WO2022071772A1 - 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도 - Google Patents

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Definitions

  • the present disclosure relates to compounds of formula (1) having activity of inhibiting protein kinases and uses thereof.
  • Protein kinases are enzymes that catalyze the phosphorylation of hydroxyl groups located at tyrosine, serine, and threonine residues of proteins, and play an important role in growth factor signal transduction leading to cell growth, differentiation and proliferation. Mutation or overexpression of specific protein kinases can cause various diseases by disrupting normal intracellular signal transduction systems.
  • ibrutinib is known as a BTK inhibitor, but there is a need for an alternative BTK inhibitor.
  • One aspect is to provide a compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another aspect is to provide a pharmaceutical composition for use in treating a disease mediated by a protein kinase comprising a compound of formula 1, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. .
  • Another aspect is to provide a pharmaceutical composition for use in inhibiting the activity of a protein kinase comprising a compound of Formula 1, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Another aspect is to provide a method for treating a disease mediated by protein kinase in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
  • Another aspect is to provide a method for inhibiting the activity of a protein kinase, comprising contacting a compound of Formula 1, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the protein kinase.
  • One aspect provides a compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Cy is C 3-12 aryl, C 3-12 cycloalkyl or C 3-10 heteroaryl, said C 3-12 aryl, C 3-12 cycloalkyl or C 3-10 heteroaryl is C 1-6 alkyl, may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy and halo;
  • A is a 5-membered ring having 2 or more N atoms
  • Y is NH or O when X is CH and CH when X is S;
  • Z 1 is N is absent, when Z 1 is C, m is an integer of 0 to 3, and R 1 may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkyl and C 1-6 alkylcarbonyl. is C 3-10 heterocycloalkyl, which may be substituted with one or more C 1-6 alkyl, amino, hydrogen, C 1-6 alkoxy, or halo;
  • R 2 is or (wherein R 3 and R 4 are independently of each other hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl);
  • L 1 and L 2 are each independently NH, O, or S;
  • n is an integer from 0 to 3.
  • Cy may be phenyl or pyrazolyl.
  • A may have 2 to 4 N atoms, or may have 2 or 3 N atoms and 1 O atom.
  • A may be imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl or oxadiazolyl.
  • A may be tetrazolyl or oxadiazolyl.
  • m may be 0 or 1.
  • R 1 is C 4-6 heterocycloalkyl, which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkyl and C 1-6 alkylcarbonyl; amino which may be substituted with one or more C 1-6 alkyl; Hydrogen; Alternatively, it may be C 1-6 alkoxy.
  • R 1 is morpholinyl which may be substituted with one or more C 1-6 alkyl; Hydrogen; Alternatively, it may be C 1-6 alkoxy.
  • n can be 1 or 2.
  • the compound of Formula 1, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be the following compound, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the compound of Formula 1 may be substituted with a detectable label.
  • the detectable label may be an optical label, an electrical label, a magnetic label, or an indirect label.
  • the optical label is a material that generates a detectable optical signal, and may be a radioactive material or a chromogenic material such as a fluorescent material.
  • Indirect label refers to a substance capable of generating a detectable label as a result of binding to a specific substance, such as an enzyme that converts a substrate into a chromogenic substance or its substrate, antibody or antigen.
  • the optical label may be an isotope of an element constituting the compound of Formula 1.
  • alkyl refers to a straight-chain or branched saturated hydrocarbon group.
  • the alkyl may contain 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, or 1 to 3 carbon atoms.
  • Alkyl is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl or n-decyl.
  • alkenyl means an alkyl having at least one carbon-carbon double bond. wherein alkyl is as defined above. Alkenyl can be, for example, ethenyl or propenyl.
  • alkynyl means an alkyl having at least one carbon-carbon triple bond. wherein alkyl is as defined above. Alkynyl can be, for example, ethynyl or 2-propynyl.
  • alkoxy refers to an (alkyl)O- group. wherein alkyl is as defined above.
  • aryl denotes an aromatic ring in which each atom forming the ring is a carbon atom.
  • the ring may be monocyclic or polycyclic.
  • the polycyclic ring may include one having a fused ring (eg, naphthalene) or one having an unfused ring (eg, biphenyl).
  • the polycyclic ring may have, for example, 2, 3 or 4 rings.
  • the aryl group is, for example, 5 or more, 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more, 10 or more, 5 to 20, 5 to 15, 5 to 12, 5 to 10 , or 6 to 10 carbon ring atoms.
  • Cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclohexadienyl, cycloheptatrienyl, norbornyl, norcanyl, and adamantyl.
  • Another aspect provides a pharmaceutical composition for use in treating a disease mediated by a protein kinase comprising a compound of Formula 1, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the disease may be caused by an increase in the protein kinase activity.
  • cSRC is a prototypical member of the SRC family of tyrosine kinases including Lyn, Fyn, Lck, Hck, Fgr, Blk, Syk, Yrk and Yes.
  • Bruton's Tyrosine Kinase is a member of the Tec family of tyrosine kinases and is a key regulator of early B cell development, mature B cell activation, signaling and survival.
  • B cell signaling through the B cell receptor (BCR) results in a wide range of biological outputs.
  • Abnormal BCR-mediated signaling can lead to deregulated B cell proliferation and/or the formation of etiological autoantibodies leading to multiple autoimmune and/or inflammatory diseases.
  • Mutations in BTK in humans can cause X-linked agammaglobulinaemia (XLA). The disease is associated with impaired maturation of B cells, decreased immunoglobulin production, T cell independent immune responses, and marked attenuation of sustained calcium signaling in response to BCR stimulation.
  • XLA X-linked agammaglobulinaemia
  • treatment means treating a disease or medical condition, eg, a BTK-associated disease, in a subject, eg, a mammal, including a human, including: (a) a disease or medical condition alleviation of, ie, the elimination or recovery of, a disease or medical condition in a patient; (b) inhibiting the disease or medical condition, ie, slowing or arresting the progression of the disease or medical condition in a subject; or (c) alleviating the disease or medical condition in the subject.
  • a disease or medical condition alleviation of, ie, the elimination or recovery of, a disease or medical condition in a patient
  • inhibiting the disease or medical condition ie, slowing or arresting the progression of the disease or medical condition in a subject
  • alleviating the disease or medical condition in the subject including: (a) a disease or medical condition alleviation of, ie, the elimination or recovery of, a disease or medical condition in a patient.
  • the compound of Formula 1 as defined in the present disclosure may exhibit an effect of inhibiting protein kinase activity.
  • inhibiting includes reducing the kinase activity of a protein kinase.
  • the protein kinase may be BTK.
  • Another aspect provides the use of a compound of formula 1, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined above, for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease associated with protein kinase.
  • the administration route may be appropriately selected by a person skilled in the art according to the condition of the patient.
  • the administration may be oral, parenteral, or topical administration.
  • the subject may be a mammal, such as a human, cow, pig, horse, or cat.
  • a compound of Formula 1-VIb may be prepared by reacting a compound of Formula 1-VIa with a compound of Formula 1-VII.
  • This reaction is an amide reaction with N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, hydroxybenzotriazole, (1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3) -triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate, in the presence of 1,1'-carbonyldiimidazole in an organic solvent such as N,N-dimethylformamide, dichloromethane can be performed.
  • a compound of Formula 1-IIb in which the halogen group of the compound of Formula 1-IIa is substituted with an amino group can be prepared.
  • This reaction can be carried out in an organic solvent, for example, a glycol solvent, especially ethylene glycol, in the presence of potassium carbonate, copper peroxide, N,N'-dimethylethylenediamine, and aqueous ammonia.
  • step (1-5) the compound of formula 1-Ia can be prepared by reacting the compound of formula 1-IIb obtained in step (1-4) with the compound of formula III. This reaction can be carried out using the same reagents or solvents as in step (1-3).
  • step (1-6) the compound of formula 1-Ia obtained in step (1-5) in the presence of a strong acid, for example hydrochloric acid, in particular 4N hydrochloric acid, in an organic solvent, for example a C 1 -C 4 alcohol, especially methanol
  • a strong acid for example hydrochloric acid, in particular 4N hydrochloric acid
  • an organic solvent for example a C 1 -C 4 alcohol, especially methanol
  • a compound of Formula 1-Ib may be prepared by removing the protecting group from
  • step (2-4) the compound of formula 2-Ia obtained in step (2-3) in the presence of a strong acid, for example hydrochloric acid, in particular 4N hydrochloric acid, in an organic solvent, for example a C 1 -C 4 alcohol, especially methanol
  • a strong acid for example hydrochloric acid, in particular 4N hydrochloric acid
  • an organic solvent for example a C 1 -C 4 alcohol, especially methanol
  • a compound of Formula 2-VIa can be prepared by reacting Formula 3-IVa with Compound 3-VII.
  • This reaction is carried out in the presence of a base such as diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, sodium hydride, sodium-t-butoxide, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate and a polar aprotic organic solvent such as, For example, it can be carried out in tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetone, N,N-dimethylformamide, acetonitrile, N,N-dimethylsulfoxide.
  • a base such as diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, sodium hydride, sodium-t-butoxide, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate and a polar aprotic organic solvent such as, For example, it can be carried out in tetrahydrofuran, ethy
  • step (3-7) the compound of formula 3-I obtained in step (3-6) is prepared in the presence of a strong acid, such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, in particular 4N hydrochloric acid, in an organic solvent, such as a C1-C4 alcohol, especially Compounds of formula (I) can be prepared by removing the protecting group in methanol and introducing an acyl group.
  • This reaction can be carried out by reacting with an acryloyl compound, for example acryloyl halide, especially acryloyl chloride, in the presence of sodium hydrogen carbonate in an organic solvent, for example tetrahydrofuran and water.
  • the reaction solution was cooled to 0 °C, the pH was adjusted to about 8 with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate, and washed with water. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled under reduced pressure. The obtained residue was purified using column chromatography to obtain the target compound (750 mg, 70%).
  • Step 2 tert-Butyl (S)-3-((4-(morpholinomethyl)-6-((5-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thiazole- Synthesis of 2-yl)amino)pyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • the target compound (25 mg, 40%) was obtained by reacting in the same manner except that crotonoyl chloride (cis-, trans- mixture) was used instead of acryloyl chloride in step 9) of Example 1).
  • step 5 of Example 1 2,6-dibromo-4-methylpyridine (500 mg, 1.99 mmol) was used instead of 4-((2,6-dibromopyridin-4-yl)methyl)morpholine. Except for the use, the target compound (570 mg, 77%) was obtained in the same manner.
  • Example 16 1-((S)-3-((4-(((2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino)methyl)-6-((5-(5-phenyl-1,3) Synthesis of ,4-oxadiazol-2-yl)thiazol-2-yl)amino)pyridin-2-yl)amino)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one
  • Step 7) 1-((S)-3-((4-(((2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino)methyl)-6-((5-(5-phenyl-1,3, Synthesis of 4-oxadiazol-2-yl)thiazol-2-yl)amino)pyridin-2-yl)amino)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one

Abstract

단백질 키나제를 저해하는 활성을 갖는 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그의 용도를 제공한다.

Description

단백질 키나제 저해제 및 그의 용도
본 개시는 단백질 키나제를 저해하는 활성을 갖는 화학식 1의 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 위치하는 히드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소로서, 세포의 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 담당하고 있다. 특정 단백질 키나제의 돌연변이나 과발현은 정상적인 세포 내 신호 전달체계를 붕괴시켜서 다양한 질병을 유발할 수 있다.
상기 단백질 키나제는 브루톤스 티로신 키나제(BTK)를 포함한다. BTK는 사람에서 BTK 유전자에 의하여 코딩되는 효소이다. BTK는 B 세포 발생에 중요한 역할을 하는 키나제이다. BTK는 고친화성 IgE 수용체를 통한 마스트 세포 활성화뿐만 아니라 B 세포 성숙화에 중요한 역할을 한다. BTK는 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리포스페이트(PIP3)에 결합하는 PH 도메인을 포함한다. PIP3가 BTK에 결합하면, BTK가 포스포리파제 C를 인산화하도록 유도한다. 인산화된 포스포리파제 C는 PIP2와 포스파티딜이노시톨을 가수분해하여 2개의 2차 메신저, 이노시톨트리포스페이트(IP3)와 디아실글리세롤(DAG)을 생성한다. 이들 2차 메신저는 B 세포 신호전달 동안 하류 단백질의 활성을 조절한다.
종래 BTK 저해제로 이브루티닙(ibrutinib)이 알려져 있으나, 대안적 BTK 저해제가 요구되고 있다.
일 양상은 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
다른 양상은 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 단백질 키나제에 의하여 매개되는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 단백질 키나제의 활성을 저해하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 단백질 키나제에 의하여 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
다른 양상은 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 단백질 키나제와 접촉시키는 단계를 포함하는 단백질 키나제의 활성을 저해하는 방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure PCTKR2021013380-appb-C000001
상기 화학식 1에서,
Cy는 C3-12아릴, C3-12사이클로알킬 또는 C3-10헤테로아릴이고, 상기 C3-12아릴, C3-12사이클로알킬 또는 C3-10헤테로아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
A는 2개 이상의 N 원자를 갖는 5-원 환이며;
X는 CH 또는 S이고;
Y는 X가 CH인 경우 NH 또는 O이고, X가 S인 경우 CH이며;
Z1은 C 또는 N이고;
Z1이 N인 경우
Figure PCTKR2021013380-appb-I000001
은 부재하고, Z1이 C인 경우, m은 0~3의 정수이고, R1은 C1-6알킬 및 C1-6알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C3-10헤테로사이클로알킬, 1개 이상의 C1-6알킬로 치환될 수 있는 아미노, 수소, C1-6알콕시, 또는 할로이고;
Z2는 CH 또는 N이며;
R2는
Figure PCTKR2021013380-appb-I000002
또는
Figure PCTKR2021013380-appb-I000003
(여기에서, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이다)이고;
L1 및 L2는 서로 독립적으로 NH, O, 또는 S이며;
n은 0 내지 3의 정수이다.
구체예에서, Cy는 C5-12아릴, C5-12사이클로알킬 또는 C3-6헤테로아릴일 수 있다.
특정 예에서, Cy는 페닐, 사이클로헥실, 피라졸릴 또는 피리딜일 수 있다.
특히, Cy는 페닐 또는 피라졸릴일 수 있다.
구체예에서, A는 2개 내지 4개의 N 원자를 갖거나, 2개 또는 3개의 N 원자와 1개의 O 원자를 갖는 것일 수 있다.
특정 예에서, A는 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 옥사디아졸릴일 수 있다.
특히, A는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 옥사디아졸릴일 수 있다.
보다 특히, A는 테트라졸릴 또는 옥사디아졸릴일 수 있다.
구체예에서, m은 0 또는 1일 수 있다.
구체예에서, R1은 C1-6알킬 및 C1-6알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C4-6헤테로사이클로알킬; 1개 이상의 C1-6알킬로 치환될 수 있는 아미노; 수소; 또는, C1-6알콕시일 수 있다.
특정 예에서, R1은 C1-6알킬 및 C1-6알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 몰포리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐; 1개 이상의 C1-6알킬로 치환될 수 있는 아미노; 수소; 또는, C1-6알콕시일 수 있다.
특히, R1은 1개 이상의 C1-6알킬로 치환될 수 있는 몰포리닐; 수소; 또는, C1-6알콕시일 수 있다.
구체예에서, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬일 수 있다.
구체예에서, L1 및 L2는 서로 독립적으로 NH 또는 O일 수 있다.
구체예에서, n은 1 또는 2일 수 있다.
예를 들어, 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학으로 허용가능한 염일 수 있다:
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(2-(2-클로로-6-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(2-(2-메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(2-(5-클로로-2-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(2-(4-브로모페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-메톡시-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-메틸-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-메틸-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피라진-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-((S)-3-((4-(((2S,6R)-2,6-디메틸몰포리노)메틸)-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-((S)-3-((4-(((2S,6R)-2,6-디메틸몰포리노)메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피라진-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(디메틸아미노)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(디메틸아미노)-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-(피리딘-2-일)-2H-테트라졸-5-일)-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소옥사졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-(피리딘-2-일)-2H-테트라졸-5-일)이소옥사졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-(피리딘-2-일)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(2-사이클로헥실-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-((디메틸아미노)메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(2-(2-클로로-6-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(2-(2-메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(2-(5-클로로-2-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(2-(4-브로모페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-메톡시-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-메틸-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-메틸-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온;
(S)-1-(3-((6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피라진-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
1-((S)-3-((4-(((2S,6R)-2,6-디메틸몰포리노)메틸)-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; 및,
(S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온.
화학식 1의 화합물은 검출가능한 표지로 치환된 것일 수 있다. 상기 검출가능한 표지는 광학적 표지, 전기적 표지, 자기적 표지, 또는 간접 표지일 수 있다. 광학적 표지는 검출가능한 광학적 신호를 발생시키는 물질로서, 방사성 물질, 또는 형광 물질과 같은 발색 물질일 수 있다. 간접 표지는 기질을 발색 물질로 전환시키는 효소 또는 그 기질, 항체 또는 항원과 같이 특정 물질과 결합한 결과, 검출가능한 표지를 발생시킬 수 있는 물질을 나타낸다. 상기 광학적 표지는 화학식 1의 화합물을 구성하는 원소의 동위원소일 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 그를 구성하는 원소 중 하나 이상이 그의 동위원소, 예를 들면 방사성 동위원소로 치환된 것일 수 있다. 상기 동위원소의 예는 2H(중수소를 의미하는 D로 나타낼 수 있음),　3H(삼중수소를 의미하는 T로 나타낼 수 있음), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I, 131I 등을 포함한다.
본 개시의 화합물은 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 제약 분야에서 사용되는 통상의 산 부가염, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 타르타르산, 말산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 옥살산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 통상의 금속 염 형태, 예를 들면 리튬, 소듐, 칼륨, 마그네슘, 또는 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 산 부가염 또는 금속염은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 개시의 화합물은 또한 그의 용매화물(solvate)의 형태일 수 있다. "용매화물"이란 하나 이상의 용질 분자, 즉 화학식 1의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성되는 복합체 또는 집합체를 의미한다. 용매화물은 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산, 또는 디메틸술폭시드(DMSO)와 형성된 복합체 또는 집합체일 수 있다.
본 개시의 화합물은 또한 그의 입체이성질체의 형태일 수 있다. 상기 입체이성질체는 거울상 이성질체(enantiomer) 및 부분입체이성질체(diastereomer)와 같은 모든 입체이성질체를 포함한다. 상기 화합물은 입체이성질체의 순수 형태(stereoisomerically pure form) 또는 하나 이상의 입체이성질체의 혼합물, 예를 들면 라세미 혼합물일 수 있다. 특정 입체이성질체의 분리는 당해 분야에 공지된 통상의 방법 중 하나에 의해 수행될 수 있다. 본 개시의 화합물의 일부 예는 그 라세미 혼합물에 비하여 특정 입체이성질체의 BTK 억제 효과가 더 큰 것일 수 있다. 이 경우, 특정 입체이성질체를 사용함으로써, 투여량을 줄일 수 있다.
본 개시의 화합물, 조성물 및 방법과 관련하여, 달리 나타내지 않는다면 하기의 용어는 하기의 의미를 갖는다.
용어 "알킬(alkyl)"은 직쇄상 또는 분지상의 포화 탄화수소기를 의미한다. 상기 알킬은 1 내지 10개, 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 알킬은 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실을 포함할 수 있다.
용어 "알케닐(alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬을 의미한다. 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 알케닐은 예를 들면, 에테닐 또는 프로페닐일 수 있다.
용어 "알키닐(alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬을 의미한다. 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 알키닐은 예를 들면, 에티닐 또는 2-프로피닐일 수 있다.
용어 "알콕시(alkoxy)"는(알킬)O-기를 나타낸다. 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "아릴(aryl)"은 고리를 형성하는 각 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 나타낸다. 상기 고리는 단환 또는 다환일 수 있다. 상기 다환은 융합된 고리(fused ring)를 갖는 것(예; 나프탈렌) 또는 융합되지 않은 고리를 갖는 것(예; 비페닐)을 포함할 수 있다. 상기 다환은 예를 들면, 2개, 3개 또는 4개의 고리를 갖는 것일 수 있다. 상기 아릴기는 예를 들면, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 5 내지 20개, 5 내지 15개, 5 내지 12개, 5 내지 10개, 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 가진다. 상기 아릴기는 예를 들면, 페닐, 나프탈레닐(예, 나프탈렌-1-일 및 나프탈렌-2-일), 비페닐, 안트라세닐, 및 페난트레닐을 포함한다.
용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 고리를 형성하는 각 원자가 탄소 원자인 비방향성 탄소 고리를 나타낸다. 상기 사이클로알킬은 단환 또는 다환일 수 있다. 상기 다환은 예를 들면, 2개, 3개 또는 4개의 융합된 고리를 갖는 것이다. 상기 사이클로알킬은 방향족 고리에 융합된 것을 포함할 수 있다. 상기 사이클로알킬은 예를 들면, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 3 내지 10개, 3 내지 7개, 5 내지 7개, 또는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르카닐, 및 아다만틸을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)"은 각각 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 고리를 형성하는 헤테로원자를 포함하는 비방향족 탄소 고리를 의미한다. 헤테로사이클로알킬은 2개의 이웃하는 O 또는 S를 갖지 않는 것일 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 단환 혹은 다환 구조, 예를 들면, 2개, 3개 또는 4개의 융합된 고리를 갖는 구조를 포함한다. "헤테로사이클로알킬"의 예는 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥세인, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이소옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐 등을 포함한다. 상기 헤테로사이클로알킬은 예를 들면, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 3개 내지 10개, 4개 내지 10개, 3개 내지 7개, 5개 내지 7개 또는 5개 내지 6개의 고리를 형성하는 원자를 포함한다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 고리 구성원으로 갖는 방향성 탄소 고리를 의미한다. 헤테로아릴은 단환 혹은 다환 구조를 포함한다. 상기 다환은 예를 들면, 2개, 3개 또는 4개의 축합 고리를 갖는 것일 수 있다. 상기 헤테로아릴은 예를 들면, 3 내지 10개, 5 내지 10개, 5 내지 8개, 5 내지 7개, 5개, 6개, 또는 7개의 고리 원자를 포함한다. 상기 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 것일 수 있다. 헤테로아릴은 예를 들면, 피리딜, N-옥소피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 또는 인돌리닐을 포함한다.
용어 "할로(halo)" 또는 “할로겐(halogen)”은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다.
다른 양상은 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 단백질 키나제에 의하여 매개되는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 질환은 상기 단백질 키나제 활성의 증가에 의하여 발생하는 것일 수 있다.
상기 단백질 키나제는 다른 단백질에 인산기를 부가하는 반응을 촉매하는 것일 수 있다. 상기 단백질 키나제는 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나제, 티로신-특이적 단백질 키나제, 또는 세린/트레오닌 및 티로신 단백질 키나제일 수 있다. 상기 단백질 키나제는 수용체 또는 비수용체 단백질 키나제일 수 있다. 수용체 단백질 키나제는 예를 들면, PDGFR 또는 VEGFR을 포함한다. 상기 비수용체 단백질 키나제는 세포내 단백질의 구성원일 수 있다. 상기 비수용체 단백질 키나제는 Syk, SRC, 또는 Tec 패밀리의 구성원일 수 있다.
cSRC는 Lyn, Fyn, Lck, Hck, Fgr, Blk, Syk, Yrk 및 Yes를 포함하는 티로신 키나제의 SRC 패밀리의 원형 구성원이다.
Tec 키나제는 혈액학적 기원의 세포에서 주로 발현되는 비수용체 티로신 키나제일 수 있다. Tec 패밀리는 Tec, Btk, 유도성 T-세포 키나제(Itk), 휴식 림프구 키나제(Rlk/Txk) 및 골수 발현 키나제(Bmx/Etk)를 포함한다.
상기 조성물에 있어서, 브루톤스 티로신 키나제(Bruton's Tyrosine Kinase: BTK)는 티로신 키나제의 Tec 패밀리의 일원이고, 초기 B 세포 발생, 성숙한 B 세포 활성화, 신호전달 및 생존의 핵심적 조절자이다. B 세포 수용체(BCR)를 통한 B 세포 신호전달은 넓은 범위의 생물학적 아웃풋을 야기한다. 비정상적 BCR-매개 신호전달은 조절이 해제된 B 세포 증식 및/또는 다중 자가면역 질환 및/또는 염증질환을 야기하는 병인성 자가항체의 형성을 야기할 수 있다. 사람에서 BTK의 돌연변이는 X-연관 무감마글로불린혈증(X-linked agammaglobulinaemia: XLA)을 야기할 수 있다. 이 질병은 B 세포의 손상된 성숙, 감소된 면역글로불린 생산, T 세포 독립적 면역 반응, 및 BCR 자극에 대한 지속된 칼슘 신호의 현저한 약화와 연관된다.
상기 단백질 키나제는 시스테인-함유 키나제일 수 있다. 상기 단백질 키나제는 키나제의 ATP-결합 부위 근처에 시스테인 잔기를 갖는 것일 수 있다. 상기 시스테인 잔기는 키나제의 ATP-결합 부위 근처에 가까운 공간적 근접(close spatial proximity)에 있는 것일 수 있다. ATP-결합 부위 근처에 시스테인 잔기를 갖는 단백질 키나제는 BTK, BMX, TEC, TXK, ITK, EGFR, ErbB, JAK3, BLK 등일 수 있다.
구체예에서, 상기 단백질 키나제는 ABL, ACK1, ALK, Aurora A, Aurora B, Aurora C, BLK, BMX/ETK, BRSK1, BTK, c-Src, CAMKK, CDK1, CDK2, CDK5, CLK, DDR, DYRK1B, EPHA, EPHB, FAK/PTK2, FER, FES/FPS, FGFR, FGR, FLT3, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, GSK3b, HCK, IGF1R, IR, IRAK1, IRR/INSRR, ITK, JAK2, KHS/MAP4K5, LCK, LYN, PHKg, PLK4/SAK, PYK2, RET, ROS/ROS1, TIE2/TEK, TRK, TXK, TYK, YES/YES1, 또는 이들의 조합일 수 있다.
단백질 키나제, 예를 들면 BTK 활성의 저해는 하기 자가면역 및/또는 염증 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 더욱이, 단백질 키나제, 예를 들면 BTK는 세포자가사(apoptosis)에 역할을 하는 것으로 보고되었다. 단백질 키나제, 예를 들면 BTK 활성의 저해는 B-세포 증식성 장애 또는 비만세포 증식성 장애를 치료하는데 유용할 수 있다. 단백질 키나제, 예를 들면 BTK 활성의 저해는 B 세포 림프종 및 백혈병(leukemia)과 같은 암을 치료하는데 유용할 수 있다. 상기 조성물에 있어서, 상기 질환은 암, 염증 질환, 또는 자가면역 질환일 수 있다. 상기 암은 고형암 또는 혈액암일 수 있다. 상기 혈액암은 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 형질세포 골수종(plasma cell myeloma) 또는 골수이형성증후군일 수 있다.
상기 림프종은 맨틀세포 림프종(mantle cell lymphoma, MCL) 또는 비호지킨 림프종, 림프형질 림프종(lymphoplasmacytic lymphoma), 변연부B세포림프종(marginal zone lymphoma), 소 림프성 림프종(small lymphocytic lymphoma, SLL), 고위험 소 림프성 림프종(high-risk small lymphocytic lymphoma), 여포성 림프종(follicular lymphoma, FL), 미만성거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 비버킷 고도 B세포 림프종(non-Burkitt high grade B cell lymphoma), 원발 원격동 B세포 림프종(primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBL), 면역모세포성 대세포 림프종(immunoblastic large cell lymphoma), 전구 B 림프모구성 림프종(precursor B-lymphoblastic lymphoma), 비장변연부 림프종(splenic marginal zone lymphoma), 형질세포종(plasmacytoma), 종격동 거대 B 세포 림프종(mediastinal(thymic) large B cell lymphoma), 정맥내 거대 B 세포 림프종(intravascular large B cell lymphoma), 일차성 삼출 림프종(primary effusion lymphoma), 또는 림프종양 육아종증(lymphomatoid granulomatosis)일 수 있다. 상기 백혈병은 만성림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL), 또는 B 세포 전림프구성 백혈병(B cell prolymphocytic leukemia)일 수 있다.
고형암은 뇌종양, 두경부암, 폐암, 유방암, 흉선종, 중피종, 식도암, 대장암, 간암, 위암, 췌장암, 담도암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 생식세포종, 난소암, 자궁 경부암, 자궁 내막암, 육종, 악성 흑색종 및 피부암을 포함한다.
상기 염증 질환 및/또는 자가면역 질환은 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염, 다발혈관염(multiple vasculitis), 특발저혈소판자색반병(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP), 중증근육무력증(myasthenia gravis), 천식, 만성이식편대숙주 질병(chronic graft vs host disease), 다발성 경화증(Multiple Screlosis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 크론병(Crohn's disease), 베체트병(Behcet's Disease), 또는 1형 당뇨(Type 1 Diabetes)일 수 있다. 상기 질환은 본 개시의 약제학적 조성물이 적용될 수 있는 구체적인 질환을 예시한 것일 뿐, 본 개시의 범위가 상기 질환들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "치료(treatment)"는 개체, 예를 들면 사람을 포함한 포유류에서 질환 또는 의학적 증상, 예를 들면 BTK-연관 질병을 치료함을 의미하고, 이는 다음을 포함한다: (a) 질환 또는 의학적 증상의 완화, 즉, 환자에서 질환 또는 의학적 증상의 제거 또는 회복 야기; (b) 질환 또는 의학적 증상의 억제, 즉, 개체에서 질환 또는 의학적 증상의 진행을 늦춤 또는 정지; 또는 (c) 개체에서 질환 또는 의학적 증상을 경감.
상기한 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 당업자가 적절하게 선택할 수 있다. 상기 양은 0.01 ㎎ 내지 10,000 ㎎, 0.1 ㎎ 내지 1,000 ㎎, 1 ㎎ 내지 100 ㎎, 0.01 ㎎ 내지 1,000 ㎎, 0.01 ㎎ 내지 100 ㎎, 0.01 ㎎ 내지 10 ㎎, 또는 0.01 ㎎ 내지 1 ㎎일 수 있다.
상기 조성물에 있어서, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 활성 성분의 적용을 돕기 위하여 활성 성분과 조합되어 사용되는 물질, 일반적으로 불활성 물질을 나타낸다. 상기 담체는 통상적인 약제학적으로 허용가능한 부형제, 첨가제 또는 희석제를 포함한다. 상기 담체는 예를 들면 충전제(filler), 결합제(binder), 붕해제(disintegrant), 버퍼, 보존제, 항산화제, 활택제, 향미제, 점증제(thickener), 발색제(coloring agent), 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 등장화제로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본 개시의 조성물은 경구 투여 제형, 또는 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소투여를 포함한 비경구 투여 제형일 수 있다. 따라서, 본 개시의 조성물은 정제, 캡슐제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 부형제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캡슐제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시킬 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절될 수 있다. 본 개시에 따른 조성물은 생리적 pH의 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사(local bolus injection)로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
본 개시에서 정의된 화학식 1의 화합물은 단백질 키나제 활성을 억제하는 효과를 보일 수 있다. 여기서 "억제(inhibition)"는 단백질 키나제의 키나제 활성을 감소시키는 것을 포함한다. 상기 단백질 키나제는 BTK일 수 있다.
약제학적 조성물은 단백질 키나제와 관련된 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 치료제와 함께 조합될 수 있다. 다른 치료제는 화학요법제, 항염증제, 면역억제제, 및 항암제를 포함한다. 다른 치료제의 예들은 신생혈관 형성 억제제(anti-angiogenic agent), MALT1, MCL-1 또는 IDH1 저해제, TLR9 저해제, Bcl-2, JAK2, ALK 또는 Hsp90 저해제, CYP3A4 저해제, BET 저해제, 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor), 항-CD20 치료제, HDAC 저해제, PIM 저해제, mTOR 저해제를 포함할 수 있다. 병용치료는 상승효과를 발생시킬 수 있다. 병용치료를 위한 약제는 단백질 키나제 억제제와 단회 투여 또는 연속적인 투여 형태로 병용할 수 있거나, 또는 동시에 또는 순차적으로 분리된 투여 형태로서 투여할 수 있다. 상기 단백질 키나제는 BTK일 수 있다.
다른 양상은 단백질 키나제와 연관된 질병의 치료에 있어서의 상기에서 정의된 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
다른 양상은 단백질 키나제와 연관된 질병을 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서, 상기에서 정의된 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
다른 양상은 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 단백질 키나제의 활성을 저해하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 단백질 키나제에 의하여 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 방법에 있어서, 투여경로는 환자의 상태에 따라 당업자가 적절하게 선택할 수 있다. 상기 투여는 경구, 비경구, 또는 국부 투여일 수 있다. 상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 돼지, 말, 또는 고양이일 수 있다.
상기 방법에 있어서, "치료학적 유효량"은 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 치료 효과를 나타내기에 충분한 양을 의미한다. 투여량은 전술한 바와 같이 환자의 상태, 투여 경로, 주치의의 판단 등과 같은 다양한 인자들에 따라서 달라질 수 있다. 효과적인 투여량은 체외실험 또는 동물 모델 시험에서 얻어진 용량-반응곡선으로부터 추정할 수 있다. 투여되는 조성물에 존재하는 화합물의 비율 및 농도는 화학적 특성, 투여 경로, 치료적 투여량 등에 따라 결정될 수 있다. 상기 투여량은 개체에게 약 1 ㎍/㎏ 내지 약 1 g/㎏ per day, 또는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 500 ㎎/㎏ per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 상기 용량은 개체의 나이, 체중, 감수성, 또는 증상에 따라 변경될 수 있다.
상기 방법에 있어서, 상기 질환은 상기 약제학적 조성물에 대해 기재된 것일 수 있다. 상기 질환은 본 개시의 방법이 적용될 수 있는 구체적인 질환을 예시한 것일 뿐, 본 개시의 범위가 상기 질환들로 제한되는 것은 아니다.
또한, 치료학적으로 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 단백질 키나제, 예를 들면 BTK와 관련된 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 치료제와 함께 조합되어 투여될 수 있다.
다른 양상은 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 단백질 키나제, 예를 들면 브루톤스 티로신 키나제(BTK)와 접촉시키는 단계를 포함하는 브루톤스 티로신 키나제(BTK)의 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
상기 접촉시키는 단계는 엑스 비보 또는 인 비트로에서 수행되는 것일 수 있다. 상기 접촉시키는 단계는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 단백질 키나제, 예를 들면 브루톤스 티로신 키나제(BTK)을 포함하는 매질 중에서 인큐베이션하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 매질은 액체, 예를 들면, 물, 또는 유기 용매와 같은 액체 매질일 수 있다. 상기 접촉시키는 단계는 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하고, 개체 내에서 단백질 키나제, 예를 들면 브루톤스 티로신 키나제(BTK)와 접촉하도록 하는 것을 포함할 수 있다.
구체예에서, 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물 중 m이 1인 메틸렌을 포함하는 화합물은 아래와 같은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2021013380-appb-I000004
상기 반응식 1에서, Hal은 할로겐을 나타내고, P는 보호기를 나타낸다. 상기 반응식 1에서, Cy, R1, R2, L1, L2, A, X, Y, Z 및 n은 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식 1에 있어서, 단계 (1-1)에서는 화학식 1-Ⅵa와 화학식 1-Ⅶ의 화합물을 반응시켜 화학식 1-Ⅵb의 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 아미드 반응으로 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염, 히드록시벤조트리아졸, (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 1,1'-카보닐디이미다졸 존재 하에 유기용매, 예를 들어. N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 중에서 수행될 수 있다.
단계 (1-2)에서는 단계 (1-1)에서 얻은 화학식 1-Ⅵb의 카보닐 그룹을 환원시켜 화학식 1-Ⅳ의 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 보란 존재 하에 유기용매, 예를들어 테트라하이드로퓨란 중에서 수행될 수 있다.
단계 (1-3)에서는 화학식 1-Ⅳ의 화합물과 화학식 Ⅴ의 화합물을 반응시켜 화학식 1-Ⅱa의 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 트리스(디벤질인덴아세톤)디팔라듐, 잔포스, 및 나트륨-t-부톡사이드 존재 하에 극성 유기용매, 예를 들어 디옥산 중에서 수행될 수 있다.
단계 (1-4)에서는 화학식 1-Ⅱa의 화합물의 할로겐 그룹이 아미노 그룹으로 치환된 화학식 1-Ⅱb의 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 포타슘카보네이트, 커퍼옥사이드, N,N'-디메틸에틸렌디아민, 및 암모니아수 존재 하에 유기용매, 예를 들어 글리콜 용매, 특히 에틸렌글리콜 중에서 수행될 수 있다
단계 (1-5)에서는, 단계 (1-4)에서 얻은 화학식 1-Ⅱb의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시켜 화학식 1-Ⅰa의 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 단계 (1-3)과 동일한 시약이나 용매를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 (1-6)에서는, 강산, 예를 들어 염산, 특히 4N 염산 존재 하에 유기용매, 예를 들어 C1-C4 알코올, 특히 메탄올 중에서 단계 (1-5)에서 얻은 화학식 1-Ⅰa의 화합물로부터 보호기를 제거하여 화학식 1-Ⅰb의 화합물을 제조할 수 있다.
단계 (1-7)에서는, 단계 (1-6)에서 얻은 화학식 1-Ⅰb의 화합물에 아실 기를 도입하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 유기용매, 예를 들어 테트라하이드로퓨란 및 물 중에서 탄산수소나트륨 존재 하에 아크릴로일 화합물, 예를 들어 아크릴로일 할라이드, 특히 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 수행될 수 있다.
구체예에서, 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물 중 m이 0인 화합물은 아래와 같은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2021013380-appb-I000005
상기 반응식 2에서, Hal은 할로겐을 나타내고, P는 보호기를 나타낸다. 상기 반응식 2에서, Cy, R1, R2, L1, L2, A, X, Y, Z 및 n은 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
단계 (2-1)에서는 화학식 2-Ⅳ의 화합물과 화학식 Ⅴ의 화합물을 반응시켜 화학식 2-Ⅱa의 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 트리스(디벤질인덴아세톤)디팔라듐, 잔포스, 및 나트륨-t-부톡사이드 존재 하에 극성 유기용매, 예를 들어 디옥산 중에서 수행될 수 있다.
단계 (2-2)에서는 화학식 2-Ⅱa의 화합물의 할로겐 그룹이 아미노 그룹으로 치환된 화학식 (2-Ⅱb)의 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 포타슘카보네이트, 커퍼옥사이드, N,N'-디메틸에틸렌디아민, 및 암모니아수 존재 하에 유기용매, 예를 들어 글리콜 용매, 특히 에틸렌글리콜 중에서 수행될 수 있다.
단계 (2-3)에서는, 단계 (2-2)에서 얻은 화학식 2-Ⅱb의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시켜 화학식 2-Ⅰa의 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 단계 (2-1)과 동일한 시약이나 용매를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 (2-4)에서는, 강산, 예를 들어 염산, 특히 4N 염산 존재 하에 유기용매, 예를 들어 C1-C4 알코올, 특히 메탄올 중에서 단계 (2-3)에서 얻은 화학식 2-Ⅰa의 화합물로부터 보호기를 제거하여 화학식 2-Ⅰb의 화합물을 제조할 수 있다.
단계 (2-5)에서는, 단계 (2-4)에서 얻은 화학식 2-Ⅰb의 화합물에 아실 기를 도입하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 유기용매, 예를 들어 테트라하이드로퓨란 및 물 중에서 탄산수소나트륨 존재 하에 아크릴로일 화합물, 예를 들어 아크릴로일 할라이드, 특히 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 수행될 수 있다.
구체예에서, 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물 중 Z2가 N인 화합물은 아래와 같은 반응식3 에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2021013380-appb-I000006
단계 (3-1) 에서는 화학식 3-IVa와 화합물 3-VII를 반응시켜 화학식 2-VIa의 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 염기 예를들어 디아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, 피리딘, 수호화나트륨, 나트륨-t-부톡사이드, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 존재하에 극성 비양자성 유기용매 예를들어, 예를 들어 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, N,N-디메틸설폭사이드 중에서 수행될 수 있다.
단계 (3-2)에서는 화학식 3-VIb 화합물을 3-VIII과 아미드화 반응시켜 화학식 3-VIc의 화합물을 제조할 수 있다. . 본 반응은 아미드 반응으로 1,5,7-트리아자비사이클로[4.4.0]데크-5-엔 (TBD), 1,4,6-트리아자비사이클로[3.3.0]옥트-4-엔 존재 하에 유기용매 예를들어 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란 중에서 수행될 수 있다
단계 (3-3) 에서는 단계 (3-2)에서 얻은 화학식 3-VIc의 카르보닐 그룹을 환원시켜 화학시 3-IVa의 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 보란 존재 하에 유기용매, 예를들어 테트라히드로퓨란 중에서 수행될 수 있다.
단계 (3-4) 에서는 단계 (3-3)에서 얻은 화학식 3-Iva에, 강산, 예를 들어 트리플로로아세트산, 염산 존재 하에 유기용매 디클로로메탄 중에서 수행하여 보호기가 제거된 화학식 3-IVb의 화합물을 제조할 수 있다.
단계(3-5)에서는, 단계(3-4)에서 얻은 화학식 3-IVb 화합물과 화학식 3-III의 화합물을 반응시켜 화학식 3-II 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 단계 (3-1)와 동일한 시약이나 용매를 사용하여 수행될 수 있다.
단계(3-6)에서는, 단계(3-5)에서 얻은 화학식 3-II 화합물을 마이크로웨이브를 이용하여 화학식 V 의 화합물을 반응시켜 화학식 3-I 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응에서 유기용매 예를들어 이소프로필알콜, 에탄올 중에서 수행될 수 있다.
단계 (3-7)에서는 단계 (3-6)에서 얻은 화학식 3-I 화합물을 강산, 예를 들어 트리플로로아세트산, 염산, 특히 4N 염산 존재 하에 유기용매, 예를 들어 C1-C4 알코올, 특히 메탄올 중에서 보호기를 제거하고 아실 기를 도입하여 화학식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 유기용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 물 중에서 탄산수소나트륨 존재 하에 아크릴로일 화합물, 예를 들어 아크릴로일 할라이드, 특히 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 수행될 수 있다.
일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 BTK에 의하여 매개되는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
다른 양상에 따른 약제학적 조성물은 단백질 키나제에 의하여 매개되는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
다른 양상에 따른 단백질 키나제의 활성을 저해하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물은 BTK의 활성을 저해하는데 사용될 수 있다.
다른 양상에 따른 단백질 키나제에 의하여 매개되는 질환을 치료하는 방법에 의하면, 개체에서 단백질 키나제에 의하여 매개되는 질환을 효율적으로 치료할 수 있다.
다른 양상에 따른 단백질 키나제의 활성을 저해하는 방법에 의하면, 단백질 키나제의 활성을 효율적으로 저해할 수 있다.
이하 본 개시를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 개시의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
단계 1) N'-((5-브로모싸이아졸-2-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설폰하이드라자이드의 합성
2-브로모-5-포밀싸이아졸(100 ㎎, 0.52 mmol)과 p-톨루엔설포닐 하이드라자이드(183 ㎎, 0.98 mmol)를 마이크로파 바이알에 첨가한 후 에탄올 용매와 혼합하였다. 이 용액에 1 M의 염산(0.02 ㎖, 0.02 mmol)을 천천히 첨가하고 마이크로파로 80 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결되면 상온으로 냉각시킨 뒤 3 시간 추가 교반 후 용액을 날려주었다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(150 ㎎, 80%)을 얻었다.
단계 2) 2-브로모-5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸의 합성
단계 1)에서 얻은 N'-((5-브로모싸이아졸-2-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설폰하이드라자이드(500 ㎎, 1.39 mmol)와 아닐린(0.13 ㎖, 1.46 mmol)을 테트라하이드로퓨란(2.78 ㎖)과 피리딘(1.39 ㎖) 혼합용매에 녹인 후 상온에서 30분 교반하였다. 이 용액에 아이소아밀 나이트라이트(0.24 ㎖, 1.81 mmol)를 첨가한 후 상온에서 추가 25 시간을 교반하였다. 반응이 종료되면 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 물로 씻어준 뒤 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(172 ㎎, 56%)을 얻었다.
단계 3) (2,6-디브로모피리딘-4-일)(몰포리노)메타논의 합성
2,6-디브로모니코티닉 산(1 g, 3.55 mmol)과 1,1'-카보닐디이미다졸(0.69 g, 4.27 mmol)을 N,N'-디메틸포름아마이드(3.5 ㎖)에 녹인 후 상온에서 5 분간 교반하였다. 이 용액에 몰포린(0.36 ㎖, 4.27 mmol)을 적가한 후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 종료되면 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 물로 씻어준 뒤 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(1.12 g, 90%)을 얻었다.
단계 4) 4-((2,6-디브로모피리딘-4-일)메틸)몰포린의 합성
(2,6-디브로모피리딘-4-일)(몰포리노)메타논(1.12 g, 3.22 mmol)을 테트라하이드로퓨란 3.2 ㎖에 녹인 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 냉각시킨 반응 액에 1 M 보란-테트라하이드로용액(3.0 eq)을 적가하고 0 ℃에서 1시간 교반하였다. 이후 보란-테트라하이드로용액(3.0 eq)을 추가로 적가한 후 시작물질이 사라질 때까지 0 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 1 M 염산 수용액으로 pH 1을 맞춘 뒤, 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 냉각한 후, 중탄산나트륨 포화수용액을 사용하여 pH 8 정도로 맞춘 뒤 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 물로 씻었다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(750 ㎎, 70%)을 얻었다.
단계 5) tert-부틸(3S)-3-((6-브로모-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트의 합성
4-((2,6-디브로모피리딘-4-일)메틸)몰포린(200 ㎎. 0.59 mmol), (S)-3-아미노-1-tert-부톡시카보닐피페리딘(0.13 ㎖, 0.71 mmol), 트리스(디벤질인덴아세톤)디팔라듐(27 ㎎, 10 mol%), 잔트포스(17 ㎎, 10 mol%), 나트륨-tert-부톡사이드(85 ㎎, 0.89 mmol)를 무수 1,4-디옥세인 1.5 ㎖에 녹인 후, 상온에서 4 시간 교반하였다. 반응이 완료되면 에틸아세테이트로 추출하고 물로 씻어준 뒤 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(155 ㎎, 58%)을 얻었다.
단계 6) tert-부틸(3S)-3-((6-아미노-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트의 합성
tert-부틸(3S)-3-((6-브로모-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트(380 ㎎, 0.84 mmol), 쿠프릭 아세틸아세톤(10 mol%), 세슘 카보네이트(551 ㎎, 1.69 mmol)를 슈링크 튜브에 넣고, 질소 환경을 조성하였다. 이후 아세틸아세톤(40 mol%), 암모니아 수용액(0.65 ㎖, 16.91 mmol), 무수 디메틸포름아마이드(4 ㎖)를 차례로 넣고, 90 ℃에서 밤샘 교반하였다. 반응이 완료되면 반응용액을 상온으로 식힌 후 에틸아세테이트로 추출하고 물로 씻어준 뒤 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(88 ㎎, 27%)을 얻었다.
단계 7) tert-부틸(S)-3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
상기 단계 2)에서 합성된 2-브로모-5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸(285 ㎎, 0.92 mmol)과 단계 6)에서 합성된 tert-부틸(3S)-3-((6-아미노-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트(300 ㎎, 0.77 mmol)를 2 ㎖의 디옥산에 용해시켰다. 이 용액에 트리스(디벤질인덴아세톤)디팔라듐(70 ㎎, 10 mol%), 잔트포스(44 ㎎, 10 mol%) 나트륨-tert-부톡사이드(111 ㎎, 0.89 mmol)를 첨가한 뒤 80 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응이 종료되면 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 물로 씻어준 뒤 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(360 ㎎, 76%)을 얻었다.
단계 8) (S)-4-(몰포리노메틸)-N2-(5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민의 합성
상기 단계 7)에서 합성된 tert-부틸(S)-3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(360 ㎎, 0.58 mmol)를 2.5 ㎖의 디클로로메테인과 2.5 ㎖의 메탄올에 용해시킨 뒤 디옥산에 용해된 4.0 M 염산(1.45 ㎖, 5.82 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이 용액을 상온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응이 종료되면 디클로로메테인과 메탄올을 이용하여 추출하고, 물로 씻어준 뒤 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(296 ㎎, 98%)을 얻었다.
단계 9) (S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 단계 8)에서 합성된 (S)-4-(몰포리노메틸)-N2-(5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민(296 ㎎, 0.57 mmol)을 4 ㎖ 테트라하이드로퓨란과 2.9 ㎖의 물에 용해시킨 뒤 탄산수소나트륨(192 ㎎, 2.28 mmol)을 첨가하고 0 ℃에서 30 분 교반하였다. 아크릴로일 클로라이드(0.09 ㎖, 1.14 mmol)를 1 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 묽힌 뒤 교반중인 용액에 천천히 첨가하고 0 ℃에서 추가 1시간 교반하였다. 용액에 메탄올 한 방울을 첨가하여 반응을 종결시키고 디클로로메테인과 메탄올을 이용하여 추출하고, 물로 씻어준 뒤 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(220 ㎎, 67%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 11.08-10.79(m, 1H), 8.32(s, 1H), 8.18(d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.60-7.58(m, 2H), 7.51(t, 1H, J= 8.0 Hz), 6.49-6.42(m, 2H), 6.21-6.02(m, 2H), 5.71-5.49(m, 1H), 4.54-4.19(m, 2H), 3.96(d, 1H, J= 12.0 Hz), 3.78(t, 4H, J= 12.0 Hz), 3.61(s, 1H), 3.42(s, 2H), 3.30(s, 1H), 2.51(s, 4H), 2.27(s, 1H), 1.87-1.84(m, 4H), 1.67(s, 1H).
실시예 2: (S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
단계 1) tert-부틸(3S)-3-((6-브로모-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)옥시)사이클로헥산-1-카복실레이트의 합성
(S)-1-Boc-3-하이드록시피페리딘(92 ㎎, 0.46 mmol)을 0 ℃에서 디메틸포름아마이드 용액 1 ㎖에 녹인 후 미네랄 오일에 60% 분산된 수소화 나트륨(30 ㎎, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 30 분 교반 후 실시예 1의 단계 4)에서 얻은 4-((2,6-디브로모피리딘-4-일)메틸)몰포린(128 ㎎, 0.38 mmol)을 첨가하고, 이후 용액을 90 ℃에서 18시간 교반하였다. 반응이 종결된 후에 디클로로메테인을 이용하여 추출하고, 물로 씻어준 뒤 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(136 ㎎, 79%)을 얻었다.
단계 2) tert-부틸(3S)-3-((6-아미노-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)옥시)사이클로헥산-1-카복실레이트의 합성
상기 단계 1)에서 얻은 tert-부틸(3S)-3-((6-브로모-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)옥시)사이클로헥산-1-카복실레이트(136 ㎎, 0.30 mmol)를 실시예 1의 단계 6)과 같은 방법으로 목적 화합물(39 ㎎, 33%)을 얻었다.
단계 3) tert-부틸(S)-3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
상기 단계 2)에서 얻은 tert-부틸(3S)-3-((6-아미노-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)옥시)사이클로헥산-1-카복실레이트(39 ㎎, 0.10 mmol)를 실시예 1의 단계 7)과 같은 방법으로 목적 화합물(43 ㎎, 70%)을 얻었다.
단계 4) (S)-N-(4-(몰포리노메틸)-6-(피페리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-아민의 합성
상기 단계 3)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(43 ㎎, 0.07 mmol)를 실시예 1의 단계 8)과 같은 방법으로 목적 화합물(34 ㎎, 95%)을 얻었다.
단계 5) (S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 단계 4)에서 얻은 (S)-N-(4-(몰포리노메틸)-6-(피페리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-아민(34 ㎎, 0.07 mmol)을 실시예 1의 단계 9)와 같은 방법으로 목적 화합물(21 ㎎, 57%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 10.30(s, 1H), 8.330-8.26(m, 1H), 8.20-8.16(m, 2H), 7.64-7.50(m, 3H), 6.66-6.43(m, 2H), 6.36(s, 1H), 6.20-6.16(m, 1H), 5.61-5.49(m, 2H), 3.89-3.86(m, 2H), 3.78(t, 4H, J= 8.0 Hz), 3.67-3.65(m, 1H), 3.47(s, 2H), 2.51(s, 4H), 2.30-2.29(m, 1H), 2.20-1.99(m, 2H), 1.85(s, 1H).
실시예 3: (S)-1-(3-((6-((5-(2-(2-클로로-6-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
단계 1) 2-브로모-5-(2-(2-클로로-6-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸의 합성
실시예 1의 단계 1)에서 얻어진 N'-((5-브로모싸이아졸-2-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설폰하이드라자이드(500 ㎎, 1.39 mmol)와 2-클로로-6-메틸아닐린(0.18 ㎖, 1.46 mmol)을 실시예 1의 단계 2)와 같은 방법으로 목적 화합물(310 ㎎, 62%)을 얻었다.
단계 2) tert-부틸(S)-3-((6-((5-(2-(2-클로로-6-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
상기 단계 1)에서 얻은 2-브로모-5-(2-(2-클로로-6-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸(164 ㎎, 0.46 mmol)과 실시예 1의 단계 6)에서 얻은 tert-부틸(3S)-3-((6-아미노-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트(150 ㎎, 0.38 mmol)를 실시예 1의 단계 7)과 같은 방법으로 목적 화합물(149 ㎎, 58%)을 얻었다.
단계 3) (S)-N2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-4-(몰포리노메틸)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민의 합성
상기 단계 2)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((6-((5-(2-(2-클로로-6-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(147 ㎎, 0.22 mmol)를 실시예 1의 단계 8)과 같은 방법으로 목적 화합물(73 ㎎, 58%)을 얻었다.
단계 4) (S)-1-(3-((6-((5-(2-(2-클로로-6-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 단계 3)에서 얻은 (S)-N2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-4-(몰포리노메틸)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민(70 ㎎, 0.12 mmol)을 실시예 1의 단계 9)와 같은 방법으로 목적 화합물(20 ㎎, 26%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): 11.36(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.70-7.68(m, 2H), 7.58(s, 1H), 6.76(d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.54-6.32(m, 1H), 6.23(s, 1H), 6.12-6.09(m, 1H), 5.89-5.82(m, 1H), 5.34(t, 1H, J= 14.8 Hz), 4.41-4.10(m, 2H), 3.89-3.72(m, 1H), 3.60(s, 5H), 3.30(s, 2H), 3.13-3.06(m, 1H), 2.72(t, 1H, J= 6.4 Hz), 2.37(s, 4H), 2.05(s, 4H), 1.72(s, 2H), 1.55(s, 1H).
실시예 4: (S)-1-(3-((6-((5-(2-(2-메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
단계 1) 2-브로모-5-(2-(2-메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸의 합성
실시예 1의 단계 1)에서 얻은 N'-((5-브로모싸이아졸-2-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설폰하이드라자이드(500 ㎎, 1.39 mmol)와 o-아니시딘(180 ㎎, 1.46 mmol)을 실시예 1의 단계 2)와 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(350 ㎎, 74%)을 얻었다.
단계 2) tert-부틸(S)-3-((6-((5-(2-(2-메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 6)에서 얻은 tert-부틸(3S)-3-((6-아미노-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트(100 ㎎, 0.26 mmol)와 상기 단계 1)에서 얻은 2-브로모-5-(2-(2-메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸을 실시예 1의 단계 7)과 같은 방법으로 목적 화합물(115 ㎎, 70%)을 얻었다.
단계 3) (S)-N2-(5-(2-(2-메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-4-(몰포리노메틸)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민의 합성
상기 단계 2)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((6-((5-(2-(2-메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(112 ㎎, 0.17 mmol)를 실시예 1 단계 8)과 같은 방법으로 목적 화합물(68 ㎎, 72%)을 얻었다.
단계 4) (S)-1-(3-((6-((5-(2-(2-메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 단계 3)에서 얻은 (S)-N2-(5-(2-(2-메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-4-(몰포리노메틸)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민(66 ㎎, 0.12 mmol)을 실시예 1의 단계 9)와 같은 방법으로 목적 화합물(4 ㎎, 6%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.31(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.72-7.62(m, 3H), 7.40(t, 1H, J= 8.4 Hz), 7.22(s, 1H), 6.74(d, 1H, J= 8.0 Hz), 6.55-6.34(m, 1H), 6.22(s, 1H), 6.09(d, 1H, J= 2.0 Hz), 5.83(dd, 1H, J= 16.8, 2.4 Hz), 5.39-5.33(m, 1H), 4.37-4.12(m, 2H), 3.84(s, 4H), 3.61-3.58(m, 4H), 3.29(s, 2H), 3.16-3.06(m, 2H), 2.37(s, 4H), 2.24(s, 1H), 2.12-2.09(m, 1H), 1.76(s, 2H), 1.56(s, 1H).
실시예 5: (S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
단계 1) 2-(2-브로모싸이아졸-5-일)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸의 합성
2-브로모-5-포밀싸이아졸(0.50 g, 2.60 mmol)과 벤즈하이드라자이드(0.35 g, 2.60 mmol)를 26 ㎖의 에탄올에 용해시킨 뒤 1시간 가열 환류하였다. 반응이 종료되면 용매를 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 13 ㎖의 디메틸 설폭사이드로 용해시킨 뒤 탄산 칼륨(1.08 g, 7.80 mmol)과 아이오딘(0.79 g, 3.12 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 100 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응이 종료되면 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 물로 씻어준 뒤 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(0.72 g, 90%)을 얻었다.
단계 2) tert-부틸(S)-3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
상기 단계 1)에서 얻은 2-(2-브로모싸이아졸-5-일)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸(142 ㎎, 0.46 mmol)과 실시예 1의 단계 6)에서 얻은 tert-부틸(3S)-3-((6-아미노-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트(150 ㎎, 0.38 mmol)를 실시예 1의 단계 7)과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(160 ㎎, 68%)을 얻었다.
단계 3) (S)-4-(몰포리노메틸)-N2-(5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민의 합성
상기 단계 2)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(157 ㎎, 0.25 mmol)를 실시예 1의 단계 8)과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(92 ㎎, 70%)을 얻었다.
단계 4) (S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 단계 3)에서 얻은 (S)-4-(몰포리노메틸)-N2-(5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민(56 ㎎, 0.11 mmol)을 실시예 1의 단계 9)와 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(5 ㎎, 8%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.56(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.06-8.03(m, 2H), 7.65-7.61(m, 3H), 6.86-6.56(m, 2H), 6.25(s, 1H), 6.21(d, 1H, J= 11.2 Hz), 5.90(t, 1H, J= 13.6 Hz), 5.45(dd, 1H, J= 30.8, 10.4 Hz), 4.18-3.87(m, 2H), 3.60(t, 4H, J= 4.4 Hz), 3.34(s, 6H), 3.30(s, 2H), 3.17(d, 2H, J= 5.2 Hz), 2.37(s, 4H), 2.21(s, 1H), 1.91-1.86(m, 1H), 1.76-1.55(m, 2H).
실시예 6: (S)-1-(3-((6-((5-(2-(5-클로로-2-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
단계 1) 2-브로모-5-(2-(5-클로로-2-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸의 합성
실시예 1의 단계 1)에서 얻은 N'-((5-브로모싸이아졸-2-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설폰하이드라자이드(500 ㎎, 1.39 mmol)과 5-클로로-2-메틸아닐린(207 ㎎, 1.46 mmol)을 실시예 1의 단계 2)와 같이 반응시켜 목적 화합물(320 ㎎, 64%)을 얻었다.
단계 2) tert-부틸(S)-3-((6-((5-(2-(5-클로로-2-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
상기 단계 1)에서 얻은 2-브로모-5-(2-(5-클로로-2-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸(164 ㎎, 0.46 mmol)과 실시예 1의 단계 6)에서 얻은 tert-부틸(3S)-3-((6-아미노-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트(150 ㎎, 0.38 mmol)를 실시예 1의 단계 7)과 같이 반응시켜 목적 화합물(175 ㎎, 68%)을 얻었다.
단계 3) (S)-N2-(5-(2-(5-클로로-2-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-4-(몰포리노메틸)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민의 합성
상기 단계 2)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((6-((5-(2-(5-클로로-2-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(172 ㎎, 0.26 mmol)를 실시예 1의 단계 8)과 같이 반응시켜 목적 화합물(118 ㎎, 81%)을 얻었다.
단계 4) (S)-1-(3-((6-((5-(2-(5-클로로-2-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 단계 3)에서 얻은 (S)-N2-(5-(2-(5-클로로-2-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-4-(몰포리노메틸)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민(60 ㎎, 0.11 mmol)을 실시예 1의 단계 9)와 같이 반응시켜 목적 화합물(13 ㎎, 20%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.35(s, 1H), 8.11(d, 1H, J= 3.2 Hz), 7.90(d, 1H, J= 51.2 Hz), 7.70-7.58(m, 2H), 6.81-6.39(m, 2H), 6.22(s, 1H), 6.12(d, 1H, t= 12.4 Hz), 5.78(dd, 1H, J= 42.4, 16.4 Hz), 5.32-5.29(m, 1H), 4.40-3.97(m, 3H), 3.59(t, 5H, J= 4.0 Hz), 3.29(s, 2H), 3.20-3.03(m, 2H), 2.81-2.67(m, 1H), 2.36(s, 4H), 2.32(s, 3H), 1.96(d, 1H, J= 14.0 Hz), 1.79-1.42(m, 3H).
실시예 7: (S)-1-(3-((6-((5-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
단계 1) 2-브로모-5-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸의 합성
실시예 1의 단계 1)에서 얻은 N'-((5-브로모싸이아졸-2-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설폰하이드라자이드(500 ㎎, 1.39 mmol)와 2-클로로-5-플루오로아닐린(213 ㎎, 1.46 mmol)을 실시예 1의 단계 2)와 같이 반응시켜 목적 화합물(105 ㎎, 21%)을 얻었다.
단계 2) tert-부틸(S)-3-((6-((5-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노페닐)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 6)에서 얻은 tert-부틸(3S)-3-((6-아미노-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트(150 ㎎, 0.38 mmol)와 상기 단계 1)에서 얻은 2-브로모-5-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸(166 ㎎, 0.46 mmol)을 실시예 1의 단계 7)과 같이 반응시켜 목적 화합물(150 ㎎, 58%)을 얻었다.
단계 3) (S)-N2-(5-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-4-(몰포리노메틸)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민의 합성
상기 단계 2)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((6-((5-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노페닐)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(150 ㎎, 0.22 mmol)를 실시예 1의 단계 8)과 같이 반응시켜 목적 화합물(84 ㎎, 66%)을 얻었다.
단계 4) (S)-1-(3-((6-((5-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 단계 3)에서 얻은 (S)-N2-(5-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-4-(몰포리노메틸)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민(43 ㎎, 0.08 mmol)을 실시예 1의 단계 9)와 같이 반응시켜 목적 화합물(8 ㎎, 17%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.38(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.91-7.71(m, 3H), 6.59-6.14(m, 3H), 5.91-5.84(m, 1H), 5.34(s, 1H), 4.61-4.57(m, 1H), 4.43(s, 1H), 4.20-4.06(m, 2H), 3.63-3.69(4H), 3.30(s, 2H), 3.03(s, 1H), 2.95(t, 1H, J= 6.8 Hz), 2.79(t, 1H, J= 7.6 Hz), 2.67-2.61(m, 1H), 2.38(d, 4H, J= 13.2 Hz), 1.71-1.54(m, 3H).
실시예 8: (S)-1-(3-((6-((5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
단계 1) 2-브로모-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸의 합성
실시예 1의 단계 1)에서 얻은 N'-((5-브로모싸이아졸-2-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설폰하이드라자이드(500 ㎎, 1.39 mmol)를 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(0.10 ㎖, 1.46 mmol)과 실시예 1의 단계 2)와 같이 반응시켜 목적 화합물(153 ㎎, 35%)을 얻었다.
단계 2) tert-부틸(S)-3-((6-((5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
상기 단계 1)에서 얻은 2-브로모-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸(144 ㎎, 0.46 mol)과 실시예 1의 단계 6)에서 얻은 tert-부틸(3S)-3-((6-아미노-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트(150 ㎎, 0.38 mmol)를 실시예 1의 단계 7)과 같이 반응시켜 목적 화합물(107 ㎎, 45%)을 얻었다.
단계 3) (S)-N2-(5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-4-(몰포리노메틸)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민의 합성
상기 단계 2)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((6-((5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(100 ㎎, 0.16 mmol)를 실시예 1의 단계 8)과 같이 반응시켜 목적 화합물(60 ㎎, 72%)을 얻었다.
단계 4) (S)-1-(3-((6-((5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 단계 3)에서 얻은 (S)-N2-(5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-4-(몰포리노메틸)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민(90 ㎎, 0.17 mmol)을 실시예 1의 단계 9)와 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(5 ㎎, 5%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.29(s, 1H), 8.13-8.05(m, 3H), 7.71(t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.63(d, 1H, J= 6.8 Hz), 6.76-6.62(m, 2H), 5.88-5.85(m, 2H), 5.73(s, 1H), 5.46-5.38(m, 1H), 4.23-3.93(m, 3H), 3.72(s, 3H), 3.20-3.14(m, 1H), 2.99-2.95(m, 1H), 2.78-2.67(m, 1H), 2.24-2.22(m, 1H), 1.85-1.74(m, 2H), 1.51-1.48(m, 1H).
실시예 9: (S)-1-(3-((6-((5-(2-(4-브로모페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
단계 1) 2-브로모-5-(2-(4-브로모페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸의 합성
실시예 1의 단계 1)에서 얻은 N'-((5-브로모싸이아졸-2-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설폰하이드라자이드(500 ㎎, 1.39 mmol)와 4-브로모아닐린(251 ㎎, 1.46 mmol)을 실시예 1의 단계 2)와 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(193 ㎎, 36%)을 얻었다.
단계 2) tert-부틸(S)-3-((6-((5-(2-(4-브로모페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 6)에서 얻은 tert-부틸(3S)-3-((6-아미노-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트(150 ㎎, 0.38 mmol)와 상기 단계 1)에서 얻은 2-브로모-5-(2-(4-브로모페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸(178 ㎎, 0.46 mmol)을 실시예 1의 단계 7)과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(137 ㎎, 51%)을 얻었다.
단계 3) (S)-N2-(5-(2-(4-브로모페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-4-(몰포리노메틸)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민의 합성
상기 단계 2)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((6-((5-(2-(4-브로모페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(130 ㎎, 0.19 mmol)를 실시예 1의 단계 8)과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(90 ㎎, 81%)을 얻었다.
단계 4) (S)-1-(3-((6-((5-(2-(4-브로모페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 단계 3)에서 얻은 (S)-N2-(5-(2-(4-브로모페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-4-(몰포리노메틸)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민(60 ㎎, 0.10 mmol)을 실시예 1의 단계 9)와 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(9 ㎎, 14%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.39(s, 1H), 8.08-7.86(m, 5H), 6.84-6.77(m, 1H), 6.69-6.62(m, 1H), 6.22(s, 1H), 6.13(s, 1H), 5.85(d, 1H, J= 16.0 Hz), 5.44-5.36(m, 1H), 4.80-4.78(m, 1H), 4.24-3.96(m, 2H), 3.60(t, 4H, J= 4.0 Hz), 2.30(s, 3H), 3.19-3.13(m, 1H), 2.94-2.86(m, 1H), 2.37(s, 4H), 2.26(s, 1H), 1.82-1.71(m, 2H), 1.50-1.45(m, 2H).
실시예 10: (S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온의 합성
실시예 1의 단계 9)에서 아크릴로일클로라이드 대신 크로토노일클로라이드(시스-, 트랜스- 혼합물)를 사용한 것을 제외하고, 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물(25 ㎎, 40%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): 11.36(s, 1H), 8.14-8.10(m, 3H), 7.72-7.70(m, 2H), 7.64-7.62(m, 1H), 6.83-6.79(m, 1H), 6.43-6.35(m, 2H), 6.23(s, 1H), 6.12(s, 1H), 3.61-3.60(m, 4H), 3.60-3.59(m, 4H), 3.30(s, 2H), 3.10-2.63(m, 2H), 2.37-2.36(m, 4H), 2.28-2.27(m, 1H), 1.91-1.74(m, 2H), 1.60-1.47(m, 5H), 1.18-1.14(m, 1H).
실시예 11: (S)-1-(3-((4-메톡시-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
단계 1) tert-부틸(S)-3-((6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 5)에서 4-((2,6-디브로모피리딘-4-일)메틸)몰포린 대신 2,6-디브로모-4-메톡시피리딘(2.0 g, 7.49 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 동일한 방법으로 목적 화합물(1.8 g, 62%)을 얻었다.
단계 2) tert-부틸(S)-3-((6-아미노-4-메틸옥시피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 1)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(500 ㎎, 1.29 mmol)를 실시예 1의 단계 6)과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(200 ㎎, 48%)을 얻었다.
단계 3) tert-부틸(S)-3-((4-메톡시-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 2)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((6-아미노-4-메틸옥시피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(200 ㎎, 0.62 mmol)와 실시예 1의 단계 2)에서 얻은 2-브로모-5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸(228 ㎎, 0.74 mmol)을 실시예 1의 단계 7)과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(200 ㎎, 59%)을 얻었다.
단계 4) (S)-4-메톡시-N2-(5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민의 합성
단계 3)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((4-메톡시-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(50 ㎎, 0.09 mmol)를 실시예 1의 단계 8)과 같은 방법으로 목적 화합물(38 ㎎, 94%)을 얻었다.
단계 5) (S)-1-(3-((4-메톡시-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
단계 4)에서 얻은 (S)-4-메톡시-N2-(5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민(40 ㎎, 0.09 mmol)을 실시예 1의 단계 9)와 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(9 ㎎, 20%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 10.47(s, 1H), 8.21-8.15(m, 3H), 7.59(s, 2H), 7.50(t, 1H, J= 7.2 Hz), 6.52-6.18(m, 2H), 7.85-5.54(m, 3H), 4.72-4.26(m, 2H), 3.98-3.87(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.54-3.49(m, 1H), 3.42-3.38(m, 1H), 2.26(s, 1H), 1.87(s, 3H), 0.94-0.92(m, 1H).
실시예 12: (S)-1-(3-((4-메틸-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
단계 1) tert-부틸(S)-3-((6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 5)에서 4-((2,6-디브로모피리딘-4-일)메틸)몰포린 대신 2,6-디브로모-4-메틸피리딘(500 ㎎, 1.99 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 동일한 방법으로 목적 화합물(570 ㎎, 77%)을 얻었다.
단계 2) tert-부틸(S)-3-((6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 1)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(570 ㎎, 1.54 mmol)를 실시예 1의 단계 6)과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(240 ㎎, 51%)을 얻었다.
단계 3) tert-부틸(S)-3-((4-메틸-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 2)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(120 ㎎, 0.39 mmol)와 실시예 1의 단계 2)에서 얻은 2-브로모-5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸(145 ㎎, 0.47 mmol)을 실시예 1의 단계 7)과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(150 ㎎, 72%)을 얻었다.
단계 4) (S)-4-메틸-N2-(5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민의 합성
단계 3)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((4-메틸-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(150 ㎎, 0.28 mmol)를 실시예 1의 단계 8)과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(120 ㎎, 98%)을 얻었다.
단계 5) (S)-1-(3-((4-메틸-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
단계 4)에서 얻은 (S)-4-메틸-N2-(5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민(120 ㎎, 0.28 mmol)을 실시예 1의 단계 9)와 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(49 ㎎, 36%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 10.55(s, 1H), 9.11-8.80(m, 1H), 8.18-8.16(m, 2H), 6.53-6.21(m, 2H), 6.16-5.99(m, 1H), 5.70(dd, 1H, J= 132.0, 90.4 Hz), 4.65-4.40(m, 2H), 4.30-3.70(m, 1H), 3.53-3.39(m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.84-1.89(3H), 0.85-0.79(m, 1H).
실시예 13: (S)-1-(3-((4-메틸-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
단계 1) tert-부틸(S)-3-((4-메틸-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥시디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 12의 단계 2)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(120 ㎎, 0.39 mmol)와 실시예 5의 단계 1)에서 얻은 2-(2-브로모싸이아졸-5-일)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸(145 ㎎, 0.47 mmol)을 실시예 1의 단계 7)과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(130 ㎎, 62%)을 얻었다.
단계 2) (S)-4-메틸-N2-(5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민의 합성
상기 단계 1)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((4-메틸-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥시디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(130 ㎎, 0.24 mmol)를 실시예 1의 단계 8)과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(100 ㎎, 94%)을 얻었다.
단계 3) (S)-1-(3-((4-메틸-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 단계 2)에서 얻은 (S)-4-메틸-N2-(5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민(100 ㎎, 0.23 mmol)을 실시예 1의 단계 9)와 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(39 ㎎, 35%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 10.52(s, 1H), 9.07(d, 1H, J= 25.2 Hz), 8.12-8.06(m, 3H), 7.06(s, 3H), 7.55-6.42(m, 1H), 6.32-6.21(m, 1H), 6.02-5.89(m, 1H), 5.62(dd, 1H, J= 58.4, 10.0 Hz), 4.15(d, 1H, J= 56.8 Hz), 3.87-3.65(m, 3H), 3.34(d, 1H, J= 54.4 Hz), 3.24(s, 3H), 1.86-1.74(m, 3H), 0.88-0.81(m, 1H).
실시예 14: (S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온의 합성
실시예 1의 단계 8)에서 얻은 (S)-4-(몰포리노메틸)-N2-(5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-N6-(피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민(50 ㎎, 0.10 mmol)과 1,5,7-트리아자바이사이클로[4,4,0]덱-5-엔(30 mol%)을 테트라하이드로퓨란(3 ㎖)에 녹인 후, 메틸프로피올레이트(9 ㎎, 0.11 mmol)를 적가하여 상온에서 밤샘 교반하였다. 반응이 완료되면 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물(14 ㎎, 26%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): 11.34(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.08-8.06(m, 2H), 7.72-7.69(m, 2H), 7.63-7.59(m, 1H), 6.77(m, 1H), 6.23(s, 1H), 6.11(s, 1H), 4.27-4.23(m, 1H), 3.80-3.77(m ,1H), 3.60-6.58(m, 4H), 3.49-3.44(m, 1H), 3.30(s, 1H), 3.23(s, 2H), 3.04-2.28(m, 2H), 2.38-2.36(m, 4H), 2.20-2.09(m, 1H), 1.97-1.79(m, 2H), 1.55-1.47(m, 1H), 1.24-1.23(m, 1H).
실시예 15: (S)-1-(3-((6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피라진-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
단계 1) tert-부틸(S)-3-((6-브로모피라진-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 5)에서 4-((2,6-디브로모피리딘-4-일)메틸)몰포린 대신 2,6-디브로모피라진(100 ㎎, 0.42 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 동일한 방법으로 목적 화합물(66 ㎎, 43%)을 얻었다.
단계 2) tert-부틸(S)-3-((6-아미노피라진-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
상기 단계 1)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((6-브로모피라진-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(66 ㎎, 0.18 mmol)를 실시예 1의 단계 6)과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(26 ㎎, 50%)을 얻었다.
단계 3) tert-부틸(S)-3-((6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피라진-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
상기 단계 2)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((6-아미노피라진-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(26 ㎎, 0.09 mmol)와 실시예 1의 단계 2)에서 얻은 2-브로모-5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸(34 ㎎, 0.11 mmol)을 실시예 1의 단계 7)과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(27 ㎎, 56%)을 얻었다.
단계 4) (S)-N2-(5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-N6-(피페리딘-3-일)피라진-2,6-디아민의 합성
상기 단계 3)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피라진-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(27 ㎎, 0.05 mmol)를 실시예 1의 단계 8)과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(20 ㎎, 95%)을 얻었다.
단계 5) (S)-1-(3-((6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피라진-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 단계 4)에서 얻은 (S)-N2-(5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)-N6-(피페리딘-3-일)피라진-2,6-디아민(20 ㎎, 0.05 mmol)을 실시예 1의 단계 9)와 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(8 ㎎, 35%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, MeOD) δ: 8.18-8.10(m, 3H), 7.68-7.64(m, 2H), 7.59-7.57(m, 1H), 7.49-7.46(m, 2H), 6.64-6.57(m, 1H), 5.92(d, 1H, J= 16.0 Hz), 5.44(d, 1H, J= 4.0 Hz), 4.58(s, 1H), 4.39-4.36(m, 1H), 4.24-4.16(m, 1H), 3.99(d, 1H, J= 16.0 Hz), 2.36-2.1(m, 1H), 1.90-1.85(m, 4H), 1.69-1.53(m, 2H).
실시예 16: 1-((S)-3-((4-(((2S,6R)-2,6-디메틸몰포리노)메틸)-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
단계 1) (2,6-디브로모피리딘-4-일)((2S,6R)-2,6-디메틸몰포리노)메타논의 합성
실시예 1의 단계 3)에서 몰포린 대신 시스-2,6-디메틸몰포린을 사용한 것을 제외하고, 동일한 방법으로 목적 화합물(1.01 g, 75%)을 얻었다.
단계 2) (2S,6R)-4-((2,6-디브로포피리딘-4-일)메틸)-2,6-디메틸몰포린의 합성
상기 단계 1)에서 얻은 (2,6-디브로모피리딘-4-일)((2S,6R)-2,6-디메틸몰포리노)메타논(700 ㎎, 1.85 mmol)을 실시예 1의 단계 4)와 같은 방법으로 목적 화합물(220 ㎎, 33%)을 얻었다.
단계 3) tert-부틸(3S)-3-((6-브로모-4-(((2S,6R)-2,6-디메틸몰포리노)메틸)피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트의 합성
상기 단계 2)에서 얻은 (2S,6R)-4-((2,6-디브로모피리딘-4-일)메틸)-2,6-디메틸몰포린(450 ㎎, 1.24 mmol)을 실시예 1의 단계 5)와 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(240 ㎎, 40%)을 얻었다.
단계 4) tert-부틸(3S)-3-((6-아미노-4-(((2S,6R)-2,6-디메틸몰포리노)메틸)피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트의 합성
상기 단계 3)에서 얻은 tert-부틸(3S)-3-((6-브로모-4-(((2S,6R)-2,6-디메틸몰포리노)메틸)피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트(240 ㎎, 0.50 mmol)를 실시예 1의 단계 6)과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(80 ㎎, 38%)을 얻었다.
단계 5) tert-부틸(S)-3-((4-(((2S,6R)-2,6-디메틸몰포리노)메틸)-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
상기 단계 4)에서 얻은 tert-부틸(3S)-3-((6-아미노-4-(((2S,6R)-2,6-디메틸몰포리노)메틸)피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트(80 ㎎, 0.19 mmol)와 실시예 5의 단계 1)에서 얻은 2-(2-브로모싸이아졸-5-일)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸(70 ㎎, 0.23 mmol)을 실시예 1의 단계 7)과 같이 반응시켜 목적 화합물(71 ㎎, 57%)을 얻었다.
단계 6) 4-(((2S,6R)-2,6-디메틸몰포리노)메틸)-N2-(5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)-N6-((S)-피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민의 합성
상기 단계 5)에서 얻은 tert-부틸(S)-3-((4-(((2S,6R)-2,6-디메틸몰포리노)메틸)-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(71 ㎎, 0.11 mmol)를 실시예 1의 단계 8)과 같이 반응시켜 목적 화합물(60 ㎎, 100%)을 얻었다.
단계 7) 1-((S)-3-((4-(((2S,6R)-2,6-디메틸몰포리노)메틸)-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 단계 6)에서 얻은 4-(((2S,6R)-2,6-디메틸몰포리노)메틸)-N2-(5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)-N6-((S)-피페리딘-3-일)피리딘-2,6-디아민(60 ㎎, 0.11 mmol)을 실시예 1의 단계 9)와 같이 반응시켜 목적 화합물(15 ㎎, 23%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.56(s, 1H), 8.19(d, 1H, J= 6.4 Hz), 8.05-8.02(m, 2H), 7.65-7.63(m, 3H), 6.86-6.80(m, 1H), 6.70-6.53(m, 1H), 6.23(s, 1H), 6.16-6.14(m, 1H), 5.93-5.87(m, 1H), 5.50-5.40(m, 1H), 4.35-3.90(m, 3H), 3.62-3.56(m, 3H), 3.28(s, 2H), 3.21-3.16(m, 1H), 2.73-2.68(m, 2H), 2.20-2.18(m, 1H), 1.94-1.73(m, 2H), 1.52-1.48(m, 1H), 1.23-1.16(m, 2H), 1.05-1.03(m, 6H).
실시예 17. (S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
단계 1) 메틸 2-클로로-6-((2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)아미노)피리미딘-4-카르보실레이트의 합성
상온에서 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (1.4 g, 10.14 mmol), tert-옥틸아민 (1.31 g, 1.5 eq.) 과 DIPEA (1.77 mL, 1.5 eq.)를 테트리히드로퓨란 (2 mL) 용매하에 68시간 교반한 뒤 용매를 감압 제거하고 디클로로메탄으로 추출하고 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어준뒤 감압증류 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물 (1.44 g, 71%)을 얻었다.
단계 2) (2-클로로-6-((2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)아미노)피리미딘-4-일)(몰포리노)메탄온의 합성
상기 단계 1에서 얻은 메틸 2-클로로-6-((2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)아미노)피리미딘-4-카르보실레이트 (1.2 g, 4 mmol), 1,5,7-트리아자비사이클로[4.4.0]데크-5-엔 (167 mg , 0.3 eq.) 과 몰포린 (0.35 mL, 1 eq.) 을 테트라히드로퓨란 (6 mL)용매에서 3시간 상온에서 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고 탄산나트륨 수용액으로 씻어준 뒤 감압증류 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물 (1.16 g, 82%)을 얻었다.
단계 3) 2-클로로-6-(몰포리노메틸)-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)피리미틴-4-아민의 합성
상기 단계 2)에서 얻은 (2-클로로-6-((2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)아미노)피리미딘-4-일)(몰포리노)메탄온 (200 mg, 0.56 mmol)를 실시예 1의 단계 4)와 같은 방법으로 목적 화합물(70 mg, 36%)을 얻었다
단계 4) 2-클로로-6-(몰포리노메틸)피리미딘-4-아민의 합성
상기 단계 3)에서 얻은 2-클로로-6-(몰포리노메틸)-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)피리미틴-4-아민 (120 mg, 0.35 mmol)을 디클로로메탄 용매에 녹이 후 이 용액에 트리플로로아세트산 (1.08 mL, 40 eq.)을 첨가하고 50 °C에서 16시간 교반 후 온도를 상온으로 낮춘 후 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면 감압증류하고 디클로로메탄으로 추출하고 탄산나트륨 수용액으로 씻어준 후 용액을 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물 (52.4 mg, 65%)을 얻었다.
단계 5) N-(2-클로로-6-(몰포리노메틸)피리미딘-4-일)-5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-아민의 합성
질소환경하에서 상기 단계 4)에서 얻어진 2-클로로-6-(몰포리노메틸)피리미딘-4-아민 (465 mg, 2.03 mmol)과 실시예 1을 단계 2에서 얻어진 2-브로모-5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸 (689 mg ,1.1 eq.)을 N,N-디메틸포름아미드 용매에 녹인 후 온도를 0 °C로 내리고 수소화나트륨 (60% w/w in mineral oil, 163 mg , 2 eq.)을 5분간 천천히 첨가한 뒤 1시간 교반하고 상온에서 1시간 더 교반하였다. 반응용액에 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH9로 맞추고 이 용액을 디클로로메탄으로 추출한 뒤 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물 (500 mg, 54%)을 얻었다.
단계 6) tert-부틸 (S)-3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
마이크로웨이브 반응기에서 상기 단계 5)에서 얻은 N-(2-클로로-6-(몰포리노메틸)피리미딘-4-일)-5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-아민 (45 mg, 0.1 mmol) 과 tert-부틸 (S)-3- 아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (24 mg, 1.2 eq.)를 이소프로판올 용매섞은 후 160 °C에서 30 분간 반응시킨 후 용매를 감압증류 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물 (6 mg, 10%)을 얻었다.
단계 7) (S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 단계 6)에서 얻은 tert-부틸 (S)-3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.11 mmol)를 실시예 1의 단계 8)과 같이 반응시켰다. 얻어진 잔사를 실시예 1의 단계 9)와 같이 반응시켜 목적 화합물(27 mg, 42%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.14(bs, 1H), 8.35-8.10 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 3H), 6.59-6.55 (m, 2H), 6.22-6.15 (m, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.41 (bs, 1H), 3.92-3.45 (m, 10H), 2.58 (m, 4H), 2.31 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 4H).
실험예: 화합물의 세포내 p-BTK IC50 평가
세포 내 BTK에 대한 BTK 저해제의 IC50를 측정하기 위하여 웨스턴 블랏 분석법을 수행하여 평가하였다. 소 태아 혈청(Fetal bovine serum)이 첨가되지 않은 배양배지에 세포(Ramos cells)를 넣고 BTK 저해제를 연속 희석하여 37 ℃의 인큐베이터에서 4 시간 동안 반응시켰다. 이후 항-인간 IgM(SouthernBiotech 2020-01) 15 ㎍/㎖을 세포에 처리하고 2~8 ℃의 저온에서 10분간 자극하였다. 저온의 DPBS(Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline)로 세포에 남아있는 배양배지를 제거하고 프로테아제와 포스파타제 저해제(Thermo 78442)가 포함된 RIPA 완충용액(Radioimmunoprecipitation assay buffer, Thermo 89901)으로 저온에서 30 분 동안 세포막을 용해시켰다.
고속원심분리기로 단백질을 추출하여 BCA(bicinchoninic acid) 용액(Thermo 23225)으로 정량하고 4× 샘플 완충 용액(Invitrogen NP0007)을 넣어 샘플을 제작하였다. 각 샘플의 단백질은 전기영동시킨 다음 니트로셀룰로스로 구성된 막(Invitrogen IB23001)으로 옮겼다. 단백질이 없는 부분을 블로킹하기 위하여 TBS-T(TBS-Tween, Thermo 28360)에 5%의 소혈청알부민(BSA)(GenDEPOT A0100-010)이 포함된 용액을 만들어 30 분간 상온에서 처리하였다. 1차 항체를 희석하여 단백질이 붙은 막에 넣고 저온의 쉐이커 위에서 16~20 시간(또는 상온에서 1 시간) 동안 반응시켰다. TBS-T를 넣고 10 분간 상온의 쉐이커 위에서 막에 붙지 않은 1차 항체를 제거하였으며 이 과정을 3회 반복하였다. HRP가 붙은 2차 항체를 희석하여 막에 넣고 45 분간 반응시켰다. TBS-T를 넣어 10 분간 상온의 쉐이커 위에 두어 1차 항체와 붙지 않은 2차 항체를 제거하는 과정을 3회 반복하였다. 인핸스드 케미루미네슨트(Enhanced chemiluminescent)(ECL) 용액(Thermo 34095)을 이용하여 HRP(horseradish peroxidase) 효소를 반응시키고 막의 단백질 수치를 확인하였다. 음성 대조군 및 양성 대조군의 단백질을 기준으로 하고 산출된 값을 통해 IC50를 계산하였다.
화합물 IC50(nM)
실시예 1 1.1
실시예 2 1.0
실시예 3 8.0
실시예 4 10.5
실시예 5 0.3
실시예 6 7.2
실시예 7 13.0
실시예 8 7.7
실시예 9 1.4
실시예 11 0.7
실시예 12 1.1
실시예 13 0.1
실시예 17 9.3

Claims (14)

  1. 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021013380-appb-I000007
    상기 화학식 1에서,
    Cy는 C3-12아릴, C3-12사이클로알킬 또는 C3-10헤테로아릴이고, 상기 C3-12아릴, C3-12사이클로알킬 또는 C3-10헤테로아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    A는 2개 이상의 N 원자를 갖는 5-원 환이며;
    X는 CH 또는 S이고;
    Y는 X가 CH인 경우 NH 또는 O이고, X가 S인 경우 CH이며;
    Z1은 C 또는 N이고;
    Z1이 N인 경우
    Figure PCTKR2021013380-appb-I000008
    은 부재하고, Z1이 C인 경우, m은 0~3의 정수이고, R1은 C1-6알킬 및 C1-6알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C3-10헤테로사이클로알킬, 1개 이상의 C1-6알킬로 치환될 수 있는 아미노, 수소, C1-6알콕시, 또는 할로이고;
    Z2는 CH 또는 N이고;
    R2는
    Figure PCTKR2021013380-appb-I000009
    , 또는
    Figure PCTKR2021013380-appb-I000010
    (여기에서, R3는 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이다)이고;
    L1 및 L2는 서로 독립적으로 NH, O, 또는 S이며;
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, Cy는 C5-12아릴, C5-12사이클로알킬 또는 C3-6헤테로아릴인 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, Cy는 페닐, 사이클로헥실, 피라졸릴 또는 피리딜인 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, A는 2개 내지 4개의 N 원자를 갖거나, 2개 또는 3개의 N 원자와 1개의 O 원자를 갖는 것인 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, A는 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 또는 옥사디아졸릴인 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, m은 0 또는 1인 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, R1은 C1-6알킬 및 C1-6알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C4-6헤테로사이클로알킬; 1개 이상의 C1-6알킬로 치환될 수 있는 아미노; 수소; 또는, C1-6알콕시인 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제7항에 있어서, R1은 C1-6알킬 및 C1-6알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 몰포리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐; 1개 이상의 C1-6알킬로 치환될 수 있는 아미노; 수소; 또는, C1-6알콕시인 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬인 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, L1 및 L2는 서로 독립적으로 NH 또는 O인 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, n은 1 또는 2인 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, 하기 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학으로 허용가능한 염:
    (S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (S)-1-(3-((6-((5-(2-(2-클로로-6-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (S)-1-(3-((6-((5-(2-(2-메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (S)-1-(3-((6-((5-(2-(5-클로로-2-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (S)-1-(3-((6-((5-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (S)-1-(3-((6-((5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (S)-1-(3-((6-((5-(2-(4-브로모페닐)-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-(몰포리노메틸)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
    (S)-1-(3-((4-메톡시-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (S)-1-(3-((4-메틸-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (S)-1-(3-((4-메틸-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온;
    (S)-1-(3-((6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피라진-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-((S)-3-((4-(((2S,6R)-2,6-디메틸몰포리노)메틸)-6-((5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; 및,
    (S)-1-(3-((4-(몰포리노메틸)-6-((5-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)싸이아졸-2-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 단백질 키나제에 의하여 매개되는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 질환은 암, 염증 질환, 또는 자가면역 질환인 것인 조성물.
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