ES2665013T3 - Inhibidores de EGFR selectivos de mutante y usos de los mismos - Google Patents

Inhibidores de EGFR selectivos de mutante y usos de los mismos Download PDF

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Abstract

Un compuesto **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de EGFR selectivos de mutante y usos de los mismos Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica prioridad respecto a las solicitudes provisionales en los Estados Unidos números 61/4l2.388, presentada el 10 de noviembre, 2010, y 61/534.330, presentada el 13 de septiembre, 2011.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto útil como inhibidores de la quinasa receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) selectivos de mutantes. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden el compuesto de la presente invención y dichas composiciones para uso en el tratamiento de varios trastornos.
Antecedentes de la invención
Las proteínas tirosinas quinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato de ATP o GTP a un residuo de tirosina localizado en un sustrato proteína. Los receptores tirosinas quinasas actúan para transmitir señales desde fuera de una célula al interior activando efectores de mensajeros secundarios a través de un suceso de fosforilación. Estas señales fomentan una variedad de procesos celulares, incluyendo proliferación, utilización de hidratos de carbono, síntesis de proteínas, angiogénesis, crecimiento celular, y supervivencia celular.
Hay un fuerte precedente para la implicación del EGFR en cáncer humano porque más del 60% de todos los tumores sólidos sobreexpresan al menos una de estas proteínas o sus ligandos. La sobreexpresión de EGFR se encuentra comúnmente en tumores de mama, pulmón, cabeza y cuello, vejiga.
Se han identificado mutaciones activadoras en el dominio tirosina quinasa de EGFR en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (Lin, N. U.; Winer, E. P., Breast Cancer Res 6: 204-210, 2004). Los inhibidores reversibles Tarceva (erlotinib) e Iressa (gefitinib) actualmente son terapia de primera línea para pacientes de cáncer de pulmón no microcítico con mutaciones activadoras. Las mutaciones activadoras más comunes son L858R y delE746-A750.
Además, en la mayoría de los pacientes que recaen, la resistencia a fármacos adquirida, tal como por mutación del residuo controlador T790M, se ha detectado en al menos la mitad de tales pacientes clínicamente resistentes. Además, T790M también puede ser preexistente, y puede haber un papel oncogénico independiente para la mutación T790M. Por ejemplo, hay pacientes con la mutación L858R/T790M que nunca recibieron tratamiento con gefitinib. Además, mutaciones T790M en EGFR en la línea germinal están asociadas con ciertos cánceres de pulmón familiares.
Los fármacos actuales en desarrollo, incluyendo inhibidores covalentes de segunda generación, tal como BIBW2992, HKI-272 y PF-0299804, son eficaces contra la mutación de resistencia T790M, pero muestran toxicidades limitantes de la dosis debido a la inhibición concurrente de EGFR WT. Por ejemplo, el documento WO 2010/129053 divulga compuestos de pirimidina, pirrolo-pirimidina, pirrolo-piridina, piridina, purina y triacina que son capaces de modular el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), incluyendo las quinasas Her, y el uso de tales compuestos en el tratamiento de varias enfermedades, trastornos o afecciones. Un artículo por W. Zhou et al. (Nature, Vol. 462, diciembre 2009, páginas 1070-1074) divulga inhibidores pirimidina quinasa covalentes de EGFR selectivos de mutante contra EGFR T790M. El documento US 2010/249092 divulga compuestos basados en pirimidina útiles como inhibidores de proteínas quinasas y también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden dichos compuestos. Según esto, permanece una necesidad para encontrar inhibidores de la quinasa EGFR selectivos de mutante, útiles como agentes terapéuticos.
Compendio de la invención
Se ha encontrado ahora que el compuesto de esta invención, como se describe en la reivindicación 1, y composiciones farmacéuticamente aceptables del mismo, es eficaz como inhibidor de la quinasa EGFR selectivo de mutante. Compuestos útiles adicionales incluyen los descritos en detalle en el presente documento.
El compuesto de la presente invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables del mismo, es útil para tratar cánceres asociados con una o más mutaciones de EGFR. Tales enfermedades, trastornos, o afecciones incluyen las descritas en el presente documento.
Los compuestos proporcionados por esta invención también son útiles para el estudio de quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de rutas de transducción de señales intracelulares mediadas por tales quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de quinasas.
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Descripción detallada de ciertas formas de realización
1. Descripción general de los compuestos de la divulgación
En ciertas formas de realización, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula I:
o una
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sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es -CF3 o -Cl;
W es -O- o -NH-;
R2 es -R o
R3 es -R, -C(O)R, o -C(O)OR; y cada R es independientemente alquilo de C1-4 o fluoroalquilo de C1-4.
imagen2
En ciertas formas de realización, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula II:
imagen3
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R3 es -R, -C(O)R, o -C(O)OR; y
cada R es independientemente alquilo de C1-4 o fluoroalquilo de C1-4.
En algunas formas de realización, R1 es -CF3. En algunas formas de realización, R1 es -Cl.
En algunas formas de realización, W es -NH-. En algunas formas de realización, W es -O-.
Como se ha definido en general anteriormente, R es -R o
R3.
En algunas formas de realización R3 es
R. En algunas formas de realización, R es alquilo de C1-4. En algunas formas de realización, R es isopropilo. En
algunas formas de realización, R es
-¿C,
R3.
Como se ha definido en general anteriormente, R3 es -R, -C(O)R, o -C(O)OR. En algunas formas de realización, R3 es -R. En algunas formas de realización, R3 es fluoroalquilo de C1-4. En algunas formas de realización, R3 es - CH2CH2F. En algunas formas de realización, R3 es -C(O)R. En algunas formas de realización, R3 es acetilo. En algunas formas de realización, R3 es -C(O)OR. En algunas formas de realización, R3 es tert-butoxicarbonilo.
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Se muestran compuestos ejemplares de la presente invención en la tabla 1, a continuación, en donde el compuesto I-1 es el compuesto según la presente invención:
Tabla 1. Compuestos ejemplares
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En ciertas formas de realización, la presente divulgación proporciona un compuesto mostrado en la tabla 1, anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en el presente documento, el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a esas sales que son, en el ámbito del juicio médico razonable, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y que corresponden a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición ácida no tóxicas, farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica tal como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo de C-i_4)4. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes amina formados usando contraiones tal como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior, y arilsulfonato.
2. Descripción de formas de realización ejemplares
Como se describe en detalle en el presente documento, posteriormente, los compuestos de la divulgación son inhibidores selectivos de al menos una mutación de EGFR. Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la divulgación son inhibidores selectivos de al menos una mutación de EGFr comparado con EGFR de tipo salvaje (“WT”). En ciertas formas de realización, una al menos una mutación de EGFR es T790M. En ciertas formas de realización, la al menos una mutación de EGFR es una mutación activadora. En ciertas formas de realización, un compuesto de la divulgación inhibe selectivamente al menos una deleción/mutación resistente y al
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menos una mutación activadora comparado con EGFR WT. En algunas formas de realización, un compuesto de la divulgación inhibe selectivamente al menos una deleción y/o al menos una mutación puntual, y es moderado respecto a la inhibición de EGFR WT.
Se puede seleccionar una mutación de EGFR de T790M (resistente u oncogénica), L858R (activadora), delE746- A750 (activadora), G719S (activadora), o una combinación de las mismas.
Como se usa en el presente documento, el término “inhibe selectivamente”, usado en comparación a inhibición de EGFR WT, significa que un compuesto de la divulgación inhibe al menos una mutación de EGFR (es decir, al menos una mutación de deleción, al menos una mutación activadora, o una combinación de al menos una mutación de deleción y al menos una mutación activadora) en al menos un ensayo descrito en el presente documento (por ejemplo, bioquímico o celular). En algunas formas de realización, el término “inhibe selectivamente”, usado en comparación a inhibición de EGFR WT, significa que un compuesto de la divulgación es al menos 50 veces más potente, al menos 45 veces, al menos 40, al menos 35, al menos 30, al menos 25 o al menos 20 veces más potente que un inhibidor de al menos una mutación de EGFR, como se define y describe en el presente documento, comparado con EGFR WT.
Como se usa en el presente documento, el término “moderado respecto a EGFR WT” significa que un inhibidor selectivo de al menos una mutación de EGFR como se ha definido y descrito anteriormente y en el presente documento inhibe EGFR en el límite superior de detección de al menos un ensayo como se describe en el presente documento (por ejemplo, bioquímico o celular como se describe en detalle en los ejemplos 6-8). En algunas formas de realización, el término “moderado respecto a EGFR WT” significa que un compuesto de la divulgación inhibe EGFR WT con una CI50 de al menos 10 pM, al menos 9 pM, al menos 8 pM, al menos 7 pM, al menos 6 pM, al menos 5 pM, al menos 3 pM, al menos 2 pM, o al menos 1 pM.
En ciertas formas de realización, un compuesto de la divulgación inhibe selectivamente (a) al menos una mutación activadora; y (b) T790M; y (c) es moderado respecto a WT. En algunas formas de realización, una menos una mutación activadora es una mutación de deleción. En algunas formas de realización, una menos una mutación activadora es una mutación puntual. En algunas formas de realización, una mutación activadora es L858R. En algunas formas de realización, una mutación activadora es G719S. En algunas formas de realización, una mutación activadora es delE746-A750.
En algunas formas de realización, la al menos una mutación de EGFR es L858R y/o T790M.
Sin querer estar unido por ninguna teoría particular, se cree que la administración de un compuesto de la divulgación a un paciente que tiene al menos una mutación activadora puede prevenir la formación de la mutación de resistencia T790M. Por tanto, en ciertas formas de realización, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto para inhibir una mutación activadora en un paciente, dicho uso comprende administrar al paciente un compuesto de la divulgación o composición del mismo, como se describe en el presente documento.
Un experto en la materia apreciará que ciertos pacientes tienen una forma oncogénica de la mutación T790M, es decir, la mutación T790M está presente antes de la administración al paciente de cualquier inhibidor de EGFR y, por tanto, es oncogénica. Según esto, en algunas formas de realización, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto para inhibir T790M oncogénica en un paciente, dicho uso comprende administrar al paciente un compuesto de la divulgación o composición del mismo, como se describe en el presente documento.
Tarceva (erlotinib) e Iressa (gefitinib) son terapias de primera línea para pacientes con mutaciones activadoras, pero muestran toxicidades limitantes de dosis debido a la inhibición concurrente de EGFR WT. Además, los fármacos actualmente en desarrollo, incluyendo inhibidores covalentes de segunda generación, tal como BIBW2992, HKI-272 y PF-0299804, son eficaces contra la mutación de resistencia T790M, pero muestran toxicidades limitantes de la dosis debido a la inhibición concurrente de EGFR WT.
Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente divulgación inhiben selectivamente cada una de las mutaciones activadoras y de deleción de EGFR. Además, estos compuestos son moderados para EGFR WT y las toxicidades limitantes de la dosis asociadas. Esto está en contraste con otros inhibidores de EGFR conocidos (por ejemplo, BIBW2992 y HKI-272) que son solo de alguna manera eficaces contra mutantes, pero retienen actividad contra EGFR WT y, por tanto, están limitados por toxicidades asociadas con la inhibición de EGFR WT.
En algunas formas de realización, un compuesto de la divulgación es al menos 50, al menos 45 veces, al menos 40, al menos 35, al menos 30, al menos 25 o al menos 20 veces más potente para al menos una mutación de EGFR comparado con EGFR WT, determinado por el ensayo bioquímico descrito en detalle en el ejemplo 6, posteriormente. En ciertas formas de realización, un compuesto de la divulgación es al menos 20, al menos 15 o al menos 10 veces más potente para al menos una mutación de EGFR comparado con EGFR WT, determinado por el ensayo celular descrito en detalle en el ejemplo 8, posteriormente.
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En algunas formas de realización, un compuesto de la divulgación es al menos 50, al menos 45 veces, al menos 40, al menos 35, al menos 30, al menos 25 o al menos 20 veces más potente para al menos una mutación de deleción de EGFR comparado con EGFR WT, determinado por el ensayo bioquímico descrito en detalle en el ejemplo 6, posteriormente. En ciertas formas de realización, un compuesto de la divulgación es al menos 20, al menos 15 o al menos 10 veces más potente para al menos una mutación de deleción de EGFR comparado con EGFR WT, determinado por el ensayo celular descrito en detalle en el ejemplo 8, posteriormente.
En algunas formas de realización, un compuesto de la divulgación es al menos 50, al menos 45 veces, al menos 40, al menos 35, al menos 30, al menos 25 o al menos 20 veces más potente para la mutación L858R y/o T790M de EGFR comparado con EGFR WT, determinado por el ensayo bioquímico descrito en detalle en el ejemplo 6, posteriormente. En ciertas formas de realización, un compuesto de la divulgación es al menos 20, al menos 15 o al menos 10 veces más potente para la mutación L858R y/o T790M de EGFR comparado con EGFR WT, determinado por el ensayo celular descrito en detalle en el ejemplo 8, posteriormente.
En algunas formas de realización, un compuesto de la divulgación es al menos 20, al menos 15 o al menos 10 veces más potente para el doble mutante en células H1975 comparado con EGFR WT, en el ensayo de señalización descrito en detalle en el ejemplo 7.
En algunas formas de realización, un compuesto de la divulgación inhibe al menos una mutación de EGFR selectivamente comparado con EGFR WT y comparado con otras proteínas quinasas (por ejemplo, ErbB2, ErbB4, una quinasa TEC, y/o JAK3). Se apreciará que la fracción acrilamida, representada en la fórmula I, es un grupo ojiva para la unión covalente a un residuo de cisteína clave en el dominio de unión de al menos una mutación de EGFR selectivamente comparado con EGFR WT y otras proteínas quinasas. El experto en la materia conoce proteínas quinasas que tienen un residuo de cisteína en el dominio de unión. Tales proteínas quinasas que tienen un residuo de cisteína en el dominio de unión incluyen la familia TEC de proteínas quinasas (incluyendo TEC, BTK, ITK, BMX, JAK3, y RLK). En ciertas formas de realización, el residuo de cisteína está conservado a través de una subfamilia de proteínas quinasas, tal como ErbB1 (comúnmente denominada EGFR), ErbB2, y ErbB4.
Sin querer estar unido por ninguna teoría particular, se cree que los compuestos de la divulgación inhiben irreversiblemente (es decir, modifican covalentemente) al menos una mutación de EGFR selectivamente comparado con EGFR WT y otras proteínas quinasas. En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación inhiben irreversiblemente al menos una mutación de EGFR selectivamente comparado con al menos una proteína quinasa seleccionada de ErbB1, ErbB2, ErbB4, TEC, BTK, ITK, BMX, JAK3, o RLK.
No obstante, en ciertas formas de realización, los compuestos de la divulgación no inhiben apreciablemente, sea reversible o irreversiblemente, otras proteínas quinasas. En algunas formas de realización, un compuesto de la divulgación es selectivo para inhibir al menos un mutante de EGFR comparado con proteína quinasas inespecíficas evitando de esta manera efectos y toxicidades asociados con la inhibición de las mismas.
3. Usos, formulaciones y administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
Según otra forma de realización, la invención proporciona una composición que comprende el compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Una cantidad de compuesto en una composición de esta invención es tal que es eficaz para inhibir perceptiblemente una proteína quinasa, particularmente, para inhibir al menos un mutante de EGFR selectivamente comparado con EGFR WT, en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas formas de realización, un al menos un mutante de EGFR es T790M. En ciertas formas de realización, el al menos un mutante de EGFR es una mutación de deleción de EGFR. En ciertas formas de realización, la al menos una mutación de EGFR es L858R y/o T790M.
En ciertas formas de realización, una cantidad de un compuesto en una composición proporcionada es tal que es eficaz para inhibir perceptiblemente al menos un mutante de EGFR comparado con EgFr WT y otras proteínas quinasas (por ejemplo, ErbB2, ErbB4, una quinasa TEC, y/o JAK3).
En ciertas formas de realización, la cantidad de compuesto en una composición proporcionada es tal que es eficaz para inhibir perceptiblemente al menos un mutante de EGFR selectivamente comparado con EGFR WT, en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas formas de realización, una composición de esta invención se formula para administración a un paciente en necesidad de tal composición. En algunas formas de realización, una composición de esta invención se formula para la administración oral a un paciente.
En ciertas formas de realización, la cantidad de compuesto en una composición proporcionada es tal que es eficaz para inhibir perceptiblemente al menos un mutante de EGFR selectivamente comparado con EGFR WT y otras proteínas quinasas (por ejemplo, ErbB2, ErbB4, una quinasa TEC, y/o JAK3), en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas formas de realización, una composición de esta invención se formula para administración a un
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paciente en necesidad de tal composición. En algunas formas de realización, una composición de esta invención se formula para la administración oral a un paciente.
El término “paciente”, como se usa en el presente documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y lo más preferiblemente un ser humano.
El término “portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones de esta invención incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tal como seroalbúmina humana, sustancias tampón, tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, por espray de inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, yugal, vaginal o a través de un depósito implantado. El término “parenteral” como se usa en el presente documento incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular según métodos conocidos en la técnica, usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites no volátiles, estériles se emplean convencionalmente como solvente o medio de suspensión.
Para este fin, cualquier aceite no volátil suave se puede emplear incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tal como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como los son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tal como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietoxiladas. Estas soluciones o suspensiones oleaginosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohol de cadena larga, o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente usados, tal como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas y otras farmacéuticamente aceptables también se pueden usar para los fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar por vía oral en formas farmacéuticas oralmente aceptables incluyendo, pero no limitadas a, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes tal como estearato de magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal y, por tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar por vía tópica, especialmente cuando la diana del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel, o el aparato intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el aparato intestinal inferior se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden usar parches transdérmicos por vía tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se pueden formular en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, aceite
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de vaselina, vaselina líquida, vaselina filante, propilenglicol, polioxietileno, compuesto polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, aceite de vaselina, monoestearato sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2- octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril con pH ajustado, isotónicas, o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril con pH ajustado, isotónicas, con o sin conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
En ciertas formas de realización, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral.
La cantidad del compuesto de la presente invención que se puede combinar con los materiales portadores para producir una composición en una forma farmacéutica individual variará dependiendo del huésped tratado, el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones proporcionadas se deben formular de modo que se puedan administrar dosis de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.
También se debe entender que una dosis y pauta de tratamiento específicas para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, y el juicio del médico y la gravedad de la enfermedad particular que se trata. La cantidad del compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento en general son útiles para la inhibición selectiva de al menos un mutante de EGFR comparado con EGFR WT. En ciertas formas de realización, un al menos un mutante de EGFR es T790M. En ciertas formas de realización, el al menos un mutante de EGFR es una mutación de deleción de EGFR, una mutación activadora de EGFR, o una combinación de las mismas. En algunas formas de realización, la al menos una mutación de EGFR es L858R y/o T790M.
En ciertas formas de realización, un compuesto de la divulgación inhibe selectivamente (a) al menos una mutación activadora, (b) T790M y (c) es moderado respecto a WT. En algunas formas de realización, una al menos una mutación activadora es una mutación de deleción. En algunas formas de realización, una al menos una mutación activadora es una mutación puntual. En algunas formas de realización, una mutación activadora es delE746-A750. En algunas formas de realización, una mutación activadora es L858R. En algunas formas de realización, una mutación activadora es G719S.
En algunas formas de realización, la al menos una mutación de EGFR es L858R y/o T790M.
La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor selectivo de al menos un mutante de EGFR comparado con EGFR WT, se puede ensayar in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de fosforilación y/o las consecuencias funcionales posteriores, o actividad ATPasa de EGFR activado (WT o mutante). Los ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor de unirse a EGFR (WT o mutante). La unión del inhibidor se puede medir por radiomarcaje del inhibidor antes de la unión, aislamiento del complejo inhibidor/EGFR (WT o mutante) y determinación de la cantidad de radiomarcador unido. Alternativamente, la unión del inhibidor se puede determinar corriendo un experimento de competición donde nuevos inhibidores se incuban con EGFR (WT o mutante) unido a radioligandos conocidos. Las condiciones detalladas para ensayar un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de EGFR (WT o mutante), se exponen en los ejemplos posteriores.
Las proteínas tirosina quinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato de ATP o GTP a un residuo de tirosina localizado en un sustrato proteína. Los receptores tirosinas quinasas actúan para transmitir señales desde el exterior de una célula al interior activando efectores mensajeros secundarios a través de
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un suceso de fosforilación. Estas señales fomentan una variedad de procesos celulares, incluyendo proliferación, utilización de hidratos de carbono, síntesis de proteínas, angiogénesis, crecimiento celular, y supervivencia celular.
Como se usa en el presente documento, los términos “tratamiento”, “tratar” y “tratando” se refieren a revertir, aliviar, retrasar el inicio de, o inhibir la evolución de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas de la misma, como se describe en el presente documento. En algunas formas de realización, el tratamiento se puede administrar después de que uno o más síntomas se hayan desarrollado. En otras formas de realización, el tratamiento se puede administrar en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se puede administrar a un individuo susceptible antes del inicio de los síntomas (por ejemplo, a la luz de los antecedentes de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede seguir después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para prevenir o retrasar su reaparición.
Los compuestos de la divulgación son inhibidores de al menos un mutante de EGFR y, por tanto, son útiles para tratar uno o más trastornos asociados con la actividad de uno o más mutantes de EGFR (por ejemplo, una mutación de deleción, una mutación activadora, o una combinación de las misma). Por tanto, en ciertas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por un EGFR mutante, dicho uso comprende la etapa de administrar a un paciente en necesidad de ello un compuesto de la presente invención, o composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en el presente documento, el término trastornos o afecciones “mediados por EGFR mutante” como se usa en el presente documento significa cualquier enfermedad u otra afección dañina en que se sabe que al menos un mutante de EGFR desempeña un papel. En ciertas formas de realización, un al menos un mutante de EGFR es T790M. En ciertas formas de realización, el al menos un mutante de EGFR es una mutación de deleción. En ciertas formas de realización, el al menos un mutante de EGFR es una mutación activadora. En algunas formas de realización, el al menos un mutante de EGFR es L858R y/o T790M. En ciertas formas de realización, un compuesto de la divulgación inhibe selectivamente (a) al menos una mutación activadora, (b) T790M, y (c) es moderado respecto a WT. En algunas formas de realización, una al menos una mutación activadora es una mutación de deleción. En algunas formas de realización, una al menos una mutación activadora es una mutación puntual. En algunas formas de realización, una mutación activadora es delE746-A750. En algunas formas de realización, una mutación activadora es L858R. En algunas formas de realización, una mutación activadora es G719S.
Según esto, otra forma de realización de la presente invención se refiere al compuesto de la reivindicación 1 para tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en las que se sabe que al menos un mutante de EGFR desempeña un papel. Específicamente, la presente invención se refiere al compuesto de la reivindicación 1 para uso en tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o afección seleccionada de un trastorno proliferativo, en donde dicho uso comprende administrar a un paciente en necesidad de ello un compuesto o composición según la presente invención.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto de la reivindicación 1 para tratar o disminuir la gravedad de uno o más trastornos seleccionados de un cáncer. En algunas formas de realización, el cáncer se asocia con un tumor sólido. En ciertas formas de realización, el cáncer es cáncer de mama, glioblastoma, cáncer de pulmón, cáncer de la cabeza y el cuello, cáncer colorrectal, cáncer de vejiga, o cáncer de pulmón no microcítico. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto de la reivindicación 1 para tratar o disminuir la gravedad de uno o más trastornos seleccionados de carcinoma de células escamosas, carcinoma de glándulas salivares, carcinoma ovárico, o cáncer pancreático.
En ciertas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto de la reivindicación 1 para tratar o disminuir la gravedad de neurofibromatosis de tipo I (NF1), neurofibromatosis de tipo II (NF2) neoplasias de células de Schwann (por ejemplo, MPNST) o schwannomas.
Los compuestos y composiciones, según el método de la presente invención, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de un cáncer. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. El compuesto de una invención preferiblemente se formula en una forma farmacéutica unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosis. La expresión “forma farmacéutica unitaria” como se usa en el presente documento se refiere a una unidad físicamente distinta de agente apropiada para el paciente que se va a tratar. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total del compuesto y composiciones de la presente invención la decidirá el médico de atención dentro del ámbito del juicio médico razonable. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores incluyendo, el trastorno que se trata y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término “paciente”, como se usa en el presente documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y lo más preferiblemente un ser humano.
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Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, pomadas o gotas), yugal, como un espray oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se trata. En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral a niveles de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg o desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral incluyen, pero no están limitadas a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tal como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tal como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, una solución de 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites no volátiles estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite no volátil suave incluyendo mono- y diglicéridos. Además, se usan ácidos grasos tal como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, esterilización terminal (calor), o esterilización a través de radiación ionizante o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, con frecuencia es deseable ralentizar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de dilución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de un compuesto administrado por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleaginoso. Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices de microcápsulas del compuesto en polímeros biodegradables tal como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción de compuesto respecto al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del compuesto se puede controlar. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones en depósito inyectables también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tal como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores tal como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes disgregantes tal como agar, carbonato de calcio, fécula de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes de retraso de solución tal como parafina, f) aceleradores de absorción tal como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tal como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato glicerol, h) adsorbentes tal como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede contener agentes tamponantes.
También se pueden emplear como rellenos composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina duras y blandas rellenas usando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso
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molecular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grajeas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cortezas tal como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberan el/los principio(s) activo(s) solo, o preferentemente en una cierta parte del aparato digestivo, opcionalmente de una manera retrasada. Los ejemplos de composición de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pueden usar como relleno composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina duras y blandas rellenas usando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. En algunas formas de realización, una composición sólida es una cápsula de gelatina rellena de líquido o dispersión sólida.
El compuesto activo también puede estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grajeas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cortezas tal como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas farmacéuticas sólidas el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas farmacéuticas también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales diferentes de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de comprimidos y otras ayudas de comprimidos tal como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberan el/los principio(s) activo(s) solo, o preferentemente, en una cierta parte del aparato digestivo, opcionalmente de una manera retrasada. los ejemplos de composición de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas farmacéuticas para la administración tópica o transdérmica del compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, espráis, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se pueda requerir. También se contemplan formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos, y gotas para los ojos como que están dentro del ámbito de esta invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar administración controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas farmacéuticas se pueden hacer disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También se pueden usar potenciadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Según otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I-1 para uso en un método de inhibir al menos un mutante de actividad de EGFR (por ejemplo, una mutación de deleción, una mutación activadora, una mutación resistente, o combinación de las mismas) en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con el compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto. En ciertas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I-1 para uso en un método de inhibir de forma irreversible al menos un mutante de actividad de EGFR (por ejemplo, una mutación de deleción, una mutación activadora, una mutación resistente, o combinación de las mismas) en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con el compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
En ciertas formas de realización, un compuesto de la divulgación inhibe selectivamente (a) al menos una mutación activadora, (b) T790M, y (c) es moderado respecto a WT. En algunas formas de realización, al menos una mutación activadora es una mutación de deleción. En algunas formas de realización, al menos una mutación activadora es una mutación puntual. En algunas formas de realización, una mutación activadora es delE746-A750. En algunas formas de realización, una mutación activadora es L858R. En algunas formas de realización, una mutación activadora es G719S.
El término “muestra biológica”, como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros líquidos corporales o extractos de los mismos.
La inhibición de al menos un mutante de actividad de EGFR (por ejemplo, una mutación de deleción, una mutación activadora, una mutación resistente, o combinación de las mismas) en una muestra biológica es útil para una variedad de fines que conoce el experto en la materia. Los ejemplos de tales fines incluyen, pero no están limitados a, transfusiones sanguíneas, trasplante de órganos, almacenamiento de muestras biológicas y ensayos biológicos.
Otra forma de realización de la presente invención se refiere al compuesto de la reivindicación 1 para uso en al menos un mutante de actividad de EGFR (por ejemplo, una mutación de deleción, una mutación activadora, una mutación resistente, o combinación de las mismas) en un paciente, dicho uso comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto. En ciertas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la reivindicación 1 para uso en inhibir (a) al menos una mutación activadora, (b) T790M en un paciente, y (c) es moderado respecto a Wt, en donde
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dicho uso comprende administrar al paciente un compuesto de la divulgación, o composición del mismo. En algunas formas de realización, una al menos una mutación activadora es una mutación de deleción. En algunas formas de realización la presente invención proporciona un compuesto de la reivindicación 1 para inhibir al menos un mutante de EGFR en un paciente, en donde una al menos una mutación activadora es una mutación puntual. En algunas formas de realización la presente invención proporciona un compuesto de la reivindicación 1 para inhibir al menos un mutante de EGFR en un paciente, en donde una mutación activadora es delE746-A750. En algunas formas de realización la presente invención proporciona un compuesto de la reivindicación 1 para inhibir al menos un mutante de EGFR en un paciente, en donde una mutación activadora es L858R. En algunas formas de realización la presente invención proporciona un compuesto de la reivindicación 1 para inhibir al menos un mutante de EGFR en un paciente, en donde una mutación activadora es G719S.
Según otra forma de realización, la invención se refiere al compuesto de la reivindicación 1 para uso en inhibir al menos un mutante de actividad de EGFR (por ejemplo, una mutación de deleción, una mutación activadora, una mutación resistente, o combinación de las mismas) en un paciente, dicho uso comprende la etapa de administrar a dicho paciente el compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto. Según ciertas formas de realización, la invención se refiere al compuesto de la reivindicación 1 para uso en inhibir irreversiblemente al menos un mutante de actividad de EGFR (por ejemplo, una mutación de deleción, una mutación activadora, una mutación resistente, o combinación de las mismas) en un paciente, dicho uso comprende la etapa de administrar a dicho paciente el compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto. En ciertas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la reivindicación 1 para uso en inhibir irreversiblemente (a) al menos una mutación activadora y (b) T790M en un paciente, y (c) es moderado respecto a WT, en donde dicho uso comprende administrar al paciente un compuesto de la divulgación, o composición del mismo. En algunas formas de realización, una al menos una mutación activadora es una mutación de deleción. En algunas formas de realización, una al menos una mutación activadora es una mutación puntual. En algunas formas de realización la presente invención proporciona el compuesto de la reivindicación 1 para inhibir irreversiblemente al menos un mutante de EGFR en un paciente, en donde una mutación activadora es delE746- A750. En algunas formas de realización la presente invención proporciona el compuesto de la reivindicación 1 para inhibir irreversiblemente al menos un mutante de EGFR en un paciente, en donde una mutación activadora es L858R. En algunas formas de realización la presente invención proporciona el compuesto de la reivindicación 1 para inhibir irreversiblemente al menos un mutante de EGFR en un paciente, en donde una mutación activadora es G719S.
En otras formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto de la reivindicación 1 para uso en tratar un trastorno mediado por uno o más de al menos un mutante de EGFR (por ejemplo, una mutación de deleción, una mutación activadora, una mutación resistente, o combinación de las mismas) en un paciente en necesidad de ello, dicho uso comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto según la presente invención o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales trastornos se describen en detalle en el presente documento.
Dependiendo de la afección, o enfermedad, particular que se va a tratar, también pueden estar presentes agentes terapéuticos adicionales, que normalmente se administran para tratar dicha afección, en la composición de esta invención. Como se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar una enfermedad, o afección, particular se conocen como “apropiados para la enfermedad, o afección, que se trata”.
Por ejemplo, el compuesto de la presente invención, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con agentes quimioterapéuticos para tratar enfermedades proliferativas o cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, pero no están limitados a, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecano, taxol, interferones, derivados de platino, taxano (por ejemplo, paclitaxel), alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina), antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina), epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), cisplatino, un inhibidor de mTOR (por ejemplo, una rapamicina), metotrexato, actinomicina D, dolastatina 10, colchicina, emetina, trimetrexato, metoprina, ciclosporina, daunorrubicina, tenipósido, anfotericina, agentes alquilantes (por ejemplo, clorambucilo), 5-fluorouracilo, camptotecina, cisplatino, metronidazol, y Gleevec™, entre otros. En otras formas de realización, el compuesto de la presente invención se administra en combinación con un agente biológico tal como Avastin o VECTIBIX.
En ciertas formas de realización, el compuesto de la presente invención, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con un agente antiproliferativo o quimioterapéutico seleccionado del uno cualquiera o más de abarelix, aldesleuquina, alemtuzumab, alitretinoína, allopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, BCG vivo, bevacuzimab, fluorouracilo, bexaroteno, bleomicina, bortezomib, busulfán, calusterona, capecitabina, camptotecina, carboplatino, carmustina, celecoxib, cetuximab, clorambucilo, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dactinomicina, darbepoetina alfa, daunorrubicina, denileuquina, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina (neutral), doxorrubicina clorhidrato, propionato de dromostanolona, epirubicina, epoetina alfa, erlotinib, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, filgrastim, floxuridina fludarabina, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, acetato de goserelina, acetato de histrelina, hidroxiurea, ibritumomab, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa-2a, interferón alfa-
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2b, irinotecano, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprorelina, levamisol, lomustina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, 6-MP, mesna, metotrexato, metoxsalen, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oprelvekin, oxaliplatino, paclitaxel, palifermina, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, porfimer sódico, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, sargramostim, sorafenib, estreptozocina, maleato de sunitinib, talco, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, VM-26, testolactona, tioguanina, 6-TG, tiotepa, topotecano, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, ATRA, mostaza de uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, zoledronato, o ácido zoledrónico.
Otros ejemplos de agentes con los que también se puede combinar el inhibidor de esta invención incluyen, sin limitación: tratamientos para la enfermedad de Alzheimer tal como clorhidrato de donepezil (Aricept®) y rivastigmina (Exelon®); tratamientos para la enfermedad de Parkinson tal como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendil, y amantadina; agentes para tratar esclerosis múltiple (EM) tal como beta interferón (por ejemplo, Avonex® y Rebif®), acetato de glatiramer (Copaxone®), y mitoxantrona; tratamientos para asma tal como albuterol y montelukast (Singulair®); agentes para tratar esquizofrenia tal como ziprexa, risperdal, seroquel, y haloperidol; agentes anti-inflamatorios tal como corticosteroides, bloqueantes de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tal como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetil, interferones, corticosteroides, ciclofofamida, azatioprina, y sulfasalazina; factores neurotróficos tal como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anti-convulsantes, bloqueantes de canales iónicos, riluzol, y agentes anti-Parkinsonianos; agentes para tratar enfermedades cardiovasculares tal como beta-bloqueantes, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueantes de canales de calcio, y estatinas; agentes para tratar enfermedad hepática tal como corticoesteroides, colestiramina, interferones, y agentes anti-víricos; agentes para tratar trastornos sanguíneos tal como corticosteroides, agentes antileucémicos, y factores de crecimiento; y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tal como gamma globulina.
En ciertas formas de realización, el compuesto de la presente invención, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con un anticuerpo monoclonal o un fármaco ARNip.
Esos agentes adicionales se pueden administrar por separado de una composición que contiene un compuesto inventivo, como parte de una pauta de dosis múltiple. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una única forma farmacéutica, mezclados junto con el compuesto de esta invención en una única composición. Si se administran como parte de una pauta de dosis múltiple, los dos agentes activos se pueden presentar de forma simultánea, secuencial o en un periodo de tiempo de uno a otro normalmente en cinco horas uno de otro.
Como se usa en el presente documento, el término “combinación”, “combinado” y términos relacionados se refiere a la administración simultánea o secuencial de agentes terapéuticos según esta invención. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención se puede administrar con otro agente terapéutico de forma simultánea o secuencial en formas farmacéuticas unitarias separadas o juntos en una única forma farmacéutica unitaria. Según esto, la presente invención proporciona una única forma farmacéutica unitaria que comprende un compuesto de la divulgación, un agente terapéutico adicional, y unportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad de ambos, el compuesto inventivo y el agente terapéutico adicional (en esas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional como se ha descrito anteriormente) que se puede combinar con los materiales portadores para producir una única forma farmacéutica variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones de esta invención se deben formular de modo que se pueda administrar una dosis de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día de un inventivo.
En esas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, ese agente terapéutico adicional y el compuesto de esta invención pueden actuar sinérgicamente. Por tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en tales composiciones será menor de la requerida en una monoterapia que utiliza solo ese agente terapéutico. En tales composiciones se puede administrar una dosis de entre 0,01-1.000 pg/kg de peso corporal/día del agente terapéutico adicional.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más de la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente divulgadas variará desde aproximadamente el 50% al 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
El compuesto de esta invención, o composiciones farmacéuticas del mismo, también se puede incorporar en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, endoprótesis y catéteres. Las endoprótesis vasculares, por ejemplo, se han usado para superar restenosis (re-estrechamiento de la pared del vaso tras lesión). Sin embargo, los pacientes que usan endoprótesis u otros dispositivos implantables se exponen a formación de coágulo o activación de plaquetas. Estos efectos indeseados se pueden prevenir o mitigar pre-recubriendo el dispositivo con una composición farmacéuticamente
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aceptable que comprende un inhibidor de quinasa. Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invención son otra forma de realización de la presente invención.
Ejemplificación
Como se representa en los ejemplos posteriores, en ciertas formas de realización ejemplares, los compuestos se preparan según los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales representan la síntesis de ciertos compuestos, los siguientes métodos generales, y otros métodos que conoce el experto en la materia, se pueden aplicar a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en el presente documento.
Los números de compuestos utilizados en los ejemplos posteriores corresponden a los números de compuestos mostrados en la tabla 1, anteriormente.
Los compuestos de la divulgación se preparan según métodos que conoce el experto en la materia e incluyen métodos descritos en detalle en el documento US 20100029610, publicado el 4 de febrero, 2010.
Métodos generales para preparar ciertos intermedios de anilina
Esquema 1
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En un RBF de 3 cuellos de 100 ml equipado con condensador de reflujo se cargaron 4-fluoro-2-metoxi-1- nitrobenceno (7,8 g) y 3-aminoacetidina-1-carboxilato de tert-butilo (8,63 g), TEA (13,8 g) en dimetilsulfóxido (30 ml). La reacción se calentó a 95°C durante 8 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se echó en agua (300 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se concentró completamente a presión reducida a 40°C para dar el compuesto 1 del esquema 1 (14,0 g): Masa calculada para C15H21N3O5: 323,2, determinada: 324,3 (M+H+).
Al compuesto 1 del esquema 1 (22 g) en un RBF de 3 cuellos de 250 ml se añadió TFA (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida a 40°C para dar el compuesto 2 del esquema 1: Masa calculada para C10H13N3O3: 223,1, determinada: 224,0 (M+H+).
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Al compuesto 2 del esquema 1 (10 g) en un RBF de 3 cuellos de 250 ml se añadió CS2CO3 (28,9 g) y 1,2- bromofluoroetano (3,38 g) en 120 ml de acetonitrilo. La reacción se calentó a 50°C durante 8 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se echó en agua. El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se concentró por completo a presión reducida a 40°C para dar el compuesto 3 del esquema 1 (5,0 g): Masa calculada para C12H16FN3O3: 269,1, determinada: 269,9 (M+H+).
Una solución del compuesto 3 del esquema 1 (1,0 g) y Pd/C (0,20 g) en 1,4-dioxano (45 ml) se hidrogenó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho de Celite se lavó con 10 ml de 1,4-dioxano. El filtrado se concentró para proporcionar el intermedio 2 del esquema 1: Masa calculada para C12H18FN3O: 239,1, determinada: 239,9 (M+H+).
El intermedio 1 del esquema 1 se obtuvo por hidrogenación del compuesto 1 del esquema 1 usando Pd/C en 1,4- dioxano como se ha descrito anteriormente: Masa calculada para C15H23N3O3: 293,2, determinada: 294,2 (M+H+).
El intermedio 3 del esquema 1 se obtuvo por acetilación de 2 usando anhídrido acético y DMAP, seguido por hidrogenación usando Pd/C en 1,4-dioxano como se ha descrito anteriormente: Masa calculada para C12H17N3O2: 235,3, determinada: 236,2 (M+H+).
Ejemplo 1
Compuesto I-1, N-(3-(2-(4-(1-(2-fluoroetN)acetidm-3-Nammo)-2-metoxifemlammo)-5-(trifluorometM)pmmidm-4- ilamino)fenil)acrilamida
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Esquema 2
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Etapa 1:
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En un RBF de 3 cuellos de 25 ml previamente equipado con un agitador magnético, bolsillo térmico, y tubo de secado de CaCl2, se cargaron N-Boc-1,3-diaminobenceno (0,96 g) y 1-butanol (9,0 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota 2,4-dicloro-5-triflurometMpiridina (1,0 g) a la mezcla de reacción anterior a 0°C. Se añadió DIPEA gota a gota (0,96 ml) a la mezcla de reacción anterior a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora de 0°C a 5°C. Por último, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante otras 4 horas a temperatura ambiente. Se siguió la compleción de la reacción por TLC usando hexano:acetato de etilo (7:3). El sólido precipitado se filtró y se lavó con n-butanol (2 ml). El sólido se secó a presión reducida a 40°C durante 1 hora. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1,48 (S, 9 H), 7,02 (m, 1 H), 7,26 (m, 2 H),
7.58 (S, 1 H), 8,57 (S, 1 H), 9,48 (S, 1 H), 9,55 (S, 1 H).
Etapa 2:
Al crudo anterior (3,1 g) en DCM (25 ml) se le añadió TFA (12,4 ml) lentamente a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante otros 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla cruda se concentró a presión reducida.
Etapa 3:
La mezcla cruda concentrada se disolvió en DCM (25 ml) y se enfrió a -30°C. A la mezcla de reacción se añadió lentamente cloruro de acriloilo (0,76 g) a -30°C. La masa de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 hora. La reacción se siguió en TLC usando hexano:acetato de etilo (7:3) como fase móvil. La reacción se completó después de 1 hora. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 5,76 (dd, J = 2,0, 10,0 Hz, 1 H), 6,24 (dd, J = 2,0, 17,2 Hz, 1 H), 6,48 (m, 1 H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,94 (S, 1 H),
8.59 (S, I H), 9,60 (S, 1 H), 10,26 (S, 1 H).
Etapa 4:
Para obtener el ejemplo 1, una mezcla del intermedio 1 del esquema 2 (16 mg) y el intermedio 2 del esquema 1 (N1- (1-(2-fluoroetil)acetidin-3-il)-3-metoxibenceno-1,4-diamina, 20 mg) en dioxano (1,0 ml) con ácido trifluoroacético catalítico se agitó durante la noche a 50°C. El crudo se concentró a presión reducida y se purificó usando HPLC (modificador TFA) para dar el compuesto del título (10 mg) como una sal de TFA. 1H-rMn (DMSO-d6, 400 MHz) 8 10,13 (s, 1 H), 8,53 (br, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,74 (br, 1 H), 7,24 (m, 3 H), 6,45 (dd, J = 10,4, 17,2 Hz, 1 H), 6,26 (dd, J = 2,0, 17,2 Hz, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 5,92 (br, 1 H), 5,76 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, 1 H), 4,48 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,36 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,93 (br, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 2,6-2,9 (m, 4 H); masa calculada para C26H27F4N7O2: 545,2, determinada: 546,2 (M+H+).
Ejemplo 2
Compuesto I-2, N-(3-(2-(4-(1-(1-acetilacetidin-3-ilamino)-2-metoxifenilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4- ilamino)fenil)acrilamida)
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Como se muestra en el esquema 2, una mezcla del intermedio 1 del esquema 2 (16 mg) y el intermedio 3 del esquema 1 (1-(3-(4-amino-3-metoxifenilamino)acetidin-1-il)etanona, 20 mg) en dioxano (1,0 ml) con ácido trifluoroacético catalítico se agitó durante la noche a 50°C. El crudo se concentró a presión reducida y se purificó usando HPLC (modificador TFA) para dar el compuesto del título (12 mg) como una sal de TFA. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 10,6 (s, 1 H), 10,15 (s, 1 H), 9,45 (s, 1 H), 8,62 (br, 1H), 6,96-7,85 (m, 4 H), 6,55 (dd, J=2, 10 Hz, 1 H), 6,23 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5,74 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3,15-3,85 (m, 6 H), 1,77 (s, 3 H); masa calculada para C26H26F3N7O3: 541,2, determinada: 542,2 (M+H+).
Ejemplo 3
Compuesto I-35, 3-(4-(-4-(3-acrilamidofenilamino)-5-(triflurometil)pirimidin-2-ilamino)-3-
metoxifenilamino)acetidina-1-carboxilato de tert-butilo
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Como se muestra en el esquema 2, una mezcla del intermedio 1 del esquema 2 (16 mg) y el intermedio 1 del 5 esquema 1 (3-(4-amino-3-metoxifenilamino)acetidina-1-carboxilato de tert-butilo, 20 mg) en dioxano (1,0 ml) con ácido trifluoroacético catalítico se agitó durante la noche a 50°C. El crudo se concentró a presión reducida y se purificó usando HPLC (modificador TFA) para dar el compuesto del título (10 mg) como una sal de TFA. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 10,1 (s, 1 H), 8,4 (br, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,62 (br, 1 H), 7,43 (br, 1 H), 7,23-7,26 (m, 2 H), 6,25 (dd, J = 4 , 10 Hz, 1 H), 6,10-6,14 (m, 1 H), 5,72 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5,72 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3,67-4,03 10 (m, 5 h), 3,52-3,55 (m, 2 H), 1,35 (s, 9 H); masa calculada para C29H32F3N7O4: 599,3, determinada: 600,3 (M+H+).
Ejemplo 4
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Compuesto I-39, N-(3-(5-doro-2-(4-(isopropMammo)-2-metoxifemlammo)pirimidm-4-Moxi)feml)acrMamida
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Esquema 3
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, Boc
Boc
TFA
n-EkiOH
D1PEA
etapa 2
etapa 1
cloruro de acnloilo
DCM
etapa 3
etapa 4
intermedio 1
ejemplo 4
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Etapa 1:
En un RBF de 3 cuellos de 25 ml previamente equipado con un agitador magnético, bolsillo térmico, y tubo de secado de CaCl2, se cargaron N-Boc-1-aminofenol (0,96 g) y 1-butanol (9,0 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota 2,4,5-tricloropirimidina (1,0 g) a la mezcla de reacción anterior a 0°C. Se añadió DIPEA gota a gota (0,96 ml) a la mezcla de reacción anterior a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 50°C. Se siguió la compleción de la reacción por TLC usando hexano:acetato de etilo (7:3). El sólido precipitado se filtró y se lavó con 1-butanol (2 ml). El sólido se secó a presión reducida a 40°C durante 1 hora. 1H-rMn (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1,47 (S, 9 H), 6,60 (S, 1 H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,50 (S, 1 H), 8,40 (S, 1 H).
Etapa 2:
Al crudo anterior (3,1 g) en DCM (25 ml) se le añadió TFA (12,4 ml) lentamente a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante otros 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla cruda se concentró a presión reducida.
Etapa 3:
La mezcla cruda concentrada se disolvió en DCM (25 ml) y se enfrió a -30°C. A la mezcla de reacción se añadió lentamente cloruro de acriloilo (0,76 g) a -30°C. La masa de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 hora. La reacción se siguió en TLC usando hexano:acetato de etilo (7:3) como fase móvil. La reacción se completó después de 1 hora. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 5,78 (dd, J = 2,0, 10,0 Hz, 1 H), 6,25 (dd, J = 2,0, 17,2 Hz, 1 H), 6,40 (m, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,71 (S, 1 H), 8,40 (S, 1 H), 10,35 (S, 1 H).
Etapa 4:
Para obtener el compuesto del título, una mezcla del intermedio 1 del esquema 3 (16 mg) y N1 -isopropil-3- metoxibenceno-1,4-diamina (15 mg preparado según el documento WO 2006/021548) en dioxano (1,0 ml) con ácido trifluoroacético catalítico se agitó durante la noche a 100°C. El crudo se concentró a presión reducida y se purificó usando HPLC (modificador TFA) para dar el compuesto del título (6 mg) como una sal de TFA. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 10,32 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,43 (dd, J = 10,0, 16,8 Hz, 1 H), 6,27 (dd, J = 1,6, 16,8 Hz, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 5,87 (m, 1 H), 5,78 (dd, J = 1,6, 10,0 Hz, 1 H), 5,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); masa calculada para C23H24CIN5O3: 453,2, determinada: 454,0 (M+H+).
Ejemplo 5
Compuesto I-5, N-(3-(-2-(4-(isopropilamino)-2-metoxifenilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-
ilamino)fenil)acrilamida
imagen12
Como se muestra en el esquema 2, una mezcla del intermedio 1 del esquema 2 (16 mg) y N1 -isopropil-3- metoxibenceno-1,4-diamina (15 mg, preparado según el documento WO 2006/021548) en dioxano (1,0 ml) con ácido trifluoroacético catalítico se agitó durante la noche a 50°C. El crudo se concentró a presión reducida y se purificó usando HPLC (modificador TFA) para dar el compuesto del título (8 mg) como una sal de TFA. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 10,12 (s, 1 H), 8,49 (br, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,71 (br, 1 H), 7,47 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,23 (m, 3 H), 6,44 (dd, J = 10,0, 16,8 Hz, 1 H), 6,23 (m, 2 H), 5,91 (m, 1 H), 5,75 (dd, J = 1,6, 10,0 Hz, 1 H), 5,21 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 1 H); masa calculada para C24H25F3N6O2: 486,2, determinada: 486,9 (M+H1+).
Ejemplos biológicos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se describen a continuación ensayos para medir la actividad biológica de compuestos proporcionados como inhibidores selectivos de EGFR mutante comparado con EGFR WT (y otras proteínas quinasas).
Ejemplo 6
Protocolo del ensayo Omnia para evaluación de la potencia contra enzimas activas EGFR (WT) y EGFR (T790M/L858R)
A continuación se describe el protocolo del ensayo bioquímico usando EGFR-WT y EGFR-T790M/L858R
La mecánica de la plataforma del ensayo está mejor descrita por el vendedor (Invitrogen, Carlsbad, CA) en su página web en la siguiente URL:
www.invitrogen.com/content.cfm?pageid=11338 o

www.invitrogen.com/site/us/en/home/Products-and-Services/Applications/Drug-Discovery/Target-and-Lead- Identification-and-Validation/KinaseBiology/KB-Misc/Biochemical-Assays/Omnia-Kinase-Assays.htmI.
Brevemente, se prepararon soluciones madre 10X de EGFR-WT (PV3872) de Invitrogen y EGFR-T790M/L858R (40350) de BPS Biosciences, San Diego, CA, ATP 1,13X (AS001A) y sustratos peptídicos conjugados Tyr-Sox apropiados (KCZ1001) en tampón de reacción de quinasa 1X que consistía en Tris 20 mM, pH 7,5, MgCh 5 mM, EGTA 1 mM, p-glicerofosfato 5 mM, glicerol al 5% (solución madre 10X, KB002A), y DTT 0,2 mM (DS001A). Se preincubaron 5 pl de cada enzima en una placa de microtitulación de superficie de no unión, blanca de 384 pocillos de Corning (#3574) (Corning, NY) durante 30 minutos a 25°C con un volumen de 0,5 pl de DMSO al 50% y compuestos diluidos en serie preparados en DMSO al 50%. Las reacciones quinasa se empezaron con la adición de 45 pl de la mezcla ATP/sustrato peptídico Tyr-Sox y se siguieron cada 71 segundos durante 60 minutos a Aex360/Aem485 en un lector de placa Synergy4 de BioTek (Winooski, VT). A la conclusión de cada ensayo, se examinaron las curvas de progreso de cada pocillo para cinética de reacción lineal y estadística de ajuste (R2, intervalo de confianza del 95%, suma absoluta de cuadrados). La velocidad inicial (de 0 minutos a ~ 30 minutos) de cada reacción se determinó de la pendiente de un gráfico de unidades de fluorescencia relativa frente a tiempo (minutos) y después se representó frente a la concentración del inhibidor para estimar la CI50 a partir de log[inhibidor] frente a respuesta, modelo de pendiente variable en GraphPad Prism de GraphPad Software (San Diego, CA).
[EGFR-WT] = 5 nM, [ATP] = 15 uM, [Y12-Sox] = 5 uM (ATP KMap ~ 12 uM); y [EGFR-T790M/L858R] = 2,5 nM, [ATP] = 20 uM, [Y12-Sox] = 5 uM (ATP KMap ~ 20 uM).
La tabla 2 muestra la actividad de compuestos seleccionados en el ensayo de inhibición de EGFR descrito anteriormente. La tabla 2 muestra los datos de EGFR mutante comparados con EGFR WT y proporciona la proporción de selectividad de WT respecto a mutante para cada compuesto de prueba. Los números de los compuestos corresponden a los números de los compuestos en la tabla 1.
Tabla 2. Datos de inhibición bioquímica de EGFR (mutante y de tipo salvaje)
El compuesto I-1 es según la presente invención, mientras que todos los otros compuestos son compuestos de referencia en relación a I-1.
Compuesto #
CI50 de EGFR WT (nM) CI50 de EGFR (T790M/L858R) (nM) Proporción WT/mutante
I-1
1-10 <1 >1
I-2
1-10 <1 >15
I-3
100-300 1-10 >50
I-4
30-100 1-10 >25
I-5
10-30 <1 >30
Ejemplo 7
Cultivo celular y anticuerpos
Se obtuvieron células de carcinoma epidermoide humano A431, de NSCLC humano H1975 y de adenocarcinoma NSCLC humano HCC827 del Centro Americano de Cultivos Tipo (Manassas, VA). Las células A431 se hicieron crecer en DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementado con sBf al 10% (HyClone, South Logan, UT) y penicilina- estreptomicina al 1% (P/S, Lonza, Walkersville, MD). Las células H1975 y HCC827 se hicieron crecer en RPMI 1640 completo (Invitrogen) suplementado con SBF al 10% y P/S al 1%. Todas las células se mantuvieron y propagaron como cultivos en monocapa a 37°C en un incubador humidificado con CO2 al 5%.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Todos los anticuerpos primarios se obtuvieron de Cell Signallins (Danvers, MA) y se usaron a 1:1000. Los anticuerpos secundarios se usaron a 1:10.000. Se obtuvo anticuerpo anti-IgG de ratón de cabra IRDye 800CW de LiCor Biosciences (Lincoln, NE) y se obtuvo anti-IgG de conejo de cabra Alexa Fluor 680 de Invitrogen.
Inmunotransferencia
Las células se hicieron crecer en placas de 12 pocillos (Corning, Coring, NY) al 90% de confluencia y después se incubaron en medio con bajo suero (SBF al 0,1%) durante 16-18 horas. Las células se trataron después con compuesto de prueba 5, 1,25, 0,31, 0,078, 0,020 o 0,005 pM en medio con bajo suero (SBF al 0,1%) durante 1 hora. Las células A431 se estimularon después con EGF 50 ng/ml (Peprotech, Rocky Hill, NJ) durante 15 min. Después del tratamiento, las monocapas de células se lavaron con PBS frío (Invitrogen) e inmediatamente se lisaron raspando en 60 pl de tampón de extracción celular frío (Invitrogen) suplementado con inhibidores de proteasa completos (Roche, Indianápolis, IN) e inhibidores de fosfatasas PhosphoSTOP (Roche).
Se determinaron las concentraciones de proteína en los lisados por ensayo BCA (Pierce, Rockford, IL) y se separaron 50 pg de cada lisado por SDS-PAGE en gradiente del 4-12% (Invitrogen), se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa (Biorad, Hercules, CA) y se ensayaron con anticuerpos específicos. Las señales de fosfoproteína se cuantificaron usando Odyssey Infrared Imaging (Li-Cor Biosciences).
Para evaluar la señalización de fosfo-EGFR, las membranas se ensayaron con anticuerpo anti-fosfo-EGFR de conejo (Y1068) y anti-EGFR total de ratón. La señal fosfo-EGFR se normalizó respecto a la expresión de EGFR total para cada muestra. Los resultados se indican como % del control DMSO. Los datos normalizados se ajustaron usando un programa de análisis de curva sigmoidal (Graph Pad Prism, versión 5) con pendiente de Hill variable para determinar los valores CE50.
La tabla 3 muestra datos de EGFR mutantes en células H1975 (doble mutación L858R/T790M) y HCC827 (mutación delE746-A750) comparadas con EGFR WT (células A431). Los números de compuestos enumerados en la tabla 3 corresponden a los números de compuestos en la tabla 1.
Tabla 3. Señalización de EGFR (mutante y de tipo salvaje) (1 h)
Compuesto #
EC50 de EGFR WT (nM) EC50 de H1975 (nM) Proporción WT/mutante EC50 de HCC827 (nM) Proporción WT/mutante
I-1
>1000 10-100 >35 100-500 >10
I-2
- - - - -
I-3
>1000 100-500 >10 - -
I-4
- - - - -
I-5
- - - - -
El compuesto I-1 es según la presente invención, mientras que todos los otros compuestos son compuestos de referencia en relación a I-1.
Ejemplo 8
Proliferación celular
Se sembraron células en medio de crecimiento suplementado con SFB al 5% y P/S al 1% a una densidad de 3.000 células por pocillo en placas de cultivo de 96 pocillos (Corning). Las células se dejaron asentar durante 4 horas y después se trataron con compuesto de prueba 5, 1,25, 0,31, 0,078, 0,020 o 0,005 pM durante 72 horas. La viabilidad celular se determinó mediante CellTiter Glo (Promega, Madison, WI) y los resultados se convirtieron a números de células usando una curva estándar. Se determinaron los valores de inhibición de crecimiento (GI50) mediante Graph Pad Prism.
El resultado de este experimento se representa en la tabla 4, donde muestra inhibición selectiva de mutante en células H1975 (doble mutación L858R/T790M) y HCC827 (mutación delE746-A750), pero no en células A431con EGFR WT.
Tabla 4. Proliferación celular de EGFR (mutante y de tipo salvaje)
Compuesto #
GI50 de EGFR WT (nM) GI50 de H1975 (nM) Proporción WT/mutante GI50 de HCC827 (nM) Proporción WT/mutante
I-1
500-1000 10-100 >10 10-100 >10
I-2
>1000 100-500 >5 100-500 >15
I-3
>1000 100-500 >5 10-100 >20
I-4
>1000 500-1000 >1 100-500 >35
5
10
15
20
25
30
35
I-5 500-1000 100-500 >1 100-500 >5
El compuesto I-1 es según la presente invención, mientras que todos los otros compuestos son compuestos de referencia en relación a I-1.
Ejemplo 9
Experimento de lavado en células H1975 que contienen mutación deleción/T790M de EGFR
Las células se siembran en medio de crecimiento suplementado con SBF al 10% y P/S al 1% a una densidad de 2,0 x 10 5 células por pocillos en placas de cultivo de 12 pocillos. Las células se dejaron asentar durante 4 horas y después se mantuvieron en medio bajo en suero (SBF al 0,1%) durante la noche.
A la mañana siguiente el medio se elimina y las células se tratan con compuesto de prueba 500 nM en medio bajo en suero durante 1 h. Las células se lavan libres del compuesto 2X con PBS (Invitrogen). Un conjunto de células se lisa inmediatamente como se indica anteriormente como el punto de tiempo de 0 horas. Las células restantes se incuban con medio de crecimiento RPMI-1640 completo (SBF al 10%) durante 1, 3, 6 y 24 horas. Durante la primera 1 h, las se lavan 2X con PBS cada 30 min. Los controles de DMSO (0,5%) se recogen en los puntos de tiempo de 0, 3, 6 y 24 horas.
Ejemplo 10
Espectrometría de masas para EGFR mutante
EGFR T970M/L858R intacto (BPS Bioscience, San Diego, CA) se incuba durante 60 minutos a 37°C con un exceso de 10 veces de compuesto de prueba. Se diluyen alícuotas de 3 pl de las muestras con 15 pl de TFA al 0,2% antes de C4-Ziptipping directamente en la placa diana de MALDI usando ácido sinapínico como la matriz de desorción (10 mg/ml en TFA al 0,1%/acetonitrilo, 50:50).
Ejemplo 11
Estudio in vivo de tumor H1975
Se implantaron 1x107 células tumorales H1975 en matrigel al 50% por vía subcutánea (volumen de inyección de 0,2 ml) en el flanco de Ratones nu/nu hembra. Se registraron medidas del tumor tres veces a la semana. Los tumores se concordaron por pares cuando alcanzaron un tamaño medio de 100-150 mg.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
  2. 2. Una composición que comprende el compuesto según la reivindicación 1 y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. La composición según la reivindicación 2, en combinación con un agente terapéutico adicional.
  4. 4. La composición según la reivindicación 3, en donde el agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 1 o una composición del mismo para uso en inhibir al menos un mutante de EGFr selectivamente comparado con EGFR WT.
  6. 6. El compuesto para uso según la reivindicación 5, en donde dicho compuesto es para uso en un método moderado para EGFR WT.
  7. 7. El compuesto para uso según la reivindicación 5, en donde el al menos un mutante es T790M.
  8. 8. El compuesto para uso según la reivindicación 5, en donde el al menos un mutante de EGFR es un mutante activador, preferiblemente:
    en donde el al menos un mutante activador de EGFR es un mutante de deleción, preferiblemente en donde el al menos un mutante activador es delE746-A750.
  9. 9. El compuesto para uso según la reivindicación 8, en donde el al menos un mutante activador de EGFR es una mutación puntual, preferiblemente:
    en donde el al menos un mutante activador es L858R, o en donde el menos un mutante activador es G719S.
  10. 10. El compuesto para uso según la reivindicación 5, en donde el compuesto inhibe selectivamente al menos un mutante activador y T790M.
  11. 11. El compuesto para uso según la reivindicación 10, en donde el al menos un mutante activador de EGFR es un mutante de deleción, preferiblemente en donde el al menos un mutante activador es delE746-A750.
  12. 12. El compuesto para uso según la reivindicación 10, en donde el al menos un mutante de EGFR es una mutación puntual, preferiblemente:
    en donde el al menos un mutante activador es L858R, o en donde el al menos un mutante activador es G719S.
  13. 13. El compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en donde el compuesto es moderado para EGFR WT.
  14. 14. La composición según la reivindicación 2 para uso en el tratamiento de un trastorno o afección mediado por EGFR mutante en un paciente, preferiblemente en donde el trastorno o afección es un cáncer, más preferiblemente en donde el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico.
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