RU2747260C2 - Ингибитор рфрф4, способ его получения и его фармацевтическое применение - Google Patents

Ингибитор рфрф4, способ его получения и его фармацевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
RU2747260C2
RU2747260C2 RU2019122913A RU2019122913A RU2747260C2 RU 2747260 C2 RU2747260 C2 RU 2747260C2 RU 2019122913 A RU2019122913 A RU 2019122913A RU 2019122913 A RU2019122913 A RU 2019122913A RU 2747260 C2 RU2747260 C2 RU 2747260C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
alkyl
unsubstituted
cancer
dimethoxyphenyl
Prior art date
Application number
RU2019122913A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019122913A3 (ru
RU2019122913A (ru
Inventor
Феи ЯНГ
Хаибинг ДЕНГ
Хаиыан ЫИНГ
Хонгпинг ЫУ
Зхуи ЦХЕН
Ыаоцханг XУ
Original Assignee
Аббиско Тхерапеутицс Цо., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аббиско Тхерапеутицс Цо., Лтд. filed Critical Аббиско Тхерапеутицс Цо., Лтд.
Publication of RU2019122913A3 publication Critical patent/RU2019122913A3/ru
Publication of RU2019122913A publication Critical patent/RU2019122913A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2747260C2 publication Critical patent/RU2747260C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (IVa-1), его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли, в котором X1 представляет собой -СН- или N; Z представляет собой
Figure 00000545
или
Figure 00000546
; R2, R3, R4 и R5 выбран из Н, Cl, F, метила, изопропила, циклопропила и -O-R11; R8 выбран из Н, галогена, незамещенного или замещенного С1-5-алкила, С3-циклоалкила, незамещенного или замещенного 6-членного гетероциклила, выбранного из тетрагидропирана, пиперидина, дигидропирана, С6-арила, незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероарила, выбранного из пиридина и пиразола, -C0-2-O-R11 и -C0-2-NR13R14, указанные алкил, гетероциклил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, выбранными из незамещенного или замещенного C1-алкила, C1-галогеналкила, С3-циклоалкила, незамещенного или замещенного 5-членного гетероциклила, выбранного из тетрагидрофурана и пирролидина, С6-арила, незамещенного или замещенного 5-членного гетероарила, выбранного из пиразола, и -C2-O-R11, при этом указанные алкил, гетероцикл и гетероарил являются незамещенными или замещены одним заместителем, выбранным из C1-алкила и С3-циклоалкила; R11 выбран из Н, C1-3-алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из дейтерия и С3-циклоалкила, и С6-арила, замещенного двумя заместителями C1-алкокси; R13 и R14 выбран из Н, незамещенного или замещенного C1-6-алкила, незамещенного или замещенного С3-5-циклоалкила, незамещенного или замещенного 4-6-членного гетероциклила, выбранного из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пирролидина, азетидина и пиперидина, С6-арила и C1-3-алкилсульфонила или R13 и R14 вместе с атомами азота, с которыми они непосредственно связаны, образуют 4-9-членный гетероциклил, выбранный из азетидина, пирролидина, морфолина, пиперидина, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана, 1-окса-6-азаспиро[3,3]гептана, 2-азаспиро[3,3]гептана, 6-окса-2-азаспиро[3,4]октана, 2-азаспиро[3,4]октана, 7-окса-2-азаспиро[3,5]нонана, 3-азабицикло[3.1.0]гексана, 2-окса-7-азаспиро[4,4]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил могут быть необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из дейтерия, циано, галогена, C1-алкила, незамещенного или замещенного С12-алкокси, С1-3-алкилтио, С3-5-циклоалкила, незамещенного или замещенного 3-10-членного гетеро циклила, незамещенного или замещенного С6-арила, замещенного 5-членного гетероарила, выбранного из пиразола, С1-2-алкилсульфонила, C1-алкилсульфониламино, моно-С1-3-алкиламино, ди-С1-3-алкиламино или гидроксила; где указанный алкил, алкокси, гетероциклил, гетероарил и арил являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, амино, С1-алкила, С1-алкокси, гидрокси, С1-алкоксиС2-алкила, гидроксиС1-2-алкила, или ди-С1-3-алкиламино; если не указано иное, упомянутые «гетероциклил», «гетероциклилокси», «гетероарил» и «гетероарилокси» имеют 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (IVa-1), фармацевтической композиции на основе соединения формулы (IVa-1), применению указанной композиции и соединения формулы (IVa-1), способу лечения рака и способу ингибирования РФРФ4. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, оказывающие ингибирующее действие на активность киназы РФРФ4. 9 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 806 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к области синтеза лекарственных средств и, в частности, относится к ингибитору РФРФ4, способу его получения и его фармацевтическому применению.
Уровень техники
Фактор роста фибробластов (ФРФ) представляет собой семейство 22 структурно родственных полипептидов с разнообразной биологической активностью, которые могут регулировать пролиферацию, дифференцировку и миграцию клеток, и играют важную роль в процессе развития конечностей, ангиогенеза, восстановления тканей, образования опухолей и т.д. (Eswarakumar et al., 2005 Cytokine Growth Factor Rev16: 139-149; Ornitz и Itoh, 2001 Genome Bio12: Reviews 3005).
Рецепторы для ФРФ (РФРФ) принадлежат к семейству рецепторной протеин тирозинкиназы рецепторных тирозинкиназ.
На сегодняшний день идентифицировано четыре РФРФ: РФРФ1, РФРФ2, РФРФ3 и РФРФ4 (Ullrich и Schlessinger, 1990 Cell 61:203). Взаимодействие рецепторов и соответствующих лигандов ФРФ приводит к димеризации и аутофосфорилированию рецепторов, тем самым инициируя множественные нисходящие сигнальные каскады, включая митоген-активируемую протеинкиназу и протеинкиназу В (Powers et al., 2000 Endocr Relat Cancer7: 165-197).
Было выявлено, что РФРФ1-3 избыточно экспрессируется, мутирует или транслоцируется в различных опухолях (включая миелому, рак молочной железы, рак желудка, рак толстой кишки, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы и гепатоцеллюлярную карциному), и считается драйверным геном при раке. (Chesi et al., 2001 Blood 97:729-726; Gowardhan et al., 2005 Br J Cancer 92: 320-327; Jaakkola et al., 1993 Int J Cancer 54:378-282; Jang et al., 2001 Cancer Res 61: 3541-3543). Также в процессе клинической и доклинической разработки были созданы некоторые ингибиторы РФРФ.
Тем не менее, предыдущие исследования показали, что РФРФ1 может регулировать уровень фосфата, поэтому пан-РФРФ ингибиторы могут представлять угрозу безопасности.
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является одной из основных причин смертности от рака в Китае и является одним из самых ежегодно быстрорастущих раковых заболеваний (Shariff et al., 2009 Expert Rev Gastroenterol Hepato 13: 353-367). В настоящее время сорафениб представляет собой вариант лечения первой линии; одобренной терапии второй линии нет, и все еще существует потребность в целевой терапии противоопухолевыми средствами.
Сверхэкспрессия ФРФ19 присутствует у 5-10% пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, тогда как РФРФ4 является доминантным РФРФ, присутствующим в гепатоцитах человека, и установлено, что его высокая экспрессия в гепатоцитах связана с агрессивностью гепатоцеллюлярных опухолей. Следовательно, РФРФ4 играет очень важную роль при раке печени. Также считается, что взаимодействие ФРФ19 и РФРФ4 связано с агрессивностью других видов рака (таких как рак желудка, рак простаты, рак легких, колоректальный рак, рак поджелудочной железы и рак яичников) (Ye et al, 2011 Cancer 5304-5313; Xu et al, 2011 BMC Cancer 11:84; Fawdar et al, 2013 PNAS 110:12426-12431).
В настоящее время некоторые ингибиторы РФРФ используются в клинических исследованиях в качестве противоопухолевых препаратов, но в основном это ингибиторы против РФРФ1, 2 и 3, с более слабым ингибированием активности РФРФ4. Ингибирование РФРФ1-3 имеет прогнозируемые побочные эффекты, такие как гиперфосфатемия. Высокоселективный ингибитор РФРФ4 может эффективно лечить рак, вызванный аномальной передачей сигналов РФРФ4, и может избежать побочных эффектов, вызванных ингибированием РФРФ1-3, таких как гиперфосфатемия. Высокоселективные низкомолекулярные ингибиторы против РФРФ4 имеют значительные перспективы применения в области противоопухолевой таргетной терапии. Таким образом, разработка нового противоопухолевого средства, которое может селективно воздействовать на РФРФ4 в качестве хорошего потенциального лекарственного средства, будет отвечать потребностям отечественной терапии рака печени и другой противоопухолевой целевой терапии, а также будет иметь преимущества лучшей безопасности и более высокой селективности.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является создание ингибитора РФРФ4, способа его получения и фармацевтического применения.
Первый аспект изобретения представляет собой соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000001
где X1 представляет собой -C(R7)- или N;
Х2, Х3 и Х5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из -(CR8)n-, -С(O)-, -N(R9)-, N, О и S;
Х4 представляет собой С или N;
Z выбран из группы, состоящей из C1-8 алкилена, С2-8 алкенилена, С2-8 алкинилена, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила и 5-10-членного гетероарила, указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -С0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-OC(O)R12, -С0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8N(R13)-C(O)OR11, указанные группы при этом могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, C1-8 галогеналкила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила,, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-OC(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8N(R13)-C(O)OR11;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-8 алкила, C1-8 алкокси C1-8 алкила, С3-8 циклоалкилокси C1-8 алкила, С3-8 циклоалкил C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила и С1-8 алканоила;
R2, R3, R4, R5, R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, -C0-8-S(O)rR10, - C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-OC(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, - C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8N(R13)-C(O)OR11, или R2 и R4, R3 и R5, R4 и R6, R5 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют С5-10 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклил, 5-10-членный арил или 5-10-членный гетероарил,
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, C1-8 галогеналкила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, - C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-OC(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, - C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8N(R13)-C(O)OR11;
R8 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, - C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-OC(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, - C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -С0-8N(R13)-C(O)OR11,
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, C1-8 галогеналкила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, - C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-OC(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8N(R13)-C(O)OR11, указанные группы при этом могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, C1-8 галогеналкила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, - C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11;
R9 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, C1-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила и C1-8 алканоила, указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, C1-8 галогеналкила, С2-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-OC(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8N(R13)-C(O)OR11;
R10 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C1-8 галогеналкила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, амино, моно- C1-8 алкиламино, ди-С1-8 алкиламино и С1-8 алканоиламино;
R11 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила и 5-10-членного гетероарила, указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, C1-8 алкила, C1-8 алкокси, C1-8 алкилтио, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, C1-8 алкилсульфонила, C1-8 алкилсульфониламино, амино, моно-C1-8 алкиламино, ди-С1-8 алкиламино, =O или гидроксила;
R12 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, C1-8 алкокси, С3-8 циклоалкила, С3-8 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилокси, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, С5-10 арилокси и 5-10-членного гетероарилокси, указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, C1-8 алкила, C1-8 алкокси, C1-8 алкилтио, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, C1-8 алкилсульфонила, C1-8 алкилсульфониламино, амино, моно-C1-8 алкиламино, ди-С1-8 алкиламино, =O или гидроксила;
R13 и R14 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, C1-8 алкилсульфонила и C1-8 алканоила, или R13 и R14 вместе с атомом азота, с которым они непосредственно связаны, образуют 4-10-членный гетероциклил,
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C1-8 алкила, C1-8 алкокси, C1-8 алкилтио, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, C1-8 алкилсульфонила, C1-8 алкилсульфониламино, амино, моно-C1-8 алкиламино, ди-С1-8 алкиламино, =O или гидроксила;
m - 0 или 1;
n - 0, 1 или 2;
r - 0, 1 или 2;
при условии, что, когда Х3 представляет собой -(CR8)n-, Х2 представляет собой -С(O)-, Х4 представляет собой С, Х5 выбран из группы, состоящей из -N(R9)-, N, О и S;
когда Х3 представляет собой -С(O)-, Х2 представляет собой -N(R9)-, и Z выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила и фенила.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере или фармацевтически приемлемой соли, Z выбран из группы, состоящей из С1-4 алкилена, C2-4 алкенилена, С2-4 алкинилена, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила и 5-8-членного гетероарила, указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, - C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-OC(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4N(R13)-C(O)OR11, указанные группы при этом могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, С2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, - C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-OC(O)R12, -С0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4N(R13)-C(O)OR11;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-4 алкила, C1-4 алкоксиС1-4 алкила, С3-6 циклоалкилоксиС1-4 алкила, С3-6 циклоалкилС1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила и C1-4 алканоила;
R2, R3, R4, R5, R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-S(O)(NR9)R10, -C0-4-P(O)(R10)2, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -С0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11, или R2 и R4, R3 и R5, R4 и R6, R5 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют С5-8 циклоалкил, 5-8-членный гетероциклил, 5-8-членный арил или 5-8-членный гетероарил,
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, С2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, С3-4 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -С0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), его стереоизомере или фармацевтически приемлемой соли, Z выбран из группы, состоящей из C1-2 алкилена и следующих структур:
Figure 00000002
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -С0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11, указанные группы при этом могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R1 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, метила, изопропила, метоксиэтила, циклопропилоксиметила, циклопропилметила, аллила, циклопропила и ацетила;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогена, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, - C0-4-O-R11 и -C0-4-NR13R14, или R2 и R4, R3 и R5 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют С5-8 циклоалкил, 5-8-членного гетероциклил, 5-8-членный арил или 5-8-членный гетероарил, указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С3-4 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
R6 представляет собой Н или дейтерий.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере или фармацевтически приемлемой соли R1 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, метила и циклопропилметила;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, F, Cl, метила, изопропила, аллила, этинила, циклопропила, 3-оксациклобутила, трифторметила, тридейтерометила, -C0-4-O-R11 и - C0-4-NR13R14, или R2 и R4, R3 и R5 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют 5-8-членный гетероциклил, гетероатом представляет собой N или О, 5-8-членный гетероциклил в ряде случаев замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, С3-4 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -С0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
R6 - H или дейтерий.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение следующей формулы (IIa):
Figure 00000003
в котором Х3 выбран из группы, состоящей из -N(R9)-, N, О и S;
Z выбран из группы, состоящей из C1-2 алкилена и следующих структур:
Figure 00000004
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, С2-4 алкенила, C2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10,, -C0-4-O-R11, -С0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11, указанные группы могут быть при этом необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, С2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, --C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, дейтерия, F, Cl, метила, изопропила, аллила, этинила, циклопропила, 3-оксациклобутила, трифторметила, тридейтерометила, -C0-4-O-R11 и -C0-4-NR13R14, или R2 и R4, R3 и R5 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют 5-8-членный гетероциклил, гетероатом представляет собой О или N, 5-8-членный гетероциклил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, С3-4 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, - C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, аллила, этинила, циклопропила, 3-оксациклобутила, трифторметила, тридейтерометила, -C0-4-O-R11 и -C0-4-NR13R14;
R9 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-4 алкила, С3-6 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклила, указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -С0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
X1, X2, Х5, R8, R10, R11, R12, R13, R14, m, n и r такие, как описано выше.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из следующих соединений формулы (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIa-3) и (IIIa-4):
Figure 00000005
в котором Z выбран из группы, состоящей из C1-2 алкилена и следующих структур:
Figure 00000006
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, - C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -С0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11, указанные группы могут быть при этом необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, метила, изопропила, циклопропила, 3-оксациклобутила, трифторметила, тридейтерометила и -O-R11, или R2 и R4, R3 и R5 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют 5-8-членный гетероциклил, гетероатом представляет собой N или О;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, циклопропила и -O-R11;
R9 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-4 алкила, С3-6 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклила, указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, -C0-4-O-R11, -C0-4-NR13R14 и -C0-4-C(O)NR13R14;
X1, Х5, R8, R10, R11, R12, R13, R14, m, n и r описаны в п. 1.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль выбраны из соединения формулы (IVa-1):
Figure 00000007
в котором Х5 представляет собой -СН- или N;
Z выбран из группы, состоящей из C1-2 алкилена и следующих структур:
Figure 00000008
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, С2-4 алкенила, C2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -С0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11, указанные группы могут быть при этом необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, С2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, метила, изопропила, циклопропила, 3-оксациклобутила, трифторметила, тридейтерометила и -O-R11, или R2 и R4, R3 и R5 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют 5-8-членный гетероциклил, гетероатом представляет собой N или О;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, циклопропила и -O-R11;
R8 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-S(O)(NR9)R10, -C0-8-P(O)(R10)2, -C0-8-O-R11,
-C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11,
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, С2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11, указанные группы могут быть при этом необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
X1, R10, R11, R12, R13, R14, m, n и r такие, как описано выше.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), его стереоизомере или фармацевтически приемлемой соли, R8 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогена, циано, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -С0-8-O-R11, -C0-8-NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11,
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11, указанные группы могут быть при этом необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галоалкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль выбраны из соединения формулы (IIb):
Figure 00000009
где Х3 представляет собой -(CR8)n- или -С(O)-;
Z выбран из группы, состоящей из C1-2 алкилена и следующих структур:
Figure 00000010
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, С2-4 алкенила, C2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -С0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, F, Cl, метила, изопропила, аллила, этинила, циклопропила, 3-оксациклобутила, трифторметила, тридейтерометила, - C0-4-O-R11 и - C0-4-NR13R14, или R2 и R4, R3 и R5 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют 5-8-членного гетероциклила, гетероатом представляет собой N или О, 5-8-членный гетероциклил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С3-4 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, аллила, этинила, циклопропила, 3-оксациклобутила, трифторметила, тридейтерометила, -C0-4-O-R11 и - C0-4-NR13R14;
R9 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-4 алкила, С3-6 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклила, указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -С0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
X1, X2, Х5, R8, R10, R11, R12, R13, R14, m, n и r такие, как описано выше.
при условии, что когда Х3 представляет собой -(CR8)n-, X2 представляет собой -С(O)-, Х5 представляет собой -N(R9)-, N, О или S;
когда Х3 представляет собой -С(O)-, X2 представляет собой -N(R9)-, и Z представляет собой C1-4 алкил или фенил.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из следующих соединений формулы (IIIb-1) и (IIIb-2):
Figure 00000011
где Z выбран из группы, состоящей из C1-2 алкилена и следующих структур:
Figure 00000012
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, С2-4 алкенила, C2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -С0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, метила, изопропила, циклопропила, 3-оксациклобутила, трифторметила, тридейтерометила и -O-R11, или R2 и R4, R3 и R5 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют 5-8-членный гетероциклил, гетероатом представляет собой N или О;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, циклопропила и -O-R11;
X1, R10, R11, R12, R13, R14, m и r такие, как описано выше.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль выбраны из соединения формулы (IIIb-3):
Figure 00000013
в котором R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, метила, изопропила, циклопропила, 3-оксациклобутила, трифторметила, тридейтерометила и -O-R11, или R2 и R4, R3 и R5 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют 5-8-членный гетероциклил, гетероатом представляет собой N или О;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, циклопропила и -O-R11;
R9 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-4 алкила, С3-6 циклоалкила или 3-8-членного гетероциклила, указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, С1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, -C0-4-O-R11, -C0-4-NR13R14 и -C0-4-C(O)NR13R14;
X1, R8, R10, R11, R13, R14 и n такие, как описано выше.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль включает, без ограничений, следующие соединения:
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Во втором аспекте изобретения предложен способ получения упомянутого соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, который осуществляют следующим образом в соответствии со стадиями реакции аллиламидной группы, когда m=1:
Figure 00000062
или
Figure 00000063
или
Figure 00000064
или
Figure 00000065
или следующим образом, когда m=0:
Figure 00000066
в некоторых случаях реакция конверсии проводится кроме того между другими заместителями в соответствии с другим заместителем;
при этом X представляет собой замещаемую группу, и предпочтительно выбран из группы, состоящей из Cl, Br, метилтио, метилсульфонила и метокси; R выбран из группы, состоящей из нитро, циано и азидо; Pg представляет собой амино-защитную группу и предпочтительно выбран из группы, состоящей из третбутилоксикарбонила, бензилоксикарбонила, 2-бифенил-2-пропоксикарбонила и p-толуолсульфонила; a X1, Х2, Х3, Х4, Х5, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m, n и r соответствуют описанным выше.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения, когда X представляет собой метилсульфонил, соответствующее соединение может быть получено путем реакции окисления метилтио, когда R представляет собой окислитель, такой как m-ХПБК (m-хлорпероксибензойная кислота).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения реакция конверсии между другими заместителями в соответствии с другим заместителем означает, что, если необходимо, конверсия заместителей может быть проведена путем обычного эксперимента в данной области техники в условиях, соответствующих условиям
принципа химического синтеза в соответствии с различными определениями X1, Х2, Х3, Х4, Х5, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, после реакции конденсации.
Третий аспект настоящего изобретения обеспечивает получение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество упомянутого соединения формулы (I), его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Четвертый аспект настоящего изобретения обеспечивает применение упомянутого соединения формулы (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли или упомянутой фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства в качестве ингибитора РФРФ4.
Пятый аспект настоящего изобретения обеспечивает применение упомянутого соединения формулы (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли или упомянутой фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства для лечения рака.
Предпочтительно, рак представляет собой рак предстательной железы, рак печени, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак легкого, рак молочной железы, рак яичников, рак толстой кишки, рак кожи, глиобластому или рабдомиосаркому.
Шестой аспект изобретения относится к упомянутому соединению формулы (I), его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли или упомянутой фармацевтической композиции для применения в качестве ингибитора РФРФ4.
Седьмой аспект изобретения относится к упомянутому соединению формулы (I), его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли или упомянутой фармацевтической композиции для применения при лечении рака.
Предпочтительно, рак представляет собой рак предстательной железы, рак печени, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак легкого, рак молочной железы, рак яичников, рак толстой кишки, рак кожи, глиобластому или рабдомиосаркому.
Восьмой аспект изобретения относится к способу ингибирования РФРФ4, который включает в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества упомянутого соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли или упомянутой фармацевтической композиции.
Девятый аспект изобретения относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, лечения терапевтически эффективного количества упомянутого соединения формулы (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли или упомянутой фармацевтической композиции.
Предпочтительно, рак представляет собой рак предстательной железы, рак печени, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак легкого, рак молочной железы, рак яичников, рак толстой кишки, рак кожи, глиобластому или рабдомиосаркому.
Серия соединений, разработанных в соответствии с настоящим изобретением, оказывает сильное ингибирующее действие на активность киназы РФРФ4 и очень высокую селективность, и может широко использоваться для приготовления лекарственного средства для лечения рака, особенно рака простаты, рака печени, рака поджелудочной железы, рака пищевода, рака желудка, рака легких, рака молочной железы, рака яичников, рака толстой кишки, рака кожи, глиобластомы или рабдомиосаркомы. Ожидается, что соединения будут разработаны в качестве лекарственного средства нового поколения ингибитора РФРФ4.
Следует понимать, что в пределах сферы применения настоящего изобретения упомянутые различные технические признаки настоящего изобретения и технические признаки, конкретно описанные ниже (в приведенных примерах), могут быть объединены друг с другом, чтобы составить новое или предпочтительное техническое решение. В виду ограниченного объема они не будут описаны по одному.
Осуществление изобретения
Основываясь на долгосрочном и углубленном исследовании, авторы изобретения впервые разработали ингибитор РФРФ4 со структурой формулы (I), предлагаемый ряд соединений оказывает очень сильное ингибирующее действие на активность киназы РФРФ4 и очень высокую селективность и может быть широко использован для приготовления лекарственного средства для лечения рака, особенно рака предстательной железы, рака печени, рака поджелудочной железы, рака пищевода, рака желудка, рака легких, рака молочной железы, рака яичника, рака толстой кишки, рака кожи, глиобластомы или рабдомиосаркомы. Ожидается, что эти соединения будут разработаны в качестве лекарственного средства нового поколения ингибитора РФРФ4. На этой основе и было создано настоящее изобретение.
Подробное описание: Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения.
«Алкил» означает насыщенную алифатическую углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, например, «C1-8 алкил» означает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, включая, без ограничений, метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, третбутил, втор-бутил, n-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, n-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, n-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, n-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил или его различные разветвленные изомеры и так далее.
Алкил может быть в ряде случаев замещен или не замещен, и когда он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько из следующих групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -С0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11.
«Циклоалкил» означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или полициклический углеводородный заместитель, например, «С3-8 циклоалкил» относится к циклоалкилу, имеющему 3-8 атомов углерода, который может представлять собой моноциклический циклоалкил и полициклический циклоалкил, где моноциклический циклоалкил включает в себя, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и тому подобное; полициклический циклоалкил включает в себя спиро-, конденсированный и мостиковый циклоалкил.
«Спироциклоалкил» относится к полициклической группе, которая разделяет атом углерода (называемый спироатом) между моноциклическими кольцами. Эти группы могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Спироциклоалкил может представлять собой моноспироциклоалкил, биспироциклоалкил или полиспироциклоалкил в соответствии с числом общих спиро атомов между кольцами, спироциклоалкил включает в себя, без ограничений:
Figure 00000067
«Конденсированный циклоалкил» означает полностью углеродную полициклическую группу, в которой каждое кольцо имеет общую смежную пару атомов углерода с другими кольцами в системе, причем одно или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженную π-электронную систему. В зависимости от количества колец он может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, конденсированный циклоалкил включает в себя, без ограничений:
Figure 00000068
«Мостиковый циклоалкил» относится к полностью углеродной полициклической группе, в которой любые два кольца имеют два атома углерода, которые не связаны непосредственно, которые могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженную π-электронную систему. В зависимости от количества колец он может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, мостиковый циклоалкил включая, без ограничений:
Figure 00000069
Кольцо циклоалкила может быть конденсировано с кольцом арила, гетероарила или гетероциклоалкила, где кольцо, присоединенное к родительской структуре, представляет собой циклоалкил, включая, без ограничений, инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептил и т.д.
Циклоалкил может быть в ряде случаев замещенным или не замещенным, и когда он замещенный, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько из следующих групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -С0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11.
«Гетероциклил» означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или полициклический циклический углеводородный заместитель, где один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1, 2), но с исключением кольцевого фрагмента -O-O-, -O-S- или -S-S-, а остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Например, «5-10-членный гетероциклил» означает циклическую группу, содержащую от 5 до 10 атомов кольца, а «3-10-членный гетероциклил» означает циклическую группу, содержащую от 3 до 10 атомов кольца.
Моноциклический гетероциклил включает в себя, без ограничений, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и т.д.
Полициклический гетероциклил включает спиро-, конденсированный и мостиковый гетероциклил. «Спирогетероциклил» относится к полициклическому гетероциклилу, который разделяет атом углерода (называемый спироатом) между моноциклическими кольцами, где один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1, 2), а остальные атомы кольца являются атомами углерода. Эти группы могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Спирогетероциклил может представлять собой моноспирогетероциклил, биспирогетероциклил или полиспирогетероциклил в соответствии с числом общих спиро атомов между кольцами, спирогетероциклил включает в себя, без ограничений:
Figure 00000070
«Конденсированный гетероциклил» означает полициклический гетероциклил, в котором каждое кольцо имеет общую прилегающую пару атомов углерода с другими кольцами в системе, причем одно или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы, в которой один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1, 2), а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. В зависимости от количества колец он может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, конденсированный гетероциклил включает в себя, без ограничений:
Figure 00000071
Figure 00000072
«Мостиковый гетероциклил» относится к полициклическому гетероциклилу, в котором любые два кольца имеют два общих атома углерода, которые не связаны непосредственно, которые могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы, в которой один или больше атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1, 2), а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. В зависимости от количества колец он может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, мостиковый гетероциклил включает в себя, без ограничений:
Figure 00000073
Кольцо гетероциклила может быть конденсировано с кольцом арила, гетероарила или циклоалкила, где кольцо, присоединенное к родительской структуре, представляет собой гетероциклил, включая, без ограничений:
Figure 00000074
Гетероциклил может быть в ряде случаев замещенным или не замещенным, и когда он замещенный, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько из следующих групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -С0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11.
«Арил» означает полностью состоящую из атомов углерода моноциклическую или конденсированную полициклическую группу (т.е. кольцо, которое разделяет пару соседних атомов углерода) и полициклическую
Figure 00000075
имеющую сопряженную π-электронную систему (т.е. кольцо с соседними парами атомов углерода), например, «С5-10 арил» означает полностью состоящий из атомов углерода арил с 5-10 атомами углерода, и «5-10-членный арил» означает полностью состоящий из атомов углерода арил с 5-10 атомами углерода, включая, но не ограничиваясь, фенил и нафтил. Кольцо арила может быть конденсировано с кольцом гетероарила, гетероциклила или циклоалкила, где кольцо, присоединенное к родительской структуре, представляет собой кольцо арила, включая, но не ограничиваясь:
Figure 00000076
Арильная группа может быть в ряде случаев замещенной или не замещенной, и когда она замещенная, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько из следующих групп, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, C1-8 галогеналкила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -С0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11.
«Гетероарил» относится к гетероароматической системе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, включая гетероатом, выбранный из азота, кислорода или S(O)r (причем г представляет собой целое число 0, 1, 2), например, 5-7-членный гетероарил относится к гетероароматической системе, содержащей от 5 до 7 атомов кольца, а 5-10-членный гетероарил относится к гетероароматической системе, содержащей от 5 до 10 атомов кольца, включая, но не ограничиваясь, фурил, тиофенил, пиридил, пирролил, N-алкилпирролил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, тетразолильную группу или им подобные. Кольцо гетероарила может быть конденсировано с кольцом арила, гетероциклила или циклоалкила, где кольцо, присоединенное к родительской структуре, представляет собой кольцо гетероарила, включая, без ограничений:
Figure 00000077
Гетероарил может быть в ряде случаев замещен или не замещен, и когда он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько из следующих групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -С0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11.
«Алкенил» относится к алкильной группе, как определено выше, состоящей, по меньшей мере, из двух атомов углерода и, по меньшей мере, одной углерод-углеродной двойной связи, например, С2-8-алкенил относится к прямому или разветвленному алкенилу, содержащему от 2 до 8 атомов углерода. Алкенил включает в себя, без ограничений, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и т.д.
Алкенильная группа может быть в ряде случаев замещенной или не замещенной, и когда она замещенная, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько из следующих групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C5-10арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -С0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11.
«Алкинил» относится к алкильной группе, как определено выше, состоящей из, по меньшей мере, двух атомов углерода и, по меньшей мере, одной углерод-углеродной тройной связи, например, С2-8 алкинил относится к прямому или разветвленному алкинилу, содержащему от 2 до 8 атомов углерода. Алкинил включает в себя, без ограничений, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и т.д.
Алкинил может быть замещенным или не замещенным, и когда он замещенный, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько из следующих групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -С0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11.
«Алкокси» означает -О-(алкил), где алкил такой, как определено выше, например, «С1-8 алкокси» относится к алкилокси, содержащему от 1 до 8 атомов углерода. Алкокси включает в себя, без ограничений, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.д.
Алкокси может быть замещенным или не замещенным, и когда он замещенный, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько из следующих групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -С0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11.
«Циклоалкилокси» означает-O-(незамещенный циклоалкил), где циклоалкил такой, как определено выше, например, «С3-8 циклоалкилокси» относится к циклоалкилокси, содержащему от 3 до 8 атомов углерода. Циклоалкилокси включает в себя, без ограничений, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.д.
Циклоалкилокси может быть замещенным или не замещенным, и когда он замещенный, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько из следующих групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -С0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11.
«3-10-членный гетероциклилокси» означает O-(незамещенный 3-10-членный гетероциклил), где 3-10-членный гетероциклил такой, как определено выше, 3-10-членный гетероциклилокси может быть замещенным или не замещенным, и когда он замещенный, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько из следующих групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -С0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11.
«С5-10 арилокси» означает -O-(незамещенный C5-10 арил), где С5-10 арил такой, как определено выше, С5-10 арилокси может быть замещенным или незамещенным, и когда он замещенный, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько из следующих групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -С0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11.
«5-10-членный гетероарилокси» означает O-(незамещенный 5-10-членный гетероарил), где 5-10-членный гетероарил такой, как определено выше, 5-10-членный гетероарилокси может быть замещенным или не замещенным, и когда он замещенный, заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько из следующих групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -С0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11.
«С1-8 алканоил» относится к одновалентной группе, получаемой удалением гидроксила из С1-8 алкиловой кислоты, также обычно обозначается как «С0-7-С (О)-», например, «C1-С(О)-» обозначает ацетил; «C2-C(O)-» обозначает пропионил; и «С3-С(О)-» обозначает бутирил или изобутирил.
«-C0-8-S(O)rR10» означает, что атом серы в -S(O)rR10 связан с C0-8 алкилом, где С0 алкил означает связь, a C1-8 алкил является таким, как определено выше.
«-С0-8-O-R11» означает, что атом кислорода в -O-R11 связан с C0-8 алкилом, где С0 алкил означает связь, a C1-8 алкил является таким, как определено выше.
«-C0-8-C(O)OR11» означает, что карбонильная группа в -C(O)OR11 связана с C0-8 алкилом, где С0 алкил означает связь, a C1-8 алкил является таким, как определено выше.
«-C0-8-C(O)R12» означает, что карбонильная группа в -C(O)R12 связана с C0-8 алкилом, где С0 алкил означает связь, a C1-8 алкил является таким, как определено выше.
«-C0-8-O-C(O)R12» означает, что атом кислорода в -O-C(O)R12 связан с C0-8 алкилом, где С0 алкил означает связь, a C1-8 алкил является таким, как определено выше.
«-C0-8-NR13R14» означает, что атом азота в -NR13R14 связан с C0-8 алкилом, где С0 алкил означает связь, a C1-8 алкил является таким, как определено выше.
«-C0-8-C(O)NR13R14» означает, что карбонил в -C(O)NR13R14 связан с C0-8 алкилом, где С0 алкил означает связь, a C1-8 алкил является таким, как определено выше.
«-C0-8-N(R13)-C(O)R12» означает, что атом азота в -N(R13)-C(O)R12 связан с C0-8 алкилом, где С0 алкил означает связь, a C1-8 алкил является таким, как определено выше.
«-C0-8-N(R13)-C(O)OR11» означает, что атом азота в -N(R13)-C(O)OR11 связан с C0-8 алкилом, где С0 алкил означает связь, a C1-8 алкил является таким, как определено выше.
«С1-8 галогеналкил» означает алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода, в которой любой атом водорода, замещен F, Cl, Br или I, включая, без ограничений, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, трифторметил, трихлорметил, трибромметил и т.д.
«С1-8 галогеналкокси» означает алкокси, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, в котором любой атом водорода, замещен F, Cl, Br или I, включая, без ограничений дифторметокси, дихлорметокси, дибромметокси, трифторметокси, трихлорметокси, трибромметокси и т.д.
«Галоген» означает F, Cl, Br или I. «ТГФ» означает тетрагидрофуран. «ЭА/ЭтАц» означает этилацетат. «МеОН» означает метанол. «EtOH» означает этанол. «PivOH» означает триметилуксусная кислота. «ДМСО» означает диметил сульфоксид. «ДМФА» означает N, N-диметилформамид. «ДИПЭА» означает диизопропилэтиламин. «CH3CN» означает ацетонитрил. «ПЭ» означает петролейный эфир. «ДХМ/CH2Cl2» означает дихлорометан. «ДХЭ» означает дихлорэтан. «ДМА» означает диметилацетамид. «Et3N» означает триэтиламин. «NH4Cl» означает хлорид аммония. «NMP» означает N-метилпирролидон. «НОАс» означает уксусная кислота. «ТФК» означает трифторуксусная кислота. «MeI» означает йодистый метил. «KI» означает калия йодид. «MsCl» означает метилсульфонила хлорид. «SO2Cl2» означает сульфонила хлорид. «POCl3» означает фосфора оксихлорид. «MeONa» означает натрия метоксид. «NaHCO3» означает натрия бикарбонат.«Na2SO4» означает натрия сульфат. «K2CO3» означает калия карбонат. «NaN3» означает натрия азид. «NaH» означает натрия гидрид. «CuI» означает йодид меди. «ПФК» означает полифосфорная кислота. «m-ХПБК» означает m-хлорпероксибензойная кислота. «MnO2» означает диоксид марганца. «LiAlH4» означает алюмогидрид лития. «LiOH» означает гидроксид лития. «NaOAc» означает натрия ацетат. «NaNO2» означает натрия нитрит. «AgNO3» означает нитрат серебра. «Boc2O» означает ди-третбутил дикарбонат.«LiCl» означает лития хлорид. «Zn(CN)2» означает цианид цинка. «ЙБК» означает 2-йодоксибензойная кислота. «Pd/С» означает палладий на уголе. «Pd(OAc)2» означает ацетат палладия. «PPh3» означает трифенилфосфин. «Pd(PPh3)2Cl2» означает палладия бис(трифенилфосфин) дихлорид. «Pd2(dba)3» означает трис(дибензилиденацетон) дипалладий. «Pd(dppf)Cl2» означает [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорид. «Pd(PPh3)4» означает тетракис(трифенилфосфин) палладий. «Бретт-фос» означает дициклогексил [3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин.
«Необязательно» или «в ряде случаев» означает, что событие или среда, описанные впоследствии, могут происходить, но не обязательно, в том числе там, где имеет место или не имеет место событие или среда. Например, «гетероциклил в ряде случаев замещен алкилом» означает, что алкильная группа может присутствовать, но не обязательно присутствует, и описание включает в себя случай, когда гетероциклил замещается алкилом, и случай, когда гетероциклил не замещается алкилом.
«Замещенный» означает, что один или несколько атомов водорода в группе каждый независимо замещен соответствующим числом заместителей. Разумеется, что заместитель находится только в своем возможном химическом положении, и специалисты в данной области техники смогут без лишних усилий определить (путем эксперимента или теоретически) возможную или невозможную замену. Например, присоединение аминогруппы или гидроксигруппы, имеющей свободный водород, к атому углерода, имеющему ненасыщенную связь (такую как олефин), может быть нестабильно.
«Фармацевтическая композиция» означает смесь, включающую одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, или их физиологически/фармацевтически приемлемую соль или пролекарство и другие химические компоненты, например, физиологические/фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества. Назначение фармацевтической композиции состоит в том, чтобы способствовать введению в организм, что облегчает всасывание активного ингредиента, тем самым вызывая биологическую активность.
Настоящее изобретение будет дополнительно подробно описано ниже в связи с вариантами осуществления, которые не предполагают ограничение настоящего изобретения. Настоящее изобретение также не ограничено содержанием вариантов осуществления.
Структура соединения по настоящему изобретению определяется посредством ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или жидкостной хромато-масс-спектрометрии (ЖХ-МС). Химический сдвиг ЯМР (δ) приведен в частях на миллион (ч./млн.). ЯМР измеряется ядерно-магнитным аппаратом Bruker AVANCE-400, а растворитель представляет собой дейтерированный диметил сульфоксид (ДМСО-d6), дейтерированный метанол (CD3OD) и дейтерированный хлороформ (CDCl3), а внутренним стандартом является тетраметилсилан (ТМС).
Измерение ЖХ-МС проводится с помощью масс-спектрометра Agilent 6120. Измерение ВЭЖХ проводится с использованием жидкостного хроматографа высокого давления Agilent 1200 DAD (колонка Sunfire С18 150×4,6 мм) и жидкостного хроматографа высокого давления Waters 2695-2996 (колонка Gimini С18 150×4,6 мм).
Пластина силикагеля для тонкослойной хроматографии представляет собой пластину силикагеля Yantai Yellow Sea HSGF254 или Qingdao GF254. Спецификация ТСХ составляет 0,15 мм - 0,20 мм, а спецификация разделения и очистки тонкослойной хроматографией составляет 0,4 мм - 0,5 мм. В колоночной хроматографии обычно используют силикагель с сеткой на 200-300 (силикагель Yantai Huanghai) в качестве носителя.
Исходные материалы в примерах настоящего изобретения известны и коммерчески доступны или могут быть синтезированы в соответствии со способами, известными в данной области.
Если не указано иное, все реакции по настоящему изобретению проводят при непрерывном магнитном перемешивании в атмосфере сухого азота или аргона, растворитель представляет собой сухой растворитель, и единица измерения температуры составляет градусы Цельсия.
Приготовление промежуточных соединений
Промежуточное соединение 1: Приготовление 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2Н-пирано[3,2-с]пиридин-2-она
Figure 00000078
Этап 1: Приготовление этил 6-хлор-4-метоксиникотината
Figure 00000079
Этил 4,6-дихлорникотинат (10,0 г, 45,4 ммоль) добавляли к безводному ТГФ (100 мл) и охлаждали до 0°С ледяной водой, затем добавляли MeONa (2,8 г, 51,8 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции смесь концентрировали для удаления ТГФ. Неочищенный продукт растворяли в этил ацетате
Figure 00000080
дважды промывали водой и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением этил 6-хлор-4-метоксиникотината (8,2 г, выход: 84%). Масс-спектрометрия (ионизация электрораспылением, ИЭР): масса/заряд 216,,3 [М+1]+.
Этап 2: Приготовление (6-хлор-4-метоксипиридин-3-ил)метанола
Figure 00000081
Этил 6-хлор-4-метоксиникотинат (8,2 г, 38,1 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (200 мл), затем добавляли LiAH4 (3,0 г, 81,1 ммоль) на ледяной бане. После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции для экстракции добавляли 2N водного NaOH (25 мл). Сухой остаток удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали с получением соединения (6-хлор-4-метоксипиридин-3-ил)метанола (6,0 г, выход: 91%). МС (ИЭР): м/з 174.2 [М+1]+.
Этап 3: Приготовление 6-хлор-4-метоксиникотинальдегида
Figure 00000082
(6-хлор-4-метоксипиридин-3-ил)метанол (6,0 г, 34,6 ммоль) растворяли в ацетоне (100 мл), затем добавляли ЙБК (12,0 г, 42,9 ммоль). Смесь нагревали до появления конденсата в течение 18 часов. После завершения реакции смесь фильтровали и концентрировали с получением соединения 6-хлор-4-метоксиникотинальдегид (4,2 г, выход: 71%). МС (ИЭР): м/з 172,2 [М+1]+.
Этап 4: Приготовление 6-хлор-4-гидроксилникотинальдегида
Figure 00000083
6-хлор-4-метоксиникотинальдегид (4,2 г, 24,5 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл), затем добавляли концентрированную соляную кислоту (10 мл). Смесь нагревали до 90°С в течение 16 часов. После завершения реакции смесь концентрировали. Неочищенный продукт разделяли колоночной хроматографией на силикагеле для получения соединения 6-хлор-4-гидроксилникотинальдегида (1,5 г, выход: 39%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ч./млн. 11,37 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 6,99 (s, 1H).
Этап 5: Приготовление 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-2Н-пирано[3,2-с]пиридин-2-она
Figure 00000084
6-хлор-4-гидроксилникотинальдегид (0,60 г, 3,82 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду (10 мл), затем добавляли 2-(3,5-диметоксифенил) уксусную кислоту (0,80 г, 4,08 ммоль) и триэтиламин (1,5 г, 10,7 ммоль), смесь нагревали до 110°С в течение 40 мин. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученные твердые вещества промывали петролейным эфиром/этилацетатом (3:1) с получением соединения 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-2Н-пирано[3,2-]спиридин-2-она (0,35 г, выход: 29%). МС (ИЭР): м/з 318,3 [М+1]+.
Этап 6: Приготовление 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2Н-пирано[3,2-с]пиридин-2-она
Figure 00000085
7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-2Н-пирано[3,2-с]пиридин-2-он (0,35 г, 1,1 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (10 мл), смесь охлаждали до -30°С, затем по каплям добавляли SO2Cl2 (1,0 г, 7,4 ммоль), смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, и затем ацетонитрил удаляли путем концентрирования. После фильтрации твердые вещества промывали водой и затем петролейным эфиром/этилацетатом (3:1) с получением 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2Н-пирано[3,2-с]пиридин-2-она (0,21 г, выход: 49%). МС (ИЭР): м/з 386,3 [М+1]+.
Промежуточное соединение 2: Приготовление 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидина
Figure 00000086
Этап 1: приготовление 2-хлор-5-нитроизоникотиновой кислоты
Figure 00000087
Триоксид хрома (40,0 г, 40 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-4-метил-5-нитропиридина (20,0 г, 11,6 ммоль) в серной кислоте (200 мл) при 0°С. После завершения добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, а затем выливали в ледяную воду (1 л) и фильтровали с получением 2-хлор-5-нитроизоникотиновой кислоты (18 г, выход: 77%). МС (ИЭР): м/з 201,1 [М-1]-.
Этап 2: Приготовление метил 2-хлор-5-нитроизоникотината
Figure 00000088
Оксалил хлорид (12,7 г, 100 ммоль) добавляли к суспензии 2-хлор-5-нитроизоникотиновой кислоты (16 г, 80 ммоль) в дихлорометане (150 мл) при 0°С. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли метанол (100 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 4 ч и затем концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в дихлорометане (200 мл), смесь промывали раствором бикарбоната натрия (100 мл*2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением метил 2-хлор-5-нитроизоникотината (17,2 г, выход: 98%).
Этап 3: Приготовление метил 2-(3,5-диметоксифенил)-5-нитроизоникотината
Figure 00000089
3,5-диметоксифенилбороновую кислоту (8,47 г, 46 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (5 г, 4,6 ммоль) и карбонат натрия (5 г, 16 ммоль) добавляли к раствору метил 2-хлор-5-нитроизоникотината (10,0 г, 46,0 ммоль) в смеси диоксана (200 мл) и воды (50 мл). После завершения добавления смесь перемешивали в атмосфере N2 при 110°С до завершения реакции исходных материалов. Реакционный раствор концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: CH2Cl2/ПЭ 20:1) с получением соединения метил 2-(3,5-диметоксифенил)-5-нитроизоникотинат (6 г, выход: 41%). МС (ИЭР): м/з 318,9 [М+1]+.
Этап 4: Приготовление метил 5-амино-2-(3,5-диметоксифенил)изоникотината
Figure 00000090
Палладий на угле (10%, 500 мг) добавляли к раствору метил 2-(3,5-диметоксифенил)-5-нитроизоникотината (6 г, 18,8 ммоль) в метаноле (100 мл). Затем смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 ч, фильтровали и концентрировали с получением метил 5-амино-2-(3,5-диметоксифенил)нитроизоникотината (5 г, выход: 92,3%). МС (ИЭР): м/з 289,3 [М+1]+.
Этап 5: Приготовление 6-(3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона
Figure 00000091
Смесь метил 5-амино-2-(3,5-диметоксифенил)изоникотината (5 г, 17,4 ммоль) и мочевины (12 г, 200 ммоль) нагревали до 160°С и перемешивали в течение 4 ч. Затем смесь выливали в ледяную воду (100 мл) и фильтровали с получением 6-(3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (6 г, выход: 99%). МС (ИЭР): м/з 300,3 [М+1]+.
Этап 6: Приготовление 2,4-дихлор-6-(3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидина
Figure 00000092
N,N-диэтиланилин (3 мл) добавляли к суспензии 6-(3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (5,0 г, 16,7 ммоль) в оксихлориде фосфора (50 мл). Затем смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Растворитель выпаривали, добавляли ледяную воду (200 мл), и рН доводили до 7 водным раствором бикарбоната натрия. Водный раствор трижды экстрагировали ЭтАц (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией [элюент: (ЭА: ПЭ=1:5)] для получения соединения 2,4-дихлор-6-(3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидина (2,5 г, выход: 44,5%). МС (ИЭР): м/з 336,2 [М+1]+.
Этап 7: Приготовление 2-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амина
Figure 00000093
Концентрированный водный раствор аммиака (2 г) добавляли к раствору 2,4-дихлор-6-(3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидина (2,5 г, 7,5 ммоль) в метаноле (100 мл). Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов. рН доводили до 7 соляной кислотой (1N), затем метанол удаляли в вакууме, после фильтрации был получен 2-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин (2 г, выход: 84%). МС (ИЭР): м/з 317. 1 [М+1]+.
Этап 8: Приготовление 2-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидина
Figure 00000094
Третбутил нитрита (720 мг, 6,2 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амина (1 г, 3,1 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Затем смесь нагревали до появления конденсата и перемешивали в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали и разделяли колоночной хроматографией [элюент: (ЭА: ПЭ=1:5-1:2)] с получением соединения 2-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидина (400 мг, выход: 41%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,7 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,4 (s, 2Н), 6,64 (s, 1H), 3,88 (s, 6Н);
МС (ИЭР): м/з 302,0 [М+1]+.
Этап 9: Приготовление 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидина
Figure 00000095
Соединение было получено с использованием метода синтеза этапа 6 промежуточного соединения 1.
Промежуточное соединение 3 и Промежуточное соединение 4: Приготовление 2-хлор-6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидина и 2-хлор-6-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидина
Figure 00000096
2-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин (120 мг, 0,4 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (20 мл), затем смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане. По каплям добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-бис(тетрафторборат)(селект-фтор, 283 мг, 0,8 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до комнатной температуры в течение 6 часов. Реакция была завершена под контролем ТСХ. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 и затем большую часть ацетонитрила удаляли. Смесь экстрагировали этилацетатом, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ/ЭА=10/11, корректировали добавлением 10% ДХМ) с получением 2-хлор-6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидина (20 мг, выход: 15%), МС м/з (ИЭР): 338 [М+Н]+. В это же время также был получен 2-хлор-6-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин (70 мг, выход: 55%), МС м/з (ИЭР): 320 [М+Н]+.
Промежуточные соединения 5-10 были получены с использованием метода синтеза промежуточного соединения 2.
Figure 00000097
Figure 00000098
Промежуточное соединение 11: Приготовление 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1Н-пирано[4,3-с]пиридин-1-она
Figure 00000099
Этап 1: Приготовление метил 5-бром-2-хлоризоникотината
Figure 00000100
5-бром-2-хлоризоникотиновую кислоту (30,0 г, 12,6 ммоль) растворяли в метаноле (300 мл), затем добавляли SOCl2 (18,0 г, 15 ммоль), смесь нагревали до 75°С в течение 8 часов. Завершение реакции контролировали с помощью ЖХМС (жидкостная хроматомасс-спектрометрия). Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, а затем к остатку добавляли ЭтАц (300 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением метил 5-бром-2-хлоризоникотината (32,0 г, выход: 99%). МС (ИЭР): м/з 251,9 [М+1]+.
Этап 2: Приготовление метил 2-хлор-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)изоникотината
Figure 00000101
Метил 5-бром-2-хлоризоникотинат (30 г, 120 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (300 мл) и 3,5-диметоксифенилацетилене (20,4 г, 120 ммоль), добавляли CuI (2,28 г, 12 ммоль), Pd(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)Cl2 (4,2 г, 6 ммоль) и Et3N (12,0 г, 120 ммоль) и смесь нагревали до 60°С в атмосфере N2 в течение 6 ч. После завершения реакции смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт отделяли колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:ПЭ=20:1) для получения соединения метил 2-хлор-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)изоникотинат (22 г, выход: 55%). МС (ИЭР): м/з 332,1 [М+1]+.
Этап 3: Приготовление 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1Н-пирано[4,3-с]пиридин-1-она
Figure 00000102
Метил 2-хлор-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)изоникотинат (21,0 г, 63 ммоль) добавляли к ПФК (200 мл), и смесь нагревали до 80°С в течение 8 часов. Завершение реакции контролировали с помощью ЖХМС (жидкостная хроматомасс-спектрометрия). Реакционную смесь выливали в ледяную воду (1000 мл) и затем фильтровали с получением твердого соединения 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1Н-пирано[4,3-с]пиридин-1-он (15,0 г, выход: 75%). МС (ИЭР): м/з 318,2 [М+1]+.
Этап 4: Приготовление 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1Н-пирано[4,3-с]пиридин-1-она
Figure 00000103
Соединение было получено в соответствии с методом синтеза этапа 6 промежуточного соединения 1.
Промежуточное соединение 12: Приготовление 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-метил-2,6-нафтиридин-1(2Н)-она
Figure 00000104
Этап 1: Приготовление 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридин-1(2Н)-она
Figure 00000105
7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1Н-пирано[4,3-с]пиридин-1-он (15 г, 47,3 ммоль) растворяли в ДМФА (200 мл), затем добавляли концентрированный водный аммиак (150 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 48 часов. Реакцию завершали с помощью ЖХМС, затем фильтровали с получением твердого соединения 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридин-1(2Н)-она (7,5 г, выход: 50,5%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ ч./млн. 11,7 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,97 (s, 2Н), 6,61 (s, 1H), 3,86 (s, 6Н).
МС (ИЭР): м/з 317,2 [М+1]+.
Этап 2: Приготовление 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-2-метил-2,6-нафтиридин-1(2Н)-она
Figure 00000106
7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридин-1(2Н)-он (2 г, 6,32 ммоль) растворяли в ДМФА (30 мл) и добавляли NaH (758 мг, 18,95 ммоль) на ледяной бане. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут, затем по каплям добавляли MeI (8,967 г, 63,151 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После того, как реакция была завершена, ее останавливали водой. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом и органические фазы объединяли и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли посредством колоночной хроматографии (элюент: ПЭ/ЭтАц=2:1) для получения соединения 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-2-метил-2,6-нафтиридин-1(2Н)-он (1,35 г, выход: 65%).
МС м/з (ИЭР): 331,0 [М+Н]+.
Этап 3: Приготовление 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-метил-2,6-нафтиридин-1(2Н)-она
Figure 00000107
Соединение было получено в соответствии с методом синтеза этапа 6 промежуточного соединения 1. МС м/з (ИЭР): 399,2 [М+Н]+.
Промежуточные соединения 13-19 были получены с использованием метода синтеза промежуточного соединения 12.
Figure 00000108
Промежуточное соединение 20: Приготовление 6-хлор-2-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-она
Figure 00000109
Этап 1: Приготовление 5-амино-2-хлоризоникотинамида
Figure 00000110
К SOCl2 (50 мл) добавляли 5-амино-2-хлоризоникотиновую кислоту (4,0 г, 23 ммоль), смесь нагревали до 80°С в течение 4 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в безводном ТГФ (20 мл) и затем смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли концентрированный водный аммиак (100 мл). После завершения реакции смесь экстрагировали пять раз с использованием СН2Cl2 (100 мл). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 5-амино-2-хлоризоникотинамида (3,5 г, выход: 88%).
Этап 2: Приготовление 6-хлор-2-(3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-она
Figure 00000111
5-амино-2-хлоризоникотинамид (3,5 г, 20,4 ммоль) и 3,5-диметоксибензальдегид (3,7 г, 22,3 ммоль) растворяли в EtOH (50 мл), затем добавляли НОАс (10 мл), смесь нагревали в течение 2-х дней до 80°С. Реакционную жидкость концентрировали, остаток растворяли в смеси СН2Cl2 (100 мл) и ТГФ (100 мл). Затем добавляли MnО2 (17,0 г, 87,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4-х дней. После завершения реакции смесь фильтровали и концентрировали. Остаток добавляли к ЭтАц (100 мл), перемешивали и фильтровали с получением соединения 6-хлор-2-(3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он (4,0 г, выход: 63%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ ч./млн. 12,78 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 3,84 (s, 6H).
Этап 3: Приготовление 6-хлор-2-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-она
Figure 00000112
6-хлор-2-(3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он (1,0 г, 3,2 ммоль) растворяли в CH3CN (50 мл), затем смесь охлаждали до -20°С, добавляли SO2Cl2 (0,85 г, 6,3 ммоль), смесь подвергалась реакции при этой температуре в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 для остановки реакции, и смесь фильтровали с получением соединения 6-хлор-2-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он (1,1 г, 92%). МС (ИЭР): м/з 386 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 21: Приготовление 6-хлор-2-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-3-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-она
Figure 00000113
6-хлор-2-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он (0,65 г, 1,68 ммоль) растворяли в ДМФА (20 мл), затем смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане, добавляли NaH (134 мг, 3,36 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции для остановки реакции добавляли воду (50 мл). Смесь фильтровали, промывали водой и сушили с получением соединения 6-хлор-2-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-3-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он (0,65 г, выход: 96%). МС м/з (ИЭР): 400 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 22: Приготовление 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она
Figure 00000114
Этап 1: Приготовление этил 6-хлор-4-((2,2,2-трифторэтил)амино)никотината
Figure 00000115
Этил 4,6-дихлороникотинат (4,0 г, 18,18 ммоль) и трифторэтиламин (2,7 г, 27,27 ммоль) растворяли в ДМСО (50 мл), затем добавляли Et3N (5,5 г, 54,55 ммоль), смесь нагревали до 120°С в течение 12 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (200 мл) и затем смесь трижды экстрагировали с использованием ЭтАц (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт отделяли колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ : ЭА = 3:1) с получением соединения этил 6-хлор-4-((2,2,2-трифторэтил)амино)никотината (1,5 г, выход: 29,1%). МС (ИЭР): м/з 283,0 [М+1]+.
Этап 2: Приготовление (6-хлор-4-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)метанола
Figure 00000116
Этил 6-хлор-4-((2,2,2-трифторэтил)амино)никотинат (1,5 г, 5,32 ммоль) растворяли в высушенном ТГФ (30 мл), затем смесь охлаждали на ледяной бане. Медленно добавляли LiAlH4 (0,39 г, 10,64 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. После завершения реакции был добавлен Na2SO4⋅10Н2О для остановки реакции. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением соединения (6-хлор-4-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)метанола (1,1 г, выход: 86%).
Этап 3: Приготовление 6-хлор-4-((2,2,2-трифторэтил)амино)никотинальдегида
Figure 00000117
(6-хлор-4-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)метанол (1,1 г, 4,58 ммоль) растворяли в смеси СН2Cl2 и ТГФ (30 мл/10 мл), затем добавляли MnО2 (4,78 г, 54,9 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта 6-хлор-4-((2,2,2-трифторэтил)амино)никотинальдегида (0,86 г, выход: 79%).
Этап 4: Приготовление 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она
Figure 00000118
6-хлор-4-((2,2,2-трифторэтил)амино)никотинальдегид (0,86 г, 3,61 ммоль) растворяли в ДМФА (20 мл), затем добавляли метил 3,5-диметоксифенилацетат (760 мг, 3,61 ммоль) и K2СО3 (1,5 г, 10,84 ммоль), смесь нагревали до 110°С в течение 3-х часов. После завершения реакции смесь концентрировали и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ : ЭА = 10:1) для получения 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (960 мг, выход: 67%). МС (ИЭР): м/з 399,0 [М+1]+.
Этап 5: Приготовление 7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она
Figure 00000119
Соединение было получено в соответствии с методом синтеза этапа 6 промежуточного соединения 1. Промежуточные соединения 23-25 были получены в соответствии с методом синтеза промежуточного соединения 22.
Figure 00000120
Промежуточное соединение 26: Приготовление 3-хлор-7-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридина
Figure 00000121
Этап 1: Приготовление 5-бром-2-хлоризоникотинальдегида
Figure 00000122
Диизопропиламин (8,95 г, 88 ммоль) растворяли в высушенном ТГФ (100 мл) в атмосфере N2, затем смесь охлаждали до -78°С. По каплям добавляли N-бутиллитий (50 мл, 78 ммоль) и затем смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут. Смесь охлаждали до -78°С, затем добавляли 2-хлор-5-бромопиридин (10,0 г, 52 ммоль), смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем сушили ДМФА (11,4 г, 0,16 моль), смесь перемешивали при той же температуре еще 1 час. Для остановки реакции добавляли раствор хлорида аммония, и смесь разбавляли ЭтАц (300 мл), трижды промывали водой (50 мл), промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: ПЭ/ЭтАц 9:1) для получения соединения 5-бром-2-хлоризоникотинальдегид (7,0 г, выход: 61%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,3 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,73 (s, 1H).
МС м/з (ИЭР): 252,0, 254,0, 256,0 [М+МеОН+Н]+.
Этап 2: Приготовление 2-хлор-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)изоникотинальдегида
Figure 00000123
5-бром-2-хлоризоникотинальдегид (2,5 г, 11,3 ммоль), 1-этинил-3,5-диметоксибензол (1,93 г, 11,9 ммоль), ДИПЭА (3,66 г, 28,4 ммоль), CuI (108 мг, 0,6 ммоль), и Pd(PPh3)2Cl2 (398 мг, 0,6 ммоль) добавляли к 1,4-диоксану (50 мл) в атмосфере N2, смесь нагревали до 50°С в течение 1 часа. После завершения реакции смесь разбавляли ЭтАц (300 мл), последовательно промывали водой (по 50 мл 3 раза) и насыщенным солевым раствором (100 мл), концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: ПЭ/ЭтАц 9:1) для получения соединения 2-хлор-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)изоникотинальдегида (3,0 г, выход: 75%). МС м/з (ИЭР): 302,2, 304,2 [М+Н]+.
Этап 3: Приготовление 2-хлор-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)изоникотин альдегид оксима
Figure 00000124
2-хлор-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)изоникотинальдегид (0,6 г, 2 ммоль), NaOAc (245 мг, 3,0 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (207 мг, 3,0 ммоль) растворяли в смеси этанола и 1,2-дихлорэтана (20 мл/11,2 мл) в атмосфере N2, смесь нагревали до 50°С в течение 50 мин. После завершения реакции смесь разбавляли ЭтАц (200 мл), последовательно промывали водой (по 50 мл 2 раза) и насыщенным солевым раствором (80 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 2-хлор-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)изоникотин альдегид оксим (612 мг, выход: 100%).
Этап 4: Приготовление 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридин-2-оксида
Figure 00000125
2-хлор-5-((3,5-диметоксифенил)этинил)изоникотин альдегидоксим (612 мг, 1,9 ммоль) и AgNO3 (66 мг, 0,38 ммоль) добавляли к хлороформу (20 мл), смесь нагревали до 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции смесь концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: CH2Cl2/МеОН 35:1) с получением соединения 7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридин-2-оксида (580 мг, выход: 95%).
МС м/з (ИЭР): 317,2, 319,2 [М+Н]+.
Этап 5: приготовление 3-хлор-7-(3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридина
Figure 00000126
7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридин-2-оксид (200 мг, 0,63 ммоль) растворяли в дихлорометане (10 мл) на ледяной бане, затем добавляли трихлорид фосфора (0,7 мл, 1,4 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл), ДХМ (80 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: CH2Cl2/МеОН 50:1) с получением соединения 3-хлор-7-(3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридин (60 мг, выход: 32%). МС м/з (ИЭР): 301,2, 303,2 [М+Н]+.
Этап 6: Приготовление 3-хлор-7-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридина
Figure 00000127
Соединение получали в соответствии с методом синтеза промежуточного соединения 1. Промежуточные соединения 27-32 были получены с использованием метода синтеза промежуточного соединения 26.
Figure 00000128
Промежуточное соединение 33: Приготовление 7-хлор-N-(циклопропилметил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридин-1-амина
Figure 00000129
Этап 1: Приготовление 7-хлор-1-((циклопропилметил)амино)-3-(3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридин 2-оксида
Figure 00000130
7-хлор-3-(3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридин 2-оксид (4,0 г, 12,6 ммоль) растворяли в толуоле (80 мл), последовательно добавляли циклопропилметиламин (7,19 г, 0,1 моль) и CuI (241 мг, 1,26 ммоль), смесь нагревали до 50°С в течение ночи в атмосфере кислорода. После завершения реакции реакционную жидкость фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией (элюент: дихлороэтан/метанол 25:1) с получением соединения 7-хлор-1-((циклопропилметил амино)-3-(3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридин 2-оксида (2,8 г, 57%).
МС м/з (ИЭР): 386,4 [М+Н]+.
Этап 2: Приготовление 7-хлор-N-(циклопропилметил)-3-(3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридин-1-амина
Figure 00000131
7-хлор-1-((циклопропилметил)амино)-3-(3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридин 2-оксид (2,8 г, 5,1 ммоль) растворяли в дихлорметане (40 мл), РCl3 (3 мл, 6,1 ммоль) добавляли по каплям на ледяной бане, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл), затем смесь экстрагировали дихлорметаном (по 100 мл 3 раза), органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: дихлорметан/метанол 50:1) для получения соединения 7-хлор-N-(циклопропилметил)-3-(3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридин-1-амин (570 мг, 21%).
МС м/з (ИЭР): 370,4 [М+Н]+.
Этап 3: Приготовление 7-хлор-N-(циклопропилметил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридин-1-амина
Figure 00000132
7-хлор-N-(циклопропилметил)-3-(3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридин-1-амин (550 мг, 0,27 ммоль) добавляли к ацетонитрилу (20 мл), затем добавляли по каплям сульфонил хлорид (73 мг, 0,54 ммоль) при -30°С, смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа.
Добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (по 50 мл 3 раза), органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат 10:1) для получения соединения 7-хлор-N-(циклопропилметил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2,6-нафтиридин-1-амин (337 мг, 52%).
МС: м/з (ИЭР + химическая ионизация при атмосферном давлении): 438,2/440,2 [М+Н]+.
Промежуточные соединения 34-131 были получены в соответствии со способом синтеза промежуточного соединения 33.
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Промежуточное соединение 132: Приготовление 6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-метокси-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина
Figure 00000146
Этап 1: Приготовление метил 5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксилата
Figure 00000147
Метил 5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксилат (2631 мг, 10,0 ммоль) и 1-этинил-3,5-диметоксибензол (1622 мг, 10,0 ммоль) растворяли в высушенном ТГФ (50 мл).
Газ заменяли на N2, последовательно добавляли Et3N (2,8 мл, 20,0 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (702 мг, 1,0 ммоль), PPh3 (525 мг, 2,0 ммоль) и CuI (190 мг, 1,0 ммоль) при N2, смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (100 мл), дважды экстрагировали с использованием ЭтАц (100 мл), органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ : ЭА 4:1) с получением соединения метил 5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксилата (2,5 г, выход: 73%). МС м/з (ИЭР): 345,2 [М+Н]+.
Этап 2: Приготовление 5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоновой кислоты
Figure 00000148
Метил 5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксилат (600 мг, 1,742 ммоль) растворяли в метаноле (15 мл), затем добавляли водный моногидрат гидроокиси лития (366 мг, 8,711 ммоль) в воде (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакция была завершена. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли ЭтАц (30 мл), и рН доводили с помощью 1N раствора соляной кислоты до 3~4. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоновой кислоты (584 мг, количественный выход). МС м/з (ИЭР): 331.2 [М+Н]+.
Этап 3: приготовление 6-(3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)-8Н-пирано[3,4-d]пиримидин-8-она
Figure 00000149
5-((3,5-диметоксифенил)этинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоновая кислота (584 мг, 1,768 ммоль) была суспендирована в ацетоне (25 мл), и к суспензии добавляли AgNO3 (180 мг, 1,059 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4-х часов, и зеленое твердое вещество осаждали, фильтровали с получением 6-(3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)-8Н-пирано[3,4-d]пиримидин-8-он (600 мг, сырой продукт) МС м/з (ИЭР): 331.2 [М+Н]+.
Этап 4: приготовление 6-(3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-она
Figure 00000150
6-(3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)-8Н-пирано[3,4-d]пиримидин-8-он (600 мг, неочищенный продукт) добавляли к ледяной уксусной кислоте (50 мл), затем добавляли ацетат аммония (2,1 г, 27,243 ммоль), смесь нагревали до 115°С в течение 16 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, медленно выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали с использованием ЭтАц (100 мл). Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: СН2Cl2/МеОН 0~6%) с получением соединения 6-(3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он (298 мг, двухэтапный выход: 50%). МС м/з (ИЭР): 330,2 [М+Н]+.
Этап 5: приготовление 6-(3,5-диметоксифенил)-8-метокси-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина
Figure 00000151
6-(3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он (100 мг, 0,30 4 ммоль) и карбонат серебра (109 мг, 0,395 ммоль) суспендировали в толуоле (3 мл), затем добавляли метил йодид (431 мг, 3,036 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в закрытой пробирке в течение 3 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с использованием ЭтАц и фильтровали для удаления соли. Фильтрат концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: ПЭ/ЭтАц 10-80%) для получения соединения 6-(3,5-диметоксифенил)-8-метокси-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин (47 мг, выход: 45%). МС м/з (ИЭР): 344,3 [М+Н]+.
Этап 6: приготовление 6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-метокси-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина
Figure 00000152
Соединение получали в соответствии с методом синтеза промежуточного соединения 1. Промежуточные соединения 133-134 были получены в соответствии с методом синтеза примера 132.
Figure 00000153
Промежуточное соединение 135: Приготовление 6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-N-(2-метоксиэтил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина
Figure 00000154
Этап 1: приготовление 8-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина
Figure 00000155
6-(3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он (20,0 мг, 0,061 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (78 мг, 0,610 ммоль) добавляли к ацетонитрилу (2 мл), затем добавляли РОCl3 (0,8 мл), смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли с использованием ЭтАц (10 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: ПЭ/ЭтАц 0-40%) для получения соединения 8-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (6 мг, выход: 28%).
МС м/з (ИЭР): 348,2 [М+Н]+.
Этап 2: приготовление 6-(3,5-диметоксифенил)-N-(2-метоксиэтил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина
Figure 00000156
8-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин (6 мг, 0,017 моль) и N,N-диизопропилэтиламин (6,5 мг, 0,052 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1,5 мл), затем добавляли 2-метоксиэтил-1-амин (4 мг, 0,052 ммоль), смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЭтАц (5 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: ПЭ/ЭтАц 0-50%) для получения соединения 6-(3,5-диметоксифенил)-N-(2-метоксиэтил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (4 мг, выход: 61%).
МС м/з (ИЭР): 387,4 [М+Н]+.
Этап 3: приготовление 6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-N-(2-метоксиэтил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина
Figure 00000157
Соединение получали в соответствии с методом синтеза промежуточного соединения 1.
Промежуточное соединение 139: Приготовление 4-(6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)морфолина
Figure 00000158
Этап 1: приготовление 2,4-дифтор-3-йод-1,5-диметоксибензола
Figure 00000159
2,6-дифтор-3,5-диметоксианилин (27,0 г, 143 ммоль) добавляли к 6,0 М раствору соляной кислоты (240 мл) и медленно по каплям добавляли водный раствор NaNO2 (10,35 г, 150 ммоль, 30 мл воды) с ледяной водой для охлаждения в течение 25 мин. После завершения добавления смесь реагировала в течение еще 15 мин. с получением оранжево-красной суспензии, и затем ее добавляли к водному раствору KI (94,9 г, 570 ммоль, 150 мл воды), смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. для осаждения твердого вещества. Смесь фильтровали и промывали водой для получения неочищенного продукта. К неочищенному продукту добавляли МеОН (60 мл), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, фильтровали и сушили с получением 2,4-дифтор-3-йод-1,5-диметоксибензола (29,3 г, выход: 68%).
Этап 2: приготовление (2,6-дифтор-3,5-диметоксифенилацетилен)триметилсилана
Figure 00000160
2,4-дифтор-3-йод-1,5-диметоксибензол (25,8 г, 86,0 ммоль), триметилсилилацетилен (36,5 мл, 258 ммоль), CuI (817 мг, 4,3 ммоль) и триэтиламин (35,8 мл, 258 ммоль) добавляли к ДМФА (250 мл) в атмосфере N2, затем добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (3,15 г, 4,3 ммоль), и смесь нагревали до 50°С в течение 2-х часов. После завершения реакции для остановки реакции был добавлен насыщенный водный раствор NH4Cl, смесь трижды экстрагировалась дихлорметаном, и органические фазы объединялись, их сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (27,0 г), который был использован непосредственно на следующем этапе.
Этап 3: приготовление 3-этинил-2,4-дифтор-1,5-диметоксибензола
Figure 00000161
(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенилацетилен)триметилсилан (27,0 г, неочищенный продукт) добавляли к смеси ТГФ и МеОН (200/200 мл), затем добавляли водный раствор NaOH (8,6 мл, 8,6 ммоль, 1,0 N) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. После завершения реакции для остановки реакции был добавлен насыщенный водный раствор NH4Cl, и смесь трижды экстрагировалась дихлорметаном, органические фазы объединялись, их сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. МеОН (50 мл) добавляли к неочищенному продукту, и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, фильтровали с получением целевого продукта (15,0 г, двухэтапный выход: 88%).
Этап 4: приготовление метил 5-((2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)этинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксилата
Figure 00000162
3-этинил-2,4-дифтор-1,5-диметоксибензол (10,0 г, 50,5 ммоль) и метил 5-бром-2-метилтио-пиримидин-4-карбоксилат (13,0 г, 49,5 ммоль) растворяли в ДМФА (100 мл), затем добавляли CuI (479 мг, 2,52 ммоль), Pd(PPh3)4 (2,91 г, 2,52 ммоль) и Et3N (35,0 мл, 252,5 ммоль), смесь нагревали до 100°С в течение 1,5 ч при N2. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl для остановки реакции, затем смесь трижды экстрагировали дихлорметаном, органические фазы объединяли, их сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения неочищенного продукта, затем неочищенный продукт отделяли колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ : ЭА : ДХМ = 10:2:1) для получения целевого продукта (15,4 г, выход: 82%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 6.69 (t, J=8.0 Гц, 1H), 4.03 (s, 3Н), 3.90 (s, 6Н), 2.63 (s, 3Н).
Этап 5: приготовление 5-((2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)этинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоновой кислоты
Figure 00000163
Метил 5-((2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)этинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксилат (30,0 г, 78,9 ммоль) растворяли в ТГФ (300 мл), затем добавляли LiOH/Н2О (236,8 мл, 236,8 ммоль, 1 М) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-х часов. После завершения реакции смесь концентрировали для удаления ТГФ, затем подкисляли разбавленной соляной кислотой до рН 3 для осаждения твердого вещества. Смесь фильтровали, промывали водой и сушили с получением целевого продукта (28,5 г, выход: 99%).
Этап 6: приготовление 6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)-8Н-пирано[3,4-d]пиримидин-8-она
Figure 00000164
5-((2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)этинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоновую кислоту (2,5 г, 6,83 ммоль) растворяли в ДХЭ (50 мл), затем добавляли ТФК (0,5 мл), смесь нагревали до появления конденсата в течение ночи. После завершения реакции смесь концентрировали, добавляли МеОН (50 мл), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь фильтровали, и твердое вещество промывали с использованием МеОН (10 мл) с получением целевого продукта (2,0 г, выход: 80%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 7.22 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.93 (s, 6Н), 2.63 (s, 3Н).
Этап 7: приготовление 6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-она
Figure 00000165
Соединение было получено в соответствии с методом синтеза этапа 4 промежуточного соединения 132.
Этап 8: приготовление 8-хлор-6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина
Figure 00000166
6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он (1 г, 2,74 ммоль) растворяли в ДХЭ (80 мл), смесь нагревали до 90°С, затем добавляли фенилфосфоновый дихлорид (3,0 мл, 21,92 ммоль), смесь нагревали и перемешивали в течение 16 ч, а затем охлаждали. рН доводили до нейтрального на ледяной бане. Смесь экстрагировали с использованием ДХМ и затем разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (МеОН/ДХМ 1/20) с получением соединения 8-хлор-6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин (930 мг, выход: 88%). МС м/з (ИЭР): 384 [М+Н]+.
Этап 9: приготовление N-(циклопропилметил)-6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина
Figure 00000167
Соединение было получено в соответствии с методом синтеза этапа 2 промежуточного соединения 135. Промежуточные соединения 136-330 были получены в соответствии со способом синтеза промежуточного соединения 135 или 139.
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Промежуточное соединение 331: Приготовление 8-циклопропил-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина
Figure 00000193
Этап 1: приготовление 8-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина
Figure 00000194
8-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин (500 мг, 1,43 ммоль) добавляли к дихлорметану (30 мл), затем смесь охлаждали до -30°С. SO2Cl2 (0,35 мл, 4,31 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и медленно по каплям при перемешивании добавляли к вышеуказанной реакционной жидкости. После добавления смесь перемешивали в течение еще 0,5 ч. Реакцию завершали, затем останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Смесь экстрагировали, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением 8-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (620 мг, 88%). МС м/з (ИЭР): 416,2 [М+Н]+.
Этап 2: приготовление 8-циклопропил-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина
Figure 00000195
8-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин (83 мг, 0,20 ммоль), циклопропилбороновая кислота (26 мг, 0,30 ммоль), Pd(OAc)2 (5 мг, 0,02 моль), РСу3 (11 мг, 0,04 ммоль) и K3PO4 (127 мг, 0,60 ммоль) были добавлены в смесь толуола и воды (6:1, 5 мл), смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Реакцию завершали, затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с использованием ЭтАц, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением 8-циклопропил-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (60 мг, 71%). МС м/з (ИЭР): 422,2 [М+Н]+.
Промежуточные соединения 332-364 были получены в соответствии со способом синтеза 331.
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Промежуточное соединение 365: Приготовление (3S,4S)-4-азидотетрагидро-2Н-пиран-3-амин гидрохлорида
Figure 00000202
Этап 1: приготовление третбутил ((3S,4S)-4-гидроксилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил)карбамата
Figure 00000203
(3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ол (5,00 г, 42,7 ммоль) растворяли в МеОН (100 мл), затем последовательно добавляли Et3N (4,75 г, 47,0 ммоль) и Вос2О (10,25 г, 47,0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Завершение реакции контролировали с помощью ЖХМС. Смесь концентрировали для удаления метанола, и неочищенный продукт промывали петролейным эфиром (100 мл) и затем фильтровали с получением трет-бутил((3S,4S)-4-гидроксилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил)карбамата (8,50 г, выход: 92%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ч./млн. 4.68 (m, 1H), 4.03 (m, 1H). 3.93 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.45 (m, 2Н), 3.19 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.68 (m,1Н), 1.61 (s, 9Н).
Этап 2: приготовление (3R,4R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната
Figure 00000204
Третбутил ((3S,4S)-4-гидроксилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил)карбамат (8,5 г, 39,2 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (100 мл), смесь охлаждали на ледяной бане и затем последовательно добавляли Et3N (4,30 г, 43,0 ммоль) и MsCl (4,98 г, 43,0 ммоль), смесь перемешивали при 0°С в течение 6 часов. После завершения реакции смесь промывали водой (20 мл), затем органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (3R,4R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (10,2 г, выход: 88%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ч./млн. 4.90 (m, 1H), 4.76 (m, 1H). 4.03 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.67 (m, 2Н), 3.47 (m, 1H), 3.14 (s, 3Н), 2.18 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.44 (s, 9Н).
Этап 3: приготовление третбутил((3S,4S)-4-азидотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)карбамата
Figure 00000205
(3R,4R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагидро-2Н-пиран-4-илметансульфонат (10,2 г, 34,6 ммоль) растворяли в высушенном ДМФА (100 мл), последовательно добавляли NaOAc (9,38 г, 69,0 ммоль) и NaN3 (4,49 г, 69,0 ммоль), смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Реакцию завершали, затем реакционный раствор выливали в воду (200 мл) и дважды экстрагировали с применением ЭтАц (50 мл), органические фазы объединяли, дважды промывали водным раствором LiCl (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения третбутил ((3S,4S)-4-азидотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)карбамата (6,8 г, выход: 81%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ч./млн. 4.85 (m, 1H), 3.89 (m, 2Н). 3.77 (m, 1H), 3.63(m, 2Н), 3.51 (m, 1H), 1.93 (m,2Н), 1.45 (s, 9Н).
Этап 4: приготовление (3S,4S)-4-азидотетрагидро-2Н-пиран-3-амин гидрохлорида
Figure 00000206
Третбутил ((3S,4S)-4-азидотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)карбамат (6,8 г, 28,0 ммоль) добавляли к смеси HCl и ЭтАц (100 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Завершение реакции контролировали с помощью ЖХМС (жидкостная хроматомасс-спектрометрия). Смесь концентрировали с получением соединения (3S,4S)-4-азидотетрагидро-2Н-пиран-3-амин гидрохлорид (4,0 г, выход: 80%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ ppm 8.47 (m, 3Н), 4.36 (m, 1H), 3.80 (m, 2Н), 3.63 (m, 3Н), 2.0 (m, 2Н).
Промежуточное соединение 366: Приготовление (3S,4R)-4-азидотетрагидрофуран-3-амин гидрохлорида
Figure 00000207
Промежуточное соединение 366 было получено в соответствии с методом синтеза промежуточного соединения 365 из (3S,4R)-4-аминотетрагидрофуран-3-ола.
Промежуточное соединение 367: Приготовление третбутил((3R,4S)-4-аминотетрагидрофуран-3-ил)карбамата
Figure 00000208
Этап 1: приготовление третбутил((3S,4R)-4-гидроксилтетрагидрофуран-3-ил)карбамата
Figure 00000209
(3R,4S)-4-аминотетрагидрофуран-3-ол (5,00 г, 48,487 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл), затем добавляли триэтиламин (12,24 г, 121,2 ммоль), смесь охлаждали на ледяной бане, затем добавляли Вос2О (11,64 г, 53,34 ммоль). После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции органическую фазу концентрировали для удаления большей части растворителя. Добавляли воду (100 мл), и смесь перемешивали для осаждения большого количества белого твердого вещества. Смесь фильтровали и промывали водой с получением соединения третбутил ((3S,4R)-4-гидроксилтетрагидрофуран-3-ил)карбамата (8,00 г, выход: 81%).
1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 4.72 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 1.45 (s, 9Н).
Этап 2: приготовление третбутил ((3R,4S)-4-(1,3-дикарбонилизоиндолин-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил)карбамата
Figure 00000210
Третбутил ((3S,4R)-4-гидроксилтетрагидрофуран-3-ил)карбамат (200 мг, 0,984 ммоль), трифенилфосфин (620 мг, 2,364 ммоль) и изоиндолин-1,3-дион (173 мг, 1,181 ммоль) были растворены в тетрагидрофуране (10 мл), смесь охлаждали на ледяной бане, затем медленно по каплям добавляли диизопропил азодикарбоксилат (717 мг, 3,546 ммоль). После добавления смесь перемешивали на ледяной бане в течение 1 часа. Реакционную жидкость непосредственно концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: ПЭ/ЭА 15-30%) для получения неочищенного продукта соединения третбутил((3R,4S)-4-(1,3-дикарбонилизоиндолин-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил)карбамат (950 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7.87 (m, 2Н), 7.75 (m, 2Н), 4.84 (d, J=9.5 Гц, 1H), 4.51 (t, J=8.0 Гц, 1H), 4.37 (t, J=8.3 Гц, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 4.09 (t, J=8.8 Гц, 1H), 3.85 (m, J=9.2, 6.4 Гц, 1H), 1.11 (s, 9Н).
МС м/з (ИЭР): 559.5 [М+Н]+.
Этап 3: приготовление третбутил((3R,4S)-4-аминотетрагидрофуран-3-ил)карбамата
Figure 00000211
Третбутил((3R,4S)-4-(1,3-дикарбонилизоиндолин-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил)карбамат (950 мг, 21%, 0,600 ммоль) растворяли в этаноле (6 мл), затем добавляли гидразингидрат (45 мг, 0,900 ммоль), смесь нагревали до 75°С и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции смесь концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: ДХМ/МеОН 0-5%) с получением соединения третбутил((3R,4S)-4-аминотетрагидрофуран-3-ил)карбамат (120 мг, двухэтапный выход: 60%).
1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 5.24 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 2Н), 3.49 (m, 1H), 1.46 (s, 9Н).
Промежуточные соединения 368-375 были получены в соответствии со способом синтеза промежуточного соединения 367.
Figure 00000212
Приготовление конкретных примеров
Пример 1. Получение N-(2-((7-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-6-метил-5-оксо-5,6-дигидро-2,6-нафтиридин-3-ил)амино)-3-метил фенил)акриламида
Figure 00000213
Этап 1: приготовление 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-метил-7-((2-метил-6-нитрофенил)амино)-2,6-нафтиридин-1(2Н)-она
Figure 00000214
7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-метил-2,6-нафтиридин-1(2Н)-он (150 мг, 0,375 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл), затем добавляли 2-метил-6-нитроанилин (114 мг, 0,751 ммоль), карбонат цезия (367 мг, 1,126 ммоль), бретт-фос (161 мг, 0,3 моль) и Pd2(dba)3 (172 мг, 0,188 ммоль). Газ заменяли на N2, и смесь нагревали до 120°С в течение 2 часов. После завершения реакции смесь концентрировали и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ПЭ/ЭтАц=2:1) для получения соединения 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-метил-7-((2-метил-6-нитрофенил)амино)-2,6-нафтиридин-1(2Н)-он (40 мг, выход: 21%). МС м/з (ИЭР): 516 [М+Н]+.
Этап 2: приготовление 7-((2-амино-6-метилфенил)амино)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-метил-2,6-нафтиридин-1(2Н)-она
Figure 00000215
3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-метил-7-((2-метил-6-нитрофенил)амино)-2,6-нафтиридин-1(2Н)-он (40 мг 0,078 ммоль) растворяли в 10 мл метанола, затем добавляли 10 мг Pd-C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 30 минут. После завершения реакции смесь концентрировали и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/МеОН=10:1) с получением соединения 7-((2-амино-6-метилфенил)амино)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-метил-2,6-нафтиридин-1(2Н)-он (9,5 мг, выход: 25%).
МС м/з (ИЭР): 486,4 [М+Н]+.
Этап 3: приготовление N-(2-((7-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-6-метил-5-оксо-5,6-дигидро-2,6-нафтиридин-3-ил)амино)-3-метил фенил)акриламида
Figure 00000216
7-((2-амино-6-метилфенил)амино)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-метил-2,6-нафтиридин-1(2Н)-он (9,5 мг 0,02 ммоль) растворяли в смеси ТГФ и H2O (4 мл/1 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (9 мг, 0,104 ммоль), смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям раствор акрилоилхлорида в ТГФ (2 мг/2 мл, 0,02 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. После завершения реакции смесь трижды экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт отделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения N-(2-((7-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-6-метил-5-оксо-5,6-дигидро-2,6-нафтиридин-3-ил)амино)-3-метилфенил)акриламид (1 мг, выход: 9%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 2Н),6.68 (s, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.33 (d, J=1.4 Гц, 1H), 6.19 (d, J=10.2 Гц, 1H), 5.68 (dd, J=10.2, 1.4 Гц, 1H), 3.99 (s, 6Н), 3.25 (s, 3Н), 2.21 (s, 3Н). МС м/з (ИЭР): 541.4 [М+Н]+.
Примеры 2-75 были приготовлены в соответствии с методом синтеза примера 1.
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Пример 76. Приготовление N-(3-((8-((циклопропилметил)амино)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)акриламида
Figure 00000228
Этап 1: приготовление N-(циклопропилметил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина
Figure 00000229
N-(циклопропилметил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин (210 мг, 0,465 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл), затем добавляли m-хлорпероксибензойную кислоту (200 мг, 1,163 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор сульфита натрия (5 мл), и смесь перемешивали в течение 5 минут и экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: ПЭ/ЭА=2/1) с получением соединения N-(циклопропилметил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (186 мг, выход: 82,7%).
МС м/з (ИЭР): 483,4 [М+Н]+.
Этап 2: приготовление N8-(циклопропилметил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-N2-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамина
Figure 00000230
N-(циклопропилметил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин (90 мг, 0,186 ммоль) растворяли в высушенном ДМФА (5 мл), добавляли NaH (15 мг, 0,372 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли 1-метил-4-нитро-1H-пиразол-3-амин (32 мг, 0,223 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3-х часов. Реакцию смеси останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ/ЭА=1/1) с получением соединения N8-(циклопропилметил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-N2-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамина (100 мг, выход: 98%). МС м/з (ИЭР): 545 [М+Н]+.
Этап 3: приготовление N2-(4-амино-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N8-(циклопропилметил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамина
Figure 00000231
N8-(циклопропилметил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-N2-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин (40 мг, 0,074 ммоль) растворялся в метаноле (10 мл), затем последовательно добавляли триэтиламин (3 капли) и Pd/C (20 мг, 10%-ное содержание), и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере 1H в течение 45 минут. После завершения реакции смесь фильтровали и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН) с получением соединения N2-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-N8-(циклопропилметил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамина (30 мг, выход: 80%). МС м/з (ИЭР): 515 [М+Н]+.
Этап 4: приготовление N-(3-((8-((циклопропилметил амино))-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)акриламида
Figure 00000232
N2-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-N8-(циклопропилметил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин (30 мг, 0,058 ммоль) растворяли в смеси ТГФ и H2O (8 мл/2 мл), затем добавляли NaHCO3 (33 мг, 0,39 ммоль), ацетил хлорид (7 мг, 0,078 ммоль, растворенный в 1 мл ТГФ) добавляли по каплям на ледяной бане, и смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл), смесь экстрагировали этил ацетатом и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ/ЭА=1/1) с получением соединения N-(3-((8)-((циклопропилметил)амино)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)акриламид (10 мг, выход: 22%). МС м/з (ИЭР): 569 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 59.03 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.38 (d, J=16.6 Hz, 2H), 6.33-6.24 (m, 1H), 5.70 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.53-3.36(m, 2H), 1.19-1.10 (m, 1H), 0.55-0.41(m, 2H), 0.42-0.29 (m, 2H).
Примеры 77-117 были подготовлены в соответствии с методом синтеза примера 76.
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Пример 118 Приготовление (±)-N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)акриламида
Figure 00000241
Этап 1: приготовление (+)-(3S,4R)-N3-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)тетрагидрофуран-3,4-диамина
Figure 00000242
2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин (40,0 мг, 0,108 моль) и транс-тетрагидрофуран-3,4-диамин дигидрохлорид (28,3 мг 0,162 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (70 мг, 0,543 ммоль), смесь нагревали до появления конденсата в течение 16 часов. После охлаждения реакционную жидкость разбавляли ЭтАц (10 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (элюент: CH2Cl2/МеОН=10:1) с получением соединения (3S,4R)-N3-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)тетрагидрофуран-3,4-диамин (30 мг, выход: 64%). МС м/з (ИЭР): 436,1 [М+Н]+.
Этап 2: приготовление (+)-N-((3N,4S)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)акриламида
Figure 00000243
(±)-(3S,4R)-N3-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)тетрагидрофуран-3,4-диамин (30,0 мг, 0,069 ммоль) растворяли в смеси ТГФ и H2O (1,2/0,3 мл), добавляли NaHCO3 (23,0 мг, 0,276 ммоль) и смесь охлаждали на ледяной бане, а затем добавляли акрилоилхлорид (6,8 мг, 0,076 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Реакционную жидкость разбавляли ЭтАц (5 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разделяли посредством препаративной тонкослойной хроматографии (элюент: CH2Cl2/МеОН=10:1) с получением соединения N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)акриламида (17,4 мг, выход: 52%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.45 (d, J=7.3 Гц, 1H), 6.27 (dd, J=17.0, 1.4 Гц, 1H), 6.07 (dd, J=16.9, 10.3 Гц, 1H), 5.63 (dd, J=10.2, 1.4 Гц, 1H), 4.94 (dd, J=11.6, 4.9 Гц, 1H), 4.90-4.79 (m, 1H), 4.34-4.19 (m, 2Н), 3.98 (s, 6Н), 3.90-3.79 (m, 2H). MS m/z (ESI): 490.1 [M+H]+.
Пример 119. Приготовление N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)акриламида
Figure 00000244
Этап 1: приготовление N-((3S,4S)-4-азидотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина
Figure 00000245
2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин (100 мг, 0,27 моль) растворяли в N-метилпирролидоне (3 мл) и добавляли Na2CO3 (143 мг, 1,349 ммоль) и (3S,4S)-4-азидодетрагидро-2Н-пиран-3-амин гидрохлорид (72 мг, 0,405 ммоль), смесь нагревали до 120°С в течение 2-х часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и трижды экстрагировали этилацетатом.
Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этил ацетат 2:1) с получением соединения N-((3S,4S)-4-азидотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (38 мг, выход: 29%). МС м/з (ИЭР): 478.4 [М+Н]+.
Этап 2: приготовление (3S,4S)-N3-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4-диамина
Figure 00000246
N-((3S,4S)-4-азидотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин (38 мг, 0,08 ммоль) растворяли в МеОН (8 мл), затем добавляли Pd/C (10 мг) и смесь перемешивали в атмосфере H2 при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции смесь концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол 10:1) для получения соединения (3S,4S)-N3-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4-диамина (12 мг, выход: 33%). МС м/з (ИЭР): 451.2 [М+Н]+.
Этап 3: приготовление N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)акриламида
Figure 00000247
(3S,4S)-N3-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4-диамин (12 мг, 0,027 ммоль) растворяли в смеси ТГФ и H2O (4 мл/1 мл), затем добавляли NaHCO3 (12 мг, 0,141 ммоль), смесь охлаждали на ледяной бане, и добавляли по каплям раствор акрилоилхлорида (3 мг, 0,027 ммоль) в ТГФ (2 мл), смесь перемешивали при низкой температуре в течение 10 мин. После завершения реакции смесь трижды экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан/петролейный эфир (10:1)) с получением соединения N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)акриламида (6,3 мг, выход: 47%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.17 (s, 2Н), 7.56 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.25 (dd, J=16.9, 1.4 Гц, 1H), 6.01 (dd, J=17.0, 10.3 Гц, 1H), 5.60 (dd, J=10.3, 1.4 Гц, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.11-4.00 (m, 2Н), 3.98 (s, 6Н), 3.78 (d, J=12.1 Гц, 1H), 3.64 (dd, J=13.4, 10.9 Гц, 1H), 2.24-2.20 (m, 2Н), 2.02-1.99 (m, 2H). MS m/z (ESI): 505.4 [M+H]+.
Примеры 120-420 и 752 были подготовлены в соответствии с методом синтеза примеров 118 или 119.
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Пример 421. Приготовление N-((3R,4S)-4-((8-(циклопропилметиламино)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)акриламида
Figure 00000291
Этап 1: приготовление N-(циклопропилметил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина
Figure 00000292
N-(циклопропилметил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо [3,4-d]пиримидин-8-амин (210 мг, 0,465 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл), затем добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (200 мг, 1,163 ммоль), смесь перемешивали
при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор сульфита натрия, и затем смесь перемешивали в течение 5 минут и экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу промывали насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией (элюент: ПЭ/ЭА=2/1) для получения соединения N-(циклопропилметил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (186 мг, выход: 82,7%).
МС м/з (ИЭР): 483,4 [М+Н]+.
Этап 2: приготовление (+)-N2-((3S,4R)-4-аминотетрагидрофуран-3-ил)-N8-(циклопропилметил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамина
Figure 00000293
N-(циклопропилметил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин (190 мг, 0,393 ммоль) и (3R,4S)-тетрагидрофуран-3,4-диамин дигидрохлорид (206 мг, 1,179 ммоль) растворяли в ацетонитриле (6 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (507 мг, 3,93 ммоль), смесь нагревали до появления конденсата и перемешивали в течение 20 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную жидкость разбавляли ЭтАц (20 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и отделяли посредством ТСХ (проявитель: CH2Ch/МеОН 10/1) для получения соединения (±)-N2-((3S,4R)-4-аминотетрагидрофуран-3-ил)-N8-(циклопропилметил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамина (120 мг, выход: 60%).
МС м/з (ИЭР): 505.4 [М+Н]+.
Этап 3: приготовление (±)-N-((3R,4S)-4-((8-((циклопропилметил)амино)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)акриламида
Figure 00000294
При 0°С акрилоилхлорид (22,6 мг, 0,249 ммоль) добавляли к раствору (±)-N2-((3S,4R)-4-аминотетрагидрофуран-3-ил)-N8-(циклопропилметил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамина (120 мг, 0,237 ммоль) и бикарбонат натрия (79,6 мг, 0,948 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (6,4 мл) и воды (1,6 мл). После добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Реакционную жидкость разбавляли ЭтАц (10 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разтделяли посредством ТСХ (элюент: CH2Cl2/МеОН=20/1) для получения соединения (±)-N-((3R,4S)-4-((8-(циклопропилметиламино)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)акриламида (93 мг, выход: 70%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 6.80 (brs, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.38 (brs, 1H), 6.21 (dd, J=17.0, 1.5 Гц, 1H), 6.02 (dd, J=17.0, 10.2 Гц, 1H), 5.56 (dd, J=10.1, 1.5 Гц, 1H), 4.93-4.83 (m, 2Н), 4.30-4.18(m, 2Н), 3.96 (s, 6Н), 3.90 (dd, J=9.7, 3.2 Гц, 1H), 3.79 (dd, J=9.2, 5.2 Гц, 1H), 3.52-3.37 (m, 2Н), 0.88 (t, J=6.0 Гц, 1H), 0.57-0.48 (m, 2Н), 0.36-0.26 (m, 2H).MS m/z (ESI): 559.5 [М+Н]+.
Этап 4: приготовление N-((3R,4S)-4-((8-((циклопропилметил)амино)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-д]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)акриламида
Figure 00000295
(±)-N((3R,4S)-4-((8-((циклопропилметил)амино)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)акриламид (93 мг, 0,166 ммоль) был разделен с помощью хиральной ВЭЖХ с получением N-((3R,4S)-4-((8-((циклопропилметил)амино)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)акриламида (43,5 мг, значение э.и. >98%, выход: 46,8%) и N-((3S,4R)-4-((8-((циклопропилметил)амино)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)акриламида (39 мг, значение э.и. >98%, выход: 41,9%).
Пример 433. Приготовление N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-(метиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)акриламида
Figure 00000296
Этап 1: приготовление 8-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидина
Figure 00000297
Соединение было получено в соответствии с методом синтеза этапа 1 примера 421.
Этап 2: приготовление третбутил((3R,4S)-4-((8-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)карбамата
Figure 00000298
8-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин (409 мг, 0,912 ммоль) и третбутил ((3R,4S)-4-аминотетрагидрофуран-3-ил)карбамат (553 мг, 2,736 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл), затем добавляли трифторуксусную кислоту (31 мг, 0,274 ммоль). Реакционную жидкость перемешивали при 95°С в течение 4-х часов. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии (CH2Cl2/МеОН 0-4%) для получения соединения третбутил((3R,4S)-4-((8-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)карбамата (414 мг, выход: 79,6%). МС м/з (ИЭР): 570.4, 57 2.4 [М+Н]+.
Этап 3: приготовление третбутил((3R,4S)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-(метиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)карбамата
Figure 00000299
Раствор третбутил((3R,4S)-4-((8-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)карбамата (60 мг, 0,105 ммоль) и метиламина (1,5 мл, 33% раствор этанола) в N-метилпирролидоне (1 мл) нагревали до 110°С и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом (5 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и отделяли с использованием препаративной ТСХ (ПЭ/ЭА=1:1) с получением соединения третбутил((3R,4S)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-(метиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)карбамата (32 мг, выход: 54%). МС м/з (ИЭР): 565.4, 567.4 [М+Н]+.
Этап 4: приготовление N2-((3S,4R)-4-аминотетрагидрофуран-3-ил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-N8-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин трифторацетата
Figure 00000300
Раствор третбутил((3R,4S)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-(метиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)карбамата (32 мг, 0,057 ммоль) в растворе трифторуксусной кислоты в дихлорметане (2 мл, 20%) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали с получением маслянистого продукта, который непосредственно использовали на следующем этапе. МС м/з (ИЭР): 465.4, 467.4 [М+Н]+.
Этап 5. Приготовление N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-(метиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)акриламида
Figure 00000301
При 0°С акрилоилхлорид (5,7 мг, 0,063 ммоль) добавляли к раствору N2-((3S,4R)-4-аминотетрагидрофуран-3-ил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-N8-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диаминтрифторацетата (неочищенный продукт) и NaHCO3 (57 мг, 0,684 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3,2 мл) и воды (0,8 мл). После добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Реакционную жидкость разбавляли ЭтАц (мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и отделяли с использованием препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН 20:1) с получением соединения N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-(метиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)акриламида (17,6 мг, выход: 59,5%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.30 (brs, 1H), 6.19 (d, J=16.9 Гц, 1H), 5.97 (dd, J=17.0, 10.3 Гц, 1H), 5.88 (brs, 1H), 5.54 (d, J=10.4 Гц, 1H), 4.95-4.83 (m, 2H), 4.29-4.18 (m, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.89 (dd, J=9.7, 3.0 Гц, 1H), 3.77 (dd, J=9.3, 5.5 Гц, 1H), 3.14 (d, J=4.4 Гц, 3H).MS m/z (ESI): 519.4, 521.4 [M+H]+.
Пример 775 N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-8-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)акриламида
Figure 00000302
Этап 1: приготовление 8-хлор-6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидина
Figure 00000303
8-хлор-6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин (930 мг, 2,42 ммоль) растворяли в ДХМ (50 мл), добавляли m-ХПБК (1,23 г, 6,05 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-х часов. После завершения реакции был добавлен тиосульфат натрия для остановки реакции. Смесь экстрагировали ДХМ и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле для получения соединения 8-хлор-6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d] пиримидина (800 мг, выход: 79%). МС м/з (ИЭР): 416 [М+Н]+.
Этап 2: приготовление N-((3S,4S)-4-азидотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-8-хлор-6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина
Figure 00000304
8-хлор-6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин (1 г, 2,41 ммоль) растворяли в смеси третбутилового спирта (80 мл) и ДХЭ (20 мл), затем добавляли ДИПЭА (1,55 г, 12,05 ммоль), смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение ночи. Смесь экстрагировали ДХМ и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения N-((3S,4S)-4-азидотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-8-хлор-6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (650 мг, выход: 56%). МС м/з (ИЭР): 478 [М+Н]+.
Этап 3: приготовление N-((3S,4S)-4-азидотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-8-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина
Figure 00000305
N-((3S,4S)-4-азидотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-8-хлор-6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин (325 мг, 0,68 ммоль), 3-метоксиазетидин гидрохлорид (252 мг, 2,04 ммоль) и ДИПЭА (439 мг, 3,4 ммоль) растворяли в н-бутаноле (15 мл), смесь нагревали до 100°С в течение 4 ч, затем смесь концентрировали, экстрагировали этилацетатом и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения N-((3S,4S)-4-азидотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-8-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (350 мг, выход: 97%). МС м/з (ИЭР): 529 [М+Н]+.
Этап 4: приготовление (3S,4S)-N3-(6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-8-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил) тетрагидро-2Н-пиран-3,4-диамина
Figure 00000306
N-((3S,4S)-4-азидотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-8-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин (350 мг, 0,662 ммоль) растворяли в смеси ТГФ (10 мл) и воды (1 мл) и затем добавляли трифенилфосфин (521 мг, 1,99 ммоль), смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. Смесь охлаждали, непосредственно сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения (3S,4S)-N3-(6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-8-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4-диамина (290 мг, выход: 87%). МС м/з (ИЭР): 503 [М+Н]+.
Этап 5: приготовление N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-8-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридо[3,4-д]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)акриламида
Figure 00000307
(3S,4S)-N3-(6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-8-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4-диамин (290 мг, 0,58 ммоль) растворяли в смеси ТГФ (20 мл) и воды (5 мл), затем добавляли NaHCO3 (243 мг, 2,89 ммоль) и добавляли по каплям раствор акрилоилхлорида (63 мг, 0,69 ммоль, растворенный в 1 мл ТГФ) при комнатной температуре, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут.
Реакцию завершали, определяли посредством ТСХ, для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, смесь экстрагировали этилацетатом, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-8-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)акриламид (204 мг, выход: 63%). МС м/з (ИЭР): 557 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.69 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.25 (dd, J=17.0, 1.4 Гц, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.02 (dd, J=16.9, 10.3 Гц, 1H), 5.60 (dd, J=10.3, 1.4 Гц, 1H), 4.73 (brs, 1H), 4.56 (brs, 1H), 4.42 (d, J=8.5 Гц, 1H), 4.39-4.22 (m, 4Н), 4.05 (dd, J=12.0, 4.5 Гц, 1H), 3.99 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.92 (s, 6Н), 3.75 (dd, J=11.9, 1.6 Гц, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.33 (s, 3Н), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H).
Примеры 422-714 и 753-806 были подготовлены в соответствии со способом синтеза примеров 433, 421 или 775.
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
Figure 00000345
Figure 00000346
Figure 00000347
Figure 00000348
Figure 00000349
Figure 00000350
Figure 00000351
Figure 00000352
Figure 00000353
Figure 00000354
Figure 00000355
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
Пример 715 Приготовление N-(5-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)акриламида
Figure 00000359
Этап 1: Приготовление 6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(1-(2-метоксиэтил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридо[3,4-d]пиримидина
Figure 00000360
1-(2-метоксиэтил)-4-нитро-1Н-пиразол (84 мг, 0,49 ммоль) и 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин (200 мг, 0,54 ммоль) растворяли в ДМА (15 мл), затем добавляли CuI (112 мг, 0,59 ммоль), PivOH (15 мг, 0,15 ммоль), K2CO3 (88 мг, 0,64 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (34 мг, 0,05 ммоль), смесь нагревали до 140°С при N2 и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции смесь концентрировали для удаления растворителя путем понижения давления и разделения быстрой хроматографией с колонкой на основе силикагеля (ПЭ/ЭА 2:1) для получения соединения 6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(1-(2-метоксиэтил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридо[3,4-(1]пиримидина (103 мг, выход 42%).
МС м/з (ИЭР): 505 [М+1]+.
Этап 2: Приготовление 5-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразолил-4-амина
Figure 00000361
6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(1-(2-метоксиэтил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридо[3,4-d]пиримидина (103 мг, 0,20 ммоль) растворяли в смеси EtOH и Н2О (10/3 мл), затем добавляли порошок Fe (114 мг, 2,04 ммоль) и NH4Cl (109 мг, 2,04 ммоль), смесь нагревали до появления конденсации и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную жидкость трижды экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединяли, промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт отделяли быстрой хроматографией с колонкой на основе силикагеля (CH2Cl2/МеОН 10:1), с получением соединения 5-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразолил-4-амина (12 мг, выход 12%). МС м/з (ИЭР): 476 [М+1]+.
Этап 3: Приготовление N-(5-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)акриламида
Figure 00000362
5-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразолил-4-амин (12 мг, 0,025 ммоль) растворяли в смеси ТГФ и H2O (4:1, 4 мл), затем добавляли NaHCO3 (11 мг, 0,13 ммоль), смесь охлаждали в ледяной бане, добавляли акрилоилхлорид (2,3 мг, 0,025 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. После завершения реакции реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, разделяли хроматографией с колонкой на основе силикагеля (Ch2 Cl2/МеОН 10:1) с получением соединения N-(5-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)акриламид (4,8 мг, выход 36%). МС м/з (ИЭР): 529 [М+1]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.71 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (d, J=16.7 Гц, 1H), 6.40 (dd, J=16.9, 9.7 Гц, 1H), 5.84 (d, J=9.7 Гц, 1H), 5.21 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 4.00 (s, 7Н), 3.89 (t, J=5.9 Гц, 2Н), 3.35 (s, 3Н).
Примеры 716-729 были получены в соответствии с методом синтеза Примера 715.
Figure 00000363
Figure 00000364
Figure 00000365
Пример 730 Приготовление N-((3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)метил)акриламида
Figure 00000366
Этап 1: Приготовление 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидр-1,6
Figure 00000367
7-хлор-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (250,0 мг, 0,626 ммоль), Zn(CN)2 (110 мг, 0,938 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (34,7 мг, 0,063 ммоль) добавляли в смесь ДМФ и H2O (5 мл, 100:1), затем добавляли Pd2(dba)3 (28,7 мг, 0,031 ммоль) при N2, смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 20 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали ЭтАц. Органическую фазу насыщали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и отделяли хроматографией с колонкой на основе силикагеля (элюент: ПЭ/ЭтАц=10-25%) для получения соединения 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-карбонитрил (75 мг, выход: 28%). МС м/з (ИЭР): 390.0 [М+Н]+.
Этап 2: Приготовление 7-(аминометил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она
Figure 00000368
3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-2-карбонил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-карбонитрил (15 мг, 0,038 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл), и добавляли концентрированную соляную кислоту (15 мл) и 10% Pd/C (каталитическое количество), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-х часов при H2, реакция была завершена. Реакционную жидкость фильтровали и выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта 7-(аминометил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он, который может быть использован непосредственно в следующей реакции. МС м/з (ИЭР): 394.0 [М+Н]+.
Этап 3: Приготовление N-((3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)метил)акриламида
Figure 00000369
При 0°С акрилоилхлорид (3,8 мг, 0,042 ммоль) добавляли к раствору 7-(аминометил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (неочищенный продукт, 0,038 ммоль) и NaHCO3 (19,0 мг, 0,230 ммоль) в смеси ТГФ и H2O (0,8 мл/0,2 мл), смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Реакционную жидкость разбавляли ЭтАц (5 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли препаративной ТСХ (элюент: CH2Cl2/МеО Н=10:1) с получением соединения N-((3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)метил)акриламид (1,1 мг, двухэтапный выход: 6%).
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.38 - 6.32 (m, 1H), 6.27 - 6.21 (m, 1H), 5.73 - 5.69 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.81 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 3.96 (s, 6Н), 3.78 (s, 3Н);
МС м/з (ИЭР): 448.0 [М+Н]+.
Примеры 731-751 были подготовлены в соответствии с методом синтеза Примера 730.
Figure 00000370
Figure 00000371
Figure 00000372
Биологический тест и оценка
I. Биохимический анализ киназы РФРФ4 in vitro
В настоящем изобретении для определения ингибирующей активности соединений в отношении РФРФ4 использовали анализ Caliper Assay РФРФ4. Подробная процедура эксперимента была следующей.
1. В настоящем изобретении реакцию киназы проводили в 384-луночном планшете, и в следующую реакционную систему соответственно добавляли 12,5 мкМ РФРФ4, 65 мкМ АТФ и 1 мкМ пептида (5 Fluo Ahx KKKKEEIYFFFG NH2).
2. Реакционная система представляет собой раствор смеси 50 mMHEPES, рН 7,5, 1 мМ ДТТ, 0,02% Твин-20, 0,02% Б С А, 0,6% ДМСО, 10 мМ бета-глицеролфосфата и 10 мкМ ортованадата натрия и 16 мМ MgCl2.
3. Реакционную систему инкубировали при 30°С в течение 40 минут.
4. Реакцию прекращали добавлением стоп-раствора (100 мМ HEPES, рН 7,5, 5% ДМСО, 0,1% реагент для нанесения покрытия из Caliper, 10 мМ ЭДТК и 0,015% Brij35).
5. Планшет для культивирования с прекращенной киназной реакцией переносили на рабочую станцию Caliper LC 3000 для считывания данных, фосфорилированные и нефосфорилированные пептиды разделяли с использованием техники сдвига миграции микрожидкостей Caliper, и аналит переносили, обеспечивая постоянный буферный поток через чип, миграцию субстратного пептида контролировали по меченому флуоресцентному сигналу, а активность киназы рассчитывали с использованием количества образовавшегося фосфатного пептида.
6. В завершение определяли значения IC50 с помощью нелинейного регрессионного анализа процента ингибирования при различных концентрациях соединения. Результаты испытаний на ферментативную активность соединений конкретных примеров приведены в таблице 1.
II. Эксперимент по пролиферации клеток РФРФ4
В настоящем изобретении для оценки функциональных эффектов соединений на пролиферацию клеток был использован эксперимент Cell Titer Glo (CTG). Клетки гепатоцеллюлярной карциномы Huh7 (№ в каталоге TChU182) из банка клеток Китайской академии наук культивировали в DMEM с высоким содержанием глюкозы (Gibco, кат. №1773536), 10% фетальная бычья сыворотка (Gibco, 10099-141) при 37°С, в 5% CO2-инкубаторе. Опосредованное соединением ингибирование пролиферации/выживания клеток оценивали путем количественного определения уровней АТФ в клетках с использованием реагента CTG (Promega, №G7573). Конкретная процедура эксперимента была следующей.
1. Клетки высевали в 96-луночный планшет, обработанный средой для тканевых культур (Costar №3904), в количестве 3500 клеток/лунку/90 мкл свежей среды;
2. Добавляли 10 мкл среды, содержащей концентрацию соединения, в 10 раз превышающую его конечную концентрацию при тестировании;
3. Эффект дозы оценивали 5-кратным серийным разведением испытуемого соединения, начиная с 10 мкМ.
4. После инкубации клеток в течение 3-х дней при 37°С в атмосфере с 5% CO2 количественно оценивали влияние ингибитора на пролиферацию клеток после добавления 50 мкл CTG и тестирования с люминесценцией.
5. Концентрацию соединения (EC50), приводящую к полумаксимальному ингибированию роста, и концентрацию соединения (абсолютную IC50), приводящую к абсолютному половинному ингибированию роста, определяли с использованием подбора кривой с четырьмя параметрами в Graphpad Prism в спектрофотометре для прочтения планшетов (M1000, Tecan). Результаты испытаний активности клеток для соединений конкретных примеров приведены в таблице 1.
Figure 00000373
Figure 00000374
Figure 00000375
Figure 00000376
Figure 00000377
Figure 00000378
Figure 00000379
Figure 00000380
Figure 00000381
Figure 00000382
Figure 00000383
Figure 00000384
Figure 00000385
Из данных по ферментативной активности соединений конкретных примеров можно видеть, что соединения по настоящему изобретению оказывают сильное ингибирующее влияние на активность киназы РФРФ4. Из данных клеточной активности соединений конкретных примеров видно, что соединения по настоящему изобретению оказывают сильное ингибирующее влияние на пролиферативную активность клеток НиН-7, высоко экспрессирующих РФРФ4.
Все документы, упомянутые в настоящей заявке, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки, и каждый документ тоже цитируется отдельно в качестве ссылки. Также следует понимать, что специалисты в данной области техники могут сделать различные модификации и изменения после прочтения упомянутых принципов настоящего изобретения, и на эти эквиваленты также распространяется действие прилагаемой формулы изобретения.

Claims (181)

1. Соединение формулы (IVa-1), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000386
,
в котором X1 представляет собой -СН- или N;
Z представляет собой
Figure 00000387
или
Figure 00000388
;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Cl, F, метила, изопропила, циклопропила и -O-R11;
R8 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, незамещенного или замещенного С1-5-алкила, С3-циклоалкила, незамещенного или замещенного 6-членного гетероциклила, выбранного из тетрагидропирана, пиперидина, дигидропирана, С6-арила, незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероарила, выбранного из пиридина и пиразола, -C0-2-O-R11 и -C0-2-NR13R14,
указанные алкил, гетероциклил и гетероарил являются незамещенными или замещены одним двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из незамещенного или замещенного C1-алкила, C1-галогеналкила, С3-циклоалкила, незамещенного или замещенного 5-членного гетероциклила, выбранного из тетрагидрофурана и пирролидина, С6-арила, незамещенного или замещенного 5-членного гетероарила, выбранного из пиразола, и -C2-O-R11, при этом указанные алкил, гетероцикл и гетероарил являются незамещенными или замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-алкила и С3-циклоалкила;
R11 выбран из группы, состоящей из Н, C1-3-алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из дейтерия и С3-циклоалкила, и С6-арила, замещенного двумя заместителями C1-алкокси;
R13 и R14 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, незамещенного или замещенного C1-6-алкила, незамещенного или замещенного С3-5-циклоалкила, незамещенного или замещенного 4-6-членного гетероциклила, выбранного из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пирролидина, азетидина и пиперидина, С6-арила и C1-3-алкилсульфонила, или R13 и R14 вместе с атомом азота, с которыми они непосредственно связаны, образуют 4-9-членный гетероциклил, выбранный из азетидина, пирролидина, морфолина, пиперидина, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана, 1-окса-6-азаспиро[3,3]гептана, 2-азаспиро[3,3]гептана, 6-окса-2-азаспиро[3,4]октана, 2-азаспиро[3,4]октана, 7-окса-2-азаспиро[3,5]нонана, 3-азабицикло[3.1.0]гексана, 2-окса-7-азаспиро[4,4]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана,
указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил могут быть необязательно замещены одним двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, циано, галогена, C1-алкила, незамещенного или замещенного С12-алкокси, С1-3-алкилтио, С3-5-циклоалкила, незамещенного или замещенного 3-10-членного гетероциклила, незамещенного или замещенного С6-арила, замещенного 5-членного гетероарила, выбранного из пиразола, С1-2-алкилсульфонила, C1-алкилсульфониламино, моно-С1-3-алкиламино, ди-С1-3-алкиламино или гидроксила;
где указанный алкил, алкокси, гетероциклил, гетероарил и арил являются незамещенными или замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, С1-алкила, С1-алкокси, гидрокси, С1-алкоксиС2-алкила, гидроксиС1-2-алкила или ди-С1-3-алкиламино;
если не указано иное, упомянутые «гетероциклил», «гетероциклилокси», «гетероарил» и «гетероарилокси» имеют 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S.
2. Соединение формулы (IVa-1), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в котором
R8 выбран из группы, состоящей из Н, незамещенного или замещенного С1-5-алкила, С3-циклоалкила, незамещенного или замещенного тетрагидропирана, пиперидина или дигидропирана, С6-арила, незамещенного или замещенного пиридина или пиразола, -C0-2-O-R11, -C0-2-NR13R14, где R8, R13 и R14 соответствуют описанным в п. 1.
3. Соединение формулы (IVa-1), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль п. 1, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000389
Figure 00000390
Figure 00000391
Figure 00000392
Figure 00000393
Figure 00000394
Figure 00000395
Figure 00000396
Figure 00000397
Figure 00000398
Figure 00000399
Figure 00000400
Figure 00000401
Figure 00000402
Figure 00000403
Figure 00000404
Figure 00000405
Figure 00000406
Figure 00000407
Figure 00000408
Figure 00000409
Figure 00000410
Figure 00000411
Figure 00000412
Figure 00000413
Figure 00000414
Figure 00000415
Figure 00000416
Figure 00000417
Figure 00000418
Figure 00000419
Figure 00000420
Figure 00000421
Figure 00000422
Figure 00000423
Figure 00000424
Figure 00000425
Figure 00000426
Figure 00000427
Figure 00000428
Figure 00000429
Figure 00000430
Figure 00000431
Figure 00000432
Figure 00000433
Figure 00000434
Figure 00000435
Figure 00000436
Figure 00000437
Figure 00000438
Figure 00000439
Figure 00000440
Figure 00000441
Figure 00000442
Figure 00000443
Figure 00000444
Figure 00000445
Figure 00000446
Figure 00000447
Figure 00000448
Figure 00000449
Figure 00000450
Figure 00000451
Figure 00000452
Figure 00000453
Figure 00000454
Figure 00000455
Figure 00000456
Figure 00000457
Figure 00000458
Figure 00000459
Figure 00000460
Figure 00000461
Figure 00000462
Figure 00000463
Figure 00000464
Figure 00000465
Figure 00000466
Figure 00000467
Figure 00000468
Figure 00000469
Figure 00000470
Figure 00000471
Figure 00000472
Figure 00000473
Figure 00000474
Figure 00000475
Figure 00000476
Figure 00000477
Figure 00000478
Figure 00000479
Figure 00000480
Figure 00000481
Figure 00000482
Figure 00000483
Figure 00000484
Figure 00000485
Figure 00000486
Figure 00000487
Figure 00000488
Figure 00000489
Figure 00000490
Figure 00000491
Figure 00000492
Figure 00000493
Figure 00000494
Figure 00000495
Figure 00000496
Figure 00000497
Figure 00000498
Figure 00000499
Figure 00000500
Figure 00000501
Figure 00000502
Figure 00000503
Figure 00000504
Figure 00000505
Figure 00000506
Figure 00000507
Figure 00000508
Figure 00000509
Figure 00000510
Figure 00000511
Figure 00000512
Figure 00000513
Figure 00000514
Figure 00000515
Figure 00000516
Figure 00000517
Figure 00000518
Figure 00000519
Figure 00000520
Figure 00000521
Figure 00000522
Figure 00000523
Figure 00000524
Figure 00000525
Figure 00000526
Figure 00000527
Figure 00000528
Figure 00000529
Figure 00000530
Figure 00000531
Figure 00000532
Figure 00000533
Figure 00000534
Figure 00000535
Figure 00000536
Figure 00000537
Figure 00000538
Figure 00000539
Figure 00000540
Figure 00000541
Figure 00000542
4. Способ получения соединения формулы (IVa-1), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3, в котором процесс включает следующие этапы:
Figure 00000543
или
Figure 00000544
где X представляет собой замещаемую группу и выбран из группы, состоящей из Cl, Br, метилсульфанила, метилсульфонила и метокси; R выбран из группы, состоящей из нитро, циано и азидо; Pg представляет собой амино-защитную группу и выбран из группы, состоящей из третбутилоксикарбонила, бензилоксикарбонила, 2-бифенил-2-пропоксикарбонила и р-толуолсульфонила; X1, R2, R3, R4, R5, R8 и Z соответствуют описанным в п. 1.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибирования рецептора фактора роста фибробластов 4 (РФРФ4), содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (IVa-1), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3 и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Применение фармацевтической композиции по п. 5 для приготовления лекарственного средства в качестве ингибитора рецептора фактора роста фибробластов 4 (РФРФ4).
7. Применение фармацевтической композиции по п. 5 для приготовления лекарственного средства для лечения рака, связанного с активностью РФРФ4.
8. Применение по п. 7, в котором рак, связанный с активностью РФРФ4, является раком простаты, раком печени, раком поджелудочной железы, раком пищевода, раком желудка, раком легких, раком молочной железы, раком яичников, раком толстой кишки, раком кожи, глиобластомой или рабдомиосаркомой.
9. Применение соединения формулы (IVa-1), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3 в качестве ингибитора РФРФ4.
10. Применение соединения формулы (IVa-1), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3 для использования при лечении рака, связанного с активностью РФРФ4.
11. Применение по п. 10, в котором рак, связанный с активностью РФРФ4, представляет собой рак простаты, рак печени, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак легких, рак молочной железы, рак яичников, рак толстой кишки, рак кожи, глиобластому или рабдомиосаркому.
12. Способ ингибирования РФРФ4, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (IVa-1), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3.
13. Способ лечения рака, связанного с активностью РФРФ4, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (IVa-1), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3.
14. Способ по п. 13, в котором рак, связанный с активностью РФРФ4, представляет собой рак предстательной железы, рак печени, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак легкого, рак молочной железы, рак яичников, рак толстой кишки, рак кожи, глиобластому или рабдомиосаркому.
RU2019122913A 2016-12-19 2017-12-14 Ингибитор рфрф4, способ его получения и его фармацевтическое применение RU2747260C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611177188.2 2016-12-19
CN201611177188 2016-12-19
CN201710453749.5 2017-06-15
CN201710453749 2017-06-15
PCT/CN2017/116186 WO2018113584A1 (zh) 2016-12-19 2017-12-14 Fgfr4抑制剂、其制备方法与药学上的应用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019122913A3 RU2019122913A3 (ru) 2021-01-19
RU2019122913A RU2019122913A (ru) 2021-01-19
RU2747260C2 true RU2747260C2 (ru) 2021-04-29

Family

ID=62624661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019122913A RU2747260C2 (ru) 2016-12-19 2017-12-14 Ингибитор рфрф4, способ его получения и его фармацевтическое применение

Country Status (13)

Country Link
US (2) US10968220B2 (ru)
EP (1) EP3524603B1 (ru)
JP (1) JP6919922B2 (ru)
KR (1) KR102288281B1 (ru)
CN (1) CN109661394B (ru)
AU (1) AU2017378943B2 (ru)
CA (1) CA3042960C (ru)
DK (1) DK3524603T3 (ru)
ES (1) ES2926124T3 (ru)
PH (1) PH12019501029A1 (ru)
RU (1) RU2747260C2 (ru)
TW (1) TWI725266B (ru)
WO (1) WO2018113584A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019080878A1 (en) * 2017-10-24 2019-05-02 Advent Pharma Co. Ltd. HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF THE FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR
CN109745325B (zh) * 2017-11-08 2022-02-15 上海翰森生物医药科技有限公司 Fgfr4抑制剂、其制备方法和用途
GB201801128D0 (en) * 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
WO2019223766A1 (zh) * 2018-05-25 2019-11-28 上海和誉生物医药科技有限公司 一种fgfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
WO2019242587A1 (zh) * 2018-06-19 2019-12-26 上海和誉生物医药科技有限公司 一种高选择性FGFR i抑制剂及其制备方法和应用
CN111138459B (zh) * 2018-11-06 2022-10-18 南京圣和药业股份有限公司 Fgfr4抑制剂的光学异构体及其应用
WO2020119606A1 (en) * 2018-12-10 2020-06-18 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of fibroblast growth factor receptor
JP2022514344A (ja) 2018-12-19 2022-02-10 セルジーン コーポレイション 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療方法
KR20210118828A (ko) 2018-12-19 2021-10-01 셀진 코포레이션 치환된 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용한 치료 방법
AU2020214064B2 (en) * 2019-01-29 2022-10-20 Shandong Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Hexone glucokinase inhibitor and use thereof
KR20200100429A (ko) * 2019-02-18 2020-08-26 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물
WO2020177067A1 (en) * 2019-03-05 2020-09-10 Bioardis Llc Aromatic derivatives, preparation methods, and medical uses thereof
KR20210131369A (ko) * 2019-03-08 2021-11-02 쇼우야오 홀딩스 (베이징) 코., 엘티디. Fgfr4 키나아제 억제제 및 이의 제조 방법과 용도
CN114075212B (zh) * 2020-08-14 2023-05-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP4247795A1 (en) 2020-11-18 2023-09-27 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof
CN113527311B (zh) * 2021-08-23 2022-05-06 中南大学湘雅医院 Fgfr4抑制剂、组合物及其在药物制备中的用途
CN113912602B (zh) * 2021-10-14 2023-05-05 温州医科大学 一种2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基类化合物及其制备方法和用途
CA3228456A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. Fgfr4 inhibitor acid salt, preparation method therefor and use thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014011900A2 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Blueprint Medicines Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
RU2536584C2 (ru) * 2008-06-27 2014-12-27 Авила Терапьютикс, Инк. Гетероарильные соединения и их применение
WO2015061572A1 (en) * 2013-10-25 2015-04-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2017144737A1 (es) * 2016-02-24 2017-08-31 Yves Lefevre Cabeza de electrodo para una instalación de electrolisis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004063195A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridopyrimidine kinase inhibitors
AU2014228746B2 (en) * 2013-03-15 2018-08-30 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
US9695165B2 (en) * 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2016115412A1 (en) 2015-01-18 2016-07-21 Newave Pharmaceutical Llc Dual-warhead covalent inhibitors of fgfr-4

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2536584C2 (ru) * 2008-06-27 2014-12-27 Авила Терапьютикс, Инк. Гетероарильные соединения и их применение
WO2014011900A2 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Blueprint Medicines Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2015061572A1 (en) * 2013-10-25 2015-04-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2017144737A1 (es) * 2016-02-24 2017-08-31 Yves Lefevre Cabeza de electrodo para una instalación de electrolisis

Also Published As

Publication number Publication date
EP3524603A4 (en) 2020-04-22
US20220348573A1 (en) 2022-11-03
CA3042960A1 (en) 2018-06-28
JP6919922B2 (ja) 2021-08-18
US11555036B2 (en) 2023-01-17
WO2018113584A1 (zh) 2018-06-28
AU2017378943A1 (en) 2019-05-16
TW201823245A (zh) 2018-07-01
PH12019501029A1 (en) 2019-12-11
EP3524603A1 (en) 2019-08-14
JP2019537610A (ja) 2019-12-26
CN109661394B (zh) 2020-07-14
RU2019122913A3 (ru) 2021-01-19
KR102288281B1 (ko) 2021-08-10
AU2017378943B2 (en) 2020-06-18
US10968220B2 (en) 2021-04-06
ES2926124T3 (es) 2022-10-24
TWI725266B (zh) 2021-04-21
KR20190092376A (ko) 2019-08-07
CN109661394A (zh) 2019-04-19
US20190270742A1 (en) 2019-09-05
RU2019122913A (ru) 2021-01-19
CA3042960C (en) 2021-05-04
DK3524603T3 (da) 2022-07-04
EP3524603B1 (en) 2022-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2747260C2 (ru) Ингибитор рфрф4, способ его получения и его фармацевтическое применение
CN111484480B (zh) 一种多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
RU2742115C2 (ru) Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов киназы RET
JP6876833B2 (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤およびその使用
TW202309026A (zh) 雜環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用
CN112079830B (zh) 含并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
KR20180042368A (ko) 축합 피리미딘 화합물 또는 그의 염
WO2021175270A1 (zh) 新型hpk1抑制剂及其制备方法和应用
CA2698753A1 (en) Pyrazolo-pyridines as tyrosine kinase inhibitors
CN113061132B (zh) 一类稠环内酰胺类化合物、制备方法和用途
CN109745325B (zh) Fgfr4抑制剂、其制备方法和用途
JP2019522055A (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤として使用される複素環式化合物
TWI665203B (zh) 一種氮雜芳基衍生物、其製備方法和在藥學上的應用
JP2023145547A (ja) Ｃｄ７３阻害剤、その製造方法と応用
WO2023169226A1 (en) Substituted tricyclic compounds as parp inhibitors and the use thereof
CN111868058B (zh) 一种fgfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
CN115260187A (zh) 吡啶酮化合物及其用途
CA3069602A1 (en) Formylpyridine derivative having fgfr4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof
WO2022116943A1 (zh) 取代的稠合双环化合物作为激酶抑制剂及其应用
WO2021249319A1 (zh) 三环化合物、药物组合物及其应用
WO2020207419A1 (zh) 哌嗪酰胺衍生物，其制备方法及其在医药上的用途
EP3466948B1 (en) Fused pyrimidinopiperidine derivative, and manufacturing method and application thereof
TWI820414B (zh) 喹唑啉類化合物、製備方法及其應用