMPO, 피렌, 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린, 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민(TMR), 카르복시테트라메틸로다민(TAMRA), 텍사스(Texas) 레드, 텍사스 레드-X, 5(6)-카르복시플루오레세인, 2,7-디클로로플루오레세인, N,N-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-3,4:9,10-페릴렌비스(디카르복시미드, HPTS, 에틸 에오신, DY-490XL 메가스톡스(MegaStokes), DY-485XL 메가스톡스, 아디론닥크(Adirondack) 그린 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, 디클로로플루오레세인, 로다민 110, 로다민 123, YO-PRO-1, SYTOX 그린, 소듐 그린, SYBR 그린 I, 알렉사 플루오르 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, 플루오로-에메랄드(fluoro-emerald), YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, 디베르사(Diversa) 그린-FP, 드래곤(Dragon) 그린, 에바그린(EvaGreen), 설프(Surf) 그린 EX, 스펙트럼(Spectrum) 그린, 뉴로트레이스(NeuroTrace) 500525, NBD-X, 미토트랙커(MitoTracker) 그린 FM, 라이소트랙커(LysoTracker) 그린 DND-26, CBQCA, PA-GFP(후-활성화), WEGFP(후-활성화), FIASH-CCXXCC, 아자미 그린 모노머릭(Azami Green monomeric), 아자미(Azami) 그린, 그린 형광 단백질(GTP: green fluorescent protein), EGFP(Campbell Tsien 2003), EGFP(Patterson 2001), 캐데(Kaede) 그린, 7-벤질아미노-4-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸, 벡슬(Bexl), 독소루비신(Doxorubicin), 루미오(Lumio) 그린 및 수퍼글로(SuperGlo) GFP를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "질량-태그"는 질량 분석(MS) 검출 기법을 사용하여 질량에 의해 독특하게 검출될 수 있는 임의 잔기를 나타낸다. 질량-태그의 예는 N-[3-[4'-[(p-메톡시테트라플루오로벤질)옥시]페닐]-3-메틸글리세로닐]이소니페코트산, 4'-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(펜타플루오로페녹시)]메틸 아세토페논 및 이것들의 유도체와 같은 전기영동 방출 태그(electrophore release tag)를 포함한다. 이러한 질량-태그의 합성 및 유용성은 미국 특허 제4,650,750호, 제4,709,016호, 제5,360,8191호, 제5,516,931호, 제5,602,273호, 제5,604,104호, 제5,610,020호 및 제5,650,270호에 기재되어 있다. 질량-태그의 다른 예는 뉴클레오티드, 디데옥시뉴클레오티드, 각종 길이 및 염기 조성의 올리고뉴클레오티드, 올리고펩티드, 올리고당류 및 각종 길이 및 단량체 조성의 다른 합성 중합체를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 적당한 질량 범위(100-2000 달톤)의 중성 및 하전된 각종 유기 분자(생분자 또는 합성 화합물)가 또한 질량-태그로서 사용될 수 있다. 적합한 동위원소(예, 13C, 2H, 17O, 18O 및 15N)가 질량-태그로서 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "화학발광 그룹"은 열을 추가하지 않고도 화학 반응의 결과로서 광을 방출하는 그룹을 의미한다. 예시로서, 루미놀(5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-프탈라진디온)은 염기 및 금속 촉매의 존재하에 과산화수소(H2O2)와 같은 산화제와 반응하여 여기 상태 생성물(3-아미노프탈레이트, 3-APA)을 생성한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "발색단"은 가시광 파장, UV 파장 또는 IR 파장의 빛을 흡수하는 분자를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "염료"는 발색단을 갖는 용해성 착색 물질을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "전자밀도가 높은 그룹"은 전자빔으로 조사된 경우 전자를 산란하는 그룹을 의미한다. 이러한 그룹은 암모늄 몰리브데이트, 비스무스 서브니트레이트, 요오드화카드뮴, 카르보하이드라지드, 염화철 6수화물, 헥사메틸렌 테트라민, 삼염화인듐 무수물, 질산란탄, 아세트산납 3수화물, 시트르산납 3수화물, 질산납, 과요오드산, 포스포몰리브덴산, 포스포텅스텐산, 칼륨 페리시아나이드, 칼륨 페로시아나이드, 루테늄 레드, 질산은, 은 프로테인에이트(Ag 분석: 8.0-8.5%) "스트롱"(Strong), 은 테트라페닐포르핀(S-TPPS), 나트륨 클로로아우레이트, 나트륨 텅스테이트, 질산탈륨, 티오세미카바지드(TSC), 우라닐 아세테이트, 우라닐 니트레이트 및 바나딜 설페이트를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "에너지 전이제"는 다른 분자로부터 에너지를 제공하거나 수용하는 분자를 의미한다. 예시로서, 형광 공명 에너지 전이(FRET)는 형광 도너 분자의 여기-상태 에너지가 여기되지 않은 수용체 분자에 비방사적으로 전달되고, 이어서 더 긴 파장에서 제공된 에너지를 형광적으로 방출하게 하는 쌍극자 결합 과정이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "중원자 결합 잔기"는 통상적으로 탄소보다 무거운 원자의 이온을 결합시키는 그룹을 의미한다. 일부 실시 양태에서, 이러한 이온 또는 원자로는 규소, 텅스텐, 금, 납, 우라늄이 포함되지만, 이것으로 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "광친화성 표지"는 광에 노출시 표지에 대해 친화성인 분자와 결합을 형성하는 그룹을 가진 표지를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "포토케이지된 잔기"는 특정 파정에서 조사시 다른 이온 또는 분자와 공유적이거나 비공유적으로 결합하는 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "광이성화 잔기"는 빛의 조사시 하나의 이성체 형태로부터 다른 이성체 형태로 변화하는 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "방사성 잔기"는 그의 핵이 알파, 베타 또는 감마 입자와 같은 핵 방사선을 자발적으로 방출하는 그룹을 의미하며; 여기서 알파 입자는 헬륨 핵이고, 베타 입자는 전자이며, 감마 입자는 고에너지 광자이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "스핀 표지"는, 일부의 실시 양태에서는 전자 스핀 공명 분광법에 의해 검출되고, 다른 실시 양태에서는 또 다른 분자에 부착되는, 부대 전자 스핀을 나타내는 원자 또는 원자의 그룹(즉, 안정한 상자성 그룹)을 함유하는 분자를 의미한다. 이러한 스핀-표지 분자에는 니트릴 라디칼 및 니트록사이드를 포함하지만 이것으로 한정되지 않으며, 일부 실시 양태에서는 단일 스핀-표지 또는 이중 스핀-표지이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "양자점"은 일부 실시 양태에서는 근적외선에서 검출되며 극단적으로 높은 양자 수율(즉, 그다지 크지 않은 조사시에서도 매우 밝음)을 갖는 콜로이드성 반도체 나노결정체를 의미한다.
당해 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 검지가능한 잔기가 적합한 치환체를 통해 제공된 화합물에 부착될 수 있음을 인식할 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "적합한 치환체"는 검지가능한 잔기에 공유적으로 부착할 수 있는 잔기를 의미한다. 이러한 잔기는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 공지되어 있으며, 예를 들어 몇 개만 지칭하자면 카르복실레이트 잔기, 아미노 잔기, 티올 잔기 또는 하이드록실 잔기를 함유하는 그룹을 포함한다. 이러한 잔기는 제공된 화합물에 또는 테더링 잔기, 예를 들어 2가의 포화된 또는 불포화된 탄화수소 쇄를 통해 직접적으로 부착될 수 있음을 이해할 것이다.
일부 실시 양태에서, 검지가능한 잔기는 제공된 화합물에 클릭(click) 화합물을 통해 부착된다. 일부 실시 양태에서, 이러한 잔기는 임의로 구리 촉매의 존재 하에서 아지드와 알킨의 1,3-사이클로첨가반응을 통해 부착된다. 클릭 화학물질을 사용하는 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 문헌 [Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 and Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57]에 기술된 것들을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 클릭 준비성(click ready) 억제제 잔기가 제공되며, 이것은 클릭 준비성 -T-Rt 잔기와 반응한다. 본 명세서에서 사용된 "클릭 준비성"은 클릭 화학 반응에서 사용하는 아지드 또는 알킨을 함유한 잔기를 의미한다. 일부 실시 양태에서, 클릭 준비성 억제제 잔기는 아지드를 포함한다. 특정 실시 양태에서, 클릭 준비성 -T-Rt 잔기는 구리가 없는 클릭 화학 반응에서 사용하기 위한 변형된 사이클로옥틴을 포함한다(예를 들어, 문헌 [Baskin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 16793-16797]에 기술된 방법을 사용함).
특정 실시 양태에서, 클릭 준비성 억제제 잔기는 하기 화학식을 갖는 화합물 중 하나이다:
Figure 112016119396583-pat00123
상기 화학식에서, 환 A, 환 B, W1, W2, Ry, Rv, p, Rx 및 m 각각은 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의되고 본 명세서에서 기술된 바와 같으며, q는 1, 2 또는 3이다.
예시적인 클릭 준비성 억제제는 다음을 포함한다:
Figure 112016119396583-pat00124
일부 실시 양태에서, 클릭 준비성 -T-Rt 잔기는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112016119396583-pat00125
클릭 준비성 억제제 잔기 및 클릭 준비성 -T-Rt 잔기가 [2+3]-사이클로첨가반응을 통해 결합하는 예시적인 반응은 다음과 같다:
Figure 112016119396583-pat00126
일부 실시 양태에서, 검지가능한 잔기(Rt)는 표지, 염료, 광가교결합제, 세포독성 화합물, 약물, 친화성 표지, 광친화성 표지, 반응성 화합물, 항체 또는 항체 단편, 생물질, 나노입자, 스핀 표지, 형광단, 금속-함유 잔기, 방사성 잔기, 양자점, 신규 관능 그룹, 다른 분자와 공유적으로 또는 비공유적으로 상호작용하는 그룹, 포토케이지된 잔기, 화학조사선 여기 잔기, 리간드, 광이성화 잔기, 바이오틴, 바이오틴 유사체(바이오틴 설폭사이드), 중원자 결합 잔기, 화학분해성 그룹, 광분해성 그룹, 산화환원-활성제, 동위원소적으로 표지된 잔기, 생물리학적 프로브, 인형광 그룹, 화학발광 그룹, 전자밀도가 높은 그룹, 자기성 그룹, 삽입 그룹, 발색단, 에너지 전이제, 생물학적 활성제, 검지가능한 표지 또는 이것들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Rt 는 바이오틴 또는 이의 유사체이다. 특정 실시 양태에서, Rt는 바이오틴이다. 특정 다른 실시 양태에서, Rt는 바이오틴 설폭사이드이다
또 실시 양태에서, Rt는 형광단이다. 추가의 실시 양태에서, 형광단은 알렉사 플루오르 염료(알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660 및 알렉사 플루오르 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료(BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카르복시로다민 6G, 카르복시-X-로다민(ROX), 케스케이드 블루, 케스케이드 옐로우, 쿠마린 343, 시아닌 염료(Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실, 다폭실, 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신, 에리트로신, 플루오레세인, FAM, 하이드록시쿠마린, IRDye(IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리싸민 로다민 B, 마리나 블루, 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, 오레곤 그린 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 파시픽 블루, PyMPO, 피렌, 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린, 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민(TMR), 카르복시테트라메틸로다민(TAMRA), 텍사스 레드, 텍사스 레드-X, 5(6)-카르복시플루오레세인, 2,7-디클로로플루오레세인, N,N-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-3,4:9,10-페릴렌비스(디카르복시미드, HPTS, 에틸 에오신, DY-490XL 메가스톡스, DY-485XL 메가스톡스, 아디론닥크 그린 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, 디클로로플루오레세인, 로다민 110, 로다민 123, YO-PRO-1, SYTOX 그린, 소듐 그린, SYBR 그린 I, 알렉사 플루오르 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, 플루오로-에메랄드, YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, 디베르사 그린-FP, 드래곤 그린, 에바그린, 설프 그린 EX, 스펙트럼 그린, 뉴로트레이스 500525, NBD-X, 미토트랙커 그린 FM, 라이소트랙커 그린 DND-26, CBQCA, PA-GFP(후-활성화), WEGFP(후-활성화), FIASH-CCXXCC, 아자미 그린 모노머릭, 아자미 그린, 그린 형광 단백질, EGFP(Campbell Tsien 2003), EGFP(Patterson 2001), 캐데 그린, 7-벤질아미노-4-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸, 벡슬, 독소루비신, 루미오 그린 또는 수퍼글로 GFP로부터 선택된다.
상기에서 일반적으로 기술된 바와 같이, 제공된 프로브 화합물은 검지가능한 잔기에 비가역적인 억제제를 부착시키는 테더링 잔기(-T-)를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "테더" 또는 "테더링 잔기"는 공유 결합, 중합체, 수용성 중합체, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알케닐알킬, 임의로 치환된 아미드 잔기, 에테르 잔기, 케톤 잔기, 에스테르 잔기, 임의로 치환된 카르바메이트 잔기, 임의로 치환된 하이드라존 잔기, 임의로 치환된 하이드라진 잔기, 임의로 치환된 옥심 잔기, 디설피드 잔기, 임의로 치환된 이민 잔기, 임의로 치환된 설폰아미드 잔기, 설폰 잔기, 설폭사이드 잔기, 티오에테르 잔기 또는 이의 조합을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는 임의 2가의 화학 스페이서를 의미한다.
일부 실시 양태에서, 테더링 잔기(-T-)는 공유 결합, 중합체, 수용성 중합체, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알케닐알킬로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 테더링 잔기는 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 다른 실시 양태에서, 헤테로사이클은 아지리딘, 옥시란, 에피설피드, 아제티딘, 옥세탄, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 피라졸, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥시렌, 티아졸, 이소티아졸, 디티올란, 푸란, 티오펜, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 티안, 피리딘, 피란, 티아피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 옥사진, 티아진, 디티안 및 디옥산으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클은 피페라진이다. 추가의 실시 양태에서, 테더링 잔기는 할로겐, -CN, -OH, -NO2, 알킬, S(O) 및 S(O)2로 임의로 치환된다. 다른 실시 양태에서, 수용성 중합체는 PEG 그룹이다.
다른 실시 양태에서, 테더링 잔기는 검지가능한 잔기와 단백질 키나제 억제제 잔기 사이에 충분한 공간 간격을 제공한다. 추가의 실시 양태에서, 테더링 잔기는 안정적이다. 또 다른 실시 양태에서, 테더링 잔기는 검지가능한 잔기의 반응에 실질적으로 영향을 주지 않는다. 다른 실시 양태에서, 테더링 잔기는 프로브 화합물에 화학적 안정성을 제공한다. 추가의 실시 양태에서, 테더링 잔기는 프로브 화합물에 충분한 용해도를 제공한다.
일부 실시 양태에서, 수용성 중합체와 같은 테더링 잔기(-T-)는 하나의 단부에서는 제공된 비가역적 억제제 부분에, 다른 단부에서는 검지가능한 잔기(Rt)에 커플링된다. 다른 실시 양태에서, 수용성 중합체는 제공된 비가역적 억제제의 관능 그룹 또는 치환체를 통해 커플링된다. 추가의 실시 양태에서, 수용성 중합체는 리포터 잔기의 관능 그룹 또는 치환체를 통해 커플링된다.
일부 실시 양태에서, 테더링 잔기(-T-)에 사용하기 위한 친수성 중합체의 예는 폴리알킬 에테르 및 이의 알콕시-캡핑된(capped) 유사체[예, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌/프로필렌 글리콜 및 이의 메톡시 또는 에톡시-캡핑된 유사체, 폴리옥시에틸렌 글리콜(후자는 또한 폴리에틸렌 글리콜 또는 PEG로 알려짐]; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐알킬 에테르; 폴리옥사졸린, 폴리알킬 옥사졸린 및 폴리하이드록시알킬 옥사졸린; 폴리아크릴아미드, 폴리알킬 아크릴아미드 및 폴리하이드록시알킬 아크릴아미드(예, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드 및 이의 유도체); 폴리하이드록시알킬 아크릴레이트; 폴리시알릭 산 및 이의 유사체; 친수성 펩티드 서열; 덱스트란 및 덱스트란 유도체, 예를 들어 카르복시메틸덱스트란, 덱스트란 설페이트, 아미노덱스트란을 비롯한 폴리사카라이드 및 이의 유도체; 셀룰로즈 및 이의 유도체, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로즈, 하이드록시알킬 셀룰로즈; 키틴 및 이의 유도체, 예를 들어, 키토산, 석시닐 키토산, 카르복시메틸키틴, 카르복시메틸키토산; 히알우론산 및 그의 유도체; 전분; 알기네이트; 콘드로이틴 설페이트; 알부민; 풀루란 및 카르복시메틸 풀루란; 폴리아미노산 및 이의 유도체, 예를 들어 폴리글루탐산, 폴리리신, 폴리아스파르트산, 폴리아스파르타미드; 말레산 무수물 공중합체, 예를 들어 스티렌 말레산 무수물 공중합체, 디비닐에틸 에테르 말레산 무수물 공중합체; 폴리비닐 알콜; 이의 공중합체, 이의 삼원공중합체, 이의 혼합물, 및 상기한 것들의 유도체를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 다른 실시 양태에서, 수용성 중합체는 선형, 포크형(forked) 또는 분지형을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는 임의의 구조 형태이다. 추가의 실시 양태에서, 다관능성 중합체 유도체는 2개의 말단을 가지며, 각각의 말단은 동일하거나 상이한 관능 그룹에 결합된 직쇄 중합체를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
일부 실시 양태에서, 수용성 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜) 잔기를 포함한다. 추가의 실시 양태에서, 중합체의 분자량은 약 100 Da 내지 약 100,000 Da 또는 그 이상을 포함하지만 이것으로 한정되지 않는 광범위한 범위를 갖는다. 추가의 실시 양태에서, 중합체의 분자량은 약 100 Da 내지 약 100,000 Da이며, 약 100,000 Da, 약 95,000 Da, 약 90,000 Da, 약 85,000 Da, 약 80,000 Da, 약 75,000 Da, 약 70,000 Da, 약 65,000 Da, 약 60,000 Da, 약 55,000 Da, 약 50,000 Da, 약 45,000 Da, 약 40,000 Da, 약 35,000 Da, 30,000 Da, 약 25,000 Da, 약 20,000 Da, 약 15,000 Da, 약 10,000 Da, 약 9,000 Da, 약 8,000 Da, 약 7,000 Da, 약 6,000 Da, 약 5,000 Da, 약 4,000 Da, 약 3,000 Da, 약 2,000 Da, 약 1,000 Da, 약 900 Da, 약 800 Da, 약 700 Da, 약 600 Da, 약 500 Da, 약 400 Da, 약 300 Da, 약 200 Da, 및 약 100 Da를 포함하지만 이것으로 한정되지 않는다. 일부 실시 양태에서, 중합체의 분자량은 약 100 Da 내지 50,000 Da이다. 일부 실시 양태에서, 중합체의 분자량은 약 100 Da 내지 40,000 Da이다. 일부 실시 양태에서, 중합체의 분자량은 약 1,000 Da 내지 40,000 Da이다. 일부 실시 양태에서, 중합체의 분자량은 약 5,000 Da 내지 40,000 Da이다. 일부 실시 양태에서, 중합체의 분자량은 약 10,000 Da 내지 40,000 Da이다. 일부 실시 양태에서, 폴리(에틸렌 글리콜) 분자는 측쇄 중합체이다. 추가의 실시 양태에서, 측쇄 PEG의 분자량은 약 1,000 Da 내지 약 100,000 Da이며, 약 100,000 Da, 약 95,000 Da, 약 90,000 Da, 약 85,000 Da, 약 80,000 Da, 약 75,000 Da, 약 70,000 Da, 약 65,000 Da, 약 60,000 Da, 약 55,000 Da, 약 50,000 Da, 약 45,000 Da, 약 40,000 Da, 약 35,000 Da, 약 30,000 Da, 약 25,000 Da, 약 20,000 Da, 약 15,000 Da, 약 10,000 Da, 약 9,000 Da, 약 8,000 Da, 약 7,000 Da, 약 6,000 Da, 약 5,000 Da, 약 4,000 Da, 약 3,000 Da, 약 2,000 Da 및 약 1,000 Da를 포함하지만 이것으로 한정되지 않는다. 일부 실시 양태에서, 측쇄 PEG의 분자량은 약 1,000 Da 내지 약 50,000 Da이다. 일부 실시 양태에서, 측쇄 PEG의 분자량은 약 1,000 Da 내지 약 40,000 Da이다. 일부 실시 양태에서, 측쇄 PEG의 분자량은 약 5,000 Da 내지 약 40,000 Da이다. 일부 실시 양태에서, 측쇄 PEG의 분자량은 약 5,000 Da 내지 약 20,000 Da이다. 실질적으로 수용성 백본에 대해 상기에서 열거된 것은 총망라한 것은 아니고 단지 예시적인 것으로, 일부 실시 양태에서 상기 개시된 특성을 갖는 중합체 물질이 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용하기에 적합하다.
당해 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자는, -T-Rt가 R1 탄두 그룹을 통해 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물에 부착하는 경우, 형성된 테더링 잔기는 R1 탄두 그룹을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 문구 "탄두 그룹을 포함한다"는 화학식 V-a 또는 V-b의 -R1'-T-에 의해 형성된 테더링 잔기가 탄두 그룹으로 치환되거나 또는 테더링 잔기 내에 도입된 탄두 그룹을 갖는다는 것을 의미한다. 예를 들어, -R1'-T-에 의해 형성된 테더링 잔기는 -L-Y 탄두 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 상기 그룹은 본 명세서에서 기술된 바와 같다. 대안적으로, -R1'-T-에 의해 형성된 테더링 잔기는 테더링 잔기 내에 도입된 탄두 그룹의 적절한 특징을 갖는다. 예를 들어, -R1'-T-에 의해 형성된 테더링 잔기는 하나 이상의 불포화 단위 및 임의의 치환체 및/또는 헤테로원자를 포함하며, 이것들은 조합하여 본 발명에 따른 단백질 키나제를 공유적으로 변형할 수 있는 잔기를 형성한다. 이러한 -R1-T- 테더링 잔기는 아래에 기술된다.
일부 실시 양태에서, -R1'-T- 테더링 잔기의 메틸렌 단위가 2가의 -L-Y'- 잔기로 치환되어 화학식 V-a-iii 또는 V-b-iii의 화합물을 제공한다:
[화학식 V-a-iii]
Figure 112016119396583-pat00127
[화학식 V-b-iii]
Figure 112016119396583-pat00128
상기 화학식 V-a-iii 및 V-b-iii에서, 환 A, 환 B, m, p, Rx, Ry, Rv, W1, W2, T, L, Y' 및 Rt 각각은 상기에서 정의되고, 본 명세서에서 부류 및 하위부류로 기술된 바와 같으며, Y'는 상기에서 정의되고 본 명세서에서 부류 및 하위부류로 기술된 Y 그룹의 2가 변형물이다.
일부 실시 양태에서, -R1'-T- 테더링 잔기의 메틸렌 단위가 -L(Y)- 잔기로 치환되어 화학식 V-a-iv 또는 V-b-iv의 화합물을 제공한다:
[화학식 V-a-iv]
Figure 112016119396583-pat00129
[화학식 V-b-iv]
Figure 112016119396583-pat00130
상기 화학식 V-a-iv 및 V-b-iv에서, 환 A, 환 B, m, p, Rx, Ry, Rv, W1, W2, T, L, Y 및 Rt 각각은 상기에서 정의되고, 본 명세서에서 부류 및 하위부류로 기술된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 테더링 잔기는 L-Y 잔기로 치환되어 화학식 V-a-v 또는 V-b-v의 화합물을 제공한다:
[화학식 V-a-v]
Figure 112016119396583-pat00131
[화학식 V-b-v]
Figure 112016119396583-pat00132
상기 화학식 V-a-v 또는 V-b-v에서, 환 A, 환 B, m, p, Rx, Ry, Rv, W1, W2, T, L, Y 및 Rt 각각은 상기에서 정의되고, 본 명세서에서 부류 및 하위부류로 기술된 바와 같다.
특정 실시 양태에서, 테더링 잔기(-T-)는 하나의 하기 구조를 갖는다:
Figure 112016119396583-pat00133
일부 실시 양태에서, 테더링 잔기(-T-)는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112016119396583-pat00134
다른 실시 양태에서, 테더링 잔기(-T-)는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112016119396583-pat00135
특정의 다른 실시 양태에서, 테더링 잔기(-T-)는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112016119396583-pat00136
또 다른 실시 양태에서, 테더링 잔기(-T-)는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112016119396583-pat00137
일부 실시 양태에서, 테더링 잔기(-T-)는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112016119396583-pat00138
일부 실시 양태에서, -T-Rt는 하기 구조이다:
Figure 112016119396583-pat00139
다른 실시 양태에서, -T-Rt는 하기 구조이다:
Figure 112016119396583-pat00140
특정 실시 양태에서, -T-Rt는 하기 구조이다:
Figure 112016119396583-pat00141
일부 실시 양태에서, 화학식 V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII-a 또는 VII-b의 프로브 화합물은 표 5에 기술된 임의 화합물로부터 유도된다.
특정 실시 양태에서, 프로브 화합물은 하기 구조중 하나이다:
Figure 112016119396583-pat00142
Figure 112016119396583-pat00143
Figure 112016119396583-pat00144
다수의 -T-Rt 시약은 시판 중임을 이해할 것이다. 예를 들어, 테더의 길이가 다른 다수의 바이오티닐화제는 예를 들어 써모 사이언티픽(Thermo Scientific)으로부터 입수할 수 있다. 이러한 시약은 NHS-PEG4-Biotin 및 NHS-PEG12-Biotin을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 상기에서 예시된 것과 유사한 프로브 구조는 본 명세서에서 기술된 바와 같이, 클릭 준비성 억제제 잔기 및 클릭 준비성 -T-Rt 잔기를 사용하여 제조한다.
일부 실시 양태에서, 제공된 프로브 화합물은 단백질 키나제의 포스포릴화 형태를 공유적으로 변형시킨다. 하나의 양상에서, 단백질 키나제의 포스포릴화 형태는 단백질 키나제의 활성 또는 불활성 형태이다. 특정 실시 양태에서, 단백질 키나제의 포스포릴화 형태는 상기 키나제의 활성 형태이다. 특정 실시 양태에서, 프로브 화합물은 세포 투과성이다.
일부 실시 양태에서, 제공된 비가역적 억제제 화합물(즉, 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물)의 1회 이상의 투여량이 투여된 환자로부터 수득된 하나 이상의 조직, 세포 유형 또는 이의 용해물을 제조하는 단계, 상기 조직, 세포 유형 또는 이의 용해물을 프로브 화합물(즉, 화학식 V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII-a 또는 VII-b)과 접촉시켜 상기 용해물 내에 존재하는 하나 이상의 단백질 키나제를 공유적으로 변형시키는 단계 및 상기 프로브 화합물에 의해 공유적으로 변형된 상기 단백질 키나제의 양을 측정하여 상기 프로브 화합물에 의한 상기 단백질 키나제의 점유도와 비교하여 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물에 의한 단백질 키나제의 점유도를 결정하는 단계를 포함하는, 본 발명은 환자에서 제공된 비가역적 억제제(즉, 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물)에 의해 단백질 키나제의 점유도를 결정하는 방법을 제공한다. 특정의 실시 양태에서, 상기 방법은 추가적으로 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물의 투여량을 조절하여 단백질 키나제의 점유도를 증가시키는 단계를 포함한다. 특정의 다른 실시 양태에서, 상기 방법은 추가적으로 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물의 투여량을 조절하여 단백질 키나제의 점유도를 감소시키는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "점유도" 또는 "점유한다"는 단백질 키나제가, 제공된 공유결합 억제제 화합물에 의해 변형되는 정도를 의미한다. 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는, 단백질 키나제의 바라는 유효한 점유도를 달성할 수 있는 가장 낮은 투여량을 투여하는 것이 바람직하다는 것을 이해할 것이다.
일부 실시 양태에서, 변형되는 단백질 키나제는 RTK이다. 다른 실시 양태에서, 변형되는 단백질 키나제는 EGFR이다. 특정 실시 양태에서, 단백질 키나제는 JAK이다. 특정 다른 실시 양태에서, 단백질 키나제는 하나 이상의 ErbB1, ErbB2, 또는 ErbB4이다. 또 다른 실시 양태에서, 단백질 키나제는 TEC, ITK 또는 BMX이다.
일부 실시 양태에서, 프로브 단백질은 점유도가 결정된 비가역적인 억제제를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 제공된 비가역적 억제제를 포유동물에게 투여하는 단계, 제공된 프로브 화합물을 포유동물로부터 단리된 조직 또는 세포 또는 이의 용해물에 투여하는 단계, 프로브 화합물의 검지가능한 잔기의 활성을 측정하는 단계 및 표준과 검지가능한 잔기의 활성을 비교하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 제공된 비가역적 억제제의 효능을 평가하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시 양태에서, 본 발명은 제공된 비가역적 억제제를 포유동물에게 투여하는 단계, 본 명세서에 제시된 프로브 화합물을 포유동물로부터 단리된 하나 이상의 세포 또는 이의 용해물에 투여하는 단계 및 억제제의 투여 후에 프로브 화합물의 검지가능한 잔기의 활성을 서로 상이한 시점에서 측정하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 제공된 비가역적 억제제의 약역학을 평가하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명은 본 명세서에서 기술된 프로브 화합물과 단백질 키나제를 접촉시키는 단계를 포함하는, 단백질 키나제를 시험관 내에서 표지시키는 방법을 제공한다. 하나의 실시 양태에서, 상기 접촉 단계는 단백질 키나제를 본 명세서에서 제시된 프로브 화합물로 항온처리하는 단계를 포함한다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은 단백질 키나제를 발현시키는 하나 이상의 세포 또는 조직 또는 이의 용해물을 본 명세서에서 기술된 프로브 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 단백질 키나제를 시험관 내에서 표지시키는 방법을 제공한다.
특정의 다른 실시 양태에서, 본 발명은 본 명세서에서 기술된 프로브 화합물에 의해 표지된 단백질 키나제를 포함하는 단백질을 전기영동에 의해 분리시키는 단계 및 상기 프로브 화합물을 형광에 의해 검출하는 단계를 포함하는, 표지된 단백질 키나제를 검출하는 방법을 제공한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 제공된 비가역적 억제제를 표적 단백질 키나제로 항온처리하는 단계, 본 명세서에서 제시된 프로브 화합물을 표적 단백질 키나제에 첨가하는 단계 및 프로브 화합물에 의해 변형된 표적의 양을 검출하는 단계를 포함하는, 시험관 내에서 제공된 비가역적 억제제의 약역학을 평가하는 방법을 제공한다.
특정 실시 양태에서, 상기 프로브 화합물은 아비딘, 스트렙타비딘, 뉴트라비딘 또는 캅타비딘에 결합함으로써 검출된다.
일부 실시 양태에서, 상기 프로브는 웨스턴 블롯에 의해 검출된다. 다른 실시 양태에서, 프로브는 ELISA에 의해 검출된다. 특정 실시 양태에서, 상기 프로브는 유세포분석에 의해 검출된다.
다른 실시 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 세포 유형 또는 이의 용해물을 바이오티닐화된 프로브 화합물로 항온처리하여 바이오틴 잔기로 변형된 단백질을 생산하는 단계, 상기 단백질을 분해시키는 단계, 아비딘 또는 이의 유사체를 사용하여 포획하는 단계 및 다차원 LC-MS-MS를 실시하여 프로브 화합물에 의해 변형된 단백질 키나제 및 상기 키나제의 내전 자리를 동정하는 단계를 포함하는, 비가역적 억제제로 키놈을 프로브하는 방법을 제공한다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은 세포들을 표적 단백질의 비가역적 억제제로 항온처리하는 단계, 세포의 용해물을 특정 시기에서 형성하는 단계 및 상기 세포 용해물을 본 발명의 프로브 화합물로 항온처리하여 연장된 시간에 걸쳐 유리 단백질의 외형을 측정하는 단계를 포함하는, 세포에서 단백질 합성을 측정하는 방법을 제공한다.
다른 실시 양태에서, 본 발명은 포유동물로부터 단리된 하나 이상의 세포 유형 또는 이의 용해물(예를 들어 비장세포, 말초 B 세포, 전혈, 림프절, 장 조직 또는 다른 조직으로부터 유래됨)을 화학식 I-a 또는 I-b의 제공된 비가역적 억제제가 투여된 포유동물로부터 평가하는 단계를 포함하는 표적 단백질 키나제의 점유도를 최대로 하도록 포유동물에서 투여 스케쥴을 결정하는 방법을 제공하며, 상기 평가 단계가 하나 이상의 조직, 세포 유형 또는 이의 용해물을 제공된 프로브 화합물과 접촉시키는 단계 및 프로브 화합물에 의해 공유적으로 변형된 단백질 키나제의 양을 측정하는 단계를 포함한다.
실시예
하기 실시예들에서 기술되는 바와 같이, 특정 예시적인 실시 양태에서, 하기 일반적인 절차에 따라 화합물들이 제조된다. 비록 일반적인 방법으로 본 발명의 특정 화합물의 합성을 기술하고 있다고 할지라도, 하기 일반적인 방법 및 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 기타 방법들이 본 명세서에서 기술된 모든 화합물 및 이러한 화합물들의 각각의 하위부류 및 종에 적용될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
하기 실시예에서 이용되고 있는 화합물의 번호는 상기 표 5에 기술된 화합물 번호에 대응한다.
실시예 1
N-(3-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-7)의 제조
Figure 112016119396583-pat00145
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00146
A) DIPEA, n-BuOH, 120℃, 30분, MW; B) NMP, 200℃, 10분, MW; C) NMP, 0℃-30분, 실온-30분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00147
n-BuOH(20mL) 중의 화합물 1(2.0g, 0.012mol), 1,3-페닐렌디아민(2.0g, 0.018mmol), DIPEA(2.33g, 0.018mol)의 용액을 120℃에서 30분 동안 마이크로파로 조사한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 물(100mL)로 급냉시키고, EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(100mL) 및 염수(100mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120메쉬, EtOAc/CHCl3 : 15/85)에 의해 추가로 정제하여 화합물 3(1.3g, 45%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00148
NMP(10.0mL) 중의 화합물 3(1.0g, 4.27mmol) 및 화합물 4(1.5g, 16.12mmol)의 용액을 마이크로파로 조사하였다(200℃, 10분). 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(100mL)로 희석하며, EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 상기 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CHCl3/MeOH : 98/2)에 의해 추가로 정제하여 화합물 5(0.5g, 40.3%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00149
0℃에서 NMP(2.0mL) 중의 화합물 5(200mg, 0.68mmol)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드(248mg, 0.2.74mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 ½시간 동안 헥산으로 교반한 다음, 헥산을 상기 혼합물로부터 기울여 따라내어 제거하고, 상기 잔사를 물(10mL)로 켄칭시켰다. 상기 수용액을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화한 다음, EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 230-400, MeOH/ CHCl3: 10/90)에 의해 추가로 정제하여 화합물 I-7(110mg, 46.4%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.10(s, 3H), 5.73(dd, 1.88 및 10.42 Hz, 1H), 6.24(dd, J = 1.88 및 17 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 10.08 및 16.92 Hz, 1H), 6.78(t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.06-7.11(m, 2H), 7.26(t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.38-7.40(bm, 2H), 7.65(d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.92(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.91(s, 1H), 10.09(s, 1H); LCMS: m/e 346.8(M+1).
실시예 2
N-(3-(4-(m-톨릴아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드 I-1의 제조
Figure 112016119396583-pat00150
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00151
A) DIEA, n-BuOH, 110℃, 30분, 마이크로파; B) NMP, 200℃, 10분, 마이크로파; C) 아크릴로일 클로라이드, NMP, 0℃-30분, 실온-30분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00152
n-BuOH(2.0mL) 중의 화합물 1(0.5g, 3.35mmol), m-톨루이딘(0.36g, 3.35mmol) 및 DIEA(0.65g, 5.0mmol)의 용액을 110℃에서 30분 동안 마이크로파로 조사하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 물(5mL)로 켄칭시키며, EtOAc(3×20mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120메쉬, CHCl3/MeOH : 99/1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 3(0.4g, 54.2%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00153
NMP(2.0mL) 중의 화합물 3(0.2g, 0.91mmol) 및 화합물 4(0.2g, 1.8mmol)의 용액을 마이크로파로 조사하였다(200℃, 10분). 이어서, 상기 혼합물을 냉각시키고, 물(10mL)로 희석하며, CH2Cl2(3×15mL)로 추출하였다. 상기 합한 CH2Cl2 추출물을 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 상기 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CHCl3/MeOH : 98/2)에 의해 추가로 정제하여 화합물 5(0.14g, 53%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00154
0℃에서 NMP(1.0mL) 중의 화합물 5(0.075g, 0.25mmol)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.19g, 2.0mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 무용매 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(중성 Al2O3, CHCl3/MeOH : 98/2)에 의해 정제하여 화합물 I-1(0.04g, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.56(s, 3H), 5.71(dd, J = 2.0 및 10.08 Hz, 1H), 6.20-6.25(m, 2H), 6.45(dd, J = 10.12 및 17.00 Hz, 1H), 6.78(d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.12-7.19(m, 2H), 7.31(d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.46-7.53(m, 3H), 7.87(s, 1H), 7.99(d, J = 5.76 Hz, 1H), 9.15(s, 1H), 9.24(s, 1H), 10.03(s, 1H); LCMS : m/e 346.4(M+1).
실시예 3
N-(3-(5-메틸-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-2)의 제조
Figure 112016119396583-pat00155
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00156
A) DIPEA, n-BuOH, 110℃, 30분, MW; B) NMP, 200℃, 15분, MW; C) 아크릴로일 클로라이드, NMP, 0℃-30분, 실온-30분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00157
n-BuOH(2.0mL) 중의 화합물 1(0.1g, 0.613mmol), 화합물 2(0.066g, 0.613mmol) 및 DIPEA(0.118g, 0.919mmol)의 용액을 110℃에서 90분 동안 마이크로파로 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시키며, 상기 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/클로로포름 혼합물)에 의해 추가로 정제하여 화합물 3(0.05g, 34%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00158
NMP(2.0mL) 중의 화합물 3(0.05g, 0.213mmol) 및 화합물 4(0.046g, 0.427mmol)의 용액을 마이크로파로 조사하였다(200℃, 15분). 이어서, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(15mL)로 희석시키며, EtOAc(3×15mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척시키고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시키고 잔사를 수득하였다. 상기 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CHCl3/MeOH: 98/2)에 의해 추가로 정제하여 화합물 5(0.03g, 46%)을 회색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00159
0℃에서 NMP(0.5mL) 중의 화합물 5(0.025g, 0.082mmol)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.073g, 0.821mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 미정제 반응 혼합물을 알루미나 컬럼(중성 Al2O3, 클로로포름/메탄올 혼합물)을 통과시켜 화합물 I-2(0.012g, 41%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.10(s, 3H), 2.27(s, 3H), 5.72(dd, J = 2 및 10.04 Hz, 1H), 6.22(dd, J = 1.96 및 16.92 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 10.08 및 16.92 Hz, 1H), 6.83(d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.09(t, J = 8.06 Hz, 1H), 7.17(t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.26(d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.47(d, J = 1.08 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.58(d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.88(s, 1H), 8.15(s, 1H), 9.01(s, 1H), 9.99(s, 1H); LCMS: m/e 360.1(M+1).
실시예 4
N-(3-(5-플루오로-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-3)의 제조
Figure 112016119396583-pat00160
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00161
A) n-부탄올, DIPEA, 110℃, 45분, MW; B) NMP, 200℃, 10분, MW; C) NMP, DMAP, 0℃, 30분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00162
n-부탄올(5.0mL) 중의 화합물 1(0.5g, 3mmol)의 용액에 화합물 2(0.64g, 0.6mmol) 및 DIPEA(0.116g, 0.8mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 110℃에서 45분 동안 마이크로파하에 조사하였다. 이를 냉각시키고 물(50mL)로 켄칭시키며 EtOAc(2×25mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 3(0.45g, 63%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00163
NMP(4.5mL) 중의 화합물 3(0.45g, 1.8mmol) 및 화합물 4(0.41g, 3.7mmol)의 용액을 200℃에서 10분 동안 마이크로파로 조사하였다. 이를 냉각시키고 물(25mL)로 희석시키며 EtOAc(3×25mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(2×25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/에틸 아세테이트: 90/10)에 의해 추가로 정제하여 화합물 5(0.23g, 41%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00164
N2 대기하에 0℃에서 NMP(1.5mL) 중의 화합물 5(0.075g, 0.24mmol)의 교반된 용액에 DMAP(0.059g, 0.48mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.064g, 0.725mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 유지시켰다. 이를 5% 시트르산(10mL), 물(2×10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 감압하에 농축시켰다. 상기 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피(Al2O3, 클로로포름/메탄올: 98/2)에 의해 추가로 정제하여 화합물 I-3(0.01g, 11.3%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.27(s, 3H), 5.72(d, J = 9.84 Hz, 1H), 6.22(d, J = 16.92 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 10.2 및 17.02 Hz, 1H), 6.85(d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.12-7.19(m, 2H), 7.29(d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.61-7.63(m, 2H), 7.82(s, 1H), 8.08(s, 1H), 9.23(bs, 2H), 10.03(s, 1H); LCMS: m/e 364.2(M+1).
실시예 5
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(5-플루오로-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)부트-2-엔아미드(I-4)의 제조
Figure 112016119396583-pat00165
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00166
A) n-부탄올, DIPEA, 110℃, 45분, MW; B) NMP, 200℃, 10분, MW; C) 옥살릴 클로라이드, CH3CN, 0℃에서 ½시간, 25℃에서 2시간, 45℃에서 5분; D) NMP, 0℃ 내지 10℃, 30분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00167
n-부탄올(5.0mL) 중의 화합물 1(0.5g, 3.0mmol) 및 화합물 2(0.32g, 3mmol)의 용액을 마이크로파로 조사하였다(110℃, 45분). 이를 냉각시키고, 물(50mL)로 켄칭시키며, EtOAc(2×25mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 3(0.45g, 63%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00168
NMP(4.5mL) 중의 화합물 3(0.45g, 1.8mmol) 및 화합물 4(0.41g, 3.7mmol)의 용액을 마이크로파로 조사하였다(200℃, 10분). 이를 냉각시키고, 물(25mL)로 희석시키며, EtOAc(3×25mL)로 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(2×25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 클로로포름/에틸 아세테이트: 90/10)에 의해 추가로 정제하여 화합물 5(0.23g, 41%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계-3a
Figure 112016119396583-pat00169
CH3CN(1.0mL) 중의 화합물 6(0.13g, 0.80mmol)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드(0.122g, 0.96mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 ½시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 이를 45℃에서 5분 동안 가열하고 냉각시키며, 상기 반응 혼합물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00170
NMP(1.0mL) 중의 화합물 5(0.05g, 0.16mmol)의 교반된 용액에 화합물 7을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안과 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 이를 포화 중탄산나트륨 용액(5mL)으로 켄칭시키고 CH2Cl2(3×5mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 물(1mL) 및 염수(1mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 230-400, CHCl3/MeOH, 95/5)에 의해 정제하여 화합물 I-4(0.02g, 29.4%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.21(s, 6H), 2.28(s, 3H), 3.08(bd, J = 5.6 Hz, 2H), 6.29(d, J = 15.60 Hz, 1H), 6.67-6.74(m, 1H), 6.86(d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.12-7.20(m, 2H), 7.27(d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.62-7.64(m, 2H), 7.82(s, 1H), 8.08(d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.23(s, 1H), 9.24(s, 1H), 9.96(s, 1H); LCMS: m/e 421.2(M+1).
실시예 6
N-(3-(5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐) 아크릴아미드(I-5)의 제조
Figure 112016119396583-pat00171
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00172
A) DIPEA, n-BuOH, 110℃, 30분, MW; B) NMP, 200℃, 15분, MW; C) 아크릴로일 클로라이드, NMP, 0℃-30분, 실온-30분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00173
n-BuOH(2.0mL) 중의 화합물 1(0.1g, 0.613mmol), 화합물 2(0.114g, 1.226mmol) 및 DIPEA(0.118g, 0.919mmol)의 용액을 110℃에서 90분 동안 마이크로파로 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시키며, 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 메탄올/클로로포름: 1/9)에 의해 추가로 정제하여 화합물 3(0.08g, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00174
NMP(2.0mL) 중의 화합물 3(0.08g, 0.364mmol) 및 화합물 4(0.059g, 0.546mmol)의 용액을 마이크로파로 조사하였다(200℃, 15분). 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 물(15mL)로 희석시키며 EtOAc(3×15mL)로 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척시키고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 상기 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, CHCl3/MeOH: 98/2)에 의해 추가로 정제하여 화합물 5(0.06g, 60%)를 담회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.09(s, 3H), 4.74(s, 2H), 6.09-6.11(m, 1H), 6.77-6.85(m, 2H), 6.91(t, J = 1.72 Hz, 1H), 7.02(t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.31(t, J = 7.52 Hz, 2H), 7.75(d, J = 7.68 Hz, 2H), 7.84(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.65(s, 1H); LCMS: m/e 293.2(M+1).
단계-3
Figure 112016119396583-pat00175
0℃에서 NMP(2.0mL) 중의 화합물 5(60mg, 0.205mmol)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.148g, 1.64mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 무용매 반응 혼합물을 알루미나 컬럼(중성 Al2O3, 클로로포름/메탄올, 99/1)에 통과시켜 화합물 I-5(0.013g, 18.5%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.11(s, 3H), 5.72(dd, J = 1.92 및 10.04 Hz, 1H), 6.22(dd, J = 1.92 및 16.92 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 9.32 및 16.92 Hz, 1H), 7.00(t, J = 7.28 Hz, 1H), 7.09(t, J = 8.04 Hz, 1H), 7.23-7.30(m, 3H), 7.43(d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.75-7.77(m, 2H), 7.83(s, 1H), 7.88(s, 1H), 8.22(s, 1H), 9.00(s, 1H), 9.99(s, 1H); LCMS: m/e 346(M+1).
실시예 7
N-(4-메틸-3-(5-메틸-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-8)
Figure 112016119396583-pat00176
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00177
A) DIPEA, n-BuOH, 120℃, 60분, MW; A') (BOC)2O, MeOH, -10℃, 4시간; B) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, 톨루엔, 110℃, 12시간; C) TFA, CH2Cl2, 0℃-30분, 실온-2시간; D) 아크릴로일 클로라이드, NMP, 0℃-30분, 실온-30분.
단계-1'
Figure 112016119396583-pat00178
MeOH(75mL) 중의 화합물 A(5g, 0.04mmol)의 교반된 용액에 (BOC)2O(11.59g, 0.050mmol)를 -10℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응을 이 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 EtOAc(300mL)에 취했다. 이를 물(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 화합물 4(2.5g, 27%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00179
n-BuOH(5mL) 중의 화합물 1(0.5g, 3.06mmol), 화합물 2(0.39g, 3.06mmol) 및 DIPEA(0.59g, 4.5mmol)를 마이크로파로 조사하였다(120℃, 30분). 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔사를 물(5mL)로 켄칭시켰다. 이를 EtOAc(3×20mL)로 추출하고, 상기 합한 EtOAc 층을 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, CHCl3/MeOH : 9/1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 3(0.35g, 49%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00180
탈기된 톨루엔(톨루엔을 15분 동안 N2로 퍼징하였다) 중의 화합물 3(0.1g, 0.43mmol), 화합물 4(0.14g, 0.64mmol), Pd(OAc)2(10mg, 0.043mmol), BINAP(0.013g, 0.021mmol) 및 Cs2CO3(0.2g, 1.06mmol)의 용액을 N2 대기하에 12시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 짧은 셀라이트R 베드를 통과시켰다. 상기 여과물을 EtOAc(25mL)로 희석시키고 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하며 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 여과시키고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, CHCl3/MeOH : 9/1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 5(40mg, 22%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00181
0℃에서 무수 CH2Cl2(2mL) 중의 화합물 5(0.04g, 0.095mmol)의 교반된 용액에 CF3COOH(0.2mL, 5용적)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 유지시켰다. 이를 실온이 되게 하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 빙냉수(2mL)로 켄칭하고 탄산나트륨 용액으로 염기성화하며 EtOAc(2×10mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(2mL) 및 염수(2mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 여과시킨 다음 감압하에 농축시켜 화합물 6(22mg, 73%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00182
0℃에서 NMP(4mL) 중의 화합물 6(0.2g, 0.63mmol)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.12g, 1.25mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 이 온도에서 30분 동안 유지시킨 다음 실온에서 30분 동안 유지시켰다. 이를 빙냉수(2mL)로 켄칭하고 EtOAc(2×10mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(2mL) 및 염수(2mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 여과시킨 다음 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 230-400, CHCl3/MeOH : 9/1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 I-8(10mg, 4%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.07(s, 3H), 2.13(s, 6H), 5.70(dd, J = 1.92 및 10.08 Hz, 1H), 6.20(dd, J = 1.96 및 16.88 Hz, 1H), 6.41(dd, J = 10.16 및 16.96 Hz, 1H), 6.69(d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.98(t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.41(q, J = 9.92 Hz, 1H), 7.49-7.51(m, 2H), 7.73(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.97(s, 1H), 8.16(s, 1H), 10.00(s, 1H); LCMS : m/e 374(M+1).
실시예 8
N-(3-(4-(3-브로모페닐아미노)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-9)의 제조
Figure 112016119396583-pat00183
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00184
A) DIPEA, n-부탄올, 110℃, 1시간, MW; B) 1.5 N HCl, 에탄올, 90℃, 30분, MW; C) 아크릴로일 클로라이드, NMP, 0℃, 30분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00185
n-부탄올(5mL) 중의 화합물 1(0.5g, 3.06mmol), 화합물 2(0.53g, 3.06mmol) 및 DIPEA(0.80mL, 4.06mmol)의 용액을 마이크로파로 조사하였다(110℃, 1시간). 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 상기 잔사를 EtOAc(5mL)에 취하고 NaHCO3 용액(2mL) 및 물(2mL)로 세척하고 염수 용액(2mL)으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시켜 감압하에 농축시켜 미정제 화합물 3을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올, 9/1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 3(0.125g, 13%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00186
EtOH(3mL) 중의 화합물 3(0.15g, 0.5mmol)의 용액에 화합물 4(0.081g, 0.75mmol)를 첨가한 다음, 1.5N HCl(0.055g, 1.5mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파로 조사하고(90℃, 30분) 냉각시키며 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 EtOAc(5mL)에 취하고 NaHCO3 용액(2mL), 물(2mL) 및 염수(2mL)로 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며 감압하에 농축시켜 미정제 화합물 5을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올, 9/1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 5(0.06g, 32%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00187
NMP(1mL) 중의 화합물 5(0.06g, 0.16mmol)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.117g, 1.29mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(2mL)에 취했다. 이를 NaHCO3 용액(1mL), 물(1mL) 및 염수 용액(1mL)으로 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올, 9/1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 I-9(0.016g, 23%)를 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.16(s, 3H), 5.75(dd, J = 1.72 및 10 Hz, 1H), 6.23(dd, J = 1.76 및 16.88, Hz, 1H), 6.45(dd, J = 10.08 및 16.92 Hz, 1H), 7.22-7.34(m, 4H), 7.38(d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.93(s, 1H), 9.68(s, 1H), 10.26(s, 1H), 10.34(s, 1H); LCMS: m/e 426(M+1).
실시예 9
3-(4-(2-(사이클로프로필설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일아미노)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드(I-10)의 제조
Figure 112016119396583-pat00188
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00189
A') DPPA, 벤질 알콜, Et3N, 톨루엔, 110℃, 12시간; B') Pd(OH)2, 암모늄 포르메이트, EtOH, 환류, 6시간; A) DIPEA, n-BuOH, 120℃, 1시간, MW; B) 1.5 N HCl, EtOH, 환류 12시간; C) 사이클로프로필설포닐 클로라이드, DIPEA, THF, 실온, 12시간.
단계-1-4 구조 7을 합성하기 위한 과정은 본원의 화합물 I-11에 대한 실험에 기재된다.
단계-5
Figure 112016119396583-pat00190
0℃에서 THF(4mL) 중의 화합물 7(0.05g, 0.0121mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.023g, 0.182mmol)를 첨가한 다음, 사이클로프로필설포닐 클로라이드(0.031g, 0.182mmol)를 N2 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 이 온도에서 12시간 동안 유지시켰다. 이를 EtOAc(10mL)에 취하고 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하며 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 6/4)에 의해 추가로 정제하여 화합물 I-10(0.035g, 56%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 0.97-0.1.00(m, 4H), 2.12(s, 3H), 2.60-2.66(m, 1H), 2.90(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.52(t, J = 6 Hz, 2H), 4.42(s, 2H), 7.16(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27(s, 2H), 7.31-7.35(m, 2H), 7.53(s, 1H), 7.59(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 8.03-8.04(m, 2H), 8.45(s, 1H), 9.40( s, 1H); LCMS: m/e 515(M+1).
실시예 10
3-(4-(2-(2-클로로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일아미노)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드(I-11)의 제조
Figure 112016119396583-pat00191
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00192
A') DPPA, 벤질 알콜, Et3N, 톨루엔, 110℃, 12시간; B') Pd(OH)2, 암모늄 포르메이트, EtOH, 환류 6시간; A) DIPEA, n-BuOH, 120℃, 1시간, MW; B) 1.5N HCl, EtOH, 환류 12시간; C) Cl-CH2-COCl, Et3N, THF, 실온, 12시간.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00193
톨루엔(15mL) 중의 화합물 1(1.5g, 5.4mmol)의 교반된 용액에 DPPA(2.17g, 8.11mmol), Et3N(1.05mL, 8.11mmol) 및 벤질 알콜(0.876g, 8.11mmol)을 N2 하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시키고 냉각시키며 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하였다. 이를 물(5mL) 및 염수 용액(5mL)으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 여과시키고 감압하에 농축시키며, 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올, 9/1)에 의해 정제하여 화합물 2(2.0g, 97%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00194
EtOH(25mL) 중의 화합물 2(2.2g, 5.75mmol)의 교반된 용액에 암모늄 포르메이트(3.68g, 57.5mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 이를 냉각시키고 셀라이트R 베드를 통해 여과하며, 여과물을 감압하에 농축시켜 화합물 3(1.3g, 91%)을 암갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00195
n-BuOH(15mL) 중의 화합물 3(1.4g, 5.56mmol), 화합물 4(0.912g, 5.56mmol) 및 DIPEA(1.077g, 8.3mmol)의 용액을 120℃에서 45분 동안 마이크로파로 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트(20mL)에 취하고 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올, 9/1)에 의해 정제하여 화합물 5(1.1g, 52%)을 크림색 고체로서 수득하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00196
에탄올(5mL) 중의 화합물 5(0.25g, 0.66mmol)의 교반된 용액에 화합물 6(0.126g, 0.73mmol) 및 촉매량의 수성 HCl을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 이를 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하며 디에틸 에테르로 세척하고 고진공하에 건조시켜 화합물 7(0.24g, 82%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계-5
Figure 112016119396583-pat00197
NMP(5mL) 중의 화합물 7(0.2g, 0.487mmol)의 교반된 용액에 Et3N(0.094g, 0.731mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 클로로아세틸클로라이드(0.082g, 0.731mmol)를 여기에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 빙냉수(2mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3×5mL)로 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수 용액(2mL)으로 세척하며 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올, 9/1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 I-11(0.038g, 16%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.11(s, 3H), 2.77-2.89(m, 2H), 3.70-3.72(m, 2H), 4.49(d, J = 2.92 Hz, 2H), 4.63(d, J = 23.56 Hz, 2H), 7.15-7.17(m, 1H), 7.24(s, 2H), 7.30-7.32(m, 2H), 7.50-7.65(m, 2H), 7.91(s, 1H), 8.04-8.05(m, 2H), 8.27(s, 1H), 9.31(s, 1H), .LCMS: m/e 486.8(MH+).
실시예 11
N-(3-(5-메틸-4-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-2-일아미노) 페닐)아크릴아미드(I-23)의 제조
Figure 112016119396583-pat00198
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00199
A) DIPEA, n-부탄올, 100℃, 1시간, MW; B) 농축 HCl, n-BuOH, 160℃, 20분, MW; C) 아크릴로일 클로라이드 0℃, 실온, 1시간.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00200
n-BuOH(2mL) 중의 화합물 1(0.2g, 1.2mmol), 화합물 2(0.12g, 0.95mmol) 및 DIPEA(0.23g, 1.78mmol)의 용액에 마이크로파로 조사하였다(1시간 동안 100℃). 이어서, 상기 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시키며, 상기 잔사를 EtOAc(5mL)에 취했다. 이를 NaHCO3 용액(2mL), 물(2mL) 및 염수(2mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 감압하에 농축시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올, 9/1)에 의해 정제하여 화합물 3(0.11g, 28.9%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00201
n-부탄올(1mL) 중의 화합물 3(0.11g, 0.3mmol) 및 화합물 4(0.114g, 1.05mm)의 용액에 농축 HCl(1방울)을 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로파로 조사하였다(10분 동안 165℃). 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시키며, 상기 잔사를 EtOAc(5mL)에 취하였다. 이를 NaHCO3 용액(2mL), 물(2mL) 및 염수(2mL)로 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올, 9/1)에 의해 정제하여 화합물 5(0.08g, 65%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00202
NMP(1mL) 중의 화합물 5(0.015g, 0.03mmol)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.005g, 0.05mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 이 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 이를 디클로로메탄(2mL)으로 희석하고 NaHCO3 용액(1mL), 물(1mL) 및 염수(1mL)로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올, 9/1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 I-23(0.004g, 23%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 400 MHz, MeOD: δ 2.14(s, 3H), 5.71(d, J = 11.20 Hz, 1H), 6.30-6.44(m, 2H), 6.94-6.99(m, 4H), 7.07-7.15(m, 2H), 7.22(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.36(m, 3H), 7.63(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79(s, 2H); LCMS: m/e 437(M+1).
실시예 12
N-(3-(5-메틸-2-(3-설파모일페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-33)의 제조
Figure 112016119396583-pat00203
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00204
A) DIPEA, n-BuOH, 120℃, 30분, MW; B) 1.5 N HCl, 에탄올, 100℃, 12시간; C) NMP, 0℃ 내지 실온, 1시간.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00205
n-부탄올(8mL) 중의 화합물 1(0.5g, 3.06mmol), 화합물 1(0.49g, 4.59mmol) 및 DIPEA(0.59g, 4.59mmol)의 용액을 마이크로파로 조사하였다(120℃, 30분). 이를 냉각시키고 물(5mL)로 켄칭시키며 에틸 아세테이트(3×20mL)로 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 층을 염수 용액(5mL)으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/에틸 아세테이트, 9/1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 1(0.25g, 34.77%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00206
에탄올(2mL) 중의 화합물 3(0.1g, 0.48mmol)의 교반된 용액에 화합물 4(0.070g, 0.42mmol) 및 촉매량의 1.5N HCl(3방울)을 첨가한 다음, 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 고체를 분리하여 여과시키고 에테르 5(미정제물로서 0.1g)로 세척하고, 이를 그대로 후속 단계에서 사용하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00207
NMP(2mL) 중의 화합물 5(0.1g, 0.27mmol)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.037g, 0.425mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 상기 반응 혼합물을 물(4mL)로 켄칭시키며 NaHCO3로 염기성화한 다음, 이를 에틸 아세테이트(5mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 용액(1mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키며 여과한 다음 농축시키고, 이후 미정제물을 분취용HPLC로 정제하여 화합물 I-33(0.07g, 6%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(MeOD) δ ppm: 2.17(s, 3H), 5.78(dd, J = 2.36 및 9.52 Hz, 1H), 6.34-6.48(m, 2H), 7.26-7.43(m, 5H), 7.87(s, 1H), 7.96-8.03(m, 3H); LCMS: m/e 425(M+1).
실시예 13
N-(3-(메틸(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드(I-34)의 제조
Figure 112016119396583-pat00208
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00209
A) Pd(OAC)2, BINAP, Cs2CO3, 톨루엔, 100℃, 16시간; B) NaH, CH3I, THF, 0℃-30분, 실온-16시간; C) 아닐린, 농축 HCl, 에탄올, 90℃, 60분; D) H2, Pd/C, 에탄올, 16시간; E) 아크릴로일 클로라이드, NMP, 0℃, 1시간.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00210
톨루엔(30.0mL) 중의 화합물 2(1.0g, 6.0mmol)의 교반된 용액에 화합물 1(0.84g, 6.0mmol), BINAP(0.186g, 0.3mmol) 및 Cs2CO3(4.87g, 15.0mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 N2 퍼징에 의해 탈기시켰다. 이어서, Pd(OAc)2(0.134g, 0.6mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 N2 대기하에 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이어서, 이를 냉각시키고 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하며 셀라이트R을 통해 여과하였다. 여과물을 물(2×25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120메쉬, 에틸 아세테이트/헥산: 10/90)에 의해 추가로 정제하여 고체를 수득하고, 이를 에테르로 세척하여 화합물 3(0.6g, 37%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00211
무수 THF(10.0mL) 중의 NaH(0.1g, 2.5 mmol, 파라핀 오일 중의 60% 분산액)의 교반된 혼합물에 화합물 3(0.5g, 1.89mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. CH3I(0.305g, 2.15mmol)를 여기에 첨가하고, 상기 반응을 실온이 되게 한 다음, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(25mL)로 희석시키며 EtOAc(3×25mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 상기 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CHCl3/MeOH: 99/1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 4(0.12g, 22.7%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00212
EtOH(2mL) 중의 화합물 4(120mg, 0.431mmol)의 용액에 농축 HCl(0.044g, 1.2mmol) 및 아닐린(0.16g, 1.72mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 밀봉된 압력 튜브에서 가열시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 농축에 의해 제거하고, 수득된 잔사를 10% NaHCO3(10.0mL)으로 희석하였다. 이를 EtOAc(3×15mL)로 추출하고, 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(15mL) 및 염수(15mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CHCl3/MeOH: 99/1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 5(0.11g, 76%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00213
에탄올(50mL) 중의 화합물 5(0.110g, 0.328mmol)의 용액에 목탄(0.022g) 상의 10% 팔라듐을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H2 대기(1.5Kg)하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 셀라이트R를 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 메탄올/클로로포름: 1/99)에 의해 정제하여 화합물 6(0.07g, 69.9%)을 무색 점성 액체로서 수득하였다.
단계-5
Figure 112016119396583-pat00214
NMP(1.5mL) 중의 화합물 6(0.070g, 0.23mmol)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.083g, 0.916mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이를 10% 중탄산나트륨 용액(15ml)으로 켄칭하며, 침전된 고체를 여과하고, 냉수(5mL) 및 헥산(5mL)으로 세척하였다. 상기 고체를 감압하에 2시간 동안 건조시키고 화합물 I-34(0.033g, 40%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: δ 1.47(s, 3H), 3.45(s, 3H), 5.74(dd, J = Hz, 1H), 6.22(dd, J = 2.0 및 16.98 Hz, 1H), 6.38(dd, J = 10 및 16.94 Hz, 1H), 6.85-6.91(m, 2H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.32(t, J = 8.02 Hz, 1H), 7.43-7.47(m, 2H), 7.77-7.79(m, 2H), 7.90(s, 1H), 9.22(s, 1H), 10.18(s, 1H); LCMS: m/e 360.8(M+1).
실시예 14
N-(3-(5-메틸-2-(3-(프로프-2-인일옥시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐) 아크릴아미드(I-35)의 제조
Figure 112016119396583-pat00215
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00216
A) K2CO3, CH3CN, 65℃, 8시간; B) Fe 분말, NH--4Cl, MeOH, H2O, 80℃, 4시간; C) 1,3-페네일렌디아민, DIPEA, n-BuOH, 120℃, 30분, MW; D) 농축 HCl, 무수 에탄올, 110℃, 2시간; E) NMP, 0℃, 1시간.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00217
CH3CN(15mL) 중의 화합물 1a(4g, 0.0287mol) 및 K2CO3(5.6g, 0.0574mol)의 교반된 용액에 프로파길 브로마이드(4.1g, 0.0345mol)를 첨가하고, 상기 생성된 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 켄칭시키며 EtOAc(3×50mL)로 추출시켰다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축에 의해 여과하여 화합물 2b를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00218
메탄올(30mL) 및 물(30mL)의 혼합물 중의 화합물 2b의 교반된 용액에 NH4Cl(10.3g, 0.194mol) 및 철 분말(6.8g, 0.121mol)을 각각 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 메탄올로 희석시키며 셀라이트R의 패드를 통해 여과하였다. 상기 여과물을 감압하에 농축시키며, 상기 잔사를 EtOAc에 취하였다. 이를 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 중력 컬럼 크로마토그래피, 예측되는 생성물을 CHCl3/MeOH : 96/4로 용출하였다)에 의해 추가로 정제하여 화합물 3(3.2g, 91%)을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00219
n-BuOH(3mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸 피리미딘 1(0.3g, 0.0018mol), 1,3-페닐렌 디아민(0.24g, 0022mol) 및 DIPEA(0.35g, 0.0027mol)의 용액을 마이크로파로 조사하였다(120℃, 30분). 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 물(15mL)로 켄칭시키며 EtOAc(3×15mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120)에 의해 추가로 정제하여 화합물 2(0.15g, 35%)를 갈색빛 고체로서 수득하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00220
화합물 2(0.15g, 0.006mol) 및 화합물 3(0.37g, 0.0025mol)을 압력 튜브에 취하고, 여기에 무수 EtOH(3mL)를 첨가한 다음, 농축 HCl(0.04g, 0.0012mol)을 첨가하였다. 상기 튜브를 단단하게 나사로 조이고, 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 제거하고, 수득된 잔사를 EtOAc(10mL)에 취하였다. 이를 물(4mL), NaHCO3(4mL) 및 염수(5mL)로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 중력 컬럼 크로마토그래피, 예측되는 화합물을 CHCl3/MeOH : 94/6 중에서 용출시켰다)에 의해 추가로 정제하여 화합물 4(125mg, 56%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계-5
Figure 112016119396583-pat00221
NMP(8mL) 중의 화합물 4(0.1g, 0.002mol)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.1g, 0.001mol)를 0℃에서 적가하였다. 상기 반응을 이 온도에서 10분 동안 유지시키고 실온이 되게 한 다음, 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 10% 중탄산나트륨 용액(8mL)로 켄칭하고 EtOAc(2×15mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척시키고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 중력 컬럼 크로마토그래피, 예측된 화합물을 CHCl3/MeOH : 90/10 중에서 용출하였다)에 의해 정제하여 화합물 I-35(20mg, 18%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.11(s, 3H), 3.51(s, 1H), 4.61(s, 2H), 5.74(d, J = 9.08 Hz, 1H), 6.25(d, J = 15.84 Hz, 1H), 6.45(s, 2H), 7.02(s, 1H), 7.27-7.45(m, 5H), 7.91(d, J = 8.84 Hz, 2H), 8.36(s, 1H), 8.93(s, 1H), 10.09(s, 1H), LCMS: m/e 400(M+1).
실시예 15
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노) 페닐)부트-2-엔아미드(I-38)의 제조
Figure 112016119396583-pat00222
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00223
A) DIEA, n-BuOH, 120℃, 30분, MW; B) NMP, 200℃, 10분, MW; C) 옥살릴 클로라이드, CH3CN, 0℃에서 30분, 25℃에서 2시간, 45℃에서 5분, D) NMP, 0℃, 1시간.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00224
n-BuOH(20.0mL) 중의 화합물 1(2.0g, 12mmol), 화합물 2(2.0g, 18mmol) 및 DIPEA(2.33g, 18mmol)의 용액을 120℃에서 30분 동안 마이크로파로 조사하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 물(100mL)로 켄칭시키며 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120메쉬, EtOAc/CHCl3:15/85)에 의해 추가로 정제하여 화합물 3(1.3g, 45%)을 암갈색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00225
NMP(10mL) 중의 화합물 3(1.0g, 4.27mmol) 및 화합물 4(1.5g, 16.12mmol)의 용액을 마이크로파로 조사하였다(200℃, 10분). 이어서, 상기 혼합물을 냉각시키고 물(100mL)로 희석시키며 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 상기 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, CHCl3/MeOH : 98/2)에 의해 추가로 정제하여 화합물 5(0.5g, 40.3%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계-2'
Figure 112016119396583-pat00226
CH3CN(1.0mL) 중의 화합물 6'(70mg, 0.42mmol)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드(80mg, 0.62mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 ½시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 이를 45℃에서 5분 동안 가열하고 냉각시키며, 상기 반응 혼합물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00227
NMP(1mL) 중의 화합물 5(75mg, 0.12mmol)의 교반된 용액에 화합물 6을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 냉수(5mL)로 켄칭하며 Et3N으로 염기성화하며 CH2Cl2(3×10mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 클로로포름 중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔(60-120) 상에서 정제하여 미정제 화합물(20mg)을 갈색 검상(gummy) 고체로서 수득하고, 이를 다시 디클로로메탄 속에 취하고 10% 중탄산염 용액으로 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 층을 분리시키며 Na2SO4 상에서 건조시키며 농축시켜 화합물 I-38(8mg, 17%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.15(s, 3H), 2.32(s, 6H), 3.21(d, J = 5.76 Hz, 2H), 6.27(d, J = 15.36 Hz, 1H), 6.84-6.93(m, 2H), 7.14(t, J = 7.52 Hz, 2H), 7.27-7.33(m, 2H), 7.44(dd, J = 2.04 Hz 및 5.08 Hz, 1H), 7.53(d, J = 7.72 Hz, 2H), 7.80(s, 1H), 8.00(s, 1H); LCMS: m/e 402.8(M+1).
실시예 16
N-(4-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐) 아크릴아미드(I-39)의 제조
Figure 112016119396583-pat00228
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00229
A) DIPEA, n-BuOH, 110℃, 45분, MW; B) 농축 HCl, n-BuOH, 150℃, 10분, MW; C) 아크릴로일 클로라이드, NMP, 0℃-30분, 실온-2시간.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00230
n-BuOH(10mL) 중의 화합물 1(0.4g, 2.4mmol), 화합물 2(0.3g, 2.6mmol) 및 DIPEA(0.46g, 3.6mmol)의 용액을 마이크로파로 조사하였다(110℃, 45분). 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 물(20mL)로 켄칭시키며 EtOAc(3×15mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, CHCl3/MeOH : 99/1)에 의해 정제하여 화합물 3(350mg, 62%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00231
n-BuOH(10mL) 중의 화합물 3(0.2g, 0.8mmol), 화합물 4(0.63g, 6.8mmol) 및 농축 HCl(0.03g, 0.8mmol)의 용액을 마이크로파로 조사하였다(150℃, 10분). 이어서, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 물(10mL)로 희석하며 10% 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고 EtOAc(3×15mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(15mL) 및 염수(15mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 상기 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, CHCl3/MeOH : 97/3)에 의해 정제하여 화합물 5(110mg, 47%)를 갈색 검상 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00232
NMP(2mL) 중의 화합물 5(0.06g, 0.2mmol)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.03g, 0.3mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이를 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭시키며 10% 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고 EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 층을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120)에 의해 정제하고 최종적으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 I-39(10mg, 16%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.10(s, 3H), 5.71-5.76(m, 1H), 6.25(dd, J 2.04 및 16.96 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 10.08 및 16.92 Hz, 1H), 6.84(t, J = 7.30 Hz, 1H), 7.14-7.18(m, 2H), 7.62-7.68(m, 6H), 7.86(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.94(s, 1H), 10.11(s, 1H), LCMS: m/e 346(M+1).
실시예 17
N-(3-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)프로피온아미드(IR-7)의 제조
Figure 112016119396583-pat00233
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00234
A) DIPEA, n-BuOH, 120℃, 30분, MW; B) NMP, 200℃, 10분, MW; C) 6, NMP, 0℃, 60분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00235
n-BuOH(20.0mL) 중의 화합물 1(2.0g, 12mmol), 화합물 2(2.0g, 18mmol) 및 DIPEA(2.33g, 18mmol)의 용액을 120℃에서 30분 동안 마이크로파로 조사하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 물(100mL)로 켄칭시키며 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120메쉬, EtOAc/CHCl3 : 15/85)에 의해 추가로 정제하여 화합물 3(1.3g, 45%)을 암갈색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00236
NMP(10mL) 중의 화합물 3(1.0g, 4.27mmol) 및 화합물 4(1.5g, 16.12mmol)의 용액을 마이크로파로 조사하였다(200℃, 10분). 이어서, 상기 혼합물을 냉각시키고 물(100mL)로 희석시키며 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 상기 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CHCl3/MeOH : 98/2)에 의해 추가로 정제하여 화합물 5(0.5g, 40.3%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00237
0℃에서 NMP(1.0mL) 중의 화합물 5(75mg, 0.25mmol)의 교반된 용액에 프로파노일 클로라이드(6)(72mg, 0.75mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 물(5mL)로 켄칭시키며 Et3N으로 염기성화시키고 EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척시키고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 230-400, 메탄올/클로로포름 : 2/98)에 의해 추가로 정제하여 화합물 I R -7(0.025g, 28.73%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.08(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.11(s, 3H), 2.31(q, J = 7.6 Hz, 2H), 6.81(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11(t, J = 8 Hz, 2H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.31(d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.86(s, 1H), 7.89(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.93(s, 1H), 9.81(s, 1H); LCMS: m/e 348.3(M+1).
실시예 18
N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 아크릴아미드(I-56)의 제조
Figure 112016119396583-pat00238
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00239
A) 아크릴로일 클로라이드, Et3N, DMF, 실온, 12시간
단계-1
Figure 112016119396583-pat00240
0℃에서 DMF(1mL) 중의 화합물 1(0.15g, 0.54mmol) 및 Et3N(0.11g, 1.08mmol)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.09g, 1.08mmol)를 N2 대기하에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 추가로 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 빙냉수(2mL)로 켄칭하고 EtOAc(2×15mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 염수(2mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 미정제 잔사를 수득하였다. 상기 잔사를 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 화합물 I-56(0.060g, 33%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.19(s, 3H), 5.72(dd, J = 2 및 10.08 Hz, 1H), 6.22(dd, J = 2 및 16.92 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 10 및 17 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 1.92 및 8.16 Hz, 1H), 7.42(d, J = 5.12 Hz, 1H), 7.50-7.53(m, 1H), 7.95(d, J = 1.68 Hz, 1H), 8.45(dd, J = 6.16 및 8.16 Hz, 1H), 8.49(d, J = 5.16 Hz, 1H), 8.68(dd, J = 1.56 및 4.76 Hz, 1H), 8.95(s, 1H), 9.25(d, J = 1.56 Hz, 1H), 10.08(s, 1H); LCMS: m/e 332.4(M+1).
실시예 19
에논-함유 탄두(warhead)를 갖는 화합물, 예를 들면, 3-메틸-1-(3-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)부트-2-엔-1-온(I-47)을 제조하기 위한 일반적인 방법
Figure 112016119396583-pat00241
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다. 또한, 화합물 I-47이 에논 함유 탄두를 갖는 예시 화합물이고 에논 함유 탄두를 갖는 기타 화합물이 후술되는 반응식, 단계 및 상응하는 중간체에 따라 실질적으로 유사한 방식으로 합성될 수 있음이 당분야의 숙련가에 의해 이해된다.
Figure 112016119396583-pat00242
화합물 1 및 2는 트리에틸아민의 존재하에 커플링되어 화합물 3을 제공한다. 화합물 3을 승온에서 아닐린으로 처리하여 화합물 4를 수득한다. 화합물 4를 수산화칼륨으로 비누화시켜 산 화합물 5를 수득하고, EDC를 사용하여 이를 N-O-디메틸하이드록실아민에 커플링시켜 화합물 6을 수득하였다. 저온에서 화합물 6을 처리하면 예시 화합물 I-47이 수득된다.
실시예 20
N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-182)의 제조
Figure 112016119396583-pat00243
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00244
A) 2, DIPEA, THF, 환류; B) 4, t-아밀 알콜, HOAc, 환류; C) TFA, DCM; D) 7, DIPEA, THF, -10℃.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00245
화합물 1(800mg, 4.8mmoL), 화합물 2(996mg, 4.8mmoL) 및 휘니그 염기(948μL, 5.75mmoL)를 THF(20mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 물/염수(10mL)에 분배하고 진탕시키며 상기 층들을 분리하였다. 황산나트륨 상에서 유기 상을 건조시키고, 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하였다. EtOAc 및 헵탄으로 적정하여 여과후 백색 고체 1g을 수득한다. LC/MS(RT = 2.03/(M+1)) 339.1.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00246
화합물 3(800mg, 2.37mmoL) 및 화합물 4(576mg, 2.84mmoL)를 3급-아밀 알콜(14mL) 및 아세트산(5방울)에 현탁시켰다. 4시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 회전식 증발을 통해 제거하였다. 상기 암색 오일을 물/염수와 THF(각각 10mL)에 분배하고 진탕시키며 층들을 분리하고 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하여 자주색 고체 0.55g을 수득하였다. LC/MS(RT = 2.997/(M+1)) 470.2. 추가의 150mg의 생성물로부터 (BOC) 보호 그룹을 제거하고 상기 수성 층으로부터 결정화하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00247
DCM(20mL) 중의 화합물 6(550mg, 1.17mmol)의 용액에 TFA(2mL)를 첨가하였다. 4시간 동안 실온에서 30분 동안 교반하고, 용매를 회전식 증발을 통해 제거하며, 오일을 냉(0℃) 포화 중탄산나트륨(10mL) 및 EtOAc(10mL)에 분배하고 진탕시키며 층들을 분리하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키며, 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하여 암색 오일을 수득하였다. 콤비플래쉬 시스템을 사용하면서 20 내지 100% 헵탄/EtOAc 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 309mg의 연분홍색 고체를 수득하였다. LC/MS(RT = 2.78/(M+1)) 370.2.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00248
THF(10mL) 중의 화합물 6(309mg, 0.84mmol)의 용액을 수/빙-MeOH 욕(-10℃)에 냉각시켰다. 여기에 화합물 7(71μL, 0.88mmol)을 첨가하고 10분 동안 교반한 다음, 휘니그 염기(145μL, 0.88mmoL)를 첨가하며 10분 동안 교반하였다. 물/염수(10mL)에 분배하고 진탕시키며 상기 층들을 분리하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하고 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과후 285mg(80%)의 회백색 고체를 수득하였다. LC/MS(RT = 2.79/(M + H)) 424.2.
실시예 21
N-(3-(2-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-86)의 제조
Figure 112016119396583-pat00249
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.87/(M + H)) 491.1.
실시예 22
N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-92)의 제조
Figure 112016119396583-pat00250
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 1-(2-(4-아미노페녹시)에틸)피롤리딘-2-온을 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.718/(M + H)) 477.1.
실시예 23
N-(3-(5-플루오로-2-(4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일옥시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-93)의 제조
Figure 112016119396583-pat00251
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 2-(4-아미노페녹시)-2-메틸프로판-1-올을 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.724/(M + H)) 438.1.
실시예 24
N-(3-(5-플루오로-2-(6-이소프로폭시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-172)의 제조
Figure 112016119396583-pat00252
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 6-이소프로폭시피리딘-3-아민을 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.878/(M + H)) 409.2.
실시예 25
N-(3-(5-플루오로-2-(2-옥소인돌린-5-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-181)의 제조
Figure 112016119396583-pat00253
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 5-아미노인돌린-2-온을 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.617/(M + H)) 405.1.
실시예 26
N-(2-클로로-5-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-108)의 제조
Figure 112016119396583-pat00254
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서 화합물 2 대신 3급-부틸 5-아미노-2-클로로페닐카바메이트를 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.852/(M + H)) 458.1.
실시예 27
N-(2-클로로-5-(5-플루오로-2-(6-이소프로폭시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-107)의 제조
Figure 112016119396583-pat00255
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서 화합물 2 대신 3급-부틸 5-아미노-2-플루오로페닐카바메이트를 사용하고 단계-2에서 화합물 4 대신 6-이소프로폭시피리딘-3-아민을 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.938/(M + H)) 443.1.
실시예 28
N-(2-플루오로-5-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-87)의 제조
Figure 112016119396583-pat00256
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서 화합물 2 대신 3급-부틸 5-아미노-2-플루오로페닐카바메이트를 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.797/(M + H)) 442.0.
실시예 29
N-(3-(5-플루오로-2-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-90)의 제조
Figure 112016119396583-pat00257
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00258
A) 2, DIPEA, THF, 환류; B) 4, Pd(OAc)2, X-Phos, CsCO3, 디옥산, 환류 12시간; C) TFA, DCM; D) 7, DIPEA, THF, -10℃.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00259
화합물 1(800mg, 4.8mmoL), 화합물 2(996mg, 4.8mmoL) 및 휘니그 염기(948μL, 5.75mmoL)를 THF(20mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 물/염수(10mL)에 분배하고 진탕시키며 상기 층들을 분리하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하였다. EtOAc 및 헵탄으로 적정하여 여과한 후 백색 고체 1g을 수득하였다. LC/MS(RT = 2.03/(M+1)) 339.1.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00260
화합물 3(205mg, 0.61mmol) 및 화합물 4(150mg, 0.73mmol)를 디옥산(4mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 1분 동안 탈기시켰다. 팔라듐 아세테이트(20mg, 5 moL%), X-Phos 리간드(35mg, 10moL%) 및 CsCO3(325mg, 1.2mmol)를 순서대로 첨가하였다. 상기 현탁액을 1분 동안 아르곤 하에 탈기시키고, 상기 혼합물을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 회전식 증발을 통해 제거하였다. 상기 암색 오일을 물/염수 및 EtOAc(각각 5mL)에 분배하고 진탕시키며 침전물을 여과 회수하고 상기 여과물의 층들을 분리하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하여 암색 오일을 수득하였다. 헵탄/EtOAc의 0 내지 30% 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 담황색 오일을 수득하였다. LC/MS(RT = 3.043/(M+1)) 523.2.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00261
DCM(10mL) 중의 화합물 5(144mg, 0.27mmol)의 용액에 TFA(1mL)를 첨가하였다. 12시간 동안 실온에서 30분 동안 교반하고, 용매를 회전식 증발을 통해 제거하고 오일을 냉(0℃) 포화 중탄산나트륨(5mL)과 EtOAc(5mL)에 분배하고 진탕시키며 층들을 분리하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키며, 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하여 담황색 발포체를 수득하였다. LC/MS(RT = 2.723/(M+1)) 423.1.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00262
THF(3mL) 중의 화합물 6(105mg, 0.25mmol)의 용액을 수/빙-MeOH 욕(-10℃)에 냉각시켰다. 여기에 화합물 7(21μL, 0.26mmol)을 첨가하고 10분 동안 교반한 다음, 휘니그 염기(51μL, 0.26mmol)를 첨가하며 10분 동안 교반하였다. 물/염수(5mL)에 분배하고 진탕시키고 상기 층들을 분리하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하여 담황색 발포체를 수득하였다. LC/MS(RT = 2.726/(M + H)) 477.1.
실시예 30
N-(3-(5-플루오로-2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-77)의 제조
Figure 112016119396583-pat00263
상기 표제 화합물은, 실시예 29에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 N2-(2-메톡시에틸)-N2-메틸피리딘-2,5-디아민을 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.739/(M + H)) 438.1.
실시예 31
1-(6-(5-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로프-2-엔-1-온(I-194)의 제조
Figure 112016119396583-pat00264
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00265
A) 2, DIPEA, THF, 환류; B) 4, HOAc, 3급-아밀 알콜, 환류 12시간; C) TFA, DCM; D) 7, DIPEA, DCM, NMP, -10℃.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00266
화합물 1(186mg, 1.1mmol), 화합물 2(280mg, 1.1mmoL) 및 휘니그 염기(220μL, 1.3mmol)를 THF(6mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열시켰다. 냉각시킨 후, 물/염수(6mL)에 분배하고 진탕시키며 상기 층들을 분리시켰다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하여 황갈색 고체를 수득하였다. LC/MS(RT = 3.008/(M+1)) 381.1.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00267
화합물 3(215mg, 0.56mmol) 및 화합물 4(83mg, 0.66mmol)를 3급-아밀 알콜(6mL) 및 아세트산(3방울)에 현탁시켰다. 12시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 회전식 증발을 통해 제거하였다. 상기 암색 오일을 물/염수 및 EtOAc(각각 5mL)에 분배하고 진탕시키며 층들을 분리시키고 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하여 오일을 수득하였다. 콤비플래쉬 시스템을 사용하면서 헵탄/에틸 아세테이트의 30 내지 70% 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 황갈색 고체를 수득하였다. LC/MS(RT = 2.011/(M+1)) 469.2.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00268
DCM(10mL) 중의 화합물 5(200mg, 0.43mmol)의 용액에 TFA(1mL)를 첨가하였다. 12시간 동안 실온에서 30분 동안 교반하고, 용매를 회전식 증발을 통해 제거하고 오일을 냉(0℃) 포화 중탄산나트륨(5mL) 및 EtOAc(5mL)에 분배하고 진탕시키며 상들을 분리시켰다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키며, 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하여 분홍색 고체를 수득하였다. LC/MS(RT = 2.782/(M+1)) 369.1.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00269
DCM(2mL) 및 NMP(0.5mL) 중의 화합물 6(150mg, 0.41mmol)의 용액을 수/빙-MeOH 욕(-10℃)에서 냉각시켰다. 여기에 화합물 7(34μL, 0.43mmol)을 첨가하고 10분 동안 교반한 다음, 휘니그 염기(70μL, 0.43mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 물/염수(5mL)에 분배하고 진탕시키며 상기 층들을 분리시켰다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트의 20 내지 80% 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 직접 정제시켜 분홍색 고체를 수득하였다. LC/MS(RT = 2.8/(M + H)) 423.1.
실시예 32
1-(6-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로프-2-엔-1-온(I-141)의 제조
Figure 112016119396583-pat00270
상기 표제 화합물은, 실시예 31에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 4-(2-메톡시에톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.845/(M + H)) 466.2.
실시예 33
1-(6-(5-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)인돌린-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-166)의 제조
Figure 112016119396583-pat00271
상기 표제 화합물은, 실시예 31에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서 화합물 2 대신 3급-부틸 6-아미노인돌린-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.825/(M + H)) 407.1.
실시예 34
1-(5-(5-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)이소인돌린-2-일)프로프-2-엔-1-온(I-165)의 제조
Figure 112016119396583-pat00272
상기 표제 화합물은, 실시예 31에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서 화합물 2 대신 3급-부틸 5-아미노이소인돌린-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.751/(M + H)) 407.1.
실시예 35
1-(6-(4-(3-클로로페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로프-2-엔-1-온(I-149)의 제조
Figure 112016119396583-pat00273
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00274
A) 2, DIPEA, THF, 환류; B) 4, HOAc, 3급-아밀 알콜, 환류 12시간; C) TFA, DCM; D) 7, DIPEA, THF, -10℃.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00275
화합물 1(484mg, 2.9mmol), 화합물 2(305mg, 2.9mmol) 및 휘니그 염기(526μL, 3.5mmol)를 THF(10mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 물/염수(10mL)에 분배하고 진탕시키며 상기 층들을 분리시켰다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하였다. 콤비플래쉬 시스템을 사용하면서 0-30% 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다. LC/MS(RT = 2.03/(M+1)) 339.1.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00276
화합물 3(150mg, 0.58mmol) 및 화합물 4(175mg, 0.7mmol)를 3급-아밀 알콜(8mL) 및 아세트산(3방울)에 현탁시켰다. 12시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 회전식 증발을 통해 제거하였다. 상기 암색 오일을 물/염수 및 EtOAC(각각 5mL)에 분배하고 진탕시키며 층들을 분리시키고 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하여 암색 오일을 수득하였다. 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하여 암색 오일을 수득하였다. 콤비플래쉬 시스템 상에서 0 내지 25% 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다. LC/MS(RT = 2.997/(M+1)) 470.2.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00277
DCM(10mL) 중의 화합물 5(180mg, 0.38mmol)의 용액에 TFA(1mL)를 첨가하였다. 4시간 동안 실온에서 30분 동안 교반하고, 용매를 회전식 증발을 통해 제거하고 오일을 냉(0℃) 포화 중탄산나트륨(5mL) 및 EtOAc(5mL)에 분배하고 진탕시키며 층들을 분리시켰다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키며, 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하여 담황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(RT = 2.723/(M+1)) 423.1.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00278
THF(3mL) 중의 화합물 6(150mg, 0.4mmol)의 용액을 수/빙-MeOH 욕(-10℃)에 냉각시켰다. 여기에 화합물 7(34μL, 0.42mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음, 휘니그 염기(70μL, 0.42mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 물/염수(5mL)에 분배하고 진탕시키며 상기 층들을 분리하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하여 담황색 고체를 수득하였다. 콤비플래쉬 시스템 상에서 10 내지 50% 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다. LC/MS(RT = 2.945/(M + H)) 426.
실시예 36
5-(2-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)인돌린-2-온(I-130)의 제조
Figure 112016119396583-pat00279
상기 표제 화합물은, 실시예 35에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서 화합물 2 대신 5-아미노인돌린-2-온을 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.673/(M + H)) 447.1.
실시예 37
4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-2-(페닐아미노)피리미딘-5-카복스아미드(I-230)의 제조
Figure 112016119396583-pat00280
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00281
A) 2, NEt3, DCM, 0℃ 내지 실온; B) 4, DIPEA, THF, 실온, 12시간; C) 6, DIPEA, t-아밀 알콜, 환류 4시간; D) TFA, DCM, rt; E) 7, NEt3, THF, 0℃; F) TFA, TfOH, DCM, 실온.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00282
화합물 1(500mg, 2.4 mmoL, 문헌(J. Med. Chem. 50: 591(2007)) 및 US 2007/0072851에 따라 2,4-디하이드록시피리미딘-5-카복실산으로부터 제조)을 DCM(10mL)에 용해시키고 빙/수 욕(0℃)에서 냉각시켰다. 화합물 2(309μL, 2.4mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(365μL, 2.6mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 상기 용매를 회전식 증발을 통해 용적이 감소되며, 콤비플래쉬 시스템 상에서 0 내지 30% 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 백색 고체를 수득하였다. LC/MS(RT = 2.789/(M+1)) 312.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00283
화합물 3(170mg, 0.55mmol), 화합물 4(113mg, 0.55mmol) 및 휘니그 염기(108μL, 0.65mmol)를 THF(6mL)에 용해시켰다. 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 물/염수에 분배하고 진탕시키며 층들을 분리시키며 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하여 EtOAc로 적정후 백색 고체를 수득하였다. LC/MS(RT = 3.123/(M+1)) 484.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00284
화합물 5(230mg, 0.48mmol), 화합물 6(126μL, 1.4mmol) 및 휘니그 염기(94μL, 0.57mmol)를 t-아밀 알콜(6mL)에 용해시켰다. 4시간 동안 가열 환류시키고 냉각시키며, 물을 고체 매스에 첨가하였다. 진탕시키고 여과하며 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. LC/MS(RT = 3.182/(M+1)) 541.2.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00285
화합물 7(180mg, 0.33mmol)을 DCM(10mL)에 현탁시키고 TFA(1mL)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. DCM(40mL)으로 희석하고 NaOH(1N, 25mL)로 세척하였다. 진탕시키고 침전물을 형성시키고 여과하며 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. LC/MS(RT = 2.934/(M+1)) 441.1.
단계-5
Figure 112016119396583-pat00286
THF(6mL) 중의 화합물 8(130mg, 0.29mmol)의 현탁액을 수/빙(0℃) 중에서 현탁시켰다. 여기에 화합물 9(25μL(+ 추가의 5μL), 0.38mmoL(총))를 첨가한 다음, 총 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 진탕시키며 잔여 침전물을 여과시키고 폐기하였다. 상기 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하여 황색 고체를 수득하였다. 콤비플래쉬 시스템 상에서 0 내지 25% 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다. LC/MS(RT = 2.964/(M + H)) 495.1.
단계-6
Figure 112016119396583-pat00287
DCM(4mL) 중의 화합물 I-231(30mg, 0.061mmol)의 현탁액에 TFA(200μL) 및 트리플산(68μL, 0.61mmoL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 회전식 증발을 통해 감압하에 용매를 제거하고 냉(0℃) 포화 중탄산나트륨(10mL) 및 EtOAc(10mL)에 분배하고 진탕시키며 층들을 분리하였다. 황산나트륨 상에서 유기층을 건조시키고, 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하여 디에틸 에테르를 사용한 적정후 백색 고체를 수득하였다. LC/MS(RT = 2.715/(M + H)) 375.1.
실시예 38
4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-N-페닐-2-(페닐아미노)피리미딘-5-카복스아미드(I-222)의 제조
Figure 112016119396583-pat00288
상기 표제 화합물은, 실시예 37에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서 화합물 2 대신 아닐린을 사용하고 단계-6을 생략함으로써 제조하였다. LC/MS(RT = 2.991/(M + H)) 451.2.
실시예 39
4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-N-사이클로프로필-2-(페닐아미노)피리미딘-5-카복스아미드(I-221)의 제조
Figure 112016119396583-pat00289
상기 표제 화합물은, 실시예 37에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서 화합물 2 대신 사이클로프로필아민을 사용하고 단계-6을 생략함으로써 제조하였다. LC/MS(RT = 2.838/(M + H)) 415.2.
실시예 40
4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-5-카복스아미드(I-210)의 제조
Figure 112016119396583-pat00290
상기 표제 화합물은, 실시예 37에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-3에서 화합물 6 대신 3-메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.743/(M + H)) 405.1.
실시예 41
4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-5-카복스아미드(I-209)의 제조
Figure 112016119396583-pat00291
상기 표제 화합물은, 실시예 37에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-3에서 화합물 6 대신 6-메톡시피리딘-3-아민을 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.657/(M + H)) 406.2.
실시예 42
1-{6-[5-아세틸-2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일}-프로페논(I-170)의 제조
Figure 112016119396583-pat00292
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00293
A) 2, DIPEA, THF, 70℃, 16시간; B)(a) 4, PdCl2(PPh3)2, DMF, 70℃;(b) 1N HCl, 아세톤, 60℃, 15분; C) HCl/디옥산, DCM; D) 7, DIPEA, NMP, DCM, -20℃ 내지 실온; E) 9, pTsOH, 디옥산, 100℃, 15분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00294
20mL의 무수 테트라하이드로푸란 중의 499mg의 화합물 1(2.19mmol), 547mg의 2(2.19mmol) 및 500μL의 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고 50mL의 EtOAc, 20mL의 중탄산나트륨 용액 및 염수로 수성 후처리하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, 상기 잔사를 짧은 실리카 카트릿지에 통과시키고 헵탄/EtOAc(v/v 3/1)으로 용출시켜 815mg의 담황색 고체(84%)를 수득하였다. LC-MS: m/z 441.0(ES+), 439.0(ES-).
단계-2
Figure 112016119396583-pat00295
6mL의 무수 DMF 중의 중간체 3(815mg, 1.85mmol), 화합물 4(740mg, 1.1당량), 27mg의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(2%mol)의 혼합물을 30분 동안 질소로 퍼징하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. LC-MS는 70% 전환율을 나타낸다. 냉각시킨 후, 5mL의 물 중의 30mL의 에틸 아세테이트 및 760mg의 불소화칼륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 적어도 2시간 동안 교반하였다. 상기 백색 침전물을 여과하고, 상기 유기 층을 분리시키고 물 및 염수로 세척하며 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다.
여과 및 농축시킨 후, 상기 잔사를 20mL의 아세톤에 용해시킨 다음, 3mL의 1.0N HCl 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 15분 동안 가열하고 감압하에 농축시켰다. 50mL의 EtOAc, 10mL의 포화 중탄산나트륨 용액, 염수 및 무수 황산나트륨을 사용하여 표준 후처리를 수행하였다. 농축시킨 후, 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 405mg의 황색 고체(소모된 출발 물질을 기준으로 하여 70%)를 수득하고, 또한 183mg의 중간체 3을 회수하였다. LC-MS: m/z 405.1(ES+), 403.1(ES-).
단계-3
Figure 112016119396583-pat00296
10mL의 디클로로메탄 중의 1.28g의 중간체 I-2의 혼합물에 디옥산 중의 10mL의 4.0N HCl을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켰다. LC-MS: m/z 305.1(ES+), 303.1(ES-).
단계-4
Figure 112016119396583-pat00297
N2 하에, -20℃에서 10mL의 NMP 및 10mL의 디클로로메탄 중의 상기 수득한 중간체 6 및 1mL의 DIPEA의 혼합물에 275μL의 화합물 7(1.1당량)을 첨가하였다. 상기 반응을 5분 동안 지속시킨 다음, 1mL의 이소프로필 알콜로 켄칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 100mL의 EtOAc로 추출하며 물(10mL×2) 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, 상기 잔사를 용축제 헵탄/EtOAc(v/v 2/3)를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 450mg(40%)의 황색 고체 I-3를 수득하였다. LC-MS: m/z 359.1(ES+), 357.1(ES-).
단계-5
Figure 112016119396583-pat00298
1mL의 0.08M p-TsOH 디옥산 용액 중의 30mg의 중간체 8(84μmol) 및 13mg의 화합물 9(1.2당량)의 혼합물을 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 50mL의 EtOAc, 수성 중탄산나트륨 및 염수를 사용하여 정규 후처리하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 냉각시킨 후, 상기 잔사를 용출제로서 헵탄/EtOAc(v/v 1/4)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 22.8mg의 옅은 백색 고체(61%)를 수득하였다. LC-MS: m/z = 447.1(ES+), 445.2(ES-).
실시예 43
1-{6-[5-아세틸-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일}-프로페논(I-169)의 제조
Figure 112016119396583-pat00299
상기 표제 화합물은, 실시예 42에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-5에서 화합물 9 대신 4-모르폴린-4-일-페닐아민을 사용하여 제조하였다. LC-MS: m/z 501.1(ES+), 499.2(ES-).
실시예 44
1-{6-[5-아세틸-2-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일}-프로페논(I-168)의 제조
Figure 112016119396583-pat00300
상기 표제 화합물은, 실시예 42에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-5에서 화합물 9 대신 3-아미노-[6-모르폴린-4-일]-피리딘을 사용하여 제조하였다. LC-MS: m/z 502.2(ES+), 500.3(ES-).
실시예 45
1-{6-[5-아세틸-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일}-프로페논(I-154)의 제조
Figure 112016119396583-pat00301
상기 표제 화합물은, 실시예 42에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-5에서 화합물 9 대신 1-메틸-1H-인다졸-6-일아민을 사용하여 제조하였다. LC-MS: m/z 470.1(ES+), 468.1(ES-).
실시예 46
1-{6-[5-아세틸-2-(1H-인다졸-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일}-프로페논(I-153)의 제조
Figure 112016119396583-pat00302
상기 표제 화합물은, 실시예 42에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-5에서 화합물 9 대신 1H-인다졸-6-일아민을 사용하여 제조하였다. LC-MS: m/z 456.1(ES+), 454.2(ES-).
실시예 47
1-{4-[5-아세틸-4-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피롤리딘-2-온(I-152)의 제조
Figure 112016119396583-pat00303
상기 표제 화합물은, 실시예 42에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-5에서 화합물 9 대신 1-(4-아미노-페닐)-피롤리딘-2-온을 사용하여 제조하였다. LC-MS: m/z 456.1(ES+), 454.2(ES-).
실시예 48
1-(6-{5-아세틸-2-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-프로페논(I-150)의 제조
Figure 112016119396583-pat00304
상기 표제 화합물은, 실시예 42에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-5에서 화합물 9 대신 4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아민을 사용하여 제조하였다. LC-MS: m/z 490.2(ES+), 488.3(ES-).
실시예 49
5-[5-아세틸-4-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온(I-129)의 제조
Figure 112016119396583-pat00305
상기 표제 화합물은, 실시예 42에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-5에서 화합물 9 대신 5-아미노-1,3-디하이드로-인돌-2-온을 사용하여 제조하였다. LC-MS: m/z 471.1(ES+), 469.2(ES-).
실시예 50
1-(6-{5-아세틸-2-[6-(2-하이드록시-에톡시)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-프로페논(I-128)의 제조
Figure 112016119396583-pat00306
상기 표제 화합물은, 실시예 42에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-5에서 화합물 9 대신 2-(5-아미노-피리딘-2-일옥시)-에탄올을 사용하여 제조하였다. LC-MS: m/z 477.1(ES+), 475.2(ES-).
실시예 51
N-{3-[5-아세틸-2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-아크릴아미드(I-189)의 제조
Figure 112016119396583-pat00307
상기 표제 화합물은, 실시예 42에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서 화합물 2 대신 3급-부틸 3-아미노페닐카바메이트를 사용하고 단계-5에서 화합물 9 대신 4-모르폴린-4-일-페닐아민을 사용하여 제조하였다. LC-MS: m/z 405.1(ES+), 403.2(ES-).
실시예 52
N-{3-[5-아세틸-2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-페닐}-아크릴아미드(I-188)의 제조
Figure 112016119396583-pat00308
상기 표제 화합물은, 실시예 42에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서 화합물 2 대신 3급-부틸 3-하이드록시페닐카바메이트를 사용하고 단계-5에서 화합물 9 대신 5-아미노-2-메톡시피리딘을 사용하여 제조하였다. LC-MS: m/z 406.2(ES+), 404.1(ES-).
실시예 53
1-{3-[5-아세틸-2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-아제티딘-1-일}-프로페논(I-187)의 제조
Figure 112016119396583-pat00309
상기 표제 화합물은, 실시예 42에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서 화합물 2 대신 3-아미노-N-Boc-아제티딘을 사용하고 단계-5에서 화합물 9 대신 5-아미노-2-메톡시피리딘을 사용하여 제조하였다. LC-MS: m/z 369.1(ES+), 367.2(ES-).
실시예 54
N-(3-{5-아세틸-2-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-페닐)-아크릴아미드(I-124)의 제조
Figure 112016119396583-pat00310
상기 표제 화합물은, 실시예 42에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서 화합물 2 대신 3급-부틸 3-아미노페닐카바메이트를 사용하고 단계-5에서 화합물 9 대신 4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아민을 사용하여 제조하였다. LC-MS: m/z 448.2(ES+), 446.3(ES-).
실시예 55
N-(3-{5-아세틸-2-[6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-페닐)-아크릴아미드(I-122)의 제조
Figure 112016119396583-pat00311
상기 표제 화합물은, 실시예 42에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서 화합물 2 대신 3급-부틸 3-아미노페닐카바메이트를 사용하고 단계-5에서 화합물 9 대신 6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일아민을 사용하여 제조하였다. LC-MS: m/z 449.2(ES+), 447.1(ES-).
실시예 56
N-(3-{5-아세틸-2-[6-(2-하이드록시-에톡시)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-페닐)-아크릴아미드(I-121)의 제조
Figure 112016119396583-pat00312
상기 표제 화합물은, 실시예 42에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서 화합물 2 대신 3급-부틸 3-아미노페닐카바메이트를 사용하고 단계-5에서 화합물 9 대신 2-(5-아미노-피리딘-2-일옥시)-에탄올을 사용하여 제조하였다. LC-MS: m/z 435.1(ES+), 433.2(ES-).
실시예 57
4-(3-아크릴아미도페녹시)-2-(3-메톡시페닐아미노)-피리미딘-5-카복실산 페닐아미드(I-200)의 제조
Figure 112016119396583-pat00313
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00314
A) 2, NaH, THF, 0℃; B) NaOH, THF, MeOH; C) 5, TBTU, DIPEA, CH3CN, 0℃; D) MCPBA, CH2Cl2, 0℃; E) 8, 50℃, 3시간; F) TFA, CH2Cl2; G) 11, DIPEA, CH2Cl2
단계-1
Figure 112016119396583-pat00315
0℃에서 (3-하이드록시페닐)카밤산 3급-부틸 에스테르 2(1.79g, 8.59mmol)의 교반된 용액에 무수 THF(30mL) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액)(0.34g, 8.9mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 페녹사이드 용액을 0℃에서 THF(20mL) 중의 4-클로로-(2-메틸설파닐)피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 1(2g, 8.59mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL)로 희석하고, 물(50mL)에 이어서 염수(50mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 CH2Cl2:헥산(1:9)으로 세척하여 상기 표제 화합물 3을 백색 고체(2.43g, 70%)로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00316
THF(60mL) 중의 4-(3-3급-부톡시카보닐아미노페녹시)-2-(메틸설파닐-피리미딘)-5-카복실산 에틸 에스테르 3(2g, 4.93mmol)의 교반된 용액에 메탄올(60mL)을 -10℃에서 첨가한 다음, 수성 수산화나트륨(0.3g, 30mL 물, 7.5mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석시키고 시트르산으로 산성화시키며, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 빙냉수(50mL)로 세척하여 화합물 4(1.52g, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00317
0℃에서 아세토니트릴(30mL) 중의 4-(3-3급-부톡시카보닐아미노페녹시)-2-(메틸설파닐)피리미딘-5-카복실산 4(2.0g, 5.29mmol) 및 TBTU(2.55g, 7.94mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(1.36g, 10.6mmol)를 첨가한 다음, 아닐린 5(0.60g, 6.35mmol)를 첨가한다. 상기 반응은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 종결시킨 후, 상기 반응 혼합물을 빙냉수(100mL)에 붓고, 수득된 백색 고체는 여과에 의해 수집하고 빙냉수(20mL)로 세척하며 진공하에 건조시켜 상기 표제 화합물 6(1.79g, 75%)을 수득하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00318
0℃에서 CH2Cl2 중의 [3-(2-메틸설파닐-5-페닐카바모일피리미딘-4-일옥시)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르 6(1.5g, 3.31mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(10mL) 중의 m-CPBA(70%, 1.62g, 2당량)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응은 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭시키고, 전체를 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 CH2Cl2:헥산(1:9)으로 세척하여 상기 표제 화합물 7을 백색 고체(1.16g, 73%)로서 수득하였다.
단계-5
Figure 112016119396583-pat00319
과량의 3-메톡시아닐린(8)(2mL)을 고체 [3-(2-메탄설포닐-5-페닐카바모일-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르 7(0.5g, 1.03mmol)에 첨가하고, 상기 생성된 혼합물을 아르곤 대기하에 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 20mL)으로 희석시키며, 상기 생성된 침전물을 여과시키고 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 10mL)로 세척하여 상기 목적하는 생성물 9을 백색 고체(0.40g, 75% 수율)로서 수득하였다.
단계-6
Figure 112016119396583-pat00320
CH2Cl2(10mL) 중의 {3-[2-(3-메톡시-페닐아미노)-5-페닐카바모일-피리미딘-4-일옥시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르 9(0.3g, 0.56mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 상기 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고 10% 수성 NaHCO3 용액으로 세척하며 건조시키고(Na2SO4) 여과하며 감압하에 증발시켜 상기 유리 아민 10을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-7
Figure 112016119396583-pat00321
-70℃로 냉각된 아르곤 대기하에 디클로로메탄(20mL) 중의 아민 10(0.24g, 0.56mmol)의 용액에 DIPEA(0.072g, 0.56mmol)를 첨가한 다음, 아크릴로일 클로라이드(0.050g, 0.56mmol)를 적가하였다. 상기 생성된 혼합물을 -70℃에서 5분 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2(50mL)로 희석한 다음, 포화 NaCl 수용액(10mL)으로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하며 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 용출제로서 (MeOH-CHCl3 5:95)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물 11(0.094g, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(200 MHz, DMF-d7) δ 8.9(s, 1H), 8.10-7.70(m, 6H), 7.60-7.10(m, 6H),6.60(m, 2H) 6.40(dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz ), 5.80(m, 2H), 3.70(s, 3H).
실시예 58
4-(3-아크릴아미도페녹시)-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-카복실산 페닐아미드(I-159)의 제조
Figure 112016119396583-pat00322
상기 표제 화합물은, 실시예 57에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-5에서 화합물 8 대신 6-메톡시-3-아미노피리딘을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(200 MHz, DMSO-d6 δ 8.90(s, 1H), 8.20(brs, 1H), 7.90-7.60(m, 4H), 7.45(m, 4H), 7.10(m, 2H), 6.50(m, 1H), 6.20(m, 2H), 5.90(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.90(s, 3H).
실시예 59
4-(3-아크릴아미도페녹시)-2-(3-메톡시페닐아미노)-피리미딘-5-카복실산 사이클로프로필아미드(I-177)의 제조
Figure 112016119396583-pat00323
상기 표제 화합물은, 실시예 57에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-3에서 화합물 5 대신 사이클로프로필아민을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(200 MHz, CD3OD) δ 9.0(s, 1H), 7.90(brs, 1H), 7.50(m, 3H), 7.0(m, 4H), 6.50(m, 1H), 6.40(d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.80(dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 3.60(s, 3H), 0.90(m, 2H), 0.62(m, 2H).
실시예 60
4-(3-아크릴아미도페녹시)-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-카복실산 사이클로프로필아미드(I-176)의 제조
Figure 112016119396583-pat00324
상기 표제 화합물은, 실시예 57에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-3에서 화합물 5 대신 사이클로프로필아민을 사용하고 단계-5에서 화합물 8 대신 6-메톡시-3-아미노피리딘을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(200 MHz, CD3OD) δ 8.90(s, 1H), 7.95(brs, 1H), 7.90-7.82(m, 3H), 7.40(m, 3H), 6.98(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.42(m, 2H), 5.90(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 0.95(m, 2H), 0.83(m, 2H).
실시예 61
4-(3-아크릴아미도페녹시)-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-5-카복실산 아미드(I-178)의 제조
Figure 112016119396583-pat00325
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00326
A) 2, NaH, THF, 0℃; B) LiOH, THF, H2O; C) 5, TBTU, DIPEA, CH3CN; D) MCPBA, CHCl3, 0℃; E) 8, DMA, 90℃, 24시간; F) 4N HCl, 디옥산; G) 11, CH2Cl2; H) 트리플산, TFA, CH2Cl2
단계-1
Figure 112016119396583-pat00327
단계-1은 실시예 57에서의 단계-1과 유사한 방식으로 수행된다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00328
화합물 3(4.58g, 11.3mmol)을 80mL THF/H2O(1:1) 중의 LiOH(500mg, 20mmol)에 의해 비누화하고 1N HCl으로 일반적인 후처리를 수행하여 유리 산 4를 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00329
산 4를 실온에서 100mL MeCN 중의 4-메톡시벤질아민(1.55g, 11.3mmol), TBTU(5.4g, 16.8mmol) 및 DIEA(2.4mL, 13.4mmol)와 직접 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 반응시키고 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc-헥산)한 후 화합물 6을 백색 고체(4.2g, 8.5mmol)로서 수득하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00330
단계-4는 실시예 57에서의 단계-4와 유사한 방식으로 수행하되, CH2Cl2 대신 CHCl3이 용매로서 사용된다.
단계-5
Figure 112016119396583-pat00331
화합물 7(1.0g, 1.9mmol)의 2-메틸설폰을 DMA 중의 3-메톡시아닐린(420mg, 3.4mmol)과 혼합하고, 상기 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 후처리를 실시예 57에서 단계-5에 대한 후처리와 동일한 방식으로 수행하여 화합물 9(300mg, 0.52mmol)를 수득하였다.
단계-6, 7 및 8
Figure 112016119396583-pat00332
상기 Boc 그룹은 디옥산 중의 4N HCl로 처리함으로써 화합물 9로부터 제거하였다. 상기 생성물(300mg, 0.52mmol)은 -40℃에서 15mL DCM 중의 아크릴로일 클로라이드(43μL, 0.52mmol)로 직접 처리하였다. 상기 중간체를 플래쉬 크로마토그래피(MeOH-DCM)에 의해 정제하여 DCM 중의 트리플산 및 TFA와 반응시켜 미정제 벤질아민 11(120mg, 0.228mmol)을 제공한다. 실온에서 TFA/DCM(5mL, 1:1) 중의 트리플산(305mL, 3.44mmol)을 사용하여 상기 중간체(120mg, 0.228mmol)를 화합물 I-178로 전환시켜, 컬럼 크로마토그래피(3개의 단계에 대해 16% 수율)를 통해 정제한 후, 회색 분말로서 약 35mg의 최종 화합물 I-178을 제공하였다. MS: m/z = 405.
실시예 62
3급-부틸 3-(3-(4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)페녹시)프로필카바메이트(I-45)의 제조
Figure 112016119396583-pat00333
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00334
A) 1, 메탄설포닐 클로라이드, CH2Cl2, Et3N, 실온, 1시간; B) 3, K2CO3, DMF, 60℃; C) H2, Pd/C, EtOH, 실온, 16시간; D) 6, 7, Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, 톨루엔, 100℃, 16시간; E) 5, AcOH, EtOH, 90℃, 16시간; F) H2, Pd/C, EtOH, 실온, 16시간; G) 11, NMP, 0℃, 15분
단계-1
Figure 112016119396583-pat00335
디클로로메탄(20.0mL) 중의 화합물 1(1.0g, 5.7mmol)의 교반된 용액에 Et3N(1.15g, 11.41mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.98g, 8.56mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 60분 동안 교반하였다. 이를 물(20mL)로 켄칭시키며 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 10% NaHCO3 용액(25mL), 물(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 2(1.36g, 94%)을 무색 점성 액체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00336
무수 DMF(20mL) 중의 화합물 2(0.749g, 5.39mmol) 및 K2CO3(0.99g, 7.19mmol)의 교반된 용액에 화합물 3(1.36g, 5.39mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 질소 대기하에 가열하였다. 이를 냉각시키고 감압하에 농축시키며, 상기 잔사를 에틸 아세테이트(25mL)에 취하였다. 상기 에틸 아세테이트 용액을 물(2×10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 4(1.2g, 75%)을 황색 점성 액체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00337
에탄올(25mL)) 중의 화합물 4(1.20g, 4.05mmol)의 용액에 Pd/C(0.12g, 10% w/w)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 H2 대기(1.5Kg 수소압)하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트R의 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 화합물 5(0.95g, 88%)를 갈색 점성유로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00338
톨루엔(50.0mL) 중의 화합물 6(1.69g, 12.26mmol)의 용액에 화합물 7(2.0g, 12.26mmol), BINAP(0.3g, 0.49mmol), 탄산세슘(7.9g, 24.5mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 (15분 동안 N2 퍼징에 의해) 탈기시키고, 여기에 Pd(OAc)2(0.054g, 0.25mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 이를 냉각시키고 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하며 셀라이트R를 통해 여과하였다. 상기 여과물을 물(2×25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120메쉬, 에틸 아세테이트/헥산: 15/85)에 의해 추가로 정제하였다. 요구되는 분획들을 증발시킨 후 수득한 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 고진공하에 건조시켜 화합물 8(1.2g, 37%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계-5
Figure 112016119396583-pat00339
에탄올(10.0mL) 중의 화합물 8(0.5g, 1.89mmol) 및 화합물 5(0.805g, 3.0mmol)의 용액에 빙초산(0.056g, 0.95mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 10% 중탄산나트륨 용액(10.0mL)으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3×15mL)로 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(15mL) 및 염수(15mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 상기 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산: 50/50)에 의해 추가로 정제하여 화합물 9(0.57g, 61%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계-6
Figure 112016119396583-pat00340
에탄올(25mL)) 중의 화합물 9(0.56g, 1.13mmol)의 용액 10% Pd/C(0.068g)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H2 대기(1.5Kg 수소압)하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트R 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 화합물 10(0.45g, 85%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-7
Figure 112016119396583-pat00341
0℃에서 NMP(2.5mL) 중의 화합물 10(0.25g, 0.5382mmol)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.073g, 0.807mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% NaHCO3의 냉 교반 용액에 적가하였다. 첨가 종결 후, 상기 용액을 0℃에서 또 다른 30분 동안 교반한 다음, 부흐너 깔대기를 통해 여과하여 상기 침전된 고체를 분리하였다. 상기 고체를 냉수 및 헥산으로 세척하였다. 이를 메탄올:디클로로메탄(50:50, 10mL)에 용해시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 냉수(50mL)에 현탁시키고, Et3N을 여기에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트(2×100mL)로 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 I-45(0.100g, 35.8%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.37(s, 9H), 1.70-1.80(m, 2H), 2.10(s, 3H), 3.00-3.06(m, 2H), 3.79(t, J = 6.24 Hz, 2H), 5.74(d, J = 11.92 Hz, 1H), 6.24(dd, J = 1.84 및 15.16 Hz, 1H), 6.35-6.47(m, 2H), 6.80-6.90(bs, 1H), 6.97(t, J = 8.28 Hz, 1H), 7.23-7.27(m, 2H), 7.31(s, 1H), 7.37(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.90-7.90-7.91(m, 2H), 8.36(s, 1H), 8.87(s, 1H), 10.07(s, 1H); LCMS: m/e 519(M+1).
실시예 63
3급-부틸 3-(3-(4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)페녹시)프로필카바메이트(I-183)의 제조
Figure 112016119396583-pat00342
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00343
A) 메탄설포닐 클로라이드, CH2Cl2, Et3N, 실온, 1시간; B) K2CO3 , DMF, 60℃, 16시간; C) Pd-C, H2, 에탄올, 실온, 16시간.
단계-1'
Figure 112016119396583-pat00344
디클로로메탄(80.0mL) 중의 화합물 2'(4.0g, 22.8mmol)의 교반된 용액에 Et3N(4.6g, 45.5mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(3.92g, 34.2mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 60분 동안 교반하였다. 상기 반응을 물(50mL)로 켄칭시키며 EtOAc(2×100mL)로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 10% NaHCO3 용액(50mL), 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 2(5.5g, 95.2%)를 담황색 점성 액체로서 수득하였다. 화합물 2는 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-2'
Figure 112016119396583-pat00345
무수 DMF(100mL) 중의 화합물 1(2.3g, 16.5mmol) 및 K2CO3(4.6g, 33.3mmol)의 교반된 용액에 화합물 2(5.5g, 21.7mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 질소 대기하에 가열하였다. 상기 반응을 냉각시키고 물(250ml)로 켄칭시키며 EtOAc(2×100mL)로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 10% NaHCO3 용액(100mL), 물(3×100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 3(4.0g, 81.6%)을 담황색 점성 액체로서 수득하였다. 화합물 3은 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-3'
Figure 112016119396583-pat00346
에탄올(50mL) 중의 화합물 3(4.0g, 13.4mmol)의 용액에 Pd/C(0.8g, 10% w/w)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H2 대기(1.5Kg 수소압)하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트R 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 화합물 4(3.3g, 91.9%)를 갈색빛 점성 오일로서 수득하였다. 화합물 4는 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112016119396583-pat00347
단계-1
Figure 112016119396583-pat00348
압력 튜브에 화합물 2(10.0g, 0.072mol), 화합물 1(24.1g, 0.145mol), n-BuOH(100mL) 및 DIPEA(13.9g, 0.108mol)를 장전하고, 상기 내용물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 상기 침전된 고체를 부흐너 깔대기를 통한 여과에 의해 분리시키며 냉 헥산으로 세척하고 건조시켜 화합물 3(12.5g, 64%)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물 3은 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00349
에탄올(30.0mL) 중의 화합물 3(1.5g, 5.58mmol) 및 화합물 4(1.48g, 5.58mmol)의 용액에 빙초산(0.167g, 2.79mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 압력 튜브에서 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시키며, 상기 잔사를 10% 중탄산나트륨 용액(20.0mL)으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 물(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 5를 수득하였다. 상기 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피(중성 Al2O3, MeOH/클로로포름:0.5/99.5)에 의해 정제하여 화합물 5(1.4g, 50.3%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00350
에탄올(50mL) 중의 화합물 5(1.4g, 2.8mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.28g, 10% w/w)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H2 대기(1.5Kg 수소압)하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트R 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 상기 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피(중성 Al2O3, MeOH/클로로포름: 0.5/99.5)에 의해 추가로 정제하여 고체를 수득하고, 이를 디클로로메탄/헥산 혼합물로 세척하여 화합물 6(0.7g, 53.4%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00351
3급-부틸 3-(3-(4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)페녹시)프로필카바메이트. 0℃에서 NMP(2.5mL) 중의 화합물 6(0.25g, 0.533mmol) 및 탄산칼륨(0.138g, 1.02mmol)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.060g, 0.665mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% NaHCO3 의 냉 교반 용액에 적가하고 동일한 온도(0℃)에서 30분 동안 교반하였다. 백색 고체를 침전시키고 부흐너 깔대기를 통한 여과에 의해 분리하였다. 상기 고체를 냉수 및 헥산으로 세척하고 메탄올/디클로로메탄(50:50, 10mL)의 혼합물에 용해시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 냉수(25mL)에 현탁시키고, Et3N을 첨가하며, 이를 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 I-183(0.255g, 91.4%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.36(s, 9H), 1.78(오중선, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01-3.06(m, 2H), 3.83(t, J = 6.12 Hz, 2H), 5.74(dd, J = 1.4 및 10.04 Hz, 1H), 6.24(d, J = 16.84 Hz, 1H), 6.41-6.48(m, 2H), 6.88(s, 1H), 7.03(t, J = 8.24 Hz, 1H), 7.23-7.31(m, 3H), 7.41(d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.56(d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 8.11(d, J = 3.56 Hz, 1H), 9.11(s, 1H), 9.43(s, 1H), 10.10(s, 1H); LCMS : m/e 523.1(M+1).
실시예 64
3급-부틸 3-(4-(4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)페녹시)프로필카바메이트(I-198)의 제조
Figure 112016119396583-pat00352
상기 표제 화합물은, 실시예 63에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 3급-부틸 3-(4아미노페녹시)프로필카바메이트를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.37(s, 9H), 1.78(오중선, J = 6.36 Hz, 2H), 3.05(q, J = 6.24 Hz, 2H), 3.86(t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.75(dd, J = 1.92 및 10.04 Hz, 1H), 6.24(dd, J = 1.92 및 16.92 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 10.08 및 16.92 Hz, 1H), 6.72(d, J = 9 Hz, 2H), 6.89(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.26(t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.48-7.52(m, 3H), 7.92(s, 1H), 8.05(d, J = 3.72 Hz,1H), 8.95(s, 1H), 9.36(s, 1H), 10.12(s, 1H); LCMS : m/e 523.2(M+1).
상기 중간체 3급-부틸 3-(4아미노페녹시)프로필카바메이트는 하기 나타낸 반응식에 의해 제조되었다.
Figure 112016119396583-pat00353
A) NaH, THF, 실온, 16시간; B) H2, Pd/C, EtOH, 실온, 16시간
단계-1
무수 THF(40mL) 중의 화합물 1(1.7g, 9.7mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH(0.72g, 18.0mmol, 파라핀 오일 중의 60% 분산액)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이를 화합물 2(2.0g, 13.87mmol)에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 냉수(20mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(25mL)로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 추출물을 물(2×10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 오일성 액체를 수득하고, 이를 헥산으로 분쇄하여 화합물 3(2.0g, 69.5%)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
단계-2
에탄올(30mL) 중의 화합물 3(2.0g, 6.749mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.4g, 20% w/w)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H2 대기(1.5Kg 수소압)하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트R 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 화합물 4(1.6g, 89.3%)을 분홍빛 점성 오일로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
실시예 65
4-(3아크릴아미도페닐아미노)-5-플루오로-2-(3,4-디메톡시페닐아미노)-피리미딘(I-134)의 제조
Figure 112016119396583-pat00354
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 3,4-디메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(200 MHz, CD3OD) δ 8.50(s, 1H), 7.80(d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.70-7.66(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.0(m, 2H), 6.41(m, 2H), 5.92(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.89(s, 6H).
실시예 66
4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)-피리미딘(I-133)의 제조
Figure 112016119396583-pat00355
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 3,4,5-트리메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(200 MHz, CD3OD) δ 8.10(s, 1H), 8.0(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50(m, 2H), 7.30(m, 1H), 7.0(m, 2H), 6.45(m, 2H), 5.90(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.89(s, 9H).
실시예 67
4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-플루오로-2-(3-(하이드록시메틸)페닐아미노)-피리미딘(I-145)의 제조
Figure 112016119396583-pat00356
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 3-하이드록시메틸아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 4.38(d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.07(t, J = 5.68 Hz, 1H), 5.75(d, J = 10.84 Hz, 1H), 6.24(dd, J = 16.96 Hz, 1H), 6.44(dt, J = 10.04 및 17.0 Hz, 1H), 6.83(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10(t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.28(t, J = 8.16 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.55-7.59(m, 3H), 7.92(s, 1H), 8.09(d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.11(s, 1H), 9.40(s, 1H), 10.1(s, 1H); LCMS : m/e 378.0(M+1).
실시예 68
4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-플루오로-2-(3-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐아미노)-피리미딘(I-144)의 제조
Figure 112016119396583-pat00357
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.8-1.94(m, 4H), 2.18(q, J = 8.08 Hz, 2H), 3.26-3.40(m, 4H), 3.80(t, J = 6 Hz, 2H), 5.74(d, J = 10.72 Hz, 1H), 6.24(d, J = 15.64 Hz, 1H), 6.41-6.80(m, 2H), 7.04(t, J = 8.16 Hz, 1H), 7.22-7.29(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.42(d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.55(d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 8.11(d, J = 3.48 Hz, 1H), 9.13(s, 1H), 9.43(s, 1H), 10.11(s, 1H); LCMS : m/e 491(M+1).
실시예 69
4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-플루오로-2-(3-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐아미노)-피리미딘(I-138)의 제조
Figure 112016119396583-pat00358
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 3-(3-(메틸설포닐)프로폭시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.05-2.15(m, 2H), 3.0(s, 3H), 3.22(t, J = 7.76 Hz, 2H), 3.93(t, J = 6.08 Hz, 2H), 5.74(dd, J = 1.88 및 10 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 1.8 및 16.88 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 10.16 및 16.84 Hz, 2H), 7.05(t, J = 8.16 Hz, 1H), 7.24-7.30(m, 2H), 7.35(s, 1H), 7.42(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 8.11(d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.14(s, 1H), 9.43(s, 1H), 10.10(s, 1H); LCMS : m/e 484(M+1).
상기 중간체 3-(3-(메틸설포닐)프로폭시아닐린은 하기 반응식에 의해 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00359
A) DEAD, Ph3P, Et3N, THF, 실온, 1시간; B) MCPBA, CH2Cl2, 실온, 30분; C) TFA, CH2Cl2, 실온, 1시간
단계-1
Figure 112016119396583-pat00360
THF(20mL) 중의 화합물 2(1.1g, 10.3mmol)의 교반된 용액에 화합물 1(2.18g, 10.3mmol), PPh3(2.98g, 11.3mmol) 및 Et3N(1.68g, 15mmol)을 N2 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 DEAD(1.98g, 11.3mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 1시간 동안 교반하였다. 이를 물로 켄칭시키며 에틸 아세테이트(3×25mL)로 추출하며 상기 합한 EtOAc 추출물을 물 및 염수 용액(각각 5mL)으로 세척하였다. 수득된 잔사를 감압하에 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 8/2)에 의해 정제하여 화합물 3(2 g 60.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00361
CH2Cl2(25mL) 중의 화합물 3(2g, 6.7mmol)의 교반된 용액에 m-CPBA(4.13g, 26.7mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 30분 동안 교반하였다. 이를 Na2CO3 용액(10mL)으로 켄칭하고 CH2Cl2(10mL)로 추출하며 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올 9/1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 4(1.05g, 68.8%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00362
CH2Cl2(7.5mL) 중의 화합물 4(0.75g, 2.2mmol)의 교반된 용액에 TFA(3용적)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 이를 1시간 동안 추가로 교반하였다. 이를 감압하에 농축시키며 NaHCO3 용액(5mL)으로 염기성화시키고 CH2Cl2(3×10mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 물(2mL) 및 염수 용액(2mL)으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과시키고 감압하에 농축시켜 화합물 5(500mg, 96%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 70
N-(3-(5-플루오로-2-(3-(2-하이드록시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-105)의 제조
Figure 112016119396583-pat00363
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 3-(2-하이드록시)에톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 3.67(dd, J = 4.5 및 10 Hz, 2H), 3.85-3.87(m, 2H), 4.83(t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.75(bd, J = 10 Hz, 1H), 6.25(d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.42-6.46(m, 2H), 7.05(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.41(d, J = 8 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 8.11(d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.11(s, 1H), 9.42(s, 1H), 10.11(s, 1H); LCMS : m/e 409.9(M+1).
상기 중간체 3-(2-하이드록시)에톡시아닐린은 하기 반응식에 의해 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00364
A) K2CO3, DMF, 70℃, 12시간; B) Pd-C, H2, 에탄올, 실온, 10시간; C) 1M LAH 용액, THF, -15℃, 45분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00365
무수 DMF(15mL) 중의 화합물 1(2.0g, 14.37mmol) 및 K2CO3(3.95g, 28.6mmol)의 교반 용액에 화합물 2(2.88g, 17.25mmol)를 추가하고, 상기 반응을 70℃에서 12시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시키며, 상기 잔사를 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하였다. 이를 물(2×10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 3(2.5g, 78%)을 담갈색 액체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없는 후속 단계에서 사용하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00366
에탄올(20mL) 중의 화합물 3(2.0g, 8.88mmol)의 용액에 Pd/C(0.2g, 10% w/w)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H2 대기(1.0Kg 수소압)하에 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트R 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 화합물 4(1.6g, 94%)를 담갈색 액체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00367
무수 THF(12mL) 중의 화합물 4(1.2g, 6.14mmol)의 교반 용액에 수소화리튬알루미늄(9.2mL, 9.20 mmol, THF 중의 1.0M 용액)을 -15℃에서 N2 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 이를 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고 셀라이트R 패드를 통해 여과하고 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 염수(10mL)로 세척하고 감압하에 농축시켜 화합물 A(0.9g, 95%)를 암갈색 액체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
실시예 71
N-(3-(5-플루오로-2-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-118)의 제조
Figure 112016119396583-pat00368
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00369
A) DIPEA, n-BuOH, 110℃, 16시간; B) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, 톨루엔, 100℃, 16시간; C) MeMgBr(에테르 중의 3M 용액), THF, -78℃, 3시간; D) TFA, CH2Cl2, 실온, 3시간; E) K2CO3, NMP, 실온, 45분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00370
화합물 3은 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00371
탈기된 톨루엔(30mL)(톨루엔은 30분 동안 N2로 퍼징되었다) 중의 화합물 4(0.7g, 3.5mmol), 화합물 3(1.45g, 4.3mmol), Pd(OAc)2(0.03g, 0.14mmol), BINAP(0.13g, 0..21mmol) 및 Cs2CO3(2.8g, 8.7mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 N2 대기하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc(15mL)로 희석되며 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과시킨 다음 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 6/4)에 의해 추가로 정제하여 화합물 5(700mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00372
THF(10mL) 중의 화합물 5(0.4g, 0.8mmol)의 교반된 용액에 브롬화메틸마그네슘(에테르 중의 3M 용액, 1.6mL, 4.8mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -30℃에서 3시간에 걸쳐서 가온시키고 다시 -78℃로 냉각시키며 포화 염화암모늄 용액(5mL)으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 셀라이트R를 통해 여과시키고, 여과물을 감압하에 농축시켜 화합물 6을 담황색 고체(300mg, 78%)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00373
CH2Cl2(7.5mL) 중의 화합물 6(0.2g, 0.4mmol)의 교반된 용액에 TFA(3용적)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 이를 3시간 동안 추가로 교반하였다. 이를 감압하에 농축시키며 NaHCO3 용액(5mL)으로 염기성화하고 CH2Cl2(3×10mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 물(2mL) 및 염수 용액(2mL)으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 6/4)에 의해 추가로 정제하여 화합물 7(130mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-5
Figure 112016119396583-pat00374
0℃에서 NMP(1mL) 중의 화합물 7(0.08g, 0.2mmol) 및 탄산칼륨(0.11g, 0.8mmol)의 교반된 용액에 화합물 8(0.023g, 0.22mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% NaHCO3의 냉 교반 용액에 적가하고 동일한 온도(0℃)에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 침전시키고, 이를 부흐너 깔대기를 통한 여과에 의해 분리하였다. 상기 고체를 냉수 및 헥산으로 세척하고 메탄올/디클로로메탄(50:50, 5mL)의 혼합물에 용해시키며 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 냉수(10mL)에 현탁시키고 Et3N을 여기에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트(2×5mL)로 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(2mL) 및 염수(2mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 5/5)에 의해 추가로 정제하여 화합물 I-118(35mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CD3OD) δ ppm: 1.27(s, 6H), 3.67(s, 2H), 5.76(dd, J = 2.4 및 9.6 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 2 및 16.8 Hz, 1H), 6.42(dd, J = 9.6 및 16.8 Hz, 1H), 6.54(td, J = 2 및 7.2 Hz, 1H), 7.07-7.12(m, 2H), 7.27-7.31(m, 2H), 7.40(d, J = 8 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8 Hz, 1H), 7.92(d, J = 4 Hz, 1H), 8.07(d, J = 2 Hz, 1H); LCMS : m/e 436.2(M-1).
실시예 72
N-(3-(5-플루오로-2-(3-(2-모르폴리노-2-옥소에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-110)의 제조
Figure 112016119396583-pat00375
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 4-[(3-아미노페녹시)아세틸]-모르폴린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 3.4-3.5(bm, 4H), 3.5-3.6(bm, 4H), 4.69(s, 2H), 5.75(dd, J = 2 및 10 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 2 및 17.2 Hz, 1H), 6.42-6.49(m, 2H), 7.05(t, J = 8 Hz, 1H), 7.29(t, J = 8 Hz, 3H), 7.41(d, J = 8 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 8.12(d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.15(s, 1H), 9.45(s, 1H), 10.12(s, 1H); LCMS : m/e 491.0(M-2).
상기 중간체 4-[(3-아미노페녹시)아세틸]-모르폴린은 하기 반응식에 의해 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00376
A) LiOH, THF, MeOH, H2O, 실온, 4시간; B) SOCl2, 85℃, 모르폴린, 0℃, 30분; C) Pd-C, H2, 에틸 아세테이트, 실온, 2시간.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00377
메탄올/THF/물: 5mL/5mL/5mL 중의 화합물 1(1.0g, 4.44mmol)의 교반된 용액에 LiOH 1수화물(0.75g, 17.76mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 감압하에 농축시키며, 상기 잔사를 물(10mL)로 희석하며 1.0N HCl(약 PH 5 내지 6)로 산성화시키고 에테르(2×20mL)로 추출하였다. 상기 합한 에테르 추출물을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 2(0.8g, 91.43%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00378
티오닐 클로라이드(2.0mL, 27.56mmol)를 질소 대기하에 화합물 2(0.2g, 1.014mmol)에 첨가하였다. 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 내용물들을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 티오닐 클로라이드를 감압하의 농축에 의해 제거하였다. 상기 잔사를 0℃로 냉각시키고, 모르폴린(0.5g, 5.74mmol)을 여기에 소분획으로 나누어 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 이를 30분 동안 교반하며 냉각시키고 물(10mL)로 켄칭시켰다. 상기 내용물을 에테르(2×10mL)로 추출하고, 상기 합한 에테르 추출물을 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 3(0.180g, 66.67%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00379
에틸 아세테이트(10mL) 중의 화합물 3(0.180g, 0.676mmol)의 용액에 Pd/C(0.036g, 20% w/w)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H2 대기(1.0Kg 수소압)하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트R 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 화합물 A(0.14g, 87.67%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
실시예 73
N-(3-(5-플루오로-2-(3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일옥시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-91)의 제조
Figure 112016119396583-pat00380
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일옥시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.16(s, 6H), 3.32-3.35(m, 2H), 4.81(t, J = 5.74 Hz, 1H), 5.74(dd, J = 1.84 및 10.04 Hz, 1H), 6.24(dd, J = 1.88 및 16.96 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 10.12 및 16.96 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 2.12 및 7.96 Hz, 1H), 7.02(t, J = 8.12 Hz, 1H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.41(d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 8.09(d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.07(s, 1H), 9.41(s, 1H), 10.09(s, 1H); LCMS : m/e 438.0(M+1).
상기 중간체 3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일옥시)아닐린은 하기 반응식에 의해 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00381
A) K2CO3, DMF, 16시간, 실온; B) Pd/C, 에탄올, 5시간, 실온; C) LAH(THF 용액 중의 1M), 0℃ 내지 실온, 2시간.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00382
DMF 중의 화합물 1(0.5 g 3.59mmol) 및 화합물 2(0.84g, 4.316mmol)의 용액에 K2CO3(0.99g, 7.194mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트(10mL)로 희석하고 10% NaOH 용액(5mL), 물(5mL) 및 염수 용액(5mL)으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜 화합물 3을 적갈색 액체(0.5g, 52%)로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00383
에탄올(5mL) 중의 화합물 3(0.45g, 1.77mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(45mg)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 5시간 동안 수소화되었다(방광압, 약 1.5 Kg). 상기 반응 혼합물을 셀라이트R 베드에 통과시키고 진공하에 농축시켜 화합물 4(0.35g, 88%)를 무색 액체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00384
N2하에 THF(5mL) 중의 화합물 4(0.25g, 1.15mmol)의 교반된 용액에 LAH(3.45mL, 3.35 mmol, THF 중의 1M 용액)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 이를 2시간 동안 교반하였다. 이를 포화 Na2SO4 용액(2mL)으로 조심스럽게 켄칭하고 여과하며 농축시켰다. 상기 잔사를 여과시키고 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 6/4)에 의해 추가로 정제하여 화합물 5를 담갈색 액체(0.15g, 71%)로서 수득하였다.
실시예 74
N-(3-(5-플루오로-2-(3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-164)의 제조
Figure 112016119396583-pat00385
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.89(오중선, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21(t, J = 8 Hz, 2H), 3.40(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93(t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.75(dd, J = 2 및 10 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 2 및 16.84 Hz, 1H), 6.42-6.49(m, 2H), 7.05(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28(t, J = 8 Hz, 2H), 7.33(s, 1H), 7.43(d, J = 8 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 8.12(d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.15(s, 1H), 9.45(s, 1H), 10.13(s, 1H); LCMS : m/e 475(M-2).
실시예 75
N-(3-(5-플루오로-2-(6-(3-(메틸설포닐)프로폭시)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-80)의 제조
Figure 112016119396583-pat00386
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 3-아미노-6-(3-(메틸설포닐)프로폭시)피리딘을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.05-2.20(m, 2H), 3.00(s, 3H), 3.24(t, J = 7.46 Hz, 2H), 4.27(t, J = 6.32 Hz, 2H), 5.75(dd, J = 1.76 및 10 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 1.8 및 16.96 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 10.04 및 16.92 Hz, 1H), 6.65(d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.27(t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.99(dd, J = 2.6 및 8.76 Hz, 1H), 8.07(d, J = 3.64 Hz, 1H), 8.31(d, J = 2.28 Hz, 1H), 9.10(s, 1H), 10.11(s, 1H); LCMS : m/e 486.9(M+1).
실시예 76
N-(3-(2-(6-사이클로부톡시피리딘-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-79)의 제조
Figure 112016119396583-pat00387
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 3-아미노-6-사이클로부톡시피리딘을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.57-1.66(m, 1H), 1.71-1.78(m, 1H), 1.94-2.04(m, 2H), 2.32-2.38(m, 2H), 4.95-5.05(m, 1H), 5.73-5.76(m, 1H), 6.25(dd, J = 1.92 및 16.92 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 10.08 및 16.92 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.25(t, J = 8.04 Hz, 1H), 7.39(d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.45-7.55(m, 1H), 7.90(s, 1H), 7.94(dd, J = 2.72 및 8.88 Hz, 1H), 8.06(d, J = 3.68 Hz, 1H), 8.27(d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.04(s, 1H), 9.41(s, 1H), 10.1(s, 1H); LCMS : m/e 421.2(M+1).
실시예 77
N-(3-(5-플루오로-2-(6-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-78)의 제조
Figure 112016119396583-pat00388
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 3-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시피리딘을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.23-1.27(m, 3H), 1.65-1.69(m, 2H), 1.83(t, J = 11.72 Hz, 2H), 2.14(s, 3H), 2.75(d, J = 11.24 Hz, 2H), 4.0(d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.74(dd, J = 2 및 10.04 Hz, 1H), 6.24(dd, J = 1.96 및 16.92 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 10.08 및 16.92 Hz, 1H), 6.62(d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.27(t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.47(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.97(dd, J = 2.76 및 8.92 Hz, 1H), 8.07(d, J = 3.72 Hz, 1H), 8.28(d, J = 2.64 Hz, 1H), 9.07(s, 1H), 9.41(s, 1H), 10.11(s, 1H); LCMS : m/e 478.0(M+1).
실시예 77
N-(3-(5-플루오로-2-(4-클로로-3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-74)의 제조
Figure 112016119396583-pat00389
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 4-클로로-3-메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 3.64(s, 3H), 5.74(dd, J = 2.12 및 9.96 Hz, 1H), 6.24(dd, J = 1.84 및 17 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 10 및 16.84 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.28(t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 2.12 및 8.68 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.45(d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 8.13(d, J = 3.52 Hz, 1H), 9.28(s, 1H), 9.48(s, 1H), 10.12(s, 1H); LCMS : m/e 414.0(M+1).
실시예 78
N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-73)의 제조
Figure 112016119396583-pat00390
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(MeOD) δ ppm: 1.33(s, 6H), 3.75(s, 2H), 5.80(dd, J = 3.28 및 10.64 Hz, 1H), 6.39(dd, J = 2.24 및 16.96 Hz, 1H), 6.47(dd, J = 9.6 및 16.96 Hz, 1H), 6.84(td, J = 3.48 및 9.0 Hz, 2H), 7.30(t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.41-7.50(m, 4H), 7.89(d, J = 3.88 Hz, 1H), 8.09(s, 1H); LCMS : m/e 438(M+1).
실시예 79
N-(3-(5-플루오로-2-(6-(1,1-디옥사이도티오모르폴린-4-일) 피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-72)의 제조
Figure 112016119396583-pat00391
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 3-아미노-6-(1,1-디옥사이도티오모르폴린-4-일) 피리딘을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 3.00-3.15(bm, 4H), 3.90-4.10(bm, 4H), 5.76(dd, J = 1.64 및 10.04 Hz, 1H), 6.26(dd, J = 1.72 및 16.92 Hz, 1H), 6.46(dd, J = 10.04 및 16.88 Hz, 1H), 6.87(d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.20(t, J = 8.04 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.50(d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.90-7.93(m, 2H), 8.06(d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.35(d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.0(s, 1H), 9.40(s, 1H), 10.12(s, 1H); LCMS : m/e 484(M+1).
실시예 80
N-(3-(5-플루오로-2-(6-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-70)의 제조
Figure 112016119396583-pat00392
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 3-아미노-6-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.90(오중선, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19(t, J = 8.04 Hz, 2H), 3.41(t, J = 6.88 Hz, 2H), 3.50(t, J = 5.36 Hz, 2H), 4.27(t, J = 5.48 Hz, 2H), 5.75(d, J = 10.92 Hz, 1H), 6.25(d, J = 17.04 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 10.12 및 16.84 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.96 Hz, 1H), 7.27(t, J = 8.04 Hz, 1H), 7.39(d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.47(d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.98(dd, J = 2.36 및 8.84 Hz, 1H), 8.08(d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.31(d, J = 2.24 Hz, 1H), 9.10(s, 1H), 9.44(s, 1H), 10.11(s, 1H); LCMS : m/e 478.0(M+1).
실시예 81
(R)-N-(3-(5-플루오로-2-(6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-69)의 제조
Figure 112016119396583-pat00393
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 (R)-3-아미노-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)피리딘을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.91-1.99(m, 1H), 2.14-2.23(m, 1H), 3.70-3.77(m, 2H), 3.81(dd, J = 7.90 및 15.48 Hz, 1H), 3.88(dd, J = 4.76 및 10.16 Hz, 1H), 5.38(t, J = 4.68 Hz, 1H), 5.75(dd, J = 1.72 및 10.08 Hz, 1H), 6.24(d, J = 16.92 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 10.16 및 16.88 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.26(d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.39(d, J-= 7.92 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.97(dd, J = 2.6 및 8.83 Hz, 1H), 8.07(d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.32(d, J = 2.48 Hz, 1H), 9.08(s, 1H), 9.42(s, 1H), 10.10(s, 1H); LCMS : m/e 437.2(M+1).
실시예 82
N-(3-(2-(4-클로로-3-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-55)의 제조
Figure 112016119396583-pat00394
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 4-클로로-3-(3-(메틸설포닐)프로폭시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.07-2.14(m, 2H), 3.0(s, 3H), 3.22(t, J = 7.72 Hz, 2H), 3.90(t, J = 6.08 Hz, 2H), 5.75(dd, J = 1.88 및 10.08 Hz, 1H), 6.24(dd, J = 1.84 및 16.92 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 10.12 및 16.96 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.30(t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 2.2 및 8.8 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8 Hz, 1H), 7.45-7.55(m, 2H), 7.91(s, 1H), 8.14(d, J = 3.56 Hz, 1H), 9.31(s, 1H), 9.49(s, 1H), 10.14(s, 1H); LCMS : m/e 520.0(M+1).
실시예 83
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-96)의 제조
Figure 112016119396583-pat00395
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO, 400 MHz) δ 10.13(s, 1H), 9.43(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.09(d, 1H, J = 3.68 Hz), 7.92(s, 1H), 7.65(dd, 1H, J = 2.3, 14.2 Hz), 7.47(d, 1H, J = 8.24 Hz), 7.41(d, 1H, J = 8.28 Hz), 7.27(t, 2H, J = 8.0 Hz), 6.94(t, 1H, J = 9.4 Hz), 6.44(dd, 1H, J = 16.96, 10.1 Hz), 6.23(dd, 1H, J =1.84, 16.96 Hz), 5.73(dd, 1H, J=1.4, 10.1 Hz), 4.04(m, 2H), 3.61(m, 2H), 3.29(s, 3H). MS m/z: 442.0(M+H+).
실시예 84
N-(3-(2-(4-3급-부톡시카보닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진-6-일)아미노-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-175)의 제조
Figure 112016119396583-pat00396
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 6-아미노-4-3급-부톡시카보닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진을 사용하여 제조하였다. MS m/z: 507.1(M+H +).
실시예 85
N-(3-(2-(4-3급-부톡시카보닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진-6-일)아미노-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-174)의 제조
Figure 112016119396583-pat00397
상기 표제 화합물은, 실시예 84의 생성물을 실온에서 1시간 동안 디옥산 중의 4N HCl로 처리한 다음 진공에서 용매를 제거함으로써 제조하였다. MS m/z: 407.1(M+H +).
실시예 86
N-(3-(2-(4-트리플루오로아세틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진-6-일)아미노-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-143)의 제조
Figure 112016119396583-pat00398
상기 표제 화합물은, 실시예 85의 생성물을 실온에서 1시간 동안 트리플루오로아세트산 무수물로 처리한 다음 진공에서 용매를 제거함으로써 제조하였다. MS m/z: 503.1(M+H +).
실시예 87
N-(3-(2-(4-메틸설포닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진-6-일)아미노-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-140)의 제조
Figure 112016119396583-pat00399
상기 표제 화합물은, 실시예 85의 생성물을 0℃에서 30분 동안 CH2Cl2 중의 메실 클로라이드 Et3N으로 처리한 다음 수성 NaHCO3으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 진공에서 용매를 제거함으로써 제조하였다. MS m/z: 485.1(M+H +).
실시예 88
N-(3-(2-(4-메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진-6-일)아미노-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-126)의 제조
Figure 112016119396583-pat00400
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 6-아미노-4-메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진을 사용하여 제조하였다. MS m/z: 421.1(M+H +).
실시예 89
N-(3-(2-(4-아세틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진-6-일)아미노-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-112)의 제조
Figure 112016119396583-pat00401
상기 표제 화합물은, 실시예 85의 생성물을 실온에서 1시간 동안 CH2Cl2 중의 아세트산 무수물 및 피리딘으로 처리한 다음, 1N HCl로 세척한 후 수성 NaHCO3로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 용매를 진공에서 제거함으로써 제조하였다. MS m/z: 449.1(M+H +).
실시예 90
N-(3-(2-(1-3급-부톡시카보닐-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-151)의 제조
Figure 112016119396583-pat00402
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 5-아미노-N-(3급-부톡시카보닐)-1H-인다졸을 사용하여 제조하였다. MS m/z: 490.2(M+H +).
실시예 91
N-(3-(2-(1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-156)의 제조
Figure 112016119396583-pat00403
상기 표제 화합물은, 실시예 90의 생성물을 실온에서 1시간 동안 디옥산 중의 4N HCl로 처리한 다음 진공에서 용매를 제거함으로써 제조하였다. MS m/z: 390.1(M+H +).
실시예 92
N-(3-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-155)의 제조
Figure 112016119396583-pat00404
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 5-아미노-1-메틸-1H-인다졸을 사용하여 제조하였다. MS m/z: 404.2(M+H +).
실시예 93
N-(3-(5-플루오로-2-(3-설파모일페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-160)의 제조
Figure 112016119396583-pat00405
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00406
A) DIPEA, n-부탄올, 120℃, 2시간, 압력 튜브; B) AcOH, 에탄올, 90℃, 16시간; C) Pd-C, H2, 에탄올, 실온, 3시간; D) 아크릴로일 클로라이드, K2CO3, NMP, 0℃, 60분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00407
압력 튜브에 화합물 2(10.0g, 0.072mol), 화합물 1(24.1g, 0.145mol), n-BuOH(100mL) 및 DIPEA(13.9g, 0.108mol)를 장전하고, 상기 내용물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 상기 침전된 고체를 부흐너 깔대기를 통한 여과에 의해 분리하고 냉 헥산으로 세척하며 건조하여 화합물 3(12.5g, 64%)을 황색 고체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00408
에탄올(2.5mL) 중의 화합물 3(0.25g, 0.93mmol) 및 화합물 4(0.16g, 0.93mmol)의 용액에 빙초산(0.083g, 1.39mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 압력 튜브에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 냉각시키고, 상기 침전된 고체를 부흐너 깔대기를 통한 여과에 의해 분리하고 냉 에테르로 세척하며 건조시켜 화합물 5(0.245g, 65%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00409
화합물 5(0.1g, 메탄올(4mL) 중의 0.24 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.2g, 20% w/w)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H2 대기(1.5Kg 수소압)하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트R 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축시키며 화합물 6(0.076g, 82%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00410
0℃에서 NMP(0.7mL) 중의 화합물 6(0.07g, 0.18mmol) 및 탄산칼륨(0.051g, 0.37mmol)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.021g, 0.23mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% NaHCO3의 냉 교반 용액에 적가하고 상기 동일한 온도(0℃)에서 30분 동안 유지시켰다. 고체를 침전시키고, 이를 부흐너 깔대기를 통한 여과에 의해 분리하였다. 상기 고체를 냉수 및 헥산으로 세척하고 메탄올/디클로로메탄(50:50, 5mL)의 혼합물에 용해시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 냉수(10mL)에 현탁시키고, Et3N을 여기에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트(2×10mL)로 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 상기 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피(중성 Al2O3, MeOH/클로로포름: 3/97)에 의해 추가로 정제하여 화합물 I-160(0.028g, 35%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 5.75(dd, J = 1.68 및 10.24 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 1.8 및 17 Hz, 1H), 6.43(dd, J = 10 및 16.92 Hz, 1H), 7.27-7.35(m, 5H), 7.40(d, J = 8 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.95-8.05(m, 1H), 8.07(s, 1H), 8.14(d, J = 3.52 Hz, 1H), 9.50(s, 2H), 10.12(s, 1H); LCMS : m/e 428.9(M+1).
실시예 94
N-(3-(5-시아노-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-109)의 제조
Figure 112016119396583-pat00411
상기 표제 화합물은 후술되는 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00412
A) DMA, K2CO3, 실온, 10시간, 압력 튜브; B) PTSA, 디옥산, 100℃, 2시간; C) Zn(CN)2, Ph3P, DMF, 120℃, 12시간; D) 4N HCl, 디옥산, 실온, 1시간; 이후, 아크릴로일 클로라이드, Et3N, DCM, -10℃, 10분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00413
DMA(3mL) 중의 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(0.45g, 2.0mmol) 및 3급-부틸 3-아미노페닐카바메이트(0.44g, 2.1mmol)의 용액에 K2CO3(0.55g, 4.0mmol)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 10시간 동안 교반하였다. 물(10mL)을 첨가하고, 상기 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 상기 고체를 에테르로 세척하고 건조시켜 0.8g의 화합물 3을 수득하였다. MS: m/e=399.1, 401.2(M+1).
단계-2
Figure 112016119396583-pat00414
8mL의 디옥산 중의 화합물 3(400mg, 1.0mmol) 및 4-(2-메톡시에톡시)아닐린(0.2g, 1.2mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 1수화물(0.15g, 0.8mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시켰다. 상기 잔사를 30mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 분리시키고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 1:1)하였다. 0.40g의 표제 화합물 5를 수득하였다: MS m/z: 530.1, 532.1(M+H+).
단계-3
Figure 112016119396583-pat00415
3mL의 DMF 중의 Zn(CN)2(0.24g, 2.0mmol) 및 Pd(PPh3)4(60mg, 0.05mmol)의 현탁액에 화합물 5(0.25g, 0.5mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기시키고 아르곤하에 밀봉하며 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 물(10mL)을 첨가하고, 상기 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 상기 고체를 에테르로 세척하고 건조하여 0.2g의 화합물 6을 수득하였다. MS: m/e=477.1(M+1).
단계-4
Figure 112016119396583-pat00416
화합물 6(0.10g, 0.21mmol)을 디옥산 중의 4N HCl(2mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 5mL 분획의 DCM을 부은 다음, 증발 건조시켰다. DCM을 첨가한 후 증발시키는 이러한 방법을 3회 반복하여 잔사 고체를 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다: MS m/z: 377.0(M+H+).
2mL의 디클로로메탄 중의 상기 수득한 중간체 및 트리에틸아민(0.1mL, 0.8mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(19mg, 0.21mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 상기 반응을 -10℃에서 10분 동안 교반하고 NaHCO3 수용액에 의해 켄칭하였다. 에틸 아세테이트(10mL)를 첨가하고 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 분리시키고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 1:2)하여 30mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 431.1(M+H+).
실시예 95
N-(3-(5-시아노-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-173)의 제조
Figure 112016119396583-pat00417
상기 표제 화합물은, 실시예 94에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 3-아미노-6-메톡시피리딘을 사용하여 제조하였다. MS m/z: 388.2(M+H +).
실시예 96
N-(3-(5-사이클로프로필-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-139)의 제조
Figure 112016119396583-pat00418
상기 표제 화합물은 후술되는 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00419
A) 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트, Pd(OAc)2, 크산포스, Cs2(CO3), 톨루엔, 100℃, 12시간; B) PTSA, 디옥산, 100℃, 2시간; C) Zn(CN)2, Ph3P, DMF, 120℃, 12시간; D) 4N HCl, 디옥산, 실온, 1시간; 이후, 아크릴로일 클로라이드, Et3N, DCM, -10℃, 10분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00420
칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(0.4g, 3.0mmol), 화합물 1(1.0g, 2.5mmol), 팔라듐 아세테이트(34mg, 0.15mmol), 크산포스(0.17g, 0.3mmol) 및 Cs2CO3(2.4g, 7.5mmol)을 25mL의 톨루엔 및 5ml의 물에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 현탁시키고 아르곤하에 밀봉시키고 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 50mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 분리시키고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 상기 미정제 생성물을을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 3:2)하였다. 0.54g의 표제 화합물 2를 수득하였다: MS m/z: 361.2(M+H+).
단계-2
Figure 112016119396583-pat00421
화합물 4는 실시예 94의 단계-2에서 기술된 과정에 따라 화합물 2 및 3으로부터 제조하였다. MS m/z: 492.2(M+H+).
단계-3
Figure 112016119396583-pat00422
상기 표제 화합물 I-139는 실시예 94의 단계-4에서 기술된 과정에 따라 화합물 4로부터 제조하였다. MS m/z: 446.1(M+H+).
실시예 97
N-(3-(5-사이클로프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-167)의 제조
Figure 112016119396583-pat00423
상기 표제 화합물은, 실시예 96에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 3 대신 3-아미노-6-메톡시피리딘을 사용하여 제조하였다. MS m/z: 403.2(M+H +).
실시예 98
N-(3-(5-플루오로-2-(3-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-162)의 제조
Figure 112016119396583-pat00424
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00425
A) DIPEA, n-BuOH, 110℃, 16시간; B) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, 톨루엔, 100℃, 16시간; C) TFA, CH2Cl2, 실온. 2시간; D) K2CO3, NMP, 실온, 45분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00426
압력 튜브에 화합물 2(2.0g, 9.61mmol), 화합물 1(3.21g, 19.23mmol), n-BuOH(30mL) 및 DIPEA(1.86g, 14.42mmol)을 장전하고, 상기 내용물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시키며 물(30mL)로 켄칭시키며 에틸 아세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 이를 헥산으로 분쇄하여 화합물 3(2.5g, 96%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00427
톨루엔(15mL) 중의 화합물 3(0.36g, 1.1mmol)의 용액에 3-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시아닐린 4(0.25g, 1.1mmol)를 첨가한 다음, BINAP(0.031g, 0.05mmol), 팔라듐 아세테이트(0.0022g, 0.01mmol) 및 Cs2CO3(0.82g, 2.5mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, N2를 15분 동안 상기 반응 혼합물 내로 버블링시켰다. 이를 N2 대기하에 8시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(30mL)로 희석시키며 물(15mL) 및 염수(15mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 3% 메탄올/클로로포름: 3/97 중에 용출된 생성물)에 의해 정제하여 화합물 5(0.3g, 60%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00428
CH2Cl2(10mL) 중의 화합물 5(0.25g, 0.46mmol)의 교반된 용액에 TFA(1.0mL)를 질소 대기하에 0℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 빙냉수(10mL)에 붓고 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트(3×15mL)로 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(15mL) 및 염수(10mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 6(0.130g, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00429
0℃에서 NMP(1.2mL) 중의 화합물 6(0.08g, 0.18mmol) 및 탄산칼륨(0.124g, 0.9mmol)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.020g, 0.22mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% NaHCO3의 냉 교반 용액에 적가하고 상기 동일한 온도(0℃)에서 30분 동안 교반하였다. 고체가 침전되고, 이를 부흐너 깔대기를 통한 여과에 의해 분리되었다. 상기 고체를 냉수 및 헥산으로 세척하고 메탄올/디클로로메탄(50:50, 5mL)의 혼합물에 용해시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 냉수(10mL)에 현탁시키고, Et3N을 여기에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트(2×10mL)로 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 I-162(0.050mg, 56%)를 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.81-1.91(m, 4H), 2.19(t, J = 7.84 Hz, 2H), 3.26-3.35(m, 4H), 3.73(t, J = 6.04 Hz, 2H), 5.76(dd, J = 1.92 및 10.04 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 1.88 및 16.9 Hz, 1H), 6.38-6.45(m, 2H), 6.93(t, J = 8.12 Hz, 1H), 7.02-7.04(m, 2H), 7.11(s, 1H), 7.43(t, J = 8.16 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.68(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56(d, J = 2.88 Hz, 1H), 9.56(s, 1H), 10.34(s, 1H); LCMS : m/e 490.0(M-2).
상기 중간체 3-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시아닐린 4는 하기 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00430
A) NaH, DMF, 실온, 16시간; B) SnCl2, 농축 HCl, 50℃, 2시간.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00431
DMF(10mL) 중의 NaH(1.0g, 20.94mmol)의 교반된 용액에 화합물 1(2.0g, 13.96mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 이를 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 화합물 2(1.96g, 13.96mmol)를 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키며, 상기 잔사를 에틸 아세테이트(20mL)로 희석시켰다. 이를 물(2×5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과시키고 감압하에 농축하여 미정제 화합물 3(2g, 55.5%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00432
농축 HCl(20mL) 중의 화합물 3(2g, 7.57mmol)의 교반된 용액에 SnCl2(7.5g, 34.06mmol)를 소분획으로 나누어 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고 냉각시키며 NaHCO3으로 염기성화시켰다. 이를 에틸 아세테이트(3×25mL)로 추출하고 물(5mL) 및 염수 용액(5mL)으로 세척하며 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 감압하에 농축시켜 화합물 4(1.65g, 93%)을 암갈색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 그대로 사용하였다.
실시예 99
N-(4-(5-플루오로-2-(3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)벤질)-N-메틸아크릴아미드(I-146)의 제조
Figure 112016119396583-pat00433
상기 표제 화합물은, 실시예 98에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서 화합물 2 대신 (4-하이드록시벤질)(메틸)카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하고 단계-2에서 화합물 4 대신 3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(CDCl3) δ ppm: 2.03(오중선, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39(t, J = 8 Hz, 2H), 3.07 및 3.06(s, 함께 3H), 3.57(t, J = 6.96 Hz, 2H), 3.66(t, J = 5.08 Hz, 2H), 4.03-4.04(bd, J = 4.96 Hz, 2H), 4.67 및 4.72(s, 함께 2H), 5.70-5.85(m, 1H), 6.43(d, J = 16.72 Hz, 1H), 6.50(d, J = 5.72 Hz, 1H), 6.60-6.75(m, 1H), 6.89-6.96(m, 2H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.18-7.30(m, 2H), 7.37(d, J = 8.44 Hz, 1H), 8.21(d, J = 2.36 Hz, 1H); LCMS : m/e 506.2(M+1).
실시예 100
N-(4-(5-플루오로-2-(3-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)벤질)-N-메틸아크릴아미드(I-136)의 제조
Figure 112016119396583-pat00434
상기 표제 화합물은, 실시예 98에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서 화합물 2 대신 (4-하이드록시벤질)(메틸)카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하고 단계-2에서 화합물 4 대신 3-(3-(3-메틸설포닐)프로폭시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(CDCl3) δ ppm: 2.25-2.40(m, 2H), 2.97(s, 3H), 3.07(s, 3H), 3.20-3.30(m, 2H), 3.98-4.05(m, 2H), 4.67(s, 1H), 4.72(s, 1H), 5.7-5.82(m, 1H), 6.43(dd, J = 1.96 및 16.96 Hz, 1H), 6.49-6.53(m, 1H), 6.6-6.75(m, 1H), 6.85-7.00(m, 2H), 7.05-7.15(m, 2H), 7.18-7.25(m, 2H), 7.36(d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.21(bd, J = 2.52 Hz, 1H); LCMS : m/e 515.0(M+1).
실시예 101
N-(4-(5-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일옥시)벤질)-N-메틸아크릴아미드(I-117)의 제조
Figure 112016119396583-pat00435
상기 표제 화합물은, 실시예 98에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서 화합물 2 대신 (4-하이드록시벤질)(메틸)카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하고 단계-2에서 화합물 4 대신 6-메톡시-3-아미노피리딘을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.92 및 3.07(s, 함께 3H), 3.76(s, 3H), 4.62 및 4.74(s, 함께 2H), 5.69 및 5.75(dd, J = 1.6 및 10.4 Hz, 함께 1H), 6.20(dd, J = 1.2 및 16.4 Hz, 1H), 6.56(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82-6.90(m, 1H), 7.28-7.35(m, 4H), 7.71(bd, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.44(bd, J = 2.8 Hz, 1H), 9.48(s, 1H); LCMS : m/e 410(M+1).
실시예 102
N-(4-(5-플루오로-2-(3-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)벤질)-N-메틸아크릴아미드(I-111)의 제조
Figure 112016119396583-pat00436
상기 표제 화합물은, 실시예 98에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서 화합물 2 대신 (4-하이드록시벤질)(메틸)카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하고 단계-2에서 화합물 4 대신 3-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.80-2.6(m, 4H), 2.20(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 및 3.06(s, 함께 3H), 3.20-3.40(m, 4H), 3.75-3.90(m, 2H), 4.62 및 4.73(s, 함께 2H), 5.65-5.77(m, 1H), 6.20(dd, J = 2.4 및 16.8 Hz, 1H), 6.24(bd, J = 8 Hz, 1H), 6.86(dd, J = 10.4 및 16.8 Hz, 1H), 6.93(t, J = 8 Hz, 1H), 7.08(t, J = 8 Hz, 2H), 7.28-7.36(m, 4H), 8.48(d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.51(s, 1H); LCMS : m/e 520.2(M+1).
실시예 103
N-(3-(5-플루오로-2-(3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-184)의 제조
Figure 112016119396583-pat00437
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00438
A) K2CO3, DMF, 실온, 16시간; B) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, 톨루엔, 100℃, 8시간; C) Pd-C, H2, 메탄올, 실온, 16 h. D) 아크릴로일 클로라이드, K2CO3, NMP, 0℃, 30분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00439
무수 DMF(300mL) 중의 화합물 1(24g, 143.7mmol) 및 K2CO3(20g, 143.6mmol)의 교반 용액에 화합물 2(10g, 71.8mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 이를 냉각시키고 물(600mL)로 켄칭시켰다. 백색 고체를 침전시키고, 이를 부흐너 깔대기를 통한 여과에 의해 분리하고 진공 건조시켜 화합물 3(13g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00440
톨루엔(30mL) 중의 화합물 3(0.9g, 3.3mmol)의 용액에 화합물 4(950mg, 4.3mmol)를 첨가한 다음, BINAP(0.12g, 0.19mmol), 팔라듐 아세테이트(0.02g, 0.09mmol) 및 Cs2CO3(2.7g, 8.2mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, N2를 15분 동안 상기 반응 혼합물 내로 버블링하였다. 이어서, 이를 100℃에서 8시간 동안 N2 대기하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(60mL)로 희석시키며 물(35mL) 및 염수(35mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 메탄올/클로로포름: 8/92 중에 용출된 생성물)에 의해 추가로 정제하여 화합물 5(0.50g, 33%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00441
메탄올(50mL) 중의 화합물 5(0.5g, 1.1mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.05g, 10% w/w)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H2 대기(1.5Kg 수소압)하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 화합물 6(0.3g, 65%)을 무색 점성 액체로서 수득하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00442
0℃에서 NMP(2.5mL) 중의 화합물 6(0.21g, 0.5mmol) 및 탄산칼륨(0.27g, 2.0mmol)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.053g, 0.6mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% NaHCO3의 냉 교반 용액에 적가하고 상기 동일한 온도(0℃)에서 30분 동안 교반하였다. 백색 고체가 침전되고, 이를 부흐너 깔대기를 통한 여과에 의해 분리하였다. 상기 고체를 냉수 및 헥산으로 세척하고 메탄올/디클로로메탄(50:50, 10mL)의 혼합물에 용해시키며 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 냉수(25mL)에 현탁시키고, Et3N을 여기에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 I-184(0.150g, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.89(오중선, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.39(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87(t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.77(dd, J = 1.6 및 10.4 Hz, 1H), 6.26(dd, J = 1.6 및 17.2 Hz, 1H), 6.39-6.46(m, 2H), 6.95(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03-7.12(m, 3H), 7.44(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 8.51(d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.56(s, 1H), 10.35(s, 1H); LCMS : m/e 478(M+1).
상기 중간체 3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시아닐린 4는 하기 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00443
A) NaH, THF, 실온, 16시간; B) Pd-C, H2, 메탄올, 실온, 16시간.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00444
무수 THF(50mL) 중의 NaH(3.4g, 141.6 mmol, 파라핀 오일 중의 60% 분산액)의 교반 용액에 화합물 1(6g, 46.0mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 질소 대기하에 교반하였다. 여기에 THF(10mL) 중의 화합물 2(5.0g, 35.4mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 냉수(40mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(35mL)로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 추출물을 물(2×25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 메탄올/클로로포름: 10/90 중에 용출된 생성물)에 의해 정제하여 화합물 3(2.5g, 30%)을 갈색 액체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00445
메탄올(50mL) 중의 화합물 3(2.2g, 8.8mmol)의 용액에 10% Pd/C(0. 22g, 10% w/w)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H2 대기(1.5Kg 수소압)하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트R 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 화합물 4(1.7g, 89%)를 황색 액체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
실시예 104
N-(3-(2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-186)의 제조
Figure 112016119396583-pat00446
상기 표제 화합물은, 실시예 103에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서 화합물 1 대신 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용하고 단계-2에서 화합물 4 대신 6-메톡시-3-아미노피리딘을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.16(s, 3H), 3.73(s, 3H), 5.76(dd, J = 1.92 및 10.04 Hz, 1H), 6.24(dd, J = 1.92 및 16.92 Hz, 1H), 6.39-6.49(m, 2H), 6.92(dd, J = 1.48 및 8 Hz, 1H), 7.40(t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.64(d, J = 1.84 Hz, 1H), 7.77-7.79(m, 1H), 8.17(bs, 1H), 8.20(s, 1H), 9.27(s, 1H), 10.29(s, 1H); LCMS : m/e 378 (M+1).
실시예 105
N-(3-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-248)의 제조
Figure 112016119396583-pat00447
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00448
A) K2CO3, DMF, 실온, 24시간; A')(Boc)2O, THF, 60℃, 2시간; B) 아닐린, 농축 HCl, EtOH, 80℃, 1시간; C) TFA, CH2Cl2, 0℃ 내지 실온, ½시간; D) 아크릴로일 클로라이드, NMP, 0℃, 10분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00449
무수 DMF(5mL) 중의 화합물 2(100mg, 0.48mmol) 및 K2CO3(99.2mg, 0.717mmol)의 교반 용액에 화합물 1(78mg, 0.478mmol)을 첨가하고, 상기 반응을 실온에서 24시간 동안 질소 대기하에 지속하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키며, 상기 잔사를 에틸 아세테이트(10mL)로 희석하였다. 이를 물(2×5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 3(120mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00450
압력 튜브에 화합물 3(75mg, 0.224mmol), 농축 HCl(40mg, 0.4mmol), 아닐린(83mg, 0.89mmol) 및 에탄올(2.0mL)을 첨가하였다. 상기 튜브를 스크류 캡핑하고, 내용물을 80℃에서 60분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시키며, 상기 잔사를 물(5.0mL)로 켄칭시켰다. 이를 10% NaHCO3 용액으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 층을 물(2×5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120메쉬, EtoAc/헥산: 50/50)에 의해 추가로 정제하여 화합물 4(0.04g, 45.9%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00451
디클로로메탄(4.0mL) 중의 화합물 4(160mg, 0.40mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(0.8mL)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 동일한 온도에서 30분 동안 계속 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키며, 상기 잔사를 물(5.0mL)에 용해시키고 10% NaHCO3 용액으로 염기성화시키며 디클로로메탄(2×5mL)으로 추출하였다. 상기 디클로로메탄 추출물을 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 5(110mg, 93.2%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00452
0℃에서 NMP(0.8mL) 중의 화합물 5(75mg, 0.256mmol)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드(34.8mg, 0.38mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(4.0mL)로 켄칭시키며 10% NaHCO3 용액으로 염기성화시키며 디클로로메탄(2×5mL)으로 추출하였다. 상기 디클로로메탄 추출물을 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120메쉬, CHCl3/MeOH: 99/1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 I-248(0.035g, 39.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.15(s, 3H), 5.75(dd, J = 1.92 및 10.04 Hz, 1H), 6.24(dd, J = 1.96 및 16.96 Hz, 1H), 6.41(dd, J = 10.6 및 17 Hz, 1H), 6.78-6.8(m, 1H), 6.94(dd, J = 1.44 및 8.04 Hz, 1H), 7.00(t, J = 7.52 Hz, 2H), 7.40-7.44(m, 3H), 7.53(d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.6(t, J = 2 Hz, 1H), 8.23(d, J = 1.04 Hz, 1H), 9.36(s, 1H), 10.30(s, 1H); LCMS: m/e 346.8(M+1).
실시예 106
1-(4-(5-플루오로-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-229)의 제조
Figure 112016119396583-pat00453
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 1-3급-부틸옥시카보닐-4-아미노피페리딘을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm:1.35-1.50(m, 2H), 1.90-2.05(m, 2H), 2.7-2.85(m, 1H), 3.10-3.20(m, 1H), 4.11-4.15(m, 2H), 4.46(bd, J = 13.72 Hz, 1H), 5.67(dd, J = 2.44 및 10.4 Hz, 1H), 6.10(dd, J = 2.44 및 16.6 Hz, 1H), 6.82-6.88(m, 2H), 7.22(t, J = 7.44 Hz, 2H), 7.35(d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.70(d, J = 7.72 Hz, 2H), 7.87(d, i = 3.76 Hz, 1H), 9.07(s, 1H); LCMS : m/e 341.383(M+1).
실시예 107
2-((3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)(하이드록시)메틸)아크릴로니트릴(I-71)의 제조
Figure 112016119396583-pat00454
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00455
A) 2, DIPEA, n-BuOH, 120℃, 12시간; B) 농축 HCl, 에탄올, 100℃, 5시간; C) LiOH, MeOH/THF/H2O, 실온, 6시간; D) Me-NH-OMe.HCl, EDCI.HCl, HOBT, DIPEA, DMF, 실온, 8시간; E) LAH(THF 중의 1.0M 용액), -78℃, 30분; F) DABCO, 1,4-디옥산/물, 실온, 48시간.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00456
n-부탄올(5.0mL) 중의 화합물 1(0.50g, 2.99mmol), 화합물 2(0.45g, 2.99mmol) 및 DIPEA(0.57g, 4.48mmol)의 용액을 압력 튜브 속에서 가열하였다(120℃, 16시간). 이를 냉각시키고 물(5mL)로 켄칭시키며 EtOAc(2×5mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(2mL) 및 염수(2mL)로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 3(0.70g, 83.3%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00457
에탄올(2.5mL) 중의 화합물 3(0.5g, 1.77mmol) 및 화합물 4(0.29g, 1.77mmol)의 용액을 압력 튜브에 취하고, 아세트산(0.1mL)을 여기에 첨가하였다. 상기 튜브를 단단히 밀폐시키고, 상기 내용물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 에탄올을 감압하에 제거하고, 상기 잔사를 에틸 아세테이트(50mL)에 취하였다. 이를 NaHCO3 용액(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 분리하였다. 이를 진공하에 건조시켜 화합물 5(0.6g, 80%)를 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00458
메탄올/THF/물: 6mL/6mL/3mL 중의 화합물 5(0.6g, 1.4mmol)의 교반된 용액에 LiOH(0.298g, 7mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 감압하에 농축시키며, 잔사를 물(2mL)로 희석시키고 디에틸 에테르(5mL)로 추출하였다. 상기 수성층을 분리시키고 1.5N HCl(약 pH 4 내지 5)으로 산성화시키며 농축시키고 진공하에 건조시켜 화합물 6(0.4g, 70%)을 백색 고체로서 수득하며, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00459
DMF(3mL) 중의 화합물 6(0.4g, 1mmol)의 교반된 용액에 MeNH-OMe.HCl(0.102g, 0.1mmol), EDCI.HCl(0.003g, 1.5mmol), HOBT(71mg, 0.5mmol) 및 DIPEA(0.204g, 1.5mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고 물로 켄칭시키며 EtOAc(2×5mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키며 여과시키고 감압하에 농축시켜 화합물 7(0.4g, 90.9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-5
Figure 112016119396583-pat00460
THF(10mL) 중의 화합물 7(0.4g, 0.9mmol)의 교반된 용액에 LAH(1.8mL, 1.8mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상기 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 이를 Na2SO4 용액(2mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(10mL)로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 층을 분리시키고 물(2mL) 및 염수 용액(2mL)으로 세척하며 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/에틸 아세테이트 7/3)에 의해 정제하여 화합물 8(200mg, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계-6
Figure 112016119396583-pat00461
1,4-디옥산/H2O(1.4mL/0.6mL) 중의 화합물 8(200mg, 0.523mmol) 및 화합물 9(69mg, 1.3mmol)의 교반된 용액에 DABCO(50mg, 0.2523mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 계속 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 6/4)에 의해 추가로 정제하여 화합물 I-71을 녹색빛 검상 물질(0.05g, 22.7%)로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 3.48(s, 3H), 3.77(t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.11-4.16(m, 2H), 5.11(s, 1H), 5.99(s, 1H), 6.06(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.91(d, J = 8.84 Hz, 2H), 7.15(d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.30-7.40(m, ; LCMS : m/e (M+1).
실시예 108
2-((4-(5-플루오로-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)(하이드록시)메틸)아크릴로니트릴(I-161)의 제조
Figure 112016119396583-pat00462
상기 표제 화합물은, 실시예 107에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(CDCl3) δ ppm: 5.32(s, 1H), 6.07(d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.15(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03-7.06(m, 2H), 7.29(t, J = 1.6 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67(dd, J = 1.6 및 6.4 Hz, 2H), 7.96(d, J = 3.2 Hz, 1H); LCMS : m/e 361.8(M+1).
실시예 109
2-((4-(5-플루오로-2-(3-트리플루오로메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)(하이드록시)메틸)아크릴로니트릴(I-163)의 제조
Figure 112016119396583-pat00463
상기 표제 화합물은, 실시예 107에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-트리플루오로메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 5.29(d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.13(s, 1H), 6.19(s, 1H), 6.31(dd, J = 3.8 Hz, 1H), 6.83(d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.11(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.37(m, 2H), 7.61-7.63(m, 2H), 7.81(s, 1H), 7.90(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.16(dd, J = 1.44 및 3.56 Hz, 1H), 9.45(s, 1H), 9.53(s, 1H); LCMS : m/e 446(M+1).
실시예 110
N-(3-(5-플루오로-2-(3-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-116)의 제조
Figure 112016119396583-pat00464
상기 표제 화합물은, 실시예 98에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-(3-메틸설포닐)프로폭시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.02-2.15(m, 2H), 3.01(s, 3H), 3.22(t, J = 7.56 Hz, 2H), 3.88(t, J = 6.12 Hz, 2H), 5.77(dd, J = 1.84 및 10.12 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 1.72 및 16.88 Hz, 1H), 6.43(d, J = 9.96 및 16.76 Hz, 2H), 6.95(t, J = 8.12 Hz, 1H), 7.06(t, J = 7.48 Hz, 2H), 7.13(s, 1H), 7.44(t, J = 8.12 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 8.50(d, J = 2.84 Hz, 1H), 9.57(s, 1H), 10.34(s, 1H); LCMS : m/e 487.0(M+2).
실시예 111
N-(3-(5-사이클로프로필-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-131)의 제조
Figure 112016119396583-pat00465
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00466
A) K2CO3, DMA, 실온, 5시간; B) PTSA, 디옥산, 100℃, 2시간; C) 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트, Pd(OAc)2, 크산포스, Cs2CO3, 톨루엔, 100℃, 12시간; D) 4N HCL, 디옥산, 실온, 1시간; 이후 아크릴로일 클로라이드, Et3N, DCM, -10℃, 10분
단계-1
Figure 112016119396583-pat00467
DMA(4mL) 중의 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(0.68g, 3.0mmol) and 3급-부틸 3-하이드록시페닐카바메이트(0.65g, 3.1mmol)의 용액에 K2CO3(0.83g, 6.0mmol)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 5시간 동안 교반되었다. 물(15mL)을 첨가하고, 상기 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 상기 고체를 에테르로 세척하고 건조시켜 1.2g의 화합물 3을 수득하였다. MS: m/e=400.2, 402.2(M+1).
단계-2
Figure 112016119396583-pat00468
5mL의 디옥산 중의 화합물 3(200mg, 0.5mmol) 및 4-(2-메톡시에톡시)아닐린(0.1g, 0.6mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 1수화물(0.08g, 0.4mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시켰다. 상기 잔사를 20mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 분리시키고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 1:1)하였다. 0.10g의 화합물 5를 수득하였다: MS m/z: 531.1, 531.0(M+H+).
단계-3
Figure 112016119396583-pat00469
칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(36mg, 0.25mmol), 화합물 5(0.10g, 0.19mmol), 팔라듐 아세테이트(3.4mg, 0.015mmol), 크산트포스(17.5mg, 0.03mmol) 및 Cs2CO3(186mg, 0.57mmol)을 5mL의 톨루엔 및 1mL의 물에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 탈기시키고 아르곤 하에 밀봉시키며 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 20mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 분리시키고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 1:1)하였다. 50mg의 화합물 6을 수득하였다: MS m/z: 493.2(M+H+).
단계-4
Figure 112016119396583-pat00470
상기 표제 화합물은 실시예 96에 기술된 과정에 따라 화합물 6으로부터 제조하였다. MS m/z: 447.1(M+H +).
실시예 112
1-(4-(5-플루오로-2-(3-(2-디메틸아미노에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-메틸프로프-2-엔-1-온(I-207)의 제조
Figure 112016119396583-pat00471
상기 표제 화합물은 상기 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00472
A) 2, DIPEA, n-BuOH, 90℃, 12시간; B) 4, Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, 톨루엔, 110℃, 16시간; C) LiOH, MeOH/THF/H2O, 실온, 6시간; D) MeNHOMe.HCl, EDCI.HCl, HOBT, DIPEA, DMF, 실온, 3시간; E) 8, THF, 0℃ 내지 실온, 2시간.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00473
n-부탄올(40mL) 중의 화합물 1(4g, 23.9mmol), 화합물 2(3.6g, 23.7mmol) 및 DIPEA(4.6g, 35.58mmol)의 용액을 압력 튜브(90℃, 12시간)에서 가열하였다. 이를 냉각시키고 물(5mL)로 켄칭시키며 EtOAc(2×5mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(60mL) 및 염수(40mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 3(5.5g, 82%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00474
탈기된 톨루엔(톨루엔은 30분 동안 N2로 퍼징되었다) 중의 화합물 4(0.319g, 1.76mmol), 화합물 3(0.5g, 1.76mmol), Pd(OAc)2(0.039g, 0.17mmol), BINAP(0.055g, 0.08mmol) 및 Cs2CO3(1.44g, 4.42mmol)의 용액을 N2 대기하에 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc(25mL)로 희석하며 물(5mL) 및 염수(2mL)로 세척하며 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올, 9/1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 4(0.63g, 84%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00475
메탄올/THF/물 : 1mL/1mL/0.5mL 중의 화합물 5(0.3g, 0.70mmol)의 교반된 용액에 LiOH(0.147g, 3.52mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이를 감압하에 농축시키고, 잔사를 물(2mL)로 희석시키며 디에틸 에테르(5mL)로 추출하였다. 상기 수성 층을 분리시키고 1.5N HCl(약 pH 4 내지 5)로 산성화시키며, 이를 그대로 농축시키고 진공하에 건조시켜 화합물 6(0.31g, 미정제물)을 황색 검상 고체로서 수득하며, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00476
DMF(3mL) 중의 화합물 6(0.29g, 0.70mmol)의 교반된 용액에 MeNH-OMe.HCl(0.068g, 0.70mmol), EDCI.HCl(0.202g, 1.05mmol), HOBT(0.047g, 0.35mmol) 및 DIPEA(0.136g, 1.05mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 물로 켄칭시키며 EtOAc(2×5mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 메탄올/클로로포름 : 20/80)에 의해 추가로 정제하여 화합물 7(0.061g, 19%)을 검상 황색 고체로서 수득하였다.
단계-5
Figure 112016119396583-pat00477
0℃에서 THF(1mL) 중의 화합물 7(100mg, 0.22mmol)의 교반된 용액에 화합물 8(17.6mL, 8.80mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이를 포화 NH4Cl 용액(0.5mL)으로 켄칭시키고 EtOAc(2×3mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 20% 메탄올/클로로포름 중에 용출된 생성물)에 의해 추가로 정제하여 화합물 I-207(9mg. 9%)을 검상 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.90(s, 3H), 2.01(s, 3H), 2.19(s, 6H), 2.57(t, J = 5.64 Hz, 2H), 3.87(t, J = 5.84 Hz, 2H), 6.45(dd, J = 1.64 및 8.08 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 7.04(t, J = 8.16 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.47(t, J = 7.88 Hz, 1H),7.62(d, J = 7.72 Hz, 1H), 8.13-8.16(m, 3H), 9.24(s, 1H), 9.56(s, 1H); LCMS : m/e 450.1(M+1).
실시예 113
1-(4-(5-플루오로-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-3-메틸부트-2-엔-1-온(I-206)의 제조
Figure 112016119396583-pat00478
상기 표제 화합물은 실시예 112에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 메틸 4-아미노벤조에이트를 사용하고 단계-2에서 화합물 4 대신 아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.98(s, 3H), 2.12(s, 3H), 6.90-7.00(m, 2H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.65(d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.90(d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.98(d, J = 8.68 Hz, 2H), 8.18(bs, 1H), 9.31(s, 1H), 9.68(s, 1H); LCMS : m/e 363.0(M+1).
실시예 114
1-(3-(5-플루오로-2-(3-(프로프-2-인일옥시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-3-메틸부트-2-엔-1-온(I-211)의 제조
Figure 112016119396583-pat00479
상기 표제 화합물은, 실시예 112에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-프로프-2-인일옥시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(CD3OD) δ ppm: 2.0(d, J = 1 Hz, 3H), 2.21(d, J = 1.04 Hz, 3H), 2.94-2.96(d, J = 2.44 Hz, 1H), 4.59(d, J = 2.36 Hz, 2H), 6.79-6.81(m, 2H), 7.03(dd, J = 3.12 및 8.04 Hz, 1H), 7.14(t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23(t, J = 8.12 Hz, 1H), 7.54(t, J = 7.92 Hz, 1H), 7.83(d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.86(dd, J = 2.08 및 8.08 Hz, 1H), 8.03(d, J = 4.96 Hz, 1H), 8.21(t, J = 1.88 Hz, 1H); LCMS : m/e 417.0(M+1).
실시예 115
1-(3-(5-플루오로-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-3-메틸부트-2-엔-1-온(I-223)의 제조
Figure 112016119396583-pat00480
상기 표제 화합물은, 실시예 112에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 화합물 4 대신 3-트리플루오로메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(CDCl3) δ ppm: 2.0(d, J = 1.08 Hz, 3H), 2.24(d, J = 1.04 Hz, 3H), 6.74(t, J = 1.24 Hz, 1H), 6.85(dd, J = 1.08 및 7.0 Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.08(s, 1H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.35(td, J = 1.2 및 7.44 Hz, 1H), 7.49(t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.72(td, J = 1.04 및 7.76 Hz, 1H),7.90-7.92(m, 1H), 8.00-8.05(m, 2H); LCMS : m/e 447(M+1).
실시예 116
1-(3-(5-플루오로-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-메틸프로프-2-엔-1-온(I-199)의 제조
Figure 112016119396583-pat00481
상기 표제 화합물은, 실시예 112에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-트리플루오로메톡시아닐린을 사용하고 단계-5에서 화합물 8 대신 이소프로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.97(s, 3H), 5.6(s, 1H), 6.0(d, J = 0.96 Hz, 1H), 6.82(d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.27(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 1.12 및 7.56 Hz, 1H), 7.48(t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.60(dd, J = 1.28 및 7.88 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.90(d, J = 1.64 Hz, 1H), 8.15(d, J = 8 Hz, 1H), 8.19(d, J = 3.64 Hz, 1H), 9.55(s, 1H), 9.65(s, 1H); LCMS : m/e 433 (M+1).
실시예 117
1-(4-(5-플루오로-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-메틸프로프-2-엔-1-온(I-185)의 제조
Figure 112016119396583-pat00482
상기 표제 화합물은, 실시예 112에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 메틸 4-아미노벤조에이트를 사용하고 단계-5에서 화합물 8 대신 이소프로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.99(s, 3H), 5.54(s, 1H), 1.01(s, 1H), 6.93(t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.24(t, J = 7.52 Hz, 2H), 7.66-7.72(m, 4H), 8.01(d, J = 8.72 Hz, 2H), 8.19(d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.32(s, 1H), 9.72(s, 1H); LCMS : m/e 348.8(M+1).
실시예 118
N-(3-(2-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-233)의 제조
Figure 112016119396583-pat00483
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-(2-디메틸아미노에톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(CD3OD) δ ppm: 2.31(s, 6H), 2.76(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.97(t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.78(dd, J = 2 및 9.2 Hz, 1H), 6.38-6.42(m, 2H), 6.52-6.55(m, 1H), 7.1-7.11(m 2H), 7.30(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.42-7.48(m, 2H), 7.94(d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.05(s, 1H); LCMS : m/e 437(M+1).
실시예 119
N-(3-(5-플루오로-4-(4-페녹시페녹시)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-130)의 제조
Figure 112016119396583-pat00484
상기 표제 화합물은, 실시예 11에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 1 대신 5-플루오로-2,4-디클로로피리미딘을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 5.71(dd, J = 1.6 및 10 Hz, 1H), 6.22(dd, J = 1.6 및 16.8 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 10.4 및 17.2 Hz, 1H), 6.98-7.05(m, 3H), 7.1-7.12(m, 2H), 7.17(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35-7.37(m, 2H), 7.42(t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71(s, 1H), 8.5(s, 1H), 9.6(s, 1H), 10.05(s, 1H); LCMS : m/e 443.0(M+1).
실시예 120
(S)-N-(3-(5-플루오로-2-(4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-43)의 제조
Figure 112016119396583-pat00485
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 (S)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d 6, 500 MHz): δ 10.10(s, 1H), 9.35(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.05(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.52(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.45(dd, J = 1.5, 17.0 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 1.1, 16.5 Hz, 1H), 5.75(dd, J = 1.1, 10.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.84(m, 1H), 3.88 - 3.72(m, 4H), 2.20 - 2.10(m, 1H), 1.97 - 1.90(m, 1H). MS m/e = 436 [M++1]
실시예 121
(R)-N-(3-(5-플루오로-2-(4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-46)의 제조
Figure 112016119396583-pat00486
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 (R)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d 6, 500 MHz): δ 10.10(s, 1H), 9.35(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.05(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.52(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.45(dd, J = 1.5, 17.0 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 1.1, 16.5 Hz, 1H), 5.75(dd, J = 1.1, 10.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.84(m, 1H), 3.88 - 3.72(m, 4H), 2.22 - 2.14(m, 1H), 1.97 - 1.90(m, 1H). MS: m/e = 436 [M++1]
실시예 122
N-(3-(5-플루오로-2-(3-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-아크릴아미드(I- 76)의 제조
Figure 112016119396583-pat00487
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d 6, 500 MHz): δ 10.08(s, 1H), 9.41(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.11(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.57(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.30 - 7.20(m, 2H), 7.03(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 - 6.40(m, 2H), 6.24(dd, J = 1.5, 17.0 Hz, 1H), 5.74(dd, J = 2.0, 10.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.65(m, 2H), 2.73(d, J = 10 Hz, 1H), 2.60(d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.13(s, 3H), 1.98 - 1.83(m, 2H), 1.75 - 1.58(m, 3H), 1.55 - 1.45(m, 1H), 1.05 - 0.95(m, 1H). MS: m/e = 477(M++1).
실시예 123
N-(3-(5-플루오로-2-(3-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-아크릴아미드(I-82)의 제조
Figure 112016119396583-pat00488
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR(CDCl3+DMSO-D6, 500 MHz): δ 9.04(bs, 1H), 8.30(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.59(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.33(m, 2H), 7.27(t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16(t, J = 8 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52(d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.51 - 6.38(m, 2H), 5.73(dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 3.77(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.84(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.95(t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.74(m, 2H), 1.45 - 1.32(m, 2H), 1.28 - 1.25(m, 2H). MS: m/e = 477(M++1).
실시예 124
N-(3-(2-(3-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-83)의 제조
Figure 112016119396583-pat00489
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-(4-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)피페라진-1-일아닐린을 사용하고 단계-5로서 상기 TBS 에테르를 DCM 중의 TFA로 탈보호시켜 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d 6, 500 MHz): δ 8.99(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.04(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.19(m, 2H), 7.08 - 7.00(m, 2H), 6.94(t, J = 3.5 Hz, 2H), 6.48(dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.35 - 6.31(m, 1H), 4.94(s, 2H), 3.71(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02(t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.57 - 2.50(m, 4H), 2.46(t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.87(s, 9H), 0.05(s, 6H). MS: m/e = 538(M++1).
실시예 125
N-(4-(5-플루오로-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤질)-N-메틸아크릴아미드(I-113)의 제조
Figure 112016119396583-pat00490
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 4-(N-메틸-N-3급-부틸옥시카보닐아미노)메틸아닐린을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ 9.36(bs, 1H), 9.16(bs, 1H), 8.10(d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.70(m, 2H), 7.34(bs, 1H), 7.26 - 7.01(m, 4H), 6.86 - 6.73(m, 1H), 6.48(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21(dd, J = 16.4, 2.2 Hz, 1H), 5.76- 5.64(m, 1H), 4.64 - 4.53(2s, 2H), 3.65(s, 3H), 3.00 - 2.88(2s, 3H). MS: m/e = 408.2 [M++1].
실시예 126
N-(4-(5-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤질)-N-메틸아크릴아미드(I-114)의 제조
Figure 112016119396583-pat00491
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 4-(N-메틸-N-3급-부틸옥시카보닐아미노)메틸아닐린을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 6-메톡시-3-아미노피리딘을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR(DMSO-D6, 200 MHz): δ 9.36(bs, 1H), 9.09(bs, 1H), 8.32(bs, 1H), 8.06(dd, J = 3.8 Hz, 1H), 7.97- 7.92(m, 1H), 7.76- 7.68(m, 2H), 7.20 - 7.08(m, 2H), 6.87 - 6.75(m, 1H), 6.72(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22(dd, J = 19.4, 2.6 Hz, 1H), 5.74 - 5.65(m, 1H), 4.64 - 4.53(2s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.00 - 2.88 (2s, 3H). MS: m/e = 409(M++1).
실시예 127
N-(3-(5-플루오로-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤질)-N-메틸아크릴아미드(I-115)의 제조
Figure 112016119396583-pat00492
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 3-(N-메틸-N-3급-부틸옥시카보닐아미노)메틸아닐린을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR(DMSO-d 6, 200 MHz): δ 9.50 - 9.30(m, 1H), 9.15 - 8.96(m, 1H), 8.15(bs, 1H), 7.82 - 7.59(m, 2H), 7.45 - 7.00(m, 4H), 6.97 - 6.65(m, 2H), 6.55 - 6.45(m, 1H), 6.26 - 6.12(m, 1H), 5.78 - 5.60(m, 1H), 4.68(s, 1H), 4.55 및 3.75(2s, 3H), 2.90 및 3.00(2s, 3H). MS: m/e = 408.2 [M++1].
실시예 128
N-(3-(5-플루오로-2-(3-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시) 페닐)아크릴아미드(I-84)의 제조
Figure 112016119396583-pat00493
상기 표제 화합물은, 실시예 98에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-(4-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)피페라진-1-일아닐린을 사용하고 단계-5로서 상기 TBS를 DCM 중에서 TFA로 탈보호시켜 제조하였다. 1H-NMR(DMSO-D6, 500 MHz): δ 8.19(s, 1H), 7.75 - 7.70(m, 2H), 7.42 - 7.35(m, 2H), 7.12 - 7.05(m, 2H), 6.97(dd, J = 2.0, 10.5 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.72(d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.57 - 6.54(m, 1H), 6.44(d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.29 - 6. 20(m, 1H), 5.78(d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.68(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.00 - 2.94(m, 4H), 2.63 - 2.56(m, 6H). MS: m/e = 479(M++1).
실시예 129
N-(3-(5-플루오로-2-(3-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-81)의 제조
Figure 112016119396583-pat00494
상기 표제 화합물은, 실시예 98에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 8.19(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.75(m, 2H), 7.42 - 7.36(m, 2H), 7.08 - 7.02(m, 3H), 6.99(d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.79(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48 - 6.44(m, 1H), 6.42(s, 1H), 6.29 - 6.23(m, 1H), 5.77(d, J = 10 Hz, 1H), 3.67 - 3.62(m, 2H), 2.95 - 2.91(m, 1H), 2.82 - 2.76(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.11 - 2.05(m, 1H), 1.98 - 1.92(m, 1H), 1.79 - 1.70(m, 3H), 1.11 - 1.04(m, 1H). MS: m/e = 478(M++1).
실시예 130
N-(3-(5-플루오로-2-(3-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)-아크릴아미드(I-75)의 제조
Figure 112016119396583-pat00495
상기 표제 화합물은, 실시예 98에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR(DMSO-D6, 500 MHz): δ 10.31(s, 1H), 9.50(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.55(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 7.04(d, J = 7.0 Hz, 2H ), 6.94(t, J = 8.0 Hz, 1H ), 6.45 - 6.39(m, 2H), 6.27(d, J = 15.0 Hz, 1H ), 5.78(dd, J = 2.0, 10.5 Hz, 1H), 3.64(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75(d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.14(s, 3H), 1.83(t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.66 - 1.64(m, 3H), 1.25 - 1.23(m, 2H). MS: m/e = 478(M++1).
실시예 131
N-(3-(5-시아노-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-157)의 제조
Figure 112016119396583-pat00496
상기 표제 화합물은, 실시예 94에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 2,4-디클로로-5-시아노피리미딘을 사용하여 제조하였다. MS 379.1(M+Na).
실시예 132
N-(3-(5-플루오로-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-244)의 제조
Figure 112016119396583-pat00497
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. MS 434.1(M+1).
실시예 133
N-(3-(5-플루오로-2-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-234)의 제조
Figure 112016119396583-pat00498
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-아미노피리딘을 사용하여 제조하였다. MS 351.1(M+1).
실시예 134
N-(3-(5-플루오로-2-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-247)의 제조
Figure 112016119396583-pat00499
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여 제조하였다. MS 368.1(M+1)
실시예 135
N-(3-(5-플루오로-2-(3-(3-모르폴리노프로폭시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-208)의 제조
Figure 112016119396583-pat00500
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-(3-모르폴리노프로폭시)아닐린을 사용하여 제조하였다. MS 515.3(M+Na).
실시예 136
N-(3-(2-(3-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-204)의 제조
Figure 112016119396583-pat00501
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시)아닐린을 사용하여 제조하였다. MS 474.3(M+Na).
실시예 137
N-(3-(2-(1-아세틸피페리딘-3-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-238)의 제조
Figure 112016119396583-pat00502
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 1-(3-아미노피페리딘-1-일)에타논을 사용하여 제조하였다. MS 421.1(M+Na).
실시예 138
N-(3-(5-플루오로-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-228)의 제조
Figure 112016119396583-pat00503
상기 표제 화합물은, 실시예 98에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 아닐린을 사용하여 제조하였다. MS 351.3(M+1).
실시예 139
N-(3-(5-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-243)의 제조
Figure 112016119396583-pat00504
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 6-메톡시피리딘-3-아민을 사용하여 제조하였다. MS 381.1(M+1).
실시예 140
N-(3-(5-메톡시-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-158)의 제조
Figure 112016119396583-pat00505
상기 표제 화합물은, 실시예 1에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 1 대신 5-메톡시-2,4-디클로로피리미딘을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. MS 392.3(M+1).
실시예 141
N-(3-(5-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-192)의 제조
Figure 112016119396583-pat00506
상기 표제 화합물은, 실시예 1에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 1 대신 5-메톡시-2,4-디클로로피리미딘을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 5-아미노-2-메톡시피리딘을 사용하여 제조하였다. MS 393.3(M+1).
실시예 142
N-(3-(5-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-222)의 제조
Figure 112016119396583-pat00507
상기 표제 화합물은, 실시예 98에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-아미노-6-메톡시피리딘을 사용하여 제조하였다. MS 382.3(M+1)
실시예 143
4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-N-3급-부틸-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-5-카복스아미드(I-216)의 제조
Figure 112016119396583-pat00508
상기 표제 화합물은, 실시예 37에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 3급-부틸아민을 사용하고 단계-6을 생략하여 제조하였다. MS 484.3(M+Na).
실시예 144
(R)-1-(3-(5-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-202)의 제조
Figure 112016119396583-pat00509
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 (R)-3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-아미노-6-메톡시피리딘을 사용하여 제조하였다. MS 395.3(M+Na).
실시예 145
(R)-1-(3-(5-플루오로-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-195)의 제조
Figure 112016119396583-pat00510
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 (R)-3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. MS 394.3(M+Na).
실시예 146
(S)-1-(3-(5-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-197)의 제조
Figure 112016119396583-pat00511
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 (S)-3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-아미노-6-메톡시피리딘을 사용하여 제조하였다. MS 373.3(M+1).
실시예 147
(S)-1-(3-(5-플루오로-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-196)의 제조
Figure 112016119396583-pat00512
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 (S)-3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. MS 372.3(M+1).
실시예 148
(R)-1-(3-(5-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-180)의 제조
Figure 112016119396583-pat00513
상기 표제 화합물은, 실시예 98에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 (R)-3급-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트를 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-아미노-6-메톡시피리딘을 사용하여 제조하였다. MS 374.3(M+1).
실시예 149
(R)-1-(3-(5-플루오로-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-190)의 제조
Figure 112016119396583-pat00514
상기 표제 화합물은, 실시예 98에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 (R)-3급-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트를 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. MS 395.3(M+Na).
실시예 150
(S)-1-(3-(5-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-193)의 제조
Figure 112016119396583-pat00515
상기 표제 화합물은, 실시예 98에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 (S)-3급-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트를 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-아미노-6-메톡시피리딘을 사용하여 제조하였다. MS 396.3(M+Na).
실시예 151
(S)-1-(3-(5-플루오로-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-179)의 제조
Figure 112016119396583-pat00516
상기 표제 화합물은, 실시예 98에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 (S)-3급-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트를 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. MS 395.3(M+Na).
실시예 152
1-(3-(5-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-203)의 제조
Figure 112016119396583-pat00517
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 3급-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-아미노-6-메톡시피리딘을 사용하여 제조하였다. MS 381.3(M+Na).
실시예 153
1-(3-(5-플루오로-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-201)의 제조
Figure 112016119396583-pat00518
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 3급-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. MS 358.3(M+1).
실시예 154
(R)-1-(3-(5-플루오로-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-137)의 제조
Figure 112016119396583-pat00519
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 (S)-3급-부틸 3-머캅토피페리딘-1-카복실레이트를 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. MS 411.1(M+Na).
실시예 155
(R)-1-(3-(2-(3-클로로페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-147)의 제조
Figure 112016119396583-pat00520
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 (S)-3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-클로로아닐린을 사용하여 제조하였다. MS 376.1(M+1).
실시예 156
(R)-1-(3-(5-플루오로-2-(3-(2-모르폴리노에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-135)의 제조
Figure 112016119396583-pat00521
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 (S)-3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-(2-모르폴리노에톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. MS 471.3(M+1).
실시예 157
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(5-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)부트-2-엔아미드(I-125)의 제조
Figure 112016119396583-pat00522
상기 표제 화합물은, 실시예 139에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-4에서의 화합물 7 대신 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS 460.1(M+Na).
실시예 158
2-((1H-피라졸-1-일)메틸)-N-(3-(5-플루오로-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-98)의 제조
Figure 112016119396583-pat00523
상기 표제 화합물은, 실시예 4에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-3에서의 화합물 6 대신 2-((1H-피라졸-1-일)메틸)아크릴로일 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS 466.1(M+Na).
실시예 159
(E)-4-(아제티딘-1-일)-N-(3-(5-플루오로-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)부트-2-엔아미드(I-123)의 제조
Figure 112016119396583-pat00524
상기 표제 화합물은, 실시예 4에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-3에서의 화합물 6 대신 (E)-4-(아제티딘-1-일)부트-2-에노일 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS 455.1(M+Na).
실시예 160
(E)-N-(3-(5-플루오로-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드(I-102)의 제조
Figure 112016119396583-pat00525
상기 표제 화합물은, 실시예 4에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-3에서의 화합물 6 대신 (E)-4-(모르폴린-4-일)부트-2-에노일 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS 485.3(M+Na).
실시예 161
(E)-4-((1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(3-(5-플루오로-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)부트-2-엔아미드(I-101)의 제조
Figure 112016119396583-pat00526
상기 표제 화합물은, 실시예 4에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-3에서의 화합물 6 대신 (E)-4-((1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)부트-2-에노일 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS 496.1(M+Na).
실시예 162
(E)-N-(3-(5-플루오로-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔아미드(I-120)의 제조
Figure 112016119396583-pat00527
상기 표제 화합물은, 실시예 4에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-3에서의 화합물 6 대신 (E)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-에노일 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS 487.3(M+Na).
실시예 163
(S,E)-N-(3-(5-플루오로-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드(I-99)의 제조
Figure 112016119396583-pat00528
상기 표제 화합물은, 실시예 4에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-3에서의 화합물 6 대신 (S,E)-4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)부트-2-에노일 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS 485.3(M+Na)
실시예 164
(R,E)-N-(3-(5-플루오로-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)-4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드(I-104)의 제조
Figure 112016119396583-pat00529
상기 표제 화합물은, 실시예 4에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-3에서의 화합물 6 대신 (R,E)-4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)부트-2-에노일을 사용하여 제조하였다. MS 485.3(M+Na).
실시예 165
(E)-N-(3-(5-플루오로-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)부트-2-엔아미드(I-100)의 제조
Figure 112016119396583-pat00530
상기 표제 화합물은, 실시예 4에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-3에서의 화합물 6 대신 (E)-4-(1H-이미다졸-1-일)부트-2-에노일 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS 466.1(M+Na).
실시예 166
(R,E)-N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드(I-89)의 제조
Figure 112016119396583-pat00531
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-4에서의 화합물 7 대신 (R,E)-4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)부트-2-에노일 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS 545.3(M+Na).
실시예 167
(S,E)-N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드(I-88)의 제조
Figure 112016119396583-pat00532
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-4에서의 화합물 7 대신 (S,E)-4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)부트-2-에노일 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS 545.3(M+Na).
실시예 168
2-((1H-피라졸-1-일)메틸)-N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-85)의 제조
Figure 112016119396583-pat00533
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-4에서의 화합물 7 대신 2-((1H-피라졸-1-일)메틸)아크릴로일 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS 526.1(M+Na).
실시예 169
N-(3-(5-플루오로-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-28)의 제조
Figure 112016119396583-pat00534
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 아닐린을 사용하여 제조하였다. MS 372.1(M+Na).
실시예 170
(E)-4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-(5-플루오로-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)부트-2-엔아미드(I-119)의 제조
Figure 112016119396583-pat00535
상기 표제 화합물은, 실시예 4에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-3에서의 화합물 6 대신 (E)-4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)부트-2-에노일 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS 512.3(M+Na).
실시예 171
1-(3-(5-메틸-2-(3-아미노설포닐페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-3-메틸부트-2-엔-1-온(I-224)의 제조
Figure 112016119396583-pat00536
상기 표제 화합물은, 실시예 112에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 1 대신 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-아미노벤젠설폰아미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.97(s, 3H), 2.14(s, 6H), 6.88(s, 1H), 7.25-7.30(m, 4H), 7.47(t, J = 7.92 Hz, 1H), 7.62(d, J = 7.72 Hz. 1H), 7.96(s, 1H), 8.0-8.07(m, 3H), 8.20(t, J = 7.36 Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 9.37(s, 1H); LCMS : m/e 438(M+1).
실시예 172
N-(3-아크릴아미도페닐)-N-(5-시아노-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)아크릴아미드(I-171)의 제조
Figure 112016119396583-pat00537
상기 표제 화합물은, 실시예 95에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-4에서 과량의 아크로일 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS m/z: 442.1(M+H +).
실시예 173
N-3-(N-메틸-N-(5-플루오로-2-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)피리미딘-4-일)아미노페닐아크릴아미드(I-127)의 제조
Figure 112016119396583-pat00538
상기 표제 화합물은, 실시예 88의 생성물을 아세토니트릴 및 아세트산(4:1) 중에서 과량의 포름알데히드 및 NaBH3CN(2당량)으로 처리하여 제조하였다. MS m/z: 435.1(M+H +).
실시예 174
N-(3-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤질)아크릴아미드(I-205)의 제조
Figure 112016119396583-pat00539
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 1 대신 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용하고 화합물 2 대신 3-(3급-부톡시카보닐아미노)메틸아닐린을 사용하며 단계-2에서의 화합물 4 대신 아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 7.91(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.57(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.26(m, 2H), 7.13 - 6.96(m, 4H), 6.36 - 6.25(m, 2H), 5.97(dd, J = 10.5, 17.0 Hz, 1H), 5.78(bs, 1H), 5.63(d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.51(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12(s, 3H). MS: m/e = 360(M++1).
실시예 175
(E)-3-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤질-부트-2-에노에이트( I-246)의 제조
Figure 112016119396583-pat00540
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00541
A) 2, 크산토포스, Pd2(dba)3, Cs2CO3, CH3CN, 90℃, 12시간; B) 4, t-BuOH, 90℃, 4시간; C) 6, TEA, DCM , -30℃, 5분
단계-1
Figure 112016119396583-pat00542
아세토니트릴(5mL) 중의 화합물 1(0.34g, 2.08mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(1.09g, 3.35mmol), 크산토포스(0.024g, 0.041mmol), Pd2(dba)3(38mg, 0.04mmol) 및 화합물 2(0.5g, 2.1mmol)를 실온에서 N2 대기하에 첨가하였다. 아르곤 기체를 상기 반응 혼합물 내로 1시간 동안 퍼징하고 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 여과물을 감압하에 농축시켰다. 상기 미정제 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3(0.56g, 29.16%)을 담황색 액체로서 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 8.0(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.51(d, J = 8.0 Hz, 1H),(t, J = 7.5 Hz, 1H),(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 4.76(s, 2H), 2.18(s, 3H), 0.95(s, 9H), 0.10(s, 6H). MS: m/e = 364 [M++1].
단계-2
Figure 112016119396583-pat00543
t-BuOH(1.5mL) 중의 화합물 3(0.07g, 0.19mmol)의 교반된 용액에 아닐린(4)(0.018g, 0.19mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃까지 가열시키고 상기 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질의 반응 종결 후, 상기 휘발물을 감압하에 제거하여 화합물 5(0.033g, 55.9%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.45(s, 1H), 9.82(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.58-7.01(m, 9H), 4.50(s, 2H), 2.16(s, 3H). MS: m/e = 307 [M++1].
단계-3
Figure 112016119396583-pat00544
DCM(5mL) 중의 화합물 5(0.5g, 1.63mmol)의 교반된 용액에 N2 대기하에 -30℃에서 화합물 6(0.18g, 1.72mmol)에 이어서 TEA(0.66mL, 4.78mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -30℃에서 5분 동안 교반하고, 상기 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 상기 반응의 종결 후, 물로 켄칭시키며 DCM(2×50mL)으로 추출하였다. 상기 유기 층을 분리시키고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물의 이성체성 혼합물 50mg을 수득하였다. DCM(2mL) 중의 상기 혼합물을 실온에서 DBU(0.02g, 0.127mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 물로 켄칭시키며 DCM(2×10mL)으로 추출하였다. 상기 유기 층을 분리시키고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 I-246(0.05g, 10%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 7.87(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.58-7.51(m, 3H), 7.34(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.23(m, 3H), 7.13(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08-6.96(m, 2H), 6.40(s, 1H), 5.87(dd, J = 1.5, 15.5 Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 2.13(s, 3H), 1.87(dd, J = 2.0, 7.0 Hz, 3H). 13C-NMR(CDCl3, 125 MHz): δ 166.3, 159.1, 158.4, 155.4, 145.3, 139.9, 138.9, 137.0, 128.9, 128.7, 123.2, 122.4, 121.9, 121.2, 121.0, 119.3, 105.2, 65.7, 17.9, 13.2. MS: m/e = 375 [M++1].
실시예 176
(E)-4-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤질 부트-2-에노에이트(I-60)의 제조
Figure 112016119396583-pat00545
상기 표제 화합물은, 실시예 175에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 4-((3급-부틸디메틸실릴옥시) 메틸) 아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 8.19(bs, 1H), 7.81(s, 1H), 7.56(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42-7.36(m, 3H), 7.28-7.22(m, 1H), 7.08-6.98(m, 2H), 6.54(s, 1H), 5.89(dd, J = 12.5, 14.0 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 2.15(s, 3H), 1.89(dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 3H). MS: m/e = 375 [M++1].
실시예 177
N-메틸-N-(3-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤질)아크릴아미드 (I-220)의 제조
Figure 112016119396583-pat00546
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00547
A) 2, 크산토포스, Pd2(dba)3, Cs2CO3, CH3CN, 100℃, 12시간; B) 4, t-BuOH, 90℃, 4시간; C) 10 N HCl, DCM , 실온, 30분: D) 7, TEA, DCM, -10℃, 10분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00548
아세토니트릴(26.7mL) 중의 화합물 1(2.6g, 15.7mmol)의 교반된 용액에 화합물 2(2.67g, 11.3mmol), Pd2(dba)3(0.31g, 0.33mmol), 크산토포스(0.52g, 0.89mmol) 및 Cs2CO3(6.6g, 20.0mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 아르곤 퍼징시켜 탈기시키고 추가로 12시간 동안 100℃로 가열하였다. (TLC에 의해 모니터링된) 상기 반응을 종결시킨 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 상기 여과물을 감압하에 농축시켰다. 상기 생성된 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(60-120메쉬 실리카 겔; 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 화합물 3(2.32g, 56.71%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 8.01(s, 1H), 7.56(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.35(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.80(bs, 1H), 4.45(s, 2H), 2.87(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.48(s, 9H).
단계-2
Figure 112016119396583-pat00549
t-BuOH(11.6mL) 중의 화합물 3(2.32g, 6.0mmol)의 교반된 용액에 화합물 4(0.65g, 6.9mmol)를 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 추가로 48시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 상기 반응의 종결 후, t-BuOH를 감압하에 농축, 건조시켜 화합물 5(2.3g, 85.82%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d 6, 500 MHz): δ 10.32(s, 1H), 9.78(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.50(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.30(m, 4H), 7.24(t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.15 - 7.06(m, 2H), 4.36(s, 2H), 2.72(s, 3H), 2.17(s, 3H), 1.41, 1.34(2s, 9H). MS: m/e = 420(M++1).
단계-3
Figure 112016119396583-pat00550
DCM(5mL) 중의 화합물 5(0.05mg, 0.11mmol)의 교반된 용액에 37% HCl(1.0mL)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. (TLC에 의해 모니터링된) 상기 반응을 종결시킨 후, 휘발물을 감압하에 제거하였다. 상기 수성 층을 0℃로 냉각시키고 10% NaOH 용액을 사용하여 약 pH 8 내지 9로 염기성화시키고 DCM(50mL)으로 추출하였다. 상기 유기 분획을 분리하고 물 및 염수로 세척하며 무수 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 증발시켜 화합물 6(0.015g, 48.36%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 7.95 - 7.85(m, 2H), 7.68 -7.60(m, 3H), 7.42(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.20(m, 4H), 7.05(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.95(m, 1H), 6.40(s, 1H), 3.84(s, 2H), 2.48(s, 3H), 2.06(s, 3H). MS: m/e = 320(M++1).
단계-4
Figure 112016119396583-pat00551
DCM(12mL) 중의 화합물 6(0.3g, 0.94mmol)의 교반된 용액에 TEA(0.10g, 0.99mmol) 및 화합물 7(0.08g, 0.88mmol)을 -10℃에서 5분 동안 적가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 -10℃에서 5 내지 10분 동안 교반하였다. (TLC에 의해 모니터링된) 상기 반응을 종결시킨 후, 상기 반응 혼합물을 냉수(5mL)로 켄칭시키고 DCM(2×50mL)로 추출하였다. 상기 DCM 층을 물 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 증발시켰다. 상기 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(60-120메쉬 실리카 겔; 30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 화합물 I-220(0.15g, 42.85%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d 6, 80℃에서 500 MHz): δ 8.48(bs, 1H), 8.07(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.69 - 7.58(m, 4H), 7.28(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16(t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 - 6.85(m, 2H), 6.75(dd, J = 2.5, 15.3 Hz, 1H), 6.13(d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.66(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 2.95(s, 3H), 2.12(s, 3H). MS: m/e = 374(M++1).
실시예 178
N-메틸-N-(4-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤질)아크릴아미드(I-219)의 제조
Figure 112016119396583-pat00552
상기 표제 화합물은, 실시예 177에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 3급-부틸-4-아미노벤질(메틸)-카바메이트를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d 6, 80℃에서 500 MHz): δ 8.55(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.65(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 - 7.13(m, 4H), 6.86 - 6.75(m, 2H), 6.14(dd, J = 2.5, 17.0 Hz, 1H), 5.67(d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 2.96(s, 3H), 2.10(s, 3H). MS: m/e = 374(M++1).
실시예 179
N-(5-(5-아세틸-4-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드(I-142)의 제조
Figure 112016119396583-pat00553
상기 표제 화합물은, 실시예 42에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-5에서의 화합물 9 대신 5-아미노-2(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피리딘을 사용하여 제조하였다. LC-MS: m/z 542.2(ES+), 540.2.2(ES-).
실시예 180
1-(6-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)인돌린-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-94)의 제조
Figure 112016119396583-pat00554
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 N-Boc-6-아미노인돌린을 사용하여 제조하였다. LC-MS: m/z 450.1(ES+), 448.1(ES-).
실시예 181
N-(3-(5-플루오로-2-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-103)의 제조
Figure 112016119396583-pat00555
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-아미노-6-(2-메톡시에톡시)피리딘을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(CDCl3 + 미량의 DMSO-d6) δ ppm: 3.44(s, 3H), 3.75(t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.43(t, J = 4.4 Hz, 2H), 5.81(dd, J = 1.8 및 9.6 Hz, 1H), 6.45(m, 1H), 6.80(m, 3H), 7.17(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.80(dd, J = 2.8 및 9.2 Hz, 1H), 7.94(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.32(d, J = 2.9 Hz, 1H); LCMS : m/e 425.1(M+1).
실시예 182
N-(3-(5-플루오로-2-(4-(3-메틸설포닐프로폭시)페닐)아미노피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-97)의 제조
Figure 112016119396583-pat00556
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 4-(3-메틸설포닐프로폭시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(CDCl3 + 미량의 DMSO-d6) δ ppm: 1.95(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.98(m, 5H), 3.74(t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.45(dd, J = 4.1 및 7.3 Hz, 1H), 6.07(m, 2H), 6.48(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77(m, 4H), 7.09(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51(d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.70(br, 1H); LCMS : m/e 486.1(M+1).
실시예 183
N-(3-(5-플루오로-2-(6-(삼중수소화메톡시)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-95)의 제조
Figure 112016119396583-pat00557
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 6-(삼중수소화메톡시)피리딘-3-아민을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(CDCl3 + 미량의 DMSO-d6) δ ppm: 5.78(dd, J = 3.7 및 7.8 Hz, 1H), 6.40(m, 2H), 6.71(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.3(m, 3H), 7.75(dd, J = 2.7 및 8.7 Hz, 1H), 7.82(d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 8.33(d, J = 2.3 Hz, 1H); LCMS : m/e 384.1(M+1).
상기 중간체 6-(삼중수소화메톡시)피리딘-3-아민을 하기 반응식에 의해 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00558
A) NaH, CD3OD, 실온; BH3ㆍNMe3, Pd(OH)2
단계-1
Figure 112016119396583-pat00559
0℃에서 5mL의 CD3OD 중의 NaH(60%, 0.30g)에 2-클로로-5-니트로피리딘(1.0g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 BH3ㆍNMe3(550 mg) 및 Pd(OH)2(100mg)를 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 상기 목적하는 6-(삼중수소화메톡시)피리딘-3-아민(130 mg)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ ppm: 3.30(br, 2H), 6.60(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 3.2 및 8.7 Hz, 1H), 7.66(d, J = 3.2 Hz, 1H).
실시예 184
N-(3-(5-플루오로-2(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-148)의 제조
Figure 112016119396583-pat00560
상기 표제 화합물은, 실시예 98에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3,4,5-트리메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. MS: m/e 441 [M+1].
실시예 185
3-메틸-1-(3-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)부트-2-엔-1-온(I-232)의 제조
Figure 112016119396583-pat00561
상기 표제 화합물은, 실시예 112에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 1 대신 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(CDCl3) δ ppm: 1.97(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.22(s, 3H), 6.47(s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.97(t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 7.24(t, J = 10.36 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.44(t, J = 10.64 Hz, 1H), 7.53(d, J = 10.48 Hz, 2H), 7.68(d, J = 10.28 Hz, 1H), 7.94(d, J = 10 Hz, 1H), 7.98(s, 1H); LCMS : m/e 359(M+1).
실시예 186
1-(3-(5-메틸-2-페닐아미노)피리미딘-4-일아미노(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-온(I-27)의 제조
Figure 112016119396583-pat00562
상기 표제 화합물은, 실시예 1에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 1 대신 1-3급-부톡시카보닐-3-아미노피페리딘을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.30-1.50(m, 1H), 1.55-1.75(m, 1H), 1.75-1.90(m, 1H), 1.92(s, 3H), 1.95-2.05(m, 1H), 2.75-3.31(m, 2H), 3.99-4.09(m, 2H), 4.10-4.15 및 4.40-4.47(m, 1H), 5.49 및 5.70(d, J = 10.8 Hz 및 d, J = 9.2 Hz 각각, 함께 1H), 6.02 및 6.13(d, J = 17.6 Hz 및 d, J = 16.8 Hz 각각, 함께 1H), 6.25-6.40(m, 1H), 6.63 및 6.80-6.90(dd, J = 10.8, 16.8 Hz 및 m 각각, 함께 1H), 6.75-6.85(m, 1H), 7.15(t, J = 8 Hz, 2H), 7.69(bs, 3H), 8.81(s, 1H); LCMS: m/e 337.8(M+1).
실시예 187
3-(4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일아미노)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드(I-40)의 제조
Figure 112016119396583-pat00563
상기 표제 화합물은, 실시예 1에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 1 대신 6-아미노-2-3급-부톡시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.10(s, 3H), 2.80-2.83(m, 2H), 3.75-3.90(m, 2H), 4.66(s, 1H), 4.76(s, 1H), 5.71-5.74(m, 1H), 6.16(dd, J = 2.32 및 16.76 Hz, 1H), 6.87-6.91(m, 1H), 7.13-7.18(m, 1H), 7.25-7.31(m, 4H), 7.53-7.57(m, 2H), 7.90(s, 1H), 8.05(s, 2H), 8.28(s, 1H), 9.31(s, 1H); LCMS: m/e 464.8(M+1).
실시예 188
(S)-N-(3-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-54)의 제조
Figure 112016119396583-pat00564
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 (S)-3-아미노-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)피리딘을 사용하여 제조하였다. MS: m/e = 437 [M+1].
실시예 189
N-(3-(5-트리플루오로메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-245)의 제조
Figure 112016119396583-pat00565
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00566
A) 2, ZnCl2, DCE, t-BuOH(1:1) , 0℃, 30분; B) 4, DMF, DIEPA, 70℃, 16시간; C) TFA, DCM, 실온, 1시간; D) 7, TEA, DCM.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00567
tBuOH/DCE의 1:1 혼합물 80mL 중의 화합물 1(2g, 9.2mmol)의 냉(0℃) 용액에 염화아연(에테르 중의 1M 용액 11mL, 1.2당량)을 첨가하였다. 1시간 후, 화합물 2(0.858g, 9.2mmol)를 첨가한 다음, 10mL의 DCE/t-BuOH 중의 트리에틸아민(1.03g; 1.1당량)을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 잔사를 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키고 염수(10mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 목적하는 생성물 3을 백색 고체로서 수득한 다음, EtOAc/헥산(1:9)(2g, 80%)로부터 재결정화하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00568
DMF(10mL) 중의 화합물 3(0.5g, 1.82mmol) 및 화합물 4(0.38g, 1.83mmol)의 용액에 DIPEA(0.283g, 2.192mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 대기하에 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키고 염수(10mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 미정제 혼합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 1:1)에 의해 정제하여 화합물 5를 백색 고체(0.48g, 60%)로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00569
CH2Cl2(10mL) 중의 화합물 6(0.25g, 0.63mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 상기 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고 10% NaHCO3 수용액으로 세척하며 건조시키고(Na2SO4) 여과하며 감압하에 증발시켜 상기 유기 아민을 백색 고체로서 제공한다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00570
-40℃로 냉각된 아르곤 대기하에 DCM(20mL) 중의 화합물 6(0.2g)의 교반된 용액에 트리에틸아민을 첨가하고, 화합물 7(0.069g, 0.686mmol)을 적가하였다. 상기 생성된 혼합물을 -40℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(50mL)으로 희석하며 염수(10mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 용출제로서 (MeOH- EtOAc 5:95)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표적 화합물 I-245을 제공하였다. 1H NMR(200 MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.60-7.05(m, 7H), 6.90(m, 1H), 6.35(m, 2H), 5.75(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H).
실시예 190
N-(3-(5-트리플루오로메틸-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-242)의 제조
Figure 112016119396583-pat00571
상기 표제 화합물은, 실시예 189에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 3-메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(200 MHz, CD3OD) δ 8.31(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.59(m, 1H), 7.37-7.09(m, 5H) 6.53(m, 1H), 6.41(m, 2H), 5.79(dd, J = 8.0, 2.0, Hz, 1H), 3.66(s, 3H).
실시예 191
N-(4-(5-트리플루오로메틸-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-236)의 제조
Figure 112016119396583-pat00572
상기 표제 화합물은, 실시예 189에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 3-메톡시아닐린을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 4-아미노-N-3급-부톡시카보닐아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(200 MHz, CD3OD) δ 8.27(s, 1H), 7.70(d, J = 6.0Hz) 1H), 7.46(d, J = 6.0Hz, 1H), 7.09(brs, 1H), 7.07(m, 2H) 6.51(m, 1H), 6.44(m, 2H), 5.80(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.56(s, 3H).
실시예 192
N-(4-(5-트리플루오로메틸-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)메틸아크릴아미드(I-235)의 제조
Figure 112016119396583-pat00573
상기 표제 화합물은, 실시예 189에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 3-메톡시아닐린을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 4-아미노페닐메틸-N-3급-부톡시카보닐아민을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(200 MHz, CD3OD) δ 8.30(s, 1H), 7.49(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10(m, 3H), 6.60(m, 1H) 6.34(m, 2H), 5.75(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 3.68(s, 3H).
실시예 193
N-(4-클로로-3-(5-트리플루오로메틸-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-227)의 제조
Figure 112016119396583-pat00574
상기 표제 화합물은, 실시예 189에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 3-메톡시아닐린을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 N-3급-부톡시카보닐-3-아미노-6-클로로아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(200 MHz, CD3OD) δ 8.33(s, 1H), δ 8.08(s, 1H), 7.45(m, 2H), 7.21-7.07(m, 3H), 6.60-6.36(m, 3H), 5.84(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.71(s, 3H).
실시예 194
N-(3-(5-트리플루오로메틸-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)메틸아크릴아미드(I-226)의 제조
Figure 112016119396583-pat00575
상기 표제 화합물은, 실시예 189에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 3-메톡시아닐린을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-아미노페닐메틸-N-3급-부톡시카보닐아민을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(200 MHz, CD3OD) δ 8.31(s, 1H), 7.71-7.33(m, 3H), 7.21-7.08(m, 4H), 6.57(m, 1H), 6.26(d, J = 4Hz, 2H), 5.69(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.47(s, 2H), 3.67(s, 3H).
실시예 195
N-(4-(5-트리플루오로메틸-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-218)의 제조
Figure 112016119396583-pat00576
상기 표제 화합물은, 실시예 189에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 3-아미노-6-메톡시피리딘을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(200 MHz, CD3OD) δ 8.21(s, 1H), 7.90-7.78(m, 3H), 7.48(m, 2H), 7.30(m, 2H), 6.40(m, 2H), 5.75(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.81(s, 3H).
실시예 196
N-(4-(5-트리플루오로메틸-2-(5-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-214)의 제조
Figure 112016119396583-pat00577
상기 표제 화합물은, 실시예 189에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 3-아미노-5-메톡시피리딘을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 4-아미노-N-3급-부톡시카보닐아닐린을 사용하여 제조하였다. MS: m/e = 431 [M+1].
실시예 197
1-(3-(5-트리플루오로메틸-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-3-메틸-부트-2-엔-1-온(I-225)의 제조
Figure 112016119396583-pat00578
상기 표제 화합물은, 실시예 189에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 3-메톡시아닐린을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 1-(3-아미노페닐)-3-메틸부트-2-엔-1-온을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 8.33(s, 1H), δ 8.38(s, 1H), 7.99-7.77(m, 4H), 7.50(m, 2H), 7.20-7.01(m, 4H), 6.68-6.60(m, 2H), 3.68(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.99(s, 3H).
1-(3-아미노페닐)-3-메틸부트-2-엔-1-온은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
Figure 112016119396583-pat00579
A) Boc2O, NEt3, DMAP, DCM; B) NHMe(OMe)-HCl, TBTU, DCM, 0℃ 내지 실온; C) 4, THF, 0℃ 내지 실온; D) TFA, DCM.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00580
디-3급-부틸디카보네이트(6.54g, 30 mmol, 1.5당량)를, Et3N(3.4mL, 24 mmol, 1.2당량) 및 DMAP(122mg, 1.0 mmol, 5 mol%)를 함유하는 CH2Cl2(100mL) 중의 화합물 1(2.70g, 20mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 CaCl2 건조 튜브하에 밤새 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 에테르(50mL) 및 물(50mL)에 분배하였다. 상기 수성 상을 에테르로 추출한 다음, 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고 EtOAc(2×50mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 NaSO4 상에서 건조시켰다. 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 화합물 2(2.92g, 62%)를 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00581
0℃에서 DCM(30mL) 중의 화합물 2(1.5g, 6.33mmol), N-메톡시-N-메틸아민 하이드로클로라이드(614mg, 6.33mmol) 및 TBTU(2.05g, 6.33mmol)의 혼합물에 NEt3(2.7mL, 19 mmol, 3당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 데 이어서 실온에서 2시간 동안 교반한 후, HPLC 분석은 상기 반응이 종결되었음을 지시한다. 상기 반응 혼합물을 150mL의 냉수에 붓고, 상기 생성물을 백색 고체로서 침전시키고, 이를 수집하여 냉수로 세척하였다. 상기 생성물을 밤새 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 3(1.34g, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00582
Ar 하에 0℃에서 THF(3mL) 중의 화합물 3(546mg, 1.95mmol)의 용액에 화합물 4(THF 중의 0.5M, 9.75mL, 4.9mmol, 2.5당량)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 냉욕을 제거하고, 상기 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 5% 시트르산 용액으로 켄칭하였다. 물(10mL)로 희석시킨 후, 상기 수성 상을 에테르(2×15mL)로 추출하고, 상기 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 NaSO4 상에서 건조시켰다. 농축시켜 화합물 5(82%)를 황색 고체로서 수득하며, 이는 후속 단계에서 직접 사용하기에 충분히 순수하다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00583
400mg의 화합물 5의 샘플을 5mL 1:3 CH2Cl2:트리플루오로아세트산으로 처리하고, 상기 생성 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공하에 제거하고, 상기 잔사를 CH2Cl2에 재용해시키고 3회 재증발시켰다. 상기 잔사를 다시 CH2Cl2에 취하고, 상기 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 상기 CH2Cl2 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 증발시켜 화합물 6을 백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 반응에서 직접 사용하였다.
실시예 198
1-(3-(2-(3-메톡시-페닐아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥실)-3-메틸-부트-2-엔-1-온(I-213)의 제조
Figure 112016119396583-pat00584
상기 표제 화합물은, 실시예 189에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 3-메톡시아닐린을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 (d,l)-시스-1-(3-아미노-사이클로헥실)-3-메틸-부트-2-엔-1-온을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 8.07(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.19-7.0(m, 3H), 6.54(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.02(s, 1H), 4.04(m, 1H), 3.75(s, 3H), 2.50(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.89-1.15(m, 14H).
(D,L)-시스-1-(3-아미노-사이클로헥실)-3-메틸-부트-2-엔-1-온은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00585
A) Boc2O, Na2CO3, 아세톤, H2O; B) NHMe(OMe)-HCl, TBTU, DCM, 0℃ 내지 실온; C) 4, THF, 0℃ 내지 실온; D) TFA, DCM.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00586
Na2CO3(3.0g, 28.2mmol) 및 아세톤(100mL)을 함유하는 물(150mL) 중의 (±)-화합물 1(4.05g, 28.2mmol)의 교반된 용액에 BOC2O(7.4g, 33.8 mmol, 1.2당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 상기 아세톤을 스트리핑하고, 상기 수성 층을 에테르(2×)로 추출하였다. 상기 수성 층을 pH 3으로 산성화시키고, 상기 침전된 생성물을 수집하고 물로 세척하였다. 상기 생성물을 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 화합물 2(5.90g, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00587
0℃에서 CH2Cl2(40mL) 중의 화합물 2(2.45g, 10.1mmol), TBTU(3.44g, 10.6 mmol, 1.05당량) 및 N-메틸-N-메톡시아민 하이드로클로라이드(1.03g, 10.6 mmol, 1.05당량)의 교반된 용액에 트리에틸아민(4.25mL, 30.3mmol, 3당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 상기 욕을 제거하며 25℃에서 3시간 동안 계속 교반시켰다. 물로 켄칭시킨 후, 상기 CH2Cl2를 스트리핑하며, 상기 잔사를 에테르 및 물에 분배하였다. 상기 수성 상을 에테르로 추출하고, 상기 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시켜 화합물 3(2.37g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00588
아르곤하에 0℃에서 THF(20mL) 중의 화합물 3(1.23g, 4.32mmol)의 용액에 화합물 4(27mL, THF 중의 0.5M, 10.8mmol, 2.5당량)를 적가하였다. 상기 첨가를 종결시킨 후, 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 5% 시트르산 용액(5mL)으로 켄칭시켰다. 물로 희석한 후, 상기 혼합물을 에테르(2×)로 추출하고, 상기 합한 유기 층들을 물 및 염수로 세척하고 NaSO4 상에서 건조시켰다. 이를 증발시키면 유기 잔사가 남으며, 이를 헥산 중의 20% EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 5(600mg, 56%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00589
500mg의 화합물 5의 샘플을 6mL의 1:3 CH2Cl2:트리플루오로아세트산으로 처리하고, 상기 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 상기 용매들을 진공에서 제거하고, 상기 잔사를 CH2Cl2에 재용해시키며 3회 재증발시켰다. 상기 잔사를 다시 CH2Cl2에 취하고 상기 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 상기 CH2Cl2 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 증발시켜 화합물 6을 백색 고체로서 수득하며, 이는 정제 없이 직접 사용되었다.
실시예 199
1-(5-(5-트리플루오로메틸-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)아미노-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)2-프로펜-1-온(I-132)의 제조
Figure 112016119396583-pat00590
상기 표제 화합물은, 실시예 189에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 3-메톡시아닐린을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 2-(N-3급-부톡시카보닐)-5-아미노이소인돌린을 사용하여 제조하였다. MS m/e =456 [M+1].
실시예 200
3-(2-(2-아크릴로일이소인돌린-5-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)벤조니트릴(I-106)의 제조
Figure 112016119396583-pat00591
상기 표제 화합물은, 실시예 2에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 1 대신 5-플루오로-2,4-디클로로피리미딘을 사용하고 화합물 2 대신 3-아미노벤조니트릴을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 2-(3급-부톡시카보닐-5-아미노이소인돌린을 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.82/(M + H)) 401.1
실시예 201
N-(3-(5-플루오로-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-53)의 제조
Figure 112016119396583-pat00592
상기 표제 화합물은, 실시예 2에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 1 대신 5-플루오로-2,4-디클로로피리미딘을 사용하고 화합물 2 대신 3-메톡시아닐린을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-아미노메틸-6-트리플루오로메틸피리딘을 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.805/(M + H)) 433.0
실시예 202
N-(3-(4-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메틸아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-6)의 제조
Figure 112016119396583-pat00593
상기 표제 화합물은, 실시예 2에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 1 대신 5-플루오로-2,4-디클로로피리미딘을 사용하고 화합물 2 대신 3-아미노메틸-2,3-디하이드로벤조푸란을 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.815/(M + H)) 406.2
실시예 203
N-(3-(5-플루오로-2-(4-메톡시벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-241)의 제조
Figure 112016119396583-pat00594
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 4-메톡시벤질아민을 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.801/(M + H)) 394.2
실시예 204
N1-(3-(3-(4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)페녹시)프로필)-N5-(15-옥소-19-((3aR,4R,6aS)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-4,7,10-트리옥사-14-아자노나데실)글루타르아미드(I-215)의 제조
Figure 112016119396583-pat00595
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00596
A) TFA, DCM; B) N-비오티닐-NH-(PEG)2-COOH-DIPEA, HOBt, EDC, NMM, DMF.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00597
화합물 I-45(97mg, 0.19 mmol; 실시예 62에 제공된 화합물 I-45의 합성)를 DCM(10mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(200μL)을 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 회전식 증발을 통해 제거하여 황갈색-갈색 발포체(130mg)를 수득하며, 이를 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC/MS(RT = 2.63/(MH+) 419.2)
단계-2
Figure 112016119396583-pat00598
화합물 1(80mg, 0.15mmol)을 DMF(2mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물에 N-비오티닐-NH-(PEG)2-COOH-DIPEA(114mg, 0.16mmol) 및 HOBt(25mg, 0.16 mmoL(89%))를 첨가하고, 상기 혼합물을 빙수 욕에서 냉각시켰다. EDC(32mg, 0.16mmoL)를 첨가한 다음, N-메틸모르폴린(50μL, 0.45mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 계속 교반하였다. DCM 중의 MeOH의 10% 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 직접 정제한 다음, 40mg의 화합물 I-215를 황색 필름으로서 수득하였다. LC/MS(RT = 2.654/(MH+) 961.3).
실시예 205
N-(3-(3-(4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)페녹시)프로필)-5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드(I-237)의 제조
Figure 112016119396583-pat00599
상기 표제 화합물은, 실시예 204에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서 N-비오티닐-NH-(PEG)2-COOH-DIPEA 대신 D-(+)-비오틴을 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.686/(M + H)) 645.2
실시예 206
(R)-N-(3-(5-플루오로-2-(3-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-316)의 제조
Figure 112016119396583-pat00600
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 (R)-3-플루오로-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.85-2.00(m, 1H), 2.20(m, 1H), 3.70-3.90(m, 4H), 4.90(s, 1H), 5.73(dd, J = 1.56 및 10.04 Hz, 1H), 6.23(dd, J = 1.76 및 17.00 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 10.08 및 16.88 Hz, 1H), 7.28(t, J = 8.04 Hz, 1H), 7.40-7.47(m, 2H), 7.67-7.71(m, 2H), 7.68(dd, J = 1.96 및 14.08 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 8.1(d, J = 3.64 Hz, 1H), 9.21(s, 1H), 9.44(s, 1H), 10.12(s, 1H); LCMS : m/e 452.0(M-1).
실시예 207
1-(4-(5-플루오로-2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-3-메틸부트-2-엔-1-온(I-325)의 제조
Figure 112016119396583-pat00601
상기 표제 화합물은, 실시예 112에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 메틸 4-아미노벤조에이트를 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.01(s, 3H), 2.15(d, J = 0.72 Hz, 3H), 3.31(s, 3H), 3.66(dd, J = 3.64 및 4.56 Hz, 2H), 4.11(dd, J = 4.44 및 6.12 Hz, 2H), 6.93(s, 1H), 7.08(t, J = 9.44 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 2.44 및 14.24 Hz, 1H), 7.93(d, J = 8.96 Hz, 2H), 7.98(d, J = 8.92 Hz, 2H), 8.20(d, J = 3.64 Hz, 1H), 9.35(s, 1H), 9.73(s, 1H); LCMS : m/e 455(M+1).
실시예 208
1-(3-(5-플루오로-2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-3-메틸부트-2-엔-1-온(I-323)의 제조
Figure 112016119396583-pat00602
상기 표제 화합물은, 실시예 112에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.95(s, 3H), 2.14(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.63(t, J = 4.64 Hz, 2H), 4.06(t, J = 4.36 Hz, 2H), 6.85(bs, 1H), 6.97(t, J = 9.52 Hz, 1H), 7.26(bd, J = 8.32 Hz, 1H), 7.48(t, J = 7.92 Hz, 1H), 7.62-7.67(m, 2H), 8.08(bd, J = 7.04 Hz, 1H), 8.15-8.16(m, 2H), 9.29(s, 1H), 9.58(s, 1H); LCMS : m/e 455(M+1).
실시예 209
1-(4-(5-플루오로-2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-메틸프로프-2-엔-1-온(I-324)의 제조
Figure 112016119396583-pat00603
상기 표제 화합물은, 실시예 112에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 메틸 4-아미노벤조에이트를 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)아닐린을 사용하고 단계 5에서의 화합물 8 대신 이소프로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.0(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.66(t, J = 4.36 Hz, 2H), 4.11(t, J = 4.44 Hz, 2H), 5.55(s, 1H), 5.94(s, 1H), 7.07(t, J = 9.32 Hz, 1H), 7.26(t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.72-7.76(m, 3H), 7.99(d, J = 8.44 Hz, 2H), 8.21(d, J = 3.56 Hz, 1H), 9.38(s, 1H), 9.75(s, 1H); LCMS : m/e 441.2(M+1).
실시예 210
1-(4-(5-플루오로-2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-3-메틸부트-3-엔-2-온(I-329)의 제조
Figure 112016119396583-pat00604
상기 표제 화합물은, 실시예 112에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 에틸 4-아미노페닐아세테이트를 사용하고 단계 2에서의 화합물 4 대신 3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)아닐린을 사용하고 단계-5에서의 화합물 8 대신 이소프로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.79(s, 3H), 3.30(s, 3H), 3.62-3.65(m, 2H), 4.06(s, 2H), 4.08-4.10(m, 2H), 5.95(d, J = 1 Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 7.01(t, J = 9.44 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.28(d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.64-7.70(m, 3H), 8.08(d, J = 3.72 Hz, 1H), 9.19(s, 1H), 9.33(s, 1H); LCMS : m/e 455.3(M+1).
실시예 211
1-(4-(5-플루오로-2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-4-메틸펜트-3-엔-2-온(I-331)의 제조
Figure 112016119396583-pat00605
상기 표제 화합물은, 실시예 112에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 에틸 4-아미노페닐아세테이트를 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.84(d, J = 1 Hz, 3H), 2.05(d, J = 0.92 Hz, 3H), 3.30(s, 3H), 3.62-3.64(m, 2H), 3.68(s, 2H), 4.07-4.09(m, 2H), 6.21(t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.01(t, J = 8.68 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.26(d, J = 8.96 Hz, 1H), 7.65-7.72(m, 3H), 8.08(d, J = 3.72 Hz, 1H), 9.20(s, 1H), 9.34(s, 1H); LCMS : m/e 469.3(M+1).
실시예 212
1-(3-(5-플루오로-2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-메틸프로프-2-엔-1-온(I-322)의 제조
Figure 112016119396583-pat00606
상기 표제 화합물은, 실시예 112에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 1,3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)아닐린을 사용하고 단계-5에서의 화합물 8 대신 이소프로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.96(s, 3H), 3.30(s, 3H), 3.63(t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.07(t, J = 4.36 Hz, 2H), 5.62(s, 1H), 6.00(s, 1H), 6.99(t, J = 9.24 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.92 Hz, 1H), 7.39(d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.46(t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.62(bd, J = 14.4 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 8.12-8.14(m, 2H), 9.25(s, 1H), 9.58(s, 1H); LCMS : m/e 441.2(M+1).
실시예 213
1-(3-(5-플루오로-2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-3-메틸부트-3-엔-2-온(I-328)의 제조
Figure 112016119396583-pat00607
상기 표제 화합물은, 실시예 112에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 에틸 3-아미노페닐아세테이트를 사용하고 단계 2에서의 화합물 4 대신 3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)아닐린을 사용하며 단계-5에서의 화합물 8 대신 이소프로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.8(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.64(t, J = 4.56 Hz, 2H), 4.06(s, 2H), 4.09(t, J = 4.37 Hz, 2H), 5.95(s, 1H), 6.23(s, 1H), 6.92(d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.02(t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.27(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50(s, 1H), 7.66-7.72(m, 2H), 8.10(d, J = 3.56 Hz, 1H), 9.21(s, 1H), 9.36(s, 1H); LCMS : m/e 455.1(M+1).
실시예 214
2-((3-(5-플루오로-2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)(하이드록시)메틸)아크릴로니트릴(I-326)의 제조
Figure 112016119396583-pat00608
상기 표제 화합물은, 실시예 107에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)아닐린를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 3.30(s, 3H), 3.62-3.65(m, 2H), 4.09(t, J = 4.6 Hz, 2H), 5.29(d, J = 3.84 Hz, 1H), 6.13(s, 1H), 6.19(s, 1H), 6.31(d, J = 4.04 Hz, 1H), 7.03(t, J = 9.24 Hz, 1H), 7.10(d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.36(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.66(dd, J = 2.32 및 14.44 Hz, 1H), 7.89(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10(d, J = 3.68 Hz, 1H), 9.14(s, 1H), 9.45(s, 1H); LCMS : m/e 454(M+1).
실시예 215
2-((4-(5-플루오로-2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)(하이드록시)메틸)아크릴로니트릴(I-327)의 제조
Figure 112016119396583-pat00609
상기 표제 화합물은, 실시예 107에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 메틸 4-아미노벤조에이트를 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 3.30(s, 3H), 3.64(dd, J = 2.96 및 4.56 Hz, 2H), 4.08(t, J = 4.48 Hz, 2H), 5.29(d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.11(s, 1H), 6.21(s, 1H), 6.24(d, J = 4.12 Hz, 1H), 7.01(t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.29-7.34(m, 3H), 7.68(dd, J = 2.2 및 14.16 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.52 Hz, 2H), 8.11(d, J = 3.68 Hz, 1H), 9.23(s, 1H), 9.42(s, 1H); LCMS : m/e 454.0(M+1).
실시예 216
N-(3-(2-(4-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-249)의 제조
Figure 112016119396583-pat00610
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 4-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.20(s, 6H), 3.61(s, 2H), 4.61(s, 1H), 5.75(d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.24(d, J = 18.36 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 10.32 및 17.08 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.28(t, J = 8 Hz, 1H), 7.37-7.44(m, 3H), 7.55(d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 8.12(d, J = 3.44 Hz, 1H), 9.23(s, 1H), 9.47(s, 1H), 10.11(s, 1H); LCMS : m/e 472.0(M+1).
실시예 217
N-(3-(5-플루오로-2-(3-플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-315)의 제조
Figure 112016119396583-pat00611
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-플루오로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.19(s, 6H), 3.67(s, 2H), 4.62(s, 1H), 5.75(d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.25(d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 10 및 16.8 Hz, 1H), 6.94(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29(t, J = 8 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67(d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 8.11(d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.19(s, 1H), 9.45(s, 1H), 10.14(s, 1H); LCMS : m/e 456(M-1).
실시예 218
N-(3-(5-플루오로-2-(3-플루오로-4-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-333)의 제조
Figure 112016119396583-pat00612
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-플루오로-4-(2-하이드록시-1-메틸에톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.16(d, J = 6.12 Hz, 3H), 3.40-3.46(m, 1H), 3.50-3.56(m, 1H), 4.22(육중선, J = 5.6 Hz, 1H), 4.84(t, J = 5.68 Hz, 1H), 5.75(dd, J = 1.96 및 10.08 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 1.92 및 16.92 Hz, 1H), 6.46(dd, J = 10.08 및 16.92 Hz, 1H), 6.98(t, J = 9.32 Hz, 1H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.43(d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 2.44 및 14.28 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 8.11(d, J = 3.68 Hz, 1H), 9.23(s, 1H), 9.46(s, 1H), 10.17(s, 1H); LCMS : m/e 442.2(M+1).
실시예 219
N-(3-(2-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-3-플루오로페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-334)의 제조
Figure 112016119396583-pat00613
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-3-플루오로아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 3.42(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.7-3.8(m, 1H), 3.8-3.9(m, 1H), 3.94(dd, J = 4.36 및 9.92 Hz, 1H), 4.65(t, J = 5.64 Hz, 1H), 4.93(d, J = 5.08 Hz, 1H), 5.7-5.8(m, 1H), 6.24(dd, J = 1.64 및 16.84 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 10 및 16.96 Hz, 1H), 6.94(t, J = 9.32 Hz, 1H), 7.28(t, J = 7.96 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.49(d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.66(d, J = 14.24 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 8.09(d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.17(s, 1H), 9.45(s, 1H), 10.15(s, 1H); LCMS : m/e 456(M-1).
실시예 220
N-(3-(2-(4-클로로-3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일옥시)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-336)의 제조
Figure 112016119396583-pat00614
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 4-클로로-3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일옥시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.22(s, 6H), 3.47(d, J = 5.88 Hz, 2H), 4.88(t, J = 5.84 Hz, 1H), 5.75(dd, J = 3.24 및 10 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 2 및 16.92 Hz, 1H), 6.46(dd, J = 10.12 및 17.08 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.45(m, 1H), 7.51-7.60(m, 3H), 7.93(s, 1H), 8.13(d, J = 3.56 Hz, 1H), 9.24(s, 1H), 9.47(s, 1H), 10.12(s, 1H); LCMS : m/e 472.2(M+1).
실시예 221
N-(3-(2-(4-클로로-3-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-337)의 제조
Figure 112016119396583-pat00615
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 4-클로로-3-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.18(d, J = 6.12 Hz, 3H), 3.40-3.47(m, 1H), 3.50-3.56(m, 1H), 4.20-4.30(m, 1H), 4.82(t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.75(dd, J = 1.88 및 10.08 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 1.92 및 16.92 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 10.08 및 16.92 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.29(t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.40-7.44(m, 3H), 7.52(d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 8.12(d, J = 3.64 Hz, 1H), 9.21(s, 1H), 9.45(s, 1H), 10.12(s, 1H); LCMS : m/e 458.0(M+1).
실시예 222
N-(3-(2-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-335)의 제조
Figure 112016119396583-pat00616
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 4-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 3.43(dd, J = 0.64 및 6.84 Hz, 2H), 3.70-3.80(m, 2H), 3.85-3.95(m, 1H), 4.62(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.88(d, J = 4.76 Hz, 1H), 5.75(dd, J = 1.76 및 10.08 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 1.72 및 16.92 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 10.08 및 16.88 Hz, 1H), 6.74(d, J = 9 Hz, 2H), 7.27(t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.38-7.53(m, 3H), 7.93(s, 1H), 8.05(d, J = 3.68 Hz, 1H), 8.93(s, 1H), 9.35(s, 1H), 10.11(s, 1H); LCMS : m/e 440.3(M+1).
실시예 223
(R)-N-(3-(2-(4-클로로-3-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-341)의 제조
Figure 112016119396583-pat00617
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 (R)-4-클로로-3-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.85-1.95(m, 1H), 2.0-2.15(m, 1H), 3.60-3.70(m, 1H), 3.73-3.83(m, 3H), 4.68(s, 1H), 5.74(dt, J = 1.92 및 10.0 Hz, 1H), 6.23(dd, J = 1.88 및 16.92 Hz, 1H), 6.43(dd, J = 10.12 및 16.96 Hz, 1H), 7.14(d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.29(t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 4.16 및 8.76 Hz, 1H), 7.41-7.47(m, 3H), 7.90(s, 1H), 8.13(d, J = 3.56 Hz, 1H), 9.28(s, 1H), 9.47(s, 1H), 10.13(s, 1H); LCMS : m/e 469.8(M+1).
실시예 224
N-(3-(5-플루오로-2-(3-플루오로-4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일옥시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-332)의 제조
Figure 112016119396583-pat00618
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-플루오로-4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일옥시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.13(s, 6H), 3.36(d, J = 5.84 Hz, 2H), 4.86(t, J = 5.84 Hz, 1H), 5.73(dd, J = 1.96 및 10.04 Hz, 1H), 6.24(dd, J = 1.96 및 16.96 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 10.08 및 16.92 Hz, 1H), 6.95(t, J = 9.16 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 1.64 및 8.96 Hz, 1H), 7.28(t, J = 8.12 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48(d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.70(dd, J = 2.48 및 13.84 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 8.11(d, J = 3.68 Hz, 1H), 9.25(s, 1H), 9.45(s, 1H), 10.10(s, 1H); LCMS: m/e 456.2(M+1).
실시예 225
N-(3-(2-(3-(2,3-디하이드록시프로폭시)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-339)의 제조
Figure 112016119396583-pat00619
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-(2,3-디하이드록시프로폭시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(MeOD) δ ppm: 3.59-3.69(m, 2H), 3.88-3.98(m, 3H), 5.78(dd, J = 2.16 및 9.6 Hz, 1H), 6.36(dd, J = 2.24 및 17.04 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 9.56 및 16.96 Hz, 1H), 6.54-6.57(m, 1H), 7.08-7.12(m, 2H), 7.32(t, J = 7.92 Hz, 2H), 7.44(dd, J = 7.88 및 13.4 Hz, 2H), 7.94(d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.09(s, 1H); LCMS : m/e 440.1(M+1).
실시예 226
N-(4-(5-플루오로-2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-351)의 제조
Figure 112016119396583-pat00620
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 3급-부톡시카보닐아미노-4-아미노아닐린을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 3.30(s, 3H), 3.63(t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.08(t, J = 4.48 Hz, 2H), 5.74(dd, J = 2 및 10.08 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 1.96 및 16.92 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 10.04 및 16.96 Hz, 1H), 7.02(t, J = 9.48 Hz, 1H), 7.23(bd, J = 7.44 Hz, 1H), 7.64(d, J = 9 Hz, 2H), 7.70-7.74(m, 3H), 8.07(d, J = 3.72 Hz, 1H), 9.19(s, 1H), 9.34(s, 1H), 10.13(s, 1H); LCMS : m/e 442.0(M+1).
실시예 227
2-((3-(5-플루오로-2-(6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)(하이드록시)메틸)아크릴로니트릴(I-312)의 제조
Figure 112016119396583-pat00621
상기 표제 화합물은, 실시예 107에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-아미노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피리딘을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.18(s, 6H), 3.98(s, 2H), 4.61(s, 1H), 5.31(d, J = 3.88 Hz, 1H), 6.13(s, 1H), 6.19(s, 1H), 6.32(d, J = 4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.10(d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.33(t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.84(d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.96(dd, J = 2.72 및 8.88 Hz, 1H), 8.08(d, J = 3.64 Hz, 1H), 8.33(d, J = 1.76 Hz, 1H), 9.06(s, 1H), 9.44(s, 1H); LCMS : m/e 451(M+1).
실시예 228
4-(4-(4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)페녹시)-N-메틸피콜린아미드(I-342)의 제조
Figure 112016119396583-pat00622
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 4-(4-아미노페녹시)-N-메틸피콜린아미드를 사용하여 제조하였다. LC/MS(M + H) 500.2
실시예 229
(R)-1-(3-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-344)의 제조
Figure 112016119396583-pat00623
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 (R)-1-3급-부톡시카보닐-3-아미노피페리딘을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. LC/MS(M + H) 434.1.
실시예 230
(R)-1-(3-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-345)의 제조
Figure 112016119396583-pat00624
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 (R)-1-3급-부톡시카보닐-3-아미노피페리딘을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 4-(2-메톡시에톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. LC/MS(M + H) 416.2
실시예 231
4-(4-(4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)페녹시)피리딘(I-346)의 제조
Figure 112016119396583-pat00625
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 4-(4-아미노페녹시)피리딘을 사용하여 제조하였다. LC/MS(RT = 2.802/(M + H)) 500.2
실시예 232
1-((R)-3-(5-플루오로-2-(4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-347)의 제조
Figure 112016119396583-pat00626
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 (R)-1-3급-부톡시카보닐-3-아미노피페리딘을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 4-(S)-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)아닐린을 사용하여 제조하였다. LC/MS(M + H) 428.3.
실시예 233
1-((R)-3-(5-플루오로-2-(4-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(I-348)의 제조
Figure 112016119396583-pat00627
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 (R)-1-3급-부톡시카보닐-3-아미노피페리딘을 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 4-(R)-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)아닐린을 사용하여 제조하였다. LC/MS(M + H) 428.3.
실시예 234
N-(3-(2-(2,3-디하이드로벤조[b]1,4]디옥신-6-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-349)의 제조
Figure 112016119396583-pat00628
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 6-아미노-2,3-디하이드로벤조[b]1,4]디옥산을 사용하여 제조하였다. LC/MS(M + H) 408.
실시예 235
1-(6-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로프-2-엔-1-온(I-343)의 제조
Figure 112016119396583-pat00629
상기 표제 화합물은, 실시예 35에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. LC/MS(M + H) 533.1.
실시예 236
N-(3-(5-시아노-2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-350)의 제조
Figure 112016119396583-pat00630
상기 표제 화합물은, 실시예 94에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. LC/MS(M + H) 449.1
실시예 237
N-(3-(5-트리플루오로메틸-2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-352)의 제조
Figure 112016119396583-pat00631
상기 표제 화합물은, 실시예 189에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 2 대신 3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. LC/MS(M + H) 492.1
실시예 238
N-(3-(2-(4-클로로-3-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-321)의 제조
Figure 112016119396583-pat00632
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 4-클로로-3-(2-메톡시에톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 3.30(s, 3H), 3.60(t, J = 4.56 Hz, 2H), 3.88(t, J = 3.48 Hz, 2H), 5.74(dd, J = 4.36 및 10.0 Hz, 1H), 6.24(dd, J = 1.8 및 16.88 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 4.36 및 10.0 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.28(t, J = 8.04 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 2.16 및 8.8 Hz, 1H), 7.41(d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.47-7.49(m, 2H), 7.84(s, 1H), 8.13(d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.27(s, 1H), 9.47(s, 1H), 10.12(s, 1H); LCMS : m/e 458.0(M+1).
실시예 239
N-(3-(5-플루오로-2-(6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-313)의 제조
Figure 112016119396583-pat00633
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-아미노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피리딘을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.16(s, 6H), 3.93(s, 2H), 4.57(s, 1H), 5.74(dd, J = 1.68 및 10.04 Hz, 1H), 6.24(dd, J = 1.84 및 16.92 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 10.04 및 16.88 Hz, 1H), 6.65(d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.26(t, J = 8.04 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8 Hz, 1H), 7.48(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.99(dd, J = 2.72 및 8.92 Hz, 1H), 8.07(d, J = 3.68 Hz, 1H), 8.27(d, J = 2.52 Hz, 1H), 9.06(s, 1H), 9.41(s, 1H), 10.1(s, 1H); LCMS : m/e 439.0(M+1).
실시예 240
N-(3-(5-플루오로-2-(3-플루오로-4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-318)의 제조
Figure 112016119396583-pat00634
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-플루오로-4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2.05-2.15(m, 2H), 3.01(s, 3H), 3.24(t, J = 7.56 Hz, 2H), 4.05(t, J = 6.12 Hz, 2H), 5.74(dd, J = 1.84 및 9.72 Hz, 1H), 6.24(dd, J = 1.72 및 16.96 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 10 및 16.84 Hz, 1H), 6.96(t, J = 9.36 Hz, 1H), 7.28(t, J = 8.04 Hz, 2H), 7.40(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 2.2 및 14.4 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 8.10(d, J = 3.64 Hz, 1H), 9.20(s, 1H), 9.44(s, 1H), 10.12(s, 1H); LCMS : m/e 504.2(M+1).
실시예 241
1-(3-(5-플루오로-2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-4-메틸펜트-3-엔-2-온(I-330)의 제조
Figure 112016119396583-pat00635
상기 표제 화합물은, 실시예 112에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계 1에서의 화합물 2 대신 에틸 4-아미노메틸벤조에이트를 사용하고 단계-2에서의 화합물 4 대신 3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)아닐린을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.83(s, 3H), 2.05(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.64(t, J = 4.56 Hz, 2H), 3.69(s, 2H), 4.08(t, J = 4.4 Hz, 2H), 6.18(s, 1H), 6.92(d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.01(t, J = 9.36 Hz, 1H), 7.27(t, J = 7.84 Hz, 2H), 7.51(s, 1H), 7.64-7.71(m, 2H), 8.09(d, J = 3.64 Hz, 1H), 9.19(s, 1H), 9.34(s, 1H); LCMS : m/e 469.1(M+1).
실시예 242
N-(3-(2-(4-클로로-3-(2,3-디하이드록시프로폭시)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-353)의 제조
Figure 112016119396583-pat00636
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00637
A) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, 톨루엔, 110℃ 16시간; B) TFA, CH2Cl2, 실온, 2시간; C) 아크릴로일 클로라이드, K2CO3, NMP, 실온, 45분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00638
탈기된 톨루엔(톨루엔은 30분 동안 N2로 퍼징되었다) 중의 화합물 2(200mg, 0.77mmol), 화합물 1(262mg, 0.77mmol), Pd(OAc)2(17.3mg, 0.07mmol), BINAP(24mg, 0.038mmol) 및 Cs2CO3(630mg, 1.9mmol)의 용액을 N2 대기하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc(15mL)로 희석하며 셀라이트R를 통해 여과하였다. 상기 여과물을 물(5mL) 및 염수(3mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 농축시켜 화합물 3(0.3g, 69%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00639
0℃에서 무수 CH2Cl2(6mL) 중의 화합물 3(300mg, 0.5mmol)의 교반된 용액에 CF3COOH(3mL)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 유지시켰다. 상기 반응을 실온이 되게 하고 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키며, 상기 잔사를 물(5mL)로 켄칭시키며 NaCO3 용액으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트(2×10mL)로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 4(200mg, 88%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00640
0℃에서 NMP(1.5mL) 중의 화합물 4(240mg, 0.5mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(780mg, 5.7mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(57mg, 0.5mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 추가로 교반하고 10% NaHCO3의 냉 교반 용액에 적가함으로써 켄칭하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 침전시키고 부흐너 깔대기를 통한 여과에 의해 분리하였다. 상기 고체를 냉수로 세척하고 EtOAc(20mL)에 용해시키고 트리에틸아민을 사용함으로써 염기성화시키며 물(2mL) 및 염수(1mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(45mg, 15.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 3.43-3.50(m, 2H), 3.78-3.85(m, 2H), 3.89-3.92(m, 1H), 4.65(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93(d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.76(dd, J = 1.92 및 10.04 Hz, 1H), 6.26(dd, J = 1.92 및 16.92 Hz, 1H), 6.46(dd, J = 10.08 및 16.92 Hz, 1H), 7.14(d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.30(t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.39-7.43(m, 2H), 7.46(dd, J = 2.2 및 8.72 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 8.14(d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.24(s, 1H), 9.48(s, 1H), 10.13(s, 1H); LCMS : m/e 473.8(M+).
중간체 2의 합성
Figure 112016119396583-pat00641
A) DIAD, PPh3, Et3N, 무수 THF, 실온, 1시간; B) H2, Ra Ni, 메탄올, 2시간.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00642
THF(20mL) 중의 화합물 2'(0.640g, 3.7mmol)의 교반된 용액에 화합물 1'(0.5g, 3.7mmol), PPh3(1.09g, 4.1mmol) 및 Et3N(0.73g, 5.6mmol)을 N2 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DIAD(0.84g, 4.1mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하며, 상기 합한 추출물을 물 및 염수 용액(각각 5mL)으로 세척하였다. 감압하에 농축시킨 후 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 9/1)에 의해 정제하여 화합물 3'(0.6g, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00643
메탄올 중의 화합물 3'(0.3g, 1.04mmol)의 용액에 N2 하에 라니 Ni(60mg, 20% w/w)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H2 대기(방광압)하에 16시간 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트R 베드를 통해 여과시키고, 상기 여과물을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 1.5N HCl(2mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트(5mL)로 추출하여 유기 불순물을 제거하였다. 상기 수성 층을 NaHCO3 용액(5mL)으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하며 물(2mL) 및 염수(2mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 감압하에 농축시켜 화합물 2(0.2g, 76.9%)를 갈색 액체로서 수득하였다.
실시예 243
(S)-N-(3-(2-(4-클로로-3-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-354)의 제조
Figure 112016119396583-pat00644
상기 표제 화합물은, 실시예 20에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-2에서의 화합물 4 대신 (S)- 4-클로로-3-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)아닐린을 사용하여 제조하였다. LCMS : m/e 469.8(M+1).
실시예 244
(N-(3-(5-플루오로-2-(3-플루오로-4-(((2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-일)메톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-355)의 제조
Figure 112016119396583-pat00645
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00646
A) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, 톨루엔, 110℃, 6시간; B) TFA, CH2Cl2, 실온, 1시간; C)(Boc)2O, 30분, 이후 아크릴로일 클로라이드, K2CO3, NMP, 0℃, 90분; D) HF(49% 수용액), CH3CN, 실온, 2시간; E) TFA, DCM, 실온, 2시간.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00647
탈기된 톨루엔(톨루엔이 30분 동안 N2로 퍼징되었다) 중의 화합물 2(0.50g, 1.13mmol), 화합물 1(0.30g, 1.13mmol), Pd(OAc)2(0.0025g, 0.1mmol), BINAP(0.0035g, 0.05mmol) 및 Cs2CO3(0.92g, 2.8mmol)의 용액을 N2 대기하에 16시간 동안 110℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc(20mL)로 희석하며 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 헥산으로 추가로 세척하여 화합물 3(0.3g, 42.8%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00648
메탄올(5mL) 중의 화합물 3(0.3g, 0.44mmol)의 용액에 Pd/C(0.030g, 10% w/w)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H2 대기(벌룬)하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트R 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 화합물 4(0.19g, 67.6%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00649
실온에서 NMP(1.0mL) 중의 화합물 4(0.1g, 0.15mmol)의 교반된 용액에 Boc 무수물(0.046g, 0.212mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, 여기에 K2CO3(0.107g, 0.77mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.016g, 0.18mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% NaHCO3의 냉 교반 용액에 적가하였다. 상기 첨가가 종결된 후, 상기 용액을 0℃에서 또 다른 30분 동안 교반하고, 상기 고체를 부흐너 깔대기를 통한 여과에 의해 분리하였다. 상기 고체를 냉수 및 헥산으로 세척하고 메탄올:디클로로메탄(50:50, 10mL)에 용해시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 냉수(5mL)에 현탁시키고, Et3N을 여기에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트(2×10mL)로 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/클로로포름: 4/96)에 의해 추가로 정제하여 화합물 5(0.075g, 71.4%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00650
아세토니트릴 중의 화합물 5(15mg, 0.02mmol)의 용액에 HF(49% 수용액, 0.0048mL, 0.024mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트(2mL)로 추출하며 물(1mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 여과시켰다. 상기 여과물을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사는 LCMS에 의해 60% 순도를 나타내며, 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용되었다.
단계-5
Figure 112016119396583-pat00651
CH2Cl2(0.024mL) 중의 화합물 6(0.008g, 0.013mmol)의 교반된 용액에 TFA(0.016mL)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 농축시키고 냉 10% NaHCO3(1.0mL)과 함께 교반하였다. 이를 EtOAc(2×2mL)로 추출하고, 상기 합한 EtOAc 추출물을 염수(1mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 상기 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/클로로포름: 2/98)에 의해 추가로 정제한 다음, 분취용 TLC에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(2mg, HPLC에 의한 81% 순도, 및 LCMS에 의한 79% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS : m/e 483(M+).
화합물 2는 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00652
A) MeOH, SOCl2, 환류 5시간; B)(Boc)2O, Et3N, CH2Cl2, 실온, 5시간; C) TBDMS-Cl, 이미다졸, DMF, 실온, 16시간; D) LAH 용액(THF 중의 1M), -20℃, 20분; E) DIAD, PPh3, Et3N, THF, 16시간; F) H2, Pd/C, 메탄올, 실온, 16시간.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00653
화합물 1'(2g, 15.26mmol)의 교반 용액에, 메탄올(20mL)에 티오닐 클로라이드(2mL)를 첨가하여 제조한 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5시간 동안 환류에서 가열하였다. 상기 반응을 종결시킨 후, 메탄올을 감압하에 제거하여 화합물 2'를 무색 염(3.0g)으로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 그대로 사용하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00654
DCM(30mL) 중의 화합물 2'(3.0g, 12.24mmol)의 교반된 용액에 Et3N(1.85g, 18.31mmol) 및 Boc 무수물(2.92g, 13.46mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 상기 반응을 물로 켄칭시켰다. 상기 유기 층을 분리시키고 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 3'(3.2g, 64%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00655
DMF(30mL) 중의 화합물 3'(3g, 12.24mmol)의 교반된 용액에 이미다졸(1.2g, 18.36mmol)에 이어서 TBDMS 클로라이드(1.84g, 12.24g)를 첨가하였다. 16시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시키고, 상기 에틸 아세테이트 층을 분리시켰다. 이를 물(5mL) 및 염수 용액(5mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/에틸 아세테이트 : 6/4)에 의해 정제하여 화합물 4'(3.2g, 80%)를 무색 액체로서 수득하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00656
THF(5mL) 중의 화합물 4'(0.5g, 1.39mmol)의 교반된 용액에 LAH(1.39mL, 1M 용액, 1.39mmol)를 -20℃에서 첨가하였다. 상기 반응을 동일 온도에서 15분 동안 지속시킨 후, 이를 Na2SO4 용액으로 켄칭시켰다. 상기 반응 매스를 셀라이트R를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트(10mL)로 희석시키고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키며 여과시키고 감압하에 농축시켜 화합물 5'(0.3g, 65%)를 무색 액체로서 수득하였다.
단계-5
Figure 112016119396583-pat00657
THF(6mL) 중의 화합물 5'(0.1g, 0.3mmol)의 교반된 용액에 화합물 6'(0.047g, 0.3mmol), PPh3(0.16g, 0.64mmol) 및 Et3N(0.048g, 0.48mmol)을 N2 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 여기에 DIAD(0.094g, 0.48mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 이를 1시간 동안 교반하였다. 이를 물로 켄칭시키며 에틸 아세테이트(2×5mL)로 추출하고, 상기 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물 및 염수 용액(각각 5mL)으로 세척하였다. 수득된 잔사를 감압하에 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 9/1)에 의해 정제하여 화합물 7'(0.120g, 85%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계-6
Figure 112016119396583-pat00658
메탄올(5mL) 중의 화합물 7'(0.1g, 0.21mmol)의 용액에 Pd/C(0.010g, 10% w/w)를 첨가하였고, 상기 반응 혼합물을 H2 대기(방광)하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트R 패드를 통해 여과시키고 감압하에 농축시켜 화합물 2(0.085g, 91%)를 갈색빛 점성 오일로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
실시예 245
3급-부틸 2-(2-(4-(4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로페녹시)에톡시)에틸카바메이트(I-356)의 제조
Figure 112016119396583-pat00659
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00660
A) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, 톨루엔, 110℃, 6시간; B) TFA, CH2Cl2, 실온, 1시간; C) (Boc)2O, 30분, 이후 아크릴로일 클로라이드, K2CO3, NMP, 0℃, 90분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00661
탈기된 톨루엔(톨루엔은 30분 동안 N2로 퍼징되었다) 중의 화합물 2(0.050g, 0.159mmol), 화합물 1(0.053g, 0.159mmol), Pd(OAc)2(0.0035g, 0.01590mmol), BINAP(0.0049g, 0.0079mmol) 및 Cs2CO3(0.129g, 0.3975mmol)의 용액을 110℃에서 16시간 동안 N2 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc(20mL)로 희석하며 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 헥산으로 추가로 세척하여 화합물 3(0.049g, 50%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00662
무수 CH2Cl2(3mL) 중의 화합물 3(0.047g, 0.0762mmol)의 교반된 용액에 CF3COOH(1.0mL)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응을 실온이 되게하고 이를 1시간 동안 교반하였다. 이를 감압하에 농축시키며, 상기 잔사를 NaHCO3 용액(3mL)으로 켄칭시켰다. 상기 내용물을 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하고, 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(10mL)로 세척한 다음, 10% 시트르산 용액(3×10mL)으로 세척하였다. 상기 합한 시트르산 추출물을 10% NaOH 용액으로 염기성화시키고 EtOAc(3×25mL)로 추출하였다. 상기 EtOAc 추출물을 물(20mL) 및 염수(10mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켜 화합물 4(0.028g, 88%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00663
실온에서 NMP(1.0mL) 중의 화합물 4(0.028g, 0.06731mmol)의 교반된 용액에 (Boc)2O(0.016g, 0.07404mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각시키고, 여기에 K2CO3(0.051g, 0.372mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.0067g, 0.07404mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% NaHCO3의 냉 교반 용액에 적가하였다. 상기 첨가가 종결된 후, 상기 용액을 0℃에서 또 다른 30분 동안 교반하고, 상기 고체를 부흐너 깔대기를 통한 여과에 의해 분리하였다. 상기 고체를 냉수 및 헥산으로 세척하고 메탄올: 디클로로메탄(50:50, 5mL)에 용해시키며 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 냉수(3mL)에 현탁시키고, Et3N을 여기에 첨가하며, 이를 에틸 아세테이트(2×5mL)로 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 상기 표제 화합물(0.016g, 42%)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.37(s, 9H), 3.09(d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.43(d, J = 5.84 Hz, 2H), 3.69(s, 2H), 4.05(s, 2H), 5.75(d, J = 11.12 Hz, 1H), 6.25(d, J = 16.76 Hz, 1H), 6.46(dd, J = 10.12 및 16.84 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.96(t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.24-7.31(m, 2H), 7.43(d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.49(d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.68(d, J = 14 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 8.11(d, J = 3.24 Hz, 1H), 9.21(s, 1H), 9.46(s, 1H), 10.15(s, 1H); LCMS : m/e 571.1(M+1).
상기 중간체 2는 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00664
A) (Boc)2O, 수성 NaOH, 실온, 16시간; B) DIAD, PPh3, Et3N, 무수 THF, 실온, 1시간; C) H2, Pd/C, 에탄올, 실온, 16시간.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00665
실온에서 물(9.6mL) 중의 NaOH(0.76g, 0.019mmol)의 용액에 화합물 1'(2.0g, 19.022mmol)를 첨가하고, 상기 반응을 30분 동안 교반하였다. THF(12.0mL) 중의 Boc-무수물(4.561g, 20.92mmol)의 용액을 여기에 5분에 걸쳐서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 감압하에 농축시키고 물(20mL)로 희석시키며 EtOAc(4×50mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켜 화합물 2'(3.2g, 82%)를 점성 오일로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00666
THF(6mL) 중의 화합물 2'(0.38g, 1.851mmol)의 교반된 용액에 화합물 3'(0.29g, 1.851mmol), PPh3(0.534g, 2.0361mmol) 및 Et3N(0.280g, 2.776mmol)을 N2 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 DIAD(0.411g, 2.0361mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 이를 1시간 동안 교반하였다. 이를 물로 켄칭시키며 에틸 아세테이트(3×5mL)로 추출하며, 상기 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물 및 염수 용액(각각 5mL)으로 세척하였다. 수득된 잔사를 감압후 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 9/1)에 의해 정제하여 화합물 4'(0.360g, 미정제물)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00667
에탄올(10mL) 중의 화합물 4'(0.360g, 1.0456mmol)의 용액에 Pd/C(0.072g, 20% w/w)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H2 대기(1.5Kg 수소압)하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트R 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 화합물 2(0.28g, 85%)를 갈색빛 점성 오일로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
실시예 246
N1-(2-(2-(4-(4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로페녹시)에톡시)에틸)-N5-(15-옥소-18-((3aR,4R,6aS)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-4,7,10-트리옥사-14-아자옥타데실)글루타르아미드(I-362)의 제조
Figure 112016119396583-pat00668
상기 표제 화합물은, 실시예 204에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 I-45 대신 3급-부틸 2-(2-(4-(4-(3-아크릴아미도페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로페녹시)에톡시)에틸카바메이트(I-356, 실시예 245에 기술됨)를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 10.1(s, 1H), 9.87(s, 1H), 9.52(s, 1H), 8.09(d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.78(t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.66(m, 3H), 7.48(dd, J = 2.3 및 13.8 Hz, 1H), 7.33(m, 2H), 7.21(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90(t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.34(m, 2H), 6.14(dd, J = 2.3 및 17.0 Hz, 1H), 5.66(dd, J = 2.3 및 17.0 Hz, 1H), 4.20(dd, J = 5.0 및 7.3 Hz, 1H), 3.99(m, 3H), 3.61(m, 2H), 3.12(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97(m, 9H), 2.72(m, 2H), 2.46(m, 2H), 1.95(m, 9H), 1.1-1.6(m, 18H); LCMS : m/e 1013.(M+1).
실시예 247
N-(3-(5-플루오로-2-(3-플루오로-4-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-359)의 제조
Figure 112016119396583-pat00669
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00670
A) DIAD, PPh3, Et3N, 무수 THF, 실온, 1시간; B) H2, Pd/C, 메탄올, 실온, 16시간; C) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, 톨루엔, 110℃, 6시간; D) TFA, CH2Cl2, 실온, 1시간; E) (BOC)2O, 30분, 이후 K2CO3, NMP, 0℃, 15분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00671
THF(10mL) 중의 화합물 1(0.5g, 3.18mmol)의 교반된 용액에 화합물 2(0.38g, 3.18mmol), PPh3(0.91g, 3.498mmol) 및 Et3N(0.48g, 4.776mmol)을 N2 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 DIAD(0.707g, 3.5mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 이를 1시간 동안 교반하였다. 이를 물로 켄칭시키며 에틸 아세테이트(3×5mL)로 추출하고, 상기 합한 EtOAc 추출물을 물 및 염수 용액(각각 5mL)으로 세척하였다. 수득된 잔사를 감압하에 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 7/3)에 의해 정제하여 화합물 3(0.61g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00672
에탄올(20mL) 중의 화합물 3(0.6g, 2.31mmol)의 용액에 Pd/C(0.060g, 10% w/w)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H2 대기(방광압)하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트R 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 화합물 4(0.375g, 70.7%)를 갈색빛 점성 오일로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00673
탈기된 톨루엔(톨루엔은 30분 동안 N2로 퍼징되었다) 중의 화합물 4(0.275g, 1.19mmol), 실시예 20의 단계-1에 따라 제조된 화합물 5(0.403g, 1.19mmol), Pd(OAc)2(0.0026g, 0.11mmol), BINAP(0.0037g, 0.059mmol) 및 Cs2CO3(0.969g, 2.95mmol)의 용액을 N2 대기하에 16시간 동안 110℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc(20mL)로 희석하며 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하며, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/에틸 아세테이트 5/5)에 의해 추가로 정제하여 화합물 6(0.350g, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00674
0℃에서 무수 CH2Cl2(3mL) 중의 화합물 6(0.3g, 0.56mmol)의 교반된 용액에 CF3COOH(1.0mL)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응을 실온이 되게 하고 이를 1시간 동안 교반하였다. 이를 감압하에 농축시키며, 상기 잔사를 NaHCO3 용액(3mL)으로 켄칭시키고 EtOAc(3×25mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(20mL) 및 염수(10mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켜 화합물 7(0.15g, 62.5%)을 담갈색 점성 액체로서 수득하였다.
단계-5
Figure 112016119396583-pat00675
약 0℃에서 NMP(1.0mL) 중의 화합물 7(0.1g, 0.23mmol)의 냉각된 용액에 K2CO3(0.15g, 1.1mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.0022g, 0.25mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% NaHCO3의 냉 교반 용액에 적가하였다. 상기 첨가가 종결된 후, 상기 용액을 0℃에서 또 다른 30분 동안 교반하고, 상기 고체를 부흐너 깔대기를 통한 여과에 의해 분리하였다. 상기 고체를 냉수 및 헥산으로 세척하고 메탄올:디클로로메탄(50:50, 25mL)에 용해시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 냉수(3mL)에 현탁시키고 Et3N을 여기에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트(2×5mL)로 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 상기 표제 화합물(0.055g, 50%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 3.24(s, 3H), 3.44(t, J = 4.88 Hz, 2H), 3.57(t, J = 4.04 Hz, 2H), 3.69(t, J = 4.24 Hz, 2H), 4.04(t, J = 4.04 Hz, 2H), 5.73(d, J = 10.12 Hz, 1H), 6.23(d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 10.12 및 16.92 Hz, 1H), 6.95(t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.28-7.30(m, 2H), 7.42(d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.48(d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.67(d, J = 14.36 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 8.10(d, J = 3.44 Hz, 1H), 9.20(s, 1H), 9.44(s, 1H), 10.14(s, 1H); LCMS : m/e 486.1(M+1).
실시예 248
(S)-N-(3-(2-(4-클로로-3-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-357)의 제조
Figure 112016119396583-pat00676
상기 표제 화합물은 후술되는 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112016119396583-pat00677
A) TBDMSCl, 이미다졸, CH2Cl2, 0℃, 2시간; B) DIAD, PPh3, Et3N, 무수 THF, 실온, 1시간; C) H2, 라니 Ni, MeOH, 2시간; D) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, 톨루엔, 110℃, 6시간; E) TFA, CH2Cl2, 실온, 1시간; F) (BOC)2O, 30분, 이후 K2CO3, NMP, 0℃, 15분.
단계-1
Figure 112016119396583-pat00678
DCM 중의 화합물 1(1g, 13.1mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 이미다졸(0.875g, 13.1mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.98g, 13.1mmol)를 수득하였다. 상기 동일한 온도를 2시간 동안 유지시킨 다음, 상기 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(중성 알루미나, 석유 에테르/에틸 아세테이트 7/3)에 의해 정제하여 화합물 2(1.4g, 56%)를 무색 액체로서 수득하였다.
단계-2
Figure 112016119396583-pat00679
THF(15mL) 중의 화합물 2(1.5g, 7.89mmol)의 교반된 용액에 화합물 3(1.36g, 7.89mmol), PPh3(2.27g, 8.6mmol) 및 Et3N(1.19g, 11.1mmol)을 N2 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 DIAD(1.75g, 8.6mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 이를 1시간 동안 교반하였다. 이를 물로 켄칭시키며 에틸 아세테이트(3×5mL)로 추출하고, 상기 합한 EtOAc 추출물을 물 및 염수 용액(각각 5mL)으로 세척하였다. 수득된 잔사를 감압하에 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 7/3)에 의해 정제하여 화합물 4(2.1g, 76.9%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계-3
Figure 112016119396583-pat00680
메탄올(20mL) 중의 화합물 4(2g, 5.7mmol)의 용액에 라니 Ni(3g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 H2 대기(방광압)하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트R 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축시키며, 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(중성 알루미나, 석유 에테르/ 에틸 아세테이트, 8/2)에 의해 정제하여 화합물 5(1.4g, 77%)를 갈색빛 점성 오일로서 수득하였다.
단계-4
Figure 112016119396583-pat00681
탈기된 톨루엔(톨루엔은 30분 동안 N2로 퍼징되었다) 중의 실시예 20의 단계-1에 따라 제조된 화합물 6(0.2g, 0.63mmol), 화합물 1(0.213.g, 0.63mmol), Pd(OAc)2(0.014g, 0.063mmol), BINAP(0.0019g, 0.031mmol) 및 Cs2CO3(0.511g, 1.5mmol)의 용액을 N2 대기하에 16시간 동안 110℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc(20mL)로 희석하며 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하며, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 석유 에테르/에틸 아세테이트 7/3)에 의해 추가로 정제하여 화합물 7(0.15g, 38.4%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계-5
Figure 112016119396583-pat00682
0℃에서 무수 CH2Cl2(5mL) 중의 화합물 7(0.15g, 0.24mmol)의 교반된 용액에 CF3COOH(1.5mL)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응을 실온이 되게 하고 이를 1시간 동안 교반하였다. 이를 감압하에 농축시키며, 상기 잔사를 NaHCO3 용액(3mL)으로 켄칭시키고 EtOAc(3×25mL)로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 추출물을 물(20mL) 및 염수(10mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 화합물 8(0.085g, 86.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-6
Figure 112016119396583-pat00683
NMP(2.0mL) 중의 화합물 8(0.085g, 0.21mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 K2CO3(0.29g, 2.1mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(THF 중의 1M 용액, 0.21mL, 0.21mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% NaHCO3의 냉 교반 용액에 적가하였다. 상기 첨가가 종결된 후, 상기 용액을 0℃에서 또 다른 30분 동안 교반하고, 상기 고체를 부흐너 깔대기를 통한 여과에 의해 분리하였다. 상기 고체를 냉수 및 헥산으로 세척하고 메탄올:디클로로메탄(50:50, 25mL)에 용해시키며 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 냉수(3mL)에 현탁시키고, Et3N을 여기에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트(2×5mL)로 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 감압하에 농축시켜 상기 표제 화합물(65mg, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.18(d, J = 6.12 Hz, 3H), 3.40-3.47(m, 1H), 3.50-3.56(m, 1H), 4.20-4.30(m, 1H), 4.82(t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.75(dd, J = 1.88 및 10.08 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 1.92 및 16.92 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 10.08 및 16.92 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.29(t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.40-7.44(m, 3H), 7.52(d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 8.12(d, J = 3.64 Hz, 1H), 9.21(s, 1H), 9.45(s, 1H), 10.12(s, 1H); LCMS : m/e 458.0(M+1).
실시예 249
(R)-N-(3-(2-(4-클로로-3-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-358)의 제조
Figure 112016119396583-pat00684
상기 표제 화합물은, 실시예 248에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-1에서의 화합물 1 대신 (R)-프로판-1,2-디올을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 1.18(d, J = 6.12 Hz, 3H), 3.40-3.47(m, 1H), 3.50-3.56(m, 1H), 4.20-4.30(m, 1H), 4.82(t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.75(dd, J = 1.88 및 10.08 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 1.92 및 16.92 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 10.08 및 16.92 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.29(t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.40-7.44(m, 3H), 7.52(d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 8.12(d, J = 3.64 Hz, 1H), 9.21(s, 1H), 9.45(s, 1H), 10.12(s, 1H); LCMS : m/e 458.0(M+1).
실시예 250
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(5-메틸-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)부트-2-엔아미드(I-360)의 제조
Figure 112016119396583-pat00685
상기 표제 화합물은, 실시예 3에 기술된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 단계-3에서의 아크릴로일 클로라이드 대신 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 7.91(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.52(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.31-7.26(m, 1H), 7.21(dd, J = 8.2, 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.92(m, 4H); 6.27(s, 1H), 6.06(d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.14(d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 2.31(s, 6H), 2.13(s, 3H); LCMS m/z 417(M+1).
생물학적 실시예
제공된 화합물들의 BTK, TEC, ITK, BMX, ErbB1(EGFR), ErbB2, ErbB4, 및 JAK3의 억제제로서의 생물학적 활성을 측정하는 데 사용되는 검정이 후술된다.
실시예 251
BTK에 대한 효능 측정을 위한 옴니아(Omnia) 검정 프로토콜
EGFR-WT 및 EGFR-T790M/L858R을 사용하는 프로토콜이 후술되며, 이후 프로토콜 BTK-최적화된 시약 조건이 뒤따른다.
검정 플랫폼의 역학은 판매자(미국 캘리포니아주 칼스배드에 소재하는 인비트로겐(Invitrogen))에 의해 이들의 웹사이트 상에 다음 URL에서 가장 잘 기술되어 있다:
www.invitrogen.com/content.cfm?pageid=11338 또는
www.invitrogen.com/site/us/en/home/Products-and-Services/Applications/ Drug-Discovery/Target-and-Lead-Identification-and-Validation/KinaseBiology/ KB-Misc/Biochemical-Assays/Omnia-Kinase-Assays.html.
간략히 설명하면, 10X 스톡의 인비트로겐으로부터의 EGFR-WT(PV3872) 및 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 비피에스 바이오사이언스(BPS Bioscience)로부터의 EGFR-T 790M/L858R(40350), 1.13X ATP(AS001A) 및 적절한 Tyr-Sox 접합된 펩티드 기질(KCZ1001)을 20 mM 트리스, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1mM EGTA, 5mM β-글리세로포스페이트, 5% 글리세롤(10X 스톡, KB002A) 및 0.2mM DTT(DS001A)로 이루어진 1X 키나제 반응 완충액 속에서 제조하였다. 5μL의 각각의 효소는 코닝(#3574) 384-웰, 백색, 비결합 표면 미세역가 플레이트(Corning, NY)에서, 0.5mL 용적의 50% DMSO, 및 50% DMSO 중에서 제조된 일련의 희석된 화합물과 함께, 30분 동안 27℃에서 예비 배양하였다. 키나제 반응들은 45μL의 ATP/Tyr-Sox 펩티드 기질 혼합물을 첨가하여 출발하고, 미국 버먼트주 위누스키 소재의 바이오텍(BioTek)으로부터의 시너지(Synergy4) 플레이트 판독기에서 λex360/λem485에서 60분 동안 30 내지 90초마다 모니터링하였다. 각각의 검정의 결론에서, 각각의 웰로부터의 진행 곡선은 선형 반응 동력학 및 적합도 통계학(R2, 95% 신뢰 구간, 절대 제곱합)에 대해 조사되었다. 각각의 반응으로부터의 초기 속도(0분 내지 약 30분)는 상대 형광도 단위 대 시간(분)의 플롯의 기울기로부터 측정한 다음, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software)로부트의 그래프패드 프리즘에서 가변성 기울기 모델인 log[억제제] 대 반응으로부터의 IC50을 측정하기 위한 억제제 농도에 대해 플롯팅하였다.
상기 프로토콜에 대한 변형된 BTK-최적화 시약 조건은 다음과 같다:
[BTK] = 5 nM, [ATP] = 40 mM, [Y5-Sox] = 10 mM(ATP KMapp 약 36 mM).
실시예 252
표 6은 BTK 억제 검정에서 본 발명의 소정 화합물의 활성을 나타낸다. 상기 화합물 번호는 표 5에서의 화합물 번호에 상응한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≤10nM을 제공하며; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 10-100 nM의 IC50을 제공하고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 100-1000 nM의 IC50을 제공하며; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1000-10,000 nM의 IC50을 제공하고; "E"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 >10,000nM을 제공한다.
Figure 112016119396583-pat00686
Figure 112016119396583-pat00687
Figure 112016119396583-pat00688
Figure 112016119396583-pat00689
Figure 112016119396583-pat00691
실시예 253
BTK 라모스 세포 검정
화합물 I-2, I-4 및 I-7은 라모스 사람 버키트 림프종 세포에서 검정되었다. 라모스 세포는 T225 플라스크 내의 현탁액 중에서 성장하며 스핀 다운되고 50mL 무혈청 배지 내에서 재현탁되고 1시간 동안 배양되었다. 화합물을 무혈청 배지 내의 라모스 세포에 1, 0.1, 0.01 또는 0.001μM의 최종 농도로 첨가하였다. 라모스 세포를 1시간 동안 화합물과 함께 배양하고 다시 세척하며 100μl 무혈청 배지 속에 재현탁시켰다. 이어서, 세포들을 1μg의 염소 F(ab')2 항-사람 IgM으로 자극하고 10분 동안 빙상에서 배양하여 B 세포 수용체 시그널링 경로를 활성화시켰다. 10분 후, 상기 세포를 일단 PBS로 세척한 다음, 빙상에서 인비트로겐 세포 추출 완충액으로 용해시켰다. 용해물로부터의 16μg의 총 단백질을 겔상에 로딩하고, 상기 BTK 기질 PLCγ2의 포스포릴화를 위해 블롯(blot)이 탐침되었다. 라모스 세포에서 BTK 시그널링의 투여량 반응 억제가 도 1, 2, 3, 4 및 5에 도시되었다.
표 7은 BTK 라모스 세포 억제 검정에서 본 발명의 소정 화합물의 활성을 나타낸다. 상기 화합물 번호는 표 5에서의 화합물 번호에 상응한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 <10nM을 제공하며; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 10-100 nM의 IC50을 제공하고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 100-1000 nM의 IC50을 제공하며; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1000-10,000 nM의 IC50을 제공하고; "E"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 >10,000nM을 제공한다.
Figure 112016119396583-pat00692
Figure 112016119396583-pat00693
Figure 112016119396583-pat00694
실시예 254
라모스 세포를 사용한 휴약 실험
라모스 세포는 37℃에서 RPMI 배지 + 1% 글루타민 중에서 1시간 동안 혈청 결핍(serum starvation)시켰다. 혈청 결핍 후, 라모스 세포를 무혈청 RPMI 배지 중에 희석된 100nM 화합물로 1시간 동안 처리하였다. 상기 화합물 처리 후, 상기 배지를 제거하고, 세포를 화합물 비함유 배지로 세척하였다. 후속적으로, 라모스 세포를 2시간마다 세척하고 갓 제조한 화합물 비함유 배지에 재현탁시켰다. 세포들을 특정 시점에서 수집하고, 빙상에서 10분 동안 1ug 항-사람 IgM(서던 바이오텍 카탈로그 # 2022-01)로 처리하여 BCR 시그널링을 유도한 다음, PBS에서 세척하였다. 이어서, 로슈 완전 프로테아제 억제제 정제(로슈 11697498001) 및 포스파타제 억제제(로슈 04 906 837 001)로 보충된 세포 추출 완충액(인비트로겐 FNN0011)에 라모스 세포를 용해시키고, 18μg 총 단백질 용해물을 각각의 레인에 로딩하였다. BTK 키나제 활성의 억제를 셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies) 카탈로그 # 3871로부터의 포스포-특이적 항체를 사용하여 웨스턴 블롯(western blot)에 의해 이의 기질(PLCγ2) 포스포릴화를 측정함으로써 검정하였다. 화합물 I-2, I-4 및 I-7을 사용한 이러한 실험의 결과를 도 1, 2 및 3에 도시하였다.
표 8은 라모스 휴약 검정에서 소정의 화합물에 대한 데이터를 제공한다.
Figure 112016119396583-pat00695
실시예 255
BTK에 대한 질량 분석법
비손상 BTK를 단백질에 대해 10배 과량의 화합물 I-7에서 1시간 동안 배양하였다. 샘플 분취량(2μl)을 10μl의 0.1% TFA로 희석한 다음, 탈착 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴 20:80 중의 10mg/ml)로서 시냅핀산을 사용하여 MALDI 표적에 대해 직접 마이크로 C4 집팁핑(ZipTipping)하였다. 도 15를 참조한다. 상부 패널은 비손상 BTK 단백질(m/z 81,032 Da)의 질량 분광 추적을 보여준다. 하부 패널은 BTK가 화합물 I-7(mw=345.4)로 배양된 경우의 질량 분광 추적을 나타낸다. 상기 중심 질량(m/z= 81,403Da)은 약 371.1 Da의 포지티브 이동을 나타내며, 이는 화합물 I-7에 의한 BTK의 완전 변형을 지시한다. BTK를 완전히 변형시키는 기타 화합물은 화합물 I-96, I-71, I-149, I-161, I-163, I-182, I-195, I-207, I-219, 및 I-244를 포함한다.
실시예 256
사람 1차 B 세포 증식 검정
사람 미감작(naive) B 세포는 네거티브 선택에 의해 CD19+, IgD+ 세포를 분리하도록 설계된 MACS 정제 키트를 사용하여 100mL 전혈로부터 정제되었다. 정제된 미감작 B 세포는 RPMI 완전 배지에 재현탁되며, 5μg/ml α-IgM으로 72시간 동안 자극되었다. 3H-티미딘은 최종 16시간 동안 배양 배지에서 배양되며, 세포가 수거되고, 3H 혼입이 측정되었다. B 세포 증식의 억제는 α-IgM 자극 후 BTK 기질 포스포릴화의 억제와 상관관계가 있다. 중요하게는, 화합물 I-7과 동일한 구조를 갖지만 BTK에 대해 생화학적으로 불활성인 분자, IR-7은 미감작 B 세포 증식 검정에서 활성이 아니다.
Figure 112016119396583-pat00696
실시예 257
B 세포 림프종 증식 검정
제공된 화합물은 표 10에 나타낸 바와 같이 다양한 B 세포 림프종 세포주의 증식을 억제한다. 상기 화합물 번호는 표 5에서의 화합물 번호에 상응한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 EC50 < 0.1μM을 제공하며; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 0.1-1μM의 EC50을 제공하고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1-10μM의 EC50을 제공하며; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 EC50 > 10μM을 제공한다.
Figure 112016119396583-pat00697
Figure 112016119396583-pat00698
실시예 258
생체내 흉선-독립성(TI-2) B 세포 활성화
C57/B6 마우스에 0일째로부터 5일째까지 100mg/kg의 적합한 화합물을 매일 투여하였다. 마우스를 1일째에 일단 25μg의 TNP-피콜(Ficoll)로 면역시키고, 6일째에 혈청을 수집하여 ELISA에 의한 α-TNP IgM(1:1600 혈청 희석) 및 IgG3(1:200 혈청 희석) 항체 생성 순환에 대해 분석하였다. 결과는 처리 그룹당 평균 10마리의 마우스를 나타내며, 표 11에서 TI-2 독립성 B 세포 활성화의 억제율%로서 주어진다.
Figure 112016119396583-pat00699
실시예 259
콜라겐 항체 유도된 관절염 모델
0일째에, 기준선 발바닥 측정이 이루어지고, 실험 그룹들 사이에 유의한 차이가 없는 그룹을 생성하도록 하는 방식으로 동물들을 실험 그룹에 분배하였다. 이어서, 각각의 동물에 2mg의 아트리토마브(Arthritomab) 모노클로날 항체 칵테일로 정맥내 접종하였다. 시험 제제를 사용한 처리는 이 시점에서 시작한다. 6일째에, 각각의 동물에 멸균 PBS 200μl 중의 LPS 50μg으로 복강내 주입하였다. 발바닥 측정 및 임상적인 채점은 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 18 및 21일째에 수행되었다. 표 12는 그 결과를 나타낸다.
Figure 112016119396583-pat00700
실시예 260
PG-PS 관절염 모델
0일째에, 암컷 루이스 래트는 래트 체중 1g당 15μg의 양으로 펩티도글리칸-다당류(PG-PS)의 복강내(IP) 일시주사를 수용한다. 기준선 대조용 래트는 PBS의 IP 일시주사를 수용한다. 상기 비히클 및 처리 그룹은 PG-PS 투여 직전 경구 위관영양법을 통해 투여된다. 비히클 및 화합물을 사용한 처리는 22일째까지 매일 지속된다. 양쪽 뒷발의 최대 측면 발목 너비 측정치는 상기 연구 전반에 걸쳐서 캘리퍼를 사용하여 수집하였다. 23일째에, 연구를 종결하고, 발목 종창의 최종 변화를 계산하고 비히클 대조용과 비교한다. 표 13은 2개의 화합물에 대한 결과를 나타낸다(n= 실험의 수).
Figure 112016119396583-pat00701
실시예 261
TEC 키나제에 대한 질량 분석법(화합물 I-2)
TEC 키나제(45pmol; 인비트로겐)는 트립신 작용에 의한 소화 전에 10배 과량에서 3시간 동안 화합물 I-2(450pmol)로 배양되었다. 요오도아세트아미드를 화합물 배양 후 알킬화제로서 사용하였다. 화합물 I-2가 첨가되지 않은 대조용 샘플(45pmol)이 또한 제조된다. 트립신 작용에 의한 소화를 위해, 5μl 분취량(7.5pmol)을 15μl의 0.1% TFA로 희석한 다음, 상기 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중의 5mg/ml)로서 알파 시아노-4-하이드록시 신남산을 사용하여 MALDI 표적 상에서 직접 마이크로 C18 집팁핑하였다.
도 6에 도시된 바와 같이, 변형될 것으로 예측되는 펩티드(GCLLNFLR)는 1294.72의 MH+에서 화합물 I-2(359.17 Da의 MI 질량)와 반응한 후 바로 명백하였다. 상기 펩티드는 또한 992.56의 MH+에서 요오드아세트아미드에 의해 변형되는 대조용 샘플에서 매우 명백하였다. 흥미롭게도, 상기 요오도아세트아미드 변형된 펩티드는 화합물 I-2와 반응하는 소화에서는 명백하지 않은데, 이는 상기 반응이 종결되었음을 지시한다. 기타 변형된 펩티드의 증거는 없다.
화합물 I-2의 증거는 상기 스펙트럼의 낮은 질량 범위 중의 360.17의 MH+에서 관찰되었다. 360.17 피크의 분별 스펙트럼은 1294.72에서 변형된 펩티드의 PSD 스펙트럼에서 명백한 진단용 분획을 나타낸다(도 6 참조).
상기 변형된 펩티드의 존재를 추가로 증명하기 위해, 요오도아세트아미드 라벨링된 것(992.56)과 화합물 I-2 라벵링된 것(1294.72)은 둘 다 PSD(MS/MS) 분석되었다. 마스코트 MS/MS 이온 서치 프로그램을 사용하는 NCBI nr 호모 사피엔 데이터베이스의 데이터베이스 서치 후, 상부 매치는 두 경우 모두에서 예측된 펩티드였다.
기기분석:
트립신의 작용에 의한 소화를 위해, 상기 기기를 2200의 펄싱 추출 셋팅을 사용하는 리플렉트론(Reflectron) 모드로 설정하였다. 레이저 바이오랩 펩티드 혼합물 표준(1046.54, 1296.69, 1672.92, 2093.09, 2465.20)을 사용하여 눈금 측정을 수행하였다. CID/PSD 분석을 위해, 상기 펩티드는 이온 게이트 타이밍을 설정하기 위한 커서를 사용하여 선택하였으며, 분별은 약 20% 이상의 레이저 파워에서 나타나고, CID용 충돌 기체로서 He를 사용하였다. 분획들에 대한 눈금 측정은 곡선 필드 리플렉트론에 대한 P14R 분별 눈금 측정을 사용하여 수행하였다.
실시예 262
TEC 키나제에 대한 질량 분석법(화합물 I-4)
TEC 키나제(45pmol; 인비트로겐)는 트립신 작용에 의한 소화 전에 10배 과량에서 3시간 동안 화합물 I-4(450pmol)로 배양되었다. 요오도아세트아미드를 화합물 배양 후 알킬화제로서 사용하였다. 화합물 I-4가 첨가되지 않은 대조용 샘플(45pmol)이 또한 제조된다. 트립신 작용에 의한 소화를 위해, 5μl 분취량(7.5pmol)을 15μl의 0.1% TFA로 희석한 다음, 상기 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중의 5mg/ml)로서 알파 시아노-4-하이드록시 신남산을 사용하여 MALDI 표적 상에서 직접 마이크로 C18 집팁핑하였다.
도 7에 도시된 바와 같이, 변형될 것으로 예측되는 펩티드(GCLLNFLR)는 1355.72의 MH+에서 바로 명백하였다. 이는 부가물 질량이 420.21인 화합물 I-4가 935.51의 펩티드 질량에 첨가되는 경우 예측되는 질량이다. 상기 펩티드는 또한 992.56의 MH+에서 요오드아세트아미드에 의해 변형되는 대조용 샘플에서 매우 명백하였다. 흥미롭게도, 상기 요오도아세트아미드 변형된 펩티드는 화합물 I-4와 반응하는 소화에서는 명백하지 않은데, 이는 상기 반응이 종결되었음을 지시한다. 기타 변형된 펩티드의 증거는 없다.
화합물 I-4의 증거는 상기 스펙트럼의 낮은 질량 범위 중의 421.35의 MH+에서 관찰되었다. 421.35 피크의 분별 스펙트럼은 1355.72에서 변형된 펩티드의 PSD 스펙트럼에서 명백한 진단용 분획을 나타낸다(도 7 참조).
화합물 I-4를 갖는 상기 변형된 펩티드의 존재를 추가로 증명하기 위해, 1355.72의 MH+에서의 펩티드가 PSD(MS/MS) 분석되었다. 분획의 낮은 강도로 인해, 데이터베이스 상호관련이 가능하지 않다. 그러나, 화합물 I-4 분자 자체로부터의 진단용 분획은 상기 확인에 신뢰도를 제공한다. 376.38 및 421.83의 MH+에서의 진단용 분획은 화합물 I-4로부터 기인한다.
기기분석:
트립신의 작용에 의한 소화를 위해, 상기 기기를 1800의 펄싱 추출 셋팅을 사용하는 리플렉트론 모드로 설정하였다. 레이저 바이오랩 펩티드 혼합물 표준(1046.54, 1296.69, 1672.92, 2093.09, 2465.20)을 사용하여 눈금 측정을 수행하였다. CID/PSD 분석을 위해, 상기 펩티드는 이온 게이트 타이밍을 설정하기 위한 커서를 사용하여 선택하였으며, 분별은 약 20% 이상의 레이저 파워에서 나타나고, CID용 충돌 기체로서 He를 사용하였다. 분획에 대한 눈금 측정은 곡선 필드 리플렉트론에 대한 P14R 분별 눈금 측정을 사용하여 수행하였다.
실시예 263
TEC 키나제에 대한 질량 분석법(화합물 I-7)
TEC 키나제(45pmol; 인비트로겐)는 트립신 작용에 의한 소화 전에 10배 과량에서 3시간 동안 화합물 I-7(450pmol)로 배양되었다. 요오도아세트아미드를 화합물 배양 후 알킬화제로서 사용하였다. 화합물 I-7이 첨가되지 않은 대조용 샘플(45pmol)이 또한 제조된다. 트립신 작용에 의한 소화를 위해, 5μl 분취량(7.5pmol)을 15μl의 0.1% TFA로 희석한 다음, 상기 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중의 5mg/ml)로서 알파 시아노-4-하이드록시 신남산을 사용하여 MALDI 표적 상에서 직접 마이크로 C18 집팁핑하였다.
도 8에 도시된 바와 같이, 변형될 것으로 예측되는 펩티드(GCLLNFLR)는 1280.73의 MH+에서 바로 명백하였다. 이는 부가물 질량이 345.16인 화합물 I-7이 935.51의 펩티드 질량에 첨가되는 경우 예측되는 질량이다. 상기 펩티드는 또한 992.56의 MH+에서 요오드아세트아미드에 의해 변형되는 대조용 샘플에서 매우 명백하였다. 흥미롭게도, 상기 요오도아세트아미드 변형된 펩티드는 화합물 I-7과 반응하는 소화에서는 명백하지 않은데, 이는 상기 반응이 종결되었음을 지시한다. 1985.93의 MH+에서의 임의의 기타 변형된 펩티드(TIDELVECEETFGR)의 증거는 없다.
화합물 I-7의 증거는 상기 스펙트럼의 낮은 질량 범위 중의 346.32의 MH+에서 관찰되었다. 346.32 피크의 분별 스펙트럼은 상기 2개의 변형된 펩티드의 PSD 스펙트럼에서 명백한 다수의 진단용 분획을 나타낸다(도 8 참조).
화합물 I-7을 갖는 상기 변형된 펩티드의 존재를 추가로 증명하기 위해, 1280.73 및 1985.93에서의 펩티드가 PSD(MS/MS) 분석되었다. 호모 사피엔 데이터베이스를 사용한 상호관련 분석으로, 화합물 I-7에 의해 변형된 정확한 펩티드를 확인하였다.
기기분석:
트립신의 작용에 의한 소화를 위해, 상기 기기를 2200의 펄싱 추출 셋팅을 사용하는 리플렉트론 모드로 설정하였다. 레이저 바이오랩 펩티드 혼합물 표준(1046.54, 1296.69, 1672.92, 2093.09, 2465.20)을 사용하여 눈금 측정을 수행하였다. CID/PSD 분석을 위해, 상기 펩티드는 이온 게이트 타이밍을 설정하기 위한 커서를 사용하여 선택하였으며, 분별은 약 20% 이상의 레이저 파워에서 나타나고, CID용 충돌 기체로서 He를 사용하였다. 분획에 대한 눈금 측정은 곡선 필드 리플렉트론에 대한 P14R 분별 눈금 측정을 사용하여 수행하였다.
실시예 264
ITK 키나제의 활성 형태에 대한 효능 측정을 위한 옴니아 검정 프로토콜
본 실시예는 실시예 251에서 기술된 바와 같은 ITK 효소의 활성 형태에 대한 화합물의 고유한 효능을 측정하기 위한 연속 판독 키나제 검정을 기술하며, 단 상기 변형된 ITK-최적화 시약 조건은 다음과 같다:
[ITK] = 10 nM, [ATP] = 25μM, [Y6-Sox] = 10μM(ATP KMapp = 33μM).
실시예 265
표 14는 ITK 억제 검정에서 본 발명의 소정 화합물의 활성을 나타낸다. 상기 화합물 번호는 표 5에서의 화합물 번호에 상응한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 <10nM을 제공하며; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 10-100 nM의 IC50을 제공하고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 100-1000 nM의 IC50을 제공하며; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1000-10,000 nM의 IC50을 제공하고; "E"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 >10,000nM을 제공한다.
Figure 112016119396583-pat00702
Figure 112016119396583-pat00703
Figure 112016119396583-pat00704
Figure 112016119396583-pat00705
실시예 266
BMX 키나제의 활성 형태에 대한 효능 측정을 위한 옴니아 검정 프로토콜
본 실시예는 실시예 251에서 기술된 바와 같은 BMX 효소의 활성 형태에 대한 화합물의 고유한 효능을 측정하기 위한 연속 판독 키나제 검정을 기술하며, 단 상기 변형된 BMX-최적화 시약 조건은 다음과 같다:
[BMX] = 2.5 nM, [ATP] = 100μM, [Y5-Sox] = 7.5μM(ATP KMapp = 107μM).
실시예 267
표 15는 BMX 억제 검정에서 본 발명의 소정 화합물의 활성을 나타낸다. 상기 화합물 번호는 표 5에서의 화합물 번호에 상응한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≤10nM을 제공하며; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 10-100 nM의 IC50을 제공하고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 100-1000 nM의 IC50을 제공하며; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1000-10,000 nM의 IC50을 제공하고; "E"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 >10,000nM을 제공한다.
Figure 112016119396583-pat00706
실시예 268
배큘로바이러스 및 곤충 세포를 사용하는 EGFR-WT 및 EGFR C797S 돌연변이체의 클로닝, 발현 및 정제
(i) EGFR-WT 및 돌연변이 키나제 도메인의 서브클로닝
상기 EGFR-WT 키나제 도메인(NM_005228, NP_005219.2)의 아미노산 696 내지 1022는 pFastHTa 벡터(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로겐)의 NcoI 및 HindIII 부위 내로 서브클로닝되었다. EGFR-돌연변이 단백질을 제조하기 위해, 위치 797에서 상기 시스테인은 제조업자 지침서에 따라 스트라타젠 퀵체인지 키트(미국 텍사스 세다 크리크 소재의 스트라타젠(Stratagene))을 사용하여 세린으로 변화시켰다.
(ii) 발현
P1 배큘로바이러스 스톡은 미국 마이애미주 워세스터에 소재하는 블루 스카이 바이오텍(Blue Sky Biotech)의 현탁액 감염 프로토콜을 통해 SF9 세포에서 생성하였다. 발현 분석은 100mL의 세포 현탁액당 0.1mL의 바이러스의 바이러스 부하를 사용하여 SF21 곤충 세포의 배양액 125ml(10mg/L 젠타마이신(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재에 소재하는 인비트로겐, 카탈로그# 15710-064)으로 보충된, SF900I SFM(인비트로겐 카탈로그# 10902-088)에서 성장함)에서 수행하였다. 발현은 미국 마이애미주 워세스터에 소재하는 블루 스카이 바이오텍의 감염 동력학 모니터링 시스템을 사용하여 최적화하였다.
(iii) 정제
감염된 곤충 세포는 펠릿화하였다. 세포 펠릿을 미국 마이애미주 워세스터에 소재하는 블루 스카이 바이오텍의 용해 완충액(1X WX; 류펩틴, 펩스타틴, PMSF, 아프로티닌 및 EDTA의 프로테아제 억제제 칵테일을 함유하는 가용화 완충액) 중에서 습윤 세포 페이스트 1g당 10mL의 비로 재현탁시켰다. 세포는 초음파 처리에 의해 용해되고, 상기 용해물은 GSA 로터에서 30분 동안 9,000RPM에서의 원심분리에 의해 청정화되었다. 500μl 베드 용적의 NiNTA 수지(미국 캘리포니아주 발렌시아에 소재하는 퀴아젠(Qiagen))를 일정하게 진탕시키면서 2시간 동안 경계를 이루는 상기 상청액 및 배치에 첨가하였다. 상기 물질을 비어 있는 2ml 컬럼 내로 중력에 의해 옮겼다. 상기 컬럼을 2mL의 세척 완충액(미국 마이애미주 워세스터에 소재하는 블루 스카이 바이오텍, 1X WX, 25mM 이미다졸)으로 세척하였다. 상기 단백질을 다양한 농도에서 1X WX + 이미다졸로 용출시켰다: 용출 1: 75 mM 이미다졸(2분획, 1 컬럼 용적); 용출 2: 150mM 이미다졸(2분획, 1 컬럼 용적); 용출 3: 300 mM 이미다졸(2분획, 1 컬럼 용적). 모든 용출 분획은 SDS 페이지에 이어서 항-펜타-히스 항체(미국 캘리포니아주 발렌시아에 소재하는 퀴아젠)을 사용하는 쿠마시 염색(Coomassie staining) 및 웨스턴 블롯팅에 의해 분석하였다. 상기 카복시 말단 6개의 히스티딘 "태그"는 제조업자 지침서에 따라 AcTEV 프로테아제 키트(미국 캘리포니아주 칼스배드에 소재하는 인비트로겐, 카탈로그# 12575-015)를 사용하여 상기 정제된 단백질의 일부로부터 제거하였다. 모든 샘플들(Tev 전 및 후의 절단편)은 상술한 바와 같이 SDS 페이지에 이어서 쿠마시 염색 및 웨스턴 블롯팅에 의해 분석하였다.
실시예 269
EGFR에 대한 질량 분석법
EGFR 야생형 및 EGFR(돌연변이 C797S)을 1시간 및 3시간 동안 10배 과량의 시험 화합물로 배양하였다. 1μL 분취량의 샘플(총 용적 5-8μl)을 10μl의 0.1% TFA로 희석한 다음, 탈착 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중의 10mg/ml)로서 시냅핀산을 사용하여 MALDI 표적에 대해 직접 마이크로 C4 집팁핑하였다. 비손상 질량 측정으로, 상기 야생형이 약 37557의 공칭 질량을 가지며 상기 돌연변이는 37500에서 약간 더 낮은 것으로 밝혀졌다. 반응성은, 410Da의 질량을 갖는 시험 화합물을 사용한 단일 부위 공유 변형과 일치하는 질량에서 나타나는 새로운 피크를 갖는 야생형 EGFR에 대해서만 관찰된다.
실시예 270
EGFR(WT) 및 EGFR(T790M/L858R) 활성 효소에 대한 효능 측정을 위한 옴니아 검정 프로토콜
EGFR에 대한 효능 평가에 대한 옴니아 검정 프로토콜을 상기 실시예 251에서 기술한 바와 같이 수행하되, 단 상기 EGFR-WT- 및 EGFR T790M/L858R-변형된 최적화 시약 조건은 다음과 같다:
[EGFR-WT] = 5nM, [ATP] = 15 mM, [Y12-Sox] = 5 mM(ATP KMapp 약 12 mM); 및 [EGFR-T790M/L858R] = 3 nM, [ATP] = 50 mM, [Y12-Sox] = 5 mM(ATP KMapp 약 45 mM).
실시예 271
표 16 및 17은 EGFR 억제 검정에서 본 발명의 소정 화합물의 활성을 나타낸다. 표 16은 야생형 EGFR 데이터를 나타내며, 표 17은 2개의 EGFR 돌연변이에 대한 데이터를 나타낸다. 상기 화합물 번호는 표 5에서의 화합물 번호에 상응한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 <10nM을 제공하며; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 10-100 nM의 IC50을 제공하고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 100-1000 nM의 IC50을 제공하며; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1000-10,000 nM의 IC50을 제공하고; "E"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 >10,000nM을 제공한다.
Figure 112016119396583-pat00707
Figure 112016119396583-pat00708
Figure 112016119396583-pat00709
Figure 112016119396583-pat00710
Figure 112016119396583-pat00711
Figure 112016119396583-pat00712
Figure 112016119396583-pat00713
실시예 272
EGFR 활성에 대한 세포 검정
화합물들은 문헌[Fry, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol 95, pp 12022-12027, 1998]에 기술된 바와 실질적으로 유사한 방법을 사용하여 A431 사람 유표피 암종 세포에서 검정하였다. 구체적으로는, A431 사람 유표피 암종 세포는 6-웰 플레이트에서 90% 합류로 성장시킨 후, 18시간 동안 무혈청 배지에서 배양하였다. 세포의 이중 세트를 2, 5, 10, 30 또는 60분 동안 1μM의 지정된 화합물로 처리하였다. 가온된 무혈청 배지를 사용하여 세포를 세척하여 상기 화합물을 제거하고 2시간 동안 배양하고 다시 세척하며 또 다른 2시간 동안 배양하고 다시 세척한 다음, 또 다른 2시간 동안 배양하고, 다시 세척하고 추가로 2시간 동안 배양한 다음, 5분 동안 100ng/ml의 EGF로 자극하였다. 추출물은 프라이(Fri) 등이 기술한 바와 같이 제조하였다.
화합물들은 프라이(Fri) 등이 기술한 바와 실질적으로 유사한 방법을 사용하여 A431 사람 유표피 암종 세포에서 검정하였다. 구체적으로는, A431 사람 유표피 암종 세포가 6-웰 플레이트에서 90% 합류로 성장시킨 후, 18시간 동안 무혈청 배지에서 배양하였다. 이어서, 세포는 10, 1, 0.1, 0.01, 또는 0.001μM의 시험 화합물로 1시간 처리하였다. 이어서, 세포는 100ng/ml의 EGF로 5분 동안 자극하고, 추출물을 프라이 등이 기술한 바와 같이 제조하였다. 용해물로부터의 20μg의 총 단백질을 겔에 로딩하고, 블롯을 EGFR 포스포릴화 또는 p42/p44 Erk 포스포릴화에 대해 탐침하였다.
실시예 273
EGFR 활성에 대한 휴약 실험
A431 사람 유표피 암종 세포는 6-웰 플레이트에서 90% 합류로 성장시킨 후, 18시간 동안 무혈청 배지에서 배양하였다. 세포의 이중 세트를 1시간 동안 1μM의 지정된 화합물로 처리하였다. 이어서, 하나의 세포 세트를 100ng/ml의 EGF로 5분 동안 자극하고, 추출물을 기술한 바와 같이 제조하였다. 나머지 세포 세트를 가온된 화합물 비함유 배지를 사용하여 세척하여 화합물 I-7을 제거하고 또 다른 2시간 동안 배양하고 다시 세척하며 또 다른 2시간 동안 배양하고 다시 세척한 다음, 또 다른 2시간 동안 배양하고, EGF로 자극하였다. 화합물 I-7을 사용한 상기 실험 결과는 도 10에 도시하였다.
실시예 274
EGFR 결실 돌연변이 HCC827을 함유하는 HCC827 세포에서의 휴약 실험
세포(미국 버지니아주 매너새스에 소재하는 ATCC)는 6웰 조직 배양물 플레이트 중의 웰당 2.5×10 5 세포의 밀도에서 10% FBS, 10μM HEPES, 2mM l-글루타아민, 1mM Na피루베이트 및 펜/스트렙(미국 캘리포니아주 칼스배드에 소재하는 인비트로겐)로 보충된 성장 배지(RPMI 1640) 중에서 플레이팅하였다. 24시간 후, 상기 세포는 PBS로 2회 세척한 다음, 기준 배지(FBS 없는 성장 배지) 중에서 밤새 혈청 결핍시켰다.
다음날 아침, 상기 배지를 제거하고, 0.1% DMSO 중의 1μM 화합물을 함유하는 2mL의 갓 제조한 기준 배지를 이중 웰에 첨가하였다. 1시간째에, 하나의 세포 웰을 100ng/mL의 EGF로 5분 동안 처리하였고 PBS로 세정한 다음, 0시간째 시점에서 75μl의 세포 추출 완충액(미국 캘리포니아주 칼스배드에 소재하는 인비트로겐) + PhosSTOP 포스파타제 억제제 및 완전 프로테아제 억제제(미국 인디애나주 인디애나폴리스에 소재하는 로슈)으로 스크래핑함으로써 용해시켰다. 상기 화합물을 제2 웰 세트로부터 제거하고, 이들을 기준 배지로 2회 세척하였다. 상기 세포는 이들이 EGF로 처리되어 0시간째 시점에서부터 용해되는 경우 8시간이 될 때까지 2시간 마다 기준 배지로 세척하였다.
용해물 단백질 농도는 BCA 검정(미국 일리노이주 록포드에 소재하는 피어스(Pierce))에 의해 측정되었으며, 10μg의 각각의 용해물을 4-12% 구배 SDS-PAGE(인비트로겐)에 의해 분리하고, 임모빌론-FL 멤브레인(밀리포어)으로 전달하며, 토끼 항-포스포-EGFR(Tyr1068)(자이메드(Zymed)-현재 인비트로겐) 및 마우스 항-EGFR(미국 마이애미주 댄버스에 소재하는 셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies)) 항체로 탐침하였다. 포스포-단백질 시그널은 오딧세이 적외선 이미징(미국 네브라스카주 링컨에 소재하는 리-코르 바이오사이언시즈(Li-Cor Biosciences))을 사용하여 정량화하였다. 상기 실험 결과는 동일한 "휴약" 실험에서 화합물 I-2를 화합물 I-4 및 화합물 I-7의 결과와 비교하여 나타낸 도 9에 도시되어 있다.
실시예 275
ERBB4에 대한 질량 분광법
Erbb4 키나제 도메인(Upstate)은 단백질에 대해 10배 과량의 화합물 I-4 및 I-11에서 60분 동안 화합물로 배양하였다. 1μL 분취량의 샘플(총 용적 4.24μl)을 10μl의 0.1% TFA로 희석한 다음, 탈착 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중의 10mg/ml)로서 시냅핀산을 사용하여 MALDI 표적에 대해 직접 마이크로 C4 집팁핑하였다. 비손상 단백질 질량 측정을 위해, 상기 기기는 상기 기기(Shimadzu Axima TOF2)의 눈금 측정에 사용되는 마이오글로빈 표준에 대해 16,952의 펄싱 추출 셋팅을 사용하여 선형 모드로 설정되었다.
비손상 ErbB4 단백질은 35850의 MH+에서 나타나며 상응하는 시냅핀산(매트릭스) 부가물은 약 200Da 이상에서 나타난다. 시험 화합물(I-4 및 I-11)(410 Da의 분자량)의 화학량론적 혼입은 약 410 Da 이상(36260의 MH+)인 신규한 질량 피크를 생성하였다. 이는 화합물 I-4 및 I-11을 사용한 ErbB4의 공유 변형과 일치한다.
실시예 276
ErbB1, ErbB2 및/또는 ErbB4 키나제 억제
본 발명의 화합물은 Z'-LYTETM 생화학적 검정 과정 또는 유사한 생화학적 검정을 사용하여 인비트로겐 코포레이션(미국 캘리포니아주 칼스배드 패러데이 애브뉴 1600에 소재하는 인비트로겐 코포레이션(Invitrogen Corporation); http://www.invitrogen.com/downloads/Z-LYTE_Brochure_1205.pdf)에 의해 기술되는 방법과 실질적으로 유사한 방법으로 ErbB1, ErbB2, 및/또는 ErbB4 중의 하나 이상의 억제제로서 검정되었다. 상기 Z'-LYTETM 생화학적 검정은 형광계 커플링된-효소 형태를 사용하며, 단백질 가수분해에 대한 포스포릴화 및 비포스포릴화 펩티드의 시차 민감성을 기준으로 한다. 이러한 검정을 사용하여, 화합물 I-56은 2,233nM의 IC50으로 ERBB1을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 검정을 사용하여, 화합물 I-56은 2,165nM의 IC50으로 ERBB4(HER4)를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 277
야누스-3 키나제(JAK3)에 대한 질량 분광법
JAK3 키나제(33pmol; 인비트로겐)는 트립신 작용에 의한 소화 전에 10배 과량에서 3시간 동안 화합물 I-7(327pmol)로 배양되었다. 요오도아세트아미드를 화합물 배양 후 알킬화제로서 사용하였다. 트립신 작용에 의한 소화를 위해, 5μl 분취량(5.5pmol)을 15μl의 0.1% TFA로 희석한 다음, 상기 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중의 5mg/ml)로서 알파 시아노-4-하이드록시 신남산을 사용하여 MALDI 표적 상에서 직접 마이크로 C18 집팁핑하였다.
도 11에 도시된 바와 같이, 변형될 것으로 예측되는 펩티드(LVMEYLPSGCLR)는 1725.88의 MH+에서 최대 피크로서 바로 명백하였다. 이는 부가물 질량이 345.16인 화합물 I-7이 1380.70의 펩티드 질량에 첨가되는 경우 예측되는 질량이다. 흥미롭게도, 상기 요오도아세트아미드 변형된 펩티드는 화합물 I-7과 반응하는 소화에서는 1437.73의 MH+에서 명백하지 않은데, 이는 상기 반응이 완전히 종결되지 않았음을 지시한다. 그러나, 다수의 기타 변형된 펩티드의 경우, 이들의 시그널이 낮다는 것이 명백하다.
화합물 I-7의 증거는 상기 스펙트럼의 낮은 질량 범위 중의 346.12의 MH+에서 관찰되었다. 346.12 피크의 분별 스펙트럼은 상기 변형된 펩티드의 PSD 스펙트럼에서 명백한 진단용 분획을 나타내지 않는다(도 11 참조).
화합물 I-7을 갖는 상기 변형된 펩티드의 존재를 추가로 증명하기 위해, 1725.88 및 1118.55에서의 펩티드가 PSD(MS/MS) 분석되었다. 호모 사피엔 데이터베이스를 사용한 상호관련 분석으로, 화합물 I-7에 의해 변형된 정확한 펩티드를 확인하였다. 화합물 I-11은 또한 동일한 과정을 사용하며 시험되며 측정 가능한 변형을 나타낸다.
기기분석:
트립신의 작용에 의한 소화를 위해, 상기 기기를 2200의 펄싱 추출 셋팅을 사용하는 리플렉트론 모드로 설정하였다. 레이저 바이오랩 펩티드 혼합물 표준(1046.54, 1296.69, 1672.92, 2093.09, 2465.20)을 사용하여 눈금 측정을 수행하였다. CID/PSD 분석을 위해, 상기 펩티드는 이온 게이트 타이밍을 설정하기 위한 커서를 사용하여 선택하였으며, 분별은 약 20% 이상의 레이저 파워에서 나타나고, CID용 충돌 기체로서 He를 사용하였다. 분획에 대한 눈금 측정은 곡선 필드 리플렉트론에 대한 P14R 분별 눈금 측정을 사용하여 수행하였다.
실시예 278
JAK3의 활성 형태에 대한 효능 측정을 위한 옴니아 검정 프로토콜:
JAK3에 대한 효능 평가에 대한 옴니아 검정 프로토콜은 실시예 251에 기술한 바와 실질적으로 유사한 방식으로 수행하며, 단 상기 변형된 JAK3-최적화 시약 조건은 다음과 같다:
[JAK3] = 5nM, [ATP] = 5μM, [Y12-Sox] = 5μM(ATP KMapp 약 5μM).
실시예 279
표 18은 JAK3 억제 검정에서 본 발명의 소정 화합물의 활성을 나타낸다. 상기 화합물 번호는 표 5에서의 화합물 번호에 상응한다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≤10nM을 제공하며; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 10-100 nM의 IC50을 제공하고; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 100-1000 nM의 IC50을 제공하며; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 1000-10,000 nM의 IC50을 제공하고; "E"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 >10,000nM을 제공한다.
Figure 112016119396583-pat00714
실시예 280
CTLL2 세포에서 JAK3 세포 검정 프로토콜
화합물 I-2, I-4 및 I-7은 하기 프로토콜로 시험되었다.
CTLL2: 　쥐 림프종 세포주 ATCC: TIB-214. 5×106 세포/샘플은 RPMI-1640 배지 중에서 2시간 동안 IL-2 결핍되었다. 이어서, 지정된 샘플들을 화합물로 90분 동안 처리하였다. 이어서, DMSO 대조용을 제외한 샘플들을 100nM의 IL-2로 10분 동안 자극하였다. 샘플들을 용해하고 웨스턴 분석하였다. 상기 결과를 도 12, 도 13 및 도 14에 표시하였다.
실시예 281
스트렙타비딘 비드를 사용하여 화합물 I-7 및 I-215를 갖는 라모스 세포 중의 BTK 점유도
라모스 세포는 37℃에서 1시간 동안 무혈청 배지 중에서 0.1, 0.05, 0.01, 또는 0.001μM의 화합물 I-7로 배양하였다. 상기 세포는 원심분리에 의해 펠릿화하고 빙상에서 10분 동안 세포 추출 완충액(인비트로겐) 중에서 용해시키며 원심분리시키고(14,000rpm에서 10분), 상기 상청액을 수집하였다. 세포 용해물을 실온에서 1시간 동안 1μM의 화합물 I-215로 배양한 다음, 4℃에서 밤새 스트렙타비딘-커플링된 아가로즈 비드(ThermoFisher)로 배양하였다. 상기 비드를 용해 완충액으로 3회 세척하고, 상기 결합된 단백질은 4X LDS 샘플 완충액 중에서 5분 동안 95℃에서 상기 비드를 비등시켰다. 탐침 I-215와 연관된 BTK의 양은 BTK 웨스턴 블롯에 의해 평가하였다. 모든 값들은 100%로 설정된 DMSO-처리된 샘플로 표준화된다. 도 16은 웨스턴 블롯을 나타내며; 도 17은 상기 세포들이 저농도(10nM, 1nM)의 화합물 I-7에 노출되는 경우 비점유 BTK 단백질이 탐침 I-215에 유용함을 나타내는 도 16의 정량화를 나타내지만, 보다 고농도의 화합물 I-7에서 상기 BTK 단백질은 완전 점유되고 I-215와 상호작용할 수 없다.
실시예 282
화합물 I-7 및 탐침 화합물 I-215를 사용한 휴약 실험
라모스 세포는 37℃에서 1시간 동안 무혈청 배지 중에서 0.1μM의 화합물 I-7 또는 가역성 BTK 억제제 대조용 화합물로 배양하였다. 이어서, 상기 세포는 화합물 비함유 배지 중에서 세척되며 화합물을 제거한 지 0, 4, 6 또는 8시간 후 용해되었다. 세포 용해물은 실온에서 1시간 동안 1μM의 화합물 I-215로 배양된 다음, 4℃에서 밤새 스트렙타비딘-커플링된 아가로즈 비드와 함께 배양되었다. 단백질은 상기 비드를 비등시키고, BTK 연관성은 웨스턴 블롯에 의해 평가하였다. 도 18은 웨스턴 블롯을 나타내며; 도 19는 도 18의 정량화를 나타내며, 모든 BTK 단백질이 8시간에 걸쳐 화합물 I-7에 의해 점유된 상태를 유지함을 나타낸다. 이는 라모스 세포 중에서 검측 가능한 BTK 단백질의 재합성에 대한 시간 주기가 8시간 이상임을 제안한다. 반면, 가역성 억제제 대조용을 사용하면, BTK 단백질의 45%가 비결합이며 0시간째에 상기 탐침에 유용하며, 4시간째에 BTK 단백질의 100%가 비결합이며 상기 탐침을 결합하는 데 유용하다. 모든 샘플은 0시간에 수집된 DMSO-처리된 세포로 표준화되었다.
실시예 283
ELISA에 의한 시험관내 샘플로부터 BTK 점유도 측정
세포 또는 조직 용해물에서 유리 BTK의 양을 측정하기 위해, 유리 비점유 BTK에만 결합하는 비오티닐화 탐침 화합물을 사용하는 ELISA 프로토콜을 사용하였다. 상기 접합된 비오틴은 스트렙타비딘-코팅된 ELISA 플레이트 상에 포획되어, 마우스 항-BTK 항체(미국 뉴저지주 프랭클린 레이크즈에 소재하는 벡턴 딕킨슨(Becton Dickinson)) 및 2차 염소 항-마우스 HRP 항체(미국 캘리포니아주 사우쓰 샌프란시스코에 소재하는 자이메드)로 검측되었다.
모든 샘플들을 동일한 농도의 바이오래드(Biorad) 용해 완충액 (미국 캘리포니아주에 소재하는 헤르쿨레스(Hercules)), 0.05% 트윈(Tween)-20을 갖는 PBS 중의 0.5% 소 혈청 알부민을 사용하여 제조하여 1μM의 화합물 I-215의 최종 농도를 제공하였다. 샘플들을 교반하면서 실온에서 1시간 동안 혼합 플레이트에서 배양하여 탐침 화합물 I-215가 유리 BTK에 결합하게 하였다. 화합물 I-215를 사용하여 배양한 후, 샘플들을 세척된 스트렙타비딘-코팅된 ELISA 플레이트(미국 일리노이주 록포드에 소재하는 피어스)에 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 이어서, 상기 플레이트를 자동 플레이트 세척기를 사용하여 0.05% 트윈-20을 함유하는 PBS로 세척하였다. 힝-BTK 항체를 PBS(0.05% 트윈-20) 중의 0.5% BSA에서 1:1000 희석비로 제조하고 상기 ELISA 플레이트에 첨가하였다. 상기 플레이트를 교반시키면서 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 상기 플레이트를 상술한 바와 같이 세척하고, 2차 HRP 항체는 PBS(0.05% 트윈-20) 중의 0.5% BSA에서 1:5000 희석비로 제조하였다. 상기 플레이트를 배양하고 상술한 바와 같이 세척하였다. TMB를 상기 플레이트에 첨가하고, OD650을 1 OD 단위에 도달할 때까지 모니터하였다. 이어서, 상기 반응을 H2SO4 첨가에 의해 중지시켰다. 상기 플레이트를 Gen 5 소프트웨어를 사용하여 분석하며, 4 파라미터 로지스틱 곡선을 사용하여 샘플을 정량화하였다. 재조합 BTK(미국 캘리포니아주 칼스배드에 소재하는 인비트로겐)를 표준 곡선에 대해 사용하였다.
표 19는, 라모스 세포를 사용한 결과가 > 50% 또는 > 90%의 BTK가 점유되는 농도로서 보고됨을 보여준다. "A"로 지정된 농도는 1nM 이상이고; "B"로서 지정된 농도는 10nM 이상이며; "C"로서 지정된 농도는 50nM 이상이다.
Figure 112016119396583-pat00715
실시예 284
시험관내 사람 1차 B 세포 공유 탐침 점유도
사람 1차 B 세포들은 실시예 256에서 기재한 바와 같이 분리한 다음, RPMI 배지(10% 혈청)에 재현탁시켰다. 분석될 화합물을 배지에 1:1000 희석비로 첨가하였다. 세포들을 37℃에서 1시간 동안 조직 배양물 배양기에서 화합물로 배양하였다. 배양 후, 상기 세포를 펠릿화하고 1X PBS로 세척하며 가끔 진탕시키면서 45분 동안 빙상에서 용해시켰다. 샘플을 14,000rpm에서 30분 동안 냉각된 마이크로원심분리기에서 회전시키고, 상청액을 분리하였다. 상기 상청액을 화합물 I-215를 사용하여 실시예 283에 기술한 바와 같이 분석하였다. 화합물 I-96 및 화합물 I-182는 10nM 이상의 농도에서 BTK의 50% 이상을 점유하였다.
실시예 285
시험관내 개 1차 B 세포 공유 탐침 점유도
개 전혈(30mL)을 1X PBS로 총 50mL로 희석하고 히스토파크(Histopaque)-1077(Sigma Aldrich)의 상부에 적층하였다.　 상기 전혈-히스토파크를 제동 없이 벡크만(Beckman) 원심분리로 30분 동안 400×g에서 회전시켰다. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 수집하고 15분 동안 400×g에서 펠릿화하였다. 적혈구(RBC)를 2.5mL RBC 용해 완충액(Boston Bioproducts)으로 용해시키고, 잔여 PBMC를 250×g에서 1X PBS 중에서 3회 세척하였다.　 PBMC를 37℃에서 1시간 동안 1:1000 희석비로 화합물로 처리하고 PBS로 세척하며 빙상에서 45분 동안 용해시켰다. 상기 용해물을 14,000×g에서 30분 동안 원심분리시키고, 상기 상청액을 수집하였다. 상기 상청액을 화합물 I-215를 사용하여 실시예 283에서 기술한 바와 같이 분석하였다. 화합물 I-96은 10nM 이상의 농도에서 BTK의 50% 이상을 점유하였다.
실시예 286
ELISA에 의한 생체내 샘플로부터의 BTK 점유도 측정
래트는 30mg/kg의 화합물로 경구 투여되고, 화합물 처리한 지 2시간 또는 24시간 후 비장을 수거하였다. 얼어붙은 유리로 코팅된 2개의 현미경 슬라이드 사이에서 래트 비장을 파괴하여 단일 세포 현탁액을 회수하였다. 적혈구는 실온에서 2분 동안 RBC 용해 완충액(Boston BioProducts)을 사용하여 배양함으로써 용해시킨 다음, 상기 적혈구를 RPMI 완전 배지 속에 재현탁시키고 원심분리에 의해 펠릿화하였다. 래트 B 세포는 B220+ 항체-자석 비드 접합체를 사용한 포지티브 선택에 의해 분리하고 MACS 컬럼에 의해 정제하며 1000만 세포/100μL의 농도에서 바이오래드 용해 완충액 중에서 용해시켰다. 실시예 278에서 상세하게 기술한 바와 같은 ELISA 프로토콜에서 비오티닐화 탐침 화합물 I-215를 사용하여 용해물을 분석하였다. 표 20은 결과를 보여준다.
Figure 112016119396583-pat00716
실시예 287
단백질체학 분석
세포 용해물에서 화합물 I-215에 공유결합하는 단백질은 질량 분광법을 사용하여 확인한다. 세포 용해물을 실온에서 1시간 동안 1μM의 화합물 I-215로 배양한 후, 스트렙타비딘-커플링된 아가로즈 비드를 첨가하였다. 질량 분광법을 사용하여 BTK 이외의 단백질을 확인한다. 이들은 잠재적인 "표적외" 상호작용이다.
본 발명의 다수의 양태들이 본원에 기술되어 있지만, 기본 실시예는 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 기타 양태를 제공하도록 변경될 수 있음이 명백하다. 그러므로, 본 발명의 범위가 실시예에 의해 나타낸 특정 양태들에 의해 한정되는 것이 아니라 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된다는 것이 이해될 것이다.

Claims (67)

  1. 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I-b]
    Figure 712018000847615-pat00823

    상기 화학식 I-b에서,
    환 A는 페닐이며;
    환 B는 페닐이며;
    R1은
    Figure 712018000847615-pat00852
    이며, 여기서 R1은 W1에 부착된 원자와 인접하지 않은 원자의 위치에서 환 A에 부착되며;
    Ry는 -CN, -CF3, C1-4 지방족, -OR, -C(O)R 또는 -C(O)N(R)2이며;
    Ry의 R 그룹 각각은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, 또는 페닐이고;
    W1 및 W2는 각각 -NR2-이며;
    R2는 수소 또는 C1-6 지방족이며;
    m 및 p는 독립적으로 0 내지 4이며;
    Rx 각각은 -R, -OR, -O(CH2)qOR 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 q는 2이고; 여기서
    Rx의 R 그룹 각각은 독립적으로 수소이거나; C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 그룹이며, 여기서
    Rx의 치환된 R 그룹의 치환된 탄소 원자 상의 치환체는 -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR° 및 -(CH2)0-4OR°로부터 선택되고, 여기서 R° 각각은 수소 또는 C1-6　지방족으로부터 선택되고;
    Rx의 치환된 R 그룹의 치환된 질소 원자 상의 치환체는 -R† 또는 -C(O)R†이고; 여기서, R† 각각은 C1-6　지방족이고;
    Rv 각각은 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, 환 A는
    Figure 712018000847615-pat00853

    로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 환 B는
    Figure 712018000847615-pat00854

    Figure 712018000847615-pat00855

    로부터 선택되는 화합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, R2 각각은 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, 하나 이상의 Rx는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, 하나 이상의 Rx는 메틸, 메톡시, 메톡시에톡시 및 플루오로로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서,
    Figure 712018000847615-pat00856

    Figure 712018000847615-pat00857

    Figure 712018000847615-pat00858

    Figure 712018000847615-pat00859

    Figure 712018000847615-pat00860

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서,
    Figure 112017035177432-pat00851

    의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제3항 및 제10항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는, 뼈로 전이하는 다른 원발성 기원의 암; 말초동맥 폐색 장애; 혈전색전성 장애; 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막의 이식 이후의 급성 및 만성 동종이식 거부반응; 급성 파종 뇌척수염; 급성 염증성 반응; 급성 호흡 곤란 증후군; 허혈 및 재관류 손상; 급성 림프구성 백혈병; 급성 비염; 애디슨병(Addison's disease); 무감마글로불린혈증; 알레르기성 결막염; 알레르기성 또는 제1형 과민증 반응; 알레르기성 비염; 알레르기성, 위축성 비염 및 만성 비염; 알레르기; 식물 화분, 라텍스, 약물, 음식, 곤충독, 동물털, 동물비듬, 먼지 진드기 또는 코크로치 칼릭스(cockroach calyx)에 대한 알레르기; 알레르기; 탈모증; 범발성 탈모증; 알츠하이머병; 근위축성 측색 경화증; 아나필락시스(anaphylaxis); 협심증; 혈관 부종; 강직성 척추염; 항인지질 항체 증후군; 재생불량성 빈혈; 충수염; 원형 탈모증; 관절염; 천식; 아테롬성 동맥경화증; 아토피성 피부염(atopic dermatitis); 아토피 피부염(atopical dermatitis); 자가면역성 탈모증; 자가면역 질환; 이식 거부반응; 자가면역 용혈성 및 혈소판 감소 상태; 자가면역성 간염; 자가면역성 뇌하수체 기능 저하증; 자가면역성 다선성 질환 (또한 자가면역성 다선성 증후군으로도 알려짐); B 세포 만성 림프구성 백혈병; B 세포 전림프구성 백혈병; 베체트병(Behcet's disease); 방광암; 안검염; 골암; 골 전이; 유방암; 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성 및 먼지 천식; 세기관지염; 기관지염; 천포창; 버킷 림프종(Burkitt lymphoma) 및 버킷 백혈병; 점액낭염; 두경부암; 비만 세포 암; 비만 세포종; 비만 세포 백혈병; 비만 세포 육종; 전신 비만세포증; 복강 질환; 자궁 경부염; 담관염; 담낭염; 만성 피로; 만성 이식편대 숙주 질환; 만성 특발성 혈소판 감소 자반병; 만성 림프구성 백혈병; 만성 림프구성 림프종; 만성 폐쇄성 폐질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease); 만성적인 또는 고질적인 천식; 후기 천식 기도(airways) 과잉반응; 대장염; 결장암; 결막염; 접촉 피부염 및 습진 피부염; 크론병; 피부 호산구증가증; 방광염; 눈물샘염; 심정맥 혈전증; 퇴행성 관절 질환; 피부염; 피부근염; 당뇨병; 미만성 거대 B 세포 림프종; 자율신경기능이상; 뇌염; 심장내막염; 자궁내막증; 자궁내막염; 장염; 소장결장염; 호산구성 근막염(eosinophilia fasciitis); 호산구성 위장관염; 상과염; 수포성 표피박리증; 부고환염; 홍반; 림프절이외 주변영역 B 세포 림프종; 농부 폐병; 근막염; 폐 섬유증; 섬유염; 여포성 림프종; 편두통, 비염 및 습진으로부터 선택된 소화관으로부터 멀리 떨어져 영향을 미치는 음식물 관련 알레르기; 위염; 위장염; 치은염; 교모세포종; 사구체신염; 구드패스츄어 증후군(Goodpasture's syndrome); 이식편대 숙주 질환; 그레이브병(Grave's disease); 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre's syndrome); 모양세포 백혈병(hairy cell leukemia); 하시모토 갑상선염; 간염; 화농 땀샘염; 호지킨 림프종; 과다 IgE 증후군; 이식된 기관의 초급성 거부반응; 비후성 비염; 특발성 간질성 폐렴; 특발성 혈소판 감소성 자반증; 특발성 혈소판 감소성 자반병; 전염성 및 비전염성 염증성 사건(infectious and noninfectious inflammatory events) 및 자가면역 및 염증성 질환; 염증성 장 질환; 염증성 골반 질환; 간질성 방광염; 혈관내 거대 B 세포 림프종; 과민성 대장 증후군; 소아 관절염; 후두염; 나종성 나병(lepromatous leprosy); 편평 태선; 폐암; 낭창; 홍반성 낭창; 육아종성 림프종증; 림프형질세포 림프종 및 왈덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia); 외투층 세포 림프종; 유선염; 비만세포증; 종격 (흉선) 거대 B 세포 림프종; 크루프성, 섬유소성 및 위막성 비염을 포함한 막성 비염; 수막염; 다발성 골수종(또한 형질 세포 골수종라고도 함); 다발성 경화증; 중증 근무력증; 균상식 육종; 척수염(myelitis myocarditis); 심근 경색; 심근염; 근육염; 신염; 신증후군; 가족성 근위축성 측색 경화증(FALS: familial amyotrophic lateral sclerosis); 신경섬유종증 제1형(NF1); 신경섬유종증 제2형(NF2) 슈반 세포 신생물(MPNST); 신경 근육긴장증; 림프절 주변영역 B 세포 림프종; 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma); 비소세포 폐암; 난소염; 안구진탕-근간대성 증후군; 시신경염; 고환염; 오르드 갑상선염(Ord's thyroiditis); 골염; 골관절염; 골수염; 골다공증; 이염; 난소 암종; 췌장암; 췌장염; 파킨슨병; 이하선염; 천포창; 심낭염; 복막염; 악성 빈혈; 인두염; 정맥염; 형질세포종; 늑막염; 폐장염; 폐렴; 원발성 담즙성 간경변증; 원발성 삼출성 림프종; 직장염; 전립선암; 전립선염; 건선; 건선성 관절염; 폐 색전증; 신우신염; 라이터 증후군(Reiter's syndrome); 이식된 기관 또는 조직의 거부반응 및 후천성 면역 결핍증(AIDS: Acquired Immunodeficiency Syndrome)(또한 HIV로서도 알려짐); 신장 이식; 혈관성형술후 재폐색; 심장동맥 바이패스후 재폐색; 혈관성형술후 재협착증; 심장동맥 바이패스후 재협착증; 류머티즘성 관절염; 비염; 건락성 비염; 신경성 비염(건초열); 화농성 비염; 건성 비염 및 약물성 비염; 타액선 암종; 자궁관염; 유육종증; 슈반종(Schwannomas); 공피증; 선병성 비염; 계절성 비염; 지루 피부염; 패혈성 쇼크; 혈청반응음성 척추관절병증; 강직성 척추염; 건선성 관절염; 라이터병; 세자리 증후군(sezary syndrome); 부비동염; 쇼그렌병(Sjogren's disease); 쇼그렌 증후군; 피부 화상; 백혈병 및 림프종으로부터 선택된 고형암 및 혈액암; 고형 종양 암; 비장의 주변영역 림프종; 편평 세포 암종; 스틸병(Still's disease); 구내염; 뇌졸중; 활막염; 전신성 홍반성 낭창(SLE: systemic lupus erythematosus); 전신 경화증; 다카야스 동맥염(Takayasu's arteritis); 측두 동맥염; 건염; 조직 이식편 거부반응; 편도선염; 수혈; 일과성 허혈; 이식; 종양; 백혈병; 림프종; 전립선암; 제1형 당뇨병; 제1형 과민증; 궤양성 대장염; 요도염; 두드러기; 포도막염; 질염; 혈관염; 맥관염; 혈관운동신경 비염; 춘계 결막염; 백반증; 외음염; 외음통; 상온 자가면역성 용혈성 빈혈; 및 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)으부터 선택된 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 부가적인 치료제와 병용되는 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 부가적인 치료제가 화학요법제인 약제학적 조성물.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
KR1020167034131A 2008-06-27 2009-06-26 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 KR101892989B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7645008P 2008-06-27 2008-06-27
US61/076,450 2008-06-27
US14838809P 2009-01-29 2009-01-29
US61/148,388 2009-01-29
US17087409P 2009-04-20 2009-04-20
US61/170,874 2009-04-20
PCT/US2009/048784 WO2009158571A1 (en) 2008-06-27 2009-06-26 Heteroaryl compounds and uses thereof

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117002052A Division KR20110025224A (ko) 2008-06-27 2009-06-26 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187011709A Division KR101955914B1 (ko) 2008-06-27 2009-06-26 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160145837A KR20160145837A (ko) 2016-12-20
KR101892989B1 true KR101892989B1 (ko) 2018-08-30

Family

ID=41228450

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187011709A KR101955914B1 (ko) 2008-06-27 2009-06-26 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
KR1020167034131A KR101892989B1 (ko) 2008-06-27 2009-06-26 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
KR1020117002052A KR20110025224A (ko) 2008-06-27 2009-06-26 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187011709A KR101955914B1 (ko) 2008-06-27 2009-06-26 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117002052A KR20110025224A (ko) 2008-06-27 2009-06-26 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도

Country Status (19)

Country Link
US (6) US8450335B2 (ko)
EP (2) EP3549934A1 (ko)
JP (4) JP2011526299A (ko)
KR (3) KR101955914B1 (ko)
CN (2) CN108047142B (ko)
AU (1) AU2009262068C1 (ko)
BR (1) BRPI0914682B8 (ko)
CA (3) CA3031835C (ko)
DK (1) DK2361248T3 (ko)
ES (1) ES2711249T3 (ko)
IL (3) IL209969A (ko)
MX (3) MX2010014029A (ko)
NZ (3) NZ624345A (ko)
PH (1) PH12015501484A1 (ko)
RU (2) RU2536584C2 (ko)
SG (1) SG10201510696RA (ko)
TW (3) TWI613196B (ko)
WO (1) WO2009158571A1 (ko)
ZA (1) ZA201009216B (ko)

Families Citing this family (329)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2530083T1 (sl) 2006-09-22 2016-09-30 Pharmacyclics Llc Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US7989465B2 (en) * 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
TWI552752B (zh) 2007-10-19 2016-10-11 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
EA029131B1 (ru) 2008-05-21 2018-02-28 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) * 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2011526299A (ja) * 2008-06-27 2011-10-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
AU2009270856B2 (en) 2008-07-16 2013-07-25 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
AR074209A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer
AR074210A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como inhibidores de ptk2-quinasa
EP2382210B1 (en) * 2008-12-30 2017-03-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinediamine kinase inhibitors
ES2635504T3 (es) * 2009-01-21 2017-10-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Derivados de N2-(3-piridilo o fenil)-N4-(4-piperidil)-2,4-pirimidinadiamina útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, toimmunitarias o proliferativas
US9908884B2 (en) 2009-05-05 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EGFR inhibitors and methods of treating disorders
TW201040162A (en) * 2009-05-06 2010-11-16 Portola Pharm Inc Inhibitors of JAK
EP2440204B1 (en) * 2009-06-12 2013-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
US8729265B2 (en) 2009-08-14 2014-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
NZ620174A (en) 2009-09-16 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
US8466155B2 (en) 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
US20110130415A1 (en) * 2009-12-01 2011-06-02 Rajinder Singh Protein kinase c inhibitors and uses thereof
AU2010339456A1 (en) * 2009-12-30 2012-07-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
JP6067550B2 (ja) * 2010-04-13 2017-01-25 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物およびそのプロドラッグならびにそれらの使用
CA2798578C (en) 2010-05-21 2015-12-29 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
EP2575818A4 (en) 2010-06-03 2013-11-06 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)
LT2975042T (lt) 2010-06-23 2019-01-25 Hanmi Science Co., Ltd. Naujieji kondensuoti pirimidino dariniai, skirti tirozino kinazės aktyvumo slopinimui
AU2014202057B2 (en) * 2010-06-23 2016-05-05 Hanmi Science Co., Ltd. Novel Fused Pyrimidine Derivatives for Inhibition of Tyrosine Kinase Activity
EP2603081B1 (en) * 2010-08-10 2016-10-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
DE102010034699A1 (de) * 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
CN104814970A (zh) * 2010-10-14 2015-08-05 阿里亚德医药股份有限公司 抑制egfr导致的癌症中细胞增殖的方法
JP5956999B2 (ja) * 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
RU2644151C2 (ru) * 2010-11-01 2018-02-08 Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. Гетероциклические соединения и их применение
MY190433A (en) * 2010-11-01 2022-04-21 Celgene Car Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
US9133187B2 (en) 2011-02-28 2015-09-15 Array Biopharma Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
EP2688883B1 (en) 2011-03-24 2016-05-18 Noviga Research AB Pyrimidine derivatives
US9249124B2 (en) 2011-03-30 2016-02-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
AU2012245387C1 (en) 2011-04-22 2016-05-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted Diaminocarboxamide and Diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
JP5902293B2 (ja) * 2011-04-25 2016-04-13 アッシャー・サード・イニシアティブ・インコーポレイテッド ピラゾロピリダジンおよび網膜変性疾患およびアッシャー症候群に伴う聴覚損失を治療するための方法
WO2012151561A1 (en) * 2011-05-04 2012-11-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
KR20150144817A (ko) 2011-06-10 2015-12-28 메르크 파텐트 게엠베하 Btk 억제 활성을 갖는 피리미딘 및 피리딘 화합물의 조성물 및 제조방법
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
AU2015261672B2 (en) * 2011-07-27 2017-04-27 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
CN104109161B (zh) * 2011-07-27 2016-08-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症
AU2013204962C1 (en) * 2011-07-27 2016-03-10 Astrazeneca Ab Polymorphic form of a mesylate salt of n-(2-{2-dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide
US9187462B2 (en) 2011-08-04 2015-11-17 Array Biopharma Inc. Substituted quinazolines as serine/threonine kinase inhibitors
EP2760843B1 (en) 2011-09-26 2016-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
US8722670B2 (en) 2011-09-30 2014-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
US9782406B2 (en) 2011-10-25 2017-10-10 Peking University Shenzhen Graduate School Kinase inhibitor and method for treatment of related diseases
CN103073508B (zh) * 2011-10-25 2016-06-01 北京大学深圳研究生院 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法
AU2012321091B2 (en) * 2011-10-28 2016-05-12 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a Bruton's Tyrosine Kinase disease or disorder
WO2013063401A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
US9464089B2 (en) 2012-01-13 2016-10-11 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2802568A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Acea Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents.
US9586965B2 (en) 2012-01-13 2017-03-07 Acea Biosciences Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
ME02648B (me) 2012-01-17 2017-06-20 Astellas Pharma Inc Jedinjenje pirazin karboksamida
EA202092034A3 (ru) * 2012-01-27 2021-02-26 Астразенека Аб Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака
PH12015501654A1 (en) 2012-03-01 2017-04-10 Genentech Inc Serine/threonine kinase inhibitors
ES2698298T3 (es) 2012-03-15 2019-02-04 Celgene Car Llc Sales de un inhibidor de quinasa receptor de factor de crecimiento epidérmico
CN104302178B (zh) 2012-03-15 2018-07-13 西建卡尔有限责任公司 表皮生长因子受体激酶抑制剂的固体形式
MX358311B (es) * 2012-04-17 2018-08-14 Fujifilm Corp Compuesto heterociclico que contiene nitrogeno o sal del mismo.
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
US9133134B2 (en) 2012-05-16 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CA2873878A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
KR20220093389A (ko) 2012-06-04 2022-07-05 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 타이로신 키나아제 저해제의 결정 형태
RU2019102203A (ru) 2012-07-11 2019-03-05 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов
JP6575950B2 (ja) 2012-07-24 2019-09-18 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤に対する耐性を伴う変異
BR112015004548A2 (pt) 2012-08-27 2017-08-08 Array Biopharma Inc inibidores de serina/treonina para tratamento de doenças hiperproliferativas
EP2892538A4 (en) * 2012-09-04 2016-04-20 Celgene Avilomics Res Inc METHOD FOR TREATING BRUTON TYROSINE KINASE ILLNESS OR DISORDER
WO2014040555A1 (zh) * 2012-09-12 2014-03-20 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮杂芳环衍生物
EP2903972B1 (en) * 2012-10-04 2019-12-04 University of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
CN104755474A (zh) * 2012-10-11 2015-07-01 药品循环公司 Tec家族激酶抑制剂疗法的伴随诊断
US9227976B2 (en) 2012-10-25 2016-01-05 Usher Iii Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome
CA2889537C (en) * 2012-10-25 2017-12-12 Usher Iii Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome
US8765762B2 (en) 2012-10-25 2014-07-01 Usher III, Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
PE20151495A1 (es) 2012-11-15 2015-10-23 Pharmacyclics Inc Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de quinasas
US20140140991A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
EP2922546A4 (en) * 2012-11-20 2016-06-08 Celgene Avilomics Res Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF A DISEASE OR DISEASE RELATED TO BRUTON TYROSINE KINASE
WO2014089913A1 (zh) * 2012-12-12 2014-06-19 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
EP2935226A4 (en) * 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
KR20150119012A (ko) 2013-02-08 2015-10-23 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Erk 억제제 및 이의 용도
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
WO2014134391A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
AU2014223396A1 (en) * 2013-03-01 2015-08-27 Amgen Inc. Substituted 7-oxo-pyrido [2, 3-d] pyrimidines and methods of use
US9346801B2 (en) 2013-03-01 2016-05-24 Amgen Inc. Substituted 7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidines and methods of use
ES2738493T3 (es) * 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
EP2970190A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Respivert Limited Kinase inhibitors
US20160030426A1 (en) * 2013-03-14 2016-02-04 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EP2968337B1 (en) 2013-03-15 2021-07-21 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
KR102350704B1 (ko) 2013-03-15 2022-01-13 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US10138256B2 (en) 2013-03-15 2018-11-27 Celgene Car Llc MK2 inhibitors and uses thereof
MX2015011445A (es) 2013-03-15 2016-04-20 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina.
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
AU2014253978B2 (en) 2013-04-17 2019-06-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and a 5-Substituted Quinazolinone Compound for treating cancer
EP2986319A1 (en) * 2013-04-17 2016-02-24 Signal Pharmaceuticals, LLC Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer
KR101793807B1 (ko) 2013-04-25 2017-11-03 베이진 엘티디 단백질 키나제 억제제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물
US9119854B2 (en) 2013-05-03 2015-09-01 Celgene Corporation Methods for treating cancer using combination therapy
GB201309085D0 (en) 2013-05-20 2013-07-03 Redx Pharma Ltd Compounds
CN105377835B (zh) * 2013-07-11 2018-08-17 贝达药业股份有限公司 酪氨酸蛋白激酶调节剂及其应用方法
JP6564771B2 (ja) * 2013-07-11 2019-08-21 エイシア バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
TWI610923B (zh) * 2013-07-11 2018-01-11 Betta Pharmaceuticals Co Ltd 酪氨酸蛋白激酶調節劑及其應用方法
JP6800750B2 (ja) 2013-08-02 2020-12-16 ファーマサイクリックス エルエルシー 固形腫瘍の処置方法
DK3030561T3 (en) 2013-08-07 2017-03-27 Cadila Healthcare Ltd N-CYANOMETHYLAMIDES AS INHIBITORS OF JANUS KINASE
WO2015023703A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmacyclics, Inc. Methods for the treatment of her2 amplified cancer
CN105452257B (zh) 2013-08-12 2017-09-05 大鹏药品工业株式会社 新型稠合嘧啶化合物或其盐
ES2792979T3 (es) 2013-08-22 2020-11-12 Jubilant Biosys Ltd Compuestos de pirimidina sustituidos, composiciones y aplicaciones médicas de los mismos
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
EP4130044A1 (en) 2013-09-13 2023-02-08 BeiGene Switzerland GmbH Anti-pd1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
CA2924362C (en) * 2013-09-18 2018-12-18 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound inhibiting activities of btk and/or jak3 kinases
AU2014324595B2 (en) * 2013-09-30 2018-12-20 Beijing Innocare Pharma Tech Co., Ltd Substituted nicotinimide inhibitors of BTK and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
CN105899490B (zh) 2013-10-18 2019-07-23 卫材R&D管理有限公司 嘧啶fgfr4抑制剂
PT3060550T (pt) * 2013-10-21 2019-08-27 Merck Patent Gmbh Compostos de heteroarilo como inibidores de btk e utilizações dos mesmos
EP3060218A4 (en) 2013-10-25 2017-07-19 Pharmacyclics LLC Methods of treating and preventing graft versus host disease
PL3395814T3 (pl) 2013-10-25 2022-08-22 Blueprint Medicines Corporation Inhibitory receptora czynników wzrostu fibroblastów
WO2015066696A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-07 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morphlinopyrimidines and methods of use thereof
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US20150139979A1 (en) * 2013-11-19 2015-05-21 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
WO2015083008A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor
KR20160093675A (ko) * 2013-12-05 2016-08-08 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제의 억제제
CA2932351A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2935392C (en) 2014-01-01 2022-07-26 Medivation Technologies, Inc. Amino pyridine derivatives for the treatment of conditions associated with excessive tgf.beta activity
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
WO2015107494A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JP6523303B2 (ja) 2014-01-17 2019-05-29 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−ピリダジン／トリアジン−３−イル−ピペラジン／ピペリジン／ピロリジン誘導体およびその組成物
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
CN104860941B (zh) * 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
CN104860891B (zh) * 2014-02-25 2017-06-30 上海海雁医药科技有限公司 芳氨基嘧啶类化合物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
US20170173011A1 (en) * 2014-03-07 2017-06-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
CN104892527A (zh) * 2014-03-07 2015-09-09 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的光学异构体
WO2015143400A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics, Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
MX2016012574A (es) 2014-03-28 2017-09-26 Calitor Sciences Llc Compuestos heteroarilo sustituidos y metodos de uso.
WO2015151006A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Lupin Limited Substituted purine compounds as btk inhibitors
WO2015181633A2 (en) 2014-04-11 2015-12-03 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015185998A2 (en) 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
EP3144292B1 (en) * 2014-04-14 2020-08-26 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd 2,3,4,6-tetra-substituted benzene-1,5-diamine derivatives, preparation method therefor and medicinal use thereof
US20150297605A1 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
CN106536503B (zh) * 2014-04-18 2019-09-06 北京澳合药物研究院有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN104130265B (zh) * 2014-04-29 2017-01-25 苏州景泓生物技术有限公司 一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物
WO2015170266A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Lupin Limited Substituted pyrimidine compounds as btk inhibitors
JP6468611B2 (ja) * 2014-05-13 2019-02-13 アリアド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物
MX2016015551A (es) * 2014-05-28 2017-03-23 Astellas Pharma Inc Composicion farmaceutica que comprende compuesto de pirazina-carboxamida como ingrediente activo.
CN104086551B (zh) * 2014-06-06 2016-09-21 人福医药集团股份公司 化合物及其制备方法和用途
GB201410430D0 (en) 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
CN111875585B (zh) * 2014-06-12 2023-06-23 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一类激酶抑制剂
AP2017009690A0 (en) * 2014-06-19 2017-01-31 Ariad Pharma Inc Heteroaryl compounds for kinase inhibition
KR102130600B1 (ko) 2014-07-03 2020-07-08 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
MY187555A (en) * 2014-07-24 2021-09-29 Beta Pharma Inc 2-h-indazole derivatives as cyclin-dependent kinase (cdk) inhibitors and therapeutic uses thereof
AU2015296215A1 (en) 2014-08-01 2017-03-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2016020901A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Acerta Pharma B.V. Methods of treating cancers, immune and autoimmune diseases, and inflammatory diseases based on btk occupancy and btk resynthesis rate
KR20170033358A (ko) 2014-08-07 2017-03-24 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나아제 저해제의 신규한 제제
US20170231995A1 (en) 2014-08-11 2017-08-17 Acerta Pharma B.V. BTK Inhibitors to Treat Solid Tumors Through Modulation of the Tumor Microenvironment
PL3179991T3 (pl) 2014-08-11 2022-02-14 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne inhibitora btk i inhibitora bcl-2
TW201618773A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、及／或ｃｄｋ４／６抑制劑的治療組合物
DK3179992T3 (da) 2014-08-11 2022-07-11 Acerta Pharma Bv Terapeutisk kombination af en btk-inhibitor, en pd-1-inhibitor og/eller en pd-l1-inhibitor
WO2016025651A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a tor inhibitor and related methods
WO2016025640A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
WO2016025650A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a cdk4/6 inhibitor and related methods
WO2016025567A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Oral formulations and uses thereof
WO2016025621A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treatment using an erk inhibitor
CN113121575A (zh) * 2014-08-25 2021-07-16 四川海思科制药有限公司 一种(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其制备方法和药物用途
CN105399685B (zh) * 2014-09-16 2018-05-22 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为选择性jak3和/或jak1激酶抑制剂的芳杂环化合物的制备方法及其应用
HUE054347T2 (hu) 2014-09-17 2021-08-30 Celgene Car Llc MK2 inhibitorok és azok alkalmazásai
CN106661000B (zh) * 2014-10-11 2019-04-09 上海翰森生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备和应用
EP3604294B1 (en) * 2014-10-13 2021-05-05 Yuhan Corporation Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities
US10059689B2 (en) 2014-10-14 2018-08-28 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
PT3209651T (pt) 2014-10-24 2019-12-30 Bristol Myers Squibb Co Derivados de carbazol
CN111170998B (zh) 2014-11-05 2023-04-11 益方生物科技(上海)股份有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN105601573B (zh) * 2014-11-24 2021-07-02 中国科学院上海药物研究所 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
US10012650B2 (en) * 2014-12-11 2018-07-03 Merck Patent Gmbh Assays for BTK inhibitors
ES2877642T3 (es) 2014-12-16 2021-11-17 Signal Pharm Llc Formulaciones de 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida
JP6903577B2 (ja) 2014-12-16 2021-07-14 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 皮膚におけるｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼの阻害の測定方法
CN107406442B (zh) * 2014-12-23 2021-08-17 达纳－法伯癌症研究所公司 作为egfr抑制剂的新的嘧啶和治疗病症的方法
CA2975260A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Signal Pharmaceuticals Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
BR112017016318B1 (pt) 2015-01-30 2023-09-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd Sal de ácido fumárico, inibidor de btk, composição farmacêutica e agente antitumoral compreendendo o dito sal e uso do dito sal
CA2975372C (en) 2015-01-30 2020-01-14 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive and/or therapeutic agent of immune disease
CN104788427B (zh) * 2015-02-05 2017-05-31 上海泓博智源医药股份有限公司 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用
DK3265084T3 (da) 2015-03-03 2024-02-12 Pharmacyclics Llc Farmaceutiske formuleringer af Bruton's tyrosinkinase-hæmmer
US10562888B2 (en) 2015-04-14 2020-02-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystalline FGFR4 inhibitor compound and uses thereof
CN106146468B (zh) * 2015-04-17 2020-12-01 杭州雷索药业有限公司 吡啶酮类蛋白激酶抑制剂
JP2018104290A (ja) * 2015-04-28 2018-07-05 アステラス製薬株式会社 ピラジンカルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物
CN104860890B (zh) * 2015-04-29 2018-03-13 上海泓博智源医药股份有限公司 T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用
EP3195865A1 (de) 2016-01-25 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren
US20180289685A1 (en) 2015-04-30 2018-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
US20210323976A1 (en) * 2015-05-13 2021-10-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
ES2805232T3 (es) 2015-06-19 2021-02-11 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
US10975080B2 (en) 2015-06-19 2021-04-13 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
US10308660B2 (en) 2015-06-19 2019-06-04 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
ES2819374T3 (es) 2015-07-24 2021-04-15 Celgene Corp Métodos de síntesis del hidrocloruro de (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilciclohexanol e intermedios útiles en los mismos
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
EP3344254A1 (en) 2015-08-31 2018-07-11 Pharmacyclics LLC Btk inhibitor combinations for treating multiple myeloma
CN106117185B (zh) 2015-08-31 2017-11-07 广州必贝特医药技术有限公司 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN110483485A (zh) * 2015-09-02 2019-11-22 益方生物科技（上海）有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
US20190022092A1 (en) 2015-09-15 2019-01-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
EA201890730A1 (ru) 2015-09-16 2018-10-31 Локсо Онколоджи, Инк. Производные пиразолопиримидина в качестве ингибиторов btk для лечения злокачественного новообразования
CN106554347B (zh) * 2015-09-25 2020-10-30 浙江博生医药有限公司 Egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
MX2018004332A (es) 2015-10-09 2019-01-10 Acea Therapeutics Inc Sales farmaceuticas, formas fisicas y composiciones de inhibidores de pirrolopirimidina cinasa, y metodos para fabricar las mismas.
CN108779078B (zh) * 2015-10-12 2021-12-31 北京大学深圳研究生院 激酶的抑制剂和探针及其用途
EP3365334A1 (en) 2015-10-21 2018-08-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
WO2017097113A1 (zh) * 2015-12-10 2017-06-15 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
PE20220502A1 (es) 2015-12-16 2022-04-07 Loxo Oncology Inc Compuestos utiles como inhibidores de cinasa
CN106928150B (zh) * 2015-12-31 2020-07-31 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 丙烯酰胺苯胺衍生物及其药学上的应用
CN109328059B (zh) 2016-01-07 2021-08-17 Cs制药技术有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
HUE052893T2 (hu) 2016-01-13 2021-05-28 Acerta Pharma Bv Antifolát és BTK-gátló terápiás kombinációi
AU2017209935B2 (en) 2016-01-22 2021-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv New substituted cyanoindoline derivatives as NIK inhibitors
ES2776658T3 (es) 2016-01-22 2020-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos derivados de cianoindolina con sustituyente heteroaromático de 6 miembros como inhibidores de NIK
CN106995437A (zh) * 2016-01-22 2017-08-01 齐鲁制药有限公司 取代吲哚或吲唑嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN107043368B (zh) * 2016-02-05 2020-07-31 齐鲁制药有限公司 芳胺嘧啶化合物及其盐的结晶
CN107098887B (zh) * 2016-02-22 2019-08-09 复旦大学 嘧啶类化合物
WO2017196854A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Drug combinations for reducing cell viability and/or cell proliferation
AU2017269335B2 (en) * 2016-05-26 2021-07-01 Recurium Ip Holdings, Llc EGFR inhibitor compounds
CN105968056A (zh) * 2016-05-28 2016-09-28 大连医科大学 二芳基嘧啶类化合物，组合物及用途
RU2021106500A (ru) 2016-06-14 2021-04-16 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
ES2837157T3 (es) 2016-06-30 2021-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de cianoindolina como inhibidores de NIK
CA3027416A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaromatic derivatives as nik inhibitors
AU2017293423B2 (en) 2016-07-05 2023-05-25 Beigene, Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
WO2018019252A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel fused pyridine derivatives useful as fak/aurora kinase inhibitors
CN110818690B (zh) 2016-07-26 2021-08-10 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
WO2018033853A2 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Beigene, Ltd. Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
WO2018033135A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Beigene, Ltd. Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers
CN106349331B (zh) * 2016-08-23 2020-05-15 国家纳米科学中心 一种基于双芘的pH响应自组装的多肽纳米材料及其制备方法和应用
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
BR112019004586A2 (pt) 2016-09-09 2019-06-11 Incyte Corp derivados de pirazolopiridina como moduladores de hpk1 e usos dos mesmos para o tratamento de câncer
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
IL292938A (en) 2016-09-19 2022-07-01 Mei Pharma Inc Combined treatment
JP2019534260A (ja) * 2016-10-07 2019-11-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法
CN106565782B (zh) * 2016-10-10 2018-04-06 大连医科大学 磷酰基嘧啶类化合物、组合物及用途
CN106496196B (zh) * 2016-10-20 2019-07-02 南京雷科星生物技术有限公司 一种喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途
MX2019005029A (es) 2016-11-03 2019-10-24 Juno Therapeutics Inc Terapia de combinación de una terapia de células t y un inhibidor de tirosina cinasa de bruton (btk).
CN106588885B (zh) * 2016-11-10 2019-03-19 浙江大学 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用
CN106749042B (zh) * 2016-11-16 2019-01-22 大连医科大学 磺酰胺基嘧啶类化合物，组合物及用途
CN106565614A (zh) * 2016-11-16 2017-04-19 大连医科大学 二苯胺基嘧啶类化合物、组合物及用途
US10316021B2 (en) 2016-11-28 2019-06-11 Pfizer Inc. Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands
US11590167B2 (en) 2016-12-03 2023-02-28 Juno Therapeutic, Inc. Methods and compositions for use of therapeutic T cells in combination with kinase inhibitors
KR102288281B1 (ko) * 2016-12-19 2021-08-10 아비스코 테라퓨틱스 컴퍼니 리미티드 Fgfr4 억제제, 이의 제조 방법 및 약학적 응용
CN106632273A (zh) * 2016-12-29 2017-05-10 大连医科大学 含唑杂环的嘧啶类化合物，组合物及其用途
WO2018134786A1 (en) 2017-01-19 2018-07-26 Acerta Pharma B.V. Compositions and methods for the assessment of drug target occupancy for bruton's tyrosine kinase
WO2018137681A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
CN108498477A (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物及其制备方法
JP2020516682A (ja) 2017-04-07 2020-06-11 エイシア セラピューティクス， インコーポレイテッド ピロロピリミジンキナーゼの薬学的な塩、物理的形態および組成物、ならびにその作製方法
JOP20190233A1 (ar) 2017-04-14 2019-10-02 Biogen Ma Inc نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
AR111469A1 (es) * 2017-04-21 2019-07-17 Yuhan Corp Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma
CN107200713A (zh) * 2017-06-09 2017-09-26 大连医科大学附属第医院 抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
ES2963921T3 (es) * 2017-06-13 2024-04-03 Beijing Avlstone Biotechnology Co Ltd Compuestos de aminopirimidina, su método de preparación y uso de los mismos
BR112019027402A2 (pt) 2017-06-22 2020-07-07 Celgene Corporation tratamento de carcinoma hepatocelular caracterizado por infecção pelo vírus da hepatite b
CA3066518A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
CN111093645A (zh) * 2017-07-05 2020-05-01 Cs制药技术有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床上重要的突变体的选择性抑制剂
SI3658547T1 (sl) 2017-07-28 2023-10-30 Yuhan Corporation Postopek za pripravo n-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1h-pirazol-1-1l)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi -2-morfolinofenil)akrilamida
WO2019022485A1 (en) * 2017-07-28 2019-01-31 Yuhan Corporation IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES
WO2019034009A1 (en) 2017-08-12 2019-02-21 Beigene, Ltd. BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY
WO2019034153A1 (zh) * 2017-08-18 2019-02-21 北京韩美药品有限公司 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用
KR102383561B1 (ko) * 2017-09-07 2022-04-06 한국화학연구원 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
JP2020536863A (ja) 2017-10-06 2020-12-17 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的ペプチダーゼ３０の阻害
CN107721991B (zh) * 2017-11-17 2019-10-18 南方医科大学中西医结合医院 一种6-(嘧啶-4-基)-1h-吲唑衍生物及其制备方法和应用
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
CN107964027A (zh) * 2017-12-07 2018-04-27 大连医科大学 磷酰基嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
CN108047132A (zh) * 2017-12-07 2018-05-18 大连医科大学 二苯胺基吡啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
KR101992621B1 (ko) 2017-12-07 2019-09-27 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
EP3578555B1 (en) * 2018-01-16 2022-09-21 Shenzhen TargetRx, Inc. Diphenylaminopyrimidine compound for inhibiting kinase activity
TWI798334B (zh) 2018-01-31 2023-04-11 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｅｒｂｂ／ｂｔｋ抑制劑
US11100492B2 (en) 2018-02-19 2021-08-24 Peter Garrett General purpose re-loadable card aggregation implementation
SG11202007917VA (en) 2018-02-20 2020-09-29 Incyte Corp N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
WO2019177374A1 (ko) * 2018-03-13 2019-09-19 포로노이바이오 주식회사 2, 4, 5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN108610295B (zh) * 2018-04-04 2023-01-10 大连医科大学附属第一医院 嘧啶类化合物，组合物及其在治疗淋巴瘤白血病中的用途
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
CA3095580A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Pim kinase inhibitors for treatment of myeloproliferative neoplasms and fibrosis associated with cancer
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
MA52360A (fr) 2018-04-26 2021-03-03 Pfizer Dérivés de 2-amino-pyridine ou de 2-amino-pyrimidine utilisés en tant qu'inhibiteurs de kinases dépendantes des cyclines
WO2019208805A1 (ja) 2018-04-27 2019-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
AU2019261986A1 (en) 2018-05-03 2020-11-26 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy and a kinase inhibitor
CN108658874B (zh) * 2018-07-17 2020-04-14 大连医科大学 硫代嘧啶杂环类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
KR102545594B1 (ko) 2018-07-31 2023-06-21 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의 분무-건조된 분산물 및 제제
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
MA53726A (fr) 2018-09-25 2022-05-11 Incyte Corp Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr
EP4218934A1 (en) 2018-10-05 2023-08-02 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting ubiquitin-specific protease 30 (usp30)
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CN111170986A (zh) * 2018-11-13 2020-05-19 北京睿熙生物科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN111233774B (zh) * 2018-11-28 2023-04-14 鲁南制药集团股份有限公司 一种胺基嘧啶类化合物
CN109593064B (zh) * 2018-11-28 2020-08-11 北京博远精准医疗科技有限公司 作为btk抑制剂的氨基二硫代甲酸酯类化合物
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
CN109776495A (zh) * 2019-01-31 2019-05-21 李佳睿 抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
WO2020222188A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Clexio Biosciences Ltd. Methods of treating pruritus
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
EP3966207B1 (en) 2019-05-10 2023-11-01 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
AU2020274011B2 (en) 2019-05-10 2024-02-15 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
AU2020297422B2 (en) 2019-06-17 2024-03-21 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
CN114450274A (zh) 2019-07-11 2022-05-06 伊斯凯普生物公司 作为lrrk2抑制剂的吲唑及氮杂吲唑
CN110407812B (zh) * 2019-07-31 2020-08-25 武汉工程大学 一种吲唑哌啶嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
EP4010338A1 (en) 2019-08-06 2022-06-15 Incyte Corporation Solid forms of an hpk1 inhibitor
EP4013750A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
EP4041731A1 (en) 2019-10-11 2022-08-17 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
KR102168179B1 (ko) * 2019-10-31 2020-10-20 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 헤테로 고리 치환 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
WO2022059996A1 (ko) * 2020-09-15 2022-03-24 서울대학교 기술지주 주식회사 혈액 순환 미세체외소체 매개 암 치료용 조성물
CN116249690A (zh) * 2020-09-22 2023-06-09 百济神州有限公司 作为egfr抑制剂的吲哚啉化合物和衍生物
WO2022071772A1 (ko) * 2020-09-29 2022-04-07 (주)메디톡스 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도
KR20230116795A (ko) * 2020-10-30 2023-08-04 블루프린트 메디신즈 코포레이션 피리미딘 화합물, 조성물, 및 이들의 의약적 응용
WO2022094172A2 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 Newave Pharmaceutical Inc. Inhibitors of btk
CN115087641A (zh) * 2021-01-11 2022-09-20 广州市力鑫药业有限公司 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用
WO2022212893A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 Biogen Ma Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
WO2022216097A1 (ko) * 2021-04-08 2022-10-13 주식회사 스탠다임 신규한 lrrk2 억제제
WO2022253333A1 (zh) * 2021-06-02 2022-12-08 南京明德新药研发有限公司 酰胺类化合物及其应用
WO2023076167A1 (en) * 2021-10-25 2023-05-04 Newave Pharmaceutical Inc. Inhibitor of btk and mutants thereof
CN114181161B (zh) * 2021-12-28 2024-02-27 南通大学 (2-((取代氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯甲酰衍生物及其制备方法与应用
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
WO2024035925A2 (en) * 2022-08-12 2024-02-15 Emory University N-cyclopropyl-1-(4-(4-(fluoro-18f)phenyl)pyrimidin-5-yl)-n-methylpiperidine-4-carboxamide and uses in pet imaging
KR20240029984A (ko) 2022-08-29 2024-03-07 박진희 오르골 장치
CN115448906B (zh) * 2022-09-26 2024-04-02 深圳大学 一种2-苯胺基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005026158A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Novartis Ag 2,4 di (hetero) -arylamino-pyrimidine derivatives as zap-70 and/or syk inhibitors

Family Cites Families (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US751444A (en) * 1904-02-09 Process of making pigments
US4650750A (en) 1982-02-01 1987-03-17 Giese Roger W Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds
US5650270A (en) 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US5516931A (en) 1982-02-01 1996-05-14 Northeastern University Release tag compounds producing ketone signal groups
US4709016A (en) 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
JPH0741461A (ja) 1993-05-27 1995-02-10 Eisai Co Ltd スルホン酸エステル誘導体
DK0813525T3 (da) 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ES2308821T3 (es) * 1997-12-15 2008-12-01 Astellas Pharma Inc. Nuevos derivados de pirimidin-5-carboxamida.
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
AU5438299A (en) 1998-08-29 2000-03-21 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
AP1683A (en) 1998-11-10 2006-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv HIV replication inhibiting pyrimidines.
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6495558B1 (en) 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
MXPA01007957A (es) 1999-02-04 2002-07-30 Millennium Pharm Inc Receptor helicoidal acoplado a la proteina-g que une compuestos y metodos para el uso del mismo.
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2001000617A2 (en) 1999-06-29 2001-01-04 EGIS Gyógyszergyár Rt. Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the same
CA2394727A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
CN1429222A (zh) 2000-02-17 2003-07-09 安姆根有限公司 激酶抑制剂
GB0004888D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
JP4969010B2 (ja) 2000-05-08 2012-07-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ複製阻害性ピリミジンのプロドラッグ
GB0016877D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7427689B2 (en) 2000-07-28 2008-09-23 Georgetown University ErbB-2 selective small molecule kinase inhibitors
US6881737B2 (en) 2001-04-11 2005-04-19 Amgen Inc. Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
BR0213792A (pt) 2001-11-01 2004-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaril aminas como inibidores de glicogênio sintase cinase 3beta (inibidores de gsk3)
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7459455B2 (en) 2002-02-08 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
JP2005534286A (ja) 2002-03-21 2005-11-17 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼインヒビターの同定
US20040002395A1 (en) 2002-06-27 2004-01-01 Poynor Raymond L. Bridge weight for metal wood golf club
ATE451104T1 (de) 2002-07-29 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen
CA2439440A1 (en) 2002-09-05 2004-03-05 Emory University Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms
AU2002951853A0 (en) 2002-10-04 2002-10-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Crystal structure of erbb2 and uses thereof
WO2004050068A1 (en) 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CL2004000192A1 (es) 2003-02-07 2005-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de compuestos derivados de 2-aminopirimidina para preparar un medicamento para la prevencion de una infeccion por vih relaciones sexuales o un contacto intimo en la pareja.
DE602004021472D1 (en) 2003-02-20 2009-07-23 Smithkline Beecham Corp Pyrimiidinverbindungen
RU2400477C2 (ru) * 2003-03-14 2010-09-27 Новартис Аг 2,4-ди(фениламино)пиримидины, применимые при лечении неопластических заболеваний, воспалительных нарушений и нарушений иммунной системы
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7504396B2 (en) * 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
WO2005016893A2 (en) 2003-07-30 2005-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
US20050113398A1 (en) 2003-08-07 2005-05-26 Ankush Argade 2,4-pyrimidinediamine compounds and uses as anti-proliferative agents
MXPA06001759A (es) 2003-08-15 2006-05-12 Novartis Ag 2,4-pirimidinadiaminas utiles en el tratamiento de enfermedades neoplasticas, desordenes del sistema inmune e inflamatorios.
MXPA06003054A (es) * 2003-09-18 2006-05-31 Novartis Ag 2,4-di-(fenil-amino)-pirimidinas utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos.
EP1694652A1 (en) 2003-12-19 2006-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates
EP1704145B1 (en) 2004-01-12 2012-06-13 YM BioSciences Australia Pty Ltd Selective kinase inhibitors
GT200500008A (es) 2004-01-16 2005-08-16 Intermediarios de quinolina como inhibidores de receptores de tirosina quinasas y la sintesis de los mismos
CA2557794A1 (en) 2004-03-15 2005-10-06 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
CA2566531A1 (en) 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
JP2008504809A (ja) 2004-06-04 2008-02-21 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｅｇｆｒ突然変異
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419161D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1796673A2 (en) 2004-09-23 2007-06-20 Reddy US Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
AU2005288865B2 (en) 2004-09-30 2012-07-19 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
RU2007114080A (ru) 2004-10-13 2008-11-27 Вайет (Us) N-бензилсульфонил-замещенные аналоги анилинопиримидина
CA2584515A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Proteolix, Inc. Labeled compounds for proteasome inhibition
WO2006053109A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
ATE540035T1 (de) 2004-11-24 2012-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
WO2006074057A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
US7652041B2 (en) * 2005-01-14 2010-01-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with kinase inhibitory activity
RU2416616C2 (ru) 2005-01-19 2011-04-20 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Пролекарства соединений 2,4-пиримидиндиамина и их применения
ES2586410T3 (es) 2005-02-11 2016-10-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Procedimientos y composiciones de detección de un mutante de EGFR resistente a fármacos
WO2006101977A2 (en) * 2005-03-16 2006-09-28 Targegen, Inc. Pyrimidine compounds and methods of use
DE102005016634A1 (de) * 2005-04-12 2006-10-19 Merck Patent Gmbh Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren
US20060270694A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. JAK kinase inhibitors and their uses
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006129100A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CA2619365A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
ATE517874T1 (de) 2005-10-21 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinone als modulatoren von caseinkinase ii (ck2)
RU2597364C2 (ru) 2005-11-01 2016-09-10 Таргеджен, Инк. Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ
CA2626479A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Irm Llc Protein kinase inhibitors
US7713987B2 (en) 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
EP1968950A4 (en) * 2005-12-19 2010-04-28 Genentech Inc PYRIMIDINKINASEINHIBITOREN
TW200736232A (en) * 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
JP2009525337A (ja) 2006-01-30 2009-07-09 エクセリクシス， インク． Ｊａｋ−２調節因子としての４−アリール−２−アミノ−ピリミジン類又は４−アリール−２−アミノアルキル−ピリミジン類と使用方法
WO2007120980A2 (en) 2006-02-17 2007-10-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for treating or preventing autoimmune diseases
CA2642229C (en) 2006-02-24 2015-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CA2645958C (en) 2006-03-30 2014-11-04 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
CN101410394B (zh) 2006-03-30 2012-02-08 泰博特克药品有限公司 抑制人免疫缺陷病毒的5-(羟基亚甲基和氨基亚甲基)取代的嘧啶
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
EP2027087A2 (en) 2006-05-18 2009-02-25 MannKind Corporation Intracellular kinase inhibitors
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
WO2008005538A2 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
US20100010025A1 (en) * 2006-07-21 2010-01-14 Norvartis Ag Pyrimidine Derivatives
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
SI2530083T1 (sl) 2006-09-22 2016-09-30 Pharmacyclics Llc Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
WO2008049123A2 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine derivatives as inhibitors of jak kinases for the treatment of autoimmune diseases
ES2403546T3 (es) 2006-11-03 2013-05-20 Pharmacyclics, Inc. Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización
CA2673137C (en) 2006-11-21 2015-02-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrug salts of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
PT2091918E (pt) * 2006-12-08 2014-11-24 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de proteína cinase
WO2008079719A1 (en) 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
EP1939185A1 (de) 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
ES2618057T3 (es) 2006-12-29 2017-06-20 Janssen Sciences Ireland Uc Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH
CN101573343B (zh) 2006-12-29 2016-02-24 爱尔兰詹森科学公司 抑制人免疫缺陷病毒的6-取代的嘧啶
AR065015A1 (es) 2007-01-26 2009-05-13 Smithkline Beecham Corp Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer
AU2008210266B2 (en) * 2007-01-31 2013-09-05 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
JP4221470B2 (ja) 2007-02-01 2009-02-12 トヨタ自動車株式会社 電動車両制御装置及び電動車両制御方法
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
JP2010522186A (ja) 2007-03-20 2010-07-01 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
EA200901133A1 (ru) 2007-03-20 2010-04-30 Смитклайн Бичем Корпорейшн Производные дианилинопиримидина как ингибиторы киназы wee1, фармацевтическая композиция и применение
WO2008118822A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US7834024B2 (en) 2007-03-26 2010-11-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US20120065201A1 (en) 2007-03-28 2012-03-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CA2689989A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8993585B2 (en) 2007-07-17 2015-03-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as PKC inhibitors
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
WO2009032694A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2009029682A1 (en) 2007-08-28 2009-03-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with syk kinase inhibitor
AU2008296545B2 (en) 2007-08-28 2011-09-29 Irm Llc 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
TWI552752B (zh) 2007-10-19 2016-10-11 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2710118A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Cellzome Limited Sulfamides as zap-70 inhibitors
WO2009105675A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Use of 2,4-pyrimidinediamines for the treatment of atherosclerosis
EP2276747A1 (en) 2008-03-11 2011-01-26 Cellzome Limited Sulfonamides as zap-70 inhibitors
US8205348B2 (en) 2008-03-19 2012-06-26 Zashiki-Warashi Manufacturing Inc. Tile spacer and holder therefor
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
WO2009127642A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
KR20100132550A (ko) 2008-04-16 2010-12-17 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
US8138339B2 (en) * 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
LT2321283T (lt) 2008-04-16 2016-12-12 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-diamino-pirimidin-5-il-karboksamidai kaip syk arba jak kinazės inhibitoriai
EP2274288A2 (en) 2008-04-24 2011-01-19 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
EA029131B1 (ru) 2008-05-21 2018-02-28 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2011526299A (ja) 2008-06-27 2011-10-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
AU2009270856B2 (en) 2008-07-16 2013-07-25 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
WO2010025833A1 (de) 2008-09-03 2010-03-11 Bayer Cropscience Ag Alkoxy- und alkylthio-substituierte anilinopyrimidine
US20110245156A1 (en) 2008-12-09 2011-10-06 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
SG172927A1 (en) 2009-01-15 2011-08-29 Hoffmann La Roche Antibodies against human epo receptor
WO2010112210A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Cellzome Ag Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins
US9908884B2 (en) 2009-05-05 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EGFR inhibitors and methods of treating disorders
CA2760061C (en) 2009-05-08 2017-02-28 Astellas Pharma Inc. Diamino heterocyclic carboxamide compound
EP2443095A1 (en) 2009-06-18 2012-04-25 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
US7741330B1 (en) 2009-10-12 2010-06-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
EP2575818A4 (en) 2010-06-03 2013-11-06 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
EP2603081B1 (en) 2010-08-10 2016-10-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
RU2644151C2 (ru) 2010-11-01 2018-02-08 Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. Гетероциклические соединения и их применение
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
CN102558149A (zh) 2010-12-29 2012-07-11 中国医学科学院药物研究所 嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2012151561A1 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
ES2770550T3 (es) 2011-05-17 2020-07-02 Univ California Inhibidores de quinasa
EP2771010A4 (en) 2011-10-19 2015-04-01 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)
CN103159742B (zh) 2011-12-16 2015-08-12 北京韩美药品有限公司 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
MX2015005633A (es) 2012-11-02 2016-02-03 Pharmacyclics Inc Terapia adyuvante con inhibidores de quinasa de la familia tec.
JP6800750B2 (ja) 2013-08-02 2020-12-16 ファーマサイクリックス エルエルシー 固形腫瘍の処置方法
KR102257121B1 (ko) * 2013-08-20 2021-05-27 삼성전자주식회사 무선 환경에서의 이중 역할 처리를 위한 방법 및 시스템

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005026158A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Novartis Ag 2,4 di (hetero) -arylamino-pyrimidine derivatives as zap-70 and/or syk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160145837A (ko) 2016-12-20
BRPI0914682B1 (pt) 2020-09-24
TWI546290B (zh) 2016-08-21
JP2011526299A (ja) 2011-10-06
US20100029610A1 (en) 2010-02-04
US8609679B2 (en) 2013-12-17
KR101955914B1 (ko) 2019-03-11
US9212181B2 (en) 2015-12-15
US8450335B2 (en) 2013-05-28
US9296737B2 (en) 2016-03-29
MX2010014029A (es) 2011-01-21
KR20110025224A (ko) 2011-03-09
EP2361248B1 (en) 2018-09-19
RU2734822C2 (ru) 2020-10-23
JP2014208674A (ja) 2014-11-06
TW201716387A (zh) 2017-05-16
BRPI0914682A2 (pt) 2015-10-20
US20160303121A1 (en) 2016-10-20
PH12015501484A1 (en) 2017-06-05
EP3549934A1 (en) 2019-10-09
EP2361248A1 (en) 2011-08-31
CA2727455C (en) 2019-02-12
TWI458721B (zh) 2014-11-01
JP2017137352A (ja) 2017-08-10
DK2361248T3 (en) 2019-01-14
US20130072469A1 (en) 2013-03-21
CA3031835C (en) 2021-09-07
CA2986640A1 (en) 2009-12-30
NZ603525A (en) 2015-02-27
MX357627B (es) 2018-07-17
IL250108A0 (en) 2017-03-30
AU2009262068B2 (en) 2014-12-11
IL209969A0 (en) 2011-02-28
TW201437202A (zh) 2014-10-01
US10828300B2 (en) 2020-11-10
IL209969A (en) 2017-02-28
US20190117650A1 (en) 2019-04-25
AU2009262068C1 (en) 2015-07-02
CA2727455A1 (en) 2009-12-30
SG10201510696RA (en) 2016-01-28
TWI613196B (zh) 2018-02-01
WO2009158571A1 (en) 2009-12-30
ES2711249T3 (es) 2019-04-30
JP6141800B2 (ja) 2017-06-07
IL230290A (en) 2016-06-30
CA2986640C (en) 2019-03-26
US9987276B2 (en) 2018-06-05
US20130165462A1 (en) 2013-06-27
AU2009262068A1 (en) 2009-12-30
NZ589843A (en) 2012-12-21
MX360970B (es) 2018-11-23
CN108047142A (zh) 2018-05-18
NZ624345A (en) 2016-07-29
WO2009158571A8 (en) 2010-02-25
JP6554507B2 (ja) 2019-07-31
CA3031835A1 (en) 2009-12-30
TW201004940A (en) 2010-02-01
JP6853307B2 (ja) 2021-03-31
KR20180045065A (ko) 2018-05-03
ZA201009216B (en) 2018-11-28
US20130065879A1 (en) 2013-03-14
RU2536584C2 (ru) 2014-12-27
RU2010151355A (ru) 2012-08-10
JP2019194235A (ja) 2019-11-07
CN108047142B (zh) 2021-08-03
BRPI0914682B8 (pt) 2021-05-25
CN102083800A (zh) 2011-06-01
RU2014117866A (ru) 2015-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6554507B2 (ja) ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
KR101747159B1 (ko) 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US11351168B1 (en) 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
A107 Divisional application of patent
B701 Decision to grant