RU2693480C2 - Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования - Google Patents
Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования Download PDFInfo
- Publication number
- RU2693480C2 RU2693480C2 RU2015143542A RU2015143542A RU2693480C2 RU 2693480 C2 RU2693480 C2 RU 2693480C2 RU 2015143542 A RU2015143542 A RU 2015143542A RU 2015143542 A RU2015143542 A RU 2015143542A RU 2693480 C2 RU2693480 C2 RU 2693480C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- compounds
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 84
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 310
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 102100034111 Activin receptor type-1 Human genes 0.000 claims abstract description 28
- 101000799140 Homo sapiens Activin receptor type-1 Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000022400 anemia due to chronic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims abstract 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims abstract 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims abstract 2
- -1 N-substituted piperazinyl ring Chemical group 0.000 claims description 90
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 38
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 30
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 229940126023 ALK2 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 abstract description 19
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 abstract description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 84
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 77
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 65
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 59
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 59
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 55
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 54
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 42
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 40
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 37
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 35
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 35
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 28
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 28
- XJOTXKZIRSHZQV-RXHOOSIZSA-N (3S)-3-amino-4-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-1-[[(1R,6R,12R,17R,20S,23S,26R,31R,34R,39R,42S,45S,48S,51S,59S)-51-(4-aminobutyl)-31-[[(2S)-6-amino-1-[[(1S,2R)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoyl]-20-benzyl-23-[(2S)-butan-2-yl]-45-(3-carbamimidamidopropyl)-48-(hydroxymethyl)-42-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-59-(2-methylsulfanylethyl)-7,10,19,22,25,33,40,43,46,49,52,54,57,60,63,64-hexadecaoxo-3,4,14,15,28,29,36,37-octathia-8,11,18,21,24,32,41,44,47,50,53,55,58,61,62,65-hexadecazatetracyclo[32.19.8.26,17.212,39]pentahexacontan-26-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@@H]4CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc5ccccc5)NC(=O)[C@@H](NC1=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC3=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N2)C(=O)NCC(=O)N4)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XJOTXKZIRSHZQV-RXHOOSIZSA-N 0.000 description 26
- 102000018511 hepcidin Human genes 0.000 description 26
- 108060003558 hepcidin Proteins 0.000 description 26
- 229940066919 hepcidin Drugs 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 25
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 22
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 21
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 21
- GRXSLZFIDABTNG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[2-[3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(N2CCN(C)CC2)C(OC)=CC=1NC(N=1)=NC=CC=1NC(C=1)=CC=CC=1C1(C#N)CC1 GRXSLZFIDABTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 18
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- LNPIFMJCZHWVBF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[2-[4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-3-methoxyanilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(N2CCN(CCO)CC2)C(OC)=CC=1NC(N=1)=NC=CC=1NC(C=1)=CC=CC=1C1(C#N)CC1 LNPIFMJCZHWVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- KQCRDERPLZKQQF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[2-[3-chloro-4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]anilino]-5-methoxypyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)C2(CC2)C#N)C(OC)=CN=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1N1CCN(CCO)CC1 KQCRDERPLZKQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZTQSYMVZSLSKAP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[2-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC=C1NC1=NC=CC(NC=2C=C(C=CC=2)C2(CC2)C#N)=N1 ZTQSYMVZSLSKAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000762366 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 2 Proteins 0.000 description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 6
- XEFRNCLPPFDWAC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1OC XEFRNCLPPFDWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 5
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 5
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- 108010040422 Bone Morphogenetic Protein Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000001893 Bone Morphogenetic Protein Receptors Human genes 0.000 description 4
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 4
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 4
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 3
- PQOKAWFFDWZTSU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-amino-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1N1CCN(CCO)CC1 PQOKAWFFDWZTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 3
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 3
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthene Chemical compound C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYSYKVVKTGVVFC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminophenyl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C2(CC2)C#N)=C1 MYSYKVVKTGVVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRRFIWVJHUORHX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-5-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=C(N)C(CC#N)=C1 GRRFIWVJHUORHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUHFCQWBEMIFKW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-2-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1CC#N DUHFCQWBEMIFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFZKVLKNIWUSMG-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-2,3-dimethylphenyl)acetonitrile Chemical compound Cc1ccc(N)c(CC#N)c1C OFZKVLKNIWUSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTSPSZPXOUONNG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[3-chloro-4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]anilino]pyrimidin-4-yl]amino]-5-methylphenyl]acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC(C)=CC=C1NC1=CC=NC(NC=2C=C(Cl)C(N3CCN(CCO)CC3)=CC=2)=N1 MTSPSZPXOUONNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQTIUAVTCSZFNT-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylpyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=N1 JQTIUAVTCSZFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFEAGBCLWMVRHF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1N1CCN(C)CC1 AFEAGBCLWMVRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NVSSEMPAFWCBDR-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-pyridin-2-ylpyridin-3-amine Chemical compound Cc1ccc(N)c(n1)-c1ccccn1 NVSSEMPAFWCBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 2
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000030760 Anaemia of chronic disease Diseases 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100025423 Bone morphogenetic protein receptor type-1A Human genes 0.000 description 2
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010068715 Fibrodysplasia ossificans progressiva Diseases 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000934638 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1A Proteins 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 108010051765 Type I Bone Morphogenetic Protein Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000019044 Type I Bone Morphogenetic Protein Receptors Human genes 0.000 description 2
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004858 cycloalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229940084434 fungoid Drugs 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 2
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- HOCNEAOSPCWRQM-GMUIIQOCSA-N (3R)-3-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]oxane-3-carboxylic acid hydroxylamine Chemical compound ON.C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N[C@]1(C(=O)O)CCCOC1 HOCNEAOSPCWRQM-GMUIIQOCSA-N 0.000 description 1
- YIGDDBVXHQLUDW-QGZVFWFLSA-N (3r)-3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]oxolane-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N[C@]1(C(=O)O)CCOC1 YIGDDBVXHQLUDW-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- KMPLYESDOZJASB-PAHRJMAXSA-N (6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-hydroxy-6-methoxy-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one;(z)-n-carbamoyl-2-ethylbut-2-enamide;6-ethoxy-1,3-benzothiazole-2-sulfonamide Chemical compound CC\C(=C\C)C(=O)NC(N)=O.CCOC1=CC=C2N=C(S(N)(=O)=O)SC2=C1.C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](OC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 KMPLYESDOZJASB-PAHRJMAXSA-N 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKMHGNSGBDNAH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[2-(3,4,5-trimethoxyanilino)pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3C=C(C=CC=3)C3(CC3)C#N)C=CN=2)=C1 AEKMHGNSGBDNAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALZPRHPECNTEKL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[2-[3-chloro-4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=NC=CC(NC=2C=C(C=CC=2)C2(CC2)C#N)=N1 ALZPRHPECNTEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005987 1-oxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- DJRFJAVPROZZFL-UHFFFAOYSA-N 1975-52-6 Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O DJRFJAVPROZZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1Cl DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMHSUNDEGHRBNV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=C(C#N)C(Cl)=N1 KMHSUNDEGHRBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRQQFQIDKDPUEU-UHFFFAOYSA-N 2-N-[3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-4-(2-pyridin-2-ylpyridin-3-yl)-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound N1=C(C(=CC=C1)C1(NC(=NC=C1)NC1=CC(=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)OC)N)C1=NC=CC=C1 PRQQFQIDKDPUEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXZSRVJNDUQAGW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[3-chloro-4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]anilino]pyrimidin-4-yl]amino]-5-fluorophenyl]acetonitrile Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=NC=CC(NC=2C(=CC(F)=CC=2)CC#N)=N1 JXZSRVJNDUQAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSBDNSTELUHIT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]-5-methylphenyl]acetonitrile Chemical compound C=1C=C(N2CCN(C)CC2)C(OC)=CC=1NC(N=1)=NC=CC=1NC1=CC=C(C)C=C1CC#N XZSBDNSTELUHIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIIBZDUYMKKXJC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[2-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]amino]phenyl]acetonitrile Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC=C1NC1=NC=C(C)C(NC=2C=C(CC#N)C=CC=2)=N1 HIIBZDUYMKKXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATZJUJWJYQTMGP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[5-chloro-2-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]acetonitrile Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC=C1NC1=NC=C(Cl)C(NC=2C=C(CC#N)C=CC=2)=N1 ATZJUJWJYQTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APGFNZTXZQOCJR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1N1CCN(CC1)C)C1(NC=CC(=N1)N)N APGFNZTXZQOCJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMODCDFNHLOQT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-chloro-4-[[4-[(2-pyridin-2-ylpyridin-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=NC=CC(NC=2C(=NC=CC=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 UGMODCDFNHLOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHZINNNXQJAQED-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-chloro-4-[[4-[(6-methyl-2-pyridin-2-ylpyridin-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C=1C=CC=NC=1C1=NC(C)=CC=C1NC(N=1)=CC=NC=1NC(C=C1Cl)=CC=C1N1CCN(CCO)CC1 IHZINNNXQJAQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWDWDNCRPASAEK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-chloro-4-[[5-methoxy-4-[(2-pyridin-2-ylpyridin-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound N1=C(C(=CC=C1)NC1=NC(=NC=C1OC)NC1=CC(=C(C=C1)N1CCN(CC1)CCO)Cl)C1=NC=CC=C1 KWDWDNCRPASAEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISLQYFCAWVRDKE-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[2-[3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]-2-methylphenyl]acetonitrile Chemical compound C=1C=C(N2CCN(C)CC2)C(OC)=CC=1NC(N=1)=NC=CC=1NC1=CC=C(C)C(CC#N)=C1 ISLQYFCAWVRDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCAFQLRRYPJKI-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-[[2-[3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]acetonitrile Chemical compound C=1C=C(N2CCN(C)CC2)C(OC)=CC=1NC(N=1)=NC=CC=1NC1=CC=C(F)C=C1CC#N VPCAFQLRRYPJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJPXRAGQQJLWJB-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[[2-[3-chloro-4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]anilino]pyrimidin-4-yl]amino]-2,3-dimethylphenyl]acetonitrile Chemical compound N#CCC1=C(C)C(C)=CC=C1NC1=CC=NC(NC=2C=C(Cl)C(N3CCN(CCO)CC3)=CC=2)=N1 KJPXRAGQQJLWJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHCXXYPSYMICK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 DPHCXXYPSYMICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEVSGOVFXWCIK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 UIEVSGOVFXWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- PLXKNWXZNYJLFE-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-n-hydroxyheptanamide Chemical compound CCCCCC(CC)C(=O)NO PLXKNWXZNYJLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDCBVHDMAFCHPK-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclobutyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCC1 PDCBVHDMAFCHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[4-(hydroxycarbamoyl)oxan-4-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCOCC1 WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVVGEDPTNYEHMQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(cyanomethyl)anilino]-2-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(NC=2C=C(CC#N)C=CC=2)=N1 LVVGEDPTNYEHMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYZMUIMLRBJSRO-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]-n-hydroxyoxane-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)NO)CCOCC1 CYZMUIMLRBJSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBRHTUMWSDPCMI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]-n-hydroxyoxane-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)NO)CCOCC1 ZBRHTUMWSDPCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000260897 Acidota Species 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100027052 Bone morphogenetic protein receptor type-1B Human genes 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGACQEYVQWFDGE-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC=1N1CCN(CC1)C)C1(NC=CC(=N1)NC=1C(=NC(=CC=1)C)C1=NC=CC=C1)N Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1N1CCN(CC1)C)C1(NC=CC(=N1)NC=1C(=NC(=CC=1)C)C1=NC=CC=C1)N IGACQEYVQWFDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N Cp-471358 Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCC1 VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057070 Dermatofibrosarcoma protuberans Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100040892 Growth/differentiation factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 101000984546 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1B Proteins 0.000 description 1
- 101000893585 Homo sapiens Growth/differentiation factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 description 1
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 1
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N N4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N6-(1-methyl-4-piperidinyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100130647 Rattus norvegicus Mmp7 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 108091006976 SLC40A1 Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007374 Smad Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007945 Smad Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- SQFPKRNUGBRTAR-UHFFFAOYSA-N acephenanthrylene Chemical group C1=CC(C=C2)=C3C2=CC2=CC=CC=C2C3=C1 SQFPKRNUGBRTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005870 benzindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 230000034127 bone morphogenesis Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009716 hepatic expression Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC([CH]C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229950003608 prinomastat Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 102200087780 rs77375493 Human genes 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940116353 sebacic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 1
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Abstract
Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибиторов киназы ALK2 и/или киназы JAK2. При этом соединения проявляют селективную активность в отношении ALK2 относительно JAK2. Соединения могут найти применение для лечения анемии хронического заболевания, анемии хронического воспаления, анемии онкологического заболевания или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии, а также для лечения миелопролиферативного расстройства, лимфомы, солидной опухоли, глиомы, фибродисплазии. Ингибирование активности ALK2 позволяет снизить количество внезапных обострений детского генетического заболевания, называемого прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии (FOR). В формуле (I)
A обозначает 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее атом азота; X является -NH-; R1 является H, галогеном или C1-C6 алкоксигруппой; R2 является галогеном или C1-C6 алкоксигруппой; R3 является галогеном, C1-C6 алкоксигруппой или -(CH2)nNRaRb; R4 является H; R5 является H; каждый из R6 и R7 независимо является H, галогеном, гидроксилом, C1-C6 алкилом, C1-C6 цианоалкилом или C3-C6 цианоциклоалкилом; R8 является 6-членным гетероарилом, содержащим атом азота, необязательно замещенным алкиламиноалкилом; каждый из Ra и Rb независимо является -H, C1-C6 алкилом, C1-C6 гидроксиалкилом, или Ra и Rb совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителем, выбранным из C1-C6алкила, C1-C6карбоксиалкилкарбонила и C1-C6 гидроксиалкила; n равняется 0 или 1; и z равняется 0 или 1. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы I. Способ осуществляют по следующей схеме
Значения радикалов соответствуют значениям, указанным выше. LG и LG' представляет уходящую группу –галоген. 11 н. и 33 з.п. ф-лы, 9 ил., 2 табл., 2 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
На основании § 119(e) раздела 35 свода законов США данная заявка испрашивает приоритет американской предварительной заявки на патент № 61/785460, поданной 14 марта 2013, которая полностью включена в данный документ в качестве ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение в целом ориентировано на новые соединения, обладающие активностью как ингибиторы киназ ALK2 и/или JAK2, и использование вышеуказанных соединений для лечения различных онкологических заболеваний.
ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
Янус-киназы (JAK) представляют собой семейство киназ, из которых четыре имеются у млекопитающих (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2), которые являются неотъемлемой частью системы передачи сигналов от внеклеточных цитокинов, включая интерлeйкины, интерфероны, а также многочисленных гормонов (Aringer, M., et al., Life Sci, 1999. 64(24): p. 2173-86; Briscoe, J., et al., Phitos Trans R Soc Lond В Biol Sci, 1996. 351(1336): p. 167-71; Ihle, J. N., Semin Immunol, 1995. 7(4): p. 247-54; Ihle, J. N., Philos Trans R Soc Lond В Biol Sci, 1996. 351(1336): p. 159-66; Firmbach-Kraft, I., et al., Oncogene, 1990. 5(9): p. 1329-36; Harpur, A. G., et al., Oncogene, 1992. 7(7): p. 1347-53; Rane, S. G. and E. P. Reddy, Oncogene, 1994. 9(8): p. 2415-23; Wilks, A. F., Methods Enzymol, 1991. 200: p. 533-46). Эти нерецепторные тирозинкиназы связываются с различными цитокиновыми рецепторами и принимают участие в передаче сигнала от внеклеточной связки лиганд-рецептор в цитоплазму, фосфорилируя молекулы STAT (передатчик сигнала и активатор транскрипции), которые затем проникают в ядро и управляют транскрипцией различных целевых генов, вовлеченных в рост и пролиферацию (Briscoe, J., et al.; Ihle, J. N. (1995); Ihle, J. N. (1996); Rawlings, J. S., K. M. Rosier and D. A. Harrison, J Cell Sci, 2004. 117(Pt 8): p.1281-3.). Четыре изоформы JAK передают различные сигналы, связываясь исключительно с некоторыми цитокиновыми рецепторами и активизируя подмножество расположенных далее в системе передачи сигнала генов. Например, JAK2 связывается с цитокиновыми рецепторами соответствующими интерлeйкину-3 (Silvennoinen, O., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1993. 90(18): p. 8429-33), erythropoietin (Witthuhn, B. A., et al., Cell, 1993. 74(2): p. 227-36), granulocyte colony stimulating factor (Nicholson, S. E., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1994. 91(8): p. 2985-8), and growth hormone (Argetsinger, L. S., et al., Cell, 1993. 74(2): p. 237-44).
Семейство ферментов JAK стало группой мишеней для терапии различных гематологических и иммунологических расстройств. В настоящее время JAK2 исследуется как перспективная мишень для терапии новообразований, в особенности лейкемии и лимфомы (Benekli, M., et al., Blood, 2003. 101(8): p. 2940-54; Peeters, P., et al., Blood, 1997. 90(7): p. 2535-40; Reiter, A., et al., Cancer Res, 2005. 65(7): p. 2662-7; Takemoto, S., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1997. 94(25): p. 13897-902), а также солидных опухолей (Walz, C., et al., J Biol Chem, 2006. 281(26): p. 18177-83) и других миелопролиферативных заболеваний, таких как полицитемия (Baxter, E. J., et al., Lancet, 2005. 365(9464): p. 1054-61; James, C., et al., Nature, 2005. 434(7037): p. 1144-8; Levine, R. L., et al., Cancer Cell, 2005. 7(4): p. 387-97; Shannon, K. and R. A. Van Etten, Cancer Cell, 2005. 7(4): p. 291-3), в связи с его активацией расположенных далее в системе передачи сигнала эффекторных генов, вовлеченных в пролиферацию. Ввиду его связи с новообразованиями и миелопролиферативными заболеваниями, а также его дерегуляцией в этих случаях, низкомолекулярные ингибиторы JAK2 представляют значительный интерес для лечения злокачественных новообразований у человека.
Костные морфогенетические белки (BMP) являются плейотропными факторами роста, играющими существенные роли в обеспечении архитектоники тканей по всему объему различных органов в теле. Лиганды BMP взаимодействуют с рецепторами костного морфогенетического белка (BMPR), которые относятся к суперсемейству серин/треонин-киназных рецепторов трансформирующего ростового фактора-бета (TGF-b) (Ikushima, H. and K. Miyazono, Biology of Transforming Growth Factor-beta Signalin. Curr Pharm Biotechnol, 2011). Лиганды связываются с рецепторами II типа, которые затем присоединяют рецепторы I типа, образуя гетеромерный комплекс. В виде комплекса, рецептор II типа фосфорилирует рецептор I типа, что позволяет рецептору I типа стать активным и фосфорилировать дальнейшие сигнальные молекулы. Дальнейшие эффекты активации этих рецепторов в первую очередь осуществляются семейством белков SMAD. SMAD становятся фосфорилированными и передают сигнал от клеточной мембраны в ядро, где они действуют как транскрипционные факторы в отношении регулируемой экспрессии гена (Massague, J., J. Seoane, and D. Wotton, Smad transcription factors. Genes Dev, 2005. 19(23): p. 2783-810).
У людей с хроническими заболеваниями, такими как онкологическое заболевание и воспалительный процесс, сигнальный путь BMP постоянно активизирован, что приводит к анемии. Это состояние обычно называется анемией хронического заболевания (ACD) и является симптомом истощения, ассоциируемым с больными онкологическим заболеванием (Cullis, J.O., Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status. Br J Haematol, 2011. 154(3): p. 289-300). Хроническая анемия у больных онкологическим заболеванием приводит к крайней слабости и патологической усталости, что приводит к низкому качеству жизни этих людей. У таких больных передача сигнала с участием BMP посредством двух рецепторов BMP I типа, ALK2 (также известного как ACVR1) и ALK3, вызывает печеночную экспрессию пептидного гормона, называемого гепсидин (Steinbicker, A.U., et al., Perturbation of hepcidin expression by BMP type I receptor deletion induces iron overload in mice. Blood, 2011. 118(15): p. 4224-30). Гепсидин понижает уровень содержания железа в сыворотке крови, способствуя разрушению экспортера железа, ферропортина, что приводит к увеличению количества железа, хранящегося в макрофагах и других типах клеток, и делает железо недоступным для функционирования эритроцитов (RBC) и гемоглобина. Обогащение рациона пациента железом не способствует устранению ACD, потому что принятое внутрь железо просто хранится из-за активизированного сигнального пути BMP и высокого уровня гепсидина в сыворотке крови. В настоящее время развитие ACD при онкологическом заболевании сдерживают путем ограничения физической активности больного, а в самых серьезных случаях используют переливание крови. Ингибирование сигнального пути BMP у этих больных может обеспечить реальное изменение качества их жизни, и в конечном счете может положительно влиять на то как они реагируют на терапию, излучение или хирургическую операцию (Steinbicker, A.U., et al., Inhibition of bone morphogenetic protein signaling attenuates anemia associated with inflammation. Blood, 2011. 117(18): p. 4915-23; Coyne, D.W., Hepcidin: clinical utility as a diagnostic tool and therapeutic target. Kidney Int, 2011. 80(3): p. 240-4; Theurl, I., et al., Pharmacologic inhibition of hepcidin expression reverses anemia of chronic disease in rats. Blood, 2011).
Помимо его функции при ACD, сигнальный путь BMP играет основные роли в росте и метастазировании раковых клеток, особенно при раке молочной железы, простаты и других видах злокачественных новообразований, которые часто метастазируют в кости (Ye, L., M.D. Mason, and W.G. Jiang, Bone morphogenetic protein and bone metastasis, implication and therapeutic potential. Front Biosci, 2011. 16: p. 865-97). BMP и BMPR в большей степени экспрессируются в метастатических клетках рака молочной железы по сравнению с менее склонными к метастазированию клетками, а также в клетках рака простаты, которые порождают остеосклеротические костные метастазы (Bobinac, D., et al., Expression of bone morphogenetic proteins in human metastatic prostate and breast cancer. Croat Med J, 2005. 46(3): p. 389-96). Было также показано, что помимо обеспечения инвазивности и метастазирования раковых клеток, сигнальный путь BMP влияет на микросреду кости. Взаимосвязь между раковыми клетками и микросредой кости через посредство сигнального пути BMP способствует метастазированию раковых клеток в кости. Исследования показали, что ингибирование сигнального пути BMP значительно ослабляет степень клинической тяжести новообразований в костях и остеолитический синдром в доклинической модели костного метастазирования рака простаты. Эти результаты предполагают то, что ингибитор BMP можно применять для предотвращения метастазирования в кости в дополнение к его активности против анемии, вызванной хроническим заболеванием.
Кроме того ингибитор BMP обладает потенциалом для лечения множества признаков болезни, не относящихся к онкологическому заболеванию. ACD представляет собой изнуряющее состояние, которое поражает людей, страдающих от других болезней, включающих ревматоидный артрит, системную волчанку, хроническую болезнь почек и множество других воспалительных заболеваний. Кроме того, редкое детское генетическое заболевание, называемое fibrodysplasia ossificans progressiva (прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия) (FOP), как было показано, вызвано активацией мутаций в гене alk2 (Kaplan, F.S., et al., Investigations of activated ACVR1/ALK2, a bone morphogenetic protein type I receptor, that causes fibrodysplasia ossificans progressiva. Methods Enzymol, 2010. 484: p. 357-73). Мутация в ALK2 при данном заболевании является причиной того, что волокнистая соединительная ткань (мышцы, сухожилия, связки и т.д.) оссифицируется при повреждении. Другими словами, когда пациенты с таким заболеванием подвержены повреждениям мышц или соединительных тканей, восстановленная ткань трансформируется в кость, приводя к тому, что суставы необратимо фиксируются в определенном положении. К подростковому возрасту такие дети теряют большую часть работоспособности суставов. Исследования, осуществленные на животных моделях FOP, позволяют считать, что ингибирование ALK2 снижает количество «внезапных обострений», связанных с FOP, и предотвращает оссификацию восстановленной ткани у модели. Медицинские и коммерческие преимущества ингибитора BMP (т.е. ALK2) довольно обширны и распространяются на множество признаков, не относящихся к онкологическому заболеванию.
В то время как были достигнуты успехи в данной области, имеется потребность в разработке специфичных и селективных ингибиторов для лечения онкологического заболевания и других состояний, которые опосредованы и/или связаны с протеинкиназами ALK2 и/или JAK2 (включая JAK2 V617F). Настоящее изобретение отвечает этим потребностям и предлагает другие соответствующие преимущества.
КРАТКАЯ СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Коротко говоря, настоящее изобретение ориентировано на соединения, обладающие активностью как ингибиторы киназы ALK2 и/или JAK2, включая их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, а также на использование таких соединений для лечения различных онкологических заболеваний.
В одном из вариантов осуществления обеспечиваются соединения, имеющие следующую структуру (I):
или их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли, таутомеры или пролекарства, где X, A, z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 соответствуют указанным в данном документе.
В другом варианте осуществления обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая соединение, имеющее структуру (I), или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль, таутомер или пролекарство, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. В некоторых вариантах осуществления изобретение ориентировано на использование фармацевтической композиции для ингибирования киназ ALK2 и/или JAK2 у млекопитающего.
В другом варианте осуществления обеспечивается способ ингибирования киназы ALK2 и/или JAK2 у нуждающегося в этом млекопитающего, при этом способ включает введение в организм млекопитающего эффективной дозы соединения, имеющего структуру (I), или его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соль, таутомера или пролекарства. В некоторых вариантах осуществления способ предназначен для лечения онкологического заболевания. В других вариантах осуществления способ предназначен для лечения анемии и/или состояний, сопровождающихся анемией.
Также обеспечивается использование соединения, имеющего структуру (I), для лечения связанных с киназой ALK2 и/или JAK2 состояний, таких как онкологическое заболевание. В других вариантах осуществления использование предназначено для лечения анемии и/или состояний, сопровождающихся анемией.
Эти и другие аспекты согласно изобретению станут очевидными при ссылке на последующее подробное описание.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фигурах одинаковые ссылочные позиции обозначают схожие элементы. Размеры и относительные положения элементов на фигурах не обязательно вычерчены в масштабе, и некоторые из этих элементов произвольно увеличены и размещены для повышения удобства восприятия фигуры. Кроме того конкретные формы элементов в начерченном виде не предназначены для передачи какой-либо информации относительно фактической формы конкретных элементов и выбирались исключительно для простоты распознавания на фигурах.
На фигуре 1 представлены данные касательно экспрессии гепсидина.
Фигура 2 представляет собой гистограмму зависимости экспрессии гепсидина от концентрации соединения № 4 (левые столбики) и соединения № 12 (правые столбики).
На фигуре 3 показаны данные касательно экспрессии гепсидина в присутствии и отсутствии BMP-2.
Фигура 4 представляет собой гистограмму, показывающую экспрессию гепсидина у мыши для репрезентативных соединений и сравнительного соединения.
На фигуре 5 показана экспрессия гепсидина в живом организме у LPS(липополисахарид)- ндуцированной мышиной модели.
На фигуре 6 представлены данные по дозозависимому эффекту для репрезентативных соединений.
На фигурах 7A и 7B показаны содержания IL-5 в живом организме при различных дозах сравнительного соединения и репрезентативных соединений, соответственно.
На фигуре 8 представлены фармакокинетические данные.
Фигура 9 представляет собой график, показывающий зависимость уровней концентрации в плазме приводимого в качестве примера соединения от времени.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В нижеследующем описании изложены некоторые конкретные детали, чтобы обеспечить полное понимание различных вариантов осуществления изобретения. Однако специалисту в данной области будет понятно, что изобретение может быть осуществлено без этих деталей.
Если контекст не требует иного, по всему объему настоящего описания и формулы изобретения слово «содержать» и его вариации, такие как «содержит», и «содержащий» должны рассматриваться в открытом, инклюзивном смысле, т.е. как «включающий, но не ограничивающийся».
Ссылка в объеме данного описания на «один из вариантов осуществления» или «вариант осуществления» означает, что конкретная особенность, структура или характеристика, описанная с привязкой к варианту осуществления, включена, по меньшей мере, в один из вариантов осуществления настоящего изобретения. Таким образом, появления фраз «в одном варианте осуществления» или «в одном из вариантов осуществления» в различных местах по всему объему данного описания не обязательно всегда отсылают к одному и тому же варианту осуществления. Кроме того конкретные особенности, структуры или характеристики могут объединяться любым подходящим образом в одном или нескольких вариантах осуществления.
I. Определения
«Амино» обозначает радикал -NH2.
«Циано» или «нитрил» обозначают радикал -CN.
«Гидрокси» или «гидроксил» обозначают радикал -ОH.
«Имино» обозначает заместитель =NH.
«Нитро» обозначает радикал -NO2.
«Оксо» обозначает заместитель =0.
«Тиоксо» обозначает заместитель =S.
«Алкил» обозначает радикал в виде прямой или разветвленной углеводородной цепи, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, которая является насыщенной или ненасыщенной (т.е. содержит одну или более двойных (алкенильных) и/или тройных (алкинильных) связей), содержащей от одного до двенадцати атомов углерода (алкил C1-C12), предпочтительно от одного до восьми атомов углерода (алкил C1-C8) или от одного до шести атомов углерода (алкил C1-C6), и которая присоединена к остальной части молекулы посредством одинарной связи, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил), 3-метилгексил, 2-метилгексил, этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, и т.п. Алкил, содержащий одну или более двойных углерод-углеродных связей является алкенилом. Алкил, содержащий одну или более тройных углерод-углеродных связей является алкинилом. Если в описании определенно не указано иначе, алкильная группа необязательно может быть замещенной.
«Алкилен» или «алкиленовая цепь» обозначает прямую или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, соединяющую остальную часть молекулы с радикальную группой, состоящую исключительно из углерода и водорода, которая является насыщенной или ненасыщенной (т.е. содержит одну или более двойных и/или тройных связей) и содержит от одного до двенадцати атомов углерода, например, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен, этенилен, пропенилен, н-бутенилен, пропинилен, н-бутинилен и т.п. Алкиленовая цепь присоединена к остальной части молекулы посредством одинарной или двойной связи, а также к радикальной группе посредством одинарной или двойной связи. Точки присоединения алкиленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе могут быть обеспечены посредством одного углерода или любых двух углеродов в пределах цепи. Если в описании определенно не указано иначе, алкиленовая цепь необязательно может быть замещенной.
«Алкокси» обозначает радикал, имеющий формулу -ORa, где Ra представляет собой алкильный радикал согласно вышеприведенному определению, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода. Если в описании определенно не указано иначе, алкоксигруппа необязательно может быть замещенной.
«Алкоксиалкил» обозначает радикал, имеющий формулу -RbORa, где Ra является алкильным радикалом согласно вышеприведенному определению, содержащим от одного до двенадцати атомов углерода, а Rb алкиленовым радикалом согласно вышеприведенному определению. Если в описании определенно не указано иначе, алкоксиалкильная группа необязательно может быть замещенной.
«Алкиламино» обозначает радикал, имеющий формулу -NHRa или -NRaRa, где каждый Ra независимо является алкильным радикалом согласно вышеприведенному определению, содержащим от одного до двенадцати атомов углерода. Если в описании определенно не указано иначе, алкиламиногруппа необязательно может быть замещенной.
«Алкиламиноалкил» обозначает радикал, имеющий формулу -RbNHRa или -NRaRa, где каждый Ra независимо является алкильным радикалом согласно вышеприведенному определению, содержащим от одного до двенадцати атомов углерода, а Rb является алкиленовым радикалом согласно вышеприведенному определению. Если в описании определенно не указано иначе, алкиламиноалкильная группа необязательно может быть замещенной.
«Алкилсульфон» обозначает радикал, имеющий формулу -S(O)2Ra, где Ra является алкильным радикалом согласно вышеприведенному определению, содержащим от одного до двенадцати атомов углерода, а Rb является алкиленовым радикалом согласно вышеприведенному определению. Если в описании определенно не указано иначе, алкилсульфоновая группа необязательно может быть замещенной.
«Гидроксиалкил» относится к алкильному радикалу согласно вышеприведенному определению, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода, который замещен одной или более гидроксильными группами. Если в описании определенно не указано иначе, гидроксиалкильная группа необязательно может быть замещенной.
«Тиоалкил» обозначает радикал, имеющий формулу -SRa, где Ra является алкильным радикалом согласно вышеприведенному определению, содержащим от одного до двенадцати атомов углерода. Если в описании определенно не указано иначе, тиоалкильная группа необязательно может быть замещенной.
«Арил» обозначает радикал с кольцевой углеводородной системой содержащей водород, от 6 до 18 атомов углерода и, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо. Применительно к данному изобретению, арильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или соединенные мостиковой связью кольцевые системы. Арильные радикалы включают, в частности, арильные радикалы, являющиеся производными ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, флуорантена, флуорена, ассим-индацена, сим-индацена, индана, индена, нафталина, феналена, фенантрена, плейадена, пирена и трифенилена. Если в описании определенно не указано иначе, термин «арил» или префикс «ар-» (как, например, у «аралкила») предусматривает включение арильных радикалов, которые необязательно являются замещенными.
«Аралкил» обозначает радикал, имеющий формулу -Rb-Rc, где Rb является алкиленовой цепью согласно вышеприведенному определению, а Rc представляет собой один или более арильных радикалов согласно вышеприведенному определению, например, бензил, дифенилметил и т.п. Если в описании определенно не указано иначе, аралкильная группа необязательно может быть замещенной.
«Циклоалкил» или «карбоциклическое кольцо» обозначает стабильный неароматический моноциклический или полициклический углеводородный радикал, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, который может включать конденсированные или соединенные мостиковой связью кольцевые системы, содержащие от трех до пятнадцати атомов углерода, предпочтительно содержащие от трех до десяти атомов углерода, и которые являются насыщенными или ненасыщенными и присоединены к остальной части молекулы посредством одинарной связи. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические радикалы включают, например, адамантил, норборнил, декалинил, 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил и т.п. Если в описании определенно не указано иначе, циклоалкильная группа необязательно может быть замещенной.
«Циклоалкилалкил» обозначает радикал, имеющий формулу -RbRd где Rb является алкиленовой цепью согласно вышеприведенному определению, а Rd является циклоалкильным радикалом согласно вышеприведенному определению. Если в описании определенно не указано иначе, циклоалкилалкильная группа необязательно может быть замещенной.
«Циклоалкокси» обозначает радикал, имеющий формулу -ORa, где Ra является циклоалкильным радикалом согласно вышеприведенному определению. Если в описании определенно не указано иначе, циклоалкоксигруппа необязательно может быть замещенной.
«Циклоалкоксиалкил» обозначает радикал, имеющий формулу -RbORa, где Ra является циклоалкильным радикалом согласно вышеприведенному определению, а Rb является алкильным радикалом согласно вышеприведенному определению, содержащим от одного до двенадцати атомов углерода. Если в описании определенно не указано иначе, циклоалкоксиалкильная группа необязательно может быть замещенной.
«Конденсированной» именуется любая кольцевая структура, описанная в данном документе, которая конденсирована с имеющейся кольцевой структурой в соединениях согласно изобретению. Когда конденсированное кольцо является гетероциклильным кольцом или гетероарильным кольцом, любой атом углерода в имеющейся кольцевой структуре, который становится частью конденсированного гетероциклильного кольца или конденсированного гетероарильного кольца, можно заменить атомом азота.
«Гало» или «галоген» обозначает бром, хлор, фтор или йод.
«Галогеналкил» обозначает алкильный радикал согласно вышеприведенному определению, который замещен одним или более галогенрадикалами согласно вышеприведенному определению, например, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1,2-дибромэтил и т.п. Если в описании определенно не указано иначе, галогеналкильная группа необязательно может быть замещенной.
«Гетероциклил» или «гетероциклическое кольцо» обозначает стабильный радикал, представляющий собой от 3 до 18-членное неароматическое кольцо, которое содержит от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Если в описании определенно не указано иначе, гетероциклильный радикал может являться моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или соединенные мостиковой связью кольцевые системы; при этом атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале необязательно могут быть окислены; атом азота необязательно может быть кватернизированным; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, в частности, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил, и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Если в описании определенно не указано иначе, гетероциклильная группа необязательно может быть замещенной.
«N-гетероциклил» обозначает гетероциклильный радикал согласно вышеприведенному определению, содержащий, по меньшей мере, один атом азота, и в котором точка присоединения гетероциклильного радикала к остальной части молекулы обеспечивается посредством атома азота в гетероциклильном радикале. Если в описании определенно не указано иначе, N-гетероциклильная группа необязательно может быть замещенной.
«Гетероциклилалкил» обозначает радикал, имеющий формул -RbRe, где Rb является алкиленовой цепью согласно вышеприведенному определению, а Rе является гетероциклильным радикалом согласно вышеприведенному определению, при этом, если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, гетероциклил может быть присоединен к алкильному радикалу посредством атома азота. Если в описании определенно не указано иначе, гетероциклилалкильная группа необязательно может быть замещенной.
«Гетероарил» обозначает радикал, являющийся от 5 до 14-членной кольцевой системой, содержащей атомы водорода, от одного до тринадцати атомов углерода, от одного до шести гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо. Применительно к данному изобретению гетероарильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или соединенные мостиковой связью кольцевые системы; при этом атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале необязательно могут быть окислены; атом азота необязательно может быть кватернизированным. Примеры включают, в частности, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][l,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[l,2-a]пиридинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-оксидопиридинил, 1-оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1-фенил-1H-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если в описании определенно не указано иначе, гетероарильная группа необязательно может быть замещенной.
«N-гетероарил» обозначает гетероарильный радикал согласно вышеприведенному определению, содержащий, по меньшей мере, один азот, и где точка присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы обеспечивается посредством атом азота в гетероарильном радикале. Если в описании определенно не указано иначе, N-гетероарильная группа необязательно может быть замещенной.
«Гетероарилалкил» обозначает радикал, имеющий формулу -RbRf, где Rb является алкиленовой цепью согласно вышеприведенному определению, а Rf является гетероарильным радикалом согласно вышеприведенному определению. Если в описании определенно не указано иначе, гетероарилалкильная группа необязательно может быть замещенной.
«Цианоалкил» представляет собой алкил согласно вышеприведенному определению, который содержит одну или более замещающих групп -CN. Если в описании определенно не указано иначе, цианоалкильная группа необязательно может быть замещенной.
«Цианоциклоалкил» представляет собой циклоалкил согласно вышеприведенному определению, который содержит одну или более замещающих групп -CN. Если в описании определенно не указано иначе, цианоциклоалкильная группа необязательно может быть замещенной.
«Цианоциклоалкилалкил» обозначает радикал, имеющий формулу -RbRd, где Rb является алкиленовой цепью согласно вышеприведенному определению, а Rd является цианоциклоалкильным радикалом согласно вышеприведенному определению. Если в описании определенно не указано иначе, цианоциклоалкилалкильная группа необязательно может быть замещенной.
«Сложный эфир аминокислоты» обозначает аминокислоту, содержащую сложноэфирную группу вместо кислотной группы. Если в описании определенно не указано иначе, группа, представляющая собой сложный эфир аминокислоты, необязательно может быть замещенной.
Используемый в данном документе термин «замещенная» обозначает любую из вышеуказанных групп (т.е. алкильная, алкиленовая, алкокси, алкоксиалкильная, алкиламино, алкиламиноалкильная, алкилсульфо, гидроксиалкильная, тиоалкильная, арильная, аралкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, циклоалкокси, циклоалкоксиалкильная, галогеналкильная, гетероциклильная, N-гетероциклильная, гетероциклилалкильная, гетероарильная, N-гетероарильная, гетероарилалкильная, цианоалкильная, цианоциклоалкильная, цианоциклоалкилалкильная и/или сложный эфир аминокислоты) в которой, по меньшей мере, один атом водорода заменен химической связью с неводородными атомами, такими как, в том числе: атом галогена, такой как F, Cl, Br и I; атом кислорода в таких группах как гидроксильные группы, алкоксигруппы и сложноэфирные группы; атом серы в таких группах как тиольные группы, тиоалкильные группы, сульфогруппы, сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в таких группах как аминогруппы, амидогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, алкилариламиногруппы, диариламиногруппы, N-оксидные группы, имидогруппы и енаминогруппы; атом кремния в таких группах как триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы, алкилдиарилсилильные группы и триарилсилильные группы; и другой гетероатом в различных других группах. «Замещенная» также обозначает любую из вышеуказанных групп, в которой один или более атомов водорода заменены химической связью более высокого порядка (например, двойной или тройной связи) с гетероатомом, таким как кислород в оксо, карбонильных, карбоксильных и сложноэфирных группах; и азот в таких группах как иминогруппы, оксимные группы, гидразонные группы и нитрильные группы. Например, «замещенная» включает любую из вышеуказанных групп, в которой один или более водородных атомов заменены на -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg и -SO2NRgRh. «Замещенная» также означает любую из вышеуказанных групп, в которых один или более атомов водорода заменены на -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh. В вышеуказанных группах Rg и Rh являются одинаковыми или отличающимися и независимо представляют собой водород, алкил, алкокси, алкиламино, тиоалкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галогеналкил, гетероциклил, N-гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, N-гетероарил и/или гетероарилалкил. «Замещенная» также обозначает любую из вышеуказанных групп, в которых один или более атомов водорода заменены химической связью с амино, алкиламино, циано, гидрокси, имино, нитро, оксо, тиоксо, галогеном, алкильной, алкокси, алкиламино, тиоалкильной, арильной, аралкильной, циклоалкильной, циклоалкилалкильной, галогеналкильной, гетероциклильной, N-гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной, N-гетероарильной и/или гетероарилалкильной группой. Кроме того, каждый из вышеуказанных заместителей может также необязательно быть замещенным одним или более из вышеуказанных заместителей.
Термин «пролекарство» предназначен для обозначения соединения, которое может превращаться в физиологических условиях или путем сольволиза в биологически активное соединению согласно изобретению. Таким образом, термин «пролекарство» обозначает метаболического предшественника соединения согласно изобретению, который является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным, когда вводится в организм нуждающегося в этом больного, но превращаться в активное соединение согласно изобретению в живом организме. Пролекарства, как правило, быстро трансформируются в живом организме с образованием исходного вещества согласно изобретению, например, путем гидролиза в крови. Пролекарственное соединение часто обеспечивает такие преимущества, как растворимость, тканевая совместимость или отсроченное высвобождение в организме млекопитающих (см., Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Обсуждение пролекарств приводится в Higuchi, T., et al., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 и в Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Термин «пролекарство» также предусматривает включение любых ковалентно связанных носителей, которые высвобождают активное соединение согласно изобретению в живом организме, когда такое пролекарство вводится в организм больного млекопитающего. Пролекарства соединения согласно изобретению могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении согласно изобретению таким способом, при котором модификацирующие фрагменты отщепляются либо при стандартной обработке, либо в живом организме, с образованием исходного вещества согласно изобретению. Пролекарства включают соединения согласно изобретению, у которых гидрокси-, амино- или меркаптогруппа связана с любой группой, которая при введении пролекарства соединения согласно изобретению в организм больного млекопитающего отщепляется с образованием свободной гидрокси-, свободной амино- или свободной меркаптогруппы, соответственно. Примеры пролекарств включают, в частности, ацетатную, формиатную и бензоатную производные спиртовой или амидную производную амино- функциональных групп в соединениях согласно изобретению и т.п.
Изобретение, раскрытое в данном документе, также подразумевает включение всех фармацевтически приемлемых соединений, имеющих структуру (I), которые являются изотопно мечеными за счет замены одного или более атомов на атом, имеющий другую атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в раскрытые соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15О, 17О, 18О, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I, соответственно. Эти меченые радиоактивным изотопом соединения могут быть подходящими, чтобы помогать определять или измерять эффективность соединений путем определения, например, места приложения или способа действия, или аффинности связывания с фармакологически важными местом приложения действия. Некоторые изотопно меченые соединения, имеющие структуру (I), например, соединения, которые содержат радиоактивный изотоп, подходят для изучения распределения в тканях лекарственного вещества и/или субстрата. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3H, и углерод-14, т.е. 14C, особенно подходят для этой цели исходя из простоты их введения и легкодоступных средств обнаружения.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2H, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей устойчивостью к инактивации в процессе метаболизма, например, увеличением периода полуразложения в живом организме, или снижением требований к дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах.
Замещение позитронно-активными изотопами, такими как 11C, 18F, 15О и 13N, может применяться для исследований с помощью позитронно-эмиссионной топографии (PET) для изучения степени занятости рецептора субстратом. Изотопно меченые соединения, имеющие структуру (I), как правило, можно получить обычными известными специалистам в данной области способами или способами, аналогичными описанным в разделах «препараты» и «примеры», в соответствии с нижеизложенным, путем использования подходящего изотопно меченого реактива вместо использованного ранее немаркированного реактива.
Раскрытое в данном документе изобретение также подразумевает включение продуктов, образующихся из раскрытых соединений в результате метаболизма в живом организме. Такие продукты могут образовываться в результате, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т.п. введенного в организм соединения, в первую очередь из-за ферментативных процессов. Соответственно, изобретение включает соединения, полученные в результате процесса, включающего введение соединения согласно данному изобретению в организм млекопитающего, в течение промежутка времени, достаточного для образования его метаболического продукта. Такие продукты, как правило, определяются путем введения в поддающейся обнаружению дозе меченого радиоактивным изотопом соединения согласно изобретению в организм животного, такого как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или в организм человека, предоставляя достаточное количество времени для протекания метаболизма, и выделения продуктов его превращения из мочи, крови или других биологических образцов.
Термины «стабильное соединение» и «стабильная структура» предназначены для обозначения соединения, которое является достаточно прочным, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси с получением подходящей степени чистоты, а также составления на его основе эффективного терапевтического агента.
Термин «млекопитающее» включает людей, а также как домашних животных, таких как лабораторные животные и домашние питомцы (например, кошки, собаки, свинья, крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, кролики), так и не домашних животных, таких как дикие животные и т.п.
«Необязательный» или «необязательно» означает, что описанное впоследствии стечение обстоятельств может произойти или может не произойти, и что описание включает случаи, где указанное явление или обстоятельство возникает, а также случаи, в которых они не возникают. Например, «необязательно замещенный арил» означает, что арильный радикал может быть или может не быть замещенным, и что описание включает как замещенные арильные радикалы, так и арильные радикалы, не содержащие замещающего фрагмента.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество» включает без ограничения любые вспомогательное средство, носитель, вспомогательное вещество, скользящее вещество, подсластитель, разбавитель, консервант, краситель/красящее вещество, интенсификатор вкусоароматических свойств, поверхностно-активное вещество, увлажняющий компонент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор, которые были одобрены управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США, как являющиеся приемлемыми для использования на людях или домашних животных.
«Фармацевтически приемлемая соль» включает соли присоединения как кислоты, так и основания.
Термин «Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» обозначает те соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются неприемлемыми с биологической или иной точки зрения, и которые образуются с неорганическими кислотами такими как, в частности, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п. и органическими кислотами, такими как, в том числе, уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфокислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, камфорная кислота, камфор-10-сульфокислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламиновая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфокислота, этансульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксо-глутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, слизевая кислота, нафталин-1,5-дисульфокислота, нафталин-2-сульфокислота, l-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памоевая кислота, пропионовая кислота, пироглутаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфокислота, трифторуксусная кислота, ундециленовая кислота и т.п.
Термин «Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания» обозначает те соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются неприемлемыми с биологической или иной точки зрения. Эти соли получают путем присоединения неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, в частности, натриевые, калиевые, литиевые, аммониевые, кальциевые, магниевые, железные, цинковые, медные, марганцевые, алюминиевые соли и т.п. Предпочтительными неорганическими солями являются аммониевые, натриевые, калиевые, кальциевые и магниевые соли. Соли, полученные из органических оснований, включают, в частности, соли первичных, вторичных, и третичных аминов, замещенных аминов включая замещенные амины природного происхождения, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аммиак, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, диэтаноламин, этаноламин, деанол, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, бенетамин, бензатин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, триэтаноламин, трометамин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминные смолы и т.п. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Часто кристаллизация дает сольват соединения согласно изобретению. В данном контексте термин «сольват» обозначает агрегат, который содержит одну или более молекул соединения согласно изобретению с одной или более молекулами растворителя. Растворитель может являться водой, и в этом случае сольват может являться гидратом. В соответствии с другим вариантом растворитель может являться органическим растворителем. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата, включая моногидрат, дигидрат, полугидрат, полуторагидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п., а также в виде соответствующих сольватированных форм. Соединение согласно изобретению может представлять собой истинные сольваты, в то время как в других случаях соединение согласно изобретению может просто удерживать дополнительную воду или являться смесью, содержащей воду, а также некоторое количество дополнительного растворителя.
«Фармацевтическая композиция» обозначает рецептуру, состоящую из соединения согласно изобретению и общепринятой в данной области среды для доставки биологически активного соединения в организм млекопитающих, например, людей. Такая среда включает все соответствующие фармацевтически приемлемые носители, разбавители или вспомогательные вещества.
Термины «Эффективная доза» или «терапевтически эффективная доза» обозначают такую дозу соединения согласно изобретению, которое является достаточным для осуществления лечения, согласно нижеприведенному определено, онкологического заболевания у млекопитающего, предпочтительно человека, при введении в организм млекопитающего, предпочтительно человека. Количество соединения согласно изобретению, которое составляет «терапевтически эффективную дозу», будет меняться в зависимости от соединения, состояния и его серьезности, способа введения в организм и возраста подлежащего лечению млекопитающего, но может легко определяться обычным специалистом в данной области исходя из его собственного знания и данного раскрытия.
Термин «терапия» или «лечение» в данном контексте охватывает лечение интересующей болезни или состояния у млекопитающего, предпочтительно человека, имеющего интересующую болезнь или состояние, и включает:
(i) предотвращение возникновения болезни или состояния у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к такому состоянию, но ему еще не поставлен диагноз, что оно его имеет;
(ii) подавление болезни или состояния, т.е. остановка его развития;
(iii) облегчение болезни или состояния, т.е. вызов обратного развития болезни или состояния; или
(iv) облегчение симптомов, вызванных болезнью или состоянием, т.е. облегчение боли без принятия мер в отношении основной болезни или состояния. В данном контексте термины «болезнь» и «состояние» могут использоваться как взаимозаменяемые или могут отличаться в том, что определенное расстройство или состояние может не иметь известный этиологический фактор (следовательно, этиология еще не была определена), и поэтому оно еще не признано болезнью, а только нежелательным состоянием или синдромом, для которого клиническими врачами был установлен более или менее точный набор симптомов.
Соединения согласно изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли или таутомеры могут содержать один или более центров ассиметрии и таким образом могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены с точки зрения абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-, или как (D)- или (L)- для аминокислот. Настоящее изобретение предусматривает включение всех таких возможных изомеров, а также их рацемических и оптически чистых форм. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (L)- изомеры можно получить с использованием хиральных синтонов или хиральных реактивов или выделить с использованием обычных способов, например, хроматографии и фракционной кристаллизации. Обычные способы для получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного), используя, например, хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (HPLC). Когда соединения, описанные в данном документе, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иначе, предполагается, что соединения включают как E, так и Z геометрические изомеры. Аналогичным образом также предполагается, что включаются все таутомерные формы.
Термин «стереоизомер» обозначает соединение, состоящее из тех же атомов, соединенных теми же связями, но имеющее отличающиеся трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Настоящее изобретение рассматривает различные стереоизомеры и их смеси и включает термин «энантиомеры», который обозначает два стереоизомера, молекулы которых представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные отражения друг друга.
Термин «таутомер» обозначает перенос протона с одного атома молекулы на другой атом той же самой молекулы, например, превращение кетона в енол путем переноса протона. Настоящее изобретение включает таутомеры любых указанных соединений.
«Химиотерапевтическое средство» - химическое вещество, которое уничтожает, останавливает или замедляет развитие раковых клеток.
II. Соединения
Как отмечалось выше, в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечиваются соединения, обладающие активностью как ингибиторы киназы ALK2 и/или JAK2, при этом соединения имеют следующую структуру (I):
или их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли, таутомеры или пролекарства, где:
A обозначает 6-членное ароматическое кольцо или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо;
X является -NH-, -О-, -S(О)m-, -CH2-, -CHOH- или -C(=О)-;
R1 является H, галогеном, C1-C6 алкилом, C2-C6 алкенилом, C2-C6 алкинилом, C1-C6 галогеналкилом, C1-C6 алкоксигруппой, -S(О)m C1-C6 алкилом, C1-C6 гидроксиалкилом, -OCH2CH2R9, -(CH2)nNRaRb или -CONRaRb;
R2 является галогеном, C1-C6 алкилом, C2-C6 алкенилом, C2-C6 алкинилом, C1-C6 галогеналкилом, C1-C6 алкоксигруппой, -S(О)m C1-C6 алкилом, C1-C6 гидроксиалкилом, -OCH2CH2R9, -(CH2)nNRaRb или -CONRaRb;
R3 является галогеном, C1-C6 алкилом, C2-C6 алкенилом, C2-C6 алкинилом, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкоксигруппой, -S(О)m C1-C6 алкилом, C1-C6 гидроксиалкилом, -OCH2CH2R9, -(CH2)nNRaRb, -CONRaRb или -NHCHRaRb;
R4 является H или C1-C6 алкилом;
R5 в каждом случае наличия независимо является H, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкоксигруппой, C3-C6 циклоалкоксигруппой, -CN, C1-C6 цианоалкилом или C3-C6 цианоциклоалкилом;
Каждый из R6 и R7 независимо является H, галогеном, гидроксилом, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкоксигруппой, C3-C6 циклоалкоксигруппой, C1-C6 цианоалкилом, C3-C6 цианоциклоалкилом, C3-C6 цианоциклоалкилалкилом или -(CH2)nNRaRb;
R8 является H, галогеном, гидроксилом, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкоксигруппой, C3-C6 циклоалкоксигруппой, C1-C6 цианоалкилом, C3-C6 цианоциклоалкилом, C3-C6 цианоциклоалкилалкилом, -(CH2)nNRaRb, арилом или гетероарилом;
R9 является -H, -F, -Cl, C1-C4 алкилом, C2-C3 алкенилом, C2-C3 алкинилом, C3-C4 циклоалкилом, -CH2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(О)mCH3, -CH2CN, -CH2OCH3, -CH2S(О)mCH3, -CN, -CHCH3CN, -C(CH3)2CN или ;
Каждый из Ra и Rb независимо является -H, C1-C6 алкилом, C1-C6 гидроксиалкилом, или Ra и Rb образуют необязательно замещенное 5- или 6-членное насыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо совместно с атомом азота или углерода, к которому они присоединены;
m равняется 0, 1 или 2; и
n равняется 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления соединения (I), R5 не является H или ни один заместитель из R6 или R7 не является -CH2CN, когда X является NH, и один заместитель из R1, R2 или R3 является 4-метилпиперазин-1-илом, а другой заместитель из R1, R2 или R3 является -F.
В других вариантах осуществления соединения (I):
Либо R5 не является H, либо ни один заместитель из R6, R7 или R8 не является -CH2CN, когда X представляет собой NH, A является 6-членным ароматическим кольцом и один заместитель из R1, R2 или R3 является 4-метилпиперазин-1-илом, а другой заместитель из R1, R2 или R3 является -F или CF3; и
C1-C6 алкоксигруппа не содержит гетероциклильного заместителя.
Еще в нескольких вариантах осуществления z равняется 1, а R5 является H, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкоксигруппой, C3-C6 циклоалкоксигруппой или-CN.
В связи с этим понятно, что варианты осуществления, которые включают одно или несколько из вышеуказанных условий, не включают конкретные соединения, раскрытые в публикации PCT № WO 2008/106635.
В других вариантах осуществления соединения (I), R8 является гетероарилом, выбираемым из пиридила, пирролила и тиазолила.
В некоторых других вариантах осуществления вышеизложенного, соединение имеет следующую структуру (II):
в которой:
X является -NH-;
Y является Н или CH;
R1 является H или C1-C6 алкоксигруппой;
R2 является галогеном или C1-C6 алкоксигруппой;
R3 является C1-C6 алкоксигруппой или -NHCHRaRb;
R4 является H;
R5 в каждом случае наличия независимо является H, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкоксигруппой, -CN или C1-C6 цианоалкилом;
Каждый из R6 и R7 независимо является H, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 цианоалкилом, C3-C6 цианоциклоалкилом;
R8 является H или гетероарилом; и
z равняется 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления соединения, имеющего структуру (II), R6 является H, C1-C6 алкилом, C1-C6 цианоалкилом, C3-C6 цианоциклоалкилом, а R7 является H, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 цианоалкилом или C3-C6 цианоциклоалкилом.
В некоторых других вариантах осуществления соединения, имеющего структуру (II), R5 является H, галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкоксигруппой или -CN. В некоторых из этих вариантов осуществления z равняется 0.
В некоторых вариантах осуществления R8 является гетероарилом, выбираемым из пиридинила, пирролила и тиазолила.
В других вариантах осуществления вышеизложенного, X является -NH-. В нескольких вариантах осуществления Y является CH. Еще в некоторых вариантах осуществления Y является N.
Еще в других вариантах осуществления вышеуказанных соединений, имеющих структуру (I) или (II), R1 является H. В некоторых различных вариантах осуществления R1 является C1-C6 алкоксигруппой. В других вариантах осуществления R1 является метоксигруппой.
В некоторых других вариантах осуществления каждый заместитель из R1 и R2 является C1-C6 алкоксигруппой. Например, в некоторых вариантах осуществления каждый заместитель из R1 и R2 является метоксигруппой.
В некоторых других вариантах осуществления каждый заместитель из R1, R2 и R3 является C1-C6 алкоксигруппой. Например, в некоторых вариантах осуществления каждый заместитель из R1, R2 и R3 является метоксигруппой.
Еще в других вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений, имеющих структуру (I) или (II), R2 является галогеном. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 является F или Cl. В других вариантах осуществления R2 является C1-C6 алкоксигруппой. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 является метоксигруппой.
В нескольких вариантах осуществления вышеуказанных соединений, имеющих структуру (I) или (II), R3 является -NHCHRaRb, при этом Ra и Rb соединяются с образованием гетероциклического кольца. В некоторых вариантах осуществления гетероциклическое кольцо является замещенным или незамещенным пиперазинильным кольцом. Например, в некоторых вариантах осуществления замещенное пиперазинильное кольцо является N-замещенным пиперазинильным кольцом, а заместитель выбирают из C1-C6 алкила, C1-C6 карбоксиалкилкарбонила и C1-C6 гидроксиалкила. В некоторых вариантах осуществления исключаются соединения, в которых R3 является незамещенной пиперазин-1-ильной группой.
В нескольких вариантах осуществления R3 является -NHCHRaRb, при этом Ra и Rb соединяются с образованием гетероциклического кольца и один или более заместителей из R1 и R2 являются C1-C6 алкоксигруппой. Например, в некоторых вариантах осуществления R3 является пиперазинилом, а R1 является C1-C6 алкоксигруппой, например метоксигруппой. В некоторых вариантах осуществления пиперазинил является N-метилпиперазинилом. В дополнительных вариантах осуществления вышеизложенного, R2 является H.
Еще в других вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений, имеющих структуру (I) или (II), R3 является C1-C6 алкоксигруппой. Например, в некоторых вариантах осуществления R3 является метоксигруппой.
В других вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений, соединение имеет одну из следующих структур:
В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления R5 является H. В других вариантах осуществления R5 является метилом. В нескольких вариантах осуществления R5 является хлором или фтором. В еще нескольких вариантах осуществления R5 является цианогруппой. В других аспектах R5 является метоксигруппой.
Еще в других вариантах осуществления вышеуказанных соединений, имеющих структуру (I) или (II), по меньшей мере, один заместитель из R6 и R7 является H.
В нескольких вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений, имеющих структуру (I) или (II), по меньшей мере, один заместитель из R6 или R7 является фтором или хлором.
В других вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений, имеющих структуру (I) или (II), по меньшей мере, один заместитель из R6 или R7 является C1-C6 алкилом. Например, в некоторых вариантах осуществления C1-C6 алкил является метилом.
Еще в других нескольких вариантах осуществления вышеуказанных соединений, имеющих структуру (I) или (II), один заместитель из R6 или R7 является C1-C6 цианоалкилом. Например, в некоторых вариантах осуществления C1-C6 цианоалкил является -CH2CN. В некоторых из этих вариантов осуществления R3 является пиперазинилом. В дополнительных вариантах осуществления R2 является галогеном, таким как хлор или фтор, а R1 является H. Еще в других из этих вариантов осуществления R3 является пиперазинилом, R2 является C1-C6 алкоксигруппой, такой как метоксигруппа, а R1 является H.
Еще в других вариантах осуществления вышеуказанных соединений, имеющих структуру (I) или (II), R6 или R7 является C3-C6 цианоциклоалкилом. Например, в некоторых вариантах осуществления C3-C6 цианоциклоалкил является
В некоторых других вариантах осуществления A является фенилом, R6 является C3-C6 цианоциклоалкилом, а R2 является C1-C6 алкоксигруппой. В дополнительных вариантах осуществления вышеизложенного R3 является пиперазинилом, а R1 является H.
В некоторых других вариантах осуществления A является фенилом, R6 является C3-C6 цианоциклоалкилом, а R2 является галогеном, таким как фтор или хлор. В дополнительных вариантах осуществления вышеизложенного R3 является пиперазинилом, а R1 является H.
В некоторых других вариантах осуществления A является фенилом, R6 является C3-C6 цианоциклоалкилом, а R2 является C1-C6 алкоксигруппой, такой как метоксигруппа. В дополнительных вариантах осуществления вышеизложенного каждый заместитель из R3 и R1 является C1-C6 алкоксигруппой, такой как метоксигруппа.
В некоторых вариантах осуществления R8 является H. В других вариантах осуществления R8 является гетероарилом. Например, в некоторых вариантах осуществления гетероарил является замещенным или незамещенным пиридинилом. В некоторых из этих вариантов осуществления A является гетероарилом, таким как пиридинил. Еще в других вариантах осуществления A является пиридинилом, R8 является пиридинилом и один или более, например, каждый заместитель из R1, R2 или R3 является C1-C6 алкоксигруппой, такой как метоксигруппа.
В различных вариантах осуществления вышеизложенного соединение имеет одну из следующих структур:
В некоторых других вариантах осуществления соединение выбирают из
соединений, представленных в таблице 1.
Таблица 1 | |||
Приводимые в качестве примера соединения | |||
№ | Структура | Активность* | |
JAK2 | ALK2 | ||
1 | + | + | |
2 | + | + | |
3 | + | + | |
4 | +++ | ++ | |
5 | +++ | + |
18 | ++ | ++ | |
19 | ++ | ++ | |
20 | +++ | ++ | |
21 | +++ | ++ | |
22 | ++ | ++ | |
23 | Не обнаружена | Не обнаружена | |
24 | Не обнаружена | Не обнаружена |
25 | Не обнаружена | Не обнаружена | |
26 | Не обнаружена | Не обнаружена | |
27 | Не обнаружена | Не обнаружена | |
28 | Не обнаружена | Не обнаружена | |
* IC50 в нмоль/л, где: + составляет более 1000 нмоль/л; ++ составляет от 1000 нмоль/л до 10 нмоль/л; а +++ составляет менее 10 нмоль/л. |
Подразумевается, что любой вариант осуществления соединений, имеющих структуру (I), в соответствии с изложенным выше, и любой из представленных в данном документе отдельных заместителей (например, R1-R9) в соединениях, имеющих структуры (I) и (II), в соответствии с изложенным выше, может независимо комбинироваться с другими вариантами осуществления и/или заместителями соединений, имеющих структуры (I) и (II), с получением вариантов осуществления изобретения, которые не были конкретно изложены выше. Кроме того, в том случае, когда перечень заместителей перечисляется для любой отдельной группы R в конкретном варианте осуществления и/или пункте формулы изобретения, подразумевается, что каждый отдельный заместитель может быть удален из особого варианта осуществления и/или пункта формулы изобретения, и что оставшийся перечень заместителей будет считаться находящимся в рамках объема изобретения. Подразумевается, что в настоящем описании комбинации заместителей и/или переменных характеристик для изображенных формул допустимы, только если такие вклады приводят к стабильным соединениям.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с любым количеством известных в данной области способов, включая те способы, которые конкретно описаны ниже в примерах. Следующая общая схема I реакции иллюстрирует способ получения соединений согласно данному изобретению, т.е. соединений, имеющих структуру (I), в которой R1-R8, A и X соответствуют определенным выше, а LG и LG’ независимо являются уходящими группами.
Что касается общей схемы I реакции, соединения, имеющие структуры (i), (ii) и (iv), могут быть получены согласно известным в данной области способам (например, согласно приведенным в примерах) или приобретены в коммерческих источниках. Реакция соединения (i) с соединением (ii) в подходящих условиях (например, в присутствии основания) приводит к получению соединений, имеющих структуру (iii). Кроме того реакция соединения (iii) с соединением (iv) в подходящих условиях (например, в присутствии основания) дает соединение, имеющее структуру (I).
Подразумевается, что специалист в данной области может быть способным получить эти соединения аналогичными способами или путем комбинирования других известных специалисту в данной области способов. Также подразумевается, что специалист в данной области согласно способу, аналогичному описанному ниже, потенциально может получить другие соединения, имеющие структуру (I), которые конкретно не проиллюстрированы ниже, при использовании подходящих исходных компонентов и изменении параметров синтеза по мере необходимости. Как правило, исходные компоненты могут быть получены из таких источников, как Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI и Fluorochem USA и т.д., либо синтезированы в соответствии с известными специалистам в данной области источниками (см., например, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)) или получены согласно описанному в данном изобретении.
Специалистам в данной области понятно, что последовательность стадий, показанная на общей схеме I реакции (а также другие модификации), может быть осуществлена для получения соединения, имеющего структуру (I). Специалистам в данной области также понятно, что в способе, описанном в данном документе, функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в защите подходящими защитными группами. Такие функциональные группы включают гидроксигруппу, аминогруппу, меркаптогруппу и карбоксильную кислотную группу. Подходящие защитные группы для гидроксигруппы включают триалкилсилил или диарилалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил и т.п. Подходящие защитные группы для аминогруппы, амидиногруппы и гуанидиногруппы включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п. Подходящие защитные группы для меркаптогруппы включают -C(О)-R’’ (где R’’ является алкилом, арилом или арилалкилом), п-метоксибензил, тритил и т.п. Подходящие защитные группы для карбоксильной кислотной группы включают алкиловые, ариловые или арилалкиловые сложноэфирные группы. Защитные группы могут присоединяться или удаляться в соответствии со стандартными способами, которые известны специалисту в данной области, и в соответствии с описанным в данном документе. Использование защитных групп подробно описано в Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. Как понятно специалисту в данной области, защитная группа может также представлять собой полимерную смолу, такую как смола Ванга, смола Ринка или 2-хлортритилхлоридная смола.
Специалистам в данной области также понятно, что хотя такие защищенные производные соединений согласно данному изобретению могут не обладать фармакологической активностью как таковой, они могут вводиться в организм млекопитающего и затем претерпевать превращения в процессе обмена веществ в теле с образованием соединений согласно изобретению, которые являются фармакологически активными. Поэтому такие производные могут описываться как «пролекарства». Все пролекарства соединений согласно данному изобретению включены в объем изобретения.
Кроме того все соединения согласно изобретению, которые существуют в форме свободного основания или кислоты, могут подвергаться превращению в их фармацевтически приемлемые соли при обработке подходящими неорганическими или органическими основанием или кислотой согласно известным специалисту в данной области способам. Соли соединений согласно изобретению могут подвергаться превращению в соответствующие им формы свободного основания или кислоты с использованием стандартных способов.
III. Композиции и введение в организм
В других вариантах осуществления настоящее изобретение ориентировано на фармацевтическую композицию, содержащую соединение, имеющее структуру (I) или (II), или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль, таутомер или пролекарство, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
Для осуществления введения в организм, соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в организм в виде необработанного химического вещества или может входить в рецептуру фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат соединение, имеющее структуру (I), а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество. Соединение, имеющее структуру (I), присутствует в композиции в таком количестве, которое является эффективным для лечения конкретного рассматриваемого заболевания или состояния, то есть, в количестве, достаточном для лечения различных онкологических заболеваний, и предпочтительно с допустимым токсическим воздействием на пациента. Активность соединений, имеющих структуру (I), в отношении JAK2 и/или ALK2 киназы может определяться специалистом в данной области, например, согласно описанному ниже в примерах. Подходящие концентрации и дозировки могут легко определяться специалистом в данной области.
Введение в организм соединений согласно изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, в чистом виде или в составе подходящей фармацевтической композиции, может проводиться посредством любого из принятых способов введения в организм агентов для обеспечения аналогичных полезных эффектов. Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть получены путем комбинирования соединения согласно изобретению с подходящим фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом, и могут использоваться для создания препаратов в твердой, полутвердой, жидкой или газообразной формах, таких как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, мази, растворы, суппозитории, инъекции, лекарственные формы для ингаляции, гели, микросферы и аэрозоли. Обычные способы введения таких фармацевтических композиций включают, в том числе, пероральный, местное применение, трансдермальный, ингаляцию, парентеральный, сублингвальный, трансбуккальный, ректальный, вагинальный и интраназальный. В данном контексте термин парентеральный включает подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, интрастернальную инъекцию или инфузионные способы. Фармацевтические композиции согласно изобретению составляются таким образом, чтобы обеспечить биодоступность содержащихся в них активных ингредиентов при введении композиции в организм пациента. Композиции, которые будут вводить больному или пациенту, принимают форму, состоящую из одной или более дозированных единиц, где например, таблетка может представлять собой одну дозированную единицу, а емкость, содержащая соединение согласно изобретению в форме аэрозоля, может содержать множество дозированных единиц. Актуальные способы получения таких лекарственных форм являются известными или будут очевидными для специалистов в данной области; например, см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). Композиция, которая подлежит введению в организм, в любом случае будет содержать терапевтически эффективную дозу соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения интересующей болезни или состояния в соответствии с указаниями данного изобретения.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению может находиться в форме твердого вещества или жидкости. В одном аспекте носитель(и) имеет(ют) форму частиц, поэтому композиции находятся, например, в форме таблеток или порошка. Носитель(и) может(гут) быть жидкостью, при этом композиции являются, например, сиропом для перорального применения, инъекционной жидкостью или аэрозолем, который является подходящим, например, при ингаляционном введении в организм.
В случае предназначения для перорального приема, фармацевтическая композиция предпочтительно находится либо в твердой, либо в жидкой форме, где полутвердая, полужидкая, суспензионная и гелевая формы входят в число форм, которые в данном документе рассматриваются либо как твердое вещество, либо как жидкость.
В качестве твердой композиции для перорального приема, фармацевтическая композиция может использоваться для создания порошка, гранул, прессованных таблеток, пилюль, капсул, жевательной резинки, пластинок или тому подобных форм. Такая твердая композиция, как правило, будет содержать один или более инертных разбавителей или съедобных носителей. Кроме того, может присутствовать один или несколько из следующих компонентов: связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, трагант или желатин; вспомогательные вещества, такие как крахмал, лактоза или декстрины, вещества для улучшения распадаемости таблеток, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия, Primogel, кукурузный крахмал и т.п.; смазывающие вещества, такие как стеарат магния или Sterotex; скользящие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния; подсластители, такие как сахароза или сахарин; ароматизатор, такой как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор; и красящее вещество.
Когда фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, например, желатиновой капсулы, помимо материалов вышеуказанного типа она может содержать жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или масло.
Фармацевтическая композиция может находиться в форме жидкости, например, настойки, сиропа, раствора, эмульсии или суспензии. В качестве двух примеров, жидкость может предназначаться для перорального приема или для доставки путем инъекции. В случае предназначения для перорального приема, помимо настоящих соединений предпочтительная композиция содержит один или более компонентов из подсластителя, консервантов, красителя/красящего вещества и интенсификатора вкусоароматических свойств. В композицию, предназначенную для введения путем инъекции, могут быть включены один или более компонентов из поверхностно-активного вещества, консерванта, увлажняющего компонента, диспергирующиего агента, суспендирующего агента, буфера, стабилизатора и изотонического агента.
Жидкие фармацевтические композиции согласно изобретению, независимо от того, являются они растворами, суспензиями или другим аналогичными формами, включают одно или более из следующих вспомогательных средств: стерильные разбавители, такие как вода для инъекций, солевой раствор, предпочтительно физиологический раствор, раствор Рингера, изотонический хлорид натрия, нелетучие масла, такие как синтетические моно или диглицериды, которые могут служить в качестве растворителя или суспензионной среды, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетатные, цитратные или фосфатные и агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Препараты для парентерального введения могут быть заключены в ампулах, шприцах одноразового применения или пузырьках для многократного применения, изготовленных из стекла или пластмассы. Физиологический раствор является предпочтительным вспомогательным средством. Вводимая фармацевтическая композиция предпочтительно является стерильной.
Жидкая фармацевтическая композиция согласно изобретению предназначенная либо для парентерального, либо для перорального введения, должна содержать такое количество соединения согласно изобретению, чтобы была получена подходящая дозировка.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению может быть предназначена для местного применения, и в этом случае носитель может соответственно содержать раствор, эмульсионную, мазевую или гелевую основу. Основа, например, может содержать один или более из следующих компонентов: петролатум, ланолин, полиэтиленгликоли, пчелиный воск, минеральное масло, разбавители, такие как вода и спирт, а также эмульгаторы и стабилизаторы. В фармацевтической композиции для местного применения может присутствовать загуститель. В случае предназначения для трансдермального введения, композиция может включать трансдермальный пластырь или устройство для ионтофореза.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению может предназначаться для ректального введения в форме, например, суппозитория, который будет таять в прямой кишке и высвобождать лекарственное вещество. Композиция для ректального введения может содержать масляную основу в качестве подходящего не вызывающего раздражения вспомогательного вещества. Такие основы включают, в том числе, ланолин, масло какао и полиэтиленгликоль.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению может включать различные материалы, которые модифицируют физическую форму твердой или жидкой дозированной единицы. Например, композиция может включать материалы, которые образуют покрывающую оболочку вокруг активных компонентов. Материалы, которые образуют покрывающую оболочку, как правило, являются инертными и могут быть выбраны, например, из сахара, шеллака и других агентов для создания кишечнорастворимой оболочки. В соответствии с другим вариантом активные ингредиенты могут быть заключены в желатиновую капсулу.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению в твердом или жидком виде может включать агент, который связывается с соединением согласно изобретению и таким образом способствует доставке соединения. Подходящие агенты, которые могут выступать в этой роли, включают моноклональное или поликлональное антитело, белок или липосома.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению может состоять из дозированных единиц, которые могут вводиться в организм в виде аэрозоля. Термин аэрозоль используется для обозначения множества систем, начиная от систем коллоидной природы и заканчивая системами, состоящими из аэрозольных упаковок. Доставка может осуществляться с помощью сжиженного или сжатого газа или с помощью подходящей нагнетающей системы, которая дозирует активные компоненты. Для доставки активного(ых) компонента(ов), аэрозоли соединений согласно изобретению могут доставляться в виде отдельной фазы, двухфазной или трехфазной системы. Система доставки аэрозоля включает необходимые емкость, элементы приведения в действие, клапаны, малые емкости и т.п., которые могут вместе образовывать набор. Специалист в данной области может определить предпочтительные аэрозоли без проведения лишних экспериментов.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть получены в соответствии с известными в области фармацевтики способами. Например, фармацевтическую композицию, предназначенную для введения путем инъекции, можно получить путем комбинирования соединения согласно изобретению со стерильной дистиллированной водой, чтобы образовался раствор. Чтобы облегчить образование однородного раствора или суспензии можно добавить поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активные вещества представляют собой соединения, которые нековалентно взаимодействуют с соединением согласно изобретению таким образом, чтобы облегчить растворение или получение однородной суспензии соединения в водной системе доставки.
Соединения согласно изобретению или их фармацевтически приемлемые соли вводятся в организм в терапевтически эффективной дозе, которая будет меняться в зависимости от множества факторов, включающих активность конкретного используемого соединения; устойчивость к инактивации в процессе метаболизма и продолжительность действия соединения; возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; способ и время введения в организм; скорость экскреции; сочетание лекарственных веществ; серьезность конкретного расстройства или состояния; и терапию, которую проходит больной.
Соединения согласно изобретению или их фармацевтически приемлемые производные также могут вводиться в организм одновременно с, до или после введения в организм одного или более других терапевтических средств. Такая комбинированная терапия включает введение в организм единственного дозированного лекарственного состава, который содержит соединение согласно изобретению и один или более дополнительных активных компонентов, а также введение в организм соединения согласно изобретению и каждого активного компонента в виде собственного отдельного дозированного лекарственного состава. Например, соединение согласно изобретению и другой активный компонент могут вводиться в организм пациента совместно в одной пероральной дозированной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждый компонент вводится в виде отдельных пероральных дозированных составов. В том случае, когда используются отдельные дозированные составы, соединения согласно изобретению и один или более дополнительных активных компонентов могут вводиться в организм практически в одно и то же время, т.е. одновременно, или в отдельные моменты времени с некоторым интервалом, т.е. последовательно; Подразумевается, что комбинированная терапия включает все указанные режимы.
Для любого соединения, используемого в способах согласно изобретению, терапевтически эффективное количество или дозу можно первоначально оценить исходя из испытаний на клеточных культурах. Затем можно определить дозу для использования на животных моделях таким образом, чтобы достичь диапазона циркулирующей концентрации, который включает IC50, соответствующую установленной на клеточной культуре (то есть, концентрацию испытываемого соединения, которая обеспечивает полумаксимальное ингибирование активности протеинкиназы). Такая информация может затем использоваться для более точного определения подходящих доз у людей.
Токсичность и терапевтическая эффективность описанных в данном документе соединений могут быть определены с использованием стандартных фармацевтических методик на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, при определении IC50 и LD50 (обе из которых обсуждаются в другой части данного документа) для исследуемого соединения. Данные, полученные в результате таких испытаний на клеточных культурах и исследований на животных, могут использоваться при установлении диапазона дозировок для использования на людях. Дозировка может меняться в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого способа введения. Точная рецептура, способ введения и дозировка может выбираться отдельным врачом исходя из состояния пациента. (См., например, GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OL THERAPEUTICS, Ch. 3, 9th ed., Ed. by Hardman, J., and Limbard, L., McGraw-Hill, New York City, 1996, p.46.)
Размер дозировки и интервал дозирования можно подбирать индивидуально, чтобы обеспечивать концентрации в плазме крови молекул активного вещества, которые являются достаточными для поддержания эффектов модуляции киназы. Эти концентрации в плазме крови называются минимальными эффективными концентрациями (MEC). MEC будет меняться для каждого соединения, но ее можно оценить исходя из данных, полученных вне живого организма, например, концентрация, необходимая для достижения ингибирования киназы на 50-90%, может быть установлена путем проведения описанных в данном документе испытаний. Необходимые для достижения MEC дозировки будут зависеть от индивидуальных характеристик и способа введения в организм. Для определения концентраций в плазме крови могут использоваться HPLC анализ или биопробы.
Интервалы дозирования могут также быть определены с использованием значения MEC. Соединения следует вводить в организм согласно режиму, который позволяет поддерживать концентрации в плазме крови выше MEC в течение 10-90% времени, предпочтительно в интервале от 30 до 90% и наиболее предпочтительно в интервале от 50 до 90%.
В настоящее время терапевтически эффективное количество соединений согласно настоящему изобретению может иметь значение в интервале от приблизительно 2,5 мг/м2 до 1500 мг/м2 в день.
Дополнительные иллюстративные количества имеют значения в диапазоне от 0,2 до 1000 мг 4 раза в сутки, от 2 до 500 мг 4 раза в сутки и от 20 до 250 мг 4 раза в сутки.
В случаях местного применения или селективного накопления, эффективная местная концентрация лекарственного вещества не может быть связана с концентрацией в плазме крови, и для определения правильного размера дозировки и интервала дозирования могут использоваться другие известные в данной области методики.
Количество введенной в организм композиции будет, конечно, зависеть от проходящего лечение больного, серьезности болезни, способа введения в организм, мнения лечащего врача и т.д.
При необходимости композиции могут предоставляться в упаковке или дозирующем приспособлении, например, в одобренном FDA наборе, который может содержать одну или более лекарственных форм с однократной дозировкой, содержащих активный компонент. Упаковка может, например, содержать металлическую фольгу или полимерную пленку, как например блистерная упаковка. К упаковке или дозирующему приспособлению могут прилагаться инструкции по применению. К упаковке или дозатору может также прилагаться сопровождающее тару уведомление в форме, предписанной правительственным учреждением, регулирующим изготовление, использование или продажу лекарственных препаратов, в котором отражается одобрение учреждением данной формы композиций, или введения в организм человека или животного. Такое уведомление, например, может представлять собой маркировку, одобренную управлением по санитарному надзору за пищевыми продуктами и медикаментами США для отпускаемых по рецепту лекарств, или одобренный листок-вкладыш. Композиции, содержащие соединение согласно изобретению, объединенное с совместимым фармацевтическим носителем, также могут быть получены, помещены в подходящую тару и обеспечены маркировкой, указывающей на их использование для лечения отмеченного состояния. Подходящие указываемые на маркировке состояния могут включать лечение новообразования, ингибирование ангиогенеза, лечение фиброза, диабета и т.п.
IV. Способы лечения
В различных других вариантах осуществления изобретение ориентировано на способ ингибирования киназы ALK2 или киназы JAK2, или их комбинации у нуждающегося в этом млекопитающего, при этом способ включает введение в организм млекопитающего эффективной дозы любого из вышеуказанных соединений (т.е. соединений, имеющих структуру (I) или (II)) или фармацевтической композиции по пункту формулы изобретения, содержащей соединение.
В некоторых вариантах осуществления способ предназначен для ингибирования киназы ALK2. В других вариантах осуществления способ предназначен для ингибирования киназы JAK2.
Еще в нескольких вариантах осуществления ингибирование осуществляется для лечения онкологического заболевания. В нескольких вариантах осуществления ингибирование осуществляется для лечения анемии хронического заболевания, анемии хронического воспаления, анемии онкологического заболевания или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.
В другом варианте осуществления настоящее раскрытие ориентировано на способ лечения онкологического заболевания у нуждающегося в этом млекопитающего, при этом способ включает введение в организм млекопитающего эффективной дозы любого из вышеуказанных соединений (т.е. соединений, имеющих структуру (I) или (II)) или фармацевтической композиции по пункту формулы изобретения, содержащей соединение.
В некоторых вариантах осуществления вышеуказанного способа онкологическое заболевание представляет собой миелопролиферативное заболевание, лимфому или солидную опухоль. Например, в некоторых вариантах осуществления миелопролиферативное заболевание является миелофиброзом, полицитемией или эссенциальной тромбоцитемей.
В других вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой опухоль молочной железы, простаты или поджелудочной железы.
Еще в нескольких вариантах осуществления онкологическое заболевание представляет собой рак простаты, яичников или головы и шеи.
Изобретение также обеспечивает лечение различных других онкологических заболеваний путем введения в организм соединений, имеющих структуру (I) или (II), согласно описанному ниже.
Преимущественно настоящие соединения обнаруживают полезность в способах лечения и облегчения симптомов онкологического заболевания. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления способ предназначен для обеспечения поддерживающей терапии нуждающегося в этом больного онкологическим заболеванием (т.е. пациента, такого как обследуемый человек, у которого было диагностировано наличие онкологического заболевания), при этом способ включает введение в организм пациента эффективной дозы любого из вышеуказанных соединений (т.е. соединений, имеющих структуру (I) или (II)) или фармацевтической композиции по пункту формулы изобретения, содержащей соединение. Например, в некоторых вариантах осуществления способ предназначен для лечения анемии и патологической усталости, связанных с онкологическим заболеванием.
Как упомянуто выше, соединения и композиции согласно изобретению найдут полезность в широком диапазоне болезней и состояний, опосредованных протеинкиназами ALK2 и/или JAK2. Такие болезни могут включать в качестве примера, в том числе, онкологические заболевания, такие как гематологические злокачественные опухоли (например, острый миелоидный лейкоз (AML) и хронический миелоидный лейкоз (CML)), рак легких, NSCLC (немелкоклеточный рак легких), мелкоклеточный рак легких, рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, возвышающаяся дерматофибросаркома, рак головы и шеи, кожная или внутриглазная меланома, рак матки, рак яичников, колоректальный рак, рак анального канала, рак желудка, рак толстой кишки, рак молочной железы, гинекологические новообразования (например, саркомы матки, карцинома маточных труб, карцинома оболочки матки, карцинома шейки матки, карцинома влагалища или карцинома вульвы), болезнь Ходжкина, гепатоцеллюлярный рак, рак пищевода, рак тонкой кишки, новообразования эндокринной системы (например, рак щитовидной железы, поджелудочной железы, паращитовидной железы или надпочечников), саркомы мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак яичка, рак простаты (особенно гормонорезистентный), хроническая или острая лейкемия, солидные опухоли детского возраста, гиперэозинофилия, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника (например, почечно-клеточная карцинома, карцинома почечной лоханки), злокачественные новообразования у детей, новообразования центральной нервной системы (например, первичная лимфома CNS (ЦНС), новоорбазования позвоночника, медуллобластома, глиомы ствола мозга или аденомы гипофиза), пищевод Баррета (предраковый синдром), опухолевое поражение кожи, псориаз, фунгоидные гранулемы и доброкачественную гиперплазия предстательной железы, болезни, связанные с диабетом, такие как диабетическая ретинопатия, ретинальная ишемия и ретинальная неоваскуляризация, цирроз печени, ангиогенез, сердечно-сосудистое заболевание, такое как атеросклероз, иммунологическую болезнь, такую как аутоиммунная болезнь и почечное заболевание.
В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции согласно изобретению могут использоваться в способах лечения онкологических заболеваний, таких как гематологические злокачественные новообразования. Например, в некоторых вариантах осуществления соединения и композиции согласно изобретению могут использоваться в способах лечения острой миелоидной лейкемии (AML). Другие способы включают лечение рака мочевого пузыря или лечение рака простаты.
Разработанные соединения (т.е. соединения, имеющие структуру (I)) могут использоваться в комбинации с одним или более другими химиотерапевтическими средствами. Дозировку разработанных соединений можно подобрать для любого межлекарственного взаимодействия. В одном из вариантов осуществления химиотерапевтическое средство выбирают из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, таких как CAMPTOSAR (иринотекан), модификаторов биологического отклика, антигормонов, антиангиогенных агентов, таких как ингибиторы MMP-2, MMP-9 и COX-2, антиандрогенов, координационных комплексов платины (цисплатин и т.д.), замещенных мочевин, таких как гидроксимочевина; производных метилгидразина, например, прокарбазина; адренокортикальных супрессивных средств, например, митотана, аминоглютетимида, гормонов и гормональных антагонистов, таких как, адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, капроат гидроксипрогестерона), эстрогены (например, диэтилстилбэстрол), антиэстрогены, такие как тамоксифен, андрогены, например, пропионат тестостерона и ингибиторов ароматазы, таких как анастрозол и AROMASIN (эксеместан).
Примеры алкилирующих агентов, в сочетании с которыми может быть осуществлен вышеуказанный способ, включают, в том числе, фторурацил (5-FU) взятый отдельно или дополнительно в комбинации с лейковорином; другие аналоги пиримидина, такие как UFT, капецитабин, гемцитабин и цитарабин, алкилсульфонаты, например, бусульфан (используемый при лечении хронического миелолейкоза), импросульфан и пипосульфан; азиридины, например, бензодепа, карбоквон, метуредепа и уредепа; этиленимины и метилмеламины, например, алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилолмеламин; а также азотистый иприт, например, хлорамбуцил (используемый при лечении хронического лимфолейкоза, первичной макроглобулинемии и неходжкинской лимфомы), циклофосфамид (используемый при лечении болезни Ходжкина, множественной миеломы, нейробластомы, рака молочной железы, рака яичников, рака легких, опухоли Вилма и рабдомиосаркомы), эстрамустин, ифосфамид, новембрихин, преднимустин и урациловый иприт (используемый при лечении первичного тромбоцитоза, неходжкинской лимфомы, Болезни Ходжкина и рака яичников); и триазины, например, дакарбазин (используемый при лечении саркомы мягкой ткани)
Примеры антиметаболитных химиотерапевтических средств, в сочетании с которыми может быть осуществлен вышеуказанный способ, включают, в том числе, аналоги фолиевой кислоты, например, метотрексат (используемый при лечении острого лимфолейкоза, хориокарциномы, фунгоидного микоза, рака молочной железы, рака головы и шеи, а также остеогенной саркомы) и птероптерин; и аналоги пурина, такие как меркаптопурин и тиогуанин, которые находят использование при лечении острых гранулоцитарных, острых лимфоцитарных и хронических гранулоцитарных лейкозов.
Примеры химиотерапевтических средств на основе природных продуков, в сочетании с которыми может быть осуществлен вышеуказанный способ, включают, в том числе, алкалоиды барвинка, например, винбластин (используемый при лечении рака молочной железы и яичка), винкристин и виндезин; эпиподофиллотоксины, например, этопозид и тенипозид, оба из которых подходят при лечении рака яичка и саркомы Капоши; антибиотические химиотерапевтические средства, например, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, митомицин (используется для лечения рака желудка, шейки матки, толстой кишки, молочной железы, мочевого пузыря и поджелудочной железы), дактиномицин, темозоломид, пликамицин, блеомицин (используется при лечении рака кожи, пищевода и мочеполовой системы); и ферментативные химиотерапевтические средства, такие как L-аспарагиназа.
Примеры подходящих ингибиторов COX-II включают Vioxx, CELEBREX (целеоксиб), валдекоксиб, паракоксиб, рофекоксиб и Cox 189.
Примеры подходящих ингибиторов матриксной металлопротеиназы описаны в WO 96/33172 (опубликованном 24 октября 1996), WO 96/27583 (опубликованном 7 марта 1996), европейской заявке на патент № 97304971.1 (поданной 8 июля 1997), европейской заявке на патент № 99308617.2 (поданной 29 октября 1999), WO 98/07697 (опубликованном 26 февраля 1998), WO 98/03516 (опубликованном 29 января 1998), WO 98/34918 (опубликованном 13 августа 1998), WO 98/34915 (опубликованном 13 августа 1998), WO 98/33768 (опубликованном 6 августа, 1998), WO 98/30566 (опубликованном 16 июля 1998), европейской патентной публикации 606046 (опубликованной 13 июля 1994), европейской патентной публикации 931788 (опубликованной 28 июля, 1999), WO 90/05719 (опубликованном 31 мая 1990), WO 99/52910 (опубликованном 21 октября 1999), WO 99/52889 (опубликованном 21 октября 1999), WO 99/29667 (опубликованном 17 июня 1999), международной заявке PCT № PCT/IB98/01113 (поданной 21 июля 1998), европейской заявке на патент № 99302232.1 (поданной 25 марта 1999), заявке на патент Великобритании номер 9912961.1 (поданной 3 июня 1999), патенте США № 5863949 (изданном 26 января 1999), патенте США № 5861510 (изданном 19 января 1999) и европейской патентной публикации 780386 (опубликованной 25 июня 1997), все из которых полностью включены в данный документ в качестве ссылки. Предпочтительными ингибиторами MMP-2 и MMP-9 являются те, которые имеют небольшую или вообще не имеют активности в отношении ингибирования MMP-1. Более предпочтительными являются те, которые селективно ингибируют MMP-2 и/или MMP-9 по сравнению с другими матриксными металлопротеиназами (т.е. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 и MMP-13).
Некоторые конкретные примеры ингибиторов MMP, подходящих для использования в настоящем изобретении, представляют собой AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, а также соединения, выбираемые из: 3-[[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклопентил)-амино]-пропионовой кислоты; гидроксиамида 3-экзо-3-[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфониламино]-8-окса-бицикло[3.2.l]октан-3-карбоновой кислоты; гидроксиамида (2R,3R) 1-[4-(2-хлор-4-фторбензилокси)-бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты; гидроксиамида 4-[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфониламино]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты; 3-[[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклобутил)-амино]-пропионовой кислоты; гидроксиамида 4-[4-(4-хлорфенокси)-бензолсульфониламино]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты; гидроксиамид (R) 3-[4-(4-хлорфенокси)-бензолсульфониламино]-тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты; гидроксиамид (2R,3R) 1-[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)-бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метил-пиперидин-2-карбоновой кислоты; 3-[[(4-(4-фторфенокси)-бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-1-метилэтил)-амино]-пропионовой кислоты; 3-[[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоил-тетрагидропиран-4-ил)-амино]-пропионовой кислоты; гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-хлорфенокси)-бензолсульфониламино]-8-окса-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; гидроксиамид 3-эндо-3-[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфониламино]-8-окса-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; и гидроксиамид (R) 3-[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфониламино]-тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты; и фармацевтически приемлемых солей и сольватов этих соединений.
Другие агенты антиангиогенеза, другие ингибиторы COX-II и другие ингибиторы MMP также могут использоваться в настоящем изобретении.
Разработанное соединение также может использоваться с ингибиторами передачи сигнала, такими как агенты, которые могут ингибировать сигнальные ответы EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), такие как антитела EGFR, антитела EGF и молекулы, которые являются ингибиторами EGFR; ингибиторами VEGF (фактор роста эндотелия сосудов); и ингибиторами рецептора erbB2, такими как органические молекулы или антитела, которые связываются рецептором erbB2, такие как E1ERCEPTIN (Genentech, Inc., Южный Сан-Франциско, Калифорния). Ингибиторы EGFR описаны, например, в WO 95/19970 (опубликованном 27 июля 1995), WO 98/14451 (опубликованном 9 апреля 1998), WO 98/02434 (опубликованном 22 января 1998), и патенте США № 5747498 (изданном 5 мая 1998), при этом такие вещества могут использоваться в настоящем изобретении в соответствии с описанным в данном документе.
Ингибирующие EGFR агенты включают, в частности, моноклональные антитела C225 и anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems, Inc., Нью-Йорк, штат Нью-Йорк), соединения ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc., Аннандейл, Нью-Джерси), а также OFX-103 (Merck & Co., Уайтхаус-Стейшн, Нью-Джерси) и гибридный токсин EGF (Seragen Inc., Хопкинтон, Массачусетс).
Эти и другие ингибирующие EGFR агенты могут использоваться в настоящем изобретении. Также с разработанным соединением можно комбинировать ингибиторы VEGF, например SU-5416 и SU-6668 (Sugen Inc., Южный Сан-Франциско, Калифорния). Ингибиторы VEGF описаны, например, в WO 01/60814 A3 (опубликованном 23 августа 2001), WO 99/24440 (опубликованном 20 мая 1999), международной заявке PCT PCT/IB99/00797 (поданной 3 мая 1999), WO 95/21613 (опубликованном 17 августа 1995), WO 99/61422 (опубликованном 2 декабря 1999), патенте США № 5834504 (изданном 10 ноября 1998), WO 01/60814, WO 98/50356 (опубликованном 12 ноября 1998), патенте США № 5883113 (изданном 16 марта 1999), патенте США № 5886020 (изданном 23 марта 1999), патенте США № 5792783 (изданном 11 августа 1998), WO 99/10349 (опубликованном 4 марта 1999), WO 97/32856 (опубликованном 12 сентября 1997), WO 97/22596 (опубликованном 26 июня 1997), WO 98/54093 (опубликованном 3 декабря 1998), WO 98/02438 (опубликованном 22 января 1998), WO 99/16755 (опубликованном 8 апреля 1999) и WO 98/02437 (опубликованном 22 января 1998), все из которых полностью включены в данный документ в качестве ссылки. Другие примеры некоторых специфичных ингибиторов VEGF, подходящих для использования в настоящем изобретении, представляют собой IM862 (Cytran Inc., Киркланд, Вашингтон); моноклональное антитело anti-VEGF от Genentech, Inc.; и ангиозим, синтетический рибозим от Ribozyme (Боулдер, Колорадо) и Chiron (Эмеривилл, Калифорния). Эти и другие ингибиторы VEGF могут использоваться в настоящем изобретении в соответствии с описанным в данном документе. Ингибиторы рецептора pErbB2, такие как GW 282974 (Glaxo Wellcome plc), и моноклональные антитела AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., Вудлендс, Техас) и 2B-1 (Хирон) также можно комбинировать с разработанным соединением, например, те, которые указаны в WO 98/02434 (опубликованном 22 января 1998), WO 99/35146 (опубликованном 15 июля 1999), WO 99/35132 (опубликованном 15 июля 1999), WO 98/02437 (опубликованном 22 января 1998), WO 97/13760 (опубликованном 17 апреля 1997), WO 95/19970 (опубликованном 27 июля 1995), в патенте США № 5587458 (изданном 24 декабря 1996), и патенте США № 5877305 (изданном 2 марта 1999), все из которых таким образом полностью включены в данный документ в качестве ссылки. Ингибиторы рецептора ErbB2, подходящие для использования в настоящем изобретении, также описаны в патенте США № 6284764 (изданном 4 сентября 2001), который полностью включен в данный документ в качестве ссылки. Ингибирующие рецептор erbB2 соединения и вещества, описанные в вышеупомянутых заявках PCT, патентах США и предварительных заявках США, так же как и другие соединения и вещества, которые ингибируют рецептор erbB2, можно использовать совместно с разработанным соединением в соответствии с настоящим изобретением.
Разработанное соединение может также использоваться совместно с другими агентами, подходящими для лечения онкологического заболевания, включая, в том числе, агенты, способные усиливать противоопухолевые иммунные реакции, такие как антитела CTLA4 (антиген цитотоксического лимфоцита 4) и другие агенты, способные блокировать CTLA4; а также антипролиферативные агенты, такие как другие ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, например ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, описанные в литературе, процитированной в разделе «уровень техники» патента США № 6258824 B1.
Вышеописанный способ можно также осуществлять в комбинации с радиотерапией, в котором доза разработанного соединения в комбинации с радиотерапией является эффективной для лечения вышеуказанных заболеваний.
Способы применения радиотерапии известны в данной области, и эти способы могут использоваться при комбинированной терапии, описанной в данном документе. Способ введения в организм соединения согласно изобретению при такой комбинированной терапии может определяться согласно описанному в данном документе.
Следующие примеры приведены в целях пояснения, а не ограничения.
Пример 1
Синтез соединений
Получение 2-(4-(4-амино-2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этанола(анилин A)
Смесь соединения 1 на схеме 1 (5,0 г, 31,4 ммоль) и соединения 2 на схеме 1 (70 мл, 628,0 ммоль) нагревали до 100°C в течение 12 ч в запаянной трубке. После того, как анализ TLC (ТСХ) показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и подвергли экстракции EtOAc (5×100 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения соединения 3 на схеме 1 (3,0 г, выход 62%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительно очистки. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,09–7,71 (м, 2H), 6,90 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,31 (дд, J=5,9, 3,9 Гц, 4H), 2,73-2,52 (м, 4H), 2,35 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 240,15.
К соединению 3 на схеме 1 (1,0 г, 4,18 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили Pd/C (10%, 200 мг) и перемешивали полученную смесь в атмосфере H2 (баллон давлением) в течение 12 ч. После того как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь пропустили через подушку из целита и промыли твердую фазу EtOAc (30 мл). Фильтрат высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения анилина А (600 мг, выход 69%) в виде коричневого полутвердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 6,75 (дд, J=10,0, 8,3 Гц, 1H), 6,50-6,21 (м, 2H), 4,97 (с, 2H), 2,81 (т, J= 4,9 Гц, 4H), 2,41 (с, 4H), 2,19 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 210,13.
Получение 3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина (анилин B):
Смесь соединения 1 на схеме 2 (2,00 г, 11,68 ммоль) и соединения 2 на схеме 2 (1,17 г, 11,68 ммоль) в безводном ДМСО (ДМСО) (5 мл) нагрели до 120°C в течение 12 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и подвергли экстракции EtOAc (5×50 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения соединения 3 на схеме 2 (2,00 г, выход 69%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,87 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,26 (д, J=4,9 Гц, 4H), 2,61 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,37 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 252,13.
Смесь неочищенного соединения 3 на схеме 2 (1,00 г, 3,98 ммоль), Fe (0,89 г, 15,93 ммоль) и NH4Cl (2,70 г, 39,80 ммоль) в EtOAc/H2O (20 мл, 1/1) нагрели до 80°C в течение 4 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь пропустили через подушку из целита и промыли твердую фазу EtOAc (50 мл). Фильтрат выпарили при пониженном давлении для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента CH2Cl2/MeOH 99/1, постепенно увеличивая до 80/20) для получения анилина B (0,70 г, выход 79%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 6,60 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 6,21 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,06 (м, 1H), 4,71 (с, 2H), 3,67 (д, J=2,0 Гц, 3H), 2,78 (с, 4H), 2,46-2,33 (м, 4H), 2,19 (д, J=2,1 Гц, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+]=222,16.
Получение 2-(4-(4-амино-2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этанола (анилин C):
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично анилину B с использованием 2-(пиперазин-1-ил)этанола на первой стадии. Анилин C был получен в виде коричневого твердого вещества (5,0 г, выход 34% после 2 стадий). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 6,60 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,22 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,07 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 4,73 (с, 3H), 3,68 (с, 3H), 3,53 (д, J=27,0 Гц, 2H), 2,84 (с, 4H), 2,54 (с, 6H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 252,17.
Получение 2-(4-(4-амино-2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этанола (анилин D):
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично анилину B с использованием 2-хлор-1-фтор-4-нитробензола и 2-(пиперазин-1-ил)этанола на первой стадии. Анилин D был получен в виде коричневого твердого вещества (1,5 г, выход 51% после 2 стадий). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 6,91 (д, J= 8,6 Гц, 1H), 6,65 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,51 (дд, J=8,6, 2,5 ГЦ, 1H), 5,34 (с, 1H), 5,18 (с, 2H), 3,78 (д, J=5,0 Гц, 2H), 3,52 (с, 2H), 3,15 (д, J=46,2 Гц, 10H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 256,12.
Получение 2-(3-((5-хлор-2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)ацетонитрила (Соединение 1)
Указанное в заголовке соединение было синтезировано согласно отображенной на схеме 3 методике.
К смеси соединения 1 на схеме 3 (100 мг, 0,55 ммоль) и соединения 2 на схеме 3 (76 мг, 0,57 ммоль) в i-PrOH (4 мл) добавили Et3N (0,16 мл) и полученную смесь нагревали до 90°C в течение 12 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, растворитель выпарили, а остаток очистили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле для получения соединения 3 на схеме 3 (91 мг, выход 59%).
К смеси соединения 3 на схеме 3 (50 мг, 0,179 ммоль) и анилина А (49 мг, 0,234 ммоль) в i-PrOH (5 мл) добавили Et3N (0,5 мл) и полученную смесь нагревали до 90°C в течение 12 ч в запаянной трубке. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, растворитель выпарили, а остаток очистили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, для получения соединения 1 (63 мг, выход 77%). Mасс-спектр [ИЭС, (M-CH3+H)+]=438,16.
Получение 2-(3-((2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)амино)фенил)ацетонитрила (Соединение 2)
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению 1 с использованием 2,4-дихлор-5-метилпиримидина на первой стадии сочетания. Соединение 2 было получено в виде белого твердого вещества (18 мг, выход 5% после 2 стадий). Mасс-спектр [ИЭС, (M-CH3+H)+]=418,29.
Получение 4-((3-(цианометил)фенил)амино)-2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-карбонитрила (Соединение 3)
Указанное в заголовке соединение было синтезировано аналогично соединению 1 с использованием 2,4-дихлорпиримидин-5-карбонитрила на первой стадии сочетания и при снижении температуры для данной стадии до комнатной температуры. Соединение 3 было получено в виде белого твердого вещества (47 мг, выход 39% после 2 стадий). Mасс-спектр [ИЭС, (M-CH3+H)+]=429,21.
Получение 1-(3-(2-(3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)циклопропанкарбонитрила (Соединение 4)
Указанное в заголовке соединение было синтезировано согласно отображенной на схеме 4 методике. Получение 1-(3-аминофенил)циклопропанкарбонитрила (соединения 1 на схеме 4) описано ниже на схеме 5.
Смесь соединения 1 на схеме 4 (400 мг, 2,53 ммоль), соединения 2 на схеме 4 (450 мг, 3,03 ммоль) и Na2C03 (536 мг, 5,06 ммоль) в n-BuOH (5 мл) нагревали до 100°C в течение 16 ч в запаянной трубке. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который растерли со смесью Et2O и н-пентана (20 мл, 1/4) для получения соединения 3 на схеме 4 (300 мг, выход 44%) в виде не совсем белого твердого вещества. . 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,15 (с, 1H), 8,19 (м, 1H), 7,78–7,47 (м, 2H) 7,49–7,23 (м, 1H), 7,14–6,92 (м, 1H), 6,77 (м, 1H), 1,79 (д, J=5,0 Гц, 2H), 1,51 (т, J=3,9 Гц, 2H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 271,05.
Соединение 3 на схеме 4 (150 мг, 0,55 ммоль) и анилин B (200 мг, 0,83 ммоль) растворили в безводном диоксане (10 мл). К этой смеси в атмосфере азота добавили t-BuONa (160 мг, 1,66 ммоль), X-PHOS (64 мг, 0,11 ммоль) и Pd
2
(dba)
3
(50 мг, 0,05 ммоль, 5% мол.). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 14 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, смесь погасили добавлением воды (10 мл) и подвергли экстракции этилацетатом (30 мл). Органический слой промыли рассолом (10 мл) и высушили над безводным Na
2
SO
4
, затем профильтровали, выпарили для получения остатка, который очистили с помощью препаративной HPLC для получения соединения 4 (70 мг, выход 28%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1
Н-ЯМР (400 МГц, CDCl
3
): δ 8,07 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,40-7,27 (м, 2H), 7,16 (д, J=2,4 ГЦ, 1H), 7,06 (м, 1H), 6,98 (м, 1H), 6,94–6,86 (м, 2H), 6,58 (с, 1H), 6,13 (д, J=5,8 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,07 (с, 4H), 2,63 (с, 4H), 2,36 (с, 3H), 1,72 (д, J=5,0 Гц, 2H), 1,38 (д, J=5,1 ГЦ, 2H). Масс-спектр [ИЭС, MH
+
] = 456,20.
1-(3-Аминофенил)циклопропанкарбонитрил (соединение 1 на схеме 4) был синтезирован как показано на схеме 5.
К холодному (0°C) раствору соединения 1 на схеме 5 (55,0 г, 359,4 ммоль) в Et2O (500 мл) добавили по каплям PBr3 (38,9 г, 270,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 2 ч при 0°C. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, смесь разбавили водой (50 мл) и подвергли экстракции Et2O (2×200 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения соединения 2 на схеме 5 (55,0 г, выход 71%) в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,27 (т, J=2,0 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,55 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,54 (с, 2H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 215,96.
К раствору соединения 2 на схеме 5 (55,0 г, 254,6 ммоль) в смеси MeOH/вода (250 мл, 4/1) добавили KCN (21,5 г, 331,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 12 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (50 мл) и подвергли экстракции EtOAc (200 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 40/60) для получения соединения 3 на схеме 5 (38,0 г, выход 91%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,31-8,12 (м, 2H), 7,78-7,69 (м, 1H), 7,68–7,51 (м, 1H), 3,91 (с, 2H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 163,05.
К раствору NaH (5,41 г, 271,4 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) добавили по каплям смесь соединения 3 на схеме 5 (20,00 г, 123,0 ммоль) и 1,2-дибромэтана (23,08 г, 123,0 ммоль) в ДМСО/Et2O (60 мл, 1/2) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь погасили добавлением i-PrOH (20 мл), а затем воды (20 мл) и подвергли экстракции EtOAc (30 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 80/20) для получения соединения 4 на схеме 5 (13,0 г, выход 56%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,22–8,13 (м, 1H), 8,05 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,57 (т, J=8,0 Гц, 1H), 1,88 (д, J=2,7 Гц, 2H), 1,54-1,50 (м, 2H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 189,04.
Смесь соединения 4 на схеме 5 (10,0 г, 52,6 ммоль), Zn пыли (13,7 г, 210,5 ммоль) и NH 4 Cl (28,1 г, 526,3 ммоль) в EtOAc/H 2 O (60 мл, 1/1) нагревали до 80°C в течение 4 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь пропустили через подушку из целита и промыли твердую фазу EtOAc (200 мл). Фильтрат выпарили для получения остатка, который очистили с использованием флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 70/30) для получения соединения 5 на схеме 5 (6,0 г, выход 71%) в виде коричневой жидкости. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ): δ 6,99 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,57 (т, J=2,1 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 6,39-6,34 (м, 1H), 5,21 (с, 2H), 1,66 (м, 2H), 1,36 (кв., J=4,7 ГЦ, 2H). Масс-спектр [ИЭС, MH + ] = 159,09
Получение 1-(3-(2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)циклопропанкарбонитрил (Соединение 5)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично соединению 4 c использованием 3,4,5-триметоксианилина на последней стадии сочетания.
Соединение 3 на схеме 4 (120 мг, 0,440 ммоль) и 3,4,5- триметоксианилин (122 мг, 0,660 ммоль) растворили в безводном диоксане (10 мл). К этой смеси под атмосферой азота добавили t-BuONa (126 мг, 1,320 ммоль), X-PHOS (50 мг, 0,088 ммоль) и Pd2(dba)3 (40 мг, 0,044 ммоль, 10% мол.). Реакционную смесь перемешивали при 80°C 14 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, смесь погасили добавлением воды (10 мл) и подвергли экстракции этилацетатом (30 мл). Органический слой промыли рассолом (10 мл) и высушили над безводным Na2SO4, затем профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью препаративной HPLC для получения соединения 5 (120 мг, выход 66%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,09 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,44–7,28 (м, 2H), 7,03–6,88 (м, 2H), 6,85 (с, 2H), 6,56 (с, 1H), 6,15 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,82 (д, J=7,9 Гц, 9H), 1,74 (д, J=5,1 Гц, 2H), 1,39 (д, J=5,0 Гц, 2H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] – 418,15.
Получение 1-(3-(2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-3-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)циклопропанкарбонитрила (Соединение 6)
Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно методике, изображенной на схеме 6.
Смесь соединения 1 на схеме 6 (2,0 г, 7,38 ммоль), анилина C (2,2 г, 8,56 ммоль) и pTsOH (1,2 г, 7,38 ммоль) в 2-пентаноле (40 мл) нагревали до 90°C в течение 4 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл), нейтрализовали водным NaHCO3 (pH 8) и подвергли экстракции EtOAc (2×50 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента CH2Cl2/MeOH 100/0, постепенно увеличивая до 90/10) для получения соединения 6 (1,3 г, выход 36%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,94 (с, 1H), 8,00 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,40 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,32-7,19 (м, 3H), 6,91 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,18 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,40 (с, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,53 (с, 2H), 2,91 (с, 4H), 2,46 (с, 4H), 1,70 (д, J=4,8 Гц, 2H), 1,42 (д, J=4,7 Гц, 2H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 486,25.
Получение 1-(3-((2-((3-хлор-4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)циклопропанкарбонитрила (Соединение 7)
Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно методике, изображенной на схеме 7.
Смесь соединения 1 на схеме 7 (50,0 мг, 0,185 ммоль), анилина D (47,3 мг, 0,185 ммоль) и TFA (трифторуксусная кислота) (0,5 мл) в i-PrOH (10 мл) нагревали до 90°C в течение 16 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, растворитель удалили при пониженном давлении, а остаток очистили с помощью препаративной HPLC для получения соединения 7 (7,6 мг, выход 22%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,31 (с, 2H), 7,95 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,46 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,24 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,92 (т, 2H), 3,45 (с, 4H), 3,28 (м, 6H), 1,67-1,64 (м, 2H), 1,42-1,38 (м, 2H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 490,2.
Получение 1-(3-((2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)циклопропанкарбонитрила (Соединение 8)
Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно методике, изображенной на схеме 8.
Схема 8
Смесь соединения 1 на схеме 8 (50,0 мг, 0,185 ммоль), соединения 2 на схеме 8 (54,6 мг, 0,185 ммоль) и TFA (0,5 мл) в i-PrOH (10 мл) нагревали до 90°C в течение 16 ч. После того, как анализ LCMS (ЖХМС) показал, что реакция завершилась, растворитель удалили при пониженном давлении для получения соединения 3 на схеме 8 (100 мг), которое использовали без дополнительной очистки. Масс-спектр [ИЭС, MH+]=530,0.
К раствору соединения 3 на схеме 8 (100,0 мг, 0,19 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавили HCl в EtOAc (10%, 5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После того, как анализ LCMS показал, что реакция завершилась, растворитель выпарили, остаток растворили в MeOH (5 мл) и добавили HCHO (5,7 мг, 0,19 ммоль) и AcOH (0,05 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин по истечение которых добавили NaBH
3
CN (15,7 мг, 0,25 ммоль) и продолжили перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч. После того, как анализ LCMS показал, что реакция завершилась, растворитель выпарили для получения остатка, который очистили с помощью препаративной HPLC для получения соединения 8 (7,9 мг, выход 18%).
1
Н-ЯМР (400 МГц, CD
3
OD): δ м.д.: 8,30 (с, 2H), 7,95 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,63–7,57 (м, 2H), 7,52 (с, 1H), 7,34 (т, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,05-6,98 (м, 2H), 6,23 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,30 (м, 8H), 2,87 (с, 3H), 1,68-1,64 (м, 2H), 1,43-1,39 (м, 2H). Масс-спектр [ИЭС, MH
+
] = 444,2
Получение 1-(3-(2-(3-хлор-4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)-5-метоксипиримидин-4-иламино)фенил)циклопропанкарбонитрила (Соединение 9)
Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно методике, изображенной на схеме 9.
Смесь соединения 1 на схеме 9 (400 мг, 2,53 ммоль), соединения 2 на схеме 9 (678 мг, 3,79 ммоль) и Na2CO3 (804 мг, 7,59 ммоль) в n-BuOH (10 мл) нагревали до 100°C в течение 16 ч в запаянной трубке. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 60/40) для получения соединения 3 на схеме 9 (180 мг, выход 27%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,96 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,72–8,63 (м, 1H), 8,51 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,96 (м, 2H), 7,42 (м, 1H), 7,28 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,95 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,28 (д, J=5,9 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,15 (с, 4H), 2,93 (с, 4H), 2,56 (д, J=8,0 Гц, 6H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 301,05.
Смесь соединения 3 на схеме 9 (180 мг, 0,59 ммоль), анилина D (183 мг, 0,72 ммоль) и pTsOH (100 мг, 0,59 ммоль) в 3-пентаноле (10 мл) нагревали до 100°C в течение 16 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл), нейтрализовали водным NaHCO
3
(pH 8) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na
2
SO
4
, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента CH
2
Cl
2
/MeOH 100/0, постепенно увеличивая до 90/10) для получения соединения 9 (100 мг, выход 32%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d
6
): δ 8,96 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,4 Гц, 2H), 7,54 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,48 (м, 1H), 7,34 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,05-6,97 (м, 2H), 4,41 (т, J=5,3 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,52 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,89 (т, J=4,6 Гц, 4H), 2,56 (с, 4H), 2,44 (т, J=6,2 Гц, 2H), 1,72 (д, J=4,9 Гц, 2H), 1,58-1,30 (м, 2H). Масс-спектр [ИЭС, MH
+
] = 520,12.
Получение 2-(4-(4-(4-(2,2’-бипиридин-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2-хлорфенил)пиперазин-1-ил)этанола (Соединение 10)
Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно методике, изображенной на схеме 10. Получение 2,2’-бипиридин-3-амина (соединение 1 на схеме 10) описано ниже на схеме 11.
Смесь соединения 1 на схеме 10 (400 мг, 2,33 ммоль), соединения 2 на схеме 10 (410 мг, 2,80 ммоль) и Na2CO3 (500 мг, 4,68 ммоль) в n-BuOH (5 мл) нагревали до 80°C в течение 24 ч в запаянной трубке. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента CH2Cl2/MeOH 100/0, постепенно увеличивая до 80/20) для получения соединения 3 на схеме 10 (320 мг, выход 48%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 13,16 (с, 1H), 8,86 (дд, J=8,4, 1,6 ГЦ, 1H), 8,82-8,76 (м, 1H), 8,53 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,48-8,40 (м, 1H), 8,29 (д, J=5,8 ГЦ, 1H), 8,07 (м, 1H), 7,65-7,49 (м, 2H), 7,13 (д, J=5,9 Гц, 1H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 284,07.
Смесь соединения 3 на схеме 10 (150 мг, 0,53 ммоль), анилина D (148 мг, 0,58 ммоль) и TFA (2 мл) в n-BuOH (5 мл) нагревали до 80°C в течение 4 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл), нейтрализовали водным NaHCO
3
(pH 8) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na
2
SO
4
, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента CH
2
Cl
2
/MeOH = 100/0, постепенно увеличивая до 90/10) для получения соединения 10 (50 мг, выход 19%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d
6
): δ 12,88 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,88–8,73 (м, 1H), 8,58 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,37 (дд, J=4,4, 1,5 Гц, 1H), 8,15 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,09-8,00 (м, 1H), 7,95 (д, 7=2,3 Гц, 1H), 7,61-7,38 (м, 3H), 7,11 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,50 (д, J=5,7 Гц, 1H), 5,76 (с, 1H), 4,43 (т, J=5,3 Гц, 1H), 3,53 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,93 (с, 4H), 2,58 (с, 4H), 2,47 (д, J=9,4 Гц, 2H). Масс-спектр [ИЭС, MH
+
] = 503,10.
2,2’-Бипиридин-3-амин (соединение 1 на схеме 10) синтезировали как показано на схеме 11.
К холодному (-78°C) раствору соединения 1 на схеме 11 (2,00 г, 12,7 ммоль) в безводном THF (ТГФ) (20 мл) добавили nBuLi (1,6 М в гексане, 7,9 мл, 12,7 ммоль). После 30 минут перемешивания добавили по каплям хлорид трибутилолова (4,14 г, 12,7 ммоль) и полученный раствор перемешивали 1 ч при -78°C, по истечении которого ему дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще 1 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь погасили водным NH4Cl (20 мл) и подвергли экстракции Et2O (50 мл), после чего высушили над Na2SO4 и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 80/20) для получения соединения 2 на схеме 11 (3,20 г, выход 68%) в виде коричневой жидкости. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,73 (д, J=4,7 Гц, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,40 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,16-7,04 (м, 1H), 1,56 (т, J=7,7 Гц, 6H), 1,33 (д, J=7,3 Гц, 6H), 1,18–1,08 (м, 6H), 0,88 (т, J=7,3 ГЦ, 9H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 370,12.
К перемешиваемому дегазированному раствору соединения 2 на схеме 11 (1,56 г, 4,23 ммоль), соединения 3 на схеме 11 (600 мг, 3,84 ммоль) и CuI (7,3 мг, 0,038 ммоль) в безводном DMF (ДМФА) (20 мл) добавили PdCl2(PPh3)3 (27 мг, 0,04 ммоль) и полученную смесь нагревали до 115°C в течение 18 ч в запаянной трубке. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили 1 Н водным KF (6 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Твердую фазу удалили путем фильтрации через подушку из целита и промыли с Et2O (20 мл). Фильтрат выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 50/50) для получения соединения 4 на схеме 11 (400 мг, выход 52%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,84 (м, 1H), 8,70–8,52 (м, 1H), 8,08 (м, 2H), 7,89 (м, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,37 (м, 1H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 202,06.
Соединение 4 на схеме 11 (400 мг, 1,99 ммоль), Fe (445 мг, 7,96 ммоль) и NH 4 Cl (1,06 г, 19,90 ммоль) было растворили в смеси EtOAc/вода (20 мл, 1/1) и перемешивали при 80°C 3 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь охладили до комнатной температуры и профильтровали через подушку из целита. Твердые вещества промыли EtOAc (20 мл) и фильтрат выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 0/100) для получения соединения 5 на схеме 11 (260 мг, выход 77%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ): δ 8,65–8,58 (м, 1H), 8,44 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,91 (д, J=3,9 Гц, 2H), 7,40–7,28 (м, 1H), 7,23 (с, 2H), 7,15 (м, 2H). Масс-спектр [ИЭС, MH + ] = 172,08.
Получение N4-(2,2’-бипиридин-3-ил)-N2-(3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамина (Соединение 11)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично соединению 10 с использованием 3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина на последней стадии сочетания.
Смесь соединения 3 на схеме 10 (150 мг, 0,543 ммоль), анилина B (160 мг, 0,630 ммоль) и TFA (1,5 мл) в n-BuOH (5 мл) нагревали до 80°C в течение 12 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл), нейтрализовали водным NaHCO
3
(pH 8) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na
2
SO
4
, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента CH
2
Cl
2
/MeOH 100/0, постепенно увеличивая до 90/10) для получения соединения 11 (60 мг, выход 24%) в виде не достаточно белого твердого вещества.
1
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d
6
):δ 12,87 (с, 1H), 9,24 (д, J=7,5 Гц, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,79 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,58 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 8,12 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,04–8,08 (м, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,40–7,30 (м, 1H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,45 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 2,98 (м, 4H), 2,67-2,55 (м, 4H), 2,36 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH
+
] = 470,25.
Получение N4-(2,2’-бипиридин-3-ил)-N2-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-2,4-диамина (Соединение 12)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично соединению 10 с использованием 3,4,5-триметоксианилина на последней стадии сочетания.
Смесь соединения 3 на схеме 10 (150 мг, 0,53 ммоль), 3,4,5-триметоксианилина (116 мг, 0,630 ммоль) и TFA (1 мл) в n-BuOH (5 мл) нагревали до 80°C в течение 4 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл), нейтрализовали водным NaHCO
3
(pH 8) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na
2
SO
4
, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента CH
2
Cl
2
/MeOH 100/0, постепенно увеличивая до 90/10) для получения соединения 12 (50 мг, выход 22%) в виде не достаточно белого твердого вещества.
1
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d
6
): δ 12,91 (с, 1H), 9,25 (д, J=12,3 Гц, 2H), 8,79 (дд, J=4,9, 1,8 Гц, 1H), 8,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 8,15 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,06 (м, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,40 (дд, J=8,6, 4,4 Гц, 1H), 7,13 (с, 2H), 6,49 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,72 (с, 6H), 3,63 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH
+
] = 430,18.
Получение 2-(4-(4-(4-(2,2’-бипиридин-3-иламино)-5-метоксипиримидин-2-иламино)-2-хлорфенил)пиперазин-1-ил)этанола (Соединение 13)
Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно методике, изображенной на схеме 12.
Смесь соединения 1 на схеме 12 (400 мг, 2,33 ммоль), соединения 2 на схеме 12 (502 мг, 2,80 ммоль), и Na2CO3 (493 мг, 4,66 ммоль) в n-BuOH (5 мл) нагревали до 80°C в течение 48 ч в запаянной трубке. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента CH2Cl2/MeOH 100/0, постепенно увеличивая до 80/20) для получения соединения 3 на схеме 12 (200 мг, выход 27%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 13,95 (с, 1H), 9,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,79 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,60 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,43 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,08 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,57 (дд, J=8,0, 4,6 Гц, 2H), 4,10 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 314,08.
Смесь соединения 3 на схеме 12 (200 мг, 0,63 ммоль), анилина D (178 мг, 0,70 ммоль) и TFA (2 мл) в n-BuOH (5 мл) нагревали до 80°C в течение 48 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл), нейтрализовали водным NaHCO3 (pH 8) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента CH2Cl2/MeOH 100/0, постепенно увеличивая до 90/10) для получения соединения 13 (100 мг, выход 30%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 13,48 (с, 1H), 9,48 (м, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,95–8,65 (м, 1H), 8,70-8,48 (м, 1H), 8,38 (м, 1H), 8,08 (м, 1H), 7,99 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,43 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,53 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,92 (т, J=4,5 Гц, 4H), 2,56 (д, J=15,6 Гц, 4H), 2,45 (т, J=6,3 ГЦ, 2H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 533,21.
Получение N4-([2,2’-бипиридин]-3-ил)-5-метокси-N2-(3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамина (Соединение 14)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично соединению 13 с использованием анилина B на последней стадии сочетания.
Смесь соединения 3 на схеме 12 (130 мг, 0,41 ммоль), анилина B (125 мг, 0,49 ммоль) и TFA (1,5 мл) в n-BuOH (5 мл) нагревали до 80°C в течение 12 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл), нейтрализовали водным NaHCO3 (pH 8) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента CH2Cl2/MeOH 100/0, постепенно увеличивая до 90/10) для получения соединения 14 (40 мг, выход 20%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 13,45 (с, 1H), 9,61-9,47 (м, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,82–8,71 (м, 1H), 8,60 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,37 (м, 1H), 8,07 (м, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,34 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,26 (м, 1H), 6,81 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 2,92 (с, 4H), 2,46 (с, 4H), 2,22 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 499,13.
Получение 2-(4-(2-хлор-4-(4-(6-метил-2,2’-бипиридин-3-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)пиперазин-1-ил)этанола (Соединение 15)
Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно методике, изображенной на схеме 13. Получение 6-метил-2,2’бипиридин-3-амина (соединение 1 на схеме 13) описано ниже.
Смесь соединения 1 на схеме 13 (400 мг, 2,18 ммоль), соединения 2 на схеме 13 (488 мг, 3,27 ммоль) и Na2CO3 (462 мг, 4,36 ммоль) в n-BuOH (10 мл) нагревали до 100°C в течение 16 ч в запаянной трубке. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 60/40) для получения, соединения 3 на схеме 13 (230 мг, выход 35%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12,88 (с, 1H), 8,75 (м, 1H), 8,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,49 (м, 1H), 8,24 (д, J=5,8 ГЦ, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,07 (д, J=5,9 ГЦ, 1H), 2,54 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 298,08.
Смесь соединения 3 на схеме 13 (200 мг, 0,67 ммоль), анилина D (188 мг, 0,74 ммоль) и TFA (2 мл) в n-BuOH (5 мл) нагревали до 80°C в течение 4 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл), нейтрализовали водным NaHCO3 (pH 8) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента CH2Cl2/MeOH 100/0, постепенно увеличивая до 90/10) для получения соединения 15 (50 мг, выход 15%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12,62 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 8,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,77 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,55 (д, J=8,2 ГЦ, 1H), 8,11 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,04 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,96 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,32 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,10 (д,J=8,7 Гц, 1H), 6,45 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,44 (т, J=5,4 Гц, 1H), 3,54 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,93 (с, 4H), 2,56 (д, J=16,1 Гц, 7H), 2,46 (т, J=9,0 Гц, 2H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 517,08.
6-Метил-2,2'-бипиридин-3-амин (соединение 1 на схеме 13) синтезировали аналогично соединению 5 на схеме 11 с использованием 2-хлор-6-метил-3-нитропиридина на второй стадии и выделили в виде коричневого твердого вещества (700 мг, выход 32% после 2 стадий, начиная от соединения 2 на схеме 11). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,76–8,66 (м, 1H), 8,65-8,55 (м, 1H), 8,44 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,99–7,92 (м, 1H), 7,92-7,86 (м, 1H), 7,47 (м , 1H), 7,35-7,27 (м, 1H), 7,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,05 (с, 2H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 2,38 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 186,09.
Получение N2-(3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-(6-метил-2,2’-бипиридин-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (Соединение 16)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично соединению 15 с использованием анилина B на последней стадии сочетания.
Смесь соединения 3 на схеме 13 (90 мг, 0,30 ммоль), анилина B (114 мг, 0,45 ммоль) и TFA (1 мл) в n-BuOH (5 мл) нагревали до 80°C в течение 12 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл), нейтрализовали водным NaHCO3 (pH 8) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента CH2Cl2/MeOH 100/0, постепенно увеличивая до 90/10) для получения соединения 16 (35 мг, выход 24%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,96 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,72–8,63 (м, 1H), 8,51 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,96 (м, 2H), 7,42 5 (м, 1H), 7,28 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,95 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,28 (д, J=5,9 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,15 (с, 4H), 2,93 (с, 4H), 2,56 (д, J=8,0 Гц, 6H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 482,01.
Получение N4-(6-метил-2,2’-бипиридин-3-ил)-N2-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-2,4-диамина (Соединение 17)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично соединению 15 с использованием 3,4,5-триметоксианилина на последней стадии сочетания.
Смесь соединения 3 на схеме 13 (90 мг, 0,30 ммоль), 3,4,5-триметоксианилина (55 мг, 0,30 ммоль) и TFA (1 мл) в n-BuOH (5 мл) нагревали до 80°C в течение 6 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл), нейтрализовали водным NaHCO3 (pH 8) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента CH2Cl2/MeOH 100/0, постепенно увеличивая до 90/10) для получения соединения 17 (24 мг, выход 19%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12,67 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 9,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,81–8,68 (м, 1H), 8,56 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,12 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,07–7,98 (м, 1H), 7,58–7,44 (м, 1H), 7,26 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,12 (с, 2H), 6,44 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,71 (с, 6H), 3,63 (с, 3H), 2,54 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 445,12.
Получение 2-(2-(2-(3-хлор-4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)-5-метилфенил)ацетонитрила (Соединение 18)
Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно методике, изображенной на схеме 14. Получение 2-(2-амино-5-метилфенил)ацетонитрила (соединение 1 на схеме 14) описано ниже на схеме 15.
Смесь соединения 1 на схеме 14 (420 мг, 2,87 ммоль), соединения 2 на схеме 14 (640 мг, 4,31 ммоль) и Na2CO3 (608 мг, 5,74 ммоль) в n-BuOH (10 мл) нагревали до 100°C в течение 48 ч в запаянной трубке. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 60/40) для получения соединения 3 на схеме 14 (200 мг, выход 27%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,62 (с, 1H), 8,10 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,47-7,00 (м, 3H), 6,53 (с, 1H), 3,90 (с, 2H), 2,34 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 259,07
Смесь соединения 3 на схеме 14 (180 мг, 0,69 ммоль), анилина D (195 мг, 0,76 ммоль) и TFA (2 мл) в n-BuOH (8 мл) нагревали до 80°C в течение 6 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл), нейтрализовали водным NaHCO3 (pH 8) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью препаративной HPLC для получения соединения 18 (50 мг, выход 15%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,07 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 7,97 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,79 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,50-7,36 (м, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20 (м, 1H), 6,94 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,10 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,44 (с, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,52 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,87 (с, 3H), 2,50 (д, J=1,7 Гц, 6H), 2,35 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 478,10.
2-(2-Амино-5-метилфенил)ацетонитрила (соединение 1 на схеме 14) синтезировали как показано на схеме 15.
К холодному (0°C) перемешиваемому раствору соединения 1 на схеме 15 (5,0 г, 27,6 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавили по каплям BH3 .DMS (1 M в THF, 110 мл, 110,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C 2 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили ледяной водой (30 мл) и подвергли экстракции EtOAc (2×50 мл). Органический слой промыли рассолом (20 мл), высушили над Na2SO4 и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 30/70) для получения соединения 2 на схеме 15 (3,5 г, выход 76%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,97 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,37–7,14 (м, 1H), 5,53 (с, 1H), 4,81 (с, 2H), 2,43 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 168,06.
К холодному (0°C) перемешиваемому раствору соединения 2 на схеме 15 (1,0 г, 5,98 ммоль) в безводном CH2Cl2 (10 мл) добавили PPh3 (2,5 г, 9,76 ммоль) и CBr4 (3,2 г, 9,76 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь выпарили при пониженном давлении для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 60/40) для получения соединения 3 на схеме 15 (900 мг, выход 69%) в виде коричневой жидкости. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,35 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,83 (с, 2H), 2,45 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 229.98.
К раствору соединения 3 на схеме 15 (900 мг, 3,9 ммоль) в смеси MeOH/вода (8 мл, 3/1) добавили KCN (330 мг, 5,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и подвергли экстракции EtOAc (30 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 40/60) для получения соединения 4 на схеме 15 (350 мг, выход 51%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62–7,46 (м, 1H), 7,41–7,30 (м, 1H), 4,21 (с, 2H), 2,50 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 177,06.
Смесь соединения 4 на схеме 15 (350 мг, 1,98 ммоль), Zn пыли (297 мг, 4,54 ммоль) и NH4Cl (607 г, 11,36 ммоль) в EtOAc/H2O (10 мл, 1/1) нагревали до 80°C в течение 3 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь пропустили через подушку из целита и промыли твердую фазу EtOAc. Фильтрат выпарили при пониженном давлении для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 60/40) для получения соединения 5 на схеме 15 (220 мг, выход 76%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 6,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 6,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,93 (с, 2H), 3,73 (с, 2H), 2,15 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 147,09.
Получение 2-(2-(2-(3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)-5-метилфенил)ацетонитрила (Соединение 19)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично соединению 18 с использованием анилина B на последней стадии сочетания.
Смесь соединения 3 на схеме 14 (170 мг, 0,65 ммоль), анилина B (125 мг, 0,78 ммоль) и TFA (1 мл) в n-BuOH (5 мл) нагревали до 80°C в течение 3 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл), нейтрализовали водным NaHCO3 (pH 8) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента CH2Cl2/MeOH 100/0, постепенно увеличивая до 90/10) для получения соединения 19 (25 мг, выход 9%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,00 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,19 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 3H), 6,98 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,92–6,79 (м, 2H), 6,28 (с, 1H), 5,80 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,68 (с, 2H), 3,11 (с, 4H), 2,72 (с, 4H), 2,43 (с, 3H), 2,41 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 444,12.
Получение 2-(2-(2-(3-хлор-4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)-5-метилфенил)ацетонитрила (Соединение 20)
Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно методике, изображенной на схеме 16. Получение 2-(5-амино-2-метилфенил)ацетонитрила (соединение 1 на схеме 16) описано ниже.
Смесь соединения 1 на схеме 16 (700 мг, 4,79 ммоль), соединения 2 на схеме 16 (851 мг, 5,75 ммоль) и Na2CO3 (952 мг, 8,98 ммоль) в n-BuOH (5 мл) нагревали до 80°C в течение 48 ч в запаянной трубке. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 70/30) для получения соединения 3 на схеме 16 (350 мг, выход 47%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,06 (с, 1H), 8,15 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,74 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,01 (с, 2H), 2,25 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 259,07.
Смесь соединения 3 на схеме 16 (200 мг, 0,77 ммоль), анилина D (237 мг, 0,93 ммоль) и TFA (2 мл) в n-BuOH (10 мл) нагревали до 80°C в течение 4 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл), нейтрализовали водным NaHCO3 (pH 8) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента CH2Cl2/MeOH 100/0, постепенно увеличивая до 90/10) для получения соединения 20 (66 мг, выход 18%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,42 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,01 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,90 (д, 7=2,6 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,59–7,51 (м, 2H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,21 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,43 (т, J=5,3 Гц, 1H), 3,97 (с, 2H), 3,53 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,95–2,87 (м, 4H), 2,57 (с, 4H), 2,45 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 478,12.
2-(5-Амино-2-метилфенил)ацетонитрил (соединение 1 на схеме 16) синтезировали аналогично соединению 5 на схеме 15 с использованием 2-метил-5-нитробензойной кислоты на первой стадии и выделили в виде коричневого твердого вещества (700 мг, выход 25% после четырех стадий). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 6,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,93 (с, 2H), 3,80 (с, 2H), 2,25 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 147,05.
Получение 2-(5-(2-(3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)-2-метилфенил)ацетонитрила (Соединение 21)
Указанное в заголовке соединение синтезировалось аналогично соединению 20 с использованием анилина B на последней стадии сочетания.
Смесь соединения 3 на схеме 15 (150 мг, 0,58 ммоль), анилина B (160 мг, 0,63 ммоль) и TFA (1 мл) в n-BuOH (5 мл) нагревали до 80°C в течение 4 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл), нейтрализовали водным NaHCO3 (pH 8) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента CH2Cl2/MeOH 100/0, постепенно увеличивая до 90/10) для получения соединения 21 (20 мг, выход 8%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,05 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,21-7,15 (м, 2H), 7,08 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 6,10 (д, J=5,8 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,65 (с, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,66 (с, 4H), 2,38 (с, 3H), 2,32 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 444,12.
Получение 2-(2-(2-(3-хлор-4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)-5-фторфенил)ацетонитрила (Соединение 22)
Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно методике, изображенной на схеме 17.
Смесь соединения 1 на схеме 17 (0,80 г, 4,45 ммоль), Zn пыли (1,12 г, 17,77 ммоль) и NH4Cl (2,40 г, 44,5 ммоль) в EtOAc/H2O (20 мл, 1/1) нагревали до 80°C в течение 4 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь пропустили через подушку из целита и промыли твердую фазу EtOAc. Фильтрат выпарили при пониженном давлении для получения остатка, который очистили с помощью хроматографии на силикагеле (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 60/40) для получения соединения 2 на схеме 17 (0,50 г, выход 72%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,00–6,86 (м, 2H), 6,68 (м Гц, 1H), 5,05 (с, 2H), 3,79 (с, 2H). Масс-спектр [ИЭС, MH+]= 151,02.
Смесь соединения 2 на схеме 17 (500 мг, 3,34 ммоль), соединения 3 на схеме 17 (740 мг, 5,00 ммоль), и Na2CO3 (708 мг, 6,68 ммоль) в n-BuOH (5 мл) нагревали до 100°C в течение 48 ч в запаянной трубке. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью хроматографии на силикагеле (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 50/50) для получения соединения 4 на схеме 17 (280 мг, выход 32%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 20 8,16 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,33 (м, 2H), 7,20–7,12 (м, 1H), 6,81–6,72 (м, 1H), 6,20 (д, J=5,9 Гц, 1H), 3,71 (с, 2H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 263,04.
Смесь соединения 4 на схеме 17 (200 мг, 0,76 ммоль), анилина D (213 мг, 0,85 ммоль) и TFA (2 мл) в n-BuOH (5 мл) нагревали до 80°C в течение 3 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл), нейтрализовали водным NaHCO
3
(pH 8) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na
2
SO
4
, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента CH
2
Cl
2
/MeOH 100/0, постепенно увеличивая до 90/10) для получения соединения 22 (45 мг, выход 12%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d
6
): δ 9,11 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,00 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,43–7,29 (м, 2H), 7,25 (м, 1H), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,13 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,41 (д, J-6,2 Гц, 1H), 3,96 (с, 2H), 3,52 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,86 (с, 4H), 2,56 (с, 4H), 2,44 (д, J=5,9 Гц, 2H). Масс-спектр [ИЭС, MH
+
] = 482,03.
Получение 2-(5-фтор-2-(2-(3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)ацетонитрила (Соединение 23)
Указанное в заголовке соединение синтезировалось аналогично соединению 22 с использованием анилина B на последней стадии сочетания.
Смесь соединения 4 на схеме 17 (200 мг, 0,76 ммоль), анилина B (229 мг, 0,91 ммоль) и TFA (2 мл) в n-BuOH (5 мл) нагревали до 80°C в течение 3 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл), нейтрализовали водным NaHCO
3
(pH 8) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na
2
SO
4
, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента CH
2
Cl
2
/MeOH 100/0, постепенно увеличивая до 90/10) для получения соединения 23 (60 мг, выход 17%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1
Н-ЯМР (400 МГц, CDCl
3
): δ 8,03 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,34–7,28 (м, 2H), 7,12 (д, J=2,9 Гц, 2H), 6,98 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 6,90–6,81 (м, 2H), 6,21 (с, 1H), 5,81 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,71 (с, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,69 (с, 4H), 2,40 (с, 3H). МАСС-СПЕКТР [ИЭС, MH
+
] = 448,02.
Получение 2-(6-(2-(3-хлор-4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)-2,3-диметилфенил)ацетонитрила (Соединение 24)
Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно методике, изображенной на схеме 18. Получение 2-(6-амино-2,3-диметилфенил)ацетонитрила (соединение 1 на схеме 18) описано ниже на схеме 19.
Смесь соединения 1 на схеме 18 (500 мг, 3,12 ммоль), соединения 2 на схеме 18 (925 мг, 6,25 ммоль) и Na2CO3 (662 мг, 6,25 ммоль) в n-BuOH (10 мл) нагревали до 100°C в течение 16 ч в запаянной трубке. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 50/50) для получения соединения 3 на схеме 18 (200 мг, выход 24%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3 ): δ 8,07 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,16 (с, 2H), 6,48 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,76 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,32 (с, 3H). МАСС-СПЕКТР [ИЭС, MH+] = 273,01.
Соединение 3 на схеме 18 (150 мг, 0,55 ммоль), анилин D (168 мг, 0,66 ммоль) и TFA (1 мл) в n-BuOH (5 мл) нагревали до 80°C в течение 3 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл), нейтрализовали водным NaHCO
3
(pH 8) и подвергли экстракции EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над Na
2
SO
4
, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (с использованием в качестве элюента CH
2
Cl
2
/MeOH 100/0, постепенно увеличивая до 90/10) для получения соединения 24 (25 мг, выход 9%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1
Н-ЯМР (400 МГц, CDCl
3
): δ 7,99 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,68 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,26–7,24 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,96 (д, J=8,80 Гц, 1 H), 6,76 (с, 1H), 6,05 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,76 (с, 2H), 3,66 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,71 (м, 4H), 2,64 (т, J=5,3 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,32 (с, 3H). MS [ИЭС, MH
+
] = 492,10.
2-(6-Амино-2,3-диметилфенил)ацетонитрил (соединение 1 на схеме 18) синтезировали как показано на схеме 19.
К раствору соединения 1 на схеме 19 (10,00 г, 60,24 ммоль) в AcOH (25 мл) и 6 Н HC1 (30 мл) добавили по каплям NaNO2 (4,98 г, 72,28 ммоль) в воде (30 мл), а затем NaHCO3 (30,00 г, 35,71 ммоль) и толуол (25 мл) и полученныую смесь перемешивали при 0°C 30 мин. Этот раствор затем добавили к перемешиваемой смеси KCN (31,30 г, 481,90 ммоль) и CuCN (11,79 г, 132,50 ммоль) в EtOAc (50 мл) и воде (70 мл) при 0°C и реакционную смесь медленно нагрели до комнатной температуры в течение 3 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили EtOAc (60 мл). Органический слой отделили и высушили над Na2SO4, после чего профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 60/40) для получения соединения 2 на схеме 19 (6,60 г, выход 62%) в виде желтого твердого вещества. 1HNMR(400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 2,54 (с, 3H), 2,43 (с, 3H). МАСС-СПЕКТР [ИЭС, MH+] = 177,06.
Раствор соединения 2 на схеме 19 (6,60 г, 37,5 ммоль) в воде (60 мл), AcOH (60 мл) и H2SO4 (60 мл) перемешивали при 160°C в течение 6 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили ледяной водой (30 мл) и подвергли экстракции EtOAc (2×100 мл). Органический слой промыли рассолом (20 мл) высушили над (Na2SO4) и выпарили для получения остатка, который растворили в 25% водном H2SO4 и нагрели до 160°C. К полученному раствору, которому дали охладиться до комнатной температуры в течение 4 ч, добавили по каплям NaNO2 (3,98 г, 56,7 ммоль) в воде (30 мл). После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили ледяной водой (30 мл) и подвергли экстракции EtOAc (2×100 мл). Органический слой промыли рассолом (20 мл), высушили над (Na2SO4) и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с использованием в качестве элюента CH2Cl2/MeOH 100/0, постепенно увеличивая до 90/10) для получения соединения 3 на схеме 19 (3,00 г, выход 55%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 13,67 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,24 (с, 3H). МАСС-СПЕКТР [ИЭС, (M-H)-] = 194,07.
К холодному (0°C) перемешиваемому раствору соединения 3 на схеме 19 (3,0 г, 15,38 ммоль) в безводном THF (30 мл) добавили по каплям BH3 .DMS (2 M в THF, 30,7 мл, 61,53 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили талой водой (30 мл) и подвергли экстракции EtOAc (2×50 мл). Органический слой промыли рассолом (20 мл), затем высушили над (Na2SO4) и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 30/70) для получения соединения 4 на схеме 19 (2,5 г, выход 89%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,52 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,18 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,61 (д, J=3,3 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,31 (с, 3H). МАСС-СПЕКТР [ИЭС, MH+] = 182,05.
К холодному (0°C) перемешиваемому раствору соединения 4 на схеме 19 (2,5 г, 13,81 ммоль) в безводном CH2Cl2 (25 мл) добавили PPh3 (7,2 г, 27,62 ммоль) и CBr4 (9,2 г, 27,62 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь выпарили при пониженном давлении для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 60/40) для получения соединения 5 на схеме 19 (2,3 г, выход 67%) в виде коричневой жидкости. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,72 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,79 (с, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,35 (с, 3H). МАСС-СПЕКТР [ИЭС, MH+] = 243,96.
К раствору соединения 5 на схеме 19 (2,30 г, 9,23 ммоль) в MeOH (20 мл) и воде (6 мл) добавили NaCN (0,59 г, 12,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и подвергли экстракции EtOAc (30 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и выпарили для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 40/60) для получения соединения 6 на схеме 19 (1,10 г, выход 64%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,96 (с, 2H), 2,43 (д, J=1,9 Гц, 6H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 191,08.
Смесь соединения 6 на схеме 19 (1,10 г, 5,78 ммоль), Zn пыли (1,51 г, 23,15 ммоль) и NH4Cl (3,09 г, 57,8 ммоль) в EtOAc/H2О (20 мл, 1/1) нагревали до 80°C в течение 3 ч. После того, как анализ TLC показал, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь пропустили через подушку из целита и промыли твердую фазу EtOAc. Фильтрат выпарили при пониженном давлении для получения остатка, который очистили с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/EtOAc 100/0, постепенно увеличивая до 60/40) для получения соединения 7 на схеме 19 (0,60 мг, выход 65%) в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 6,82 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,47 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,76 (с, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,10 (с, 3H). Масс-спектр [ИЭС, MH+] = 161,10.
Другие соединения, имеющие структуру (I) (или структуру (II)), получают согласно способу, аналогичному описанному выше.
Пример 2
Испытание соединений
Биохимические испытания для измерения ингибирующих действий соединений были осуществлены службой поиска и разработки лекарственных веществ при Life Technologies (Мадисон, Висконсин). Испытания с киназой JAK2 были выполнены с использованием технологии Z'-LYTE®, в то время как ингибирование ALK2 было испытано с применением анализа связывания LanthaScreen®. Результаты показаны выше в таблице 1.
Была испытана экспрессия гепсидина в клетках HEPG2, обработанных приведенными в качестве примера соединениями согласно изобретению. Результаты показаны на фигурах 1-3. Ссылка: В PNAS об. 103no27 10289-10293 показано, что BMP2 при 1OO нг/мкл индуцирует синтез гепсидина в клетках HepG2 сильнее, чем IL-6, BMP4 и BMP9. BMP2 и BMP4 связываются с ALK2, ALK3 и ALK6. Для определения способности соединений влиять на исходный уровень экспрессии гепсидина, клетки HEPG2 (гепатоцеллюлярная карцинома) обрабатывали соединением в течение 6 часов и затем оценивали экспрессию гепсидина с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (RT-PCR) в реальном времени (относительно уровней β-актина). Экспрессия гепсидина снижалась дозозависимым образом. Экспрессия гепсидина была ингибирована на 90% при концентрации соединения 12 равной 3 мкмоль/л. Второй подход позволил оценить способность соединений ингибировать экспрессию гепсидина, индуцированную BMP2. BMP2 индуцирует экспрессию гепсидина путем связывания с ALK2 и ее активации. Клетки HEPG2 обработали соединением, а затем BMP2 при 100 нг/мкл. Добавление BMP2 вызвало повышение концентрации гепсидина более чем в 20 раз. Для сравнения обработанные соединением 7 клетки показали 50% снижение индукции при обработке 0,3 мкммоль/л. Как показано на фигуре 3, способность блокировать сигнальный путь BMP2 является дозозависимой.
Экспрессию гепсидина у мышей, обработанных соединениями 4 и 12 сравнили с экспрессией гепсидина у мышей, обработанных соединением A. В данном эксперименте мышей лечили перорально разовой дозой испытываемого соединения. После шести часов у подвергнутых эвтаназии животных удаляли печень и экстрагировали RNA (РНК). Содержание mRNA (матричной РНК) гепсидина определяли с помощью RT-PCR в реальном времени согласно описанному выше. Как видно на фигуре 4, соединения 4 и 12 ингибируют экспрессию гепсидина в большей степени, чем соединение А, при испытанной дозе (250 мг/кг).
По аналогии с вышеуказанным исследованием, соединения 4 и 12 оценили на LPS-индуцированной мышиной модели. LPS широко используется при исследованиях на животных, чтобы добиться опосредованного цитокинами иммунного ответа и сопутствующей анемии. В данном эксперименте соединение 4 или 12 вводили в организм перорально в виде разовой дозы, составляющей 250 мг/кг, после чего осуществляли внутрибрюшное введение 1 мг/кг LPS. После шести часов анализировали экспрессию гепсидина с помощью RT-PCR согласно описанному выше. Результаты представлены на фигуре 5.
Чтобы определить активность в живом организме соединений 4 и 12 при величине дозы ниже 250 мг/кг, мышей лечили разовой дозой испытываемого соединения при 75, 150 или 300 мг/кг. В этом случае тоже измеряли уровни гепсидина в печени согласно описанному выше. На фигуре 6 показаны результаты исследований влияния величины дозы на мышиных моделях для соединений 4 и 12.
Помимо понижения уровня гепсидина эти соединения также продемонстрировали многообещающую активность при модуляции уровня цитокина в живом организме. В этом случае снова использовали LPS, чтобы индуцировать цитокиновый ответ, при этом испытываемые соединения исследовались для определения, можно ли отменить или предотвратить индуцированные цитокиновые ответы путем лечения соединением 4 или 12. В это исследование было включено несколько цитокинов, и на фигуре 7 сравнивается модуляция цитокина IL-5 (в качестве примера) соединениями 4 и 12, а также соединением A. Для соединения № 4 был также представлен фармакокинетический профиль при использовании как внутривенного так и перорального введения в организм. Результаты сведены в Таблице 2. Данные демонстрируют, что бионакопление может быть увеличено при использовании солевых форм соединения № 4. Фармакокинетические свойства соединения 4 определялись на женских особях крыс. На фигуре 8 показаны концентрации в плазме крови в заданные моменты времени как для крыс, которым ввели дозу внутривенно, так и для крыс, которым ввели дозу перорально, (на графике показано среднее значение для 3 особей), а также фармакокинетические параметры для соединения, принятого перорально. Данные показывают, что уровни концентрации в плазме крови соединения 4 остаются высокими даже после 24 часов.
Таблица 2. | |||||
Фармакокинетический профиль для соединения № 4 | |||||
Параметр | t1/2 | Tmax | Cmax | AUC 0-inf | F |
Единицы измерения | (ч) | (ч) | (нг/мл) | (нг/мл*ч) | (% от внутривенного введения) |
Внутривенно | 9,2 | 0,0 | 996,2 | 1377,2 | 100,0 |
Свободное основание | 6,5 | 2,0 | 118,4 | 852,5 | 15,4 |
HCl | 7,7 | 1,0 | 66,7 | 422,8 | 10,0 |
H2SO4 | 9,2 | 1,0 | 53,8 | 538,3 | 17,8 |
Тартрат | 10,4 | 0,3 | 18,5 | 370,9 | 26,1 |
Мезилат | 8,7 | <0,1 | 64,0 | 481,8 | 13,8 |
Ацетат | 5,8 | 0,5 | 176,8 | 1200,1 | 24,7 |
Малеат | 8,5 | 8,0 | 34,2 | 484,8 | 12,1 |
Оксалат | 7,3 | 0,5 | 81,9 | 721,2 | 17,3 |
Цитрат | 6,8 | 0,5 | 93,4 | 801,5 | 22,4 |
Фармакокинетические свойства соединения 12 были количественно определены на женских особях крыс. На фигуре 9 показаны концентрации в плазме крови в заданные моменты времени как для крыс, которым ввели дозу внутривенно, так и для крыс, которым ввели дозу перорально, (на графике показано среднее значение для 3 особей), а также фармакокинетические параметры для соединения, принятого перорально. Концентрация соединения для соединения 12 в плазме оставалась высокой даже после 24 ч при пероральном приеме. Пероральная биодоступность соединения 12 является исключительно хорошей, около 95%.
Различные описанные выше варианты осуществления можно объединять для обеспечения дополнительных вариантов осуществления. Все патенты США, публикации заявок на патент США, заявки на патент США, патенты других стран, заявки на патент других стран и непатентные публикации, упомянутые в данном описании и/или перечисленные в инструкции по применению, полностью включены в данный документ в качестве ссылки. Аспекты вариантов осуществления при необходимости могут быть модифицированы, чтобы использовать сведения из различных патентов, заявок и публикаций для обеспечения дополнительных вариантов осуществления.
Эти и другие изменения в вариантах осуществления могут быть сделаны в свете вышеизложенного описания. В целом в последующей формуле изобретения используемые термины не должны рассматриваться как ограничивающие формулу изобретения конкретными вариантами осуществления, раскрытыми в описании и формуле изобретения, но должны рассматриваться как включающие все возможные варианты осуществления наряду с полным объемом эквивалентов, на которые распространяется право такой формулы изобретения. Соответственно, формула изобретения не ограничивается раскрытием.
Claims (111)
1. Соединение, имеющее следующую структуру (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
A обозначает 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее атом азота;
X является -NH-;
R1 является H, галогеном или C1-C6 алкоксигруппой;
R2 является галогеном или C1-C6 алкоксигруппой;
R3 является галогеном, C1-C6 алкоксигруппой или -(CH2)nNRaRb;
R4 является H;
R5 является H;
каждый из R6 и R7 независимо является H, галогеном, гидроксилом, C1-C6 алкилом, C1-C6 цианоалкилом или C3-C6 цианоциклоалкилом;
R8 является 6-членным гетероарилом, содержащим атом азота, необязательно замещенным алкиламиноалкилом;
каждый из Ra и Rb независимо является -H, C1-C6 алкилом, C1-C6 гидроксиалкилом, или Ra и Rb совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителем, выбранным из C1-C6алкила, C1-C6карбоксиалкилкарбонила и C1-C6 гидроксиалкила;
n равняется 0 или 1; и
z равняется 0 или 1.
2. Соединение по п. 1, в котором соединение имеет следующую структуру (II)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
X является -NH-;
Y является N;
R1 является H или C1-C6 алкоксигруппой;
R2 является галогеном или C1-C6 алкоксигруппой;
R3 является C1-C6 алкоксигруппой или -(CH2)nNRaRb;
R4 является H;
R5 является H;
R6 является H, C1-C6 алкилом, C1-C6 цианоалкилом или C3-C6 цианоциклоалкилом;
R7 является H, C1-C6 алкилом, C1-C6 цианоалкилом или C3-C6 цианоциклоалкилом;
R8 является 6-членным гетероарилом, содержащим атом азота, необязательно замещенным алкиламиноалкилом; и
n равняется 0 или 1
z равняется 0, или 1.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, в котором R1 является H.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, в котором R1 является C1-C6 алкоксигруппой.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 4, в котором R1 является метоксигруппой.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, в котором R2 является галогеном.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, в котором R2 является F или Cl.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, в котором R2 является C1-C6 алкоксигруппой.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 8, в котором R2 является метоксигруппой.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, в котором R3 является -NRaRb, при этом Ra и Rb соединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 10, в котором гетероциклическое кольцо является замещенным или незамещенным пиперазинильным кольцом.
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 11, в котором замещенное пиперазинильное кольцо является N-замещенным пиперазинильным кольцом.
13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, в котором R3 является C1-C6 алкоксигруппой.
14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 13, в котором R3 является метоксигруппой.
15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где соединение имеет одну из следующих структур:
16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, в котором по меньшей мере один заместитель из R6 и R7 является H.
17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, в котором R7 является фтором или хлором.
18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, в котором по меньшей мере один заместитель из R6 и R7 является C1-C6 алкилом.
19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 18, в котором C1-C6 алкил является метилом.
20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, в котором один заместитель из R6 или R7 является C1-C6 цианоалкилом.
21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 20, в котором C1-C6 цианоалкил является -CH2CN.
22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, в котором один заместитель из R6 и R7 является C3-C6 цианоциклоалкилом.
24. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в котором R8 является замещенным или незамещенным пиридинилом.
25. Соединение по п. 1 или 2, где соединение имеет одну из следующих структур:
или его фармацевтически приемлемая соль.
26. Соединение по п. 1, где соединение выбирают из соединений, имеющих следующие структуры:
или его фармацевтически приемлемая соль.
27. Соединение, имеющее следующую структуру
или его фармацевтически приемлемая соль.
28. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора киназы ALK2, содержащая в эффективном количестве соединение по любому из пп. 1, 2, 26 или 27 или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
29. Способ ингибирования киназы ALK2 у нуждающегося в этом млекопитающего, где способ включает введение в организм млекопитающего эффективной дозы соединения по любому из пп. 1, 2, 26 или 27 или его фармацевтически приемлемой соли.
30. Способ по п. 29, в котором ингибирование осуществляется для лечения онкологического заболевания.
31. Способ по п. 29, в котором ингибирование осуществляется для лечения анемии хронического заболевания, анемии хронического воспаления, анемии онкологического заболевания или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.
32. Способ лечения миелопролиферативного расстройства, лимфомы, солидной опухоли, глиомы, анемии хронического заболевания, анемии хронического воспаления, анемии онкологического заболевания или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии, опосредованных активностью киназы ALK2, у нуждающегося в этом млекопитающего, где способ включает введение в организм млекопитающего эффективной дозы соединения по любому из пп. 1, 2, 26 или 27 или его фармацевтически приемлемой соли.
33. Способ по п. 32, в котором миелопролиферативное заболевание является миелофиброзом, полицитемией или эссенциальной тромбоцитемией.
34. Способ по п. 32, в котором солидная опухоль является опухолью молочной железы, простаты или поджелудочной железы.
35. Способ по п. 32, в котором солидная опухоль является злокачественной солидной опухолью простаты, яичников или головы и шеи.
36. Применение соединения по любому из пп. 1, 2, 26 или 27 или его фармацевтически приемлемой соли в эффективной дозе в качестве средства для лечения и облегчения симптомов онкологического заболевания у нуждающегося в этом пациента, где симптомы опосредованы активностью киназы ALK2.
37. Применение по п. 36, где симптомы представляют собой анемию или патологическую усталость, связанную с онкологическим заболеванием.
38. Способ получения соединения по п. 2 или его фармацевтически приемлемой соли
где LG и LG' каждый независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена, и все остальные заместители имеют значения, определенные в п. 1,
где способ включает следующие стадии:
Стадию 1 (Step 1): взаимодействие Соединения (i) с Соединением (ii') с образованием Соединения (iii'); и
Стадию 2 (Step 2): взаимодействие Соединения (iii') с Соединением (iv) с образованием Соединения (II).
39. Способ по п. 38, где соединение, имеющее структуру (II), выбирают из следующих соединений:
или их фармацевтически приемлемых солей.
40. Способ получения соединения, имеющего следующую структуру:
или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает следующую Стадию 1 (Step 1):
и Стадию 2 (Step 2):
41. Способ по п. 40, где Стадия 1 включает comprises нагревание A и B в присутствии Na2CO3, и Стадия 2 включает нагревание C и D в присутствии трифторуксусной кислоты.
42. Способ получения соединения, имеющего следующую структуру:
или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает следующую Стадию 1(Step 1):
и Стадию 2(Step 2):
43. Способ получения соединения, имеющего следующую структуру:
или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает следующую Стадию 1 (Step 1):
и Стадию 2 (Step 2):
44. Способ получения соединения, имеющего следующую структуру:
или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает следующую Стадию 1 (Step 1):
и Стадию 2 (Step 2):
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361785460P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
US61/785,460 | 2013-03-14 | ||
PCT/US2014/026595 WO2014151871A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019119893A Division RU2019119893A (ru) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015143542A RU2015143542A (ru) | 2017-04-19 |
RU2693480C2 true RU2693480C2 (ru) | 2019-07-03 |
Family
ID=50631027
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015143542A RU2693480C2 (ru) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования |
RU2019119893A RU2019119893A (ru) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019119893A RU2019119893A (ru) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10202356B2 (ru) |
EP (2) | EP2970205B1 (ru) |
JP (3) | JP6433974B2 (ru) |
KR (2) | KR102334260B1 (ru) |
CN (2) | CN108997225A (ru) |
AU (3) | AU2014236820B2 (ru) |
CA (1) | CA2905993C (ru) |
CY (1) | CY1121867T1 (ru) |
DK (1) | DK2970205T3 (ru) |
ES (1) | ES2738493T3 (ru) |
HK (1) | HK1218917A1 (ru) |
HU (1) | HUE044558T2 (ru) |
IL (3) | IL241194B (ru) |
MX (2) | MX2015012062A (ru) |
PL (1) | PL2970205T3 (ru) |
PT (1) | PT2970205T (ru) |
RU (2) | RU2693480C2 (ru) |
TR (1) | TR201911151T4 (ru) |
WO (1) | WO2014151871A2 (ru) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9416132B2 (en) | 2011-07-21 | 2016-08-16 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors |
CN108997225A (zh) * | 2013-03-14 | 2018-12-14 | 特雷罗药物股份有限公司 | Jak2和alk2抑制剂及其使用方法 |
US20170029778A1 (en) | 2013-06-11 | 2017-02-02 | President And Fellows Of Harvard College | Sc-beta cells and compositions and methods for generating the same |
WO2016100930A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for generating stem cell-derived b cells and methods of use thereof |
WO2016100898A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | President And Fellows Of Harvard College | Serum-free in vitro directed differentiation protocol for generating stem cell-derived b cells and uses thereof |
EP3234110B1 (en) | 2014-12-18 | 2024-02-28 | President and Fellows of Harvard College | METHODS FOR GENERATING STEM CELL-DERIVED ß CELLS AND USES THEREOF |
CN105254764A (zh) * | 2015-08-27 | 2016-01-20 | 上海康岱生物医药技术有限公司 | ACVR1-Fc融合蛋白及其制法和用途 |
AU2017250302B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-01-21 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of activin receptor-like kinase |
TW202336011A (zh) * | 2016-07-20 | 2023-09-16 | 瑞士商諾華公司 | 胺基吡啶衍生物及其作為選擇性alk-2抑制劑之用途 |
JP7076741B2 (ja) | 2016-12-27 | 2022-05-30 | 国立研究開発法人理化学研究所 | Bmpシグナル阻害化合物 |
AR112027A1 (es) * | 2017-06-15 | 2019-09-11 | Biocryst Pharm Inc | Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol |
CN111630155A (zh) | 2017-11-15 | 2020-09-04 | 森玛治疗公司 | 胰岛细胞制备性组合物和使用方法 |
BR112020017451A2 (pt) | 2018-03-05 | 2020-12-22 | Saitama Medical University | Composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de ossificação heterotópica |
US11013741B1 (en) | 2018-04-05 | 2021-05-25 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | AXL kinase inhibitors and use of the same |
CN117838695A (zh) | 2018-04-13 | 2024-04-09 | 住友制药肿瘤公司 | 用于治疗骨髓增殖性肿瘤和与癌症相关的纤维化的pim激酶抑制剂 |
WO2020023910A1 (en) * | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same |
EP3833365A4 (en) | 2018-08-10 | 2022-05-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | ISLE DIFFERENTIATION DERIVED FROM STEM CELLS |
CN111362922A (zh) * | 2018-12-26 | 2020-07-03 | 上海喆邺生物科技有限公司 | 2,4-二氨基嘧啶衍生物及其用途 |
CN111362928A (zh) * | 2018-12-26 | 2020-07-03 | 上海喆邺生物科技有限公司 | 2,4-二氨基嘧啶衍生物 |
CA3124714A1 (en) * | 2019-01-10 | 2020-07-16 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alk5 inhibitors for treating myelodysplastic syndrome |
CN113412262A (zh) | 2019-02-12 | 2021-09-17 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂 |
CN114302878A (zh) | 2019-07-03 | 2022-04-08 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途 |
EP4061367A1 (en) | 2019-11-22 | 2022-09-28 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor |
JP2023502264A (ja) * | 2019-11-22 | 2023-01-23 | スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | 固体用量医薬組成物 |
JP2023530316A (ja) | 2020-06-16 | 2023-07-14 | インサイト・コーポレイション | 貧血の治療のためのalk2阻害剤 |
CN111777592B (zh) * | 2020-06-22 | 2021-06-18 | 温州医科大学 | 一种n4-(2,5-二甲氧基苯基)-嘧啶二胺类靶向ddr1抑制剂及其制备和应用 |
CN111793035B (zh) * | 2020-06-22 | 2021-06-18 | 温州医科大学 | 一种n4-(3-甲氧基苯基)-嘧啶二胺类靶向ddr1抑制剂及其制备和应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001006816A1 (en) * | 1999-07-19 | 2001-01-25 | Luxell Technologies Inc. | Optical interference layer for electroluminescent devices |
WO2008106635A1 (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Supergen, Inc. | Pyrimidine-2,4-diamine derivatives and their use as jak2 kinase inhibitors |
RU2343148C2 (ru) * | 2002-02-01 | 2009-01-10 | Райджел Фармасьютикалз, Инк | Соединения 2,4-пиримидиндиаминов и их применение |
RU2008152195A (ru) * | 2006-06-15 | 2010-07-20 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | 2-анилино-4-(гетероциклил)аминопиримидины, как ингибиторы протеинкиназы с-альфа |
RU2010151355A (ru) * | 2008-06-27 | 2012-08-10 | Авила Терапьютикс, Инк. (Us) | Гетероарильные соединения и их применение |
Family Cites Families (182)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2779780A (en) | 1955-03-01 | 1957-01-29 | Du Pont | 1, 4-diamino-2, 3-dicyano-1, 4-bis (substituted mercapto) butadienes and their preparation |
GB8827305D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
EP1997894B1 (en) | 1992-02-06 | 2011-03-30 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
US6177401B1 (en) | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
EP0647450A1 (en) | 1993-09-09 | 1995-04-12 | BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft | Improved prodrugs for enzyme mediated activation |
IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
US5521173A (en) | 1995-01-17 | 1996-05-28 | American Home Products Corporation | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
PT821671E (pt) | 1995-04-20 | 2001-04-30 | Pfizer | Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
GB9520822D0 (en) | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
GB9523675D0 (en) * | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
DE69624081T2 (de) | 1995-12-20 | 2003-06-12 | Hoffmann La Roche | Matrix-metalloprotease Inhibitoren |
AU1618697A (en) | 1996-02-06 | 1997-08-28 | Japan Tobacco Inc. | Novel compounds and pharmaceutical use thereof |
PT885198E (pt) | 1996-03-05 | 2002-06-28 | Astrazeneca Ab | Derivados de 4-anilinoquinazolina |
JP3195756B2 (ja) | 1996-07-04 | 2001-08-06 | 公子 吉水 | 潤滑補助体 |
EP0818442A3 (en) | 1996-07-12 | 1998-12-30 | Pfizer Inc. | Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor |
CN1230185A (zh) | 1996-07-13 | 1999-09-29 | 葛兰素集团有限公司 | 双环芳杂环化合物用作蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂 |
PT912559E (pt) | 1996-07-13 | 2003-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compostos heterociclicos fundidos como inibidores de proteina tirosina quinase |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
WO1998003516A1 (en) | 1996-07-18 | 1998-01-29 | Pfizer Inc. | Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases |
IL128189A0 (en) | 1996-08-23 | 1999-11-30 | Pfizer | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
ID18494A (id) | 1996-10-02 | 1998-04-16 | Novartis Ag | Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya |
DZ2376A1 (fr) | 1996-12-19 | 2002-12-28 | Smithkline Beecham Plc | Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant. |
EP0950059B1 (en) | 1997-01-06 | 2004-08-04 | Pfizer Inc. | Cyclic sulfone derivatives |
ES2202796T3 (es) | 1997-02-03 | 2004-04-01 | Pfizer Products Inc. | Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos. |
EP0966438A1 (en) | 1997-02-07 | 1999-12-29 | Pfizer Inc. | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases |
JP3710489B2 (ja) | 1997-02-11 | 2005-10-26 | ファイザー・インク | アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 |
CA2289102A1 (en) | 1997-05-07 | 1998-11-12 | Sugen, Inc. | 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
AU734009B2 (en) | 1997-05-30 | 2001-05-31 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
US5835420A (en) | 1997-06-27 | 1998-11-10 | Aplus Flash Technology, Inc. | Node-precise voltage regulation for a MOS memory system |
UA61963C2 (en) | 1997-08-08 | 2003-12-15 | Pfizer Prod Inc | Aryloxysulfonylaminohydroxamic acid derivatives |
ES2289791T3 (es) | 1997-08-22 | 2008-02-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de oxindolilquinazolina como inhibidores de la angiogenesis. |
JP2001518470A (ja) | 1997-09-26 | 2001-10-16 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 新規な血管形成阻害剤 |
CA2309690A1 (en) | 1997-11-11 | 1999-05-20 | Pfizer Products Inc. | Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents |
GB9725782D0 (en) | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB9800575D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB9801690D0 (en) | 1998-01-27 | 1998-03-25 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB2335781A (en) | 1998-03-24 | 1999-09-29 | Soho Soundhouse Limited | Method of selection of audio samples |
JP4462654B2 (ja) | 1998-03-26 | 2010-05-12 | ソニー株式会社 | 映像素材選択装置及び映像素材選択方法 |
PA8469501A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico |
PA8469401A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
EA005032B1 (ru) | 1998-05-29 | 2004-10-28 | Сьюджен, Инк. | Пирролзамещенные 2-индолиноны (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), способ модулирования каталитической активности протеинкиназы, способ лечения или профилактики нарушения в организме, связанного с протеинкиназой |
UA60365C2 (ru) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Производные изотиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего |
US6114361A (en) | 1998-11-05 | 2000-09-05 | Pfizer Inc. | 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives |
WO2000035436A2 (en) | 1998-12-16 | 2000-06-22 | Warner-Lambert Company | Treatment of arthritis with mek inhibitors |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
ES2243228T3 (es) | 1999-02-11 | 2005-12-01 | Pfizer Products Inc. | Derivados quinolin-2-ona sustituidos con heteroarilo utiles como agentes anticancerigenos. |
US6511993B1 (en) | 1999-06-03 | 2003-01-28 | Kevin Neil Dack | Metalloprotease inhibitors |
EP1081137A1 (en) | 1999-08-12 | 2001-03-07 | Pfizer Products Inc. | Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment |
GB9924862D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
ES2290117T3 (es) | 2000-02-15 | 2008-02-16 | Sugen, Inc. | Inhibidores de proteina quinasa 2-indolina sustituida con pirrol. |
CN1429222A (zh) | 2000-02-17 | 2003-07-09 | 安姆根有限公司 | 激酶抑制剂 |
US6440207B1 (en) | 2000-03-03 | 2002-08-27 | Bayer Corporation | Method for preparing organic pigments |
US7163921B1 (en) | 2000-04-14 | 2007-01-16 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Peptide derivatives and medicinal compositions |
AU5889701A (en) | 2000-06-05 | 2001-12-17 | Dong A Pharm Co Ltd | Novel oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof |
PL203387B1 (pl) | 2000-07-19 | 2009-09-30 | Warner Lambert Co | Utlenione estry kwasu 4-jodofenyloaminobenzhydroksamowego |
US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
WO2002094766A1 (fr) | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Derive de phtalamide, insecticide agricole et horticole et son utilisation |
WO2003003009A1 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-09 | 7Tm Pharma A/S | Use of metal-ion chelates in validating biological molecules as drug targets in test animal models |
US6939874B2 (en) | 2001-08-22 | 2005-09-06 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
WO2003035065A1 (en) | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Aventis Pharmaceuticals Inc | Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors |
US6897208B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-05-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzimidazoles |
WO2003055477A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-10 | 7Tm Pharma A/S | Method for the treatment of mc receptor related disorders with a chelate and/or a chelator |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
NZ535101A (en) | 2002-03-08 | 2007-07-27 | Eisai Co Ltd | Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals |
AR038971A1 (es) | 2002-03-13 | 2005-02-02 | Array Biopharma Inc | Derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0206860D0 (en) | 2002-03-22 | 2002-05-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
JP4171702B2 (ja) | 2002-03-25 | 2008-10-29 | 日本化薬株式会社 | 新規α−アミノ−N−(ジアミノホスフィニル)ラクタム誘導体 |
AR039241A1 (es) | 2002-04-04 | 2005-02-16 | Biogen Inc | Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos |
AU2003231231A1 (en) | 2002-05-06 | 2003-11-11 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders |
KR100588457B1 (ko) | 2002-08-09 | 2006-06-12 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 아릴 5-티오-β-D-글루코피라노시드 유도체 및 이를함유하는 당뇨병 치료약 |
UA80295C2 (en) | 2002-09-06 | 2007-09-10 | Biogen Inc | Pyrazolopyridines and using the same |
JP4608852B2 (ja) | 2002-10-15 | 2011-01-12 | チッソ株式会社 | 液晶性ビニルケトン誘導体およびその重合体 |
AU2003287878A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 7Tm Pharma A/S | Quinoline compounds for use in mch receptor related disorders |
ES2325440T3 (es) | 2003-02-20 | 2009-09-04 | Smithkline Beecham Corporation | Compuestos de pirimidina. |
BRPI0300660B8 (pt) | 2003-02-28 | 2021-07-27 | Fapesp Fund De Amparo A Pesquisa Do Estado De Sao Paulo | método para quantificar liberação mitocondrial de citocromo c e kit para detectar liberação mitocondrial de citocromo c |
GB0319227D0 (en) * | 2003-08-15 | 2003-09-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20040242655A1 (en) | 2003-05-28 | 2004-12-02 | Anziano Paul Q. | Compositions and methods for inhibiting an isoform of human manganese superoxide dismutase |
US20050070554A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-31 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
JP2007505858A (ja) * | 2003-09-18 | 2007-03-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 増殖性障害の処置に有用な2,4−ジ(フェニルアミノ)ピリミジン |
WO2005082892A2 (en) | 2004-02-17 | 2005-09-09 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Triazole compounds as antibacterial agents and pharmaceutical compositions containing them |
JP2007532558A (ja) | 2004-04-09 | 2007-11-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Akt活性の阻害剤 |
JP2008511631A (ja) | 2004-08-31 | 2008-04-17 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | TGF−βインヒビターとしてのピリミジニルイミダゾール |
US7786153B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-08-31 | Abbott Laboratories Inc. | Compounds that are useful for improving pharmacokinetics |
WO2007027238A2 (en) | 2005-05-03 | 2007-03-08 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Jak kinase inhibitors and their uses |
WO2006124874A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of b-raf kinase |
EP2295496A1 (en) | 2005-06-29 | 2011-03-16 | Saint-Gobain Abrasives, Inc. | High performance resin for abrasive products |
US20070032514A1 (en) | 2005-07-01 | 2007-02-08 | Zahn Stephan K | 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors |
WO2007014011A2 (en) | 2005-07-21 | 2007-02-01 | Ardea Biosciences, Inc. | N-(arylamino)-sulfonamide inhibitors of mek |
US8604042B2 (en) | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
KR101467723B1 (ko) | 2005-11-01 | 2014-12-03 | 탈자진 인코포레이티드 | 키나제의 비-아릴 메타-피리미딘 억제제 |
US8133900B2 (en) | 2005-11-01 | 2012-03-13 | Targegen, Inc. | Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
ZA200804083B (en) * | 2005-11-01 | 2009-09-30 | Targegen Inc | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
AU2006336506B2 (en) | 2006-01-13 | 2012-06-28 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of tyrosine kinases and uses thereof |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
KR20080110998A (ko) | 2006-01-30 | 2008-12-22 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | Jak2 조절자로서 4아릴2아미노피리미딘 또는 4아릴2아미노알킬피리미딘 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물 |
CN101421250A (zh) * | 2006-01-30 | 2009-04-29 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 作为jak-2调节剂的4-芳基-2-氨基-嘧啶或4-芳基-2-氨基烷基-嘧啶及包含它们的药物组合物 |
JP2009528295A (ja) | 2006-02-24 | 2009-08-06 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jak経路の阻害のための組成物および方法 |
US8263772B2 (en) | 2006-06-08 | 2012-09-11 | Eli Lilly And Company | MCH receptor antagonists |
HUE028086T2 (en) | 2006-09-22 | 2016-11-28 | Pharmacyclics Llc | Bruton tyrosine kinase inhibitors |
MX2009004426A (es) | 2006-10-23 | 2009-08-12 | Cephalon Inc | Derivados biciclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores alk y c-met. |
US8987233B2 (en) | 2006-11-03 | 2015-03-24 | Pharmacyclics, Inc. | Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using |
TW200902010A (en) | 2007-01-26 | 2009-01-16 | Smithkline Beecham Corp | Anthranilamide inhibitors of aurora kinase |
EP2114900B1 (en) | 2007-01-31 | 2018-10-10 | YM BioSciences Australia Pty Ltd | Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof |
CN101657431A (zh) | 2007-03-01 | 2010-02-24 | 休普基因公司 | 嘧啶-2,4-二胺衍生物及其作为jak2激酶抑制剂的用途 |
US7947698B2 (en) * | 2007-03-23 | 2011-05-24 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway |
WO2008118823A2 (en) | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
US20120101114A1 (en) | 2007-03-28 | 2012-04-26 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2008124085A2 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Exelixis, Inc. | Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors |
CA2682733A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Supergen, Inc. | Axl kinase inhibitors |
CA2686378C (en) | 2007-05-04 | 2012-07-24 | Irm Llc | Pyrimidine derivatives and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors |
WO2009010794A1 (en) | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Astrazeneca Ab | 2,4-diamino-pyrimidine derivatives |
MX338504B (es) | 2007-09-12 | 2016-04-20 | Genentech Inc | Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinosituro 3-cinasa y agentes quimioterapeuticos, y metodos de uso. |
JP5348725B2 (ja) | 2007-10-25 | 2013-11-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | チエノピリミジン化合物の製造方法 |
CA2710118A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Cellzome Limited | Sulfamides as zap-70 inhibitors |
AU2009248923B2 (en) * | 2008-05-21 | 2015-01-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Phosphorous derivatives as kinase inhibitors |
MX2010014568A (es) * | 2008-06-25 | 2011-03-29 | Irm Llc | Derivados de pirmidina como inhibidores de cinasa. |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
WO2010009342A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors |
JP2011528338A (ja) | 2008-07-18 | 2011-11-17 | サノフイ−アベンテイス | 新規イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体、この調製方法、この医薬としての使用、医薬組成物、および新規用途、特にMET阻害剤としての用途 |
US20100029675A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-02-04 | Hwang Soo-In | Pyrimidine-2, 4-diamine JAK2 Kinase inhibiting anti-inflammation use |
WO2010017122A2 (en) | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Targegen Inc. | Methods of treating thalassemia |
PT2389372E (pt) | 2009-01-23 | 2016-01-07 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Composições e métodos para a inibição da via jak |
WO2010090764A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Supergen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
WO2010118986A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-21 | Cellzome Limited | Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors |
WO2011031896A2 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Avila Therapeutics, Inc. | Pi3 kinase inhibitors and uses thereof |
US9556426B2 (en) | 2009-09-16 | 2017-01-31 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Protein kinase conjugates and inhibitors |
US7718662B1 (en) | 2009-10-12 | 2010-05-18 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
AU2010306927A1 (en) | 2009-10-12 | 2012-05-31 | Myrexis, Inc. | Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of TBKL and/or IKK epsilon |
AU2011211306B2 (en) | 2010-01-29 | 2016-07-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Di - substituted pyridine derivatives as anticancers |
WO2011106168A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Dcam Pharma Inc | Purine compounds for treating autoimmune and demyelinating diseases |
TW201202242A (en) | 2010-03-30 | 2012-01-16 | Sanofi Aventis | 6-(alkyl-or cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl)benzo-thiazole derivatives: preparation, and use as medicaments and as MET inhibitors |
CA2800913C (en) | 2010-06-03 | 2019-07-23 | Pharmacyclics, Inc. | The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) |
CA2794731C (en) | 2010-06-18 | 2019-03-19 | Genentech, Inc. | Anti-axl antibodies and methods of use |
WO2012135641A2 (en) | 2011-03-30 | 2012-10-04 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute | Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof |
EP2693881B1 (en) | 2011-04-01 | 2019-09-04 | University of Utah Research Foundation | Substituted n-phenylpyrimidin-2-amine analogs as inhibitors of the axl kinase |
WO2012135801A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | University Of Utah Research Foundation | Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors |
CN104080454B (zh) | 2011-06-06 | 2017-02-15 | 爱荷华大学研究基金会 | 用于抑制肌萎缩的方法 |
WO2013010136A2 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
JP6506555B2 (ja) | 2011-10-19 | 2019-04-24 | ファーマサイクリックス エルエルシー | ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤の使用 |
CN103087077B (zh) | 2011-11-03 | 2016-05-18 | 上海希迈医药科技有限公司 | 噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
US8377946B1 (en) | 2011-12-30 | 2013-02-19 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
US8501724B1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-06 | Pharmacyclics, Inc. | Purinone compounds as kinase inhibitors |
WO2013173518A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
CN110354132A (zh) | 2012-06-04 | 2019-10-22 | 药品循环有限责任公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形 |
EP2877598A1 (en) | 2012-07-24 | 2015-06-03 | Pharmacyclics, Inc. | Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) |
US8703981B2 (en) | 2012-08-03 | 2014-04-22 | Xerox Corporation | Lignosulfonate compounds for solid ink applications |
ES2618007T3 (es) * | 2012-08-06 | 2017-06-20 | Acea Biosciences, Inc. | Nuevos compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de proteína cinasas |
KR101446742B1 (ko) * | 2012-08-10 | 2014-10-01 | 한국화학연구원 | N2,n4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
CA2886275A1 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Mannkind Corporation | Multiple kinase pathway inhibitors |
BR112015011171A2 (pt) | 2012-11-15 | 2017-07-11 | Pharmacyclics Inc | compostos de pirrolopirimidina como inibidores da quinase |
ES2805359T3 (es) * | 2013-02-08 | 2021-02-11 | Celgene Car Llc | Inhibidores de ERK y sus usos |
WO2014130411A1 (en) * | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Emory University | Tgf-beta enhancing compositions for cartilage repair and methods related thereto |
US9708326B2 (en) | 2013-02-25 | 2017-07-18 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
JP2016510745A (ja) | 2013-03-04 | 2016-04-11 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドThe Brigham and Women’s Hospital, Inc. | Bmp阻害剤およびその使用方法 |
CN108997225A (zh) | 2013-03-14 | 2018-12-14 | 特雷罗药物股份有限公司 | Jak2和alk2抑制剂及其使用方法 |
US20160022683A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-28 | Pharmacyclics Llc | Combinations of bruton's tyrosine kinase inhibitors and cyp3a4 inhibitors |
JP6473133B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-02-20 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Krasg12cの共有結合性阻害剤 |
WO2014143659A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c |
EP2983670A4 (en) | 2013-04-08 | 2017-03-08 | Pharmacyclics LLC | Ibrutinib combination therapy |
JP6458018B2 (ja) | 2013-07-02 | 2019-01-23 | ファーマサイクリックス エルエルシー | キナーゼ阻害剤としてのプリノン化合物 |
KR20160062103A (ko) | 2013-09-30 | 2016-06-01 | 파마싸이클릭스 엘엘씨 | 브루톤 티로신 키나제의 억제제 |
KR20160076519A (ko) | 2013-10-10 | 2016-06-30 | 아락세스 파마 엘엘씨 | Kras g12c 억제제 |
JP6525236B2 (ja) | 2014-09-01 | 2019-06-05 | 能美防災株式会社 | 減光式煙検知器 |
MX2017008430A (es) | 2014-12-23 | 2018-03-23 | Cephalon Inc | Métodos para preparar derivados de 2,4-diaminopirimidina bíclica fusionada. |
WO2016146651A1 (en) | 2015-03-16 | 2016-09-22 | Oncodesign Sa | Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors |
CN107531697A (zh) | 2015-04-16 | 2018-01-02 | 默克专利股份公司 | 3‑(1h‑苯并咪唑‑2‑基)‑1h‑吡啶‑2‑酮衍生物 |
JP6510075B2 (ja) | 2015-05-18 | 2019-05-08 | トレロ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ |
AU2017250302B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-01-21 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of activin receptor-like kinase |
JP7076741B2 (ja) | 2016-12-27 | 2022-05-30 | 国立研究開発法人理化学研究所 | Bmpシグナル阻害化合物 |
AR112027A1 (es) | 2017-06-15 | 2019-09-11 | Biocryst Pharm Inc | Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol |
US11013741B1 (en) | 2018-04-05 | 2021-05-25 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | AXL kinase inhibitors and use of the same |
WO2020023910A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same |
-
2014
- 2014-03-13 CN CN201810830351.3A patent/CN108997225A/zh active Pending
- 2014-03-13 ES ES14721083T patent/ES2738493T3/es active Active
- 2014-03-13 DK DK14721083.5T patent/DK2970205T3/da active
- 2014-03-13 HU HUE14721083 patent/HUE044558T2/hu unknown
- 2014-03-13 EP EP14721083.5A patent/EP2970205B1/en active Active
- 2014-03-13 CA CA2905993A patent/CA2905993C/en active Active
- 2014-03-13 US US14/776,392 patent/US10202356B2/en active Active
- 2014-03-13 MX MX2015012062A patent/MX2015012062A/es unknown
- 2014-03-13 PT PT14721083T patent/PT2970205T/pt unknown
- 2014-03-13 WO PCT/US2014/026595 patent/WO2014151871A2/en active Application Filing
- 2014-03-13 JP JP2016502191A patent/JP6433974B2/ja active Active
- 2014-03-13 PL PL14721083T patent/PL2970205T3/pl unknown
- 2014-03-13 KR KR1020157028751A patent/KR102334260B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-13 RU RU2015143542A patent/RU2693480C2/ru active
- 2014-03-13 RU RU2019119893A patent/RU2019119893A/ru unknown
- 2014-03-13 EP EP19173013.4A patent/EP3590932B1/en active Active
- 2014-03-13 TR TR2019/11151T patent/TR201911151T4/tr unknown
- 2014-03-13 AU AU2014236820A patent/AU2014236820B2/en active Active
- 2014-03-13 KR KR1020217039060A patent/KR20210149232A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-13 CN CN201480023826.8A patent/CN105308033B/zh active Active
-
2015
- 2015-09-06 IL IL241194A patent/IL241194B/en active IP Right Grant
- 2015-09-09 MX MX2021008356A patent/MX2021008356A/es unknown
-
2016
- 2016-06-17 HK HK16106999.0A patent/HK1218917A1/zh unknown
-
2018
- 2018-11-02 AU AU2018256624A patent/AU2018256624B2/en active Active
- 2018-11-07 JP JP2018209308A patent/JP6703586B2/ja active Active
- 2018-12-19 US US16/226,605 patent/US10752594B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-06 IL IL267161A patent/IL267161B/en active IP Right Grant
- 2019-08-07 CY CY20191100839T patent/CY1121867T1/el unknown
-
2020
- 2020-05-08 JP JP2020082354A patent/JP2020125354A/ja active Pending
- 2020-07-15 US US16/930,261 patent/US20210070715A1/en not_active Abandoned
- 2020-08-27 AU AU2020223731A patent/AU2020223731B2/en active Active
- 2020-10-11 IL IL277917A patent/IL277917B/en unknown
-
2023
- 2023-10-23 US US18/492,605 patent/US20240083855A1/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001006816A1 (en) * | 1999-07-19 | 2001-01-25 | Luxell Technologies Inc. | Optical interference layer for electroluminescent devices |
RU2343148C2 (ru) * | 2002-02-01 | 2009-01-10 | Райджел Фармасьютикалз, Инк | Соединения 2,4-пиримидиндиаминов и их применение |
RU2008152195A (ru) * | 2006-06-15 | 2010-07-20 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | 2-анилино-4-(гетероциклил)аминопиримидины, как ингибиторы протеинкиназы с-альфа |
WO2008106635A1 (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Supergen, Inc. | Pyrimidine-2,4-diamine derivatives and their use as jak2 kinase inhibitors |
RU2010151355A (ru) * | 2008-06-27 | 2012-08-10 | Авила Терапьютикс, Инк. (Us) | Гетероарильные соединения и их применение |
RU2536584C2 (ru) * | 2008-06-27 | 2014-12-27 | Авила Терапьютикс, Инк. | Гетероарильные соединения и их применение |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2693480C2 (ru) | Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования | |
JP6869947B2 (ja) | 置換キナゾリン化合物ならびにそのg12c変異kras、hrasおよび/またはnrasタンパク質の阻害剤としての使用 | |
JP6789239B2 (ja) | Krasの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法 | |
CN103483343B (zh) | 抑制有丝***的化合物 | |
CN107428758A (zh) | 丙烯酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 | |
EP3749646B1 (en) | Heteroaryl compounds as kinase inhibitor | |
WO2015058661A1 (zh) | Bcr-abl激酶抑制剂及其应用 | |
JP6985764B2 (ja) | アミノピリミジン系化合物、この化合物を含む組成物およびそれらの使用 | |
AU2017326029B2 (en) | Deuterated 3-(4,5-substituted pyrimidinamine) phenyl derivatives and applications thereof | |
EP3663285A1 (en) | Formylpyridine derivative having fgfr4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof | |
JP6826526B6 (ja) | キノキサリン化合物、それを調製する方法およびその使用 | |
CN113214230A (zh) | 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用 | |
TWI633107B (zh) | 作為parp抑制劑的稠合四或五環二氫二氮呯并咔唑酮 | |
BR112015022993B1 (pt) | Inibidores de jak2 e alk2, composição farmacêutica compreendendo os referidos inibidores e uso destes | |
US20240092774A1 (en) | Heteroaromatic compounds and uses thereof | |
WO2014154026A1 (zh) | PI3K和/或mTOR抑制剂的前药 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20200922 |