CN104860891B - 芳氨基嘧啶类化合物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物 - Google Patents

芳氨基嘧啶类化合物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种对EGFR酪氨酸激酶具有抑制作用的芳氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，如式I所示，式中各基团的定义详见说明书。此外，本发明还公开了该化合物的药物组合物、药用组合物及其应用。

Description

芳氨基嘧啶类化合物及其应用以及由其制备的药物组合物和 药用组合物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种芳氨基嘧啶类化合物及其作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物和药用组合物。
背景技术
肺癌是全球发病率最高的癌症，在中国肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是中国发病率和死亡率最高的癌症，根据2004-2005年***统计报告数据，肺癌2004-2005年死亡率超过3／10000；而且发病人数呈逐年上升趋势，此外，中国大气污染严重，PM2.5水平较高将导致未来肺癌发病率更高。
在中国肺癌病人中，30％病人具有EGFR突变，其中L858R和外显子19缺失突变占90％以上，这类病人突变后的EGFR活性更高，病人对EGFR抑制剂更为敏感。现有已上市第一代EGFR抑制剂例如厄洛替尼，吉非替尼对这类病人效果良好，能够使其中60％以上病人肿瘤缩小，明显延长病人无进展生存期。但绝大多数病人在6-12个月获得耐药，第一代替尼将不再起效，而这类病人目前处于无药可用状态。目前第二代不可逆pan-EGFR抑制剂正处于后期临床阶段，他们对EGFR突变肺癌病人疗效显著好于第一代EGFR抑制剂。但第二代抑制剂对野生型EGFR活性显著高于耐药T790M突变，病人皮疹等毒副作用严重且对耐药病人疗效较差，仅7％耐药病人对这类药物产生应答。
在肺癌病人中，90％左右的病人具有L858R和外显子19缺失突变，发生突变后EGFR活性升高，具有这两种突变细胞生长存活高度依赖EGFR信号通路，对EGFR抑制剂特别敏感，称为敏感突变。现已上市的第一代EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼在这类敏感细胞中活性很强，能够在很 低浓度抑制敏感突变细胞生长。例如吉非替尼在肺癌细胞系HCC827中IC50为2.5nM，在肺癌细胞系H3255中为4-5nM，在PC-9中为25nM。临床发现EGFR抑制剂耐药病人中50％发生T790M突变，在T790M突变细胞系H1975中第一代EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼均大于3uM，基本没有活性。蛋白晶体衍射研究发现T790M突变发生在EGFR的ATP结合区域，发生T790M突变后EGFR与吉非替尼以及厄洛替尼的结合能力降低，并且与ATP结合能力增强，ATP解离时间延长。由于第一代EGFR抑制剂为可逆抑制剂，与ATP竞争结合到EGFR上，ATP与EGFR结合能力增加则抑制剂结合降低，对T790M突变EGFR活性大大降低。为了能够有效抑制T790M突变，现多开发不可逆EGFR抑制剂，它们能够与EGFRATP结合位点的半胱氨酸不可逆结合，并不脱落，能够更有效得抑制EGFRT790M的活性。但以BIBW2992，pf299804为代表的第二代不可逆EGFR抑制剂由于结构与第一代EGFR抑制剂类似，所以同时具有很强的野生型EGFR，Her2活性，抑制T790M突变的活性远低于抑制野生型EGFR。例如BIBW2992抑制耐药细胞H1975的IC50是99nM，而抑制野生型EGFR Ba／f3为0.5nM。抑制耐药细胞生长所需浓度远高于正常细胞，在此剂量下往往毒性难以耐受。
为了更好的解决耐药问题，开发选择性抑制T790M EGFR的抑制剂是一个较好的方向。WZ4002是第一个T790M选择性抑制剂，它抑制H1975IC50是47nM，抑制T790M／L858R双突变Ba／f3细胞IC50是8nM但抑制野生型EGFR Ba／f3在113nM。现有技术仍存在这样的需求，即开发活性和选择性更好的新结构化合物。
发明内容
发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一种芳氨基嘧啶类化合物，作为一类EGFR突变选择性的不可逆抑制剂，具有毒副作用低的优点。
本发明的目的是提供一种芳氨基嘧啶类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药。
本发明的另一个目的是提供包含上述芳氨基嘧啶类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药的药物组合物。
本发明的第三个目的是提供上述芳氨基嘧啶类化合物制备调控EGFR酪氨酸激酶活性的药物，或制备治疗EGFR相关疾病药物上的应用。
具体地说，本发明提供了一种新的芳氨基嘧啶类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其结构如式(I)所示：
其中，式(I)中，A选自：取代或未取代的C6-10芳烃基、取代或未取代的C5-8杂芳基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8杂环烷基、取代或未取代的8-14元稠环基团；其中，所述的“取代”是指基团中的一个或多个氢被选自下组的取代基所取代：硝基、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基；
Z1选自NR9或CR10R11；
这里，R9选自氢或C1-6烷基；
R10、R11各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基；或
R10和R11与相连的碳原子共同形成C3-8环烷基或C3-8杂环烷基；
Z2、Z3各自独立地选自CR12或N；
这里，R12选自氢、卤素、硝基、氨基、C1-6烷基取代的氨基、C1-6酰基取代的氨基、氰基、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基；
R1选自氢或C1-6烷基；或者，R1与A及它们相连的氮原子一起组成选自下列的基团：取代或未取代的C5-8杂芳基、取代或未取代的C3-8杂环烷基、或者取代或未取代的8-14元稠环基团，其中，所述的“取代”是指基团中的一个或多个氢被选自下组的取代基所取代：硝基、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基；
R2选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
R3、R4、R5各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氨基、C1-6烷基取代 的氨基、C1-6酰基取代的氨基、C1-6烷基取代的二氨基、氰基、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、C6-10芳烃基取代的C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、-O-C6-10芳烃基、-CO-C3-6杂环烷基、-CO-NR13R14、C3-6杂芳基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-CO-C1-6烷基，C3-6杂环烷基-N-C1-6烷基，C3-6杂环烷基-C1-6烷基，C3-6杂环烷基-C3-6杂环烷基；任选地，所述C6-10芳烃基、C3-6杂芳基、或者C3-6杂环烷基可被一个或多个选自下组的取代基所取代：硝基、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、C1-6烷基取代的氨基；
R13、R14各自独立地选自氢、或C1-6烷基；
R7、R8各自独立地选自：氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳烃基或C5-8杂芳基。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的式(I)化合物为式(II)所示的化合物：
其中，式(II)中，A、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9如式(I)中所定义。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的式(I)化合物为式(III)所示的化合物：
其中，式(III)中，A、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R10和R11如式(I)中所定义。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的式(I)化合物、式(II)化合物、或式(III)化合物，其中，R7、R8各自独立地为氢。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的式(I)化合物、式(II)化合物、或式(III)化合物，其中，A为苯。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的式(I)化合物为式a所示的化合物：
其中，Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8如式(I)中所定义。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的式(I)化合物、式(II)化合物、或式(III)化合物，其中，A为苯，而且，R7、R8各自独立地为氢。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的式(I)化合物、式(II)化合物、或式(III)化合物，其中，R1与A及它们相连的氮原子一起组成哌啶。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的式(I)化合物为式b所示的化合物：
其中，Z1、Z2、Z3、R2、R3、R4、R5、R7、R8如式(I)中所定义。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的式(I)化合物、式(II)化合物、或式(III)化合物，其中，R1与A及它们相连的氮原子一起组成哌啶，而且，R7、R9各自独立地为氢。
作为本发明提供的上述芳氨基嘧啶类化合物的示例化合物，本发明提供了选自下列的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合 物或其前药：
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-1)；
N-(3-(3-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-2)；
N-(3-(3-(2-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-3)；
N-(3-(3-(2-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-4)；
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-5)；
N-(3-(3-(2-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-6)；
N-(3-(3-(2-((2，4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-7)；
N-(3-(3-(2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-8)；
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-9)；
N-(3-(3-(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-10)；
N-(3-(3-(2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-11)；
N-(3-(3-(2-((4-(二甲氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-12)；
N-(3-(3-(2-((5-吗啉代吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-13)；
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-14)；
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-15)；
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-16)；
4-((4-(3-(3-丙烯酰基酰胺苯基)脲基)嘧啶-2-基)氨基)-N，N-二乙基-3-甲氧基苯甲酰胺(cpd-17)；
N-(3-(3-(2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-18)；
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-19)；
N-(3-(3-(2-((4-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-20)；
N-(3-(3-(2-((4-(二乙基氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-21)；
N-(3-(3-(2-((4-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-22)；
N-(3-(3-(2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-23)；
N-(3-(3-(2-(4-甲苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-24)；
N-(3-(3-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-25)；
N-(3-(3-(2-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-26)；
N-(3-(3-(2-((4-乙氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-27)；
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-28)；
N-(3-(3-(2-((4-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-29)；
N-(3-(3-(2-((3，4，5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-30)；
N-(3-(3-(2-((4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙 烯酰胺(cpd-31)；
N-(3-(3-(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-32)；
3-丙烯酰氨基-N-(2-(2-甲氧基-4-(4-吗啉代-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺(cpd-33)；
3-丙烯酰氨基-N-(2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺(cpd-34)；
3-丙烯酰氨基-N-(2-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺(cpd-35)；
3-丙烯酰氨基-N-(2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺(cpd-36)；或
N-(3-(2-(2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酰氨基)苯基)丙烯酰胺(cpd-37)。
在本发明提供的上述芳氨基嘧啶类化合物中，所述的烷基，作为基团或是其他基团的一部分，例如卤素取代的烷基、羟基取代的烷基，可以是直链的或是支链的。例如，C1-6烷基表示1到6个碳的烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。
在本发明提供的上述芳氨基嘧啶类化合物中，所述“烷氧基”是指烷基与氧原子连结后的生成基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基等。
在本发明提供的上述芳氨基嘧啶类化合物中，所述“二氨基”是指通过烷基相连的二氨基，如乙二胺、丙二胺、丁二胺等；而且，末端的氨基可以被烷基取代，例如N，N，N’-三甲基丁二胺基。
在本发明提供的上述芳氨基嘧啶类化合物中，“卤素”是指氟，氯，溴和碘。特别优选的是氟和氯。
在本发明提供的上述芳氨基嘧啶类化合物中，“芳烃基”是指包含六到十个碳原子的单环或稠合的芳烃环(例如苯基和萘基)。
在本发明提供的上述芳氨基嘧啶类化合物中，“杂芳基”是指任何稠合或非稠合的芳环***，其中至少一个环是含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的五到八元环，优选至少一个杂原子选自氮。杂芳基包括但不限于噻 吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基等。
在本发明提供的上述芳氨基嘧啶类化合物中，“环烷基”是指包含指定数目的碳原子的饱和的或部分不饱和的单环、稠环或桥环。例如，C3-8环烷基是指三到八个碳的环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
在本发明提供的上述芳氨基嘧啶类化合物中，“杂环烷基”是指本发明中所定义的环烷基，其中一个或多个环上的碳原子被氧、氮、-NR-、硫、羰基、-S(O)-或-S(O)2-等基团取代；杂环烷基包括但不限于吗啉基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基等。
在本发明提供的上述芳氨基嘧啶类化合物中，“C1-6酰基”包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基。
在本发明提供的上述芳氨基嘧啶类化合物中，“稠环基团”是指两个或两个以上碳环或杂环以共有环边而形成的多环有机化合物。如萘、蒽、蒽醌、菲等。
在本发明提供的上述芳氨基嘧啶类化合物中，“药学上可接受的盐”包括药学可接受的酸加成盐和药学可接受的碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和水杨酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
药学可接受的碱加成盐，包括但不限于无机碱的盐如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐等。包括但不限于有机碱的盐，比如铵盐，三乙胺盐，赖氨酸盐，精氨酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
在本发明的化合物中，某些式(I)化合物可以存在多于一种晶型，本发明包括各种晶型及其混合物。
本发明中提及的“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，一个与水形成的配合物称为“水合物”。式(I)化合物的溶剂化物属于本发明范围之内。
本发明式(I)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(I)化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。
本发明包括上述化合物的前药。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基，在生理条件下被水解或经由酶反应释放得到母体化合物。具体的前药制备方法可参照(Saulnier，M.G.；Frennesson，D.B.；Deshpande，M.S.；Hansel，S.B and Vysa，D.M.Bioorg.Med.Chem Lett.1994，4，1985-1990：和Greenwald，R.B.；Choe，Y.H.；Conover，C.D.；Shum，K.；Wu，D.；Royzen，M.J.Med.Chem.2000，43，475.)。
第二方面，本发明提供了上述芳氨基嘧啶类化合物的制备方法，本发明中的化合物可以通过多种合成操作容易地制备，这些操作是所属领域技术人员熟练掌握的。这些化合物的特定制备方法可以包括(但不限于)下文所述的流程。
本发明式(I)化合物优选的合成路线有如下三种，以下实施例中具体化合物可参照下述合成路线进行制备，在具体操作过程中，可以根据需要对方法中的步骤进行扩展或合并。
合成路线1
步骤1-1：
嘧啶4位的Z1H与胺类化合物反应，转化成相应的酰胺类化合物，反应需在一定温度下，使用合适的碱及适当的溶剂才能进行，所用的碱可以是但不限于三乙胺。
步骤1-2：
嘧啶2位的氯以胺取代，需在一定温度下，使用合适的催化剂及适当的溶剂才能进行。使用酸催化，催化剂可以是但不限于TFA或对甲苯磺酸。使用Buchwald-Hartwig胺化法，所用的钯催化剂可以是但不限于Pd2(dba)3，所用的配体可以是但不限于XantPhos，所用的碱可以是但不限于碳酸铯。
步骤1-3：
该硝基化合物转化为相应的胺基化合物可在酸性条件下，用金属(可以是但不限于铁粉，锌粉)或者氯化亚锡进行还原；或者在钯碳催化下，加氢还原。
步骤1-4：
该胺基化合物可在碱性条件下与相应的酰氯缩合成酰胺，或者在缩合剂存在下与相应的羧酸缩合成酰胺。
合成路线2
步骤2-1：
嘧啶4位的Z1H与胺类化合物反应，转化成相应的酰胺类化合物，反应需在一定温度下，使用合适的碱及适当的溶剂才能进行，所用的碱可以是但不限于三乙胺。
步骤2-2：
该硝基化合物转化为相应的胺基化合物可在酸性条件下，用金属(可以是但不限于铁粉，锌粉)或者氯化亚锡进行还原；或者在钯碳催化下，加氢还原。
步骤2-3：
该胺基化合物可在碱性条件下与相应的酰氯缩合成酰胺，或者在缩合剂存在下与相应的羧酸缩合成酰胺。
步骤2-4：
嘧啶2位的氯以胺取代，需在一定温度下，使用合适的催化剂及适当的溶剂才能进行。使用酸催化，催化剂可以是但不限于TFA或对甲苯磺酸。使用Buchwald-Hartwig胺化法，所用的钯催化剂可以是但不限于Pd2(dba)3，所用的配体可以是但不限于XantPhos(4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽)，所用的碱可以是但不限于碳酸铯。
合成路线3
步骤3-1：
嘧啶2位的氯以胺取代，需在一定温度下，使用合适的催化剂及适当的溶剂才能进行。使用酸催化，催化剂可以是但不限于TFA或对甲苯磺酸。使用Buchwald-Hartwig胺化法，所用的钯催化剂可以是但不限于Pd2(dba)3，所用的配体可以是但不限于XantPhos，所用的碱可以是但不限于碳酸铯。
步骤3-2：
嘧啶4位的Z1H与胺类化合物反应，转化成相应的酰胺类化合物，反应需在一定温度下，使用合适的碱及适当的溶剂才能进行，所用的碱可以是但不限于三乙胺。
步骤3-3：
该硝基化合物转化为相应的胺基化合物可在酸性条件下，用金属(可以是但不限于铁粉，锌粉)或者氯化亚锡进行还原；或者在钯碳催化下，加氢还原。
步骤3-4：
该胺基化合物可在碱性条件下与相应的酰氯缩合成酰胺，或者在缩合剂存在下与相应的羧酸缩合成酰胺。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，它包括上述任一项所述化合物或药学可接受的盐、溶剂化物或前药，并且还包括药学可接受的载体。本发明提供的一种药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的上述芳氨基嘧啶类化合物，如上述式(I)化合物、式(II)化合物、或式(III)化合物，或上述示例化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药；以及药学可接受的载体。
通常，本发明化合物或其药学可接受的盐可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。
第四方面，本发明提供了上述任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可用于制备调控EGFR酪氨酸激酶活性的药物，或制备治疗EGFR相关疾病的药物中的应用，作为优选，所述EGFR相 关疾病为癌症，糖尿病，免疫***疾病，神经退行性疾病或心血管疾病。
作为优选，所述癌症为非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌、肾癌、胰腺癌、子***、食道癌、胰腺癌、***癌、膀胱癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胃癌、脑恶性肿瘤包括成胶质细胞瘤等，或它们的任何组合。
本发明的上述任一化合物或其可药用盐、溶剂化物或其前药还可用于制备治疗EGFR异常表达的疾病，或用于制备在使用EGFR调节剂治疗期间具有获得性耐药性的疾病。
所述获得性耐药性是由EGFR外显子20编码的T790突变引起的耐药性，如T790M。
在本发明中，EGFR调节剂是指靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼，拉帕替尼或阿法替尼。
本发明的药用组合物，包括治疗有效量的上述任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及选自下组药物中的一种或多种：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、XL647、NVP-AEE-788、ARRY-334543、EKB-569、BIBW2992、HKl272、BMS-690514、CI-1033、凡德他尼、PF00299804、wZ4002、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、帕尼突单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎鲁木单抗、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX-110、IMC-11F8、Zemab、Her2疫苗PX1041、HSP90抑制剂、CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI-504、SNX-5422、NVP-AUY922、或其组合。除本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以外，上述药用组合物中的其他药物均为本领域技术人员熟知的抗肿瘤药物。
“治疗有效量”是指可对人和／或动物产生功能或活性的且可被人和／或动物所接受的量。
本发明的所述药物组合物或所述药用组合物中含有的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药的治疗有效量优选为0.1mg-5g/kg(体重)。
所述的药用组合物可用于治疗EGFR异常表达的疾病，如癌症，糖尿病，免疫***疾病，神经退行性疾病或心血管疾病。
所述获得性耐药性的疾病是由EGFR外显子20编码的T790突变所引起的，或者是包含EGFR外显子20编码的T790突变所引起的。
在另一优选例中，所述的EGFR外显子20编码的T790为T790M。
本发明的化合物在某些疾病中可以与其他药物联合应用，以达到预期的治疗效果。一个联合应用的例子是用来治疗晚期NSCLC。例如，将治疗有效量的本发明式I所示化合物与mTOR抑制剂联用(例如雷帕霉素)；或与Met抑制剂(包括Met抗体MetMAb和Met小分子抑制剂PF02341066)联用；或与IGF1R抑制剂联用(例如OSI-906)；或与热休克蛋白抑制剂联用等。本发明公开了一类化合物以及化合物的制备方法、药物组成和治疗方案，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
本发明提供的一种芳氨基嘧啶类化合物，作为一类EGFR突变选择性的不可逆抑制剂，体外酶、细胞实验表明其在纳摩尔浓度下可抑制L858R-T790M酶及双突变细胞株H1975的增殖；而对野生型EGFR及细胞株A431的抑制则相对较弱。其突变选择性大大减小了因抑制野生型EGFR而产生的毒副作用，适用于目前EGFR-TKI治疗中产生继发性耐药的病例，是第一、二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的理想替代物。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明中，化合物的结构是通过核磁共振(1H NMR)和／或液质联用质谱(LC-MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1H NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
产物纯度测定通过LC-MS确定。LC-MS的测定用Agilent1200HPLCSystem／6140MS液质联用质谱仪(生产商：安捷伦)，柱子Waters X-Bridge，150×4.6mm，3.5μm。
制备高效液相色谱(pre-HPLC)用Waters PHW007，柱子XBridgeC18,4.6*150mm,3.5um。
采用ISCOCombiflash-Rf75或Rf200型自动过柱仪，Agela4g、12g、20g、40g、80g、120g一次性硅胶柱。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)，检测反应使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层色谱法分离纯化产品使用的硅胶板采用的规格是0.4mm～0.5mm。硅胶一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。碱性氧化铝柱一般使用国药层析用FCP200～300目碱性氧化铝为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以于ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)和达瑞化学品等公司处购买。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球，Parker-20H型氢气发生器。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系选自：二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系、石油醚和乙酸乙酯体系和丙酮体系中的一种或多种；溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系或薄层色谱法的展开剂的体系可选自：A、二氯甲烷和甲醇体系，B、正己烷和乙酸乙酯体系和C、二氯甲烷和丙酮体系中的一种或多种，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺等碱性或醋酸等酸性试剂进行调节。
在本申请说明书中，下列简写表示的是：
DMF：二甲基甲酰胺，DMSO：二甲基亚砜，THF：四氢呋喃，DIEA：N,N-二异丙基乙胺，EA：乙酸乙酯，PE：石油醚。
以下实施例中，室温指的是25℃。
准备例
中间体1
2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的制备
步骤1：
将叔丁基4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，29.2mmol)和氰基硼氢化钠(2.8g，43.8mmol)放置于500mL的单口反应瓶中，加入甲醇200ml溶解，之后加入1-甲基哌嗪(3.2g，32.1mmol)和冰醋酸(1ml)并保持反应体系在室温条件下过夜。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物。经Combi-Flash柱层析纯化得到4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.5g，79％)。波谱数据：MS m／z(ESI)：284.1[M+H]+
步骤2：
室温下，将4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.5g，22.9mmol)加入到100毫升盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌4小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(4.2g，100％)。波谱数据：MS m/z(ESI)：184.1[M+H]+
步骤3：
将1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(4.2g，22.9mmol)，4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(4.69g，25.2mmol)和碳酸钾(9.48g，68.7mmol)放置于250mL的单口反应瓶中，加入DMF(100mL)使底物部分溶解，保持反应体系在100摄氏度条件下加热4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，滤 去不溶物，减压浓缩得到黄色固体1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪，经Combi-Flash柱层析纯化得到目标产品4a(6g，78％)。波谱数据：MS m／z(ESI)：335.1[M+H]+
步骤4：
室温下，将钯碳(0.6g，10％wt)加入到1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(6g，17.9mmol)的200毫升甲醇溶液中，在氢气气氛下室温剧烈搅拌20小时。反应结束后，滤去钯碳，将滤液减压浓缩，产物2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺，直接用于下一步反应。波谱数据：MS m／z(ESI)：305.1[M+H]+
中间体2
3-氨基-6-吗啉基吡啶的制备
步骤1：
室温下，将2-溴-5-硝基吡啶(2g，10mmol)加入到10毫升吗啉溶液中，室温下剧烈搅拌4小时。反应结束后，有黄色固体析出。过滤后，以50毫升石油醚洗涤黄色固体，得到4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉(1.9g，92％)。波谱数据：MS m／z(ESI)：210.1[M+H]+
步骤2：
室温下，将钯碳(100mg，10％wt)加入到4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉(1g，9.1mmol)的60毫升甲醇溶液中，在氢气气氛下室温剧烈搅拌20小时。反应结束后，滤去钯碳，将滤液减压浓缩，得到产物3-氨基-6-吗啉基吡啶，直接用于下一步反应。波谱数据：MS m／z(ESI)：180.1[M+H]+
中间体3
2-甲氧基-4-(4-吗啉代-1-基)苯胺的制备
步骤1：
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，29.2mmol)和氰基硼氢化钠(2.8g，43.8mmol)放置于500mL的单口反应瓶中，加入甲醇200mi溶解，之后加入吗啉(2.8g，32.1mmol)和冰醋酸(1ml)并保持反应体系在室温条件下过夜。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物。经Combi-Flash柱层析纯化得到4-吗啉代哌啶-1-甲酸叔丁酯(6g，76％)。波谱数据：MS m／z(ESI)：271.1[M+H]+
步骤2：
室温下，将4-吗啉代哌啶-1-甲酸叔丁酯(6g，22.2mmol)加入到100毫升盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌4小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到4-(哌啶-4-基)吗啉(3.8g，100％)。波谱数据：MSm／z(ESI)：171.1[M+H]+
步骤3：
将4-(哌啶-4-基)吗啉(3.8g，22.2mmol)，4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(4.18g，24.42mmol)和碳酸钾(9.19g，66.6mmol)放置于250mL的单口反应瓶中，加入DMF(50mL)使底物部分溶解，保持反应体系在100摄氏度条件下加热4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，滤去不溶物，减压浓缩得到黄色固体，经Combi-Flash柱层析纯化得到4-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)吗啉(5.8g，81％)。波谱数据：MS m／z(ESI)：322.1[M+H]+
步骤4：
室温下，将钯碳(0.58g，10％wt)加入到4-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)吗啉(5.8g，18.1mmol)的200毫升甲醇溶液中，在氢气气氛下室温剧烈搅拌20小时。反应结束后，滤去钯碳，将滤液减压浓缩，产物2-甲氧基-4-(4-吗啉代-1-基)苯胺，直接用于下一步反应。波谱数据：MSm／z(ESI)：292.2[M+H]+
中间体4
1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺的制备
步骤1：
将N，N-二甲基哌啶-4-胺(5g，39mmol)和4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(10.95g，58.6mmol)和碳酸钾(16.15g，117mmol)放置于500mL的单口反应瓶中，加入DMF(150mL)使底物部分溶解，保持反应体系在100摄氏度条件下加热4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，滤去不溶物，减压浓缩得到黄色固体，经Combi-Flash柱层析纯化得到1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺(7.5g，69％)。波谱数据：MSm／z(ESI)：280.1[M+H]+
步骤2：
室温下，将钯碳(0.75g，10％wt)加入到1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N，N--二甲基哌啶-4-胺(7.5g，26.8mmol)的200毫升甲醇溶液中，在氢气气氛下室温剧烈搅拌20小时。反应结束后，滤去钯碳，将滤液减压浓缩，产物1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺，直接用于下一步反应。波谱数据：MS m／z(ESI)：250.2[M+H]+
中间体5
2-甲氧基-4-吗啉代苯胺的制备
步骤1：
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(4.4g，25.7mmol)和碳酸铯(18.1g，51.4mmol)放置于250mL的单口反应瓶中，加入DMF(100mL)使底物部分溶解。之后加入吗啉(3.3mL，38.6mmol)并保持反应体系在100摄氏度条件下加热2小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠 干燥后，减压浓缩得到粗产物4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吗啉，直接用于下步反应。波谱数据：MS m／z(ESI)：238.1[M+H]+
步骤2：
室温下，将钯碳(500mg，10％wt)加入到4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吗啉的100毫升甲醇溶液中，在氢气气氛下室温剧烈搅拌反应过夜。反应结束后，滤去钯碳，滤液减压浓缩，产物2-甲氧基-4-吗啉苯胺(4.5g，两步产率84％)，直接用于下一步反应。波谱数据：MS m／z(ESI)：209.1[M+H]+
中间体6
2-氨基-5-(4-吗啉基)吡啶的制备
步骤1：
室温下，将5-溴-2-硝基吡啶(1g，5mmol)加入到10毫升吗啉溶液中，室温下剧烈搅拌4小时。反应结束后，有黄色固体析出。过滤后，以50毫升石油醚洗涤黄色固体，得到4-(6-硝基吡啶-3-基)吗啉(530mg，53％)。波谱数据：MS m／z(ESI)：210.1[M+H]+
步骤2：
室温下，将钯碳(60mg，10％wt)加入到4-(6-硝基吡啶-3-基)吗啉(600mg，2.86mmol)的30毫升甲醇溶液中，在氢气气氛下室温剧烈搅拌20小时。反应结束后，滤去钯碳，将滤液减压浓缩，得到产物2-氨基-5-(4-吗啉基)吡啶，直接用于下一步反应。波谱数据：MS m／z(ESI)：180.1[M+H]+
中间体7
2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯胺的制备
步骤1：
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(1.9g，11.1mmol)和碳酸钾(4.6g，33.3mmol)放置于60mL的单口反应瓶中，加入DMF(60mL)使底物部分溶解。之后 加入哌啶(950mg，11.1mmol)并保持反应体系在100摄氏度条件下加热6小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物。经Combi-Flash柱层析纯化得到1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶(2.2g，85％)。波谱数据：MS m／z(ESI)：237.1[M+H]+步骤2：
室温下，将钯碳(200mg，10％wt)加入到1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶(2g，8.44mmol)的60毫升甲醇溶液中，在氢气气氛下室温剧烈搅拌20小时。反应结束后，滤去钯碳，将滤液减压浓缩，产物2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯胺，直接用于下一步反应。波谱数据：MS m／z(ESI)：207.1[M+H]+
中间体8
4-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺的制备
步骤1：
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(5g，29.2mmol)和碳酸钾(12.1g，87.7mmol)放置于500mL的单口反应瓶中，加入DMF(100mL)使底物部分溶解。之后加入1-叔丁氧羰基哌嗪(8.2g，43.8mmol)并保持反应体系在100摄氏度条件下加热4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物。经Combi-Flash柱层析纯化得到4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.1g，82％)。波谱数据：MS m／z(ESI)：338.2[M+H]+
步骤2：
室温下，将4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8g，23.7mmol)加入到100毫升盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪(5.6g，95％)。波谱数据：MS m／z(ESI)：238.1[M+H]+
步骤3：
将1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪(500mg，2.1mmol)和碳酸钾(900mg，6.3mmol)放置于25mL的封管反应瓶中，加入乙腈(6mL)使底物部分溶解。之后加入1-溴-2-氟乙烷(290mg，2.3mmol)并保持反应体系在80摄氏度条件下加热7小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，滤去不溶物，减压浓缩得到黄色固体1-(2-氟乙基)-4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪(350mg，59％)。波谱数据：MS m／z(ESI)：284.1[M+H]+
步骤4：
室温下，将钯碳(35mg，10％wt)加入到1-(2-氟乙基)-4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪(350mg，1.24mmol)的50毫升甲醇溶液中，在氢气气氛下室温剧烈搅拌20小时。反应结束后，滤去钯碳，将滤液减压浓缩，产物4-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺，直接用于下一步反应。波谱数据：MS m／z(ESI)：254.1[M+H]+
中间体9
N1，N1-二乙基-3-甲氧基苯-1，4-二胺的制备
步骤1：
将二乙胺(1g，13.7mmol)和4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(3.84g，20.5mmol)和碳酸钾(5.67g，41.1mmol)放置于500mL的单口反应瓶中，加入DMF(50mL)使底物部分溶解，保持反应体系在100摄氏度条件下加热4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，滤去不溶物，减压浓缩得到黄色固体，经Combi-Flash柱层析纯化得到N，N-二乙基-3-甲氧基-4-硝基苯胺(1.8g，58％)。波谱数据：MS m／z(ESI)：225.1[M+H]+
步骤2：
室温下，将钯碳(0.22g，10％wt)加入到N，N--二二乙基-3-甲氧基-4-硝基苯胺(1.8g，8.04mmol)的200毫升甲醇溶液中，在氢气气氛下室温剧烈搅拌20小时。反应结束后，滤去钯碳，将滤液减压浓缩，产物N1，N1-二乙基-3-甲氧基苯-1，4-二胺，直接用于下一步反应。波谱数据：MSm／z(ESI)：195.1[M+H]+
中间体10
1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N，N-二乙基哌啶-4-胺的制备
步骤1：
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，29.2mmol)和氰基硼氢化钠(2.8g，43.8mmol)放置于500mL的单口反应瓶中，加入甲醇200ml溶解，之后加入二乙胺(2.3g，32.1mmol)和冰醋酸(1ml)并保持反应体系在室温条件下过夜。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物。经Combi-Flash柱层析纯化得到4-(二乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.2g，70％)。波谱数据：MS m／z(ESI)：257.2[M+H]+
步骤2：
室温下，将4-(二乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.2g，20.2mmol)加入到100毫升盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌4小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到N，N--二二乙基哌啶-4-胺(3.1g，100％)。波谱数据：MS m／z(ESI)：157.1[M+H]+
步骤3：
将N，N--二-乙基哌啶-4-胺(3.1g，20.2mmol)4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(4.53g，24.2mmol)和碳酸钾(8.36g，60.6mmol)放置于250mL的单口反应瓶中，加入DMF(100mL)使底物部分溶解，保持反应体系在100摄氏度条件下加热4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，滤去不溶物，减压浓缩得到黄色固体，经Combi-Flash柱层析纯化得到N，N--二二乙基-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-胺(5g，80％)。波谱数据：MS m／z(ESI)：308.1[M+H]+
步骤4：
室温下，将钯碳(0.5g，10％wt)加入到N，N-二乙基-1-(3-甲氧基-4- 硝基苯基)哌啶-4-胺(5g，17.9mmol)的200毫升甲醇溶液中，在氢气气氛下室温剧烈搅拌20小时。反应结束后，滤去钯碳，将滤液减压浓缩，产物1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N，N-二乙基哌啶-4-胺，直接用于下一步反应。波谱数据：MS m／z(ESI)：278.1[M+H]+
中间体11
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺的制备
步骤1：
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(5g，29.2mmol)和碳酸钾(12.1g，87.7mmol)放置于500mL的单口反应瓶中，加入DMF(100mL)使底物部分溶解。之后加入1-叔丁氧羰基哌嗪(8.2g，43.8mmol)并保持反应体系在100摄氏度条件下加热4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物。经Combi-Flash柱层析纯化得到4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.1g，82％)。波谱数据：MS m／z(ESI)：338.2[M+H]+
步骤2：
室温下，将4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8g，23.7mmol)加入到100毫升盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪(5.6g，95％)。波谱数据：MS m／z(ESI)：238.1[M+H]+
步骤3：
将1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪(500mg，2.1mmol)和碳酸钾(900mg，6.3mmol)放置于50mL的单口反应瓶中，加入乙腈(6mL)使底物部分溶解。之后加入溴乙烷(253mg，2.3mmol)并保持反应体系在80摄氏度条件下加热7小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，滤去不溶物，减压浓缩得到黄色固体1-乙基-4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪(400mg，72％)。波谱数据：MSm/z(ESI)：266.3[M+H]+
步骤4：
室温下，将钯碳(30mg，10％wt)加入到1-乙基-4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪(270mg，1mmol)的50毫升甲醇溶液中，在氢气气氛下室温剧烈搅拌20小时。反应结束后，滤去钯碳，将滤液减压浓缩，产物4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺，直接用于下一步反应。波谱数据：MSm／z(ESI)：236.3[M+H]+
中间体12
5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺的制备
步骤1：
室温下，将N-甲基哌嗪(30ml)加入到5-溴-2-硝基吡啶(5g，21.6mmol)的80毫升二氯甲烷溶液中，45摄氏度下剧烈搅拌2小时。待底物完全反应后，加水稀释，用二氯甲烷／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得黄色固体1-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪(2.5g，52％)。波谱数据：MS m／z(ESI)：223.1[M+H]+步骤2：
室温下，将钯碳(250mg，10％wt)加入到1-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪(2.5g，11.2mmol)的60毫升甲醇溶液中，在氢气气氛下室温剧烈搅拌20小时。反应结束后，滤去钯碳，将滤液减压浓缩，产物5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺，直接用于下一步反应。波谱数据：MSm／z(ESI)：193.1[M+H]+
中间体13
4-氨基-N，N-二乙基-3-甲氧基苯甲酰胺的制备
步骤1：
将4-硝基-3-甲氧基苯甲酸(5g，25.4mmol)加入到50毫升的SOCl2中，滴加4滴DMF，90摄氏度下剧烈搅拌3h。通过TLC检测反应进度，待 底物完全反应后，产物浓缩后得到的黄色固体3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯直接用于下一步反应。
步骤2：
在0摄氏度下，将DIPEA(4mL，25.1mmol)与二乙胺(2.7mL，25.1mmol)加入到3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯(5.4g，25.1mmol)的50毫升四氢呋喃溶液中，室温下剧烈搅拌3小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释，调节PH至碱性，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物6.6g。经Combi-Flash柱层析纯化得到化合物N,N-二乙基-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺(5.5g，86％)。MS m／z(ESI)：253.1[M+H]+
步骤3：
将Pd／C(200mg)加入到N，N-二乙基-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺(1g，3.97mmol)的50毫升甲醇溶液中。室温下，在H2氛围中剧烈搅拌16小时。反应结束后，过滤，滤液浓缩，得化合物4-氨基-N,N-二乙基-3-甲氧基苯甲酰胺(840mg，95％)，产物直接用于下一步。MS m／z(ESI)：223.2[M+H]+
中间体14
(4-氨基-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮的制备
步骤1：
将4-硝基-3-甲氧基苯甲酸(5g，25.4mm01)加入到50毫升的SOCl2中，滴加4滴DMF，90摄氏度下剧烈搅拌3h。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，产物浓缩后得到的黄色固体3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯直接用于下一步反应。
步骤2：
在0摄氏度下，将DIPEA(4mL，25.1mmol)与吗啉(2.2g，25.1mmol)加入到3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯(5.5g，25.4mmol)的50毫升四氢呋喃溶液中，室温下剧烈搅拌3小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释，调节PH至碱性，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有 机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到化合物(3-甲氧基-4-硝基苯基)(吗啉代)甲酮(6.6g，98％)。MS m／z(ESI)：267.1[M+H]+
步骤3：
将Pd／C(200mg)加入到(3-甲氧基-4-硝基苯基)(吗啉代)甲酮(1g，3.76mmol)的50毫升甲醇溶液中。室温下，在H2氛围中剧烈搅拌16小时。反应结束后，过滤，滤液浓缩，得化合物(4-氨基-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(900mg，99％)，产物直接用于下一步。MS m／z(ESI)：237.2[M+H]+
中间体15
(4-氨基-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的制备
步骤1：
将4-硝基-3-甲氧基苯甲酸(3g，15.2mmol)加入到50毫升的SOCl2中，滴加4滴DMF，90摄氏度下剧烈搅拌3h。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，产物浓缩后得到的黄色固体3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯直接用于下一步反应。
步骤2：
在0摄氏度下，将N-甲基哌嗪(1.5g，15.2mmol)加入到3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯(3.3g，15.2mmol)的50毫升二氯甲烷溶液中，室温下剧烈搅拌3小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释，调节PH至碱性，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到化合物(3-甲氧基-4-硝基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(3.0g，71％)。MS m／z(ESI)：280.0[M+H]+
步骤3：
将Pd／C(150mg)加入到(3-甲氧基-4-硝基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(1g，3.58mmol)的50毫升甲醇溶液中。室温下，在H2氛围中剧烈搅拌16小时。TLC检测反应结束后，过滤，滤液浓缩，得化合物(4-氨基-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(780mg，87％)，产物直接用于下一步。
实施例1
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-1)的制备
步骤1：2-氯-4-嘧啶异氰酸酯的合成
在0摄氏度下，将4-氨基-2-氯嘧啶(4.8g，37.0mmol)加入到三光气(5.5g，18.5mmol)的200毫升四氢呋喃(THF)溶液中，然后缓慢滴加N,N--二异丙基乙胺(DIEA)(6.23g，48.2mmol)。室温下剧烈搅拌4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，产物2-氯-4-嘧啶异氰酸酯直接用于下一步反应。
步骤2：1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲的合成
室温下，将三乙胺(TEA)(11g，110mmol)与3-硝基苯胺(5.6g，40.3mmol)加入到2-氯-4-嘧啶异氰酸酯(5.7g，36.6mmol)的200毫升四氢呋喃溶液中，室温下剧烈搅拌20小时。反应结束后，向反应体系加入500毫升水，有黄色固体析出。以500毫升乙酸乙酯洗涤黄色固体，然后以30毫升乙酸乙酯打浆，过滤得到化合物1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(2.8g)。产率：30％，纯度：86％，波谱数据：MS m／z(ESI)：294.1[M+H]+
步骤3：1-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲的合成
将2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(739mg，3.34mmol)与三氟乙酸(TFA)(1.14g，10mmol)加入到化合物1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(980mg，3.34mmol)的20毫升正丁醇溶液中，130摄氏度下剧烈搅拌7小时。反应结束后，体系冷却至室温，过滤得棕色固体。以30 毫升乙醇洗涤棕色固体，得化合物1-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(700mg)，产物直接用于下一步。产率：44％，纯度：74％，波谱数据：MS m／z(ESI)：479.2[M+H]+
步骤4：1-(3-氨基苯基)-3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲的合成
将二氯化锡(554mg，2.93mmol)加入到1-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(700mg，1.46mmol)的60毫升甲醇与40毫升DMF的混合溶液中，90摄氏度下剧烈搅拌4小时。反应结束后，体系冷却至室温，加入等当量碳酸氢钠固体。将混合物剧烈搅拌30分钟，滤去不溶物。将滤液减压浓缩得棕色固体化合物1-(3-氨基苯基)-3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲(300mg)，产品直接用于下一步。产率：45％，纯度：70％，波谱数据：MS1m/z(ESI)：449.2[M+H]+
步骤5：N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-1)的合成将三乙胺(70mg，0.67mmol)加入到1-(3-氨基苯基)-3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲(100mg，0.23mmol)的2毫升四氢呋喃与2毫升DMF的混合溶液中，0摄氏度下剧烈搅拌。将丙烯酰氯(25mg，0.27mmol)，于0摄氏度下，缓慢滴加到反应液中。保持0摄氏度搅拌4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得黄色固体，经制备液相分离纯化得化合物N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-1)(2.4mg)。产率：2％，纯度：100％，波谱数据：MS m／z(ESI)：503.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.52(s，1H)，10.14(s，1H)，9.61(s，1H)，8.30(d，1H)，8.10(d，1H)，7.94(s，1H)，7.48(d，J=8.7Hz，1H)，7.35(d，J=8.7Hz，1H)，7.15(t，J=5.5Hz，1H)，6.64(s，2H)，6.47-6.43(m，2H)，6.26(d，J=16.9Hz，1H)，5.75(d，J=12.0Hz，1H)，5.33(m，1H)，3.75(s，3H)，3.11(m，4H)，2.47(m，4H)，2.33(s，3H)。
实施例2
N-(3-(3-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-2)的制备
步骤1：1-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲的合成
将4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(392mg，2.00mmol)与三氟乙酸(700mg，6.0mmol)加入到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(600mg，2.00mmol)的14毫升正丁醇溶液中，130摄氏度下剧烈搅拌7小时。反应结束后，体系冷却至室温，过滤得棕色固体。以50毫升乙醇洗涤棕色固体，得化合物1-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(500mg)，产物直接用于下一步。产率：56％，纯度：72％，波谱数据：MS m／z(ESI)：449.2[M+H]+
步骤2：1-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲的合成
将二氯化锡(755mg，3.33mmol)加入到1-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(500mg，1.11mmol)的10毫升甲醇与5毫升DMSO的混合溶液中，90摄氏度下剧烈搅拌4小时。反应结束后，体系冷却至室温，加入等当量碳酸氢钠固体。将混合物剧烈搅拌30分钟，滤去不溶物。将滤液减压浓缩得棕色固体1-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(180mg)，产品直接用于下一步。产率：39％，纯度：72％，波谱数据：MS m／z(ESI)：419.2[M+H]+
步骤3：N-(3-(3-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-2)的合成
将三乙胺(131mg，1.29mmol)加入到(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(180mg，0.43mmol)的5毫升四氢呋喃溶液中，0摄氏度下剧烈搅拌。将丙烯酰氯(60mg，0.65 mmol)，于0摄氏度下，缓慢滴加到反应液中。保持0摄氏度搅拌4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得黄色固体，经制备液相分离纯化得化合物N-(3-(3-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-2)(12.4mg)。产率：6％，纯度：95％，波谱数据：MS m／z(ESI)：473.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.31(s，1H)，10.17(s，1H)，9.55(s，1H)，9.20(s，1H)，8.18(d，J=5.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.46(dd，J=13.8，9.1Hz，3H)，7.19(t，J=8.1Hz，1H)，6.89(d，J=9.0Hz，2H)，6.75(d，J=5.6Hz，2H)，6.47(dd，J=17.0，10.1Hz，1H)，6.26(dd，J=16.9，2.0Hz，1H)，5.75(dd，J=10.1，2.0Hz，1H)，3.09(m，4H)，2.53(m，4H)，2.33(s，3H)。
实施例3.
N-(3-(3-(2-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-3)的制备
步骤1：1-(2-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲的合成
将2-氨基-5-甲氧基吡啶(414mg，3.34mmol)与三氟乙酸(1.14g，10mmol)加入到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(980mg，3.34mmol)的20毫升正丁醇溶液中，130摄氏度下剧烈搅拌7小时。反应结束后，体系冷却至室温，过滤得棕色固体。以30毫升乙醇洗涤棕色固体，得化合物1-(2-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)(650mg)，产物直接用于下一步。产率：51％，纯度：78％，波谱数据：MS m／z(ESI)：382.1[M+H]+
步骤2：1-(2-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲的合成
将二氯化锡(1157mg，5.13mmol)加入到1-(2-((5-甲氧基吡啶-2- 基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(650mg，1.71mmol)的60毫升甲醇与40毫升DMF的混合溶液中，90摄氏度下剧烈搅拌4小时。反应结束后，体系冷却至室温，加入等当量碳酸氢钠固体。将混合物剧烈搅拌30分钟，滤去不溶物。将滤液减压浓缩得棕色固体1-(2-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(500mg)，产品直接用于下一步。产率：83％，纯度：78％，波谱数据：MS m／z(ESI)：352.1[M+H]+
步骤3：N-(3-(3-(2-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-3)的合成
将三乙胺(172mg，1.7mmol)加入到1-(2-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(200mg，0.56mmol)的2毫升四氢呋喃与2毫升DMF的混合溶液中，0摄氏度下剧烈搅拌。将丙烯酰氯(62mg，0.68mmol)，于0摄氏度下，缓慢滴加到反应液中。保持0摄氏度搅拌4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得黄色固体，经制备液相分离纯化得N-(3-(3-(2-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-3)(26.3mg)。产率：2％，纯度：94.5％，波谱数据：MS m／z(ESI)：406.0[M+H]+； 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.17(s，1H)，9.85(s，1H)，9.49(s，1H)，9.37(s，1H)，8.49(d，J=2Hz，1H)，8.21(d，J=5.6Hz，1H)，7.90(t，J=2.4Hz，2H)，7.44(d，J=8Hz，1H)，7.22(t，J=8.4Hz，1H)，6.95(d，J=5.2Hz，2H)，6.78(d，J=8.4Hz，1H)，6.45(t，J=12.4Hz，1H)，6.25(dd，J=2Hz，1H)，5.75(dd，J=1.6Hz，1H)，3.81(s，3H)。
实施例4.
N-(3-(3-(2-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-4)的制备
步骤1：1-(2-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)嘧啶-4- 基)-3-(3-硝基苯基)脲的合成
将3-氯-4-((3-氟苄基)氧)苯胺(414mg，3.34mmol)与三氟乙酸(1.14g，10mmol)加入到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(980mg，3.34mmol)的20毫升正丁醇溶液中，130摄氏度下剧烈搅拌7小时。反应结束后，体系冷却至室温，过滤得棕色固体。以30毫升乙醇洗涤棕色固体，得1-(2-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(650mg)，产物直接用于下一步。产率：51％，纯度：78％，波谱数据：MS m／z(ESI)：382.1[M+H]+
步骤2：1-(2-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲的合成
将二氯化锡(1157mg，5.13mmol)加入到1-(2-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(650mg，1.71mmol)的60毫升甲醇与40毫升DMF的混合溶液中，90摄氏度下剧烈搅拌4小时。反应结束后，体系冷却至室温，加入等当量碳酸氢钠固体。将混合物剧烈搅拌30分钟，滤去不溶物。将滤液减压浓缩得棕色固体1-(2-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(500mg)，产品直接用于下一步。产率：83％，纯度：78％，波谱数据：MS m／z(ESI)：352.1[M+H]+
步骤3：N-(3-(3-(2-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-4)的合成
将三乙胺(172mg，1.7mmol)加入到1-(2-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(200mg，0.56mmol)的2毫升四氢呋喃与2毫升DMF的混合溶液中，0摄氏度下剧烈搅拌。将丙烯酰氯(62mg，0.68mmol)，于0摄氏度下，缓慢滴加到反应液中。保持0摄氏度搅拌4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得黄色固体，经制备液相分离纯化得N-(3-(3-(2-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-4)(26.3mg)。产率：2％，纯度：100％，波谱数据：MS m／z(ESI)：533.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.17(s，1H)，9.85(s，1H)，9.49(s，1H)，9.37(s，1H)，8.49(d，J=2Hz，1H)，8.21(d， J=5.6Hz，1H)，7.90(t，J=2.4Hz，2H)，7.44(d，J=8Hz，1H)，7.22(t，J=8.4Hz，1H)，6.95(d，J=5.2Hz，2H)，6.78(d，J=8.4Hz，1H)，6.45(t，J=12.4Hz，1H)，6.25(t，J=2Hz，1H)，5.75(t，J=1.6Hz，1H)，3.81(s，3H)。
实施例5.
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-5)的制备
步骤1：1-(2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲的合成
将2-甲氧基-4(4-(4-甲基哌嗪)哌啶)苯胺(338mg，1.12mmol)与三氟乙酸(380mg，3.33mmol)加入到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(328mg，1.12mmol)的20毫升正丁醇溶液中，130摄氏度下剧烈搅拌7小时。反应结束后，体系冷却至室温，过滤得棕色固体。以30毫升乙醇洗涤棕色固体，得1-(2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(281mg)，产物直接用于下一步。产率：45％，纯度：79％，波谱数据：MS m／z(ESI)：562.1[M+H]+
步骤2：1-(2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲的合成
将二氯化锡(339mg，1.5rmmol)加入到1-(2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(281mg，0.5mmol)的60毫升甲醇与40毫升DMF的混合溶液中，90摄氏度下剧烈搅拌4小时。反应结束后，体系冷却至室温，加入等当量碳酸氢钠固体。将混合物剧烈搅拌30分钟，滤去不溶物。将滤液减压浓缩得棕色固体1-(2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(200mg)，产品直接用于下一步。产率：76％，纯度：82％，波谱数据：MS m／z(ESI)：532.1[M+H]+
步骤3：N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-5)的合成
将三乙胺(114mg，1.13mmol)加入到1-(2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(200mg，0.38mmol)的2毫升四氢呋喃与2毫升DMF的混合溶液中，0摄氏度下剧烈搅拌。将丙烯酰氯(42mg，0.46mmol)，于0摄氏度下，缓慢滴加到反应液中。保持0摄氏度搅拌4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得黄色固体，经制备液相分离纯化得N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-5)(3.3mg)。产率：1.5％，纯度：94％，波谱数据：MS m／z(ESI)：586.1[M+H]+； 1H NMR(400MHz，DMS0-d6)：δ11.02(s，1H)，10.13(s，1H)，8.28(s，1H)，8.09(d，J=5.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.48(d，J=8.4Hz，1H)，7.31(t，J=9.2Hz,1H)，7.13(m，J=7.2Hz，1H)，6.(m，6H)，6.27(t，J=2Hz，1H)，5.74(m，1H)，3.74(s，3H)，3.66(m，1H)，2.66(m，4H)，2.33(m，4H)，2.14(s，3H)，1.82(m，4H)，1.50(m，4H)。
实施例6.
N-(3-(3-(2-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-6)的制备
步骤1：1-(2-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲的合成
将6-吗啉代吡啶-3-胺(427mg，2.38mmol)与三氟乙酸(815mg，7.15mmol)加入到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(700mg，2.38mmol)的8毫升正丁醇溶液中，130摄氏度下剧烈搅拌7小时。反应结束后，体 系冷却至室温，过滤得棕色固体。以柱层析纯化得棕色固体1-(2-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(120mg)。产率：10％，纯度：85％，波谱数据：MS m／z(ESI)：436.1[M+H1+
步骤2：1-(2-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲的合成
将二氯化锡(190mg，0.82mmol)加入到1-(2-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(120mg，0.27mmol)的3毫升甲醇与3毫升DMF的混合溶液中，90摄氏度下剧烈搅拌7小时。反应结束后，体系冷却至室温，加入等当量碳酸氢钠固体。将混合物剧烈搅拌30分钟，滤去不溶物。将滤液减压浓缩得棕色固体1-(2-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(120mg)，产品直接用于下一步。产率：90％，纯度：70％，波谱数据：MS m／z(ESI)：406.2[M+H]+
步骤3：N-(3-(3-(2-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-6)的合成
将三乙胺(901mg，0.9mmol)加入到1-(2-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(120mg，0.30mmol)的5毫升四氢呋喃溶液中，0摄氏度下剧烈搅拌。将丙烯酰氯(27mg，0.30mmol)，于0摄氏度下，缓慢滴加到反应液中。保持0摄氏度搅拌4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得黄色固体，经制备液相分离纯化得N-(3-(3-(2-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-6)(1.66mg)。产率：2％，纯度：97％，波谱数据：MS m／z(ESI)：461.3[M+H1+。
实施例7.
N-(3-(3-(2-((2,4--二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-7)的制备
步骤1：1-(2-((2,4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲的合成
将2,4--二-甲氧基苯胺(261mg，1.7mmol)与三氟乙酸(582mg，5.1mmol)加入到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(500mg，1.7mmol)的8毫升正丁醇溶液中，130摄氏度下剧烈搅拌7小时。反应结束后，体系冷却至室温，过滤得棕色固体。以30毫升乙醇洗涤棕色固体，得1-(2-((2,4-二二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(120mg)，产物直接用于下一步。产率：18％，纯度：76％，波谱数据：MS m／z(ESI)：411.1[M+H]+
步骤2：1-(2-((2,4--二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲的合成
将二氯化锡(231mg，1.0mmol)加入到1-(2-((2,4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(140mg，0.34mmol)的3毫升甲醇与3毫升DMF的混合溶液中，90摄氏度下剧烈搅拌4小时。反应结束后，体系冷却至室温，加入等当量碳酸氢钠固体。将混合物剧烈搅拌30分钟，滤去不溶物。将滤液减压浓缩得棕色固体1-(2-((2,4--二-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(100mg)，产品直接用于下一步。产率：90％，纯度：69％，波谱数据：MS m／z(ESI)：381.2[M+H]+
步骤3：N-(3-(3-(2-((2,4-二二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-7)的合成
将三乙胺(100mg，0.9mmol)加入到1-(2-((2,4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(100mg，0.3mmol)的5毫升四氢呋喃溶液中，0摄氏度下剧烈搅拌。将丙烯酰氯(30mg，0.3mmol)，于0摄氏度下，缓慢滴加到反应液中。保持0摄氏度搅拌4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得黄色固体，经制备液相分离纯化得N-(3-(3-(2-((2,4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-7)(19.08mg)。产率：15％，纯度：100％，波谱数据：MS m／z(ESI)：435.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.45(s，1H)，10.12(s，1H)，9.59(s，1H)，8.35(s，1H)，8.11(d，J=5.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.45(dd，J=14.0，8.5Hz，2H)，7.12(t，J=8.1Hz， 1H)，6.69-6.35(m，5H)，6.25(dd，J=17.0，1.9Hz，1H)，5.74(dd，J=10.1，1.9Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.73(s，3H)。
实施例8.
N-(3-(3-(2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-8)的制备
步骤1：1-(2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲的合成
将3-氯-4-氟苯胺(162mg，1.12mmol)与三氟乙酸(380mg，3.33mmol)加入到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(328mg，1.12mmol)的20毫升正丁醇溶液中，130摄氏度下剧烈搅拌7小时。反应结束后，体系冷却至室温，过滤得棕色固体。以30毫升乙醇洗涤棕色固体，得1-(2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(2301mg)，产物直接用于下一步。产率：51％，纯度：74％，波谱数据：MS m／z(ESI)：403.1[M+H]+
步骤2：1-(2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲的合成
将二氯化锡(388mg，1.72mmol)加入到1-(2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(230mg，0.57mmol)的60毫升甲醇与40毫升DMF的混合溶液中，90摄氏度下剧烈搅拌4小时。反应结束后，体系冷却至室温，加入等当量碳酸氢钠固体。将混合物剧烈搅拌30分钟，滤去不溶物。将滤液减压浓缩得棕色固体1-(2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(200mg)，产品直接用于下一步。产率：94％，纯度：80％，波谱数据：MS m／z(ESI)：373.1[M+H]+
步骤3：N-(3-(3-(2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-8)的合成
将三乙胺(163mg，1.61mmol)加入到1-(2-((3-氯-4-氟苯基)氨基) 嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(200mg，0.54mmol)的2毫升四氢呋喃与2毫升DMF的混合溶液中，0摄氏度下剧烈搅拌。将丙烯酰氯(58mg，0.65mmol)，于0摄氏度下，缓慢滴加到反应液中。保持0摄氏度搅拌4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得黄色固体，经制备液相分离纯化得N-(3-(3-(2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-8)(3.7mg)。产率：1.6％，纯度：96.8％，波谱数据：MS m／z(ESI)：427.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.17(s，1H)，9.91(s，1H)，9.62(s，1H)，9.47(s，1H)，8.28(d，J=6Hz，1H)，8.01(m，1H)，7.93(s，1H)，7.64(m，1H)，7.42(d，J=8.4Hz，1H)，7.33(t，J=8.8Hz，1H)，7.25(t，J=8Hz，1H)，7.08(m，2H)，6.47(m，1H)，6.26(m，1H)，5.75(m，1H)。
实施例9.
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-9)的制备
步骤1：1-(2-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲的合成
将2-甲氧基-4(4-吗啉哌啶)苯胺(326mg，1.12mmol)与三氟乙酸(380mg，3.33mmol)加入到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(328mg，1.12mmol)的20毫升正丁醇溶液中，130摄氏度下剧烈搅拌7小时。反应结束后，体系冷却至室温，过滤得棕色固体。以30毫升乙醇洗涤棕色固体，得1-(2-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(270mg)，产物直接用于下一步。产率：49％，纯度：65％，波谱数据：MS m／z(ESI)：549.1[M+H]+
步骤2：1-(2-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4- 基)-3-(3-氨基苯基)脲的合成
将二氯化锡(339mg，1.5mmol)加入到1-(2-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(270mg，0.49mmol)的60毫升甲醇与40毫升DMF的混合溶液中，90摄氏度下剧烈搅拌4小时。反应结束后，体系冷却至室温，加入等当量碳酸氢钠固体。将混合物剧烈搅拌30分钟，滤去不溶物。将滤液减压浓缩得棕色固体1-(2-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(200mg)，产品直接用于下一步。产率：79％，纯度：75％，波谱数据：MS m／z(ESI)：519.1[M+H]+
步骤3：N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-9)的合成
将三乙胺(114mg，1.13mmol)加入到1-(2-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(200mg，0.38mmol)的2毫升四氢呋喃与2毫升DMF的混合溶液中，0摄氏度下剧烈搅拌。将丙烯酰氯(421mg，0.46mmol)，于0摄氏度下，缓慢滴加到反应液中。保持0摄氏度搅拌4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得黄色固体，经制备液相分离纯化得N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-9)(70.98mg)。产率：32.7％，纯度：99％，波谱数据：MS m／z(ESI)：573.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.28(s，1H)，10.19(s，1H)，10.10(s，1H)，9.87(s，1H)，8.12(d，J=8Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.50(d，J=8Hz，1H)，7.36(d，J=8Hz，1H)，7.18(t，J=8Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.69(d，J=4Hz，1H)，6.28(m，3H)，6.25(m，1H)，5.75(m，1H)，4.03(d，J=12Hz，2H)，3.89(d，J=12Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.69(t，J=12Hz，2H)，3.51(d，J=12Hz，2H)，3.38(s，1H)，3.14(m，2H)，2.65(m，2H)，2.15(d，J=12Hz，2H)，1.70(m，2H)。
实施例10.
N-(3-(3-(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-10)的制备
步骤1：1-(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲的合成
将1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N，N--2二甲基哌啶-4-胺(279mg，1.12mmol)与三氟乙酸(380mg，3.33mmol)加入到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(328mg，1.12mmol)的20毫升正丁醇溶液中，130摄氏度下剧烈搅拌7小时。反应结束后，体系冷却至室温，过滤得棕色固体。以30毫升乙醇洗涤棕色固体，得1-(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(230mg)，产物直接用于下一步。产率：41％，纯度：65％，波谱数据：MS m／z(ESI)：507.1[M+H]+
步骤2：1-(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲的合成
将二氯化锡(305mg，1.35mmol)加入到1-(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(230mg，0.45mmol)的60毫升甲醇与40毫升DMF的混合溶液中，90摄氏度下剧烈搅拌4小时。反应结束后，体系冷却至室温，加入等当量碳酸氢钠固体。将混合物剧烈搅拌30分钟，滤去不溶物。将滤液减压浓缩得棕色固体1-(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(180mg)，产品直接用于下一步。产率：84％，纯度：78％，波谱数据：MS m／z(ESI)：477.2[M+H1+
步骤3：N-(3-(3-(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-10)的合成
将三乙胺(114mg，1.13mmol)加入到1-(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(180mg，0.38mmol)的2毫升四氢呋喃与2毫升DMF的混合溶液中，0摄氏度下剧烈搅拌。将丙烯酰氯(42mg，0.46mmol)，于0摄氏度下，缓慢滴 加到反应液中。保持0摄氏度搅拌4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得黄色固体，经制备液相分离纯化得化合物N-(3-(3-(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-10)(25.36mg)。产率：12.6％，纯度：99％，波谱数据：MS m／z(ESI)：531.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.25(m，3H)，10.00(s，1H)，9.49(m，1H)，8.14(d，J=4Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.48(m，2H)，7.20(m，1H)，7.82(s，1H)，6.70(d，J=4Hz，1H)，6.57(m，2H)，6.28(t，J=12Hz，1H)，5.74(t，J=12Hz，1H)，4.04(d，J=20Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.33(m，1H)，2.79(s，6H)，2.70(t，J=12Hz，2H)，2.08(d，J=12Hz，2H)，1.72(m，2H)。
实施例11.
N-(3-(3-(2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-11)的制备
步骤1：1-(2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲的合成
将4-(哌啶-1-基)-苯胺(197mg，1.12mmol)与三氟乙酸(380mg，3.33mmol)加入到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(328mg，1.12mmol)的20毫升正丁醇溶液中，130摄氏度下剧烈搅拌7小时。反应结束后，体系冷却至室温，过滤得棕色固体。以30毫升乙醇洗涤棕色固体，得1-(2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(230mg)，产物直接用于下一步。产率：47％，纯度：80％，波谱数据：MS m／z(ESI)：434.2[M+H]+
步骤2：1-(2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲合成
将二氯化锡(380mg，1.59mmol)加入到1-(2-((4-(哌啶-1-基)苯 基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(230mg，0.53mmol)的60毫升甲醇与40毫升DMF的混合溶液中，90摄氏度下剧烈搅拌4小时。反应结束后，体系冷却至室温，加入等当量碳酸氢钠固体。将混合物剧烈搅拌30分钟，滤去不溶物。将滤液减压浓缩得棕色固体1-(2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(200mg)，产品直接用于下一步。产率：94％，纯度：85％，波谱数据：MS m／z(ESI)：404.2[M+H]+
步骤3：N-(3-(3-(2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-11)的合成
将三乙胺(155mg，1.50mmol)加入到1-(2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(200mg，0.50mmol)的2毫升四氢呋喃与2毫升DMF的混合溶液中，0摄氏度下剧烈搅拌。将丙烯酰氯(54mg，0.6mmol)，于0摄氏度下，缓慢滴加到反应液中。保持0摄氏度搅拌4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得黄色固体，经制备液相分离纯化得N-(3-(3-(2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-11)(1.80mg)。产率：0.8％，纯度：93.7％，波谱数据：MS m／z(ESI)：458.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.28(s，1H)，10.14(s，1H)，9.52(s，1H)，9.17(s，1H)，8.16(d，J=5.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.45(m，3H)，7.18(t，J=7.6Hz，1H)，6.85(d，J=8.8Hz，2H)，6.72(d，J=5.2Hz，1H)，6.45(m，1H)，6.28(m，1H)，5.76(m，1H)，3.02(m，4H)，1.61(m，4H)，1.51(m，2H)。
实施例12.
N-(3-(3-(2-((4-(二甲氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-12)的制备
步骤1：1-(2-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3- 硝基苯基)脲的合成
将4-氨基-N，N--二二甲基苯胺(152mg，1.121mmol)与三氟乙酸(380mg，3.33mmol)加入到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(328mg，1.12mmol)的20毫升正丁醇溶液中，130摄氏度下剧烈搅拌7小时。反应结束后，体系冷却至室温，过滤得棕色固体。以30毫升乙醇洗涤棕色固体，得1-(2-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(221mg)，产物直接用于下一步。产率：50％，纯度：78％，波谱数据：MS m／z(ESI)：394.3[M+H]+
步骤2：1-(2-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲的合成
将二氯化锡(380mg，1.68mm01)加入到1-(2-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(221mg，0.56mmol)的60毫升甲醇与40毫升DMF的混合溶液中，90摄氏度下剧烈搅拌4小时。反应结束后，体系冷却至室温，加入等当量碳酸氢钠固体。将混合物剧烈搅拌30分钟，滤去不溶物。将滤液减压浓缩得棕色固体1-(2-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(195mg)，产品直接用于下一步。产率：96％，纯度：79％，波谱数据：MS m／z(ESI)：364.2[M+H]+
步骤3：N-(3-(3-(2-((4-(二甲氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-12)的合成
将三乙胺(163mg，1.61mmol)加入到1-(2-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(195mg，0.54mmol)的2毫升四氢呋喃与2毫升DMF的混合溶液中，0摄氏度下剧烈搅拌。将丙烯酰氯(58mg，0.65mmol)，于0摄氏度下，缓慢滴加到反应液中。保持0摄氏度搅拌4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得黄色固体，经制备液相分离纯化得N-(3-(3-(2-((4-(二甲氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-12)(14.20mg)。产率：6.3％，纯度：99.7％，波谱数据：MS m/z(ESI)：418.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.42(s，1H)，10.14(s，1H)，9.56(s，1H)，9.09(s，1H)，8.14(d，J=5.2Hz，1H)，7.92(s，1H)， 7.47(d，J=8Hz，1H)，7.35(d，J=8.8Hz，2H)，7.13(t，J=8Hz,1H)，6.67(m，4H)，6.45(m，1H)，6.25(m，1H)，5.75(m，1H)，2.83(s，6H)。
实施例13.
N-(3-(3-(2-((5-吗啉代吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-13)的制备
步骤1：1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲的合成
将1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(3-硝基苯基)脲(6.0g，20mmol)放置于250mL的单口反应瓶中，加入四氢呋喃／水(75mL／50mL)混合溶液使底物溶解。在室温条件下，向搅拌的反应瓶中依次加入氯化铵(5.3g，100mmol)和还原铁粉(8.9g，160mmol)，随后将反应体系加热至65摄氏度并保持搅拌5小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，过滤除去多余的铁粉，滤饼用乙酸乙酯淋洗三次。滤液用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(5.4g)，直接用于下一步反应。
步骤2：N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺的合成
将1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(3-氨基苯基)脲(5.4g，20mmol)放置于100mL的单口反应瓶中，加入二氯甲烷(50mL)使底物溶解。在0摄氏度条件下，向搅拌的反应瓶中依次加入三乙胺(4.3mL，30mmol)和丙烯酰氯(2.0mL，24mmol)，随后将反应体系维持在0摄氏度并持续搅拌1小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，反应液用四氢呋喃／水体系萃取三次，分离出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓 缩得到粗产物。经乙醇回流打浆得N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(5.2g)，直接用于下一步反应。产率：80％(两步)，纯度：90％，波谱数据：MS m／z(ESI)：318.1[M+H]+.
步骤3：N-(3-(3-(2-((5-吗啉代吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-13)的合成
室温下，将Pd2(dba)3(30mg，0.03mmol)，BINAP(2，2′-双二苯膦基-1，1′-联萘)(40mg，0.06mmol)，t-BuONa(91mg，0.96mmol)和5-吗啉代吡啶-2-胺(102mg，0..57mmol)加入到N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(200mg，0.63mmol)的5毫升二氧六环溶液中，氮气保护下，封管120摄氏度剧烈搅拌8小时。反应结束后，过滤，减压浓缩滤液得黄色固体，以制备液相纯化得到N-(3-(3-(2-((5-吗啉代吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-13)(5.17mg)。产率：3％，纯度：97.67％，波谱数据：MS m／z(ESI)：461.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.57(s，1H)，10.17(s，1H)，9.80(s，1H)，9.70(s，1H)，8.23(d，J=5.6Hz，1H)，7.86(d，J=12.3Hz，3H)，7.50(d，J=8.0Hz，1H)，7.44-7.33(m，1H)，7.25(t，J=8.1Hz，1H)，7.10(d，J=7.8Hz，1H)，6.73(d，J=5.5Hz，1H)，6.46(dd，J=17.0，10.2Hz，1H)，6.26(d，J=16.9Hz，1H)，5.75(d，J=10.3Hz，1H)，3.76-3.70(m，4H)，3.06-3.00(m，4H)。
实施例14.
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-14)的制备
将N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(200mg，0.62mmol)和2-甲氧基-4-吗啉代苯胺(131mg，0.62mmol)放置于50mL的单口反应瓶中，加入正丁醇(10mL)使底物部分溶解。之后加入三氟乙酸(215mg，1.89mmol)，并保持反应体系在110摄氏度条件下加热3小时。待反应 结束后，冷却至室温，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物。经Prep-HPLC柱层析[H2O(10mMNH4HCO3)：CH3CN=65：35～5：95]纯化得到N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-14)5(15.85mg)。产率：5％，纯度：100％，波谱数据：MS m／z(ESI)：490.7[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.47(s，1H)，10.13(s，1H)，9.59(s，1H)，8.29(s，1H)，8.10(d，J=5.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.47(d，J=8.3Hz，1H)，7.39(d，J=8.6Hz，1H)，7.14(t，J=8.1Hz，1H)，6.60(dd，J=12.7，4.0Hz，2H)，6.49-6.42(m，3H)，6.25(dd，J=17.0，2.0Hz，1H)，5.74(dd，J=10.1，2.0Hz，1H)，3.81-3.70(m，7H)，3.13-3.02(m，4H)。
实施例15.
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-15)的制备
将(4-氨基-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(200mg，0.63mmol)与TFA(216mg，1.89mmol)加入到N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(149mg，0.63mmol)的4毫升正丁醇溶液中，120摄氏度下剧烈搅拌64、时。反应结束后，体系冷却至室温，加入适量的碳酸氢钠饱和溶液，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，有机层减压浓缩得到粗产物。经制备液相分离纯化得N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-15)(66.7mg)。产率：21％，纯度：99％，波谱数据：MS m／z(ESI)：518.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.18(s，1H)，9.90(s，1H)，9.76(s，1H)，8.26(d，J=5.9Hz，1H)，8.09(d，J=8.1Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.41(d，J=7.6Hz，1H)，7.25(t，J=8.1Hz，1H)，7.05(ddd，J=9.7，7.2，1.6Hz，5H)，6.46(dd，J=16.9，10.1Hz，1H)， 6.26(dd，J=17.0，1.9Hz，1H)，5.76(dd，J=10.1，1.9Hz，1H)，3.56(d，J=36.0Hz，11H)。
实施例16.
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-16)的制备
将(4-氨基-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(200mg，0.63mmol)与TFA(216mg，1.89mmol)加入到N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(157mg，0.63mmol)的4毫升正丁醇溶液中，120摄氏度下剧烈搅拌6小时。反应结束后，体系冷却至室温，加入适量的碳酸氢钠饱和溶液，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，有机层减压浓缩得到粗产物。经制备液相分离纯化得N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-16)(17.31mg)。产率：5％，纯度：100％，波谱数据：MS m／z(ESI)：531.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDC13)δ10.17(s，1H)，9.91(s，1H)，9.54(s，1H)，8.26(d，J=5.8Hz，2H)，8.15(t，J=8.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.42(d，J=8.2Hz，1H)，7.25(t，J=8.1Hz，1H)，7.15-6.89(m，5H)，6.47(dd，J=16.9，10.1Hz，1H)，6.27(dd，J=17.0，1.9Hz，1H)，5.93-5.44(m，1H)，3.89(s，4H)，3.44(d，J=57.3Hz，5H)，2.32(s，5H)，2.21(s，4H)。
实施例17.
4-((4-(3-(3-丙烯酰基酰胺苯基)脲基)嘧啶-2-基)氨基)-N，N-二乙基-3-甲氧基苯甲酰胺(cpd-17)的制备
将4-氨基-N，N-二乙基-3-甲氧基苯甲酰胺(200mg，0.63mmol)与TFA(216mg，1.89mmol)加入到N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(140mg，0.63mmol)的4毫升正丁醇溶液中，110摄氏度下剧烈搅拌6小时。反应结束后，体系冷却至室温，加入适量的碳酸氢钠饱和溶液，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，有机层减压浓缩得到粗产物。经制备板和Combi-Flash反相柱层析纯化得到4-((4-(3-(3-丙烯酰基酰胺苯基)脲基)嘧啶-2-基)氨基)-N，N-二乙基-3-甲氧基苯甲酰胺(cpd-17)(8.14mg)。产率：2％，纯度：95％，波谱数据：MS m／z(ESI)：504.2[M+H]+； 1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.16(s，1H)，9.92(s，1H)，9.53(s，1H)，8.60-8.21(m，2H)，8.10(t，J=8.7Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.42(d，J=8.0Hz，1H)，7.25(t，J=8.1Hz，1H)，7.01(s，4H)，6.46(dd，J=17.0，10.2Hz，1H)，6.26(d，J=16.9Hz，1H)，5.75(d，J=10.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.29(s，4H)，1.12(s，6H)。
实施例18.
N-(3-(3-(2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-18)的制备
将4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(105mg，0.63mmol)与三氟乙酸(216mg，1.9mmol)加入到N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(200mg，0.63mmol)的5毫升正丁醇溶液中，110摄氏度下剧烈搅拌4小时。反应结束后，体系冷却至室温，减压浓缩得棕色固体。经制备液相纯化得到N-(3-(3-(2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基) 苯基)丙烯酰胺(cpd-18)(4.70mg)。产率：2％，纯度：96.2％，波谱数据：MS m／z(ESI)：449.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.16(d，J=17.1Hz，2H)，9.49(s，1H)，9.24(s，1H)，8.18(d，J=5.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.48(dd，J=20.8，8.4Hz，3H)，7.19(t，J=8.1Hz，1H)，6.84(dd，J=28.6，7.3Hz，4H)，6.46(dd，J=17.0，10.1Hz，1H)，6.25(dd，J=17.0，2.0Hz，1H)，5.75(dd，J=10.1，2.0Hz，1H)，4.06-4.00(m，2H)，3.73-3.58(m，2H)，3.32(s，3H)。
实施例19.
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-19)的制备
将2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯胺(130mg，0.63mmol)与三氟乙酸(216mg，1.9mmol)加入到N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(200mg，0.63mmol)的4毫升正丁醇溶液中，110摄氏度下剧烈搅拌4小时。反应结束后，体系冷却至室温，减压浓缩得棕色固体。经制备液相纯化得到N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-19)(41.19mg)。产率：14％，纯度：98.65％，波谱数据：MSm/z(ESI)：488.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.47(s，1H)，10.14(d，J=18.9Hz，1H)，9.58(s，1H)，8.38-8.19(m，1H)，8.10(d，J=5.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.48(d，J=7.9Hz，1H)，7.35(t，J=7.9Hz，1H)，7.15(dd，J=17.7，9.7Hz，1H)，6.66-6.55(m，2H)，6.54-6.36(m，3H)，6.25(dd，J=17.0，1.9Hz，1H)，5.74(dd，J=10.1，1.9Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.15-3.05(m，4H)，1.66-1.50(m，6H)。
实施例20.
N-(3-(3-(2-((4-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-20)的制备
将N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(200mg，0.62mmol)和4-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺(157mg，0.62mmol)放置于50mL的单口反应瓶中，加入正丁醇(10mL)使底物部分溶解。之后加入三氟乙酸(215mg，1.89mmol)，并保持反应体系在110摄氏度条件下加热3小时。待反应结束后，冷却至室温，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物。经Prep-HPLC柱层析[H2O(10mM NH4HCO3)：CH3CN=65：35～5：951纯化得到N-(3-(3-(2-((4-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-20)(22.42mg)。产率：6.8％，纯度：100％，波谱数据：MS m／z(ESI)：535.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.48(s，1H)，10.13(s，1H)，9.58(s，1H)，8.28(s，1H)，8.10(d，J=5.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.47(d，J=8.4Hz，2H)，7.35(d，J=9.2Hz，1H)，7.13(t，J=8Hz，1H)，6.61(m，2H)，6.47(m，3H)，6.25(m，1H)，5.75(m，1H)，4.66(m，1H)，4.52(m，1H)，3.75(s，1H)，3.13(m，4H)，2.73(m，1H)，2.65(m，1H)，2.51(m，4H)。
实施例21.
N-(3-(3-(2-((4-(二乙基氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-21)的制备
将N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(200mg，0.62mmol)和N，N-二乙基-3-甲氧基苯-1,4--二胺(157mg，0.62mmol)放置于50mL的 单口反应瓶中，加2正-丁醇(10mL)使底物部分溶解。之后加入三氟乙酸(215mg，1.89mmol)，并保持反应体系在110摄氏度条件下加热34、时。待反应结束后，冷却至室温，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物。经Prep-HPLC柱层析[H2O(10mMNH4HCO3)：CH3CN=65：35～5：95]纯化得到N-(3-(3-(2-((4-(二乙基氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-21)(86.24mg)。产率：29.2％，纯度：100％，波谱数据：MS m／z(ESI)：476.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.66(s，1H)，10.12(s，1H)，9.61(s，1H)，8.24(s，1H)，8.07(d，J=5.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.49(d，J=8Hz，1H)，7.18(d，J=8.4Hz，1H)，7.07(t，J=8Hz，1H)，6.28(m，6H)，5.74(m，1H)，3.72(t，3H)，3.32(m，4H)，1.08(m，6H)。
实施例22.
N-(3-(3-(2-((4-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-22)的制备
将N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(200mg，0.62mmol)和1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N，N-二乙基哌啶-4-胺(157mg，0.62mmol)放置于50mL的单口反应瓶中，加入正丁醇(10mL)使底物部分溶解。之后加入三氟乙酸(215mg，1.89mmol)，并保持反应体系在110摄氏度条件下加热31、时。待反应结束后，冷却至室温，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物。经Prep-HPLC柱层析[H2O(10mM NH4HCO3)：CH3CN=65：35～5：95]纯化得到N-(3-(3-(2-((4-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-22)(26.31mg)。产率：7.6％，纯度：100％，波谱数 据：MSm／z(ESI)：559.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.45(s，1H)，10.12(s，1H)，9.61(s，1H)，8.25(s，1H)，8.09(d，J=8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.48(d，8Hz，1H)，7.34(d，J=8.4Hz，1H)，7.14(m，1H)，6.56(1m，5H)，6.43(m，1H)，5.73(m，1H)，3.74(s，3H)，3.65((d，J=12Hz，2H)，2.62(m，4H)，2.55(s，3H)，1.75(d，J=11.2Hz，2H)，1.51(m，2H)，0.97(t，J=7.2Hz，6H)。
实施例23.
N-(3-(3-(2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶4.基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-23)的制备
将4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺(150mg，0.63mmol)与三氟乙酸(216mg，1.9mmol)加入到N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(200mg，0.63mmol)的3毫升正丁醇溶液中，110摄氏度下剧烈搅拌3小时。反应结束后，体系冷却至室温，减压浓缩得棕色固体。经制备液相纯化得到N-(3-(3-(2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-23)(60.25mg)。产率：19％，纯度：98.21％，波谱数据：MS m／z(ESI)：517.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.48(s，1H)，10.12(s，1H)，9.58(s，1H)，8.28(s，1H)，8.10(d，J=5.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.48(d，J=8.2Hz，1H)，7.36(t，J=7.9Hz，1H)，7.13(t，J=8.1Hz，1H)，6.59(dd，J=13.9，3.8Hz，2H)，6.51-6.31(m，3H)，6.25(dd，J=17.0，2.0Hz，1H)，5.74(dd，J=10.1，2.0Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.12(s，4H)，2.50(s，4H)，2.39(d，J=6.6Hz，2H)，1.05(t，J=7.2Hz，3H)。
实施例24.
N-(3-(3-(2-(4-甲苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-24)的制备
将N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(200mg，0.62mmol)和4-甲基苯胺(67mg，0.62mmol)放置于50mL的单口反应瓶中，加入正丁醇(10mL)使底物部分溶解。之后加入三氟乙酸(215mg，1.89mmol)，并保持反应体系在110摄氏度条件下加热3小时。待反应结束后，冷却至室温，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物。经Prep-HPLC柱层析[H2O(10mM NH4HCO3)：CH3CN=65：35～5：95]纯化得到目标产品N-(3-(3-(2-(4-甲苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-24)(97.43mg)。产率：40％，纯度：97.42％，波谱数据：MS m／z(ESI)：389.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.16(s，1H)，10.12(s，1H)，9.55(s，1H)，9.40(s，1H)，8.21(d，J=6Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.53(d，J=8Hz，2H)，7.45(d，J=8Hz，1H)，7.21(t，J=8Hz，1H)，7.09(d，J=8.4Hz，2H)，6.88(m，2H)，6.46(m，1H)，6.25(m，1H)，5.75(m，1H)，2.25(s，3H)。
实施例25.
N-(3-(3-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-25)的制备
将N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(200mg，0.62mmol)和5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(69mg，0.62mmol)放置于50mL的单口反应瓶中，加入正丁醇(10mL)使底物部分溶解。之后加入三氟乙酸(215mg，1.89mmol)，并保持反应体系在110摄氏度条件下加热3小时。待反应结束 后，冷却至室温，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物。反应结束后，过滤，减压浓缩滤液得黄色固体，以制备液相纯化得到N-(3-(3-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-25)(16.041mg)。产率：4％，纯度：98.37％，波谱数据：MS m／z(ESI)：474.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.63(s，1H)，10.18(s，1H)，9.76(s，1H)，8.39-8.16(m，2H)，7.86(dd，J=10.8，7.4Hz，3H)，7.51(d，J=8.0Hz，1H)，7.37(dd，J=9.1，2.9Hz，1H)，7.25(t，J=8.1Hz，1H)，7.09(d，J=8.4Hz，1H)，6.73(d，J=5.6Hz，1H)，6.57-6.39(m，1H)，6.26(dd，J=17.0，1.9Hz，1H)，5.75(dd，J=10.1，1.9Hz，1H)，3.06(d，J=4.4Hz，4H)，2.48-2.40(m，4H)，2.22(s，3H)。
实施例26.
N-(3-(3-(2-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-26)的制备
将N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(200mg，0.62mmol)和对氟苯胺(69mg，0.62mmol)放置于50mL的单口反应瓶中，加入正丁醇(10mL)使底物部分溶解。之后加入三氟乙酸(215mg，1.89mmol)，并保持反应体系在110摄氏度条件下加热34、时。待反应结束后，冷却至室温，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物。经Prep-HPLC柱层析[H2O(10mM NH4HCO3)：CH3CN=65：35～5：95]纯化得到N-(3-(3-(2-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-26)(8.22mg)。产率：3.4％，纯度：97.42％，波谱数据：MS m／z(ESI)：393.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.16(s，1H)，9.99(s，1H)，9.46(d，J=5.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.69(m，2H)，7.43(d，J=8.4Hz，1H)，7.23(t，J=8Hz，1H)，7.11(t，J=8.8Hz，2H)，7.00(m，2H)，6.47(m， 1H)，6.26(d，J=16.8Hz，1H)，5.75(m，J=7.8Hz，1H)。
实施例27.
N-(3-(3-(2-((4-乙氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-27)的制备
将N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(200mg，0.62mmol)和对乙氧基苯胺(85mg，0.62mmol)放置于50mL的单口反应瓶中，加入正丁醇(10mL)使底物部分溶解。之后加入三氟乙酸(215mg，1.89mmol)，并保持反应体系在110摄氏度条件下加热3小时。待反应结束后，冷却至室温，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物。经Prep-HPLC柱层析[H2O(10mM NH4HCO3)：CH3CN=65：35～5：95]纯化得到N-(3-(3-(2-((4-乙氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-27)(38.46mg)。产率：12.7％，纯度：100％，波谱数据：MS m／z(ESI)：419.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.20(s，1H)，10.14(s，1H)，9.50(s，1H)，9.23(s，1H)，8.18(d，J=5.6Hz)，7.91(s，1H)，7.50(m，3H)，7.19(t，J=8Hz，1H)，6.82(m，4H)，6.25(m，1H)，5.74(m，1H)，3.95(m，2H)，3.30(s，3H)，1.31(t，J=2.8Hz，3H)。
实施例28.
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-28)的制备
将2-甲氧基苯胺(116mg，0.63mmol)与TFA(216mg，1.89mmol)加入到N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(200mg，0.63mmol)的4毫升正丁醇溶液中，110摄氏度下剧烈搅拌6小时。反应结束后，体系冷却至室温，加入适量的碳酸氢钠饱和溶液，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，有机层减压浓缩得到粗产物。经制备液相分离纯化得N-(3-(3-(2-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-28)(11.68mg)。产率：5％，纯度：100％，波谱数据：MSm/z(ESI)：405.1[M+H]+； 1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.12(d，J=18.3Hz，1H)，9.55(s，1H)，8.40-8.10(m，1H)，7.90(d，J=7.5Hz，1H)，7.37(t，J=35.9Hz，1H)，7.19(t，J=8.1Hz，1H)，7.13-7.02(m，1H)，7.01-6.86(m，1H)，6.78(d，J=6.9Hz，1H)，6.46(dd，J=16.9，10.1Hz，1H)，6.26(d，J=16.9Hz，1H)，5.82-5.65(m，1H)，3.82(s，2H)，2.07(s，1H)。
实施例29.
N-(3-(3-(2-((4-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-29)的制备
将4-氯苯胺(80mg，0.63mmol)与三氟乙酸(216mg，1.9mmol)加入到N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(200mg，0.63mmol)的4毫升正丁醇溶液中，110摄氏度下剧烈搅拌3小时。反应结束后，体系冷却至室温，减压浓缩得棕色固体。经制备液相纯化得到N-(3-(3-(2-((4-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-29)(9.37mg)。产率：4％，纯度：100.0％，波谱数据：MS m／z(ESI)：409.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.18(s，1H)，9.93(s，1H)，9.61(s，1H)，9.49(s，1H)，8.27(d，J=5.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.75(dd，J=9.0，2.8Hz，2H)，7.32(tt，J=16.2，8.1Hz，4H)，7.04(dd，J=14.7，6.6Hz，2H)，6.46(dd，J=17.0，10.1Hz，1H)，6.26(dd，J=17.0，1.8Hz，1H)，5.75(dd，J=10.1，1.8Hz，1H)。
实施例30.
N-(3-(3-(2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-30)的制备
将3,4,5-三甲氧基苯胺(116mg，0.63mmol)与TFA(216mg，1.89mmol)加入到N-(3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(200mg，0.63mmol)的4毫升正丁醇溶液中，110摄氏度下剧烈搅拌6小时。反应结束后，体系冷却至室温，加入适量的碳酸氢钠饱和溶液，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，有机层减压浓缩得到粗产物。经制备液相分离纯化得N-(3-(3-(2-((3，4，5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-30)(50.84mg)。产率：17％，纯度：100％，波谱数据：MS m／z(ESI)：465.1[M+H]+； 1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.20(d，J=31.9Hz，1H)，9.50(s，1H)，9.34(s，1H)，8.24(d，J=5.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.45(d，J=8.2Hz，1H)，7.21(t，J=8.1Hz，1H)，7.11-6.92(m，2H)，6.86(d，J=5.6Hz，1H)，6.46(dd，J=17.0，10.1Hz，1H)，6.26(dd，J=17.0，1.9Hz，1H)，5.75(dd，J=10.1，2.0Hz，1H)，3.74(s，6H)，3.61(s，3H)。
实施例31.
N-(3-(3-(2-((4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-31)的制备
将N-(3-(3-(2-氯代嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(200mg，0.63mmol)和4-吗啉基苯胺(112mg，0.62mmol)放置于50mL的单口反应瓶 中，加入正丁醇(10mL)使底物部分溶解。之后加入三氟乙酸(215mg，1.89mmol)，并保持反应体系在110摄氏度条件下加热6小时。待反应结束后，冷却至室温，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物。经Prep-HPLC柱层析[H2O(10mM NH4HCO3)：CH3CN=65：35～5：95]纯化得到N-(3-(3-(2-((4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-31)(4.22mg)。产率：2％，纯度：100％，波谱数据：MS m／z(ESI)：460.7[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.28(s，1H)，10.16(s，1H)，9.22(s，1H)，8.17(d，J=5.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.56-7.39(m，3H)，7.19(t，J=8.1Hz，1H)，6.89-6.74(m，4H)，6.46(dd，J=16.9，10.1Hz，1H)，6.26(dd，J=17.0，1.9Hz，1H)，5.75(dd，J=10.1，1.9Hz，1H)，3.80-3.67(m，4H)，3.08-2.97(m，4H)。
实施例32.
N-(3-(3-(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-32)的制备
步骤1：2-氯-4-甲氨基嘧啶的合成
将30％甲胺醇溶液(7.63g，73.8mmol)加入到2，4-二氯嘧啶(11g，73.8mmol)的200毫升乙醇和80毫升甲醇的混合溶液中，80摄氏度下剧烈搅拌3小时。反应结束后，体系冷却至室温，减压浓缩，经柱层析纯化得2-氯-4-甲氨基嘧啶(3.4g)，产率：32％，纯度：99％，波谱数据：MS m／z(ESI)： 144.1[M+H]+
步骤2：N-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N-4-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成
将1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.39g，5.57mmol)与三氟乙酸(1.91g，16.72mmol)加入到12-氯-4-甲氨基嘧啶(800mg，5.57mmol)的15毫升正丁醇溶液中，130摄氏度下剧烈搅拌2小时。反应结束后，体系冷却至室温，加水稀释，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得棕色固体，经柱层析分离纯化得N-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N-4-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.4g)。产率：24％，纯度：86％，波谱数据：MS m／z(ESI)：357.2[M+H]+
步骤3：1-(2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(3-硝基苯基)脲的合成
将3-硝基苯异氢酸酯(500mg，3mmol)加入到N-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N-4-甲基嘧啶-2,4-二胺(700mg，2mmol)的15毫升1，2-二氯乙烷(DCE)溶液中，80摄氏度下剧烈搅拌5小时。反应结束后，体系冷却至室温，减压浓缩，经柱层析纯化得1-(2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(3-硝基苯基)脲(100mg)。产率：11％，纯度：74％，波谱数据：MS m／z(ESI)：521.2[M+H]+
步骤4：1-(2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(3-氨基苯基)脲的合成
室温下，将钯碳(10mmg，10％wt)加入到1-(2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(3-硝基苯基)脲(90mg，0.17mmol)的20毫升甲醇溶液中，在氢气气氛下室温剧烈搅拌3小时。反应结束后，滤去钯碳，将滤液减压浓缩，得到1-(2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(3-氨基苯基)脲，直接用于下一步反应。产率：92％，纯度：70％，波谱数据：MS m／z(ESI)：491.3[M+H]+
步骤5：N-(3-(3-(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-32)的合成
将三乙胺(60mg，0.55rmmol)加入到1-(2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(3-氨基苯基)脲(90mg，0.18mmol)的2毫升二氯甲烷(DCM)溶液中，0摄氏度下剧烈搅拌。将丙烯酰氯(20mg，0.22mmol)，于0摄氏度下，缓慢滴加到反应液中。保持0摄氏度搅拌2小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加水稀释，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得黄色固体，经制备液相分离纯化得N-(3-(3-(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基脲基)苯基)丙烯酰胺(cpd-32)(3.38mg)。产率：4％，纯度：100.0％，波谱数据：MS m／z(ESI)：545.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.81(s，1H)，10.09(s，1H)，8.51(s，1H)，8.24(s，1H)，7.83(s，1H)，7.49(s，1H)，7.25(s，1H)，7.12-7.05(m，1H)，6.55-6.24(m，5H)，5.75(s，1H)，5.32(s，1H)，3.71(s，3H)，3.56(s，2H)，3.29(s，3H)，2.72(s，2H)，2.19(s，6H)，2.00(d，J=7.3Hz，1H)，1.81(s，2H)，1.45(s，2H)。
实施例33
3-丙烯酰氨基-N-(2-(2-甲氧基-4-(4-吗啉代-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺(cpd-33)的制备
步骤1：2-氯-4-异氰酸嘧啶的合成
在0摄氏度下，将4-氨基-2-氯嘧啶(4.8g，37.0rmol)加入到三光气 (5.5g，18.5mmol)的200毫升四氢呋喃溶液中，然后缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(6.23g，48.2mmol)。室温下剧烈搅拌4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，产物直接用于下一步反应。
步骤2：1-((2-氯嘧啶-4-基)氨基甲酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
室温下，将三乙胺(10g，97mmol)与3-叔丁氧羰基氨基哌啶(7.1g，35.4mmol)加入到2-氯-4-异氰酸嘧啶(5.0g，32.2mmol)的100毫升四氢呋喃溶液中，室温下剧烈搅拌18小时。反应结束后，向反应体系加入150毫升乙酸乙酯，以150毫升水洗涤有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得黄色固体，经柱层析分离纯化得白色固体化合物(3.5g)。产率：31％，纯度：90％，波谱数据：MS m／z(ESI)：356.2[M+H]+。
步骤3：3-氨基-N-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺的合成
将1-((2-氯嘧啶-4-基)氨基甲酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(3.5g，9.9mmol)溶于50毫升盐酸二氧六环溶液中，室温下下剧烈搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩得白色固体化合物(2.4g)，产物直接用于下一步。产率：94％，纯度：85％，波谱数据：MS m／z(ESI)：256.1[M+H]+。
步骤4：3-丙烯酰氨基-N-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺的合成
将三乙胺(2.5g，24.6mmol)加入到3-氨基-N-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺(2.1g，8.21mmol)的50毫升四氢呋喃溶液中，0摄氏度下剧烈搅拌。将丙烯酰氯(820mg，9.1mmol)，于0摄氏度下，缓慢滴加到反应液中。保持0摄氏度搅拌3小时，缓慢升至室温，继续搅拌20小时。通过TLC检测反应进度，反应结束后，向反应体系加入80毫升乙酸乙酯，以50毫升水洗涤有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得黄色固体，经柱层析分离纯化得白色固体化合物(640mg)。产率：24％，纯度：92％，波谱数据：MS m／z(ESI)：310.1[M+H]+。
步骤5：3-丙烯酰氨基-N-(2-(2-甲氧基-4-(4-吗啉代-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺(cpd-33)的合成
将2-甲氧基-4-(4-吗啉代-1-基)苯胺(141mg，0.48mmol)与三氟乙酸(166mg，1.45mmol)加入到3-丙烯酰氨基-N-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺(150mg，0.48mmol)的3毫升正丁醇溶液中，120摄氏度下剧烈搅拌2小时。反应结束后，体系冷却至室温，减压浓缩得棕色固体。经制 备液相纯化得到cpd-33(51.49mg)。产率：20％，纯度：100.0％，波谱数据：MS m／z(ESI)：565.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.39(d，J=16.5Hz，1H)，8.63-8.28(m，1H)，8.02(d，J=5.9Hz，2H)，7.36-7.13(m，1H)，6.64(d，J=2.3Hz，2H)，6.50(dd，J=8.7，2.3Hz，2H)，6.07(d，J=16.9Hz，1H)，5.72-5.57(m，1H)，4.11-3.65(m，7H)，3.64-3.47(m，5H)，3.15-2.82(m，1H)，2.64(t，J=12.2Hz，2H)，2.48(s，4H)，2.24(s，1H)，1.86(d，J=11.2Hz，2H)，1.47(d，J=8.7Hz，5H)，1.23(s，2H)。
实施例34.
3-丙烯酰氨基-N-(2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺(cpd-34)的制备
将2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(107mg，0.48mmol)与三氟乙酸(166mg，1.45mmol)加入到3-丙烯酰氨基-N-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺(150mg，0.48mmol)的3毫升正丁醇溶液中，120摄氏度下剧烈搅拌2小时。反应结束后，体系冷却至室温，减压浓缩得棕色固体。经制备液相纯化得到化合物cpd-34(48.53mg)。产率：21％，纯度：100.0％。波谱数据：MSm/z(ESI)：495.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.42(d，J=15.2Hz，1H)，8.63-8.31(m，1H)，8.27-7.97(m，2H)，7.23(s，1H)，6.66(dd，J=14.1，4.0Hz，2H)，6.56-6.26(m，2H)，6.07(d，J=16.7Hz，1H)，5.73-5.58(m，1H)，3.78(d，J=29.9Hz，5H)，3.51(s，1H)，3.24-2.81(m，6H)，2.44(s，4H)，2.21(d，J=8.1Hz，3H)，1.62(d，J=32.5Hz，2H)，1.30(d，J=52.4Hz，2H)。
实施例35.
3-丙烯酰氨基-N-(2-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺(cpd-35)的制备
将2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺(85mg，0.39mmol)与三氟乙酸(135mg，1.16mol)加入到3-丙烯酰氨基-N-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺(120mg，0.39mmol)的3毫升正丁醇溶液中，130摄氏度下剧烈搅拌2小时。反应结束后，体系冷却至室温，减压浓缩得棕色固体。经制备液相纯化得到cpd-35(6.76mg)。产率：4％，纯度：94.53％。波谱数据：MSm／z(ESI)：494.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.36(d，J=20.0Hz，0H)，8.08(dd，J=41.4，35.9Hz，1H)，7.67(d，J=37.5Hz，0H)，6.93(s，0H)，6.84-6.65(m，1H)，6.05(d，J=15.8Hz，0H)，5.64(s，0H)，3.81(s，1H)，3.01(s，0H)，2.86(d，J=9.8Hz，1H)，2.67(s，1H)，2.30(d，J=21.1Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.95(t，J=10.1Hz，1H)，1.71(s，2H)，1.64-1.54(m，1H)。
实施例36.
3-丙烯酰氨基-N-(2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺(cpd-36)的制备
步骤1：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲氧基-4-硝基苯胺的合成
将N，N，-二甲基乙二胺(8.36g，81.9mmol)和碳酸钾(12.1g，122.8 mmol)加入到4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(7g，40.9mmol)的200毫升的DMF中，50摄氏度下剧烈搅拌24h。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，加入200毫升水，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，减压浓缩得到粗产品，经Combi-Flash柱层析纯化得N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲氧基-4-硝基苯胺(6.5g)。产率：63％，纯度：100％。波谱数据：MS m／z(ESI)：254.1[M+H]+。
步骤2：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲氧基苯-1，4-二胺的合成
将还原铁粉(256mg，4.74mmol)加入到N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲氧基-4-硝基苯胺(150mg，0.59mmol)的3毫升乙醇和6滴水溶液中，滴入一滴盐酸，在100摄氏度下剧烈搅拌4小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，过滤，滤液减压浓缩得到N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲氧基苯-1，4-二胺(120mg)。产率：95％，纯度：70％。波谱数据：MS m/z(ESI)：224.2[M+H]+。
步骤3：3-丙烯酰氨基-N-(2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺的合成
在0摄氏度下，将3-丙烯酰氨基-N-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺(100mg，0.32mmol)与TEA(66mg，0.65mmol)加入到N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲氧基苯-1,4-二胺(110mg，0.48mmol)的2毫升二氯甲烷溶液中，0摄氏度下剧烈搅拌2小时。反应结束后，加水稀释，用二氯甲烷／水体系萃取三次，有机层减压浓缩得到粗产物。经制备液相分离纯化得cpd-36(41.19mg)。产率：26％，纯度：97％。波谱数据：MSm／z(ESI)：497.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.40(d，J=15.8Hz，1H)，8.54(d，J=62.8Hz，1H)，8.23(d，J=30.0Hz，2H)，8.03(d，J=27.3Hz，2H)，7.33-7.01(m，1H)，6.95-6.49(m，2H)，6.52-6.18(m，4H)，6.06(dt，J=17.2，8.5Hz，1H)，5.65(d，J=9.2Hz，1H)，4.02-3.58(m，6H)，3.47(s，4H)，2.91(s，4H)，2.62(d，J=42.9Hz，2H)，2.33(s，7H)，1.62(d，J=43.4Hz，2H)，1.35(s，1H)，1.26-0.84(m，1H)。
实施例37.
N-(3-(2-(2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酰氨基)苯基)丙烯酰胺(cpd-37)的三氟乙酸盐的制备
步骤1：2-(2-氯嘧啶-4-基)丙二酸二乙酯的合成
将丙二酸二乙酯(6.5.0g，40.0mmol)放置于500mL的单口反应瓶中，加入无水甲苯(100mL)混合溶液使其溶解。在室温条件下，向搅拌的反应瓶中加入氢化钠(4.4g，80.0mmol)，随后将反应体系在室温条件下持续搅拌半小时。之后将2,4-二氯嘧啶(5.0g，34.0mmol)加入反应体系中，反应体系用氮气置换空气三次后，加入Pd2(dba)3(600mg，0.68mmol)和P(t-Bu)3(280mg，1.36mmol)，之后再用氮气置换空气三次。将反应体系加热至80摄氏度，并且持续搅拌16小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，过滤除去沉淀，滤饼用乙酸乙酯淋洗三次。滤液减压浓缩得到粗产品，经Combi-Flash[EA：PE=5：95-50：50]柱层析纯化得到目标化合物黄色油状(2.9g，10.0mmol)。产率：26.6％；纯度：90％。
步骤2：2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酸乙酯的合成
将2-(2-氯嘧啶-4-基)丙二酸二乙酯(2.9g，10.0mmol)放置于250mL的单口反应瓶中，加入DMSO／H2O(100mL／2mL)混合溶液使底物溶解。在室温条件下，向搅拌的反应瓶中依次加入氯化钠(600mg，10.0mmol)，随后将反应体系加热至140摄氏度并保持搅拌5小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到目标化合物(1.4g，7.0mmol)，直接用于下一步反应。
步骤3：2-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸乙酯的合成
将2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酸乙酯(1.4g，7.0mmol)放置于100mL的单口反应瓶中，加入丙酮(50mL)使底物溶解。在室温条件下，向搅拌的反应瓶中依次加入碳酸钾(2.9g，21.0mmol)和碘甲烷(1.5g，10.5mmol)，随后将反应体系加热至60摄氏度并保持搅拌5小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，过滤除去沉淀，滤饼用乙酸乙酯淋洗三次，滤液减压 浓缩得到粗产品，经Combi-Flash[EA：PE=5：95-50：50]柱层析纯化得到目标化合物无色油状(900mg，4.0mmol)。产率：39％(两步)；纯度：90％；波谱数据：MS m／z(ESI)：229.1[M+H]+。
步骤4：2-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸的合成
将2-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸乙酯(900mg，4.0mmol)放置于50mL的单口反应瓶中，加入甲醇(5mL)使底物部分溶解。之后加入1N氢氧化钠水溶液(5mL)，并保持反应体系在室温条件下持续搅拌6小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，反应液用乙酸乙酯／水体系萃取一次，分离出水层，2N盐酸水溶液中和pH值至5，用乙酸乙酯／水体系萃取三次，分离出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物2-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸(450mg，2.25mmol)，直接投入下步反应。产率：56％；纯度：95％。波谱数据：MS m／z(ESI)：201.7[M+H]+。
步骤5：N-(3-氨基苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基丙酰胺的合成
将2-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸(450mg，2.25mmol)放置于50mL的单口反应瓶中，加入氯化亚砜(5mL)使底物部分溶解。之后将反应体系加热至80摄氏度并持续搅拌1小时。待反应结束后，减压蒸馏去除多余氯化亚砜得到酰氯粗产物。在0摄氏度条件下将酰氯粗产物缓慢地加入苯-1，3-二胺(365mg，3.38mmol)和三乙胺(0.63mL，4.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，保持反应体系在0摄氏度条件下持续搅拌1小时。通过TLC检测反应进度，待底物完全反应后，反应液用二氯甲烷／水体系萃取三次，分离出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物(700mg)，直接投入下步反应。
步骤6：N-(3-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基丙酰氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
将N-(3-氨基苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基丙酰胺(700mg)放置于50mL的单口反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使底物溶解。之后在0摄氏度条件下依次加入三乙胺(1mL)和丙烯酰氯(0.5mL)，并保持反应体系在0摄氏度条件下持续搅拌1小时。通过TLC检测反应进度，反应液用二氯甲烷／水体系萃取三次，分离出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产物(710mg，0.91mmol)，直接投入下步反应。产率：40％(两步)；纯度：44％；波谱数据：MS m／z(ESI)：345.7[M+H]+。
步骤7：N-(3-(2-(2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酰氨基)苯基)丙烯酰胺的三氟乙酸盐合成
将N-(3-(2-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基丙酰氨基)苯基)丙烯酰胺(710mg，0.91mmol)和2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(402mg，1.82mmol)放置于50mL的单口反应瓶中，加入正丁醇(10mL)使底物部分溶解。之后加入三氟乙酸(620mg，5.46mmol)，并保持反应体系在130摄氏度条件下加热16小时。待反应结束后，冷却至室温，减压浓缩得到粗产物。经Prep-HPLC柱层析[H2O(0.05％TFA)：CH3CN=65：35～5：95]纯化得到目标产品cpd-37的三氟乙酸盐(10.38mg，0.016mmol)。产率：1.8％；纯度：95％；波谱数据：MS m／z(ESI)：530.7[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDC13)：δ9.18(s，1H)，8.47-8.34(m，2H)，8.03(d，J=8.7Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.32(d，J=9.9Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.17(t，J=8.1Hz，1H)，6.80(d，J=5.2Hz，1H)，6.52-6.37(m，3H)，6.16(d，J=8.7Hz，1H)，5.73(t，J=5.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.23(s，4H)，3.12(s，4H)，2.74(s，3H)，1.68(s，6H)。
实施例38酶平台(z-lyte)药物筛选
以下z-lyte测试方法中所用试剂均购自Invitrogen。
利用z-lyte方法测定待测物对双突变型EGFR激酶T790M／L858R激酶(Invitrogen，PV4879)、野生型EGFR激酶T790M WT(Invitrogen，PV3872)激酶、单突变型EGFR激酶L858R激酶(Invitrogen，PV4128)活性的抑制作用。
T790M／L858R激酶反应中各组分的工作浓度为：25μM AT P，0.08ng/μLT790M／L858R激酶，2μM Tyr04底物(Invitrogen，PV3193)。加入待测物后DMSO的浓度为2％。
T790M WT激酶反应中各组分的工作浓度为：10μM ATP，0.8ng／μLT790M WT激酶，2μMTyr04底物(Invitrogen，PV3193)。加入待测物后DMSO的浓度为2％。
室温溶解10mM的药物储存液经4％DMSO的水梯度稀释至终浓度10-0.005μM。每孔中加入2.5μL的待测物溶液以及5μL经反应缓冲液稀释的T790M／L858R激酶(或T790M WT激酶)与Tyr04底物的混合物，再加入2.5μL的ATP启动反应。在室温摇床反应60分钟后。加入5μLDevelopment Reagent B(Invitrogen，用TR-FRET稀释缓冲液进行稀释)，于室温摇床反应60分钟。在VictorX5荧光酶标仪(PerkinElmer)上读板， 测定激发波长为340nm发射波长为500nm和520nm光吸收。
根据520nm／500nm的比值计算化合物对酶活性的抑制率。用XLFIT5.0软件(英国IDBS公司)拟合计算半数抑制浓度IC50。
表1-酶抑制活性
表2-酶的选择抑制活性
表3-L858R酶抑制活性
利用z-lyte方法测定待测物对EGFR L858R激酶活性的抑制作用。L858R激酶反应中各组分的工作浓度为：50μM ATP，0.25ng／μLL858R激酶，2μMTyr04底物(Invitrogen，PV3193)。加入待测物后DMSO的浓度为2％。
室温溶解10mM的药物储存液经4％DMSO的水稀释至终浓度为1μM。每孔中加入2.5μL的待测物溶液以及5μL经反应缓冲液稀释的EGFR L858R激酶与Tyr04底物的混合物，再加入2.5μL的ATP启动反应。在室温摇床反应60分钟后。加入5μL Development Reagent B(Invitrogen，用TR-FRET稀释缓冲液进行稀释)，于室温摇床反应60分钟。在VictorX5荧光酶标仪(PerkinElmer)上读板，测定激发波长为340nm发射波长为500nm和520nm光吸收。
根据520nm／500nm的比值计算化合物对酶活性的抑制率。用以下公式估算半数抑制浓度IC50：IC50=【(1-IH％)／IH％】×1μM。CO1686的L858R的IC50值根据上述T790M／L858R激酶相同的测试方法实测得到，计算结果如表3所示：
表3
从表1、表2和表3可以看出，与阳性对照物CO1686(具体参见文献CancerDiscovery,doi：10.1158／2159-8290.CD-13-0314)相比，本发明的示例化合物对EGFR突变型酶(T790M／L858R和L858R)表现出较强的抑制活性，而对EGFR野生型酶(EGFR WT)抑制活性较弱，因此本发明的化合物对EGFR突变型酶具有较好的选择抑制活性。
实施例39.MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐)方法检测细胞活性
MTT测试方法步骤采用本领域技术人员熟知的方法进行，方法中所用试剂均可市购得到。
首先，移除培养基并加入0.25％的胰酶／EDTA(Gibco，25200-056)。
洗一次后，再加入1.5mL胰酶／EDTA消化贴壁细胞，至细胞分离，然后加入3.5mL培养基终止消化。将消化完的细胞悬浮液移至15mL离 心管，1300rpm离心3分钟后弃上清，并用新鲜的培养基悬浮细胞。
然后细胞计数，并稀释细胞至以下浓度：A431和H1975细胞每毫升2.78万，NIH3T3每毫升3.33万。将细胞种入96孔板(BD3072)，每孔90μL，培养过夜。
A431细胞培养基为：10％FBS(Gibco，10099-141)DMEM(Hyclone SH30243.01B)；
NIH3T3细胞培养基为：10％FBS(Gibco，10099-141)DMEM(Hyclone SH30243.01B)；
H1975细胞培养基为：10％FBS(Gibco，10099-141)RPMI-1640(HycloneSH30809.01B)；
取20μL10mM待测化合物，按照如下浓度梯度(2000，666.67，222.22，74.07，24.69，8.23，2.74，0.91μM)稀释10X药品，并加入每孔10ul药品到细胞培养板内，再加入无血清培养基(终浓度为：10，3.333，1.111，0.370，0.123，0.041，0.014，0.005μM)，其中DMSO终浓度为0.5％。
加药后将细胞放入培养箱，培养72小时后，每孔加入10μL的5mg／ml的MTT(Sigma,M5655)溶液，然后将96孔板放入37℃5％CO2培养箱孵育4小时。
再在2000rpm，5min的条件下离心平板，移除上清后，每孔加入150μL DMSO，并在摇床中震荡平板至所有结晶紫溶解(约10-20分钟)。最后使用荧光酶标仪测定492nm光吸收，使用XLFIT5.0软件(英国IDBS公司)计算IC50。
表4-化合物对细胞活性的抑制结果(H1975细胞)
表5-化合物对细胞活性的抑制结果(A431细胞)
表6-化合物对细胞的选择性
表7-化合物对NIH3T3细胞的毒性测试结果
从表4-6可以看出，本发明的化合物对EGFR突变型细胞(H1975细胞)表现出较强的抑制活性，而对EGFR野生型细胞(A431细胞)表现出较弱抑制活性，因此本发明的化合物对EGFR突变型细胞具有较好的选择抑制活性。
从表7可以看出，与阳性对照物CO1686相比，本发明的化合物对 NIH3T3细胞具有较高的IC50值，因此显示出较小的毒性。
从体外酶、细胞生长抑制实验显示，本发明化合物对EGFR突变型酶、细胞表现出较强的抑制活性，而对EGFR野生型酶、细胞表现出较弱抑制活性，因此此类化合物对T790M突变的EGFR有较好的选择抑制活性和较低的细胞毒性。
在本发明提及的所有文献都在本中请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

1.一种芳氨基嘧啶类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，所述化合物的结构如式Ⅰ所示：
式中，A选自苯环；
Z1选自NR9；
其中R9选自氢或C1-6烷基；
Z2、Z3各自独立地选自CR12或N；
其中R12选自氢；
R1选自氢或C1-6烷基；
R2选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
R3、R4、R5各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氨基、C1-6烷基取代的氨基、C1-6酰基取代的氨基、C1-6烷基取代的二氨基、氰基、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、C6-10芳烃基取代的C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、-O-C6-10芳烃基、-CO-C3-6杂环烷基、-CO-N R13R14、C3-6杂芳基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-CO-C1-6烷基，C3-6杂环烷基-N-C1-6烷基，C3-6杂环烷基-C1-6烷基，C3-6杂环烷基-C3-6杂环烷基；任选地，所述C6-10芳烃基、C3-6杂芳基、或者C3-6杂环烷基可被一个或多个选自下组的取代基所取代：硝基、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、C1-6烷基取代的氨基；
R13、R14各自独立地选自氢、或C1-6烷基；
R7、R8各自独立地选自氢。
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其选自下列组成的组：
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((2,4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((4-(二甲氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((5-吗啉代吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
4-((4-(3-(3-丙烯酰基酰胺苯基)脲基)嘧啶-2-基)氨基)-N，N-二乙基-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(3-(3-(2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((4-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((4-(二乙基氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((4-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-(4-甲苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((4-乙氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((4-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(2-((4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烯酰胺；或
N-(3-(3-(2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基脲基)苯基)丙烯酰胺。
3.一种药物组合物，所述组合物包括：
权利要求1或2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体；以及药学可接受的载体。
4.权利要求1或2所述的化合物在制备调控EGFR酪氨酸激酶活性、或者治疗EGFR相关疾病的药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其中，所述的EGFR相关疾病选自：癌症、糖尿病、免疫***疾病、神经退行性疾病、心血管疾病、使用EGFR调节剂治疗期间具有获得性耐药性的疾病。
6.如权利要求5所述的应用，其中，所述获得性耐药性的疾病是由EGFR外显子20编码的T790突变所引起的，或者是包含EGFR外显子20编码的T790突变所引起的。
7.一种药用组合物，所述药用组合物包括：
权利要求1或2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体；
以及选自下组药物中的一种或多种：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、XL647、NVP-AEE-788、ARRY-334543、EKB-569、BIBW2992、HKI272、BMS-690514、CI-1033、凡德他尼、PF00299804、WZ4002、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、帕尼突单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎鲁木单抗、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX-110、IMC-11F8、Zemab、Her2疫苗PX 1041、HSP90抑制剂、CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI-504、SNX-5422、NVP-AUY922、或其组合。
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