ES2711249T3 - Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos - Google Patents

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Lixin Qiao
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Abstract

Compuesto de fórmula I-a o I-b: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: el anillo A es fenilo; el anillo B es fenilo; R1 es un grupo de carga útil -L-Y, en el que L es -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -C(O)CH=C(CH3)-, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=C(CH3)-, -CH2CH2C(O)CH=CH-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -CH2CH2C(O)CH=C(CH3)- o -CH(CH3)OC(O)CH=CH-; e Y es hidrógeno o grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, NO2 o CN; en las que el grupo R de L es H o grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido; en las que R1 está unido a un átomo distinto de un átomo adyacente al átomo unido a W1 en la fórmula Ib o W2 en la fórmula I-a; Ry es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, grupo alifático C1-4, grupo haloalifático C1-4, -OR, -C(O)R o -C(O)N(R)2; cada grupo R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C1-6, fenilo, un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; W1 y W2 son cada uno independientemente -NR2-; R2 es hidrógeno, grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido o -C(O)R; m y p son independientemente 0-4; y Rx se selecciona de -R, halógeno, -OR u -O(CH2)qOR, en el que q es 1-4; Rv se selecciona de -R, halógeno, -OR, -O(CH2)qOR, -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2, en el que q es 1-4.

Description

DESCRIPCION
Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos utiles como inhibidores de protema cinasas. La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticamente aceptables que comprenden compuestos de la presente invencion.
Antecedentes de la invencion
La busqueda de nuevos agentes terapeuticos se ha visto ayudada en gran medida en los ultimos anos por una mejor comprension de la estructura de enzimas y otras biomoleculas asociadas con enfermedades. Una clase importante de enzimas que se han sometido a un extenso estudio son las protema cinasas.
Las protema cinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una variedad de procesos de transduccion de senales dentro de la celula. Se piensa que las protema cinasas evolucionaron a partir de un gen ancestral comun debido a la conservacion de su estructura y funcion catalftica. Casi todas las cinasas contienen un dominio catalttico de 250-300 aminoacidos similar. Las cinasas pueden clasificarse en familias mediante los sustratos que fosforilan (por ejemplo, protema-tirosina, protemaserina/treonina, lfpidos, etc.).
En general, las protema cinasas median en la senalizacion intracelular realizando una transferencia de fosforilo desde un nucleosido trifosfato hacia un aceptor proteico que participa en una ruta de senalizacion. Estos acontecimientos de fosforilacion actuan como interruptores de activacion/desactivacion moleculares que pueden modular o regular la funcion biologica de una protema diana. Estos acontecimientos de fosforilacion se desencadenan en ultima instancia en respuesta a una variedad de estfmulos extracelulares y otros. Los ejemplos de tales estfmulos incluyen senales de estres qmmico y medioambiental (por ejemplo, choque osmotico, choque termico, radiacion ultravioleta, endotoxina bacteriana y H2O2), citocinas (por ejemplo, interleucina 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral a (TNF-a)) y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitosmacrofagos (GM-CSF), y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)). Un estfmulo extracelular puede afectar a una o mas respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, migracion, diferenciacion, secrecion de hormonas, activacion de factores de transcripcion, contraccion muscular, metabolismo de la glucosa, control de la smtesis de protemas y regulacion del ciclo celular.
Muchas enfermedades estan asociadas con respuestas celulares anomalas desencadenadas por acontecimientos mediados por protema cinasa tal como se describio anteriormente. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades oseas, enfermedades metabolicas, enfermedades neurologicas y neurodegenerativas, cancer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, sigue existiendo una necesidad de encontrar inhibidores de protema cinasas utiles como agentes terapeuticos.
Sumario de la invencion
Ahora se ha encontrado que los compuestos de esta invencion, y composiciones farmaceuticamente aceptables de los mismos, son eficaces como inhibidores de una o mas protema cinasas. Tales compuestos tienen las formulas generales I-a y I-b:
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o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en las que el anillo A, anillo B, m, p, Rx, Ry, Rv, W1, W2 y R1 son tal como se definen en el presente documento.
Los compuestos de la presente invencion, y las composiciones farmaceuticamente aceptables de los mismos, son utiles para tratar una variedad de enfermedades, trastornos o estados, asociados con respuestas celulares anomalas desencadenadas por acontecimientos mediados por protema cinasas. Tales enfermedades, trastornos o estados incluyen los descritos en el presente documento, y segun la reivindicacion 1 y la reivindicacion 2.
Los compuestos proporcionados por esta invencion tambien son utiles para el estudio de cinasas en fenomenos biologicos y patologicos; el estudio de rutas de transduccion de senales intracelulares mediadas por tales cinasas; y la evaluacion comparativa de nuevos inhibidores de cinasas.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 representa la inhibicion de respuesta a la dosis de fosfo-plc gamma2 (p-plc gamma 2) con compuesto I-2 en celulas Ramos; y los resultados de compuesto I-2 en un experimento de “lavado”.
La figura 2 representa la inhibicion de respuesta a la dosis de p-plc gamma2 con compuesto I-4 en celulas Ramos; y los resultados de compuesto I-4 en un experimento de “lavado”.
La figura 3 representa la inhibicion de respuesta a la dosis de p-plc gamma2 con compuesto I-7 en celulas Ramos; y los resultados de compuesto I-7 en un experimento de “lavado”.
La figura 4 representa la inhibicion de respuesta a la dosis de p-plc gamma2 con compuesto I-35 en celulas Ramos. La figura 5 representa la inhibicion de respuesta a la dosis de p-plc gamma2 con compuesto I-38 en celulas Ramos. La figura 6 representa un analisis de EM que confirma la modificacion covalente de TEC cinasa en Cys449 mediante compuesto I-2.
La figura 7 representa un analisis de EM que confirma la modificacion covalente de TEC cinasa en Cys449 mediante compuesto I-4.
La figura 8 representa un analisis de EM que confirma la modificacion covalente de TEC cinasa en Cys449 mediante compuesto I-7.
La figura 9 representa los resultados de compuesto I-2 en un experimento de “lavado” en comparacion con los resultados de compuesto I-4 y compuesto I-7 en el mismo experimento de “lavado” en celulas HCC827 que conteman un mutante de delecion de EGFR.
La figura 10 representa los resultados de compuesto I-7 en un experimento de “lavado” en comparacion con los resultados de un control de EGF en celulas A431 que conteman EGFR silvestre.
La figura 11 representa un analisis de EM que confirma la modificacion covalente de JAK-3 cinasa en Cys909 mediante compuesto I-7.
La figura 12 representa la inhibicion de respuesta a la dosis de P-Stat5 con compuesto I-2 en celulas CTLL-2 estimuladas con IL-2; y la inhibicion de respuesta a la dosis de P-JAK-3 con compuesto I-2 en celulas CTLL-2 estimuladas con IL-2.
La figura 13 representa la inhibicion de respuesta a la dosis de P-Stat5 con compuesto I-4 en celulas CTLL-2 estimuladas con IL-2; y la inhibicion de respuesta a la dosis de P-JAK-3 con compuesto I-4 en celulas CTLL-2 estimuladas con IL-2.
La figura 14 representa la inhibicion de respuesta a la dosis de P-Stat5 con compuesto I-7 en celulas CTLL-2 estimuladas con IL-2.
La figura 15 representa un analisis de EM que confirma la modificacion covalente de BTK mediante compuesto I-7. La figura 16 representa una inmunotransferencia de tipo Western que muestra protema BTK disponible para el compuesto de sonda I-215 tras el tratamiento con cantidades variables de compuesto I-7.
La figura 17 representa la cuantificacion de los resultados de inmunotransferencia de tipo Western en la figura 16. La figura 18 representa una inmunotransferencia de tipo Western para un experimento de lavado con compuesto I-7 y compuesto de sonda I-215.
La figura 19 representa la cuantificacion de los resultados de inmunotransferencia de tipo Western en la figura 18. La figura 20 representa una secuencia de aminoacidos para BTK (SEQ ID 1).
La figura 21 representa una secuencia de aminoacidos para TEC (SEQ ID 2).
La figura 22 representa una secuencia de aminoacidos para ITK (SEQ ID 3).
La figura 23 representa una secuencia de aminoacidos para BMX (SEQ ID 4).
La figura 24 representa una secuencia de aminoacidos para TXK (SEQ ID 5).
La figura 25 representa una secuencia de aminoacidos para JAK3 (SEQ ID 6).
Descripcion detallada de determinadas realizaciones
1. Descripcion general de compuestos de la invencion
En determinadas realizaciones, la presente invencion proporciona un compuesto de formula I-a o I-b:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2.
2. Compuestos y definiciones
Los compuestos de esta invencion incluyen los descritos anteriormente de manera general, y se ilustran adicionalmente mediante las clases, subclases y especies dadas a conocer en el presente documento. Tal como se usa en el presente documento, se aplicaran las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para los fines de esta invencion, los elementos qmmicos se identifican segun la tabla periodica de los elementos, version de CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed. Adicionalmente, los principios generales de la qmmica organica se describen en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y “March's Advanced Organic Chemistry”, 5a ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2o0l.
El termino “alifatico” o “grupo alifatico”, tal como se usa en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburo lineal (es decir, sin ramificar) o ramificada, sustituida o no sustituida, que esta completamente saturada o que contiene una o mas unidades de insaturacion, o un hidrocarburo monodclico o hidrocarburo bidclico que esta completamente saturado o que contiene una o mas unidades de insaturacion, pero que no es aromatico (tambien denominado en el presente documento “carbociclo”, “cicloalifatico” o “cicloalquilo”), que tiene un unico punto de union al resto de la molecula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifaticos contienen 1-6 atomos de carbono alifaticos. En algunas realizaciones, los grupos alifaticos contienen 1-5 atomos de carbono alifaticos. En otras realizaciones, los grupos alifaticos contienen 1-4 atomos de carbono alifaticos. En todavfa otras realizaciones, los grupos alifaticos contienen 1-3 atomos de carbono alifaticos, y en aun otras realizaciones, los grupos alifaticos contienen 1-2 atomos de carbono alifaticos. En algunas realizaciones, “cicloalifatico” (o “carbociclo” o “cicloalquilo”) se refiere a un hidrocarburo C3-C6 monodclico que esta completamente saturado o que contiene una o mas unidades de insaturacion, pero que no es aromatico, que tiene un unico punto de union al resto de la molecula. Los grupos alifaticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo sustituidos o no sustituidos, lineales o ramificados, e hforidos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El termino “alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Grupos alquilo inferior a modo de ejemplo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo.
El termino “haloalquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que esta sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
El termino “heteroatomo” significa uno o mas de oxfgeno, azufre, nitrogeno, fosforo o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrogeno, azufre, fosforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrogeno basico o un nitrogeno que puede sustituirse de un anillo heterodclico, por ejemplo N (tal como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (tal como en pirrolidinilo) o NR+ (tal como en pirrolidinilo sustituido en N)).
El termino “insaturado”, tal como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o mas unidades de insaturacion.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “cadena de hidrocarburo C1-8 (o C1-6) lineal o ramificada, saturada o insaturada, bivalente”, se refiere a cadenas de alquileno, alquenileno y alquinileno bivalentes que son lineales o ramificadas tal como se define en el presente documento.
El termino “alquileno” se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una “cadena de alquileno” es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)n-, en el que n es un numero entero positivo, preferiblemente desde 1 hasta 6, desde 1 hasta 4, desde 1 hasta 3, desde 1 hasta 2 o desde 2 hasta 3. Una cadena de alquileno sustituida es un grupo polimetileno en el que uno o mas atomos de hidrogeno de metileno se sustituyen por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuacion para un grupo alifatico sustituido.
El termino “alquenileno” se refiere a un grupo alquenilo bivalente. Una cadena de alquenileno sustituida es un grupo polimetileno que contiene al menos un doble enlace en el que uno o mas atomos de hidrogeno se sustituyen por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuacion para un grupo alifatico sustituido. Tal como se usa en el presente documento, el termino “ciclopropilenilo” se refiere a un grupo ciclopropilo bivalente
de la siguiente estructura:
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El termino “halogeno” significa F, Cl, Br o I.
El termino “arilo” usado solo o como parte de un resto mas grande tal como en “aralquilo”, “aralcoxilo” o “ariloxialquilo”, se refiere a sistemas de anillos monodclicos y bidclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromatico y en los que cada anillo en el sistema contiene de tres a siete miembros de anillo. El termino “arilo” puede usarse de manera intercambiable con el termino “anillo de arilo”. En determinadas realizaciones de la presente invencion, “arilo” se refiere a un sistema de anillos aromaticos que incluye, pero no se limita a, fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que puede portar uno o mas sustituyentes. Tambien se incluye dentro del alcance del termino “arilo”, tal como se usa en el presente documento, un grupo en el que un anillo aromatico se condensa con uno o mas anillos no aromaticos, tales como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo y similares.
Los terminos “heteroarilo” y “heteroar-”, usados solos o como parte de un resto mas grande, por ejemplo, “heteroaralquilo” o “heteroaralcoxilo”, se refieren a grupos que tienen de 5 a 10 atomos de anillo, preferiblemente 5, 6 o 9 atomos de anillo; que tienen 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una disposicion dclica; y que tienen, ademas de atomos de carbono, desde uno hasta cinco heteroatomos. El termino “heteroatomo” se refiere a nitrogeno, oxfgeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrogeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrogeno basico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitacion, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los terminos “heteroarilo” y “heteroar-”, tal como se usan en el presente documento, tambien incluyen grupos en los que un anillo heteroaromatico se condensa con uno o mas anillos de arilo, cicloalifaticos o heterociclilo, en los que el radical o punto de union esta en el anillo heteroaromatico. Los ejemplos no limitativos incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono o bidclico. El termino “heteroarilo” puede usarse de manera intercambiable con los terminos “anillo de heteroarilo”, “grupo heteroarilo” o “heteroaromatico”, cualquiera de dichos terminos incluye anillos que estan opcionalmente sustituidos. El termino “heteroaralquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo, en el que las partes de alquilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas de manera independiente.
Tal como se usa en el presente documento, los terminos “heterociclo”, “heterociclilo”, “radical heterodclico” y “anillo heterodclico” se usan de manera intercambiable y se refieren a un resto heterodclico estable, monodclico de 5 a 7 miembros o bidclico de 7-10 miembros, que esta o bien saturado o bien parcialmente insaturado, y que tiene, ademas de atomos de carbono, uno o mas, preferiblemente de uno a cuatro, heteroatomos, tal como se definieron anteriormente. Cuando se usa con referencia a un atomo de anillo de un heterociclo, el termino “nitrogeno” incluye un nitrogeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroatomos seleccionados de oxfgeno, azufre o nitrogeno, el nitrogeno puede ser N (tal como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (tal como en pirrolidinilo) o NR (tal como en pirrolidinilo sustituido en N).
Un anillo heterodclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado una estructura estable y cualquiera de los atomos de anillo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de tales radicales heterodclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitacion, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los terminos “heterociclo”, “heterociclilo”, “anillo heterociclilo”, “grupo heterodclico”, “resto heterodclico” y “radical heterodclico”, se usan de manera intercambiable en el presente documento, y tambien incluyen grupos en los que un anillo heterociclilo se condensa con uno o mas anillos de arilo, heteroarilo o cicloalifaticos, tales como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, en los que el radical o punto de union esta en el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono o bidclico. El termino “heterociclilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, en el que las partes de alquilo y heterociclilo estan opcionalmente sustituidas de manera independiente.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “parcialmente insaturado” se refiere a un resto de anillo que incluye al menos un doble o triple enlace. Se pretende que el termino “parcialmente insaturado” abarque anillos que tienen multiples sitios de insaturacion, pero no se pretende que incluya restos arilo o heteroarilo, tal como se definen en el presente documento.
Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la invencion pueden contener restos “opcionalmente sustituidos”. En general, el termino “sustituido”, tanto si va precedido por el termino “opcionalmente” como si no, significa que uno o mas hidrogenos del resto designado se sustituyen por un sustituyente adecuado. A menos que se indique lo contrario, un grupo “opcionalmente sustituido” puede tener un sustituyente adecuado en cada posicion sustituible del grupo, y cuando mas de una posicion en cualquier estructura dada puede estar sustituida con mas de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser o bien igual o bien diferente en cada posicion. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invencion son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formacion de compuestos estables o qmmicamente viables. El termino “estable”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su produccion, deteccion y, en determinadas realizaciones, su recuperacion, purificacion y uso para uno o mas de los propositos dados a conocer en el presente documento.
Sustituyentes monovalentes adecuados en un atomo de carbono adecuado de un grupo “opcionalmente sustituido” son independientemente halogeno; -(CH2)o-4R°; -(CH2)o-4OR°; -O(CH2)o-4R°, -O-(CH2)o-4C(O)OR°; -(CH2)o-4CH(OR°)2; -(CH2)o-4SR°; -(CH2)o-4Ph, que puede estar sustituido con R°; -(CH2)o-4O(CH2)o-iPh que puede estar sustituido con R°; -CH=CHPh, que puede estar sustituido con R°; -(CH2)o-4O(CH2)o-i-piridilo que puede estar sustituido con R°; -NO2; -CN; -N3 ; -(CH2)o-4N(R°)2; -(CH2)o-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)o-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2 ; -(CH2)o-4N(R°)C(O)OR°-; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)o-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)o-4C(O)OR°; -(CH2)o-4C(O)SR°; -(CH2)o-4C(O)OSiR°3; -(CH2)o-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)o-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)o-4SC(O)R°; -(CH2)o-4C(O)NR°2 ; -C(S)NR°2 ; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)o-4OC(O)NR°2 ; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)o-4SSR°; -(CH2)o-4S(O)2R°; -(CH2)o-4S(O)2OR°; -(CH2)o-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)o-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(0 )(o R°)2; SiR°3; -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)O-N(R°)2 ; o -(alquileno C1.4 lineal o ramificado)C(O)O-N(R°)2 , en los que cada R° puede estar sustituido tal como se define a continuacion y es independientemente hidrogeno, grupo alifatico C1-6 , -CH2Ph, -O(CH2)o-iPh, -CH2-(anillo de heteroarilo de 5-6 miembros) o un anillo saturado, parcialmente insaturado o de arilo, de 5-6 miembros, que tiene o-4 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, ox^geno o azufre, o, independientemente de la definicion anterior, dos casos independientes de R°, tomados junto con su(s) atomo(s) intermedio(s), forman un anillo mono o bidclico, saturado, parcialmente insaturado o de arilo, de 3-12 miembros, que tiene o-4 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, que puede estar sustituido tal como se define a continuacion.
Sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado tomando dos casos independientes de R° junto con sus atomos intermedios), son independientemente halogeno, -(CH2)o-2R^ , -(haloR^), -(CH2)o-2OH, -(CH2)o-2OR^ , -(CH2)o-2CH(OR^)2; -O(haloR^), -CN, -N3, -(CH2)o-2C(O)R -(CH2)o-2C(O)OH, -(CH2)o-2C(O)OR -(CH2)o-2SR^ , -(CH2)o-2SH, -(CH2)o-2NH2 , -(CH2)o-2NHR ,^ -(CH2)o-2NR 2^ , -NO2, -SiRVj, -OSiRVj, -C(O)SR -(alquileno C1.4 lineal o ramificado)C(O)OR^ o -SSR ,^ en los que cada R^ no esta sustituido o cuando va precedido por “halo” esta sustituido tan solo con uno o mas halogenos, y se selecciona independientemente de grupo alifatico C1-4 , -CH2Ph, -O(CH2)o-1Ph o un anillo saturado, parcialmente insaturado o de arilo, de 5-6 miembros, que tiene o-4 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un atomo de carbono saturado de R° incluyen =O y =S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un atomo de carbono saturado de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen los siguientes: =O, =S, =NNR*2 , =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-o -S(C(R*2))2-3S-, en los que cada caso independiente de R* se selecciona de hidrogeno, grupo alifatico C1-6 que puede estar sustituido tal como se define a continuacion, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o de arilo, no sustituido, de 5-6 miembros, que tiene o-4 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que se unen a carbonos adecuados vecinales de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen: -O(CR*2)2-3O-, en el que cada caso independiente de R* se selecciona de hidrogeno, grupo alifatico C1-6 que puede estar sustituido tal como se define a continuacion, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o de arilo, no sustituido, de 5-6 miembros, que tiene o-4 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifatico de R* incluyen halogeno, -R^ , -(haloR^), -OH, -OR ,^ -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^, -NH2 , -NHR ,^ -NR^2 o -NO2 , en los que cada R^ no esta sustituido o cuando va precedido por “halo” esta sustituido tan solo con uno o mas halogenos, y es independientemente grupo alifatico C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)o-1Ph o un anillo saturado, parcialmente insaturado o de arilo, de 5-6 miembros, que tiene o-4 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en un nitrogeno adecuado de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen -Rf , -NRf2, -C(O)Rt, -C(O)ORt, -C(O)C(O)Rt, -C(O)CH2C(O)Rt, -S(O^Rf , -S(O)2NR^2, -C(S)NR^, -C(NH)NR^ o -N(Rt)S(O)2Rf ; en los que cada Rf es independientemente hidrogeno, grupo alifatico C1-6 que puede estar sustituido tal como se define a continuacion, -OPh no sustituido o un anillo saturado, parcialmente insaturado o de arilo, no sustituido, de 56 miembros, que tiene 0-4 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, o, independientemente de la definicion anterior, dos casos independientes de Rf , tomados junto con su(s) atomo(s) intermedio(s), forman un anillo mono o bidclico, saturado, parcialmente insaturado o de arilo, no sustituido, de 3-12 miembros, que tiene 0-4 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre.
Sustituyentes adecuados en el grupo alifatico de Rf son independientemente halogeno, -R^ , -(haloR^), -OH, -OR ,^ -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^, -NH2, -NHR ,^ -NR^ o -NO2 , en los que cada R^ no esta sustituido o cuando va precedido por “halo” esta sustituido tan solo con uno o mas halogenos, y es independientemente grupo alifatico C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)o-iPh o un anillo saturado, parcialmente insaturado o de arilo, de 5-6 miembros, que tiene 0-4 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a las sales que, dentro del alcance del criterio medico razonable, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares excesivas, y son compatibles con una razon beneficio/riesgo razonable. En la tecnica se conocen bien sales farmaceuticamente aceptables. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen en detalle sales farmaceuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado en el presente documento como referencia. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de esta invencion incluyen las derivadas de acidos y bases inorganicos y organicos adecuados. Ejemplos de sales de adicion de acido no toxicas, farmaceuticamente aceptables, son sales de un grupo amino formado con acidos inorganicos tales como acido clortudrico, acido bromhfdrico, acido fosforico, acido sulfurico y acido perclorico, o con acidos organicos tales como acido acetico, acido oxalico, acido maleico, acido tartarico, acido cftrico, acido succmico o acido malonico, o usando otros metodos usados en la tecnica tales como intercambio ionico. Otras sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinoterreo, amonio y N+(alquilo C1-4)4. Las sales de metal alcalino o alcalinoterreo representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, cationes no toxicos de amonio, amonio cuaternario y amina formados usando contraiones tales como haluro, hidroxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, (alquilo inferior)sulfonato y aril-sulfonato.
A menos que se mencione lo contrario, tambien se pretende que las estructuras representadas en el presente documento incluyan todas las formas isomericas (por ejemplo, enantiomericas, diastereomericas y geometricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimetrico, isomeros de dobles enlaces Z y E, e isomeros conformacionales Z y E. Por tanto, isomeros estereoqmmicos individuales asf como mezclas enantiomericas, diastereomericas y geometricas (o conformacionales) de los presentes compuestos se encuentran dentro del alcance de la invencion. A menos que se mencione lo contrario, todas las formas tautomericas de los compuestos de la invencion se encuentran dentro del alcance de la invencion. Adicionalmente, a menos que se mencione lo contrario, tambien se pretende que las estructuras representadas en el presente documento incluyan compuestos que solo difieren en cuanto a la presencia de uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras incluyendo la sustitucion de hidrogeno por deuterio o tritio, o la sustitucion de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C se encuentran dentro del alcance de esta invencion. Tales compuestos son utiles, por ejemplo, como herramientas analfticas, como sondas en ensayos biologicos o como agentes terapeuticos segun la presente invencion. En algunas realizaciones, el grupo R1 de las formulas I-a y I-b comprende uno o mas atomos de deuterio.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “irreversible” o “inhibidor irreversible” se refiere a un inhibidor (es decir un compuesto) que puede unirse de manera covalente a una protema cinasa diana de una manera sustancialmente no reversible. Es decir, mientras que un inhibidor reversible puede unirse a (pero generalmente no puede formar un enlace covalente con) la protema cinasa diana, y por tanto puede disociarse de la protema cinasa diana, un inhibidor irreversible permanecera sustancialmente unido a la protema cinasa diana una vez producida la formacion de enlace covalente. Los inhibidores irreversibles presentan habitualmente dependencia temporal, mediante lo cual el grado de inhibicion aumenta con el tiempo con el que el inhibidor esta en contacto con la enzima. Un experto habitual en la tecnica conoce metodos para identificar si un compuesto esta actuando como inhibidor irreversible. Tales metodos incluyen, pero no se limitan a, analisis de cinetica enzimatica del perfil de inhibicion del compuesto con la diana de protema cinasa, el uso de espectrometna de masas de la diana farmacologica de protema modificada en presencia del compuesto inhibidor, experimentos de exposicion interrumpida, tambien conocidos como “lavado”, y el uso de marcaje, tal como inhibidor radiomarcado, para mostrar la modificacion covalente de la enzima, asf como otros metodos conocidos por un experto en la tecnica.
Un experto habitual en la tecnica reconocera que determinados grupos funcionales reactivos pueden actuar como “cargas utiles”. Tal como se usa en el presente documento, el termino “carga util” o “grupo de carga util” se refiere a un grupo funcional presente en un compuesto de la presente invencion en el que el grupo funcional puede unirse de manera covalente a un residuo de aminoacido (tal como cistema, lisina, histidina u otros residuos que pueden modificarse de manera covalente) presente en la cavidad e union de la protema diana, inhibiendo as ^ de manera irreversible la protema. Se apreciara que el grupo -L-Y, tal como se define y describe en el presente documento, proporciona tales grupos de carga util para inhibir de manera covalente e irreversible la protema.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “inhibidor” se define como un compuesto que se une a y/o inhibe la protema cinasa diana con afinidad medible. En determinadas realizaciones, un inhibidor tiene una CI50 y/o constante de union de menos de aproximadamente 50 |iM, menos de aproximadamente 1 |iM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 100 nM o menos de aproximadamente 10 nM.
Los terminos “afinidad medible” e “inhibir de manera medible”, tal como se usan en el presente documento, significan un cambio medible en al menos una de actividad de ErbBI, ErbB2, ErbB3, ErbB4, una cinasa TEC y/o JAK3 entre una muestra que comprende un compuesto de la presente invencion, o composicion del mismo, y al menos una de una ErbBI, ErbB2, ErbB3, ErbB4, una cinasa TEC y/o JAK3, y una muestra equivalente que comprende al menos una de ErbBI, ErbB2, ErbB3, ErbB4, una cinasa TEC y/o JAK3, en ausencia de dicho compuesto o composicion del mismo.
3. Descripcion de compuestos a modo de ejemplo
Segun un aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formula I-a o I-b,
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en las que:
el anillo A es fenilo,
el anillo B es fenilo,
R1 es un grupo de carga util -L-Y, en el que L es NRC(O)CH=CH-, NRC(O)CH=CHCH2N(CHa), NRC(O)CH=CHCH2O-, CH2NRC(O)CH=CH-, NRSO2CH=CHCH2-, C(O)CH=C(CHa)-, C(O)CH=CHCH2N(CH3)-, C(O)CH=CH, -CH2C(O)CH=CH-, CH2C(O)CH=C(CH3)-, CH2CH2C(O)CH=CH-, CH2CH2C(O)CH=CHCH2-, CH2CH2C(O)CH=CHCH2N(CH3)-, CH2CH2C(O)CH=C(CH3)- o CH(CH3)OC(O)CH=CH-; e Y es hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; en las que el grupo R de L es H o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido; en las que R1 esta unido a un atomo distinto de un atomo adyacente al atomo unido a W1 en la formula I-b o W2 en la formula I-a;
Ry es hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, grupo alifatico C1-4, grupo haloalifatico C1-4 , -OR, -C(O)R o -C(O)N(R)2 ; cada grupo R es independientemente hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifatico C1-6 , fenilo, un anillo heterodclico de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, o un anillo de heteroarilo monodclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre;
W1 y W2 son cada uno independientemente -NR2-,
R2 es hidrogeno, grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido o -C(O)R,
m y p son independientemente 0-4; y
Rx se selecciona de -R, halogeno, -OR u -O(CH2)qOR, en el que q es 1-4;
Rv se selecciona de -R, halogeno, -OR, -O(CH2)qOR, -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2 , -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R o -N(R)2, en el que q es 1-4.
Tal como se definio anteriormente de manera general, el anillo A es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo.
En determinadas realizaciones, el anillo A esta sustituido tal como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, el anillo A esta sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halogeno, R° o -(CH2)o-4OR° u -O(CH2)o-4R°, en el que cada R° es tal como se define en el presente documento. Los sustituyentes a modo de ejemplo en el anillo A incluyen Br, I, Cl, metilo, -CF3, -C=CH, -OCH2fenilo, -OCH2(fluorofenilo) u -OCH2-piridilo.
En la tabla 1 se exponen grupos de anillo A a modo de ejemplo.
Tabla 1. Grupos de anillo A a modo de ejemplo
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en los que cada R°, Rf y R1 son tal como se definieron anteriormente y se describen en clases y subclases en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el anillo A se selecciona de i, ii, iv, v, vi, vii, ix, xiv, xvi, Ixiii, Ixxi y Ixxxi.
Tal como se definio anteriormente de manera general, el anillo B es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo.
En algunas realizaciones, el anillo B es fenilo.
En la tabla 2 se exponen grupos de anillo B a modo de ejemplo.
Tabla 2. Grupos de anillo B
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en los que cada R1 y Rx son tal como se definieron anteriormente y se describen en clases y subclases en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el anillo B se selecciona de i, v, xi, xvii, xix, xx, xxv, xxvi, xxxiv, xxxv, xlvi, xlviii, l, Iviii, Ixiv, Ixxviii, Ixxxiii, Ixxxvi, xciv, cii, ciii, civ y cv.
En algunas realizaciones, el resto m de la formula I es 1, 2, 3 o 4. En algunas realizaciones, m es 1. En otras realizaciones, m es 0.
En algunas realizaciones, el resto p de la formula I es 1, 2, 3 o 4. En algunas realizaciones, p es 1. En otras realizaciones, p es 0.
Tal como se definio anteriormente de manera general, cada grupo Rx de la formula I se selecciona independientemente de -R, halogeno, -OR, -O(CH2)qOR, en el que q es 1-4.
En algunas realizaciones, cada caso de Rx se selecciona independientemente de -R, -OR, -O(CH2)qOR o halogeno. En determinadas realizaciones, Rx es alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxialcoxilo inferior o halogeno. Los grupos Rx a modo de ejemplo incluyen metilo, metoxilo, metoxietoxilo y fluoro. En algunas realizaciones, Rx es hidrogeno. Tal como se definio anteriormente de manera general, cada grupo Rv de formula I se selecciona independientemente de -R, halogeno, -OR, -O(CH2)qOR, -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R o -N(R)2, en el que q es 1-4.
En algunas realizaciones, cada caso de Rv se selecciona independientemente de -R, -OR, - O(CH2)qOR o halogeno. En determinadas realizaciones, Rv es alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxialcoxilo inferior o halogeno. Los grupos Rv a modo de ejemplo incluyen metilo, metoxilo, trifluorometilo, metoxietoxilo y cloro. En algunas realizaciones, Rv es hidrogeno.
En algunas realizaciones, el resto q es 1, 2, 3 o 4. En determinadas realizaciones, q es 1. En determinadas otras realizaciones, q es 2.
Tal como se definio anteriormente de manera general, Ry es hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3 , grupo alifatico C1-4, grupo haloalifatico C1-4, -OR, -C(O)R o -C(O)N(R)2, en el que R es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, Ry es hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, alquilo inferior o haloalquilo inferior, -CeCR y ciclopropilo. En otras realizaciones, Ry es -OR, -C(O)R o -C(O)N(R)2. En determinadas realizaciones, Ry es -OCH3. En determinadas otras realizaciones, Ry es -C(O)CH3. En aun otras realizaciones, Ry es -C(O)NHR. En algunas realizaciones, Ry es hidrogeno. En determinadas realizaciones, Ry es fluor. En determinadas otras realizaciones, Ry es metilo.
Tal como se definio anteriormente de manera general, W1 y W2 son cada uno independientemente
En algunas realizaciones, el anillo B es fenilo, formando por tanto un compuesto de formula II-a o II-b:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno del anillo A, m, p, Rx, Ry, Rv, W1, W2 y R1 son tal como se definieron anteriormente y se describen en clases y subclases anteriormente y en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el anillo A es fenilo, formando por tanto un compuesto de formula III-a o III-b:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en las que cada uno del anillo B, m, p, Rx, Ry, Rv, W1, W2 y R1 son tal como se definieron anteriormente y se describen en clases y subclases anteriores y en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el anillo A es fenilo y el anillo B es fenilo, formando por tanto un compuesto de formula IV-a o IV-b:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en las que cada uno de m, p, Rx, Ry, Rv, W1, W2 y R1 son tal como se definieron anteriormente y se describen en clases y subclases anteriores y en el presente documento. Tal como se definio anteriormente de manera general, cada R2 es independientemente hidrogeno, grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido o -C(O)R. Segun un aspecto, R2 es hidrogeno. Segun otro aspecto, R2 es -C(O)R, en el que R es un grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido.
En el presente documento se describen compuestos, en los que R2 y un sustituyente en el anillo A se toman junto con sus atomos intermedios para formar un anillo saturado o parcialmente insaturado, de 4-7 miembros, formando por tanto un compuesto de formula I-ai o I-b-i:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en las que cada uno del anillo A, R1, Rx y m son tal como se definieron anteriormente y se describen en clases y subclases anteriores y en el presente documento.
De manera similar a la formacion de compuestos de formulas I-a-i y I-b-i anteriores, un experto en la tecnica entendera que compuestos de formulas II-a, II-b, III-a, III-b, IV-a y IV-b, formaran compuestos correspondientes II-a-i, II-b-i, III-a-i, III-b-i, IV-a-i y IV-b-i cuando R2 y un sustituyente en el anillo A se toman junto con sus atomos intermedios para formar un anillo saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros.
En el presente documento se describen compuestos en los que R2 y Ry se toman junto con sus atomos intermedios para formar un anillo parcialmente insaturado de 4-7, formando por tanto un compuesto de formula I-a-/i' o I-b-ii:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en las que cada uno del anillo A, R1, Rx y m son tal como se definieron anteriormente y se describen en clases y subclases anteriores y en el presente documento.
De manera similar a la formacion de compuestos de formulas I-a-/i' y I-b-/i' anteriores, un experto en la tecnica entendera que compuestos de formulas II-a, II-b, III-a, III-b, IV-a y IV-b, formaran compuestos correspondientes II-a-ii, II-b-/i', III-a-/i', III-b-/i', IV-a-/i' y IV-b-ii cuando R2 y Ry se toman junto con sus atomos intermedios para formar un anillo parcialmente insaturado de 4-7 miembros.
Tal como se definio anteriormente de manera general, el grupo R1 de las formulas I y II es -L-Y, en el que: en determinadas realizaciones L es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo C1-8 , lineal o ramificada, saturada o insaturada, bivalente, en la que una, dos o tres unidades de metileno de L estan opcional e independientemente sustituidas por ciclopropileno, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- o -C(=N2)-;
en determinadas realizaciones Y es hidrogeno, grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o de arilo, monodclico o bidclico, de 3-10 miembros que tiene 0­ 3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, ox^geno o azufre, y en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re; y
cada Re se selecciona independientemente de -Q-Z, oxo, NO2 , halogeno, CN, un grupo saliente adecuado, o un grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN, en el que:
Q es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo C1-6, lineal o ramificada, saturada o insaturada, bivalente, en la que una o dos unidades de metileno de Q estan opcional e independientemente sustituidas por -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO- o -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- o -SO2N(R)-; y Z es hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN.
En determinadas realizaciones, L es un enlace covalente.
En determinadas realizaciones, L es una cadena de hidrocarburo C1-8 , lineal o ramificada, saturada o insaturada, bivalente. En determinadas realizaciones, L es -CH2-.
En determinadas realizaciones, L es un enlace covalente, -CH2-, CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- o -SO2NH-.
En algunas realizaciones, L es una cadena de hidrocarburo C2-8 , lineal o ramificada, bivalente, en la que L tiene al menos un doble enlace y una o dos unidades de metileno adicionales de L estan opcional e independientemente sustituidas por -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, ciclopropileno, -O-, -N(R)- o -C(O)-.
En determinadas realizaciones, L es una cadena de hidrocarburo C2-8 , lineal o ramificada, bivalente, en la que L tiene al menos un doble enlace y al menos una unidad de metileno de L esta sustituida por -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- o -C(O)O-, y una o dos unidades de metileno adicionales de L estan opcional e independientemente sustituidas por ciclopropileno, -O-, -N(R)- o -C(O)-.
En algunas realizaciones, L es una cadena de hidrocarburo C2-8 , lineal o ramificada, bivalente, en la que L tiene al menos un doble enlace y al menos una unidad de metileno de L esta sustituida por -C(O)-, y una o dos unidades de metileno adicionales de L estan opcional e independientemente sustituidas por ciclopropileno, -O-, -N(R)- o -C(O)-. Tal como se describio anteriormente, en determinadas realizaciones, L es una cadena de hidrocarburo C2-8 , lineal o ramificada, bivalente, en la que L tiene al menos un doble enlace. Un experto habitual en la tecnica reconocera que un doble enlace de este tipo puede existir dentro de la estructura principal de cadena de hidrocarburo o puede ser “externo” a la cadena de estructura principal y por tanto formar un grupo alquilideno. A modo de ejemplo, un grupo L de este tipo que tiene una cadena ramificada de alquilideno incluye -CH2C(=CH2)CH2-. Por tanto, en algunas realizaciones, L es una cadena de hidrocarburo C2-8 , lineal o ramificada, bivalente, en la que L tiene al menos un doble enlace alquilidenilo. Los grupos L a modo de ejemplo incluyen -NHC(O)C(=CH2)CH2-.
En determinadas realizaciones, L es una cadena de hidrocarburo C2-8 , lineal o ramificada, bivalente, en la que L tiene al menos un doble enlace y al menos una unidad de metileno de L esta sustituida por -C(O)-. En determinadas realizaciones, L es -C(O)CH=CH(CHa)-, -C(O)CH=CHCH2NH(CHa)-, -C(O)CH=CH(CH3)-, -C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH(CH3)-, -CH2CH2C(O)CH=CH-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2NH(CH3)- o -CH2CH2C(O)CH=CH(CH3)- o -CH(CH3)OC(O)CH=CH-.
En determinadas realizaciones, L es una cadena de hidrocarburo C2-8 , lineal o ramificada, bivalente, en la que L tiene al menos un doble enlace y al menos una unidad de metileno de L esta sustituida por -OC(O)-.
En algunas realizaciones, L es una cadena de hidrocarburo C2-8 , lineal o ramificada, bivalente, en la que L tiene al menos un doble enlace y al menos una unidad de metileno de L esta sustituida por -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- o -C(O)O-, y una o dos unidades de metileno adicionales de L estan opcional e independientemente sustituidas por ciclopropileno, -O-, -N(R)- o -C(O)-. En algunas realizaciones, L es -CH2OC(O)CH=CHCH2-, -CH2-OC(O)CH=CH- o -CH(CH=CH2)OC(O)CH=CH-.
En determinadas realizaciones, L es -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- o -CH2NRC(O)ciclopropileno-, en el que cada R es independientemente hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, L es -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CHa)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- o -CH2NHC(O)ciclopropileno-.
En algunas realizaciones, L es una cadena de hidrocarburo C2-8, lineal o ramificada, bivalente, en la que L tiene al menos un triple enlace. En determinadas realizaciones, L es una cadena de hidrocarburo C2-8, lineal o ramificada, bivalente, en el que L tiene al menos un triple enlace y una o dos unidades de metileno adicionales de L estan opcional e independientemente sustituidas por -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -O-, -N(R)- o -C(O)-. En algunas realizaciones, L tiene al menos un triple enlace y al menos una unidad de metileno de L esta sustituida por -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)-, -C(O)O- u -OC(O)- u -O-.
Los grupos L a modo de ejemplo incluyen -CEC-, -CECCH2N(isopropilo)-, -NHC(O)CECCH2CH2-, -CH2-CEC-CH2-, -CECCH2O-, -CH2C(O)CEC-, -C(O)CEC- o -CH2OC(=O)CEC-.
En determinadas realizaciones, L es una cadena de hidrocarburo C2-8, lineal o ramificada, bivalente, en la que una unidad de metileno de L esta sustituida por ciclopropileno y una o dos unidades de metileno adicionales de L estan sustituidas independientemente por -C(O)-, -NrC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2- o -SO2N(R)-. Los grupos L a modo de ejemplo incluyen -NHC(O)-ciclopropileno-SO2- y -NHC(O)-ciclopropileno-.
Tal como se definio anteriormente de manera general, Y es hidrogeno, grupo alifatico Ci-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o de arilo, monodclico o bidclico, de 3­ 10 miembros que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, ox^geno o azufre, y en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, cada Re se selecciona independientemente de -Q-Z, oxo, NO2 , halogeno, CN, un grupo saliente adecuado o grupo alifatico C1-6, en el que Q es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo C1-6, lineal o ramificada, bivalente, en la que una o dos unidades de metileno de Q estan opcional e independientemente sustituidas por -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO- o -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- o -SO2N(R)-; y, Z es hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN.
En determinadas realizaciones, Y es hidrogeno.
En determinadas realizaciones, Y es grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN. En algunas realizaciones, Y es alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN. En otras realizaciones, Y es alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN. En algunas realizaciones, Y es alquenilo C2-6. En otras realizaciones, Y es alquinilo C2-4.
En otras realizaciones, Y es alquilo C1-6 sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN. Tales grupos Y incluyen -CH2F, -CH2Cl, -CH2CN y -CH2NO2.
En determinadas realizaciones, Y es un anillo monodclico saturado de 3-6 miembros que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, en el que Y esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, Y es un anillo heterodclico saturado de 3-4 miembros que tiene 1 heteroatomo seleccionado de oxfgeno o nitrogeno en el que dicho anillo esta sustituido con 1-2 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento. Tales anillos a modo de ejemplo son anillos de epoxido y oxetano, en los que cada anillo esta sustituido con 1-2 grupos Re, en los que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento.
En otras realizaciones, Y es un anillo heterodclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroatomos seleccionados de oxfgeno o nitrogeno en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento. Tales anillos incluyen piperidina y pirrolidina, en los que cada anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en los que cada Re es tal como se definio anteriormente se describe en el resente documento. En determinadas realizaciones, Y es
Figure imgf000019_0001
o en el que cada R, Q, Z y Re son tal como se definieron anteriormente y se describen en el presente documento.
En algunas realizaciones, Y es un anillo carbodclico saturado de 3-6 miembros, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, Y es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, en el que cada anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, Y es
Figure imgf000020_0001
» en el que Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, Y es ciclopropilo opcionalmente sustituido con halogeno, CN o NO2.
En determinadas realizaciones, Y es un anillo monodclico parcialmente insaturado de 3-6 miembros que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, ox^geno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, Y es un anillo carbodclico parcialmente insaturado de 3-6 miembros, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, Y es ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo en el que cada anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se
Figure imgf000020_0002
describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, Y es en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento.
En determinadas realizaciones, Y es un anillo heterodclico parcialmente insaturado de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, Y se selecciona de:
Figure imgf000020_0003
en el que cada R y Re son tal como se definieron anteriormente y se describen en el presente documento.
En determinadas realizaciones, Y es un anillo aromatico de 6 miembros que tiene 0-2 nitrogenos en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada grupo Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, Y es fenilo, piridilo o pirimidinilo, en el que cada anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, Y se selecciona de:
Figure imgf000020_0004
en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento.
En otras realizaciones, Y es un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-3 grupos Re, en el que cada grupo Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, Y es un anillo parcialmente insaturado o de arilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno, y azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada grupo Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento. Tales anillos a modo de ejemplo son isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, triazol, tiadiazol y oxadiazol, en los que cada anillo esta sustituido con 1-3 grupos Re, en los que cada grupo Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, Y se selecciona de:
Figure imgf000020_0005
Figure imgf000021_0001
en el que cada R y Re son tal como se definieron anteriormente y se describen en el presente documento.
En determinadas realizaciones, Y es un anillo bidclico, saturado, parcialmente insaturado o de arilo, de 8-10 miembros, que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, ox^geno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento. Segun otro aspecto, Y es un anillo bidclico, parcialmente insaturado o de arilo, de 9-10 miembros, que tiene 1-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento. Tales anillos bidclicos a modo de ejemplo incluyen 2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento.
Tal como se definio anteriormente de manera general, cada grupo Re se selecciona independientemente de -Q-Z, oxo, NO2, halogeno, CN, un grupo saliente adecuado o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN, en el que Q es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo C1-6 , lineal o ramificada, saturada o insaturada, bivalente, en la que una o dos unidades de metileno de Q estan opcional e independientemente sustituidas por -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO- o -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- o -SO2N(R)-; y Z es hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN.
En determinadas realizaciones, Re es grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN. En otras realizaciones, Re es oxo, NO2 , halogeno o CN.
En algunas realizaciones, Re es -Q-Z, en el que Q es un enlace covalente y Z es hidrogeno (es decir, Re es hidrogeno). En otras realizaciones, Re es -Q-Z, en el que Q es una cadena de hidrocarburo C1-6 , lineal o ramificada, saturada o insaturada, bivalente, en la que una o dos unidades de metileno de Q estan opcional e independientemente sustituidas por -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO- o -SO2-. En otras realizaciones, Q es una cadena de hidrocarburo C2-6, lineal o ramificada, bivalente, que tiene al menos un doble enlace, en la que una o dos unidades de metileno de Q estan opcional e independientemente sustituidas por -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO- o -SO2-. En determinadas realizaciones, el resto Z del grupo Re es hidrogeno. En algunas realizaciones, -Q-Z es -NHC(O)CH=CH2 o -C(O)CH=CH2.
En determinadas realizaciones, cada Re se selecciona independientemente de oxo, NO2 , CN, fluoro, cloro, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)CH=CH2 , -CH2CH=CH2 , -C=CH, -C(O)OCH2Cl, -C(O)OCH2F, -C(O)OCH2CN, -C(O)CH2Cl, -C(O)CH2F, -C(O)CH2CN o -CH2C(O)CH3.
En determinadas realizaciones, Re es un grupo saliente adecuado, es decir un grupo que se somete a desplazamiento nucleofilo. Un “grupo saliente adecuado” es un grupo qmmico que se desplaza facilmente mediante un resto qmmico entrante deseado tal como el resto tiol de una cistema de interes. En la tecnica se conocen bien grupos salientes adecuados, vease, por ejemplo, “Advanced Organic Chemistry”, Jerry March, 5a ed., pags. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. Tales grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, restos halogeno, alcoxilo, sulfoniloxilo, alquilsulfoniloxilo opcionalmente sustituido, alquenilsulfoniloxilo opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxilo opcionalmente sustituido, acilo y diazonio. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen cloro, yodo, bromo, fluoro, acetoxilo, metanosulfoniloxilo (mesiloxilo), tosiloxilo, trifliloxilo, nitro-fenilsulfoniloxilo (nosiloxilo) y bromo-fenilsulfoniloxilo (brosiloxilo).
En el presente documento se describen compuestos en los que se aplican las siguientes combinaciones de -L-Y: (a) L es una cadena de hidrocarburo C2-8 , lineal o ramificada, bivalente, en la que L tiene al menos un doble enlace y una o dos unidades de metileno adicionales de L estan opcional e independientemente sustituidas por -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, ciclopropileno, -O-, -N(R)- o -C(O)-; e Y es hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(b) L es una cadena de hidrocarburo C2-8 , lineal o ramificada, bivalente, en la que L tiene al menos un doble enlace y al menos una unidad de metileno de L esta sustituida por -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- o -C(O)O-, y una o dos unidades de metileno adicionales de L estan opcional e independientemente sustituidas por ciclopropileno, -O-, -N(R)- o -C(O)-; e Y es hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(c) L es una cadena de hidrocarburo C2-8, lineal o ramificada, bivalente, en la que L tiene al menos un doble enlace y al menos una unidad de metileno de L esta sustituida por -C(O)-, y una o dos unidades de metileno adicionales de L estan opcional e independientemente sustituidas por ciclopropileno, -O-, -N(R)- o -C(O)-; e Y es hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(d) L es una cadena de hidrocarburo C2-8, lineal o ramificada, bivalente, en la que L tiene al menos un doble enlace y al menos una unidad de metileno de L esta sustituida por -C(O)-; e Y es hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(e) L es una cadena de hidrocarburo C2-8, lineal o ramificada, bivalente, en la que L tiene al menos un doble enlace y al menos una unidad de metileno de L esta sustituida por -OC(O)-; e Y es hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(f) L es -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CHa)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CHs)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- o -CH2NRC(O)ciclopropileno-; en el que R es H o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido; e Y es hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(g) L es -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CHa)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- o -CH2NHC(O)ciclopropileno-; e Y es hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(h) L es una cadena de hidrocarburo C2-8, lineal o ramificada, bivalente, en la que L tiene al menos un doble enlace de alquilidenilo y al menos una unidad de metileno de L esta sustituida por -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- o -C(O)O-, y una o dos unidades de metileno adicionales de L estan opcional e independientemente sustituidas por ciclopropileno, -O-, -N(R)- o -C(O)-; e Y es hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN. En algunas realizaciones,
(i) L es una cadena de hidrocarburo C2-8, lineal o ramificada, bivalente, en la que L tiene al menos un triple enlace y una o dos unidades de metileno adicionales de L estan opcional e independientemente sustituidas por -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- o -C(O)O-, e Y es hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(j) L es -CEC-, -CECCH2N(isopropilo)-, -NHC(O)CeCCH2CH2-, -CH2-CEC-CH2-, -CECCH2O-, -CH2C(O)CeC-, -C(O)CeC- o -CH2OC(=O)CeC-; e Y es hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN. En el presente documento se describen compuestos en los que
(k) L es una cadena de hidrocarburo C2-8, lineal o ramificada, bivalente, en la que una unidad de metileno de L esta sustituida por ciclopropileno y una o dos unidades de metileno adicionales de L estan sustituidas independientemente por -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- o -C(O)O-; e Y es hidrogeno o grupo alifatico C1.6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(l) L es un enlace covalente e Y se selecciona de:
(i) alquilo C1-6 sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN;
(ii) alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(iii) alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(iv) un anillo heterodclico saturado de 3-4 miembros que tiene 1 heteroatomo seleccionado de oxfgeno o nitrogeno en el que dicho anillo esta sustituido con 1-2 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(v) un anillo heterodclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroatomos seleccionados de oxfgeno o nitrogeno en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
Figure imgf000023_0001
que cada R, Q, Z y Re son tal como se definieron anteriormente y se describen en el presente documento; o
(vii) un anillo carbodclico saturado de 3-6 miembros, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(viii) un anillo monodclico parcialmente insaturado de 3-6 miembros que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, ox^geno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o (ix) un anillo carbodclico parcialmente insaturado de 3-6 miembros, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
Figure imgf000023_0002
(x) ’ en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(xi) un anillo heterodclico parcialmente insaturado de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
Figure imgf000023_0003
que cada R y Re son tal como se definieron anteriormente y se describen en el presente documento; o
(xiii) un anillo aromatico de 6 miembros que tiene 0-2 nitrogenos en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada grupo Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
Figure imgf000023_0004
en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(xv) un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-3 grupos Re, en el que cada grupo Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
Figure imgf000023_0005
Figure imgf000024_0001
en el que cada R y Re son tal como se definieron anteriormente y se describen en el presente documento; o (xvii) un anillo bidclico, saturado, parcialmente insaturado o de arilo, de 8-10 miembros, que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, ox^geno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento;
(m) L es -C(O)- e Y se selecciona de:
(i) alquilo C1-6 sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(ii) alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(iii) alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(iv) un anillo heterodclico saturado de 3-4 miembros que tiene 1 heteroatomo seleccionado de oxfgeno o nitrogeno en el que dicho anillo esta sustituido con 1-2 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(v) un anillo heterodclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroatomos seleccionados de oxfgeno o nitrogeno en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
Figure imgf000024_0002
en el que cada R, Q, Z y Re son tal como se definieron anteriormente y se describen en el presente documento; o
(vii) un anillo carbodclico saturado de 3-6 miembros, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(viii) un anillo monodclico parcialmente insaturado de 3-6 miembros que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o (ix) un anillo carbodclico parcialmente insaturado de 3-6 miembros, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
Figure imgf000024_0003
en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(xi) un anillo heterodclico parcialmente insaturado de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
Figure imgf000024_0004
( ) en el que cada R y Re son tal como se definieron anteriormente y se describen en el presente documento; o
(xiii) un anillo aromatico de 6 miembros que tiene 0-2 nitrogenos en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada grupo Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
Figure imgf000025_0002
en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(xv) un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, ox^geno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-3 grupos Re, en el que cada grupo Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
Figure imgf000025_0001
en el que cada R y Re son tal como se definieron anteriormente y se describen en el presente documento; o (xvii) un anillo bidclico, saturado, parcialmente insaturado o de arilo, de 8-10 miembros, que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento;
(n) L es -N(R)C(O)- e Y se selecciona de:
(i) alquilo C1-6 sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(ii) alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(iii) alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(iv) un anillo heterodclico saturado de 3-4 miembros que tiene 1 heteroatomo seleccionado de oxfgeno o nitrogeno en el que dicho anillo esta sustituido con 1-2 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(v) un anillo heterodclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroatomos seleccionados de oxfgeno o nitrogeno en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
Figure imgf000025_0003
en el que cada R, Q, Z y Re son tal como se definieron anteriormente y se describen en el presente documento; o
(vii) un anillo carbodclico saturado de 3-6 miembros, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(viii) un anillo monodclico parcialmente insaturado de 3-6 miembros que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o (ix) un anillo carbodclico parcialmente insaturado de 3-6 miembros, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
Figure imgf000026_0004
’ en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(xi) un anillo heterodclico parcialmente insaturado de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, ox^geno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
Figure imgf000026_0003
que cada R y Re son tal como se definieron anteriormente y se describen en el presente documento; o
(xiii) un anillo aromatico de 6 miembros que tiene 0-2 nitrogenos en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada grupo Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
Figure imgf000026_0002
en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(xv) un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-3 grupos Re, en el que cada grupo Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
Figure imgf000026_0001
en el que cada R y Re son tal como se definieron anteriormente y se describen en el presente documento; o (xvii) un anillo bidclico, saturado, parcialmente insaturado o de arilo, de 8-10 miembros, que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento;
(o) L es una cadena de hidrocarburo C2-8 , lineal o ramificada, saturada o insaturada, bivalente; e Y se selecciona de: (i) alquilo C1-6 sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN;
(ii) alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(iii) alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(iv) un anillo heterodclico saturado de 3-4 miembros que tiene 1 heteroatomo seleccionado de ox^geno o nitrogeno en el que dicho anillo esta sustituido con 1-2 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(v) un anillo heterodclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroatomos seleccionados de oxfgeno o nitrogeno en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
Figure imgf000027_0002
en el que cada R, Q, Z y Re son tal como se definieron anteriormente y se describen en el presente documento; o
(vii) un anillo carbodclico saturado de 3-6 miembros, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(viii) un anillo monodclico parcialmente insaturado de 3-6 miembros que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o (ix) un anillo carbodclico parcialmente insaturado de 3-6 miembros, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
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( ) en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(xi) un anillo heterodclico parcialmente insaturado de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
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en el que cada R y Re son tal como se definieron anteriormente y se describen en el presente documento; o
(xiii) un anillo aromatico de 6 miembros que tiene 0-2 nitrogenos en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada grupo Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
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en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(xv) un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-3 grupos Re, en el que cada grupo Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
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en el que cada R y Re son tal como se definieron anteriormente y se describen en el presente documento; o (xvii) un anillo bidclico, saturado, parcialmente insaturado o de arilo, de 8-10 miembros, que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, ox^geno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento;
(p) L es un enlace covalente, -CH2-, -NH-, -C(O)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- o -SO2NH-; e Y se selecciona de:
(i) alquilo C1.6 sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(ii) alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(iii) alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN; o
(iv) un anillo heterodclico saturado de 3-4 miembros que tiene 1 heteroatomo seleccionado de oxfgeno o nitrogeno en el que dicho anillo esta sustituido con 1-2 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(v) un anillo heterodclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroatomos seleccionados de oxfgeno o nitrogeno en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
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en el que cada R, Q, Z y Re son tal como se definieron anteriormente y se describen en el presente documento; o
(vii) un anillo carbodclico saturado de 3-6 miembros, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(viii) un anillo monodclico parcialmente insaturado de 3-6 miembros que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o (ix) un anillo carbodclico parcialmente insaturado de 3-6 miembros, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
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en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(xi) un anillo heterodclico parcialmente insaturado de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
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en el que cada R y Re son tal como se definieron anteriormente y se describen en el presente documento; o
(xiii) un anillo aromatico de 6 miembros que tiene 0-2 nitrogenos en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que cada grupo Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
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( ) en el que cada Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
(xv) un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, ox^geno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-3 grupos Re, en el que cada grupo Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento; o
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en el que cada R y Re son tal como se definieron anteriormente y se describen en el presente documento; o (xvii) un anillo bidclico, saturado, parcialmente insaturado o de arilo, de 8-10 miembros, que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re, en el que Re es tal como se definio anteriormente y se describe en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el grupo Y de la formula la o Ib se selecciona de los expuestos en la tabla 3, a continuacion, en los que cada lmea ondulada indica el punto de union al resto de la molecula.
Tabla 3. Grupos Y a modo de ejemplo:
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en los que cada Re es independientemente un grupo saliente adecuado, NO2 , CN u oxo.
En determinadas realizaciones, R1 es -C=CH, -CECCH2NH(isopropilo), -NHC(O)CECCH2CH3 , -CH2-CEC-CH3, -CECCH2OH, -CH2C(O)CECH, -C(O)CECH o -CH2OC(=O)CECH. En algunas realizaciones, R1 se selecciona de -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2 o -CH2NHC(O)CH=CH2.
En determinadas realizaciones, R1 se selecciona de los expuestos en la tabla 4, a continuacion, en los que cada lmea ondulada indica el punto de union al resto de la molecula.
Tabla 4. Grupos R1 a modo de ejemplo
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en los que cada Re es independientemente un grupo saliente adecuado, NO2 , CN u oxo.
Tal como se definio anteriormente de manera general, R1 es un grupo de carga util. Sin desear limitarse a ninguna teona particular, se cree que tales grupos R1, es decir grupos de carga util, son particularmente adecuados para unirse de manera covalente a un residuo de cistema clave residuo en el dominio de union de determinadas protema cinasas. Un experto habitual en la tecnica conoce protema cinasas que tienen un residuo de cistema en el dominio de union e incluyen ErbBI, ErbB2 y ErbB4, o un mutante de las mismas. En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente invencion tienen un grupo de carga util caracterizado porque los compuestos de la invencion seleccionan como diana uno o mas de los siguientes residuos de cistema:
ERBB1 ITQLMPFGCLLDYVREH
ERBB2 VTQLMPYGCLLDHVREN
ERBB4 VTQLMPHGCLLEYVHEH
Por tanto, en algunas realizaciones, R1 se caracteriza porque el resto -L-Y puede unirse de manera covalente a un residuo de cistema inhibiendo asf de manera irreversible la enzima. En determinadas realizaciones, el residuo de cistema es Cys797 de ErbBI, Cys805 de ErbB2 y Cys803 de ErbB4, o un mutante de los mismos, en los que la numeracion de residuo proporcionada es segun Uniprot (codigo P00533 para ErbBI; codigo PO4626 para ErbB2, y Q15303 para ErbB4). Se entendera que la Cys de ErbBI (EGFR) se denomina de manera variable 773 o 797 dependiendo de si la secuencia original contiene el peptido senal o no. Por tanto, segun la presente invencion, el residuo de cistema relevante de Erb 1 puede describirse como Cys 773 o Cys 797 y estos terminos se usan de manera intercambiable.
Un experto habitual en la tecnica reconocera que una variedad de grupos de carga util, tal como se define en el presente documento, son adecuados para tal union covalente. Tales grupos R1 incluyen, pero no se limitan a, los descritos en el presente documento y representados en la tabla 3, a continuacion.
Tal como se representa en las formulas I-a y I-b anteriores, el grupo de carga util R1 puede estar en una posicion orto, meta o para. En determinadas realizaciones, el grupo de carga util R1 esta en una posicion meta del anillo de fenilo con respecto al resto de la molecula.
En determinadas realizaciones, R1 se caracteriza porque el resto -L-Y puede unirse de manera covalente a un residuo de cistema de TEC, inhibiendo asf de manera irreversible la enzima. En algunas realizaciones, el residuo de cistema es Cys 449.
En determinadas realizaciones, R1 se caracteriza porque el resto -L-Y puede unirse de manera covalente a un residuo de cistema de BTK, inhibiendo asf de manera irreversible la enzima. En algunas realizaciones, el residuo de cistema es Cys 481.
En determinadas realizaciones, R1 se caracteriza porque el resto -L-Y puede unirse de manera covalente a un residuo de cistema de ITK, inhibiendo asf de manera irreversible la enzima. En algunas realizaciones, el residuo de cistema es Cys 442.
En determinadas realizaciones, R1 se caracteriza porque el resto -L-Y puede unirse de manera covalente a un residuo de cistema de BMX, inhibiendo asf de manera irreversible la enzima. En algunas realizaciones, el residuo de cistema es Cys 496.
En determinadas realizaciones, R1 se caracteriza porque el resto -L-Y puede unirse de manera covalente a un residuo de cistema de JAK3, inhibiendo asf de manera irreversible la enzima. En algunas realizaciones, el residuo de cistema es Cys 909.
En determinadas realizaciones, R1 se caracteriza porque el resto -L-Y puede unirse de manera covalente a un residuo de cistema de TXK, inhibiendo asf de manera irreversible la enzima. En algunas realizaciones, el residuo de cistema es Cys 350.
Un experto habitual en la tecnica reconocera que una variedad de grupos de carga util, tal como se define en el presente documento, son adecuados para tal union covalente. Tales grupos R1 incluyen, pero no se limitan a, los descritos en el presente documento y representados en la tabla 3, a continuacion.
En el presente documento se describen compuestos tal como se expone en la tabla 5 a continuacion. Los compuestos que no se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones son compuestos de referencia.
Tabla 5. Compuestos a modo de ejemplo y de referencia
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En el presente documento se describen compuestos representados en la tabla 5, anterior, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En determinadas realizaciones, la presente invencion proporciona un compuesto seleccionado de:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la presente invencion son inhibidores irreversibles de al menos una de ErbBI, ErbB2, ErbB3 y ErbB4, o un mutante de las mismas. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados son inhibidores irreversibles de una cinasa TEC (por ejemplo BTK) y JAK3. Un experto habitual en la tecnica reconocera que determinados compuestos descritos en el presente documento son inhibidores reversibles. En determinadas realizaciones, tales compuestos son utiles como compuestos de comparacion de ensayos. En otras realizaciones, tales compuestos reversibles son utiles como inhibidores de ErbBI, ErbB2, ErbB3, ErbB4, una cinasa TEC y/o JAK3, o un mutante de las mismas, y por tanto utiles para tratar uno o trastornos tal como se describe en el presente documento. Un compuesto reversible a modo de ejemplo descrito en el presente documento tiene la siguiente estructura
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
4. Usos, formulacion y administracidn
Composiciones farmaceuticamente aceptables
Segun otra realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende un compuesto de esta invencion o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vetnculo farmaceuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en composiciones de esta invencion es tal que es eficaz para inhibir de manera medible una protema cinasa, particularmente al menos una de ErbBI, ErbB2, ErbB3, ErbB4, una cinasa TEC y/o JAK3, o un mutante de las mismas, en una muestra biologica o en un paciente. En determinadas realizaciones, la cantidad de compuesto en composiciones de esta invencion es tal que es eficaz para inhibir de manera medible al menos una de ErbBI, ErbB2, ErbB3, ErbB4, una cinasa TEC y/o JAK3, o un mutante de las mismas, en una muestra biologica o en un paciente. En determinadas realizaciones, una composicion de esta invencion se formula para su administracion a un paciente que necesita tal composicion. En algunas realizaciones, una composicion de esta invencion se formula para su administracion oral a un paciente.
El termino “paciente”, tal como se usa en el presente documento, significa un animal, preferiblemente un mairnfero, y lo mas preferiblemente un ser humano.
El termino “portador, adyuvante o vetnculo farmaceuticamente aceptable” se refiere a un portador, adyuvante o vetnculo no toxico que no destruye la actividad farmacologica del compuesto con el que se formula. Los portadores, adyuvantes o vetnculos farmaceuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones de esta invencion incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores ionicos, alumina, estearato de aluminio, lecitina, protemas sericas, tales como albumina serica humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, acido sorbico, sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sflice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sodica, poliacrilatos, ceras, polfmeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Un “derivado farmaceuticamente aceptable” significa cualquier sal, ester, sal de un ester u otro derivado no toxico de un compuesto de esta invencion que, tras la administracion a un receptor, puede proporcionar, o bien directa o bien indirectamente, un compuesto de esta invencion o un metabolito o residuo del mismo activo como inhibidor.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “metabolito o residuo del mismo activo como inhibidor” significa que un metabolito o residuo del mismo tambien es un inhibidor de al menos una de ErbBI, ErbB2, ErbB3, ErbB4, una cinasa TEC y/o JAK3, o un mutante de las mismas.
Las composiciones de la presente invencion pueden administrarse por via oral, parenteral, mediante pulverizacion de inhalacion, por via topica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un deposito implantado. El termino “parenteral” tal como se usa en el presente documento incluye tecnicas de infusion o inyeccion subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepatica, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por via oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables esteriles de las composiciones de esta invencion pueden ser una suspension acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formarse segun tecnicas conocidas en la tecnica usando agentes de suspension y agentes humectantes o dispersantes adecuados. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una disolucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como disolucion en 1,3-butanodiol. Entre los vetnculos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, solucion de Ringer y disolucion isotonica de cloruro de sodio. Ademas, convencionalmente se emplean aceites fijos esteriles como medio de suspension o disolvente.
Con este proposito, puede emplearse cualquier aceite fijo insfpido incluyendo mono o digliceridos sinteticos. Los acidos grasos, tales como acido oleico y sus derivados de glicerido, son utiles en la preparacion de productos inyectables, al igual que los aceites naturales farmaceuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones en aceite tambien pueden contener un dispersante o diluyente de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan habitualmente en la formulacion de formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos habitualmente usados, tales como Tween, Span y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan habitualmente en la fabricacion de formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables solidas, lfquidas u otras, tambien pueden usarse para los propositos de formulacion.
Las composiciones farmaceuticamente aceptables de esta invencion pueden administrarse por via oral en cualquier forma de dosificacion aceptable por via oral incluyendo, pero sin limitarse a, capsulas, comprimidos, suspensiones o disoluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores habitualmente usados incluyen lactosa y almidon de mafz. Normalmente tambien se anaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administracion oral en una forma de capsula, los diluyentes utiles incluyen lactosa y almidon de mafz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, se combina el principio activo con agentes emulsionantes y de suspension. Si se desea, tambien pueden anadirse determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmaceuticamente aceptables de esta invencion pueden administrarse en forma de supositorios para administracion rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente adecuado no irritante que es solido a temperatura ambiente pero lfquido a temperatura rectal y por tanto se fundira en el recto para liberar el farmaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles. Las composiciones farmaceuticamente aceptables de esta invencion tambien pueden administrarse por via topica, especialmente cuando el objetivo de tratamiento incluye zonas u organos facilmente accesibles mediante aplicacion topica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones topicas adecuadas se preparan facilmente para cada una de estas zonas u organos.
La aplicacion topica para el tracto intestinal inferior puede realizarse en una formulacion de supositorio rectal (vease anteriormente) o en una formulacion de enema adecuada. Tambien pueden usarse parches transdermicos por via topica.
Para aplicaciones topicas, las composiciones farmaceuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o mas portadores. Los portadores para administracion topica de compuestos de esta invencion incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina lfquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmaceuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse en una locion o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de esteres cetflicos, alcohol ceteanlico, 2-octildodecanol, alcohol bendlico y agua.
Para uso oftalmico, las composiciones farmaceuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solucion salina isotonica de pH ajustado o, preferiblemente, como disoluciones en solucion salina isotonica de pH ajustado, o bien con o bien sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftalmicos, las composiciones farmaceuticamente aceptables pueden formularse en una pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmaceuticamente aceptables de esta invencion tambien pueden administrarse mediante inhalacion o aerosol nasal. Tales composiciones se preparan segun tecnicas bien conocidas en la tecnica de la formulacion farmaceutica y pueden prepararse como disoluciones en solucion salina, empleando alcohol bendlico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorcion para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes dispersantes o solubilizantes convencionales.
Lo mas preferiblemente, las composiciones farmaceuticamente aceptables de esta invencion se formulan para su administracion oral.
La cantidad de compuestos de la presente invencion que pueden combinarse con los materiales portadores para producir una composicion en una forma de dosificacion individual variaran dependiendo del huesped tratado, el modo particular de administracion. Preferiblemente, las composiciones proporcionadas deben formularse de modo que puede administrarse una dosificacion de entre 0,01 -100 mg/kg de peso corporal/dfa del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.
Tambien debe entenderse que un regimen de tratamiento y dosificacion espedfico para cualquier paciente particular dependera de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto espedfico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administracion, tasa de excrecion, combinacion farmacologica y el criterio del medico encargado y la gravedad de la enfermedad particular que este tratandose. La cantidad de un compuesto de la presente invencion en la composicion tambien dependera del compuesto particular en la composicion.
Usos de compuestos y composiciones farmaceuticamente aceptables
Los compuestos y las composiciones descritos en el presente documento son generalmente utiles para la inhibicion de actividad de protema cinasa de una o mas enzimas.
Esta surgiendo resistencia a farmacos como un desaffo significativo para terapias dirigidas. Por ejemplo, se ha notificado resistencia a farmacos para Gleevec® e Iressa®, asf como varios otros inhibidores de cinasas en desarrollo. Ademas, se ha notificado resistencia a farmacos para los receptores de cKit y PDGFR. Se ha notificado que los inhibidores irreversibles pueden ser eficaces contra formas resistentes a farmacos de protema cinasas (Kwak, E. L., R. Sordella, et al. (2005). “ Irreversible inhibitors of the EGF receptor may circumvent acquired resistance to gefitinib”. PNAS 102(21): 7665-7670). Sin desear limitarse a ninguna teona particular, se cree que los compuestos de la presente invencion pueden ser inhibidores eficaces de formas resistentes a farmacos de protema cinasas.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “resistencia a farmacos clmica” se refiere a la perdida de sensibilidad de una diana farmacologica a un tratamiento farmacologico como consecuencia de mutaciones en la diana farmacologica.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “resistencia” se refiere a cambios en la secuencia de acido nucleico silvestre que codifica para una protema diana, y/o la secuencia de protema de la diana, cambios que disminuyen o eliminan el efecto inhibidor del inhibidor sobre la protema diana.
Los ejemplos de cinasas que se inhiben mediante los compuestos y las composiciones descritos en el presente documento y contra las que son utiles los metodos descritos en el presente documento incluyen ErbBI, ErbB2, ErbB3, ErbB4, una cinasa TEC (incluyendo BTK, ITK, TEC, BMX y RlK) y/o JAK3, o un mutante de las mismas. La actividad de un compuesto utilizado en esta invencion como inhibidor de ErbBI, ErbB2, ErbB3, ErbB4, una cinasa TEC y/o JAK3, o un mutante de las mismas, puede someterse a ensayo in vitro, in vivo o en una lmea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibicion o bien de la actividad de fosforilacion y/o las consecuencias funcionales posteriores, o bien de la actividad ATPasa de ErbBI, ErbB2, ErbB3, ErbB4, una cinasa TEC y/o JAK3 activadas, o un mutante de las mismas. Ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a ErbBI, ErbB2, ErbB3, ErbB4, una cinasa TEC y/o JAK3. La union de inhibidor puede medirse radiomarcando el inhibidor antes de la union, aislando el complejo inhibidor/ErbBI, inhibidor/ErbB2, inhibidor/ErbB3, inhibidor/ErbB4, inhibidor/cinasa TEC (es decir, TEC, BTK, Tt K, RLK y BMX) o inhibidor/JAK3 y determinando la cantidad de radiomarcador unido. Alternativamente, la union de inhibidor puede determinarse ejecutando un experimento de competencia en el que se incuban nuevos inhibidores con ErbBI, ErbB2, ErbB3, ErbB4, una cinasa TEC y/o JAK3 unidas a radioligandos conocidos. En los ejemplos a continuacion se exponen condiciones detalladas para someter a ensayo un compuesto utilizado en esta invencion como inhibidor de ErbBI, ErbB2, ErbB3, ErbB4, una cinasa TEC y/o JAK3, o un mutante de las mismas.
Las protema tirosina cinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato a partir de ATP o GTP a un residuo de tirosina ubicado en un sustrato de protema. Las tirosina cinasas receptoras actuan para transmitir senales desde el exterior de una celula hasta el interior mediante activacion de efectores mensajeros secundarios a traves de un acontecimiento de fosforilacion. Una variedad de procesos celulares se fomentan mediante estas senales, incluyendo proliferacion, utilizacion de hidratos de carbono, smtesis de protemas, angiogenesis, crecimiento celular y supervivencia celular.
(a) Familia de ErbB
Los receptores ErbB, una familia principal de tirosina cinasas receptoras, estan compuestos por un dominio de union a ligando extracelular, un unico dominio transmembrana y un dominio intracelular con actividad tirosina cinasa. La familia de ErbB comprende ErbBI (habitualmente conocido como EGFR), ErbB2 (habitualmente conocido como HER2 o neu), ErbB3 (habitualmente conocido como HER3) y ErbB4 (habitualmente conocido como HER4). Se han identificado mas de 10 ligandos (incluyendo EGF, TGFa, AR, BTC, EPR, HB-EGF, NRG-1, NRG-2, NRG-3, NRG-4) para los diversos miembros de la familia de receptor. Tras la union a ligando el dominio extracelular experimenta cambio conformacional, permitiendo la formacion de homodfmeros o heterodfmeros con otros miembros de la familia de ErbB. La dimerizacion induce la fosforilacion de tirosina de residuos espedficos en el dominio intracelular que sirven como sitios de acoplamiento para protemas adaptadoras y efectores posteriores. En algunos contextos, puede producirse la activacion de rutas de protema cinasa activadas por mitogeno y fosfatidil-inositol 3-cinasa (PI3K), conduciendo a la proliferacion y supervivencia celular (Lin, N. U.; Winer, E. P., Breast Cancer Res 6: 204­ 210, 2004).
La interaccion entre miembros de la familia se requiere por deficiencias de ErbB2, que no tiene ningun ligando conocido, y ErbB3, que carece de actividad cinasa. EGFR, ErbB3 y ErbB4 se unen a ligando para inducir homodimerizacion o heterodimerizacion de receptor ErbB, mientras que ErbB2 funciona como la pareja de dimerizacion preferida. La composicion de las combinaciones emparejadas es importante para la diversificacion de senales, ya que la identidad de dfmero determina que rutas posteriores se activan. Los productos genicos posteriores representativos en la ruta de transduccion de senales de ErbB incluyen Shc, Grb2, SOS1, Ras, Raf1, Mek, ERK1, ERK2, ERa, Akt, mTOR, FKHR, p27, ciclina D1, FasL, GSK-3 Bad, y STAT3.
Hay un fuerte precedente de la implicacion de EGFR y otros miembros de la familia de ErbB en el cancer humano porque mas del 60% de todos los tumores solidos sobreexpresan al menos una de estas protemas o sus ligandos. Se ha notificado que EGFR vIII tumorigenico constitutivamente activo, un mutante que presenta un dominio extracelular truncado, esta presente en hasta el 78% de los carcinomas de mama y tambien se ha encontrado en glioblastomas. Habitualmente se encuentra sobreexpresion de EGFR en tumores de mama, pulmon, cabeza y cuello, vejiga, mientras que la expresion de ErbB2 esta frecuentemente elevada en tumores humanos de origen epitelial. Se han identificado mutaciones activantes en el dominio de tirosina cinasa en pacientes con cancer de pulmon de celulas no pequenas (Lin, N. U.; Winer, E. P., Breast Cancer Res 6: 204-210, 2004). Tambien se ha implicado la amplificacion de ErbBI y/o ErbB2 en carcinomas de celulas escamosas, carcinomas de la glandula salivar, carcinomas de ovario y canceres pancreaticos (Cooper, G.C. Oncogenes. 2a ed. Sudbury: Jones and Barlett, 1995; Zhang, Y., et al., Cancer Res 66: 1025-32, 2006). La sobreexpresion de ErbB2 tiene una potente actividad transformante, probablemente debida a su capacidad para actuar conjuntamente con otros receptores ErbB (Sherman, L., et al., Oncogene 18: 6692-99, 1999). De hecho, algunos canceres humanos que sobreexpresan tanto EGFR como ErbB2 tienen un pronostico peor que canceres que sobreexpresan cualquiera de los receptores solos.
La red de senalizacion de ErbB es con frecuencia un componente clave en la patogenesis del cancer de mama. La amplificacion de ErbB2 esta asociada con un fenotipo tumoral agresivo que se caracteriza por un crecimiento tumoral relativamente rapido, propagacion metastasica a sitios viscerales y resistencia a farmacos. Se ha mostrado que ErbB2 esta amplificado en el 20% de los casos de cancer de mama sin afectacion de ganglios axiales (“ANN”), y esta amplificacion se ha identificado como factor pronostico independiente para el riesgo de recidiva en cancer de mama ANN. (Andrulis, I.L., et al., J Clin Oncol 16: 1340-9, 1998).
Se ha mostrado que el bloqueo dirigido de la senalizacion de ErbB con trastuzumab (Herceptin), un anticuerpo monoclonal dirigido contra ErbB2, mejora la supervivencia en mujeres con cancer de mama avanzado positivo para ErbB2. Otros anticuerpos monoclonales dirigidos contra receptores ErbB incluyen cetuximab (Erbitux) y panitumumab (Vectibix).
Se ha encontrado que varios inhibidores de tirosina cinasas (TKI) de molecula pequena actuan selectivamente sobre miembros de la familia de ErbB. Los ejemplos notables incluyen gefitinib (Tressa) y erlotinib (Tarceva), ambos de los cuales seleccionan como diana EGFR. Estas moleculas pequenas compiten con ATP por la union al dominio cinasa del receptor. En comparacion con anticuerpos monoclonales, los TKI tienen varias ventajas en cuanto a que estan biodisponibles por via oral, se toleran bien y parecen ser activos contra formas truncadas de ErbB2 y receptores EGFR (por ejemplo, EGFR vIII) in vitro. Ademas, el pequeno tamano de los TKI de molecula pequena puede permitirles penetrar en sitios santuario tales como el sistema nervioso central. Finalmente, la homologfa entre dominios cinasa de receptores ErbB permite el desarrollo de TKI que seleccionan como diana mas de un miembro de la familia de ErbB simultaneamente, cuyas ventajas se describen en el presente documento.
Aunque se han vinculado determinadas neoplasias malignas con la sobreexpresion de receptores individuales, la transduccion de senales eficiente se basa en la coexpresion de miembros de la familia de receptores ErbB. Esta colaboracion de miembros de la familia de receptores ErbB en la transduccion de senales y la transformacion maligna puede limitar el exito de agentes que seleccionan como diana receptores individuales en el tratamiento del cancer; un posible mecanismo de resistencia a agentes que seleccionan como diana un unico receptor ErbB es la regulacion por incremento de otros miembros de la familia de receptores (Britten, C. D., Mol Cancer Ther 3: 1335-42, 2004).
Los agentes que seleccionan como diana dos o mas receptores ErbB se denominan reguladores de pan-ErbB. ERRP es un regulador negativo de pan-ErbB que se expresa en la mayona de las celulas de islote y de epitelio de conducto pancreatico benignas. Se ha encontrado que los tumores experimentan una perdida progresiva de expresion de ERRP. El hecho de que Erbitux y Herceptin resultan ser satisfactorios en una base limitada de pacientes (tumores que tienen una expresion aumentada de EGFR o ErbB2) puede deberse parcialmente a la coexpresion de multiples miembros de la familia de ErbB.
En modelos tanto in vitro como in vivo, estrategias que emplean un enfoque de ErbB doble parecen tener una mayor actividad antitumoral que agentes que seleccionan como diana un unico receptor ErbB. Por tanto, es probable que los agentes que seleccionan como diana multiples miembros de la familia de ErbB proporcionen un beneficio terapeutico a una poblacion de pacientes mas amplia (Zhang, Y., et al., Cancer Res 66: 1025-32, 2006). En determinadas realizaciones, los compuestos proporcionados inhiben una o mas de ErbB1, ErbB2, ErbB3 y ErbB4. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados inhiben dos o mas de ErbB1, ErbB2, ErbB3 y ErbB4, o un mutante de las mismas, y por tanto son inhibidores de pan-ErbB.
Evidentemente, existen cada vez mas evidencias que respaldan la inhibicion simultanea de dos o mas receptores ErbB (es decir, pan-ErbB) en la terapia contra el cancer. Los enfoques de pan-ErbB posibles con moleculas pequenas incluyen usar combinaciones de agentes que seleccionan como diana receptores ErbB individuales, usar agentes individuales que seleccionan como diana multiples receptores ErbB o usar agentes que interfieren con interacciones entre receptores ErbB (por ejemplo, dimerizacion). Las estrategias adicionales incluyen terapias que usan una molecula pequena en combinacion con anticuerpos o terapias de quimioprevencion (Lin, N. U.; Winer, E. P., Breast Cancer Res 6: 204-210, 2004).
Un ejemplo de inhibicion de pan-ErbB de moleculas pequenas es CI-1033, un inhibidor de pan-ErbB irreversible que se une de manera covalente al sitio de union a ATP del dominio cinasa intracelular. Otro inhibidor de tirosina cinasa receptora pan-ErbB irreversible es HKI-272, que inhibe el crecimiento de celulas tumorales que expresan ErbB-1 (EGFR) y ErbB-2 (HER-2) en cultivo y xenoinjertos, y tiene actividad antitumoral en cancer de mama positivo para HER-2 (Andrulis, I. L., et al., J Clin Oncol 16: 1340-9, 1998). Los inhibidores irreversibles han demostrado actividad antitumoral superior en comparacion con los inhibidores reversibles.
La neurofibromatosis tipo I (NF1) es una enfermedad humana heredada de manera dominante que afecta a uno de cada 2500-3500 individuos. Varios sistemas de organos se ven afectados, incluyendo huesos, piel, iris y el sistema nervioso central, tal como se manifiesta con dificultades del aprendizaje y gliomas. Un hito de NF1 es el desarrollo de tumores benignos del sistema nervioso periferico (neurofibromas), que vanan en gran medida tanto en cuanto al numero como en cuanto al tamano entre pacientes. Los neurofibromas son tumores heterogeneos compuestos por celulas de Schwann, neuronas, fibroblastos y otras celulas, siendo las celulas de Schwann el tipo de celula principal (60-80%).
La expresion aberrante de EGFR esta asociada con el desarrollo de tumor en NF1 y en modelos de animales de NF1, lo que sugiere un papel en la patogenesis y representa una posible diana terapeutica novedosa. La expresion de EGFR afecta al crecimiento de lmeas de celulas tumorales derivadas de pacientes con NF1 en condiciones en las que EGF no es el principal factor que impulsa el crecimiento de las celulas. Estos datos sugieren que EGFR puede desempenar un papel importante en la tumorigenesis de NF1 y la transformacion de celulas de Schwann (DeClue, J. E., et al., J Clin Invest 105: 1233-41,2000).
Los pacientes con NF1 desarrollan neoplasmas de celulas de Schwann agresivos conocidos como tumores malignos de la vaina de nervios perifericos (MPNST). Las celulas de Schwann son la principal poblacion celular de soporte en el sistema nervioso periferico. Las celulas de Schwann neoplasicas dentro de estos neoplasmas expresan de manera variable las tirosina cinasas ErbB que median en respuestas de NRG-1 (ErbB2, ErbB3, ErbB4). Las protemas de neuregulina 1 (NRG-1) fomentan la diferenciacion, supervivencia y/o proliferacion de muchos tipos de celulas en el sistema nervioso en desarrollo, y la sobreexpresion de NRG-1 en celulas de Schwann mielinizantes induce la formacion de tumores malignos de la vaina de nervios perifericos (MPNST) (Fallon, K. B., et al., J Neuro Oncol 66: 273-84, 2004).
La desregulacion del crecimiento de celulas de Schwann es un defecto principal que impulsa el desarrollo tanto de neurofibromas benignos como de MPNST en pacientes con neurofibromatosis tipo I (NF1). El crecimiento de MPNST y celulas de Schwann de raton transformadas in vitro depende en gran medida de EGF y puede bloquearse mediante inhibidores de EGFR en condiciones en las que EGF es el principal factor de crecimiento. Se ha encontrado que algunas lmeas celulares de MPNST humanas demuestran fosforilacion de ErbB constitutiva. Aunque el tratamiento con inhibidores de ErbB elimina la fosforilacion de ErbB y reduce la smtesis de ADN en estas lmeas, siguen sin encontrarse regfmenes quimioterapicos eficaces para MPNST (Stonecypher, M. S., et al., Oncogene 24: 5589-5605, 2005).
Los schwannomas son tumores de nervios perifericos compuestos casi totalmente por celulas de tipo de Schwann y normalmente tienen mutaciones en el gen de supresion tumoral de neurofibromatosis tipo II (NF2). El noventa por ciento de los pacientes con NF2 desarrollan schwannomas vestibulares bilaterales y/o schwannomas espinales. Los schwannomas que aumentan de tamano pueden comprimir estructuras adyacentes, dando como resultado sordera y otros problemas neurologicos. La extirpacion quirurgica de estos tumores es diffcil, dando con frecuencia como resultado un aumento de la morbididad de pacientes.
Tanto las celulas de Schwann humanas normales como las celulas de schwannoma expresan receptores de neuregulina (es decir, receptores ErbB) y las celulas de schwannoma proliferan en respuesta a neuregulina. Es posible que la produccion o respuesta de neuregulina aberrante contribuya a la proliferacion de celulas de schwannoma aberrante (Pelton, P. D., et al., Oncogene 17: 2195-2209, 1998).
El supresor tumoral de NF2, Merlin, es una protema asociada a membrana/citoesqueleto implicada en la regulacion de la actividad de tirosina cinasa. Se han documentado interacciones geneticas entre una mutacion de Merlin y mutaciones en la ruta de EGFR en Drosophila (LaJeunesse, D. R., et al., Genetics 158: 667-79, 2001). Otras evidencias sugieren que Merlin puede inhibir la internalizacion y senalizacion de EGFR tras el contacto celula-celula restringiendo el EGFR al interior de un compartimento de membrana desde el que no puede ni senalizar ni internalizarse (McClatchey, A. I., et al., Genes and Development 19: 2265-77, 2005; Curto, M. C., et al., J Cell Biol 177: 893-903, 2007).
Tal como se usan en el presente documento, los terminos “tratamiento”, “tratar” y “que trata” se refieren a revertir, aliviar, retrasar la aparicion o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o mas smtomas del mismo, tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, puede administrate tratamiento tras haberse desarrollado uno o mas smtomas. En otras realizaciones, puede administrate tratamiento en ausencia de smtomas. Por ejemplo, puede administrarse tratamiento a un individuo propenso antes de la aparicion de smtomas (por ejemplo, a la vista de un historial de smtomas y/o a la vista de factores de propension geneticos u otros). Tambien puede continuarse el tratamiento tras haberse resuelto los smtomas, por ejemplo para prevenir o retrasar su recidiva.
Los compuestos proporcionados son inhibidores de una o mas de ErbBI, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 y por tanto son utiles para tratar uno o mas trastornos asociados con actividad de una de mas de ErbBI, ErbB2, ErbB3 y ErbB4. Por tanto, en determinadas realizaciones, la presente invencion proporciona un metodo para tratar un trastorno mediado por ErbBI, mediado por ErbB2, mediado por ErbB3 y/o mediado por ErbB4 que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesita un compuesto de la presente invencion o composicion farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tal como se usan en el presente documento, los terminos trastornos o estados “mediados por ErbBI”, “mediados por ErbB2”, “mediados por ErbB3” y/o “mediados por ErbB4” tal como se usan en el presente documento significan cualquier enfermedad u otro estado perjudicial en el que se sabe que una o mas de ErbBI, ErbB2, ErbB3 y/o ErbB4, o un mutante de las mismas, desempena un papel. Por consiguiente, otra realizacion de la presente invencion se refiere a tratar o reducir la gravedad de una o mas enfermedades en las que se sabe que una o mas de ErbBI, ErbB2, ErbB3 y/o ErbB4, o un mutante de las mismas, desempena un papel. Espedficamente, la presente invencion se refiere a un metodo de tratamiento o reduccion de la gravedad de una enfermedad o estado seleccionado de un trastorno proliferativo, en el que dicho metodo comprende administrar a un paciente que lo necesita un compuesto o composicion segun la presente invencion.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de uno o mas trastornos seleccionados de un cancer. En algunas realizaciones, el cancer esta asociado con un tumor solido. En determinadas realizaciones, el cancer es cancer de mama, glioblastoma, cancer de pulmon, cancer de cabeza y cuello, cancer colorrectal, cancer de vejiga o cancer de pulmon de celulas no pequenas. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de uno o mas trastornos seleccionados de carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de la glandula salivar, carcinoma de ovario o cancer pancreatico.
En determinadas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de neurofibromatosis tipo I (NF1), neurofibromatosis tipo II (NF2), neoplasmas de celulas de Schwann (por ejemplo MPNST) o schwannomas.
(b) Familia de TEC
La familia de TEC de tirosina cinasas no receptoras, denominadas en el presente documento “cinasas TEC”, desempena un papel fundamental en la senalizacion a traves de antigeno-receptores tales como los receptores TCR, BCR y Fc (revisado en Miller A, et al. Current Opinion in Immunology 14; 331-340 (2002). Las cinasas TEC son esenciales para la activacion de celulas T. Tres miembros de la familia, Itk, Rlk y, se activan de manera posterior a la implicacion de receptor de antfgeno en celulas T y transmiten senales a efectores posteriores, incluyendo PLC-y. La delecion combinada de Itk y Rlk en ratones conduce a una inhibicion profunda de respuestas de TCR incluyendo proliferacion, produccion de citocinas y respuestas inmunitarias frente a un parasito intracelular (Toxoplasma gondii) (Schaeffer et al., Science 284; 638-641 (1999)). La senalizacion intracelular tras la implicacion de TCR se realiza en celulas T deficientes para ITK/RLK; la produccion de trifosfato de inositol, movilizacion de calcio y activacion de MAP cinasa se ven reducidas. Las cinasas TEC tambien son esenciales para el desarrollo y la activacion de celulas B. Las cinasas TEC incluyen cinco miembros de la familia, que se expresan principalmente en celulas hematopoyeticas: TEC, bTk , ITK (tambien conocido como TSK y EMT), RLK (tambien conocido como TXK) y BMX (tambien conocido como ETK). Se han encontrado cinasas TEC relacionadas adicionales en Drosophila melanogaster, pez cebra (Danio rerio), raya (Raja eglanteria) y erizo de mar (Anthocidaris crassispina).
Los compuestos proporcionados son inhibidores de una de mas cinasas TEC y por tanto son utiles para tratar uno o mas trastornos asociados con actividad de una o mas cinasas TEC. Por tanto, en determinadas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por TEC.
El termino “estado mediado por TEC”, tal como se usa en el presente documento, significa cualquier enfermedad u otro estado perjudicial en el que se sabe que las cinasas t Ec desempenan un papel. Tales estados incluyen los descritos en el presente documento y en Melcher, M et al., “The Role of TEC Family Kinases in Inflammatory Processes”, Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry, vol. 6, n.° 1, pags. 61-69 (febrero de 2007). Por consiguiente, otra realizacion de la presente invencion se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades en las que se sabe que las cinasas TEC desempenan un papel. Espedficamente, la presente invencion se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una enfermedad o estado seleccionado de enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas y enfermedades de mediacion inmunologica incluyendo rechazo de organos o tejidos trasplantados y smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (tambien conocido como VIH).
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades y estados asociados con cinasas TEC incluyendo enfermedades de las vfas respiratorias incluyendo, sin limitacion, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias reversibles incluyendo asma, tal como asma bronquial, alergica, intrmseca, extrmseca y por el polvo, particularmente asma cronica o inveterada (por ejemplo, hipersensibilidad de las vfas respiratorias por asma tardfa) y bronquitis. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades y estados asociados con cinasas TEC incluyendo los estados caracterizados por inflamacion de la membrana mucosa nasal, incluyendo rinitis aguda, rinitis alergica, atrofica y rinitis cronica incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrofica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa y seudomembranosa y rinitis escrofulosa, rinitis estacional incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora, sarcoidosis, pulmon del granjero y enfermedades relacionadas, pulmon fibroide y neumoma intersticial idiopatica.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades y estados asociados con cinasas TEC incluyendo enfermedades del hueso y las articulaciones incluyendo, sin limitacion, artritis reumatoide, espondiloartropatias seronegativas (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriasica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, smdrome de Sjogren, esclerosis sistemica, osteoporosis, cancer de huesos y metastasis osea.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades y estados asociados con cinasas TEC incluyendo enfermedades y trastornos de la piel, incluyendo, sin limitacion, psoriasis, esclerosis sistemica, dermatitis atopica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreicas, liquen plano, penfigo, penfigo ampolloso, epidermolisis ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutaneas, uveitis, alopecia areata y conjuntivitis vernal.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades y estados asociados con cinasas TEC incluyendo enfermedades y trastornos del tracto gastrointestinal, incluyendo, sin limitacion, enfermedad celiaca, proctitis, gastroenteritis eosinofila, mastocitosis, pancreatitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alergias alimentarias que tienen efectos lejos del intestino, por ejemplo migranas, rinitis y eccema.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades y estados asociados con cinasas TEC incluyendo las enfermedades y trastornos de otros tejidos y enfermedad sistemica, incluyendo, sin limitacion, esclerosis multiple, arterosclerosis, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistemico, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I, smdrome nefrotico, eosinofilia fascitis, smdrome de hiper-IgE, lepra lepromatosa, smdrome de Sezary y purpura trombocitopenica idiopatica, reestenosis tras angioplastia, tumores (por ejemplo leucemia, linfomas y canceres de prostata) y aterosclerosis.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades y estados asociados con cinasas TEC incluyendo rechazo de aloinjerto incluyendo, sin limitacion, rechazo de aloinjerto agudo y cronico, por ejemplo, tras trasplante de rinon, corazon, tugado, pulmon, medula osea, piel y cornea; y enfermedad de injerto contra huesped cronica.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas de las enfermedades o estados asociados con cinasas TEC, tal como se menciono anteriormente.
(c) tirosina cinasa de Bruton (BTK)
La tirosina cinasa de Bruton (“BTK”), un miembro de cinasas TEC, es una enzima de senalizacion clave expresada en todos los tipos de celulas hematopoyeticas excepto los linfocitos T y los linfocitos citolfticos naturales. BTK desempena un papel esencial en la ruta de senalizacion de celulas B que vincula la estimulacion de receptor de celulas B (BCR) de superficie celular con respuestas intracelulares posteriores.
BTK es un regulador clave del desarrollo, activacion, senalizacion y supervivencia de celulas B (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer y Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Ademas, BTK desempena un papel en varias otras rutas de senalizacion de celulas hematopoyeticas, por ejemplo, produccion de TNF-a receptor de citocina y receptor de tipo Toll (TLR) en macrofagos, senalizacion de receptor de IgE (Fc_epsilon_RI) en mastocitos, inhibicion de senalizacion apoptotica de Fas/APO-1 en celulas linfoides de linaje B, y agregacion de plaquetas estimulada por colageno. Veanse, por ejemplo, C. A. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278: 26258-26264; N. J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197: 1603-1611; Iwaki et al.
(2005), Journal of Biological Chemistry 280(48): 40261-40270; Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3): 1646-1656, y Quek et al. (1998), Current Biology 8(20): 1137-1140.
Los pacientes con mutaciones en BTK tienen un bloqueo profundo en el desarrollo de celulas B, dando como resultado la ausencia casi completa de linfocitos B maduros y celulas plasmaticas, niveles de Ig gravemente reducidos y una profunda inhibicion de la respuesta humoral frente a antfgenos de memoria (revisado en Vihinen et al Frontiers in Bioscience 5: d917-928). Ratones deficientes en BTK tambien tienen un numero reducido de celulas B perifericas y niveles sericos enormemente reducidos de IgM e IgG3. La delecion de BTK en ratones tiene un profundo efecto sobre la proliferacion de celulas B inducida mediante anticuerpo anti-IgM, e inhibe respuestas inmunitarias frente a antfgenos de tipo II independientes del timo (Ellmeier et al., J Exp Med 192: 1611-1623 (2000)). BTK tambien desempena un papel fundamental en la activacion de mastocitos a traves del receptor de IgE de alta afinidad (Fc_epsilon_RI). Los mastocitos murinos deficientes en BTK tienen una desgranulacion reducida y produccion reducida de citocinas proinflamatorias tras la reticulacion de Fc_epsilon_RI (Kawakami et al. Journal of Leukocyte Biology 65: 286-290).
Los compuestos proporcionados son inhibidores de BTK y por tanto son utiles para tratar uno o mas trastornos asociados con actividad de BTK. Por tanto, en algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por BTK.
Tal como se usa en el presente documento, el termino trastornos o estados “mediados por BTK” tal como se usa en el presente documento significa cualquier enfermedad u otro estado perjudicial en el que se sabe que BTK, o un mutante de la misma, desempena un papel. Por consiguiente, otra realizacion de la presente invencion se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades en las que se sabe que BTK, o un mutante de la misma, desempena un papel. Espedficamente, la presente invencion se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una enfermedad o estado seleccionado de un trastorno proliferativo o un trastorno autoinmunitario.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades y estados asociados con BTK. En algunas realizaciones, la enfermedad o estado es una enfermedad autoinmunitaria, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis, lupus, artritis reumatoide, artritis psoriasica, osteoartritis, enfermedad de Still, artritis juvenil, diabetes, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, smdrome de Sjogren, esclerosis multiple, smdrome de Guillain-Barre, encefalomielitis aguda diseminada, enfermedad de Addison, smdrome de opsoclonomioclono, espondilosis anquilosante, smdrome de anticuerpos antifosfolipfdicos, anemia aplasica, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad celiaca, smdrome de Goodpasture, purpura trombocitopenica idiopatica, neuritis optica, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, smdrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolftica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Behcet, fatiga cronica, disautonoirna, endometriosis, cistitis intersticial, neuromiotonia, esclerodermia o vulvodinia. En algunas realizaciones, la enfermedad o estado es una enfermedad hiperproliferativa o enfermedades de mediacion inmunologica incluyendo rechazo de organos o tejidos trasplantados y smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA, tambien conocido como VIH).
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades y estados asociados con BTK, en los que la enfermedad o estado se selecciona de estados o enfermedades heteroinmunitarios, que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de injerto contra huesped, trasplante, transfusion, anafilaxia, alergias (por ejemplo, alergias frente a polenes de plantas, latex, farmacos, alimentos, venenos de insectos, pelo animal, caspa de animales, acaros del polvo o caliz de cucaracha), hipersensibilidad tipo I, conjuntivitis alergica, rinitis alergica y dermatitis atopica.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades y estados asociados con BTK, en los que la enfermedad o estado se selecciona de una enfermedad inflamatoria, por ejemplo, asma, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumorna, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, uveftis, vaginitis, vasculitis o vulvitis.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades y estados asociados con BTK, en los que la enfermedad o estado se selecciona de un cancer. En una realizacion, el cancer es un trastorno proliferativo de celulas B, por ejemplo, linfoma difuso de celulas B grandes, linfoma folicular, linfoma linfodtico cronico, leucemia linfocftica cronica, leucemia linfocftica aguda, leucemia prolinfocftica de celulas B, linfoma linfoplasmacftico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplenico de la zona marginal, mieloma multiple (tambien conocido como mieloma de celulas plasmaticas), linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, plasmacitoma, linfoma extranodal de celulas B de la zona marginal, linfoma nodal de celulas B de la zona marginal, linfoma de las celulas del manto, linfoma mediastmico (timico) de celulas B grandes, linfoma intravascular de celulas B grandes, linfoma con derrame primario, leucemia/linfoma de Burkitt o granulomatosis linfomatoide. En algunas realizaciones, el cancer es cancer de mama, cancer de prostata o cancer de las celulas del manto (por ejemplo, mastocitoma, leucemia de mastocitos, sarcoma de mastocitos, mastocitosis sistemica). En una realizacion, el cancer es cancer de huesos. En otra realizacion, el cancer es de otro origen primario y se metastatiza al hueso.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades o estados asociados con BTK incluyendo enfermedades del hueso y las articulaciones incluyendo, sin limitacion, artritis reumatoide, espondiloartropatfas seronegativas (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriasica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, smdrome de Sjogren, esclerosis sistemica, osteoporosis, cancer de huesos y metastasis osea.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades y estados asociados con BTK, en los que la enfermedad o estado se selecciona de un trastorno tromboembolico, por ejemplo, infarto de miocardio, angina de pecho, reoclusion tras angioplastia, reestenosis tras angioplastia, reoclusion tras derivacion aortocoronaria, reestenosis tras derivacion aortocoronaria, accidente cerebrovascular, isquemia transitoria, un trastorno oclusivo de arterias perifericas, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades y estados asociados con BTK, incluyendo acontecimientos inflamatorios infecciosos y no infecciosos y enfermedades autoinmunitarias y otras enfermedades inflamatorias. Estas enfermedades, trastornos y smdromes autoinmunitarios e inflamatorios incluyen enfermedad pelvica inflamatoria, uretritis, eritema solar, sinusitis, neumonitis, encefalitis, meningitis, miocarditis, nefritis, osteomielitis, miositis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, gingivitis, apendicitis, pancreatitis, colecistitis, agammaglobulinemia, psoriasis, alergia, enfermedad de Crohn, smdrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Sjogren, rechazo de injerto de tejido, rechazo hiperagudo de organos trasplantados, asma, rinitis alergica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedad poliglandular autoinmunitaria (tambien conocida como smdrome poliglandular autoinmunitario), alopecia autoinmunitaria, anemia perniciosa, glomerulonefritis, dermatomiositis, esclerosis multiple, esclerodermia, vasculitis, estados hemoltticos y trombocitopenicos autoinmunitarios, smdrome de Goodpasture, aterosclerosis, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes tipo I, choque septico, lupus eritematoso sistemico (LES), artritis reumatoide, artritis psoriasica, artritis juvenil, osteoartritis, purpura trombocitopenica idiopatica cronica, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, dermatitis atopica, enfermedad degenerativa de las articulaciones, vitiligo, hipopituitarismo autoinmunitario, smdrome de Guillain-Barre, enfermedad de Behcet, escleroderma, micosis fungoide, respuestas inflamatorias agudas (tales como smdrome de dificultad respiratoria aguda y lesion por isquemia/reperfusion) y enfermedad de Graves.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades y estados asociados con BTK, seleccionados de artritis reumatoide, esclerosis multiple, leucemia linfocftica cronica de celulas B, leucemia linfocftica aguda, leucemia de celulas pilosas, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mieloma multiple, cancer de huesos, metastasis osea, osteoporosis, smdrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, lupus y trasplante renal.
(d) ITK
La cinasa de celulas T inducible por interleucina 2 (“ITK”) se expresa en celulas T, mastocitos y linfocitos citolfticos naturales. Se activa en celulas T tras la estimulacion del receptor de celulas T (TCR) y en mastocitos tras la activacion del receptor de IgE de alta afinidad. Tras la estimulacion de receptor en celulas T, Lck, un miembro de la familia de Src tirosina cinasas, fosforila Y511 en el bucle de activacion de dominio de cinasa de ITK (S. D. Heyeck et al., 1997, J. Biol. Chem, 272, 25401-25408). Se requiere ITK activada, junto con Zap-70, para la fosforilacion y activacion de PLC-gamma (S. C. Bunnell et al., 2 0 O0 , J. Biol. Chem., 275, 2219-2230). PLC-gamma cataliza la formacion de 1,4,5-trifosfato de inositol y diacilglicerol, conduciendo a la movilizacion de calcio y la activacion de PKC, respectivamente. Estos acontecimientos activan numerosas rutas posteriores y conducen en ultima instancia a la desgranulacion (mastocitos) y expresion de genes de citocina (celulas T) (Y. Kawakami et al., 1999, J. Leukocyte Biol., 65, 286-290).
El papel de ITK en la activacion de celulas T se ha confirmado en ratones deficientes para ITK. Las celulas T CD4+ de ratones deficientes para ITK tienen una respuesta proliferativa reducida en una reaccion de linfocitos mixtos o tras la estimulacion con Con A o anticuerpo anti-CD3 (X. C. Liao y D. R. Littman, 1995, Immunity, 3, 757-769). Ademas, las celulas T de ratones deficientes para ITK produjeron poca IL-2 tras la estimulacion con TCR dando como resultado una proliferacion reducida de estas celulas. En otro estudio, celulas T CD4+ deficientes produjeron niveles reducidos de citocinas incluyendo IL-4, IL-5 e IL-13 tras la estimulacion del TCR, incluso tras el cebado con condiciones inductoras (D. J. Fowell, 1999, Immunity, 11, 399-409).
El papel de ITK en la activacion de PLC-gamma y en la movilizacion de calcio tambien se confirmo en las celulas T de estos ratones deficientes, que ternan una generacion de IP3 gravemente alterada y ningun flujo de entrada de calcio extracelular tras la estimulacion con TCR (K. Liu et al., 1998, J. Exp. Med. 187, 1721-1727). Tales estudios respaldan un papel clave para ITK en la activacion de celulas T y mastocitos. Por tanto, un inhibidor de ITK tendra beneficio terapeutico en enfermedades mediadas por la activacion inapropiada de estas celulas.
Esta bien establecido que las celulas T desempenan un papel importante en la regulacion de la respuesta inmunitaria (Powrie y Coffman, 1993, Immunology Today, 14, 270-274). De hecho, la activacion de celulas T es con frecuencia el acontecimiento iniciador en trastornos inmunologicos. Tras la activacion del TCR, hay un flujo de entrada de calcio que se requiere para la activacion de celulas T. Tras la activacion, las celulas T producen citocinas, incluyendo IL-2, 4, 5, 9, 10 y 13, conduciendo a proliferacion, diferenciacion y funcion efectora de celulas T. Estudios clmicos con inhibidores de IL-2 han mostrado que la interferencia con la activacion y proliferacion de celulas T suprime eficazmente la respuesta inmunitaria in vivo (Waldmann, 1993, Immunology Today, 14, 264-270). Por consiguiente, los agentes que inhiben la activacion de linfocitos T y la posterior produccion de citocinas son terapeuticamente utiles para suprimir selectivamente la respuesta inmunitaria en un paciente que necesita tal inmunosupresion.
Los mastocitos desempenan un papel cntico en el asma y trastornos alergicos liberando citocinas y mediadores proinflamatorios. La agregacion mediada por antigeno de Fc.epsilon.RI, el receptor de alta afinidad para IgE, da como resultado la activacion de mastocitos (D. B. Corry et al., 1999, Nature, 402, B18-23). Esto desencadena una serie de acontecimientos de senalizacion que dan como resultado la liberacion de mediadores, incluyendo histamina, proteasas, leucotrienos y citocinas (J. R. Gordon et al., 1990, Immunology Today, 11, 458-464). Estos mediadores provocan permeabilidad vascular aumentada, produccion de mucosa, broncoconstriccion, degradacion tisular e inflamacion desempenando por tanto papeles clave en la etiologfa y los smtomas de asma y trastornos alergicos. Los datos publicados usando ratones deficientes para ITK sugieren que, en ausencia de funcion de ITK, se generan numeros aumentados de celulas T de memoria (A. T. Miller et al., 2002 The Journal of Immunology, 168, 2163­ 2172). Una estrategia para mejorar los metodos de vacunacion es aumentar el numero de celulas T de memoria generadas (S. M. Kaech et al., Nature Reviews Immunology, 2, 251-262). Ademas, la delecion de ITK en ratones da como resultado la reduccion de la proliferacion e induccion, inducidas por receptor de celulas T (TCR), de las citocinas IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 e IFN-y (Schaeffer et al., Science 284; 638-641 (1999), Fowell et al., Immunity 11, 399-409 (1999), Schaeffer et al., Nature Immunology 2 (12): 1183-1188 (2001)). Los smtomas inmunologicos del asma alergica se atenuan en ratones ITK-/-. La inflamacion pulmonar, infiltracion de eosinofilos y produccion de mucosa se reducen drasticamente en ratones ITK-/- en respuesta a la exposicion al alergeno OVA (Mueller et al., Journal of Immunology 170: 5056-5063 (2003)). Tambien se ha implicado iTk en dermatitis atopica. Se ha notificado que este gen se expresa mas altamente en celulas T de sangre periferica de pacientes con dermatitis atopica moderada y/o grave que en controles o pacientes con dermatitis atopica leve (Matsumoto et al., International Archives of Allergy and Immunology 129: 327-340 (2002)).
Los esplenocitos de ratones RLK-/- secretan la mitad de la IL-2 producida por animales silvestres en respuesta a la implicacion de TCR (Schaeffer et al., Science 284: 638-641 (1999)), mientras que la delecion combinada de ITK y RLK en ratones conduce a una profunda inhibicion de respuestas inducidas por TCR, incluyendo proliferacion y produccion de las citocinas IL-2, IL-4, IL-5 e IFN-y (Schaeffer et al., Nature Immunology 2 (12): 1183-1188 (2001), Schaeffer et al., Science 284: 638-641 (1999)). La senalizacion intracelular tras la implicacion de TCR se realiza en celulas T deficientes para ITK/RLK; produccion de trifosfato de inositol, movilizacion de calcio, activacion de MAP cinasa y activacion de los factores de transcripcion NFAT y AP-1 se ven reducidas (Schaeffer et al., Science 284: 638-641 (1999), Schaeffer et al., Nature Immunology 2 (12): 1183-1188 (2001)).
Los compuestos proporcionados son inhibidores de ITK y por tanto son utiles para tratar uno o mas trastornos asociados con actividad de ITK. Por tanto, en algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por ITK.
Tal como se usa en el presente documento, el termino trastornos o estados “mediados por ITK” tal como se usa en el presente documento significa cualquier enfermedad u otro estado perjudicial en el que se sabe que ITK, o un mutante de la misma, desempena un papel. Por consiguiente, otra realizacion de la presente invencion se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades en las que se sabe que ITK, o un mutante de la misma, desempena un papel. Espedficamente, la presente invencion se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una enfermedad o estado seleccionado de un estado mediado por mastocitos, un trastorno mediado por basofilos, un trastorno inmunitario o alergico.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades y estados asociados con ITK, en los que la enfermedad o estado es un trastorno inmunitario, incluyendo enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplante de organos y medula osea y otros trastornos asociados con la respuesta inmunitaria mediada por celulas T o la respuesta inmunitaria mediada por mastocitos.
En determinadas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades y estados asociados con ITK, en los que la enfermedad o estado es inflamacion aguda o cronica, una alergia, dermatitis de contacto, psoriasis, artritis reumatoide, esclerosis multiple, diabetes tipo 1, enfermedad inflamatoria del intestino, smdrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, cancer, enfermedad de injerto contra huesped (y otras formas de rechazo de trasplante de organos o medula osea) o lupus eritematoso.
En determinadas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades y estados asociados con ITK, en los que la enfermedad o estado es un estado activado por mastocitos, un trastorno mediado por basofilos, enfermedad obstructiva de las vfas respiratorias reversible, asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), linfomas de celulas T perifericos o VIH [tambien conocido como smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)]. Tales estados incluyen los descritos en Readinger, et al., PNAS 105: 6684-6689 (2008).
(e) Familia de JAK
Las cinasas Janus (JAK) son una familia de tirosina cinasas que consiste en JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Las JAK desempenan un papel cntico en la senalizacion de citocinas. Los sustratos posteriores de la familia JAK de cinasas incluyen las protemas transductoras de senales y activadoras de la transcripcion (STAT). La senalizacion JAK/STAT se ha implicado en la mediacion de muchas respuestas inmunitarias anomalas tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunitarias tales como rechazo de trasplante, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrofica y esclerosis multiple asf como en neoplasias malignas solidas y hematologicas tales como leucemias y linfomas. Se ha revisado la intervencion farmaceutica en la ruta de JAK/StAt [Frank, Mol. Med. 5: 432-456 (1999) y Seidel, et al., Oncogene 19: 2645-2656 (2000)].
JAK1, JAK2 y TYK2 se expresan de manera ubicua, mientras que JAK3 se expresa predominantemente en celulas hematopoyeticas. JAK3 se une exclusivamente a la cadena gamma de receptor de citocina comun (yc) y se activa mediante IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15.
De hecho, se ha mostrado que la proliferacion y supervivencia de mastocitos murinos inducidos mediante IL-4 e IL-9 dependen de la senalizacion de jAk3 e yc [Suzuki et al., Blood 96: 2172-2180 (2000)].
La reticulacion de los receptores de inmunoglobulina (Ig) E de alta afinidad de mastocitos sensibilizados conduce a una liberacion de mediadores proinflamatorios, incluyendo varias citocinas vasoactivas dando como resultado reacciones de hipersensibilidad alergicas agudas o inmediatas (tipo I) [Gordon et al., Nature 346: 274-276 (1990) y Galli, N. Engl. J. Med., 328: 257-265 (1993)]. Se ha establecido un papel crucial para JAK3 en las respuestas de mastocitos mediadas por receptor de IgE in vitro e in vivo [Malaviya, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813 (1999)]. Ademas, tambien se ha notificado la prevencion de reacciones de hipersensibilidad tipo I, incluyendo anafilaxia, mediadas por la activacion de mastocitos mediante la inhibicion de JAK3 [Malaviya et al., J. Biol. Chem. 274: 27028-27038 (1999)]. La seleccion como diana de mastocitos con inhibidores de JAK3 modulo la desgranulacion de mastocitos in vitro y previno reacciones anafilacticas mediadas por receptor de IgE/antfgeno in vivo.
Un estudio reciente describio la seleccion satisfactoria como diana de JAK3 para la supresion inmunitaria y la aceptacion de aloinjerto. El estudio demostro una supervivencia dependiente de la dosis de aloinjerto de corazon de bufalo en receptores Wistar Furth tras la administracion de inhibidores de JAK3, indicando la posibilidad de regular respuestas inmunitarias no deseadas en enfermedad de injerto contra huesped [Kirken, Transpl. Proc. 33: 3268­ 3270 (2001)].
Se ha implicado la fosforilacion de STAT mediada por IL-4 como mecanismo que participa en estadios tempranos y tardfos de artritis reumatoide (RA). La regulacion por incremento de citocinas proinflamatorias en lfquido sinovial y capsula sinovial de RA es una caractenstica de la enfermedad. Se ha demostrado que la activacion mediada por IL-4 de la ruta de IL-4/STAT esta mediada a traves de cinasas Janus (JAK 1 y 3) y que se expresan cinasas JAK asociadas a IL-4 en la capsula sinovial de RA [Muller-Ladner, et al., J. Immunol. 164: 3894-3901 (2000)].
La esclerosis lateral amiotrofica familiar (FALS) es un trastorno neurodegenerativo mortal que afecta a aproximadamente el 10% de los pacientes con ALS. Las tasas de supervivencia de ratones con FALS se aumentaron tras el tratamiento con un inhibidor espedfico de JAK3. Esto confirmo que JAK3 desempena un papel en FALS [Trieu, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267: 22-25 (2000)].
Las protemas transductoras de senales y activadoras de la transcripcion (STAT) se activan, entre otras cosas, por las cinasas de la familia de JAK. Los resultados de un estudio reciente sugirieron la posibilidad de intervencion en la ruta de senalizacion de JAK/STAT seleccionando como diana cinasas de la familia de JAK con inhibidores espedficos para el tratamiento de leucemia [Sudbeck, et al., Clin. Cancer Res. 5: 1569-1582 (1999)]. Se mostro que compuestos espedficos para JAK3 inhibfan el crecimiento clonogenico de lmeas celulares que expresan JAK3 DAUDI, RAMOS, LCI; 19, NALM-6, MOLT-3 y HL-60. La inhibicion de JAK3 y TYK 2 elimino la fosforilacion de tirosina de STAT3 e inhibio el crecimiento celular de micosis fungoide, una forma de linfoma de celulas T cutaneas. Segun otra realizacion, la invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una enfermedad o estado mediado por JAK3.
El termino “enfermedad mediada por JAK3”, tal como se usa en el presente documento, significa cualquier enfermedad u otro estado perjudicial en el que se sabe que una cinasa JAK3 desempena un papel. Por consiguiente, otra realizacion de la presente invencion se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una o mas enfermedades en las que se sabe que JAK3 desempena un papel. Espedficamente, la presente invencion se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento o la reduccion de la gravedad de una enfermedad o estado seleccionado de respuestas inmunitarias tales como reacciones alergicas o de hipersensibilidad tipo I, asma, enfermedades autoinmunitarias tales como rechazo de trasplante, enfermedad de injerto contra huesped, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrofica y esclerosis multiple, trastornos neurodegenerativos tales como esclerosis lateral amiotrofica familiar (FALS), asf como en neoplasias malignas solidas y hematologicas tales como leucemias y linfomas.
Los compuestos y las composiciones de la presente invencion pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier via de administracion eficaz para tratar o reducir la gravedad de cancer, un trastorno autoinmunitario, un trastorno neurodegenerativo o neurologico, esquizofrenia, un trastorno relacionado con los huesos, enfermedad hepatica o un trastorno cardiaco. La cantidad exacta requerida variara de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la infeccion, el agente particular, su modo de administracion, y similares. Los compuestos de la invencion se formulan preferiblemente en forma de dosificacion unitaria para facilidad de administracion y uniformidad de la dosificacion. La expresion “forma de dosificacion unitaria” tal como se usa en el presente documento se refiere a una unidad ffsicamente diferenciada de agente apropiada para el paciente que va a tratarse. Sin embargo, se entendera que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invencion lo decidira el medico encargado dentro del alcance del criterio medico razonable. El nivel de dosis eficaz espedfico para cualquier paciente u organismo particular dependera de una variedad de factores incluyendo el trastorno que esta tratandose y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto espedfico empleado; la composicion espedfica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administracion, via de administracion y tasa de excrecion del compuesto espedfico empleado; la duracion del tratamiento; farmacos usados en combinacion o de manera coincidente con el compuesto espedfico empleado, y factores similares bien conocidos en las tecnicas medicas. El termino “paciente”, tal como se usa en el presente documento, significa un animal, preferiblemente un mairnfero y lo mas preferiblemente un ser humano.
Las composiciones farmaceuticamente aceptables de esta invencion pueden administrarse a seres humanos y otros animales por via oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topica (tal como mediante polvos, pomadas o colirios), bucal, como pulverizacion oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infeccion que esta tratandose. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invencion pueden administrarse por via oral o parenteral a niveles de dosificacion de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferiblemente desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al dfa, una o mas veces al dfa, para obtener el efecto terapeutico deseado.
Las formas de dosificacion lfquidas para administracion oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los compuestos activos, las formas de dosificacion lfquidas pueden contener diluyentes inertes habitualmente usados en la tecnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodon, cacahuete, mafz, germen, oliva, ricino y sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfunlico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Ademas de diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes.
Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esteriles, segun la tecnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una disolucion, suspension o emulsion inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico aceptable por via parenteral, por ejemplo, como disolucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehfculos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, solucion de Ringer, U.S.P. y disolucion isotonica de cloruro de sodio. Ademas, convencionalmente se emplean aceites fijos esteriles como disolvente o medio de suspension. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insfpido incluyendo mono y digliceridos sinteticos. Ademas, se usan acidos grasos tales como acido oleico en la preparacion de productos inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias, o mediante incorporacion de agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que pueden disolverse o dispersarse en agua esteril u otro medio inyectable esteril antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invencion, con frecuencia es deseable ralentizar la absorcion del compuesto a partir de una inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspension lfquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorcion del compuesto depende entonces de su tasa de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano de cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, se logra absorcion retardada de una forma de compuesto administrada por v^ a parenteral disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vetuculo aceitoso. Se preparan formas de deposito inyectables formando matrices de microencapsulacion del compuesto en polfmeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la razon de compuesto con respecto a polfmero y de la naturaleza del polfmero particular empleado, puede controlarse la tasa de liberacion de compuesto. Los ejemplos de otros polfmeros biodegradables incluyen poliortoesteres y poliantudridos. Tambien se preparan formulaciones inyectables de deposito atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.
Las composiciones para administracion rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invencion con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son solidos a temperatura ambiental pero lfquidos a temperatura corporal y por tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificacion solidas para administracion oral incluyen capsulas, comprimidos, pastillas, polvos y granulos. En tales formas de dosificacion solidas, se mezcla el compuesto activo con al menos un excipiente o portador inerte, farmaceuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y acido silfcico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arabiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algmico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la disolucion tales como parafina, f) aceleradores de la absorcion tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetflico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolm y arcilla bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de capsulas, comprimidos y pastillas, la forma de dosificacion tambien puede comprender agentes tamponantes.
Tambien pueden emplearse composiciones solidas de un tipo similar como cargas en capsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azucar de la leche asf como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificacion solida de comprimidos, grageas, capsulas, pastillas y granulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de formulacion farmaceutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y tambien pueden presentar una composicion que liberan el/los principio(s) activo(s) unicamente, o preferiblemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustacion que pueden usarse incluyen sustancias polimericas y ceras. Tambien pueden emplearse composiciones solidas de un tipo similar como cargas en capsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azucar de la leche asf como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos tambien pueden estar en forma microencapsulada con uno o mas excipientes tal como se indico anteriormente. Las formas de dosificacion solidas de comprimidos, grageas, capsulas, pastillas y granulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entericos, recubrimientos de control de la liberacion y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de formulacion farmaceutica. En tales formas de dosificacion solidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidon. Tales formas de dosificacion tambien pueden comprender, tal como es practica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de formacion de comprimidos y otros adyuvantes de formacion de comprimidos tales como un estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de capsulas, comprimidos y pastillas, las formas de dosificacion tambien pueden comprender agentes tamponantes. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y tambien pueden tener una composicion tal que liberan el/los principio(s) activo(s) unicamente, o preferiblemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustacion que pueden usarse incluyen sustancias polimericas y ceras.
Las formas de dosificacion para administracion topica o transdermica de un compuesto de esta invencion incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, pulverizaciones, inhalantes o almidones. El componente activo se mezcla en condiciones esteriles con un portador farmaceuticamente aceptable y cualquier conservante o tampon necesario segun pueda requerirse. Tambien se contempla que la formulacion oftalmica, gotas oticas y colirios estan dentro del alcance de esta invencion. Adicionalmente, la presente invencion contempla el uso de parches transdermicos, que tienen la ventaja anadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al organismo. Tales formas de dosificacion pueden prepararse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Tambien pueden usarse potenciadores de la absorcion para aumentar el flujo del compuesto a traves de la piel. La tasa puede controlarse o bien proporcionando una membrana de control de la tasa o bien dispersando el compuesto en una matriz polimerica o gel.
Segun una realizacion, la invencion se refiere a un metodo de inhibicion de actividad de protema cinasa en una muestra biologica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biologica con un compuesto de esta invencion, o una composicion que comprende dicho compuesto.
Segun otra realizacion, la invencion se refiere a un metodo de inhibicion de actividad de ErbBI, ErbB2, ErbB3, ErbB4, una cinasa TEC y/o JAK3, o un mutante de las mismas, en una muestra biologica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biologica con un compuesto de esta invencion, o una composicion que comprende dicho compuesto. En determinadas realizaciones, la invencion se refiere a un metodo de inhibir de manera irreversible actividad de ErbBI, ErbB2, ErbB3, ErbB4, una cinasa TEC y/o JAK3, o un mutante de las mismas, en una muestra biologica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biologica con un compuesto de esta invencion, o una composicion que comprende dicho compuesto.
El termino “muestra biologica”, tal como se usa en el presente documento, incluye, sin limitacion, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mairnfero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lagrimas u otro lfquido corporal o extractos de los mismos.
La inhibicion de la actividad de protema cinasa, o una protema cinasa seleccionada de ErbBI, ErbB2, ErbB3, ErbB4, una cinasa TEC y/o JAK3, o un mutante de las mismas, en una muestra biologica es util para una variedad de fines que conoce un experto en la tecnica. Los ejemplos de tales fines incluyen, pero no se limitan a, transfusion de sangre, trasplante de organos, almacenamiento de muestra biologica y ensayos biologicos.
Otra realizacion de la presente invencion se refiere a compuestos para su uso en la inhibicion de actividad de protema cinasa en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de la presente invencion, o una composicion que comprende dicho compuesto.
Segun otra realizacion, la invencion se refiere a compuestos para su uso en la inhibicion de actividad de una o mas de ErbBI, ErbB2, ErbB3, ErbB4, una cinasa TEC y/o JAK3, o un mutante de las mismas, en un paciente. Segun determinadas realizaciones, la invencion se refiere a compuestos para su uso en la inhibicion de manera irreversible de actividad de una o mas de ErbBI, ErbB2, ErbB3, ErbB4, una cinasa TEC y/o JAK3, o un mutante de las mismas, en un paciente. En otras realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por una o mas de ErbBI, ErbB2, ErbB3, ErbB4, una cinasa TEC y/o JAK3, o un mutante de las mismas, en un paciente que lo necesita. Tales trastornos se describen en detalle en el presente documento. Dependiendo del estado, o enfermedad, particular, tambien pueden estar presentes agentes terapeuticos adicionales, que se administran normalmente para tratar ese estado, en las composiciones de esta invencion. Tal como se usa en el presente documento, los agentes terapeuticos adicionales que se administran normalmente para tratar una enfermedad, o estado, particular se conocen como “apropiado para la enfermedad, o estado, que esta tratandose”.
Por ejemplo, se administran compuestos de la presente invencion, o una composicion farmaceuticamente aceptable de los mismos, en combinacion con agentes quimioterapicos para tratar enfermedades proliferativas y cancer. Los ejemplos de agentes quimioterapicos conocidos incluyen, pero no se limitan a, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecan, taxol, interferones, derivados de platino, taxano (por ejemplo, paclitaxel), alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina), antraciclinas (por ejemplo, doxorubicina), epipodofilotoxinas (por ejemplo, etoposido), cisplatino, un inhibidor de mTOR (por ejemplo, una rapamicina), metotrexato, actinomicina D, dolastatina 10, colchicina, emetina, trimetrexato, metoprina, ciclosporina, daunorubicina, teniposido, anfotericina, agentes alquilantes (por ejemplo, clorambucilo), 5-fluorouracilo, camptotecina, cisplatino, metronidazol y Gleevec™, entre otros. En otras realizaciones, se administra un compuesto de la presente invencion en combinacion con un agente biologico, tal como Avastin o VECTIBIX.
En determinadas realizaciones, se administran compuestos de la presente invencion, o una composicion farmaceuticamente aceptable de los mismos, en combinacion con un agente antiproliferativo o quimioterapico seleccionado de uno cualquiera o mas de abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoma, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, trioxido de arsenico, asparaginasa, azacitidina, BCG viva, bevacuzimab, fluorouracilo, bexaroteno, bleomicina, bortezomib, busulfano, calusterona, capecitabina, camptotecina, carboplatino, carmustina, celecoxib, cetuximab, clorambucilo, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dactinomicina, darbepoyetina alfa, daunorubicina, denileucina, dexrazoxano, docetaxel, doxorubicina (neutra), clorhidrato de doxorubicina, propionato de dromostanolona, epirubicina, epoyetina alfa, erlotinib, estramustina, fosfato de etoposido, etoposido, exemestano, filgrastim, floxuridina fludarabina, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, acetato de goserelina, acetato de histrelina, hidroxiurea, ibritumomab, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, irinotecan, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, acetato de megestrol, melfalan, mercaptopurina, 6-MP, mesna, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oprelvekina, oxaliplatino, paclitaxel, palifermina, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed de disodio, pentostatina, pipobroman, plicamicina, porffmero sodico, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, sargramostim, sorafenib, estreptozocina, maleato de sunitinib, talco, tamoxifeno, temozolomida, teniposido, VM-26, testolactona, tioguanina, 6-TG, tiotepa, topotecan, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoma, ATRA, mostaza de uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, zoledronato o acido zoledronico.
Otros ejemplos de agentes con los que tambien pueden combinarse los inhibidores de esta invencion incluyen, sin limitacion: tratamientos para enfermedad de Alzheimer tales como clorhidrato de donepezilo (Aricept®) y rivastigmina (Exelon®); tratamientos para enfermedad de Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendilo y amantadina; agentes para tratar esclerosis multiple (MS) tales como interferon beta (por ejemplo, Avonex® y Rebif®), acetato de glatiramero (Copaxone®) y mitoxantrona; tratamientos para asma tales como albuterol y montelukast (Singulair®); agentes para tratar esquizofrenia tales como zyprexa, risperdal, seroquel y haloperidol; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueantes de TNF, RA de IL-1, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresivos tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetilo, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; factores neurotroficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsivos, bloqueantes de canales de iones, riluzol y agentes antiparkinsonianos; agentes para tratar enfermedad cardiovascular tales como beta-bloqueantes, inhibidores de ACE, diureticos, nitratos, bloqueantes de canales de calcio, y estatinas; agentes para tratar enfermedad hepatica tales como corticosteroides, colestiramina, interferones y agentes antivirales; agentes para tratar trastornos de la sangre tales como corticosteroides, agentes antileucemicos y factores de crecimiento; y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como gamma-globulina.
En determinadas realizaciones, se administran compuestos de la presente invencion, o una composicion farmaceuticamente aceptable de los mismos, en combinacion con un anticuerpo monoclonal o un producto terapeutico de ARNip.
Esos agentes adicionales pueden administrarse por separado de una composicion que contiene compuesto de la invencion, como parte de un regimen de dosificaciones multiples. Alternativamente, esos agentes pueden formar parte de una unica forma de dosificacion, mezclados junto con un compuesto de esta invencion en una unica composicion. Si se administran como parte de un regimen de dosificaciones multiples, los dos agentes activos pueden presentarse de manera simultanea, secuencial o dentro de un periodo de tiempo uno con respecto a otro, normalmente dentro del plazo de cinco horas uno con respecto a otro.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “combinacion”, “combinado” y terminos relacionados se refieren a la administracion simultanea o secuencial de agentes terapeuticos segun esta invencion. Por ejemplo, un compuesto de la presente invencion puede administrarse con otro agente terapeutico de manera simultanea o secuencial en formas de dosificacion unitarias independientes o juntos en una unica forma de dosificacion unitaria. Por consiguiente, la presente invencion proporciona una unica forma de dosificacion unitaria que comprende un compuesto proporcionado, un agente terapeutico adicional y un portador, adyuvante o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
La cantidad de ambos, un compuesto de la invencion y agente terapeutico adicional (en las composiciones que comprenden un agente terapeutico adicional tal como se describio anteriormente), que puede combinarse con los materiales portadores para producir una unica forma de dosificacion variara dependiendo del huesped tratado y del modo de administracion particular. Preferiblemente, las composiciones de esta invencion deben formularse de modo que pueda administrarse una dosificacion de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/dfa de un compuesto de la invencion.
En las composiciones que comprenden un agente terapeutico adicional, ese agente terapeutico adicional y el compuesto de esta invencion pueden actuar de manera sinergica. Por tanto, la cantidad de agente terapeutico adicional en tales composiciones sera menor que la requerida en una monoterapia que solo usa ese agente terapeutico. En tales composiciones puede administrarse una dosificacion de entre 0,01-1.000 |ig/kg de peso corporal/dfa del agente terapeutico adicional.
La cantidad de agente terapeutico adicional presente en las composiciones de esta invencion sera de no mas de la cantidad que se administrara normalmente en una composicion que comprende ese agente terapeutico como unico agente activo. Preferiblemente la cantidad de agente terapeutico adicional en las composiciones dadas a conocer en el presente documento oscilara entre aproximadamente el 50% y el 100% de la cantidad normalmente presente en una composicion que comprende ese agente como unico agente terapeuticamente activo.
Los compuestos de esta invencion, o composiciones farmaceuticas de los mismos, tambien pueden incorporarse en composiciones para recubrimiento de un dispositivo medico implantable, tal como protesis, valvulas artificiales, injertos vasculares, endoprotesis y cateteres. Se han usado endoprotesis vasculares, por ejemplo, para superar reestenosis (nuevo estrechamiento de la pared del vaso tras una lesion). Sin embargo, los pacientes que usan endoprotesis u otros dispositivos implantables corren el riesgo de formacion de coagulos o activacion plaquetaria. Estos efectos no deseados pueden prevenirse o mitigarse mediante recubrimiento previo del dispositivo con una composicion farmaceuticamente aceptable que comprende un inhibidor de cinasa. Dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invencion son otra realizacion de la presente invencion.
5. Compuestos de sonda
En determinados aspectos, un compuesto de la presente invencion puede anclarse a un resto detectable para formar un compuesto de sonda. En un aspecto, un compuesto de sonda de la invencion comprende un inhibidor irreversible de protema cinasa de formula I-a o I-b, tal como se describe en el presente documento, un resto detectable y un resto de anclaje que une el inhibidor al resto detectable.
En algunas realizaciones, tales compuestos de sonda de la presente invencion comprenden un compuesto proporcionado de formula I-a o I-b anclado a un resto detectable, R*, mediante un resto de anclaje bivalente, -T-. El resto de anclaje puede estar unido a un compuesto de formula I-a o I-b a traves del anillo A, el anillo B o R1. Un experto habitual en la tecnica apreciara que cuando un resto de anclaje esta unido a R1, R1 es un grupo de carga util bivalente designado R1’. En determinadas realizaciones, un compuesto de sonda proporcionado se selecciona de cualquiera de las formulas V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII-a o VII-b:
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en las que cada uno del anillo A, el anillo B, R1, m, p, Rx, Ry, Rv, W1 y W2 son tal como se definieron anteriormente con respecto a las formulas I-a y I-b, y se describen en clases y subclases en el presente documento, R1’ es un grupo de carga util bivalente, T es un resto de anclaje bivalente; y R* es un resto detectable.
En algunas realizaciones, R* es un resto detectable seleccionado de un marcador primario o un marcador secundario. En determinadas realizaciones, R‘ es un resto detectable seleccionado de un marcador fluorescente (por ejemplo, un colorante fluorescente o un fluoroforo), una etiqueta de masa, un grupo quimioluminiscente, un cromoforo, un grupo electronicamente denso o un agente de transferencia de energfa.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “resto detectable” se usa de manera intercambiable con el termino “marcador” e “indicador” y se refiere a cualquier resto que puede detectarse, por ejemplo, marcadores primarios y marcadores secundarios. La presencia de un resto detectable puede medirse usando metodos para cuantificar (en terminos absolutos, aproximados o relativos) el resto detectable en un sistema que esta estudiandose. En algunas realizaciones, tales metodos los conoce bien un experto habitual en la tecnica e incluyen cualquier metodo que cuantifica un resto indicador (por ejemplo, un marcador, un colorante, un agente de fotorreticulacion, un compuesto citotoxico, un farmaco, un marcador de afinidad, un marcador de fotoafinidad, un compuesto reactivo, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo, un biomaterial, una nanopartfcula, un marcador de espm, un fluoroforo, un resto que contiene metal, un resto radiactivo, punto(s) cuantico(s), un grupo funcional novedoso, un grupo que interacciona de manera covalente o de manera no covalente con otras moleculas, un resto fotoenjaulado, un resto excitable por radiacion actmica, un ligando, un resto fotoisomerizable, biotina, un analogo de biotina (por ejemplo, sulfoxido de biotina), un resto que incorpora un atomo pesado, un grupo qmmicamente escindible, un grupo fotoescindible, un agente con actividad redox, un resto marcado de manera isotopica, una sonda bioffsica, un grupo fosforescente, un grupo quimioluminiscente, un grupo electronicamente denso, un grupo magnetico, un grupo de intercalacion, un cromoforo, un agente de transferencia de ene^a, un agente biologicamente activo, un marcador detectable y cualquier combinacion de los anteriores).
Los marcadores primarios, tales como radioisotopos (por ejemplo, tritio, 32P, 33P, 35S, 14C, 123I, 124I, 125I o 131I), etiquetas de masa incluyendo, pero sin limitarse a, isotopos estables (por ejemplo, 13C, 2H, 17O, 18O, 15N, 19F y 127I), isotopos de emision de positrones (por ejemplo, 11C, 18F, 13N, 124I y 15O), y marcadores fluorescentes son grupos indicadores generadores de senales que pueden detectarse sin modificaciones adicionales. Pueden analizarse restos detectables mediante metodos incluyendo, pero sin limitarse a, fluorescencia, tomograffa de emision de positrones, obtencion de imagenes medicas SPECT, quimioluminiscencia, resonancia de espm electronico, espectroscop^a de absorbancia ultravioleta/visible, espectrometna de masas, resonancia magnetica nuclear, resonancia magnetica, citometna de flujo, autorradiograffa, recuento de centelleo, obtencion de imagenes mediante placa de fosforo fotoestimulable y metodos electroqmmicos.
El termino “marcador secundario” tal como se usa en el presente documento se refiere a restos tales como biotina y diversos antfgenos de protema que requieren la presencia de un segundo producto intermedio para la produccion de una senal detectable. Para la biotina, el producto intermedio secundario puede incluir conjugados de estreptavidinaenzima. Para marcadores antigenicos, los productos intermedios secundarios pueden incluir conjugados de anticuerpo-enzima. Algunos grupos fluorescentes actuan como marcadores secundarios porque transfieren energfa a otro grupo en el proceso de transferencia de energfa por resonancia fluorescente no radiactiva (FRET), y el segundo grupo produce la senal detectada.
Los terminos “marcador fluorescente”, “colorante fluorescente” y “fluoroforo” tal como se usan en el presente documento se refieren a restos que absorben energfa luminosa a una longitud de onda de excitacion definida y emiten energfa luminosa a una longitud de onda diferente. Los ejemplos de marcadores fluorescentes incluyen, pero no se limitan a: colorantes Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 y Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, colorantes BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), carboxirodamina 6G, carboxi-X-rodamina (ROX), azul Cascade, amarillo Cascade, cumarina 343, colorantes de cianina (Cy3, Cy5, Cy3,5, Cy5,5), dansilo, Dapoxyl, dialquilaminocumarina, 4’,5’-dicloro-2’,7’-dimetoxi-fluorescema, DM-NERF, eosina, eritrosina, fluorescema, Fa M, hidroxicumarina, colorantes IRDye (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, Lissamine, rodamina B, azul Marina, metoxicumarina, naftofluorescema, verde Oregon 488, verde Oregon 500, verde Oregon 514, azul Pacific, PyMPO, pireno, rodamina B, rodamina 6G, verde de rodamina, rojo de rodamina, verde de rodol, 2’,4’,5’,7’-tetra-bromosulfona-fluorescema, tetrametil-rodamina (TMR), carboxitetrametil-rodamina (TAMRA), rojo Texas, rojo Texas-X, 5(6)-carboxifluorescema, 2,7-diclorofluorescema, N,N-bis(2,4,6-trimetilfenil)-3,4:9,10-perilenbis(dicarboximida), HPt S, etilo-eosina, DY-490XL MegaStokes, DY-485XL MegaStokes, verde Adirondack 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, diclorofluorescema, rodamina 110, rodamina 123, YO-PRO-1, verde SYTOX, verde de sodio, verde SYBR I, Alexa Fluor 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, fluoro-esmeralda, ADNmc de YoYo-1, ADNbc de YoYo-1, YoYo-1, SYTO RNASelect, Diversa Green-FP, verde Dragon, EvaGreen, verde Surf EX, verde Spectrum, NeuroTrace 500525, NBD-X, verde MitoTracker FM, verde LysoTracker DND-26, CBQCA, PA-GFP (post-activacion), WEGFP (post-activacion), FlASH-CCXXCC, verde Azami monomerico, verde Azami, protema verde fluorescente (GFP), eGfP (Campbell Tsien 2003), EGFP (Patterson 2001), verde Kaede, 7-bencilamino-4-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol, Bexl, doxorubicina, verde Lumio y SuperGlo GFP. El termino “etiqueta de masa” tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier resto que puede detectarse de manera unica gracias a su masa usando tecnicas de deteccion por espectrometna de masas (EM). Los ejemplos de etiquetas de masa incluyen etiquetas de liberacion de electroforos tales como acido N-[3-[4’-[(pmetoxitetrafluorobencil)oxi]fenil]-3-metilgliceronil]isonipecotico, 4’-[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(pentafluorofenoxil)]metilacetofenona, y sus derivados. La smtesis y utilidad de estas etiquetas de masa se describen en las patentes estadounidenses 4.650.750, 4.709.016, 5.360.8191, 5.516.931, 5.602.273, 5.604.104, 5.610.020 y 5.650.270. Otros ejemplos de etiquetas de masa incluyen, pero no se limitan a, nucleotidos, didesoxinucleotidos, oligonucleotidos de longitud y composicion de bases variables, oligopeptidos, oligosacaridos y otros polfmeros sinteticos de longitud y composicion de monomeros variables. Tambien puede usarse una amplia variedad de moleculas organicas, tanto neutras como con carga (biomoleculas o compuestos sinteticos) de un intervalo de masa apropiado (100­ 2000 Dalton) como etiquetas de masa. Tambien pueden usarse isotopos estables (por ejemplo, 13C, 2H, 17O, 18O y 15N) como etiquetas de masa.
El termino “grupo quimioluminiscente”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo que emite luz como resultado de una reaccion qmmica sin la adicion de calor. A modo de ejemplo, luminol (5-amino-2,3-dihidro-1,4-ftalazindiona) reacciona con oxidantes tales como peroxido de hidrogeno (H2O2) en presencia de una base y un catalizador de metal para producir un producto en estado excitado (3-aminoftalato, 3-APA).
El termino “cromoforo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una molecula que absorbe luz de longitudes de onda visibles, longitudes de onda de UV o longitudes de onda de IR.
El termino “colorante”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una sustancia colorante soluble que contiene un cromoforo.
El termino “grupo electronicamente denso”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo que dispersa electrones cuando se irradia con un haz de electrones. Tales grupos incluyen, pero no se limitan a, molibdato de amonio, subnitrato de bismuto, yoduro de cadmio, carbohidrazida, cloruro ferrico hexahidratado, hexametilen-tetramina, tricloruro de indio anhidro, nitrato de lantano, acetato de plomo trihidratado, citrato de plomo trihidratado, nitrato de plomo, acido peryodico, acido fosfomolfodico, acido fosfowolframico, ferricianuro de potasio, ferrocianuro de potasio, rojo de rutenio, nitrato de plata, proteinato de plata (ensayo de Ag: 8,0-8,5%) “concentrado”, tetrafenilporfina de plata (S-TPPS), cloroaurato de sodio, wolframato de sodio, nitrato de talio, tiosemicarbazida (TSC), acetato de uranilo, nitrato de uranilo y sulfato de vanadilo.
El termino “agente de transferencia de energfa”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una molecula que o bien dona o bien acepta energfa de otra molecula. Unicamente a modo de ejemplo, la transferencia de energfa por resonancia de fluorescencia (FRET) es un proceso de acoplamiento dipolo-dipolo mediante el cual la energfa de estado excitado de una molecula donadora de fluorescencia se transfiere de manera no radiactiva a una molecula aceptora no excitada que despues emite mediante fluorescencia la energfa donada a una longitud de onda mas larga.
El termino “resto que incorpora un atomo pesado”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo que incorpora un ion de atomo que es habitualmente mas pesado que el carbono. En algunas realizaciones, tales iones o atomos incluyen, pero no se limitan a, silicio, wolframio, oro, plomo y uranio.
El termino “marcador de fotoafinidad”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un marcador con un grupo que, tras exposicion a luz, forma una union con una molecula para la que tiene afinidad el marcador.
El termino “resto fotoenjaulado”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo que, tras iluminacion a determinadas longitudes de onda, se une de manera covalente o de manera no covalente a otros iones o moleculas.
El termino “resto fotoisomerizable”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo que, tras iluminacion con luz, cambia de una forma isomerica a otra.
El termino “resto radiactivo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cuyos nucleos emiten de manera espontanea radiacion nuclear, tal como partmulas alfa, beta o gamma; en el que las partmulas alfa son nucleos de helio, las partmulas beta son electrones y las partmulas gamma son fotones de alta energfa.
El termino “marcador de espm”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a moleculas que contienen un atomo o un grupo de atomos que muestran un espm electronico no apareado (es decir un grupo paramagnetico estable) que, en algunas realizaciones, se detectan mediante espectroscopfa por resonancia de espm electronico y en otras realizaciones estan unidos a otra molecula. Tales moleculas de marcador de espm incluyen, pero no se limitan a, radicales nitrilo y nitroxidos, y en algunas realizaciones son marcadores de espm individual o marcadores de espm doble.
El termino “puntos cuanticos”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a nanocristales semiconductores coloidales que, en algunas realizaciones, se detectan en el rango infrarrojo cercano y tienen rendimientos cuanticos extremadamente altos (es decir, muy brillantes tras una iluminacion moderada).
Un experto habitual en la tecnica reconocera que un resto detectable puede unirse a un compuesto proporcionado a traves de un sustituyente adecuado. Tal como se usa en el presente documento, el termino “sustituyente adecuado” se refiere a un resto que puede unirse de manera covalente a un resto detectable. Tales restos los conoce bien un experto habitual en la tecnica e incluyen grupos que contienen, por ejemplo, un resto carboxilato, un resto amino, un resto tiol o un resto hidroxilo, por nombrar unos pocos. Se apreciara que tales restos pueden unirse directamente a un compuesto proporcionado o a traves de un resto de anclaje, tal como una cadena de hidrocarburo bivalente, saturada o insaturada.
En algunas realizaciones, se unen restos detectables a un compuesto proporcionado mediante qmmica click. En algunas realizaciones, tales restos se unen mediante una cicloadicion 1,3 de una azida con un alquino, opcionalmente en presencia de un catalizador de cobre. En la tecnica se conocen metodos de uso de qmmica click e incluyen los descritos por Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 y Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57. En algunas realizaciones, se proporciona un resto inhibidor listo para qmmica click y se hace reaccionar con un resto -T-R1 listo para qmmica. Tal como se usa en el presente documento, “listo para qmmica click” se refiere a un resto que contiene una azida o alquino para su uso en una reaccion de qmmica click. En algunas realizaciones, el resto inhibidor listo para qmmica click comprende una azida. En determinadas realizaciones, el resto -T-R1 listo para qmmica click comprende un ciclooctino tensionado para su uso en una reaccion de qmmica click libre de cobre (por ejemplo, usando metodos descritos en Baskin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 16793-16797).
En determinadas realizaciones, el resto inhibidor listo para qmmica clic tiene una de las siguientes formulas:
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en las que el anillo A, el anillo B, W1, W2, Ry, Rv, p, Rx y m son tal como se definieron anteriormente con respecto a la formula I y se describen en el presente documento, y q es 1, 2 o 3.
Los inhibidores listos para qmmica click a modo de ejemplo incluyen:
Figure imgf000093_0003
En algunas realizaciones, el resto -T-R' listo para qmmica click tiene la formula:
Figure imgf000093_0002
Una reaccion a modo de ejemplo en la que se unen un resto inhibidor listo para qmmica clic y un resto -T-R‘ listo para qmmica clic mediante una cicloadicion [2+3] es de la siguiente manera:
Figure imgf000094_0001
En algunas realizaciones, el resto detectable, R4, se selecciona de un marcador, un colorante, un agente de fotorreticulacion, un compuesto citotoxico, un farmaco, un marcador de afinidad, un marcador de fotoafinidad, un compuesto reactivo, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo, un biomaterial, una nanopartfcula, un marcador de espm, un fluoroforo, un resto que contiene metal, un resto radiactivo, punto(s) cuantico(s), un grupo funcional novedoso, un grupo que interacciona de manera covalente o de manera no covalente con otras moleculas, un resto fotoenjaulado, un resto excitable por radiacion actmica, un ligando, un resto fotoisomerizable, biotina, un analogo de biotina (por ejemplo, sulfoxido de biotina), un resto que incorpora un atomo pesado, un grupo qmmicamente escindible, un grupo fotoescindible, un agente con actividad redox, un resto marcado de manera isotopica, una sonda bioffsica, un grupo fosforescente, un grupo quimioluminiscente, un grupo electronicamente denso, un grupo magnetico, un grupo de intercalacion, un cromoforo, un agente de transferencia de energfa, un agente biologicamente activo, un marcador detectable o una combinacion de los mismos.
En algunas realizaciones, R4 es biotina o un analogo de la misma. En determinadas realizaciones, R4 es biotina. En determinadas otras realizaciones, R4 es sulfoxido de biotina.
En otra realizacion, R4 es un fluoroforo. En una realizacion adicional, el fluoroforo se selecciona de colorantes Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 y Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, colorantes BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), carboxi-rodamina 6G, carboxi-X-rodamina (ROX), azul Cascade, amarillo Cascade, cumarina 343, colorantes de cianina (Cy3, Cy5, Cy3,5, Cy5,5), dansilo, Dapoxyl, dialquilaminocumarina, 4’,5’-dicloro-2’,7’-dimetoxi-fluorescema, DM-NERF, eosina, eritrosina, fluorescema, FAM, hidroxicumarina, colorantes IRDye (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, Lissamine, rodamina B, azul Marina, metoxicumarina, naftofluorescema, verde Oregon 488, verde Oregon 500, verde Oregon 514, azul Pacific, PyMPO, pireno, rodamina B, rodamina 6G, verde de rodamina, rojo de rodamina, verde de rodol, 2’,4’,5’,7’-tetrabromosulfona-fluorescema, tetrametil-rodamina (TMR), carboxitetrametil-rodamina (TAMRA), rojo Texas, rojo Texas-X, 5(6)-carboxifluorescema, 2,7-diclorofluorescema, N,N-bis(2,4,6-trimetilfenil)-3,4:9,10-perilenbis(dicarboximida), HPTS, etilo-eosina, DY-490XL MegaStokes, DY-485XL MegaStokes, verde Adirondack 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, diclorofluorescema, rodamina 110, rodamina 123, YO-PRO-1, verde SYTOX, verde de sodio, verde SYBR I, Alexa Fluor 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, fluoro-esmeralda, ADNmc de YoYo-1, ADNbc de YoYo-1, YoYo-1, SYTO RNASelect, Diversa Green-FP, verde Dragon, EvaGreen, verde Surf EX, verde Spectrum, NeuroTrace 500525, NBD-X, verde MitoTracker FM, verde LysoTracker DND-26, CBQCA, PA-GFP (postactivacion), WEGFP (post-activacion), FlASH-CCXXCC, verde Azami monomerico, verde Azami, protema verde fluorescente (GFP), eGfP (Campbell Tsien 2003), EGFP (Patterson 2001), verde Kaede, 7-bencilamino-4-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol, Bexl, doxorubicina, verde Lumio, o SuperGlo GFP.
Tal como se describio anteriormente de manera general, un compuesto de sonda proporcionado comprende un resto de anclaje, -T-, que une el inhibidor irreversible al resto detectable. Tal como se usa en el presente documento, el termino “anclaje” o “resto de anclaje” se refiere a cualquier separador qmmico bivalente que incluye, pero no se limita a, un enlace covalente, un polfmero, un polfmero soluble en agua, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquenilalquilo opcionalmente sustituido, un resto amida opcionalmente sustituido, un resto eter, un resto cetona, un resto ester, un resto carbamato opcionalmente sustituido, un resto hidrazona opcionalmente sustituido, un resto hidrazina opcionalmente sustituido, un resto oxima opcionalmente sustituido, un resto disulfuro, un resto imina opcionalmente sustituido, un resto sulfonamida opcionalmente sustituido, un resto sulfona, un resto sulfoxido, un resto tioeter o cualquier combinacion de los mismos.
En algunas realizaciones, el resto de anclaje, -T-, se selecciona de un enlace covalente, un polfmero, un polfmero soluble en agua, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilalquenilalquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el resto de anclaje es un heterociclo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, el heterociclo se selecciona de aziridina, oxirano, episulfuro, azetidina, oxetano, pirrolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, pirazol, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxireno, tiazol, isotiazol, ditiolano, furano, tiofeno, piperidina, tetrahidropirano, tiano, piridina, piran, tiapirano, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, oxazina, tiazina, ditiano y dioxano. En algunas realizaciones, el heterociclo es piperazina. En realizaciones adicionales, el resto de anclaje esta opcionalmente sustituido con halogeno, -CN, -OH, -NO2, alquilo, S(O) y S(O)2. En otras realizaciones, el polfmero soluble en agua es un grupo PEG.
En otras realizaciones, el resto de anclaje proporciona separacion espacial suficiente entre el resto detectable y el resto inhibidor de protema cinasa. En realizaciones adicionales, el resto de anclaje es estable. En aun una realizacion adicional, el resto de anclaje no afecta sustancialmente a la respuesta del resto detectable. En otras realizaciones, el resto de anclaje proporciona estabilidad qmmica al compuesto de sonda. En realizaciones adicionales, el resto de anclaje proporciona solubilidad suficiente al compuesto de sonda.
En algunas realizaciones, un resto de anclaje, -T-, tal como un polfmero soluble en agua, se acopla en un extremo a un inhibidor irreversible proporcionado y en el otro extremo a un resto detectable, R*. En otras realizaciones, un polfmero soluble en agua se acopla a traves de un grupo o sustituyente funcional del inhibidor irreversible proporcionado. En realizaciones adicionales, un polfmero soluble en agua se acopla a traves de un grupo o sustituyente funcional del resto indicador.
En algunas realizaciones, los ejemplos de polfmeros hidrofilos, para su uso en el resto de anclaje -T-, incluyen, pero no se limitan a: poli(alquil eteres) y analogos de los mismos con los extremos reactivos ocupados por alcoxilo (por ejemplo, polioxietilenglicol, polioxietileno/propilenglicol, y analogos de los mismos con los extremos reactivos ocupados por metoxilo o etoxilo, polioxietilenglicol, este ultimo tambien conocido como polietilenglicol o PEG); polivinilpirrolidonas; poli(vinilalquil eteres); polioxazolinas, polialquiloxazolinas y polihidroxialquiloxazolinas; poliacrilamidas, polialquilacrilamidas, y polihidroxialquilacrilamidas (por ejemplo, polihidroxipropilmetacrilamida y derivados de la misma); poli(acrilatos de hidroxialquilo); poli(acidos sialicos) y analogos de los mismos, secuencias peptfdicas hidrofilas; polisacaridos y sus derivados, incluyendo dextrano y derivados de dextrano, por ejemplo, carboximetildextrano, sulfatos de dextrano, aminodextrano; celulosa y sus derivados, por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroxialquilcelulosas; quitina y sus derivados, por ejemplo, quitosano, succinil-quitosano, carboximetilquitina, carboximetilquitosano; acido hialuronico y sus derivados; almidones; alginatos; sulfato de condroitina; albumina; pululano y carboximetil-pululano; poliaminoacidos y derivados de los mismos, por ejemplo, poli(acidos glutamicos), polilisinas, poli(acidos asparticos), poliaspartamidas; copolfmeros de anhfdrido maleico tales como: copolfmero de estireno-anhfdrido maleico, copolfmero de diviniletil eter-anhfdrido maleico; poli(alcoholes vimlicos); copolfmeros de los mismos, terpolfmeros de los mismos, mezclas de los mismos y derivados de los anteriores. En otras realizaciones, un polfmero soluble en agua es cualquier forma estructural incluyendo, pero sin limitarse a, lineal, bifurcada o ramificada. En realizaciones adicionales, los derivados polimericos multifuncionales incluyen, pero no se limitan a, polfmeros lineales que tienen dos extremos terminales, estando cada extremo terminal unido a un grupo funcional que es igual o diferente.
En algunas realizaciones, un polfmero acuoso comprende un resto de polietilenglicol. En realizaciones adicionales, el peso molecular del polfmero tiene un amplio intervalo, incluyendo, pero sin limitarse a, entre aproximadamente 100 Da y aproximadamente 100.000 Da o mas. En realizaciones aun adicionales, el peso molecular del polfmero es de entre aproximadamente 100 Da y aproximadamente 100.000 Da, incluyendo, pero sin limitarse a, aproximadamente 100.000 Da, aproximadamente 95.000 Da, aproximadamente 90.000 Da, aproximadamente 85.000 Da, aproximadamente 80.000 Da, aproximadamente 75.000 Da, aproximadamente 70.000 Da, aproximadamente 65.000 Da, aproximadamente 60.000 Da, aproximadamente 55.000 Da, aproximadamente 50.000 Da, aproximadamente 45.000 Da, aproximadamente 40.000 Da, aproximadamente 35.000 Da, 30.000 Da, aproximadamente 25.000 Da, aproximadamente 20.000 Da, aproximadamente 15.000 Da, aproximadamente 10.000 Da, aproximadamente 9.000 Da, aproximadamente 8.000 Da, aproximadamente 7.000 Da, aproximadamente 6.000 Da, aproximadamente 5.000 Da, aproximadamente 4.000 Da, aproximadamente 3.000 Da, aproximadamente 2.000 Da, aproximadamente 1.000 Da, aproximadamente 900 Da, aproximadamente 800 Da, aproximadamente 700 Da, aproximadamente 600 Da, aproximadamente 500 Da, aproximadamente 400 Da, aproximadamente 300 Da, aproximadamente 200 Da y aproximadamente 100 Da. En algunas realizaciones, el peso molecular del polfmero es de entre aproximadamente 100 Da y 50.000 Da. En algunas realizaciones, el peso molecular del polfmero es de entre aproximadamente 100 Da y 40.000 Da. En algunas realizaciones, el peso molecular del polfmero es de entre aproximadamente 1.000 Da y 40.000 Da. En algunas realizaciones, el peso molecular del polfmero es de entre aproximadamente 5.000 Da y 40.000 Da. En algunas realizaciones, el peso molecular del polfmero es de entre aproximadamente 10.000 Da y 40.000 Da. En algunas realizaciones, la molecula de polietilenglicol es un polfmero ramificado. En realizaciones adicionales, el peso molecular del PEG de cadena ramificada es de entre aproximadamente 1.000 Da y aproximadamente 100.000 Da, incluyendo, pero sin limitarse a, aproximadamente 100.000 Da, aproximadamente 95.000 Da, aproximadamente 90.000 Da, aproximadamente 85.000 Da, aproximadamente 80.000 Da, aproximadamente 75.000 Da, aproximadamente 70.000 Da, aproximadamente 65.000 Da, aproximadamente 60.000 Da, aproximadamente 55.000 Da, aproximadamente 50.000 Da, aproximadamente 45.000 Da, aproximadamente 40.000 Da, aproximadamente 35.000 Da, aproximadamente 30.000 Da, aproximadamente 25.000 Da, aproximadamente 20.000 Da, aproximadamente 15.000 Da, aproximadamente 10.000 Da, aproximadamente 9.000 Da, aproximadamente 8.000 Da, aproximadamente 7.000 Da, aproximadamente 6.000 Da, aproximadamente 5.000 Da, aproximadamente 4.000 Da, aproximadamente 3.000 Da, aproximadamente 2.000 Da y aproximadamente 1.000 Da. En algunas realizaciones, el peso molecular de un PEG de cadena ramificada es de entre aproximadamente 1.000 Da y aproximadamente 50.000 Da. En algunas realizaciones, el peso molecular de un PEG de cadena ramificada es de entre aproximadamente 1.000 Da y aproximadamente 40.000 Da. En algunas realizaciones, el peso molecular de un PEG de cadena ramificada es de entre aproximadamente 5.000 Da y aproximadamente 40.000 Da. En algunas realizaciones, el peso molecular de un PEG de cadena ramificada es de entre aproximadamente 5.000 Da y aproximadamente 20.000 Da. La lista anterior para estructuras principales sustancialmente solubles en agua no es de ningun modo exhaustiva y simplemente es ilustrativa, y en algunas realizaciones, materiales polimericos que tienen las calidades descritas anteriormente son adecuados para su uso en metodos y composiciones descritos en el presente documento.
Un experto habitual en la tecnica apreciara que cuando -T-R* esta unido a un compuesto de formula I-a o I-b a traves del grupo de carga util R1, entonces el resto de anclaje resultante comprende el grupo de carga util R1. Tal como se usa en el presente documento, la frase “comprende un grupo de carga util” significa que el resto de anclaje formado por -Rr -T- de la formula V-a o V-b o bien esta sustituido con un grupo de carga util o bien tiene un grupo de carga util de este tipo incorporado dentro del resto de anclaje. Por ejemplo, el resto de anclaje formado por -Rr -T- puede estar sustituido con un grupo de carga util -L-Y, en el que tales grupos son tal como se describe en el presente documento. Alternativamente, el resto de anclaje formado por -Rr -T- tiene las caractensticas apropiadas de un grupo de carga util incorporado dentro del resto de anclaje. Por ejemplo, el resto de anclaje formado por -Rr -T-puede incluir una o mas unidades de insaturacion y sustituyentes y/o heteroatomos opcionales que, en combinacion, dan como resultado un resto que puede modificar de manera covalente una protema cinasa segun la presente invencion. Tal resto de anclaje -R1-T- se representa a continuacion.
En algunas realizaciones, una unidad de metileno de un resto de anclaje -Rr -T- se sustituye por un resto -L-Y’-bivalente para proporcionar un compuesto de formula V-a-iii o V-b-///:
Figure imgf000096_0001
en las que cada uno del anillo A, el anillo B, m, p, Rx, Ry, Rv, W1, W2, T, L, Y’ y R* son tal como se definieron anteriormente y se describen en clases y subclases en el presente documento e Y’ es una version bivalente del grupo Y definido anteriormente y descrito en clases y subclases en el presente documento.
En algunas realizaciones, una unidad de metileno de un resto de anclaje -Rr -T- se sustituye por un resto -L(Y)- para proporcionar un compuesto de formula V-a-iv o V-b-iv:
Figure imgf000096_0002
en las que cada uno del anillo A, el anillo B, m, p, Rx, Ry, Rv, W1, W2, T, L, Y y R* son tal como se definieron anteriormente y se describen en clases y subclases en el presente documento.
En algunas realizaciones, un resto de anclaje esta sustituido con un resto L-Y para proporcionar un compuesto de formula V-a-v o V-b-v:
Figure imgf000097_0007
en las que cada uno del anillo A, el anillo B, m, p, Rx, Ry, Rv, W1, W2, T, L, Y y R‘ son tal como se definieron anteriormente y se describen en clases y subclases en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el resto de anclaje, -T-, tiene una de las siguientes estructuras:
Figure imgf000097_0001
En algunas realizaciones, el resto de anclaje, -T-, tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000097_0002
En otras realizaciones, el resto de anclaje, -T-, tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000097_0003
En determinadas otras realizaciones, el resto de anclaje, -T-, tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000097_0004
En aun otras realizaciones, el resto de anclaje, -T-, tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000097_0005
En algunas realizaciones, el resto de anclaje, -T-, tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000097_0006
En algunas realizaciones, -T-R‘ tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000098_0001
En algunas realizaciones, un compuesto de sonda de formula V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII-a o VII-b se deriva de cualquier compuesto de la tabla 5.
En determinadas realizaciones, el compuesto de sonda tiene una de las siguientes estructuras:
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Se apreciara que hay muchos reactivos -T-R‘ comercialmente disponibles. Por ejemplo, numerosos reactivos de biotinilacion estan disponibles, por ejemplo, de Thermo Scientific, que tienen longitudes de anclaje variables. Tales reactivos incluyen NHS-PEG4-biotina y NHS-PEGi2-biotina.
En algunas realizaciones, se preparan estructuras de sonda analogas a las mostradas anteriormente a modo de ejemplo usando restos inhibidores listos para qmmica click y restos -T-R4 listos para qmmica click, tal como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, un compuesto de sonda proporcionado modifica de manera covalente una conformacion fosforilada de una protema cinasa. En un aspecto, la conformacion fosforilada de la protema cinasa es una forma o bien activa o bien inactiva de la protema cinasa. En determinadas realizaciones, la conformacion fosforilada de la protema cinasa es una forma activa de dicha cinasa. En determinadas realizaciones, el compuesto de sonda es permeable a celulas.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona un metodo para determinar la ocupacion de una protema cinasa mediante un inhibidor irreversible proporcionado (es decir, un compuesto de formula I-a o I-b) en un paciente, que comprende proporcionar uno o mas tejidos, tipos de celulas o un lisado de los mismos, obtenidos a partir de un paciente al que se le administra al menos una dosis de un compuesto de dicho inhibidor irreversible, poner en contacto dicho tejido, tipo de celula o lisado del mismo con un compuesto de sonda (es decir, un compuesto de formula V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII-a o VII-b) para modificar de manera covalente al menos una protema cinasa presente en dicho lisado, y medir la cantidad de dicha protema cinasa modificada de manera covalente mediante el compuesto de sonda para determinar la ocupacion de dicha protema cinasa mediante dicho compuesto de formula I-a o I-b en comparacion con la ocupacion de dicha protema cinasa mediante dicho compuesto de sonda. En determinadas realizaciones, el metodo comprende ademas la etapa de ajustar la dosis del compuesto de formula I-a o I-b para aumentar la ocupacion de la protema cinasa. En determinadas otras realizaciones, el metodo comprende ademas la etapa de ajustar la dosis del compuesto de formula I-a o I-b para disminuir la ocupacion de la protema cinasa.
Tal como se usa en el presente documento, los terminos “ocupacion” o “ocupar” se refieren al grado en el que se modifica una protema cinasa mediante un compuesto inhibidor covalente proporcionado. Un experto habitual en la tecnica apreciara que es deseable administrar la menor dosis posible para lograr la ocupacion eficaz deseada de la protema cinasa.
En algunas realizaciones, la protema cinasa que va a modificarse es BTK. En otras realizaciones, la protema cinasa que va a modificarse es EGFr . En determinadas realizaciones, la protema cinasa es JAK. En determinadas otras realizaciones, la protema cinasa es una o mas de ErbBI, ErbB2, o ErbB4. En aun otras realizaciones, la protema cinasa es TEC, iTk o BMX.
En algunas realizaciones, el compuesto de sonda comprende el inhibidor irreversible para el que esta determinandose la ocupacion.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona un metodo para evaluar la eficacia de un inhibidor irreversible proporcionado en un mairnfero, que comprende administrar un inhibidor irreversible proporcionado al marnffero, administrar un compuesto de sonda proporcionado a tejidos o celulas aislados a partir del mamffero o un lisado de los mismos, medir la actividad del resto detectable del compuesto de sonda, y comparar la actividad del resto detectable con un patron.
En otras realizaciones, la presente invencion proporciona un metodo para evaluar la farmacodinamia de un inhibidor irreversible proporcionado en un marnffero, que comprende administrar un inhibidor irreversible proporcionado al mamffero, administrar un compuesto de sonda presentado en el presente documento a uno o mas tipos de celulas o un lisado de las mismas, aislados a partir del mamffero, y medir la actividad del resto detectable del compuesto de sonda en diferentes puntos de tiempo tras la administracion del inhibidor.
En aun otras realizaciones, la presente invencion proporciona un metodo para marcar in vitro una protema cinasa que comprende poner en contacto dicha protema cinasa con un compuesto de sonda descrito en el presente documento. En una realizacion, la etapa de puesta en contacto comprende incubar la protema cinasa con un compuesto de sonda presentado en el presente documento.
En determinadas realizaciones, la presente invencion proporciona un metodo para marcar in vitro una protema cinasa que comprende poner en contacto una o mas celulas o tejidos o un lisado de los mismos, expresar la protema cinasa con un compuesto de sonda descrito en el presente documento.
En determinadas otras realizaciones, la presente invencion proporciona un metodo para detectar una protema cinasa marcada que comprende separar protemas, comprendiendo las protemas una protema cinasa marcada mediante compuesto de sonda descrito en el presente documento, mediante electroforesis y detectar el compuesto de sonda mediante fluorescencia.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona un metodo para evaluar la farmacodinamia de un inhibidor irreversible proporcionado in vitro, que comprende incubar el inhibidor irreversible proporcionado con la protema cinasa diana, anadir el compuesto de sonda presentado en el presente documento a la protema cinasa diana, y determinar la cantidad de diana modificada mediante el compuesto de sonda.
En determinadas realizaciones, el compuesto de sonda se detecta mediante union a avidina, estreptavidina, neutravidina o captavidina.
En algunas realizaciones, la sonda se detecta mediante inmunotransferencia de tipo Western. En otras realizaciones, la sonda se detecta mediante ELISA. En determinadas realizaciones, la sonda se detecta mediante citometna de flujo.
En otras realizaciones, la presente invencion proporciona un metodo para analizar con sonda el cinoma con inhibidores irreversibles que comprende incubar uno o mas tipos de celulas o un lisado de las mismas, con un compuesto de sonda biotinilado para generar protemas modificadas con un resto biotina, digerir las protemas, capturar con avidina o un analogo de la misma, y realizar CL-EM-EM multidimensional para identificar protema cinasas modificadas mediante el compuesto de sonda y los sitios de aduccion de dichas cinasas.
En determinadas realizaciones, la presente invencion proporciona un metodo para medir la smtesis de protemas en celulas que comprende incubar celulas con un inhibidor irreversible de la protema diana, formar lisados de las celulas en puntos de tiempo espedficos, e incubar dichos lisados celulares con un compuesto de sonda de la invencion para medir la aparicion de protema libre a lo largo de un periodo de tiempo prolongado.
En otras realizaciones, la presente invencion proporciona un metodo para determinar una pauta posologica en un mairnfero para maximizar la ocupacion de una protema cinasa diana que comprende evaluar uno o mas tipos de celulas o un lisado de las mismas, aisladas a partir del m ai^ero (derivadas, por ejemplo, de esplenocitos, celulas B perifericas, sangre completa, ganglios linfaticos, tejido intestinal u otros tejidos), a partir de un m ai^ero al que se le administra un inhibidor irreversible proporcionado de formula I-a o I-b, en el que la etapa de ensayo comprende poner en contacto dichos uno o mas tejidos, tipos de celulas o un lisado de los mismos, con un compuesto de sonda proporcionado y medir la cantidad de protema cinasa modificada de manera covalente mediante el compuesto de sonda.
Ejemplificacion
Como se representa en los siguientes ejemplos, en ciertas realizaciones a modo de ejemplo, se prepararon compuestos segun los siguientes procedimientos generales. Se apreciara que, aunque los metodos generales representan la smtesis de ciertos compuestos de la presente invencion, los siguientes metodos generales, y otros metodos conocidos por un experto habitual en la tecnica, pueden aplicarse a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, tal como se describio en el presente documento. Los ejemplos dirigidos a compuestos no abarcados por las reivindicaciones son ejemplos de referencia destinados a ilustrar enfoques de smtesis generales.
Los numeros de compuesto utilizados en los siguientes ejemplos corresponden a los numeros de compuesto expuestos en la tabla 5, citada anteriormente.
EJEMPLO 1
Preparacion de N-(3-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-7
Figure imgf000102_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000102_0002
A) DIPEA, n-BuOH, 120°C, 30 min, MW; B) NMP, 200°C, 10 min, MW; C) NMP, 0°C-30 min, ta-30 min.
Etapa 1
Figure imgf000103_0001
Se sometio una disolucion de 1 (2,0 g, 0,012 mol), 1,3-fenilendiamina (2,0 g, 0,018 mmol), DIPEA (2,33 g, 0,018 mol) en n-BuOH (20 ml) a irradiacion con microondas a 120°C durante 30 min. Luego se extinguio la mezcla de reaccion con agua (100 ml), se extrajo con EtOAc (3x100 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna (SiO2, con un tamano de 60-120 de malla, EtOAc/CHCl3: 15/85) y dio 3 (1,3 g, 45%) como un solido de color marron oscuro.
Etapa 2
Figure imgf000103_0002
Se sometio una disolucion de 3 (1,0 g, 4,27 mmol), 4 (1,5 g, 16,12 mmol) en NMP (10,0 ml) a irradiacion con microondas (200°C, 10 min). Se enfrio la mezcla de reaccion, se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). Se lavo el extracto de acetato de etilo combinado con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida y dio un residuo. Se purifico adicionalmente el residuo bruto mediante cromatograffa en columna (SiO2, CHCh/MeOH: 98/2) y dio 5 (0,5 g, 40,3%) como un solido de color marron claro. Etapa 3
Figure imgf000103_0003
A una disolucion con agitacion de 5 (200 mg, 0,68 mmol) en NMP (2,0 ml) a 0°C se le anadio cloruro de acriloflo (248 mg, 0,274 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 60 min. Luego se agito la mezcla de reaccion con hexano durante A h y luego se elimino el hexano mediante decantacion de la mezcla y se extinguio el residuo con agua (10 ml). Se basifico la disolucion acuosa con disolucion de NaHCO3 sat. y luego se extrajo con EtOAc (3x10 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna (SiO2, 230-400, MeOH/ CHCh: 10/90) y dio el compuesto I-7 (110 mg, 46,4%) como un solido marron. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 2,10 (s, 3H), 5,73 (dd, 1,88 y 10,42 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,88 y 17 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10,08 y 16,92 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 7,36 Hz, 1H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,26 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,38-7,40 (ma, 2H), 7,65 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); CL-EM: m/e 346,8 (M+1).
EJEMPLO 2
Preparacion de N-(3-(4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida I-1
Figure imgf000104_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000104_0002
A) DIEA, n-BuOH, 110°C, 30 min, microondas; B) NMP, 200°C, 10 min, microondas; C) cloruro de acriloilo, NMP, 0°C-30 min, ta-30 min.
Etapa 1
Figure imgf000104_0003
Se sometio una disolucion de 1 (0,5 g, 3,35 mmol), m-toluidina (0,36 g, 3,35 mmol), DIEA (0,65 g, 5,0 mmol) en n-BuOH (2,0 ml) a irradiacion con microondas a 110°C durante 30 min. Luego se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida, se extinguio con agua (5 ml), se extrajo con EtOAc (3x20 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna (SiO2, con un tamano de 60-120 de malla, CHCl3/MeOH: 99/1) y dio 3 (0,4 g, 54,2%) como un solido amarillo.
Etapa 2
Figure imgf000105_0001
Se sometio una disolucion de 3 (0,2 g, 0,91 mmol), 4 (0,2 g, 1,8 mmol) en NMP (2,0 ml) a irradiacion con microondas (200°C, 10 min). Luego se enfrio la mezcla de reaccion, se diluyo con agua (10 ml) y se extrajo con CH2O 2 (3x15 ml). Se lavo el extracto de CH2Ch combinado con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para dar un residuo. Se purifico adicionalmente el residuo bruto mediante cromatograffa en columna (SO2, CHCl3/MeOH: 98/2) y dio 5 (0,14 g, 53%) como un solido de color amarillo claro. Etapa 3
Figure imgf000105_0002
A una disolucion con agitacion de 5 (0,075 g, 0,25 mmol) en NMP (1,0 ml) a 0°C se le anadio cloruro de acriloflo (0,19 g, 2,0 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 30 min seguido por agitacion a ta durante 30 min. Se sometio la mezcla de reaccion pura a purificacion mediante cromatograffa en columna (A^O3 neutro, CHCh/MeOH: 98/2) y dio el compuesto I-1 (0,04 g, 45%) como un solido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 2,56 (s, 3H), 5,71 (dd, J = 2,0 y 10,08 Hz, 1H), 6,20-6,25 (m, 2H), 6,45 (dd, J = 10,12 y 17,00 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,46-7,53 (m, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,99 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 10,03 (s, 1H); CL-EM: m/e 346,4 (M+1).
EJEMPLO 3
Preparacion de N-(3-(5-metil-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida I-2
Figure imgf000105_0003
Se preparo el compuesto del fftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000106_0001
A) DIPEA, n-BuOH, 110°C, 30 min, MW; B) NMP, 200°C, 15 min, MW; C) cloruro de acriloHo, NMP, 0°C-30 min, ta-30 min.
Etapa 1
Figure imgf000106_0002
Se sometio una disolucion de 1 (0,1 g, 0,613 mmol), 2 (0,066 g, 0,613 mmol), DIPEA (0,118 g, 0,919 mmol) en n-BuOH (2,0 ml) a irradiacion con microondas a 110°C durante 90 min. Se enfrio la mezcla de reaccion, se concentro a presion reducida y se purifico adicionalmente el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna (SO2, mezclas de cloroformo/metanol) y dio 3 (0,05 g, 34%) como un solido blanquecino.
Etapa 2
Figure imgf000106_0003
Se sometio una disolucion de 3 (0,05 g, 0,213 mmol), 4 (0,046 g, 0,427 mmol) en NMP (2,0 ml) a irradiacion con microondas (200°C, 15 min). Luego se enfrio la mezcla de reaccion, se diluyo con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3x15 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida y dio un residuo. Se purifico adicionalmente el residuo bruto mediante cromatograffa en columna (SO2, CHCh/MeOH: 98/2) y dio 5 (0,03 g, 46%) como un solido gris.
E tap a 3
Figure imgf000107_0001
A una disolucion con agitacion de 5 (0,025 g, 0,082 mmol) en NMP (0,5 ml) a 0°C se le anadio cloruro de acrilono (0,073 g, 0,821 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 30 min seguido por agitacion a ta durante 30 min. Se paso la mezcla de reaccion bruta a traves de una columna de alumina (AhO3 neutro, mezclas de metanol/cloroformo) y dio el compuesto I-2 (0,012 g, 41%) como un solido de color marron palido. 1H-RMN (DMSO-da) 8 ppm: 2,10 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 5,72 (dd, J = 2 y 10,04 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 1,96 y 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 y 16,92 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,36 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,08 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,99 (s, 1H); CL-EM: m/e 360,1 (M+1).
EJEMPLO 4
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida I-3
Figure imgf000107_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000107_0003
A) n-butanol, DIPEA, 110°C, 45 min, MW; B) NMP, 200°C, 10 min, MW; C) NMP, DMAP, 0°C, 30 min.
Etapa 1
Figure imgf000108_0001
A una disolucion de 1 (0,5 g, 3 mmol) en n-butanol (5,0 ml) se le anadieron 2 (0,64 g, 0,6 mmol), DIPEA (0,116 g, 0,8 mmol) y se irradio la mezcla de reaccion bajo microondas a 110°C durante 45 min. Se enfrio, se extinguio con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2x25 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida y dio 3 (0,45 g, 63%) que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2
Figure imgf000108_0002
Se sometio una disolucion de 3 (0,45 g, 1,8 mmol) y 4 (0,41 g, 3,7 mmol) en NMP (4,5 ml) a irradiacion con microondas a 200°C durante 10 min. Se enfrio, se diluyo con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3x25 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (2x25 ml), salmuera (25 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna (SiO2, 60-120, cloroformo/acetato de etilo: 90/10) y dio 5 (0,23 g, 41%) como un solido de color amarillo claro.
Etapa 3
Figure imgf000108_0003
A una disolucion con agitacion de 5 (0,075 g, 0,24 mmol), en NMP(1,5 ml) a 0°C bajo atmosfera de N2 se le anadio DMAP (0,059 g, 0,48 mmol) y cloruro de acriloMo (0,064 g, 0,725 mmol) y se mantuvo la mezcla de reaccion a esta temperatura durante 30 min. Se extinguio con agua (7,5 ml) y se extrajo con EtOAc (3x25 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con acido cftrico al 5% (10 ml), agua (2x10 ml), salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo bruto mediante cromatograffa en columna (AhO3, cloroformo/metanol: 98/2) y dio el compuesto I-3 (0,01 g, 11,3%) como un solido blanquecino. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 2,27 (s, 3H), 5,72 (d, J = 9,84 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 16,92 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10,2 y 17,02 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,61-7,63 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 9,23 (sa, 2H), 10,03 (s, 1H); CL-EM: m/e 364,2 (M+1).
EJEMPLO 5
Preparacion de (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(5-fluoro-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)but-2-enamida I-4
Figure imgf000109_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000109_0002
A) n-butanol, DIPEA, 110°C, 45 min., MW; B) NMP, 200°C, 10 min., MW; C) cloruro de oxalilo, CH3CN, 1/2 h a 0°C, 2 h a 25°C, 5 min a 45°C; D) NMP, de 0°C a 10°C, 30 min.
Etapa 1
Figure imgf000109_0003
Se sometio una disolucion de 1 (0,5 g, 3,0 mmol), 2 (0,32 g, 3,0 mmol) en n-butanol (5,0 ml) a irradiacion con microondas (110°C, 45 min). Se enfrio, se extinguio con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2x25 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida y dio 3 (0,45 g, 63%) que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
E tap a 2
Figure imgf000110_0001
Se sometio una disolucion de 3 (0,45 g, 1,8 mmol), 4 (0,41 g, 3,7 mmol) en NMP (4,5 ml) a irradiacion con microondas (200°C, 10 min). Se enfrio, se diluyo con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3x25 ml). Se lavo el extracto de acetato de etilo combinado con agua (2x25 ml), salmuera (25 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo mediante cromatograffa en columna (SiO2, cloroformo/acetato de etilo: 90/10) y dio 5 (0,23 g, 41%) como un solido de color amarillo claro.
Etapa 3a
Figure imgf000110_0002
A una disolucion con agitacion de 6 (0,13 g, 0,80 mmol) en CH3CN (1,0 ml) se le anadio cloruro de oxalilo (0,122 g, 0,96 mmol) a 0°C. Se dejo agitar la mezcla de reaccion a 0°C durante A h y luego a TA durante 2 h. Finalmente se calento a 45°C durante 5 min, se enfrio y se llevo la mezcla de reaccion a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 3
Figure imgf000110_0003
A una disolucion con agitacion de 5 (0,05 g, 0,16 mmol) en NMP (1,0 ml) se le anadio 7 a 0°C. Se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 30 min y a 10°C durante 30 min. Se extinguio con solucion de bicarbonato de sodio sat. (5 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3x5 ml). Se lavo el extracto organico combinado con agua (1 ml), salmuera (1 ml) y se seco sobre Na2SO4. La concentracion a presion reducida seguida por purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, 230-400, CHCl3/MeOH, 95/5) dio el compuesto I-4 (0,02 g, 29,4%) como un solido blanco. 1H-RMN (DMSO-da) 8 ppm: 2,21 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,08 (da, J = 5,6 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 15,60 Hz, 1H), 6,67-6,74 (m, 1H), 6,86 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,96 (s, 1H); CL-EM: m/e 421,2 (M+1).
EJEMPLO 6
Preparacion de N-(3-(5-metil-4-(fenilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida I-5
Figure imgf000110_0004
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000111_0001
A) DIPEA, n-BuOH, 110°C, 30 min, MW; B) NMP, 200°C, 15 min, MW; C) cloruro de acriloHo, NMP, 0°C-30 min, ta-30 min.
Etapa 1
Figure imgf000111_0002
Se sometio una disolucion de 1 (0,1 g, 0,613 mmol), 2 (0,114 g, 1,226 mmol), DIPEA (0,118 g, 0,919 mmol) en n-BuOH (2,0 ml) a irradiacion con microondas a 110°C durante 90 min. Se enfrio la mezcla de reaccion, se concentro a presion reducida y se purifico adicionalmente el residuo mediante cromatograffa en columna (SO2 , 60-120, metanol/cloroformo: 1/9) y dio 3 (0,08 g, 59%) como un solido blanco
Etapa 2
Figure imgf000111_0003
Se sometio una disolucion de 3 (0,08 g, 0,364 mmol), 4 (0,059 g, 0,546 mmol) en NMP (2,0 ml) a irradiacion con microondas (200°C, 15 min). Se enfrio la mezcla de reaccion, se diluyo con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3x15 ml). Se lavo el extracto de acetato de etilo combinado con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida y dio un residuo. Se purifico adicionalmente el residuo bruto mediante cromatograffa en columna (SO2 , 60-120, CHCl3/MeOH: 98/2) y dio 5 (0,06 g, 60%) como un solido de color gris claro. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 2,09 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,09-6,11 (m, 1H), 6,77-6,85 (m, 2H), 6,91 (t, J = 1,72 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,36 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,52 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,68 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); CL-EM: m/e 293,2 (M+1).
E tap a 3
Figure imgf000112_0001
A una disolucion con agitacion de 5 (60 mg, 0,205 mmol) en NMP (2,0 ml) a 0°C se le anadio cloruro de acriloflo (0,148 g, 1,64 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 30 min. Se paso la mezcla de reaccion pura a traves de una columna de alumina (Al2O3 neutro, cloroformo/metanol, 99/1) y dio el compuesto I-5 (0,013 g, 18,5%) como un solido blanquecino. 1H-RMN (DMSO-da) 8 ppm: 2,11 (s, 3H), 5,72 (dd, J = 1,92 y 10,04 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 1,92 y 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 9,32 y 16,92 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,28 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,04 Hz, 1H), 7,23­ 7,30 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,75-7,77 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,99 (s, 1H); CL-EM: m/e 346 (M+1).
EJEMPLO 7
Preparacion de N-(4-metil-3-(5-metil-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida I-8
Figure imgf000112_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000113_0001
A) DIPEA, n-BuOH, 120°C, 60 min., MW; A') (BOC)2O, MeOH, -10°C, 4 h; B) Pd(OAc)2 , BINAP, CS2CO3 , tolueno, 110°C, 12 h; C) TFA, CH2Cl2, 0°C-30 min, ta-2 h; D) cloruro de acrilo l^o, NMP, 0°C-30 min, ta-30 min.
Etapa 1'
Figure imgf000113_0002
A una disolucion con agitacion de A (5 g, 0,04 mmol) en MeOH (75 ml) se le anadio (BOC)2O (11,59 g, 0,050 mmol), lentamente a -10°C. Se agito la reaccion a esta temperatura durante 4 h y luego se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida. Se llevo el residuo obtenido a EtOAc (300 ml). Se lavo con agua (25 ml), salmuera (25 ml) y se seco sobre Na2SO4. Filtracion seguida por concentracion a presion reducida ofrecio 4 (2,5 g, 27%) como un solido blanquecino.
Etapa 1
Figure imgf000113_0003
Se sometio una disolucion de 1 (0,5 g, 3,06 mmol), 2 (0,39 g, 3,06 mmol), DIPEA (0,59 g, 4,5 mmol) en n-BuOH (5 ml) a irradiacion con microondas (120°C, 30 min). Se enfrio la mezcla de reaccion, se eliminaron los disolventes a presion reducida y el residuo obtenido se extinguio con agua (5 ml). Se extrajo con EtOAc (3x20 ml) y se lavo la fase de EtOAc combinada con agua (5 ml), salmuera (5 ml) y se seco sobre Na2SO4. La filtracion seguida por concentracion a presion reducida ofrecio un residuo que se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en columna (SiO2, 60-120, CHCl3/MeOH: 9/1) y dio 3 (0,35 g, 49%) como un solido blanquecino.
Etapa 2
Figure imgf000114_0001
Se sometio a reflujo una disolucion de 3 (0,1 g, 0,43 mmol), 4 (0,14 g, 0,64 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,043 mmol), BINAP (0,013 g, 0,021 mmol) y Cs2CO3 (0,2 g, 1,06 mmol) en tolueno desgasificado (se purgo el tolueno con N2 durante 15 min) durante 12 h bajo atmosfera de N2. Se enfrio la mezcla de reaccion y se paso a traves de un lecho corto de Celite®. Se diluyo el filtrado con EtOAc (25 ml) y se lavo con agua (5 ml), salmuera (5 ml) y se seco sobre Na2SO4. La filtracion seguida por concentracion a presion reducida ofrecio un residuo que se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en columna (SiO2, 60-120, CHCl3/MeOH: 9/1) y dio 5 (40 mg, 22%) como un solido blanquecino.
Etapa 3
Figure imgf000114_0002
A una disolucion con agitacion de 5 (0,04 g, 0,095 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) a 0°C se le anadio CF3COOH (0,2 ml, 5 vol) y se mantuvo la mezcla de reaccion a esta temperatura durante 30 min. Se dejo llegar hasta ta y agitar a esta temperatura durante 2 h. Se extinguio con agua enfriada con hielo (2 ml), se basifico con disolucion de carbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (2x10 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (2 ml), salmuera (2 ml) y se seco sobre Na2SO4. La filtracion seguida por concentracion a presion reducida ofrecio 6 (22 mg, 73%) como un solido de color marron claro.
Etapa 4
Figure imgf000114_0003
A una disolucion con agitacion de 6 (0,2 g, 0,63 mmol) en NMP (4 ml) a 0°C se le anadio cloruro de acriloMo (0,12 g, 1,25 mmol). Se mantuvo la reaccion a esta temperatura durante 30 min y luego a ta durante 30 min. Se extinguio con agua enfriada con hielo (2 ml) y se extrajo con EtOAc (2x10 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (2 ml), salmuera (2 ml) y se seco sobre Na2SO4. La filtracion seguida por concentracion a presion reducida ofrecio un residuo que se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en columna (SiO2, 230-400, CHCh/MeOH: 9/1) y dio el compuesto I-8 (10 mg, 4%) como un solido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 2,07 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 5,70 (dd, J = 1,92 y 10,08 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 1,96 y 16,88 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 10,16 y 16,96 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,36 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,76 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,41 (q, J = 9,92 Hz, 1H), 7,49-7,51 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,00 (s, 1H); CL-EM: m/e 374 (M+1).
EJEMPLO 8 Preparacion de N-(3-(4-(3-bromofenilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida I-9
Figure imgf000115_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000115_0002
A) DIPEA, n-butanol, 110°C, 1 h, MW; B) HCl 1,5 N, etanol, 90°C, 30 min., MW; C) cloruro de acriloMo, NMP, 0°C, 30 min.
Etapa 1
Figure imgf000116_0002
Se sometio una disolucion de 1 (0,5 g, 3,06 mmol), 2 (0,53 g, 3,06 mmol) y DIPEA (0,80 ml, 4,06 mmol) en n-butanol (5 ml) a irradiacion con microondas (110°C, 1 h). Se enfrio la mezcla de reaccion y se concentro a presion reducida y dio un residuo. Se llevo el residuo a EtOAc (5 ml) y se lavo con disolucion de NaHCO3 (2 ml), agua (2 ml) y con disolucion de salmuera (2 ml). El secado sobre Na2SO4 seguido por concentracion a presion reducida ofrecio producto 3 bruto que se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en columna (SiO2 , 60-120, cloroformo/metanol, 9/1) y dio 3 (0,125 g, 13%) como un solido marron.
Etapa 2
Figure imgf000116_0003
A una disolucion de 3 (0,15 g, 0,5 mmol) en EtOH (3 ml) se le anadio 4 (0,081 g, 0,75 mmol) seguido por HCl 1,5 N (0,055 g, 1,5 mmol). Se sometio la mezcla de reaccion a irradiacion con microondas (90°C, 30 min), se enfrio y se concentro a presion reducida. Se llevo el residuo obtenido a EtOAc (5 ml) y se lavo con disolucion de NaHCO3 (2 ml), agua (2 ml) y salmuera (2 ml). Se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida y dio producto 5 bruto. Se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en columna (SiO2 , 60-120, cloroformo/metanol, 9/1) y dio 5 (0,06 g, 32%) como un solido de color marron claro.
Etapa 3
Figure imgf000116_0001
A una disolucion con agitacion de 5 (0,06 g, 0,16 mmol) en NMP (1 ml) se le anadio cloruro de acriloMo (0,117 g, 1,29 mmol) a 0°C. Se dejo agitar la mezcla de reaccion a esta temperatura durante 30 min y luego se llevo a diclorometano (2 ml). Se lavo con disolucion de NaHCO3 (1 ml), agua (1 ml) y con disolucion de salmuera (1 ml). Se seco sobre Na2SO4 , se filtro y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo mediante cromatograffa en columna (SO2 , 60-120, cloroformo/metanol, 9/1) y dio el compuesto I-9 (0,016 g, 23%) como un solido de color marron palido. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 2,16 (s, 3H), 5,75 (dd, J = 1,72 y 10 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 1,76 y 16,88, Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 y 16,92 Hz, 1H), 7,22-7,34 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); CL-EM: m/e 426 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 9
Preparacion de 3-(4-(2-(ciclopropilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)bencenosulfonamida I-10
Figure imgf000117_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000117_0002
A') DPPA, alcohol bendlico, Et3N, tolueno, 110°C, 12 h.; B') Pd(OH)2, formiato de amonio, EtOH, reflujo, 6 h; A) DIPEA, n-BuOH, 120°C, 1 h, MW; B) HCl 1,5 N, EtOH, reflujo 12 h.; C) cloruro de ciclopropilsulfonilo, DIPEA, THF, ta, 12 h.
Etapas 1-4 El procedimiento para sintetizar el armazon 7 se describe en el ejemplo experimental para el compuesto I-11 en el presente documento.
Etapa 5
Figure imgf000118_0001
A una disolucion con agitacion de 7 (0,05 g, 0,0121 mmol) en THF (4 ml) a 0°C, se le anadio DIPEA (0,023 g, 0,182 mmol) seguido por cloruro de ciclopropilsulfonilo (0,031 g, 0,182 mmol) bajo atmosfera de N2. Se dejo llegar la mezcla de reaccion hasta ta y se mantuvo a esta temperatura durante 12 h. Se llevo a EtOAc (10 ml), se lavo con agua (5 ml), salmuera (5 ml) y se seco sobre Na2SO4. La filtracion seguida por concentracion a presion reducida ofrecio un residuo que se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en columna (SiO2, 60-120, eter de petroleo/acetato de etilo, 6/4) y dio el compuesto I-10 (0,035 g, 56%) como un solido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 0,97-0,1.00 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,60-2,66 (m, 1H), 2,90 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,03-8,04 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 9,40 (s, 1H); CL-EM: m/e 515 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 10
Preparacion de 3-(4-(2-(2-cloroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)bencenosulfonamida I-11
Figure imgf000118_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000119_0003
A) DPPA, alcohol bencihco, Et3N, tolueno, 110°C, 12 h.; B) Pd(OH)2, formiato de amonio, EtOH, reflujo, 6 h; A) DIPEA, n-BuOH, 120°C, 1 h, MW; B) HCl 1,5 N, EtOH, reflujo 12 h; C) Cl-CH2-COCl, Et3N, THF, ta, 12 h.
Etapa 1
Figure imgf000119_0001
A una disolucion con agitacion de 1 (1,5 g, 5,4 mmol) en tolueno (15 ml) se le anadieron DPPA (2,17 g, 8,11 mmol), Et3N (1,05 ml, 8,11 mmol) y alcohol bencflico (0,876 g, 8,11 mmol) bajo N2. Se dejo la mezcla de reaccion a reflujo durante 12 h, se enfrio y se diluyo con acetato de etilo (100 ml). Se lavo con agua (5 ml), disolucion de salmuera (5 ml) y se seco sobre Na2SO4. Se filtro y se concentro a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna (SiO2, 60-120, cloroformo/metanol, 9/1) y dio 2 (2,0 g, 97%) como un solido blanco.
Etapa 2
Figure imgf000119_0002
A una disolucion con agitacion de 2 (2,2 g, 5,75 mmol) en EtOH (25 ml) se le anadio formiato de amonio (3,68 g, 57,5 mmol) y se sometio la mezcla de reaccion a reflujo durante 6 h. Se enfrio, se filtro a traves de un lecho de Celite® y se concentro el filtrado a presion reducida y dio 3 (1,3 g, 91%) como un aceite de color marron oscuro que se uso sin purificacion adicional.
Etapa 3
Figure imgf000120_0001
Se sometio una disolucion de 3 (1,4 g, 5,56 mmol), 4 (0,912 g, 5,56 mmol) y DIPEA (1,077 g, 8,3 mmol) en n-BuOH (15 ml) a irradiacion con microondas a 120°C durante 45 min. Se enfrio la mezcla de reaccion y se concentro a presion reducida. Se llevo el residuo a acetato de etilo (20 ml) y se lavo con agua (5 ml) y salmuera (5 ml). El secado sobre Na2SO4 seguido por concentracion a presion reducida ofrecio un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, 60-120, cloroformo/metanol, 9/1) y dio 5 (1,1 g, 52%) como un solido de color crema.
Etapa 4
Figure imgf000120_0002
A una disolucion con agitacion de 5 (0,25 g, 0,66 mmol) en etanol (5 ml) se le anadieron 6 (0,126 g, 0,73 mmol) y una cantidad catalttica de HCl ac. y se sometio la mezcla de reaccion a reflujo durante 12 h a 100°C. Se enfrio, se filtro el precipitado solido y se lavo con dietil eter y se seco a alto vacfo y dio 7 (0,24 g, 82%) como un solido de color amarillo claro.
Etapa 5
Figure imgf000120_0003
A una disolucion con agitacion de 7 (0,2 g, 0,487 mmol) en NMP (5 ml) se le anadio Et3N (0,094 g, 0,731 mmol). Se enfrio la disolucion hasta 0°C y se le anadio cloroacetilcloruro (0,082 g, 0,731 mmol). Se dejo llegar la mezcla de reaccion hasta ta y se agito a esta temperatura durante 12 h. Se extinguio con agua enfriada con hielo (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x5 ml). Se lavo el extracto de acetato de etilo combinado con disolucion de salmuera (2 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna (SO2, 60-120, cloroformo/metanol, 9/1) y dio el compuesto I-11 (0,038 g, 16%) como un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 2,11 (s, 3H), 2,77-2,89 (m, 2H), 3,70-3,72 (m, 2H), 4,49 (d, J = 2,92 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 23,56 Hz, 2H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,50-7,65 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,04-8,05 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), .CL-EM: m/e 486,8 (MH+). EJEMPLO 11
Preparacion de N-(3-(5-metil-4-(4-fenoxifenilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida I-23
Figure imgf000121_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000121_0003
A) DIPEA, n-butanol, 100ºC, 1 h, MW; B) HCl conc., n-BuOH, 160ºC, 20 min., MW; C) cloruro de acriloílo 0ºC, ta, 1 h.
Etapa 1
Figure imgf000121_0004
Se sometio una disolucion de 1 (0,2 g, 1,2 mmol), 2 (0,12 g, 0,95 mmol) y DIPEA (0,23 g, 1,78 mmol) en n-BuOH (2 ml) a irradiacion con microondas (100°C durante 1 h). Luego se enfrio la mezcla de reaccion, se concentro a presion reducida y se llevo el residuo a EtOAc (5 ml). Se lavo con disolucion de NaHCO3 (2 ml), agua (2 ml), salmuera (2 ml) y luego se seco sobre Na2SO4 anhidro. Se concentro a presion reducida seguido por purificacion mediante cromatograffa en columna (SiO2, 60-120, cloroformo/metanol, 9/1) y dio 3 (0,11 g, 28,9%) como un solido de color marron claro.
Etapa 2
Figure imgf000121_0002
A una disolucion 3 (0,11 g, 0,3 mmol), 4 (0,114 g, 1,05 mmol) en n-butanol (1 ml) se le anadio HCl conc. (1 gota) y se sometio la mezcla a irradiacion con microondas (165°C durante 10 min). Se enfrio la mezcla de reaccion, se concentro a presion reducida y se llevo el residuo a EtOAc (5 ml). Se lavo con disolucion de NaHCO3 (2 ml), agua (2 ml) y salmuera (2 ml). El secado sobre Na2SO4 seguido por concentracion a presion reducida ofrecio residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2 , 60-120, cloroformo/metanol, 9/1) y dio 5 (0,08 g, 65%) como un solido marron.
Etapa 3
Figure imgf000122_0001
A una disolucion con agitacion 5 (0,015 g, 0,03 mmol) en NMP (1 ml) se le anadio cloruro de acriloflo (0,005 g, 0,05 mmol) a 0°C. Se dejo llegar la mezcla de reaccion hasta ta y se mantuvo a esta temperatura durante 1 h. Se diluyo con diclorometano (2 ml) y se lavo con disolucion de NaHCO3 (1 ml), agua (1 ml) y salmuera (1 ml). El secado sobre Na2SO4 seguido por concentracion a presion reducida ofrecio un residuo que se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en columna (SO2 , 60-120, cloroformo/metanol, 9/1) y dio el compuesto I-23 (0,004 g, 23%) como un solido marron. 400 MHz, MeOD: 82,14 (s, 3H), 5,71 (d, J = 11,20 Hz, 1H), 6,30-6,44 (m, 2H), 6,94-6,99 (m, 4H), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34-7,36 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,79 (s, 2H); CL-EM: m/e 437 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 12
Preparacion de N-(3-(5-metil-2-(3-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-33
Figure imgf000122_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000122_0003
A) DIPEA, n-BuOH, 120°C, 30 min, MW; B) HCl 1,5 N, etanol, 100°C, 12 h; C) NMP, de 0°C hasta ta, 1 h.
Etapa 1
Figure imgf000123_0001
Se sometio una disolucion de 1 (0,5 g, 3,06 mmol), 1 (0,49 g, 4,59 mmol) y DIPEA (0,59 g, 4,59 mmol) en n-butanol (8 ml) a irradiacion con microondas (120°C, 30 min). Se enfrio, se extinguio con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Se lavo la fase de acetato de etilo combinada con disolucion de salmuera (5 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo mediante cromatograffa en columna (SiO2 , 60-120, cloroformo/acetato de etilo, 9/1) y dio 1 (0,25 g, 34,77%) como un solido de color marron claro.
Etapa 2
Figure imgf000123_0002
A una disolucion con agitacion de 3 (0,1 g, 0,48 mmol), en etanol (2 ml) se le anadieron 4 (0,070 g, 0,42 mmol) y una cantidad catalftica de HCl 1,5 N (3 gotas), luego se calento hasta 100°C, durante 12 h. La mezcla de reaccion despues se enfrio, se separo el solido, que se filtro y se lavo con eter 5 (0,1 g como producto bruto), que se llevo a la siguiente etapa como tal.
Etapa 3
Figure imgf000123_0003
A una disolucion con agitacion de 5 (0,1 g, 0,27 mmol) en NMP (2 ml) se le anadio cloruro de acriloMo (0,037 g, 0,425 mmol) a 0°C, esto luego se agito a temperatura ambiente durante 1 h, luego se extinguio la mezcla de reaccion con agua (4 ml) y se basifico con NaHCO3, esto luego se extrajo con acetato de etilo (5 ml), se lavo la fase organica combinada con disolucion de salmuera (1 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, luego se concentro, luego se purifico el producto bruto usando HPLC preparativa que produjo el compuesto I-33 (0,07 g, 6%) como un solido blanquecino. 1H-RMN (MeOD) 8 ppm: 2,17 (s, 3H), 5,78 (dd, J = 2,36 y 9,52 Hz, 1H), 6,34-6,48 (m, 2H), 7,26­ 7,43 (m, 5H), 7,87 (s, 1H), 7,96-8,03 (m, 3H); CL-EM: m/e 425 (M+1).
EJEMPLO 13
Preparacion de N-(3-(metil(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida I-34
Figure imgf000124_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000124_0002
A) Pd(OAC)2 , BINAP, Cs2CO3, tolueno, 100°C, 16 h; B) NaH, CH3 I, THF, 0°C-30 min, ta-16 h.; C) anilina, HCl conc., etanol, 90°C, 60 min; D) H2, Pd/C, etanol, 16 h; E) cloruro de acriloMo, NMP, 0°C, 1 h.
Etapa 1
Figure imgf000124_0003
A una disolucion con agitacion de 2 (1,0 g, 6,0 mmol), en tolueno (30,0 ml) se le anadieron 1 (0,84 g, 6,0 mmol), BINAP (0,186 g, 0,3 mmol), Cs2CO3 (4,87 g, 15,0 mmol). Se desgasifico la mezcla de reaccion purgando N2 durante 15 min. Luego se anadio Pd(OAc)2 (0,134 g, 0,6 mmol) a la mezcla de reaccion y se calento la mezcla de reaccion a 100°C durante 16 h bajo atmosfera de N2. Luego se enfrio, se diluyo con acetato de etilo (30 ml) y se filtro a traves de Celite®. Se lavo el filtrado con agua (2x25 ml), salmuera (25 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna (SO2 , con un tamano de 60-120 de malla, etilacetato/hexano: 10/90) y dio un solido que se lavo con eter y dio 3 (0,6 g, 37%) como un solido de color amarillo claro.
Etapa 2
Figure imgf000125_0001
A una mezcla con agitacion de NaH (0,1 g, 2,5 mmol, dispersion al 60% en aceite de parafina) en THF seco (10,0 ml) se le anadio 3 (0,5 g, 1,89 mmol) a 0°C, y se agito la mezcla de reaccion a esta temperatura durante 30 min. Se le anadio CH3 I (0,305 g, 2,15 mmol) y se dejo llegar la reaccion hasta ta y se agito a esta temperatura durante 16 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3x25 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida y dio un residuo. Se purifico adicionalmente el residuo bruto mediante cromatograffa en columna (SO2, CHCl3/MeOH: 99/1) y dio 4 (0,12 g, 22,7%) como un solido de color amarillo claro.
Etapa 3
Figure imgf000125_0002
A una disolucion de 4 (120 mg, 0,431 mmol) en EtOH (2 ml) se le anadieron HCl conc. (0,044 g, 1,2 mmol) y anilina (0,16 g, 1,72 mmol) y se calento la mezcla de reaccion en un tubo a presion sellado a 90°C durante 1 h. Se enfrio la mezcla de reaccion, se eliminaron los disolventes mediante concentracion a presion reducida y se diluyo el residuo obtenido con NaHCO3 al 10% (10,0 ml). Se extrajo con EtOAc (3x15 ml) y se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (15 ml), salmuera (15 ml), y se seco sobre Na2SO4. La concentracion a presion reducida ofrecio un residuo que se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en columna (SiO2, CHCl3/MeOH: 99/1) y dio 5 (0,11 g, 76%) como un solido de color amarillo claro.
Etapa 4
Figure imgf000125_0003
A una disolucion de 5 (0,110 g, 0,328 mmol), en etanol (50 ml)) se le anadio paladio al 10% sobre carbon (0,022 g) y se agito la mezcla de reaccion bajo atmosfera de H2 (1,5 Kg) a ta durante 16 h. Se filtro a traves de Celite® y se concentro a presion reducida y dio un residuo. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna (SiO2 , 60­ 120, metanol/cloroformo: 1/99) y dio 6 (0,07 g, 69,9%) como un lfquido viscoso incoloro.
Etapa 5
Figure imgf000125_0004
A una disolucion con agitacion de 6 (0,070 g, 0,23 mmol) en NMP (1,5 ml) a 0°C se le anadio cloruro de acriloflo (0,083 g, 0,916 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 1 h. Se extinguio con disolucion de bicarbonato de sodio al 10% (15 ml) y se filtro el precipitado solido, se lavo con agua fr^ a (5 ml), hexano (5 ml). Se seco el solido durante 2 h a presion reducida y dio el compuesto I-34 (0,033 g, 40%) como un solido de color amarillo palido. 1H-RMN (DMSO-da) 8 ppm: 81,47 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 5,74 (dd, J = Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 2,0 y 16,98 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 10 y 16,94 Hz, 1H), 6,85-6,91 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,02 Hz, 1H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,77­ 7,79 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 10,18 (s, 1H); CL-EM: m/e 360,8 (M+1).
EJEMPLO 14
Preparacion de N-(3-(5-metil-2-(3-(prop-2-iniloxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-35
Figure imgf000126_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000126_0001
A) K2CO3 , CH3CN, 65°C, 8 h; B) Fe en polvo, NH4C MeOH, H2O, 80°C, 4 h; C) 1,3-feneilendiamina, DIPEA, n-BuOH, 120°C, 30 min, MW; D) HCl conc., etanol absoluto, 110°C, 2 h; E) NMP, 0°C, 1 h.
Etapa 1
Figure imgf000126_0002
A una disolucion con agitacion de 1a (4 g, 0,0287 mol) y K2CO3 (5,6 g, 0,0574 mol) en CH3CN (15 ml) se le anadio bromuro de propargilo (4,1 g, 0,0345 mol) y se dejo la mezcla resultante a reflujo durante 8 h. Luego se enfrio la mezcla de reaccion, se extinguio con agua y se extrajo con EtOAc (3x50 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (20 ml), salmuera (20 ml) y se seco sobre Na2SO4. La filtracion seguida por concentracion a presion reducida facilito 2 b como un solido parduzco que se uso sin purificacion adicional.
Etapa 2
Figure imgf000127_0001
A una disolucion con agitacion de 2b en una mezcla de metanol (30 ml) y agua (30 ml) se le anadieron, NH4CI (10,3 g, 0,194 mol) y hierro en polvo (6 , 8 g, 0,121 mol) respectivamente. Se sometio a reflujo la mezcla resultante a 80°C durante 4 h. Se enfrio la mezcla de reaccion, se diluyo con metanol y se filtro a traves de una almohadilla de Celite®. Se concentro el filtrado a presion reducida y se llevo el residuo a EtOAc. Se lavo con agua, salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida y dio un residuo. Se purifico adicionalmente el residuo mediante cromatograffa en columna (SO2, 60-120, cromatograffa en columna por gravedad, se eluyo el producto esperado con CHCl3/MeOH: 96/4) y dio 3 (3,2 g, 91%) como un solido parduzco.
Etapa 3
Figure imgf000127_0002
Se sometio una disolucion de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina 1 (0,3 g, 0,0018 mol), 1,3-fenilendiamina (0,24 g, 0022 mol), DIPEA (0,35 g, 0,0027 mol) en n-BuOH (3 ml) a irradiacion con microondas (120°C, 30 min). Se enfrio la mezcla de reaccion, se extinguio con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3x15 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna (SiO2, 60-120) y dio 2 (0,15 g, 35%) como un solido parduzco.
Etapa 4
Figure imgf000127_0003
Se llevaron 2 (0,15 g, 0,006 mol) y 3 (0,37 g, 0,0025 mol) a un tubo a presion y se les anadieron EtOH abs. (3 ml) seguido por HCl conc. (0,04 g, 0,0012 mol). Se enrosco de forma estanca el tubo y se calento a 120°C durante 2 h. Luego se enfrio la mezcla de reaccion, se eliminaron los disolventes a presion reducida y se llevo el residuo obtenido a EtOAc (10 ml). Se lavo con agua (4 ml), NaHCO3 (4 ml) y salmuera (5 ml). El secado sobre Na2SO4 seguido por concentracion a presion reducida ofrecio un residuo que se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en columna (SiO2, 60-120, cromatograffa en columna por gravedad, eluyendose el compuesto esperado en CHCh/MeOH: 94/6) y dio 4 (125 mg, 56%) como un solido de color marron claro.
E tap a 5
Figure imgf000128_0001
A una disolucion con agitacion de 4 (0,1 g, 0,002 mol) en NMP (8 ml) se le anadio cloruro de acrilono (0,1 g, 0,001 mol) gota a gota a 0°C. Se mantuvo la reaccion a esta temperature durante 10 min y luego se dejo llegar hasta ta y agitar a esta temperature durante 1,5 h. Luego se extinguio con disolucion de bicarbonato de sodio al 10% (8 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x15 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna (SiO2, 60-120, cromatograffa en columna por gravedad, eluyendose el compuesto esperado en CHCh/MeOH: 90/10) y dio el compuesto I-35 (20 mg, 18%) como un solido blanquecino. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 2,11 (s, 3H), 3,51 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 5,74 (d, J = 9,08 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 15,84 Hz, 1H), 6,45 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,27-7,45 (m, 5H), 7,91 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), CL-EM: m/e 400 (M+1). EJEMPLO 15
Preparacion de (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)but-2-enamida I-38
Figure imgf000128_0002
Se preparo el compuesto del fftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000128_0003
A) DIEA, n-BuOH, 120°C, 30 min, MW; B) NMP, 200°C, 10 min, MW; C) cloruro de oxalilo, CH3CN, 30 min a 0°C, 2 h a 25°C, 5 min a 45°C, D) NMP, 0°C, 1 h.
E tap a 1
Figure imgf000129_0001
Se sometio una disolucion de 1 (2,0 g, 12 mmol), 2 (2,0 g, 18 mmol), DIPEA (2,33 g, 18 mmol) en n-BuOH (20,0 ml) a irradiacion con microondas a 120°C durante 30 min. Luego se extinguio la mezcla de reaccion con agua (100 ml), se extrajo con EtOAc (3x100 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna (SiO2, con un tamano de 60-120 de malla, EtOAc/CHCh: 15/85) y dio 3 (1,3 g, 45%) como un solido de color marron oscuro.
Etapa 2
Figure imgf000129_0002
Se sometio una disolucion de 3 (1,0 g, 4,27 mmol), 4 (1,5 g, 16,12 mmol) en NMP (10 ml) a irradiacion con microondas (200°C, 10 min). Luego se enfrio la mezcla de reaccion, se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida y dio un residuo. Se purifico adicionalmente el residuo bruto mediante cromatograffa en columna (SiO2, 60-120, CHCh/MeOH: 98/2) y dio 5 (0,5 g, 40,3%) como un solido de color marron claro.
Etapa 2'
Figure imgf000129_0003
A una disolucion con agitacion de 6' (70 mg, 0,42 mmol) en CH3CN (1,0 ml) se le anadio cloruro de oxalilo (80 mg, 0,62 mmol) a 0°C. Se dejo agitar la mezcla de reaccion a 0°C durante A h y luego a ta durante 2 h. Finalmente se calento a 45°C durante 5 min, se enfrio y se llevo la mezcla de reaccion a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 3
Figure imgf000130_0001
A una disolucion con agitacion de 5 (75 mg, 0,12 mmol) en NMP (1 ml) se le anadio 6 a 0°C. Se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 1 h, se extinguio con agua fna (5 ml), se basifico con Et3N y se extrajo con CH2O 2 (3x10 ml). Se lavo el extracto organico combinado con agua (5 ml), salmuera (5 ml) y se seco sobre Na2SO4. La concentracion a presion reducida seguida por purificacion sobre gel de sflice (60-120) usando metanol al 5% en cloroformo dio el compuesto bruto (20 mg) como un solido gomoso marron, que se llevo de nuevo en diclorometano y se agito con disolucion de bicarbonato al 10% durante 30 min, se separo la fase de diclorometano, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar el compuesto I-38 (8 mg, 17%) como un solido marron. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 3,21 (d, J = 5,76 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 15,36 Hz, 1H), 6,84-6,93 (m, 2H), 7,14 (t, J = 7,52 Hz, 2H), 7,27­ 7,33 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 2,04 Hz y 5,08 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,72 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,00 (s, 1H); CL-EM: m/e 402,8 (M+1).
EJEMPLO 16
Preparacion de N-(4-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-39
Figure imgf000130_0002
Se preparo el compuesto del titulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000130_0003
A) DIPEA, n-BuOH, 110°C, 45 min, MW; B) HCl conc., n-BuOH, 150°C, 10 min, MW; C) cloruro de acriloMo, NMP, 0°C-30 min, ta-2 h.
E tap a 1
Figure imgf000131_0001
Se sometio una disolucion de 1 (0,4 g, 2,4 mmol), 2 (0,3 g, 2,6 mmol), DIPEA (0,46 g, 3,6 mmol) en n-BuOH (10 ml) a irradiacion con microondas (110°C, 45 min). Se enfrio la mezcla de reaccion, se extinguio con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3x15 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna (SiO2, 60-120, CHCl3/MeOH: 99/1) y dio 3 (350 mg, 62%) como un solido blanquecino.
Etapa 2
Figure imgf000131_0002
Se sometio una disolucion de 3 (0,2 g, 0,8 mmol), 4 (0,63 g, 6,8 mmol) y HCl con. (0,03 g, 0,8 mmol) en n-BuOH (10 ml) a irradiacion con microondas (150°C, 10 min). Luego se enfrio la mezcla de reaccion, se diluyo con agua (10 ml), se basifico con disolucion de bicarbonato de sodio al 10% y se extrajo con EtOAc (3x15 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (15 ml), salmuera (15 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo bruto mediante cromatograffa en columna (SiO2 , 60-120, cH c l3/MeOH: 97/3) y dio 5 (110 mg, 47%) como un solido gomoso de color marron.
Etapa 3
Figure imgf000131_0003
A una disolucion con agitacion de 5 (0,06 g, 0,2 mmol) en NMP (2 ml) se le anadio cloruro de acriloMo (0,03 g, 0,3 mmol) a 0°C. Se dejo agitar a la misma temperatura durante 20 min y luego a ta durante 2 h. Se extinguio la mezcla de reaccion con agua, se basifico con disolucion de bicarbonato de sodio al 10% y se extrajo con EtOAc (3x10 ml). Se lavo la fase de EtOAc combinada con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna (SiO2, 60-120) y finalmente mediante HPLC preparativa dio el compuesto I-39 (10 mg, 16%) como un solido blanquecino. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 2,10 (s, 3H), 5,71-5,76 (m, 1H), 6,25 (dd, J 2,04 y 16,96 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 y 16,92 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 7,30 Hz, 1H), 7,14-7,18 (m, 2H), 7,62-7,68 (m, 6H), 7,86 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), CL-EM: m/e 346 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 17
Preparacion de N-(3-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)propionamida IR-7
Figure imgf000132_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000132_0002
A) DIPEA, n-BuOH, 120ºC, 30 min, MW; B) NMP, 200ºC, 10 min, MW; C) 6, NMP, 0ºC, 60 min.
Etapa 1
Figure imgf000132_0003
Se sometio una disolucion de 1 (2,0 g, 12 mmol), 2 (2,0 g, 18 mmol), DIPEA (2,33 g, 18 mmol) en n-BuOH (20,0 ml) a irradiacion con microondas a 120°C durante 30 min. Luego se extinguio la mezcla de reaccion con agua (100 ml), se extrajo con EtOAc (3x100 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna (SiO2, con un tamano de 60-120 de malla, EtOAc/CHCh: 15/85) y dio 3 (1,3 g, 45%) como un solido de color marron oscuro.
Etapa 2
Figure imgf000132_0004
Se sometio una disolucion de 3 (1,0 g, 4,27 mmol), 4 (1,5 g, 16,12 mmol) en NMP (10 ml) a irradiacion con microondas (200°C, 10 min). Luego se enfrio la mezcla de reaccion, se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida y dio un residuo. Se purifico adicionalmente el residuo bruto mediante cromatograffa en columna (SiO2, CHCl3/MeOH: 98/2) y dio 5 (0,5 g, 40,3%) como un solido de color marron claro. Etapa 3
Figure imgf000133_0001
A una disolucion con agitacion de 5 (75 mg, 0,25 mmol) en NMP (1,0 ml) a 0°C se le anadio cloruro de propanoMo (6) (72 mg, 0,75 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 60 min. Luego se extinguio la mezcla de reaccion con agua (5 ml), se basifico con Et3N y se extrajo con EtOAc (3x10 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna (SiO2, 230-400, metanol/cloroformo: 2/98) y dio IR-7 (0,025 g, 28,73%) como un solido blanquecino. 1H-RMN (DMSO-da) 8 ppm: 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,31 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,81 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,81 (s, 1H); CL-EM: m/e 348,3 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 18
Preparacion de N-(4-metil-3-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida I-56
Figure imgf000133_0002
Se preparo el compuesto del fftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000133_0003
A) cloruro de acriloilo, Et3N, DMF, ta, 12 h
Etapa 1
Figure imgf000134_0001
A una disolucion con agitacion de 1 (0,15 g, 0,54 mmol) y Et3N (0,11 g, 1,08 mmol) en DMF (1 ml) a 0°C se le anadio cloruro de acriloMo (0,09 g, 1,08 mmol), gota a gota, bajo atmosfera de N2. Se dejo llegar la mezcla de reaccion hasta ta y se agito 12 h adicionales. Luego se extinguio con agua fna con hielo (2 ml) y se extrajo con EtOAc (2x15 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con salmuera (2 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener un residuo bruto. Se purifico adicionalmente el residuo mediante HPLc preparativa y dio el compuesto I-56 (0,060 g, 33%) como un solido de color amarillo palido. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 2,19 (s, 3H), 5,72 (dd, J = 2 y 10,08 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 2 y 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10 y 17 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,92 y 8,16 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,12 Hz, 1H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,95 (d, J = 1,68 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 6,16 y 8,16 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,16 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 1,56 y 4,76 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,25 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H); CL-EM: m/e 332,4 (M+1).
EJEMPLO 19
Metodo general para preparar compuestos que tienen una carga util que contiene enona, por ejemplo, 3-metil-1-(3-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)but-2-en-1-ona I-47
Figure imgf000134_0002
Se prepara el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion. Tambien se aprecia por un experto en la tecnica que el compuesto I-47 es un compuesto a modo de ejemplo que tiene cargas utiles que contienen enona, y que otros compuestos que tienen cargas utiles que contienen enona pueden sintetizarse de una manera sustancialmente similar segun los esquemas, etapas y productos intermedios correspondientes descritos a continuacion.
Figure imgf000135_0001
Se acoplan los compuestos 1 y 2 en presencia de trietilamina para producir el compuesto 3. Se trata el compuesto 3 con anilina a temperature elevada para producir el compuesto 4. La saponificacion del compuesto 4 con hidroxido de potasio produjo el compuesto acido 5, que se acopla a N-O-dimetilhidroxilamina usando EDC para producir el compuesto 6. El tratamiento del compuesto 6 a temperatura baja produjo el compuesto a modo de ejemplo I-47. EJEMPLO 20
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-182
Figure imgf000135_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000136_0001
A) 2, DIPEA, THF, reflujo; B) 4, alcohol t-amHico, HOAc, reflujo; C) TFA, DCM; D) 7, DIPEA, THF, -10°C.
Etapa 1
Figure imgf000136_0002
Se disolvieron 1 (800 mg, 4,8 mmol), 2 (996 mg, 4,8 mmol) y base de Hunig (948 ul, 5,75 mmol) en THF (20 ml). Se calento la mezcla de reaccion a reflujo durante la noche. Despues de enfriar, se repartio entre agua/salmuera (10 ml), se agito y se separaron las fases. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio, y se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria. La valoracion con EtOAc y heptano dio despues de filtracion un solido blanco, 1 g. CL-EM (TR = 2,03/(M+1)) 339,1.
Etapa 2
Figure imgf000137_0001
Se suspendieron 3 (800 mg, 2,37 mmol) y 4 (576 mg, 2,84 mmol) en alcohol terc-airnlico (14 ml) y acido acetico (5 gotas). Se calento a reflujo durante 4 h. Despues de enfriar, se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria. Se repartio el aceite oscuro entre agua/salmuera y THF (10 ml de cada uno), se agito, y se separaron las fases y se seco la fase organica sobre sulfato de sodio. Se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria para proporcionar un solido morado, 0,55 g. CL-EM (TR = 2,997/(M+1)) 470,2. Cristalizaron 150 mg adicionales de producto menos el grupo protector (BOC) a partir de la fase acuosa.
Etapa 3
Figure imgf000137_0002
A una disolucion de 6 (550 mg, 1,17 mmol) en DCM (20 ml) se le anadio TFA (2 ml). Se agito durante 30 min a ta durante 4 h; se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria y se repartio el aceite entre bicarbonato de sodio saturado fno (0°C) (10 ml) y EtOAc (10 ml), se agito y se separaron las fases. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria para dar un aceite oscuro. La cromatograffa ultrarrapida usando un gradiente del 20%-100% de heptano/EtOAc usando un sistema Combiflash dio 309 mg de un solido de color rosa claro. CL-EM (TR = 2,78/(M+1)) 370,2.
Etapa 4
Figure imgf000138_0001
Se enfrio una disolucion de 6 (309 mg, 0,84 mmol) en THF (10 ml) en un bano de agua/MeOH con hielo (-10°C). A esto se le anadio 7 (71 |il, 0,88 mmol), se agito durante 10 min, luego se anadio base de Hunig (145 ul, 0,88 mmol), y se agito durante 10 min. Se repartio entre agua/salmuera (10 ml), se agito y se separaron las fases. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio. Se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria y se trituro con dietil eter para proporcionar despues de filtracion 285 mg (80%) de un solido blanquecino. CL-EM (Tr = 2,79/(M H)) 424,2.
EJEMPLO 21
Preparacion de N-(3-(2-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-86
Figure imgf000138_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. CL-EM (TR = 2,87/(M H)) 491,1.
EJEMPLO 22
P rep a ra c ion de N -(3 -(5 -flu o ro -2 -(4 -(2 -(2 -o x o p y rro lid in -1 - il)e to x i) fe n ila m in o )p ir im id in -4 - ila m in o )fe n il)a c r ila m id a I-92
Figure imgf000139_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 1-(2-(4-aminofenoxi)etil)pirrolidin-2-ona en lugar de 4 en la etapa 2. CL-EM (TR = 2,718/(M H)) 477,1. EJEMPLO 23
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-93
Figure imgf000139_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 2-(4-aminofenoxi)-2-metilpropan-1-ol en lugar de 4 en la etapa 2. CL-EM (TR = 2,724/(M H)) 438,1.
EJEMPLO COMPARATIVO 24
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(6-isopropoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-172
Figure imgf000140_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 6-isopropoxipiridin-3-amina en lugar de 4 en la etapa 2. CL-EM (TR = 2,878/(M H)) 409,2.
EJEMPLO COMPARATIVO 25
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(2-oxoindolin-5-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-181
Figure imgf000140_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 5-aminoindolin-2-ona en lugar de 4 en la etapa 2. CL-EM (Tr = 2,617/(M H)) 405,1.
EJEMPLO 26
Preparacion de N-(2-cloro-5-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-108
Figure imgf000140_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 5-amino-2-clorofenilcarbamato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1. CL-EM (TR = 2,852/(M H)) 458,1. EJEMPLO COMPARATIVO 27
Preparacion de N-(2-cloro-5-(5-fluoro-2-(6-isopropoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-107
Figure imgf000141_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 5-amino-2-fluorofenilcarbamato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 6-isopropoxipiridin-3-amina en lugar de 4 en la etapa 2. CL-EM (TR = 2,938/(M H)) 443,1.
EJEMPLO 28
Preparacion de N-(2-fluoro-5-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-87
Figure imgf000141_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 5-amino-2-fluorofenilcarbamato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1. CL-EM (TR = 2,797/(M H)) 442,0.
EJEMPLO 29
P rep a ra c ion de N -(3 -(5 -flu o ro -2 -(4 -((1 -m e tilp ip e r id in -4 - il)m e to x i)fe n ila m in o )p ir im id in -4 - ila m in o )fe n il)a c r ila m id a I-90
Figure imgf000142_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000142_0002
A) 2, DIPEA, THF, reflujo; B) 4, Pd(OAc)2, X-Phos, CsCO3, dioxano, reflujo, 12 h; C) TFA, DCM; D) 7, DIPEA, THF, -10°C.
Etapa 1
Figure imgf000143_0001
Se disolvieron 1 (800 mg, 4,8 mmol), 2 (996 mg, 4,8 mmol) y base de Hunig (948 ul, 5,75 mmol) en THF (20 ml). Se calento la mezcla de reaccion a reflujo durante la noche. Despues de enfriar, se repartio con agua/salmuera (10 ml), se agito y se separaron las fases. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria. La valoracion con EtOAc y heptano dio despues de filtracion un solido blanco, 1 g. CL-EM (TR = 2,03/(M+1)) 339,1.
Etapa 2
Figure imgf000143_0002
Se disolvieron 3 (205 mg, 0,61 mmol) y 4 (150 mg, 0,73 mmol) en dioxano (4 ml). Se desgasifico la disolucion durante 1 min. Se anadieron en este orden acetato de paladio (20 mg, 5% en moles), ligando X-Phos (35 mg, 10% en moles) y CsCO3 (325 mg, 1,2 mmol). Se desgasifico la suspension durante 1 min y bajo atmosfera de argon se calento la mezcla a reflujo durante 12 h. Despues de enfriar, se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria. Se repartio el aceite oscuro entre agua/salmuera y EtOAc (5 ml de cada uno), se agito, se separo por filtracion el precipitado y se separaron las fases del filtrado. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio. Se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria para dar un aceite oscuro. La cromatograffa ultrarrapida usando un gradiente del 0-30% de heptano/EtOAc proporciono aceite de color amarillo palido. CL-EM (TR = 3,043/(M+1)) 523,2.
Etapa 3
Figure imgf000144_0001
A una disolucion de 5 (144 mg, 0,27 mmol) en DCM (10 ml) se le anadio TFA (1 ml). Se agito durante 30 min a ta durante 12 h; se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria y se repartio el aceite entre bicarbonato de sodio saturado fno (0°C) (5 ml) y EtOAc (5 ml), se agito y se separaron las fases. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria para dar espuma de color amarillo palido. CL-EM (TR = 2,723/(M+1)) 423,1.
Etapa 4
Figure imgf000144_0002
Se enfrio una disolucion de 6 (105 mg, 0,25 mmol) en THF (3 ml) en bano de agua/MeOH con hielo (-10°C). A esto se le anadio 7 (21 |il, 0,26 mmol), se agito durante 10 min, luego se anadio base de Hunig (51 |il, 0,26 mmol), y se agito durante 10 min. Se repartio con agua/salmuera (5 ml), se agito y se separaron las fases. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio. Se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria, proporciono una espuma de color amarillo palido. CL-EM (TR = 2,726/(M H)) 477,1.
EJEMPLO COMPARATIVO 30
P re p a ra c io n de N -(3 -(5 -flu o ro -2 -(6 -((2 -m e to x ie til) (m e til)a m in o )p ir id in -3 - ila m in o )p ir im id in -4 - ila m in o )fe n il)a c r ila m id a I-77
Figure imgf000145_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 29, usando N2-(2-metoxietil)-N2-metilpiridin-2,5-diamina en lugar de 4 en la etapa 2. CL-EM (TR = 2,739/(M H)) 438,1. EJEMPLO COMPARATIVO 31
Preparacion de 1-(6-(5-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona I-194
Figure imgf000145_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000146_0001
A) 2, DIPEA, THF, reflujo; B) 4, HOAc, alcohol terc-amHico, reflujo, 12 h; C) TFA, DCM; D) 7, DIPEA, DCM, NMP, -10°C.
Etapa 1
Figure imgf000146_0002
Se disolvieron 1 (186 mg, 1,1 mmol), 2 (280 mg, 1,1 mmol) y base de Hunig (220 |il, 1,3 mmol) en THF (6 ml). Se calento la mezcla de reaccion a reflujo durante la noche. Despues de enfriar, se repartio entre agua/salmuera (6 ml), agito y se separaron las fases. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria para dar un solido de color tostado. CL-EM (TR = 3,008/(M+1)) 381,1.
Etapa 2
Figure imgf000147_0001
Se suspendieron 3 (215 mg, 0,56 mmol) y 4 (83 mg, 0,66 mmol) en alcohol terc-airnlico (6 ml) y acido acetico (3 gotas). Se calento a reflujo durante 12 h. Despues de enfriar, se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria. Se repartio el aceite oscuro entre agua/salmuera y EtOAc (5 ml de cada uno), se agito, y se separaron las fases y se seco la fase organica sobre sulfato de sodio. Se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria para proporcionar un aceite. La cromatograffa ultrarrapida usando un gradiente del 30-70% de heptano/acetato de etilo en sistema Combiflash dio un solido de color tostado. CL-EM (TR = 2,011/(M+1)) 469,2.
Etapa 3
Figure imgf000147_0002
A una disolucion de 5 (200 mg, 0,43 mmol) en DCM (10 ml) se le anadio TFA (1 ml). Se agito durante 30 min a ta durante 12 h; se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria y se repartio el aceite entre bicarbonato de sodio saturado fno (0°C) (5 ml) y EtOAc (5 ml), se agito y se separaron las fases. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria para dar un solido rosa. CL-EM (TR = 2,782/(M+1)) 369,1.
Etapa 4
Figure imgf000148_0001
Se enfrio una disolucion de 6 (150 mg, 0,41 mmol) en DCM (2 ml) y NMP (0,5 ml) en bano de agua/MeOH con hielo (-10°C). A esto se le anadio 7 (34 |il, 0,43 mmol), se agito durante 10 min, luego se anadio base de Hunig (70 |il, 0,43 mmol), y se agito durante 10 min. Se repartio entre agua/salmuera (5 ml), se agito y se separaron las fases. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio. Se purifico directamente a traves de cromatograffa ultrarrapida usando un gradiente del 20-80% de heptano/acetato de etilo para dar un solido rosa. CL-EM (TR = 2,8/(M H)) 423,1.
EJEMPLO COMPARATIVO 32
Preparacion de 1-(6-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona I-141
Figure imgf000148_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 31, usando 4-(2-metoxietoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. Cl-EM (TR = 2,845/(M H)) 466,2.
EJEMPLO COMPARATIVO 33
Preparacion de 1-(6-(5-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona I-166
Figure imgf000149_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 31, usando 6-aminoindolina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1. CL-EM (TR = 2,825/(M H)) 407,1. EJEMPLO COMPARATIVO 34
Preparacion de 1-(5-(5-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)isoindolin-2-il)prop-2-en-1-ona I-165
Figure imgf000149_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 31, usando 5-aminoisoindolin-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1. CL-EM (TR = 2,751/(M H)) 407,1. EJEMPLO COMPARATIVO 35
Preparacion de 1-(6-(4-(3-clorofenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona I-149
Figure imgf000150_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000150_0002
A) 2, DIPEA, THF, reflujo; B) 4, HOAc, alcohol terc-amHico, reflujo, 12 h; C) TFA, DCM; D) 7, DIPEA, THF, -10°C. Etapa 1
Figure imgf000151_0001
Se disolvieron 1 (484 mg, 2,9 mmol), 2 (305 mg, 2,9 mmol) y base de Hunig (526 |il, 3,5 mmol) en THF (10 ml). Se calento la mezcla de reaccion a reflujo durante la noche. Despues de enfriar, se repartio entre agua/salmuera (10 ml), se agito y se separaron las fases. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria. La cromatograffa ultrarrapida usando un gradiente del 0-30% de heptano/acetato de etilo en sistema Combiflash dio un solido blanco. CL-EM (TR = 2,03/(M+1)) 339,1.
Etapa 2
Figure imgf000151_0002
Se suspendieron 3 (150 mg, 0,58 mmol) y 4 (175 mg, 0,7 mmol) en alcohol terc-airnlico (8 ml) y acido acetico (3 gotas). Se calento a reflujo durante 12 h. Despues de enfriar, se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria. Se repartio el aceite oscuro entre agua/salmuera y EtOAC (5 ml de cada uno), se agito, y se separaron las fases y se seco la fase organica sobre sulfato de sodio. Se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria para proporcionar un aceite oscuro. La cromatograffa ultrarrapida usando un gradiente del 0-25% de heptano/acetato de etilo en sistema Combiflash dio un solido blanco. Cl-EM (TR = 2,997/(M+1)) 470,2.
Etapa 3
Figure imgf000151_0003
A una disolucion de 5 (180 mg, 0,38 mmol) en DCM (10 ml) se le anadio TFA (1 ml). Se agito durante 30 min a ta durante 4 h; se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria y se repartio el aceite entre bicarbonato de sodio saturado fffo (0°C) (5 ml) y EtOAc (5 ml), se agito y se separaron las fases. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria para dar solido de color amarillo claro. CL-EM (TR = 2,723/(M+1)) 423,1.
Etapa 4
Figure imgf000152_0001
Se enfrio una disolucion de 6 (150 mg, 0,4 mmol) en THF (3 ml) en bano de agua/MeOH con hielo (-10°C). A esto se le anadio 7 (34 |il, 0,42 mmol), se agito durante 10 min, luego se anadio base de Hunig (70 |il, 0,42 mmol), y se agito durante 10 min. Se repartio entre agua/salmuera (5 ml), se agito y se separaron las fases. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio. Se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria para proporcionar un solido de color amarillo claro. La cromatograffa ultrarrapida usando un gradiente del 10-50% de heptano/acetato de etilo en sistema Combiflash dio un solido blanco. CL-EM (TR = 2,945/(M H)) 426.
EJEMPLO COMPARATIVO 36
Preparacion de 5-(2-(4-acriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)indolin-2-ona I-130
Figure imgf000152_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 35, usando 5-aminoindolin-2-ona en lugar de 2 en la etapa 1. CL-EM (Tr = 2,673/(M H)) 447,1.
EJEMPLO 37
Preparacion de 4-(3-acrilamidofenilamino)-2-(fenilamino)pirimidina-5-carboxamida I-230
Figure imgf000152_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000153_0001
A) 2, NEt3, DCM, de 0°C a ta; B) 4, DIPEA, THF, ta, 12 h; C) 6, DIPEA, alcohol t-amflico, reflujo, 4 h; D) TFA, DCM, ta; E) 7, NEt3 , THF, 0°C; F) TFA, TfOH, DCM, ta.
Etapa 1
Figure imgf000153_0002
Se disolvio 1 (500 mg, 2,4 mmol, preparado a partir de acido 2,4-dihidroxipirimidina-5-carbox^lico segun J. Med. Chem. 50: 591 (2007) y el documento US 2007/0072851) en DCM (10 ml) y se enfrio en un bano de hielo/agua (0°C). Se anadio 2 (309 |il, 2,4 mmol) y se agito la mezcla durante 10 min. Se anadio trietilamina (365 |il, 2,6 mmol) y se dejo calentar la mezcla hasta ta y se agito durante 30 min. Se redujo en volumen el disolvente a traves de evaporacion rotatoria y se purifico directamente mediante cromatograffa ultrarrapida usando un gradiente del 0-30% de heptano/acetato de etilo en sistema Combiflash para dar un solido blanco. CL-EM (TR = 2,789/(M+1)) 312.
Etapa 2
Figure imgf000154_0001
Se disolvieron 3 (170 mg, 0,55 mmol), 4 (113 mg, 0,55 mmol) y base de Hunig (108 |il, 0,65 mmol) en THF (6 ml). Se agito a ta durante 12 h. Se repartio entre agua/salmuera, se agito, y se separaron las fases y se seco la fase organica sobre sulfato de sodio. Se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria para proporcionar tras la valoracion con EtOAc un solido blanco. CL-EM (TR = 3,123/(M+1)) 484.
Etapa 3
Figure imgf000154_0002
Se disuelve 5 (230 mg, 0,48 mmol), 6 (126 |il, 1,4 mmol) y base de Hunig (94 |il, 0,57 mmol) en alcohol t-airnlico (6 ml). Se calienta a reflujo durante 4 h, se enfna y se anade agua a la masa solida. Se agita, filtra y seca para dar un solido blanco. CL-EM (TR = 3,182/(M+1)) 541,2.
Etapa 4
Figure imgf000154_0003
Se suspendio 7 (180 mg, 0,33 mmol) en DCM (10 ml) y se trato con TFA (1 ml). Se agito durante la noche a ta. Se diluyo con DCM (40 ml) y se lavo con NaOH (1 N, 25 ml). Se agito, se formo precipitado, se filtro y se seco para dar un solido blanco. CL-EM (TR = 2,934/(M+1)) 441,1.
Etapa 5
Figure imgf000155_0001
Se enfrio una suspension de 8 (130 mg, 0,29 mmol) en THF (6 ml) en agua/hielo (0°C). A esto se le anadio 9 (25 |il (mas 5 |il adicionales), 0,38 mmol (total)), luego se anadio trietilamina (43 |il (mas 11 |il adicionales), 0,38 mmol (total)), y se agito durante un tiempo total de 1 h. Se anadio agua, se agito, se separo por filtracion el precipitado restante y se descarto. Se seco el filtrado sobre sulfato de sodio. Se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria para proporcionar un solido amarillo. La cromatograffa ultrarrapida usando un gradiente del 0-25% de heptano/acetato de etilo en sistema Combiflash dio un solido blanco. CL-e M (TR = 2,964/(M H)) 495,1.
Etapa 6
Figure imgf000155_0002
A una suspension del compuesto I-231 (30 mg, 0,061 mmol) en DCM (4 ml) se le anadieron TFA (200 |il) y acido tnflico (68 |il, 0,61 mmol). Se agito a ta 1 h. Se elimino el disolvente a presion reducida a traves de evaporacion rotatoria y se repartio entre bicarbonato de sodio saturado frio (0°C) (10 ml) y EtOAc (10 ml), se agito y se separaron las fases. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria para proporcionar tras la valoracion con dietil eter un solido blanco. CL-EM (TR = 2,715/(M H)) 375,1.
EJEMPLO 38
Preparacion de 4-(3-acrilamidofenilamino)-N-fenil-2-(fenilamino)pirimidina-5-carboxamida I-222
Figure imgf000155_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 37, usando anilina en lugar de 2 en la etapa 1 y omitiendo la etapa 6. Cl-EM (TR = 2,991/(M H)) 451,2.
EJEMPLO 39
Preparacion de 4-(3-acrilamidofenilamino)-N-ciclopropil-2-(fenilamino)pirimidina-5-carboxamida I-221
Figure imgf000156_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 37, usando ciclopropilamina en lugar de 2 en la etapa 1 y omitiendo la etapa 6. CL-EM (TR = 2,838/(M H)) 415,2. EJEMPLO 40
Preparacion de 4-(3-acrilamidofenilamino)-2-(3-metoxifenilamino)pirimidina-5-carboxamida I-210
Figure imgf000156_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 37, usando 3-metoxianilina en lugar de 6 en la etapa 3. CL-EM (Tr = 2,743/(M H)) 405,1.
EJEMPLO COMPARATIVO 41
Preparacion de 4-(3-acrilamidofenilamino)-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidina-5-carboxamida I-209
Figure imgf000156_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 37, usando 6-metoxipiridin-3-amina en lugar de 6 en la etapa 3. Cl-EM (TR = 2,657/(M H)) 406,2.
EJEMPLO COMPARATIVO 42
Preparacion de 1-{6-[5-acetil-2-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il}-propenona I-170
Figure imgf000157_0001
Se preparo el compuesto del t t^ulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000157_0002
A) 2, DIPEA, THF, 70°C, 16 h; B) (a) 4, PdCh(PPh3)2, DMF, 70°C; (b) HCl 1 N, acetona, 60°C, 15 min; C) HCl/dioxano, DCM; D) 7, DIPEA, NMP, DCM, de -20°C a ta; E) 9, pTsOH, dioxano, 100°C, 15 min.
Etapa 1
Figure imgf000157_0003
Se calento una mezcla de 499 mg de 1 (2,19 mmol), 547 mg de 2 (2,19 mmol) y 500 ul de N,N-diisopropiletilamina en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro a 70°C durante la noche. Despues de enfriar, se concentro la mezcla de reaccion, y se sometio a tratamiento final acuoso con 50 ml de EtOAc, 20 ml de disolucion de bicarbonato de sodio, salmuera, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtracion y concentracion, se paso el residuo a traves de un cartucho de s l^ice corto, se eluyo con heptanos/EtOAc (3/1 v/v), dando 815 mg de un solido de color amarillo claro (84%). CL-EM: m/z 441,0 (ES+), 439,0 (ES-).
Etapa 2
Figure imgf000158_0001
Se purgo una mezcla de producto intermedio 3 (815 mg, 1,85 mmol), 4 (740 mg, 1,1 equiv.), 27 mg de diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) (2% molar) en 6 ml de DMF anhidro con nitrogeno durante 30 min. Luego se calento la mezcla de reaccion a 70°C durante la noche. La CL-EM mostro conversion del 70%. Despues de enfriar se anadieron, 30 ml de acetato de etilo y 760 mg de fluoruro de potasio en 5 ml de agua, y se agito la mezcla a ta durante al menos 2 h. Se separo por filtracion el precipitado blanco, y se separo la fase organica, se lavo con agua, salmuera, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro.
Tras la filtracion y concentracion, se disolvio el residuo en 20 ml de acetona, seguido por adicion de 3 ml de disolucion de HCl acuoso 1,0 N. Se calento la mezcla a 60°C durante 15 min, y se concentro a presion reducida. Se realizo tratamiento final normal usando 50 ml de EtOAc, 10 ml de disolucion de bicarbonato de sodio saturada, salmuera, sulfato de sodio anhidro. Tras la concentracion, se purifico el residuo mediante cromatograffa ultrarrapida en columna sobre gel de sflice, dando 405 mg de solido amarillo (70% basandose en el material de partida consumido), recuperando tambien 183 mg del producto intermedio 3. CL-EM: m/z 405,1 (ES+), 403,1 (ES-).
Etapa 3
Figure imgf000158_0002
A una mezcla de 1,28 g del producto intermedio I-2 en 10 ml de diclorometano, se le anadieron 10 ml de HCl 4,0 N en dioxano. Tras agitacion a ta durante la noche, se elimino el disolvente, y se seco el residuo a vado. CL-EM: m/z 305,1 (ES+), 303,1 (ES-).
Etapa 4
Figure imgf000158_0003
Bajo N2, a una mezcla del producto intermedio 6 obtenido anteriormente, 1 ml de DIPEA en 10 ml de NMP y 10 ml de diclorometano a -20°C, se le anadieron 275 ul de 7 (1,1 equiv). Se continuo la reaccion durante 5 min, luego se extinguio con 1 ml de alcohol isopropflico. Se calento la mezcla de reaccion hasta ta, y se extrajo con 100 ml de EtOAc, se lavo con agua 10 ml x 2, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio. Tras la filtracion y concentracion, se purifico el residuo mediante cromatograffa ultrarrapida en columna con eluyente heptanos/EtoAc (2/3 v/v), dando 450 mg (40%) de compuesto I-3 solido amarillo. CL-EM: m/z 359,1 (ES+), 357,1 (ES-).
Etapa 5
Figure imgf000159_0001
Se calento la mezcla de 30 mg de producto intermedio 8 (84 |imol) y 13 mg de 9 (1,2 equiv) en 1 ml de disolucion de dioxano en p-TsOH 0,08 M a 100°C durante 15 min. Despues de enfriar, se sometio la mezcla de reaccion a tratamiento final regular con 50 ml de EtOAc, bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la concentracion, se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice con heptano/EtOAc (1/4 v/v) como eluyente, dando 22,8 mg de solido de color blanco palido (61%). CL-EM: m/z = 447,1 (ES+), 445,2 (ES-).
EJEMPLO COMPARATIVO 43
Preparacion de 1-{6-[5-acetil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il}-propenona I-169
Figure imgf000159_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 42, usando 4-morfolin-4-il-fenilamina en lugar de 9 en la etapa 5. CL-EM: m/z 501,1 (ES+), 499,2 (ES-).
EJEMPLO COMPARATIVO 44
Preparacion de 1-{6-[5-acetil-2-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il}-propenona I-168
Figure imgf000159_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 42, usando 3-amino-[6-morfolin-4-il]-piridina en lugar de 9 en la etapa 5. CL-EM: m/z 502,2 (ES+), 500,3 (ES-).
EJEMPLO COMPARATIVO 45
Preparacion de 1-{6-[5-acetil-2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il}-propenona I-154
Figure imgf000160_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 42, usando 1-metil-1H-indazol-6-ilamina en lugar de 9 en la etapa 5. CL-EM: m/z 470,1 (ES+), 468,1 (ES-).
EJEMPLO COMPARATIVO 46
Preparacion de 1-{6-[5-acetil-2-(1H-indazol-6-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il}-propenona I-153
Figure imgf000160_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 42, usando 1H-indazol-6-ilamina en lugar de 9 en la etapa 5. CL-EM: m/z 456,1 (ES+), 454,2 (ES-).
EJEMPLO COMPARATIVO 47
Preparacion de 1-{4-[5-acetil-4-(4-acriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-pirrolidin-2-ona I-152
Figure imgf000160_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 42, usando 1-(4-amino-fenil)-pirrolidin-2-ona en lugar de 9 en la etapa 5. CL-EM: m/z 456,1 (ES+), 454,2 (ES-).
EJEMPLO COMPARATIVO 48
Preparacion de 1-(6-{5-acetil-2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-propenona I-150
Figure imgf000161_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 42, usando 4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamina en lugar de 9 en la etapa 5. CL-EM: m/z 490,2 (ES+), 488,3 (ES-).
EJEMPLO COMPARATIVO 49
Preparacion de 5-[5-acetil-4-(4-acriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona I-129
Figure imgf000161_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 42, usando 5-amino-1,3-dihidro-indol-2-ona en lugar de 9 en la etapa 5. CL-EM: m/z 471,1 (ES+), 469,2 (ES-).
EJEMPLO COMPARATIVO 50
Preparacion de 1-(6-{5-acetil-2-[6-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-3-ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-propenona I-128
Figure imgf000161_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 42, usando 2-(5-amino-piridin-2-iloxi)-etanol en lugar de 9 en la etapa 5. CL-EM: m/z 477,1 (ES+), 475,2 (ES-).
EJEMPLO COMPARATIVO 51
P re p a ra c io n de N -{3 -[5 -a c e til-2 -(6 -m e to x i-p ir id in -3 - ila m in o )-p ir im id in -4 - ila m in o ]-fe n il}-a c r ila m id a I-189
Figure imgf000162_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 42, usando 3-aminofenilcarbamato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 5-amino-2-metoxipiridina en lugar de 9 en la etapa 5. CL-EM: m/z 405,1 (ES+), 403,2 (ES-).
EJEMPLO COMPARATIVO 52
Preparacion de N-{3-[5-acetil-2-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-acrilamida I-188
Figure imgf000162_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 42, usando 3-hidroxifenilcarbamato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 5-amino-2-metoxipiridina en lugar de 9 en la etapa 5. CL-EM: m/z 406,2 (ES+), 404,1 (ES-).
EJEMPLO COMPARATIVO 53
Preparacion de 1-{3-[5-acetil-2-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-azetidin-1-il}-propenona I-187
Figure imgf000162_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 42, usando 3-amino-N-Boc-azetidina en lugar de 2 en la etapa 1 y 5-amino-2-metoxipiridina en lugar de 9 en la etapa 5. CL-EM: m/z 369,1 (ES+), 367,2 (ES-).
EJEMPLO 54
P re p a ra c io n de N -(3 -{5 -a c e til-2 -[4 -(2 -m e to x i-e to x i)- fe n ila m in o ]-p ir im id in -4 - ila m in o }-fe n il)-a c r ila m id a I-124
Figure imgf000163_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 42, usando 3-aminofenilcarbamato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamina en lugar de 9 en la etapa 5. CL-EM: m/z 448,2 (ES+), 446,3 (ES-).
EJEMPLO COMPARATIVO 55
Preparacion de N-(3-{5-acetil-2-[6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-acrilamida I-122
Figure imgf000163_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 42, usando 3-aminofenilcarbamato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-ilamina en lugar de 9 en la etapa 5. CL-EM: m/z 449,2 (ES+), 447,1 (ES-).
EJEMPLO COMPARATIVO 56
Preparacion de N-(3-{5-acetil-2-[6-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-3-ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-acrilamida I-121
Figure imgf000163_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 42, usando 3-aminofenilcarbamato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 2-(5-amino-piridin-2-iloxi)-etanol en lugar de 9 en la etapa 5. CL-EM: m/z 435,1 (ES+), 433,2 (ES-).
EJEMPLO COMPARATIVO 57
P re p a ra c io n de fe n ila m id a de ac ido 4 -(3 -a c r ila m id o fe n o x i)-2 -(3 -m e to x ife n ila m in o )-p ir im id in a -5 -c a rb o x flic o I-200
Figure imgf000164_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000164_0002
A) 2, NaH, THF, 0°C; B) NaOH, THF, MeOH; C) 5, TBTU, DIPEA, CH3CN, 0°C; D) MCPBA, CH2Cl2 , 0°C; E) 8, 50°C, 3 h; F) TFA, CH2Cl2; G) 11, DIPEA, CH2O 2
Etapa 1
Figure imgf000165_0001
A una disolucion con agitacion de (3-hidroxifenil)carbamato de terc-butilo 2 (1,79 g, 8,59 mmol) a 0°C se le anadio una suspension de hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral) (0,34 g, 8,9 mmol) en THF anhidro (30 ml). Se agito la mezcla a 0°C durante 20 minutos. Luego se anadio gota a gota la disolucion de fenoxido a 0°C a una disolucion de 4-cloro-(2-metilsulfanil)pirimidina-5-carboxilato de etilo 1 (2 g, 8,59 mmol) en THF (20 ml). Se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 2 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con acetato de etilo (150 ml) y se lavo con agua (50 ml) y luego salmuera (50 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a vado. Se lavo el producto bruto con CH2Cl2:hexano (1:9) para proporcionar el compuesto del tftulo 3 como un solido blanco (2,43 g, 70%).
Etapa 2
Figure imgf000165_0002
A una disolucion con agitacion de 4-(3-terc-butoxicarbonilaminofenoxi)-2-(metilsulfanil-pirimidina)-5-carboxilato de etilo 3 (2 g, 4,93 mmol) en THF (60 ml), se le anadio metanol (60 ml) a -10°C, seguido por hidroxido sodico acuoso (0,3 g, 30 ml de agua, 7,5 mmol). Se dejo calentar la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua (50 ml), se acidifico con acido cttrico y se recogio el solido resultante mediante filtracion y se lavo con agua enfriada con hielo (50 ml) para producir 4 como un solido blanco. (1,52 g, 82%).
Etapa 3
Figure imgf000165_0003
A una disolucion con agitacion de acido 4-(3-terc-butoxicarbonilaminofenoxi)-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carboxflico 4 (2,0 g, 5,29 mmol) y TBTU (2,55 g, 7,94 mmol) en acetonitrilo (30 ml) a 0°C se le anadio DIPEA (1,36 g, 10,6 mmol) seguido por anilina 5 (0,60 g, 6,35 mmol). Se agito la reaccion a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras la finalizacion de la reaccion se vertio la mezcla de reaccion en agua enfriada con hielo (100 ml) y se recogio el solido blanco obtenido mediante filtracion y se lavo con agua enfriada con hielo (20 ml), se seco a vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo 6 (1,79 g, 75%).
E tap a 4
Figure imgf000166_0001
A una disolucion con agitacion de [3-(2-metilsulfanil-5-fenilcarbamoilpirimidin-4-iloxi)-fenil]-carbamato de terc-butilo 6 (1,5 g, 3,31 mmol) en CH2CI2 a 0°C se le anadio una disolucion m-CPBA (70%, 1,62 g, 2 eq.) en CH2CI2 (10 ml). Se dejo calentar la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se agito durante 12 h. Se extinguio la reaccion con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo el todo con EtOAc. Se lavo la fase organica con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a vado. Se lavo el producto bruto con CH2Ch:hexano (1:9) para proporcionar el compuesto del tftulo 7 como un solido blanco (1,16 g, 73%).
Etapa 5
Figure imgf000166_0002
Se anadio 3-metoxianilina en exceso (8) (2 ml) a [3-(2-metanesulfonil-5-fenilcarbamoil-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-carbamato de terc-butilo solido 7 (0,5 g, 1,03 mmol) y la mezcla resultante se calento hasta 50°C bajo una atmosfera de argon durante 3 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo/hexano (1:1, 20 ml) y se filtro el precipitado resultante y se lavo con acetato de etilo/hexano (1:1, 10 ml) para proporcionar el producto deseado 9 como un solido blanco (0,40 g, rendimiento del 75%).
Etapa 6
Figure imgf000166_0003
A una disolucion de {3-[2-(3-metoxi-fenilamino)-5-fenilcarbamoil-pirimidin-4-iloxi]-fenil}-carbamato de terc-butilo 9 (0,3 g, 0,56 mmol) en C ^C h (10 ml) se anadio acido trifluoroacetico (2 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminaron los disolventes a presion reducida y se disolvio el residuo en CH2Cl2, se lavo con disolucion de NaHCO3 acuosa al 10%, se seco (Na2SO4), se filtro, y se evaporo a presion reducida para proporcionar la amina libre 10 como solido blanco.
Etapa 7
Figure imgf000166_0004
A una disolucion con agitacion de amina 10 (0,24 g, 0,56 mmol) en diclorometano (20 ml) bajo atmosfera de argon enfriada hasta -70°C se le anadio DIPEA (0,072 g, 0,56 mmol) seguido por adicion gota a gota de cloruro de acrilofto (0,050 g, 0,56 mmol). Se agito la mezcla resultante a -70°C durante 5 minutos, y se diluyo la mezcla de reaccion con CH2Cl2 (50 ml) y luego se lavo con disolucion de NaCl acuosa saturada (10 ml). Se seco la fase organica (Na2SO4), se filtro y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando (MeOH-CHCl35:95) como eluyente para proporcionar el compuesto objetivo 11 (0,094 g, 35%) como solido blanco: 1H-RMN (200 MHz, DMF-d7) 8 8,9 (s, 1H), 8,10-7,70 (m, 6H), 7,60-7,10 (m, 6H), 6,60 (m, 2H), 6,40 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 5,80 (m, 2H), 3,70 (s, 3H).
EJEMPLO COMPARATIVO 58
Preparacion de fenilamida de acido 4-(3-acrilamidofenoxi)-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)-pirimidina-5-carboxflico I-159
Figure imgf000167_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 57 usando 6-metoxi-3-aminopiridina en lugar de 8 en la etapa 5. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d688,90 (s, 1H), 8,20 (sa, 1H), 7,90-7,60 (m, 4H), 7,45 (m, 4H), 7,10 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 6,20 (m, 2H), 5,90 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
EJEMPLO COMPARATIVO 59
Preparacion de ciclopropilamida de acido 4-(3-acrilamidofenoxi)-2-(3-metoxifenilamino)-pirimidina-5-carboxflico I-177
Figure imgf000167_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 57 usando ciclopropilamina en lugar de 5 en la etapa 3. 1H-RMN (200 MHz, CD3OD) 8 9,0 (s, 1H), 7,90 (sa, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,0 (m, 4H), 6,50 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,80 (dd, J = 8,2, 3,0 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 0,90 (m, 2H), 0,62 (m, 2H).
EJEMPLO COMPARATIVO 60
Preparacion de ciclopropilamida de acido 4-(3-acrilamidofenoxi)-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)-pirimidina-5-carboxflico I-176
Figure imgf000167_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 57 usando ciclopropilamina en lugar de 5 en la etapa 3 y 6-metoxi-3-aminopiridina en lugar de 8 en la etapa 5. 1H-RMN (200 MHz, CD3OD) 8 8,90 (s, 1H), 7,95 (sa, 1H), 7,90-7,82 (m, 3H), 7,40 (m, 3H), 6,98 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,42 (m, 2H), 5,90 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 0,95 (m, 2H), 0,83 (m, 2H).
EJEMPLO COMPARATIVO 61
Preparacion de amida de acido 4-(3-acrilamidofenoxi)-2-(3-metoxifenilamino)pirimidina-5-carbox^lico I-178
Figure imgf000168_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000169_0001
A) 2, NaH, THF, 0°C; B) LiOH, THF, H2O; C) 5, TBTU, DIPEA, CH3CN; D) MCPBA, CHCI3 , 0°C; E) 8, DMA, 90°C, 24 h; F) HCl 4 N, dioxano; G) 11, CH2CI2; H) acido tnflico, TFA, CH2CI2
E tap a 1
Figure imgf000170_0001
Se llevo a cabo la etapa 1 de manera similar a la etapa 1 en el ejemplo 57.
Etapa 2
Figure imgf000170_0002
La saponificacion de 3 (4,58 g, 11,3 mmol) mediante LiOH (500 mg, 20 mmol) en 80 ml de THF/H2O (1:1) y tratamiento final habitual con HCl 1 N dio el acido libre 4.
Etapa 3
Figure imgf000170_0003
Se mezclo directamente el acido 4 con 4-metoxibencilamina (1,55 g, 11,3 mmol), TBTU (5,4 g, 16,8 mmol) y DIEA (2,4 ml, 13,4 mmol) en 100 ml de MeCN a temperatura ambiente. Se ejecuto la mezcla de reaccion durante la noche para dar6 como un solido blanco (4,2 g, 8,5 mmol) tras cromatograffa ultrarrapida (EtOAc-hexano).
Etapa 4
Figure imgf000170_0004
Se ejecuto la etapa 4 de manera similar a la etapa 4 en el ejemplo 57 sustituyendose CH2Cl2 por CHCh como el disolvente.
E tap a 5
Figure imgf000171_0001
Se mezclo la 2-metilsulfona de 7 (1,0 g, 1,9 mmol) con 3-metoxianilina (420 mg, 3,4 mmol) en DMA y se calento la mezcla a 90°C durante 24 horas. Se realizo el tratamiento final de una manera similar a la de la etapa 5 en el ejemplo 57 para dar 9 (300 mg, 0,52 mmol).
Etapas 6, 7 y 8
Figure imgf000171_0002
Se elimino el grupo Boc de 9 mediante tratamiento con HCl 4 N en dioxano. Se trato inmediatamente el producto (300 mg, 0,52 mmol) con cloruro de acriloMo (43 |il, 0,52 mmol) en 15 ml de DCM a -40°C. Se purifico este producto intermedio mediante cromatograffa ultrarrapida (MeOH-DCM) y se hizo reaccionar con acido tnflico y TFA en DCM para proporcionar la bencilamina bruta 11 (120 mg, 0,228 mmol). Se convirtio este producto intermedio (120 mg, 0,228 mmol) en compuesto I-178 usando acido tnflico (305 |il, 3,44 mmol) en TFA/DCM (5 ml, 1:1) a temperatura ambiente para proporcionar ~ 35 mg del compuesto final I-178 como polvo gris tras purificacion a traves de cromatograffa en columna (rendimiento del 16% para tres etapas). MS: m/z = 405.
EJEMPLO 62
Preparacion de 3-(3-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)fenoxi)propilcarbamato de terc-butilo I-45
Figure imgf000171_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000172_0001
A) 1, cloruro de metanosulfonilo, CH2CI2, Et3N, ta, 1 h; B) 3, K2CO3, DMF, 60°C; C) H2, Pd/C, EtOH, ta, 16 h; D) 6, 7, Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, tolueno, 100°C, 16 h; E) 5, AcOH, EtOH, 90°C, 16 h; F) H2 , Pd/C, EtOH, ta, 16 h; G) 11, NMP, 0°C, 15 min
Etapa 1
Figure imgf000172_0002
A una disolucion con agitacion de 1 (1,0 g, 5,7 mmol) en diclorometano (20,0 ml) se le anadieron Et3N (1,15 g, 11,41 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,98 g, 8,56 mmol). Se agito la mezcla de reaccion bajo atmosfera de nitrogeno a ta durante 60 min. Se extinguio con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con solucion de NaHCO3 al 10% (25 ml), agua (25 ml), salmuera (25 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener 2 (1,36 g, 94%) como un lfquido viscoso incoloro. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2
Figure imgf000173_0001
A una disolucion con agitacion de 2 (0,749 g, 5,39 mmol) y K2CO3 (0,99 g, 7,19 mmol) en DMF seco (20 ml) se le anadio 3 (1,36 g, 5,39 mmol) y se calento la mezcla de reaccion a 60°C durante 16 h bajo atmosfera de nitrogeno. Se enfrio, se concentro a presion reducida y se llevo el residuo a acetato de etilo (25 ml). Se lavo la solucion de acetato de etilo con agua (2 x 10 ml), salmuera ( 10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener 4 (1,2 g, 75%) como un lfquido viscoso amarillento. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Etapa 3
Figure imgf000173_0002
A una disolucion de 4 (1,20 g, 4,05 mmol) en etanol (25 ml)) se le anadio Pd/C (0,12 g, 10% p/p) y se dejo agitar la mezcla de reaccion bajo atmosfera de H2 (1,5 kg de presion de hidrogeno) a ta durante 16 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de una almohadilla de Celite® y se concentro a presion reducida para obtener 5 (0,95 g, 8 8 %) como un aceite viscoso parduzco. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 4
Figure imgf000173_0003
A una disolucion de 6 (1,69 g, 12,26 mmol), en tolueno (50,0 ml) se le anadieron 7 (2,0 g, 12,26 mmol), BINAP (0,3 g, 0,49 mmol), carbonato de cesio (7,9 g, 24,5 mmol). Se desgasifico la disolucion (purgando N2 durante 15 min) y se le anadio Pd(OAc)2 (0,054 g, 0,25 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a 100°C durante 16 h bajo atmosfera de nitrogeno. Se enfrio, se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y se filtro a traves de Celite®. Se lavo el filtrado con agua (2 x 25 ml), salmuera (25 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna (SO2, con un tamano de 60-120 de malla, etilacetato/hexano: 15/85). Se lavo el solido obtenido tras evaporar las fracciones requeridas con dietil eter y se seco a alto vacfo para obtener 8 (1,2 g, 37%) como un solido de color amarillo claro.
Etapa 5
Figure imgf000173_0004
A una disolucion de 8 (0,5 g, 1,89 mmol) y 5 (0,805 g, 3,0 mmol) en etanol (10,0 ml) se le anadio acido acetico glacial (0,056 g, 0,95 mmol), y se agito la mezcla de reaccion en un tubo sellado durante 16 h a 90°C. Se enfrio la mezcla de reaccion, se concentro a presion reducida. Se extinguio el residuo con solucion de bicarbonato sodico al 10% (10,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x15 ml). Se lavo el extracto de acetato de etilo combinado con agua (15 ml), salmuera (15 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para dar un residuo. Se purifico adicionalmente el residuo bruto mediante cromatograffa en columna (SiO2, EtOAc/Hexano: 50/50) para obtener 9 (0,57 g, 61%) como un solido de color amarillo claro.
Etapa 6
Figure imgf000174_0001
A una disolucion de 9 (0,56 g, 1,13 mmol) en etanol (25 ml)) se le anadio Pd al 10%/C (0,068 g) y se dejo agitar la mezcla de reaccion bajo atmosfera de H2 (1,5 kg de presion de hidrogeno) a ta durante 16 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de una almohadilla de Celite® y se concentro a presion reducida para obtener 10 (0,45 g, 85%) como un solido parduzco. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 7
Figure imgf000174_0002
A una disolucion con agitacion de 10 (0,25 g, 0,5382 mmol) en NMP (2,5 ml) a 0°C se le anadio cloruro de acriloflo (0,073 g, 0,807 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 15 min. Se anadio gota a gota la mezcla de reaccion a una disolucion con agitacion, fna de NaHCO3 al 10%. Tras la adicion completa, se agito la disolucion durante otros 30 min a 0°C, y luego se filtro a traves de un embudo Buchner para aislar el solido precipitado. Se lavo el solido con agua fna y hexano. Se disolvio en metanol:diclorometano (50:50, 10 ml) y se concentro a presion reducida. Se suspendio el residuo obtenido en agua fna (50 ml), se le anadio Et3N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se lavo el extracto de acetato de etilo combinado con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto I-45 (0,100 g, 35,8%) como un solido blanquecino. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,37 (s, 9H), 1,70-1,80 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 3,00-3,06 (m, 2H), 3,79 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 5,74 (d, J = 11,92 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,84 y 15,16 Hz, 1H), 6,35-6,47 (m, 2H), 6,80-6,90 (sa, 1H), 6,97 (t, J = 8,28 Hz, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,48 Hz, 1H), 7,90­ 7,90-7,91 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); CL-EM: m/e 519 (M+1).
EJEMPLO 63
Preparacion de 3-(3-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)fenoxi)propilcarbamato de terc-butilo I-183
Figure imgf000174_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000175_0001
A) cloruro de metanosulfonilo, CH2CI2, Et3N, ta, 1 h; B) K2CO3 , DMF, 60°C, 16 h; C) Pd-C, H2 , etanol, ta, 16 h.
Etapa 1'
Figure imgf000175_0002
A una disolucion con agitacion de 2' (4,0 g, 22,8 mmol) en diclorometano (80,0 ml) se le anadieron Et3N (4,6 g, 45,5 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (3,92 g, 34,2 mmol), y se agito la mezcla de reaccion bajo atmosfera de nitrogeno a ta durante 60 min. Se extinguio la reaccion con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2x100 ml). Se lavaron los extractos combinados con disolucion de NaHCO3 al 1 0 % (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 , y se concentraron a presion reducida para dar 2 (5,5 g, 95,2%) como un lfquido viscoso de color amarillo claro. Se uso el compuesto 2 en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2'
Figure imgf000175_0003
A una disolucion con agitacion de 1 (2,3 g, 16,5 mmol) y K2CO3 (4,6 g, 33,3 mmol) en DMF seco (100 ml) se le anadio 2 (5,5 g, 21,7 mmol), y se calento la mezcla de reaccion a 60°C durante 16 h bajo atmosfera de nitrogeno. Se enfrio la reaccion, se extinguio con agua (250 ml), y se extrajo con EtOAc (2x100 ml). Se lavaron los extractos combinados con disolucion de NaHCO3 al 10% (100 ml), agua (3x100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presion reducida para dar 3 (4,0 g, 81,6%) como un lfquido viscoso de color amarillo claro. Se uso el compuesto 3 en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 3'
Figure imgf000175_0004
A una disolucion de 3 (4,0 g, 13,4 mmol) en etanol (50 ml) se le anadio Pd/C (0,8 g, 10% p/p), y se dejo agitar la mezcla de reaccion bajo atmosfera de H2 (1,5 kg de presion de hidrogeno) a ta durante 16 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de una almohadilla de Celite® y se concentro a presion reducida para dar 4 (3,3 g, 91,9%) como un aceite viscoso parduzco. Se uso el compuesto 4 en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Figure imgf000176_0002
Etapa 1
Figure imgf000176_0003
Se cargo un tubo a presion con 2 (10,0 g, 0,072 mol), 1 (24,1 g, 0,145 mol), n-BuOH (100 ml) y DIPEA (13,9 g, 0,108 mol), y se agitaron los contenidos a 120°C durante 2 h. Se enfrio la mezcla de reaccion, y se aislo el solido precipitado mediante filtracion a traves de un embudo Buchner, se lavo con hexano fno y se seco para dar 3 (12,5 g, 64%) como un solido amarillo. Se uso el compuesto 3 en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales.
Etapa 2
Figure imgf000176_0001
A una disolucion de 3 (1,5 g, 5,58 mmol) y 4 (1,48 g, 5,58 mmol) en etanol (30,0 ml) se le anadio acido acetico glacial (0,167 g, 2,79 mmol), y se agito la mezcla de reaccion en un tubo a presion a 90°C durante 48 h. Se enfrio la mezcla de reaccion y se concentro a presion reducida; se extinguio el residuo con disolucion de bicarbonato de sodio al 10% (20,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presion reducida para dar el producto 5 bruto. Se purifico el residuo bruto mediante cromatograffa en columna (AhO3 neutro, MeOH/cloroformo: 0,5/99,5) para dar 5 (1,4 g, 50,3%) como un solido marron.
Etapa 3
Figure imgf000177_0001
A una disolucion de 5 (1,4 g, 2,8 mmol) en etanol (50 ml)) se le anadio Pd al 10%/C (0,28 g, 10% p/p) y se dejo agitar la mezcla de reaccion bajo atmosfera de H2 (1,5 kg de presion de hidrogeno) a ta durante 16 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de una almohadilla de Celite® y se concentro a presion reducida para dar un residuo. Se purifico adicionalmente el residuo bruto mediante cromatograffa en columna (A^O3 neutro, MeOH/cloroformo: 0,5/99,5) para dar un solido que se lavo con mezclas de diclorometano/hexano para dar 6 (0,7 g, 53,4%) como un solido de color marron palido.
Etapa 4
Figure imgf000177_0003
3-(3-(4-(3-Acrilamidofenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)fenoxi)propilcarbamato de terc-butilo. A una disolucion con agitacion de 6 (0,25 g, 0,533 mmol) y carbonato de potasio (0,138 g, 1,02 mmol) en NMP (2,5 ml) a 0°C se le anadio cloruro de acriloMo (0,060 g, 0,665 mmol), y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 30 min. Se anadio gota a gota la mezcla de reaccion a una disolucion con agitacion, fna de NaHCO3 al 10% y se agito a la misma temperatura (0°C) durante 30 min. Un solido blanco se separo por precipitacion y se aislo mediante filtracion a traves de un embudo Buchner. Se lavo el solido con agua fna y hexano y se disolvio en mezcla de metanol/diclorometano (50:50, 10 ml) y se concentro a presion reducida. Se suspendio el residuo obtenido en agua fna (25 ml), se anadio Et3N, y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida para dar el compuesto I-183 (0,255 g, 91,4%) como solido de color amarillo claro. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,36 (s, 9H), 1,78 (quin, J = 6,4 Hz, 2H), 3,01-3,06 (m, 2H), 3,83 (t, J = 6,12 Hz, 2H), 5,74 (dd, J = 1,4 y 10,04 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 16,84 Hz, 1H), 6,41-6,48 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,03 (t, J = 8,24 Hz, 1H), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,56 Hz, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 10,10 (s, 1H); CL-EM: m/e 523,1 (M+1).
EJEMPLO 64
Preparacion de 3-(4-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)fenoxi)propilcarbamato de terc-butilo I-198
Figure imgf000177_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 63 usando 3-(4-aminofenoxi)propilcarbamato de terc-butilo en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,37 (s, 9H), 1,78 (quin, J = 6,36 Hz, 2H), 3,05 (q, J = 6,24 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,75 (dd, J = 1,92 y 10,04 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,92 y 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 y 16,92 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,89 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 7,48-7,52 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 8,05 (d, J = 3,72 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); CL-EM: m/e 523,2 (M+1).
Se preparo el producto intermedio 3-(4-aminofenoxi)propilcarbamato de terc-butilo mediante el esquema mostrado a continuacion.
Figure imgf000178_0001
A) NaH, THF, ta, 16 h; B) H2 , Pd/C, EtOH, ta, 16 h
Etapa 1
A una disolucion con agitacion de 1 (1,7 g, 9,7 mmol) en THF seco (40 ml) se le anadio NaH (0,72 g, 18,0 mmol, dispersion al 60% en aceite de parafina) a 0°C y se agito la mezcla de reaccion a ta durante 15 min bajo atmosfera de nitrogeno. Se le anadio 2 (2,0 g, 13,87 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a ta durante 16 h. Se extinguio con agua fna (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (25 ml). Se lavo el extracto de acetato de etilo con agua (2x10 ml), salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener un lfquido aceitoso que se trituro con hexano para obtener 3 (2,0 g, 69,5%) como un solido cristalino amarillo.
Etapa 2
A una disolucion de 3 (2,0 g, 6,749 mmol) en etanol (30 ml)) se le anadio Pd al 10%/C (0,4 g, 20% p/p) y se dejo agitar la mezcla de reaccion bajo atmosfera de H2 (1,5 kg de presion de hidrogeno) a ta durante 16 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de una almohadilla de Celite® y se concentro a presion reducida para obtener 4 (1,6 g, 89,3%) como un aceite viscoso rosado. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
EJEMPLO 65
Preparacion de 4-(3-acrilamidofenilamino)-5-fluoro-2-(3,4-dimetoxifenilamino)-pirimidina I-134
Figure imgf000178_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3,4-dimetoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (200 MHz, CD3OD) 8 8,50 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,41 (m, 2H), 5,92 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 6H). EJEMPLO 66
Preparacion de 4-(3-acrilamidofenilamino)-5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)-pirimidina I-133
Figure imgf000179_0001
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3,4,5-trimetoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (200 MHz, CD3OD) 8 8,10 (s, 1H), 8,0 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,45 (m, 2H), 5,90 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 9H).
EJEMPLO 67
Preparacion de 4-(3-acrilamidofenilamino)-5-fluoro-2-(3-(hidroximetil)fenilamino)-pirimidina I-145
Figure imgf000179_0002
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3-hidroximetilanilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 4,38 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,07 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 10,84 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 16,96 Hz, 1H), 6,44 (dt, J = 10,04 y 17,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,16 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,55-7,59 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 8,09 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); CL-EM: m/e 378,0 (M+1).
EJEMPLO 68
Preparacion de 4-(3-acrilamidofenilamino)-5-fluoro-2-(3-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propoxi)fenilamino)-pirimidina I-144
Figure imgf000179_0003
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3-(2-oxopirrolidin-1-il)propoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,8-1,94 (m, 4H), 2,18 (q, J = 8,08 Hz, 2H), 3,26-3,40 (m, 4H), 3,80 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,74 (d, J = 10,72 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 15,64 Hz, 1H), 6,41-6,80 (m, 2H), 7,04 (t, J = 8,16 Hz, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,48 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); CL-EM: m/e 491 (M+1).
EJEMPLO 69
Preparacion de 4-(3-acrilamidofenilamino)-5-fluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenilamino)-pirimidina I-138
Figure imgf000180_0001
Se prepare el compuesto del fftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3-(3-(metilsulfonil)propoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 2,05-2,15 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,22 (t, J = 7,76 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6,08 Hz, 2H), 5,74 (dd, J = 1,88 y 10 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,8 y 16,88 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10,16 y 16,84 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,16 Hz, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 10,10 (s, 1H); CL-EM: m/e 484 (M+1).
Se prepare el producto intermedio 3-(3-(metilsulfonil)propoxianilina mediante el esquema mostrado a continuacion.
Figure imgf000180_0002
A) DEAD, PhaP, EtaN, THF, ta, 1 h; B) MCPBA, CH2CU ta, 30 min; C) TFA, CH2CU ta, 1 h
Etapa 1
Figure imgf000180_0003
A una disolucion con agitacion de 2 (1,1 g, 10,3 mmol) en THF (20 ml) se le anadieron 1 (2,18 g, 10,3 mmol), PPh3 (2,98 g, 11,3 mmol) y Et3N (1,68 g, 15 mmol) bajo atmosfera de N2. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0°C y se le anadio DEAD (1,98 g, 11,3 mmol). Se dejo llegar la mezcla de reaccion hasta ta y se agito durante 1 h. Se extinguio con agua, se extrajo con acetato de etilo (3x25 ml) y se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua y disolucion de salmuera (5 ml de cada uno). El residuo obtenido tras la concentracion a presion reducida se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2, 60-120, eter de petroleo/acetato de etilo, 8/2) para obtener 3 (2 g, 60,6%) como un solido blanco.
Etapa 2
Figure imgf000180_0004
A una disolucion con agitacion de 3 (2 g, 6,7 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) se le anadio m-CPBA (4,13 g, 26,7 mmol) a -10°C. Se dejo llegar la mezcla de reaccion hasta ta y se agito durante 30 min. Se extinguio con disolucion de Na2CO3 (10 ml), se extrajo con CH2O 2 (10 ml), se seco sobre Na2SO4 , se filtro y se concentre a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo mediante cromatograffa en columna (SO2, 60-120, cloroformo/metanol 9/1) para obtener 4 (1,05 g, 68,8%) como un aceite amarillo.
Etapa 3
Figure imgf000181_0001
A una disolucion con agitacion de 4 (0,75 g, 2,2 mmol) en CH2CI2 (7,5 ml) se le anadio TFA (3 vol.) a 0°C. Se dejo llegar la mezcla de reaccion hasta ta y se agito adicionalmente a ella durante 1 h. Se concentro a presion reducida, se basifico con disolucion de NaHCO3 (5 ml) y se extrajo con CH2O 2 (3x10 ml). Se lavo el extracto organico combinado con agua (2 ml) y disolucion de salmuera (2 ml). El secado sobre Na2SO4 seguido por filtracion y concentracion a presion reducida ofrecio 5 (500 mg, 96%) como solido marron.
EJEMPLO 70
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-(2-hidroxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-105
Figure imgf000181_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3-(2-hidroxi)etoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 3,67 (dd, J = 4,5 y 10 Hz, 2H), 3,85-3,87 (m, 2H), 4,83 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,75 (da, J = 10 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,42-6,46 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); CL-EM: m/e 409,9 (M+1).
Se preparo el producto intermedio 3-(2-hidroxi)etoxianilina mediante el esquema mostrado a continuacion.
Figure imgf000181_0003
A) K2CO3, DMF, 70ºC, 12 h; B) Pd-C, H2, etanol, ta, 10 h; C) disolución de LAH 1 M, THF, -15ºC, 45 min.
Etapa 1
Figure imgf000181_0004
A una disolucion con agitacion de 1 (2,0 g, 14,37 mmol) y K2CO3 (3,95 g, 28,6 mmol) en DMF seco (15 ml) se le anadio 2 (2,88 g, 17,25 mmol) y se agito la reaccion a ta 70°C durante 12 h bajo atmosfera de nitrogeno. Se enfrio la mezcla de reaccion, se concentro a presion reducida y se diluyo el residuo con acetato de etilo (50 ml). Se lavo con agua (2x10 ml), salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener 3 (2,5 g, 78%) como un lfquido de color marron claro. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2
Figure imgf000182_0001
A una disolucion de 3 (2,0 g, 8,88 mmol) en etanol (20 ml)) se le anadio Pd/C (0,2 g, 10% p/p) y se dejo agitar la mezcla de reaccion bajo atmosfera de H2 (1,0 kg de presion de hidrogeno) a ta durante 10 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de una almohadilla de Celite® y se concentro a presion reducida para obtener 4 (1,6 g, 94%) como un lfquido de color marron claro. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 3
Figure imgf000182_0002
A una disolucion con agitacion de 4 (1,2 g, 6,14 mmol) en THF seco (12 ml)) se le anadio hidruro de litio y aluminio (9,2 ml, 9,20 mmol, solucion 1,0 M en THF) a -15°C, bajo atmosfera de N2. Se dejo llegar la mezcla de reaccion hasta ta y se agito a ella durante 45 min. Se extinguio la mezcla de reaccion con disolucion de cloruro de amonio saturada y se filtro a traves de una almohadilla de Celite® y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Se lavo la fase organica combinada con salmuera (10 ml) y se concentro a presion reducida para obtener A (0,9 g, 95%) como un lfquido de color marron oscuro. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
EJEMPLO 71
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-118
Figure imgf000182_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000183_0001
A) DIPEA, n-BuOH, 110°C, 16 h; B) Pd(OAc)2 , BINAP, CS2CO3, tolueno, 100°C, 16 h; C) MeMgBr (disolucion 3 M en eter), THF, -78°C, 3 h; D) TFA, CH2O 2, ta, 3 h.
E) K2CO3, NMP, ta, 45 min.
Etapa 1
Figure imgf000183_0002
Se preparo el compuesto 3 segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20.
Etapa 2
Figure imgf000183_0003
Se calento una disolucion de 4 (0,7 g, 3,5 mmol), 3 (1,45 g, 4,3 mmol), Pd(OAc)2 (0,03 g, 0,14 mmol), BINAP (0,13 g, 0,21 mmol) y Cs2CO3 (2,8 g, 8,7 mmol) en tolueno desgasificado (30 ml) (se purgo el tolueno con N2 durante 30 min) a 100°C durante 16 h bajo atmosfera de N2. Se enfrio la mezcla de reaccion, se diluyo con EtOAc (15 ml) y se lavo con agua (10 ml), salmuera (10 ml) y se seco sobre Na2SO4. La filtracion seguida por concentracion a presion reducida ofrecio un residuo que se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en columna (SO2, 60-120, eter de petroleo/acetato de etilo, 6/4) para obtener 5 (700 mg, 40%) como un solido blanco.
Etapa 3
Figure imgf000184_0001
A una disolucion con agitacion de 5 (0,4 g, 0,8 mmol) en THF (10 ml) se le anadio bromuro de metilmagnesio ((disolucion en eter 3 M, 1,6 ml, 4,8 mmol) a -78°C. Se dejo calentar la mezcla de reaccion hasta -30°C a lo largo de 3 h, se enfrio de nuevo hasta -78°C y se extinguio con disolucion de cloruro de amonio saturada (5 ml). Se filtro la mezcla a traves de Celite® y se concentro el filtrado a presion reducida para proporcionar 6 como un solido de color amarillo palido (300 mg, 78%) que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 4
Figure imgf000184_0002
A una disolucion con agitacion de 6 (0,2 g, 0,4 mmol) en CH2Cl2 (7,5 ml) se le anadio TFA (3 vol.) a 0°C. Se dejo llegar la mezcla de reaccion hasta ta y se agito adicionalmente a ella durante 3 h. Se concentro a presion reducida, se basifico con disolucion de NaHCO3 (5 ml) y se extrajo con CH2O 2 (3x10 ml). Se lavo el extracto organico combinado con agua (2 ml) y disolucion de salmuera (2 ml). El secado sobre Na2SO4 seguido por filtracion y concentracion a presion reducida proporciono un residuo que se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en columna (SO2, 60-120, eter de petroleo/acetato de etilo, 6/4) para obtener 7 (130 mg, 86%) como un solido blanco. Etapa 5
Figure imgf000184_0003
A una disolucion con agitacion de 7 (0,08 g, 0,2 mmol) y carbonato de potasio (0,11 g, 0,8 mmol) en NMP (1 ml) a 0°C se anadio 8 (0,023 g, 0,22 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 45 min Se anadio gota a gota la mezcla de reaccion a una disolucion con agitacion, fna de NaHCO3 al 10% y se agito a la misma temperatura (0°C) durante 30 min. Se separo por precipitacion un solido que se aislo mediante filtracion a traves de un embudo Buchner. Se lavo el solido con agua fna, hexano y se disolvio en una mezcla de metanol/diclorometano (50:50, 5 ml) y se concentro a presion reducida. Se suspendio el residuo obtenido en agua fna (10 ml), se le anadio Et3N y se extrajo con acetato de etilo (2x5 ml). Se lavo el extracto de acetato de etilo combinado con agua (2 ml), salmuera (2 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna (SO2 , 60-120, eter de petroleo/acetato de etilo, 5/5) para obtener el compuesto I-118 (35 mg, 38%) como un solido blanco. 1H-RMN (CD3OD) 8 ppm: 1,27 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 5,76 (dd, J = 2,4 y 9,6 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 2 y 16,8 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 9,6 y 16,8 Hz, 1H), 6,54 (td, J = 2 y 7,2 Hz, 1H), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2 Hz, 1H); CL-EM: m/e 436,2 (M-1).
EJEMPLO 72
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-(2-morfolino-2-oxoetoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-110
Figure imgf000185_0001
Se preparo el compuesto del titulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 4-[(3-aminofenoxi)acetil]-morfolina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 3,4-3,5 (ma, 4H), 3,5-3,6 (ma, 4H), 4,69 (s, 2H), 5,75 (dd, J = 2 y 10 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 2 y 17,2 Hz, 1H), 6,42-6,49 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8 Hz, 3H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,12 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); CL-EM: m/e 491,0 (M-2).
Se preparo el producto intermedio 4-[(3-aminofenoxi)acetil]-morfolina mediante el esquema mostrado a continuacion.
Figure imgf000185_0002
A) LiOH, THF, MeOH, H2O, ta, 4 h; B) SOCh, 85°C, morfolina, 0°C, 30 min; C) Pd-C, H2, acetato de etilo, ta, 2 h. Etapa 1
Figure imgf000185_0003
A una disolucion con agitacion de 1 (1,0 g, 4,44 mmol) en metanol/THF/agua: 5 ml/ 5 ml/5 ml se le anadio LiOH monohidratado (0,75 g, 17,76 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a ta durante 4 h. Se concentro a presion reducida, se diluyo el residuo con agua (10 ml), se acidifico con HCl 1,0 N (pH ~5-6) y se extrajo con eter (2x20 ml). Se lavo el extracto de eter combinado con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener 2 (0,8 g, 91,43%) como un solido blanquecino.
Etapa 2
Figure imgf000185_0004
Se anadio cloruro de tionilo (2,0 ml, 27,56 mmol) a 2 (0,2 g, 1,014 mmol) bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadio una gota de N,N-dimetilformamida a la mezcla y se agitaron los contenidos a 85°C durante 2 h. Despues de enfriar hasta ta se elimino el cloruro de tionilo mediante concentracion a presion reducida. Se enfrio el residuo hasta 0°C, se le anadio morfolina (0,5 g, 5,74 mmol) en porciones pequenas y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 30 min. Se dejo llegar la mezcla de reaccion hasta ta y se agito a ella el durante 30 min, se enfrio y se extinguio con agua (10 ml). Se extrajeron los contenidos con eter (2x10 ml) y se lavo el extracto de eter combinado con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener 3 (0,180 g, 66,67%) como un solido amarillo.
Etapa 3
Figure imgf000186_0001
A una disolucion de 3 (0,180 g, 0,676 mmol) en acetato de etilo (10 ml)) se le anadio Pd/C (0,036 g, 20% p/p) y se dejo agitar la mezcla de reaccion bajo atmosfera de H2 (1,0 kg de presion de hidrogeno) a ta durante 2 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de una almohadilla de Celite® y se concentro a presion reducida para obtener A (0,14 g, 87,67%) como un solido blanquecino. Se uso en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales.
EJEMPLO 73
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-91
Figure imgf000186_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,16 (s, 6H), 3,32-3,35 (m, 2H), 4,81 (t, J = 5,74 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 1,84 y 10,04 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,88 y 16,96 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10,12 y 16,96 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2,12 y 7,96 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,12 Hz, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,09 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); CL-EM: m/e 438,0 (M+1).
Se preparo el producto intermedio 3-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)anilina mediante el esquema mostrado a continuacion.
Figure imgf000186_0003
A) K2CO3, DMF, 16 h, ta; B) Pd/C, etanol, 5 h, ta; C) LAH (1 M en disolucion de THF), de 0°C hasta ta, 2 h.
Etapa 1
Figure imgf000186_0004
A una disolucion de 1 (0,5 g 3,59 mmol) y 2 (0,84 g 4,316 mmol) en DMF se le anadio K2CO3 (0,99 g, 7,194 mmol). Tras agitar a ta durante 16 h, se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida. Se diluyo el residuo con acetato de etilo (10 ml) y se lavo con disolucion de NaOH al 10% (5 ml), agua (5 ml) y disolucion de salmuera (5 ml). El secado sobre Na2SO4, seguido por concentracion a presion reducida dio 3 como lfquido de color marron rojizo (0,5 g, 52%).
Etapa 2
Figure imgf000187_0001
A una disolucion con agitacion de 3 (0,45 g, 1,77 mmol) en etanol (5 ml) se le anadio Pd/C (45 mg) y se hidrogeno la mezcla de reaccion (presion de camara de aire, ~1,5 kg) durante 5 h. Se paso la mezcla de reaccion a traves de un lecho de Celite® y se concentro a vacfo para obtener 4 (0,35 g, 8 8 %) como un lfquido incoloro.
Etapa 3
Figure imgf000187_0002
A una disolucion con agitacion de 4 (0,25 g, 1,15 mmol) en THF (5 ml) bajo N2 se le anadio LAH (3,45 ml, 3,35 mmol, disolucion en THF 1 M,) a 0°C. Se dejo llegar la mezcla de reaccion hasta ta y se agito a ella durante 2 h. Se extinguio con cuidado con disolucion de Na2SO4 saturada (2 ml), se filtro y se concentro. Se purifico adicionalmente el residuo mediante cromatograffa en columna (SO2, 60-120, eter de petroleo/acetato de etilo, 6/4) para dar 5 como un lfquido de color marron claro (0,15 g, 71%).
EJEMPLO 74
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-164
Figure imgf000187_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,89 (quin, J = 7,6 Hz, 2H), 2,21 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 6 , 8 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 5,75 (dd, J = 2 y 10 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 2 y 16,84 Hz, 1H), 6,42-6,49 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,12 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); CL-EM: m/e 475 (M-2).
EJEMPLO COMPARATIVO 75
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(6-(3-(metilsulfonil)propoxi)piridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-80
Figure imgf000187_0004
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3-amino-6-(3-(metilsulfonil)propoxi)piridina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 2,05-2,20 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,24 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 5,75 (dd, J = 1,76 y 10 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,8 y 16,96 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,04 y 16,92 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 2,6 y 8,76 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,28 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); CL-EM: m/e 486,9 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 76
Preparacion de N-(3-(2-(6-ciclobutoxipiridin-3-ilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-79
Figure imgf000188_0001
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3-amino-6-ciclobutoxipiridina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,57-1,66 (m, 1H), 1,71-1,78 (m, 1H), 1,94-2,04 (m, 2H), 2,32-2,38 (m, 2H), 4,95-5,05 (m, 1H), 5,73-5,76 (m, 1H), 6,25 (dd, J = 1,92 y 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 y 16,92 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,04 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,84 Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 2,72 y 8,88 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 3,68 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); CL-EM: m/e 421,2 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 77
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(6-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-78
Figure imgf000188_0002
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3-amino-6-(1-metilpiperidin-4-il)metoxipiridina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,23­ 1,27 (m, 3H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,83 (t, J = 11,72 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,75 (d, J = 11,24 Hz, 2H), 4,0 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,74 (dd, J = 2 y 10,04 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,96 y 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 y 16,92 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 2,76 y 8,92 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,72 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); CL-EM: m/e 478,0 (M+1).
EJEMPLO 77
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(4-cloro-3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-74
Figure imgf000189_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 4-cloro-3-metoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 3,64 (s, 3H), 5,74 (dd, J = 2,12 y 9,96 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,84 y 17 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10 y 16,84 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,28 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,12 y 8,68 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,64 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,13 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); CL-EM: m/e 414,0 (M+1).
EJEMPLO 78
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-73
Figure imgf000189_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (MeOD) 8 ppm: 1,33 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 5,80 (dd, J = 3,28 y 10,64 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 2,24 y 16,96 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 9,6 y 16,96 Hz, 1H), 6,84 (td, J = 3,48 y 9,0 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,41-7,50 (m, 4H), 7,89 (d, J = 3,88 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H); CL­ EM: m/e 438 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 79
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(6-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)piridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-72
Figure imgf000189_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3-amino-6-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)piridina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 3,00­ 3,15 (ma, 4H), 3,90-4,10 (ma, 4H), 5,76 (dd, J = 1,64 y 10,04 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 1,72 y 16,92 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 10,04 y 16,88 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,04 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 7,90-7,93 (m, 2H), 8,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,0 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); CL-EM: m/e 484 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 80
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(6-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)piridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-70
Figure imgf000190_0001
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3-amino-6-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)piridina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,90 (quinteto, J = 7,6 Hz, 2H), 2,19 (t, J = 8,04 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 6,88 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 5,36 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,48 Hz, 2H), 5,75 (d, J = 10,92 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 17,04 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,12 y 16,84 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,04 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,56 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 2,36 y 8,84 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,24 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); CL­ EM: m/e 478,0 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 81
Preparacion de (R)-N-(3-(5-fluoro-2-(6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)piridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-69
Figure imgf000190_0002
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando (R)-3-amino-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)piridina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,91­ 1,99 (m, 1H), 2,14-2,23 (m, 1H), 3,70-3,77 (m, 2H), 3,81 (dd, J = 7,90 y 15,48 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 4,76 y 10,16 Hz, 1H), 5,38 (t, J = 4,68 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,72 y 10,08 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,16 y 16,88 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,64 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,64 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 2,6 y 8,83 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,48 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 10,10 (s, 1H); CL-EM: m/e 437,2 (M+1).
EJEMPLO 82
Preparacion de N-(3-(2-(4-cloro-3-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-55
Figure imgf000190_0003
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 4-cloro-3-(3-(metilsulfonil)propoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 2,07-2,14 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,22 (t, J = 7,72 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6,08 Hz, 2H), 5,75 (dd, J = 1,88 y 10,08 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,84 y 16,92 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10,12 y 16,96 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,2 y 8,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,14 (d, J = 3,56 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); CL-EM: m/e 520,0 (M+1).
EJEMPLO 83
Preparacion de N-(3-(2-(3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-96
Figure imgf000191_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) 810,13 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 3,68 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H, J = 2,3, 14,2 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 9,4 Hz), 6,44 (dd, 1H, J = 16,96, 10,1 Hz), 6,23 (dd, 1H, J = 1,84, 16,96 Hz), 5,73 (dd, 1H, J = 1,4, 10,1 Hz), 4,04 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,29 (s, 3H). MS m/z: 442,0 (M+H+).
EJEMPLO COMPARATIVO 84
Preparacion de N-(3-(2-(4-terc-butoxicarbonil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-6-il)amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-175
Figure imgf000191_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 6-amino-4-terc-butoxicarbonil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxaxina en lugar de 4 en la etapa 2. EM m/z: 507,1 (M+H+).
EJEMPLO COMPARATIVO 85
Preparacion de N-(3-(2-(4-terc-butoxicarbonil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-6-il)amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-174
Figure imgf000192_0001
Se preparo el compuesto del tftulo tratando el producto del ejemplo 84 con HCl 4 N en dioxano a ta durante 1 h seguido por eliminacion de los disolventes a vado. EM m/z: 407,1 (M+H+).
EJEMPLO COMPARATIVO 86
Preparacion de N-(3-(2-(4-trifluoroacetil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-6-il)amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-143
Figure imgf000192_0002
Se preparo el compuesto del tftulo tratando el producto del ejemplo 85 con anhftdrido trifluoroacetico a ta durante 1 h seguido por eliminacion de los disolventes a vado. EM m/z: 503,1 (M+H+).
EJEMPLO COMPARATIVO 87
Preparacion de N-(3-(2-(4-metilsulfonil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-6-il)amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-140
Figure imgf000192_0003
Se preparo el compuesto del tftulo tratando el producto del ejemplo 85 con cloruro de metansulfonilo Et3N en CH2Cl2 a 0°C durante 30 min, seguido por lavar con NaHCO3 acuoso, secar sobre Na2SO4 y por la eliminacion de los disolventes a vado. EM m/z: 485,1 (M+H+).
EJEMPLO COMPARATIVO 88
Preparacion de N-(3-(2-(4-metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-6-il)amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-126
Figure imgf000193_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 6-amino-4-metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazina en lugar de 4 en la etapa 2. EM m/z: 421,1 (M+H+).
EJEMPLO COMPARATIVO 89
Preparacion de N-(3-(2-(4-acetil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-6-il)amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-112
Figure imgf000193_0002
Se preparo el compuesto del tftulo tratando el producto del ejemplo 85 con anhudrido acetico y piridina en CH2Cl2 a ta durante 1 h, seguido por lavar con HCl 1 N, luego con NaHcO3 acuoso, secar sobre Na2SO4 y por la eliminacion de los disolventes a vacfo. EM m/z: 449,1 (M+H ).
EJEMPLO COMPARATIVO 90
Preparacion de N-(3-(2-(1-terc-butoxicarbonil-1H-indazol-5-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-151
Figure imgf000193_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 5-amino-N-(terc-butoxicarbonil)-1H-indazol en lugar de 4 en la etapa 2. EM m/z: 490,2 (M+H+).
EJEMPLO COMPARATIVO 91
Preparacion de N-(3-(2-(1H-indazol-5-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-156
Figure imgf000194_0003
Se preparo el compuesto del tftulo tratando el producto del ejemplo 90 con HCl 4 N en dioxano a ta durante 1 h seguido por eliminacion de los disolventes a vado. EM m/z: 390,1 (M+H+).
EJEMPLO COMPARATIVO 92
Preparacion de N-(3-(2-(1-metil-1H-indazol-5-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-155
Figure imgf000194_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 5-amino-1-metil-1H-indazol en lugar de 4 en la etapa 2. EM m/z: 404,2 (M+H+).
EJEMPLO COMPARATIVO 93
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-160
Figure imgf000194_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000195_0001
A) DIPEA, n-butanol, 120°C, 2 h, tubo a presion; B) AcOH, etanol, 90°C, 16 h; C) Pd-C, H2, etanol, ta, 3 h; D) cloruro de acriloMo, K2CO3 , NMP, 0°C, 60 min.
Etapa 1
Figure imgf000195_0002
Se cargo un tubo a presion con 2 (10,0 g, 0,072 mol), 1 (24,1 g, 0,145 mol), n-BuOH (100 ml) y DIPEA (13,9 g, 0,108 mol) y se agitaron los contenidos a 120°C durante 2 h. Se enfrio la mezcla de reaccion, se aislo el solido precipitado mediante filtracion a traves de un embudo Buchner, se lavo con hexano frio y se seco para obtener 3 (12,5 g, 64%) como un solido amarillo. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2
Figure imgf000195_0003
A una disolucion de 3 (0,25 g, 0,93 mmol) y 4 (0,16 g, 0,93 mmol) en etanol (2,5 ml) se le anadio acido acetico glacial (0,083 g, 1,39 mmol), y se agito la mezcla de reaccion en un tubo a presion a 90°C durante 16 h. Se enfrio, se aislo el solido precipitado mediante filtracion a traves de un embudo Buchner, se lavo con eter fno y se seco para obtener 5 (0,245 g, 65%) como solido marron. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 3
Figure imgf000196_0001
A una disolucion de 5 (0,1 g, 0,24 mmol en metanol (4 ml)) se le anadio Pd al 10%/C (0,2 g, 20% p/p) y se dejo agitar la mezcla de reaccion bajo atmosfera de H2 (1,5 kg de presion de hidrogeno) a ta durante 3 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de una almohadilla de Celite® y se concentro a presion reducida para obtener 6 (0,076 g, 82%) como un solido marron. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 4
Figure imgf000196_0002
A una disolucion con agitacion de 6 (0,07 g, 0,18 mmol) y carbonato de potasio (0,051 g, 0,37 mmol) en NMP (0,7 ml) a 0°C se le anadio cloruro de acriloMo (0,021 g, 0,23 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 60 min. Se anadio gota a gota la mezcla de reaccion a una disolucion con agitacion, fna de NaHCO3 al 10% y se mantuvo a la misma temperatura (0°C) durante 30 min. Se separo por precipitacion un solido que se aislo mediante filtracion a traves de un embudo Buchner. Se lavo el solido con agua fna y hexano y se disolvio en mezcla de metanol/diclorometano (50:50, 5 ml) y se concentro a presion reducida. Se suspendio el residuo obtenido en agua fna (10 ml), se le anadio Et3N y se extrajo con acetato de etilo (2x10 ml). Se lavo el extracto de acetato de etilo combinado con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener un residuo. Se purifico adicionalmente el residuo bruto mediante cromatograffa en columna (A^O3 neutro, MeOH/cloroformo: 3/97) para obtener el compuesto I-160 (0,028 g, 35%) como solido de color marron claro. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 5,75 (dd, J = 1,68 y 10,24 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,8 y 17 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 10 y 16,92 Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 5H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,95-8,05 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,14 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 9,50 (s, 2H), 10,12 (s, 1H); CL-EM: m/e 428,9 (M+1).
EJEMPLO 94
Preparacion de N-(3-(5-ciano-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-109
Figure imgf000196_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun las etapas y productos intermedios como se describe a continuacion.
Figure imgf000197_0001
A) DMA, K2CO3 , ta, 10 h, tubo a presion; B) PTSA, dioxano, 100°C, 2 h; C) Zn(CN)2, Ph3P, DMF, 120°C, 12 h; D) HCl 4 N, dioxano, ta, 1 h; luego cloruro de acriloMo, Et3N, DCM, -10°C, 10 min.
Etapa 1
Figure imgf000197_0002
A una disolucion de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (0,45 g, 2,0 mmol) y 3-aminofenilcarbamato de terc-butilo (0,44 g, 2,1 mmol) en DMA (3 ml) se le anadio K2CO3 (0,55 g, 4,0 mmol). Se agito la suspension durante 10 horas. Se anadio agua (10 ml) y se recogio el precipitado mediante filtracion. Se lavo el solido con eter y se seco para producir 0,8 g de compuesto 3. EM: m/e=399,1, 401,2 (M+1).
Etapa 2
Figure imgf000197_0003
A una disolucion del compuesto 3 (400 mg, 1,0 mmol) y 4-(2-metoxietoxi)anilina (0,2 g, 1,2 mmol) en 8 ml de dioxano se le anadio acido 4-metilbencenosulfonico monohidrato (0,15 g, 0,8 mmol). Se agito la mezcla a 100°C durante dos horas. Se evaporo el disolvente. Se disolvio el residuo en 30 ml de acetato de etilo y se lavo con disolucion acuosa de NaHCO3 , agua y salmuera. Se separo la fase organica y se seco sobre Na2SO4. Tras la eliminacion del disolvente, se sometio el producto bruto a cromatograffa sobre gel de sflice (hexano:EtOAc = 1:1). Se obtuvieron 0,40 g del compuesto del tttulo 5: EM m/z: 530,1, 532,1(M+H+).
Etapa 3
Figure imgf000198_0001
A una suspension de Zn(CN)2 (0,24 g, 2,0 mmol), Pd(PPh3)4 (60 mg, 0,05 mmol) en 3 ml de DMF se le anadio 5 (0,25 g, 0,5 mmol). Se desgasifico la mezcla y se sello bajo argon, y se calento a 120°C durante 12 horas. Se anadio agua (10 ml) y se recogio el precipitado mediante filtracion. Se lavo el solido con eter y se seco para producir 0,2 g de compuesto 6. EM: m/e=477,1 (M+1).
Etapa 4
Figure imgf000198_0002
Se disolvio compuesto 6 (0,10 g, 0,21 mmol) en HCl 4 N (2 ml) en dioxano. Se agito la mezcla a ta durante 1 hora. Tras la eliminacion de los disolventes, se vertio una porcion de 5 ml de DCM seguido por evaporacion hasta sequedad. Se repitio este proceso de adicion de DCM seguido por evaporacion tres veces para dar un residuo solido que se uso directamente para la siguiente etapa: EM m/z: 377,0 (M+H+).
A una disolucion del producto intermedio obtenido anteriormente, trietilamina (0,1 ml, 0,8 mmol) en 2 ml de diclorometano se le anadio cloruro de acriloMo (19 mg, 0,21 mmol) a -10°C. Se agito la reaccion durante 10 minutos a -10°C y se extinguio mediante disolucion acuosa de NaHCO3. Se anadio acetato de etilo (10 ml) y se lavo con disolucion acuosa de NaHCO3 , agua y salmuera. Se separo la fase organica y se seco sobre Na2SO4. Tras la eliminacion del disolvente, se sometio el producto bruto a cromatograffa sobre gel de sflice (hexano:EtOAc = 1:2) para dar 30 mg del compuesto del tftulo. EM m/z: 431,1 (M+H+).
EJEMPLO COMPARATIVO 95
Preparacion de N-(3-(5-ciano-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-173
Figure imgf000198_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 94 usando 3-amino-6-metoxipiridina en lugar de 4 en la etapa 2. EM m/z: 388,2 (M+H+).
EJEMPLO 96
Preparacion de N-(3-(5-ciclopropil-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-139
Figure imgf000199_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun las etapas y productos intermedios como se describe a continuacion.
Figure imgf000199_0002
A) Ciclopropiltrifluoroborato de potasio, Pd(OAc)2, Xanphos, Cs2(CO3), tolueno, 100°C, 12 h; B) PTSA, dioxano, 100°C, 2 h; C) Zn(CN)2, Ph3P, DMF, 120°C, 12 h; D) HCl 4 N, dioxano, ta, 1 h; luego cloruro de acriloMo, Et3N, DCM, -10°C, 10 min.
E tap a 1
Figure imgf000200_0001
Se suspendieron ciclopropiltrifluoroborato de potasio (0,4 g, 3,0 mmol), compuesto 1 (1,0 g, 2,5 mmol), acetato de paladio (34 mg, 0,15 mmol), Xanphos (0,17 g, 0,3 mmol) y Cs2CO3 (2,4 g, 7,5 mmol) en 25 ml de tolueno y 5 ml de agua. Se desgasifico la mezcla, se sello bajo argon y se calento a 100°C durante 12 horas. Se anadieron 50 ml de acetato de etilo y se lavo con disolucion acuosa de NaHCO3, agua y salmuera. Se separo la fase organica y se seco sobre Na2SO4. Tras la eliminacion del disolvente, se sometio el producto bruto a cromatograffa sobre gel de sflice (hexano:EtOAc = 3:2). Se obtuvieron 0,54 g del compuesto del tftulo 2: EM m/z: 361,2 (M+H+).
Etapa 2
Figure imgf000200_0002
Se preparo el compuesto 4 a partir del compuesto 2 y 3 siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 94. EM m/z: 492,2 (M+H+).
Etapa 3
Figure imgf000200_0003
Se preparo el compuesto del tftulo I-139 a partir del compuesto 4 siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 94. EM m/z: 446,1 (M+H+).
EJEMPLO COMPARATIVO 97
Preparacion de N-(3-(5-ciclopropil-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-167
Figure imgf000201_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 96 usando 3-amino-6-metoxipiridina en lugar de 3 en la etapa 2. EM m/z: 403,2 (M+H+).
EJEMPLO COMPARATIVO 98
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propoxi)fenilamino)pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida I-162
Figure imgf000201_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000201_0003
A) DIPEA, n-BuOH, 110°C, 16 h; B) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2COa, tolueno, 100°C, 16 h; C) TFA, CH2Cl2 , ta, 2 h; D) K2CO3, NMP, ta, 45 min.
Etapa 1
Figure imgf000202_0001
Se cargo un tubo a presion con 2 (2,0 g, 9,61 mmol), 1 (3,21 g, 19,23 mmol), n-BuOH (30 ml) y DIPEA (1,86 g, 14,42 mmol) y se agitaron los contenidos a 110°C durante 16 h. Se enfrio la mezcla de reaccion, se concentro a presion reducida, se extinguio con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se lavo el extracto de acetato de etilo combinado con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para dar un residuo. Se trituro con hexano para obtener 3 (2,5 g, 96%) como un solido amarillo.
Etapa 2
Figure imgf000202_0002
A una disolucion de 3 (0,36 g, 1,1 mmol) en tolueno (15 ml) se le anadio 3-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propoxianilina 4 (0,25 g, 1,1 mmol) seguido por BINAP (0,031 g, 0,05 mmol), acetato de paladio (0,0022 g, 0,01 mmol) y Cs2CO3 (0,82 g, 2,5 mmol). Se agito la mezcla de reaccion y se burbujeo N2 en el interior de el durante 15 min. Se calento a 100°C durante 8 h bajo atmosfera de N2. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo (30 ml), se lavo con agua (15 ml), salmuera (15 ml), y se seco sobre Na2SO4. La concentracion a presion reducida ofrecio un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (SO 2, 60-120, producto que se obtiene eluido en metanol al 3%/cloroformo: 3/97) para obtener 5 (0,3 g, 60%) como solido amarillo.
Etapa 3
Figure imgf000202_0003
A una disolucion con agitacion de 5 (0,25 g, 0,46 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le anadio TFA (1,0 ml) a 0°C bajo atmosfera de nitrogeno. Se dejo llegar la mezcla de reaccion hasta ta y se agito a esta temperatura durante 2 h. Se vertio la mezcla de reaccion bruta en agua enfriada con hielo (10 ml), se basifico con disolucion de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3x15 ml). Se lavo el extracto de acetato de etilo combinado con agua (15 ml), salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 , y se concentro a presion reducida para obtener 6 (0,130 g, 65%) como un solido amarillo. Se uso en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales
E tap a 4
Figure imgf000203_0001
A una disolucion con agitacion de 6 (0,08 g, 0,18 mmol) y carbonato de potasio (0,124 g, 0,9 mmol) en NMP (1,2 ml) a 0°C se le anadio cloruro de acrilono (0,020 g, 0,22 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 45 min. Se anadio gota a gota la mezcla de reaccion a una disolucion con agitacion, fna de NaHCO3 al 10% y se agito a la misma temperatura (0°C) durante 30 min. Se separo por precipitacion un solido que se aislo mediante filtracion a traves de un embudo Buchner. Se lavo el solido con agua fna, hexano y se disolvio en una mezcla de metanol/diclorometano (50:50, 5 ml) y se concentro a presion reducida. Se suspendio el residuo obtenido en agua fna (10 ml), se le anadio Et3N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se lavo el extracto de acetato de etilo combinado con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto I-162 (0,050 mg, 56%). 1H-RMN (DMSO-da) 8 ppm: 1,81-1,91 (m, 4H), 2,19 (t, J = 7,84 Hz, 2H), 3,26­ 3,35 (m, 4H), 3,73 (t, J = 6,04 Hz, 2H), 5,76 (dd, J = 1,92 y 10,04 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,88 y 16,9 Hz, 1H), 6,38­ 6,45 (m, 2H), 6,93 (t, J = 8,12 Hz, 1H), 7,02-7,04 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,43 (t, J = 8,16 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,88 Hz, 1H), 9,56 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); CL-EM: m/e 490,0 (M-2).
Se preparo el producto intermedio 3-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propoxianilina 4 segun el esquema mostrado a continuacion.
Figure imgf000203_0002
A) NaH, DMF, ta, 16 h; B) SnCl2, HCl conc., 50°C, 2 h.
Etapa 1
Figure imgf000203_0003
A una disolucion con agitacion de NaH (1,0 g, 20,94 mmol) en DMF (10 ml) se le anadio 1 (2,0 g, 13,96 mmol) a 0°C. Se dejo llegar la mezcla de reaccion hasta ta y se agito a ella durante 30 min. Se anadio a la mezcla de reaccion 2 (1,96 g, 13,96 mmol), lentamente y se dejo agitar la mezcla de reaccion a ta durante 16 h. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se diluyo el residuo con acetato de etilo (20 ml). Se lavo con agua (2 x 5 ml), salmuera (5 ml) y se seco sobre Na2SO4. La filtracion seguida por concentracion a presion reducida ofrecio producto 3 bruto (2 g, 55,5%) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2
Figure imgf000203_0004
A una disolucion con agitacion de 3 (2 g, 7,57 mmol) en HCl 1 N conc. (20 ml) se le anadio SnCl2 (7,5 g, 34,06 mmol) en porciones pequenas. Se agito la mezcla de reaccion a 50°C durante 2 h, se enfrio y se basifico con NaHCO3. Se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml), se lavo con agua (5 ml), disolucion de salmuera (5 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. La filtracion seguida por concentracion a presion reducida dio 4 (1,65 g, 93%) como solido de color marron oscuro que se uso como tal en la siguiente etapa.
EJEMPLO COMPARATIVO 99
Preparacion de N-(4-(5-fluoro-2-(3-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)pirimidin-4-iloxi)bencil)-N-metilacrilamida I-146
Figure imgf000204_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 98 usando (4-hidroxibencil)(metil)carbamato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (CDCla) 8 ppm: 2,03 (quin, J = 7,4 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,07 y 3,06 (s, junto con 3H), 3,57 (t, J = 6,96 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5,08 Hz, 2H), 4,03-4,04 (da, J = 4,96 Hz, 2H), 4,67 y 4,72 (s, junto con 2H), 5,70-5,85 (m, 1H), 6,43 (d, J = 16,72 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 5,72 Hz, 1H), 6,60-6,75 (m, 1H), 6,89-6,96 (m, 2H), 7,06-7,08 (m, 2H), 7,18-7,30 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,36 Hz, 1H); CL-EM: m/e 506,2 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 100
Preparacion de N-(4-(5-fluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenilamino)pirimidin-4-iloxi)bencil)-N-metilacrilamida I-136
Figure imgf000204_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 98 usando (4-hidroxibencil)(metil)carbamato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-(3-(3-metilsulfonil)propoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (CDCla) 8 ppm: 2,25-2,40 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,98-4,05 (m, 2H), 4,67 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 5,7-5,82 (m, 1H), 6,43 (dd, J = 1,96 y 16,96 Hz, 1H), 6,49-6,53 (m, 1H), 6,6-6,75 (m, 1H), 6,85-7,00 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 8,21 (da, J = 2,52 Hz, 1H); CL-EM: m/e 515,0 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 101
Preparacion de N-(4-(5-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-iloxi)benzil)-N-metilacrilamida I-117
Figure imgf000205_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 98 usando (4-hidroxibencil)(metil)carbamato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 6-metoxi-3-aminopiridina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-da) 8 ppm: 2,92 y 3,07 (s, junto a 3H), 3,76 (s, 3H), 4,62 y 4,74 (s, junto a 2H), 5,69 y 5,75 (dd, J = 1,6 y 10,4 Hz, junto a 1H), 6,20 (dd, J = 1,2 y 16,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82­ 6,90 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 4H), 7,71 (da, J = 7,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,44 (da, J= 2,8 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H); CL­ EM: m/e 410 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 102
Preparacion de N-(4-(5-fluoro-2-(3-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propoxi)fenilamino)pirimidin-4-iloxi)bencil)-N-metilacrilamida I-111
Figure imgf000205_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 98 usando (4-hidroxibencil)(metil)carbamato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,80-2,6 (m, 4H), 2,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,92 y 3,06 (s, junto a 3H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,75-3,90 (m, 2H), 4,62 y 4,73 (s, junto a 2H), 5,65-5,77 (m, 1H), 6,20 (dd, J = 2,4 y 16,8 Hz, 1H), 6,24 (da, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 10,4 y 16,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,28-7,36 (m, 4H), 8,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,51 (s, 1H); CL-EM: m/e 520,2 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 103
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida I-184
Figure imgf000205_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000206_0001
A)) K2CO3, DMF, ta, 16 h; B) Pd(OAc)2 , BINAP, CS2CO3, tolueno, 100°C, 8 h; C) Pd-C, H2, metanol, ta, 16 h. D)) cloruro de acriloilo, K2CO3 , n Mp , 0°C, 30 min.
Etapa 1
Figure imgf000206_0002
A una disolucion con agitacion de 1 (24 g, 143,7 mmol) y K2CO3 (20 g, 143,6 mmol) en DMF seco (300 ml) se le anadio 2 (10 g, 71,8 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a ta durante 16 h bajo atmosfera de nitrogeno. Se enfrio y se extinguio con agua (600 ml). Se separo por filtracion un solido blanco que se aislo mediante filtracion a traves de embudo Buchner y se seco a vacfo para obtener 3 (13 g, 6 8 %) como un solido blanco.
Etapa 2
Figure imgf000206_0003
A una disolucion de 3 (0,9 g, 3,3 mmol) en tolueno (30 ml) se le anadio 4 (950 mg, 4,3 mmol) seguido por BINAP (0,12 g, 0,19 mmol), acetato de paladio (0,02 g, 0,09 mmol) y Cs2CO3 (2,7 g, 8,2 mmol). Se agito la mezcla de reaccion y se burbujeo N2 en el interior de ella durante 15 min. Luego se calento a 100°C durante 8 h bajo atmosfera de N2. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo (60 ml), se lavo con agua (35 ml), salmuera (35 ml), y se seco sobre Na2SO4. La concentracion a presion reducida ofrecio un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, 60-120, producto que se obtiene eluido en metanol/cloroformo: 8/92) para obtener 5 (0,50 g, 33%) como un solido blanco.
Etapa 3
Figure imgf000207_0001
A una disolucion de 5 (0,5 g, 1,1 mmol) en metanol (50 ml)) se le anadio Pd al 10%/C (0,05 g, 10% p/p) y se dejo agitar la mezcla de reaccion bajo atmosfera de H2 (1,5 kg de presion de hidrogeno) a ta durante 16 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de una almohadilla de Celite y se concentro a presion reducida para obtener 6 (0,3 g, 65%) como un lfquido viscoso incoloro.
Etapa 4
Figure imgf000207_0002
A una disolucion con agitacion de 6 (0,21 g, 0,5 mmol) y carbonato de potasio (0,27 g, 2,0 mmol) en NMP (2,5 ml) a 0°C se le anadio cloruro de acrilono (0,053 g, 0,6 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 30 min Se anadio gota a gota la mezcla de reaccion a una disolucion con agitacion, fna de NaHCO3 al 10% y se agito a la misma temperatura (0°C) durante 30 min. Se separo por filtracion un solido blanco que se aislo mediante filtracion a traves de un embudo Buchner. Se lavo el solido con agua fna y hexano y se disolvio en mezcla de metanol/diclorometano (50:50, 10 ml) y se concentro a presion reducida. Se suspendio el residuo obtenido en agua fna (25 ml), se le anadio Et3N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavo el extracto de acetato de etilo combinado con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto I-184 (0,150 g, 65%) como solido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,89 (quin, J = 7,2 Hz, 2H), 2,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 5,77 (dd, J = 1,6 y 10,4 Hz, 1H), 6,26 (dd, J= 1,6 y 17,2 Hz, 1H), 6,39-6,46 (m, 2H), 6,95 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,03-7,12 (m, 3H), 7,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,56 (s, 1H), 10,35 (s, 1H); CL-EM: m/e 478 (M+1).
Se preparo el producto intermedio 3-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxianilina 4 segun el esquema mostrado a continuacion.
Figure imgf000207_0003
A) NaH, THF, ta, 16 h; B) Pd-C, H2, metanol, ta, 16 h.
Etapa 1
Figure imgf000207_0004
A una disolucion con agitacion de NaH (3,4 g, 141,6 mmol, dispersion al 60% en aceite de parafina) en THF seco (50 ml) se le anadio 1 (6 g, 46,0 mmol) a 0°C y se agito la mezcla de reaccion a ta durante 15 min bajo atmosfera de nitrogeno. Se le anadio una disolucion de 2 (5,0 g, 35,4 mmol) en THF (10 ml) y se agito la mezcla de reaccion a ta durante 16 h. Se extinguio con agua fna (40 ml), y se extrajo con acetato de etilo (35 ml). Se lavo el extracto de acetato de etilo con agua (2x25 ml), salmuera (25 ml), se seco sobre Na2SO4 y se sometio a concentracion a presion reducida para dar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2 , 60-120, producto que se obtiene eluido en metanol/cloroformo: 10/90) para obtener 3 (2,5 g, 30%) como un ftquido parduzco.
Etapa 2
Figure imgf000208_0001
A una disolucion de 3 (2,2 g, 8,8 mmol) en metanol (50 ml)) se le anadio Pd al 10%/C (0,22 g, 10% p/p) y se dejo agitar la mezcla de reaccion bajo atmosfera de H2 (1,5 kg de presion de hidrogeno) a ta durante 16 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de una almohadilla de Celite® y se concentro a presion reducida para obtener 4 (1,7 g, 89%) como un ftquido amarillento. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
EJEMPLO COMPARATIVO 104
Preparacion de N-(3-(2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)-5-metilpirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida I-186
Figure imgf000208_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 103 usando 2,4-dicloro-5-metilpirimidina en lugar de 1 en la etapa 1 y 6-metoxi-3-aminopiridina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-da) 8 ppm: 2,16 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 5,76 (dd, J = 1,92 y 10,04 Hz, 1H), 6,24 (dd, J= 1,92 y 16,92 Hz, 1H), 6,39-6,49 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 1,48 y 8 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,77-7,79 (m, 1H), 8,17 (sa, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); CL-EM: m/e 378 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 105
Preparacion de N-(3-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida I-248
Figure imgf000208_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000209_0001
A) K2CO3, DMF, ta, 24 h; A') (Boc)2O, THF, 60°C, 2 h; B) anilina, HCl conc., EtOH, 80°C, 1 h; C) TFA, CH2CI2, de 0°C hasta ta, A h; D) cloruro de acriloMo, NMP, 0°C, 10 min.
Etapa 1
Figure imgf000209_0002
A una disolucion con agitacion de 2 (100 mg, 0,48 mmol) y K2CO3 (99,2 mg, 0,717 mmol) en DMF seco (5 ml) se le anadio 1 (78 mg, 0,478 mmol) y se continuo la reaccion a ta durante 24 h bajo atmosfera de nitrogeno. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se diluyo el residuo con acetato de etilo (10 ml). Se lavo con agua (2 x 5 ml), salmuera (5 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener 3 (120 mg, 75%) como un solido blanco. Se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2
Figure imgf000209_0003
Se cargo un tubo a presion con 3 (75 mg, 0,224 mmol), HCl conc. (40 mg, 0,4 mmol), anilina (83 mg, 0,89 mmol) y etanol (2,0 ml). Se tapo con rosca el tubo y se agitaron los contenidos a 80°C durante 60 min. Se enfrio la mezcla de reaccion, se concentro a presion reducida y se extinguio el residuo con agua (5,0 ml). Se basifico con solucion de NaHCO3 al 10% y se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). Se lavo la fase de EtOAc combinada con agua (2x5 ml), salmuera (5 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna (SiO2, con un tamano de 60-120 de malla, EtoAc/Hexano: 50/50) para obtener 4 (0,04 g, 45,9%) como un solido blanquecino.
Etapa 3
Figure imgf000210_0001
A una disolucion con agitacion de 4 (160 mg, 0,40 mmol) en diclorometano (4,0 ml) se le anadio a 0°C, acido trifluoroacetico (0,8 ml). Se continuo la agitacion a la misma temperatura durante 30 min tras lo cual se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se disolvio el residuo en agua (5,0 ml), se basifico con disolucion de NaHCO3 al 10% y se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml). Se lavo el extracto de diclorometano con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener 5 (110 mg, 93,2%) como un solido blanquecino. Se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 4
Figure imgf000210_0002
A una disolucion con agitacion de 5 (75 mg, 0,256 mmol) en NMP (0,8 ml) a 0°C se le anadio cloruro de acriloflo (34,8 mg, 0,38 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 10 min. Se extinguio la mezcla de reaccion con agua (4,0 ml), se basifico con solucion de NaHCO3 al 10% y se extrajo con diclorometano (2x5 ml). Se lavo el extracto de diclorometano con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna (SiO2 , con un tamano de 60-120 de malla, CHCh/MeOH: 99/1) para obtener el compuesto I-248 (0,035 g, 39,6%) como un solido de color blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 2,15 (s, 3H), 5,75 (dd, J = 1,92 y 10,04 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,96 y 16,96 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 10,6 y 17 Hz, 1H), 6,78-6,8 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 1,44 y 8,04 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,52 Hz, 2H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,6 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,04 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H), 10,30 (s, 1H); CL-EM: m/e 346,8 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 106
Preparacion de 1-(4-(5-fluoro-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-229
Figure imgf000211_0001
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 1-terc-butiloxicarbonil-4-aminopiperidina en lugar de 2 en la etapa 1 y anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-da) 8 ppm: 1,35-1,50 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,7-2,85 (m, 1H), 3,10-3,20 (m, 1H), 4,11-4,15 (m, 2H), 4,46 (da, J = 13,72 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 2,44 y 10,4 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 2,44 y 16,6 Hz, 1H), 6,82-6,88 (m, 2H), 7,22 (t, J = 7,44 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,56 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,72 Hz, 2H), 7,87 (d, i = 3,76 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H); CL-EM: m/e 341,383 (M+1).
EJEMPLO 107
Preparacion de 2-((3-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)(hidroxi)metil)acrilonitrilo I-71
Figure imgf000211_0002
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000212_0002
A) 2, DIPEA, n-BuOH, 120°C, 12 h; B) HCl conc., etanol, 100°C, 5 h; C) LiOH, MeOH/THF/H2O, ta, 6 h; D) Me-NHOMe.HCl, EDCI.HCl, HOBT, DIPEA, DMF, ta, 8 h; E) LAH (solucion en THF 1,0 M), -78°C, 30 min; F) DABCO, 1,4-dioxano/agua, ta, 48 h.
Etapa 1
Figure imgf000212_0001
Se calento una disolucion de 1 (0,50 g, 2,99 mmol), 2 (0,45 g, 2,99 mmol) y DIPEA (0,57 g, 4,48 mmol) en n-butanol (5,0 ml) en un tubo a presion (120°C, 16 h). Se enfrio, se extinguio con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2x5 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (2 ml), salmuera (2 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para proporcionar 3 (0,70 g, 83,3%) como un solido blanquecino.
E tap a 2
Figure imgf000213_0001
Se llevo una disolucion de 3 (0,5 g, 1,77 mmol) y 4 (0,29 g, 1,77 mmol) en etanol (2,5 ml) a un tubo a presion y se le anadio acido acetico (0,1 ml). Se cerro el tubo de forma estanca y se agitaron los contenidos a 100°C durante 5 h. Se enfrio la mezcla de reaccion, se elimino el etanol a presion reducida y se llevo el residuo a acetato de etilo (50 ml). Se lavo con disolucion de NaHCO3 (5 ml), salmuera (5 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se aislo el precipitado solido mediante filtracion. Se seco a vacfo para obtener 5 (0,6 g, 80%).
Etapa 3
Figure imgf000213_0002
A una disolucion con agitacion de 5 (0,6 g, 1,4 mmol) en metanol/THF/agua: 6 ml/6 ml/3 ml se le anadio LiOH (0,298 g, 7 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a ta durante 2 h. Se concentro a presion reducida; se diluyo el residuo con agua (2 ml) y se extrajo con dietil eter (5 ml). Se separo la fase acuosa y se acidifico con HCl 1,5 N (pH ~4-5), se concentro y se seco a vacfo para obtener 6 (0,4 g, 70%) como un solido blanco que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 4
Figure imgf000213_0003
A una disolucion con agitacion de 6 (0,4 g, 1 mmol) en DMF (3 ml) se le anadieron MeNH-OMe.HCl (0,102 g, 0,1 mmol), EDCl.HCl (0,003 g, 1,5 mmol), HOBT (71 mg, 0,5 mmol) y DIPEA (0,204 g, 1,5 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 8 h y se extinguio con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Se lavo la fase organica combinada con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida para obtener 7 (0,4 g, 90,9%) como un solido blanco.
Etapa 5
Figure imgf000214_0001
A una disolucion con agitacion de 7 (0,4 g, 0,9 mmol) en THF (10 ml) se le anadio LAH (1,8 ml, 1,8 mmol) a -78°C. Se dejo agitar la mezcla de reaccion a la misma temperatura durante 30 min tras lo cual se extinguio con disolucion de Na2SO4 (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Se separo la fase de acetato de etilo y se lavo con agua (2 ml), disolucion de salmuera (2 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. La filtracion seguida por concentracion a presion reducida ofrecio un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2 , 60-120, eter de petroleo/acetato de etilo 7/3) para obtener 8 (200 mg, 58%) como un solido amarillo.
Etapa 6
Figure imgf000214_0002
A una disolucion con agitacion de 8 (200 mg, 0,523 mmol) y 9 (69 mg, 1,3 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (1,4 ml/0,6 ml) se le anadio DABCO (50 mg, 0,2523 mmol) a ta. Se continuo la agitacion a temperatura ambiente durante 48 h tras lo cual se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna (SiO2, eter de petroleo/acetato de etilo, 6/4) para obtener el compuesto I-71 como material gomoso verdoso (0,05 g, 22,7%). 1H-RMN (DIVISOR) 8 ppm: 3,48 (s, 3H), 3,77 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,11-4,16 (m, 2H), 5,11 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,44 Hz, 1H), 7,30-7,40 (m, ; CL-EM: m/e (M+1).
EJEMPLO 108
Preparacion de 2-((4-(5-fluoro-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)(hidroxi)metil)acrilonitrilo I-161
Figure imgf000214_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 107 usando anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (CDCla) 8 ppm: 5,32 (s, 1H), 6,07 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,03-7,06 (m, 2H), 7,29 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 1,6 y 6,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 3,2 Hz, 1H); CL-EM: m/e 361,8 (M+1).
EJEMPLO 109
Preparacion de 2-((4-(5-fluoro-2-(3-trifluorometoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)(hidroxi)metil)acrilonitrilo I-163
Figure imgf000215_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 107 usando 3-trifluorometoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 5,29 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,31 (dd, J= 3,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 7,76 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,61-7,63 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 1,44 y 3,56 Hz, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); CL-EM: m/e 446 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 110
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenilamino)pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida I-116
Figure imgf000215_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 98 usando 3-(3-metilsulfonil)propoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 2,02-2,15 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,22 (t, J= 7,56 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,12 Hz, 2H), 5,77 (dd, J = 1,84 y 10,12 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,72 y 16,88 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 9,96 y 16,76 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 8,12 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,44 (t, J = 8,12 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,84 Hz, 1H), 9,57 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); CL-EM: m/e 487,0 (M+2).
EJEMPLO COMPARATIVO 111
Preparacion de N-(3-(5-ciclopropil-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida I-131
Figure imgf000215_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun las etapas y productos intermedios como se describe a continuacion.
Figure imgf000216_0001
A) K2CO3, DMA, ta, 5 h; B) PTSA, dioxano, 100°C, 2 h; C) ciclopropiltrifluoroborato de potasio, Pd(OAc)2, Xanphos, CS2CO3, tolueno, 100°C, 12 h; D) HCl 4 N, dioxano, ta, 1 h; luego cloruro de acriloilo, Et3N, DCM, -10°C, 10 min Etapa 1
Figure imgf000216_0002
A una disolucion de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (0,68 g, 3,0 mmol) y 3-hidroxifenilcarbamato de terc-butilo (0,65 g, 3,1 mmol) en DMA (4 ml) se le anadio K2CO3 (0,83 g, 6,0 mmol). Se agito la suspension durante 5 horas. Se anadio agua (15 ml) y se recogio el precipitado mediante filtracion. Se lavo el solido con eter y se seco para producir 1,2 g de compuesto 3. EM: m/e=400,2, 402,2 (M+1).
Etapa 2
Figure imgf000216_0003
A una disolucion del compuesto 3 (200 mg, 0,5 mmol) y 4-(2-metoxietoxi)anilina (0,1 g, 0,6 mmol) en 5 ml de dioxano se le anadio monohidrato de acido 4-metilbencenosulfonico (0,08 g, 0,4 mmol). Se agito la mezcla a 100°C durante dos horas. Se evaporo el disolvente. Se disolvio el residuo en 20 ml de acetato de etilo y se lavo con disolucion acuosa de NaHCO3, agua y salmuera. Se separo la fase organica y se seco sobre Na2SO4. Tras la eliminacion del disolvente, se sometio el producto bruto a cromatograffa sobre gel de sflice (hexano:EtOAc = 1:1). Se obtuvieron 0,10 g de compuesto 5: EM m/z: 531,1, 531,0 (M+H+).
Etapa 3
Figure imgf000217_0003
Se suspendieron ciclopropiltrifluoroborato de potasio (36 mg, 0,25 mmol), compuesto 5 (0,10 g, 0,19 mmol), acetato de paladio (3,4 mg, 0,015 mmol), Xantphos (17,5 mg, 0,03 mmol) y Cs2CO3 (186 mg, 0,57 mmol) en 5 ml de tolueno y 1 ml de agua. Se desgasifico la mezcla, se sello bajo argon y se calento a 100°C durante 12 horas. Se anadieron 20 ml de acetato de etilo y se lavo con disolucion acuosa de NaHCO3, agua y salmuera. Se separo la fase organica y se seco sobre Na2SO4. Tras la eliminacion del disolvente, se sometio el producto bruto a cromatograffa sobre gel de sflice (hexano:EtOAc = 1:1). Se obtuvieron 50 mg de compuesto 6: EM m/z: 493,2 (M+H+).
Etapa 4
Figure imgf000217_0001
Se preparo el compuesto del tftulo a partir del compuesto 6 siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 96. EM m/z: 447,1 (M+H+).
EJEMPLO 112
Preparacion de 1-(4-(5-fluoro-2-(3-(2-dimetilaminoetoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-2-metilprop-2- en-1-ona I-207
Figure imgf000217_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000218_0001
A) 2, DIPEA, n-BuOH, 90°C, 12 h; B) 4, Pd(OAc)2 , BINAP, CS2CO3, tolueno, 110°C, 16 h; C) LiOH, MeOH/THF/H2O, ta, 6 h; D) MeNHOMe.HCl, EDCI.HCl, HOBT, DIPEA, DMF, ta, 3 h; E) 8, THF, de 0°C hasta ta, 2 h.
Etapa 1
Figure imgf000218_0002
Se calento una disolucion de 1 (4 g, 23,9 mmol), 2 (3,6 g, 23,7 mmol) y DIPEA (4,6 g, 35,58 mmol) en n-butanol (40 ml) en un tubo a presion (90°C, 12 h). Se enfrio, se extinguio con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (60 ml), salmuera (40 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para proporcionar 3 (5,5 g, 82%) como un solido blanquecino.
Etapa 2
Figure imgf000218_0003
Se calento una disolucion de 4 (0,319 g, 1,76 mmol), 3 (0,5 g, 1,76 mmol), Pd(OAc)2 (0,039 g, 0,17 mmol), BINAP (0,055 g, 0,08 mmol) y Cs2CO3 (1,44 g, 4,42 mmol) en tolueno desgasificado (se purgo el tolueno con N2 durante 30 min) durante 16 h a 110°C bajo atmosfera de N2. Se enfrio la mezcla de reaccion, se diluyo con EtOAc (25 ml) y se lavo con agua (5 ml), salmuera (2 ml) y se seco sobre Na2SO4. La filtracion seguida por concentracion a presion reducida ofrecio un residuo que se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en columna (SiO2 , 6 0 -1 2 0 , cloroformo/metanol, 9/1) para obtener 4 (0,63 g, 84%) como solido amarillo.
Etapa 3
Figure imgf000219_0001
A una disolucion con agitacion de 5 (0,3 g, 0,70 mmol) en metanol/THF/agua: 1 ml/1 ml/0,5 ml se le anadio LiOH (0,147 g, 3,52 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a ta durante 6 h. Se concentro a presion reducida; se diluyo el residuo con agua (2 ml) y se extrajo con dietil eter (5 ml). Se separo la fase acuosa y se acidifico con HCl 1,5 N (pH ~4-5) que se concentro como tal y se seco a vado para obtener 6 (0,31 g, producto bruto) como solido gomoso amarillo que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 4
Figure imgf000219_0002
A una disolucion con agitacion de 6 (0,29 g, 0,70 mmol) en DMF (3 ml) se le anadieron MeNH-OMe.HCl (0,068 g, 0,70 mmol), EDCl.HCl (0,202 g, 1,05 mmol), HOBT (0,047 g, 0,35 mmol) y DIPEA (0,136 g, 1,05 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 h, se extinguio con agua y se extrajo con EtOAc (2x5 ml). Se lavo la fase organica combinada con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo mediante cromatograffa en columna (SiO2 , 60-120, metanol/cloroformo: 20/80) para obtener 7 (0,061 g, 19%) como solido amarillo gomoso.
Etapa 5
Figure imgf000219_0003
A una disolucion con agitacion de 7 (100 mg, 0,22 mmol) en THF (1 ml) a 0°C se le anadio 8 (17,6 ml, 8,80 mmol). Se dejo agitar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 h. Se extinguio con disolucion de NH4Cl saturada (0,5 ml) y se extrajo con EtOAc (2x3 ml). Se lavo la fase organica combinada con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida para obtener un solido blanco. Se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en columna (SO2, 60-120, producto que se obtiene eluido en metanol al 20%/cloroformo) para obtener el compuesto I-207 (9 mg, 9%) como solido amarillo gomoso. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,90 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 2,57 (t, J = 5,64 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,84 Hz, 2H), 6,45 (dd, J = 1,64 y 8,08 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,16 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,47 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 8,13-8,16 (m, 3H), 9,24 (s, 1H), 9,56 (s, 1H); CL-EM: m/e 450,1 (M+1).
EJEMPLO 113
Preparacion de 1-(4-(5-fluoro-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-3-metilbut-2-en-1-ona I-206
Figure imgf000220_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 112 usando 4-aminobenzoato de metilo en lugar de 2 en la etapa 1 y anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-da) 8 ppm: 1,98 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,68 Hz, 2H), 8,18 (sa, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); CL-EM: m/e 363,0 (M+1).
EJEMPLO 114
Preparacion de 1-(3-(5-fluoro-2-(3-(prop-2-iniloxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-3-metilbut-2-en-1-ona I-211
Figure imgf000220_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 112 usando 3-prop-2-iniloxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (CD3OD) 8 ppm: 2,0 (d, J = 1 Hz, 3H), 2,21 (d, J = 1,04 Hz, 3H), 2,94-2,96 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 2,36 Hz, 2H), 6,79-6,81 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 3,12 y 8,04 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,12 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2,08 y 8,08 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 1,88 Hz, 1H); CL-EM: m/e 417,0 (M+1).
EJEMPLO 115
Preparacion de 1-(3-(5-fluoro-2-(3-(trifluorometoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-3-metilbut-2-en-1-ona I-223
Figure imgf000220_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 112 usando 3-trifluorometoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (CDCh) 8 ppm: 2,0 (d, J = 1,08 Hz, 3H), 2,24 (d, J = 1,04 Hz, 3H), 6,74 (t, J = 1,24 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 1,08 y 7,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,35 (td, J = 1,2 y 7,44 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,72 (td, J = 1,04 y 7,76 Hz, 1H), 7,90­ 7,92 (m, 1H), 8,00-8,05 (m, 2H); CL-EM: m/e 447 (M+1).
EJEMPLO 116
Preparacion de 1-(3-(5-fluoro-2-(3-(trifluorometoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-2-metilprop-2-en-1-ona I-199
Figure imgf000221_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 112 usando 3-trifluorometoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2 y bromuro de isopropenilmagnesio en lugar de 8 en la etapa 5. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,97 (s, 3H), 5,6 (s, 1H), 6,0 (d, J = 0,96 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J= 1,12 y 7,56 Hz, 1H), 7,48 (t, J= 7,76 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 1,28 y 7,88 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,64 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); CL-EM: m/e 433 (M+1).
EJEMPLO 117
Preparacion de 1-(4-(5-fluoro-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-2-metilprop-2-en-1-ona I-185
Figure imgf000221_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 112 usando 4-aminobenzoato de metilo en lugar de 2 en la etapa 1, anilina en lugar de 4 en la etapa 2 y bromuro de isopropenilmagnesio en lugar de 8 en la etapa 5. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,99 (s, 3H), 5,54 (s, 1H), 1,01 (s, 1H), 6,93 (t, J = 7,36 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,52 Hz, 2H), 7,66-7,72 (m, 4H), 8,01 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); CL-EM: m/e 348,8 (M+1).
EJEMPLO 118
Preparacion de N-(3-(2-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-233
Figure imgf000222_0001
Se prepare el compuesto del tftulo segun las etapas, esquemas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3-(2-dimetilaminoetoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (CD3OD) 8 ppm: 2,31 (s, 6H), 2,76 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 5,78 (dd, J = 2 y 9,2 Hz, 1H), 6,38-6,42 (m, 2H), 6,52-6,55 (m, 1H), 7,1-7,11 (m 2H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,94 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H); CL-EM: m/e 437 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 119
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-4-(4-fenoxifenoxi)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida I-130
Figure imgf000222_0002
Se prepare el compuesto del tftulo segun las etapas, esquemas y productos intermedios descritos en el ejemplo 11 usando 5-fluoro-2,4-dicloropirimidina en lugar de 1 en la etapa 1. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 5,71 (dd, J = 1,6 y 10 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 1,6 y 16,8 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10,4 y 17,2 Hz, 1H), 6,98-7,05 (m, 3H), 7,1-7,12 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35-7,37 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); CL-EM: m/e 443,0 (M+1).
EJEMPLO 120
Preparacion de (S)-N-(3-(5-fluoro-2-(4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-43
Figure imgf000222_0003
Se prepare el compuesto del tftulo segun las etapas, esquemas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando (S)-4-tetrahidrofuran-3-iloxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 810,10 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,05 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,45 (dd, J = 1,5, 17,0 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,1, 16,5 Hz, 1H), 5,75 (dd, J= 1,1, 10,0 Hz, 1H), 4,93 -4,84 (m, 1H), 3,88 - 3,72 (m, 4H), 2,20 -2,10 (m, 1H), 1,97 -1,90 (m, 1H). EMm/c = 436 [M++1]
EJEMPLO 121
P re p a ra c io n de (R )-N -(3 -(5 -flu o ro -2 -(4 -(te tra h id ro fu ra n -3 - ilo x i) fe n ila m in o )p ir im id in -4 - ila m in o )fe n il)a c r ila m id a I-46
Figure imgf000223_0001
Se prepare el compuesto del tftulo segun las etapas, esquemas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando (R)-4-(tetrahidrofuran-3-iloxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 810,10 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,05 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,45 (dd, J = 1,5, 17,0 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,1, 16,5 Hz, 1H), 5,75 (dd, J= 1,1, 10,0 Hz, 1H), 4,93 -4,84 (m, 1H), 3,88 - 3,72 (m, 4H), 2,22 -2,14 (m, 1H), 1,97 -1,90 (m, 1H). EM: m/e = 436 [M++1]
EJEMPLO 122
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-acrilamida I-76)
Figure imgf000223_0002
Se prepare el compuesto del tftulo segun las etapas, esquemas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3-(1-metilpiperidin-3-il)metoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 810,08 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,03 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,50 - 6,40 (m, 2H), 6,24 (dd, J = 1,5, 17,0 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 2,0, 10,5 Hz, 1H), 3,75 - 3,65 (m, 2H), 2,73 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,98 - 1,83 (m, 2H), 1,75 - 1,58 (m, 3H), 1,55 - 1,45 (m, 1H), 1,05 - 0,95 (m, 1H). EM: m/e = 477 (M++1).
EJEMPLO 123
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-acrilamida I-82
Figure imgf000223_0003
Se prepare el compuesto del tftulo segun las etapas, esquemas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3-(1-metilpiperidin-4-il)metoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (CDCl3+DMSO-D6 , 500 MHz): 8 9,04 (sa, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,27 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,51 - 6,38 (m, 2H), 5,73 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,90 - 2,84 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,95 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 1,85 -1,74 (m, 2H), 1,45 - 1,32 (m, 2H), 1,28 - 1,25 (m, 2H). EM: m/e = 477 (M++1).
EJEMPLO 124
Preparacion de N-(3-(2-(3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-83
Figure imgf000224_0001
Se prepare el compuesto del tftulo segun las etapas, esquemas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3-(4-(2-t-butildimetilsililoxietil)piperazin-1 -ilanilina en lugar de 4 en la etapa 2 y desprotegiendo el eter de TBS con TFA en DCM como una etapa 5. 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 88,99 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,04 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,94 (t, J = 3,5 Hz, 2H), 6,48 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 6,35 - 6,31 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,57 - 2,50 (m, 4H), 2,46 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,05 (s, 6H). EM: m/e = 538 (M++1).
EJEMPLO 125
Preparacion de N-(4-(5-fluoro-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)bencil)-N-metilacrilamida I-113
Figure imgf000224_0002
Se prepare el compuesto del tftulo segun las etapas, esquemas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 4-(N-metil-N-terc-butiloxicarbonilamino)metilanilina en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-metoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz): 89,36 (sa, 1H), 9,16 (sa, 1H), 8,10 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,83 - 7,70 (m, 2H), 7,34 (sa, 1H), 7,26 - 7,01 (m, 4H), 6,86 - 6,73 (m, 1H), 6,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 16,4, 2,2 Hz, 1H), 5,76-5,64 (m, 1H), 4,64 -4,53 (dos s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,00 -2,88 (dos s, 3H). EM: m/e = 408,2 [M++1].
EJEMPLO COMPARATIVO 126
Preparacion de N-(4-(5-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)bencil)-N-metilacrilamida I-114
Figure imgf000225_0001
Se prepare el compuesto del tftulo segun las etapas, esquemas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 4-(N-metil-N-terc-butiloxicarbonilamino)metilanilina en lugar de 2 en la etapa 1 y 6-metoxi-3-aminopiridina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-Da, 200 MHz): 89,36 (sa, 1H), 9,09 (sa, 1H), 8,32 (sa, 1H), 8,06 (dd, J = 3,8 Hz, 1H), 7,97-7,92 (m, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,20 - 7,08 (m, 2H), 6,87 - 6,75 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 19,4, 2,6 Hz, 1H), 5,74 - 5,65 (m, 1H), 4,64 - 4,53 (dos s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,00 - 2,88 (dos s, 3H). EM: m/e = 409 (M++1).
EJEMPLO 127
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-metyoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)bencil)-N-metilacrilamida I-115
Figure imgf000225_0002
Se prepare el compuesto del tftulo segun las etapas, esquemas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3-(N-metil-N-terc-butiloxicarbonilamino)metilanilina en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-metoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz): 89,50 - 9,30 (m, 1H), 9,15 - 8,96 (m, 1H), 8,15 (sa, 1H), 7,82 - 7,59 (m, 2H), 7,45 -7,00 (m, 4H), 6,97 -6,65 (m, 2H), 6,55 -6,45 (m, 1H), 6,26 -6,12 (m, 1H), 5,78 -5,60 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,55 y 3,75 (dos s, 3H), 2,90 y 3,00 (dos s, 3H). EM: m/e = 408,2 [M++1].
EJEMPLO COMPARATIVO 128
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida I-84
Figure imgf000225_0003
Se prepare el compuesto del tftulo segun las etapas, esquemas y productos intermedios descritos en el ejemplo 98 usando 3-(4-(2-t-butildimetilsililoxietil)piperazin-1 -ilanilina en lugar de 4 en la etapa 2 y desprotegiendo el eter de TBS con TFA en DCM como una etapa 5. 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): 88,19 (s, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 2,0, 10,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,72 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,57 - 6,54 (m, 1H), 6,44 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 6,29 -6. 20 (m, 1H), 5,78 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,00 -2,94 (m, 4H), 2,63 - 2,56 (m, 6H). EM: m/e = 479 (M++1).
EJEMPLO COMPARATIVO 129
P re p a ra c io n de N -(3 -(5 -flu o ro -2 -(3 -((1 -m e tilp ip e r id in -3 - il)m e to x i)fe n ila m in o )p ir im id in -4 - ilo x i) fe n il)a c r ila m id a I-81
Figure imgf000226_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun las etapas, esquemas y productos intermedios descritos en el ejemplo 98 usando 3-(1-metilpiperidin-3-il)metoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (CDCh, 500 MHz): 88,19 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 2H), 7,42 -7,36 (m, 2H), 7,08 - 7,02 (m, 3H), 6,99 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,48 -6,44 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,29 -6,23 (m, 1H), 5,77 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,67 - 3,62 (m, 2H), 2,95 - 2,91 (m, 1H), 2,82 - 2,76 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,11 -2,05 (m, 1H), 1,98 - 1,92 (m, 1H), 1,79 - 1,70 (m, 3H), 1,11 -1,04 (m, 1H). EM: m/e = 478 (M++1).
EJEMPLO COMPARATIVO 130
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)fenilamino)pirimidin-4-iloxi)fenil)-acrilamida I-75
Figure imgf000226_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun las etapas, esquemas y productos intermedios descritos en el ejemplo 98 usando 3-(1-metilpiperidin-4-il)metoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): 810,31 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,45 - 6,39 (m, 2H), 6,27 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 2,0, 10,5 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,83 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 1,66 - 1,64 (m, 3H), 1,25 -1,23 (m, 2H). EM: m/e = 478 (M++1).
EJEMPLO 131
Preparacion de N-(3-(5-ciano-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-157
Figure imgf000226_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 94, usando 2,4-dicloro-5-cianopirimidina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 379,1 (M+Na).
EJEMPLO 132
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-(trifluorometoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-244
Figure imgf000227_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 3-(trifluorometoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 434,1 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 133
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-234
Figure imgf000227_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 3-aminopiridina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 351,1 (M+1).
EJEMPLO 134
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(4-fluorofenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-247
Figure imgf000227_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 4-fluoroanilina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 368,1 (M+1).
EJEMPLO 135
P re p a ra c io n de N -(3 -(5 - f lu o ro -2 -(3 -(3 -m o rfo lin o p ro p o x i) fe n ila m in o )p ir im id in -4 - ila m in o )fe n il)a c r ila m id a I-208
Figure imgf000228_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 3-(3-morfolinopropoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 515,3 (M+Na).
EJEMPLO 136
Preparacion de N-(3-(2-(3-(3-(1H-imidazol-1-il)propoxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-204
Figure imgf000228_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 3-(3-(1H-imidazol-1-il)propoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 474,3 (M+Na).
EJEMPLO COMPARATIVO 137
Preparacion de N-(3-(2-(1-acetilpiperidin-3-ilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-238
Figure imgf000228_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 1-(3-aminopiperidin-1-il)etanona en lugar de 4 en la etapa 2. EM 421,1 (M+Na).
EJEMPLO COMPARATIVO 138
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(fenilamino)pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida I-228
Figure imgf000229_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 98, usando anilina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 35l,3 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 139
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-243
Figure imgf000229_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 6-metoxipiridin-3-amina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 381,1 (M+1).
EJEMPLO 140
Preparacion de N-(3-(5-metoxi-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida. I-158
Figure imgf000229_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 1, usando 5-metoxi-2,4-dicloropirimidina en lugar de 1 en la etapa 1 y 3-metoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 392,3 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 141
Preparacion de N-(3-(5-metoxi-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-192
Figure imgf000230_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 1, usando 5-metoxi-2,4-dicloropirimidina en lugar de 1 en la etapa 1 y 5-amino-2-metoxipiridina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 393,3 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 142
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida I-222
Figure imgf000230_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 98, usando 3-amino-6-metoxipiridina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 382,3 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 143
Preparacion de 4-(3-acrilamidofenilamino)-N-terc-butil-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidina-5-carboxamida I-216
Figure imgf000230_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 37, usando terc-butilamina en lugar de 2 en la etapa 1 y omitiendo la etapa 6. EM 484,3 (M+Na).
EJEMPLO COMPARATIVO 144
Preparacion de (R)-1-(3-(5-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-202
Figure imgf000231_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-amino-6-metoxipiridina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 395,3 (M+Na).
EJEMPLO COMPARATIVO 145
Preparacion de (R)-1-(3-(5-fluoro-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-195
Figure imgf000231_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-metoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 394,3 (M+Na).
EJEMPLO COMPARATIVO 146
Preparacion de (S)-1-(3-(5-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-197
Figure imgf000231_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando (S)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-amino-6-metoxipiridina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 373,3 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 147
Preparacion de (S)-1-(3-(5-fluoro-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-196
Figure imgf000232_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando (S)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-metoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 372,3 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 148
Preparacion de (R)-1-(3-(5-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-180
Figure imgf000232_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 98, usando (R)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-amino-6-metoxipiridina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 374,3 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 149
Preparacion de (R)-1-(3-(5-fluoro-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-190
Figure imgf000232_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 98, usando (R)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-metoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 395,3 (M+Na).
EJEMPLO COMPARATIVO 150
P re p a ra c io n de (S )-1 -(3 -(5 -flu o ro -2 -(6 -m e to x ip ir id in -3 - ila m in o )p ir im id in -4 - ilo x i)p ip e r id in -1 - il)p ro p -2 -e n -1 -o n a I-193
Figure imgf000233_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 98, usando (S)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-amino-6-metoxipiridina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 396,3 (M+Na).
EJEMPLO COMPARATIVO 151
Preparacion de (S)-1-(3-(5-fluoro-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-179
Figure imgf000233_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 98, usando (S)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-metoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 395,3 (M+Na).
EJEMPLO COMPARATIVO 152
Preparacion de 1-(3-(5-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-203
Figure imgf000233_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-amino-6-metoxipiridina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 381,3 (M+Na).
EJEMPLO COMPARATIVO 153
P re p a ra c io n de 1 -(3 -(5 - f lu o ro -2 -(3 -m e to x ife n ila m in o )p ir im id in -4 - ila m in o )p irro lid in -1 - il)p ro p -2 -e n -1 -o n a I-201
Figure imgf000234_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-metoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 358,3 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 154
Preparacion de (R)-1-(3-(5-fluoro-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-iltio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-137
Figure imgf000234_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando (S)-3-mercaptopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-metoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 411,1 (M+Na).
EJEMPLO COMPARATIVO 155
Preparacion de (R)-1-(3-(2-(3-clorofenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-147
Figure imgf000234_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando (S)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-cloroanilina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 376,1 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 156
P re p a ra c io n de (R )-1 -(3 -(5 -flu o ro -2 -(3 -(2 -m o rfo lin o e to x i) fe n ila m in o )p ir im id in -4 - ila m in o )p ip e rid in -1 - il)p ro p -2 -e n -1 -o n a I-135
Figure imgf000235_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando (S)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-(2-morfolinoetoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 471,3 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 157
Preparacion de (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(5-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)but-2-enamida I-125
Figure imgf000235_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 139, usando cloruro de (E)-4-(dimetilamino)but-2-enofto en lugar de 7 en la etapa 4. EM 460,1 (M+Na).
EJEMPLO 158
Preparacion de 2-((1H-pirazol-1-il)metil)-N-(3-(5-fluoro-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida. I-98
Figure imgf000235_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 4, usando cloruro de 2-((1H-pirazol-1-il)metil)acrilofto en lugar de 6 en la etapa 3. EM 466,1 (M+Na).
EJEMPLO 159
Preparacion de (E)-4-(azetidin-1-il)-N-(3-(5-fluoro-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)but-2-enamida I-123
Figure imgf000236_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 4, usando cloruro de (E)-4-(azetidin-1-il)but-2-enoflo en lugar de 6 en la etapa 3. EM 455,1 (M+Na).
EJEMPLO 160
Preparacion de (E)-N-(3-(5-fluoro-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-morfolinobut-2-enamida I-102
Figure imgf000236_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 4, usando cloruro de (E)-4-(morfolin-4-il)but-2-enoflo en lugar de 6 en la etapa 3. EM 485,3 (M+Na).
EJEMPLO 161
Preparacion de (E)-4-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(3-(5-fluoro-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)but-2-enamida I-101
Figure imgf000236_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 4, usando cloruro de (E)-4-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)but-2-enoflo en lugar de 6 en la etapa 3. EM 496,1 (M+Na).
EJEMPLO 162
Preparacion de (E)-N-(3-(5-fluoro-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)but-2-enamida I-120
Figure imgf000236_0004
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 4, usando cloruro de (E)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)but-2-enoflo en lugar de 6 en la etapa 3. EM 487,3 (M+Na). EJEMPLO 163
Preparacion de (S,E)-N-(3-(5-fluoro-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2-enamida I-99
Figure imgf000237_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 4, usando cloruro de (S,E)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2-enoflo en lugar de 6 en la etapa 3. EM 485,3 (M+Na) EJEMPLO 164
Preparacion de (R,E)-N-(3-(5-fluoro-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2-enamida I-104
Figure imgf000237_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 4, usando (R,E)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2-enoflo en lugar de 6 en la etapa 3. EM 485,3 (M+Na).
EJEMPLO 165
Preparacion de (E)-N-(3-(5-fluoro-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-(1H-pirazol-1-il)but-2-enamida I-100
Figure imgf000237_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 4, usando cloruro de (E)-4-(1H-imidazol-1-il)but-2-enoflo en lugar de 6 en la etapa 3. EM 466,1 (M+Na).
EJEMPLO 166
P re p a ra c io n de (R ,E )-N -(3 -(5 -flu o ro -2 -(4 -(2 -m e to x ie to x i) fe n ila m in o )p ir im id in -4 - ila m in o )fe n il)-4 -(3 -h id ro x ip irro lid in -1 -il)b u t-2 -e n a m id a I-89
Figure imgf000238_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando cloruro de (R,E)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2-enoflo en lugar de 7 en la etapa 4. EM 545,3 (M+Na).
EJEMPLO 167
Preparacion de (S,E)-N-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2-enamida I-88
Figure imgf000238_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando cloruro de (S,E)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2-enoflo en lugar de 7 en la etapa 4. EM 545,3 (M+Na).
EJEMPLO 168
Preparacion de 2-((1H-pirazol-1-il)metil)-N-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-85
Figure imgf000239_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando cloruro de 2-((1H-pirazol-1-il)metil)acrilono en lugar de 7 en la etapa 4. EM 526,1 (M+Na).
EJEMPLO 169
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-28
Figure imgf000239_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando anilina en lugar de 4 en la etapa 2. EM 372,1 (M+Na).
EJEMPLO 170
Preparacion de (E)-4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(5-fluoro-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)but-2-enamida I-119
Figure imgf000239_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 4, usando cloruro de (E)-4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)but-2-enoflo en lugar de 6 en la etapa 3. EM 512,3 (M+Na). EJEMPLO COMPARATIVO 171
P re p a ra c io n de 1 -(3 -(5 -m e til-2 -(3 -a m in o s u lfo n ilfe n ila m in o )p ir im id in -4 - ila m in o )fe n il)-3 -m e tilb u t-2 -e n -1 -o n a I-224
Figure imgf000240_0001
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 112 usando 2,4-dicloro-5-metilpirimina en lugar de 1 en la etapa 1 y 3-aminobencenosulfonamida en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-da) 8 ppm: 1,97 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 6,88 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 4H), 7,47 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,0-8,07 (m, 3H), 8,20 (t, J = 7,36 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,37 (s, 1H); CL­ EM: m/e 438 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 172
Preparacion de N-(3-acrilamidofenil)-N-(5-ciano-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-il)acrilamida I-171
Figure imgf000240_0002
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 95 usando cloruro de acrofto en exceso en la etapa 4. EM m/z: 442,1 (M+H+).
EJEMPLO COMPARATIVO 173
Preparacion de N-3-(N-metil-N-(5-fluoro-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilamino)pirimidin-4-il)aminofenilacrilamida I-127
Figure imgf000240_0003
Se preparo el compuesto del tftulo tratando el producto del ejemplo 88 con formaldehudo en exceso y NaBHaCN (2 equiv.) en acetonitrilo y acido acetico (4:1). EM m/z: 435,1 (M+H+).
EJEMPLO 174
P re p a ra c io n de N -(3 -(5 -m e til-2 -( fe n ila m in o )p ir im id in -4 - ila m in o )b e n c il)a c r ila m id a I-205
Figure imgf000241_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 2,4-dicloro-5-metilpirimidina en lugar de 1 y 3-(terc-butoxicarbonilamino)metilanilina en lugar de 2 en la etapa 1, y anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz): 87,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,36 -7,26 (m, 2H), 7,13 -6,96 (m, 4H), 6,36 -6,25 (m, 2H), 5,97 (dd, J = 10,5, 17,0 Hz, 1H), 5,78 (sa, 1H), 5,63 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H). EM: m/e = 360 (M++1).
EJEMPLO 175
Preparacion de but-2-enoato de (E)-3-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)bencilo I-246
Figure imgf000241_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000241_0003
A) 2, Xanthophos, Pd2(dba)3, Cs2CO3, CH3CN, 90°C, 12 h; B) 4, t-BuOH, 90°C, 4 h; C) 6, TEA, DCM, -30°C, 5 min Etapa 1
Figure imgf000242_0001
A una disolucion con agitacion de 1 (0,34 g, 2,08 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le anadieron CS2CO3 (1,09 g, 3,35 mmol), Xanthophos (0,024 g, 0,041 mmol), Pd2(dba)3 (38 mg, 0,04 mmol) y 2 (0,5 g, 2,1 mmol) a ta bajo atmosfera de N2. Se purgo gas argon en la mezcla de reaccion durante 1 h y se agito a 90°C durante 12 h. Se monitorizo el progreso de la reaccion mediante CCF. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de una almohadilla de Celite, y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el compuesto bruto mediante cromatograffa en columna de gel de sflice para proporcionar 3 (0,56 g, 29,16%) como lfquido de color amarillo claro. 1H-RMN (CDCh, 500 MHz): 8 8,0 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), (t, J = 7,5 Hz, 1H), (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,10 (s, 6 H). EM: m/e = 364 [M++1].
Etapa 2
Figure imgf000242_0002
A una disolucion con agitacion de 3 (0,07 g, 0,19 mmol) en t-BuOH (1,5 ml) se le anadio anilina (4) (0,018 g, 0,19 mmol) a temperatura ambiente. Se calento la mezcla de reaccion hasta 90°C y se agito durante 4 h a la misma temperatura. Se monitorizo el progreso de la reaccion mediante CCF. Tras la finalizacion de los materiales de partida, se eliminaron los compuestos volatiles a presion reducida para dar 5 (0,033 g, 55,9%) como solido de color amarillo claro. 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 810,45 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,58-7,01 (m, 9H), 4,50 (s, 2H), 2,16 (s, 3H). EM: m/e = 307 [M++1].
Etapa 3
Figure imgf000242_0003
A una disolucion con agitacion de 5 (0,5 g, 1,63 mmol) en DCM (5 ml) se le anadio 6 (0,18 g, 1,72 mmol) seguido por TEA (0,66 ml, 4,78 mmol) a -30°C bajo atmosfera de N2. Se agito la mezcla de reaccion durante 5 minutos a -30°C y se monitorizo el progreso de la reaccion mediante CCF. Tras la finalizacion de la reaccion, se extinguio con agua y se extrajo con dCm (2 x 50 ml). Se separo la fase organica, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. Se purifico el material bruto mediante cromatograffa en columna de gel de sflice para dar 50 mg de una mezcla isomerica del compuesto del tttulo. Se trato esta mezcla en DCM (2 ml) con DBU (0,02 g, 0,127 mmol) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla de reaccion durante 2 h a temperatura ambiente, se extinguio con agua y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Se separo la fase organica, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto I-246 (0,05 g, 10%) como solido de color amarillo claro. 1H-RMN (CDCh, 500 MHz): 87,87 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 3H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08-6,96 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,87 (dd, J = 1,5, 15,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,87 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz, 3H). 13C-RMN (CDCla, 125 MHz): 8 166,3, 159,1, 158,4, 155,4, 145,3, 139,9, 138,9, 137,0, 128,9, 128,7, 123,2, 122,4, 121,9, 121,2, 121,0, 119,3, 105,2, 65,7, 17,9, 13,2. EM: m/e = 375 [M++1].
E JE M P L O 176
Preparacion de but-2-enoato de (E)-4-(5-metil-2-(fenilamino) pirimidin-4-ilamino)bencilo I-60
Figure imgf000243_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 175 usando 4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)anilina en lugar de 2 en la etapa 1. 1H-RMN (CDCh, 500 MHz): 88,19 (sa, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,08-6,98 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,89 (dd, J = 12,5, 14,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,89 (dd, J= 1,5, 7,0 Hz, 3H). EM: m/e = 375 [M++1].
EJEMPLO 177
Preparacion de N-metil-N-(3-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)bencil)acrilamida I-220
Figure imgf000243_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000244_0001
A) 2, Xanthophos, Pd2(dba)3, CS2CO3, CH3CN, 100°C, 12 h; B) 4, t-BuOH, 90°C, 4 h; C) HCl 10 N, DCM, ta, 30 min; D) 7, TEA, DCM, -10°C, 10 min.
Etapa 1
Figure imgf000244_0002
A una disolucion con agitacion de 1 (2,6 g, 15,7 mmol) en acetonitrilo (26,7 ml) se le anadieron 2 (2,67 g, 11,3 mmol), Pd2(dba)3 (0,31 g, 0,33 mmol), Xanthophos (0,52 g, 0,89 mmol) y CS2CO3 (6 , 6 g, 20,0 mmol). Luego se desgasifico la mezcla de reaccion purgando argon durante 1 h y adicionalmente se calento hasta 100°C durante 12 h. Tras la finalizacion de la reaccion (monitorizada mediante CCF), se filtro la mezcla de reaccion a traves de un lecho de Celite y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el material bruto resultante mediante cromatograffa en columna (gel de sflice con un tamano de 60-120 de malla; 2 0 % de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 3 (2,32 g, 56,71%) como solido de color marron claro. 1H-RMN (CDCh, 500 MHz): 8,01 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,35 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,80 (sa, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 2
Figure imgf000245_0001
A una disolucion con agitacion de 3 (2,32 g, 6,0 mmol) en t-BuOH (11,6 ml) se le anadio 4 (0,65 g, 6,9 mmol) a ta y se calento adicionalmente la mezcla de reaccion a reflujo durante 48 h. Se monitorizo el progreso de la reaccion mediante CCF. Tras la finalizacion de la reaccion, se concentro t-BuOH a presion reducida hasta sequedad para dar 5 (2,3 g, 85,82%) como solido de color amarillo claro. 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 810,32 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 4H), 7,24 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,41, 1,34 (dos s, 9H). EM: m/e = 420 (M++1).
Etapa 3
Figure imgf000245_0002
A una disolucion con agitacion de 5 (0,05 mg, 0,11 mmol) en DCM (5 ml) se le anadio HCl al 37% (1,0 ml) y se agito a ta durante 30 min. Tras la finalizacion de la reaccion (monitorizada mediante CCF), se eliminaron los compuestos volatiles a presion reducida. Se enfrio la fase acuosa hasta 0°C, se basifico hasta pH ~ 8-9 con disolucion de NaOH al 10% y se extrajo con DCM (50 ml). Se separo la porcion organica, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se evaporo a presion reducida para proporcionar 6 (0,015 g, 48,36%) como solido de color amarillo claro. 1H-RMN (CDCla, 500 MHz): 87,95 - 7,85 (m, 2H), 7,68 -7,60 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 -7,20 (m, 4H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). EM: m/e = 320 (M++1).
Etapa 4
Figure imgf000245_0003
A una disolucion con agitacion de 6 (0,3 g, 0,94 mmol) en DCM (12 ml) se le anadieron TEA (0,10 g, 0,99 mmol) y 7 (0,08 g, 0,88 mmol) gota a gota a lo largo de un periodo de 5 min a -10°C bajo atmosfera inerte. Luego se agito la mezcla de reaccion a -10°C durante 5-10 min. Tras la finalizacion de la reaccion (monitorizada mediante CCF), se extinguio la mezcla de reaccion con agua fna (5 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Se lavo la fase de DCM con agua, salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. Se purifico el material bruto mediante cromatograffa en columna (gel de sflice con un tamano de 60-120 de malla; acetato de etilo al 30%/hexano) para proporcionar el compuesto I-220 (0,15 g, 42,85%) como solido blanquecino. 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz, a 80°C): 88,48 (sa, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,69 - 7,58 (m, 4H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 - 6,85 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 2,5, 15,3 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). EM: m/e = 374 (M++1).
EJEMPLO 178
P re p a ra c io n de N -m e til-N -(4 -(5 -m e til-2 -( fe n ila m in o )p ir im id in -4 - ila m in o )b e n c il)a c r ila m id a I-219
Figure imgf000246_0001
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 177 usando 4-aminobencil(metil)-carbamato de terc-butilo en lugar de 2 en la etapa 1. 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz a 80°C): 88,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 - 7,13 (m, 4H), 6,86 -6,75 (m, 2H), 6,14 (dd, J = 2,5, 17,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). EM: m/e = 374 (M++1).
EJEMPLO COMPARATIVO 179
Preparacion de N-(5-(5-acetil-4-(4-acriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilamino)pirimidin-2-ilamino)piridin-2-il)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida I-142
Figure imgf000246_0002
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 42 usando 5-amino-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)piridina en lugar de 9 en la etapa 5. CL-EM: m/z 542,2 (ES+), 540,2.2 (ES-).
EJEMPLO COMPARATIVO 180
Preparacion de 1-(6-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona I-94
Figure imgf000246_0003
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando N-Boc-6-aminoindolina en lugar de 2 en la etapa 1. CL-e M: m/z 450,1 (ES+), 448,1 (ES-).
EJEMPLO COMPARATIVO 181
P re p a ra c io n de N -(3 -(5 -flu o ro -2 -(6 -(2 -m e to x ie to x i)p ir id in a -3 - ila m in o )p ir im id in -4 - ila m in o )fe n il)a c r ila m id a I-103
Figure imgf000247_0001
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 3-amino-6-(2-metoxietoxi)piridina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (CDCl3 + trazas de DMSO-d6) 8 ppm: 3,44 (s, 3H), 3,75 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 5,81 (dd, J = 1,8 y 9,6 Hz, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,80 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 2,8 y 9,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,9 Hz, 1H); CL-EM: m/e 425,1 (M+1).
EJEMPLO 182
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(4-(3-metilsulfonilpropoxi)fenil)aminopirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-97
Figure imgf000247_0002
Se preparo el compuesto del titulo como una sal de TFA segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 4-(3-metilsulfonilpropoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (CDCh trazas de DMSOd6) 8 ppm: 1,95 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,98 (m, 5H), 3,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,45 (dd, J = 4,1 y 7,3 Hz, 1H), 6,07 (m, 2H), 6,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,77 (m, 4H), 7,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,70 (a, 1H); CL-EM: m/e 486,1 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 183
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(6-(trideuteriometoxi)piridina-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-95
Figure imgf000247_0003
Se preparo el compuesto del titulo como una sal de TFA segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 6-(trideuteriometoxi)piridin-3-amina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (CDCh trazas de DMSO-d6) 8 ppm: 5,78 (dd, J = 3,7 y 7,8 Hz, 1H), 6,40 (m, 2H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,75 (dd, J = 2,7 y 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H); CL-EM: m/e 384,1 (M+1). Se preparo el producto intermedio 6-(metoxi trideuterado)piridin-3-amina mediante el esquema mostrado a continuacion.
Figure imgf000247_0004
A) NaH, CD3OD, ta; BH3 'NMe3 , Pd(OH)2
Etapa 1
Figure imgf000248_0001
A NaH (60%, 0,30 g) en 5 ml de CD3OD a 0°C se le anadio 2-cloro-5-nitropiridina (1,0 g). Se agito la mezcla a ta durante la noche. Se le anadieron a esta mezclaBH3 -NMe3 (550 mg) y Pd(OH)2 (100 mg). Se sometio a reflujo la mezcla resultante durante 2 h. Despues de enfriar, se concentro la mezcla y se purifico usando cromatograffa de gel de sflice para dar el 6 -(metoxi trideuterado)piridin-3-amina deseado (130 mg). 1H-RMN (CDCh) 8 ppm: 3,30 (a, 2H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 3,2 y 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 3,2 Hz, 1H).
EJEMPLO COMPARATIVO 184
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida I-148
Figure imgf000248_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 98 usando 3,4,5-trimetoxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. EM: m/e 441 [M+1].
EJEMPLO 185
Preparacion de 3-metil-1-(3-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)but-2-en-1-ona I-232
Figure imgf000248_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 112 usando 2,4-dicloro-5-metilpirimidina en lugar de 1 en la etapa 1 y anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (CDCla) 8 ppm: 1,97 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,97 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,24 (t, J = 10,36 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,44 (t, J = 10,64 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 10,48 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 10,28 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H); CL-EM: m/e 359 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 186
P re p a ra c io n de 1 -(3 -(5 -m e til-2 -fe n ila m in o )p ir im id in -4 - ila m in o (p ip e rid in -1 - il)p ro p -2 -e n -o n a I-27
Figure imgf000249_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 1 usando 1-terc-butoxicarbonil-3-aminopiperidina en lugar de 1 en la etapa 1. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,30-1,50 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,75-3,31 (m, 2H), 3,99-4,09 (m, 2H), 4,10-4,15 y 4,40-4,47 (m, 1H), 5,49 y 5,70 (d, J = 10,8 Hz yd, J = 9,2 Hz respectivamente, junto a 1H), 6,02 y 6,13 (d, J = 17,6 Hz yd, J = 16,8 Hz respectivamente, junto a 1H), 6,25-6,40 (m, 1H), 6,63 y 6,80-6,90 (dd, J = 10,8, 16,8 Hz y m respectivamente, junto a 1H), 6,75-6,85 (m, 1H), 7,15 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,69 (sa, 3H), 8,81 (s, 1H); CL-EM: m/e 337,8 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 187
Preparacion de 3-(4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)bencenosulfonamida I-40
Figure imgf000249_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 1 usando 6-amino-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en lugar de 1 en la etapa 1. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 2,10 (s, 3H), 2,80-2,83 (m, 2H), 3,75-3,90 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 5,71-5,74 (m, 1H), 6,16 (dd, J = 2,32 y 16,76 Hz, 1H), 6,87-6,91 (m, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 4H), 7,53-7,57 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,05 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 9,31 (s, 1H); CL-EM: m/e 464,8 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 188
Preparacion de (S)-N-(3-(5-fluoro-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)piridina-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-54
Figure imgf000249_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando (S)-3-amino-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)piridina en lugar de 4 en la etapa 2. EM: m/e = 437 [M+1].
E JE M P L O 189
Preparacion de N-(3-(5-trifluorometil-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-245
Figure imgf000250_0001
Se preparo el compuesto del t t^ulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000250_0002
A) 2, ZnCl2, DCE, t-BuOH (1:1), 0°C, 30 min; B) 4, DMF, DIEPA, 70°C, 16 h; C) TFA, DCM, ta, 1 h; D) 7, TEA, DCM. Etapa 1
Figure imgf000250_0003
A una disolucion fria (0°C) de 1 (2 g, 9,2 mmol) en 80 ml de una mezcla 1:1 de tBuOH/DCE se le anadio cloruro de cinc (11 ml de una disolucion 1 M en eter, 1,2 eq.). Despues de una hora, se anadio 2 (0,858 g, 9,2 mmol) seguido por adicion gota a gota de trietilamina (1,03 g; 1,1 eq.) en 10 ml de DCE/t-BuOH. Tras agitar durante 30 minutos, se eliminaron los disolventes a presion reducida y se disolvio el residuo en acetato de etilo (50 ml) y se lavo con salmuera (10 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a vacfo. Se obtuvo el producto deseado 3 como un solido blanco seguido por recristalizacion a partir de EtOAc/Hexano (1:9), (2 g, 80%).
Etapa 2
Figure imgf000251_0001
A una disolucion de 3 (0,5 g, 1,82 mmol) y 4 (0,38 g, 1,83 mmol) en DMF (10 ml) se le anadio DIPEA (0,283 g, 2,192 mmol) y se calento la mezcla hasta 60°C bajo una atmosfera de argon durante 16 h. Se separo por destilacion el disolvente y se disolvio el residuo en acetato de etilo (50 ml) y se lavo con salmuera (10 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a vado. Se purifico la mezcla bruta mediante cromatograffa ultrarrapida en columna (eluyente: EtOAc/hexano 1:1) para proporcionar 5 como un solido blanco (0,48 g, 60%). Etapa 3
Figure imgf000251_0002
A una disolucion de 6 (0,25 g, 0,63 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (2 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminaron los disolventes a presion reducida y se disolvio el residuo en cH 2Cl2, se lavo con disolucion de NaHCO3 acuosa al 10%, se seco (Na2SO4), se filtro, y se evaporo a presion reducida para proporcionar la amina libre como solido blanco.
Etapa 4
Figure imgf000251_0003
A una disolucion con agitacion de 6 (0,2 g) en DCM (20 ml) bajo atmosfera de argon enfriada hasta -40°C se le anadio trietilamina seguido por adicion gota a gota de 7 (0,069 g, 0,686 mmol). Se agito la mezcla resultante a -40°C durante 10 min. Se diluyo la mezcla de reaccion con DCM (50 ml) y se lavo con salmuera (10 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio, se filtro, y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando (MeOH-EtOAc 5:95) como eluyente para proporcionar el compuesto objetivo I-245. 1H-RMN (200 MHz, CD3OD) 8 8,25 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60-7,05 (m, 7H), 6,90 (m, 1H), 6,35 (m, 2H), 5,75 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H).
EJEMPLO 190
P re p a ra c io n de N -(3 -(5 -tr if lu o ro m e til-2 -(3 -m e to x ife n ila m in o )p ir im id in -4 - ila m in o )fe n il)a c r ila m id a I-242
Figure imgf000252_0001
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 189 usando 3-metoxianilina en lugar de 2 en la etapa 1. 1H-RMN (200 MHz, CD3OD) 8 8,31 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,37-7,09 (m, 5H) 6,53 (m, 1H), 6,41 (m, 2H), 5,79 (dd, J = 8,0, 2,0, Hz, 1H), 3,66 (s, 3H).
EJEMPLO 191
Preparacion de N-(4-(5-trifluorometil-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-236
Figure imgf000252_0002
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 189 usando 3-metoxianilina en lugar de 2 en la etapa 1 y 4-amino-N-terc-butoxicarbonilanilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (200 MHz, CD3OD) 8 8,27 (s, 1H), 7,70 (d, J = 6,0 Hz) 1H), 7,46 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,09 (sa, 1H), 7,07 (m, 2H) 6,51 (m, 1H), 6,44 (m, 2H), 5,80 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H).
EJEMPLO 192
Preparacion de N-(4-(5-trifluorometil-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)metilacrilamida I-235
Figure imgf000252_0003
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 189 usando 3-metoxianilina en lugar de 2 en la etapa 1 y 4-aminofenilmetil-N-terc-butoxicarbonilamina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (200 MHz, CD3OD) 8 8,30 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,60 (m, 1H) 6,34 (m, 2H), 5,75 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,51(s, 2H), 3,68 (s, 3H).
EJEMPLO 193
P re p a ra c io n de N -(4 -c lo ro -3 -(5 -tr if lu o ro m e til-2 -(3 -m e to x ife n ila m in o )p ir im id in -4 - ila m in o )fe n il)a c r ila m id a I-227
Figure imgf000253_0001
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 189 usando 3-metoxianilina en lugar de 2 en la etapa 1 y N-terc-butoxicarbonil-3-amino-6-cloroanilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (200 MHz, CD3OD) 8 8,33 (s, 1H), 8 8,08 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,21-7,07 (m, 3H), 6,60-6,36 (m, 3H), 5,84 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H).
EJEMPLO 194
Preparacion de N-(3-(5-trifluorometil-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)metilacrilamida I-226
Figure imgf000253_0002
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 189 usando 3-metoxianilina en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-aminofenilmetil-N-terc-butoxicarbonilamina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (200 MHz, CD3OD) 8 8,31 (s, 1H), 7,71-7,33 (m, 3H), 7,21-7,08 (m, 4H), 6,57 (m, 1H), 6,26 (d, J = 4Hz, 2H), 5,69 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,67 (s, 3H).
EJEMPLO COMPARATIVO 195
Preparacion de N-(4-(5-trifluorometil-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-218
Figure imgf000253_0003
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 189 usando 3-amino-6-metoxipiridina en lugar de 2 en la etapa 1. 1H-RMN (200 MHz, CD3OD) 8 8,21 (s, 1H), 7,90-7,78 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,40 (m, 2H), 5,75 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H).
EJEMPLO COMPARATIVO 196
Preparacion de N-(4-(5-trifluorometil-2-(5-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-214
Figure imgf000254_0001
Se preparo el compuesto del titulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 189 usando 3-amino-5-metoxipiridina en lugar de 2 en la etapa 1 y 4-amino-N-terc-butoxicarbonilanilina en lugar de 4 en la etapa 2. EM: m/e = 431 [M+1].
EJEMPLO 197
Preparacion de 1-(3-(5-trifluorometil-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-3-metil-but-2-en-1-ona I-225
Figure imgf000254_0002
Se preparo el compuesto del titulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 189 usando 3-metoxianilina en lugar de 2 en la etapa 1 y 1-(3-aminofenil)-3-metilbut-2-en-1-ona en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (200 MHz, CDCls) 88,33 (s, 1H), 88,38 (s, 1H), 7,99-7,77 (m, 4H), 7,50 (m, 2H), 7,20-7,01 (m, 4H), 6,68­ 6,60 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
Se preparo 1-(3-aminofenil)-3-metilbut-2-en-1-ona segun el esquema, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000254_0003
A) Boc2O, NEta, DMAP, DCM; B) NHMe(OMe)-HCl, TBTU, DCM, de 0°C hasta ta; C) 4, THF, de 0°C hasta ta; D) TFA, DCM.
Etapa 1
Figure imgf000254_0004
Se anadio di-terc-butildicarbonato (6,54 g, 30 mmol, 1,5 eq.) a una disolucion de 1 (2,70 g, 20 mmol) en CH2O 2 (100 ml) que contema Et3N (3,4 ml, 24 mmol, 1,2 eq.) y DMAP (122 mg, 1,0 mmol, 5% en moles). Se agito la mezcla durante la noche bajo un tubo de secado de CaCl2. Se evaporaron los disolventes y se repartio el residuo entre eter (50 ml) y agua (50 ml). Se extrajo la fase acuosa con eter luego se acidifico hasta pH 3 con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 X 50 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua y salmuera y se secaron sobre NaSO4. La concentracion proporciono el producto bruto que se recristalizo a partir de EtOAc/hexanos para dar 2 (2,92 g, 62%). Etapa 2
Figure imgf000255_0001
A una mezcla de 2 (1,5 g, 6,33 mmol), clorhidrato de N-metoxi-N-metilamina (614 mg, 6,33 mmol) y TBTU (2,05 g, 6,33 mmol) en DCM (30 ml) a 0°C se le anadio NEt3 (2,7 ml, 19 mmol, 3 eq.). Se agito la mezcla durante 30 min a 0°C luego a temperatura ambiente durante 2 h tras lo cual el analisis por HPLC indico que la reaccion estaba completa. Se vertio la mezcla de reaccion en 150 ml de agua fna y se precipito el producto como un solido blanco que se recogio y se lavo con agua fna. Se seco el producto en un horno a vado durante la noche para dar 3 (1,34 g, 75%) como un solido blanco.
Etapa 3
Figure imgf000255_0002
A una disolucion de 3 (546 mg, 1,95 mmol) en THF (3 ml) a 0°C bajo Ar se le anadio gota a gota 4 (0,5 M en THF, 9,75 ml, 4,9 mmol, 2,5 eq.). Se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 30 min luego se retiro el bano de enfriamiento y se agito la reaccion a ta durante 2 h. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0°C y se extinguio con disolucion de acido dtrico al 5%. Tras dilucion con agua (10 ml) se extrajo la fase acuosa con eter (2 X 15 ml) y se lavaron las fases organicas combinadas con agua y salmuera y se secaron sobre NaSO4. La concentracion proporciono 5 (82%) como un solido amarillo que era suficientemente puro para usarse directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4
Figure imgf000255_0003
Se trato una muestra de 400 mg de 5 con 5 ml de CH2Cl2 :acido trifluoroacetico 1:3 y se agito la disolucion resultante a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se eliminaron los disolventes a vado y se volvio a disolver el residuo en cH 2Cl2 y se volvio a evaporar tres veces. Se llevo de nuevo el residuo a CH2Cl2 y se lavo la disolucion con disolucion de bicarbonato de sodio saturada. Se seco la fase de CH2Cl2 sobre sulfato de sodio, se filtro y se evaporo para proporcionar 6 como un solido blanco que se uso directamente en la siguiente reaccion.
EJEMPLO COMPARATIVO 198
Preparacion de 1-(3-(2-(3-metoxi-fenilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino)-ciclohexil)-3-metil-but-2-en-1-ona I-213
Figure imgf000255_0004
Se prepare el compuesto del titulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 189 usando 3-metoxianilina en lugar de 2 en la etapa 1 y (d,l)-cis-1-(3-amino-ciclohexil)-3-metil-but-2-en-1-ona en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (200 MHz, CDCla) 88,07 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19-7,0 (m, 3H), 6,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,89-1,15 (m, 14H).
Se prepare (D,L)-cis-1-(3-amino-ciclohexil)-3-metil-but-2-en-1-ona segun el esquema, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000256_0001
A) Boc2O, Na2COa, acetona, H2O; B) NHMe(OMe)-HCl, TBTU, DCM, de 0°C hasta ta; C) 4, THF, de 0°C hasta ta; D) TFA, DCM.
Etapa 1
Figure imgf000256_0002
A una disolucion con agitacion de ( )-1 (4,05 g, 28,2 mmol) en agua (150 ml) que conterna Na2CO3 (3,0 g, 28,2 mmol) y acetona (100 ml) se le anadio B0 C2O (7,4 g, 33,8 mmol, 1,2 eq.) y se agito la mezcla a 25°C durante la noche. Se quito la acetona y se extrajo la fase acuosa con eter (2X). Se acidifico la fase acuosa hasta pH 3 y se recogio el producto precipitado y se lavo con agua. Se seco el producto en un horno a vacfo durante la noche para dar 2 (5,90 g, 85%) como un solido blanco.
Etapa 2
Figure imgf000256_0003
A una disolucion con agitacion de 2 (2,45 g, 10,1 mmol), TBTU (3,44 g, 10,6 mmol, 1,05 eq.) y clorhidrato de N-metil-N-metoxiamina (1,03 g, 10,6 mmol, 1,05 eq.) en CH2Cl2 (40 ml) a 0°C se le anadio trietilamina (4,25 ml, 30,3 mmol, 3 eq.). Se agito la mezcla a 0°C durante 20 min y se retiro el bano y se continuo la agitacion durante 3 h a 25°C. Tras la extincion con agua, se quito el CH2Ch y se repartio el residuo entre eter y agua. Se extrajo la fase acuosa con eter y se lavaron las fases organicas combinadas con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO4. La evaporacion de los disolventes dio 3 (2,37 g, 82%) como un solido blanco.
Etapa 3
Figure imgf000256_0004
A una disolucion de 3 (1,23 g, 4,32 mmol) en THF (20 ml) a 0°C bajo argon se le anadio gota a gota 4 (27 ml, 0,5 M en THF, 10,8 mmol, 2,5 eq.). Tras completarse la adicion se agito la mezcla a 0°C durante 30 min, y luego a ta durante 1 h. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0°C luego se extinguio con disolucion de acido cftrico al 5% (5 ml). Tras dilucion con agua se extrajo la mezcla con eter (2X) y se lavaron las fases organicas combinadas con agua y salmuera y se secaron sobre NaSO4. La evaporacion dejo un residuo naranja que se sometio a cromatograffa sobre gel de s l^ice eluyendo con el 20% de EtOAc en hexanos para dar 5 (600 mg, 56%) como un solido de color amarillo claro.
Etapa 4
Figure imgf000257_0003
Se trato una muestra de 500 mg de 5 con 6 ml de CH2Cl2 :acido trifluoroacetico 1:3 y se agito la disolucion resultante a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se eliminaron los disolventes a vado y se volvio a disolver el residuo en CH2Cl2 y se volvio a evaporar tres veces. Se llevo de nuevo el residuo a CH2Cl2 y se lavo la disolucion con disolucion de bicarbonato de sodio saturada. Se seco la fase de CH2Cl2 sobre sulfato de sodio, se filtro y se evaporo para proporcionar 6 como un solido blanco que se uso directamente sin purificacion.
EJEMPLO COMPARATIVO 199
Preparacion de 1-(5-(5-trifluorometil-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-il)amino-1,3-dihidroisoindol-2-il)2-propen-1-ona I-132
Figure imgf000257_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 189 usando 3-metoxianilina en lugar de 2 en la etapa 1 y 2-(N-terc-butoxicarbonil)-5-aminoisoindolina en lugar de 4 en la etapa 2. EM m/e = 456 [M+1].
EJEMPLO COMPARATIVO 200
Preparacion de 3-(2-(2-acriloilisoindolin-5-ilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)benzonitrilo I-106
Figure imgf000257_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 2 usando 5-fluoro-2,4-dicloropirimidina en lugar de 1 y 3-aminobenzonitrilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 2-(tercbutoxicarbonil)-5-aminoisoindolina en lugar de 4 en la etapa 2. CL-EM (TR = 2,82/(M H)) 401,1
EJEMPLO COMPARATIVO 201 Preparacion de N-(3-(5-fluoro-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida I-53
Figure imgf000258_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 2 usando 5-fluoro-2,4-dicloropirimidina en lugar de 1 y 3-aminometil-6-trifluorometilpiridina en lugar de 2 en la etapa 1. CL-EM (TR = 2,805/(M H)) 433,0
EJEMPLO COMPARATIVO 202
Preparacion de N-(3-(4-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida I- 6
Figure imgf000258_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 2 usando 5-fluoro-2,4-dicloropirimidina en lugar de 1 y 3-aminometil-2,3-dihidrobenzofurano en lugar de 2 en la etapa 1. CL-EM (TR = 2,815/(M H)) 406,2
EJEMPLO COMPARATIVO 203
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(4-metoxibencilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-241
Figure imgf000258_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20 usando 4-metoxibencilamina en lugar de 4 en la etapa 2. CL-EM (TR = 2,801/(M H)) 394,2
EJEMPLO 204
Preparacion de N1-(3-(3-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)fenoxi)propil)-N5-(15-oxo-19-((3aR,4R,6aS)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioxa-14-azanonadecil)glutaramida I-215
Figure imgf000259_0001
Se preparo el compuesto del trtulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuation.
Figure imgf000259_0002
A) TFA, DCM; B) N-biotinil-NH-(PEG)2-COOH-DIPEA, HOBt, EDC, NMM, DMF.
Etapa 1
Figure imgf000260_0001
Se disolvio el compuesto I-45 (97 mg, 0,19 mmol; smtesis del compuesto I-45 proporcionada en el ejemplo 62) en DCM (10 ml). Se anadio acido trifluoroacetico (200 |il) y se dejo agitar a ta durante 24 h. Se elimino el disolvente a traves de evaporacion rotatoria para dar una espuma de color marron tostado (130 mg) que se uso sin purificacion en la siguiente reaccion. CL-EM (TR = 2,63/(MH+) 419,2)
Etapa 2
Figure imgf000260_0002
Se disolvio 1 (80 mg, 0,15 mmol) en DMF (2 ml). A la mezcla se le anadieron N-biotinil-NH-(PEG)2-COOH-DIPEA (114 mg, 0,16 mmol) y HOBt (25 mg, 0,16 mmol (89%)), y se enfrio la mezcla en un bano de agua con hielo. Se anadio EDC (32 mg, 0,16 mmol), seguido por N-metilmorfolina (50 |il, 0,45 mmol). Se dejo calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se siguio agitando durante 30 min. La purificacion directa mediante cromatograffa ultrarrapida usando un gradiente del 10% de MeOH en DCM dio 40 mg del compuesto I-215 como una pelfcula amarilla. CL-EM (TR = 2,654/(MH+) 961,3).
EJEMPLO 205
Preparacion de N-(3-(3-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)fenoxi)propil)-5-((3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamida I-237
Figure imgf000261_0001
Se preparo el compuesto del trtulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 204 usando D-(+)-biotina en lugar de N-biotinil-NH-(PEG)2-COOH-DIPEA en la etapa 2. CL-EM (TR = 2,686/(M H)) 645,2
EJEMPLO 206
Preparacion de (R)-N-(3-(5-fluoro-2-(3-fluoro-4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-316
Figure imgf000261_0002
Se preparo el compuesto del trtulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando (R)-3-fluoro-4-tetrahidrofuran-3-iloxianilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,85-2,00 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,70-3,90 (m, 4H), 4,90 (s, 1H), 5,73 (dd, J = 1,56 y 10,04 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 1,76 y 17,00 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10,08 y 16,88 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,04 Hz, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,67-7,71 (m, 2H), 7,68 (dd, J = 1,96 y 14,08 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,1 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); CL-EM: m/e 452,0 (M-1).
EJEMPLO 207
Preparacion de 1-(4-(5-fluoro-2-(3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-3-metilbut-2-en-1-ona I-325
Figure imgf000261_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 112, usando metilo 4-aminobenzoato en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-da) 8 ppm: 2,01 (s, 3H), 2,15 (d, J = 0,72 Hz, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,66 (dd, J = 3,64 y 4,56 Hz, 2H), 4,11 (dd, J = 4,44 y 6,12 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,08 (t, J = 9,44 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 , 88 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,44 y 14,24 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,96 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,92 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,73 (s, 1H); CL-EM: m/e 455 (M+1).
EJEMPLO 208
Preparacion de 1-(3-(5-fluoro-2-(3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-3-metilbut-2-en-1-ona I-323
Figure imgf000262_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 112, usando 2-(3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,95 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,63 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 4,36 Hz, 2H), 6,85 (sa, 1H), 6,97 (t, J = 9,52 Hz, 1H), 7,26 (da, J = 8,32 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 7,62-7,67 (m, 2H), 8,08 (da, J = 7,04 Hz, 1H), 8,15-8,16 (m, 2H), 9,29 (s, 1H), 9,58 (s, 1H); CL-EM: m/e 455 (M+1).
EJEMPLO 209
Preparacion de 1-(4-(5-fluoro-2-(3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-2-metilprop-2-en-1-ona I-324
Figure imgf000262_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 112, usando metilo 4-aminobenzoato en lugar de 2 en la etapa 1 , 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2 y bromuro de isopropenilmagnesio en lugar de 8 en la etapa 5. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 2,0 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,66 (t, J = 4,36 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 4,44 Hz, 2H), 5,55 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,07 (t, J = 9,32 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,72-7,76 (m, 3H), 7,99 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 3,56 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,75 (s, 1H); CL­ EM: m/e 441,2 (M+1).
EJEMPLO 210
Preparacion de 1-(4-(5-fluoro-2-(3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-3-metilbut-3-en-2-ona I-329
Figure imgf000263_0001
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 112, usando 4-aminofenilacetato de etilo en lugar de 2 en la etapa 1, 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2 y bromuro de isopropenilmagnesio en lugar de 8 en la etapa 5. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,79 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,62-3,65 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,08-4,10 (m, 2H), 5,95 (d, J = 1 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 7,01 (t, J = 9,44 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8 , 8 8 Hz, 1H), 7,64-7,70 (m, 3H), 8,08 (d, J = 3,72 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,33 (s, 1H); CL-EM: m/e 455,3 (M+1).
EJEMPLO 211
Preparacion de 1-(4-(5-fluoro-2-(3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-4-metilpent-3-en-2-ona I-331
Figure imgf000263_0002
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 112, usando 4-aminofenilacetato de etilo en lugar de 2 en la etapa 1, 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,84 (d, J = 1 Hz, 3H), 2,05 (d, J = 0,92 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,62-3,64 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,07-4,09 (m, 2H), 6,21 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8 , 6 8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 7,65-7,72 (m, 3H), 8,08 (d, J = 3,72 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,34 (s, 1H); CL-EM: m/e 469,3 (M+1). EJEMPLO 212
Preparacion de 1-(3-(5-fluoro-2-(3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-2-metilprop-2-en-1-ona I-322
Figure imgf000263_0003
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 112, usando 1,3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2 y bromuro de isopropenilmagnesio en lugar de 8 en la etapa 5. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,96 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,63 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 4,36 Hz, 2H), 5,62 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,99 (t, J = 9,24 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,56 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,62 (da, J = 14,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,12-8,14 (m, 2H), 9,25 (s, 1H), 9,58 (s, 1H); CL-EM: m/e 441,2 (M+1).
E JE M P L O 213
Preparacion de 1-(3-(5-fluoro-2-(3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-3-metilbut-3-en-2-ona I-328
Figure imgf000264_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 112, usando 3-aminofenilacetato de etilo en lugar de 2 en la etapa 1, 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2 y bromuro de isopropenilmagnesio en lugar de 8 en la etapa 5. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,8 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,64 (t, J = 4,56 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,09 (t, J = 4,37 Hz, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,66-7,72 (m, 2H), 8,10 (d, J = 3,56 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,36 (s, 1H); CL-EM: m/e 455,1 (M+1).
EJEMPLO 214
Preparacion de 2-((3-(5-fluoro-2-(3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)(hidroxi)metil)acrilonitrilo I-326
Figure imgf000264_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 107, usando 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 3,30 (s, 3H), 3,62­ 3,65 (m, 2H), 4,09 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 5,29 (d, J = 3,84 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,31 (d, J = 4,04 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 9,24 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,44 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 2,32 y 14,44 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 3,68 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); CL-EM: m/e 454 (M+1).
EJEMPLO 215
Preparacion de 2-((4-(5-fluoro-2-(3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)(hidroxi)metil)acrilonitrilo I-327
Figure imgf000265_0001
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 107, usando 4-aminobenzoato de metilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-da) 8 ppm: 3,30 (s, 3H), 3,64 (dd, J = 2,96 y 4,56 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 4,48 Hz, 2H), 5,29 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,24 (d, J = 4,12 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 3H), 7,68 (dd, J = 2,2 y 14,16 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 3,68 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,42 (s, 1H); CL-EM: m/e 454,0 (M+1).
EJEMPLO 216
Preparacion de N-(3-(2-(4-cloro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-249
Figure imgf000265_0002
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 4-cloro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,20 (s, 6 H), 3,61 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 5,75 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 18,36 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10,32 y 17,08 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,55 (d, J = 7,08 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,12 (d, J = 3,44 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); CL-EM: m/e 472,0 (M+1).
EJEMPLO 217
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-315
Figure imgf000265_0003
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 3-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,19 (s, 6 H), 3,67 (s, 2H), 4,62 (s, 1H), 5,75 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10 y 16,8 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); CL-EM: m/e 456 (M-1).
EJEMPLO 218
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-fluoro-4-(1-hidroxipropan-2-iloxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I 333
Figure imgf000266_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 3-fluoro-4-(2-hidroxi-1-metiletoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,16 (d, J = 6,12 Hz, 3H), 3,40-3,46 (m, 1H), 3,50-3,56 (m, 1H), 4,22 (sexteto, J = 5,6 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,96 y 10,08 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,92 y 16,92 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 10,08 y 16,92 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 9,32 Hz, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,44 y 14,28 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,68 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); CL-EM: m/e 442,2 (M+1).
EJEMPLO 219
Preparacion de N-(3-(2-(4-(2,3-dihidroxipropoxi)-3-fluorofenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-334
Figure imgf000266_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 4-(2,3-dihidroxipropoxi)-3-fluoroanilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 3,42 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,8-3,9 (m, 1H), 3,94 (dd, J = 4,36 y 9,92 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 5,64 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 5,7-5,8 (m, 1H), 6,24 (dd, J = 1,64 y 16,84 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10 y 16,96 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 9,32 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,96 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,44 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 14,24 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,09 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); CL-EM: m/e 456 (M-1).
EJEMPLO 220
Preparacion de N-(3-(2-(4-cloro-3-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-336
Figure imgf000266_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 4-cloro-3-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,22 (s, 6 H), 3,47 (d, J = 5,88 Hz, 2H), 4,88 (t, J = 5,84 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 3,24 y 10 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 2 y 16,92 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 10,12 y 17,08 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,51-7,60 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 8,13 (d, J = 3,56 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); CL-EM: m/e 472,2 (M+1).
E JE M P L O 221
Preparacion de N-(3-(2-(4-cloro-3-(1-hidroxipropan-2-iloxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-337
Figure imgf000267_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 4-cloro-3-(1-hidroxipropan-2-iloxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,18 (d, J = 6,12 Hz, 3H), 3,40-3,47 (m, 1H), 3,50-3,56 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,82 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,88 y 10,08 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,92 y 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 y 16,92 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,12 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); CL-EM: m/e 458,0 (M+1).
EJEMPLO 222
Preparacion de N-(3-(2-(4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-335
Figure imgf000267_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 4-(1-hidroxipropan-2-iloxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 3,43 (dd, J = 0,64 y 6,84 Hz, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,62 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 4,76 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,76 y 10,08 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,72 y 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 y 16,88 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,38-7,53 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 8,05 (d, J = 3,68 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); CL-EM: m/e 440,3 (M+1).
EJEMPLO 223
Preparacion de (R)-N-(3-(2-(4-cloro-3-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-341
Figure imgf000267_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando (R)-4-cloro-3-(tetrahidrofuran-3-iloxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,85­ 1,95 (m, 1H), 2,0-2,15 (m, 1H), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,73-3,83 (m, 3H), 4,68 (s, 1H), 5,74 (dt, J = 1,92 y 10,0 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 1,88 y 16,92 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 10,12 y 16,96 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 4,16 y 8,76 Hz, 1H), 7,41-7,47 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 8,13 (d, J = 3,56 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); CL-EM: m/e 469,8 (M+1).
EJEMPLO 224
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-fluoro-4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)fenilamino)pirimidin-4 ilamino)fenil)acrilamida I-332
Figure imgf000268_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 3-fluoro-4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,13 (s, 6 H), 3,36 (d, J = 5,84 Hz, 2H), 4,86 (t, J = 5,84 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 1,96 y 10,04 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,96 y 16,96 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10,08 y 16,92 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 9,16 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,64 y 8,96 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,12 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,48 y 13,84 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,68 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,10 (s, 1H); CL-EM: m/e 456,2 (M+1).
EJEMPLO 225
Preparacion de N-(3-(2-(3-(2,3-dihidroxipropoxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-339
Figure imgf000268_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 3-(2,3-dihidroxipropoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (MeOD) 8 ppm: 3,59-3,69 (m, 2H), 3,88­ 3,98 (m, 3H), 5,78 (dd, J = 2,16 y 9,6 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 2,24 y 17,04 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 9,56 y 16,96 Hz, 1H), 6,54-6,57 (m, 1H), 7,08-7,12 (m, 2H), 7,32 (t, J = 7,92 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 7,88 y 13,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H); CL-EM: m/e 440,1 (M+1).
EJEMPLO 226
Preparacion de N-(4-(5-fluoro-2-(3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-351
Figure imgf000268_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando terc-butoxicarbonilamino-4-aminoanilina en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 3,30 (s, 3H), 3,63 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 4,48 Hz, 2H), 5,74 (dd, J = 2 y 10,08 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,96 y 16,92 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10,04 y 16,96 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 9,48 Hz, 1H), 7,23 (da, J = 7,44 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,70-7,74 (m, 3H), 8,07 (d, J = 3,72 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); CL-EM: m/e 442,0 (M+1).
E JE M P L O C O M P A R A T IV O 227
Preparacion de 2-((3-(5-fluoro-2-(6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)piridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)(hidroxi)metil)acrilonitrilo I-312
Figure imgf000269_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 107, usando 3-amino-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)piridina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,18 (s, 6 H), 3,98 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 5,31 (d, J = 3,88 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,32 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8 , 8 8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,84 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,72 y 8 , 8 8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,44 (s, 1H); CL-EM: m/e 451 (M+1).
EJEMPLO 228
Preparacion de 4-(4-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)fenoxi)-N-metilpicolinamida I-342
Figure imgf000269_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 4-(4-aminofenoxi)-N-metilpicolinamida en lugar de 4 en la etapa 2. CL-EM (M H) 500,2
EJEMPLO COMPARATIVO 229
Preparacion de (R)-1-(3-(3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-344
Figure imgf000269_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando (R)-1-terc-butoxicarbonil-3-aminopiperidina en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. CL-EM (M H) 434,1.
E JE M P L O C O M P A R A T IV O 230
Preparacion de (R)-1-(3-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-345
Figure imgf000270_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando (R)-1-terc-butoxicarbonil-3-aminopiperidina en lugar de 2 en la etapa 1 y 4-(2-metoxietoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. CL-EM (M H) 416,2
EJEMPLO 231
Preparacion de 4-(4-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)fenoxi)piridina I-346
Figure imgf000270_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 4-(4-aminofenoxi)piridina en lugar de 4 en la etapa 2. CL-EM (TR = 2,802/(M H)) 500,2
EJEMPLO COMPARATIVO 232
Preparacion de 1-((R)-3-(5-fluoro-2-(4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-347
Figure imgf000270_0003
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando (R)-1-terc-butoxicarbonil-3-aminopiperidina en lugar de 2 en la etapa 1 y 4-(S)-(tetrahidrofuran-3-iloxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. CL-EM (M H) 428,3.
EJEMPLO COMPARATIVO 233
Preparacion de 1-((R)-3-(5-fluoro-2-(4-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-348
Figure imgf000271_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando (R)-1-terc-butoxicarbonil-3-aminopiperidina en lugar de 2 en la etapa 1 y 4-(R)-(tetrahidrofuran-3-iloxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. CL-EM (M H) 428,3.
EJEMPLO COMPARATIVO 234
Preparacion de N-(3-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-349
Figure imgf000271_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 6-amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxano en lugar de 4 en la etapa 2. CL-EM (M H) 408.
EJEMPLO COMPARATIVO 235
Preparacion de 1-(6-(4-(3-cloro-4-(piridina-2-ilmetoxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona I-343
Figure imgf000271_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 35, usando 3-cloro-4-(piridina-2-ilmetoxi)anilina en lugar de 2 en la etapa 1. CL-EM (M H) 533,1.
EJEMPLO 236
Preparacion de N-(3-(5-ciano-2-(3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-350
Figure imgf000272_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 94, usando 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina por 4 en la etapa 2. CL-EM (M H) 449,1
EJEMPLO 237
Preparacion de N-(3-(5-trifluorometil-2-(3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-352
Figure imgf000272_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 189 usando 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina por 2 en la etapa 1. CL-EM (M H) 492,1
EJEMPLO 238
Preparacion de N-(3-(2-(4-cloro-3-(2-metoxietoxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-321
Figure imgf000272_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 4-cloro-3-(2-metoxietoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 3,30 (s, 3H), 3,60 (t, J = 4,56 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 3,48 Hz, 2H), 5,74 (dd, J = 4,36 y 10,0 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,8 y 16,88 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 4,36 y 10,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,04 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,16 y 8 , 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,47-7,49 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); CL-EM: m/e 458,0 (M+1).
EJEMPLO COMPARATIVO 239
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)piridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-313
Figure imgf000273_0001
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 3-amino-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)piridina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,16 (s, 6 H), 3,93 (s, 2H), 4,57 (s, 1H), 5,74 (dd, J = 1,68 y 10,04 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,84 y 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,04 y 16,88 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8 , 8 8 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,04 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 2,72 y 8,92 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,68 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,52 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); CL-EM: m/e 439,0 (M+1).
EJEMPLO 240
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-fluoro-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-318
Figure imgf000273_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando 3-fluoro-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 2,05-2,15 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,24 (t, J = 7,56 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 6,12 Hz, 2H), 5,74 (dd, J = 1,84 y 9,72 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,72 y 16,96 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10 y 16,84 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 9,36 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,04 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,2 y 14,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,10 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); CL-EM: m/e 504,2 (M+1).
EJEMPLO 241
Preparacion de 1-(3-(5-fluoro-2-(3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-4-metilpent-3-en-2-ona I-330
Figure imgf000273_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 112, usando 4-aminometilbenzoato de etilo en lugar de 2 en la etapa 1 y 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,83 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,64 (t, J = 4,56 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 4,08 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,44 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 9,36 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,84 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H), 8,09 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,34 (s, 1H); CL-EM: m/e 469,1 (M+1).
EJEMPLO 242
Preparacion de N-(3-(2-(4-cloro-3-(2,3-dihidroxipropoxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-353
Figure imgf000274_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000274_0002
A) Pd(OAc)2 , BINAP, Cs2COa, tolueno, 110°C 16 h; B) TFA, CH2CI2, ta, 2 h; C) cloruro de acriloMo, K2CO3, NMP, ta, 45 min.
Etapa 1
Figure imgf000274_0003
Se calento una disolucion de 2 (200 mg, 0,77 mmol), 1 (262 mg, 0,77 mmol), Pd(OAc)2 (17,3 mg, 0,07 mmol), BINAP (24 mg, 0,038 mmol) y Cs2CO3 (630 mg, 1,9 mmol) en tolueno desgasificado (se purgo el tolueno con N2 durante 30 min) durante 16 h a 100°C bajo atmosfera de N2. Se enfrio la mezcla de reaccion, se diluyo con EtOAc (15 ml) y se filtro a traves de Celite®. Se lavo el filtrado con agua (5 ml) y salmuera (3 ml), se seco sobre Na2SO4 , se filtro, y se concentro a presion reducida para dar 3 (0,3 g, 69%) como un solido amarillo.
Etapa 2
Figure imgf000275_0001
A una disolucion con agitacion de 3 (300 mg, 0,5 mmol) en CH2CI2 seco ( 6 ml) a 0°C se le anadio CF3COOH (3 ml), y se mantuvo la mezcla de reacciOn a esta temperatura durante 30 min. Se dejO llegar la reacciOn hasta ta y se agito a esta temperatura durante 3 h. Se concentrO la mezcla de reacciOn a presiOn reducida, y se extinguiO el residuo con agua (5 ml), se basificO con disoluciOn de NaCO3, y se extrajo con acetato de etilo (2x10 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presiOn reducida para obtener 4 (200 mg, 8 8 %) como un sOlido amarillo.
Etapa 3
Figure imgf000275_0002
A una disoluciOn con agitaciOn de 4 (240 mg, 0,5 mmol), en NMP (1,5 ml) a 0°C se le anadieron carbonato de potasio (780 mg, 5,7 mmol) y cloruro de acrilono (57 mg, 0,5 mmol), y se agitO la mezcla de reacciOn a 0°C durante 3 h. Se agitO adicionalmente la mezcla de reacciOn a ta durante 30 min y se extinguiO mediante adiciOn gota a gota a una disoluciOn con agitaciOn, fna de NaHCO3 al 10% y se agitO a 0°C durante 30 min. Se separO un sOlido por precipitaciOn y se aislO mediante filtraciOn a traves de un embudo Buchner. Se lavO el sOlido con agua fna, se disolviO en EtOAc (20 ml) y se basificO usando trietilamina y se lavO con agua (2 ml), salmuera (1 ml), se secO sobre Na2SO4 y se concentrO a presiOn reducida. Se purificO el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (45 mg, 15,5%) como un sOlido blanco. 1H-RMN (DMSO-da) 8 ppm: 3,43-3,50 (m, 2H), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,89-3,92 (m, 1H), 4,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 1,92 y 10,04 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 1,92 y 16,92 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 10,08 y 16,92 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,39­ 7,43 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 2,2 y 8,72 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,14 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); CL-EM: m/e 473,8 (M+).
Smtesis de producto intermedio 2
Figure imgf000275_0003
A) DIAD, PPh3 , EtaN, THF seco, ta, 1 h; B) H2 , Ra Ni, metanol, 2 h.
Etapa 1
Figure imgf000276_0001
A una disolucion con agitacion de 2' (0,640 g, 3,7 mmol) en THF (20 ml) se le anadieron 1' (0,5 g, 3,7 mmol), PPh3 (1,09 g, 4,1 mmol) y Et3N (0,73 g, 5,6 mmol) bajo atmosfera de N2. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0°C y se anadio DIAD (0,84 g, 4,1 mmol). Se dejo llegar la mezcla de reaccion hasta ta y agitar durante 1 h. Se extinguio la reaccion con agua, se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml), y se lavaron los extractos combinados con agua y disolucion de salmuera (5 ml de cada uno). Se purifico el residuo obtenido tras la concentracion a presion reducida mediante cromatograffa en columna (SO2, 60-120, eter de petroleo/acetato de etilo, 9/1) para dar 3' (0,6 g, 60%) como un solido blanco.
Etapa 2
Figure imgf000276_0002
A una disolucion de 3' (0,3 g, 1,04 mmol) en metanol se le anadio Ni Raney (60 mg, 20% p/p) bajo N2 , y se mantuvo la mezcla de reaccion bajo atmosfera de H2 (presion de camara de aire) durante 16 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de un lecho de Celite®, y se concentro el filtrado a presion reducida. Se diluyo el residuo con HCl 1,5 N (2 ml) y se lavo con acetato de etilo (5 ml) para eliminar las impurezas organicas. Se basifico la fase acuosa con disolucion de NaHCO3 (5 ml), se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua (2 ml) y salmuera (2 ml), y se seco sobre Na2SO4 anhidro. La filtracion seguida por concentracion a presion reducida dio 2 (0,2 g, 76,9%) como un lfquido marron.
EJEMPLO 243
Preparacion de (S)-N-(3-(2-(4-cloro-3-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-354
Figure imgf000276_0003
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 20, usando (S)-4-cloro-3-(tetrahidrofuran-3-iloxi)anilina en lugar de 4 en la etapa 2. CL-EM: m/e 469,8 (M+1).
EJEMPLO 244
Preparacion de (N-(3-(5-fluoro-2-(3-fluoro-4-(((2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-il)metoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-355
Figure imgf000277_0001
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000277_0002
A) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, tolueno, 110°C, 6 h; B) TFA, CH2Cl2 , ta, 1 h; C) (Boc)2O, 30 min luego cloruro de acrilo l^o, K2CO3, NMP, 0°C, 90 min; D) HF (disolucion ac. al 49%), CH3CN, ta, 2 h; E) TFA, DCM, ta, 2 h.
Etapa 1
Figure imgf000277_0003
Se calento una disolucion de 2 (0,50 g, 1,13 mmol), 1 (0,30 g, 1,13 mmol), Pd(OAc)2 (0,0025 g, 0,1 mmol), BINAP (0,0035 g, 0,05 mmol) y Cs2CO3 (0,92 g, 2,8 mmol) en tolueno desgasificado (se purgo el tolueno con N2 durante 30 min) a 110°C durante 16 h bajo atmosfera de N2. Se enfrio la mezcla de reaccion, se diluyo con EtOAc (20 ml), se lavo con agua (10 ml), salmuera (10 ml) y se seco sobre Na2SO4. La filtracion seguida por concentracion a presion reducida ofrecio un residuo que se lavo adicionalmente con hexano para dar 3 (0,3 g, 42,8%) como un solido amarillo.
Etapa 2
Figure imgf000278_0001
5 A una disolucion de 3 (0,3 g, 0,44 mmol) en metanol (5 ml)) se le anadio Pd/C (0,030 g, 10% p/p) y se dejo agitar la mezcla de reaccion bajo atmosfera de H2 (globo) a ta durante 16 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de una almohadilla de Celite® y se concentro a presion reducida para dar 4 (0,19 g, 67,6%) como un solido amarillo.
Etapa 3
Figure imgf000278_0002
0 A una disolucion con agitacion de 4 (0,1 g, 0,15 mmol) en NMP (1,0 ml) a ta se le anadio anhndrido de Boc (0,046 g, 0,212 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a ta durante 60 min. Luego se enfrio hasta 0°C y se le anadieron K2CO3 (0,107 g, 0,77 mmol), cloruro de acriloMo (0,016 g, 0,18 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 90 min. Se anadio gota a gota la mezcla de reaccion, a una disolucion con agitacion, fna de NaHCO3 al 10%. Tras finalizarse la adicion, se agito la disolucion durante otros 30 min a 0°C, y se aislo el solido mediante filtracion a traves 5 de un embudo Buchner. Se lavo el solido con agua fna, hexano y se disolvio en metanol:diclorometano (50:50, 10 ml) y se concentro a presion reducida. Se suspendio el residuo obtenido en agua fna (5 ml), se le anadio Et3N y se extrajo con acetato de etilo (2x10 ml). Se lavo el extracto de acetato de etilo combinado con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo mediante cromatograffa en columna (SO2, metanol/cloroformo: 4/96) para dar 5 (0,075 g, 71,4%) como solido 0 amarillo.
Etapa 4
Figure imgf000278_0003
A una disolucion de 5 (15 mg, 0,02 mmol) en acetonitrilo se le anadio HF (disolucion ac. al 49%, 0,0048 ml, 0,024 mmol) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a ta durante 2 h, se extrajo con acetato de etilo (2 ml), se lavo 5 con agua (1 ml), y se seco sobre Na2SO4 y se filtro. Se concentro el filtrado a presion reducida. El residuo mostro una pureza del 60% mediante CL-EM y se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 5
Figure imgf000279_0001
A una disolucion con agitacion de 6 (0,008 g, 0,013 mmol) en CH2CI2 (0,024 ml) se le anadio TFA (0,016 ml) a 0°C. Se dejo llegar la mezcla de reaccion hasta ta y se agito durante 2 h adicionales. Luego se concentro y se agito con NaHCO3 al 10% fno (1,0 ml). Se extrajo con EtOAc (2x2 ml) y se lavo el extracto de EtOAc combinado con salmuera (1 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico adicionalmente el residuo bruto mediante cromatograffa en columna (SO2 , metanol/cloroformo: 2/98) y luego se purifico mediante CCF preparativa para dar el compuesto del tftulo (2 mg, pureza del 81% mediante HPLC y pureza del 79% mediante CL-EM) como un solido blanco. CL-EM: m/e 483 (M+).
Se preparo el compuesto 2 segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000279_0003
A) MeOH, SOCl2 , reflujo, 5 h; B) (Boc)2O, Et3N, CH2Cl2 , ta, 5 h; C) TBDMS-Cl, imidazol, DMF, ta, 16 h; D) disolucion de LAH (1 M en THF), -20°C, 20 min; E) DIAD, PPh3 , Et3N, THF, 16 h; F) H2 , Pd/C, metanol, ta, 16 h.
Etapa 1
Figure imgf000279_0002
A una disolucion con agitacion de 1' (2 g, 15,26 mmol) se le anadio una disolucion preparada anadiendo cloruro de tionilo (2 ml) a metanol (20 ml). Se calento la mezcla de reaccion a reflujo durante 5 h. Tras la finalizacion de la reaccion, se elimino el metanol a presion reducida para dar 2' como sal incolora (3,0 g) se uso como tal en la siguiente reaccion.
E tap a 2
Figure imgf000280_0001
A una disolucion con agitacion de 2' (3,0 g, 12,24 mmol) en DCM (30 ml) se le anadio Et3N (1,85 g, 18,31 mmol) y anlffdrido de Boc (2,92 g, 13,46 mmol). Se continuo la agitacion a ta durante 5 h tras lo cual se extinguio la reaccion con agua. Se separo la fase organica, se seco y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna (SiO2, 60-120, acetato de etilo al 100%) para dar 3' (3,2 g, 64%) como un solido blanco. Etapa 3
Figure imgf000280_0002
A una disolucion con agitacion de 3' (3 g, 12,24 mmol) en DMF (30 ml) se le anadio imidazol (1,2 g, 18,36 mmol) seguido por cloruro de TBDMS (1,84 g, 12,24 g). Se continuo la agitacion durante 16 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con acetato de etilo (50 ml) y se separo la fase de acetato de etilo. Se lavo con agua (5 ml), disolucion de salmuera (5 ml) y se seco sobre Na2SO4. La filtracion seguida por concentracion a presion reducida ofrecio un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2, 60-120, eter de petroleo/acetato de etilo: 6/4) para dar 4' (3,2 g, 80%) como un lfquido incoloro.
Etapa 4
Figure imgf000280_0003
A una disolucion con agitacion de 4' (0,5 g, 1,39 mmol) en THF (5 ml) se le anadio LAH (1,39 ml, disolucion 1 M, 1,39 mmol) a -20°C. Se continuo la reaccion a la misma temperatura durante 15 min tras lo cual se extinguio con disolucion de Na2SO4. Se filtro la masa de reaccion a traves de Celite® y se concentro el filtrado a presion reducida. Se diluyo el residuo con acetato de etilo (10 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida para dar 5' (0,3 g, 65%) como un lfquido incoloro.
Etapa 5
Figure imgf000280_0004
A una disolucion con agitacion de 5' (0,1 g, 0,3 mmol) en THF ( 6 ml) se le anadieron 6 ' (0,047 g, 0,3 mmol), PPh3 (0,16 g, 0,64 mmol) y Et3N (0,048 g, 0,48 mmol) bajo atmosfera de N2. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0°C y se le anadio DIAD (0,094 g, 0,48 mmol). Se dejo llegar la mezcla de reaccion hasta ta y se agito a ella durante 1 h. Se extinguio con agua, se extrajo con acetato de etilo (2x5 ml) y se lavo el extracto de acetato de etilo combinado con agua y disolucion de salmuera (5 ml de cada uno). Se purifico el residuo obtenido tras la concentracion a presion reducida mediante cromatograffa en columna (SO2 , 60-120, eter de petroleo/acetato de etilo, 9/1) para dar 7' (0,120 g, 85%) como un solido amarillo
E tap a 6
Figure imgf000281_0001
A una disolucion de 7' (0,1 g, 0,21 mmol) en metanol (5 ml)) se le anadio Pd/C (0,010 g, 10% p/p) y se dejo agitar la mezcla de reaccion bajo atmosfera de H2 (camara de aire) a ta durante 16 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de una almohadilla de Celite® y se concentro a presion reducida para dar 2 (0,085 g, 91%) como un aceite viscoso parduzco. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
EJEMPLO 245
Preparacion de 2-(2-(4-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-2-fluorofenoxi)etoxi)etilcarbamato de terc-butilo I-356
Figure imgf000281_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000281_0003
A) Pd(OAc)2 , BINAP, Cs2COa, tolueno, 110°C, 6 h; B) TFA, CH2Cl2 , TA 1 h; C) (Boc)2O, luego de 30 min cloruro de acriloMo, K2CO3, NMP, 0°C, 90 min.
Etapa 1
Figure imgf000282_0001
Se calento una disolucion de 2 (0,050 g, 0,159 mmol), 1 (0,053 g, 0,159 mmol), Pd(OAc)2 (0,0035 g, 0,01590 mmol), BINAP (0,0049 g, 0,0079 mmol) y Cs2CO3 (0,129 g, 0,3975 mmol) en tolueno desgasificado (se purgo el tolueno con N2 durante 30 min) a 110°C durante 16 h bajo atmosfera de N2. Se enfrio la mezcla de reaccion, se diluyo con EtOAc (20 ml), se lavo con agua (10 ml), salmuera (10 ml) y se seco sobre Na2SO4. La filtracion seguida por concentracion a presion reducida ofrecio un residuo que se lavo adicionalmente con hexano para dar 3 (0,049 g, 50%) como un solido marron.
Etapa 2
Figure imgf000282_0002
A una disolucion con agitacion de 3 (0,047 g, 0,0762 mmol) en CH2Cl2 seco (3 ml) a 0°C se le anadio CF3COOH (1,0 ml) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 30 min. Se dejo llegar la reaccion hasta ta y se agito a ella durante 1 h. Se concentro a presion reducida y se extinguio el residuo con disolucion de NaHCO3 (3 ml). Se extrajeron los contenidos con acetato de etilo (3x10 ml) y se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (10 ml) seguido por disolucion de acido cftrico al 10% (3x10 ml). Se basifico el extracto de acido cftrico combinado con disolucion de NaOH al 10% y se extrajo con EtOAc (3x25 ml). Se lavo el extracto de EtOAc con agua (20 ml), salmuera (10 ml) y se seco sobre Na2SO4 para obtener 4 (0,028 g, 8 8 %) como un solido de color amarillo claro. Etapa 3
Figure imgf000282_0003
A una disolucion con agitacion de 4 (0,028 g, 0,06731 mmol) en NMP (1,0 ml) a ta se le anadio (BOC)2O (0,016 g, 0,07404 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a ta durante 30 min. Se enfrio hasta 0°C y se le anadieron K2CO3 (0,051 g, 0,372 mmol) y cloruro de acrilofto (0,0067 g, 0,07404 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 30 min. Se anadio gota a gota la mezcla de reaccion, a una disolucion con agitacion, fna de NaHCO3 al 10%. Tras finalizarse la adicion, se agito la disolucion durante otros 30 min a 0°C, y se aislo el solido mediante filtracion a traves de un embudo Buchner. Se lavo el solido con agua fna, hexano y se disolvio en metanol:diclorometano (50:50, 5 ml) y se concentro a presion reducida. Se suspendio el residuo obtenido en agua fna (3 ml), se le anadio Et3N y se extrajo con acetato de etilo (2x5 ml). Se lavo el extracto de acetato de etilo combinado con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (0,016 g, 42%) como un solido gris. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,37 (s, 9H), 3,09 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 5,84 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 5,75 (d, J = 11,12 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 16,76 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 10,12 y 16,84 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,96 (t, J = 9,12 Hz, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,43 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,56 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 14 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); CL-EM: m/e 571,1 (M+1). Se preparo el producto intermedio 2 segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000283_0001
A) (Boc)2O, NaOH ac., ta, 16 h; B) DIAD, PPh3, Et3N, THF seco, ta, 1 h; C) H2 , Pd/C, etanol, ta, 16 h.
Etapa 1
Figure imgf000283_0004
A una disolucion de NaOH (0,76 g, 0,019 mmol) en agua (9,6 ml) a ta se le anadio 1' (2,0 g, 19,022 mmol) y se agito la reaccion durante 30 min. Se le anadio gota a gota una disolucion de anhndrido de Boc (4,561 g, 20,92 mmol) en THF (12,0 ml) a lo largo de 5 min. Se agito la mezcla de reaccion a ta durante 16 h. Se concentro a presion reducida, se diluyo con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (4x50 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre Na2SO4 para dar 2' (3,2 g, 82%) como un aceite viscoso.
Etapa 2
Figure imgf000283_0002
A una disolucion con agitacion de 2' (0,38 g, 1,851 mmol) en THF ( 6 ml) se le anadieron 3' (0,29 g, 1,851 mmol), PPh3 (0,534 g, 2,0361 mmol) y Et3N (0,280 g, 2,776 mmol) bajo atmosfera de N2. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0°C y se le anadio DIAD (0,411 g, 2,0361 mmol). Se dejo llegar la mezcla de reaccion hasta ta y se agito a ella durante 1 h. Se extinguio con agua, se extrajo con acetato de etilo (3x5 ml) y se lavo el extracto de acetato de etilo combinado con agua y disolucion de salmuera (5 ml de cada uno). Se purifico el residuo obtenido tras la concentracion a presion reducida mediante cromatograffa en columna (SiO2 , 60-120, eter de petroleo/acetato de etilo, 9/1) para dar 4' (0,360 g, producto bruto) como un solido amarillo
Etapa 3
Figure imgf000283_0003
A una disolucion de 4' (0,360 g, 1,0456 mmol) en etanol (10 ml)) se le anadio Pd/C (0,072 g, 20% p/p) y se dejo agitar la mezcla de reaccion bajo atmosfera de H2 (1,5 kg de presion de hidrogeno) a ta durante 16 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de una almohadilla de Celite® y se concentro a presion reducida para dar 2 (0,28 g, 85%) como un aceite viscoso parduzco. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
EJEMPLO 246
Preparacion de N1-(2-(2-(4-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-2-fluorofenoxi)etoxi)etil)-N5-(15oxo-18-((3aR,4R,6aS)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioxa-14-azaoctadecil)glutaramida I-362
Figure imgf000284_0001
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 204, usando 2-(2-(4-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-2-fluorofenoxi)etoxi)etilcarbamato de tercbutilo (compuesto I-356, descrito en el ejemplo 245) en lugar del compuesto I-45 en la etapa 1. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 10,1 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,09 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,48 (dd, J = 2,3 y 13,8 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,34 (m, 2H), 6,14 (dd, J = 2,3 y 17,0 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 2,3 y 17,0 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 5,0 y 7,3 Hz, 1H), 3,99 (m, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,12 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,97 (m, 9H), 2,72 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,95 (m, 9H), 1,1­ 1,6 (m, 18H); CL-EM: m/e 1013. (M+1).
EJEMPLO 247
Preparacion de N-(3-(5-fluoro-2-(3-fluoro-4-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-359
Figure imgf000284_0002
Se prepare el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000284_0003
A) DIAD, PPha, EtaN, THF seco, ta, 1 h; B) H2, Pd/C, metanol, ta, 16 h; C) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2COa, tolueno, 110°C, 6 h; D) TFA, CH2Cl2 , ta, 1 h; E) (BOC)2O, 30 min, luego K2CO3, NMP, 0°C, 15 min.
E tap a 1
Figure imgf000285_0001
A una disolucion con agitacion de 1 (0,5 g, 3,18 mmol) en THF (10 ml) se le anadieron 2 (0,38 g, 3,18 mmol), PPh3 (0,91 g, 3,498 mmol) y Et3N (0,48 g, 4,776 mmol) bajo atmosfera de N2. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0°C y se le anadio DIAD (0,707 g, 3,5 mmol). Se dejo llegar la mezcla de reaccion hasta ta y se agito a ella durante 1 h. Se extinguio con agua, se extrajo con acetato de etilo (3x5 ml) y se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua y disolucion de salmuera (5 ml de cada uno). Se purifico el residuo obtenido tras la concentracion a presion reducida mediante cromatograffa en columna (SO2, 60-120, eter de petroleo/acetato de etilo, 7/3) para dar 3 (0,61 g, 65%) como un solido blanco.
Etapa 2
Figure imgf000285_0002
A una disolucion de 3 (0,6 g, 2,31 mmol) en etanol (20 ml) se le anadio Pd/C (0,060 g, 10% p/p) y se dejo agitar la mezcla de reaccion bajo atmosfera de H2 (presion de camara de aire) a ta durante 16 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de una almohadilla de Celite® y se concentro a presion reducida para dar 4 (0,375 g, 70,7%) como un aceite viscoso parduzco.
Etapa 3
Figure imgf000285_0003
Se calento una disolucion de 4 (0,275 g, 1,19 mmol), 5 (0,403 g, 1,19 mmol), preparada segun la etapa 1 del ejemplo 20, Pd(OAc)2 (0,0026 g, 0,11 mmol), BINAP (0,0037 g, 0,059 mmol) y Cs2cOa (0,969 g, 2,95 mmol) en tolueno desgasificado (se purgo el tolueno con N2 durante 30 min) a 110°C durante 16 h bajo atmosfera de N2. Se enfrio la mezcla de reaccion, se diluyo con EtOAc (20 ml), se lavo con agua (10 ml), salmuera (10 ml) y se seco sobre Na2SO4. La filtracion seguida por concentracion a presion reducida ofrecio un residuo que se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en columna (SO2 , 60-120, eter de petroleo/acetato de etilo 5/5) para dar 6 (0,350 g, 55%) como un solido amarillo.
Etapa 4
Figure imgf000285_0004
A una disolucion con agitacion de 6 (0,3 g, 0,56 mmol) en CH2Cl2 seco (3 ml) a 0°C se le anadio CF3COOH (1,0 ml) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 30 min. Se dejo llegar la reaccion hasta ta y se agito a ella durante 1 h. Se concentro a presion reducida y se extinguio el residuo con disolucion de NaHCO3 (3 ml) y se extrajo con EtOAc (3x25 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (20 ml), salmuera (10 ml) y se seco sobre Na2SO4 para dar 7 (0,15 g, 62,5%) como un lfquido viscoso de color marron claro.
E tap a 5
Figure imgf000286_0001
A una disolucion enfriada de 7 (0,1 g, 0,23 mmol) en NMP (1,0 ml) a aproximadamente 0°C se le anadieron K2CO3 (0,15 g, 1,1 mmol), cloruro de acriloMo (0,0022 g, 0,25 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 30 min. Se anadio gota a gota la mezcla de reaccion a una disolucion con agitacion, fna de NaHCO3 al 10%. Tras finalizarse la adicion, se agito la disolucion durante otros 30 min a 0°C, y se aislo el solido mediante filtracion a traves de un embudo Buchner. Se lavo el solido con agua fna, hexano y se disolvio en metanol:diclorometano (50:50, 25 ml) y se concentro a presion reducida. Se suspendio el residuo obtenido en agua fna (3 ml), se le anadio Et3N y se extrajo con acetato de etilo (2x5 ml). Se lavo el extracto de acetato de etilo combinado con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para dar el compuesto del tttulo (0,055 g, 50%) como solido amarillo. 1H-RMN (DMSO-da) 8 ppm: 3,24 (s, 3H), 3,44 (t, J = 4,88 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,04 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 4,24 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 4,04 Hz, 2H), 5,73 (d, J = 10,12 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,12 y 16,92 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,48 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 14,36 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,10 (d, J = 3,44 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); CL-EM: m/e 486,1 (M+1).
EJEMPLO 248
Preparacion de (S)-N-(3-(2-(4-cloro-3-(1-hidroxipropan-2-iloxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-357
Figure imgf000286_0002
Se preparo el compuesto del tttulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos a continuacion.
Figure imgf000287_0001
A) TBDMSCI, imidazol, CH2CI2, 0°C, 2 h; B) DIAD, PPh3 , Et3N, THF seco, ta, 1 h; C) H2, Ni Raney, MeOH, 2 h; D) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, tolueno, 110°C, 6 h; E) TFA, CH2Ch, ta, 1 h; F) (BOC)2O, 30 min, luego K2CO3 , NMP, 0°C, 15 min.
Etapa 1
Figure imgf000287_0002
A una disolucion con agitacion de 1 (1 g, 13,1 mmol) en DCM se le anadio a 0°C, imidazol (0,875 g, 13,1 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (1,98 g, 13,1 mmol). Se mantuvo la misma temperature durante 2 h, y luego se filtro la mezcla de reaccion y se concentro. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna (alumina neutra, eter de petroleo/acetato de etilo 7/3) para dar 2 (1,4 g, 56%) como un lfquido incoloro.
Etapa 2
Figure imgf000287_0003
A una disolucion con agitacion de 2 (1,5 g, 7,89 mmol) en THF (15 ml) se le anadieron 3 (1,36 g, 7,89 mmol), PPh3 (2,27 g, 8 , 6 mmol) y Et3N (1,19 g, 11,1 mmol) bajo atmosfera de N2. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0°C y se le anadio DIAD (1,75 g, 8 , 6 mmol). Se dejo llegar la mezcla de reaccion hasta ta y se agito a ella durante 1 h. Se extinguio con agua, se extrajo con acetato de etilo (3x5 ml) y se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua y disolucion de salmuera (5 ml de cada uno). Se purifico el residuo obtenido tras la concentracion a presion reducida mediante cromatograffa en columna (SO2 , 60-120, eter de petroleo/acetato de etilo, 7/3) para dar 4 (2,1 g, 76,9%) como un aceite amarillo.
Etapa 3
Figure imgf000288_0003
A una disolucion de 4 (2 g, 5,7 mmol) en metanol (20 ml)) se le anadio Ni Raney (3 g). Se dejo agitar la mezcla de reaccion bajo atmosfera de H2 (presion de camara de aire) a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de una almohadilla de Celite® y se concentro a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna (alumina neutra, eter de petroleo/ acetato de etilo, 8/2) para dar 5 (1,4 g, 77%) como un aceite viscoso parduzco.
Etapa 4
Figure imgf000288_0001
Se calento una disolucion de 6 (0,2 g, 0,63 mmol), preparada segun la etapa 1 del ejemplo 20, 1 (0,213. g, 0,63 mmol), Pd(OAc)2 (0,014 g, 0,063 mmol), BINAP (0,0019 g, 0,031 mmol) y Cs2COa (0,511 g, 1,5 mmol) en tolueno desgasificado (se purgo el tolueno con N2 durante 30 min) a 110°C durante 16 h bajo atmosfera de N2. Se enfrio la mezcla de reaccion, se diluyo con EtOAc (20 ml), se lavo con agua (10 ml), salmuera (10 ml) y se seco sobre Na2SO4. La filtracion seguida por concentracion a presion reducida ofrecio un residuo que se purifico adicionalmente usando cromatograffa en columna (SO2, 60-120, eter de petroleo/acetato de etilo 7/3) para dar 7 (0,15 g, 38,4%) como un solido amarillo.
Etapa 5
Figure imgf000288_0002
A una disolucion con agitacion de 7 (0,15 g, 0,24 mmol) en CH2Cl2 seco (5 ml) a 0°C se le anadio CF3COOH (1,5 ml) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 30 min. Se dejo llegar la reaccion hasta ta y se agito a ella durante 1 h. Se concentro a presion reducida y se extinguio el residuo con disolucion de NaHCO3 (3 ml) y se extrajo con EtOAc (3x25 ml). Se lavo el extracto de EtOAc combinado con agua (20 ml), salmuera (10 ml) y se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para dar 8 (0,085 g, 86,7%) como un solido blanco.
Etapa 6
Figure imgf000288_0004
Se enfrio una disolucion con agitacion de 8 (0,085 g, 0,21 mmol) en NMP (2,0 ml) hasta 0°C y se le anadieron K2CO3 (0,29 g, 2,1 mmol) y cloruro de acriloMo (disolucion 1 M en THF, 0,21 ml, 0,21 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 30 min. Se anadio gota a gota la mezcla de reaccion a una disolucion con agitacion, fria de NaHCO3 al 10%. Tras finalizarse la adicion, se agito la disolucion durante otros 30 min a 0°C, y se aislo el solido mediante filtracion a traves de un embudo Buchner. Se lavo el solido con agua fna, hexano y se disolvio en metanol:diclorometano (50:50, 25 ml) y se concentro a presion reducida. Se suspendio el residuo obtenido en agua fna (3 ml), se le anadio Et3N y se extrajo con acetato de etilo (2x5 ml). Se lavo el extracto de acetato de etilo combinado con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (65 mg, 67%) como solido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,18 (d, J = 6,12 Hz, 3H), 3,40­ 3,47 (m, 1H), 3,50-3,56 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,82 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,88 y 10,08 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,92 y 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 y 16,92 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,12 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); CL-EM: m/e 458,0 (M+1).
EJEMPLO 249
Preparacion de (R)-N-(3-(2-(4-cloro-3-(1-hidroxipropan-2-iloxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-358
Figure imgf000289_0001
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 248 usando (R)-propano-1,2-diol en lugar de 1 en la etapa 1. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 1,18 (d, J = 6,12 Hz, 3H), 3,40­ 3,47 (m, 1H), 3,50-3,56 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,82 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,88 y 10,08 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,92 y 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 y 16,92 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,12 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); CL-EM: m/e 458,0 (M+1).
EJEMPLO 250
Preparacion de (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(5-metil-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)but-2-enamida I-360
Figure imgf000289_0002
Se preparo el compuesto del tftulo segun los esquemas, etapas y productos intermedios descritos en el ejemplo 3 usando cloruro de (E)-4-(dimetilamino)but-2-enofto en lugar de cloruro de acrilofto en la etapa 3. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 7,91 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 8,0 Hz, 1H), 7,01-6,92 (m, 4H); 6,27 (s, 1H), 6,06 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,13 (s, 3H); CL-EM m/z 417 (M+1).
Ejemplos biologicos
Los descritos a continuacion son ensayos usados para medir la actividad biologica de compuestos proporcionados como inhibidores de BTK, TEC, ITK, BMX, ErbB1 (EGFR), ErbB2, ErbB4 y JAK3.
EJEMPLO 251
Protocolo de ensayo Omnia para evaluacion de potencia frente a BTK
A continuacion se describe el protocolo usando EGFR-WT y EGFR-T790M/L858R y las condiciones de reactivo optimizado para BTK de protocolo que siguen.
La mecanica de la plataforma de ensayo se describen mejor por el vendedor (Invitrogen, Carlsbad, CA) en su pagina web en la siguiente URL: www.invitrogen.com/content.cfm?pageid=11338 o www.invitrogen. com/site/us/en/home/Products-and-Services/Applicaciones/Drug-Discovery/Target-y-Lead-Identification-andValidation/KinaseBiology/KB-Misc/Biochemical-Assays/Omnia-Cinasa-Assays.html.
En pocas palabras, se prepararon reservas 10X de EGFR-WT (PV3872) de Invitrogen y EGFR-T790M/L858R (40350) de BPS Bioscience, San Diego, CA, 1,13X ATP (AS001A) y sustratos de peptido conjugado de Tyr-Sox apropiados (KCZ1001) en tampon de reaccion de cinasa 1X que consistia en Tris 20 mM, pH 7,5, MgCl2 5 mM, EGTA 1 mM, p-glicerofosfato 5 mM, glicerol al 5% (reserva 10X, KB002A) y DTT 0,2 mM (DSoOlA). Se preincubaron 5 |il de cada enzima en una placa de microvaloracion de superficie no adherente, blanca, de 384 pocillos Corning (n.° 3574) (Corning, NY) durante 30 min a 27°C con un volumen de 0,5 |il de DMSO al 50% y compuestos diluidos en serie preparados en DMSO al 50%. Se iniciaron las reacciones de cinasa con la adicion de 45 |il de la mezcla de sustrato de peptido de ATP/Tyr-Sox y se monitorizo cada 30-90 segundos durante 60 minutos a Aex360/Aem485 en un lector de placas Synergy4 de BioTek (Winooski, VT). Al termino de cada ensayo, se examinaron curvas de progreso de cada pocillo para cinetica de reaccion lineal y estadfsticas de ajuste (R2, intervalo de confianza del 95%, suma total de cuadrados). Se determino la velocidad inicial (de 0 minutos a ~30 minutos) a partir de cada reaccion a partir de la pendiente de un grafico de unidades de fluorescencia relativas frente a tiempo (minutos) y luego se trazo frente a la concentracion de inhibidor para estimar IC50 a partir del log[Inhibidor] frente a un modelo de pendiente variable, respuesta en GraphPad Prism de GraphPad Software (San Diego, CA).
Las condiciones de reactivo optimizadas para BTK modificadas para el protocolo anterior son:
[BTK] = 5 nM, [ATP] = 40 mM, [Y5- Sox] = 10 mM (ATP KMapp ~ 36 mM).
EJEMPLO 252
La tabla 6 muestra la actividad de compuestos seleccionados de esta invencion y descritos en el presente documento en el ensayo de inhibicion de BTK. Los numeros de compuesto corresponden a los numeros de compuesto en la tabla 5. Los compuestos que tienen una actividad designada como “A” proporcionaron una CI50 ^ 10 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como “B” proporcionaron una CI50 de 10-100 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como “C” proporcionaron una CI50 de 100-1000 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como “D” proporcionaron una CI50 de 1000-10.000 nM y los compuestos que tienen una actividad designada como “E” proporcionaron una CI50 s 10.000 nM.
Tabla 6. Datos de inhibicion de BTK
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(comparativo)
(comparativo)
(comparativo)
(comparativo)
(comparativo)
(comparativo)
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EJEMPLO 253
Ensayo celular en celulas Ramos de BTK
Se sometieron a ensayo los compuestos I-2, I-4 e I-7 en celulas de linfoma Burkitt humano Ramos. Se cultivaron celulas Ramos en suspension en matraces T225, se centrifugaron, se volvieron a suspender en 50 ml de medios libres de suero y se incubaron durante 1 hora. Se anadio compuesto a las celulas Ramos en medios libres de suero a una concentracion final de 1, 0,1, 0,01 o 0,001 |iM. Se incubaron celulas Ramos con compuesto durante 1 hora, se lavaron de nuevo y se volvieron a suspender en 100 ul de medios libres de suero. Luego se estimularon las celulas con 1 |ig de IgM antihumano F(ab')2 de cabra y se incubaron en hielo durante 10 minutos para activar las rutas de senalizacion de receptor de celulas B. Tras 10 minutos, se lavaron las celulas una vez con PBS y luego se lisaron en hielo con tampon de extraccion de celulas de Invitrogen. Se cargaron 16 |ig de protema total de los lisados en gel y se probaron inmunotransferencias por fosforilacion de la PLCy2 de sustrato de BTK. Se representa en las figuras 1, 2, 3, 4 y 5 inhibicion de respuesta a dosis de senalizacion de BTK en celulas Ramos.
La tabla 7 muestra la actividad de compuestos seleccionados de esta invencion en el ensayo de inhibicion celular en celulas Ramos de BTK. Los numeros de compuesto corresponden a los numeros de compuesto en la tabla 5. Los compuestos que tienen una actividad designada como “A” proporcionaron una CI50 ^ 10 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como “B” proporcionaron una CI50 de 10-100 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como “C” proporcionaron una CI50 de 100-1000 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como “D” proporcionaron una CI50 de 1000-10.000 nM y los compuestos que tienen una actividad designada como “E” proporcionaron una CI50 s 10.000 nM.
Tabla 7. Datos de inhibicion celular en celulas Ramos de BTK
n.° de Compuesto Inhibicion de BTK
-
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EJEMPLO 254
Experimento de lavado con celulas Ramos
Se sometieron a privacion de suero celulas Ramos durante una hora en medios RPMI glutamina al 1% a 37°C. Tras la muerte por privacion, se trataron celulas Ramos con 100 nM de compuesto diluido en medios RPMI libres de suero durante 1 hora. Tras el tratamiento del compuesto, se eliminaron los medios y se lavaron las celulas con medios libres de compuesto. Posteriormente, se lavaron las celulas Ramos cada 2 horas y se volvieron a suspender en medios libres de compuesto nuevos. Se recogieron las celulas en puntos de tiempo espedficos, se trataron con 1 ug de IgM antihumano (Southern Biotech n.° de cat. 2022-01) durante 10 minutos en hielo para inducir la senalizacion de BCR y luego se lavaron en PBS. Luego se lisaron las celulas Ramos en tampon de extraccion de celulas (Invitrogen FNN0011) suplementado con comprimidos de inhibidor de proteasa completo de Roche (Roche 11697498001) e inhibidores de fosfatasa (Roche 04906837001) y se cargaron 18 ug de lisado de protema total en cada carril. Se sometio a ensayo la inhibicion de actividad cinasa de BTK midiendo su fosforilacion de sustrato (PLCy2) mediante inmunotransferencia de tipo Western con anticuerpos fosfoespedficos de Cell Signaling Technologies n.° de cat. 3871. Se representan en las figuras 1, 2 y 3 los resultados de este experimento con compuestos I-2, I-4 e I-7.
La tabla 8 proporciona datos para compuestos seleccionados en el ensayo de lavado de Ramos.
Tabla 8. Datos de lavado de BTK
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| ( p )
EJEMPLO 255
Espectrometna de masas para BTK
Se incubo BTK intacto durante 1 h a un exceso de 10X veces del compuesto I-7 con respecto a protema. Se diluyeron almuotas (2 |il) de las muestras con 10 |il de TFA al 0,1% antes de micropipetear con C4 ZipTipping directamente en la diana MALDI usando acido sinapmico como la matriz de desorcion (10 mg/ml en TFA al 0,1%:acetonitrilo 20:80). Vease la figura 15. El panel superior muestra el perfil de espectrometna de masas de la protema de BTK intacto (m/z 81,032 Da). El panel inferior muestra el perfil de espectrometna de masas cuando se incubo BTK con el compuesto I-7 (pm=345,4). La masa centroide (m/z= 81,403 Da) muestra un desplazamiento positivo de aproximadamente 371,1 Da que indica la modificacion completa de BTK por el compuesto I-7. Otros compuestos que modifican completamente BTK incluyen los productos intermedios I-96, I-71, I-149, I-161, I-163, I-182, I-195, I-207, I-219 e I-244.
EJEMPLO 256
Ensayo de proliferacion de celulas B primarias humanas
Se purificaron celulas B no sometidas anteriormente a tratamiento humanas a partir de 100 ml de sangre completa usando un kit de purificacion MACS disenado para aislar celulas CD19+, IgD+ mediante seleccion negativa. Se volvieron a suspender las celulas B no sometidas anteriormente a tratamiento purificadas en RPMI completo y se estimularon con 5 |ig/ml de a-IgM durante 72 horas. Se incluyo 3H-timidina en los medios de cultivo durante las 16 h finales, se recogieron celulas y se midio la incorporacion de 3H. La inhibicion de proliferacion de celulas B se correlaciona con la inhibicion de fosforilacion de sustrato de BTK tras la estimulacion de a-IgM. De manera significativa, una molecula con el mismo armazon que el compuesto I-7 pero bioqmmicamente inactiva frente a BTK, el producto intermedio IR-7, no es activo en el ensayo de proliferacion de celulas B no sometidas anteriormente a tratamiento.
Tabla 9.
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EJEMPLO 257
Ensayo de proliferacion de linfoma de celulas B
Los compuestos proporcionados inhiben la proliferacion de diversas lmeas celulares de linfoma de celulas B, como se muestra en la tabla 10. Los numeros de compuesto corresponden a los numeros de compuesto en la tabla 5. Los compuestos que tienen una actividad designada como “A” proporcionaron CE50 < 0,1 |iM; los compuestos que tienen una actividad designada como “B” proporcionaron un CE50 de 0,1-1 |iM; los compuestos que tienen una actividad designada como “C” proporcionaron un CE50 de 1-10 |iM y los compuestos que tienen una actividad designada como “D” proporcionaron un CE50 de >10 |iM.
Tabla 10.
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EJEMPLO 258
Activacion de celulas B independientes de timo (TI-2) in vivo
Se trataron ratones C57/B6 diariamente con 100 mg/kg del compuesto apropiado entre los dfas 0 y 5. Se inmunizaron ratones una vez con 25 |ig de TNP-Ficoll en el dfa 1, se recogio suero en el dfa 6 y se analizo para produccion de anticuerpos IgM a-TNP (dilucion en suero 1:1600) e IgG3 (dilucion en suero 1:200) circulantes mediante ELISA. Los resultados representan el promedio de 10 ratones por grupo de tratamiento y se dan en la tabla 11 como % de inhibicion de activacion de celulas B independientes de TI-2.
Tabla 11.
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EJEMPLO 259
Modelo de artritis inducida por anticuerpos de colageno
Se realizaron mediciones plantares de referencia en el dfa 0 y se distribuyeron animales en los grupos experimentales de manera tal como para generar grupos sin diferencias significativas entre los grupos. Luego se inoculo cada animal por via intravenosa con 2 mg de combinado de anticuerpo monoclonal Arthritomab. El tratamiento con agentes de prueba empezo en este momento. En el dfa 6, se inyecto cada animal por via intraperitoneal con 50 |ig de LPS en 200 |il de PBS esteril. Se realizaron las mediciones plantares y puntuacion clmica en los dfas 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 18 y 21. La tabla 12 muestra los resultados.
Tabla 12.
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E JE M P L O 260
Modelo de artritis PG-PS
En el dfa 0, ratas Lewis hembras recibieron un bolo intraperitoneal (IP) de peptidoglicano-polisacarido (PG-PS) en una cantidad de 15 |ig/g de peso corporal de la rata. Las ratas de control de referencia recibieron un bolo IP de PBS. Se dosificaron el velmculo y los grupos de tratamiento mediante sonda nasogastrica oral justo antes de la administracion de PG-PS. El tratamiento con velmculo y compuesto continuaron cada dfa hasta el dfa 22. Se recogieron mediciones de amplitud de tobillo lateral maximas de ambas extremidades traseras con un calibre a lo largo de todo el estudio. En el dfa 23, se termino el estudio y se calculo el cambio final en la inflamacion del tobillo y se comparo con controles de velmculo. La tabla 13 muestra los resultados para dos compuestos (n = numero de experimentos).
Tabla 13.
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EJEMPLO 261
Espectrometna de masas para cinasa TEC (compuesto I-2)
Se incubo cinasa TEC (45 pmoles; Invitrogen) (I-2) (450 pmoles) durante 3 h en un exceso de 10X antes de la digestion tnptica. Se uso yodoacetamida como el agente alquilante tras la incubacion del compuesto. Tambien se preparo una muestra de control (45 pmoles) que no tema la adicion de (I-2). Para los hidrolizados tnpticos se diluyo una alfcuota de 5 ul (7,5 pmoles) con 15 ul de TFA al 0,1% antes de micropipetear con C18 ZipTipping directamente en la diana MALDI usando acido alfa-ciano-4-hidroxicinamico como la matriz (5 mg/ml en t Fa al 0,1%:acetonitrilo 50:50).
Tal como se representa en la figura 6, el peptido esperado (GCLLNFLR) que iba a modificarse fue visible de manera inmediata tras la reaccion con el compuesto I-2 (masa MI de 359,17 Da) en MH+ de 1294,72. Tambien era bastante visible el peptido en la muestra de control modificada por yodoacetamida en MH+ de 992,56. De un modo interesante el peptido modificado por yodoacetamida no era visible en el hidrolizado que se hizo reaccionar con el compuesto I-2 indicando que la reaccion era completa. No hubo evidencia de otros peptidos modificados.
Se observo evidencia del compuesto I-2 en MH+ de 360,17 en el intervalo de masa minima del espectro. El espectro de fragmentacion del maximo 360,17 mostro fragmentos de diagnostico que eran claros en el espectro de pSd del peptido modificado en 1294,72 (vease la figura 6).
Para verificar adicionalmente la presencia de los peptidos modificados, se sometieron tanto la yodoacetamida marcada (992,56) como el compuesto I-2 marcado (1294,72) a analisis (EM/EM) de PSD. Tras una busqueda en la base de datos de la base de datos de Homo sapien nr del NCBI usando el programa Mascot MS/MS Ion Search la mejor coincidencia era el peptido esperado en ambos casos.
Instrumental:
Para hidrolizados tnpticos se ajusto el instrumento en modo reflectron con un ajuste de extraccion pulsado de 2200. Se realizo la calibracion usando el patron Laser Biolabs Pep Mix (1046,54, 1296,69, 1672,92, 2093,09, 2465,20). Para analisis de ICD/PSD se selecciono el peptido usando cursores para ajustar la temporizacion de puerta ionica y fragmentacion ocurridas a una potencia del laser aproximadamente del 20% mayor y se uso He como el gas de colision gas para ICD. Se realizo la calibracion por fragmentos usando la calibracion de fragmentacion de P14R para el reflectron de campo curvo.
EJEMPLO 262
Espectrometna de masas para cinasa TEC (compuesto I-4)
Se incubo cinasa TEC (45 pmoles; Invitrogen) con el compuesto (I-4) (450 pmoles) durante 3 h en un exceso de 10X antes de la digestion tnptica. Se uso yodoacetamida como el agente alquilante tras la incubacion del compuesto. Tambien se preparo una muestra de control (45 pmoles) que no tema la adicion del compuesto (I-4). Para los hidrolizados tnpticos se diluyo una alfcuota de 5 ul (7,5 pmoles) con 15 ul de TFA al 0,1% antes de micropipetear con C18 ZipTipping directamente en la diana MALDI usando acido alfa-ciano-4-hidroxicinamico como la matriz (5 mg/ml en TFA al 0,1%:acetonitrilo 50:50).
Tal como se representa en la figura 7, el peptido esperado (GCLLNFLR) que iba a modificarse fue visible de manera inmediata en MH+ de 1355,72. Esta es la masa que se espera cuando el compuesto I-4, con una masa de aducto de 420,21, se anade a la masa de peptido de 935,51. Tambien era bastante visible el peptido en la muestra de control modificada por yodoacetamida en MH+ de 992,56. De un modo interesante el peptido modificado por yodoacetamida no era visible en el hidrolizado que se hizo reaccionar con el compuesto I-4 indicando que la reaccion era completa. No hubo evidencia de otros peptidos modificados.
Se observo evidencia del compuesto I-4 en MH+ de 421,35 en el intervalo de masa minima del espectro. Los espectros de fragmentacion del maximo 421,35 revelaron dos maximos destacados que estaban claros en los espectros de PSD del peptido modificado en 1355,72 (vease la figura 7).
Para verificar adicionalmente la presencia del peptido modificado con el compuesto I-4, se sometio el peptido en MH+ de 1355,72 a analisis (EM/EM) de PSD. Debido a la baja intensidad de los fragmentos, no fue posible una correlacion con la base de datos. Sin embargo, los fragmentos de diagnostico de la molecula del compuesto I-4 proporcionaron por sf mismos confianza en la identificacion. Los fragmentos de diagnostico en MH+ de 376,38 y 421,83 eran del compuesto I-4.
Instrumental:
Para hidrolizados tnpticos se ajusto el instrumento en modo reflectron con un ajuste de extraccion pulsado de 1800. Se realizo la calibracion usando el patron Laser Biolabs Pep Mix (1046,54, 1296,69, 1672,92, 2093,09, 2465,20). Para analisis de ICD/PSD se selecciono el peptido usando cursores para ajustar la temporizacion de puerta ionica y fragmentacion ocurridas a una potencia del laser aproximadamente del 20% mayor y se uso He como el gas de colision gas para ICD. Se realizo la calibracion por fragmentos usando la calibracion de fragmentacion de P14R para el reflectron de campo curvo.
EJEMPLO 263
Espectrometna de masas para cinasa TEC (compuesto I-7)
Se incubo cinasa TEC (45 pmoles; Invitrogen) con el compuesto (I-7) (450 pmoles) durante 3 h en un exceso de 10X antes de la digestion tnptica. Se uso yodoacetamida como el agente alquilante tras la incubacion del compuesto. Tambien se preparo una muestra de control (45 pmoles) que no tema la adicion del compuesto (I-7). Para los hidrolizados tnpticos se diluyo una alfcuota de 5 ul (7,5 pmoles) con 15 ul de TFA al 0,1% antes de micropipetear con C18 ZipTipping directamente en la diana MALDI usando acido alfa-ciano-4-hidroxicinamico como la matriz (5 mg/ml en TFA al 0,1%:acetonitrilo 50:50).
Tal como se representa en la figura 8, el peptido esperado (GCLLNFLR) que iba a modificarse fue visible de manera inmediata en MH+ de 1280,73. Esta es la masa que se espera cuando el compuesto 1-7, con una masa de aducto de 345,16, se anade a la masa de peptido de 935,51. Tambien era bastante visible el peptido en la muestra de control modificada por yodoacetamida en MH+ de 992,56. De un modo interesante el peptido modificado por yodoacetamida no era visible en el hidrolizado que se hizo reaccionar con el compuesto 1-7 indicando que la reaccion era completa. No hubo evidencia de cualquier otro peptido modificado en MH+ de 1985,93 (TIDELVECEETFGR).
Se observo evidencia del compuesto I-7 en MH+ de 346,32 en el intervalo de masa minima del espectro. El espectro de fragmentacion espectro del maximo 346,32 mostro muchos fragmentos de diagnostico que estaban claros en el espectro de PSD de los dos peptidos modificados (vease la figura 8).
Para verificar adicionalmente la presencia de los peptidos modificados con el compuesto I-7, se sometieron los peptidos en MH+ de 1280,73 y 1985,93 a analisis (EM/EM) de PSD. Un analisis correlacional con la base de datos de homosapien identifico el peptido correcto modificado por el compuesto I-7.
Instrumental:
Para hidrolizados tnpticos se ajusto el instrumento en modo reflectron con un ajuste de extraccion pulsado de 2200. Se realizo la calibracion usando el patron Laser Biolabs Pep Mix (1046,54, 1296,69, 1672,92, 2093,09, 2465,20). Para analisis de ICD/PSD se selecciono el peptido usando cursores para ajustar la temporizacion de puerta ionica y fragmentacion ocurridas a una potencia del laser aproximadamente del 20% mayor y se uso He como el gas de colision para ICD. Se realizo la calibracion por fragmentos usando la calibracion de fragmentacion de P14R para el reflectron de campo curvo.
EJEMPLO 264
Protocolo de ensayo Omnia para evaluacion de potencia frente a formas activas de cinasa ITK
Este ejemplo describe ensayos de cinasa de lectura continua para medir la potencia intnnseca del compuesto frente a formas activas de enzimas ITK tal como se describio en el ejemplo 251 anterior excepto en que las condiciones de reactivo optimizadas para ITK modificadas son:
[ITK] = 10 nM, [ATP] = 25 |iM, [Y6-Sox] = 10 |iM (ATP Kwiapp = 33 |iM).
EJEMPLO 265
La tabla 14 muestra la actividad de compuestos seleccionados de esta invencion en el ensayo de inhibicion de ITK. Los numeros de compuesto corresponden a los numeros de compuesto en la tabla 5. Los compuestos que tienen una actividad designada como “A” proporcionaron una CI50 ^ 10 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como “B” proporcionaron una CI50 de 10-100 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como “C” proporcionaron una CI50 de 100-1000 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como “D” proporcionaron una CI50 de 1000-10.000 nM y los compuestos que tienen una actividad designada como “E” proporcionaron una CI50 s 10.000 nM.
Tabla 14. Datos de inhibicion de ITK
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EJEMPLO 266
Protocolo de ensayo Omnia para evaluacion de potencia frente a formas activas de cinasa BMX
Este ejemplo describe ensayos de cinasa de lectura continua para medir la potencia intrmseca del compuesto frente a formas activas de enzimas BMX tal como se describio en el ejemplo 251 anterior excepto que las condiciones de reactivo optimizadas para BMX modificadas son:
[BMX] = 10 nM, [ATP] = 100 |iM, [Y5-Sox] = 7,5 |iM (ATP KMapp = 107 |iM).
EJEMPLO 267
La tabla 15 muestra la actividad de compuestos seleccionados de esta invencion en el ensayo de inhibicion de BMX. Los numeros de compuesto corresponden a los numeros de compuesto en la tabla 5. Los compuestos que tienen una actividad designada como “A” proporcionaron una CI50 ^10 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como “B” proporcionaron una CI50 de 10-100 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como “C” proporcionaron una CI50 de 100-1000 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como “D” proporcionaron una CI50 de 1000-10.000 nM y los compuestos que tienen una actividad designada como “E” proporcionaron una CI50 s 10.000 nM.
Tabla 15. Datos de inhibicion de BMX
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EJEMPLO 268
Clonacion, expresion y purificacion de mutantes de EGFR-WT y EGFR C797S usando celulas de insecto y baculovirus
(i) Subclonacion de EGFR-WT y dominios de cinasa mutante
Se subclonaron los aminoacidos 696 a 1022 del dominio de cinasa de EGFR-WT (NM_005228, NP_005219,2) en los sitios Ncol y HindIII del vector pFastHTa (Invitrogen, Carlsbad, CA). Para realizar la protema mutante de EGFR, se cambio la cistema en la posicion 797 a una serina usando el kit Stratagene QuikChange (Stratagene, Cedar Creek, TX), segun las instrucciones del fabricante.
(ii) Expresion
Se generaron reservas de baculovirus P1 en celulas SF9 mediante protocolo de transfeccion de suspension de Blue Sky Biotech (Worcester, MA). Se llevo a cabo el analisis de expresion en un cultivo de 125 ml de celulas de insecto SF21 ((cultivadas en SF900I SFM (Invitrogen n.° de cat. 10902-088), suplementado con 10mg/l de gentamicina (Invitrogen, Carlsbad, CA, n.° de cat. 15710-064)) usando una carga viral de 0,1 ml de virus por 100 ml de suspension de celulas. Se optimizo la expresion usando un sistema de monitorizacion de cinetica de infeccion de Blue Sky Biotech (Worcester, MA).
(iii) Purificacion
Se sedimentaron celulas de insecto infectado. Se volvieron a suspender los sedimentos de celulas en tampon de lisis de Blue Sky Biotech (Worcester, MA, 1X WX; tampon de solubilizacion, que contiene un combinado de inhibidor de proteasa de leupeptina, pepstatina, PMSF, aprotinina y EDTA) a una razon de 10 ml por gramo de pasta de celulas humeda. Se lisaron celulas mediante sonicacion y se clarifico el lisado mediante centrifugacion a 9.000 RPM durante 30 minutos en un rotor GSA. Se anadieron 500 |il de volumen de lecho de resina NiNTA (Qiagen, Valencia, CA) a los sobrenadantes y se confinaron en lote durante dos horas con agitacion constante. Se transfirio el material mediante gravedad a una columna de 2 ml vacfa. Se lavo la columna con 2 ml de tampon de lavado (Blue Sky Biotech, Worcester, MA, 1X WX, imidazol 25 mM). Se eluyo la protema con 1X WX imidazol a diferentes concentraciones: elucion 1: imidazol 75 mM (2 fracciones, volumen de columna 1); elucion 2: imidazol 150 mM (2 fracciones, volumen de columna 1); elucion 3: imidazol 300 mM (2 fracciones, volumen de columna 1). Se analizaron todas las fracciones de elucion mediante SDS page seguido por tincion con azul de Coomassie e inmunotransferencia de tipo Western usando anticuerpo anti-penta-his (Qiagen, Valencia, CA). Se elimino la “etiqueta” de seis-histidinas carboxilo terminal de algunas de las protemas purificadas usando el kit AcTEV Protease (Invitrogen, Carlsbad, CA, n.° de cat. 12575-015), siguiendo las instrucciones del fabricante. Se analizaron todas las muestras (previas y posteriores a Tev cut) mediante SDS page seguido por tincion con azul de Coomassie e inmunotransferencia de tipo Western, tal como se describio anteriormente.
EJEMPLO 269
Espectrometna de masas para EGFR
Se incubaron EGFR silvestre y EGFR (C797S mutante) con un exceso de 10 veces de compuesto de prueba durante 1 h y 3 h. Se diluyeron almuotas de 1 |il de las muestras (volumen total de 5-8 ul) con 10 ul de TFA al 0,1% antes de micropipetear con C4 ZipTipping directamente en la diana MALDI usando acido sinapmico como la matriz de desorcion (10 mg/ml en TFA al 0,1%:acetonitrilo 50:50). La medicion de masa intacta revela que el silvestre tiene una masa nominal de aproximadamente 37557 y el mutante ligeramente inferior a 37500. Solo se observa reactividad para el EGFR silvestre con un nuevo maximo que aparece a una masa acorde con una modificacion covalente de sitio unico con compuesto de prueba que tiene una masa de 410 Da.
EJEMPLO 270
Protocolo de ensayo Omnia para evaluacion de potencia frente a enzimas activas de EGFR (WT) y EGFR (T790M/L858R)
Se realizo el protocolo de ensayo Omnia para evaluacion de potencia frente a EGFR tal como se describio en el ejemplo 251 excepto que las condiciones de reactivo optimizado para EGFR-WT y EGFR T790M/L858R modificados son:
[EGFR-WT] = 5 nM, [ATP] = 15 mM, [Y12-Sox] = 5 mM (ATP KMapp ~ 12 mM) y [EGFR-T790M/L858R] = 3 nM, [ATP] = 50 mM, [Y12-Sox] = 5 mM (ATP KMapp ~ 45 mM).
EJEMPLO 271
Las tablas 16 y 17 muestran la actividad de compuestos seleccionados de esta invencion en el ensayo de inhibicion de EGFR. La tabla 16 muestra datos de EGFR silvestre; la tabla 17 muestra datos para dos mutantes de EGFR. Los numeros de compuesto corresponden a los numeros de compuesto en la tabla 5. Los compuestos que tienen una actividad designada como “A” proporcionaron una CI50 ^ 10 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como “B” proporcionaron una CI50 de 10-100 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como “C” proporcionaron una CI50 de 100-1000 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como “D” proporcionaron una CI50 de 1000-10.000 nM y los compuestos que tienen una actividad designada como “E” proporcionaron una CI50 s 10.000 nM.
Tabla 16. Datos de inhibicion de EGFR silvestre
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( p )
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Tabla 17. Datos de inhibicion de mutante de EGFR (T790M/L858R y T790M)
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EJEMPLO 272
Ensayos celulares para actividad de EGFR
Se sometieron a ensayo compuestos en celulas de carcinoma epidermoide humano A431 usando un metodo sustancialmente similar al descrito en Fry, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol 95, pags. 12022-12027, 1998. Espedficamente, se cultivaron celulas de carcinoma epidermoide humano A431 en placas de 6 pocillos al 90% de confluencia y luego se incubaron en medios libres de suero durante 18 h. Se trataron juegos duplicados de celulas con el compuesto designado 1 |iM durante 2, 5, 10, 30 o 60 min. Se lavaron celulas libres del compuesto con medio libre de suero caliente, incubado durante 2 h, se lavaron de nuevo, se incubaron otras 2 h, se lavaron de nuevo, y luego se incubaron otras 2 h, se lavaron de nuevo y se incubaron durante 2 h adicionales y luego se estimularon con 100 ng/ml de EGF durante 5 min. Se realizaron extractos tal como se describe en Fry, et al.
Se sometieron a ensayo compuestos en celulas de carcinoma epidermoide humano A431 usando un metodo sustancialmente similar al descrito en Fry, et al. Espedficamente, se cultivaron celulas de carcinoma epidermoide humano A431 en placas de 6 pocillos al 90% de confluencia y luego se incubaron en medios libres de suero durante 18 h. Luego se trataron celulas con compuesto de prueba 10, 1, 0,1, 0,01 o 0,001 |iM durante 1 h. Luego se estimularon celulas con 100 ng/ml de EGF durante 5 min, y se realizaron extractos tal como se describe en Fry, et al. Se cargaron 20 ug de protema total a partir de lisados sobre gel y se probaron inmunotransferencias para o bien fosforilacion de EGFR o bien fosforilacion de p42/p44 Erk.
EJEMPLO 273
Experimento de lavado para actividad de EGFR
Se cultivaron celulas de carcinoma epidermoide humano A431 en placas de 6 pocillos al 90% de confluencia y luego se incubaron en medios libres de suero durante 18 h. Se trataron juegos duplicados de celulas con el compuesto designado 1 |iM durante 1 h. Luego se estimulo un juego de celulas con 100 ng/ml de EGF durante 5 min, y se realizaron extractos tal como se describio. Se lavo el otro juego de celulas libres de compuesto I-7 con medio libre de compuesto caliente, se incubo durante 2 h, se lavo de nuevo, se incubo otras 2 h, se lavo de nuevo, y luego se incubo otras 2 h, se lavo de nuevo y se incubo durante 2 h adicionales y luego se estimulo con EGF. Se representan en la figura 10 los resultados de este experimento con el compuesto I-7.
EJEMPLO 274
Experimento de lavado en celulas HCC827 que contienen mutante de delecion de EGFRHCC827
Se sembraron en placa celulas (ATCC, Manassas,VA) en medios de crecimiento (RPMI 1640) suplementados con FBS al 10%, HEp Es 10 uM, 1-glutamina 2 mM, piruvato de Na 1 mM y pen/estrep (Invitrogen, Carlsbad, CA) a una densidad de 2,5 x 105 celulas por pocillo en placas de cultivo de tejido de 6 pocillos. Se lavaron las celulas veinticuatro horas despues 2 veces con PBS luego se sometieron a privacion de suero durante la noche en medios basales (medios de crecimiento sin FBS).
La manana siguiente se eliminaron los medios y se anadieron 2 ml de medios basales nuevos que conteman compuesto 1 uM en DMSO al 0,1% para duplicar pocillos. En 1 hora, se trato un pocillo de celulas con 100 ng/ml de EGF durante 5 minutos, se enjuago con p Bs , luego se liso rascando en 75 ul de tampon de extraccion de celulas (Invitrogen, Carlsbad, CA) mas inhibidor de fosfatasa PhosSTOP e inhibidor de proteasa completo (Roche, Indianapolis, IN) durante el punto de tiempo 0 h. Se elimino el compuesto a partir del segundo juego de pocillos y se lavaron 2 veces con medios basales. Se lavaron las celulas con medios basales cada 2 horas hasta 8 horas cuando se trataron con EGF y se lisaron como en el punto de tiempo 0 h.
Se determinaron las concentraciones de protema lisada mediante ensayo BCA (Pierce, Rockford, IL) y se separaron 10 ug de cada lisado mediante un gradiente del 4-12% de SDS-PAGE (Invitrogen), se transfirieron a una membrana Immobilon-FL (Millipore) y se probaron con anti-fosfo-EGFR (Tyr1068) de conejo (Zymed, ahora Invitrogen) y anticuerpos anti-EGFR de raton (Cell Signaling Technologies, Danvers, MA). Se cuantificaron las senales de fosfoprotema usando el sistema de obtencion de imagenes infrarrojas Odyssey (Li-Cor Biosciences, Lincoln, Nebraska). Se representan en la figura 9 los resultados de este experimento en el que muestra el compuesto I-2 en comparacion con los resultados del compuesto I-4 y el compuesto I-7 en el mismo experimento de “lavado”.
EJEMPLO 275
Espectrometna de masas para ERBB4
Se incubo dominio cinasa Erbb4 (Upstate) con compuesto durante 60 minutos en un exceso de 10 veces de los compuestos I-4 e I-11 (comparativo) en relacion con la protema. Se diluyeron almuotas de 1 |il de las muestras (volumen total de 4,24 ul) con 10 |il de TFA al 0,1% antes de micropipetear con C4 ZipTipping directamente en la diana MALDI usando acido sinapmico como la matriz de desorcion (10 mg/ml en TFA al 0,1%:acetonitrilo 50:50). Para la medicion de la masa de protema intacta, se ajusto el instrumento en modo lineal usando un ajuste de extraccion pulsado de 16,952 para el patron de mioglobina usado para calibrar el instrumento (Shimadzu Axima TOF2).
Se produce protema de ErbB4 intacta en MH+ de 35850 con aductos sinapmicos (matriz) correspondientes produciendose a aproximadamente 200 Da mas altos. Una incorporacion estequiometrica del compuesto de prueba (I-4 e I-11 (comparativo)) (Pm de 410 Da) produjo un nuevo maximo de masa que es aproximadamente 410 Da mas alto (MH+ de 36260). Esto es coherente con la modificacion covalente de ErbB4 con compuestos I-4 e I-11 (comparativo).
EJEMPLO COMPARATIVO 276
Inhibicion de cinasa ErbB1, ErbB2 y/o ErbB4
Se sometieron a ensayo compuestos de la presente invencion como inhibidores de una o mas de ErbB1, ErbB2 y/o ErbB4 de una manera sustancialmente similar al metodo descrito por Invitrogen Corp (Invitrogen Corporation, 1600 Faraday Avenue, Carlsbad, California, CA; http://www.invitrogen.com/downloads/Z-LYTE_Brochure_1205.pdf) usando el procedimiento de ensayo bioqmmico Z'-LYTE™ o un ensayo bioqmmico similar. El ensayo bioqmmico Z'-LYTE™ emplea formato de enzima acoplada, basado en fluorescencia y se basa en la sensibilidad diferente de peptidos fosforilados y no fosforilados a escision proteolftica. Usando este ensayo, se encontro que el compuesto I-56 inhibe ERBB1 con una CI50 de 2,233 nM. Usando este ensayo, se encontro que el compuesto I-56 inhibe ERBB4 (HER4) con una CI50 de 2,165 nM.
EJEMPLO 277
Espectrometna de masas para cinasa Janus-3 (JAK3)
Se incubo cinasa JAK3 (33 pmoles; Invitrogen) con el compuesto (I-7) (327 pmoles) durante 3 h en un exceso de 10X antes de la digestion tnptica. Se uso yodoacetamida como el agente alquilante tras la incubacion del compuesto. Para los hidrolizados tnpticos se diluyo una alfcuota de 5 ul (5,5 pmoles) con 15 ul de TFA al 0,1% antes de micropipetear con C18 ZipTipping directamente en la diana MALDI usando acido alfa-ciano-4-hidroxicinamico como la matriz (5 mg/ml en t Fa al 0,1%:acetonitrilo 50:50).
Tal como se representa en la figura 11, el peptido esperado (LVMEILPSGCLR) que iba a modificarse era visible de manera inmediata como el mayor maximo en MH+ de 1725,88. Esta es la masa que se espera cuando se anade compuesto I-7, con una masa de aducto de 345,16, a la masa de peptido de 1380,70. De un modo interesante el peptido modificado por yodoacetamida no era visible en MH+ de 1437,73 en el hidrolizado que se hizo reaccionar con compuesto I-7 indicando que la reaccion no era completa. Hubo tambien evidencia de otra serie de peptidos modificados, sin embargo, sus senales eran bajas.
Se observo evidencia del compuesto I-7 en MH+ de 346,12 en el intervalo de masa minima del espectro. El espectro de fragmentacion del maximo 346,12 no mostro fragmentos de diagnostico que fueran claros en el espectro de PSD de los peptidos modificados (vease la figura 11).
Para verificar adicionalmente la presencia de los peptidos modificados con el compuesto I-7, se sometieron los peptidos en MH+ de 1725,88 y 1118,55 a analisis (e M/EM) de PSD. Un analisis correlacional con la base de datos de homosapien identifico los peptidos correctos tal como se modificaron por el compuesto I-7. Tambien se sometio a prueba el compuesto I-11 (comparativo) usando el mismo procedimiento y mostro modificacion medible.
Instrumental:
Para hidrolizados tnpticos se ajusto el instrumento en modo reflectron con un ajuste de extraccion pulsado de 2200. Se realizo la calibracion usando el patron Laser Biolabs Pep Mix (1046,54, 1296,69, 1672,92, 2093,09, 2465,20). Para analisis de ICD/PSD se selecciono el peptido usando cursores para ajustar la temporizacion de puerta ionica y fragmentacion ocurridas a una potencia del laser aproximadamente del 20% mayor y se uso He como el gas de colision gas para ICD. Se realizo la calibracion por fragmentos usando la calibracion de fragmentacion de P14R para el reflectron de campo curvo.
EJEMPLO 278
Protocolo de ensayo Omnia para evaluacion de potencia frente a la forma activa de JAK3:
Se realizo el protocolo de ensayo Omnia para evaluacion de potencia frente a JAK3 de una manera sustancialmente similar a la descrita en el ejemplo 251 anterior excepto que las condiciones de reactivo para JAK3 modificadas eran:
[JAK3] = 5 nM, [ATP] = 5 |iM, [Y12-Sox] = 5 |iM (ATP KMapp ~ 5 |iM).
EJEMPLO 279
La tabla 18 muestra la actividad de compuestos seleccionados de esta invencion en el ensayo de inhibicion de JAK3. Los numeros de compuesto corresponden a los numeros de compuesto en la tabla 5. Los compuestos que tienen una actividad designada como “A” proporcionaron una CI50 ^ 10 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como “B” proporcionaron una CI50 de 10-100 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como “C” proporcionaron una CI50 de 100-1000 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como “D” proporcionaron una CI50 de 1000-10.000 nM y los compuestos que tienen una actividad designada como “E” proporcionaron una CI50 S10.000 nM.
Tabla 18. Datos de inhibicion de JAK3
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EJEMPLO 280
Protocolo de ensayo celular de JAK3 en celulas CTLL2
Se sometieron a prueba los compuestos I-2, I-4 e I-7 con el siguiente protocolo.
CTLL2: lmea celular de linfoma murino ATCC: TIB-214. Se sometieron a privacion de IL-25x106 celulas/muestra en medios RPMI-1640 durante 2 horas. Luego se trataron las muestras designadas con compuesto durante 90 minutos. Luego se estimularon las muestras, excepto el control de DMSO con IL-2100 nM durante 10 minutos. Se lisaron las muestras y se sometieron a analisis Western. Se exhiben en la figura 12, la figura 13 y la figura 14 los resultados. EJEMPLO 281
Ocupacion de BTK en celulas Ramos con los compuestos I-7 e I-215 usando perlas de estreptavidina
Se incubaron celulas Ramos con el compuesto I-70,1, 0,05, 0,01 o 0,001 |iM en medios libres de suero durante 1 hora a 37 °C. Se sedimentaron las celulas mediante centrifugacion y se lisaron en tampon de extraccion de celulas (Invitrogen) durante 10 minutos sobre hielo, se centrifugaron (10 minutos a 14.000 rpm) y se recogio el sobrenadante. Se incubaron lisados de celulas con el compuesto I-2151 |iM durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se incubaron con perlas de agarosa acoplada a estreptavidina (ThermoFisher) durante la noche a 4 °C. Se lavaron las perlas tres veces con tampon de lisis y se separaron por evaporacion las protemas unidas de las perlas a 95 °C durante 5 minutos en tampon 4x de muestra LDS. Se sometio a ensayo la cantidad de BTK asociado con el compuesto de sonda I-215 mediante inmunotransferencia de tipo Western de BTK. Se normalizaron todos los valores a la muestra tratada con DMSO la cual se ajusto al 100%. La figura 16 muestra la inmunotransferencia de tipo Western; la figura 17 muestra la cuantificacion de la figura 16 que demuestra que la protema BTK no ocupada esta disponible para el compuesto de sonda I-215 cuando se han expuesto las celulas a bajas concentraciones (10 nM, 1 nM) de compuesto I-7 pero a concentraciones mayores de compuesto I-7 la protema BTK esta totalmente ocupada y no puede interaccionar con el compuesto I-215.
EJEMPLO 282
Experimento de lavado con compuesto I-7 y compuesto de sonda I-215
Se incubaron celulas Ramos con compuesto I-7 0,1 |iM o compuesto de control inhibidor de BTK reversible en medios libres de suero durante 1 hora a 37 °C. Luego se lavaron las celulas en medios libres de compuesto y se lisaron 0, 4, 6 u 8 horas tras la eliminacion del compuesto. Se incubaron lisados de celulas con compuesto I-215 1 |iM durante 1 hora a temperatura ambiente, luego durante la noche a 4 °C con perlas de agarosa acoplada a estreptavidina. Se separo por evaporacion la protema de las perlas y se sometio a ensayo la asociacion de BTK mediante inmunotransferencia tipo Western. La figura 18 muestra la inmunotransferencia de tipo Western; la figura 19 muestra la cuantificacion de la figura 18 y demuestra que toda la protema BTK permanece ocupada por el compuesto I-7 por mas de 8 horas. Esto sugiere que periodo de tiempo para la resmtesis de protema BTK detectable en celulas Ramos es mayor de 8 horas. En cambio, con el control de inhibidor reversible, el 45% de protema BTK no esta unida y esta disponible para el compuesto de sonda a las 0 horas y a las 4 horas el 100% de protema BTK no esta unida y esta disponible para unirse al compuesto de sonda. Se normalizaron todas las muestras a las celulas tratadas con DMSO recogidas a las 0 horas.
EJEMPLO 283
Medicion de ocupacion de BTK a partir de muestras in vitro mediante ELISA
Con el fin de determinar la cantidad de BTK libre en lisados de celulas o tejidos, se empleo un protocolo de ELISA que utiliza un compuesto de sonda biotinilado que se une solo a BTK no ocupado, libre. Se capturo la biotina conjugada sobre una placa de ELISA recubierta con estreptavidina y se detecto con un anticuerpo anti-BTK de raton (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, EE.UU.) y un anticuerpo HRP de anti-raton de cabra secundario (Zymed, South San Francisco, CA, EE.UU.).
Se prepararon todas las muestras con concentraciones iguales de tampon de lisis de Biorad (Hercules, CA, EE.UU.), albumina serica bovina al 0,5% en PBS con Tween-20 al 0,05% para dar una concentracion final de 1 |iM del compuesto I-215. Se incubaron muestras en una placa de mezclado durante 1 h a temperatura ambiente mientras se agitaba para permitir que el compuesto de sonda I-215 se una al BTK libre. Tras incubacion con compuesto I-215, se anadieron muestras a una placa de ELISA recubierta con estreptavidina lavada (Pierce, Rockford, IL, EE.UU.) y se incubaron durante 1 h a temperatura ambiente mientras se agitaban. Luego se lavo la placa con PBS que contema Tween-20 al 0,05% usando un lavador de placas automatico. Se preparo anticuerpo anti-BTK a una dilucion 1:1000 en el 0,5% de BSA en PBS (Tween-20 al 0,05%) y se anadio a la placa de ELISA. Se incubo la placa durante 1 h a temperatura ambiente mientras se agitaba. Se lavo la placa tal como se describio anteriormente y se preparo el anticuerpo HRP secundario a una dilucion 1:5000 en el 0,5% de BSA en PBS (Tween-20 al 0,05%). Se incubo la placa y se lavo tal como se describio anteriormente. Se anadio TMB a la placa, y se monitorizo DO650 hasta alcanzar 1 unidad DO. Luego se paro la reaccion con adicion de H2SO4. Se analizo la placa usando el software Gen 5, y se empleo una curva logfstica de 4 parametros para cuantificar muestras. Se uso BTK recombinante (Invitrogen, Carlsbad, CA, EE.UU.) para la curva patron.
La tabla 19 muestra resultados con celulas Ramos presentados como la concentracion a la que >50% o >90% del BTK esta ocupado. Una concentracion designada como “A” es mayor de 1 nM; una concentracion designada como “B” es mayor de 10 nM y una concentracion designada como “C” es mayor de 50 nM.
Tabla 19.
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EJEMPLO 284
Ocupacion de sonda covalente de celulas B primarias humanas in vitro
Se aislaron celulas B primarias humanas tal como se describio en el ejemplo 256, luego se volvieron a suspender en medios RPMI (suero al 10%). Se anadio el compuesto que iba a analizarse a una dilucion de 1:1000 a los medios. Se incubaron celulas con compuesto en un incubador de cultivo de tejidos durante 1 h a 37 °C. Tras la incubacion, se sedimentaron las celulas, se lavaron con 1X PBS, y se lisaron sobre hielo durante 45 min con agitacion ocasional. Se centrifugaron las muestras en una microcentnfuga enfriada durante 30 min a 14,000 rpm y se aislo el sobrenadante. Se aislo el sobrenadante tal como se describio en el ejemplo 283 usando los compuestos I-215. Los compuestos I-96 e I-182 ocuparon al menos el 50% de BTK a concentraciones mayores de 10 nM.
EJEMPLO 285
Ocupacion de sonda covalente de celulas B primarias de perro in vitro
Se diluyo sangre completa canina (30 ml) a un total de 50 ml con 1X PBS y se estratifico encima de Histopaque-1077 (Sigma Aldrich). Se centrifugo el Histopaque-sangre completa a 400 x g durante 30 min en una centnfuga Beckman sin freno. Se recogieron celulas mononucleares de sangre periferica (CMSP) y se peletizaron a 400 x g durante 15 min. Se lisaron globulos rojos (RBC) con 2,5 ml de tampon de lisis RBC (Boston Bioproducts) y se lavaron los CMSP restantes 3 veces en PBS 1X a 250 x g. Se trataron los CMSP con compuesto a una dilucion de 1:1000 durante una hora a 37 °C, se lavaron con PBS y se lisaron sobre hielo durante 45 minutos. Se centrifugo el lisado durante 30 minutos a 14.000 x g y se recogio el sobrenadante. Se analizo el sobrenadante tal como se describio en el ejemplo 283 usando compuesto I-215. El compuesto I-96 ocupo al menos el 50% de BTK a concentraciones mayores de 10 nM.
EJEMPLO 286
Medicion de ocupacion de BTK a partir de muestras in vivo mediante ELISA
Se dosificaron ratas por via oral con 30 mg/kg de compuesto y se recogieron los bazos o bien 2 o bien 24 horas tras el tratamiento de compuesto. Se rompieron los bazos de rata entre dos portaobjetos de microscopio recubiertos con vidrio esmerilado para recuperar suspensiones de celulas disociadas. Se lisaron globulos rojos incubando con tampon de lisis RBC (Boston BioProducts) durante 2 minutos a temperatura ambiente, luego se volvieron a suspender las celulas en medios completes RPMI y se peletizaron mediante centrifugacion. Se aislaron celulas B de rata mediante seleccion positiva con conjugados de perlas magneticas con anticuerpo B220+, se purificaron mediante columna MACS y se lisaron en tampon de lisis Bio-Rad a una concentracion de 10 millones de celulas/100 |il. Se analizaron los lisados empleando el compuesto de sonda biotinilado I-215 en un protocolo de ELISA tal como se describio en detalle en el ejemplo 278. La tabla 20 muestra los resultados.
Tabla 20.
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EJEMPLO 286
Analisis proteomico
Se identifican las protemas que estan unidas de manera covalente al compuesto I-215 en un lisado de celulas usando espectrometna de masas. Se incuba el lisado de celulas con el compuesto I-215 1 |iM durante 1 hora a temperatura ambiente, seguido por la adicion de perlas de agarosa acoplada a estreptavidina. Se usa espectrometna de masas para identificar protemas aparte de BTK. Estas son interacciones “fuera de la diana” potenciales.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto de formula I-a o I-b:
    Figure imgf000316_0001
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en las que:
    el anillo A es fenilo;
    el anillo B es fenilo;
    R1 es un grupo de carga util -L-Y, en el que L es -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CHa)--NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -C(O)CH=C(CHa)-, -C(O)CH=CHCH2N(CHa)-, -C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=C(CHa)-, -CH2CH2C(O)CH=CH-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2N(CHa)-, -CH2CH2c (o )c H=C(CH3)- o -CH(CH3)OC(O)CH=CH-; e Y es hidrogeno o grupo alifatico Ci-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN;
    en las que el grupo R de L es H o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido;
    en las que R1 esta unido a un atomo distinto de un atomo adyacente al atomo unido aW 1 en la formula Ib o W2 en la formula I-a;
    Ry es hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, grupo alifatico C1-4 , grupo haloalifatico C1.4 , -OR, -C(O)R o -C(O)N(R)2;
    cada grupo R es independientemente hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifatico C1-6 , fenilo, un anillo heterodclico de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, o un anillo de heteroarilo monodclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre;
    W1 y W2 son cada uno independientemente -NR2-;
    R2 es hidrogeno, grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido o -C(O)R;
    m y p son independientemente 0-4; y
    Rx se selecciona de -R, halogeno, -OR u -O(CH2)qOR, en el que q es 1-4;
    Rv se selecciona de -R, halogeno, -OR, -O(CH2)qOR, -CN, -NO2 , -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2R o -N(R)2, en el que q es 1-4.
    Compuesto de formula I-a o I-b:
    Figure imgf000316_0002
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en las que:
    el anillo A es fenilo;
    el anillo B es fenilo;
    R1 es un grupo de carga util seleccionado de (a), (b) y (c), en las que R1 esta unido a un atomo distinto de un atomo adyacente al atomo unido a W1 en la formula I-b o W2 en la formula I-a:
    (a) R1 es -L-Y, en el que:
    L es una cadena de hidrocarburo C2-8 , lineal o ramificada, bivalente, en la que L tiene al menos un triple enlace y una o dos unidades de metileno adicionales de L estan opcional e independientemente sustituidas por -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- o -C(O)O-,
    Y es hidrogeno, grupo alifatico C1.6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o de arilo, monodclico o bidclico, de 3-10 miembros que tiene 0­ 3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, ox^geno o azufre, y en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re; y
    cada Re se selecciona independientemente de -Q-Z, oxo, NO2, halogeno, CN, un grupo saliente, en el que dicho grupo saliente se selecciona de halogeno, alcoxilo, sulfoniloxilo, alquilsulfoniloxilo opcionalmente sustituido, alquenilsulfoniloxilo opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxilo opcionalmente sustituido, acilo y restos diazonio, en particular cloro, yodo, bromo, fluoro, acetoxilo, metanosulfoniloxilo (mesiloxilo), tosiloxilo, trifliloxilo, nitro-fenilsulfoniloxilo (nosiloxilo) y bromo-fenilsulfoniloxilo (brosiloxilo), o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN, en el que:
    Q es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo C1-6 , lineal o ramificada, saturada o insaturada, bivalente, en la que una o dos unidades de metileno de Q estan opcional e independientemente sustituidas por -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO- o -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- o -SO2N(R)-; y
    Z es hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN;
    o
    (b) R1 es -L-Y, en el que:
    L es un enlace covalente, -C(O)-, -N(R)C(O)- o una cadena de hidrocarburo C1-8, lineal o ramificada, saturada o insaturada, bivalente; e
    Y se selecciona de:
    Figure imgf000317_0001
    Figure imgf000318_0001
    Figure imgf000319_0001
    Figure imgf000320_0001
    5 en el que cada Re se selecciona independientemente de halogeno; o
    (c) R1 se selecciona de:
    Figure imgf000320_0002
    Figure imgf000321_0001
    Figure imgf000322_0001
    Figure imgf000323_0001
    Ry es hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, grupo alifatico C1-4, grupo haloalifatico C1.4, -OR, -C(O)R o -C(O)N(R)2;
    cada grupo R es independientemente hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifatico C1-6 , fenilo, un anillo heterodclico de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, ox^geno o azufre, o un anillo de heteroarilo monodclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre;
    W1 yW 2 son cada uno -NR2-;
    R2 es hidrogeno, grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido o -C(O)R;
    m y p son independientemente 0-4; y
    Rx y Rv se seleccionan independientemente de -R, halogeno, -OR, -O(CH2)qOR, en el que q es 1-4.
    3. Compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, en el que el anillo A se selecciona de:
    Figure imgf000325_0001
    particularmente en el que el anillo A se selecciona de i, ii, iv, v, vi, vii, ix, xiv, xvi, Ixiii, Ixxi y Ixxxi.
    4. Compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, en el que el anillo B se selecciona de:
    Figure imgf000326_0001
    Figure imgf000327_0001
    Figure imgf000328_0001
    Figure imgf000329_0002
    particularmente en el que el anillo B se selecciona de i, v, xi, xvii, xix, xx, xxv, xxvi, xxxiv, xxxv, xlvi, xlviii, l, Iviii, Ixiv, Ixxviii, Ixxxiii, Ixxxvi, xciv, cii, ciii, civ y cv.
    5. Compuesto segun la reivindicacion 2, en el que R1 es -L-Y, en el que:
    L es una cadena de hidrocarburo C2-8, lineal o ramificada, bivalente, en la que L tiene al menos un triple enlace y una o dos unidades de metileno adicionales de L estan opcional e independientemente sustituidas por -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- o -C(O)O-, e
    Y es hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN, particularmente en el que L es -C=C-, -NHC(O)C=CCH2CH2-, -CH2-C=C-CH2- o -CH2OC(=O)C=C.
    6. Compuesto segun la reivindicacion 2, en el que R1 es -L-Y, en el que L es un enlace covalente, -C(O)-, -N(R)C(O)- o una cadena de hidrocarburo C1-8, lineal o ramificada, saturada o insaturada, bivalente; e Y se selecciona de:
    Figure imgf000329_0001
    Figure imgf000330_0001
    Figure imgf000331_0001
    Figure imgf000332_0001
    5 en el que cada Re se selecciona independientemente de halogeno.
    7. Compuesto segun la reivindicacion 2, en el que R1 se selecciona de:
    Figure imgf000332_0002
    Figure imgf000333_0001
    Figure imgf000334_0001
    Figure imgf000335_0001
    8. Compuesto segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que el compuesto es de formula I-b:
    Figure imgf000336_0001
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    9. Compuesto segun una cualquiera de la reivindicacion 1, la reivindicacion 2 o la reivindicacion 8, en el que R1 es
    Figure imgf000336_0002
    10. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1,2, 8 o 9, en el que R2 es hidrogeno.
    11. Compuesto segun la reivindicacion 9, en el que al menos un Rx se selecciona independientemente de metoxilo, metoxietoxilo, fluoro y alquilo C1-4 lineal o ramificado.
    12. Compuesto segun la reivindicacion 9, en el que m es 1.
    13. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 8 o 9, en el que Ry es halogeno, preferiblemente fluor.
    14. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000336_0003
    Figure imgf000337_0001
    Figure imgf000338_0001
    Figure imgf000339_0001
    Figure imgf000340_0001
    Figure imgf000341_0001
    Figure imgf000342_0001
    Figure imgf000343_0001
    Figure imgf000344_0001
    Figure imgf000345_0001
    Figure imgf000346_0001
    Ċ
    Figure imgf000348_0001
    Figure imgf000349_0001
    Figure imgf000350_0001
    Ċ
    Figure imgf000351_0001
    Figure imgf000352_0001
    Figure imgf000353_0001
    Figure imgf000354_0001
    Figure imgf000355_0001
    Figure imgf000356_0001
    Ċ
    Figure imgf000357_0001
    Figure imgf000358_0001
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    15. Compuesto segun la reivindicacion 14, que tiene la estructura:
    Figure imgf000359_0001
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    16. Compuesto segun la reivindicacion 1, que tiene la estructura
    Figure imgf000360_0001
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    Composicion que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un adyuvante, portador o vehmulo farmaceuticamente aceptable.
    Composicion segun la reivindicacion 17, para su uso en combinacion con un agente terapeutico adicional, de manera adicionalmente preferible en la que el agente terapeutico adicional es un agente quimioterapico.
    Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso en (a) inhibir la actividad de BTK, o un mutante de la misma, en un paciente o en una muestra biologica; preferiblemente en el que la actividad de BTK, o un mutante de la misma, se inhibe de manera irreversible, de manera adicionalmente preferible en el que la actividad de BTK, o un mutante de la misma, se inhibe de manera irreversible modificando de manera covalente Cys 481 de BTK; o:
    para su uso en (b) tratar un trastorno mediado por BTK en un paciente, preferiblemente en el que el trastorno es una enfermedad autoinmunitaria, preferiblemente en el que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de enfermedad inflamatoria del intestino, artritis, lupus, artritis reumatoide, artritis psoriasica, osteoartritis, enfermedad de Still, artritis juvenil, diabetes, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, smdrome de Sjogren, esclerosis multiple, smdrome de Guillain-Barre, encefalomielitis aguda diseminada, enfermedad de Addison, smdrome de opsoclono-mioclono, espondilosis anquilosante, smdrome de anticuerpos antifosfolipfdicos, anemia aplasica, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad celiaca, smdrome de Goodpasture, purpura trombocitopenica idiopatica, neuritis optica, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, smdrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolftica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Behcet, fatiga cronica, disautonomfa, endometriosis, cistitis intersticial, neuromiotonia, esclerodermia o vulvodinia, una enfermedad hiperproliferativa, una enfermedad de mediacion inmunologica, preferiblemente en el que la enfermedad de mediacion inmunologica se selecciona de rechazo de organos o tejidos trasplantados y smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una enfermedad heteroinmunitaria, preferiblemente en el que la enfermedad heteroinmunitaria se selecciona de enfermedad de injerto contra huesped, trasplante, transfusion, anafilaxia, alergias, hipersensibilidad tipo I, conjuntivitis alergica, rinitis alergica y dermatitis atopica, una enfermedad inflamatoria, preferiblemente en el que la enfermedad inflamatoria se selecciona de asma, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumorna, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, uveitis, vaginitis, vasculitis o vulvitis, un cancer, preferiblemente en el que el cancer se selecciona de un trastorno proliferativo de celulas B, por ejemplo, linfoma difuso de celulas B grandes, linfoma folicular, linfoma linfodtico cronico, leucemia linfodtica cronica, leucemia linfodtica aguda, leucemia prolinfodtica de celulas B, linfoma linfoplasmadtico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplenico de la zona marginal, mieloma multiple, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, plasmacitoma, linfoma extranodal de celulas B de la zona marginal, linfoma nodal de celulas B de la zona marginal, linfoma de las celulas del manto, linfoma mediastmico (tfmico) de celulas B grandes, linfoma intravascular de celulas B grandes, linfoma con derrame primario, leucemia/linfoma de Burkitt, granulomatosis linfomatoide o cancer de las celulas del manto, una enfermedad del hueso y las articulaciones, preferiblemente en el que la enfermedad del hueso y las articulaciones se selecciona de artritis reumatoide, espondiloartropatias seronegativas (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriasica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, smdrome de Sjogren, esclerosis sistemica, osteoporosis, cancer de huesos y metastasis osea, o un trastorno tromboembolico, preferiblemente en el que el trastorno tromboembolico se selecciona de infarto de miocardio, angina de pecho, reoclusion tras angioplastia, reestenosis tras angioplastia, reoclusion tras derivacion aortocoronaria, reestenosis tras derivacion aortocoronaria, accidente cerebrovascular, isquemia transitoria, un trastorno oclusivo de arterias perifericas, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda, de manera particularmente preferible en el que el trastorno se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis multiple, leucemia linfocftica cronica de celulas B, leucemia linfocftica aguda, leucemia de celulas pilosas, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mieloma multiple, cancer de huesos, metastasis osea, osteoporosis, smdrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, lupus o trastornos asociados con trasplante renal.
    Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso en (a) inhibir la actividad de una o mas cinasas TEC, o un mutante de las mismas, en un paciente o en una muestra biologica, preferiblemente en el que la actividad de cinasa TEC, o un mutante de la misma, se inhibe de manera irreversible, de manera adicionalmente preferible en el que la cinasa TEC se selecciona de una o mas de TEC, ITK o BMX, de manera adicionalmente preferible en el que la actividad de una o mas de TEC, ITK o BMX se inhibe de manera irreversible modificando de manera covalente Cys 449 de TEC, Cys 442 de ITK o Cys 496 de BMX, o:
    para su uso en (b) tratar un trastorno mediado por cinasa TEC en un paciente, preferiblemente en el que el trastorno es un trastorno autoinmunitario, un trastorno inflamatorio, un trastorno proliferativo, una enfermedad hiperproliferativa, una enfermedad de mediacion inmunologica, una enfermedad de las vfas respiratorias, una enfermedad del hueso y las articulaciones, un trastorno de la piel, un trastorno gastrointestinal, una enfermedad sistemica o rechazo de aloinjerto.
    Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso en (a) inhibir la actividad de una o mas de ErbB1, ErbB2, ErbB3 o ErbB4, o un mutante de las mismas, en un paciente o en una muestra biologica, preferiblemente en el que la actividad de una o mas de ErbB1, ErbB2 o ErbB4, o un mutante de las mismas, se inhibe de manera irreversible, de manera adicionalmente preferible en el que la actividad de una o mas de ErbB1, ErbB2 o ErbB4, o un mutante de las mismas, se inhibe de manera irreversible modificando de manera covalente Cys797 de ErbB1, Cys805 de ErbB2 o Cys803 de ErbB4, o:
    para su uso en (b) tratar un trastorno mediado por ErbB1, ErbB2, ErbB3 o ErbB4 en un paciente, preferiblemente en el que el trastorno es un carcinoma seleccionado de cancer de mama, glioblastoma, cancer de pulmon, cancer de cabeza y cuello, cancer colorrectal, cancer de vejiga, cancer de pulmon de celulas no pequenas, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de la glandula salivar, carcinoma de ovario o cancer pancreatico, de manera adicionalmente preferible en el que el trastorno se selecciona de neurofibromatosis tipo I (NF1), neurofibromatosis tipo II (NF2), neoplasmas de celulas de Schwann (por ejemplo MPNST) o schwannoma.
    Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso en (a) inhibir la actividad de JAK3, o un mutante de la misma, en un paciente o en una muestra biologica, preferiblemente en el que la actividad de JAK3, o un mutante de la misma, se inhibe de manera irreversible, de manera adicionalmente preferible en el que la actividad de JAK3, o un mutante de la misma, se inhibe de manera irreversible modificando de manera covalente Cys 909 de JAK3, o:
    para su uso en (b) tratar un trastorno mediado por JAK3 en un paciente, preferiblemente en el que el trastorno se selecciona de un trastorno autoinmunitario, un trastorno inflamatorio, un trastorno neurodegenerativo o una neoplasia maligna solida o hematologica.
    Compuesto de formula V-a o V-b:
    Figure imgf000361_0001
    en las que:
    el anillo A es fenilo;
    el anillo B es fenilo;
    R1’ es un grupo de carga util bivalente -L-Y-, en el que R1’ esta unido a un atomo distinto de un atomo adyacente al atomo unido aW 1 en la formula V-b oW2 en la formula V-a:
    L es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo Ci-8, lineal o ramificada, bivalente en la que L tiene al menos un doble enlace y una o dos unidades adicionales de L estan opcional e independientemente sustituidas por ciclopropileno, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- o -C(=N2)-;
    Y es un grupo bivalente seleccionado de grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o de arilo, monodclico o bidclico, de 3-10 miembros que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, y en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re; y
    cada Re se selecciona independientemente de -Q-Z, oxo, NO2, halogeno, CN, un grupo saliente adecuado, o un grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN, en el que:
    Q es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo C1-6, lineal o ramificada, saturada o insaturada, bivalente, en la que una o dos unidades de metileno de Q estan opcional e independientemente sustituidas por -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO- o -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- o -SO2N(R)-; y
    Z es hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN;
    Ry es hidrogeno, halogeno, CN, CF3, grupo alifatico C1-4 , grupo haloalifatico C1-4, -OR, -C(O)R o -C(O)N(R)2 ; cada grupo R es independientemente hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifatico C1-6 , fenilo, un anillo heterodclico de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, o un anillo de heteroarilo monodclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre;
    W1 y W2 son cada uno independientemente un enlace covalente o una cadena de alquileno C1-3 bivalente en la que una unidad de metileno de W 1 o W2 esta opcionalmente sustituida por -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2 N(R2)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- o -SO2-;
    R2 es hidrogeno, grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido o -C(O)R;
    m y p son independientemente 0-4;
    Rx y Rv se seleccionan independientemente de -R, halogeno, -OR, -O(CH2)qOR, -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2 , -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2R o -N(R)2 , en el que q es 1-4;
    T es un resto de anclaje bivalente seleccionado de un enlace covalente, un polfmero, un polfmero soluble en agua, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilalquenilalquilo opcionalmente sustituido; y
    R* es un resto detectable seleccionado de un radioisotopo, una biotina, un marcador fluorescente seleccionado de colorantes Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 y Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, colorantes BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), carboxi-rodamina 6G, carboxi-X-rodamina (ROX), azul Cascade, amarillo Cascade, cumarina 343, colorantes de cianina (Cy3, Cy5, Cy3,5, Cy5,5), dansilo, Dapoxyl, dialquilaminocumarina, 4’,5’-dicloro-2’,7’-dimetoxi-fluorescema, DM-NERF, eosina, eritrosina, fluorescema, FAM, hidroxicumarina, colorantes IRDye (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, Lissamine, rodamina B, azul Marina, metoxicumarina, naftofluorescema, verde Oregon 488, verde Oregon 500, verde Oregon 514, azul Pacific, PyMPO, pireno, rodamina B, rodamina 6G, verde de rodamina, rojo de rodamina, verde de rodol, 2’,4’,5’,7’-tetrabromosulfona-fluorescema, tetrametil-rodamina (TMR), carboxitetrametil-rodamina (TAMRA), rojo Texas, rojo Texas-X, 5(6)-carboxifluorescema, 2,7-diclorofluorescema, N,N-bis(2,4,6-trimetilfenil)-3,4:9,10-perilenbis(dicarboximida), HPTS, etilo-eosina, DY-490XL MegaStokes, DY-485XL MegaStokes, verde Adirondack 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, diclorofluorescema, rodamina 110, rodamina 123, YO-PRO-1, verde SYTOX, verde de sodio, verde SYBR I, Alexa Fluor 500, FITC, Fluo 3, Fluo-4, fluoro-esmeralda, ADNmc de YoYo-1, ADNbc de YoYo-1, YoYo-1, SYTO RNASelect, Diversa Green-FP, verde Dragon, EvaGreen, verde Surf EX, verde Spectrum, NeuroTrace 500525, NBD-X, verde MitoTracker FM, verde LysoTracker DND-26, CBQCA, PA-GfP (post-activacion), WEGFP (post-activacion), FIASH-CCXXCC, verde Azami monomerico, verde Azami, protema verde fluorescente (GFP), EGFP (Campbell Tsien 2003), EGFP (Patterson 2001), verde Kaede, 7-bencilamino-4-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol, Bexl, doxorubicina, verde Lumio y SuperGlo GFP, una etiqueta de masa seleccionada de acido N-[3-[4'-[(pmetoxitetrafluorobencil)oxi]fenil]-3-metilgliceronil]isonipecotico, 4'-[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(pentafluorofenoxil)]metil-acetofenona, y sus derivados, nucleotidos, didesoxinucleotidos, oligonucleotidos, oligopeptidos, oligosacaridos, moleculas organicas de un intervalo de masa de desde 100-2000 Dalton, isotopos estables tales como 13C, 2H, 17O, 18O, 15N, 19F y 127I, un grupo quimioluminiscente seleccionado de luminol (5-amino-2,3-dihidro-1,4-ftalazindiona) y un grupo electronicamente denso seleccionado de molibdato de amonio, subnitrato de bismuto, yoduro de cadmio, carbohidrazida, cloruro ferrico hexahidratado, hexametilen-tetramina, tricloruro de indio anhidro, nitrato de lantano, acetato de plomo trihidratado, citrato de plomo trihidratado, nitrato de plomo, acido peryodico, acido fosfomolfodico, acido fosfowolframico, ferricianuro de potasio, ferrocianuro de potasio, rojo de rutenio, nitrato de plata, proteinato de plata (ensayo de Ag: 8,0-8,5%) “concentrado”, tetrafenilporfina de plata (S-TPPS), cloroaurato de sodio, wolframato de sodio, nitrato de talio, tiosemicarbazida (TSC), acetato de uranilo, nitrato de uranilo y sulfato de vanadilo,
    o un compuesto de formula Vl-a, Vl-b, VII-a o VII-b:
    Figure imgf000363_0001
    en las que:
    el anillo A es fenilo;
    el anillo B es fenilo;
    R1 es un grupo de carga util -L-Y, en el que R1 esta unido a un atomo distinto de un atomo adyacente al atomo unido a W1 en la formula Vl-b o VII-b o W2 en la formula Vl-a o VII-a:
    L es una cadena de hidrocarburo C1-8 , lineal o ramificada, en la que L tiene al menos un doble enlace y una o dos unidades adicionales de L estan opcional e independientemente sustituidas por ciclopropileno, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- o -C(=N2)-;
    Y se selecciona de hidrogeno, grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o de arilo, monodclico o bidclico, de 3-10 miembros que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, y en el que dicho anillo esta sustituido con 1-4 grupos Re; y
    cada Re se selecciona independientemente de -Q-Z, oxo, NO2, halogeno, CN, un grupo saliente adecuado, o un grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN, en el que:
    Q es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo C1-6, lineal o ramificada, saturada o insaturada, bivalente, en la que una o dos unidades de metileno de Q estan opcional e independientemente sustituidas por -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO- o -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- o -SO2N(R)-; y
    Z es hidrogeno o grupo alifatico Ci-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, NO2 o CN;
    Ry es hidrogeno, halogeno, CN, CF3, grupo alifatico C1.4 , grupo haloalifatico C1.4, -OR, -C(O)R o -C(O)N(R)2 ; cada grupo R es independientemente hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifatico C1-6 , fenilo, un anillo heterodclico de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, ox^geno o azufre, o un anillo de heteroarilo monodclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre;
    W1 y W2 son cada uno independientemente un enlace covalente o una cadena de alquileno C1-3 bivalente en la que una unidad de metileno de W 1 o W2 esta opcionalmente sustituida por -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- o -SO2-;
    R2 es hidrogeno, grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido o -C(O)R;
    m y p son independientemente 0-4;
    Rx y Rv se seleccionan independientemente de -R, halogeno, -OR, -O(CH2)qOR, -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2R o -N(R)2 , en el que q es 1-4;
    T es un resto de anclaje bivalente seleccionado de un enlace covalente, un polfmero, un polfmero soluble en agua, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilalquenilalquilo opcionalmente sustituido; y
    R* es un resto detectable seleccionado de un radioisotopo, una biotina, un marcador fluorescente seleccionado de colorantes Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 y Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, colorantes BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6 G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), carboxi-rodamina 6 G, carboxi-X-rodamina (ROX), azul Cascade, amarillo Cascade, cumarina 343, colorantes de cianina (Cy3, Cy5, Cy3,5, Cy5,5), dansilo, Dapoxyl, dialquilaminocumarina, 4’,5’-dicloro-2’,7’-dimetoxi-fluorescema, DM-NERF, eosina, eritrosina, fluorescema, FAM, hidroxicumarina, colorantes IRDye (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, Lissamine, rodamina B, azul Marina, metoxicumarina, naftofluorescema, verde Oregon 488, verde Oregon 500, verde Oregon 514, azul Pacific, PyMPO, pireno, rodamina B, rodamina 6 G, verde de rodamina, rojo de rodamina, verde de rodol, 2’,4’,5’,7’-tetrabromosulfona-fluorescema, tetrametil-rodamina (TMR), carboxitetrametil-rodamina (TAMRA), rojo Texas, rojo Texas-X, 5(6)-carboxifluorescema, 2,7-diclorofluorescema, N,N-bis(2,4,6-trimetilfenil)-3,4:9,10-perilenbis(dicarboximida), HPTS, etilo-eosina, DY-490XL MegaStokes, DY-485XL MegaStokes, verde Adirondack 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, diclorofluorescema, rodamina 110, rodamina 123, YO-PRO-1, verde SYTOX, verde de sodio, verde SYBR I, Alexa Fluor 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, fluoro-esmeralda, ADNmc de YoYo-1, ADNbc de YoYo-1, YoYo-1, SYTO RNASelect, Diversa Green-FP, verde Dragon, EvaGreen, verde Surf EX, verde Spectrum, NeuroTrace 500525, NBD-X, verde MitoTracker FM, verde LysoTracker DND-26, CBQCA, PA-GfP (post-activacion), WEGFP (post-activacion), FIASH-CCXXCC, verde Azami monomerico, verde Azami, protema verde fluorescente (GFP), EGFP (Campbell Tsien 2003), EGFP (Patterson 2001), verde Kaede, 7-bencilamino-4-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol, Bexl, doxorubicina, verde Lumio, y SuperGlo GFP, una etiqueta de masa seleccionada de acido N-[3-[4’-[(pmetoxitetrafluorobencil)oxi]fenil]-3-metilgliceronil]isonipecotico, 4’-[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(pentafluorofenoxil)]metil-acetofenona, y sus derivados, nucleotidos, didesoxinucleotidos, oligonucleotidos, oligopeptidos, oligosacaridos, moleculas organicas de un intervalo de masa de desde 100-2000 Dalton, isotopos estables tales como 13C, 2H, 17O, 18O, 15N, 19F y 127I, un grupo quimioluminiscente seleccionado de luminol (5-amino-2,3-dihidro-1,4-ftalazindiona) y un grupo electronicamente denso seleccionado de molibdato de amonio, subnitrato de bismuto, yoduro de cadmio, carbohidrazida, cloruro ferrico hexahidratado, hexametilen-tetramina, tricloruro de indio anhidro, nitrato de lantano, acetato de plomo trihidratado, citrato de plomo trihidratado, nitrato de plomo, acido peryodico, acido fosfomolfbdico, acido fosfowolframico, ferricianuro de potasio, ferrocianuro de potasio, rojo de rutenio, nitrato de plata, proteinato de plata (ensayo de Ag: 8,0-8,5%) “concentrado”, tetrafenilporfina de plata (S-TPPS), cloroaurato de sodio, wolframato de sodio, nitrato de talio, tiosemicarbazida (TSC), acetato de uranilo, nitrato de uranilo y sulfato de vanadilo, preferiblemente:
    en las que T se selecciona de:
    Figure imgf000365_0001
    en la que R‘ es:
    (a) biotina, o (b) sulfoxido de biotina, o (c) un radioisotopo; o (d) un marcador fluorescente tal como se definio anteriormente.
    24. Compuesto segun la reivindicacion 23, que tiene la estructura:
    Figure imgf000365_0002
    Figure imgf000366_0001
    Figure imgf000367_0001
    25. Metodo para determinar la ocupacion de una protema cinasa mediante un compuesto de sonda que comprende las etapas de:
    (a) poner en contacto in vitro uno o mas tejidos, tipos de celulas o un lisado de los mismos, obtenidos a partir de un paciente al que se le administra al menos una dosis de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, con un compuesto de sonda segun la reivindicacion 23 o la reivindicacion 24 para modificar de manera covalente al menos una protema cinasa presente en dicho tejido, tipo de celula o un lisado de los mismos; y
    (b) medir la cantidad de dicha protema cinasa modificada de manera covalente mediante el compuesto de sonda para determinar la ocupacion de dicha protema cinasa mediante dicho compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a l6 en comparacion con la ocupacion de dicha protema cinasa mediante dicho compuesto de sonda.
    26. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 7-15, o la composition segun la reivindicacion 17, en el que el compuesto no es
    Figure imgf000368_0001
    Figure imgf000369_0001
    Figure imgf000370_0001
    Figure imgf000371_0001
    5 27. Compuesto segun la reivindicacion 1, la reivindicacion 2 o la reivindicacion 8, en el que el anillo A se selecciona de:
    Figure imgf000371_0002
    Figure imgf000372_0001
    Figure imgf000373_0001
    28. Compuesto de formula IV-b:
    Figure imgf000373_0002
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
    R1 es un grupo de carga util -L-Y, en el que R1 esta en una posicion meta o para del anillo de fenilo con respecto al resto de la molecula;
    L es -NHC(O)CH=CH-; e
    Y es hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con oxo, halogeno o CN;
    Ry es hidrogeno, halogeno, CN, CF3, grupo alifatico C1-4 o grupo haloalifatico C1.4 ;
    W1 es -NR2-;
    W2 es -NR2-;
    R2 es hidrogeno o grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido;
    m y p son independientemente 0-4;
    cada Rx y Rv se selecciona independientemente de -R, halogeno, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2 , -NRSO2R o -N(R)2 ; y
    cada grupo R es independientemente hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifatico C1-6 , fenilo, un anillo heterodclico de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre, o un anillo de heteroarilo monodclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre.
    29. Compuesto segun la reivindicacion 28, en el que Y es hidrogeno.
    30. Compuesto segun la reivindicacion 28, en el que Y es grupo alifatico C1-6.
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Families Citing this family (328)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2526933T3 (en) 2006-09-22 2015-05-18 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP5600063B2 (ja) 2007-10-19 2014-10-01 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
US7989465B2 (en) * 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
EP3210609A1 (en) 2008-05-21 2017-08-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2986640C (en) * 2008-06-27 2019-03-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US20110224235A1 (en) 2008-07-16 2011-09-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
TW201024281A (en) 2008-11-24 2010-07-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds
AR074210A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como inhibidores de ptk2-quinasa
CA2746810C (en) * 2008-12-30 2017-03-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinediamine kinase inhibitors
JP5781943B2 (ja) * 2009-01-21 2015-09-24 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 炎症性疾患、自己免疫疾患または増殖性疾患の治療に有用なｎ２−（３−ピリジルまたはフェニル）−ｎ４−（４−ピペリジル）−２，４−ピリミジンジアミン誘導体
CA2760794C (en) 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
US8367689B2 (en) * 2009-05-06 2013-02-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of JAK
WO2010144647A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
EP2464633A1 (en) 2009-08-14 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
EP2478361A4 (en) 2009-09-16 2014-05-21 Celgene Avilomics Res Inc CONJUGATES AND INHIBITORS OF PROTEIN KINASE
US8466155B2 (en) * 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
CA2780759A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
RU2012132473A (ru) * 2009-12-30 2014-02-10 Селджин Авиломикс,Инк Лиганд-направленная ковалентная модификация белка
JP6067550B2 (ja) * 2010-04-13 2017-01-25 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物およびそのプロドラッグならびにそれらの使用
MX2012013274A (es) 2010-05-21 2013-05-28 Chemilia Ab Novedosos derivados de la pirimidina.
NZ772688A (en) 2010-06-03 2022-09-30 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
AU2014202057B2 (en) * 2010-06-23 2016-05-05 Hanmi Science Co., Ltd. Novel Fused Pyrimidine Derivatives for Inhibition of Tyrosine Kinase Activity
NZ605988A (en) 2010-06-23 2014-11-28 Hanmi Science Co Ltd Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
KR20130099040A (ko) * 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
DE102010034699A1 (de) * 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
US20140024620A1 (en) * 2010-10-14 2014-01-23 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for Inhibiting Cell Proliferation in EGFR-Driven Cancers
EP2635285B1 (en) * 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8975249B2 (en) 2010-11-01 2015-03-10 Celgene Avilomics Research, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MY190433A (en) * 2010-11-01 2022-04-21 Celgene Car Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
ES2543050T3 (es) 2011-02-28 2015-08-14 Array Biopharma, Inc. Inhibidores de serina/treonina quinasa
US9006241B2 (en) 2011-03-24 2015-04-14 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
US9249124B2 (en) 2011-03-30 2016-02-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
KR102055532B1 (ko) 2011-04-22 2019-12-12 시그날 파마소티칼 엘엘씨 치환된 디아미노카르복스아미드 및 디아미노카르보니트릴 피리미딘, 그의 조성물, 및 그를 사용하는 치료 방법
AU2012249801B2 (en) 2011-04-25 2016-05-19 Usher Iii Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with Usher syndrome
BR112013027734A2 (pt) * 2011-05-04 2017-08-08 Ariad Pharma Inc compostos para a inibição de proliferação celular em cânceres impulsionados pelo egfr, método e composição farmacêutica
US9073947B2 (en) 2011-06-10 2015-07-07 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with BTK inhibitory activity
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
AU2013204962C1 (en) * 2011-07-27 2016-03-10 Astrazeneca Ab Polymorphic form of a mesylate salt of n-(2-{2-dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide
AU2015261672B2 (en) * 2011-07-27 2017-04-27 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
SI3333161T1 (sl) 2011-07-27 2020-07-31 Astrazeneca Ab Derivati 2-(2,4,5-substituiranega-anilino) pirimidina, kot modulatorji EGFR uporabni za zdravljenje raka
US9187462B2 (en) 2011-08-04 2015-11-17 Array Biopharma Inc. Substituted quinazolines as serine/threonine kinase inhibitors
EP2760843B1 (en) * 2011-09-26 2016-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
EP2760856B1 (en) 2011-09-30 2016-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
US9782406B2 (en) 2011-10-25 2017-10-10 Peking University Shenzhen Graduate School Kinase inhibitor and method for treatment of related diseases
CN103073508B (zh) * 2011-10-25 2016-06-01 北京大学深圳研究生院 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法
AU2012321091B2 (en) * 2011-10-28 2016-05-12 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a Bruton's Tyrosine Kinase disease or disorder
CA2853498A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
EP2802568A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Acea Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents.
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
US9586965B2 (en) 2012-01-13 2017-03-07 Acea Biosciences Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
US9464089B2 (en) 2012-01-13 2016-10-11 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RS55704B1 (sr) 2012-01-17 2017-07-31 Astellas Pharma Inc Jedinjenje pirazin karboksamida
EA202092034A3 (ru) * 2012-01-27 2021-02-26 Астразенека Аб Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака
AU2013225737B2 (en) 2012-03-01 2018-03-01 Array Biopharma Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
EP2825041B1 (en) 2012-03-15 2021-04-21 Celgene CAR LLC Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
RS57901B1 (sr) 2012-03-15 2019-01-31 Celgene Car Llc Soli inhibitora kinaze receptora epidermalnog faktora rasta
CA2870264C (en) * 2012-04-17 2016-11-08 Fujifilm Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compound or salt thereof
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
US9133134B2 (en) 2012-05-16 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AU2013266438B2 (en) * 2012-05-22 2017-09-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
NZ702548A (en) 2012-06-04 2015-11-27 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton’s tyrosine kinase inhibitor
WO2014011900A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Blueprint Medicines Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
KR20180088926A (ko) 2012-07-24 2018-08-07 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이
KR20150047597A (ko) 2012-08-27 2015-05-04 어레이 바이오파마 인크. 과증식성 질환의 치료를 위한 세린/트레오닌 키나아제 억제제
EP2892538A4 (en) * 2012-09-04 2016-04-20 Celgene Avilomics Res Inc METHOD FOR TREATING BRUTON TYROSINE KINASE ILLNESS OR DISORDER
CN104583195B (zh) * 2012-09-12 2018-08-17 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮杂芳环衍生物
CA2887435A1 (en) * 2012-10-04 2014-04-10 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
US20150260723A1 (en) * 2012-10-11 2015-09-17 Pharmacyclics, Inc. Companion diagnostics for tec family kinase inhibitor therapy
US9227976B2 (en) 2012-10-25 2016-01-05 Usher Iii Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome
CA2889537C (en) * 2012-10-25 2017-12-12 Usher Iii Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome
US8765762B2 (en) 2012-10-25 2014-07-01 Usher III, Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
JP2015537033A (ja) 2012-11-15 2015-12-24 ファーマサイクリックス，インク． キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物
US20140140991A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
US20140142129A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-22 Celgene Avilomics Research, Inc, Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
CN104968664A (zh) * 2012-12-12 2015-10-07 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
EP2935226A4 (en) * 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
PE20151274A1 (es) 2013-02-08 2015-09-12 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de erk y sus usos
EP2961746B1 (en) 2013-02-28 2018-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
TW201444798A (zh) 2013-02-28 2014-12-01 必治妥美雅史谷比公司 作爲強效ｒｏｃｋ１及ｒｏｃｋ２抑制劑之苯基吡唑衍生物
AU2014223396A1 (en) * 2013-03-01 2015-08-27 Amgen Inc. Substituted 7-oxo-pyrido [2, 3-d] pyrimidines and methods of use
US9346801B2 (en) 2013-03-01 2016-05-24 Amgen Inc. Substituted 7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidines and methods of use
EP2970190A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Respivert Limited Kinase inhibitors
US20160030426A1 (en) * 2013-03-14 2016-02-04 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2905993C (en) * 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP3943087A1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2908098A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Celgene Avilomics Research, Inc. Mk2 inhibitors and uses thereof
AU2014228746B2 (en) 2013-03-15 2018-08-30 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CA2909579A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer
MX368286B (es) 2013-04-17 2019-09-27 Signal Pharm Llc Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de tor cinasa y un compuesto de quinazolinona 5-sustituida para tratar cancer.
JP6204568B2 (ja) 2013-04-25 2017-09-27 ベイジーン，リミテッド タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合複素環化合物
WO2014179661A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Celgene Corporation Methods for treating cancer using combination therapy
GB201309085D0 (en) 2013-05-20 2013-07-03 Redx Pharma Ltd Compounds
CN105377835B (zh) * 2013-07-11 2018-08-17 贝达药业股份有限公司 酪氨酸蛋白激酶调节剂及其应用方法
SG11201600062RA (en) 2013-07-11 2016-02-26 Acea Biosciences Inc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
RU2656591C2 (ru) * 2013-07-11 2018-06-06 Бетта Фармасьютикалз Ко., Лтд Модуляторы протеин-тирозинкиназы и способы их применения
TWI649081B (zh) 2013-08-02 2019-02-01 製藥公司 治療固態腫瘤之方法
HUE033448T2 (en) 2013-08-07 2017-11-28 Cadila Healthcare Ltd Janus kinase inhibitor N-cyanomethylamides
KR101828187B1 (ko) 2013-08-12 2018-02-09 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 신규 축합 피리미딘 화합물 또는 그 염
CA2920534A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmacyclics Llc Methods for the treatment of her2 amplified cancer
WO2015025197A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Jubilant Biosys Limited Substituted pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
MX2016003292A (es) 2013-09-13 2016-06-24 Beigene Ltd Anticuerpos anti-muerte programada 1 y su uso como terapeuticos y diagnosticos.
RU2650512C2 (ru) * 2013-09-18 2018-04-16 Бейджин Ханми Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, ингибирующее активности киназ ВТК и/или JAK3
EP3052476B1 (en) 2013-09-30 2020-07-15 Guangzhou InnoCare Pharma Tech Co., Ltd. Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
DK3057943T3 (en) 2013-10-18 2018-07-30 Eisai R&D Man Co Ltd PYRIMIDINE-FGFR4 INHIBITORS
LT3060550T (lt) 2013-10-21 2019-08-12 Merck Patent Gmbh Heteroarilo junginiai, kaip btk inhibitoriai, ir jų panaudojimas
CN111265531B (zh) 2013-10-25 2023-11-10 药品循环有限责任公司 治疗和预防移植物抗宿主病的方法
HUE059037T2 (hu) 2013-10-25 2022-10-28 Blueprint Medicines Corp Fibroblaszt növekedési faktor receptor gátlók
WO2015066696A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-07 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morphlinopyrimidines and methods of use thereof
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US20150139979A1 (en) * 2013-11-19 2015-05-21 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
US9382246B2 (en) * 2013-12-05 2016-07-05 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
AU2014358868A1 (en) 2013-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a PI3K inhibitor and a BTK inhibitor
CA2932351A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
RS60718B1 (sr) 2014-01-01 2020-09-30 Medivation Tech Llc Jedinjenja i načini upotrebe
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
CN105899493B (zh) 2014-01-17 2019-03-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物
ES2699351T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
CN104860891B (zh) * 2014-02-25 2017-06-30 上海海雁医药科技有限公司 芳氨基嘧啶类化合物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
CN104860941B (zh) * 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
CN104892527A (zh) * 2014-03-07 2015-09-09 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的光学异构体
EP3113779A4 (en) * 2014-03-07 2017-09-20 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
CA2942528A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
MX2016012574A (es) 2014-03-28 2017-09-26 Calitor Sciences Llc Compuestos heteroarilo sustituidos y metodos de uso.
WO2015151006A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Lupin Limited Substituted purine compounds as btk inhibitors
US9937171B2 (en) 2014-04-11 2018-04-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015185998A2 (en) 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
CN104974140B (zh) * 2014-04-14 2017-11-24 上海海雁医药科技有限公司 2,3,4,6‑四取代苯‑1,5‑二胺衍生物、其制法与医药上的用途
JP2017514805A (ja) * 2014-04-16 2017-06-08 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｔｏｒキナーゼ阻害剤組み合わせ療法を使用して癌を治療する方法
US10300058B2 (en) 2014-04-18 2019-05-28 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor and uses thereof
CN104130265B (zh) * 2014-04-29 2017-01-25 苏州景泓生物技术有限公司 一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物
WO2015170266A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Lupin Limited Substituted pyrimidine compounds as btk inhibitors
JP6468611B2 (ja) * 2014-05-13 2019-02-13 アリアド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物
EP3150206A1 (en) * 2014-05-28 2017-04-05 Astellas Pharma Inc. Medicinal composition comprising pyrazine carboxamide compound as active ingredient
CN104086551B (zh) * 2014-06-06 2016-09-21 人福医药集团股份公司 化合物及其制备方法和用途
GB201410430D0 (en) 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
CN111892579B (zh) * 2014-06-12 2023-07-25 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一类激酶抑制剂
BR112016029662B1 (pt) * 2014-06-19 2023-10-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMPOSTO DE FÓRMULA Bf OU UMA FORMA FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO E SEU USO
JP6526189B2 (ja) 2014-07-03 2019-06-05 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
CN110117273B (zh) * 2014-07-24 2022-02-01 贝达医药公司 作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂的2h-吲唑衍生物及其医疗用途
AU2015296215A1 (en) 2014-08-01 2017-03-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
BR112017002231A2 (pt) 2014-08-07 2018-07-17 Pharmacyclics Llc novas formulações de um inibidor de tirosina cinase de bruton
HRP20211813T1 (hr) 2014-08-11 2022-03-04 Acerta Pharma B.V. Terapeutske kombinacije inhibitora btk i inhibitora bcl-2
TW201618773A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、及／或ｃｄｋ４／６抑制劑的治療組合物
TW201618774A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 使用ｂｔｋ抑制劑透過調變腫瘤微環境來治療實體腫瘤及其他疾病之方法
HRP20220738T1 (hr) 2014-08-11 2022-08-19 Acerta Pharma B.V. Terapijske kombinacije inhibitora btk, inhibitora pd-1 i/ili inhibitora pd-l1
WO2016025567A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Oral formulations and uses thereof
WO2016025640A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2016025651A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a tor inhibitor and related methods
WO2016025621A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treatment using an erk inhibitor
ES2741785T3 (es) 2014-08-13 2020-02-12 Celgene Car Llc Formas y composiciones de un inhibidor de ERK
WO2016025650A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a cdk4/6 inhibitor and related methods
CN106458969A (zh) * 2014-08-25 2017-02-22 四川海思科制药有限公司 一种(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其制备方法和药物用途
CN105399685B (zh) * 2014-09-16 2018-05-22 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为选择性jak3和/或jak1激酶抑制剂的芳杂环化合物的制备方法及其应用
EP3912981A1 (en) 2014-09-17 2021-11-24 Celgene Car Llc Mk2 inhibitors and uses thereof
CN106661000B (zh) * 2014-10-11 2019-04-09 上海翰森生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备和应用
JP6524221B2 (ja) * 2014-10-13 2019-06-05 ユハン コーポレーションＹｕｈａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｅｇｆｒ変異型キナーゼ活性をモジュレートするための化合物および組成物
WO2016060963A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
HUE048321T2 (hu) 2014-10-24 2020-07-28 Bristol Myers Squibb Co Karabazol származékok
CN111170998B (zh) * 2014-11-05 2023-04-11 益方生物科技(上海)股份有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN105601573B (zh) * 2014-11-24 2021-07-02 中国科学院上海药物研究所 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
WO2016094628A1 (en) * 2014-12-11 2016-06-16 Merck Patent Gmbh Assays for btk inhibitors
ES2882954T3 (es) 2014-12-16 2021-12-03 Signal Pharm Llc Usos médicos que comprenden métodos para la medición de la inhibición de la quinasa c-Jun N-terminal en la piel
US9796685B2 (en) 2014-12-16 2017-10-24 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-Methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US10266517B2 (en) 2014-12-23 2019-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimidines as EGFR inhibitors and methods of treating disorders
EP3250557A4 (en) 2015-01-29 2018-06-20 Signal Pharmaceuticals, LLC Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
WO2016121954A1 (ja) 2015-01-30 2016-08-04 大鵬薬品工業株式会社 縮合ピリミジン化合物の新規な塩及びその結晶
PT3120852T (pt) 2015-01-30 2019-07-16 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Agente preventivo e/ou terapêutico para doenças imunitárias
CN104788427B (zh) * 2015-02-05 2017-05-31 上海泓博智源医药股份有限公司 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用
SG10202102078VA (en) 2015-03-03 2021-04-29 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of a bruton’s tyrosine kinase inhibitor
MX2017013248A (es) 2015-04-14 2018-07-06 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto del inhibidor fgfr4 cristalino y usos del mismo.
CN106146468B (zh) * 2015-04-17 2020-12-01 杭州雷索药业有限公司 吡啶酮类蛋白激酶抑制剂
JP2018104290A (ja) * 2015-04-28 2018-07-05 アステラス製薬株式会社 ピラジンカルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物
CN104860890B (zh) * 2015-04-29 2018-03-13 上海泓博智源医药股份有限公司 T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN107872977B (zh) 2015-04-30 2021-07-09 拜耳制药股份公司 Irak4抑制剂与btk抑制剂的组合产品
EP3195865A1 (de) 2016-01-25 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren
EP3294712A4 (en) * 2015-05-13 2018-11-07 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
JP6718889B2 (ja) 2015-06-19 2020-07-08 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
JP6878316B2 (ja) 2015-06-19 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2017019487A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
CN106117185B (zh) * 2015-08-31 2017-11-07 广州必贝特医药技术有限公司 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
MA45973A (fr) 2015-08-31 2019-06-26 Pharmacyclics Llc Combinaisons d'inhibiteurs de btk pour le traitement du myélome multiple
CN106478605A (zh) * 2015-09-02 2017-03-08 上海页岩科技有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
US20190022092A1 (en) 2015-09-15 2019-01-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist
EA201890730A1 (ru) 2015-09-16 2018-10-31 Локсо Онколоджи, Инк. Производные пиразолопиримидина в качестве ингибиторов btk для лечения злокачественного новообразования
CN106554347B (zh) * 2015-09-25 2020-10-30 浙江博生医药有限公司 Egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN107949388B (zh) 2015-10-09 2021-10-26 艾森医药公司 吡咯并嘧啶激酶抑制剂的药用盐、物理形态和组合物及其制备方法
CN108779078B (zh) * 2015-10-12 2021-12-31 北京大学深圳研究生院 激酶的抑制剂和探针及其用途
AU2016341520C1 (en) 2015-10-21 2021-07-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
WO2017097113A1 (zh) * 2015-12-10 2017-06-15 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
WO2017103611A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Redx Pharma Plc Compounds useful as kinase inhibitors
CN106928150B (zh) * 2015-12-31 2020-07-31 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 丙烯酰胺苯胺衍生物及其药学上的应用
EP3399968B8 (en) 2016-01-07 2021-12-01 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
PL3402503T3 (pl) 2016-01-13 2021-04-19 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne antyfolianu oraz inhibitora btk
CA3012031C (en) 2016-01-22 2024-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-membered heteroaromatic substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
EP3405196B1 (en) 2016-01-22 2019-12-04 Janssen Pharmaceutica NV New substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
CN106995437A (zh) * 2016-01-22 2017-08-01 齐鲁制药有限公司 取代吲哚或吲唑嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN107043368B (zh) * 2016-02-05 2020-07-31 齐鲁制药有限公司 芳胺嘧啶化合物及其盐的结晶
CN107098887B (zh) * 2016-02-22 2019-08-09 复旦大学 嘧啶类化合物
JP7372740B2 (ja) 2016-05-10 2023-11-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 細胞生存性及び／又は細胞増殖を低減するための薬物の組み合わせ
WO2017205459A1 (en) * 2016-05-26 2017-11-30 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Egfr inhibitor compounds
CN105968056A (zh) * 2016-05-28 2016-09-28 大连医科大学 二芳基嘧啶类化合物，组合物及用途
PL3468972T3 (pl) 2016-06-14 2020-11-16 Novartis Ag Związki i kompozycje do hamowania aktywności shp2
JP6936814B2 (ja) 2016-06-30 2021-09-22 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｎｉｋ阻害剤としてのシアノインドリン誘導体
CA3027416A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaromatic derivatives as nik inhibitors
CN109475536B (zh) 2016-07-05 2022-05-27 百济神州有限公司 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合
WO2018019252A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel fused pyridine derivatives useful as fak/aurora kinase inhibitors
CN108602802B (zh) 2016-07-26 2020-01-21 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
CA3033827A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Beigene, Ltd. Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl )-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide,preparation, and uses thereof
AU2017313085A1 (en) 2016-08-19 2019-03-14 Beigene Switzerland Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
CN106349331B (zh) * 2016-08-23 2020-05-15 国家纳米科学中心 一种基于双芘的pH响应自组装的多肽纳米材料及其制备方法和应用
WO2018049152A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
EP3510032B1 (en) 2016-09-09 2022-07-06 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
MA46285A (fr) 2016-09-19 2019-07-31 Mei Pharma Inc Polythérapie
US10377743B2 (en) * 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
CN106565782B (zh) * 2016-10-10 2018-04-06 大连医科大学 磷酰基嘧啶类化合物、组合物及用途
CN106496196B (zh) * 2016-10-20 2019-07-02 南京雷科星生物技术有限公司 一种喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途
EP3534938A2 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a t cell therapy and a btk inhibitor
CN106588885B (zh) * 2016-11-10 2019-03-19 浙江大学 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用
CN106749042B (zh) * 2016-11-16 2019-01-22 大连医科大学 磺酰胺基嘧啶类化合物，组合物及用途
CN106565614A (zh) * 2016-11-16 2017-04-19 大连医科大学 二苯胺基嘧啶类化合物、组合物及用途
US10316021B2 (en) 2016-11-28 2019-06-11 Pfizer Inc. Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands
CN110545826A (zh) 2016-12-03 2019-12-06 朱诺治疗学股份有限公司 用于与激酶抑制剂组合使用治疗性t细胞的方法和组合物
WO2018113584A1 (zh) * 2016-12-19 2018-06-28 上海和誉生物医药科技有限公司 Fgfr4抑制剂、其制备方法与药学上的应用
CN106632273A (zh) * 2016-12-29 2017-05-10 大连医科大学 含唑杂环的嘧啶类化合物，组合物及其用途
WO2018134786A1 (en) 2017-01-19 2018-07-26 Acerta Pharma B.V. Compositions and methods for the assessment of drug target occupancy for bruton's tyrosine kinase
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
CN108498477A (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物及其制备方法
BR112019020840A2 (pt) 2017-04-07 2020-04-28 Acea Therapeutics Inc sais farmacêuticos, formas físicas e composições de inibidores da pirrolopirimidina quinase e métodos de produção dos mesmos
JOP20190233A1 (ar) 2017-04-14 2019-10-02 Biogen Ma Inc نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
AR111469A1 (es) * 2017-04-21 2019-07-17 Yuhan Corp Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma
CN107200713A (zh) * 2017-06-09 2017-09-26 大连医科大学附属第医院 抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
AU2018286221B2 (en) * 2017-06-13 2021-02-25 Beijing Adamadle Biotechnology Limited Liability Company Aminopyrimidine compound, preparation method therefor and use thereof
EA202090103A1 (ru) 2017-06-22 2020-04-24 Селджин Корпорейшн Лечение гепатоцеллюлярной карциномы, которая характеризуется вирусной инфекцией гепатита b
AU2018290532A1 (en) 2017-06-26 2019-11-21 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
US20200131176A1 (en) * 2017-07-05 2020-04-30 Cs Pharmatech Limited Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
LT3658552T (lt) * 2017-07-28 2023-11-27 Yuhan Corporation N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il) amino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamido gamybos būdas, vykdant reakciją tarp atitinkamo amino ir 3-halogen-propionilo chlorido
NZ761158A (en) * 2017-07-28 2022-08-26 Yuhan Corp Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
EP3670500A4 (en) * 2017-08-18 2020-12-16 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. CHEMICAL COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF IT, CORRESPONDING USE AND APPLICATION
KR102383561B1 (ko) * 2017-09-07 2022-04-06 한국화학연구원 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
CN111148743B (zh) 2017-10-06 2023-12-15 福马治疗有限公司 抑制泛素特异性肽酶30
CN107721991B (zh) * 2017-11-17 2019-10-18 南方医科大学中西医结合医院 一种6-(嘧啶-4-基)-1h-吲唑衍生物及其制备方法和应用
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
KR101992621B1 (ko) 2017-12-07 2019-09-27 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
CN107964027A (zh) * 2017-12-07 2018-04-27 大连医科大学 磷酰基嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
CN108047132A (zh) * 2017-12-07 2018-05-18 大连医科大学 二苯胺基吡啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
WO2019140953A1 (zh) * 2018-01-16 2019-07-25 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制激酶活性的二苯氨基嘧啶类化合物
TWI798334B (zh) 2018-01-31 2023-04-11 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｅｒｂｂ／ｂｔｋ抑制劑
US11100492B2 (en) 2018-02-19 2021-08-24 Peter Garrett General purpose re-loadable card aggregation implementation
CA3091517A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
WO2019177374A1 (ko) * 2018-03-13 2019-09-19 포로노이바이오 주식회사 2, 4, 5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN108610295B (zh) * 2018-04-04 2023-01-10 大连医科大学附属第一医院 嘧啶类化合物，组合物及其在治疗淋巴瘤白血病中的用途
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
KR20200143454A (ko) 2018-04-13 2020-12-23 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 골수증식성 신생물 및 암과 연관된 섬유증의 치료를 위한 pim 키나제 억제제
RU2762557C1 (ru) 2018-04-26 2021-12-21 Пфайзер Инк. Производные 2-аминопиридина или 2-аминопиримидина в качестве циклинзависимых ингибиторов киназы
WO2019208805A1 (ja) 2018-04-27 2019-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
CN112584902A (zh) 2018-05-03 2021-03-30 朱诺治疗学股份有限公司 嵌合抗原受体（car）t细胞疗法和激酶抑制剂的组合疗法
CN108658874B (zh) * 2018-07-17 2020-04-14 大连医科大学 硫代嘧啶杂环类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
JP7286755B2 (ja) 2018-07-31 2023-06-05 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド （ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの噴霧乾燥分散体および製剤
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
WO2020068729A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators
EA202190960A1 (ru) 2018-10-05 2021-06-28 Форма Терапьютикс, Инк. Конденсированные пирролины, которые действуют как ингибиторы убиквитин-специфической протеазы 30 (usp30)
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CN111170986A (zh) * 2018-11-13 2020-05-19 北京睿熙生物科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN109593064B (zh) * 2018-11-28 2020-08-11 北京博远精准医疗科技有限公司 作为btk抑制剂的氨基二硫代甲酸酯类化合物
CN111233774B (zh) * 2018-11-28 2023-04-14 鲁南制药集团股份有限公司 一种胺基嘧啶类化合物
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
CN109776495A (zh) * 2019-01-31 2019-05-21 李佳睿 抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
MX2021012824A (es) 2019-05-01 2022-10-19 Clexio Biosciences Ltd Métodos para tratar el prurito.
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
TW202108573A (zh) 2019-05-10 2021-03-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 苯基胺基嘧啶醯胺自噬抑制劑及其使用方法
AU2020274011B2 (en) 2019-05-10 2024-02-15 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
PE20221083A1 (es) 2019-06-17 2022-07-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de la amida aminopirimidina y sus metodos de uso
TW202116754A (zh) 2019-07-11 2021-05-01 美商Ｅ 斯蓋普生物股份有限公司 作為ｌｒｒｋ２抑制劑之吲唑及氮雜吲唑
CN110407812B (zh) * 2019-07-31 2020-08-25 武汉工程大学 一种吲唑哌啶嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
MX2022001562A (es) 2019-08-06 2022-04-26 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de la cinasa 1 del progenitor hematopoyetico (hpk1).
KR20220064369A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 인사이트 코포레이션 Cdk2 저해제로서의 이미다졸릴 피리디미딘일아민 화합물
CR20220170A (es) 2019-10-11 2022-10-10 Incyte Corp Aminas bicíclicas como inhibidoras de la cdk2
KR102168179B1 (ko) * 2019-10-31 2020-10-20 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 헤테로 고리 치환 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
WO2022059996A1 (ko) * 2020-09-15 2022-03-24 서울대학교 기술지주 주식회사 혈액 순환 미세체외소체 매개 암 치료용 조성물
TW202212331A (zh) * 2020-09-22 2022-04-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 作為ｅｇｆｒ抑製劑之吲哚啉化合物及衍生物
WO2022071772A1 (ko) * 2020-09-29 2022-04-07 (주)메디톡스 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도
US20240051945A1 (en) * 2020-10-30 2024-02-15 Blueprint Medicines Corporation Pyrimidine compounds, compositions, and medicinal applications thereof
WO2022094172A2 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 Newave Pharmaceutical Inc. Inhibitors of btk
AU2021416682B2 (en) * 2021-01-11 2024-01-11 Guangzhou Salustier Biosciences Co., Ltd. 2-aminopyrimidine compound and pharmaceutical composition thereof and application thereof
EP4313023A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 Biogen MA Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
KR20230119013A (ko) * 2021-04-08 2023-08-14 주식회사 스탠다임 신규한 lrrk2 억제제
WO2022253333A1 (zh) * 2021-06-02 2022-12-08 南京明德新药研发有限公司 酰胺类化合物及其应用
WO2023076167A1 (en) * 2021-10-25 2023-05-04 Newave Pharmaceutical Inc. Inhibitor of btk and mutants thereof
CN114181161B (zh) * 2021-12-28 2024-02-27 南通大学 (2-((取代氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯甲酰衍生物及其制备方法与应用
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
KR20240029984A (ko) 2022-08-29 2024-03-07 박진희 오르골 장치
CN115448906B (zh) * 2022-09-26 2024-04-02 深圳大学 一种2-苯胺基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US751444A (en) * 1904-02-09 Process of making pigments
US5516931A (en) 1982-02-01 1996-05-14 Northeastern University Release tag compounds producing ketone signal groups
US4709016A (en) 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US4650750A (en) 1982-02-01 1987-03-17 Giese Roger W Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds
US5650270A (en) 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
JPH0741461A (ja) 1993-05-27 1995-02-10 Eisai Co Ltd スルホン酸エステル誘導体
DK0813525T3 (da) 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69839735D1 (de) * 1997-12-15 2008-08-28 Astellas Pharma Inc Pyrimidin-5-carboxamid-derivate
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
JP2002523497A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリミジン化合物
NZ511116A (en) 1998-11-10 2003-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv HIV replication inhibiting pyrimidines
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6495558B1 (en) 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
CA2362401A1 (en) 1999-02-04 2000-08-10 Paul Fleming G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2376307A1 (en) 1999-06-29 2001-01-04 Egis Gyogyszergyar Rt. Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives,pharmaceutical composi tions containing the same,and a process for the preparation of the active substance
AU2735201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
CA2400447C (en) 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU782948B2 (en) 2000-05-08 2005-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
GB0016877D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2417500C (en) 2000-07-28 2008-11-18 Georgetown University Medical Center Erbb-2 selective small molecule kinase inhibitors
US6881737B2 (en) 2001-04-11 2005-04-19 Amgen Inc. Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
NZ531853A (en) 2001-11-01 2006-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2476281A1 (en) 2002-02-08 2003-08-14 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
JP2005534286A (ja) 2002-03-21 2005-11-17 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼインヒビターの同定
US20040002395A1 (en) 2002-06-27 2004-01-01 Poynor Raymond L. Bridge weight for metal wood golf club
NZ537752A (en) 2002-07-29 2006-12-22 Rigel Pharmaceuticals Inc Use of 2,4-pyrimidinediamine compounds in the preparation of medicaments for treating autoimmune diseases
CA2439440A1 (en) 2002-09-05 2004-03-05 Emory University Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms
AU2002951853A0 (en) 2002-10-04 2002-10-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Crystal structure of erbb2 and uses thereof
WO2004050068A1 (en) 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
PL227577B1 (pl) 2003-02-07 2017-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Zastosowanie pochodnych pirymidyny do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV oraz kompozycja farmaceutyczna
ES2325440T3 (es) * 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
RU2400477C2 (ru) * 2003-03-14 2010-09-27 Новартис Аг 2,4-ди(фениламино)пиримидины, применимые при лечении неопластических заболеваний, воспалительных нарушений и нарушений иммунной системы
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7504396B2 (en) * 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
ES2421139T3 (es) 2003-07-30 2013-08-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias
DE602004032446D1 (de) * 2003-08-07 2011-06-09 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
WO2005016894A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
US20070105839A1 (en) 2003-09-18 2007-05-10 Patricia Imbach 2, 4-Di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
EP1694652A1 (en) 2003-12-19 2006-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates
ZA200602666B (en) 2004-01-12 2007-09-26 Cytopia Res Pty Ltd Selective kinase inhibitors
PA8621501A1 (es) 2004-01-16 2005-08-10 Wyeth Corp Intermediarios de quinolina como inhibidores de receptores de tirosina quinasas y la síntesis de los mismos
EP1735268B1 (en) 2004-03-15 2012-02-15 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
WO2005118544A2 (en) 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
AU2005250484B2 (en) 2004-06-04 2011-08-11 Genentech, Inc. EGFR mutations
US7521457B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419161D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
JP2008538544A (ja) 2004-09-23 2008-10-30 レディ ユーエス セラピューティックス， インコーポレイテッド 新規ピリミジン化合物、それらの調製のためのプロセスおよびそれらを含む組成物
MX2007003798A (es) 2004-09-30 2007-04-23 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas 5-sustituidas con carbociclos o heterociclos inhibidoras del vih.
EP1799652A1 (en) 2004-10-13 2007-06-27 Wyeth N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs
AU2005295183A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 CAOnyx Therapeutics, Inc. Labeled compounds for proteasome inhibition
TW200628463A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl compounds
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2005322855B2 (en) * 2004-12-30 2012-09-20 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
WO2006076706A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
ES2337496T3 (es) 2005-01-19 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Profarmacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos.
US8067175B2 (en) 2005-02-11 2011-11-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for detecting a drug resistant EGFR mutant
JP2008533166A (ja) * 2005-03-16 2008-08-21 ターゲジェン インコーポレーティッド ピリミジン化合物および使用法
DE102005016634A1 (de) * 2005-04-12 2006-10-19 Merck Patent Gmbh Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren
WO2007027238A2 (en) * 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
WO2006128172A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
WO2006129100A1 (en) 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP5225079B2 (ja) 2005-06-08 2013-07-03 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
EP1926734A1 (en) 2005-08-22 2008-06-04 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
EP1948663B1 (en) 2005-10-21 2011-09-14 Exelixis, Inc. Pyrazolo-pyrimidines as casein kinase ii (ck2) modulators
AU2006309013B2 (en) 2005-11-01 2012-06-28 Impact Biomedicines, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007056151A2 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Irm Llc Protein kinase inhbitors
US7713987B2 (en) 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
US20080318989A1 (en) * 2005-12-19 2008-12-25 Burdick Daniel J Pyrimidine Kinase Inhibitors
TW200736232A (en) * 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
EA200870217A1 (ru) 2006-01-30 2009-02-27 Экселиксис, Инк. 4-арил-2-аминопиримидины или 4-арил-2-аминоалкилпиримидины в качестве модуляторов jak-2 и содержащие их фармацевтические композиции
WO2007120980A2 (en) 2006-02-17 2007-10-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for treating or preventing autoimmune diseases
ES2622493T3 (es) 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
MX2008012576A (es) 2006-03-30 2008-10-10 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas 5-amido sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
JP5070278B2 (ja) 2006-03-30 2012-11-07 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖを阻害する５−（ヒドロキシメチレンおよびアミノメチレン）置換されたピリミジン
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
EP2865381A1 (en) 2006-05-18 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. ITK inhibitors for treating blood cell malignancies
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
EP2043651A2 (en) 2006-07-05 2009-04-08 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
JP2009544592A (ja) * 2006-07-21 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，４−ジ（アリールアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド化合物
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
DK2526933T3 (en) 2006-09-22 2015-05-18 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CA2673125C (en) * 2006-10-19 2015-04-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CA2668286C (en) 2006-11-03 2014-09-16 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
EP2420505A1 (en) 2006-11-21 2012-02-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrug salts of 2, 4- pyrimidinediamine compounds and their uses
DK2091918T3 (en) * 2006-12-08 2014-12-01 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
AU2007337088A1 (en) 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
EP1939185A1 (de) 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
JP5283633B2 (ja) 2006-12-29 2013-09-04 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害性５，６−置換ピリミジン
DK2114901T3 (da) 2006-12-29 2014-06-30 Janssen R & D Ireland Hiv-inhiberende 6-substituerede pyrimidiner
AR065015A1 (es) 2007-01-26 2009-05-13 Smithkline Beecham Corp Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer
AU2008210266B2 (en) * 2007-01-31 2013-09-05 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
JP4221470B2 (ja) 2007-02-01 2009-02-12 トヨタ自動車株式会社 電動車両制御装置及び電動車両制御方法
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
AU2008229147A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
AU2008229151A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US7834024B2 (en) 2007-03-26 2010-11-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US20120065201A1 (en) 2007-03-28 2012-03-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2152079A4 (en) 2007-06-04 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
CA2693594A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
WO2009032694A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
US20090088371A1 (en) 2007-08-28 2009-04-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with syk kinase inhibitor
EP2190826A2 (en) 2007-08-28 2010-06-02 Irm Llc 2-biphenylamino-4-aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5600063B2 (ja) 2007-10-19 2014-10-01 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
WO2009080638A2 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Cellzome Limited Sulfamides as zap-70 inhibitors
JP5586482B2 (ja) 2008-02-22 2014-09-10 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アテローム性動脈硬化症の治療のための２，４−ピリミジンジアミンの使用
EP2276747A1 (en) 2008-03-11 2011-01-26 Cellzome Limited Sulfonamides as zap-70 inhibitors
US8205348B2 (en) 2008-03-19 2012-06-26 Zashiki-Warashi Manufacturing Inc. Tile spacer and holder therefor
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
WO2009127642A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
KR20100132550A (ko) 2008-04-16 2010-12-17 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
US8138339B2 (en) * 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
NZ589314A (en) 2008-04-16 2012-10-26 Portola Pharm Inc Diamino-pyrimidine-5-carboxamide compounds as inhibitors of Spleen tyrosine kinase (syk) and JAK kinases
WO2009132202A2 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
EP3210609A1 (en) 2008-05-21 2017-08-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2986640C (en) * 2008-06-27 2019-03-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US20110224235A1 (en) 2008-07-16 2011-09-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
EA201100439A1 (ru) 2008-09-03 2011-12-30 Байер Кропсайенс Аг Анилинопиримидины, замещенные группами алкокси и алкилтио
WO2010077740A2 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
WO2010081679A2 (en) 2009-01-15 2010-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against human epo receptor
WO2010112210A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Cellzome Ag Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins
CA2760794C (en) 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
CN102421761B (zh) 2009-05-08 2014-06-18 安斯泰来制药株式会社 二氨基杂环甲酰胺化合物
WO2010146132A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
NZ772688A (en) 2010-06-03 2022-09-30 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
KR20130099040A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8975249B2 (en) 2010-11-01 2015-03-10 Celgene Avilomics Research, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
CN102558149A (zh) 2010-12-29 2012-07-11 中国医学科学院药物研究所 嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途
BR112013027734A2 (pt) 2011-05-04 2017-08-08 Ariad Pharma Inc compostos para a inibição de proliferação celular em cânceres impulsionados pelo egfr, método e composição farmacêutica
KR102052670B1 (ko) 2011-05-17 2019-12-06 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 키나아제 저해제
EA032463B1 (ru) 2011-10-19 2019-05-31 Фармасайкликс Элэлси Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (втк)
CN103159742B (zh) 2011-12-16 2015-08-12 北京韩美药品有限公司 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
KR20150080592A (ko) 2012-11-02 2015-07-09 파마시클릭스, 인코포레이티드 Tec 패밀리 키나제 억제제 애쥬번트 요법
TWI649081B (zh) 2013-08-02 2019-02-01 製藥公司 治療固態腫瘤之方法
WO2015026158A1 (en) * 2013-08-20 2015-02-26 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and system for dual role handling in a wireless environment

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