BRPI0914682B1 - Compostos de hetroarila e usos dos mesmos - Google Patents

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Russell C. Petter
Richland Wayne Tester
Lixin Qiao
Deqiang Niu
William Frederick Westlin
Juswinder Singh
Hormoz Mazdiyasni
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Abstract

compostos de heteroarila e usos dos mesmos. a presente invenção refere-se a compostos, composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e métodos de uso dos mesmos.

Description

COMPOSTOS DE HETROARILA E USOS DOS MESMOS CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos úteis como inibidores de proteína-quinase. A invenção também fornece composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo compostos da presente invenção e métodos de uso das referidas composições no tratamento de vários distúrbios.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A pesquisa de novos agentes terapêuticos foi enormemente auxiliada nos últimos anos por um entendimento melhor da estrutura de enzimas e outras biomoléculas associadas a doenças. Uma importante classe de enzimas que foi o objeto de extenso estudo é a proteína-quinase.
Proteínas-quinases constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controle de uma variedade de processos de transdução de sinal dentro da célula. As proteínas-quinases são supostas terem evoluído de um gene ancestral comum devido à conservação de sua estrutura e função catalítica. Quase todas as quinases contêm um domínio catalítico de aminoácido 250-300 similar. As quinases podem ser categorizadas em famílias pelos substratos que elas fosfori-lam (por exemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lipídeos, etc.).
Em geral, proteínas-quinases mediam a sinalização intracelular realizando uma transferência de fosforila de um trifosfato de nucleosídeo para um aceptor de proteína que está envolvida em uma trilha de sinalização. Estes eventos de fosforilação agem como transferências/não transferências moleculares que podem modular ou regular a função biológica de proteína-alvo. Estes eventos de fosforilação são finalmente iniciados em resposta a uma variedade de estímulos extracelulares e outros. Exemplos de tais estímulos incluem sinais de estresse ambiental e químico (por exemplo, choque osmótico, choque térmico, radiação ultravioleta, endotoxina bacteriana, e H2O2), citocinas (por exemplo, interleucina-1 (IL-1) e fator α de necrose de tumor (TNF-α)), e fatores de crescimento (por exemplo, fator de estimulação de colônia de macrófago de granulócito (GM-CSF), e fator de crescimento de fibroblasto (FGF)). Um estímulo extracelular pode afetar uma ou mais respostas celulares relacionadas com o crescimento celular, migração, diferenciação, secreção de hormônios, ativação de fatores de transcrição, contração muscular, metabolismo de glicose, controle de síntese de proteína, e regulação do ciclo celular.
Muitas doenças estão associadas a respostas celulares anormais iniciadas por eventos mediados por proteína-quinase como descrito acima. Estas doenças incluem, porém não estão limitadas a, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, doenças metabólicas, doenças neurológicas e neurodegenerativas, câncer, doenças cardiovasculares, alergias e asma, doença de Alzheimer, e doenças relacionadas com hormônio. Consequentemente, neste contexto permanece uma necessidade de encontrar inibidores de proteína-quinase úteis como agentes terapêuticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Foi atualmente descoberto que os compostos desta invenção, e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são eficazes como inibidores de uma ou mais proteínas-quinases. Tais compostos têm as fórmulas gerais l-a e l-b:
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o Anel A, Anel B, m, p, Rx, Ry, RV,W1, W2, e R1 são como definidos aqui.
Compostos da presente invenção, e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis para tratar uma variedade de doenças, distúrbios ou condições, associadas a respostas celulares anormais disparadas por eventos mediados por proteína-quinase. Tais doenças, distúrbios, ou condições incluem aqueles descritos aqui.
Compostos fornecidos por esta invenção são também úteis para o estudo de quinases em fenômenos biológicos e patológicos; o estudo de trilhas de transdução de sinal intracelular mediadas por tais quinases; e a avaliação comparativa de novos inibidores de quinase.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1 representa a inibição da resposta à dose de fosfo-plc gama2 (p-plc gama 2) com o composto I-2 em células Ramos; e os resultados de composto I-2 em um experimento de "solapamento".
Figura 2 representa a inibição da resposta à dose de p-plc ga-ma2 com o composto I-4 em células Ramos; e os resultados de composto I-4 em um experimento de "solapamento".
Figura 3 representa inibição de resposta à dose de p-plc gama2 com o composto I-7 em células Ramos; e os resultados de composto I-7 em um experimento de "solapamento".
Figura 4 representa inibição de resposta à dose de p-plc gama2 com o composto I-35 em células Ramos.
Figura 5 representa inibição de resposta à dose de p-plc gama2 com o composto I-38 em células Ramos.
Figura 6 representa a análise de MS confirmando modificação covalente de TEC quinase em Cys449 pelo composto i-2.
Figura 7 representa a análise de MS confirmando modificação covalente de TEC quinase em Cys449 pelo composto I-4.
Figura 8 representa a análise de MS confirmando modificação covalente de TEC quinase em Cys449 pelo composto i-7.
Figura 9 representa os resultados de composto i-2 em um experimento de "solapamento" quando comparado aos resultados de composto l-4 e composto I-7 no mesmo experimento de "solapamento" em células HCC827 contendo mutante de deleção de EGFR.
Figura 10 representa os resultados de composto I-7 em um ex-perimento de "solapamento" quando comparado aos resultados de um controle de EGF em células A431 contendo EGFR tipo selvagem.
Figura 11 representa a análise de MS confirmando modificação covalente de JAK-3 quinase em Cys909 pelo composto I-7.
Figura 12 representa a inibição da resposta à dose de P-Stat5 com o composto I-2 em células CTLL-2 estimuladas por IL-2; e inibição de resposta à dose de P-JAK-3 com o composto 1-2 em células CTLL-2 estimuladas por IL-2.
Figura 13 representa a inibição da resposta à dose de P-Stat5 com o composto I-4 em células CTLL-2 estimuladas por IL-2; e inibição de resposta à dose de P-JAK-3 com o composto I-4 em células CTLL-2 estimuladas por IL-2.
Figura 14 representa a inibição da resposta à dose de P-Stat5 com o composto I-7 em células CTLL-2 estimuladas por IL-2.
Figura 15 representa a análise de MS confirmando modificação covalente de BTK pelo composto I-7.
Figura 16 representa um Western blot mostrando proteína BTK disponível para o composto sonda 1-215 após tratar com quantidades variáveis de I-7.
Figura 17 representa quantificação dos resultados de Western blot na Figura 16.
Figura 18 representa um Western blot para um experimento de com o composto I-7 e composto sonda 1-215.
Figura 19 representa quantificação dos resultados de Western blot na Figura 18.
Figura 20 representa uma sequência de aminoácido para BTK (SEQ ID 1).
Figura 21 representa uma sequência de aminoácido para TEC (SEQ ID 2).
Figura 22 representa uma sequência de aminoácido para ITK (SEQ ID 3).
Figura 23 representa uma sequência de aminoácido para BMX SEQ ID 4).
Figura 24 representa uma sequência de aminoácido para TXK (SEQ ID 5).
Figura 25 representa uma sequência de aminoácido para JAK3 (SEQ ID 6).
DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES 1. Descrição Geral de Compostos da invenção
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de acordo com a fórmula l-a ou l-b:
Figure img0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
O Anel A é um grupo opcionalmente substituído selecionado de fenila, um anel carbociclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, um anel arila saturado, parcialmente insaturado bicíclico de 8 a 10 membros, um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado bicíclico de 7 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre;
O Anel B é um grupo opcionalmente substituído selecionado de fenila, um anel carbociclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, um anel arila saturado, parcialmente insaturado bicíclico de 8 a 10
membros, um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado bicíclico de 7 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre;
R1 é um grupo ogiva;
Ry é hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, C1-4 alifático, C1-4 haloali-fático, -OR, -C(O)R, ou -C(O)N(R)2;
cada grupo R é independentemente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1_6 alifático, fenila, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre;
W1 e W2 são cada qual independentemente uma ligação covalente ou uma cadeia C1-3 alquileno bivalente em que uma unidade metileno de W1 ou W2 é opcionalmente substituída por -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-,
-N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-ou -SO2-;
R2 é hidrogênio, C1-6 alifático opcionalmente substituído, ou - C(O)R, ou:
R2 e um substituinte no Anel A são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido saturado, parcialmente insaturado, ou aromático de 4 a 6 membros, ou:
R2 e Ry são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido parcialmente insaturado ou aromático de 4 a 7 membros;
m e p são independentemente 0 a 4; e
Rx e Rv são independentemente selecionados de -R, halogênio, -OR, -O(CH2)qOR, -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R, ou -N(R)2, em que q é 1 a 4; ou:
Rx e R1 quando concomitantemente presentes no Anel B são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel arila saturado, ou parcialmente insaturado de 5 a 7 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por um grupo ogiva e 0 a 3 grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, -CN, ou C1_6 alifático; ou
Rv e R1 quando concomitantemente presentes no Anel A são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel arila saturado, ou parcialmente insaturado de 5 a 7 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por um grupo ogiva e 0 a 3 grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, -CN, ou C1_6 alifático.
2. Compostos e Definições
Compostos desta invenção incluem aqueles descritos de um modo geral acima, e são também ilustrados pelas classes, subclasses, e espécies descritas aqui. Como usado aqui, as seguintes definições devem aplicar-se, a menos que de outro modo indicado. Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Além disso, os princípios gerais de química orgânica são descritos em "Química orgânica", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausali-to: 1999, e "March’s Advanced Química orgânica", 5a Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, Nova Iorque: 2001, todo o teor dos quais são pelo presente incorporados por referência.
O termo "alifático" ou "grupo alifático", como usado aqui, significa uma cadeia de hidrocarboneto substituído ou não substituído de cadeia linear (isto é, não ramificada) ou ramificada, que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, ou um hidrocarboneto monocíclico ou hidrocarboneto bicíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém que não é aromático (também referido aqui como "carbociclo" "cicloalifático" ou "cicloalquila"), que tem um ponto único de ligação ao resto da molécula. A menos que de outro modo especificado, grupos alifáticos contêm 1 a 6 átomos de carbono alifático. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 5 átomos de carbono alifático. Em outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 4 átomos de carbono alifático. Em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 3 átomos de carbono alifático, e todavia em outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 2 átomos de carbono alifático. Em algumas modalidades, "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "cicloalquila") refere-se a um C3-C6 hidrocarboneto monocíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém que não é aromático, que tem um ponto único de ligação ao resto da molécula. Grupos alifáticos adequados incluem, porém não estão limitados a, grupos alquila, alquenila, alquinila linear ou ramificados, substituídos ou não substituídos e híbridos dos mesmos tal como (cicloalquila)alquila, (cicloalquenila)alquila ou (cicloalqui-la)alquenila.
O termo "alquila inferior" refere-se a um grupo C1_4 alquila linear ou ramificado. Grupos alquila inferior exemplares são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, e terc-butila.
O termo "haloalquila inferior" refere-se a um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado que é substituído como um ou mais átomos de halogênio.
O termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, ou silício (incluindo, qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo, ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituído de um anel heterocíclico, por exemplo N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR+ (como em pirrolidinila N-substituída)).
O termo "insaturado", como usado aqui, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação.
Como usado aqui, o termo "cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, saturada ou insaturada bivalente C1-8 (ou C-1-6)", refere-se a cadeias alquileno, alquenileno, e alquinileno bivalentes que são lineares ou ramificadas como definido aqui.
O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquila bivalente. Uma "cadeia alquileno" é um grupo polimetileno, isto é, -(CH2)n- em que n é um número inteiro positivo, preferivelmente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, ou de 2 a 3. Uma cadeia alquileno substituída é um grupo polimetileno em que um ou mais átomos de hidrogênio de metileno são substituídos com um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo por um grupo alifático substituído.
O termo "alquenileno" refere-se a um grupo alquenila bivalente. Uma cadeia alquenileno substituída é um grupo polimetileno contendo pelo menos uma ligação dupla em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo por um grupo alifático substituído.
Como usado aqui, o termo "ciclopropilenila" refere-se a um gru- po ciclopropila bivalente da seguinte estrutura:
Figure img0003
O termo "halogênio" significa F, Cl, Br, ou I.
O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "aralquila", "aralcóxi", ou "ariloxialquila", refere-se a sistemas de anéis monocíclicos e bicíclicos tendo um total de cinco a quatorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático, e em que cada anel no sistema contém três a sete membros de anel. O termo "arila" pode ser usado alternavelmente com o termo "anel arila". Em certas modalidades da presente invenção, "arila" refere-se a um sistema de anel aromático que inclui, porém não limitado a, fenila, bifenila, naftila, antracila e similares, que pode transportar um ou mais substituintes. Também incluído no escopo do termo "arila", como é usado aqui, é um grupo em que um anel aromático é fundido a um ou mais anéis não aromático, tais como indanila, ftalimidila, naftimidila, fenantridinila, ou tetra-hidronaftila, e similares.
Os termos "heteroarila" e "heteroar-", usados sozinhos ou como parte de uma porção maior, por exemplo, "heteroaralquila", ou "heteroaral-cóxi", referem-se a grupos tendo 5 a 10 átomos de anel, preferivelmente 5, 6, ou 9 átomos de anel; tendo 6, 10, ou 14 π elétrons compartilhados em uma disposição cíclica; e tendo, além dos átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos. O termo "heteroátomo" refere-se a nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou enxofre, e qualquer forma quaternizada de um nitrogênio básico. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila, e pteridinila. Os termos "heteroarila" e "heteroar-", como usados aqui, também incluem grupos em que um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis arila, cicloalifático, ou heterociclila, onde o radical ou ponto de ligação é no anel heteroaromático. Exemplos não limitantes incluem indolila, isoindo-lila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, quinolila, isoquinolila, cinnolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4H—quinolizinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, e pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarila pode ser mono- ou bicíclico. O termo "heteroarila" pode ser usado alternavelmente com os termos "anel de heteroarila", "grupo heteroarila", ou "heteroaromático", qualquer de cujo os termos inclui anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroaralquila" refere-se a um grupo alquila substituído por uma heteroarila, em que as porções alquila e heteroarila independentemente são opcionalmente substituídas.
Como usado aqui, os termos "heterociclo", "heterociclila", "radical heterocíclico", e "anel heterocíclico" são usados alternavelmente e referem-se a uma porção heterocíclica estável monocíclica de 5 a 7 membros ou bicíclica de 7 a 10 membros que é saturada ou parcialmente insaturada, e tendo, além dos átomos de carbono, um ou mais, preferivelmente um a quatro, heteroátomos, como definido acima. Quando usado com referência a um átomo de anel de um heterociclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Como um exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado tendo 0 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como em 3,4—di-hidro—2H-7—pirrolil), NH (como em pirrolidinila), ou +NR (como em pirrolidinila N-substituída).
Um anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo pendente, a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, que resulte em uma estrutura estável e qualquer dos átomos de anel podem ser opcionalmente substituído. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila pirrolidinila, piperidinila, pirrolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, deca-hidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diaze-pinila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila, e quinuclidinila. Os termos "heterociclo", "heterociclila", "anel heterociclila", "grupo heterocíclico", "porção heterocíclica", e "radical heterocíclico", são usados alternavelmente aqui, e também incluem grupos em que um anel de heterociclila é fundido a um ou mais anéis arila, heteroarila, ou cicloalifático, tais como indolinila, 3H-indolila, cromanila, fenantridinila, ou tetra-hidroquinolinila, onde o radical ou ponto de ligação é no anel heterociclila. Um grupo heterociclila pode ser mono- ou bicíclico. O termo "heterociclilalquila" refere-se a um grupo alquila substituído por uma heterociclila, em que as porções alquila e heterociclila independentemente são opcionalmente substituídas.
Como usado aqui, o termo "parcialmente insaturada" refere-se a uma porção de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo "parcialmente insaturado" destina-se a abranger anéis tendo múltiplos sítios de insaturação, porém não destina-se a incluir porções arila ou heteroarila, como aqui definido.
Como descritos aqui, os compostos da invenção podem conter porções "opcionalmente substituídas". Em geral, o termo "substituído", se precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um ou mais hidrogênios da porção designada são substituídos como um substituinte adequado. A menos que de outro modo indicado, um grupo "opcionalmente substituído" pode ter um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer estrutura dada pode ser substituída por mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser igual ou diferente em todas as posições. Combinações de substituintes consideradas por esta invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente praticáveis. O termo "estável", como usado aqui, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições para permitir sua produção, detecção, e, em certas modalidades, sua rucuperação, purificação, e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui.
Substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo "opcionalmente substituído" são independentemente halogênio; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -0-(CH2)o-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0_4SR°; -(CH)0-4Ph, que pode ser substituído por R°; -(CH2)0_40(CH2)0-1Ph que pode ser substituído por R°; -CH=CHPh, que pode ser substituído por R°; -(CH2)0-4(CH2)0-1-piridila que pode ser substituída por R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0_ 4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°·, -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(Ro)C(O)NR°2; - N(R°)N(R°)C(O)0R°; -(CH2)0-4C(O)Ro; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR0; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSíR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0_ 4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)cmjOC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R0; -(CH2)0_ 4S(O)20R°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; - N(R°)S(O)2NRo2; -N(R°)S(O)2Ro; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)Ro2; -0P(O)(ORo)2; SiR°3; -(C1-4 alquileno linear ou ramifi-cado)O-N(R°)2; ou -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)O-N(R°)2, em que cada R° pode ser substituído como definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1_6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anel de heteroarila de 5 a 6 membros), ou um anel arila saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou, a despeito da definição a-cima, duas ocorrências independentes de R°, empregadas juntamente com seu(s) átomo(s) intermediário(s), formam um anel arila mono- ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 12 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, que pode ser substituído como definido abaixo.
Substituintes monovalentes adequados em R° (ou o anel formado adotando duas ocorrências independentes de R° juntamente com seus átomos intermediários), são independentemente halogênio, -(CH2)0-2R°, -(haloR°), -(CH2)0_2OH, -(CH2)0-2OR°, -(CH2)0-2CH(OR°)2; -O(haloR°), -CN, -N3, -(CH2)0_2C(O)R·, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0_2C(O)OR°, -(CH2)0-2SR°, -(CH2)0_2SH, -(CH2)0_2NH2, -(CH2)0-2NHR°, -(CH2)0-2 NR°2, -NO2, -SiR°3, -OSiR°3, -C(O)SR° —(C1_4 alquileno linear ou ramificado)C(O)OR°, ou -SSR° em que cada R° é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente selecionado de C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel arila saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de R° incluem =0 e =S.
Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de um grupo "opcionalmente substituído" incluem os seguintes: =0, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)0R*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -0(C(R*2))2_30-, ou -S(C(R*2))2_3S-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C1_6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, ou um anel arila saturado ou parcialmente insaturados de 5 a 6 membros não substituído tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Substituintes diva-lentes adequados que são ligados a carbonos substituíveis vizinhos de um grupo "opcionalmente substituído" inclui: -0(CR*2)2-3 O-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionado de hidrogênio, C1_6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, ou um anel arila saturado ou parcialmente insaturados de 5 a 6 membros não substituído tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
Substituintes adequados no grupo alifático de R* inclui halogênio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2, ou -NO2, em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1_4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel arila saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
Substituintes adequados em um nitrogênio substituído de um grupo "opcionalmente substituído" inclui -Rt, -NRt2, -C(O)Rt, -C(O)ORt, -C(O)C(O)Rt, -C(O)CH2C(O)Rt, -S(O)2Rt, -S(O)NRt2, -C(S)NRt+, -C(NH)NRt2, ou -N(Rt)S(O)2Rt; em que cada Rt é independentemente hidrogênio, C1_6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, -OPh não substituído, ou um anel arila saturado ou parcialmente insaturados de 5 a 6 membros não substituído tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou, a despeito da definição acima, duas ocorrências independentes de Rt, empregadas juntamente com seu(s) átomos(s) intermediário(s) formam um anel arila mono- ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 12 membros não substituído tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
Substituintes adequados no grupo alifático de R+ são independentemente halogênio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)ORe, —NH2, -NHR*, -NR*2, ou -NO2, em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1 Ph, ou um anel arila saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que são, no escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais menores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, e são comensurados com uma relação risco/benefício razoável. Sal farmaceuticamente aceitável são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge e outro, descrevem sal farmaceuticamente aceitável em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado aqui por referência. Sal farmaceuticamente aceitável dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido per-clórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica tal como permuta de íon. Outro sal farmaceuticamente aceitável inclui sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenesulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canfora-to, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfa-to, etanossulfonato, formiato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoata, hidroideto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, ma-leato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinate, Persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiociana-to, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerate, e similares.
Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal álcali, metal alcalinoterroso, amônio e N+(C1-4alquila)4. Sais de alcáli ou metal alcalinoterroso representativo inclui sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal álcali, metal alcalinoterroso, amônio e N+(C1-4alquila)4. Sais de alcáli ou metal alcalinoterroso representativo inclui sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Outro sal farmaceuticamente aceitável inclui, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina formados usando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.
A menos que de outro modo estabelecido, as estruturas representadas aqui são também entendidas incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou confor-macionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Z e E, e isômeros conformaci-onais Z e E. Portanto, isômeros estereoquímicos simples bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos são no escopo da invenção. A menos que de outro modo estabelecido, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção são no escopo da invenção. Adicionalmente, a menos que de outro modo estabelecido, estruturas representadas aqui são também entendidas incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as estruturas presentes incluindo a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido de 13C- ou 14C são no escopo desta invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas, como sondas em ensaios biológicos, ou como agentes terapêuticos de acordo com a presente invenção. Em algumas modalidades, o grupo R1 de fórmula l-a e l-b compreende um ou mais átomos deutério.
Como usado aqui, o termo "irreversível" ou "inibidor irreversível" refere-se a um inibidor (isto é, um composto) que é capaz de ser covalentemente ligado à proteína quinase-alvo de uma maneira substancialmente não reversível. Isto é, enquanto um inibidor reversível é capaz de ligar-se (porém é geralmente incapaz de formar uma ligação covalente) à proteína quinase-alvo, e portanto, pode tornar-se dissociado da proteína quinase-alvo, um inibidor irreversível permanecerá substancialmente ligado à proteína quinase-alvo assim que a formação de ligação covalente tiver ocorrido. Inibido-res irreversíveis geralmente exibem dependência de tempo, pelo qual o grau de inibição aumenta com o tempo com que o inibidor esta em contato com a enzima. Métodos para identificar se um composto esta agindo como um inibidor irreversível são conhecidos por alguém versados na técnica. Tais métodos incluem, porém não estão limitados a, análise cinética de enzima do perfil de inibição do composto com a proteína quinase-alvo, o uso de espectrometria de massa do alvo de fármaco de proteína modificado na presença do composto inibidor, exposição descontínua, também conhecido como experimentos de "solapamento," e o uso de rotulagem, tal como inibidor radior-rotulado, para mostrar modificação covalente da enzima, bem como outros métodos conhecidos por alguém versado na técnica.
Alguém versado na técnica reconhecerá que certos grupos funcionais reativos podem atuar como "ogiva." Como usado aqui, o termo "ogiva" ou "grupo ogiva" refere-se a um grupo funcional presente em um composto da presente invenção em que o grupo funcional é capaz de covalentemente ligar-se a um resíduo de aminoácido (tal como cisteína, lisina, histi-dina, ou outros resíduos capazes de ser covalentemente modificado) presente na bolsa de ligação da proteína-alvo, desse modo irreversivelmente inibindo a proteína. Será apreciado que o grupo -L-Y, como definido e descrito aqui, fornece tais grupos ogiva para covalentemente, e irreversivelmente, inibir a proteína.
Como usado aqui, o termo "inibidor" é definido como um composto que liga-se a e/ou inibe a proteína quinase-alvo com afinidade mensurável. Em certas modalidades, um inibidor tem um IC50 e/ou constante de ligação de menos de cerca de 50 μΜ, menos do que cerca de 1 μΜ, menos do que cerca de 500 nM, menos do que cerca de 100 nM, ou menos do que cerca de 10 nM.
Os termos "afinidade mensurável" e "mensuravelmente inibe," como usado aqui, significam uma mudança mensurável em pelo menos uma atividade de ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, uma TEC-quinase, e/ou JAK3 entre uma amostra compreendendo um composto da presente invenção, ou composição do mesmo, e pelo menos um de ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, uma TEC-quinase, e/ou JAK3, e uma amostra equivalente compreendendo pelo menos um de ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, uma TEC-quinase, e/ou JAK3, na ausência do referido composto, ou composição do mesmo.
3. Descrição de Compostos Exemplares
De acordo com um aspecto, a presente invenção fornece um composto de acordo com a fórmula I-a ou I-b,
Figure img0004
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
O Anel A é um grupo opcionalmente substituído selecionado de fenila, um anel carbociclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, um anel arila saturado, parcialmente insaturado bicíclico de 8 a 10 membros, um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado bicíclico de 7 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre;
O Anel B é um grupo opcionalmente substituído selecionado de fenila, um anel carbociclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, um anel arila saturado, parcialmente insaturado bicíclico de 8 a 10 membros, um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado bicíclico de 7 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre;
R1 é -L-Y, em que:
L é uma ligação covalente ou uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada, saturada ou insaturada C1_8 bivalente, em que uma, duas, ou três unidades metileno de L são opcionalmente e independentemente substituídas por ciclopropileno, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, ou -C(=N2)-;
Y é hidrogênio, C1_6 alifático opcionalmente substituído por oxo, halogênio, ou CN, ou um anel arila monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, de 3 a 10 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, e em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos independentemente selecionados de -Q-Z, oxo, NO2, halogênio, CN, ou C1_6 alifático, em que:
Q é uma ligação covalente ou uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada, saturada ou insaturada, C1-6 bivalente, em que uma ou duas unidades metileno de Q são opcionalmente e independentemente substituídas por-NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO-, ou -SO2-; e
Z é hidrogênio ou C-1-6 alifático opcionalmente substituído por o-xo, halogênio, ou CN;
Ry é hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, C1-4 alifático, C1-4 haloali-fático, -OR, -C(O)R, ou -C(O)N(R)2;
cada grupo R é independentemente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1_6 alifático, fenila, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente se-lecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre;
W1 e W2 são cada qual independentemente uma ligação covalente ou uma cadeia C1-3 alquileno bivalente em que uma unidade metileno de W1 ou W2 é opcionalmente substituída por -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- ou -SO2-;
R2 é hidrogênio, C1-6 alifático opcionalmente substituído, ou - C(O)R, ou:
R2 e um substituinte no Anel A são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido parcialmente insaturado ou aromático de 4 a 6 membros; ou
R2 e Ry são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido saturado, parcialmente insaturado, ou aromático de 4 a 6 membros;
m e p são independentemente 0 a 4; e
Rx e Rv são independentemente selecionados de -R, halogênio, -OR, -O(CH2)qOR, -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R, ou -N(R)2, ou:
Rx e R1 quando concomitantemente presentes no Anel B são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel arila saturado, ou parcialmente insaturado de 5 a 7 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por um grupo ogiva e 0 a 3 grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, -CN, ou C1-6 alifático; ou
Rv e R1 quando concomitantemente presentes no Anel A são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel arila saturado, ou parcialmente insaturado de 5 a 7 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por um grupo ogiva e 0 a 3 grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, -CN, ou C1-6 alifático.
Como de um modo geral definido acima, ο Anel Α é um grupo opcionalmente substituído selecionado de fenila, um anel carbociclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, um anel arila saturado, parcialmente insaturado bicíclico de 8 a 10 membros, um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado bicíclico de 7 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, o Anel A é um grupo fenila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o Anel A é um anel naftila opcionalmente substituído ou um anel heteroarila de 8 a 10 membros bicíclico tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas outras modalidades, o Anel A é um anel carbociclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído. Todavia em outras modalidades, o Anel A é um anel heterocíclico de 4 a 7 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
Em certas modalidades, o Anel A é substituído como definido aqui. Em algumas modalidades, o Anel A é substituído por um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de halogênio, R°, ou -(CH2)0-4OR°, ou -O(CH2)o-4R°, em que cada R° é como definido aqui. Substituintes exemplares no Anel A incluem Br, I, Cl, metila, -CF3, -C≡CH, -OCH2fenila, -OCH2(fluorofenil), ou -OCH2piridila.
Grupos de Anel A exemplares são mencionados na tabela 1.
Figure img0005
Figure img0006
Figure img0007
em que cada R°, Rt e R1 é como definido acima e descrito em classes e subclasses aqui.
Em certas modalidades, o Anel A é selecionado de i, ii, iv, v, vi, vii, ix, xiv, xvi, lii, Ixiii, Ixxi, Ixxiv, Ixxvi, Ixxviii, e Ixxxi.
Como de um modo geral definido acima, o Anel B é um grupo opcionalmente substituído selecionado de fenila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, um anel arila saturado, parcialmente insaturado bicíclico de 8 a 10 membros, um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado bicíclico de 7 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, o Anel B é um grupo fenila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o Anel B é um anel naftila opcionalmente substituído ou um anel heteroarila de 8 a 10 membros bicíclico tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas outras modalidades, o Anel B é um anel carbocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído. Todavia em outras modalidades, o Anel B é um anel heterocíclico de 4 a 7 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
Em algumas modalidades, o Anel B é fenila. Em algumas modalidades, o Anel B é um anel heteroarila de 6 membros tendo 1 a 3 nitrogênios. Em algumas modalidades, o Anel B é um anel heteroarila de 5 membros tendo 1 ou 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
Em algumas modalidades, o Anel B é a anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros tendo 1 nitrogênio. Em algumas modalidades, o A-nel B é um anel heteroarila parcialmente saturado bicíclico de 9 a 10 membros tendo 1 a 3 nitrogênios. Em algumas modalidades, o Anel B é um anel heteroarila parcialmente saturado bicíclico de 9 a 10 membros tendo 1 nitro-gênio. Em algumas modalidades, o Anel B é um anel heteroarila parcialmente saturado bicíclico de 9 a 10 membros tendo 1 nitrogênio e 1 oxigênio.
Em algumas modalidades, o Anel B é um grupo opcionalmente substituído selecionado de fenila, piridila, pirazinila, pirimidinila, imidazolila, pirrolidinila, piperdinila, indolinila, indazolila, e isoindolinila.
Grupos de Anel B exemplares são mencionados na tabela 4.
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Figure img0009
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Figure img0011
em que cada R1 e Rx são como definido acima e descritos em classes e subclasses aqui.
Em certas modalidades, o anel B é selecionado de i,ii,iii, iv, v, ix, x, xi, xiii, xvi, xvii, xix, XX, xxv, xxvi, xxxii, xxxiv, xxxv, xxxviii, xlii, xlvi, xlviii, I, Iviii, Ixiv, Ixxviii, Ixxxiii, Ixxxvi, xciv, c, ci, cii, ciii, civ, e cv
Em algumas modalidades, a porção m de fórmula I é 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, m é 1. Em outras modalidades, m é 0.
Em algumas modalidades, a porção p de fórmula I é 1,2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, p é 1. Em outras modalidades, p é 0.
Como definido geralmente acima, cada grupo Rx de fórmula I é independentemente selecionado de -R, halogênio, -OR, -O(CH2)qOR, -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R, ou -N(R)2, em que q é 1-4, ou Rx e R1 quando concomitantemente presentes no anel B são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel arila saturado, ou parcialmente insaturado de 5 a 7 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por um grupo ogiva e 0 a 3 grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, CN, ou C1-6 alifático.
Em algumas modalidades, cada exemplo de Rx é independentemente selecionado de -R, -OR, -0(CH2)qOR, ou halogênio. Em certas modalidades, Rx é alquila inferior, alcóxi inferior, alcoxialcóxi inferior, ou halogênio. Grupos Rx exemplares incluem metila, metóxi, metoxietóxi e flúor. Em algumas modalidades, Rx é hidrogênio.
Como definido geralmente acima, cada grupo Rv de fórmula I é independentemente selecionado de -R, halogênio, -OR, -0(CH2)qOR, -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R, ou -N(R)2, em que q é 1 a 4, ou Rv e R1 quando con-comitantemente presentes no anel A são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel arila saturado, ou parcialmente insaturado de 5 a 7 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por um grupo ogiva e 0 a 3 grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, CN, ou alifático.
Em algumas modalidades, cada exemplo de Rv é independentemente selecionado de -R, -OR, -O(CH2)qOR, ou halogênio. Em certas modalidades, Rv é alquila inferior, alcóxi inferior, alcoxialcóxi inferior, ou halogênio. Grupos Rv exemplares incluem metila, metóxi, trifluorometila, metoxietó-xi, e cloro. Em algumas modalidades, Rv é hidrogênio.
Em algumas modalidades, a porção q é 1, 2, 3, ou 4. Em certas modalidades, q é 1. Em certas outras modalidades, q é 2.
Como definido geralmente acima, Ry é hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, C1-4 alifático, C1-4 haloalifático, -OR, -C(O)R, ou -C(O)N(R)2, onde R é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, Ry é hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, alquila inferior ou haloalquila inferior, -C≡CR e ciclopropila. Em outras modalidades, RY é -OR, -C(O)R, ou -C(O)N(R)2. Em certas modalidades, RY é -OCH3. Em certas outras modalidades, RY é -C(O)CH3. Todavia em outras modalidades, RY é -C(O)NHR. Em algumas modalidades, RY é hidrogênio. Em certas modalidades, RY é flúor. Em certas outras modalidades, RY é metila.
Como geralmente definido acima, W1 e W2 são cada qual independentemente uma ligação covalente ou uma cadeia C1_3 alquileno bivalente em que uma unidade metileno de W1 ou W2 é opcionalmente substituída por -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- ou -SO2-. Em certas modalidades, W1 e W2 são o mesmo. Em algumas modalidades, W1 e W2 são diferentes.
Em algumas modalidades, W1 é uma ligação covalente. Em certas modalidades, W1 é uma cadeia C1-3 alquileno bivalente em que uma unidade metileno de W1 é opcionalmente substituída por -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)0-, -S-, -SO- ou -SO2-. Em certas modalidades, W1 é -C(=O), -NR2-, -S-, ou -O-. Em algumas modalidades, W1 é -NR2-. Em outras modalidades, W1 é -Ο-, Em certas modalidades, W1 é -NH-, -S-, ou -O-. Em algumas modalidades, W1 é -CH2O-, -CH2S-, ou -CH2NH-. Em alguns aspectos, W1 é -OCHz-, -SCH2-, -NHCH2-, ou -CH2CH2-.
Em certas modalidades, W2 é uma ligação covalente. Em algumas modalidades, W2 é uma cadeia C1.3 alquileno bivalente em que uma unidade metileno de W2 é opcionalmente substituída por -NR2-, -N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)SO2-, -SO2N(R2)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, - SO- ou -SO2-, Em certas modalidades, W2 é -C(=0), -NR2-, -S-, ou -O-. Em algumas modalidades, W2 é -NR2-. Em outras modalidades, W2 é -O-. Em certas modalidades, W2 é -NH-, -S-, ou -O- Em algumas modalidades, W2 é -CH2O-, -CH2S-, ou -CH2NH-. Em alguns aspectos, W2 é -OCHr-, -SCH2-, -NHCH2-, ou -CH2CH2-.
Em algumas modalidades, o anel B é fenila, desse modo for- mando um composto de acordo com a fórmula II-a ou II-b:
Figure img0012
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ca-das dos anéis A, m, p, Rx, Ry, RV,W1, W2, e R1 são como definidos acima e descritos em classes e subclasses acima e aqui.
Em certas modalidades, o anel A é fenila, desse modo formando um composto de acordo com a fórmula III-a ou III-b:
Figure img0013
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dos anéis B, m, p, Rx, Ry, RV,W1, W2, e R1 são como definidos acima e descritos em classes e subclasses acima e aqui.
Em certas modalidades, o anel A é fenila e o anel B é fenila, desse modo formando um composto de acordo com a fórmula IV-a ou IV-b:
Figure img0014
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de m, p, Rx, Ry, RV,W1, W2, e R1 é como definido acima e descrito em classes e subclasses acima e aqui.
Como definido geralmente acima, cada R2 é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático opcionalmente substituído, ou -C(O)R, ou 87540R2 e um substituinte no anel A são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido parcialmente insaturado ou aromático de 4 a 6 membros, ou R2 e Ry são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido saturado, parcialmente insaturado, ou aromático de 4 a 6 membros. De acordo com um aspecto, R2 é hidrogênio. De acordo com outro aspecto, R2 é -C(O)R, em que R é um grupo C-1-6 alifático opcionalmente substituído.
De acordo com alguns aspectos, R2 e um substituinte no anel A são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros, desse modo formando um composto de acordo com a fórmula I-a-i ou I-b-i:
Figure img0015
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dos anéis A, R1, Rx, e m são como definidos acima e descritos em classes e subclasses acima e aqui.
Similar à formação de compostos de fórmula I-a-i e I-b-i acima, será entendido por alguém versado na técnica que compostos de fórmula II-a, II-b, III-a, III-b, IV-a, e IV-b, formará os correspondentes compostos II-a-i, II-b-i, III-a-i, III-b-i, IV-a-i, e IV-b-i onde R2 e um substituinte no anel A são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros.
De acordo com alguns aspectos, R2 e Ry são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel parcialmente insaturado de 4 a 7 membros, desse modo formando um composto de acordo com a fórmula I-a-ii ou I-b-ii:
Figure img0016
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dos anéis A, R1, Rx, e m são como definidos acima e descritos em classes e subclasses acima e aqui.
Similar à formação de compostos de fórmula l-a-ii e l-b-ii acima, será entendido por alguém versado na técnica que os compostos de fórmula ll-a, ll-b, lll-a, lll-b, IV-a, e IV-b, formará os correspondentes compostos ll-a-ii, ll-b-ii, lll-a-ii, lll-b-ii, IV-a-ii, e IV-b-ii quando R2 e Ry são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel parcialmente insaturado de 4 a 7 membros.
Como definido geralmente acima, o grupo R1 de fórmula I e II é -L-Y, em que:
L é uma ligação covalente ou uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada, saturada ou insaturada C1-8 bivalente, em que uma, duas ou três unidades de metileno de L são opcionalmente e independentemente substituídas por ciclopropileno, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, ou -C(=N2)-;
Y é hidrogênio, C1-6 alifático opcionalmente substituído por oxo, halogênio, N02, ou CN, ou um anel arila monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, de 3 a 10 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, e em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re; e
cada Re é independentemente selecionado de -Q-Z, oxo, N02, halogênio, CN, um grupo de saída adequado, ou a C1_6 alifático opcionalmente substituído por oxo, halogênio, N02, ou CN, em que:
Q é uma ligação covalente ou uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada, saturada ou insaturada, C1_6 bivalente, em que uma ou duas unidades metileno de Q são opcionalmente e independentemente substituídas por -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, ou -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, ou -SO2N(R)-; e
Z é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído por o-xo, halogênio, NO2, ou CN.
Em certas modalidades, L é uma ligação covalente.
Em certas modalidades, L é uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada, saturada ou insaturada C1-8 bivalente. Em certas modalidades, L é -CH2-,
Em certas modalidades, L é uma ligação covalente, -CH2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -nhso2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)-, ou -SO2nh-.
Em algumas modalidades, L é uma cadeia de hidrocarboneto C2. 8 linear ou ramificada, bivalente em que L tem pelo menos uma ligação dupla e uma ou duas unidades metileno adicionais de L são opcionalmente e independentemente substituída por -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, ciclopropileno, -O-, -N(R)-, ou -C(O)-.
Em certas modalidades, L é uma cadeia de hidrocarboneto C2-8 linear ou ramificada, bivalente em que L tem pelo menos uma ligação dupla e pelo menos uma unidade metileno de L é substituída por -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, ou -C(O)O-, e uma ou duas unidades metileno adicionais de L são opcionalmente e independentemente substituídas por ciclopropileno, -O-, -N(R)-, ou -C(O)-.
Em algumas modalidades, L é uma cadeia de hidrocarboneto C2. 8 linear ou ramificada, bivalente em que L tem pelo menos uma ligação dupla e pelo menos uma unidade metileno de L é substituída por -C(O)-, e uma ou duas unidades metileno adicionais de L são opcionalmente e independentemente substituídas por ciclopropileno, -O-, -N(R)-, ou -C(O)-.
Como descritos acima, em certas modalidades, L é uma cadeia de hidrocarboneto C2.8 linear ou ramificada, bivalente em que L tem pelo menos uma ligação dupla. Alguém versado na técnica reconhecerá que tal ligação dupla possa existir dentro da estrutura principal de cadeia de hidrocarboneto ou pode ser "exo" à cadeia estrutura principal e desse modo formar um grupo alquilideno. A título de exemplo, tal grupo L tendo uma cadeia ramificada de alquilideno inclui -CH2C(=CH2)CH2-. Desse modo, em algumas modalidades, L é uma cadeia de hidrocarboneto C2-8 linear ou ramificada, bivalente em que L tem pelo menos uma ligação dupla de alquilidenila. Exemplos de grupos L inclui -NHC(O)C(=CH2)CH2-.
Em certas modalidades, L é uma cadeia de hidrocarboneto C2_e linear ou ramificada, bivalente em que L tem pelo menos uma ligação dupla e pelo menos uma unidade metileno de L é substituída por -C(O)-. Em certas modalidades, L é -C(O)CH=CH(CH3)-, -C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-, -C(O)CH=CH(CH3)-, -C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH-, CH2C(O)CH=CH(CH3)-, -CH2CH2C(O)CH=CH-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-, ou -CH2CH2C(O)CH=CH(CH3)-, ou -CH(CH3)OC(O)CH=CH-,
Em certas modalidades, L é uma cadeia de hidrocarboneto C2.8 linear ou ramificada, bivalente em que L tem pelo menos uma ligação dupla e pelo menos uma unidade metileno de L é substituída por -OC(O)-.
Em algumas modalidades, L é uma cadeia de hidrocarboneto C2. 8 linear ou ramificada, bivalente em que L tem pelo menos uma ligação dupla e pelo menos uma unidade metileno de L é substituída por -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, ou -C(O)O-, e uma ou duas unidades metileno adicionais de L são opcionalmente e independentemente substituídas por ciclopropileno, -O-, -N(R)-, ou -C(O)-. Em algumas modalidades, L é -CH2OC(O)CH=CHCH2-, -CH2-OC(O)CH=CH-, ou -CH(CH=CH2)OC(O)CH=CH-,
Em certas modalidades, L é -NRC(O)CH=CH-, NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -nrso2ch=ch-, -nrso2ch=chch2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)-, ou -CH2NRC(O)ciclopropileno-, em que cada R é independentemente hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído.
Em certas modalidades, L é -NHC(O)CH=CH-, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -nhso2ch=ch-, -nhso2ch=chch2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)-, ou -CH2NHC(O)ciclopropileno-.
Em algumas modalidades, L é uma cadeia de hidrocarboneto C2. 8 linear ou ramificada, bivalente em que L tem pelo menos uma ligação tripla. Em certas modalidades, L é uma cadeia de hidrocarboneto C2.8 linear ou ramificada, bivalente em que L tem pelo menos uma ligação tripla e uma ou duas unidades metileno adicionais de L são opcionalmente e independentemente substituídas por -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -O-, -N(R)-, ou -C(O)-. Em algumas modalidades, L tem pelo menos uma ligação tripla e pelo menos uma unidade metileno de L é substituída por -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, ou -OC(O)-, ou -O-,
Grupos L exemplares incluem -CξC, -CξCCH2N(isopropila)-, -NHC(O)CξCCH2CH2-, -CH2-CξC-CH2-, -CξCCDIPEA, n-BuOH, 110°C, 30 minutos, PM; B)2O-, -CH2C(O)CξC-, -C(O)CξC-, ou -CH2OC(=O)CξC-,
Em certas modalidades, L é uma cadeia de hidrocarboneto C2-8 linear ou ramificada, bivalente em que uma unidade metileno de L é substituída por ciclopropileno e uma ou duas unidades metileno adicionais de L são independentemente substituídas por -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, ou -SO2N(R)-. Grupos L exemplares incluem -NHC(O)-ciclopropileno-SO2- e -NHC(O)-ciclopropileno-.
Como definido geralmente acima, Y é hidrogênio, C1_6 alifático opcionalmente substituído por oxo, halogênio, NO2, ou CN, ou um anel arila monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, de 3 a 10 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, e em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, cada Re é independentemente selecionado de -Q-Z, oxo, NO2, halogênio, CN, um grupo de saída adequado, ou C1_6 alifático, em que q é uma ligação covalente ou uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada, saturada ou insaturada, C1_6 bivalente, em que uma ou duas unidades metileno de Q são opcionalmente e independentemente substituídas por -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, ou -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, ou -SO2N(R)-; e, Z é hidrogênio ou C1_6 alifático opcionalmente substituído por oxo, halogênio, NO2, ou CN.
Em certas modalidades, Y é hidrogênio.
Em certas modalidades, Y é C1-6 alifático opcionalmente substituído por oxo, halogênio, N02, ou CN. Em algumas modalidades, Y é C2_6 alquenila opcionalmente substituída por oxo, halogênio, NO2, ou CN. Em outras modalidades, Y é C2_6 alquinila opcionalmente substituída por oxo, halogênio, NO2, ou CN. Em algumas modalidades, Y é C2_6 alquenila. Em outras modalidades, Y é C2_4 alquinila.
Em outras modalidades, Y é C1_6 alquila substituída por oxo, halogênio, NO2, ou CN. Tais grupos Y incluem -CH2F, -CH2CI, -CH2CN, e -CH2NO2.
Em certas modalidades, Y é um anel monocíclico saturado de 3 a 6 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que Y é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui.
Em algumas modalidades, Y é um anel heterocíclico de 3 a 4 membros saturado tendo 1 heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio em que o referido anel é substituído por 1 a 2 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui. Exemplos de tais anéis são anéis epóxido e oxetano, em que cada anel é substituído por 1 a 2 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui.
Em outras modalidades, Y é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros saturado tendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio ou nitrogênio em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui. Tais anéis incluem piperidina e pirrolidina, em que cada anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, Y é
Figure img0017
, em que cada R, Q, Z, e Re é como definido acima e descrito aqui.
Em algumas modalidades, Y é um anel carbocíclico de 3 a 6 membros saturado,em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, Y é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, em que cada anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido aci-ma e descrito aqui. Em certas modalidades, Yé
Figure img0018
em que Re é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, Y é ciclopropila opcionalmente substituído por halogênio, CN ou NO2.
Em certas modalidades, Y é um anel monocíclico de 3 a 6 membros parcialmente insaturado tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui.
Em algumas modalidades, Y é um anel carbocíclico de 3 a 6 membros parcialmente insaturado, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui. Em algumas modalidades, Y é ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ou ciclo-hexenila em que cada anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, Y é
Figure img0019
em que cada Re é como definido acima e descrito aqui.
Em certas modalidades, Y é um anel heterocíclico de 4 a 6 membros parcialmente insaturado tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, Y é selecionado de:
Figure img0020
em que cada R e Re é como definido acima e descrito aqui.
Em certas modalidades, Y é um anel aromático de 6 membros tendo 0 a 2 nitrogênios em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada grupo Re é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, Y é fenila, piridila, ou pirimidinila, em que cada anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui.
Em algumas modalidades, Y é selecionado de:
Figure img0021
em que cada Re é como definido acima e descrito aqui.
Em outras modalidades, Y é um anel heteroarila de 5 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 3 grupos Re, em que cada grupo Re é como definido acima e descrito aqui. Em algumas modalidades, Y é um anel arila parcialmente insaturado de 5 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada grupo Re é como definido acima e descrito aqui. Exemplos de tais anéis são isoxazolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, pirrolila, furanila, tienila, triazol, tiadiazol, e oxadiazol, em que cada anel é substituído por 1 a 3 grupos Re, em que cada grupo Re é como definido acima e descrito aqui. Em certas modalidades, Y é selecionado de:
Figure img0022
em que cada R e Re é como definido acima e descrito aqui.
Em certas modalidades, Y é um anel arila bicíclico, saturado, parcialmente insaturado, de 8 a 10 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que Re é como definido acima e descrito aqui. De acordo com outro aspecto, Y é um anel arila bicíclico parcialmente insaturado de 9 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que Re é como definido acima e descrito aqui. Exemplos de tais anéis bicíclicos incluem 2,3-di-hidrobenzo[d]isotiazol, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que Re é como definido acima e descrito aqui.
Como definido geralmente acima, cada grupo Re é independen- temente selecionado de -Q-Z, oxo, NO2, halogênio, CN, um grupo de saída adequado, ou C1-6 alifático opcionalmente substituído por oxo, halogênio, NO2, ou CN, em que q é uma ligação covalente ou uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada, saturada ou insaturada, C1-6 bivalente, em que uma ou duas unidades metileno de Q são opcionalmente e independentemente substituídas por -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, ou -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, ou -SO2N(R)-; e Z é hidrogênio ou alifático opcionalmente substituído por oxo, halogênio, NO2, ou CN.
Em certas modalidades, Re é C1-6 alifático opcionalmente substituído por oxo, halogênio, NO2, ou CN. Em outras modalidades, Re é oxo, NO2, halogênio, ou CN.
Em algumas modalidades, Re é -Q-Z, em que q é uma ligação covalente e Z é hidrogênio (isto é, Re é hidrogênio). Em outras modalidades, Re é -Q-Z, em que q é uma cadeia hidrocarboneto, linear ou ramificada, saturada ou insaturado C1-6 bivalente, em que uma ou duas unidades metileno de Q são opcionalmente e independentemente substituídas por -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO-, ou -SO2-. Em outras modalidades, q é uma cadeia hidrocarboneto, linear ou ramificada C2-6 bivalente, tendo pelo menos uma ligação dupla, em que uma ou duas unidades metileno de Q são opcionalmente e independentemente substituídas por -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO-, ou -SO2-, Em certas modalidades, a porção Z do grupo Re é hidrogênio. Em algumas modalidades, -Q-Z é -NHC(O)CH=CH2 ou -C(O)CH=CH2.
Em certas modalidades, cada Re é independentemente selecionado de oxo, NO2, CN, flúor, cloro, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)CH=CH2, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -C(O)OCH2CI, -C(O)OCH2F, -C(O)OCH2CN, -C(O)CH2CI, -C(O)CH2F, -C(O)CH2CN, ou -CH2C(O)CH3.
Em certas modalidades, Re é um grupo de saída adequado, isto é, um grupo que é submetido a deslocamento nucleofílico. Um "grupo de saída adequado" é um grupo químico que é facilmente deslocado por uma porção química de entrada desejada tai como a porção tiol de uma cisteína de interesse, grupos de saída adequados são bem conhecidos na técnica, por exemplo, veja, "Advanced Chemistry Organic," Jerry March, 5a Ed., pp. 351-357, John Wiley e Sons, N.Y. Tais grupos de saída incluem, porém não estão limitados a, porções halogênio, alcóxi, sulfonilóxi, alquilsulfonilóxi opcionalmente substituído, alquenilsulfonilóxi opcionalmente substituído, aril-sulfonilóxi opcionalmente substituído, acila, e diazônio. Exemplos de grupos de saída adequados incluem cloro, iodo, bromo, flúor, acetóxi, metanossul-fonilóxi (mesilóxi), tosilóxi, triflilóxi, nitro-fenilsulfonilóxi (nosilóxi), e bromo-fenilsulfonilóxi (brosilóxi).
Em certas modalidades, as seguintes modalidades e combinações de -L-Y aplicam-se:
  • (a) L é uma cadeia de hidrocarboneto C2-8 linear ou ramificada, bivalente em que L tem pelo menos uma ligação dupla e uma ou duas unidades metileno adicionais de L são opcionalmente e independentemente substituídas por -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, ciclopropileno, -O-, -N(R)-, ou -C(O)- ; e Y é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
  • (b) L é uma cadeia de hidrocarboneto C2-8 linear ou ramificada, bivalente em que L tem pelo menos uma ligação dupla e pelo menos uma unidade metileno de L é substituída por -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, ou -C(O)O-, e uma ou duas unidades metileno adicionais de L são opcionalmente e independentemente substituídas por ciclopropileno, -O-, -N(R)-, ou -C(O)-; e Y é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
  • (c) L é uma cadeia de hidrocarboneto C2.8 linear ou ramificada, bivalente em que L tem pelo menos uma ligação dupla e pelo menos uma unidade metileno de L é substituída por -C(O)-, e uma ou duas unidades metileno adicionais de L são opcionalmente e independentemente substituídas por ciclopropileno, -O-, -N(R)-, ou -C(O)-; e Y é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
  • (d) L é uma cadeia de hidrocarboneto C2.8 linear ou ramificada, bivalente em que L tem pelo menos uma ligação dupla e pelo menos uma unidade metileno de L é substituída por -C(O)-; e Y é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
  • (e) L é uma cadeia de hidrocarboneto C2.8 linear ou ramificada,bivalente em que L tem pelo menos uma ligação dupla e pelo menos uma unidade metileno de L é substituída por -OC(O)-; e Y é hidrogênio ou C1_6 alifático opcionalmente substituído por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
  • (f) L é -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -nrso2ch=ch-, NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -nrso2ch=ch-, -nrso2ch=chch2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)-, ou -CH2NRC(O)ciclopropileno-; em que R é H ou C1-6 alifático opcionalmente substituído; e Y é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
  • (g) L é -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -nhso2ch=ch-, NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -nhso2ch=ch-, -nhso2ch=chch2-, -NHC(O)CH=CHCH20-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)-, ou -CH2NHC(O)ciclopropileno-; e Y é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
  • (h) L é uma cadeia de hidrocarboneto C2.8 linear ou ramificada, bivalente em que L tem pelo menos uma ligação dupla de alquilidenila e pelo menos uma unidade metileno de L é substituída por -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, ou -C(O)0-, e uma ou duas unidades metileno adicionais de L são opcionalmente e independentemente substituídas por ciclopropileno, -O-, -N(R)-, ou -C(O)-; e Y é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
  • (i) L é uma cadeia de hidrocarboneto C2.8 linear ou ramificada, bivalente em que L tem pelo menos uma ligação tripla e uma ou duas unidades metileno adicionais de L são opcionalmente e independentemente substituídas por -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, ou -C(O)O-, e Y é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substi-tuído por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
  • (j) L é -CξC-, -CξCCH2N(isopropil)-, -NHC(O)CξCCH2CH2-, -CH2-CξC-CH2-, -CξCCH2O-, -CH2C(O)CξC-, -C(O)CξC-, ou CH2OC(=O)CξC-; e Y é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
  • (k) L é uma cadeia de hidrocarboneto C2-8 linear ou ramificada, bivalente em que uma unidade metileno de L é substituída por ciclopropileno e uma ou duas unidades metileno adicionais de L são independentemente substituídas por -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, ou -C(O)O-; e Y é hidrogênio ou C1_6 alifático opcionalmente substituído por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
(i) L é uma ligação covalente e Y é selecionado de:
(i) C1-6 alquila substituída por oxo, halogênio, NO2, ou CN;
(ii) C2_6 alquenila opcionalmente substituída por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
(iii) C2_6 alquinila opcionalmente substituída por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
(iv) um anel heterocíclico de 3 a 4 membros saturado tendo 1 heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio em que o referido anel é substituído por 1 a 2 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(v) um anel heterocíclico de 5 a 6 membros saturado tendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio ou nitrogênio em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(vi)
Figure img0023
, em que cada R, Q, Z, e Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(vii) um anel carbocíclico de 3 a 6 membros saturado, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(viii) um anel monocíclico de 3 a 6 membros parcialmente insaturado tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(ix) um anel carbocíclico de 3 a 6 membros parcialmente insaturado, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(X)
Figure img0024
em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xi) um anel heterocíclico de 4 a 6 membros parcialmente insaturado tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xii)
Figure img0025
em que cada R e Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xiii) um anel aromático de 6 membros tendo 0 a 2 nitrogênios em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada grupo Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xiv)
Figure img0026
em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xv) um anel heteroarila de 5 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 3 grupos Re, em que cada grupo Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xvi)
Figure img0027
Figure img0028
em que cada R e Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xvii) um anel arila bicíclico, saturado, parcialmente insaturado, de 8 a 10 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que Re é como definido acima e descrito aqui;
(m) L é —C(O)- e Y é selecionado de:
(i) C1_6 alquila substituída por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
(ii) C2-6 alquenila opcionalmente substituída por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
(iii) C2-6 alquinila opcionalmente substituída por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
(iV) um anel heterocíclico de 3 a 4 membros saturado tendo 1 heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio em que o referido anel é substituído por 1 a 2 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(v) um anel heterocíclico de 5 a 6 membros saturado tendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio ou nitrogênio em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(vi)
Figure img0029
em que cada R, Q, Z, e Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(vii) um anel carbocíclico de 3 a 6 membros saturado,em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(viii) um anel monocíclico de 3 a 6 membros parcialmente insaturado tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(ix) um anel carbocíclico de 3 a 6 membros parcialmente insaturado, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(x)
Figure img0030
em que cada Re é como definido acima e
descrito aqui; ou
(xi) um anel heterocíclico de 4 a 6 membros parcialmente insaturado tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xii)
Figure img0031
em que cada R e Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xiii) um anel aromático de 6 membros tendo 0 a 2 nitrogênios em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada grupo Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xiv)
Figure img0032
em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xv) um anel heteroarila de 5 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 3 grupos Re, em que cada grupo Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xvi)
Figure img0033
Figure img0034
em que cada R e Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xvii) um anel arila bicíclico, saturado, parcialmente insaturado, de 8 a 10 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que Re é como definido acima e descrito aqui;
(n) L é -N(R)C(O)- e Y é selecionado de:
(i) C1-6 alquila substituída por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
(ii) C2-6 alquenila opcionalmente substituída por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
(iii) C2-6 alquinila opcionalmente substituída por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
(iV) um anel heterocíclico de 3 a 4 membros saturado tendo 1 heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio em que o referido anel é substituído por 1 a 2 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(v) um anel heterocíclico de 5 a 6 membros saturado tendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio ou nitrogênio em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(vi)
Figure img0035
em que cada R, Q, Z, e Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(vii) um anel carbocíclico de 3 a 6 membros saturado,em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(viii) um anel monocíclico de 3 a 6 membros parcialmente insaturado tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(ix) um anel carbocíclico de 3 a 6 membros parcialmente insaturado, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(x)
Figure img0036
em que cada R é como definido acima e descrito aqui; ou
(xi) um anel heterocíclico de 4 a 6 membros parcialmente insaturado tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xii)
Figure img0037
em que cada R e Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xiii) um anel aromático de 6 membros tendo 0 a 2 nitrogênios em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada grupo Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xiv)
Figure img0038
em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(XV) um anel heteroarila de 5 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 3 grupos Re, em que cada grupo Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xvi)
Figure img0039
Figure img0040
em que cada R e Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xvii) um anel arila bicíclico, saturado, parcialmente insaturado, de 8 a 10 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que Re é como definido acima e descrito aqui;
(o) L é uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada, saturada ou insaturada C1-8 bivalente; e Y é selecionado de:
(i) C1-6 alquila substituída por oxo, halogênio, NO2, ou CN;
(ii) C2-6 alquenila opcionalmente substituída por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
(iii) C2-6 alquinila opcionalmente substituída por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
(iV) um anel heterocíclico de 3 a 4 membros saturado tendo 1 heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio em que o referido anel é substituído por 1 a 2 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(v) um anel heterocíclico de 5 a 6 membros saturado tendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio ou nitrogênio em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(vi)
Figure img0041
em que cada R, Q, Z, e Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(vii) um anel carbocíclico de 3 a 6 membros saturado,em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como defi-nido acima e descrito aqui; ou
(viii) um anel monocíclico de 3 a 6 membros parcialmente insaturado tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(ix) um anel carbocíclico de 3 a 6 membros parcialmente insaturado, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(x)
Figure img0042
em que cada Re é como definido acima e escrito aqui; ou
(xi) um anel heterocíclico de 4 a 6 membros parcialmente insaturado tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xii)
Figure img0043
em que cada R e Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xiii) um anel aromático de 6 membros tendo 0 a 2 nitrogênios em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada grupo Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xiv)
Figure img0044
em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xv) um anel heteroarila de 5 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 3 grupos Re, em que cada grupo Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xvi)
Figure img0045
Figure img0046
em que cada R e Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xvii) um anel arila bicíclico, saturado, parcialmente insaturado, de 8 a 10 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que Re é como definido acima e descrito aqui;
(p) L é uma ligação covalente, -CH2-, -NH-, -C(O)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -nhso2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)-, ou -SO2NH-; e Y é selecionado de:
(i) C1-6 alquila substituída por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
(ii) C2-6 alquenila opcionalmente substituída por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
(iii) C2-6 alquinila opcionalmente substituída por oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
(iV) um anel heterocíclico de 3 a 4 membros saturado tendo 1 heteroátomo selecionado de oxigênio ou nitrogênio em que o referido anel é substituído por 1 a 2 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(v) um anel heterocíclico de 5 a 6 membros saturado tendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio ou nitrogênio em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(vi)
Figure img0047
em que cada R,Q, Z, e Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(vii) um anel carbocíclico de 3 a 6 membros saturado,em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(viii) um anel monocíclico de 3 a 6 membros parcialmente insaturado tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(ix) um anel carbocíclico de 3 a 6 membros parcialmente insaturado, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(x)
Figure img0048
, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xi) um anel heterocíclico de 4 a 6 membros parcialmente insaturado tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(Xii)
Figure img0049
em que cada R e Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xiii) um anel aromático de 6 membros tendo 0 a 2 nitrogênios em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que cada grupo Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xiv)
Figure img0050
em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xv) um anel heteroarila de 5 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 3 grupos Re, em que cada grupo Re é como definido acima e descrito aqui; ou
em que cada Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xv) um anel heteroarila de 5 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 3 grupos Re, em que cada grupo Re é como definido acima e descrito aqui; ou
(xvi)
Figure img0051
em que cada R e Re é como definido acima e descrito aqui; ou (xvii) um anel arila bicíclico, saturado, parcialmente insaturado, de 8 a 10 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é substituído por 1 a 4 grupos Re, em que Re é como definido acima e descrito aqui.
Em certas modalidades, o grupo Y de fórmula la ou lb é selecionado daqueles mencionados na Tabela 3, abaixo, em que cada linha ondulada indica o ponto de união ao resto da molécula.
Figure img0052
Figure img0053
Figure img0054
Figure img0055
em que cada Re é independentemente um grupo de saída adequado, NO2j CN, ou oxo.
Em certas modalidades, R1 é -C≡CH, -C≡CCH2NH(isopropila), -NHC(O)C≡CCH2CH3, -CH2-C≡C-CH3, -C≡CCH2OH, -CH2C(O)C≡CH, -C(O)C≡CH, ou -OΗ2ΟC(=Ο)CξCΗ. Em algumas modalidades, R1 é selecionado de -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, ou -CH2NHC(O)CH=CH2.
Em certas modalidades, R1 é selecionado daqueles mencionados na Tabela 4, abaixo, em que cada linha ondulada indica o ponto de união ao resto da molécula.
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Figure img0057
Figure img0058
Figure img0059
Figure img0060
em que cada Re é independentemente um grupo de saída adequado, NO2, CN, ou oxo.
Como de um modo geral definido acima, R1 é um grupo ogiva, ou, quando R1 e Rx formam um anel, então -Q-Z é um grupo ogiva. Sem desejar ser limitado por qualquer teoria particular, acredita-se que tais grupos R1, isto é, grupos ogiva, são particularmente adequados para ligação covalente a um resíduo de cisteína chave no domínio de ligação de certas proteínas-quinases. As proteínas-quinases tendo um resíduo de cisteína no domínio de ligação são conhecidas por alguém versado na técnica e incluem ErbB1, ErbB2, e ErbB4, ou um mutante dos mesmos. Em certas modalidades, compostos da presente invenção têm um grupo ogiva caracterizado pelo fato de que os compostos inventivos alvejam um ou mais dos seguintes resíduos de cisteína:
ERBB1 ITQLMPFGCLLDYVREH
ERBB2 VTQLMPYGCLLDHVREN
ERBB4 VTQLMPHGCLLEYVHEH
Desse modo, em algumas modalidades, R1 é caracterizado pelo fato de que a porção -L-Y é capaz de ligar-se covalentemente a um resíduo de cisteína, desse modo inibindo ireversivelmente a enzima. Em certas mo-dalidades, o resíduo de cisteína é Cys797 de ErbB1, Cys805 de ErbB2 e Cys803 de ErbB4, ou um mutante do mesmo, onde a numeração do resíduo fornecido é de acordo com Uniprot (código P00533 para ErbB1; código P04626 for ErbB2, e Q15303 para ErbB4). Será entendido que o Cys de ErbB1 (EGFR) é variavelmente chamado 773 ou 797 dependendo de se a sequência origem contém o peptídeo sinal ou não. Desse modo, de acordo com a presente invenção, o resíduo de cisteína relevante de ErbB1 pode ser descrito como Cys 773 ou Cys 797 e estes termos são usados alternadamente.
Alguém versado na técnica reconhecerá que uma uma variedade de grupos ogivas, como aqui definido, é adequada para tal ligação covalente. Tais grupos R1 incluem, porém não estão limitados àqueles descritos aqui e representados na tabela 3, infra.
Como representado nas fórmulas I-a e I-b supra, o grupo ogiva R1 pode estar em uma posição orto, meta, ou para. Em certas modalidades, o grupo ogiva R1 está em uma posição meta do anel fenila com relação ao resto da molécula.
Em certas modalidades, R1 é caracterizado pelo fato de que a porção -L-Y é capaz de ligar-se covalentemente a um resíduo de cisteína de TEC, desse modo irreversivelmente inibindo a enzima. Em algumas modalidades, o resíduo de cisteína é Cys 449.
Em certas modalidades, R1 é caracterizado pelo fato de que a porção -L-Y é capaz de ligar-se covalentemente a um resíduo de cisteína de BTK, desse modo irreversivelmente inibindo a enzima. Em algumas modalidades, o resíduo de cisteína é Cys 481.
Em certas modalidades, R1 é caracterizado pelo fato de que a porção -L-Y é capaz de ligar-se covalentemente a um resíduo de cisteína de ITK, desse modo irreversivelmente inibindo a enzima. Em algumas modalidades, o resíduo de cisteína é Cys 442.
Em certas modalidades, R1 é caracterizado pelo fato de que a porção -L-Y é capaz de ligar-se covalentemente a um resíduo de cisteína de BMX, desse modo irreversivelmente inibindo a enzima. Em algumas modalidades, o resíduo de cisteína é Cys 496.
Em certas modalidades, R1 é caracterizado pelo fato de que a porção -L-Y é capaz de ligar-se covalentemente a um resíduo de cisteína de JAK3, desse modo irreversivelmente inibindo a enzima. Em algumas modalidades, o resíduo de cisteína é Cys 909.
Em certas modalidades, R1 é caracterizado pelo fato de que a porção -L-Y é capaz de ligar-se covalentemente a um resíduo de cisteína de TXK, desse modo irreversivelmente inibindo a enzima. Em algumas modalidades, o resíduo de cisteína é Cys 350.
Alguém versado na técnica reconhecerá que uma variedade de grupos ogiva, como aqui definido, é adequada para tal ligação covalente. Tais grupos R1 incluem, porém não estão limitadas àqueles descritos aqui e representados na tabela 3, infra.
Os compostos exemplares da presente invenção são mencionados na tabela 5 abaixo.
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Em certas modalidades, a presente invenção fornece qualquer composto representado na tabela 5, acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece a composto selecionado de:
Figure img0088
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Como descritos aqui, compostos da presente invenção são inibidores irreversíveis de pelo menos um de ErbB1, ErbB2, ErbB3 e ErbB4, ou um mutante dos mesmos. Em algumas modalidades, contanto que os compostos sejam inibidores irreversíveis de uma TEC-quinase (por exemplo, BTK) e JAK3. Alguém versado na técnica reconhecerá que certos compostos da presente invenção são inibidores reversíveis. Em certas modalidades, tais compostos são úteis como compostos comparadores de ensaio. Em outras modalidades, tais compostos reversíveis são úteis como inibidores de ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, uma TEC-quinase, e/ou JAK3, ou um mutante do mesmo, e portanto úteis para tratar um ou mais distúrbios como descrito aqui. Um exemplo de composto reversível da presente invenção tem a seguinte estrutura:
Figure img0090
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Usos, Formulação e Administração Composições farmaceuticamente aceitáveis
De acordo com outra modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto desta invenção ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo, portador ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. A quantidade de composto em composições desta invenção é de modo que seja eficaz para mensuravelmente inibir a proteína-quinase, particularmente pelo menos um de ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, uma TEC-quinase, e/ou JAK3, ou um mutante do mesmo, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, a quantidade de composto em composições desta invenção é de modo que seja eficaz para mensuravelmente inibir pelo menos um de ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, uma TEC-quinase, e/ou JAK3, ou um mutante do mesmo, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, a composição desta invenção é formulada para administração a um paciente em necessidade de tal composição. Em algumas modalidades, a composição desta invenção é formulada para administração oral a um paciente.
O termo "paciente", como usado aqui, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um ser humano.
O termo "veículo, portador ou adjuvante farmaceuticamente aceitável" refere-se a um veículo, portador ou adjuvante não tóxico que não destrua a atividade farmacológica do composto com que ele é formulado. Veículos, portadores ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições desta invenção incluem, porém não estão limitados a, permuta de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas de soro, tais como albumina de soro humano, substâncias tampão tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturado, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato de dissódio, hidrogeno fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, pirrolidona de polivinila, substâncias com base celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina.
Um "derivado farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico, éster, sal de um éster ou outro derivado de um composto desta invenção que, na administração a um paciente, é capaz de fornecer, diretamente ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo.
Como usado aqui, o termo "metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo" significa que um metabólito ou resíduo do mesmo é também um inibidor de pelo menos um de ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, uma TEC-quinase, e/ou JAK3, ou um mutante dos mesmos.
Composições da presente invenção podem ser administradas oralmente, parenteralmente, por spray de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por meio de um reservatório implantado. O termo "parenteral" como usado aqui inclui injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracranial ou técnicas de infusão. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente, intraperitoneal-mente ou intravenosamente. As formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo como uma solução em 1,3-butenodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos, estéreis, são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão.
Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou di-glicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, quando são óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, tais como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietila-das. Estas soluções ou suspensões oleosas podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emul-sões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou realçadores da biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de formas de dosagem sólidas, líquidas, ou outras farmaceuticamente aceitáveis podem também ser usadas para os propósitos de formulação.
Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser oralmente administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, porém não limitada a, cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, veículos comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são requerida para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, flavorizantes ou colorantes podem também ser adicionados.
Alternativamente, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Este pode ser preparado misturando-se o agente com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperatura ambiente porém líquido em temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem também ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele, ou do trato intestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são facilmente preparadas para cada destas áreas ou órgãos.
Aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação para supositório retal (veja acima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros topicamente transdérmicos podem também ser usados.
Para aplicações tópicas, as composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em um unguento adequado contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Os veículos para administração tópica de compostos desta invenção incluem, porém não estão limitados a, composto de óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Veículos adequados incluem, porém não estão limitados a, óleo mineral, monostearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de cetil ésteres, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
Para uso oftálmico, composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em salina estéril ajustada ao pH, isotônica, ou, preferivelmente, como soluções em salina estéril ajustada ao pH, isotônica, com ou sem um conservante tal como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em um unguento tal como petrolato.
Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem também ser administradas por inalação ou aerossol nasal. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para realçar a biodisponibilidade, fluorocoarbone-tos, e/ou outro solubilizante convencional ou agentes dispersantes.
Mais preferivelmente, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são formuladas para administração oral.
A quantidade de compostos da presente invenção que pode ser combinada com os materiais veículo para produzir uma composição em uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado, do modo particular de administração. Preferivelmente, as composições fornecidas podem ser formuladas de modo que a dosagem entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia do inibidor possa ser administrada a um paciente que está recebendo estas composiçãos.
Deve também ser entendido que uma dosagem e regime de tratamento específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação do fármaco, e o diagnóstico do médico que esta tratando e a gravidade da doença particular que esta sendo tratada. A quantidade de um composto da presente invenção na composição também dependerá do composto particular na composição.
Usos de Compostos e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
Compostos e composições descritas aqui são geralmente úteis para a inibição de atividade de proteína-quinase de uma ou mais enzimas.
A resistência ao fármaco esta emergindo como um significante desafio para terapias alvejadas. Por exemplo, a resistência ao fármaco foi reportada por Gleevec® e Iressa®, bem como diversos outros inibidores de quinase em desenvolvimento. Além disso, a resistência ao fármaco foi reportada pelos receptores cKit e PDGFR. Foi reportado que inibidores irreversíveis podem ser eficazes contra formas resistentes ao fármaco de proteína-quinase (Kwak, E. L, R. Sordella, e outro (2005). "Inibidores irreversíveis de receptor EGF podem envolver resistência adquirida ao gefitinib." PNAS 102(21): 7665-7670.) Sem desejar ser ligado por qualquer teoria particular, acredita-se que os compostos da presente invenção possam ser inibidores eficazes de formas resistentes ao fármaco de proteína-quinase.
Como usado aqui, o termo "resistência clinica ao fármaco" refere-se à perda de suscetibilidade de um alvo de fármaco para tratamento com fármaco como uma consequência de mutações no alvo do fármaco.
Como usado aqui, o termo "resistência" refere-se a mudança na sequência de ácido nucleico tipo selvagem codificando uma proteína-alvo, e/ou uma sequência de proteína do alvo, cuja mudança diminui ou aboli ο efeito inibitório do inibidor sobre a proteína-alvo.
Exemplos de quinases que são inibidas pelos compostos e composições descritos aqui e contra as quais os métodos descritos aqui são Úteis incluem ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, a TEC-quinase (incluindo BTK, ITK, TEC, BMX e RLK), e/ou JAK3, ou um mutante dos mesmos.
A atividade de um composto utilizado nesta invenção como um inibidor de ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, uma TEC-quinase, e/ou JAK3, ou um mutante dos mesmos, podem ser ensaiados in vitro, in vivo ou em uma linhagem celular. Ensaios In vitro incluem ensaios que determinam a inibição da atividade de fosforilação e/ou as consequências funcionais subsequentes, ou atividade de ATPase de ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, uma TEC-quinase, e/ou JAK3 ativado, ou um mutante dos mesmos. Ensaios in vitro alternados quantificam a capacidade do inibidor ligar-se a ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, uma TEC-quinase, e/ou JAK3. A ligação do inibidor pode ser medida por radiorrotulagem do inibidor antes da ligação, isolando o inibidor/ErbB1, inibidor/ErbB2, inibidor/ErbB3, inibidor/ErbB4, inibidor/TEC-quinase (isto é, TEC, BTK, ITK, RLK e BMX), ou complexo de inibidor/JAK3 e determinando-se a quantidade de radiorótulo ligado. Alternativamente, a ligação de inibidor pode ser determinada conduzindo-se um experimento de competição onde novos inibidores são incubados com ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, uma TEC-quinase, e/ou JAK3 ligada a radioligantes conhecidos. As condições detalhadas para ensaiar um composto utilizado nesta invenção como um inibidor de ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, uma TEC-quinase, e/ou JAK3, ou um mutante dos mesmos, são mencionadas nos exemplos abaixo.
Proteína tirosina quinases são uma classe de enzimas que cata-lizam a tranferência de um grupo fosfato de ATP ou GTP para um resíduo de tirosina localizado em um substrato de proteína. Tirosina quinases receptoras agem para transmitir sinais do exterior de uma célula para o interior ativando os efetores de mensagem secundários por meio de um evento de fosforilação. Uma variedade de processos celulares é promovida por estes sinais, incluindo proliferação, utilização de carboidrato, sínteses de proteína, angiogeneses, crescimento celular, e sobrevivência celular.
(a) Família de ErbB
Receptores de ErbB, uma família principal de tirosinas quinases receptoras, são compostos de um domínio de ligação de ligante extracelular, um domínio de transmembrana único, e um domínio intracelular com atividade de tirosina quinase. A família de ErbB compreende ErbB1 (comumente conhecido como EGFR), ErbB2 (comumente conhecido como HER2 ou neu), ErbB3 (comumente conhecido como HER3), e ErbB4 (comumente conhecido como HER4). Mais do que 10 ligantes (incluindo EGF, TGFa, AR, BTC, EPR, ΗΒ-EGF, NRG-1, NRG-2, NRG-3, NRG-4) foram identificados pelos vários membros da família de receptor. Ao ligar o ligante o domínio extracelular sofre alterações conformacionais, permitindo a formação de ho-modímeros ou heterodímeros com outros membros da família de ErbB. A dimerização induz a fosforilação de tirosina de resíduos específicos no domínio intracelular que serve como sítios de acoplamento para proteínas a-daptadoras e efetores a jusante. Em alguns contextos, a ativação de fosfati-dil-inositol 3-quinase (PI3K) e séries de reações de proteína-quinase ativadas por mitógeno ocorrem, levando à sobrevivência e proliferação de célula, (Lin, N. U.; Winer, E. P., Breast Cancer Res 6: 204-210, 2004).
A interação entre os membros da família é necessária pelas deficiências em ErbB2, que não tem nenhum ligante conhecido, e ErbB3, que é morte de quinase. EGFR, ErbB3, e ErbB4 ligam o ligante para induzir a ho-modimerização ou heterodimerização do receptor de ErbB, ao passo que ErbB2 funciona como o par de dimerização preferido. A composição das combinações de pares é importante para a diversificação de sinal, uma vez que a identidade do dímero determina que as séries de reações a jusante são ativadas. Os produtos de gene a jusante representativos na série de reações de transdução de sinal de ErbB incluem Shc, Grb2, SOS1, Ras, Raf1, Mek, ERK1, ERK2, ERa, Akt, mTOR, FKHR, p27, Cyclin D1, FasL, GSK-3, Bad, e STAT3.
Há forte precedente para o envolvimento do EGFR e outros membros da Família de ErbB em câncer humano por que mais de 60% de todos os tumores sólidos superexpressam pelo menos uma destas proteínas ou seus ligantes. EGFR vlll tumorigênico, constitutivamente ativo, um mutante possuindo um domínio extracelular truncado, foi reportado estar presente em até 78% dos carcinomas de mama e também foi descoberto em glioblastomas. A superexpressão de EGFR é comumente encontrada nem tumores de mama, pulmão, cabeça e pescoço, bexiga, ao mesmo tempo em que a expressão de ErbB2 é frequentemente elevada em tumores humanos de origem epitelial. As mutações de ativação no domínio de tirosina quinase foram identificadas em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (Lin, N. U.; Winer, E. P., Breast Cancer Res 6: 204-210, 2004). A amplificação de ErbB1 e/ou ErbB2 também esteve envolvida em carcinomas de célula escamosa, carcinomas da glândula salivar, carcinomas ovarianos, e cânceres pancreáticos (Cooper, G.C. Oncogenes. 2a ed. Sudbury: Jones e Barlett, 1995; Zhang, Y., e outros, Cancer Res 66 : 1025-32, 2006). A superexpressão de ErbB2 tem atividade de transformação potente, provavelmente devido a sua capacidade de cooperar com outros receptores de ErbB (Sherman, L, e outros, Oncogene 18: 6692-99, 1999). De fato, alguns cânceres humanos que superexpressam tanto EGFR quanto ErbB2 têm prognóstico mais fraco do que cânceres que superexpressam qualquer dos dois receptores sozinho.
Parei pag 100A rede de sinalização de ErbB é geralmente um componente principal na patogênese de câncer de mama. A amplificação de ErbB2 está associada a um fenótipo de tumor agressivo que é caracterizado por crescimento de tumor relativamente rápido, dispersão metastática para sítios viscerais, e resistência ao fármaco. ErbB2 foi mostrado ser amplificado, em 20% dos casos de câncer de mama de nódulo axilar negativo ("ANN"), e esta amplificação foi identificada como um fator de prognóstico independente para risco de recorrência em câncer de mama de ANN. (An-drulis, I.L., e outros, J Clin Oncol 16: 1340-9, 1998).
O bloqueio alvejado de sinalização de ErbB com trastuzumab (Herceptina), um anticorpo monoclonal direcionado em ErbB2, foi mostrado melhorar a sobrevivência em mulheres com ErbB2-positivo, câncer de mama avançado. Outros anticorpos monoclonais direcionados contra os receptores de ErbB incluem cetuximab (Erbitux) e panitumumab (Vectibix).
Descobriu-se que vários inibidores de tirosina quinase de molécula pequena (TKIs) agem seletivamente sob membros da família de ErbB. Os exemplos notáveis incluem gefitinib (Iressa) e erlotinib (Tarceva), ambos dos quais alvejam o EGFR. Esta moléculas pequenas competem com ATP para se ligar ao domínio de quinase do receptor. Comparados com anticorpos monoclonais, TKIs têm várias vantagens pelo fato de que eles são oralmente biodisponíveis, bem tolerados, e parecem ser ativos contra formas truncadas de receptores de ErbB2 e EGFR (por exemplo, EGFR vlll) in vitro. Além disso, o tamanho pequeno de TKIs de molécula pequena os permite penetrar sítios santuários tais como o sistema nervoso central. Finalmente, a homologia entre domínios quinase de receptores de ErbB permite o desenvolvimento de TKIs que alveja mais do que um membro da família de ErbB simultaneamente, as vantagens dos quais são descritas aqui.
Embora certas malignidades tenham sido ligadas à superexpressão de receptores individuais, a transdução de sinal eficiente conta com a coexpressão de membros da família de receptor de ErbB. Esta cooperação de membros da família de receptor de ErbB na transdução de sinal e transformação de malignidade pode limitar o sucesso de agentes que alvejam receptores individuais no tratamento de câncer; um mecanismo potencial de resistência aos agentes que alvejam um único receptor de ErbB é a super-regulação de outros membros da família de receptor (Britten, C. D., Mols Cancer Ther 3: 1335-42, 2004).
Os agentes que alvejam dois ou mais receptores de ErbB são chamados de reguladores de pan-ErbB. ERRP é um regulador negativo de pan-ErbB que é expresso na maioria das células ilhotas e epitélio ductal pancreático benigno. Descobriu-se que os tumores experimentam uma perda progressiva na expressão de ERRP. O fato de Erbitux e Herceptin mostrarem sucesso em uma base de paciente limitada (tumores tendo expressão aumentada de EGFR ou ErbB2) pode ser parcialmente devido a coexpressão de múltiplos membros da família de ErbB.
Em ambos os modelos in vitro e in vivo, as estratégias que empregam uma abordagem de ErbB dual parecem ter maior atividade antitumor do que os agentes alvejando um único receptor de ErbB. Desse modo, os agentes que alvejam múltiplos membros da família de ErbB são prováveis de fornecer benefício terapêutico a uma população de pacientes mais ampla (Zhang, Y., e outros, Cancer Res 66: 1025-32, 2006). Em certas modalidades, determinados compostos inibem um ou mais de ErbB1, ErbB2, ErbB3, e ErbB4. Em algumas modalidades, determinados compostos inibem dois ou mais dentre ErbB1, ErbB2, ErbB3, e ErbB4, ou um mutante do mesmo, e são portanto inibidores de pan-ErbB.
Claramente, há evidência crescente de apoio a inibição simultânea de dois ou mais receptores de ErbB (isto é, pan-ErbB) em terapia de câncer. As abordagens de pan-ErbB possíveis com moléculas pequenas incluem usar combinações de agentes que alvejam receptores de ErbB individuais, usando agentes únicos que alvejam múltiplos receptores de ErbB, ou usando agentes que interferem com as interações de receptor de ErbB (por exemplo, dimerização). As estratégias adicionais incluem terapias utilizando uma pequena molécula em combinação com anticorpos, ou terapias de quimioprevenção (Lin, N. U.; Winer, E. P., Breast Cancer Res 6: 204-210, 2004).
Um exemplo de inibição de pan-ErbB de molécula pequena é Cl-1033, um inibidor de pan-ErbB irreversível que covalentemente se liga ao sítio de ligação de ATP do domínio de quinase intracelular. Outro inibidor de tirosina quinase receptora de pan-ErbB irreversível é HKI-272, que inibe o crescimento das células de tumor que expressam ErbB-1 (EGFR) e ErbB-2 (HER-2) em cultura e xenoenxertos, e tem atividade anti-tumor em câncer de mama HER-2-positivo (Andrulis, I.L., e outros, J Clin Oncol 16: 1340-9, 1998). Os inibidores irreversíveis demonstraram atividade antitumor superior em comparação com inibidores reversíveis.
Neurofibromatose tipo I (NF1) é uma doença humana dominantemente herdada que afeta um em 2500-3500 indivíduos. Vários sistemas de órgãos são afetados, incluindo ossos, pele, íris, e o sistema nervoso cen-tral, como manifestado em incapacidade de aprendizagem e gliomas. Uma marca de NF1 é o desenvolvimento de tumores benignos do sistema nervosa periférico (neurofibromas), os quais variam grandemente tanto em número quanto em tamanho entre os pacientes. Neurofibromas são tumores heterogêneos compostos de células de Schwann, neurônios, fibroblastos e outras células, células de w/ Schwann sendo o principal tipo celular (60-80%).
A expressão aberrante do EGFR está associada ao desenvolvimento de tumor em NF1 e em modelos e animal de NF1, sugerindo uma função em patogênese e representando um novo alvo terapêutico potencial. A expressão de EGFR afeta o crescimento de linhagens de célula de tumor derivadas de pacientes NF1 sob condições onde EGF não é o fator principal que impulsiona o crescimento das células. Estes dados sugerem que EGFR pode desempenhar uma importante função em tumorigênese de NF1 e transformação de célula de Schwann (DeClue, J. E., e outros, J Clin Invest 105: 1233-41, 2000).
Os pacientes com NF1 desenvolvem neoplasmas de célula de Schwann agressivos conhecidos como tumores da bainha do nervo periférico malignos (MPNSTs). As células de Schwann são a principal população celular de apoio no sistema nervoso periférico. As células de Schwann neo-plásicas nestas neoplasmas variavelmente expressam as tirosinas quinases de ErbB mediando as repostas de NRG-1 (ErbB2, ErbB3, ErbB4). As proteínas Neuregulin-1 (NRG-1) promovem a diferenciação, sobrevivência, e/ou proliferação de muitos tipos de célula no desenvolvimento do sistema nervoso, e superexpressão de NRG-1 na mielinização de células de Schwann induz a formação de tumores da bainha do nervo periférico malignos (MPNSTs) (Fallon, K. B., e outros, J Neuro Oncol 66: 273-84, 2004).
A desregulação do crescimento de célula de Schwann é um defeito primário impulsionando o desenvolvimento tanto dos neurofibromas benignos quanto de MPNST em pacientes de neurofibromatose tipo I (NF1). O crescimento de MPNSTs e células de Schwann de camundongo transformadas in vitro é altamente dependente de EGF e pode ser bloqueada por inibidores de EGFR sob condições onde EGF é o fator de crescimento principal. Descobriu-se que algumas linhagens celulares de MPNST humanas demonstram fosforilação de ErbB constitutiva. Ao mesmo tempo em que o tratamento com inibidores de ErbB aboli a fosforilação de ErbB e reduz a síntese de DNA nestas linhagens, os regimes quimioterpêuticos eficazes para MPNST permanece elusivo (Stonecypher, M. S., e outros, Oncogene 24: 5589-5605, 2005).
Schwannomas são tumores do nervo periférico compreendidos quase totalmente de células do tipo de Schwann, e tipicamente têm mutações no gene supressor de tumor de neurofibromatose tipo II (NF2). Noventa por cento dos pacientes de NF2 desenvolvem schwannomas vestibulares bilaterais e/ou schwannomas espinhais. O aumento de schwannomas pode comprimir estruturas adjacentes, resultando em surdez e ouros problemas neurológicos. A remoção cirúrgica destes tumores é difícil, geralmente resultando em aumento da morbidez dos pacientes.
Tanto as células de Schwann humanas normais quanto células de schwannoma expressam receptores de neuregulina (isto é, receptores de ErbB), e células de schwannoma proliferam em resposta a neuregulina. É possível que a produção ou resposta de neuregulina anormal contribua com a proliferação celular de schwannoma anormal (Pelton, P. D., e outros, Oncogene 17: 2195-2209, 1998).
O supressor de tumor NF2, Merlin, é uma proteína associada a membrana/citoestrutura principal envolvida na regulação da atividade de tirosina quinase. As interações genéticas entre uma mutação de Merlin e mutações de série de reações de EGFR foram documentadas em Drosophila (LaJeunesse, D. R., e outros, Genetics 158: 667-79, 2001). Outras evidências sugerem que Merlin pode inibir a internalização e sinalização de EGFR sob contato de célula-célula impedindo-se o EGFR em um compartimento de membrana do qual não se possa nem sinalizar nem ser internalizada (Mc-Clatchey, A. I., e outros, Genes e Development 19: 2265-77, 2005; Curto, M. C., e outros, J Cell Biol 177: 893-903, 2007).
Como usado aqui, os termos "tratamento," "tratar," e "tratando" referem-se a reverter, aliviar, retardar o início de, ou inibir o progresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas dos mesmos, como descrito aqui. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado após um ou mais sintomas terem desenvolvido. Em outras modalidades, ο tratamento pode ser administrado na ausência dos sintomas. Por exemplo, o tratamento pode ser administrado a um paciente susceptível antes do início dos sintomas (por exemplo, considerando um histórico de sintomas e/ou considerando fatores genéticos ou outros fatores de susceptibilidade). O tratamento pode também ser continuado após os sintomas terem resolvidos, por exemplo, para prevenir ou retardar sua recorrência.
Determinados compostos são inibidores de um ou mais de ErbB1, ErbB2, ErbB3, e ErbB4 e são portanto úteis para tratar um ou mais distúrbios associados com a atividade de um ou mais dentre ErbB1, ErbB2, ErbB3, e ErbB4. Desse modo, em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um distúrbio mediado por ErbB1, mediado por ErbB2, mediado por ErbB3, e/ou mediado por ErbB4 compreendendo a etapa de administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto da presente invenção, ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Como usado aqui, os termos distúrbios ou condições "mediados por ErbB1", "mediados por ErbB2", "mediados por ErbB3", e/ou "mediados por ErbB4" como usados aqui significam qualquer doença ou outra condição danosa na qual um ou mais dentre ErbB1, ErbB2, ErbB3, e/ou ErbB4, ou um mutante do mesmo, são conhecidos por desempenharem uma função. Consequentemente, outra modalidade da presente invenção refere-se ao tratamento ou diminuição da gravidade de uma ou mais doenças nas quais um ou mais de ErbB1, ErbB2, ErbB3, e/ou ErbB4, ou um mutante do mesmo, são conhecidos por desempenhar uma função. Especificamente, a presente invenção refere-se a um método de tratar ou diminuir a gravidade de uma doença ou condição selecionada de um distúrbio proliferativo, em que o referido método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto ou composição de acordo com a presente invenção.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um mé-todo para tratar ou diminuir a gravidade de um ou mais distúrbios selecionados de um câncer. Em algumas modalidades, o câncer está associado com um tumor sólido. Em certas modalidades, o câncer é câncer de mama, glioblastoma, câncer de pulmão, câncer da cabeça e pescoço, câncer colorretal, câncer de bexiga, ou câncer de pulmão de célula não pequena. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a gravidade de um ou mais distúrbios selecionados de carcinoma de célula escamosa, carcinoma de glândula salivar, carcinoma ovariano, ou câncer pancreático.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a gravidade de neoplasmos celulares de Schwann de neurofibromatose tipo I (NF1), neurofibromatose tipo II (NF2) (por exemplo, MPNSTs), ou Schwannomas.
(b) Família de TEC
A família de TEC de tirosinas quinases não receptoras, referida aqui como "TEC-quinases," desempenha uma função central na sinalização através de receptores de antígeno tais como os receptores de TCR, BCR e Fc (revisado em Miller A, e outros Current Opinion in Immunology 14; 331-340 (2002). As TEC-quinases são essenciais para a ativação de célula T. Três membros da família, Itk, Rlk e, são ativados a jusante do envolvimento do receptor de antígeno em células T e transmitem sinais para efetores a jusante, incluindo PLC-γ. A deleção combinada de ITK e Rlk em camundongos leva a uma inibição profunda de respostas de TCR incluindo proliferação, produção de citocina e respostas imunes a um parasita intracelular (Toxoplasma gondii) (Schaeffer e outros, Science 284; 638-641 (1999)). A sinalização intracelular em seguida ao envolvimento de TCR é efetuada e células T deficientes de ITK/RLK; produção de trifosfato de inositol, mobilização de cálcio e ativação de MAP quinase são todos reduzidos. As Tec-quinases são também essenciais para o desenvolvimento e ativação de célula B.
As TEC-quinases incluem cinco membros da família, que são expressos principalmente em células hematopoiéticas: TEC, BTK, ITK (também conhecido como TSK e EMT), RLK (também conhecido como TXK), e BMX (também conhecido como ETK). As TEC-quinases relacionadas adicionais foram encontradas em Drosophila melanogaster, peixe zebra (Danio rerió), arraia (Raja eglanteria), e ouriço-do-mar (Anthocidaris crassispina).
Determinados compostos são inibidores de uma das muitas TEC-quinases e são, portanto úteis para tratar um ou mais distúrbios associados com a atividade de uma ou mais TEC-quinases. Desse modo, em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um distúrbio mediado por TEC compreendendo a etapa de administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto da presente invenção, ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O termo "condição mediada por TEC", como usado aqui significa qualquer doença ou outra condição danosa na qual as TEC-quinases são conhecidas por desempenhar uma função. Tais condições incluem aquelas descritas aqui e em Melcher, M e outros, "The Paper of TEC Family Quinases in Inflammatory Processes", Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry, Vol. 6, No. 1, pp. 61-69 (Feb. 2007). Consequentemente, outra modalidade da presente invenção refere-se ao tratamento ou diminuição da gravidade de uma ou mais doenças nas quais TEC-quinases são conhecidas por desempenhar uma função. Especificamente, a presente invenção refere-se a um método de tratamento ou diminuição da gravidade de uma doença ou condição selecionada de doenças autoimunes, inflamatórias, proliferativas, e hiperproliferativas e imunologicamente mediadas incluindo rejeição de tecidos e órgãos transplantados e Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) (também conhecido como HIV), em que o referido método compreende administrar a um paciente em necessidade da mesma uma composição da presente invenção.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas a TEC-quinases incluindo doenças do trato respiratório incluindo, sem limitação, doenças das vias aéreas obstrutivas reversíveis incluindo asma, tal como asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca e asma da poeira, particularmente asma crônica ou inveterada (por exemplo, hipersensibilidade das vias aéreas de asma tardia) e bronquite. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas a TEC-quinases incluindo aquelas condições caracterizadas por inflamação da membrana do muco nasal, incluindo rinite aguda, alérgica, rinite atrófica, e rinite crônica incluindo rinite caseosa, rinite hipertrófica, rinite purulenta, rinite seca e rinite medicamentosa; rinite membranosa incluindo rinite crupal, fibri-nosa e pseudomembranosa e rinite escrofulosa, rinite sazonal incluindo rinite nervosa (febre do feno) e rinite vasomotora, sarcoidose, pulmão de fazendeiro e doenças relacionadas, pulmão fibroide, e pneumonia intersticial idiopáti-ca.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas a TEC-quinases incluindo doenças do osso e articulações incluindo, sem limitação, artrite reumatoide, espondiloartropatias soronegati-vas (incluindo espondilite ansilosante, artrite psoriática e doença de Reiter’s), doença de Behcet’s, síndrome de Sjogren, esclerose sistêmica, osteoporose, câncer ósseo, e metástase óssea.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas a TEC-quinases incluindo doenças e distúrbios a pele, incluindo, sem limitação, psoríase, esclerose sistêmica, dermatite atópica, dermatite de contato, e outras dermatites eczematosas, dermatite seborrei-ca, línquen plano, pênfigo, pênfigo bolhoso, epidermolise bolhosa, urticária, angiodermas, vasculite, eritemas, eosinofilias cutâneas, uveíte, alopecia, conjuntivite em áreas e vernal.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas a TEC-quinases incluindo doenças e distúrbios do trato gastrointestinal, incluindo, sem limitação, doença celíaca, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, pancreatite, doença de Crohn, colite ulce-rativa, alergias relacionadas com a comida que têm efeitos remotos do intes-tino, por exemplo, enxaqueca, rinite e eczema.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas a TEC-quinases incluindo aquelas doenças e distúrbios de outros tecidos e doenças sistêmicas, incluindo, sem limitação, esclerose múltipla, arterosclerose, lúpus eritematoso, lúpus eritematoso sistêmico, tire-oidite de Hashimoto, miastenia grave, diabete tipo I, síndrome nefrótica, eo-sinofilia fascite, síndrome hiper IgE, hanseníase virchowiana, síndrome de Sézary e trombocitopenia púrpura idiopática, restenose em seguida a angio-plastia, tumores (por exemplo, leucemia, linfomas, e câncer de próstata), e arteroscleroses.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas a TEC-quinases incluindo rejeição de aloenxerto incluindo, sem limitação, rejeição de aloenxerto aguda e crônica em seguida a, por e-xemplo, transplante de rim, coração, pulmão, fígado, medula óssea, pele e córnea; e doença crônica de enxerto versus hospedeiro.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratar ou diminuir a gravidade de uma ou mais das doenças ou condições associadas a TEC-quinases, como recitado acima, em que o referido método compreende administrar a um paciente em necessidade deste um composto ou composição de acordo com a presente invenção.
(c) Tirosina quinase de Bruton (BTK)
A tirosina quinase de Bruton ("BTK"), um membro de TEC-quinases, é uma enzima de sinalização chave expressa em todos os tipos de célula hematopoiética exceto linfócitos T e células exterminadoras naturais. BTK desempenha um papel essencial na trilha de sinalização de célula B ligando a estimulação de receptor de célula B de superfície celular (BCR) às respostas intracelulares a jusantes.
BTK é um regulador chave do desenvolvimento, ativação, sinalização, e sobrevivência de célula B (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer e Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Além disso, BTK desempenha um papel em diversas outras trilhas de sinalização de célula hematopoiética, por exemplo, receptor semelhante a dobre de sino (TLR) e produção de TNF-α mediada por receptor de citocina em macrófagos, sinalização de receptor de IgE (Fc_épsilon_RI) em mastócitos, inibição de sinalização apoptótica Fas/APO-1 em células linfoides de linhagem B, e agregação de plaqueta estimulada por colágeno. Veja, por exemplo, C. A. Jeffries, e outro, (2003), Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264; N. J. Hor-wood, e outro, (2003), The Journal of Experimental Medicine 197: 1603-1611 ; Iwaki e outro (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48):40261 -40270; Vassilev e outro (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3): 1646-1656, e Quek e outro (1998), Current Biology 8(20): 1137-1140.
Pacientes com mutações em BTK têm um profundo bloqueio em desenvolvimento de célula B, resultando na ausência quase completa de linfócitos B maduros e células de plasma, níveis de Ig severamente reduzidos e uma profunda inibição de resposta humoral para antígenos recordados (revistos em Vihinen e outro Frontiers in Bioscience 5 : d917-928). Camundongos deficientes em BTK também têm um número reduzido de células B periféricas e níveis de soro enormemente reduzidos de IgM e lgG3. A dele-ção de BTK em camundongos tem um profundo efeito sobre a proliferação de célula B induzida por anti-lgM, e inibe respostas imunes aos antígenos tipo II independentes do timo (Ellmeier e outro, J Exp Méd 192: 1611-1623 (2000)). BTK também desempenha um papel crucial em ativação de mastócito através do receptor IgE de alta afinidade (Fc_epsilon_RI). Mastócidos de murino deficientes de BTK têm desgranulação reduzida e produção reduzida de citocinas pró-inflamatórias seguindo reticulação de Fc_épsilon_RI (Kawakami e outro Journal of Leukocyte Biology 65: 286-290).
Os compostos fornecidos são inibidores de BTK e são, portanto, úteis para o tratamento de um ou mais distúrbios associados com a atividade de BTK. Desse modo, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um distúrbio mediado por BTK compreendendo a eEtapa de administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto da presente invenção, ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Como aqui usado, o termo distúrbios ou condições "mediados por BTK" como aqui usado significa qualquer doença ou outra condição deletéria em que BTK, ou um mutante da mesma, é conhecido desempenhar um papel. Consequentemente, outra modalidade da presente invenção refere-se ao tratamento ou redução da gravidade de uma ou mais doenças em que a BTK, ou um mutante da mesma, é conhecido desempenhar um papel. Especificamente, a presente invenção refere-se a um método de tratar ou reduzir a gravidade de uma doença ou condição selecionada de um distúrbio proliferativo ou uma doença autoimune, em que o referido método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto ou composição de acordo com a presente invenção.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou reduzir a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas a BTK. Em algumas modalidades, a doença ou condição é uma doença autoimune, por exemplo, doença do intestino inflamatória, artrite, lúpus, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, tireoidite de Ord, doença de Graves, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, Síndrome Guil-lain-Barre, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome opsoclono-mioclono, espondilose ancilosante, síndrome de anticorpo antifosfolipídeo, anemia aplástica, hepatite autoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite ótica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takaya-su, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, Granulomatose de Wegener, psoríase, alopécia universal, doença de Behcet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, escleroderma, ou vulvodinia. Em algumas modalidades, a doença ou condição é uma doença hiperproliferativa ou doenças imunologicamente mediadas incluindo rejeição de órgãos ou tecidos transplantados e Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS, também conhecida como HIV).
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um mé-todo para tratar ou reduzir a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas a BTK, em que uma doença ou condição é selecionada de condições ou doenças heteroimunes, que incluem, porém não estão limitadas a doença do enxerto versus hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxias, alergias (por exemplo, alergias a pólens de planta, látex, fármacos, alimentos, venenos de inseto, pêlo de animal, cólera animal, ácaros de poeira, ou cálice de barata), hipersensibilidade tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, e dermatite atópica.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou retardar a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas a BTK, em que uma doença ou condição é selecionada de uma doença anti-inflamatória, por exemplo, asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibro-site, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteite, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendonite, tonsilite, uveíte, vaginite, vasculite, ou vulvite.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou retardar a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas a BTK, em que uma doença ou condição é selecionada de um câncer. Em uma modalidade, o câncer é um distúrbio proliferativo de célula B, por exemplo, linfoma de célula B grande difusa, linfoma folicular, linfoma linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocítica de célula B, linfoma linfoplasmacítico / macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de zona marginal esplênica, mieloma múltiplo (também conhecido como mieloma de célula de plasma), linfoma de não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, plasmacitoma, linfoma de célula B de zona marginal extranodal, linfoma de célula B de zona marginal nodal, linfoma de célula manto, linfoma de célula B grande mediastinal (tímico), linfoma de célula B grande intravascular, linfoma de efusão primário, linfoma de Burkitt /leucemia, ou granulo-matose linfomatoide. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama, câncer de próstata, ou câncer dos mastócitos (por exemplo, mastocito-ma, leucemia de mastócito, sarcoma de mastócito, mastocitose sistêmica). Em uma modalidade, o câncer é câncer ósseo. Em outra modalidade, o câncer é de outra origem primária e metastatiza para o osso.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou retardar a gravidade de uma ou mais doenças ou condições associadas a BTK incluindo doenças do osso e articulações incluindo, sem limitação, artrite reumatoide, espondiloartropatias soronegativas (incluindo espondilite ancilosante, artrite psoriática e doença de Reiter), doença de Behcet, síndrome de Sjogren, esclerose sistêmica, osteoporose, câncer ósseo, e metástase óssea.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou retardar a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas a BTK, em que uma doença ou condição é selecionada de um distúrbio tromboembólico, por exemplo, infarto do miocárdio, angina do peito, reoclusão após angioplastia, restenose após angioplastia, reoclusão após desvio de aortocoronária, restenose após desvio de aortocoronária, acidente vascular cerebral, isquemia transitória, um distúrbio oclusivo arterial periférico, embolismo pulmonar, ou trombose de veia profunda.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou retardar a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas a BTK, incluindo eventos inflamatórios infecciosos e não infecciosos e doenças inflamatórias autoimunes e outras. Estas doenças inflamatórias e autoimunes, distúrbios, e síndromes incluem doença pélvica inflamatória, uretrite, queimadura do sol da pele, sinusite, pneumonite, encefalite, meningite, miocardite, nefrite, osteomielite, miosite, hepatite, gastrite, enterite, dermatite, gengivite, apendicite, pancreatite, colocistite, agamaglo-bulinemia, psoríase, alergia, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, colite ulcerativa, doença de Sjogren, rejeição de enxerto de tecido, rejei-ção hiperaguda de órgãos transplantados, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença poliglandular autoimune (também conhecida como síndrome poliglandular autoimune), alopecia autoimune, anemia perniciosa, glomerulonephritis, dermatomiosite, esclerose múltipla, escleroderma, vasculite, estados hemolíticos e trombocitopênicos autoimunes, síndrome de Goodpasture, aterosclerose, doença de Addison, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes tipo I, choque séptico, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite juvenil, osteoartrite, púrpura trombocitopênica idiopática crônica, macro-globulinemia Waldenstrom, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, dermatite atópica, doença de articulação degenerativa, vitiligo, hipopituitarismo autoimune, Síndrome Guillain-Barre, Doença de Behcet, escleraderma, fungoi-des de micose, respostas inflamatórias agudas (tais como síndrome da angústia respiratória aguda e isquemia/dano de reperfusão), e doença de Graves.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou retardar a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas a BTK, selecionados de artrite reumatoide, esclerose múltipla, leucemia linfocítica crônica de célula B, leucemia linfocítica aguda, leucemia de célula pilosa, linfoma de não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiplo, câncer ósseo, metástase óssea, osteoporose, síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, lúpus e transplante renal.
(d) ITK
A quinase de célula T induzível por interleucina-2 ("ITK") é expressa em células T, mastócitos e células exterminadoras naturais. Ela é ativada em células T na estimulação do receptor de célula T (TCR), e em mastócitos na ativação do receptor de IgE de alta afinidade. Seguindo a estimulação em células T, Lck, um membro da família Src tirosina quinase, fos-forila Y511 na alça de ativação do domínio de quinase de ITK (S. D. Heyeck e outro, 1997, J. Biol. Chem, 272, 25401-25408). ITK ativada, juntamente com Zap-70 é requerida para fosforilação e ativação de PLC-gama (S. C. Bunnell e outro, 2000, J. Biol. Chem., 275, 2219-2230). PLC-gama catalisa a formação de inositol 1,4,5-trifosfato e diacilglicerol, induzindo à mobilização de cálcio e ativação de PKC, respectivamente. Estes eventos ativam numerosas trilhas a jusante e induzem finalmente à desgranulação (mastócitos) e expressão de gene de citocina (células T) (Y. Kawakami e outro, 1999, J. Leukocyte Biol., 65, 286-290).
O papel de ITK em ativação de célula T foi confirmado em camundongos nocaute de ITK. As células T de CD4+ de camundongos nocaute de ITK têm uma resposta proliferativa diminuída em uma reação de linfóci-to mista ou na estimulação de Con A ou anti-CD3. (X. C. Liao e D. R. Littman, 1995, Immunity, 3, 757-769). Além disso, as células T de camundongos nocaute de ITK produziram pouca IL-2 na estimulação de TCR resultando em proliferação reduzida destas células. Em outro estudo, células T de CD4+ deficientes de ITK produziram níveis reduzidos de citocinas incluindo IL-4, IL-5 e IL-13 na estimulação do TCR, mesmo após a preparação com condições de indução (D. J. Fowell, 1999, Immunity, 11, 399-409).
O papel de ITK em ativação PLC-gama e em mobilização de cálcio foi também confirmado nas células T destes camundongos nocaute, que tiveram a geração de IP3 severamente prejudicada e nenhum influxo de cálcio extracelular na estimulação de TCR (K. Liu e outro, 1998, J. Exp. Med. 187, 1721-1727). Tais estudos sustentam um papel chave para ITK em ativação de células T e mastócitos . Desse modo um inibidor de ITK será de benefício terapêutico em doenças mediadas por ativação imprópria destas células.
Foi bem estabelecido que as células T desempenham um importante papel na regulação a resposta imune (Powrie e Coffman, 1993, Immunology Today, 14, 270-274). De fato, a ativação de células T é frequentemente o evento de iniciação em distúrbios imunológicos. Seguindo a ativação do TCR, existe um influxo de cálcio que é requerido para a ativação de célula T. Na ativação, as células T produzem citocinas, incluindo IL-2, 4, 5, 9, 10, e 13 induzindo à proliferação, diferenciação, e função efetora de célula T. Estudos clínicos com inibidores de IL-2 mostraram que a interferência com a ativação e proliferação de célula T suprime eficazmente a resposta imune in vivo (Waldmann, 1993, Immunology Today, 14, 264-270). Consequentemente, agentes que inibem a ativação de linfócito T e subsequente produção de citocina, são terapeuticamente úteis para seletivamente suprimir a resposta imune em um paciente em necessidade de tai imunossupressão.
Mastócitos desempenham um papel crítico em asma e distúrbios alérgicos liberando mediadores pró-inflamatórios e citocinas. A agregação de Fc.épsilon.RI mediada por antígeno, o receptor de alta afinidade para IgE, resulta em ativação de mastócitos (D. B. Corry e outro, 1999, Nature, 402, B18-23). Isto dispara uma série de eventos de sinalização que resultam na liberação de mediadores, incluindo histamina, proteases, leucotrienos e citocinas (J. R. Gordon e outro, 1990, Immunology Today, 11, 458-464.) Estes mediadores causam permeabilidade vascular aumentada, produção de muco, broncoconstrição, degradação e inflamação de tecido, desse modo desempenhando papeis chaves na etiologia e sintomas de asma e distúrbios alérgicos.
Os dados publicados usando camundongos nocaute de ITK sugerem que na ausência de função de ITK, números aumentados de células T de memória são gerados (A. T. Miller e outro, 2002 The Journal of Immunology, 168, 2163-2172). Uma estratégia para melhorar os métodos de vacinação é aumentar o número de células T de memória geradas (S. M. Kaech e outro, Nature Reviews Immunology, 2, 251-262). Além disso, a deleção de ITK em camundongos resulta em proliferação induzida pelo receptor de célula T (TCR) reduzida e secreção das citocinas IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 e IFN-y (Schaeffer e outro, Science 284; 638-641 (1999)), Fowell e outro, Immunity 11, 399-409 (1999), Schaeffer e outro, Nature Immunology 2 (12): 1183-1188 (2001))). Os sintomas imunológicos de asma alérgica são atenuados em camundongos ITK-/-. A inflamação de pulmão, infiltração de eosi-nófilo e produção de muco são drasticamente reduzidos em camundongos ITK-/- em resposta ao desafio com o alérgeno OVA (Mueller e outro, Journal of Immunology 170: 5056-5063 (2003)). ITK tem sido também implicado em dermatite atópica. Este gene foi reportado ser mais altamente expresso em células T sanguíneas periféricas de pacientes com dermatite atópica moderada e/ou severa do que em controles ou pacientes com dermatite atópica branda (Matsumoto e outro, International Archives of Allergy and Immunology 129: 327-340 (2002)).
Esplenócitos de camundongos RLK-/- secretam metade da IL-2 produzida por animais tipo selvagem em resposta ao comprometimento de TCR (Schaeffer e outro, Science 284: 638-641 (1999)), enquanto a deleção combinada de ITK e RLK em camundongos induz a uma profunda inibição de respostas induzidas por TCR incluindo a proliferação e produção das ci-tocinas IL-2, IL-4, IL-5 e IFN-y (Schaeffer e outro, Nature Immunology 2 (12): 1183-1188 (2001), Schaeffer e outro, Science 284: 638-641 (1999)). A sinalização intracelular seguindo o comprometimento de TCR é realizada em células T deficientes de ITK/RLK; a produção de trifosfato de inositol, mobilização de cálcio, ativação de MAP quinase, e ativação dos fatores de transcri- ção NFAT e AP-1 são todas reduzidas (Schaeffer e outro, Science 284: 638-641 (1999), Schaeffer e outro, Nature Immunology 2 (12): 1183-1188 (2001)).
Os compostos fornecidos são inibidores de ITK e são portanto úteis para o tratamento de um ou mais distúrbios associados com a atividade de ITK. Desse modo, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um distúrbio mediado por ITK compreendendo a etapa de administrar a um paciente em necessidade do mesmo, um composto da presente invenção, ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Como aqui usado, o termo distúrbios ou condições "mediados por ITK" como usado aqui significa qualquer doença ou outra condição deletéria em que ITK, ou um mutante do mesmo, é conhecido desempenhar um papel. Consequentemente, outra modalidade da presente invenção refere-se a tratar ou retardar a gravidade de uma ou mais doenças em que ITK, ou um mutante do mesmo, é conhecido desempenhar um papel. Especificamente, a presente invenção refere-se a um método de tratar ou retardar a gravidade de uma doença ou condição selecionada de uma condição mediada por mastócito, um distúrbio mediado por basófilo, um distúrbio imune ou alérgi-co, em que o referido método compreende administrar a um paciente em necessidade deste, um composto ou composição de acordo com a presente invenção.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou retardar a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas a ITK, em que uma doença ou condição é um distúrbio i-mune, incluindo doenças inflamatórias, doenças autoimunes, rejeição a transplante de órgão e medula óssea e outros distúrbios associados com resposta imune mediada por célula T ou resposta imune mediada por mastócito.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou retardar a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas a ITK, em que uma doença ou condição é inflamação aguda ou crônica, uma alergia, dermatite de contato, psoríase, artrite reumatoide, es-clerose múltipla, diabetes tipo 1, doença do intestino inflamatória, Síndrome Guillain-Barre, doença de Crohn, colite ulcerativa, câncer, doença do enxerto versus hospedeiro (e outras formas de rejeição a transplante de órgão ou medula óssea) ou lúpus eritematoso.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou retardar a gravidade de uma ou mais doenças e condições associadas a ITK, em que uma doença ou condição é uma condição impulsionada por mastócito, um distúrbio mediado por basófilo, doença das vias aéreas obstrutivas reversível, asma, rinite, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), linfomas de célula T periférica ou HIV [também conhecido como Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS)]. Tais condições condições incluem aquelas descritas em Readinger, e outro, PNAS 105: 6684-6689 (2008).
(e) Família JAK
As Janus quinases (JAK) são uma família de tirosina quinases consistindo em JAK1, JAK2, JAK3 e ΤΎΚ2. As JAKs desempenham um papel crítico em sinalização de citocina. Os substratos a jusante da família JAK de quinases incluem o transdutor de sinal e ativador de proteínas de transcrição (STAT). A sinalização de JAK/STAT foi implicada na mediação de muitas respostas imunes anormais tais como alergias, asma, doenças autoimunes tais como rejeição a transplante, artrite reumatoide, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla bem como em malignidades sólidas e hematógicas tais como leucemias e linfomas. A intervenção farmacêutica na trilha de JAK/STAT foi revista [Frank, Mols. Med. 5 : 432-456 (1999) & Seidel, e outro, Oncogene 19 : 2645-2656 (2000)].
JAK1, JAK2, e ΤΎΚ2 são ubiquamente expressas, enquanto que a JAK3 é predominantemente expressa em células hematopoiéticas. JAK3 liga-se exclusivamente à cadeia gama de receptor de citocina comum (yc) e é ativada por IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, e IL-15.
A proliferação e sobrevivência de mastócitos murino induzida por IL-4 e IL-9 foi, de fato, mostrada ser dependente de sinalização de JAK3 e yc [Suzuki e outro, Blood 96 : 2172-2180 (2000) ].
A reticulação da imunoglobulina de alta afinidade (Ig) e receptors de mastócitos sensibilizados induz a liberação de mediadores proinflamató-rios, incluindo diversas citocinas vasoativas resultando em reações de hiper-sensibilidade alérgicas agudas, ou imediatas (tipo I) [Gordon e outro, Nature 346 : 274-276 (1990) & Galli, N. Engl. J. Med., 328 : 257- 265 (1993) ]. Um papel crucial para JAK3 em respostas de mastócitos mediadas pelo receptor IgE in vitro e in vivo foi estabelecido [Malaviya, e outro, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 : 807-813 (1999) ]. Além disso, a prevenção de reações de hipersensibilidade do tipo I, incluindo anafilaxia, mediadas por ativação de mastócito por meio da inibição de JAK3 foi também reportada [Malaviya e outro, J. Biol. Chem. 274 : 27028-27038 (1999) ]. O alvejamento de mastócitos com inibidores de JAK3 modulou a desgranulação de mastócito in vitro e preveniu as reações anafiláticas in vivo mediadas pelo antígeno/receotir de IgE.
Um estudo recente descreveu o alvejamento bem sucedido de JAK3 para imunossupressão e aceitação de aloenxerto. O estudo demonstrou uma sobrevivência dependente da dose de aloenxerto de coração de búfalo em receptores Wistar Furth na administração de inibidores de JAK3 indicando a possibilidade de regular respostas imunes indesejadas em doença de enxerto versus hospedeiro [Kirken, Transpl. Proc. 33: 3268-3270 (2001)].
A fosforilação de STAT mediada por IL-4 tem sido implicada como o mecanismo envolvido em estágios precoces e tardios de artrite reumatoide (RA). A super-regulação de citocinas proinflamatórias em fluido de si-nóvio de RA e sinovial é uma característica da doença. Foi demonstrado que a ativação da trilha de IL-4/STAT mediada por IL-4 é mediada por meio das Janus quinases (JAK 1 & 3) e que as JAK quinases associadas a IL-4 são expressas no sinóvio de RA [Muller-Ladner, e outro, J. Immunol. 164 : 3894-3901 (2000)].
A esclerose lateral amiotrófica familiar (FALS) é um distúrbio neurodegenerativo fatal que afeta cerca de 10 % dos pacientes de ALS. As taxas de sobrevivência de camundongos FALS foram aumentadas no tratamento com um inibidor específico de JAK3. Isto confirmou que a JAK3 desempenha um papel em FALS [Trieu, e outro, Biochem. Biophys. Res. Commun. 267 : 22-25 (2000)].
O transdutor de sinal e ativador de proteínas de transcrição (STAT) são ativados, entre outros, pelas quinases da família JAK. Os resultados de um estudo recente sugeriram a possibilidade de intervenção na trilha de sinalização de JAK/STAT por alvejamento das quinases da família JAK com inibidores específicos para o tratamento de leucemia [Sudbeck, e outro, Clin. Cancer Res. 5 : 1569-1582 (1999) ]. Os compostos específicos de JAK3 foram mostrados inibir o crescimento clonogênico de linhagens de célula expressando JAK3 DAUDI, RAMOS, LC1; 19, NALM-6, MOLT-3 e HL-60. A inibição de JAK3 e ΤΎΚ 2 ab-rogou a fosforilação de tirosina de STAT3, e inibiu o crescimento celular de fungoides de micose, uma forma de linfoma de célula T cutânea.
De acordo com outra modalidade, a invenção fornece um método para tratar ou retardar a gravidade de uma doença ou condição mediada por JAK3 em um paciente compreendendo a etapa de administrar ao referido paciente uma composição de acordo com a presente invenção.
O termo "doença mediada por JAK3", como aqui usado significa qualquer doença ou outra condição deletéria em que a JAK3 quinase é conhecida desempenhar um papel. Consequentemente, outra modalidade da presente invenção refere-se a tratar ou retardar a gravidade de uma ou mais doenças em que uma JAK3 é conhecida desempenhar um papel. Especificamente, a presente invenção refere-se a um método de tratar ou retardar a gravidade de uma doença ou condição selecionada de respostas imunes tais como reações de hipersensibilidade alérgica ou tipo I, asma, doenças autoimunes tais como rejeição a transplante, doenças do enxerto versus hospedeiro, artrite reumatoide, esclerose lateral amiotrófica, e esclerose múltipla, neurodegenerative distúrbios tais como familial esclerose lateral amiotrófica (FALS), bem como em malignidades sólidas e hematológicas tais como leucemias e linfomas, em que o referido método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma composição de acordo com a presente invenção.
Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados usando qualquer quantidade e qualquer via de administração efetiva para tratar ou retardar a gravidade de câncer, um distúrbio autoimune, um distúrbio neurodegenerativo ou neurológico, esquizofrenia, um distúrbio relacionado com osso, doença hepática, ou um distúrbio cardíaco. A quantidade exata requerida variará de indivíduo a indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, a gravidade da infecção, o agente particular, é o modo de administração, e similares. Os compostos da invenção são preferivelmente formulados em forma unitária de dosagem para a facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma unitária de dosagem" como aqui usada refere-se a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriada para o paciente a ser tratado. Será entendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico atendente dentro do escopo de diagnóstico médico seguro. O nível de dose efetivo específico para qualquer paciente ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio que está sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração, e a taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação cou coincidente com o composto específico empregado, e fatores semelhantes conhecidos nas técnicas médicas. O termo "paciente", como aqui usado, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um ser humano.
Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a seres humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperito-nealmente, topicamente (como por pós, unguentos, ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similares, dependendo da gravidade da infecção que está sendo tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, porém não estão limitadas a, farmaceuticamente aceitáveis emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de sorbitano de ácido graxo, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, adoçantes, flavorizantes, e de perfumação. Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução injetável estéril, suspensão ou emulsão em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como um solução em 1,3-butenodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos, estéreis, são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono-ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.
Formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemente desejável retardar a absorção do composto de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com solubilidade em água ruim. A taxa de absorção do composto além disso depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho de cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de composto parenteralmente administrado é realizada dissolvendo-se ou suspendendo-se o composto em um veículo oleoso. As formas de depósito injetáveis são feitas formando-se matrizes de microencapsulamento do composto em polímeros biodegradáveis, tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação de composto para polímero e a natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito são também prepara-das por captura do composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.
Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com excipientes ou veículos não-irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera para supositório que são sólidos em temperatura ambiente, porém líquidos em temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes de retardo da solução, tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como argila de caulim e bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicois sólidos, sulfato de laurila de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes de tamponamento.
Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e dulas usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como polietileno glicois de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição que libere o(s ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferivelmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embutimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicois de alto peso molecular e similares.
Os compostos ativos podem também ser em forma microencap-sulada com um ou mais excipientes como acima observado. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, substâncias adicionais exceto diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de formação de comprimidos e outros auxiliares de formação de comprimidos, tais como um estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes de tamponamento. Elas podem opcionalmente conter agentes de opacificação e podem também ser de uma composição que elas liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferivelmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embutimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, geis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários como pode ser requerido. Formulação oftálmica, gotas otológicas, e colírios são também contemplados como incluídas no escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que têm a vantagem adicional de fornecer liberação controlada de um composto para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo-se ou dispen-sando-se o composto no meio apropriado. Os realçadores de absorção podem também ser uados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada fornecendo uma membrana de controle da taxa ou dispersando o composto em uma matriz polímera ou gel.
De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se a um método de inibir a atividade de proteína-quinase em uma amosbra biológica compreendendo a etapa de contatar a referida amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto.
De acordo com outra modalidade, a invenção refere-se a um método de inhibiting ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, uma TEC-quinase, e/ou JAK3, ou um mutante do mesmo, atividade em uma amostra biológica compreendendo a etapa de contatar a referida amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto. Em certas modalidades, a invenção refere-se a um método de irre-versivelmene inibir ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, uma TEC-quinase, e/ou JAK3, ou um mutante do mesmo, atividade em uma amostra biológica compreendendo a etapa de contatar a referida amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto.
O termo "amostra biológica", como aqui usado, inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos das mesmas; material biopsiado obtido de um mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.
A inibição de proteína-quinase, ou uma proteína-quinase sele-cionada de ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, uma TEC-quinase, e/ou JAK3, ou um mutante do mesmo, atividade em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos por alguém versado na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, porém não estão limitados a, transfusão sanguínea, transplane de órgão, armazenagem de espécime biológica, e ensaios biológicos.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um método de inibir a atividade de proteína-quinase em um paciente compreendendo a etapa de administrar ao referido paciente um composto da presente invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto.
De acordo com outra modalidade, a invenção refere-se a um método de inibir um ou mais de ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, uma TEC-quinase, e/ou JAK3,, ou um mutante do mesmo, atividade em um paciente compreendendo a etapa de administrar ao referido paciente a composto da presente invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto. De acordo com certas modalidades, a invenção refere-se a um método de irreversivelmene inibir um ou mais de ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, uma TEC-quinase, e/ou JAK3, ou um mutante do mesmo, atividade em um paciente compreendendo a etapa de administrar ao referido paciente a composto da presente invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto. Em outras modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um distúrbio mediado por um ou mais de ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, uma TEC-quinase, e/ou JAK3, ou um mutante do mesmo, em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo a etapa de administrar ao referido paciente a composto de acordo com a presente invenção ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tais distúrbios são descritos em detalhes aqui.
Dependendo da condição particular, ou doença, a ser tratada, agentes terapêuticos adicionais, que são normalmente administrados para tratar aquela condição, podem também estar presentes nas composições desta invenção. Como aqui usados, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar uma doença particular, ou condi-ção, são conhecidos como "apropriados para a doença, ou condição, que está sendo tratada."
Por exemplo, os compostos da presente invenção, ou uma composição farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são administrados em combinação com agentes quimioterápicos para tratar doenças proliferativas e câncer. Exemplos de agentes quimioterápicos conhecidos incluem, porém não estão limitados a, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracila, topotecano, taxol, interferons, derivados de platina, taxano (por exemplo, paclitaxel), alcaloides vinca (por exemplo, vinblastina), antra-ciclinas (por exemplo, doxorrubicina), epipodofilotoxinas (por exemplo, etoposida), cisplatina, um inibidor de mTOR (por exemplo, uma rapamicina), metotrexato, actinomicina D, dolastatina 10, colquicina, emetina, trimetrexa-to, metoprina, ciclosporina, daunorrubicina, teniposida, amfotericina, agentes de alquilação (por exemplo, clorambucila), 5-fluorouracila, camptotecina, cisplatina, metronidazol, e Gleevec™, entre outros. Em outras modalidades, um composto da presente invenção é administrado em combinação com um agente biológico, tal como Avastina ou VECTIBIX.
Em certas modalidades, compostos da presente invenção, ou uma composição farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são administrados em combinação com um agente antiproliferativo ou quimioterápico selecionado de qualquer um ou mais de abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, trióxido arsênico, asparaginase, azacitidina, BCG Live, bevacuzimab, fluorouracila, bexarote-no, bleomicina, bortezomibe, busulfano, calusterona, capecitabina, camptotecina, carboplatina, carmustina, celecoxibe, cetuximabe, chlorambucila, cla-dribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabine, dactinomicina, darbepoetina alfa, daunorrubicina, denileucina, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina (neutra), cloridrato de doxorrubicina, propionato de dromostanolona, epirubi-cina, epoetina alfa, erlotinib, estramustina, fosfato de etoposida, etoposida, exemestano, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fulvestrant, gefitinib, gencita-bins, gentuzumab, acetato de goserelinas, acetato de histrelina, hidroxiurea, ibritumomabe, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, irinotecano, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, acetato de megestrol, melfalan, mercaptopurina, 6-MP, mesna, metotrexato, metoxsalen, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nandrolona, nelarabina, nofetumomabe, oprelvecina, oxaliplatina, paclitaxel, palifermina, pamidronato, pegademase, pegaspargase, peg-filgrastim, dissódio de pemetrexed, pentostatina, pipobroman, plicamicina, sódio de porfimero, procarbazina, quinacrina, rasburicase, rituximab, sar-gramostim, sorafenibe, estreptozocina, maleato de sunitinibe, talco, tamoxi-feno, temozolomida, teniposida, VM-26, testolactona, tioguanina, 6-TG, tiotepa, topotecano, toremifeno, tositumomabe, trastuzumabe, tretinoin, ATRA, mostarda uracila, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, zoledrona-to, ou ácido zoledrônico.
Outros exemplos de agentes com os quais os inibidores desta invenção podem também ser combinados incluem, sem limitação: tratamentos para doença de Alzheimer tais como cloridrato de donepezil (Aricept®) e rivastigmina (Exelon®); tratamentos para doença de Parkinson tais como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, triexefendila, e amantadina; agentes para tratar esclerose múltipla (MS) tais como beta interferon (por exemplo, Avonex® e Rebif®), acetato de glatiramer (Copaxone®), e mitoxantrona; tratamentos para asma tais como albuterol e montelucast (Singulair®); agentes para tratar esquizofrenia, tais como zipre-xa, risperdal, seroquel, e haloperidol; agentes anti-inflamatórios tais como corticosteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, e sulfasalazina; imunomodulador e agentes imunosupressivos tais como ci-closporina, tacrolimus, rapamicina, monofetila de micofenolato, interferons, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, e sulfasalazina; fatores neuro-tróficos como inibidores de acetilcolinesterase, inibidores de MAO, interferons, anti-convulsivantes, bloqueadores de canal de íon, riluzol, e agentes anti-Parkinsonianos; agentes para tratar doença cardiovascular, tais como beta-bloqueadores, inibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canal de cálcio, e estatinas; agentes para tratar doença hepática tais como corticosteroides, colestiramina, interferons, e agentes antivirais; agentes pa-ra tratar distúrbios sanguíneos tais como corticosteroides, agentes anti-leucêmicos, e fatores de crescimento; e agentes para tratar distúrbios da imunodeficiência tais como gama globulina.
Em certas modalidades, compostos da presente invenção, ou uma composição farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são administrados em combinação com um anticorpo monoclonal ou um terapêutico de siRNA.
Aqueles agentes adicionais podem ser administrados separadamente de uma composição contendo composto inventivo, como parte de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, aqueles agentes podem ser parte de uma forma de dosagem única, misturada junto com um composto desta invenção em uma composição simples. Se administrados como parte de um regime de dosagem múltipla, os dois agentes ativos podem ser submetidos simultaneamente, sequencialmente ou dentro de um período de tempo de uma hora entre um e outro normalmente dentro de cinco horas entre um e outro.
Como usado aqui, o termo "combinação," "combinado," e termos relacionados referem-se à administração simultânea ou sequencial de agentes terapêuticos de acordo com esta invenção. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser administrado com outro agente terapêutico simultaneamente ou sequencialmente em formas de dosagem única separadas ou juntos em uma forma de dosagem única simples. Consequentemente, a presente invenção fornece uma forma de dosagem única simples compreendendo um composto fornecido, um agente terapêutico adicional, e um portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
A quantidade de ambos, um composto inventivo e agente terapêutico adicional (naquelas composições que compreendem um agente terapêutico adicional como descrito acima)) que pode ser combinada com materiais portadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e o modo particular de administração. Preferivelmente, composições desta invenção devem ser formuladas para que uma dosagem de entre 0,01 -100 mg/kg de peso corporal/dia de um inventi-vo possa ser administrada.
Naquelas composições que compreendem um agente terapêutico adicional, aquele agente terapêutico adicional e o composto desta invenção podem agir sinergicamente. Portanto, a quantidade de agente terapêutico adicional em tais composições será menos que aquela requerida em uma monoterapia utilizando somente aquele agente terapêutico. Em tais composições uma dosagem de entre 0,01 - 1,000 μg/kg peso corporal/dia do agente terapêutico adicional pode ser administrada.
A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção será não mais que a quantidade que normalmente seria administrada em uma composição compreendendo aquele agente terapêutico como o agente ativo somente. Preferivelmente, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições presentemente descritas variará de cerca de 50 % a 100 % da quantidade normalmente presente na composição compreendendo aquele agente como o agente terapeuticamente ativo somente.
Os compostos desta invenção, ou composições farmacêuticas dos mesmos, podem também ser incorporados em composições para revestir um dispositivo médico implantável, tais como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e catéteres. Stents vasculares, por exemplo, foram usados para superar restenose (reestreitamento da parede do vaso após o dano). Entretanto, pacientes usando stents ou outros dispositivos implantáveis corrrem o risco de formação de coágulo ou ativação de plaqueta. Estes efeitos não desejados podem ser prevenidos ou mitigados pré-revestindo o dispositivo com uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um inibidor de quinase. Dispositivos implantáveis revestidos com um composto desta invenção são outra modalidade da presente invenção.
5. Compostos Sonda
Em certos aspectos, um composto da presente invenção pode ser preso a uma porção detectável para formar um composto sonda. Em um aspecto, um composto sonda da invenção compreende um inibidor de prote-ína-quinase irreversível de fórmula l-a ou l-b, como descrito aqui, uma porção detectável, e uma porção de amarração que liga o inibidor à porção detectável.
Em algumas modalidades, tais compostos sonda da presente invenção compreendem um composto fornecido de fórmula I-a ou I-b preso a uma porção detectável, Temperatura ambiente, por uma porção de amarração bivalente, -T-. A porção de amarração pode ser ligada a um composto de acordo com a fórmula I-a ou I-b por meio de anel A, anel B, ou R1. Alguém versado na técnica apreciará que quando uma porção de amarração é ligada a R1, R1 é um grupo ogiva bivalente denotado como R1. Em certas modalidades, um composto sonda fornecido é selecionado de qualquer de fórmula V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII-a, ou VII-b:
Figure img0091

em que cada de anel A, anel B, R1, m, p, Rx, Ry, RV, W1, e W2 é como definido acima com respeito à fórmula I-a e I-b, e descrito em classes e subclasses aqui, R1 é um grupo ogiva bivalente, T é uma porção de união bivalente; e R1 é uma porção detectável.
Em algumas modalidades, Rt é uma porção detectável selecionada de um rótulo primário ou um rótulo secundário. Em certas modalidades, Rt é uma porção detectável selecionada de um rótulo fluorescente (por exemplo, um pigmento fluorescente ou um fluoroforo), um rótulo de massa, um grupo quimioluminescente, um cromoforo, um grupo denso de elétron, ou um agente de transferência de energia.
Como usado aqui, o termo "porção detectável" é usado alternadamente com o termo "rótulo" e "repórter" e refere-se a qualquer porção capaz de ser detectada, por exemplo, rótulos primários e rótulos secundários. Uma presença de uma porção detectável pode ser medida usando métodos para quantificar (em termos absolutos, aproximados ou relativos) a porção detectável em um sistema sob estudo. Em algumas modalidades, tais métodos são bem conhecidos por alguém versado na técnica e incluem quaisquer métodos que quantificam uma porção repórter (por exemplo, um rótulo, uma corante, um fotorreticulador, um composto citotóxico, um fármaco, um rótulo de afinidade, um rótulo de fotoafinidade, um composto reativo, um anticorpo ou fragmento de anticorpo, um biomaterial, uma nanopartícula, um rótulo rotatório, um fluoroforo, uma porção contendo metal, uma porção radioativa, ponto(s) quântico(s), um novo grupo funcional, um grupo que covalentemente ou não covalentemente interage com outras moléculas, uma porção fotocaged, uma porção excitável por radiação actínica, um ligante, uma porção fotoisomerizável, biotina, um análogo de biotina (por exemplo, sulfóxido de biotina), uma porção incorporando um átomo pesado, um grupo quimicamente clivável, um grupo fotoclivável, um agente ativo de redox, uma porção isotopicamente rotulada, uma sonda biofísica, um grupo fosforescente, um grupo quimioluminescente, um grupo de elétron denso, um grupo magnético, um grupo intercalante, um cromoforo, um agente de transferência de energia, um agente biologicamente ativo, um rótulo detectável, e qualquer combinação dos acima).
Rótulos primários, tais como radioisótopos (por exemplo, trítio, 32P, 33P, 35S, 14C, 123I, 124I, 125I, ou 131I), etiquetas de massa incluindo, porém não limitadas a, isótopos estáveis (por exemplo, 13C, 2H, 170, 18O, 15N, 19F, e 127l), isótopos de emissão de positron (por exemplo, 11C, 18F, 13N, 124l, e 15O), e rótulos fluorescentes são grupos repórter de geração de sinal que podem ser detectados sem outras modificações. Porções detectáveis podem ser analisadas por métodos incluindo, porém não limitados a fluorescência, tomografia de emissão de positron, imageamento médico SPECT, quimioluminescência, ressonância de rotação de elétron, espectroscopia de absorvência visível por ultravioleta, espectrometria de massa, ressonância magnética nuclear, ressonância magnética, citometria de fluxo, autorradiografia, contagem de cintilação, fosfoimageamento, e métodos eletroquímicos.
O termo "rótulo secundário" como usado aqui refere-se a porções tais como biotina e vários antígenos de proteína que requerem a presença de um segundo intermediário para produção de um sinal detectável. Para biotina, o intermediário secundário pode incluir conjugados de estrepta-vidina-enzima. Para rótulos de antígeno, intermediários secundários podem incluir conjugados de anticorpo-enzima. Alguns grupos fluorescentes agem como rótulos secundários porque eles transferem energia para outro grupo no processo de transferência de energia por ressonância fluorescente não radioativa (FRET), e o segundo grupo produz o sinal detectado.
Os termos "rótulo fluorescente", "corante fluorescente", e "fluoroforo" como usados aqui referem-se a porções que absorvem energia luminosa em um comprimento de onda de excitação definido e emitem energia luminosa em um comprimento de onda diferente. Exemplos de rótulos fluorescentes incluem, porém não estão limitados a: corantes Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 e Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, corantes BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), Carboxirodamina 6G, carbóxi-X-rodamina (ROX), Azul em Cascata, Amarelo em Cascata, Cumarina 343, corantes de Cianina (Cy3, Cy5, Cy3,5, Cy5,5), Dansil, Dapoxil, Dialquilaminocumarina, 4', 5'-Dicloro-2', 7'-dimetóxi-fluoresceína, DM-NERF, Eosina, Eritrosina, Fluoresceína, FAM, Flidroxicumarina, corantes IR (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, Lissa-mina rodamina B, Azul Marina, Metoxicumarina, Naftofluoresceína, Verde Oregon 488, Verde Oregon 500, Verde Oregon 514, Azul Pacífico, PyMPO, Pireno, Rodamina B, Rodamina 6G, Verde Rodamina, Vermelho Rodamina, Verde Rodol, 2,, 4,, 5', 7'-Tetra-bromossulfona-fluoresceína, Tetrametil-rodamina (TMR), Carboxitetrametilrodamina (TAMRA), Vermelho Texas, Vermelho-X Texas, 5(6)-Carboxifluoresceína, 2, 7-Diclorofluoresceína, N, N-Bis(2, 4, 6-trimetilfenil)-3, 4: 9, 10-perilenobis(dicarboximida), FIPTS, Eosina de Etila, DY-490XL MegaStokes, DY-485XL MegaStokes, Verde Adirondack 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1, 5-FAM, BCECF, diclorofluo-resceína, rodamina 110, rodamina 123, YO-PRO-1, Verde SYTOX, Verde Sódio, Verde I SYBR, Alexa Fluor 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, flúor-emeralda, YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, Verde-FP Diversa, Verde Dragão, EvaGreen, Verde EX Surf, Verde Espectro, NeuroTra-ce 500525, NBD-X, Verde FM MitoTracker, Verde DND-26 LysoTracker, CBQCA, PA-GFP (pós-ativação), WEGFP (pós-ativação), FIASFI-CCXXCC, Verde monomérico Azami, Verde Azami, proteína fluorescente verde (GFP), EGFP (Campbell Tsien 2003), EGFP (Patterson 2001), Verde Kaede, 7-Benzilamino-4-Nitrobenz-2-Oxa-1, 3-Diazol, Bexl, Doxorrubicina, Verde Lu-mio, e SuperGIo GFP.
O termo "etiqueta de massa" como usado aqui refere-se a qualquer porção que é capaz de ser unicamente detectada em virtude de sua massa usando técnicas de detecção de espectrometria de massa (MS). E-xemplos de etiquetas de massa incluem etiquetas de liberação de eletroforo tais como ácido N-[3-[4’-[(p-Metoxitetrafluorobenzil)óxi]fenil]-3-metilgliceroniljisonipecótico, 4’-[2, 3, 5, 6-Tetraflúor-4-(pentafluorofenoxil)]metil acetofenona, e seus derivados. A síntese e utilidade destas etiquetas de massa são descritas em Patentes dos Estados Unidos 4. 650. 750, 4. 709. 016, 5.360.8191, 5.516.931, 5.602.273, 5.604.104, 5.610.020, e 5.650.270. Outros exemplos de etiquetas de massa incluem, porém não estão limitados a, nucleotídeos, didesoxinucleotídeos, oligonucleotídeos de comprimento variante e composição de base, oligopeptídeos, oligossacarídeos, e outros polímeros sintéticos de comprimento variante e composição de monômero. Uma grande variedade de moléculas orgânicas, tanto neutras quanto carregadas (biomoléculas ou compostos sintéticos) de uma faixa de massa apropriada (100-2000 Dáltons) podem também ser usadas como etiquetas de massa. Isótopos estáveis (por exemplo, 13C, 2H, 17O, 18O, e 15N) podem também ser usados como etiquetas de massa.
O termo "grupo quimioluminescente," como usado aqui, refere-se a um grupo que emite luz como um resultado de uma reação química sem a adição de calor. Por meio de exemplo, luminol (5-amino-2,3-di-hidro-1,4-ftalazinadiona) reage com oxidantes como peróxido de hidrogênio (H2O2) na presença de uma base e um catalisador de metal para produzir um produto em estado excitado (3-aminoftalato, 3-APA).
O termo "cromoforo," como usado aqui, refere-se a uma molécula que absorve luz de comprimentos de onda visíveis, comprimentos de onda de UV ou comprimentos de onda de IR.
O termo "corante," como usado aqui, refere-se a uma substância de coloração, solúvel que contém um cromoforo.
O termo "grupo de elétron denso," como usado aqui, refere-se a um grupo que dispersa elétrons quando irradiado com um raio de elétron. Tais grupos incluem, porém não estão limitados a, molibdato de amónio, subnitrato de bismuto, iodeto de cádmio, carbohidrazida, h-hexa-hidrato de cloreto férrico, tetramina de hexametileno, tricloreto de índio anidro, nitrato de lantânio, tri-hidrato de acetato de chumbo, tri-hidrato de citrato de chumbo, nitrato de chumbo, ácido periódico, ácido fosfomolibdico, ácido fosfo-tungstico, ferricianeto de potássio, ferrocianeto de potássio, vermelho rutê-nio, nitrato de prata, proteinato de prata (Ensaio Ag: 8,0-8,5 %) "Forte", tetra-fenilporfina de prata (S-TPPS), cloroaurato de sódio, tungstato de sódio, nitrato de tálio, tiossemicarbazida (TSC), acetato de uranila, nitrato de uranila, e sulfato de vanadila.
O termo "agente de transferência de energia," como usado aqui, refere-se a uma molécula que doa ou recebe energia de outra molécula. Por meio de exemplo apenas, transferência de energia de ressonância de fluorescência (FRET) é um processo de acoplamento dipolo-dipolo pelo qual a energia em estado excitado de uma molécula doadora de fluorescência é não radiativamente transferida para uma molécula receptora não excitada que em seguida fluorescentemente emite a energia doada em um comprimento de onda mais longo.
O termo "porção incorporando um átomo pesado," como usado aqui, refere-se a um grupo que incorpora um íon de átomo que é habitualmente mais pesado do que carbono. Em algumas modalidades, tais íons ou átomos incluem, porém não estão limitados a, silício, tungsténio, ouro, chumbo, e urânio.
O termo "rótulo de fotoafinidade," como usado aqui, refere-se a um rótulo com um grupo, que, sob exposição à luz, forma uma ligação com uma molécula com a qual o rótulo tem uma afinidade.
O termo "porção fotocaged," como usado aqui, refere-se a um grupo que, sob iluminação em certos comprimentos de onda, covalentemente ou não covalentemente liga-se a outros íons ou moléculas.
O termo "porção fotoisomerizável," como usado aqui, refere-se a um grupo em que sob iluminação com luz muda de uma forma isomérica para outra.
O termo "porção radioativa," como usado aqui, refere-se a um grupo cujos núcleos espontaneamente fornecem radiação nuclear, tais como partículas alfa, beta, ou gama; em que, as partículas alfa são núcleos de hélio, partículas beta são elétrons, e partículas gama são fótons de energia elevada.
O termo "rótulo rotatório," como usado aqui, refere-se a moléculas que contêm um átomo ou um grupo de átomos exibindo uma rotação de elétron não emparelhada (isto é, um grupo paramagnético estável) que em algumas modalidades são detectadas por espectroscopia de ressonância de rotação de elétron e em outras modalidades são ligadas a outra molécula. Tais moléculas de rótulo rotatório incluem, porém não estão limitadas a, radicais de nitrila e nitróxidos, e em algumas modalidades são rótulos rotatórios únicos ou rótulos rotatórios duplos.
O termo "pontos quânticos," como usado aqui, refere-se a nano-cristais semicondutores coloidais que em algumas modalidades são detectados no infravermelho próximo e têm produções quânticas extremamente elevadas (isto é, muito brilhantes sob modesta iluminação).
Alguém versado na técnica reconhecerá que uma porção detectável pode ser ligada a um composto fornecido por meio de um substituinte adequado. Como usado aqui, o termo "substituinte adequado" refere-se a uma porção que é capaz de ligação covalente a uma porção detectável. Tais porções são bem conhecidas por alguém versado na técnica e incluem grupos contendo, por exemplo, uma porção carboxilato, uma porção amino, uma porção tiol, ou uma porção hidroxila, para nomear porém algumas. Será apreciado que tais porções podem ser diretamente ligadas a um composto fornecido ou por meio de uma porção de amarração, tal como uma cadeia de hidrocarboneto saturada ou insaturada bivalente.
Em algumas modalidades, porções detectáveis são ligadas a um composto fornecido por meio de química de estalido. Em algumas modalidades, tais porções são ligadas por meio de uma 1,3-cicloadição de uma azida com uma alquina, opcionalmente na presença de um catalisador de cobre. Métodos de usar química de estalido são conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos por Rostovtsev e outro, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 e Sun e outro, Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57. Em algumas modalidades, uma porção inibidora propensa a estalido é fornecida e reagida com uma porção -T-Rt propensa a estalido. Como usado aqui, "propensa a estalido" refere-se a uma porção contendo uma azida ou alquina para uso em uma reação química de estalido. Em algumas modalidades, a porção inibidora propensa a estalido compreende uma azida. Em certas modalidades, a porção -T-R4 propensa a estalido compreende uma ciclooctina esticada para uso em uma reação química de estalido livre de cobre (por exemplo, usando métodos descritos em Baskin e outro, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 16793-16797).
Em certas modalidades, a porção inibidora propensa a estalido é de uma das seguintes fórmulas:
Figure img0092

em que anel A, anel B, W1, W2, Ry, Rv, p, Rx, e m são como definidos acima com respeito à Fórmula I e descritos aqui, e q é 1, 2, ou 3.
Inibidores propensos a estalido exemplares incluem:
Figure img0093
Em algumas modalidades, a porção -T-Rt propensa a estalido é de fórmula:
Figure img0094

Uma reação exemplar em que uma porção inibidora propensa a estalido e uma porção-T-Rt propensa a estalido são unidas através de uma [2+3]-cicloadição é como segue:
Figure img0095

Em algumas modalidades, a porção detectável, Rt é selecionada de um rótulo, um corante, um fotorreticulador, um composto citotóxico, um fármaco, um rótulo de afinidade, um rótulo de fotoafinidade, um composto reativo, um anticorpo ou fragmento de anticorpo, um biomaterial, uma nanopartícula, um rótulo rotatório, um fluoroforo, uma porção contendo metal, uma porção radioativa, ponto(s) quântico(s), um novo grupo funcional, um grupo que covalentemente ou não covalentemente interage com outras moléculas, uma porção fotocaged, uma porção excitável por radiação actínica, um ligante, uma porção fotoisomerizável, biotina, um análogo de biotina (por exemplo, sulfóxido de biotina), uma porção incorporando um átomo pesado, um grupo quimicamente clivável, um grupo fotoclivável, um agente ativo de redox, uma porção isotopicamente rotulada, uma sonda biofísica, um grupo fosforescente, um grupo quimioluminescente, um grupo de elétron denso, um grupo magnético, um grupo intercalante, um cromoforo, um agente de transferência de energia, um agente biologicamente ativo, um rótulo detectável, ou uma combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, Rt é biotina ou um análogo da mesma. Em certas modalidades, Rt é biotina. Em certas outras modalidades, Rt é sulfóxido de biotina.
Em outra modalidade, Rt é um fluoroforo. Em uma outra modalidade, o fluoroforo é selecionado de corantes Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 e Alexa Fluor 680), AMCA, AM-CA-S, corantes BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BO-DIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), Carboxirodamina 6G, carbóxi-X-rodamina (ROX), Azul em Cascata, Amarelo em Cascata, Cumarina 343, corantes de Cianina (Cy3, Cy5, Cy3,5, Cy5,5), Dansil, Dapoxil, Dialquilaminocumarina, 4',5'-Dicloro-2,,7'-dimetóxi-fluoresceína, DM-NERF, Eosina, Eritrosina, Fluoresceína, FAM, Hidroxicumarina, corantes IR (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, Lissamina rodamina B, Azul Marina, Metoxicumarina, Naftofluoresceína, Verde Oregon 488, Verde Oregon 500, Verde Oregon 514, Azul Pacífico, PyMPO, Pireno, Rodamina B, Rodamina 6G, Verde Rodamina, Vermelho Rodamina, Verde Rodol, 2,,4,,5',7'-Tetra-bromossulfona-fluoresceína, Tetrametil-rodamina (T-MR), Carboxitetrametilrodamina (TAMRA), Vermelho Texas, Vermelho-X Texas, 5(6)-Carboxifluoresceína, 2,7-Diclorofluoresceína, N,N-Bis(2,4,6-trimetilfenil)-3,4:9,10-perilenobis(dicarboximida), HPTS, Eosina de Etila, DY-490XL MegaStokes, DY-485XL MegaStokes, Verde 520Adirondack, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, diclorofluoresceína, rodamina 110, rodamina 123, YO-PRO-1, Verde SYTOX, Verde Sódio, Verde I SYBR, Alexa Fluor 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, flúor-emeralda, YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, Verde-FP Diversa, Verde Dragão, EvaGreen, Verde EX Surf, Verde Espectro, NeuroTrace 500525, NBD-X, Verde FM MitoTracker, Verde DND-26 LysoTracker, CBQCA, PA-GFP (pós-ativação), WEGFP (pós-ativação), FIASH-CCXXCC, Verde mo-nomérico Azami, Verde Azami, proteína fluorescente verde (GFP), EGFP (Campbell Tsien 2003), EGFP (Patterson 2001), Verde Kaede, 7-Benzilamino-4-Nitrobenz-2-Oxa-1,3-Diazol, Bexl, Doxorrubicina, Verde Lu-mio, ou SuperGIo GFP.
Como descrito geralmente acima, um composto sonda fornecido compreende uma porção de amarração, -T-, que liga o inibidor irreversível à porção detectável. Como usado aqui, o termo "corda" ou "porção de amarração" refere-se a qualquer espaçador químico bivalente incluindo, porém não limitado a, uma ligação covalente, um polímero, um polímero solúvel em água, alquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterocicloalquilalqui-la opcionalmente substituída, heterocicloalquilalquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterocicloalquilalquenilalquila opcionalmente substituída, uma porção amida opcionalmente substituída, uma porção éter, uma porção cetona, uma porção éster, uma porção carbamato opcionalmente substituída, uma porção hidrazona opcionalmente substituída, uma porção hidrazina opcionalmente substituída, uma porção oxima opcionalmente substituída, uma porção dissulfeto, uma porção imina opcionalmente substituída, uma porção sulfonamida opcionalmente substituída, uma porção sulfona, uma porção sulfóxido, uma porção tioéter, ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, a porção de amarração, -T-, é selecionada de uma ligação covalente, um polímero, um polímero solúvel em água, alquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquilalquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, e heterocicloalquilalquenilalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, a porção de amarração é um heterociclo opcionalmente substituído. Em outras modalidades, o heterociclo é selecionado de aziridina, oxirano, epissulfeto, azetidina, oxetano, pirrolina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, pirrolidina, pirazol, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxireno, tiazol, isotiazol, ditiolano, fura-no, tiofeno, piperidina, tetra-hidropirano, tiano, piridina, pirano, tiapirano, piri-dazina, pirimidina, pirazina, piperazina, oxazina, tiazina, ditiano, e dioxano. Em algumas modalidades, o heterociclo é piperazina. Em outras modalida-des, a porção de amarração é opcionalmente substituída por halogênio, -CN, -OH, -NO2, alquila, S(O), e S(O)2. Em outras modalidades, o polímero solúvel em água é um grupo PEG.
Em outras modalidades, a porção de amarração fornece separação espacial suficiente entre a porção detectável e a porção inibidora de pro-teína-quinase. Em outras modalidades, a porção de amarração é estável. Em ainda uma outra modalidade, a porção de amarração não substancialmente afeta a resposta da porção detectável. Em outras modalidades, a porção de amarração fornece estabilidade química ao composto sonda. Em outras modalidades, a porção de amarração fornece solubilidade suficiente ao composto sonda.
Em algumas modalidades, uma porção de amarração, -T-, tal como um polímero solúvel em água é acoplada em uma extremidade a um inibidor irreversível fornecido e a uma porção detectável, Temperatura ambiente, na outra extremidade. Em outras modalidades, um polímero solúvel em água é acoplado por meio de um grupo funcional ou substituinte do inibidor irreversível fornecido. Em outras modalidades, um polímero solúvel em água é acoplado por meio de um grupo funcional ou substituinte da porção repórter.
Em algumas modalidades, exemplos de polímeros hidrofílicos, para uso em porção de amarração -T-, incluem, porém não estão limitados a: polialquil éteres e análogos tampados por alcóxi dos mesmos (por exemplo, polioxietileno glicol, polioxietileno/propileno glicol, e análogos tampados por metóxi ou etóxi dos mesmos, polioxietileno glicol, o último é também conhecido como polietileno glicol ou PEG); polivinilpirrolidonas; polivinilalquil éteres; polioxazolinas, polialquil oxazolinas e poli-hidroxialquil oxazolinas; poliacrilamidas, polialquilacrilamidas, e poli-hidroxialquilacrilamidas (por e-xemplo, poli-hidroxipropilmetacrilamida e derivados dos mesmos); acrilatos de poli-hidroxialquila; ácidos polisiálicos e análogos dos mesmos, sequências de peptídeo hidrofílicas; polissacarídeos e seus derivados, incluindo dextrano e derivados de dextrano, por exemplo, carboximetildextrano, sulfatos de dextrano, aminodextrano; celulose e seus derivados, por exemplo, carboximetil celulose, hidroxialquil celuloses; quitina e seus derivados, por exemplo, quitosana, sucinil quitosana, carboximetilquitina, carboximetilquito-sana; ácido hialurônico e seus derivados; amidos; alginatos; sulfato de con-droitina; albumina; pululan e carboximetil pululan; poliaminoácidos e derivados dos mesmos, por exemplo, ácidos poliglutâmicos, polilisinas, ácidos po-liaspárticos, poliaspartamidas; copolímeros de anidrido maleico tais como: copolímero de anidrido maleico de estireno, copolímero de anidrido maleico de diviniletil éter; álcoois polivinílicos; copolímeros dos mesmos, terpolímeros dos mesmos, misturas dos mesmos, e derivados dos precedentes. Em outras modalidades, um polímero solúvel em água é qualquer forma estrutural incluindo, porém não limitada a linear, bifurcada ou ramificada. Em outras modalidades, derivados de polímero multifuncional incluem, porém não estão limitados a, polímeros lineares tendo dois terminais, cada terminal sendo ligado a um grupo funcional que é o mesmo ou diferente.
Em algumas modalidades, um polímero de água compreende uma porção poli(etileno glicol). Em outras modalidades, o peso molecular do polímero é de uma ampla faixa, incluindo porém não limitado a, entre cerca de 100 Da e cerca de 100.000 Da ou mais. Em ainda outras modalidades, o peso molecular do polímero é entre cerca de 100 Da e cerca de 100.000 Da, incluindo porém não limitado a, cerca de 100.000 Da, cerca de 95.000 Da, cerca de 90.000 Da, cerca de 85.000 Da, cerca de 80.000 Da, cerca de 75.000 Da, cerca de 70.000 Da, cerca de 65.000 Da, cerca de 60.000 Da, cerca de 55.000 Da, cerca de 50.000 Da, cerca de 45.000 Da, cerca de 40.000 Da, cerca de 35.000 Da, 30.000 Da, cerca de 25.000 Da, cerca de 20.000 Da, cerca de 15.000 Da, cerca de 10.000 Da, cerca de 9.000 Da, cerca de 8.000 Da, cerca de 7.000 Da, cerca de 6.000 Da, cerca de 5.000 Da, cerca de 4.000 Da, cerca de 3.000 Da, cerca de 2.000 Da, cerca de 1.000 Da, cerca de 900 Da, cerca de 800 Da, cerca de 700 Da, cerca de 600 Da, cerca de 500 Da, cerca de 400 Da, cerca de 300 Da, cerca de 200 Da, e cerca de 100 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular do polímero é entre cerca de 100 Da e 50.000 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular do polímero é entre cerca de 100 Da e 40.000 Da. Em algumas mo-dalidades, o peso molecular do polímero é entre cerca de 1.000 Da e 40.000 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular do polímero é entre cerca de 5.000 Da e 40.000 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular do polímero é entre cerca de 10.000 Da e 40.000 Da. Em algumas modalidades, a molécula de poli(etileno glicol) é um polímero ramificado. Em outras modalidades, o peso molecular do PEG de cadeia ramificada é entre cerca de 1.000 Da e cerca de 100.000 Da, incluindo porém não limitado a, cerca de 100.000 Da, cerca de 95.000 Da, cerca de 90.000 Da, cerca de 85.000 Da, cerca de 80.000 Da, cerca de 75.000 Da, cerca de 70.000 Da, cerca de 65.000 Da, cerca de 60.000 Da, cerca de 55.000 Da, cerca de 50.000 Da, cerca de 45.000 Da, cerca de 40.000 Da, cerca de 35.000 Da, cerca de 30.000 Da, cerca de 25.000 Da, cerca de 20.000 Da, cerca de 15.000 Da, cerca de 10.000 Da, cerca de 9.000 Da, cerca de 8.000 Da, cerca de 7.000 Da, cerca de 6.000 Da, cerca de 5.000 Da, cerca de 4.000 Da, cerca de 3.000 Da, cerca de 2.000 Da, e cerca de 1.000 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular de um PEG de cadeia ramificada é entre cerca de 1.000 Da e cerca de 50.000 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular de um PEG de cadeia ramificada é entre cerca de 1.000 Da e cerca de 40.000 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular de um PEG de cadeia ramificada é entre cerca de 5.000 Da e cerca de 40.000 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular de um PEG de cadeia ramificada é entre cerca de 5.000 Da e cerca de 20.000 Da. A lista precedente para cadeias principais substancialmente solúveis em água não é de modo algum e-xaustiva e é meramente ilustrativa, e em algumas modalidades, materiais poliméricos tendo as qualidades descritas acima são adequados para uso em métodos e composições descritos aqui.
Alguém versado na técnica apreciará que quando -T-Temperatura ambiente é ligado a um composto de acordo com a fórmula l-a ou l-b por meio do grupo ogiva R1, então a porção de amarração resultante compreende o grupo ogiva R1. Como usada aqui, a frase "compreende um grupo ogiva" significa que a porção de amarração formada por -R1 -T- de fórmula V-a ou V-b é substituída por um grupo ogiva ou tem um tal grupo ogiva incorporado dentro da porção de amarração. Por exemplo, a porção de amarração formada por -R1 -T- pode ser substituída por um grupo ogiva -L-Y, em que tais grupos são como descritos aqui. Alternativamente, a porção de amarração formada por -R1 -T- tem os aspectos apropriados de um grupo ogiva incorporado dentro da porção de amarração. Por exemplo, a porção de amarração formada por-R1 -T- pode incluir uma ou mais unidades de insaturação e substituintes opcionais e/ou heteroátomos que, em combinação, resultam em uma porção que é capaz de covalentemente modificar uma proteína-quinase de acordo com a presente invenção. Tal porção de amarração -R1-T- é representada abaixo.
Em algumas modalidades, uma unidade de metileno de uma porção de amarração -R1’-T- é substituída por uma porção bivalente -L-Y’-para fornecer um composto de acordo com a fórmula V-a-iii ou V-b-iii:
Figure img0096
em que cada de anel A, anel B, m, p, Rx, Ry, RV,W1, W2, T, L, Y’, e Rt é como definido acima e descrito em classes e subclasses aqui e Y’ é uma versão bivalente do grupo Y definido acima e descrito em classes e subclasses a-qui.
Em algumas modalidades, uma unidade de metileno de uma porção de amarração -R1'-T- é substituída por uma porção -L(Y)- para fornecer um composto de acordo com a fórmula V-a-iV ou V-b-iV.
Figure img0097
em que cada de anel A, anel B, m, p, Rx, Ry, RV,W1, W2, T, L, Y, eRt é como definido acima e descrito em classes e subclasses aqui.
Em algumas modalidades, uma porção de amarração é substituída por uma porção L-Y para fornecer um composto de acordo com a fórmula V-a-v ou V-b-v:
Figure img0098
em que cada de anel A, anel B, m, p, Rx, Ry, RV,W1, W2, T, L, Y, e R1 é como definido acima e descrito em classes e subclasses aqui.
Em certas modalidades, a porção de amarração, -T-, tem uma das seguintes estruturas:
Figure img0099
Em algumas modalidades, a porção de amarração, -T-, tem a seguinte estrutura:
Figure img0100
Em outras modalidades, a porção de amarração, -T-, tem a seguinte estrutura:
Figure img0101
Em certas outras modalidades, a porção de amarração, -T-, tem a seguinte estrutura:
Figure img0102
Todavia em outras modalidades, a porção de amarração, -T-, tem a seguinte estrutura:
Figure img0103
Em algumas modalidades, a porção de amarração, -T-, tem a seguinte estrutura:
Figure img0104
Em algumas modalidades, -T-Rt é da seguinte estrutura:
Figure img0105
Em outras modalidades, -T-Rt é da seguinte estrutura:
Figure img0106
Em certas modalidades, -T-Rt é da seguinte estrutura:
Figure img0107
Em algumas modalidades, um composto sonda de fórmula V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII-a, ou VII-b é derivado de qualquer composto da tabela 5.
Em certas modalidades, o composto sonda é uma das seguintes estruturas:
Figure img0108
Figure img0109
Será apreciado que muitos reagentes -T-Temperatura ambiente são comercialmente disponíveis. Por exemplo, numerosos reagentes biotini-lantes são disponíveis de, por exemplo, Thermo Scientific tendo comprimentos de corda variantes. Tais reagentes incluem NHS-PEG4-Biotina e NHS-PEG12-Biotina.
Em algumas modalidades, estruturas de sonda análogas às estruturas exemplificadas acima são preparadas usando porções inibidoras propensas a estalido e porções -T-Temperatura ambiente propensas a estalido, como descrito aqui.
Em algumas modalidades, um composto sonda fornecido covalentemente modifica uma conformação fosforilada de uma proteína-quinase. Em um aspecto, a conformação fosforilada da proteína-quinase é uma forma ativa ou inativa da proteína-quinase. Em certas modalidades, a conformação fosforilada da proteína-quinase é uma forma ativa da referida quinase. Em certas modalidades, o composto sonda é permeável à célula.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para determinar a ocupação de uma proteína-quinase por um inibidor irreversível fornecido (isto é, um composto de acordo com a fórmula l-a ou I-b) em um paciente, compreendendo fornecer um ou mais tecidos, tipos celulares, ou um lisado dos mesmos, obtidos de um paciente administrado com pelo menos uma dose de um composto do referido inibidor irreversível, contatando o referido tecido, tipo celular ou lisado do mesmo com um composto sonda (isto é, um composto de acordo com a fórmula V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII-a, ou VII-b) para covalentemente modificar pelo menos uma proteína-quinase presente no referido lisado, e medir a quantidade da referida proteína-quinase covalentemente modificada pelo composto sonda para determinar a ocupação da referida proteína-quinase pelo referido composto de fórmula l-a ou l-b quando comparada à ocupação da referida proteína-quinase pelo referido composto sonda. Em certas modalidades, o método também compreende a etapa de ajustar a dose do composto de fórmula l-a ou l-b para aumentar a ocupação da proteína-quinase. Em certas outras modalidades, o método também compreende a etapa de ajustar a dose do compos-to de fórmula I-a ou I-b para diminuir a ocupação da proteina-quinase.
Como usado aqui, os termos "ocupação" ou "ocupar" referem-se à extensão a qual a proteína-quinase é modificada por um composto inibidor covalente fornecido. Alguém versado na técnica apreciaria que é desejável administrar a dose mais baixa possível para obter a ocupação eficácia desejada da proteína-quinase.
Em algumas modalidades, a proteína-quinase a ser modificada é BTK. Em outras modalidades, a proteína-quinase a ser modificada é EGFR. Em certas modalidades, a proteína-quinase é JAK. Em certas outras modalidades, a proteína-quinase é um ou mais de ErbB1, ErbB2, ou ErbB4. Todavia em outras modalidades, a proteína-quinase é TEC, ITK, ou BMX.
Em algumas modalidades, o composto sonda compreende o inibidor irreversível para o qual a ocupação está sendo determinada.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para estimar a eficácia de um inibidor irreversível fornecido em um mamífero, compreendendo administrar um inibidor irreversível fornecido ao mamífero, administrar um composto sonda fornecido aos tecidos ou células isoladas do mamífero, ou um lisado dos mesmos, medir a atividade da porção detectável do composto sonda, e comparar a atividade da porção detectável a um padrão.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um método para estimar as farmacodinâmicas de um inibidor irreversível fornecido em um mamífero, compreendendo administrar um inibidor irreversível fornecido ao mamífero, administrar um composto sonda presente aqui a um ou mais tipos celulares, ou um lisado dos mesmos, isolados do mamífero, e medir a atividade da porção detectável do composto sonda em diferentes pontos do tempo seguindo a administração do inibidor.
Todavia em outras modalidades, a presente invenção fornece um método para rotulação in vitro de uma proteína-quinase compreendendo contatar a referida proteína-quinase com um composto sonda descrito aqui. Em uma modalidade, a etapa de contato compreende incubar a proteína-quinase com um composto sonda apresentado aqui.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para rotulação in vitro de uma proteína-quinase compreendendo contatar uma ou mais células ou tecidos, ou um lisado dos mesmos, expressando a proteína-quinase com um composto sonda descrito aqui.
Em certas outras modalidades, a presente invenção fornece um método para detectar uma proteína-quinase rotulada compreendendo separar as proteínas, as proteínas compreendendo uma proteína-quinase rotulada por composto sonda descrito aqui, por eletroforese e detecção do composto sonda por fluorescência.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para estimar as farmacodinâmicas de um inibidor irreversível fornecido in vitro, compreendendo incubar o inibidor irreversível fornecido com a proteína quinase-alvo, adicionar o composto sonda apresentado aqui à proteína quinase-alvo, e determinar a quantidade de alvo modificado pelo composto sonda.
Em certas modalidades, o composto sonda é detectado ligando-se a avidina, estreptavidina, neutravidina, ou captavidina.
Em algumas modalidades, a sonda é detectada por Western blot. Em outras modalidades, a sonda é detectada por ELISA. Em certas modalidades, a sonda é detectada por citometria de fluxo.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um método para sondar a cinoma com inibidores irreversíveis compreendendo incubar um ou mais tipos celulares, ou um lisado dos mesmos, com um composto sonda biotinilado para gerar proteínas modificadas com uma porção biotina, digerir as proteínas, capturar com avidina ou uma análoga da mesma, e realizar LC-MS-MS multidimensional para identificar as proteínas quinases modificadas pelo composto sonda e os sítios de adução das referidas quinases.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para medir a síntese de proteína em células compreendendo incubar as células com um inibidor irreversível da proteína-alvo, formar lisados das células em pontos do tempo específicos, e incubar os referidos lisados celulares com um composto sonda inventivo para medir o aparecimento de proteína livre durante um período de tempo prolongado.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um método para determinar um plano de dosagem em um mamífero para maximizar a ocupação de uma proteína quinase-alvo compreendendo ensaiar um ou mais tipos celulares, ou um lisado dos mesmos, isolados do mamífero (derivados de, por exemplo, esplenócitos, células B periféricas, sangue total, nódulos linfáticos, tecido intestinal, ou outros tecidos), de um mamífero administrado um inibidor irreversível fornecido de fórmula l-a ou l-b, em que a etapa de ensaio compreende contatar os referidos um ou mais tecidos, tipos celulares, ou um lisado dos mesmos, com um composto sonda fornecido e medição da quantidade de proteína-quinase covalentemente modificada pelo composto sonda.
EXEMPLIFICAÇÃO
Como representado nos exemplos abaixo, em certas modalidades exemplares, os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será apreciado que, embora os métodos gerais representem a síntese de certos compostos da presente invenção, os seguintes métodos gerais, e outros métodos conhecidos por alguém versado na técnica, podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada destes compostos, como descrito aqui.
Os números dos compostos utilizados nos exemplos abaixo correspondem aos números dos compostos mencionados na tabela 5, supra.
EXEMPLO 1
Preparação de N-(3-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil) acrilamida I-7
Figure img0110
I-7
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0111
A) DIPEA, n-BuOH, 120°C, 30 minutos, PM; B) NMP, 200°C, 10 minutos, PM; C) NMP, 0°C -30 minutos, temperatura ambiente-30 minutos.
Figure img0112
Uma solução de 1 (2,0 g, 0,012 mols), 1,3-fenilenediamina (2,0 g, 0,018 mmols), DIPEA (2,33 g, 0,018 mols) em n-BuOH (20 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas a 120°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida saciada com água (100 mL), extraída com EtOAc (3x100 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (100 mL), salmoura (100 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi também purificado por cromatografia de coluna (Si-O2, 60 a 120 malhas, EtOAc/CHCI3 : 15/85) e forneceu 3 (1,3 g, 45 %) como um sólido marrom escuro.
Figure img0113
Uma solução de 3 (1,0 g, 4,27 mmols), 4 (1,5 g, 16,12 mmols) em NMP (10,0 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas (200°C, 10 min). A mistura reacional foi resfriada, diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3x100 mL). O extrato de acetato de etila combinado foi lavado com água (100 mL), salmoura (100 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida e forneceu um resíduo. O resíduo bruto foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, CHCI3/MeOH : 98/2) que forneceu 5 (0,5 g, 40,3 %) como um sólido marrom-claro.
Figure img0114
A uma solução agitada de 5 (200 mg, 0,68 mmols) em NMP (2,0 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de acriloíla (248 mg, 0,2,74 mmols) e a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 60 minutos.. A mistura reacional foi em seguida agitada com hexano durante ½ h e em seguida hexano foi removido por decantação da mistura e o resíduo foi saciado com água (10 mL). A solução aquosa foi basificada com solução de NaHCO3 saturada e em seguida extraída com EtOAc (3x10 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (10 mL), salmoura (10 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 230-400, MeOH/ CHCI3 : 10/90) que forneceu I-7 (110 mg, 46,4 %) como um sólido marrom. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,10 (s, 3H), 5,73 (dd, 1,88 & 10,42 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,88 & 17 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10,08 & 16,92 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 7,36 Hz, 1H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,26 (t, J= 8,08 Hz, 1H), 7,38-7,40 (bm, 2H), 7,65 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); LCMS: m/e 346,8 (M+1).
EXEMPLO 2
Preparação de N-(3-(4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida I-1
Figure img0115
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0116
A) DIEA, n-BuOH, 110°C, 30 minutos, micro-onda; B) NMP, 200°C, 10 minutos, micro-onda; C) cloreto de acriloila, NMP, 0°C -30 minutos, temperatura ambiente-30 minutos.
Figure img0117
Uma solução de 1 (0,5 g, 3,35 mmols), m-toluidina (0,36 g, 3,35 mmols), DIEA (0,65 g, 5,0 mmols) em n-BuOH (2,0 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas a 110°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, saciada com água (5 mL), extraída com EtOAc (3x20 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (5 mL), salmoura (5 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60 a 120 malhas, ΟΗCI3/ΜeΟΗ : 99/1) e forneceu 3 (0,4 g, 54,2 %) como um sólido amarelo.
Figure img0118
Uma solução de 3 (0,2 g, 0,91 mmols), 4 (0,2 g, 1,8 mmols) em NMP (2,0 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas (200°C, 10 min). Em seguida a mistura reacional foi resfriada, diluída com água (10 mL) e extraída com CH2Cl2 (3x15 mL). O extrato de CH2Cl2 combinado foi lavado com água (5 mL), salmoura (5 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo bruto foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, CHCl3/MeOH : 98/2) que forneceu 5 (0,14 g, 53 %) como um sólido amarelo-claro.
Figure img0119
A uma solução agitada de 5 (0,075 g, 0,25 mmols) em NMP (1,0 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de acriloíla (0,19 g, 2,0 mmols) e a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional pura foi submetida à purificação por cromatografia de coluna (Al2O3 neutro, CH-CI3/ΜeΟΗ : 98/2) e forneceu 1-1 (0,04 g, 45 %) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,56 (s, 3H), 5,71 (dd, J = 2,0 & 10,08 Hz, 1H), 6,20-6,25 (m, 2H), 6,45 (dd, J = 10,12 & 17,00 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,31 (d, J= 8,44 Hz, 1H), 7,46-7,53 (m, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,99 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 10,03 (s, 1H); LCMS : m/e 346,4 (M+1).
Exemplo 3
Preparação de N-(3-(5-metil-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil) acrilamida I-2
Figure img0120
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0121
A) DIPEA, n-BuOH, 110°C, 30 minutos, PM; B) NMP, 200°C, 15 minutos, PM; C) cloreto de acriloila, NMP, 0°C -30 minutos, temperatura ambiente-30 minutos.
Etapa-1
Figure img0122
Uma solução de 1 (0,1 g, 0,613 mmols), 2 (0,066 g, 0,613 mmols), DIPEA (0,118 g, 0,919 mmols) em n-BuOH (2,0 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas a 110°C durante 90 minutos. A mistura reacional foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, misturas de meta-nol/clorofórmio) e forneceu 3 (0,05 g, 34 %) como um sólido esbranquiçado.
Figure img0123
Uma solução de 3 (0,05 g, 0,213 mmols), 4 (0,046 g, 0,427 mmols) em NMP (2,0 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas (200 °C, 15 min). Em seguida a mistura reacional foi resfriada, diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x15 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (10 mL), salmoura (10 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida e forneceu um resíduo. O resíduo bruto foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, CHCl3/MeOH: 98/2) que forneceu 5 (0,03 g, 46 %) como um sólido cinza.
Figure img0124
A uma solução agitada de 5 (0,025 g, 0,082 mmols) em NMP (0,5 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de acriloíla (0,073 g, 0,821 mmols) e a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional bruta foi passada através de uma coluna de alumina (AI2O3 neutro, misturas de cloro-fórmio/metanol) e forneceu I-2 (0,012 g, 41 %) como um sólido marrom-pálido. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,10 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 5,72 (dd, J = 2 & 10,04 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 1,96 & 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 & 16,92 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,36 Hz, 1H), 7,09 (t, J= 8,06 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,08 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,99 (s, 1H); LCMS: m/e 360,1 (M+1).
EXEMPLO 4
Preparação de N-(3-(5-flúor-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil) acrilamida I-3
Figure img0125
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0126
A) n-butanol, DIPEA, 110°C, 45 minutos, PM; B) NMP, 200°C, 10 minutos, PM; C) NMP, DMAP, 0°C, 30 minutos.
Figure img0127
A uma solução de 1 (0,5 g, 3 mmols) em n-butanol (5,0 mL) foi adicionado 2 (0,64 g, 0,6 mmols), DIPEA (0,116 g, 0,8 mmols) e a mistura reacional foi irradiada sob micro-onda a 110°C durante 45 minutos. Ela foi resfriada, saciada com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2x25 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (25 mL), salmoura (25mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida e forneceu 3 (0,45 g, 63 %) que foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Figure img0128
Uma solução de 3 (0,45 g, 1,8 mmols) e 4 (0,41 g, 3,7 mmols) em NMP (4,5 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas a 200°C durante 10 minutos. Ela foi resfriada, diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (2x25 mL), salmoura (25 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, clorofórmio/acetato de etila: 90/10) e forneceu 5 (0,23 g, 41 %) como um sólido amarelo-claro.
Figure img0129
A uma solução agitada de 5 ( 0,075 g, 0,24 mmols), em NMP (1,5 mL) a 0°C sob atmosfera de N2 foi adicionado DMAP (0,059 g, 0,48 mmols) e cloreto de acriloila (0,064 g, 0,725 mmols) e a mistura reacional foi mantida nesta temperatura durante 30 minutos. Ela foi saciada com água (7,5 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com ácido cítrico a 5 % (10 mL), água (2x10 mL), salmoura (10 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi também purificado por cromatografia de coluna (AI2O3, Clorofór-mio/Metanol: 98/2) que forneceu I-3 (0,01 g, 11,3 %) como um sólido es- branquiçado. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,27 (s, 3H), 5,72 (d, J = 9,84 Hz, 1H), 6,22 (d, J= 16,92 Hz, 1H), 6,44 (dd, J= 10,2 & 17,02 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,61-7,63 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 9,23 (bs, 2H), 10,03 (s, 1H); LCMS: m/e 364,2 (M+1).
EXEMPLO 5
Preparação de (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(5-flúor-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)but-2-enamida I-4
Figure img0130
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0131
Α) n-butanol, DIPEA, 110°C, 45 minutos, PM; B) NMP, 200°C, 10 minutos, PM; C) cloreto de oxalila, CH3CN, % ha 0°C, 2 horas a 25°C, 5 minutos a 45°C; D) NMP, 0°C a10°C, 30 minutos.
Figure img0132
Uma solução de 1 (0,5 g, 3,0 mmols), 2 (0,32 g, 3,0 mmols) em n-butanol (5,0 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas (110°C, 45 min). Ela foi resfriada, saciada com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2x25 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (25 mL), salmoura (25 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida e forneceu 3 (0,45 g, 63 %) que foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Figure img0133
Uma solução de 3 (0,45 g, 1,8 mmols), 4 (0,41 g, 3,7 mmols) em NMP (4,5 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas (200°C, 10 min). Ela foi resfriada, diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). O extrato de acetato de etila combinado foi lavado com água (2x25 mL), salmoura (25 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, cloro-fórmio/acetato de etila: 90/10) e forneceu 5 (0,23 g, 41 %) como um sólido amarelo-claro.
Figure img0134
A uma solução agitada de 6 (0,13 g, 0,80 mmols) em CH3CN (1,0 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (0,122 g, 0,96 mmols) a 0°C. A mistura reacional foi deixada agitar a 0°C durante 14 hora e em seguida em TA durante 2 horas. Finalmente ela foi aquecida a 45°C durante 5 minutos, resfriada e a mistura reacional foi levada para a etapa seguinte sem outra purificação.
Figure img0135
A uma solução agitada de 5 (0,05 g, 0,16 mmols) em NMP (1,0 mL) foi adicionado 7 a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos e a 10°C durante 30 minutos. Ela foi saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada (5 mL) e extraída com CH2Cl2 (3x5 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com água (1 mL), salmoura (1 mL) e secado em Na2SO4. Concentração sob pressão reduzida seguida por purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 230-400, CHCI3/MeOH, 95/5) forneceu I-4 (0,02 g, 29,4 %) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,21 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,08 (bd, J = 5,6 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 15,60 Hz, 1H), 6,67-6,74 (m, 1H), 6,86 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,08 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,96 (s, 1H); LCMS: m/e 421,2 (M+1).
EXEMPLO 6
Preparação de N-(3-(5-metil-4-(fenilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil) acrilamida I-5
Figure img0136
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0137
A) DIPEA, n-BuOH, 110°C, 30 minutos, PM; B) NMP, 200°C, 15 minutos, PM; C) cloreto de acriloila, NMP, 0°C -30 minutos, temperatura am-biente-30 minutos.
Figure img0138
Uma solução de 1 (0,1 g, 0,613 mmols), 2 (0,114 g, 1,226 mmols), DIPEA (0,118 g, 0,919 mmols) em n-BuOH (2,0 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas a 110°C durante 90 minutos. A mistura reacional foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, Metanol/clorofórmio: 1/9) que forneceu 3 (0,08 g, 59 %) como um sólido branco
Figure img0139
Uma solução de 3 (0,08 g, 0,364 mmols), 4 (0,059 g, 0,546 mmols) em NMP (2,0 ml) foi submetida à irradiação de micro-ondas (200°C, 15 min). A mistura reacional foi resfriada, diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x15 mL). O extrato de acetato de etila combinado foi lavado com água (10 mL), salmoura (10 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida que forneceu um resíduo. O resíduo bruto foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, CHCI3/MeOH: 98/2) que forneceu 5(0,06 g, 60 %) como um sólido cinza-claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,09 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,09-6,11 (m, 1H), 6,77-6,85 (m, 2H), 6,91 (t, J= 1,72 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,36 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,52 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,68 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); LCMS: m/e 293,2 (M+1).
Figure img0140
A uma solução agitada de 5 (60 mg, 0,205 mmols) em NMP (2,0 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de acriloila (0,148 g, 1,64 mmols) e a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A mistura reacional pura foi passada através uma coluna de alumina (neutral ΑI2Ο3, clorofór-mio/metanol, 99/1) e forneceu I-5 (0,013 g, 18,5 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,11 (s, 3H), 5,72 (dd, J = 1,92 & 10,04 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 1,92 & 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 9,32 & 16,92 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,28 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,04 Hz, 1H), 7,23-7,30 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,75-7,77 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,99 (s, 1H); LCMS: m/e 346 (M+1).
EXEMPLO 7
Preparação de N-(4-metil-3-(5-metil-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino) fe-nil)acrilamida I-8
Figure img0141
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0142
A) DIPEA, n-BuOH, 120°C, 60 minutos, PM; A’) (BOC)2O, MeOH, -10°C, 4 h; B) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, tolueno, 110°C, 12 h; C) TFA, CH2Cl2, 0°C -30 minutos, temperatura ambiente-2 h; D) cloreto de acriloíla, NMP, 0°C -30 minutos, temperatura ambiente-30 minutos.
Figure img0143
A uma solução agitada de A (5 g, 0,04 mmols) em MeOH (75 mL) foi adicionado (BOC)2O (11,59 g, 0,050 mmols), lentamente a -10°C. A reação foi agitada nesta temperatura durante 4 horas e em seguida a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi incluído em EtOAc (300 mL). Ele foi lavado com água (25 mL), salmoura (25 mL) e secado em Na2SO4. Filtração seguida por concentração sob pressão redu- zida ofereceu 4 (2,5 g, 27 %) como um sólido esbranquiçado.
Figure img0144
Uma solução de 1 (0,5 g, 3,06 mmols), 2 (0,39 g, 3,06 mmols), DIPEA (0,59 g, 4,5 mmols) em n-BuOH (5 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas (120°C, 30 min). A mistura reacional foi resfriada, os solventes removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi saciado com água (5 mL). Ele foi extraído com EtOAc (3x20 mL) e a camada de EtOAc combinada foi lavada com água (5 mL), salmoura (5 mL) e secada em Na2SO4. Filtração seguida por concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo que foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, CH- CI3/ΜeΟΗ : 9/1) que forneceu 3 (0,35 g, 49 %) como um sólido esbranquiçado.
Etapa 2
Figure img0145
Uma solução de 3 (0,1 g, 0,43 mmols), 4 (0,14 g, 0,64 mmols), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,043 mmols), BINAP (0,013 g, 0,021 mmols) e Cs2CO3 (0,2 g, 1,06 mmols) em tolueno desgaseificado (tolueno foi purgado com N2 durante 15 minutos) foi refluxada durante 12 horas sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi resfriada e passada através de um leito curto de Celite®. O filtrado foi diluído com EtOAc (25 mL) e lavado com água (5 mL), salmoura (5 mL) e secado em Na2SO4. Filtração seguida por concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo que foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, CHCl3/MeOH : 9/1) que forneceu 5 (40 mg, 22 %) como um sólido esbranquiçado.
Figure img0146
A uma solução agitada de 5 (0,04 g, 0,095 mmols) em CH2Cl2 seco (2 mL) a 0°C foi adicionado CF3COOH (0,2 mL, 5 vol) e a mistura reacional foi mantida nesta temperatura durante 30 minutos. Ela foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitar nesta temperatura durante 2 horas. Ela foi saciada com água gelada (2 mL), basificada com solução de carbonato de sódio e extraída com EtOAc (2x10 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (2 mL), salmoura (2 mL) e secado em Na2SO4. Filtração seguida por concentração sob pressão reduzida ofereceu 6 (22 mg, 73 %) como um sólido marrom-claro.
Etapa-4
Figure img0147
Α uma solução agitada de 6 (0,2 g, 0,63 mmols) em NMP (4 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de acriloíla (0,12 g, 1,25 mmols). A reação foi mantida nesta temperatura durante 30 minutos e em seguida em temperatura ambiente durante 30 minutos. Ela foi saciada com água gelada (2 mL) e extraída com EtOAc (2x10 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (2 mL), salmoura (2 mL) e secado em Na2SO4. Filtração seguida por concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo que foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 230-400, CHCIs/MeOH : 9/1) que forneceu I-8 (10 mg, 4 %) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,07 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 5,70 (dd, J = 1,92 & 10,08 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 1,96 & 16,88 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 10,16 & 16,96 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,36 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,76 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,41 (q, J = 9,92 Hz, 1H), 7,49-7,51 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,00 (s, 1H); LCMS : m/e 374 (M+1).
Exemplo 8
Preparação de N-(3-(4-(3-bromofenílamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)fenil) acrilamida I-9
Figure img0148
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0149
A) DIPEA, n-butanol, 110°C, 1 h, PM; B) 1,5 N HCI, etanol, 90°C, 30 minutos., PM; C) cloreto de acriloila, NMP, 0°C, 30 minutos.
Figure img0150
Uma solução de 1 (0,5 g, 3,06 mmols), 2 (0,53 g, 3,06 mmols) e DIPEA (0,80 mL, 4,06 mmols) em n-butanol (5 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas (110°C, 1 h). A mistura reacional foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida e forneceu um resíduo. O resíduo inserido em EtOAc (5 mL) e lavado com solução de NaHCO3 (2 mL), água (2 mL) e com solução de salmoura (2 mL). Secagem sobre Na2SO4 seguida por concentração sob pressão reduzida ofereceu 3 bruto que foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, clorofórmio/metanol, 9/1) e forneceu 3 (0,125 g, 13 %) como um sólido marrom.
Etapa 2
Figure img0151
A uma solução de 3 (0,15 g, 0,5 mmols) em EtOH (3 mL) foi adicionado 4 (0,081 g, 0,75 mmols) seguido por HCI a 1,5 N (0,055 g, 1,5 mmols). A mistura reacional foi submetida à irradiação de micro-ondas (90°C, 30 min), resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi incluído em EtOAc (5 mL) e lavado com solução de NaHCO3 (2 mL), água (2 mL), e salmoura (2 mL). Ele foi secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e forneceu 5 bruto. Ele foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, clorofórmio/metanol, 9/1) e forneceu 5 (0,06 g, 32 %) como um sólido marrom-claro.
Figure img0152
A uma solução agitada de 5 (0,06 g, 0,16 mmols) em NMP (1 mL) foi adicionado cloreto de acriloíla (0,117 g, 1,29 mmols) a 0°C. A mistura reacional foi deixada agitar nesta temperatura durante 30 minutos e em seguida inserida em diclorometano (2 mL). Ela foi lavada com solução de NaHCO3 (1 mL), água (1 mL) e com solução salmoura (1 mL). Ela foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, clorofórmio/metanol, 9/1) e forneceu I-9 (0,016 g, 23 %) como um sólido marrom-pálido. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,16 (s, 3H), 5,75 (dd, J = 1,72 & 10 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 1,76 & 16,88, Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 & 16,92 Hz, 1H), 7,22-7,34 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); LCMS: m/e426 (M+1).
Exemplo 9
Preparação de 3-(4-(2-(ciclopropilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- ilamino)- 5-metilpirimidin-2-ilamino)benzenossulfonamida I-10
Figure img0153
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0154
A’) DPPA, álcool benzílico, Εt3Ν, tolueno, 110°C, 12 h.; B’) Pd(OH)2, formiato de amônio, EtOH, refluxo, 6 h; A) DIPEA, n-BuOH, 120°C, 1 h., PM; B) HCI a 1,5 N, EtOH, refluxo 12 h.; C) cloreto de ciclopropilsulfo-nila , DIPEA, THF, temperatura ambiente, 12 h.
Etapas 1-4 O procedimento para sintetizar andaime 7 é descrito na experiência para Composto 1-11 aqui.
Etapa 5
Figure img0155
A uma solução agitada de 7 (0,05 g, 0,0121 mmols) em THF (4 mL) a 0°C, foi adicionado DIPEA (0,023 g, 0,182 mmols) seguido por cloreto de ciclopropilsulfonila (0,031 g, 0,182 mmols) sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi deixada vir para a temperatura ambiente e mantida nesta temperatura durante 12 horas. Ela foi inserida em EtOAc (10 mL), lavada com água (5 mL), salmoura (5 mL) e secada em Na2SO4. Filtração seguida por concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo que foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, éter pet / acetato de etila, 6/4) e forneceu 1-10 (0,035 g, 56 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 0,97-0,1,00 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,60-2,66 (m, 1H), 2,90 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,03-8,04 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 9,40 ( s, 1H); LCMS: m/e 515 (M+1).
Exemplo 10
Preparação de 3-(4-(2-(2-cloroacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-ilamino)-5-metilpirimidin-2-iiamino)benzenossulfonamida I-11
Figure img0156
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0157
A’) DPPA, álcool benzílico, Et3N, tolueno, 110°C, 12 horas.; B’) Pd(OH)2, formiato de amônio, EtOH, refluxo, 6 h; A) DIPEA, n-BuOH, 120°C, 1 hora, PM; B) HCI a 1,5 N, EtOH, refluxo de 12 horas.; C) CI-CH2-COCI, Et3N, THF, temperatura ambiente, 12 horas.
Figure img0158
A uma solução agitada de 1 (1,5 g, 5,4 mmols) em tolueno (15 mL) foram adicionados DPPA (2,17 g, 8,11 mmols), Et3N (1,05 mL, 8,11 mmols) e álcool benzílico (0,876 g, 8,11 mmols) sob N2. A mistura reacional foi deixada refluxar durante 12 horas, resfriada e diluída com acetato de etila (100 mL). Ela foi lavada com água (5 mL), solução salmoura (5 mL) e seca- da em Na2SO4. Ela foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, clorofór-mio/metanol, 9/1) e forneceu 2 (2,0 g, 97 %) como um sólido branco.
Figure img0159
A uma solução agitada de 2 (2,2 g, 5,75 mmols) em EtOH (25 mL) foi adicionado formiato de amônio (3,68 g, 57,5 mmols) e a mistura rea-cional foi refluxada durante 6 horas. Ela foi resfriada, filtrada através de um leito de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e forneceu 3 (1,3 g, 91 %) como um óleo marrom escuro que foi usado sem outra purificação.
Figure img0160
Uma solução de 3 (1,4 g, 5,56 mmols), 4 (0,912 g, 5,56 mmols) e DIPEA (1,077 g, 8,3 mmols) em n-BuOH (15 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas a 120°C durante 45 minutos. A mistura reacional foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi incluído em acetato de etila (20 mL) e lavado com água (5 mL) e salmoura (5 mL). Secagem sobre Na2SO4 seguida por concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, clorofór-mio/metanol, 9/1) e forneceu 5 (1,1 g, 52 %) como um sólido de cor creme.
Figure img0161
A uma solução agitada de 5 (0,25 g, 0,66 mmols) em etanol (5 mL) foram adicionados 6 (0,126 g, 0,73 mmols) e quantidade catalítica de HCI aquoso e a mistura reacional foi refluxada durante 12 horas a 100°C. Ela foi resfriada, o sólido precipitado foi filtrado e lavado com dietil éter e secado sob vácuo elevado e forneceu 7 (0,24 g, 82 %) como um sólido amarelo-claro.
Etapa-5
Figure img0162
Α uma solução agitada de 7 (0,2 g, 0,487 mmols) em NMP (5 mL) foi adicionado Et3N (0,094 g, 0,731 mmols). A solução foi resfriada para 0°C e cloroacetilcloreto (0,082 g, 0,731 mmols) foi adicionado à ela. A mistura reacional foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitar nesta 5 temperatura durante 12 horas. Ela foi saciada com água resfriada por gelo (2 mL) e extraída com acetato de etila (3x5 mL). O extrato de acetato de etila combinado foi lavado com solução de salmoura (2 mL), secado em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, cloro- fórmio/metanol, 9/1) e forneceu 1-11 (0,038 g, 16 %) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,11 (s, 3H), 2,77 - 2,89 (m, 2H), 3,70-3,72 (m, 2H), 4,49 (d, J = 2,92 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 23,56 Hz, 2H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,30 - 7,32 (m, 2H), 7,50 - 7,65 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,04 - 8,05 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), .LCMS: m/e 486,8 (MH+).
Exemplo 11
Preparação de N-(3-(5-metil-4-(4-fenoxifenilamino)pirimidin-2-ilamino) fe-nil)acrilamida I-23
Figure img0163
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0164
A) DIPEA, n-butanol, 100°C, 1 h, PM; B) HCI concentrado, n-BuOH, 160°C, 20 minutos, PM; C) cloreto de acriloíla 0°C, temperatura ambiente, 1 hora.
Figure img0165
Uma solução de 1 (0,2 g, 1,2 mmols), 2 (0,12 g, 0,95 mmols) e DIPEA (0,23 g, 1,78 mmols) em n-BuOH (2 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas (100°C durante 1 h). Em seguida a mistura reacional foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi incluído em EtOAc (5 mL). Ele foi lavado com solução de NaHCO3 (2 mL), água (2 mL), sal- moura (2 mL) e em seguida secado em Na2SO4 anidro. Concentrado sob pressão reduzida seguido com purificação por cromatografia de coluna (Si-O2, 60-120, clorofórmio/metanol, 9/1) e forneceu 3 (0,11 g, 28,9 %) como um sólido marrom-claro.
Figure img0166
A uma solução 3 (0,11 g, 0,3 mmols), 4 (0,114 g, 1,05 mmols) em n-butanol (1 mL) foi adicionado HCI concentrado (1 gota) e a mistura foi submetida à irradiação de micro-ondas (165°C durante 10 min). A mistura reacional foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi incluído em EtOAc (5 mL). Ele foi lavado com solução de NaHCO3 (2 mL), água (2 mL) e salmoura (2 mL). Secagem sobre Na2SO4 seguida por concentração sob pressão reduzida ofereceu resíduo que foi purificado por cro- matografia de coluna (SiO2, 60-120, clorofórmio/metanol, 9/1) e forneceu 5 (0,08 g, 65 %) como um sólido marrom.
Figure img0167
A uma solução agitada 5 (0,015 g, 0,03 mmols) em NMP (1 mL) foi adicionado cloreto de acriloíla (0,005 g, 0,05 mmols) a 0°C. A mistura reacional foi deixada vir para a temperatura ambiente e mantida nesta temperatura durante 1 hora. Ela foi diluída com diclorometano (2 mL) e lavada com solução de NaHCO3 (1 mL), água (1 mL) e salmoura (1 mL). Secagem sobre Na2SO4 seguida por concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo que foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60- 120, clorofórmio/metanol, 9/1) e forneceu 1-23 (0,004 g, 23 %) como um sóli- do marrom. 400 MHz, MeOD: δ 2,14 (s, 3H), 5,71 (d, J = 11,20 Hz, 1H), 6,30-6,44 (m, 2H), 6,94-6,99 (m, 4H), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34-7,36 (m, 3H), 7,63 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,79 (s, 2H); LCMS: m/e 437 (M+1).
Exemplo 12
Preparação de N-(3-(5-metil-2-(3-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-ilamino) fenil) acrilamida I-33
Figure img0168
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0169
A) DIPEA, n-BuOH, 120°C, 30 minutos., PM; B) HCI a 1,5 N, E-tanol, 100°C, 12 h; C) NMP, 0°C a temperatura ambiente, 1 hora.
Figure img0170
Uma solução de 1 (0,5 g, 3,06 mmols), 1 (0,49 g, 4,59 mmols) e DIPEA (0,59 g, 4,59 mmols) em n-butanol (8 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas (120°C, 30 min). Ela foi resfriada, saciada com água (5 mL) e extraída com acetato de etila (3x20 mL). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com solução salmoura (5 mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, clorofórmio/acetato de etila, 9/1) e forneceu 1 (0,25 g, 34,77 %) como um sólido marrom-claro.
Figure img0171
A uma solução agitada de 3 (0,1 g, 0,48 mmols), em etanol (2 mL) foram adicionados 4 (0,070 g, 0,42 mmols) e quantidade catalítica de HCI a 1,5 N (3 gotas), em seguida aquecidos para 100°C, durante 12 horas. Mistura reacional em seguida resfriada, sólido separado, que foi filtrado e lavado com éter 5 (0,1 g como bruto), que foi levado para a próxima etapa no estado em que se encontrava.
Figure img0172
A uma solução agitada de 5 (0,1 g, 0,27 mmols) em NMP (2 mL) foi adicionado cloreto de acriloíla (0,037 g, 0,425 mmols) a 0°C, isto foi em seguida agitado em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida a mistura reacional foi saciada com água (4 mL) e basificada com NaHCO3, isto foi em seguida extraído com acetato de etila (5 mL), camada orgânica combinada lavada com solução de salmoura (1 mL), secada em Na2SO4 a-nidro, filtrada em seguida concentrada, o bruto em seguida purificado usando HPLC preparativa produz I-33 (0,07 g, 6 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (MeOD) δ ppm: 2,17 (s, 3H), 5,78 (dd, J = 2,36 & 9,52 Hz, 1H), 6,34-6,48 (m, 2H), 7,26-7,43 (m, 5H), 7,87 (s, 1H), 7,96-8,03 (m, 3H); LCMS: m/e 425 (M+1).
Exemplo 13
Preparação de N-(3-(metil(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-il)amino)fenil) acrilamida I-34
Figure img0173
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0174
A) Pd(OAC)2. BINAP, Cs2CO3, Tolueno, 100°C, 16 h; B) NaH, CH3I, THF, 0°C -30 minutos, temperatura ambiente-16 horas.; C) Anilina, HCI concentrado, Etanol, 90°C, 60 min; D) H2, Pd/C, Etanol, 16 h; E) cloreto de acriloíla, NMP, 0°C, 1 hora.
Figure img0175
A uma solução agitada de 2 (1,0 g, 6,0 mmols), em tolueno (30,0 mL) foram adicionados 1 (0,84 g, 6,0 mmols), BINAP (0,186 g, 0,3 mmols), Cs2CO3 (4,87 g, 15,0 mmols). A mistura reacional foi desgaseificada pur- gando N2 durante 15 minutos. Pd(OAc)2 (0,134 g, 0,6 mmols) foi em seguida adicionado à mistura reacional e a mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 16 horas sob atmosfera de N2. Ela foi em seguida resfriada, diluída com acetato de etila (30 mL) e filtrada por meio de Celite®. O filtrado foi lavado com água (2x25 mL), salmoura (25 mL), secado em Na2SO4 e concen- trado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60 a 120 malhas, etilacetato/hexano: 10/90) e forneceu um sólido que foi lavado com éter e forneceu 3 (0,6 g, 37 %) como um sólido amarelo-claro.
Etapa-2
Figure img0176
A uma mistura agitada de NaH (0,1 g, 2,5 mmols, 60 % de dispersão em óleo de parafina) em THF seco (10,0 mL) foi adicionado 3 (0,5 g, 1,89 mmols) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada nesta temperatura durante 30 minutos. CH3I (0,305 g, 2,15 mmols) foi adicionado a isto e a rea- ção foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitar nesta temperatura durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (25 mL), salmoura (25 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida e forneceu um resíduo. O resíduo bruto foi também purifi- cado por cromatografia de coluna (SiO2, CHCI3/MeOH: 99/1) e forneceu 4 (0,12 g, 22,7 %) como um sólido amarelo-claro.
Figure img0177
A uma solução de 4 (120 mg, 0,431 mmols) em EtOH (2 mL) foram adicionados HCI concentrado (0,044 g, 1,2 mmols) e anilina (0,16 g, 1,72 mmols) e a mistura reacional foi aquecida em um tubo de pressão sela- do a 90°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada, solvente removido por concentração sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi diluído com 10 % de NaHCO3 (10,0 mL). Ele foi extraído com EtOAc (3x15 mL) e o extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (15 mL), salmoura (15 mL), secado em Na2SO4. Concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo que foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, CH-CI3/MeOH: 99/1) e forneceu 5 (0,11 g, 76 %) como um sólido amarelo-claro.
Etapa-4
Figure img0178
Uma solução de 5 (0,110 g, 0,328 mmols), em etanol (50 mL)) foram adicionados 10 % de paládio sobre carvão vegetal (0,022 g) e a mistura reacional foi agitada sob atmosfera de H2 (1,5 Kg) em temperatura ambiente durante 16 horas. Ela foi filtrada por meio de Celite® e concentrada sob pressão reduzida e forneceu um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, metanol/clorofórmio: 1/99) e forneceu 6 (0,07 g, 69,9 %) como um líquido viscoso incolor.
Figure img0179
A uma solução agitada de 6 (0,070 g, 0,23 mmols) em NMP (1,5 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de acriloíla (0,083 g, 0,916 mmols) e a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 hora. Ela foi saciada com 10 % de solução de bicarbonato de sódio (15 mL) e o sólido precipitado foi filtrado, lavado com água fria (5 mL), hexano (5 mL). O sólido foi secado durante 2 horas sob pressão reduzida e forneceu 1-34 (0,033 g, 40 %) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: δ 1,47 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 5,74 (dd, J= Hz, 1H), 6,22 (dd, J= 2,0 & 16,98 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 10 & 16,94 Hz, 1H), 6,85-6,91 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,32 (t, J= 8,02 Hz, 1H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,77-7,79 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 10,18 (s, 1H); LCMS: m/e 360,8 (M+1).
Exemplo 14
Preparação de N-(3-(5-metil-2-(3-(prop-2-inilóxi)fenilamino) pirimidin-4-ilamino) fenil)acrilamida I-35
Figure img0180
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0181
A) K2CO3, CH3CN, 65°C, 8 h; B) pó de Fe, NH4CI, MeOH, H2O, 80°C, 4 h; C) 1,3-fenoilendiamina, DIPEA, n-BuOH, 120°C, 30 minutos, PM; D) HCI concentrado, etanol absoluto, 110°C, 2 h; E) NMP, 0°C, 1 hora.
Figure img0182
A uma solução agitada de 1a (4 g, 0,0287 mols) e K2CO3 (5,6 g, 0,0574 mols) em CH3CN (15 mL) foi adicionado brometo de propargila (4,1 g, 0,0345 mols) e a mistura resultante foi deixada refluxar durante 8 horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada, saciada com água e extraída com EtOAc (3x50 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (20 mL), salmoura (20 mL) e secado em Na2SO4. Filtração seguida por concentração sob pressão reduzida forneceu 2b como um sólido amarronzado que foi usado sem outra purificação.
Etapa-2
Figure img0183
A uma solução agitada de 2b em uma mistura de metanol (30 mL) e água (30 mL) foram adicionados, NH4CI (10,3 g, 0,194 mols) e pó de ferro (6,8 g, 0,121 mols) respectivamente. Mistura resultante foi refluxada a 80°C durante 4 horas. Mistura reacional foi resfriada, diluída com metanol e filtrada por meio de uma almofada de Celite®. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi incluído em EtOAc. Ele foi lavado com á-gua, salmoura, secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida e forneceu um resíduo. O resíduo foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, cromatografia de coluna de gravidade, o produto es- perado foi eluído com CHCl3/MeOH : 96/4) e forneceu 3 (3,2 g, 91 %) como um sólido amarronzado.
Figure img0184
Uma solução de 2, 4-dicloro-5-metil pirimidina 1 (0,3 g, 0,0018 mols), 1,3-fenileno diamina (0,24 g, 0022 mols), DIPEA (0,35 g, 0,0027 mols) em n-BuOH (3 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas (120°C, 30 min). A mistura reacional foi resfriada, saciada com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x15 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (20 mL), salmoura (20 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi também purificado por cromatografia de colu-na (SiO2, 60-120) e forneceu 2 (0,15 g, 35 %) como um sólido amarronzado.
Figure img0185
2 (0,15 g, 0,006 mols) e 3 (0,37 g, 0,0025 mols) foram inseridos em um tubo de pressão e a isto foi adicionado EtOH abs. (3 mL) seguido por HCI concentrado (0,04 g, 0,0012 mols). O tubo foi firmemente ajustado com rosca e foi aquecido a 120°C durante 2 horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada, solventes removidos sob pressão reduzida e resíduo obtido foi incluído em EtOAc (10 mL). Ele foi lavado com água (4 mL), NaHCO3 (4 mL) e salmoura (5 mL). Secagem sobre Na2SO4 seguida por concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo que foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, cromatografia de coluna de gra-vidade, o composto esperado tornando-se eluido em CHCl3/MeOH : 94/6) e forneceu 4 (125 mg, 56 %) como um sólido marrom-claro.
Figure img0186
A uma solução agitada de 4 (0,1 g, 0,002 mols) em NMP (8 mL) foi adicionado cloreto de acriloila (0,1 g, 0,001 mols) gota a gota a 0 °C. A reação foi mantida nesta temperatura durante 10 minutos e em seguida deixada vir para a temperatura ambiente e agitar nesta temperatura durante 1,5 horas. Ela foi em seguida saciada com 10 % de solução de bicarbonato de sódio (8 mL) e extraída com EtOAc (2x15 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (10 mL), salmoura (10 mL) secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, cromatografia de coluna de gravidade, o composto esperado tornando-se eluído em CHCl3/MeOH : 90/10) e forneceu I-35 (20 mg, 18 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,11 (s, 3H), 3,51 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 5,74 (d, J = 9,08 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 15,84 Hz, 1H), 6,45 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,27-7,45 (m, 5H), 7,91 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), LCMS: m/e 400 (M+1).
Exemplo 15
Preparação de (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)but-2-enamida I-38
Figure img0187
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0188
A) DIEA, n-BuOH, 120°C, 30 minutos, PM; B) NMP, 200°C, 10 minutos, PM; C)) cloreto de oxalila, CH3CN, 30 min a 0°C, 2 horas a 25°C, 5 minutos a 45°C, D) NMP, 0°C, 1 hora.
Figure img0189
Uma solução de 1 (2,0 g, 12 mmols), 2 (2,0 g, 18 mmols), DIPEA (2,33 g, 18 mmols) em n-BuOH (20,0 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas a 120°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida saciada com água (100 mL), extraída com EtOAc (3x100 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (100 mL), salmoura (100 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60 a 120 malhas, E-tOAc/CHCl3: 15/85) e forneceu 3 (1,3 g, 45 %) como um sólido marrom escuro.
Figure img0190
Uma solução de 3 (1,0 g, 4,27 mmols), 4 (1,5 g, 16,12 mmols) em NMP (10 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas (200°C, 10 min). Em seguida a mistura reacional foi resfriada, diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3x100 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (100 mL), salmoura (100 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida e forneceu um resíduo. O resíduo bruto foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, CHCl3/MeOH : 98/2) e forneceu 5 (0,5 g, 40,3 %) como um sólido marrom-claro.
Figure img0191
A uma solução agitada de 6’ (70 mg, 0,42 mmols) em CH3CN (1,0 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (80 mg, 0,62 mmols) a 0°C. A mistura reacional foi deixada agitar a 0°C durante ½ hora e em seguida em TA durante 2 horas. Finalmente ela foi aquecida a 45°C durante 5 minutos, res-friada e a mistura reacional foi levada para a próxima etapa sem outra purificação.
Figure img0192
A uma solução agitada de 5 (75 mg, 0,12 mmols) em NMP (1 mL) foi adicionado 6 a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 hora, saciada com água fria (5 mL), basificada com Εt3Ν e extraída com CH2Cl2 (3x10 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com água (5 mL), salmoura (5 mL) e secado em Na2SO4. Concentração sob pressão reduzida seguida por purificação sobre sílica-gel (60-120) usando 5 % de metanol em clorofórmio forneceu composto bruto (20 mg) como um sólido go-moso marrom, que foi novamente inserido em diclorometano e agitado com 10 % de solução de bicarbonato durante 30 minutos, camada de diclorome- tano separada, secada em Na2SO4 e concentrada para fornecer I-38 (8 mg, 17 %) como um sólido marrom. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 3,21 (d, J = 5,76 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 15,36 Hz, 1H), 6,84-6,93 (m, 2H), 7,14 (t, J = 7,52 Hz, 2H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 2,04 Hz & 5,08 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,72 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,00 (s, 1H); LCMS: m/e 402,8 (M+1).
Exemplo 16
Preparação de N-(4-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil) acrilamida I-39
Figure img0193
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, 20 etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0194
DIPEA, n-BuOH, 110 0c, 45 minutos, PM; B) HCI Cone., n-BuOH, 150°C, 10 minutos, PM;
C) cloreto de acriloila, NMP, 0 0C-30 minutos, temperatura am-biente-2 horas.
Figure img0195
Uma solução de 1 (0,4 g, 2,4 mmols), 2 (0,3 g, 2,6 mmols), DIPEA (0,46 g, 3,6 mmols) em n-BuOH (10 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas (110 °C, 45 min). A mistura reacional foi resfriada, saciada com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3x15 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (20 mL), salmoura (20 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, CHCI3/MeOH : 99/1) e forneceu 3 (350 mg, 62 %) como um sólido esbranquiçado.
Figure img0196
Uma solução de 3 (0,2 g, 0,8 mmols), 4 (0,63 g, 6,8 mmols) e HCI concentrado (0,03 g, 0,8 mmols) em n-BuOH (10 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas (150 °C, 10 min). Em seguida a mistura reacional foi resfriada, diluída com água (10 mL), basificada com 10 % de solução de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc (3x15 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (15 mL), salmoura (15 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, CHCIs/MeOH : 97/3) e forneceu 5 (110 mg, 47 %) como um sólido gomoso de cor marrom.
Etapa-3
Figure img0197
A uma solução agitada de 5 (0,06 g, 0,2 mmols) em NMP (2 mL) foi adicionado cloreto de acriloila (0,03 g, 0,3 mmols) a 0 °C. Ele foi deixado agitar na mesma temperatura durante 20 minutos e em seguida em TA durante 2 horas. A mistura reacional foi saciada com água, basificada com 10 % de solução de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc (3x10 mL). A camada de EtOAc combinada foi lavada com água (10 mL), salmoura (10 mL), secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120) e finalmente por H-PLC preparativa e forneceu I-39 (10 mg, 16 %) como um sólido esbranqui-çado. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,10 (s, 3H), 5,71-5,76 (m, 1H), 6,25 (dd, J 2,04 & 16,96 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 & 16,92 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 7,30 Hz, 1H), 7,14-7,18 (m, 2H), 7,62-7,68 (m, 6H), 7,86 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), LCMS: m/e 346 (M+1).
Exemplo 17
Preparação de N-(3-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil) propio-namida IR-7
Figure img0198
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0199
Α) DIPEA, n-BuOH, 120 °C, 30 minutos, PM; B) NMP, 200 °C, 10 minutos, PM; C) 6, NMP, 0 °C, 60 min.
Figure img0200
Uma solução de 1 (2,0 g, 12 mmols), 2 (2,0 g, 18 mmols), DIPEA (2,33 g, 18 mmols) em n-BuOH (20,0 mL) foi submetida à irradiação de mi- cro-ondas a 120 °C durante 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida saciada com água (100 mL), extraída com EtOAc (3x100 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (100 mL), salmoura (100 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60 a 120 malhas, E-tOAc/CHCI3: 15/85) e forneceu 3 (1,3 g, 45 %) como um sólido marrom escuro.
Figure img0201
Uma solução de 3 (1,0 g, 4,27 mmols), 4 (1,5 g, 16,12 mmols) em NMP (10 mL) foi submetida à irradiação de micro-ondas (200 °C, 10 min). Em seguida a mistura reacional foi resfriada, diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3x100 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (100 mL), salmoura (100 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida e forneceu um resíduo. O resíduo bruto foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, CHCI3/MeOH : 98/2) e forneceu 5 ( 0,5 g, 40,3 %) como um sólido marrom-claro.
Figure img0202
A uma solução agitada de 5 (75 mg, 0,25 mmols) em NMP (1,0 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de propanoíla (6) (72 mg, 0,75 mmols) e a mistura reacional foi agitada a O °C durante 60 minutos. A mistura reacional foi em seguida saciada com água (5 mL), basificada com Et3N e extraída com EtOAc (3x10 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (10 mL), salmoura (10 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi também purificado por cromatografia de colu- na (SiO2, 230-400, metanol/clorofórmio : 2/98) e forneceu lR-7 (0,025 g, 28,73 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,31 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,81 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,11 (t, J= 8 Hz, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,31 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 8,40 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,81 (s, 1H); LCMS: m/e 348,3 (M+1).
Exemplo 18
Preparação de N-(4-metil-3-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil) acrilamida I-56
Figure img0203
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0204
A) cloreto de acriloíla, Et3N, DMF, temperatura ambiente, 12 h
Figure img0205
A uma solução agitada de 1 (0,15 g, 0,54 mmols) e Et3N (0,11 g, 1,08 mmols) em DMF (1 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de acriloíla (0,09 g, 1,08 mmols), gota a gota, sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitada mais 12 horas. Ela foi em seguida saciada com água gelada (2 mL) e extraída com EtOAc (2x15 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com salmoura (2 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo bruto. Ο resíduo foi também purificado por HPLC preparativa e forneceu I-56 (0,060 g, 33 %) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,19 (s, 3H), 5,72 (dd, J =2 & 10,08 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 2 & 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10 & 17 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,92 & 8,16 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 5,12 Hz, 1H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,95 (d, J= 1,68 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 6,16 & 8,16 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,16 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 1,56 & 4,76 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,25 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H); LCMS: m/e 332,4 (M+1).
Exemplo 19
Método geral para preparar compostos tendo uma ogiva contendo eno- na, por exemplo, 3-metil-1-(3-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)but-2-en-1-ona I-47
Figure img0206
O composto do título é preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo. É também apreciado por alguém versado na técnica que I-47 é um composto exemplar tendo ogivas contendo enona, e que outros compostos tendo ogivas contendo enona podem ser sintetizados de uma maneira substancialmente similar de acordo com os esquemas, etapas e correspondentes intermediários descritos abaixo.
Figure img0207
Compostos 1 e 2 são acoplados na presença de trietilamina para produzir composto 3. Composto 3 é tratado com analina em temperatura elevada para produzir composto 4. Saponificação de composto 4 com hidróxido de potássio produz composto ácido 5, que é acoplado à N-O-dimetil-hidroxilamina usando EDC para produzir composto 6. Tratamento de composto 6 em baixa temperatura produz composto exemplar I-47.
Exemplo 20
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino) fenil)acrilamida I-182
Figure img0208
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0209
A) 2, DIPEA, THF, refluxo; B) 4, álcool t-amílico, HOAc, refluxo; C) TFA, DCM; D) 7, DIPEA, THF, -10 °C.
Figure img0210
1 (800mg, 4,8mmoL), 2 (996mg, 4,8mmoL) e base de Hunig (948 uL, 5,75 mmols) foram dissolvidos em THF (20mL). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante a noite. Após resfriamento, divididas entre água/salmoura (10 mL), agitadas e separadas as camadas. Secada fase orgânica sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido por meio de evaporação rotatória. Titulação com EtOAc e heptano forneceram após filtração um sólido branco, 1g. LC/MS (TA = 2,03/(M+1)) 339,1.
Figure img0211
3 (800 mg, 2,37 mmols) e 4 (576 mg, 2,84 mmols) foram suspensos em álcool de terc-amila (14 mL) e ácido acético (5 gotas). Aquecidos ao refluxo durante 4 horas. Após resfriamento, solvente foi removido por meio de evaporação rotatória. O óleo escuro foi dividido entre á-gua/salmoura e THF (10 mL de cada), agitado, e separadas as camadas e secada a fase orgânica sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por meio de evaporação rotatória para fornecer um sólido púrpura, 0,55 g. LC/MS (ΤΑ = 2,997/(M+l)) 470,2. Mais 150 mg de produto menos o grupo de proteção (BOC) cristalizado da camada aquosa.
Figure img0212
A uma solução de 6 (550 mg, 1,17 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado TFA (2 mL). Agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente durante 4 horas; Removido o solvente por meio de evaporação rotatória e dividido o óleo com bicarbonato de sódio saturado frio (0 °C) (10 mL) e E-tOAc (10 mL), agitadas e separadas as camadas. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e o solvente foi removido por meio de evaporação rotatória para fornecer um óleo escuro. Cromatografia rápida usando 20% -100% de gradiente de heptano/EtOAc usando sistema comblflash forneceu 309 mg de um sólido rosa claro. LC/MS (TA = 2,78/(M+1)) 370,2.
Figure img0213
Uma solução de 6 (309 mg, 0,84 mmols) em THF (10 mL) foi resfriada em um banho de água/gelo-MeOH (-10 °C). A isto foi adicionado 7 (71 μL, 0,88 mmols), agitado durante 10 minutos, em seguida adicionada base de Hunig (145uL, 0,88mmoL), e agitada durante 10 minutos. Divididas entre água/salmoura (10 mL), agitadas e separadas as camadas. Secada a fase orgânica sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por meio de evaporação rotatória e triturado com dietil éter para fornecer após filtração 285 mg (80 %) de um sólido esbranquiçado. LC/MS (ΤΑ = 2,79/(M + H)) 424,2.
Exemplo 21
Preparação de N-(3-(2-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetóxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin- 4-ilamino) fenil)acrilamida I-86
Figure img0214

O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-cloro-4-(piridina-2-ilmetóxi)anilina no lugar de 4 na Etapa 2. LC/MS (TA = 2,87/(M + H)) 491,1.
Exemplo 22
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(4-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etóxi)fenilamino) pi-rimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-92
Figure img0215
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 1-(2-(4-aminofenóxi)etil)pirrolidin-2-ona no lugar de 4 na Etapa 2. LC/MS (TA = 2,718/(M + H)) 477,1.
Exemplo 23
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(4-(1 -hidróxi-2-metilpropan-2-ilóxi)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-93
Figure img0216
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 2-(4-aminofenóxi)- 2-metilpropan-1-ol no lugar de 4 na Etapa 2. LC/MS (TA = 2,724/(M + H)) 438,1.
Exemplo 24
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(6-isopropoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino) fenil) acrilamida I-172
Figure img0217
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 6-isopropoxipiridin-3-amina no lugar de 4 na Etapa 2. LC/MS (TA = 2,878/(M + H)) 409,2.
Exemplo 25
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(2-oxoindolin-5-ilamino)pirimidin-4-ilamino) fenil)acrilamida I-181
Figure img0218
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 5-aminoindolin-2-ona no lugar de 4 na Etapa 2. LC/MS (TA = 2,617/(M + H)) 405,1.
Exemplo 26
Preparação de N-(2-cloro-5-(5-flúor-2-(4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-108
Figure img0219
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 5-amino-2-clorofenilcarbamato de terc-butila no lugar de 2 na Etapa 1. LC/MS (TA = 2,852/(M + H)) 458,1.
Exemplo 27
Preparação de N-(2-cloro-5-(5-flúor-2-(6-isopropoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-107
Figure img0220
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 5-amino-2-fluorofenilcarbamato de terc-butila no lugar de 2 na Etapa 1 e 6-isopropoxipiridin-3-amina no lugar de 4 na Etapa 2. LC/MS (TA = 2,938/(M + H)) 443,1.
Exemplo 28
Preparação de N-(2-flúor-5-(5-flúor-2-(4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino) fenil)acrilamida I-87
Figure img0221
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 5-amino-2-fluorofenilcarbamato de terc-butila no lugar de 2 na Etapa 1. LC/MS (TA = 2,797/(M + H)) 442,0.
Exemplo 29
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(4-((1-metilpiperidin-4-il)metóxi) fenilamino) pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-90
Figure img0222
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0223
A) 2, DIPEA, THF, refluxo; B) 4, Pd(OAc)2, X-Phos, CsCO3, dioxano, refluxo, 12 h; C) TFA, DCM; D) 7, DIPEA, THF, -10 °C.
Figure img0224
1 (800mg, 4,8mmoL), 2 (996mg, 4,8mmoL) e base de Hunig (948uL, 5,75mmoL) foram dissolvidos em THF (20mL). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante a noite. Após resfriamento, dividida com á-gua/salmoura (10 mL), agitada e separadas as camadas. Secada fase orgânica sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido por meio de evaporação rotatória. Titulação com EtOAc e heptano forneceu após filtração um sólido branco, 1 g. LC/MS (TA = 2,03/(M+1)) 339,1.
Etapa-2
Figure img0225
3 (205 mg, 0,61 mmols) e 4 (150 mg, 0,73 mmols) foram dissol-vidos em dioxano (4 mL). Desgaseificada a solução durante 1 minuto. Acetato de paládio (20mg, 5 mols %), ligante X-Phos (35 mg, 10 mols %) e Cs-C03 (325 mg, 1,2 mmols) foram adicionados nesta ordem. Desgaseificada a suspensão durante 1 minuto e sob atmosfera de argônio a mistura foi aquecida ao refluxo durante 12 horas. Após resfriamento, solvente foi removido por meio de evaporação rotatória. O óleo escuro foi dividido entre á-gua/salmoura e EtOAc (5 mL de cada), agitado, filtrado o precipitado e separadas as camadas do filtrado. Secada a fase orgânica sobre sulfato de só- dio. O solvente foi removido por meio de evaporação rotatória para fornecer um óleo escuro. Cromatografia rápida usando 0-30 % de gradiente de hep-tano/EtOAc forneceu óleo amarelo-claro. LC/MS (TA = 3,043/(M+1)) 523,2.
Figure img0226
A uma solução de 5 (144 mg, 0,27 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (1 mL). Agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente durante 12 horas; Removido o solvente por meio de evaporação rotatória e dividido o óleo com bicarbonato de sódio saturado frio (0 °C) (5 mL) e EtOAc (5 mL), agitadas e separadas as camadas. Fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e o solvente foi removido por meio de evaporação rotatória para fornecer espuma amarela clara. LC/MS (TA = 2,723/(M+1)) 423,1.
Figure img0227
Uma solução de 6 (105 mg, 0,25 mmols) em THF (3 mL) foi res- friada em banho de água/gelo-MeOH (-10 °C). A isto foram adicionados 7 (21 μL, 0,26 mmols), agitada durante 10 minutos, em seguida adicionada à base de Hunig (51 μL, 0,26 mmols), e agitada durante 10 minutos. Dividida com água/salmoura (5 mL), agitada e separada as camadas. Secada a fase orgânica sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por meio de evapo- ração rotatória fornece uma espuma amarela clara. LC/MS (TA = 2,726/(M + H)) 477,1.
Exemplo 30
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(6-((2-metoxietil)(metil)amino)piridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-77
Figure img0228
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas etapas e intermediários descritos no exemplo 29, usando N2-(2-metoxietil)-N2-metilpiridina-2,5-diamina no lugar de 4 na Etapa 2. LC/MS (TA = 2,739/(M + H)) 438,1.
Exemplo 31
Preparação de 1 -(6-(5-flúor-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1 -ona I-194
Figure img0229
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0230
A) 2, DIPEA, THF, refluxo; B) 4, HOAc, álcool de terc-amila, refluxo, 12 h; C) TFA, DCM; D) 7, DIPEA, DCM, NMP, -10 °C.
Figure img0231
1 (186 mg, 1,1 mmols), 2 (280mg, 1,1mmoL) e base de Hunig (220 μL, 1,3 mmols) foram dissolvidos em THF (6 mL). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante a noite. Após resfriamento, dividida com á-gua/salmoura (6mL), agitada e separadas as camadas. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido por meio de evaporação rotatória para fornecer um sólido castanho. LC/MS (TA = 3,008/(M+1)) 381,1.
Etapa-2
Figure img0232
3 (215 mg, 0,56 mmols) e 4 (83 mg, 0,66 mmols) foram suspensos em álcool de terc-amila (6 mL) e ácido acético (3 gotas). Aquecidos ao refluxo durante 12 horas. Após resfriamento, o solvente foi removido por meio de evaporação rotatória. O óleo escuro foi dividido entre á- gua/salmoura e EtOAc (5 mL de cada), agitado, e separadas as camadas e secada a fase orgânica sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por meio de evaporação rotatória para fornecer um óleo. Cromatografia rápida usando 30-70 % de gradiente de heptano/acetato de etila no sistema combi-flash forneceu um sólido castanho. LC/MS (TA = 2,011/(M+1)) 469,2.
Figure img0233
A uma solução de 5 (200 mg, 0,43 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (1 mL). Agitar durante 30 minutos em temperatura ambiente durante 12 horas; Removido o solvente por meio de evaporação rotatória e dividido o óleo entre bicarbonato de sódio saturado frio (0 C) (5 mL) e EtOAc (5 mL), agitado e separada as camadas. Fase orgânica foi secada em sulfa- to de sódio e o solvente foi removido por meio de evaporação rotatória para fornecer um sólido rosa. LC/MS (TA = 2,782/(M+1)) 369,1.
Figure img0234
Uma solução de 6 (150 mg, 0,41 mmols) em DCM (2 mL) e NMP (0,5 mL) foi resfriada em banho de água/gelo-MeOH (-10 °C). A isto foi adi-cionado 7 (34 μL, 0,43 mmols), agitado durante 10 minutos, em seguida adicionada base de Hunig (70 μL, 0,43 mmols), e agitada durante 10 minutos. Divididas entre água/salmoura (5 mL), agitadas e separadas as camadas. Secada a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Purificada diretamente por meio de cromatografia rápida usando 20-80 % de gradiente de hepta- no/acetato de etila para fornecer um sólido rosa. LC/MS (TA = 2,8/(M + H)) 423,1.
Exemplo 32
Preparação de 1 -(6-(5-flúor-2-(4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona I-141
Figure img0235
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 31, usando 4-(2-metoxietóxi)anilina no lugar de 4 na Etapa 2. LC/MS (TA = 2,845/(M + H)) 466,2.
Exemplo 33
Preparação de 1 -(6-(5-flúor-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4- ilamino)indolin-1 -il)prop-2-en-1 -ona I-166
Figure img0236
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas etapas e intermediários descritos no exemplo 31, usando 6-aminoindolina-1- carboxilato de terc-butila no lugar de 2 na Etapa 1. LC/MS (TA = 2,825/(M + H)) 407,1.
Exemplo 34
Preparação de 1 -(5-(5-flúor-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)isoindolin-2-il)prop-2-en-1 -ona I-165
Figure img0237
I-165
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 31, usando 5-aminoisoindolina-1-carboxilato de terc-butila no lugar de 2 na Etapa 1. LC/MS (TA = 2,751/(M + H)) 407,1.
Exemplo 35
Preparação de 1 -(6-(4-(3-clorofenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1-ona I-149
Figure img0238
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0239
A) 2, DIPEA, THF, refluxo; B) 4, HOAc, álcool de terc-amila, refluxo, 12 h; C) TFA, DCM; D) 7, DIPEA, THF, -10 °C.
Figure img0240
1 (484 mg, 2,9 mmols), 2 (305 mg, 2,9 mmols) e base de Hunig (526 μL, 3,5 mmols) foram dissolvidos em THF (10 mL). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante a noite. Após resfriamento, divididas entre água/salmoura (10 mL), agitadas e separadas as camadas. Secada a fase orgânica sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido por meio de evaporação rotatória. Cromatografia rápida usando a gradiente de 0-30 % de hep-tano/acetato de etila no sistema combiflash forneceu um sólido branco. LC/MS (TA = 2,03/(M+1)) 339,1.
Figure img0241
3 (150 mg, 0,58 mmols) e 4 (175 mg, 0,7 mmols) foram suspensos em álcool de terc-amila (8 mL) e ácido acético (3 gotas). Aquecidos ao refluxo durante 12 horas. Após resfriamento, o solvente foi removido por meio de evaporação rotatória. O óleo escuro foi dividido entre á- gua/salmoura e EtOAC (5 mL de cada), agitado, e separadas as camadas e secada a fase orgânica sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por meio de evaporação rotatória para fornecer um óleo escuro. Cromatografia rápida usando a gradiente de 0-25 % de heptano/acetato de etila no sistema combiflash forneceu um sólido branco. LC/MS (TA = 2,997/(M+1)) 470,2.
Figure img0242
A uma solução de 5 (180 mg, 0,38 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (1 mL). Agitada durante 30 minutos em temperatura ambi- ente durante 4 horas; removido o solvente por meio de evaporação rotatória e dividido o óleo entre bicarbonato de sódio saturado frio (0 C) (5 mL) e E-tOAc (5 mL), agitado e separadas as camadas. Fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e o solvente foi removido por meio de evaporação rotatória para fornecer sólido amarelo-claro. LC/MS (TA = 2,723/(M+l)) 423,1.
Figure img0243
Uma solução de 6 (150 mg, 0,4 mmols) em THF (3 mL) foi resfriada em banho de água/gelo-MeOH (-10 °C). A isto foi adicionado 7 (34 μL, 0,42 mmols), agitado durante 10 minutos, em seguida adicionada base de Hunig (70 μL, 0,42 mmols), e agitada durante 10 minutos. Divididas entre água/salmoura (5mL), agitadas e separada as camadas. Secada a fase orgânica sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por meio de evaporação rotatória para fornecer um sólido amarelo-claro. Cromatografia rápida usando gradiente de 10-50 % de heptano/acetato de etila no sistema combi-flash forneceu um sólido branco. LC/MS (TA = 2,945/(M + H)) 426.
Exemplo 36
Preparação de 5-(2-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)indolin-2-ona I-130
Figure img0244
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 35, usando 5-aminoindolin-2-ona no lugar de 2 na Etapa 1. LC/MS (TA = 2,673/(M + H)) 447,1.
Exemplo 37
Preparação de 4-(3-acrilamidofenilamino)-2-(fenilamino)pirimidina-5-carboxamida I-230
Figure img0245
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0246
A) 2, NEt3, DCM, 0 °C a temperatura ambiente; B) 4, DIPEA, THF, temperatura ambiente, 12 h; C) 6, DIPEA, álcool de t-amila, refluxo, 4 h; D) TFA, DCM, temperatura ambiente; E) 7, NEt3, THF, 0 °C; F) TFA, TfOH, DCM, temperatura ambiente.
Figure img0247
1 (500 mg, 2,4 mmols, preparado de ácido 2,4-di- hidroxipirimidina-5-carboxílico de acordo com J. Med. Chem. 50: 591 (2007) e US 2007/0072851) foi dissolvido em DCM (10 mL) e gelado em um banho de gelo/água (0 °C). 2 (309 pL, 2,4 mmols) foi adicionado e a mistura agita- da durante 10 minutos. Trietilamina (365 μL, 2,6 mmols) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. O solvente foi reduzido em volume por meio de evaporação rotatória e diretamente purificado por cromatografia rápida usando a gradiente de 0-30 % de heptano/acetato de etila no sistema combiflash para fornecer um sólido branco. LC/MS (ΤΑ = 2,789/(M+1)) 312.
Etapa-2
Figure img0248
3 (170 mg, 0,55 mmols), 4 (113 mg, 0,55 mmols) e base de Hu- nig (108 μL, 0,65 mmols) foram dissolvidos em THF (6 mL). Agitados em temperatura ambiente durante 12 horas. Divididas entre água/salmoura, agitadas, e separadas as camadas e secada a fase orgânica sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por meio de evaporação rotatória para fornecer após titulação com EtOAc, um sólido branco. LC/MS (TA = 3,123/(M+1)) 484.
Figure img0249
5 (230 mg, 0,48 mmols), 6 (126 μL, 1,4 mmols) e base de Hunig (94 μL, 0,57 mmols) são dissolvidos em álcool de t-amila (6 mL). Aquecidos ao refluxo durante 4 horas, resfriados e água foi adicionada à massa sólida. Agitada, filtrada e secada para fornecer um sólido branco. LC/MS (TA = 3,182/(M+1)) 541,2.
Figure img0250
7 (180 mg, 0,33 mmols) foi suspenso em DCM (10 mL) e tratado com TFA (1 mL). Agitado durante a noite em temperatura ambiente. Diluído com DCM (40 mL) e lavado com NaOH (1N, 25mL). Agitado, precipitado formado, filtrado e secado para fornecer um sólido branco. LC/MS (TA = 2,934/(M+1)) 441,1.
Figure img0251
Uma suspensão de 8 (130 mg, 0,29 mmols) em THF (6 mL) foi resfriada em água/gelo (0 °C). A isto foi adicionado 9 (25 μL (mais 5 μL adicionais), 0,38 mmols (total)), em seguida adicionado trietil amina (43 μL (mais 11 μL adicionais), 0,38 mmols (total)), e agitado durante um tempo total de 1 hora. Água foi adicionada, agitada, filtrado o precipitado restante e descartado. O filtrado foi secado em sulfato de sódio. O solvente foi removido por meio de evaporação rotatória para fornecer um sólido amarelo. Cromatografia rápida usando a gradiente de 0 a 25 % de heptano/acetato de etila no sistema combiflash forneceu um sólido branco. LC/MS (TA = 2,964/(M + H)) 495,1.
Figure img0252
A uma suspensão de I-231 (30 mg, 0,061 mmols) em DCM (4 mL) foram adicionados TFA (200 μL) e ácido tríflico (68 μL, 0,61 mmoL). Agi-tados em temperatura ambiente 1 hora. Removido o solvente sob pressão reduzida por meio de evaporação rotatória e dividido com bicarbonato de sódio saturado frio (0 C) (10 mL) e EtOAc (10 mL), agitado e separadas as camadas. Secada a camada orgânica sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido por meio de evaporação rotatória para fornecer após titulação com dietil éter um sólido branco. LC/MS (TA = 2,715/(M + H)) 375,1.
Exemplo 38
Preparação de 4-(3-acrilamidofenilamino)-N-fenil-2-(fenilamino)pirimidina-5-carboxamida I-222
Figure img0253
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 37, usando anilina no lugar de 2 na Etapa 1 e omitindo a etapa 6. LC/MS (TA = 2,991/(M + H)) 451,2.
Exemplo 39
Preparação de 4-(3-acrilamidofenilamino)-N-ciclopropil-2- (fenilamino)pirimidina-5-carboxamida I-221
Figure img0254
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 37, usando ciclopropilamina no lugar de 2 na Etapa 1 e omitindo a etapa 6. LC/MS (TA = 2,838/(M + H)) 415,2.
Exemplo 40
Preparação de 4-(3-acrilamidofenilamino)-2-(3-metoxifenilamino)pirimidina-5-carboxamida I-210
Figure img0255
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 37, usando 3-metoxianilina no lugar de 6 na Etapa 3. LC/MS (TA = 2,743/(M + H)) 405,1.
Exemplo 41
Preparação de 4-(3-acrilamidofenilamino)-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino) piri-midina- 5-carboxamida I-209
Figure img0256
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas etapas e intermediários descritos no exemplo 37, usando 6-metoxipiridin-3-amina no lugar de 6 na Etapa 3. LC/MS (TA = 2,657/(M + H)) 406,2.
Exemplo 42
Preparação de 1 -{6-[5-acetil-2-(6-metóx/-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il}-propenona I-170
Figure img0257
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0258
A) 2, DIPEA, THF, 70 °C, 16 h; B) (a) 4, PdCI2(PPh3)2, DMF, 70 °C; (b) 1N HCI, acetona, 60 °C, 15 min; C) HCI/dioxano, DCM; D) 7, DIPEA, NMP, DCM, -20 °C a temperatura ambiente; E) 9, pTsOH, dioxano, 100 °C, 15 min.
Figure img0259
Uma mistura de 499 mg de 1 (2,19 mmols), 547 mg de 2 (2,19 mmols), e 500 uL de N,N-di-isopropiletilamina em 20 mL de tetra-hidrofurano anidro foi aquecida a 70 °C durante a noite. Após resfriamento, a mistura reacional foi concentrada, e submetida a preparação aquosa com 50 mL de EtOAc, 20 mL de solução de bicarbonato de sódio, salmoura, e secada em sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi passado através de um cartucho de sílica curto, eluído com heptanos/EtOAc (v/v 3/1), fornecendo 815 mg de um sólido amarelo-claro (84 %). LC-MS: m/z 441,0 (ES+), 439,0 (ES-).
Figure img0260
Uma mistura de intermediário 3 (815 mg, 1,85 mmols), 4 (740 mg, 1,1 equiv.), 27 mg de diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (2 % mols) em 6 mL de DMF anidro foi purgada com nitrogênio durante 30 minutos. A mis- tura reacional foi em seguida aquecida a 70 °C durante a noite. LC-MS mostrou 70 % de conversão. Após resfriamento, 30 mL de acetato de etila e 760 mg de fluoreto de potássio em 5 mL de água foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante pelo menos 2 horas. O precipi- tado branco foi filtrado, e a camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, e secada em sulfato de sódio anidro.
Após filtração e concentração, o resíduo foi dissolvido em 20 mL de acetona, seguidos por adição de 3 mL de solução de HCI aquosa a 1,0 N. A mistura foi aquecida a 60 °C durante 15 minutos, e concentrada sob pres- são reduzida. Preparação normal foi feita usando 50 mL de EtOAc, 10 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada, salmoura, sulfato de sódio a-nidro. Após concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel, fornecendo 405 mg de sólido amarelo (70 % baseados no material de partida consumido), também recuperando o intermediário 3 183 mg. LC-MS: m/z 405,1 (ES+), 403,1 (ES-).
Etapa-3
Figure img0261
Α uma mistura de 1,28 g de intermediário 1-2 em 10 mL de diclorometano, foram adicionados 10 mL de HCI a 4,0 N em dioxano. Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, o solvente foi removido, e o resíduo foi secado em vácuo. LC-MS: m/z 305,1 (ES+), 303,1 (ES-).
Figure img0262
Sob N2, a uma mistura do intermediário 6 obtido acima, 1 mL de DIPEA em 10 mL de NMP e 10 mL de diclorometano a -20 °C, foram adicionados 275 uL de 7 (1,1 equiv). A reação foi continuada durante 5 minutos, em seguida saciada com 1 mL de álcool de isopropila. A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente, e extraída com 100 mL de EtOAc, lavada com água 10 mL x 2, salmoura, secada em sulfato de sódio. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida com o eluente heptanos/EtOAc (v/v 2/3), fornecendo sólido amarelo I-3 450 mg (40 %). LC-MS: m/z 359,1 (ES+), 357,1 (ES-).
Figure img0263
A mistura de 30 mg de intermediário 8 (84 μmols) e 13 mg de 9 (1,2 equiv) em 1 mL de solução de dioxano de p-TsOH a 0,08 M foi aquecida a 100 °C durante 15 minutos. Após resfriamento, a mistura reacional foi submetida a preparação regular com 50 mL de EtOAc, bicarbonato de sódio aquoso, salmoura, e secada em sulfato de sódio anidro. Após concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com hepta-no/EtOAc (v/v 1/4) como eluente, fornecendo 22,8 mg de sólido branco pálido (61 %). LC-MS: m/z = 447,1 (ES+), 445,2 (ES-).
Exemplo 43
Preparação de 1 -{6-[5-acetil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4- ilamino]-2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il}-propenona I-169
Figure img0264
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 42, usando 4-morfolin-4-il-fenilamina no lugar de 9 na Etapa 5. LC-MS: m/z 501,1 (ES+), 499,2 (ES-).
Exemplo 44
Preparação de 1-{6-[5-acetil-2-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il}-propenona I-168
Figure img0265
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 42, usando 3-amino-[6-morfolin-4-il]-piridina no lugar de 9 na Etapa 5. LC-MS: m/z 502,2 (ES+), 500,3 (ES-).
Exemplo 45
Preparação de 1-{6-[5-acetil-2-(1-metil-1 H-indazol-6-ilamino)-pirimidin-4- ilamino]- 2,3-di-hidro -benzo[1,4]oxazin-4-il}-propenona I-154
Figure img0266
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 42, usando 1-metil-1H-indazol-6-ilamina no lugar de 9 na Etapa 5. LC-MS: m/z 470,1 (ES+), 468,1 (ES-).
Exemplo 46
Preparação de 1-{6-[5-acetil-2-(1H-indazol-6-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il}-propenona I-153
Figure img0267
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 42, usando 1 H-indazol-6-ilamina no lugar de 9 na Etapa 5. LC-MS: m/z 456,1 (ES+), 454,2 (ES-).
Exemplo 47
Preparação de 1-{4-[5-acetil-4-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-pirrolidin-2-ona I-152
Figure img0268
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 42, usando 1-(4-amino-fenil)-pirrolidin-2-ona no lugar de 9 na Etapa 5. LC-MS: m/z 456,1 (ES+), 454,2 (ES-).
Exemplo 48
Preparação de 1 -(6-{5-acetil-2-[4-(2-mefóx/'-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-propenona I-150
Figure img0269
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 42, usando 4-(2-mefóx/-etóxi)- fenilamina no lugar de 9 na Etapa 5. LC-MS: m/z 490,2 (ES+), 488,3 (ES-).
Exemplo 49
Preparação de 5-[5-acetil-4-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-1,3-di-hidro-indol-2-ona I-129
Figure img0270
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas etapas e intermediários descritos no exemplo 42, usando 5-amino-1,3-di-hidro-indol-2-ona no lugar de 9 na Etapa 5. LC-MS: m/z 471,1 (ES+), 469,2 (ES-).
Exemplo 50
Preparação de 1 -(6-{5-acetil-2-[6-(2-hidróxi-etóxi)-piridin-3-ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-propenona I-128
Figure img0271
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 42, usando 2-(5-amino-piridin- 2-ilóxi)-etanol no lugar de 9 na Etapa 5. LC-MS: m/z 477,1 (ES+), 475,2 (ES-).
Exemplo 51
Preparação de N-{3-[5-acetil-2-(6-metóx/-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-acrilamida I-189
Figure img0272
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 42, usando 3-aminofenilcarbamato de terc-butila no lugar de 2 na Etapa 1 e 5-amino-2-metoxipiridina no lugar de 9 na Etapa 5. LC-MS: m/z 405,1 (ES+), 403,2 (ES-).
Exemplo 52
Preparação de N-{3-[5-acetil-2-(6-metóx/-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-acrilamida I-188
Figure img0273
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 42, usando 3-hidroxifenilcarbamato de terc-butila no lugar de 2 na Etapa 1 e 5-amino-2-metoxipiridina no lugar de 9 na Etapa 5. LC-MS: m/z 406,2 (ES+), 404,1 (ES-).
Exemplo 53
Preparação de 1-{3-[5-acetil-2-(6-metóxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-azetidin-1 -il}-propenona I-187
Figure img0274
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 42, usando 3-amino-N-Boc-azetidina no lugar de 2 na Etapa 1 e 5-amino-2-metoxipiridina no lugar de 9 na Etapa 5. LC-MS: m/z 369,1 (ES+), 367,2 (ES-).
Exemplo 54
Preparação de N-(3-{5-acetil-2-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-acrilamida I-124
Figure img0275
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 42, usando 3-aminofenilcarbamato de terc-butila no lugar de 2 na Etapa 1 e 4-(2-mefóxi-etóxi)-fenilamina no lugar de 9 na Etapa 5. LC-MS: m/z 448,2 (ES+), 446,3 (ES-).
Exemplo 55
Preparação de N-(3-{5-acetil-2-[6-(2-mefóxi-etóxi)-piridin-3-ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-acrilamida I-122
Figure img0276
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 42, usando 3-aminofenilcarbamato de terc-butila no lugar de 2 na Etapa 1 e 6-(2-metóxi-etóxi)-piridin-3-ilamina no lugar de 9 na Etapa 5. LC-MS: m/z 449,2 (ES+), 447,1 (ES-).
Exemplo 56
Preparação de N-(3-{5-acetil-2-[6-(2-hidróxi-etóxi)-piridin-3-ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-acrilamida I-121
Figure img0277
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 42, usando 3- aminofenilcarbamato de terc-butila no lugar de 2 na Etapa 1 e 2-(5-amino-piridin-2-ilóxi)-etanol no lugar de 9 na Etapa 5. LC-MS: m/z 435,1 (ES+), 433,2 (ES-).
Exemplo 57
Preparação de fenilamida de ácido 4-(3-acrilamidofenóxí)-2-(3-metoxifenilamino)-pirimidina-5-carboxílico I-200
Figure img0278
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0279
A) 2, NaH, THF, 0 °C; B) NaOH, THF, MeOH; C) 5, TBTU, DIPEA, CH3CN, 0 °C; D) MCPBA, CH2Cl2, 0 °C; E) 8, 50 °C, 3 h; F) TFA, CH2Cl2; G) 11, DIPEA, CH2Cl2
Figure img0280
A uma solução agitada de terc-butil éster de ácido (3-hidroxifenil)carbâmico 2 (1,79 g, 8,59 mmols) a 0 °C foi adicionada uma suspensão de hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo mineral) (0,34 g, 8,9 mmols) em THF anidro (30 mL). A mistura foi agitada a 0 °C durante 20 minutos. A solução de fenóxido foi em seguida adicionada gota a gota a 0 °C a uma solução de etil éster de ácido 4-cloro-(2-metilsulfanil)pirimidina-5-carboxílico 1 (2 g, 8,59 mmols) em THF (20 mL). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (150 mL) e lavada com água (50 mL) e em seguida salmoura (50 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi lavado com CH2Cl2:hexano (1:9) para fornecer o composto do título 3 como um sólido branco (2,43 g, 70 %).
Figure img0281
A uma solução agitada de etil éster de ácido 4-(3-terc-butoxicarbonilaminofenóxi)-2-(metilsulfanil-pirimidina)-5-carboxílico 3 (2 g, 4,93 mmols) em THF (60 mL), foi adicionado metanol (60 mL) a -10 °C, seguido por hidróxido de sódio aquoso (0,3 g, 30 mL água, 7,5 mmols). A mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com água (50 mL), acidificada com ácido cítrico e o sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água gelada (50 mL) para produzir 4 como um sólido branco. (1,52 g, 82 %).
Figure img0282
A uma solução agitada de ácido 4-(3-terc-butoxicarbonilaminofenóxi)-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carboxílico 4 (2,0 g, 5,29 mmols) e TBTU (2,55 g, 7,94 mmols) em acetonitrila (30 mL) a 0°C foi adicionado DIPEA (1,36g, 10,6 mmols) seguido por anilina 5 (0,60 g, 6,35 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após conclusão da reação a mistura reacional foi vertida em água gelada (100 mL) e o sólido branco obtido foi coletado por filtração e lavado com á-gua gelada (20 mL), secado sob em vácuo para fornecer o composto do títu-lo 6 (1,79 g, 75%).
Figure img0283
A uma solução agitada de terc-butil éster de ácido [3-(2-metilsulfanil-5-fenilcarbamoilpirimidin-4-ilóxi)-fenil]-carbâmico 6 (1,5 g, 3,31 mmols) em CH2Cl2 a 0 °C foi adicionada uma solução de m-CPBA (70 %, 1,62 g, 2 eq) em CH2Cl2 (10 mL). A mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada durante 12 horas. A reação foi saciada com NaHC03 aquoso saturado e o todo foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O produto bruto foi lavado com CH2Cl2:hexano (1:9) para fornecer o composto do título 7 como um sólido branco (1,16 g, 73 %).
Figure img0284
Excesso de 3-metoxianilina (8) (2 mL) foi adicionado ao terc-butil éster de ácido [3-(2-metanosulfonil-5-fenilcarbamoil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-carbâmico sólido 7 (0,5 g, 1,03 mmols) e a mistura resultante foi aquecida para 50 °C sob uma atmosfera de argônio durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de eti-la/hexano (1:1, 20 mL) e o precipitado resultante filtrado e lavado com acetato de etila/hexano (1:1, 10 mLI) para fornecer o produto desejado 9 como um sólido branco (0,40 g, 75 % de produção).
Figure img0285
A uma solução de terc-butil éster de ácido {3-[2-(3-mefóxi-fenilamino)-5-fenilcarbamoil-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-carbâmico 9 (0,3 g, 0,56 mmols) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2, lava- do com 10 % de solução de NaHCC>3 aquosa, secado (Na2SO4), filtrado, e evaporado sob pressão reduzida para fornecer a amina livre 10 como sólido branco.
Figure img0286
A uma solução agitada de amina 10 (0,24 g, 0,56 mmols) em diclorometano (20mL) sob atmosfera de argônio resfriada para -70 °C foi adicionado DIPEA (0,072 g, 0,56 mmols) seguido por adição gota a gota de cloreto de acriloíla (0,050 g, 0,56 mmols). A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 5 minutos, e a mistura reacional diluída com CH2Cl2 (50 mL) e em seguida foi lavada com solução de NaCl saturada aquosa (10 mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel usando (MeOH-CHCl3 5:95) como eluente para fornecer o composto-alvo 11 (0,094 g, 35 %) como sólido branco: 1H RMN (200 MHz, DMF-d7) δ 8,9 (s, 1H), 8,10-7,70 (m, 6H), 7,60-7,10 (m, 6H),6,60 (m, 2H) 6,40 (dd, 1H, J= 8,0 2,0 Hz ), 5,80 (m, 2H), 3,70 (s, 3H).
Exemplo 58
Preparação de fenilamida de ácido 4-(3-acrilamidofenóxi)-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)-pirimidina-5-carboxílico I-159
Figure img0287
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 57 usando 6-metóxi-3-aminopiridina em lugar de 8 na Etapa 5. 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6 δ 8,90 (s, 1H), 8,20 (brs, 1H), 7,90-7,60 (m, 4H), 7,45(m, 4H), 7,10 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 6,20 (m, 2H), 5,90 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
Exemplo 59
Preparação de ciclopropilamida de ácido 4-(3-acrilamidofenóxi)-2-(3-metoxifenilamino)-pirimidina-5-carboxílico I-177
Figure img0288
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 57 usando ciclopropilamina em lugar de 5 na Etapa 3. 1H RMN (200 MHz, CD3OD) δ 9,0 (s, 1H), 7,90 (brs, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,0 (m, 4H), 6,50 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,80 (dd, J= 8,2, 3,0 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 0,90 (m, 2H), 0,62 (m, 2H).
Exemplo 60
Preparação de ciclopropilamida de ácido 4-(3-acrilamidofenóxi)-2-(6- metoxipiridin-3-ilamino)-pirimidina-5-carboxílico I-176
Figure img0289
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 57 usando ciclopropilamina em lugar de 5 na Etapa 3 e 6-metóxi-3-aminopiridina em lugar de 8 na Etapa 5. 1H RMN (200 MHz, CD3OD) δ 8,90 (s, 1H), 7,95 (brs, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 3H), 7,40 (m, 3H), 6,98 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,42 (m, 2H), 5,90 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 0,95 (m, 2H), 0,83 (m, 2H).
Exemplo 61
Preparação de amida de ácido 4-(3-acrilamidofenóxi)-2-(3-metoxifenilamino) pirimidina-5-carboxílico I-178
Figure img0290
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0291
A) 2, NaH, THF, 0 °C; B) LiOH, THF, H2O; C) 5, TBTU, DIPEA, CH3CN; D) MCPBA, CHCI3, 0 °C; E) 8, DMA, 90 °C, 24 h; F) 4N HCI, dioxano; G) 11, CH2Cl2; H) ácido triflico, TFA, CH2Cl2
Figure img0292
Etapa 1 foi realizada de uma maneira similar à etapa 1 no Exemplo 57.
Figure img0293
Saponificação de 3 (4,58 g, 11,3 mmols) por LiOH (500 mg, 20 mmols) em 80 mL de THF/H20 (1:1) e preparação usual com HCI a 1 N forneceram ácido livre 4.
Figure img0294
Ácido 4 foi diretamente misturado com 4-metoxibenzilamina (1,55 g, 11,3 mmols), TBTU (5,4 g, 16,8 mmols) e DIEA (2,4 mL, 13,4 mmols) em 100 mL de MeCN em temperatura ambiente. A mistura reacional foi realizada durante a noite para fornecer 6 como um sólido branco (4,2 g, 8,5 mmols) após cromatografia rápida (EtOAc-hexano).
Etapa-4
Figure img0295
Etapa 4 foi conduzida de uma maneira similar à etapa 4 no E-xemplo 57 com CHCI3 sendo substituído por CH2Cl2 como o solvente.
Figure img0296
A 2-metilsulfona de 7 (1,0 g, 1,9 mmols) foi misturada com 3-metoxianilina (420 mg, 3,4 mmols) em DMA e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 24 horas. A preparação foi feita de uma maneira similar àquela para Etapa-5 no Exemplo 57 para fornecer 9 (300 mg, 0,52 mmols).
Figure img0297
O grupo Boc foi removido de 9 por tratamento com HCI a 4 N em dioxano. O produto (300 mg, 0,52 mmols) foi tratado imediatamente com cloreto de acriloíla (43 μL, 0,52 mmols) em 15 mL de DCM a -40 °C. Este intermediário foi purificado por cromatografia rápida (MeOH-DCM) e foi reagido com ácido tríflico e TFA em DCM para fornecer a benzilamina bruta 11 (120 mg, 0,228 mmols). Este intermediário (120 mg, 0,228 mmols) foi con- vertido em I-178 usando ácido tríflico (305 μL, 3,44 mmols) em TFA/DCM (5 mL, 1:1) em temperatura ambiente para fornecer ~ 35 mg de composto final I-178 como pó cinza após purificação por meio de cromatografia de coluna (16 % de produção durante três etapas). MS: m/z = 405.
Exemplo 62
Preparação de 3-(3-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino) fenóxi) propilcarbamato de terc-butila I-45
Figure img0298
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0299
A) 1, cloreto de metanossulfonila , CH2Cl2, Et3N, temperatura ambiente, 1 h; B) 3, K2CO3, DMF, 60 °C; C) H2, Pd/C, EtOH, temperatura ambiente, 16 h; D) 6, 7, Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, tolueno, 100 °C, 16 h; E) 5, AcOH, EtOH, 90 °C, 16 h; F) H2, Pd/C, EtOH, temperatura ambiente, 16 h; G) 11, NMP, 0°C, 15 minutos.
Figure img0300
A uma solução agitada de 1 (1,0 g, 5,7 mmol) em diclorometano (20,0 mL) foram adicionados Et3N (1,15 g, 11,41 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,98 g, 8,56 mmol). A mistura reacional foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 60 minutos. Ela foi saciada com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com 10 % de solução de NaHC03 (25 mL), á-gua (25 mL), salmoura (25 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para obter 2 (1,36 g, 94 %) como um líquido viscoso incolor. Ele foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Figure img0301
A uma solução agitada de 2 (0,749 g, 5,39 mmol) e K2CO3 (0,99 g, 7,19 mmol) em DMF seco (20 mL) foi adicionado 3 (1,36 g, 5,39 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. Ela foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi incluído em acetato de etila (25 mL). A solução de acetato de etila foi lavada com água (2x10 mL), salmoura (10 mL), secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter 4 (1,2 g, 75 %) como um líquido viscoso amarelado. Ela foi usada na próxima etapa sem outra purificação.
Figure img0302
A uma solução de 4 (1,20 g, 4,05 mmol) em etanol (25 mL)) foi adicionado Pd/C (0,12 g, 10 % de peso/peso) e a mistura reacional foi deixada agitar sob atmosfera de H2 (1,5 Kg de pressão de hidrogênio) em tem-peratura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de Celite® e concentrada sob pressão reduzida para obter 5 (0,95 g, 88 %) como um óleo viscoso amarronzado. Ela foi usada na próxima etapa sem outra purificação.
Figure img0303
A uma solução de 6 (1,69 g, 12,26 mmol), em tolueno (50,0 mL) foram adicionados 7 (2,0 g, 12,26 mmol), BINAP (0,3 g, 0,49 mmol), carbonato de césio (7,9 g, 24,5 mmol). A solução foi desgaseificada (purgando N2 durante 15 minutos) e a ela foi adicionado Pd(OAc)2 (0,054 g, 0,25 mmol). A mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. Ela foi resfriada, diluída com acetato de etila (100 mL) e filtrada por meio de Celite®. O filtrado foi lavado com água (2 x 25 mL), salmoura (25 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60 a 120 malhas, etilacetato/hexano: 15/85). O sólido obtido após evaporar as frações requeridas foi lavado com dietil éter e secado sob vácuo elevado para obter 8 (1,2 g, 37 %) como um sólido amarelo-claro.
Figure img0304
A uma solução de 8 (0,5 g, 1,89 mmol) e 5 (0,805 g, 3,0 mmol) em etanol (10,0 mL) foi adicionado ácido acético glacial (0,056 g, 0,95 mmol), e a mistura reacional foi agitada em um tubo selado durante 16 horas a 90 °C. A mistura reacional foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi saciado com 10 % de solução de bicarbonato de sódio (10,0 mL) e extraído com acetato de etila (3x15 mL). O extrato de acetato de etila combinado foi lavado com água (15 mL), salmoura (15 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo bruto foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, EtO-Ac/Hexano: 50/50) para obter 9 (0,57 g, 61 %) como um sólido amareloclaro.
Figure img0305
A uma solução de 9 (0,56 g, 1,13 mmol) em etanol (25 mL)) foram adicionados 10 % de Pd/C (0,068 g) e a mistura reacional foi deixada agitar sob atmosfera de H2 (1,5 Kg de pressão de hidrogênio) em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de Celite® e concentrada sob pressão reduzida para obter 10 (0,45 g, 85 %) como um sólido amarronzado. Ela foi usada na próxima etapa sem outra purificação.
Figure img0306
A uma solução agitada de 10 (0,25 g, 0,5382 mmol) em NMP (2,5 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de acriloíla (0,073 g, 0,807 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 15 minutos. A mistura reacional foi adicionada gota a gota a uma solução fria em agitação de 10 % de NaH-CO3. Após concluir a adição, a solução foi agitada durante mais 30 mins a 0 °C, e em seguida filtrada por meio de um funil Buchner para isolar o sólido precipitado. O sólido foi lavado com água fria e hexano. Ele foi dissolvido em metanol: diclorometano (50:50, 10 mL) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi suspenso em água fria (50 mL), Et3N foi adicionado a ele e ele foi extraído com acetato de etila (2 x 100 mL). O extrato de acetato de etila combinado foi lavado com água (50 mL), salmoura (50 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para obter 1-45 (0,100 g, 35,8 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,37 (s, 9H), 1,70-1,80 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 3,00-3,06 (m, 2H), 3,79 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 5,74 (d, J= 11,92 Hz, 1H), 6,24 (dd, J= 1,84 & 15,16 Hz, 1H), 6,35-6,47 (m, 2H), 6,80-6,90 (bs, 1H), 6,97 (t, J = 8,28 Hz, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,48 Hz, 1H), 7,90-7,90-7,91 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); LCMS: m/e 519 (M+1).
Exemplo 63
Preparação de 3-(3-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino) fenóxi)propilcarbamato de terc-butila I-183
Figure img0307
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0308
A) cloreto de metanossulfonila , CH2Cl2, Et3N, temperatura am-biente, 1 h; B) K2CO3, DMF, 60 °C, 16 h; C) Pd-C, H2, etanol, temperatura ambiente, 16 horas.
Figure img0309
A uma solução agitada de 2’ (4,0 g, 22,8 mmol) em diclorometano (80,0 mL) foram adicionados Et3N (4,6 g, 45,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (3,92 g, 34,2 mmol), e a mistura reacional foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 60 minutos. A reação foi saciada com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com 10 % de solução de NaHC03 (50 mL), água (50 mL), e salmoura (50 mL), secados em Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 2 (5,5 g, 95,2 %) como um líquido viscoso amarelo-claro. Composto 2 foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Figure img0310
A uma solução agitada de 1 (2,3 g, 16,5 mmol) e K2CO3 (4,6 g, 33,3 mmol) em DMF seco (100 mL) foi adicionado 2 (5,5 g, 21,7 mmol), e a mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi resfriada, saciada com água (250 ml), e extraída com EtOAc (2x100 mL). Os extratos combinados foram lavados com 10 % de solução de NaHC03 (100 mL), água (3x100 mL), e salmoura (100 mL), secados em Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 3 (4,0 g, 81,6 %) como um líquido viscoso amarelo-claro. Composto 3 foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Figure img0311
A uma solução de 3 (4,0 g, 13,4 mmol) em etanol (50 mL) foi adicionado Pd/C (0,8 g, 10 % de peso/peso), e a mistura reacional foi deixada agitar sob atmosfera de H2 (1,5 Kg de pressão de hidrogênio) em tempe-ratura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de Celite® e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4 (3,3 g, 91,9 %) como um óleo viscoso amarronzado. Composto 4 foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Figure img0312
Figure img0313
Um tubo de pressão foi carregado com 2 (10,0 g, 0,072 mol), 1 (24,1 g, 0,145 mol), n-BuOH (100 mL) e DIPEA (13,9 g, 0,108 mol), e os conteúdos foram agitados a 120 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada, e o sólido precipitado foi isolado por filtração por meio de um funil Buchner, lavado com hexano frio e secado para fornecer 3 (12,5 g, 64 %) como um sólido amarelo. Composto 3 foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Figure img0314
A uma solução de 3 (1,5 g, 5,58 mmol) e 4 (1,48 g, 5,58 mmol) em etanol (30,0 mL) foi adicionado ácido acético glacial (0,167 g, 2,79 mmol), e a mistura reacional foi agitada em um tubo de pressão a 90 °C du-rante 48 horas. A mistura reacional foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida; O resíduo foi saciado com 10 % de solução de bicarbonato de sódio (20,0 mL) e extraído com acetato de etila (2x50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (25 mL) e salmoura (25 mL), secados em Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer bruto 5. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (Al2O3 neutro, Me-OH/clorofórmio: 0,5/99,5) para fornecer 5 (1,4 g, 50,3 %) como um sólido marrom.
Figure img0315
A uma solução de 5 (1,4 g, 2,8 mmol) em etanol (50 mL)) foram adicionados 10 % de Pd/C (0,28 g, 10 % de peso/peso) e a mistura reacional foi deixada agitar sob atmosfera de H2 (1,5 Kg de pressão de hidrogênio) em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de Celite® e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo bruto foi também purificado por cromatografia de coluna (Al2O3 neutro, MeOH/clorofórmio: 0,5/99,5) para fornecer um sólido que foi lavado com misturas de diclorometano/hexano para fornecer 6 (0,7 g, 53,4 %) como um sólido marrom-pálido.
Figure img0316
3-(3-(4-(3-Acrilamidofenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)fenóxi) pro-pilcarbamato de terc-butila.
A uma solução agitada de 6 (0,25 g, 0,533 mmol) e carbonato de potássio (0,138 g, 1,02 mmol) em NMP (2,5 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de acriloíla (0,060 g, 0,665 mmol), e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A mistura reacional foi adicionada gota a gota a uma solução fria em agitação de 10 % de NaHCO3 e agitada na mesma temperatura (0 °C) durante 30 minutos. Um sólido branco precipitado e foi isolado por filtração por meio de um funil Buchner. O sólido foi lavado com água fria e hexano e dissolvido em mistura de metanol/diclorometano (50:50, 10 mL) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi suspenso em água fria (25 mL), Et3N foi adicionado, e ele foi extraído com acetato de etila (2x50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secados em Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 1-183 (0,255 g, 91,4 %) como sólido amarelo-claro. 1H RMN (DMSO-de) δ ppm: 1,36 (s, 9H), 1,78 (quin, J = 6,4 Hz, 2H), 3,01-3,06 (m, 2H), 3,83 (t, J = 6,12 Hz, 2H), 5,74 (dd, J= 1,4 & 10,04 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 16,84 Hz, 1H), 6,41-6,48 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,03 (t, J = 8,24 Hz, 1H), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,56 Hz, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 10,10 (s, 1H); LCMS : m/e 523,1 (M+1).
Exemplo 64
Preparação de 3-(4-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino) fenóxi) propilcarbamato de terc-butila I-198
Figure img0317
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 63 usando 3-(4aminofenóxi)propilcarbamato de terc-butila em lugar de 4 na Etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,37 (s, 9H), 1,78 (quin, J = 6,36 Hz, 2H), 3,05 (q, J = 6,24 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,75 (dd, J = 1,92 & 10,04 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,92 & 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 & 16,92 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,89 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 7,48-7,52 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 8,05 (d, J = 3,72 Hz,1H), 8,95 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); LCMS : m/e 523,2 (M+1).
O 3-(4aminofenóxi)propilcarbamato de terc-butila intermediário foi preparado pelo esquema mostrado abaixo.
Figure img0318
A) NaH, THF, temperatura ambiente, 16 h; B) H2, Pd/C, EtOH, temperatura ambiente, 16 h
Etapa-1
A uma solução agitada de 1 (1,7 g, 9,7 mmol) em THF seco (40 mL) foi adicionado NaH (0,72 g, 18,0 mmol, 60 % de dispersão em óleo de parafina) a 0 °C e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos sob atmosfera de nitrogênio. A ela foi adicionado 2 (2,0 g, 13,87 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Ela foi saciada com água fria (20 mL), e extraída com a-cetato de etila (25 mL). O extrato de acetato de etila foi lavado com água (2x10 mL), salmoura (10 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pres- são reduzida para obter um líquido oleoso que foi triturado com hexano para obter 3 (2,0g, 69,5 %) como um sólido cristalino amarelo.
Etapa-2
A uma solução de 3 (2,0 g, 6,749 mmol) em etanol (30 mL)) fo- ram adicionados 10 % de Pd/C (0,4 g, 20 % de peso/peso) e a mistura reacional foi deixada agitar sob atmosfera de H2 (1,5 Kg de pressão de hidrogênio) em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de Celite® e concentrada sob pressão reduzida para obter 4 (1,6 g, 89,3 %) como um óleo viscoso rosado. Ela foi usada na próxima etapa sem outra purificação.
Exemplo 65
Preparação de 4-(3acrilamidofenilamino)-5-flúor-2-(3,4-dimetoxifenilamino)-pirimidina I-134
Figure img0319
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3,4-dimetoxianilina em lugar de 4 na Etapa-2. 1H RMN (200 MHz, CD3OD) δ 8,50 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,41 (m, 2H), 5,92 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 6H).
Exemplo 66
Preparação de 4-(3-acrilamidofenilamino)-5-flúor-2-(3,4,5- trimetoxifenilamino)-pirimidina I-133
Figure img0320
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3,4,5-trimetoxianilina em lugar de 4 na Etapa-2. 1H RMN (200 MHz, CD3OD) δ 8,10 (s, 1H), 8,0 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,45 (m, 2H), 5,90 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 9H).
Exemplo 67
Preparação de 4-(3-acrilamidofenilamino)-5-flúor-2-(3-(hidroximetil) fenilami-no)-pirimidina I-145
Figure img0321
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3-hidroximetilanilina em lugar de 4 na Etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 4,38 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,07 (t, J= 5,68 Hz, 1H), 5,75 (d, J= 10,84 Hz, 1H), 6,24 (dd, J= 16,96 Hz, 1H), 6,44 (dt, J =10,04 & 17,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J =7,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,28 (t, J= 8,16 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 8,08 Hz, 1H), 7,55-7,59 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 8,09 (d, J =3,6 Hz, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); LCMS : m/e 378,0 (M+1).
Exemplo 68
Preparação de 4-(3-acrilamidofenilamino)-5-flúor-2-(3-(3-(2-oxopirrolidin-1-il) propóxi)fenilamino)-pirimidina I-144
Figure img0322
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3-(2-oxopirrolidin-1-il)propoxianilina em lugar de 4 na Etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,8-1,94 (m, 4H), 2,18 (q, J = 8,08 Hz, 2H), 3,26-3,40 (m, 4H), 3,80 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,74 (d, J = 10,72 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 15,64 Hz, 1H), 6,41-6,80 (m, 2H), 7,04 (t, J = 8,16 Hz, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,48 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); LCMS : m/e 491 (M+1).
Exemplo 69
Preparação de 4-(3-acrilamidofenilamino)-5-flúor-2-(3-(3- (metilsulfonil)propóxi) fenilamino)-pirimidina I-138
Figure img0323
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3-(3-(metilsulfonil)propoxianilina em lugar de 4 na Etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,05-2,15 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,22 (t, J = 7,76 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6,08 Hz, 2H), 5,74 (dd, J = 1,88 & 10 Hz, 1H), 6,25 (dd, J= 1,8 & 16,88 Hz, 1H), 6,44 (dd, J= 10,16 & 16,84 Hz, 2H), 7,05 (t, J= 8,16 Hz, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,42 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,11 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 10,10 (s, 1H); LCMS : m/e 484 (M+1).
A 3-(3-(metilsulfonil)propoxianilina intermediária foi preparada pelo esquema mostrado abaixo.
Figure img0324
A) DEAD, Ph3P, Et3N, THF, temperatura ambiente, 1 h; B) MCPBA, CH2Cl2, temperatura ambiente, 30 min; C) TFA, CH2Cl2, temperatura ambiente, 1 h
Figure img0325
A uma solução agitada de 2 (1,1 g, 10,3 mmol) em THF (20 mL) foram adicionados 1 (2,18 g, 10,3 mmol), PPh3 (2,98 g, 11,3 mmol) e Et3N (1,68 g, 15 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C e a ela foi adicionado DEAD (1,98 g, 11,3 mmol). A mistura reacional foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Ela foi saciada com água, extraída com acetato de etila (3x25 mL) e o extrato de EtOAc combinado foi lavado com água e solução salmoura (5 mL de cada). O resíduo obtido após concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, éter pet / acetato de etila, 8/2) para obter 3 (2 g 60,6 %) como um sólido branco.
Figure img0326
A uma solução agitada de 3 (2 g, 6,7 mmol) em CH2Cl2 (25 mL) foi adicionado m-CPBA (4,13 g, 26,7 mmol) a -10 °C. A mistura reacional foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. Ela foi saciada com solução de Na2CO3 (10 mL), extraída com CH2Cl2 (10 mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, clorofór-mio/metanol9/1) para obter 4 (1,05 g, 68,8 %) como um óleo-amarelo.
Figure img0327
A uma solução agitada de 4 (0,75 g, 2,2 mmol) em CH2Cl2 (7,5 mL) foi adicionado TFA (3 vol.) a 0 °C. A mistura reacional foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitada também nesta temperatura durante 1 hora. Ela foi concentrada sob pressão reduzida, basificada com solução de NaHC03 (5 mL) e extraída com CH2Cl2 (3x10 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com água (2 mL) e solução salmoura (2 mL). Secagem sobre Na2SO4 seguida por filtração e concentração sob pressão reduzida ofereceu 5 (500 mg, 96 %) como sólido marrom.
Exemplo 70
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-(2-hidroxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-105
Figure img0328
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3-(2-hidróxi)etoxianilina em lugar de 4 na Etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 3,67 (dd, J = 4,5 & 10 Hz, 2H), 3,85-3,87 (m, 2H), 4,83 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,75 (bd, J = 10 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,42-6,46 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); LCMS : m/e 409,9 (M+1).
A 3-(2-hidróxi)etoxianilina intermediária foi preparada pelo esquema mostrado abaixo.
Figure img0329
A) K2CO3, DMF, 70 °C, 12 h; B) Pd-C, H2, etanol, temperatura ambiente, 10 h; C) solução de LAH a 1M, THF, -15 °C, 45 min.
Figure img0330
A uma solução agitada de 1 (2,0 g, 14,37 mmol) e K2CO3 (3,95 g, 28,6 mmol) em DMF seco (15 mL) foi adicionado 2 (2,88 g, 17,25 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente 70 °C durante 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL). Ele foi lavado com água (2x10 mL), salmoura (10 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para obter 3 (2,5g, 78 %) como um líquido marrom-claro. Ele foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Figure img0331
A uma solução de 3 (2,0 g, 8,88 mmol) em etanol (20 mL)) foi adicionado Pd/C (0,2 g, 10 % de peso/peso) e a mistura reacional foi deixada agitar sob atmosfera de H2 (1,0 Kg de pressão de hidrogênio) em temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de Celite® e concentrada sob pressão reduzida para obter 4 (1,6 g, 94 %) como um líquido marrom-claro. Ela foi usada na próxima etapa sem outra purificação.
Figure img0332
A uma solução agitada de 4 (1,2 g, 6,14 mmol) em THF seco (12 mL)) foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (9,2 mL, 9,20 mmol, solução a 1,0 M em THF) a -15 °C, sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitada nesta temperatura durante 45 minutos. A mistura reacional foi saciada com solução de cloreto de a-mônio saturada e foi filtrada por meio de uma almofada de Celite® e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL) e concentrada sob pressão reduzida para obter A (0,9 g, 95 %) como um líquido marrom-escuro. Ela foi usada na próxima etapa sem outra purificação.
Exemplo 71
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-118
Figure img0333
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0334
A) DIPEA, n-BuOH, 110 °C, 16 horas; B) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, tolueno, 100 °C, 16 horas; C) MeMgBr (solução a 3M em éter), THF, -78 °C, 3 h; D) TFA, CH2Cl2, temperatura ambiente, 3 horas.
E) K2CO3, NMP, temperatura ambiente, 45 minutos.
Figure img0335
Composto 3 foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20.
Etapa-2
Figure img0336
Uma solução de 4 (0,7 g, 3,5 mmol), 3 (1,45g, 4,3 mmol), Pd(OAc)2 (0,03 g, 0,14 mmol), BINAP (0,13 g, 0,21 mmol) e CS2CO3 (2,8 g, 8,7 mmol) em tolueno desgaseificado (30 mL) (tolueno foi purgado com N2 durante 30 minutos) foi aquecida a 100 °C durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi resfriada, diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com água (10 mL), salmoura (10 mL) e secada em Na2SO4. Filtração seguida por concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo que foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, éter pet / acetato de etila, 6/4) para obter 5 (700 mg, 40 %) como um sólido branco.
Figure img0337
A uma solução agitada de 5 (0,4 g, 0,8 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado brometo de metil magnésio ((3 M de solução em éter, 1,6 mL, 4,8 mmol) a -78 °C. A mistura reacional foi deixada aquecer a -30 °C durante 3 h, resfriada novamente a -78 °C e saciada com solução de cloreto de amônio saturada (5 mL). A mistura foi filtrada por meio de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 6 como um sólido amarelo pálido (300 mg, 78 %) que foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa-4
Figure img0338
A uma solução agitada de 6 (0,2 g, 0,4 mmol) em CH2Cl2 (7,5 mL) foi adicionado TFA (3 vol.) a 0 °C. A mistura reacional foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitada nela durante 3 horas. Ela foi concentrada sob pressão reduzida, basificada com solução de NaHC03 (5 mL) e extraída com CH2Cl2 (3x10 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com água (2 mL) e solução salmoura (2 mL). Secado sobre Na2SO4 seguido por filtração e concentração sob pressão reduzida proporcionou um resíduo que foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, éter pet / acetato de etila, 6/4) para obter 7 (130 mg, 86 %) como um sólido branco.
Figure img0339
A uma solução agitada de 7 (0,08 g, 0,2 mmol) e carbonato de potássio (0,11 g, 0,8 mmol) em NMP (1 mL) a 0 °C foi adicionado 8 (0,023 g, 0,22 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 45 min a mistura reacional foi adicionada gota a gota a uma solução fria em agitação de 10 % de NaHC03 e agitada na mesma temperatura (0 °C) durante 30 minutos. Um sólido precipitou-se ao qual foi isolado por filtração por meio de um funil Buchner. O sólido foi lavado com água fria, hexano e dissolvido em uma mistura de metanol/diclorometano (50:50, 5 mL) e concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo obtido foi suspenso em água fria (10 mL), Et3N foi adicionado a ele e ele foi extraído com acetato de etila (2x5 mL). O extrato de acetato de etila combinado foi lavado com água (2 mL), salmoura (2 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, éter pet / acetato de etila, 5/5) para obter I-118 (35 mg, 38 %) como um sólido branco. 1H RMN (CD3OD) δ ppm: 1,27 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 5,76 (dd, J = 2,4 & 9,6 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 2 & 16,8 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 9,6 & 16,8 Hz, 1H), 6,54 (td, J = 2 & 7,2 Hz, 1H), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2 Hz, 1H); LCMS : m/e 436,2 (M-1).
Exemplo 72
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-(2-morfolino-2-oxoetóxi)fenilamino) pirimi-din-4-ilamino)fenil)acrilamida I-110
Figure img0340
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 4-[(3-aminofenóxi)acetil]-morfolina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 3,4-3,5 (bm, 4H), 3,5-3,6 (bm, 4H), 4,69 (s, 2H), 5,75 (dd, J = 2 & 10 Hz, 1H), 6,25 (dd, J= 2 & 17,2 Hz, 1H), 6,42-6,49 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8 Hz, 3H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,12 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); LCMS : m/e 491,0 (M-2).
O intermediário 4-[(3-aminofenóxi)acetil]-morfolina foi preparado pelo esquema mostrado abaixo.
Figure img0341
A) LiOH, THF, MeOH, H2O, temperatura ambiente, 4 h; B) SO-Cl2, 85 °C, morfolina, 0 °C, 30 min; C) Pd-C, H2, acetato de etila, temperatura ambiente, 2 horas.
Figure img0342
A uma solução agitada de 1 (1,0 g, 4,44 mmol) em meta- nol/THF/água: 5 mL/ 5 mL/5 mL foi adicionado mono-hidrato de LiOH (0,75 g, 17,76 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. Ela foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água (10 mL), acidificado com HCI a 1,0 N (PH ~5-6) e extraído com éter (2x20 mL). O extrato de éter combinado foi lavado com água (20 mL), salmoura (20 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para obter 2 (0,8 g, 91,43 %) como um sólido esbranquiçado.
Figure img0343
Cloreto de tionila (2,0 ml, 27,56 mmol) foi adicionado a 2 (0,2 g, 1,014 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. Uma gota de N,N dimetilforma- mida foi adicionada a uma mistura e os conteúdos foram agitados a 85 °C durante 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente cloreto de tionila foi removido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi resfriado para 0 °C, morfolina (0,5 g, 5,74 mmol) foi adicionada a ele em pe-quenas porções e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A mistura reacional foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitada nela durante 30 minutos, resfriada e saciada com água (10 mL). Os conteú-dos foram extraídos com éter (2x10 mL) e o extrato de éter combinado foi lavado com água (5 mL), salmoura (5 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para obter 3 (0,180 g, 66,67 %) como um sólido amarelo.
Figure img0344
A uma solução de 3 (0,180 g, 0,676 mmol) em acetato de etila (10 mL)) foi adicionado Pd/C (0,036 g, 20 % peso/peso) e a mistura reacional foi deixada agitar sob atmosfera de H2 (1,0 Kg de pressão de hidrogênio) em TA durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de Celite® e concentrada sob pressão reduzida para obter A (0,14 g, 87,67 %) como um sólido esbranquiçado. Ela foi usada na próxima etapa sem outras purificações.
Exemplo 73
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-(1 -hidróxi-2-metilpropan-2-ilóxi)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-91
Figure img0345
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-ilóxi)anilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,16 (s, 6H), 3,32-3,35 (m, 2H), 4,81 (t, J = 5,74 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 1,84 & 10,04 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,88 & 16,96 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10,12 & 16,96 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2,12 & 7,96 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,12 Hz, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,09 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); LCMS : m/e 438,0 (M+1).
O intermediário 3-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-ilóxi)anilina foi preparado pelo esquema mostrado abaixo.
Figure img0346
A) K2CO3, DMF, 16 h, temperatura ambiente; B) Pd/C, etanol, 5 h, temperatura ambiente; C) LAH (1M em solução de THF), 0 °C a temperatura ambiente, 2 horas.
Figure img0347
A uma solução de 1 (0,5 g 3,59 mmol) e 2 (0,84 g 4,316 mmol) em DMF foi adicionado K2CO3 (0,99 g, 7,194 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 16 h, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (10 mL) e lavado com 10 % de solução de NaOH (5 mL), água (5 mL) e solução salmoura (5 mL). Secado sobre Na2SO4, seguido por concentração sob pressão reduzida forneceu 3 como um líquido marrom avermelhado (0,5 g, 52 %).
Figure img0348
A uma solução agitada de 3 (0,45 g, 1,77 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado Pd/C (45 mg) e a mistura reacional foi hidrogenada (pressão de bexiga, ~1,5 Kg) durante 5 h. A mistura reacional foi passada através de um leito de Celite® e concentrada sob vácuo para obter 4 (0,35 g, 88 %) como um líquido incolor.
Etapa-3
Figure img0349
A uma solução agitada de 4 (0,25 g, 1,15 mmol) em THF (5 mL) sob N2foi adicionado LAH (3,45 mL, 3,35 mmol, solução a 1M em THF,) a 0 °C. A mistura reacional foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitada nela durante 2 horas. Ela foi cuidadosamente saciada com solução de Na2SO4 saturada (2 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, éter pet / acetato de etila, 6/4) para fornecer 5 como um líquido marrom-claro (0,15 g, 71 %).
Exemplo 74
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-(2-(2-oxopirrolidin-1- il)etóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-164
Figure img0350
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etóxi)anilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,89 (quin, J = 7,6 Hz, 2H), 2,21 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 5,75 (dd, J = 2 & 10 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 2 & 16,84 Hz, 1H), 6,42-6,49 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,12 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); LCMS : m/e 475 (M-2).
Exemplo 75
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(6-(3-(metilsulfonil)propóxi)piridin-3-ilamino) pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-80
Figure img0351
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3-amino-6-(3-(metilsulfonil)propóxi)piridina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,05-2,20 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,24 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 5,75 (dd, J = 1,76 & 10 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,8 & 16,96 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,04 & 16,92 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 2,6 & 8,76 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,28 10 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); LCMS : m/e 486,9 (M+1).
Exemplo 76
Preparação de N-(3-(2-(6-ciclobutoxipiridin-3-ilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino) fenil)acrilamida I-79
Figure img0352
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3-amino-6-ciclobutoxipiridina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,57-1,66 (m, 1H), 1,71-1,78 (m, 1H), 1,94-2,04 (m, 2H), 2,32-2,38 (m, 2H), 4,95-5,05 (m, 1H), 5,73-5,76 (m, 1H), 6,25 (dd, J = 1,92 & 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 & 16,92 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,04 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,84 Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 2,72 & 8,88 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 3,68 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); LCMS : m/e 421,2 (M+1).
Exemplo 77
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(6-((1 -metilpiperidin-4-il)metóxi)piridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-78
Figure img0353
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3-amino-6-(1-metilpiperidin-4-il)metoxipiridina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,23-1,27 (m, 3H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,83 (t, J = 11,72 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,75 (d, J = 11,24 Hz, 2H), 4,0 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,74 (dd, J = 2 & 10,04 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,96 & 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 & 16,92 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 2,76 & 8,92 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,72 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); LCMS : m/e 478,0 (M+1).
Exemplo 77
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(4-cloro-3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino) fenil)acrilamida I-74
Figure img0354
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 4-cloro-3- metoxianilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 3,64 (s, 3H), 5,74 (dd, J = 2,12 & 9,96 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,84 & 17 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10 & 16,84 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,28 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,12 & 8,68 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,64 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,13 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H),9,48 (s, 1 Η), 10,12 (s, 1H); LCMS : m/e 414,0 (M+1).
Exemplo 78
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenilamino) pirimi-din-4-ilamino)fenil)acrilamida I-73
Figure img0355
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)anilina no lugar de 4 na Etapa-2. 1H RMN (MeOD) δ ppm: 1,33 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 5,80 (dd, J = 3,28 & 10,64 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 2,24 & 16,96 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 9,6 & 16,96 Hz, 1H), 6,84 (td, J = 3,48 & 9,0 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,41-7,50 (m, 4H), 7,89 (d, J = 3,88 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H); LCMS : m/e 438 (M+1).
Exemplo 79
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(6-(1,1-dioxidothiomorfolin-4-il) piridin-3- ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-72
Figure img0356
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3-amino-6-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il) piridina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 3,00-3,15 (bm, 4H), 3,90-4,10 (bm, 4H), 5,76 (dd, J = 1,64 & 10,04 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 1,72 & 16,92 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 10,04 & 16,88 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,04 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 7,90-7,93 (m, 2H), 8,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,0 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); LCMS : m/e 484 (M+1).
Exemplo 80
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(6-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etóxi)piridin-3- ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-70
Figure img0357
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3-amino-6-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etóxi)piridina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,90 (quinteto, J = 7,6 Hz, 2H), 2,19 (t, J = 8,04 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 6,88 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 5,36 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,48 Hz, 2H), 5,75 (d, J = 10,92 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 17,04 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,12 & 16,84 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,04 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,56 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 2,36 & 8,84 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,24 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); LCMS : m/e 478,0 (M+1).
Exemplo 81
Preparação de (R)-N-(3-(5-flúor-2-(6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)piridin-3-ilamino) pirimidin-4-ilamino) fenil)acrilamida I-69
Figure img0358
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando (R)-3-amino-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)piridina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,91-1,99 (m, 1H), 2,14 - 2,23 (m, 1H), 3,70 - 3,77 (m, 2H), 3,81 (dd, J = 7,90 & 15,48 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 4,76 & 10,16 Hz, 1H), 5,38 (t, J = 4,68 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,72 & 10,08 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,16 & 16,88 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,64 Hz, 1H), 7,39 (d, J-= 7,92 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,64 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 2,6 & 8,83 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,48 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 10,10 (s, 1H); LCMS : m/e 437,2 (M+1).
Exemplo 82
Preparação de N-(3-(2-(4-cloro-3-(3-(metilsulfonil)propóxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin- 4-ilamino)fenil)acrilamida I-55
Figure img0359
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 4-cloro-3-(3-(metilsulfonil)propóxi)anilina no lugar de 4 na Etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,07-2,14 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,22 (t, J = 7,72 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6,08 Hz, 2H), 5,75 (dd, J = 1,88 & 10,08 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,84 & 16,92 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10,12 & 16,96 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,2 & 8,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,14 (d, J = 3,56 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); LCMS : m/e 520,0 (M+1).
Exemplo 83
Preparação de N-(3-(2-(3-flúor-4-(2-metoxietóxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-96
Figure img0360
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3-flúor-4-(2-metoxietóxi)anilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO, 400 MHz) δ 10,13 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 3,68 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H, J = 2,3, 14,2 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 9,4 Hz), 6,44 (dd, 1H, J = 16,96, 10,1 Hz), 6,23 (dd, 1H, J =1,84, 16,96 Hz), 5,73 (dd, 1H, J=1,4, 10,1 Hz), 4,04 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,29 (s, 3H). MS m/z: 442,0 (M+H+).
Exemplo 84
Preparação de N-(3-(2-(4-terc-butoxicarbonil-2,3-di-hidrobenzo[1,4]oxazin-6-il)amino- 5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-175
Figure img0361
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 6-amino-4-terc-butoxicarbonil-2,3-di-hidrobenzo[1,4]oxaxina no lugar de 4 na etapa-2. MS m/z: 507,1 (M+H+).
Exemplo 85
Preparação de N-(3-(2-(4-terc-butoxicarbonil-2,3-di-hidrobenzo[1,4]oxazin-6-il)amino- 5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-174
Figure img0362
O composto do título foi preparado tratando o produto de exemplo 84 com HCI a 4N em dioxano em temperatura ambiente durante 1 h seguido por remoção de solventes em vácuo. MS m/z: 407,1 (M+H +).
Exemplo 86
Preparação de N-(3-(2-(4-trifluoroacetil-2,3-di-hidrobenzo[1,4]oxazin-6-il)amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-143
Figure img0363
O composto do título foi preparado tratando o produto de exemplo 85 com anidrido de trifluoroacético em temperatura ambiente durante 1 h seguido por remoção de solventes em vácuo. MS m/z: 503,1 (M+H +).
Exemplo 87
Preparação de N-(3-(2-(4-metilsulfonil-2,3-di-hidrobenzo[1,4]oxazin-6-il)amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-140
Figure img0364
O composto do título foi preparado tratando o produto de Exemplo 85 com cloreto de mesila Et3N em CH2Cl2 a 0 °C durante 30 minutos, seguido por lavagem com NaHCO3 aquoso, secado sobre Na2SO4 e remoção de solventes em vácuo. MS m/z: 485,1 (M+H +).
Exemplo 88
Preparação de N-(3-(2-(4-metil-2,3-di-hidrobenzo[1,4]oxazin-6-il)amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-126
Figure img0365
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 6-amino-4-metil-2,3-di-hidrobenzo[1,4]oxazina no lugar de 4 na etapa-2. MS m/z: 421,1 (M+H +).
Exemplo 89
Preparação de N-(3-(2-(4-acetil-2,3-di-hidrobenzo[1,4]oxazin-6-il)amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-112
Figure img0366
O composto do título foi preparado tratando o produto de exemplo 85 com anidrido acético e piridina em CH2Cl2 em temperatura ambiente 20 durante 1 h, seguido por lavagem com HCI a 1N, em seguida com NaHCO3 aquoso, secado sobre Na2SO4 e remoção de solventes em vácuo. MS m/z: 449,1 (M+H+).
Exemplo 90
Preparação de N-(3-(2-(1-terc-butoxicarbonil-1 H-indazol-5-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-151
Figure img0367
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 5-amino-N-(terc-butoxicarbonil)-1 H-indazol no lugar de 4 na etapa-2. MS m/z: 490,2 (M+H +).
Exemplo 91
Preparação de N-(3-(2-(1 H-indazol-5-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino) fenil)acrilamida I-156
Figure img0368
O composto do título foi preparado tratando o produto de exem- plo 90 com HCI a 4N em dioxano em temperatura ambiente durante 1 h seguido por remoção de solventes em vácuo. MS m/z: 390,1 (M+H +).
EXEMPLO 92
Preparação de N-(3-(2-(1-metil-1 H-indazol-5-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino) fenil)acrilamida I-155
Figure img0369
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 5-amino-1-metil-1H-indazol no lugar de 4 na etapa-2. MS m/z: 404,2 (M+H +).
EXEMPLO 93
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-ilamino) fenil) acrilamida I-160
Figure img0370
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0371
A) DIPEA, n-butanol, 120 °C, 2 h, tubo de pressão; B) AcOH, e-tanol, 90 °C, 16 horas; C) Pd-C, H2, etanol, temperatura ambiente, 3 h; D) cloreto de acriloíla, K2CO3, NMP, 0 °C, 60 min.
Figure img0372
Um tubo de pressão foi carregado com 2 (10,0 g, 0,072 mol), 1 (24,1 g, 0,145 mol), n-BuOH (100 mL) e DIPEA (13,9 g, 0,108 mol) e os conteúdos foram agitados a 120 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada, o sólido precipitado foi isolado por filtração por meio de um funil Buchner, lavado com hexano frio e secado para obter 3 (12,5 g, 64 %) como um sólido amarelo. Ela foi usada na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa-2
Figure img0373
A uma solução de 3 (0,25 g, 0,93 mmol) e 4 (0,16 g, 0,93 mmol) em etanol (2,5 mL) foi adicionado ácido acético glacial (0,083 g, 1,39 mmol), e a mistura reacional foi agitada em um tubo de pressão a 90 °C durante 16 horas. Ela foi resfriada, o sólido precipitado foi isolado por filtração por meio de um funil Buchner, lavado com éter frio e secado para obter 5 (0,245 g, 65 %) como sólido marrom. Ela foi usada na próxima etapa sem outra purificação.
Figure img0374
A uma solução de 5 (0,1 g, 0,24 mmol em metanol (4 mL)) foi adicionado 10 % Pd/C (0,2 g, 20 % peso/peso) e a mistura reacional foi deixada agitar sob atmosfera de H2 (1,5 Kg pressão de hidrogênio) em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de Celite® e concentrada sob pressão reduzida para obter 6 (0,076 g, 82 %) como um sólido marrom. Ela foi usada na próxima etapa sem outra purificação.
Figure img0375
A uma solução agitada de 6 (0,07 g, 0,18 mmol) e carbonato de potássio (0,051 g, 0,37 mmol) em NMP (0,7 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de acriloíla (0,021 g, 0,23 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 60 min a mistura reacional foi adicionada gota a gota a uma solução fria em agitação de 10 % de NaHC03 e mantida na mesma temperatura (0 °C) durante 30 minutos. Um sólido precipitou-se, ao qual foi isolado por fil-tração por meio de um funil Buchner. O sólido foi lavado com água fria e hexano e dissolvido em uma mistura de metanol/diclorometano (50:50, 5 mL) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi suspenso em água fria (10 mL), Et3N foi adicionado a ele e ele foi extraído com acetato de etila (2x10 mL). O extrato de acetato de etila combinado foi lavado com água (5 mL), salmoura (5 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo bruto foi também purificado por cromatografia de coluna (Al2O3 neutro, MeOH/clorofórmio: 3/97) para obter I-160 (0,028 g, 35 %) como sólido marrom-claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 5,75 (dd, J = 1,68 & 10,24 Hz, 1H), 6,25 (dd, J= 1,8 & 17 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 10 & 16,92 Hz, 1H), 7,21-7,35 (m, 5H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,95-8,05 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,14 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 9,50 (s, 2H), 10,12 (s, 1H); LCMS : m/e 428,9 (M+1).
EXEMPLO 94
Preparação de N-(3-(5-ciano-2-(4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino) fenil)acrilamida I-109
Figure img0376
O composto do título foi preparado de acordo com as etapas intermediários como descritos abaixo.
Figure img0377
A) DMA, K2CO3, temperatura ambiente, 10 h, tubo de pressão; B) PTSA, dioxano, 100 °C, 2 h; C) Zn(CN)2, Ph3P, DMF, 120 °C, 12 h; D) HCI a 4 N, dioxano, temperatura ambiente, 1 h; em seguida cloreto de acri-loíla, Et3N, DCM, -10 °C, 10 min.
Figure img0378
A uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (0,45 g, 2,0 mmol) e 3-aminofenilcarbamato de terc-butila (0,44 g, 2,1 mmol) em DMA (3 mL) foi adicionado K2CO3 (0,55 g, 4,0 mmol). A suspensão foi agitada durante 10 horas. Água (10 mL) foi adicionada e o precipitado foi coletado por fil- tração. O sólido foi lavado com éter e secado para produzir 0,8 g do composto 3. MS: m/e = 399,1,401,2 (M+1).
Etapa-2
Figure img0379
A uma solução de composto 3 (400 mg, 1,0 mmol) e 4-(2-metoxietóxi)anilina (0,2 g, 1,2 mmol) em 8 ml de dioxano foi adicionado mo-no-hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico (0,15g, 0,8 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante duas horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em 30 ml de acetato de etila e lavado com solução de NaHC03 aquosa, água e salmoura. A camada orgânica foi separada e secada em Na2SO4. Após remoção do solvente, o produto bruto foi submetido a cromatografia em silica-gel (hexano:EtOAc = 1:1). 0,40 g do composto do título 5 foi obtido: MS m/z: 530,1, 532,1(M+H+).
Figure img0380
A uma suspensão de Zn(CN)2 (0,24g, 2,0 mmol), Pd(PPh3)4 (60 mg, 0,05 mmol) em 3 ml de DMF foi adicionado a 5 (0,25 g, 0,5 mmol). A mistura foi desgaseificada e selada sob argônio, e aquecida a 120 °C durante 12 horas. Água (10 ml) foi adicionada e o precipitado foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com éter e secado para produzir 0,2 g do composto 6. MS: m/e=477,1 (M+1).
Etapa-4
Figure img0381
Composto 6 (0,10 g, 0,21 mmol) foi dissolvido em HCI a 4 N (2 mL) em dioxano. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após remoção de solventes, uma porção de 5-mL de DCM foi vertida em seguida por evaporação até secagem. Este processo de adição de DCM seguido por evaporação foi repetido três vezes para fornecer um resíduo sólido que foi usado diretamente para a próxima etapa: MS m/z: 377,0 (M+H+).
A uma solução do intermediário obtido acima, trietilamina (0,1 ml, 0,8 mmol) em 2 ml de diclorometano foi adicionado cloreto de acriloíla (19 mg, 0,21 mmol) a -10 °C. A reação foi agitada durante 10 minutos a -10 °C e foi saciada por solução de NaHCO3 aquosa. Acetato de etila (10 mL) foi adicionada e lavada com solução de NaHCO3 aquosa, água e salmoura. A camada orgânica foi separada e secada em Na2SO4. Após remoção do solvente, o produto bruto foi submetido a cromatografia em sílica-gel (hexa-no:EtOAc = 1:2) para fornecer 30 mg do composto do título. MS m/z: 431,1 (M+H+).
EXEMPLO 95
Preparação de N-(3-(5-ciano-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-173
Figure img0382
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 94 usando 3-amino-6-metoxipiridina no lugar de 4 na etapa-2. MS m/z: 388,2 (M+H +).
EXEMPLO 96
Preparação de N-(3-(5-ciclopropil-2-(4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino) fenil)acrilamida I-139
Figure img0383
O composto do título foi preparado de acordo com as etapas e intermediários como descritos abaixo.
Figure img0384
A) Ciclopropiltrifluoroborato de potássio, Pd(OAc)2, Xanfos, Cs2(CO3), tolueno, 100 °C, 12 h; B) PTSA, dioxano, 100 °C, 2 h; C) Zn(CN)2, Ph3P, DMF, 120 °C, 12 h; D) HCI a 4 N, dioxano, temperatura ambiente, 1 h;em seguida cloreto de acriloíla, Et3N, DCM, -10 °C, 10 min.
Figure img0385
Ciclopropiltrifluoroborato de potássio (0,4g, 3,0 mmol), composto 1 (1,0g, 2,5 mmol), acetato de paládio (34 mg, 0,15 mmol), Xanfos (0,17 g, 0,3 mmol) e CS2CO3 (2,4g, 7,5 mmol) foram suspensos em 25 ml de tolueno e 5 ml de água. A mistura foi desgaseificada, selada sob argônio e aquecida a 100 °C durante 12 horas. 50 ml de acetato de etila foi adicionado e lavado com solução de NaHC03 aquosa, água e salmoura. A camada orgânica foi separada e secada em Na2SO4. Após remoção do solvente, o produto bruto foi submetido a cromatografia em sílica-gel (hexano.EtOAc = 3:2). 0,54 g do composto do título 2 foi obtido: MS m/z: 361,2 (M+H+).
Figure img0386
O composto 4 foi preparado dos compostos 2 e 3 seguindo o procedimento descrito na etapa-2 de exemplo 94. MS m/z: 492,2 (M+H+).
Figure img0387
O composto do título 1-139 foi preparado do composto 4 seguindo o procedimento descrito na etapa-4 do exemplo 94. MS m/z: 446,1 (M+H+).
EXEMPLO 97
Preparação de N-(3-(5-ciclopropil-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino) fenil)acrilamida I-167
Figure img0388
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 96 usando 3-amino-6-metoxipiridina no lugar de 3 na etapa-2. MS m/z: 403,2 (M+H +).
EXEMPLO 98
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propóxi) fenilami-no)pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida I-162
Figure img0389
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0390
A) DIPEA, n-BuOH, 110 °C, 16 horas; B) Pd(OAc)2, BINAP, CS2CO3, tolueno, 100 °C, 16 horas; C) TFA, CH2Cl2, temperatura ambiente. 2 h; D) K2CO3, NMP, temperatura ambiente, 45 min.
Figure img0391
Um tubo de pressão foi carregado com 2 (2,0 g, 9,61 mmol), 1 (3,21 g, 19,23 mmol), n-BuOH (30 mL) e DIPEA (1,86 g, 14,42 mmol) e os conteúdos foram agitados a 110 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida, saciada com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). O extrato de acetato de etila com- binado foi lavado com água (20 mL), salmoura (20 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. Ele foi triturado com hexano para obter 3 (2,5 g, 96 %) como um sólido amarelo.
Etapa-2
Figure img0392
A uma solução de 3 (0,36 g, 1,1 mmol) em tolueno (15 mL) foi adicionado 3-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propoxianilina 4 (0,25 g, 1,1 mmol) seguido por BINAP (0,031 g, 0,05 mmol), acetato de paládio (0,0022 g, 0,01 mmol), e Cs2CO3 (0,82 g, 2,5 mmol). A mistura reacional foi agitada e N2 foi borbulhado dentro dela durante 15 minutos. Ela foi aquecida a 100 °C durante 8 h sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com água (15 mL), salmoura (15 mL), e secada em Na2SO4. Concentração sob pressão reduzida ofereceu um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, o produto obtido eluido em 3 % de metanol/clorofórmio: 3/97) para obter 5 (0,3 g, 60 %) como sólido amarelo.
Figure img0393
A uma solução agitada de 5 (0,25 g, 0,46 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado TFA (1,0 mL) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mis- tura reacional foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitada nesta temperatura durante 2 horas. A mistura reacional bruta foi vertida em água resfriada com gelo (10 mL), basificada com solução de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3x15 mL). O extrato de acetato de etila combinado foi lavado com água (15 mL), salmoura (10 mL), secado em Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida para obter 6 (0,130 g, 65 %) como um sólido amarelo. Ele foi usada na próxima etapa sem outras purificações
Etapa-4
Figure img0394
A uma solução agitada de 6 (0,08 g, 0,18 mmol) e carbonato de potássio (0,124 g, 0,9 mmol) em NMP (1,2 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de acriloila (0,020 g, 0,22 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 45 min a mistura reacional foi adicionada gota a gota a uma solução fria em agitação de 10 % de NaHCO3 e agitada na mesma temperatura (0 °C) durante 30 minutos. Um sólido precipitou-se que foi isolado por filtração por meio de um funil Buchner. O sólido foi lavado com água fria, hexano e dissolvido em uma mistura de metanol/diclorometano (50:50, 5 mL) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi suspenso em água fria (10 mL), Et3N foi adicionado a ele e ele foi extraído com acetato de etila (2 x 10 mL). O extrato de acetato de etila combinado foi lavado com água (5 mL), salmoura (5 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para obter I-162 (0,050 mg, 56 %). 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,81-1,91 (m, 4H), 2,19 (t, J = 7,84 Hz, 2H), 3,26 - 3,35 (m, 4H), 3,73 (t, J = 6,04 Hz, 2H), 5,76 (dd, J = 1,92 & 10,04 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,88 & 16,9 Hz, 1H), 6,38- 6,45 (m, 2H), 6,93 (t, J= 8,12 Hz, 1H), 7,02 - 7,04 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,43 (t, J= 8,16 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,88 Hz, 1H), 9,56 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); LCMS : m/e 490,0 (M-2).
O intermediário 3-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propoxianilina 4 foi pre- parado de acordo com o esquema mostrado abaixo.
Figure img0395
A) NaH, DMF, temperatura ambiente, 16 horas; B) SnCI2, Cone. HCI, 50 °C, 2 horas.
Figure img0396
A uma solução agitada de NaH (1,0 g, 20,94 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado 1 (2,0 g, 13,96 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi dei- xada vir para a temperatura ambiente e agitada nela durante 30 minutos. À mistura reacional foi adicionada 2 (1,96 g, 13,96 mmol), lentamente e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila (20 mL). Ela foi lavada com água (2x5 mL), sal-moura (5 mL) e secada em Na2SO4. Filtração seguida por concentração sob pressão reduzida ofereceu bruto 3 (2 g, 55,5 %) que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Figure img0397
A uma solução agitada de 3 (2 g, 7,57 mmol) em HCI conc. (20 mL) foi adicionado SnCI2 (7,5 g, 34,06 mmol) em pequenas porções. A mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 2 h, resfriada e basificada com NaHC03. Ela foi extraída com acetato de etila (3 x 25 mL), lavada com água (5 mL), solução salmoura (5 mL) e secada em Na2SO4 anidro. Filtração seguida por concentração sob pressão reduzida forneceu 4 (1,65 g, 93 %) co- mo sólido marrom-escuro que foi usado como tal na próxima etapa.
EXEMPLO 99
Preparação de N-(4-(5-flúor-2-(3-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etóxi)fenilamino) pi-rimidin-4-ilóxi)benzil)-N-metilacrilamida I-146
Figure img0398
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 98 usando terc-butil éster de ácido (4-hidroxibenzil)(metil)carbâmico no lugar de 2 na etapa-1 e 3-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxianilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (CDCI3) δ ppm: 2,03 (quin, J = 7,4 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,07 & 3,06 (s, 3H junto), 3,57 (t, J = 6,96 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5,08 Hz, 2H), 4,03-4,04 (bd, J = 4,96 Hz, 2H), 4,67 & 4,72 (s, 2H junto), 5,70-5,85 (m, 1H), 6,43 (d, J = 16,72 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 5,72 Hz, 1H), 6,60-6,75 (m, 1H), 6,89-6,96 (m, 2H), 7,06-7,08 (m, 2H), 7,18-7,30 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,36 Hz, 1H); LCMS : m/e 506,2 (M+1).
EXEMPLO 100
Preparação de N-(4-(5-flúor-2-(3-(3-(metilsulfonil)propóxi)fenilamino) pirimi-din-4-ilóxi)benzil)-N-metilacrilamida I-136
Figure img0399
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 98 usando terc-butil éster de ácido (4-hidroxibenzil)(metil)carbâmico no lugar de 2 na etapa-1 e 3-(3-(3-metilsulfonil)propoxianilina no lugar de 4 na Etapa-2.1H RMN (CDCI3) δ ppm: 2,25-2,40 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,98-4,05 (m, 2H), 4,67 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 5,7-5,82 (m, 1H), 6,43 (dd, J = 1,96 & 16,96 Hz, 1H), 6,49-6,53 (m, 1H), 6,6-6,75 (m, 1H), 6,85 - 7,00 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,36 (d, J= 8,36 Hz, 1H), 8,21 (bd, J= 2,52 Hz, 1H); LCMS : m/e 515,0 (M+1).
EXEMPLO 101
Preparação de N-(4-(5-flúor-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilóxi)benzil)-N-metilacrilamida I-117
Figure img0400
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 98 usando terc-butil éster de ácido (4-hidroxibenzil)(metil)carbâmico no lugar de 2 na etapa-1 e 6-mefóx/'-3-aminopiridina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,92 & 3,07 (s, 3H junto), 3,76 (s, 3H), 4,62 & 4,74 (s, 2H junto), 5,69 & 5,75 (dd, J = 1,6 & 10,4 Hz, 1H junto), 6,20 (dd, J = 1,2 & 16,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82-6,90 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 4H), 7,71 (bd, J = 7,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,44 (bd, J = 2,8 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H); LCMS : m/e 410 (M+1).
EXEMPLO 102
Preparação de N-(4-(5-flúor-2-(3-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propóxi) fenilami-no)pirimidin-4-ilóxi)benzil)-N-metilacrilamida I-111
Figure img0401
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 98 usando terc-butil éster de ácido (4-hidroxibenzil)(metil)carbâmico no lugar de 2 na etapa-1 e 3-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propóxi)anilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,80-2,6 (m, 4H), 2,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,92 & 3,06 (s, 3H junto ), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,75-3,90 (m, 2H), 4,62 & 4,73 (s, 2H junto), 5,65-5,77 (m, 1H), 6,20 (dd, J=2,4& 16,8 Hz, 1H), 6,24 (bd, J =8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 10,4 & 16,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,28-7,36 (m, 4H), 8,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,51 (s, 1H); LCMS : m/e 520,2 (M+1).
EXEMPLO 103
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-(2-(2-oxopirrolidin-1- il)etóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida I-184
Figure img0402
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0403
A)) K2CO3, DMF, temperatura ambiente, 16 horas; B) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, tolueno, 100 °C, 8 h; C) Pd-C, H2, metanol, temperatura ambiente, 16 horas. D)) cloreto de acriloíla, K2CO3, NMP, 0 °C, 30 minutos.
Figure img0404
A uma solução agitada de 1 (24 g, 143,7 mmol) e K2CO3 (20 g, 143,6 mmol) em DMF seco (300 mL) foi adicionado 2 (10 g, 71,8 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. Ela foi resfriada e saciada com água (600 mL). Um sólido branco precipitou-se ao qual foi isolado por filtração através de funil Buchner e vácuo seco para obter 3 (13 g, 68 %) como um sólido branco.
Figure img0405
A uma solução de 3 (0,9 g, 3,3 mmol) em tolueno (30 mL) foi adicionado 4 (950 mg, 4,3 mmol) seguido por BINAP (0,12 g, 0,19 mmol), acetato de paládio (0,02 g, 0,09 mmol), e Cs2CO3 (2,7 g, 8,2 mmol). A mistura reacional foi agitada e N2 foi borbulhado dentro dela durante 15 minutos. Ela foi em seguida aquecida a 100 °C durante 8 h sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (60 mL), lavada com água (35 mL), salmoura (35 mL), e secada em Na2SO4. Concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, o produto obtido eluído em metanol/clorofórmio: 8/92) para obter 5 (0,50 g, 33 %) como um sólido branco.
Figure img0406
A uma solução de 5 (0,5 g, 1,1 mmol) em metanol (50 mL)) foi adicionado 10 % de Pd/C (0,05 g, 10 % peso/peso) e a mistura reacional foi deixada agitar sob atmosfera de H2 (1,5 Kg pressão de hidrogênio) em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de celita e concentrada sob pressão reduzida para obter 6 (0,3 g, 65 %) como um líquido viscoso incolor.
Figure img0407
A uma solução agitada de 6 (0,21 g, 0,5 mmol) e carbonato de potássio (0,27 g, 2,0 mmol) em NMP (2,5 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de acriloila (0,053 g, 0,6 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 0 °C du-rante 30 minutos a mistura reacional foi adicionada gota a gota a uma solução fria em agitação de 10 % de NaHCO3 e agitada na mesma temperatura (0 °C) durante 30 minutos. Um sólido branco precipitou-se ao qual foi isolado por filtração por meio de um funil Buchner. O sólido foi lavado com água fria e hexano e dissolvido em uma mistura de metanol/diclorometano (50:50, 10 mL) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi suspenso em água fria (25 mL), Et3N foi adicionado a ele e ele foi extraído com acetato de etila (2 x 50 mL). O extrato de acetato de etila combinado foi lavado com á-gua (50 mL), salmoura (50 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para obter I-184 (0,150 g, 65 %) como sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,89 (quin, J = 7,2 Hz, 2H), 2,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 5,77 (dd, J = 1,6 & 10,4 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 1,6 & 17,2 Hz, 1H), 6,39-6,46 (m, 2H), 6,95 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,03-7,12 (m, 3H), 7,44 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,56 (s, 1H), 10,35 (s, 1H); LCMS : m/e 478 (M+1).
O intermediário 3-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxianilina 4 foi preparado de acordo com o esquema mostrado abaixo.
Figure img0408
A) NaH, THF, temperatura ambiente, 16 h; B) Pd-C, H2, metanol, temperatura ambiente, 16 horas.
Figure img0409
A uma solução agitada de NaH (3,4 g, 141,6 mmol, 60 % de dis-persão em óleo de parafina) em THF seco (50 mL) foi adicionado 1 (6 g, 46,0 mmol) a 0 °C e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min sob atmosfera de nitrogênio. A ela foi adicionada uma solução de 2 (5,0 g, 35,4 mmol) em THF (10 mL) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Ela foi saciada com água fria (40 mL), e extraída com acetato de etila (35 mL). O extrato de acetato de etila foi lavado com água (2x25 mL), salmoura (25 mL), secado em Na2SO4 e concentração sob pressão reduzida para obter um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, o produto obtido eluido em me-tanol/clorofórmio: 10/90) para obter 3 (2,5 g, 30 %) como um líquido amarronzado.
Figure img0410
A uma solução de 3 (2,2 g, 8,8 mmol) em metanol (50 mL)) foi adicionado 10 % de Pd/C (0,22 g, 10 % de peso/peso) e a mistura reacional foi deixada agitar sob atmosfera de H2 (1,5 Kg pressão de hidrogênio) em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de Celite® e concentrada sob pressão reduzida para obter 4 (1,7 g, 89 %) como um líquido amarelado. Ela foi usada na próxima etapa sem outra purificação.
EXEMPLO 104
Preparação de N-(3-(2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)-5-metilpirimidin-4-ilóxi)fenil) acrilamida I-186
Figure img0411
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 103 usando 2,4-dicloro-5-metilpirimidina no lugar de 1 na etapa-1 e 6-metóxi-3-aminopiridina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,16 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 5,76 (dd, J= 1,92 & 10,04 Hz, 1H), 6,24 (dd, J= 1,92 & 16,92 Hz, 1H), 6,39-6,49 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 1,48 & 8 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,77-7,79 (m, 1H), 8,17 (bs, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); LCMS : m/e 378 (M+1).
EXEMPLO 105
Preparação de N-(3-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida I-248
Figure img0412
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0413
A) K2CO3, DMF, temperatura ambiente, 24 h; A’) (Boc)20, THF, 60 °C, 2 h; B) anilina, HCI cone., EtOH, 80 °C, 1 h; C) TFA, CH2Cl2, 0 °C a temperatura ambiente, ½ h; D) cloreto de acriloíla, NMP, 0 °C, 10 min.
Figure img0414
A uma solução agitada de 2 (100 mg, 0,48 mmol) e K2CO3 (99,2 mg, 0,717 mmol) em DMF seco (5 mL) foi adicionado 1 (78 mg, 0,478 mmol) e A reação foi continuada em temperatura ambiente durante 24 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila (10 mL). Ela foi lavada com água (2x5 mL), salmoura (5 mL), secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter 3 (120 mg, 75 %) como um sólido branco. Ela foi usada para próxima etapa sem outra purificação.
Etapa-2
Figure img0415
Um tubo de pressão foi carregado com 3 (75 mg, 0,224 mmol), HCI cone. (40 mg, 0,4 mmol), anilina (83 mg, 0,89 mmol) e etanol (2,0 mL). O tubo foi tampado com tampa de rosca e os conteúdos foram agitados a 80 °C durante 60 minutos. A mistura reacional foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi saciado com água (5,0 mL). Ela foi basificada com 10 % de solução de NaHC03 e extraída com acetato de etila (3x10 mL). A camada de EtOAc combinada foi lavada com água (2x5 mL), salmoura (5 mL), secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60 a 120 malhas, EtoAc/Hexano: 50/50) para obter 4 (0,04 g, 45,9 %) como um sólido esbranquiçado.
Figure img0416
A uma solução agitada de 4 (160 mg, 0,40 mmol) em diclorometano (4,0 mL) foi adicionado a 0 °C, ácido trifluoroacético (0,8 mL). Agitação foi continuada na mesma temperatura durante 30 minutos, após o que a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água (5,0 mL), basificado com 10 % de solução de NaHC03 e extraído com diclorometano (2x5 mL). O extrato de diclorometano foi lavado com água (5 mL), salmoura (5 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pres-são reduzida para obter 5 (110 mg, 93,2 %) como um sólido esbranquiçado. Ele foi usada para próxima etapa sem outra purificação.
Figure img0417
A uma solução agitada de 5 (75 mg, 0,256 mmol) em NMP (0,8 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de acriloila (34,8 mg, 0,38 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 10 minutos. A mistura reacional foi saciada com água (4,0 mL), basificada com 10 % de solução de NaHC03 e extraída com diclorometano (2x5 mL). O extrato de diclorometano foi lavado com água (5 mL), salmoura (5 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60 a 120 malhas, CHCl3/MeOH: 99/1) para obter I-248 (0,035 g, 39,6 %) como um sólido de cor branca. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,15 (s, 3H), 5,75 (dd, J = 1,92 & 10,04 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,96 & 16,96 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 10,6 & 17 Hz, 1H), 6,78-6,8 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 1,44 & 8,04 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,52 Hz, 2H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,6 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,04 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H), 10,30 (s, 1H); LCMS: m/e 346,8 (M+1).
Exemplo 106
Preparação de 1 -(4-(5-flúor-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1-ona I-229
Figure img0418
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 1 -terc-butiloxicarbonil-4-aminopiperidina no lugar de 2 na etapa-1 e anilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,35-1,50 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,7-2,85 (m, 1H), 3,10-3,20 (m, 1H), 4,11-4,15 (m, 2H), 4,46 (bd, J = 13,72 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 2,44 & 10,4 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 2,44 & 16,6 Hz, 1H), 6,82-6,88 (m, 2H), 7,22 (t, J = 7,44 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,56 Hz, 1H), 7,70 (d, J =7,72 Hz, 2H), 7,87 (d, i = 3,76 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H); LCMS : m/e 341,383 (M+1).
EXEMPLO 107
Preparação de 2-((3-(5-flúor-2-(4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)(hidróxi)metil)acrilonitrila I-71
Figure img0419
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0420
A) 2, DIPEA, n-BuOH, 120 °C, 12 h; B) HCI cone., etanol, 100 °C, 5 h; C) LiOH, MeOH/THF/H20, temperatura ambiente, 6 h; D) Me-NH-OMe.HCI, EDCI.HCI, HOBT, DIPEA, DMF, temperatura ambiente, 8 h; E) LAH (solução a 1,0 M em THF), -78 °C, 30 min; F) DABCO, 1,4-dioxan/água, temperatura ambiente, 48 h.
Figure img0421
Uma solução de 1 (0,50 g, 2,99 mmol), 2 (0,45 g, 2,99 mmol) e DIPEA (0,57 g, 4,48 mmol) em n-butanol (5,0 mL) foi aquecida em um tubo de pressão (120 °C, 16 h). Ela foi resfriada, saciada com água (5 mL) e ex- traída com EtOAc (2x5 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (2 mL), salmoura (2 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 3 (0,70 g, 83,3 %) como um sólido esbranquiçado.
Figure img0422
Uma solução de 3 (0,5 g, 1,77 mmol) e 4 (0,29 g, 1,77 mmol) em etanol (2,5 mL) foi incluída em um tubo de pressão e ácido acético (0,1 mL) foi adicionado a ela. O tubo foi firmemente fechado e os conteúdos foram agitados a 100 °C durante 5 h. A mistura reacional foi resfriada, etanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi incluído em acetato de etila (50 mL). Ela foi lavada com solução de NaHCO3 (5 mL), salmoura (5 mL), secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O sólido precipita-do foi isolado por filtração. Ele foi secado sob vácuo para obter 5 (0,6 g, 80 %).
Figure img0423
A uma solução agitada de 5 (0,6 g, 1,4 mmol) em meta-noI/THF/água: 6 mL/6 mL/3 mL foram adicionados LiOH (0,298 g, 7 mmol) e a mistura reacional foi agitada em TA durante 2 horas. Ela foi concentrada sob pressão reduzida; resíduo foi diluído com água (2 mL) e extraído com dietil éter (5 mL). A camada aquosa foi separada e acidificada com HCI a 1,5 N (pH ~4-5), concentrada e secada sob vácuo para obter 6 (0,4 g, 70 %) como um sólido branco que foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Figure img0424
A uma solução agitada de 6 (0,4 g, 1 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados MeNH-OMe.HCI (0,102 g, 0,1 mmol), EDCI.HCI (0,003g, 1,5 mmol), HOBT (71 mg, 0,5 mmol) e DIPEA (0,204 g, 1,5mmol). A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 8 h e saciada com á-gua e extraída com EtOAc (2x5 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter 7 (0,4 g, 90,9 %) como um sólido branco.
Figure img0425
A uma solução agitada de 7 (0,4 g, 0,9 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado LAH (1,8 mL, 1,8 mmol) a -78 °C. A mistura reacional foi deixada agitar na mesma temperatura durante 30 minutos, após o que ela foi saciada com solução de Na2SO4 (2 mL) e extraída com acetato de etila (10 mL). A camada de acetato de etila foi separada e lavada com água (2 mL), solução salmoura (2 mL) e secada em Na2SO4 anidro. Filtração seguida por concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, éter pet / acetato de etila 7/3) para obter 8 (200 mg, 58 %) como um sólido amarelo.
Figure img0426
A uma solução agitada de 8 (200 mg, 0,523 mmol) e 9 (69 mg, 1,3 mmol) em 1,4-dioxano/H20 (1,4 mL/0,6 mL) foi adicionado DABCO (50 mg, 0,2523 mmol) em temperatura ambiente. A agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 48 h após o que a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter pet / acetato de etila, 6/4) para obter I-71 como material gomoso esverdeado (0,05 g, 22,7 %),1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 3,48 (s, 3H), 3,77 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,11-4,16 (m, 2H), 5,11 (s, 1H),
5,99 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,44 Hz, 1H), 7,30-7,40 (m, ; LCMS : m/e (M+1).
EXEMPLO 108
Preparação de 2-((4-(5-flúor-2-(fenilamino)pirimidin-4- ilamino)fenil)(hidróxi)metil)acrilonitrila I-161
Figure img0427
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 107 usando anilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (CDCI3) δ ppm: 5,32 (s, 1H), 6,07 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,15 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,03-7,06 (m, 2H), 7,29 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 1,6 & 6,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 3,2 Hz, 1H); LCMS : m/e 361,8 (M+1).
Exemplo 109
Preparação de 2-((4-(5-flúor-2-(3-trifluorometoxifenilamino)pirimidin-4- ilamino)fenil)(hidróxi)metil)acrilonitrila I-163
Figure img0428
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 107 usando 3-trifluorometoxianilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 5,29 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,31 (dd, J- 3,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,61-7,63 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,90 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 1,44 & 3,56 Hz, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); LCMS : m/e446 (M+1).
EXEMPLO 110
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-(3-(metilsulfonil)propóxi)fenilamino) pirimi-din-4-ilóxi)fenil)acrilamida I-116
Figure img0429
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 98 usando 3-(3-metilsulfonil)propoxianilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,02-2,15 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,22 (t, J = 7,56 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,12 Hz, 2H), 5,77 (dd, J = 1,84 & 10,12 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,72 & 16,88 Hz, 1H), 6,43 (d, J= 9,96 & 16,76 Hz, 2H), 6,95 (t, J= 8,12 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,44 (t, J = 8,12 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,84 Hz, 1H), 9,57 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); LCMS : m/e 487,0 (M+2).
EXEMPLO 111
Preparação de N-(3-(5-ciclopropil-2-(4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida I-131
Figure img0430
O composto do título foi preparado de acordo com as etapas e intermediários como descritos abaixo.
Figure img0431
A) K2CO3, DMA, temperatura ambiente, 5 h; B) PTSA, dioxano, 100 °C, 2 h; C) ciclopropiltrifluoroborato de potássio, Pd(OAc)2, Xanfos, Cs2CO3, tolueno, 100 °C, 12 h; D) HCI a 4 N, dioxano, temperatura ambiente, 1 h; em seguida cloreto de acrioila, Et3N, DCM, -10 °C, 10 min
Figure img0432
A uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (0,68g, 3,0 mmol) e 3-hidroxifenilcarbamato de terc-butila (0,65g, 3,1 mmol) em DMA (4 mL) foi adicionado K2CO3 (0,83g, 6,0 mmol). A suspensão foi agitada durante 5 horas. Água (15 ml) foi adicionada e o precipitado foi coletado por filtra- ção. O sólido foi lavado com éter e secado para produzir 1,2 g do composto 3. MS: m/e=400,2, 402,2 (M+1).
Etapa-2
Figure img0433
A uma solução de composto 3 (200 mg, 0,5 mmol) e 4-(2-metoxietóxi)anilina (0,1 g, 0,6 mmol) em 5 ml de dioxano foi adicionado mo-no-hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico (0,08 g, 0,4 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante duas horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em 20 ml de acetato de etila e lavado com solução de NaHC03 aquosa, água e salmoura. A camada orgânica foi separada e secada em Na2SO4. Após remoção do solvente, o produto bruto foi submetido a cromatografia em silica-gel (hexano:EtOAc = 1:1). 0,10 g do composto 5 foi obtido: MS m/z: 531,1, 531,0 (M+H+).
Figure img0434
Ciclopropiltrifluoroborato de potássio (36 mg, 0,25 mmol), composto 5 (0,10 g, 0,19 mmol), acetato de paládio (3,4 mg, 0,015 mmol), Xant-fos (17,5 mg, 0,03 mmol) e CS2CO3 (186 mg, 0,57 mmol) foram suspensos em 5 mL de tolueno e 1 mL de água. A mistura foi desgaseificada, selada sob argônio e aquecida a 100 °C durante 12 horas. 20 mL de acetato de etila foi adicionado e lavado com solução de NaHC03 aquosa, água e salmoura. A camada orgânica foi separada e secada em Na2SO4. Após remoção do solvente, o produto bruto foi submetido a cromatografia em silica-gel (hexa-no:EtOAc = 1:1). 50 mg de composto 6 foi obtido: MS m/z: 493,2 (M+H+).
Etapa-4
Figure img0435
O composto do título foi preparado do composto 6 seguindo o procedimento descrito no exemplo 96. MS m/z: 447,1 (M+H +).
Exemplo 112
Preparação de 1 -(4-(5-flúor-2-(3-(2-dimetilaminoetóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-2-metilprop-2-en-1 -ona I-207
Figure img0436
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0437
A) 2, DIPEA, n-BuOH, 90 °C, 12 h; B) 4, Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, tolueno, 110 °C, 16 horas; C) LiOH, MeOH/THF/H20, temperatura ambiente, 6 h; D) MeNHOMe.HCI, EDCI.HCI, HOBT, DIPEA, DMF, temperatura ambiente, 3 h; E) 8, THF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 horas.
Figure img0438
Uma solução de 1 (4 g, 23,9 mmol), 2 (3,6 g, 23,7 mmol) e DI- PEA (4,6 g, 35,58 mmol) em n-butanol (40 mL) foi aquecida em um tubo de pressão (90 °C, 12 h). Ela foi resfriada, saciada com água (5 mL) e extraída com EtOAc (2x5 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (60 mL), salmoura (40 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 3 (5,5 g, 82 %) como um sólido esbranquiçado.
Figure img0439
Uma solução de 4 (0,319 g, 1,76 mmol), 3 (0,5 g, 1,76 mmol), Pd(OAc)2 (0,039 g, 0,17 mmol), BINAP (0,055 g, 0,08 mmol) e Cs2CO3 (1,44 g, 4,42 mmol) em tolueno desgaseificado (tolueno foi purgado com N2 duran- te 30 minutos) foi aquecida durante 16 horas a 110 °C sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi resfriada, diluída com EtOAc (25 mL) e lavada com água (5 mL), salmoura (2 mL) e secada em Na2SO4. Filtração seguida por concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo que foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, clorofórmio/metanol, 9/1) para obter 4 (0,63 g, 84 %) como sólido amarelo.
Figure img0440
A uma solução agitada de 5 (0,3 g, 0,70 mmol) em meta-nοΙ/THF/água : 1 mL/1 mL/0,5 mL foi adicionado LiOH (0,147 g, 3,52 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h. Ela foi concentrada sob pressão reduzida; resíduo foi diluído com água (2 mL) e extraído com dietil éter (5 mL). A camada aquosa foi separada e acidificada com HCI a 1,5 N (pH ~4-5) que foi concentrada como tal e secada sob vácuo para obter 6 (0,31 g, bruto) como sólido gomoso amarelo que foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Figure img0441
A uma solução agitada de 6 (0,29 g, 0,70 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados MeNH-OMe.HCI (0,068 g, 0,70 mmol), EDCI.HCI (0,202 g, 1,05 mmol), HOBT (0,047 g, 0,35 mmol) e DIPEA (0,136 g, 1,05 mmol). A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 3 h, saciada com água e extraída com EtOAc (2x5 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, metanol/clorofórmio : 20/80) para obter 7 (0,061 g, 19 %) como sólido amarelo gomoso.
Figure img0442
A uma solução agitada de 7 (100 mg, 0,22 mmol) em THF (1 mL) a 0 °C foi adicionado 8 (17,6 mL, 8,80 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. Ela foi saciada com solução de NH4CI saturada (0,5 mL) e extraída com EtOAc (2x3 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um sólido branco. Ela foi também purificada por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, o produto obtido eluído em 20 % de metanol/clorofórmio) para obter Ι- 207 (9 mg. 9 %) como sólido amarelo gomoso. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,90 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 2,57 (t, J= 5,64 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,84 Hz, 2H), 6,45 (dd, J= 1,64 & 8,08 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,16 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,47 (t, J= 7,88 Hz, 1H),7,62 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 8,13-8,16 (m, 3H), 9,24 (s, 1H), 9,56 (s, 1H); LCMS : m/e 450,1 (M+1).
EXEMPLO 113
Preparação de 1 -(4-(5-flúor-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-3-metilbut-2-en-1-ona I-206
Figure img0443
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 112 usando 4-aminobenzoato de metila no lugar de 2 na etapa-1 e anilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm : 1,98 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,68 Hz, 2H), 8,18 (bs, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); LCMS : m/e 363,0 (M+1).
EXEMPLO 114
Preparação de 1-(3-(5-flúor-2-(3-(prop-2-inilóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-3-metilbut-2-en-1 -ona I-211
Figure img0444
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 112 usando 3-prop-2-iniloxianilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (CD3OD) δ ppm: 2,0 (d, J = 1 Hz, 3H), 2,21 (d, J = 1,04 Hz, 3H), 2,94-2,96 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 2,36 Hz, 2H), 6,79-6,81 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 3,12 & 8,04 Hz, 1H), 7,14 (t, J =2,2 Hz, 1H), 7,23 (t,J= 8,12 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2,08 & 8,08 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 8,21 (t, J= 1,88 Hz, 1H); LCMS : m/e 417,0 (M+1).
EXEMPLO 115
Preparação de 1 -(3-(5-flúor-2-(3-(trifluorometóxi)fenilamino)pirimidin-4- ilamino)fenil)-3-metilbut-2-en-1-ona I-223
Figure img0445
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 112 usando 3-trifluorometoxianilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (CDCI3) δ ppm: 2,0 (d, J = 1,08 Hz, 3H), 2,24 (d, J = 1,04 Hz, 3H), 6,74 (t, J = 1,24 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 1,08 & 7,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,35 (td, J = 1,2 & 7,44 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,72 (td, J = 1,04 & 7,76 Hz, 1H),7,90-7,92 (m, 1H), 8,00-8,05 (m, 2H); LCMS : m/e 447 (M+1).
EXEMPLO 116
Preparação de 1-(3-(5-flúor-2-(3-(trifluorometóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-2-metilprop-2-en-1 -ona I-199
Figure img0446
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 112 usando 3- trifluorometoxianilina no lugar de 4 na etapa-2 e brometo de isopropenilmag-nésio no lugar de 8 na etapa-5. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,97 (s, 3H), 5,6 (s, 1H), 6,0 (d, J = 0,96 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 8,08 Hz, 1H), 7,27 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,12 & 7,56 Hz, 1H), 7,48 (t, J =7,76 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 1,28 & 7,88 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,90 (d, J= 1,64 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); LCMS : m/e 433 (M+1).
EXEMPLO 117
Preparação de 1 -(4-(5-flúor-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-2-metilprop-2-en-1-ona I-185
Figure img0447
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 112 usando 4-aminobenzoato de metila no lugar de 2 na etapa-1, anilina no lugar de 4 na etapa-2 e brometo de isopropenilmagnésio no lugar de 8 na etapa-5. 1H RMN (DMSO-d6) δ . ppm: 1,99 (s, 3H), 5,54 (s, 1H), 1,01 (s, 1H), 6,93 (t, J = 7,36 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,52 Hz, 2H), 7,66-7,72 (m, 4H), 8,01 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); LCMS : m/e 348,8 (M+1).
EXEMPLO 118
Preparação de N-(3-(2-(3-(2-(dimetilamino)etóxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-233
Figure img0448
O composto do título foi preparado de acordo com as etapas, esquemas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3-(2-dimetilaminoetóxi)anilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (CD3OD) δ ppm: 2,31 (s, 6H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 5,78 (dd, J = 2 & 9,2 Hz, 1H), 6,38-6,42 (m, 2H), 6,52-6,55 (m, 1H), 7,1-7,11 (m 2H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,94 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H); LCMS : m/e 437 (M+1).
EXEMPLO 119
Preparação de N-(3-(5-flúor-4-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida I-130
Figure img0449
O composto do título foi preparado de acordo com as etapas, esquemas e intermediários descritos no exemplo 11 usando 5-flúor-2,4-dicloropirimidina no lugar de 1 na etapa-1. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 5,71 (dd, J = 1,6 & 10 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 1,6 & 16,8 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10,4 & 17,2 Hz, 1H), 6,98-7,05 (m, 3H), 7,1-7,12 (m, 2H), 7,17 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35-7,37 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); LCMS : m/e 443,0 (M+1).
EXEMPLO 120
Preparação de (S)-N-(3-(5-flúor-2-(4-(tetra-hidrofuran-3- ilóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-43
Figure img0450
O composto do título foi preparado de acordo com as etapas, esquemas e intermediários descritos no exemplo 20 usando (S)-4-(tetra-hidrofuran-3-iloxianilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,10 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,05 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,45 (dd, J = 1,5, 17,0 Hz, 1H), 6,25 (dd, J= 1,1, 16,5 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,1, 10,0 Hz, 1H), 4,93-4,84 (m, 1H), 3,88-3,72 (m, 4H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H). MS m/e = 436 [M++1]
EXEMPLO 121
Preparação de (R)-N-(3-(5-flúor-2-(4-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-46
Figure img0451
O composto do título foi preparado de acordo com as etapas, esquemas e intermediários descritos no exemplo 20 usando (R)-4-(tetra-hidrofuran-3-iloxianilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,10 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,05 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,45 (dd, J = 1,5, 17,0 Hz, 1H), 6,25 (dd, J- 1,1, 16,5 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,1, 10,0 Hz, 1H), 4,93-4,84 (m, 1H), 3,88-3,72 (m, 4H), 2,22- 2,14 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H). MS: m/e = 436 [M++1]
EXEMPLO 122
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-((1-metilpiperidin-3-il)metóxi)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)fenil)-acrilamida I- 76)
Figure img0452
O composto do título foi preparado de acordo com as etapas, esquemas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3-(1-metilpiperidin-3-il)metoxianilina no lugar de 4 na etapa-2.1H RMN (DMSO-cfe, 500 MHz): δ 10,08 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,03 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,50 - 6,40 (m, 2H), 6,24 (dd, J = 1,5, 17,0 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 2,0, 10,5 Hz, 1H), 3,75 - 3,65 (m, 2H), 2,73 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,98 - 1,83 (m, 2H), 1,75 - 1,58 (m, 3H), 1,55 - 1,45 (m, 1H), 1,05 - 0,95 (m, 1H). MS: m/e = 477 (M++1).
EXEMPLO 123
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-((1 -metilpiperidin-4-il)metóxi)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)fenil)-acriiamida I-82
Figure img0453
O composto do título foi preparado de acordo com as etapas, esquemas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3-(1-metilpiperidin-4-il)metoxianilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H-RMN (CD-Cb+DMSO-De, 500 MHz): δ 9,04 (bs, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,27 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,51 - 6,38 (m, 2H), 5,73 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,90 - 2,84 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,95 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 1,85 - 1,74 (m, 2H), 1,45 -1,32 (m, 2H), 1,28 -1,25 (m, 2H). MS: m/e = 477 (M++1).
EXEMPLO 124
Preparação de N-(3-(2-(3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-83
Figure img0454
O composto do título foi preparado de acordo com as etapas, esquemas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3-(4-(2-t-butildimetilsililoxietil)piperazin-1 -ilanilina no lugar de 4 na etapa-2 e desproteção do éster de TBS com TFA em DCM como a etapa-5. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8,99 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,04 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,28 -7,19 (m, 2H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,94 (t, J = 3,5 Hz, 2H), 6,48 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 6,35 - 6,31 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,57 - 2,50 (m, 4H), 2,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,05 (s, 6H). MS: m/e = 538 (M++1).
EXEMPLO 125
Preparação de N-(4-(5-flúor-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino) ben-zil)-N-metilacrilamida I-113
Figure img0455
O composto do título foi preparado de acordo com as etapas, esquemas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 4-(N-metil-N-terc-butiloxicarbonilamino)metilanilina no lugar de 2 na etapa-1 e 3-metoxianilina no lugar de 4 na etapa-2.1H-RMN (DMSO-d6,200 MHz): δ 9,36 (bs, 1H), 9,16 (bs, 1H), 8,10 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,83 - 7,70 (m, 2H), 7,34 (bs, 1H), 7,26 - 7,01 (m, 4H), 6,86 - 6,73 (m, 1H), 6,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 16,4, 2,2 Hz, 1H), 5,76- 5,64 (m, 1H), 4,64 - 4,53 (two s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,00 - 2,88 (two s, 3H). MS: m/e = 408,2 [M++1].
EXEMPLO 126
Preparação de N-(4-(5-flúor-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)benzil)-N-metilacrilamida I-114
Figure img0456
O composto do título foi preparado de acordo com as etapas, esquemas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 4-(N-metil-N-terc-butiloxicarbonilamino)metilanilina no lugar de 2 na etapa-1 e 6-metóxi-3-aminopiridina no lugar de 4 na etapa-2. 1H-RMN (DMSO-D6, 200 MHz): δ 9,36 (bs, 1H), 9,09 (bs, 1H), 8,32 (bs, 1H), 8,06 (dd, J = 3,8 Hz, 1H), 7,97- 7,92 (m, 1H), 7,76- 7,68 (m, 2H), 7,20 - 7,08 (m, 2H), 6,87 - 6,75 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 19,4, 2,6 Hz, 1H), 5,74 - 5,65 (m, 1H), 4,64 - 4,53 (dois s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,00 - 2,88 (dois s, 3H). MS: m/e = 409 (M++1).
EXEMPLO 127
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-metioxifenilamino)pirimidin-4-ilamino) ben-zil)-N-metilacrilamida I-115
Figure img0457
O composto do título foi preparado de acordo com as etapas, esquemas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3-(N-metil-N-terc-butiloxicarbonilamino)metilanilina no lugar de 2 na etapa-1 e 3-metoxianilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz): δ 9,50 - 9,30 (m, 1H), 9,15 - 8,96 (m, 1H), 8,15 (bs, 1H), 7,82 - 7,59 (m, 2H), 7,45 - 7,00 (m, 4H), 6,97 - 6,65 (m, 2H), 6,55 - 6,45 (m, 1H), 6,26 - 6,12 (m, 1H), 5,78 - 5,60 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,55 & 3,75 (dois s, 3H), 2,90 & 3,00 (dois s, 3H). MS: m/e = 408,2 [M++1],
EXEMPLO 128
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)fenilamino)pirimidin-4-ilóxi) fenil)acrilamida I-84
Figure img0458
O composto do título foi preparado de acordo com as etapas, esquemas e intermediários descritos no exemplo 98 usando 3-(4-(2-t-butildimetilsililoxietil)piperazin-1 -ilanilina no lugar de 4 na etapa-2 e desproteção do éster de TBS com TFA em DCM como a etapa-5. 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 8,19 (s, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 2,0, 10,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,72 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,57 - 6,54 (m, 1H), 6,44 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 6,29 - 6. 20 (m, 1H), 5,78 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,00 - 2,94 (m, 4H), 2,63 -2,56 (m, 6H). MS: m/e = 479 (M++1).
EXEMPLO 129
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-((1-metilpiperidin-3-il)metóxi)fenilamino) pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida I-81
Figure img0459
O composto do título foi preparado de acordo com as etapas, esquemas e intermediários descritos no exemplo 98 usando 3-(1-metilpiperidin-3-il)metoxianilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ 8,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,08 - 7,02 (m, 3H), 6,99 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,48 - 6,44 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,29 - 6,23 (m, 1H), 5,77 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,67 - 3,62 (m, 2H), 2,95 - 2,91 (m, 1H), 2,82 - 2,76 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 1,98 - 1,92 (m, 1H), 1,79 - 1,70 (m, 3H), 1,11 -1,04 (m, 1H). MS: m/e = 478 (M++1).
EXEMPLO 130
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-((1 -metilpiperidin-4-il)metóxi)fenilamino) pirimidin-4-ilóxi)fenil)-acrilamida I-75
Figure img0460
O composto do título foi preparado de acordo com as etapas, esquemas e intermediários descritos no exemplo 98 usando 3-(1-metilpiperidin-4-il)metoxianilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ 10,31(s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,0 Hz, 2H ), 6,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H ), 6,45 - 6,39 (m, 2H), 6,27 (d, J = 15,0 Hz, 1H ), 5,78 (dd, J = 2,0, 10,5 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,83 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 1,66 - 1,64 (m, 3H), 1,25 - 1,23 (m, 2H). MS: m/e = 478 (M++1).
EXEMPLO 131
Preparação de N-(3-(5-ciano-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil) acrilamida I-157
Figure img0461
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas etapas e intermediários descritos no exemplo 94, usando 2,4-dicloro-5-cianopirimidina no lugar de 4 na etapa 2. MS 379,1 (M+Na).
EXEMPLO 132
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-(trifluorometóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-244
Figure img0462
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-(trifluorometóxi)anilina no lugar de 4 na etapa 2. MS 434,1 (M+1).
EXEMPLO 133
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil) acrilamida I-234
Figure img0463
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-aminopiridina no lugar de 4 na etapa 2. MS 351,1 (M+1).
EXEMPLO 134
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(4-fluorofenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil) acrilamida I- 247
Figure img0464
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 4-fluoroanilina no lugar de 4 na etapa 2. MS 368,1 (M+1)
EXEMPLO 135
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-(3-morfolinopropóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-208
Figure img0465
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-(3-morfolinopropóxi)anilina no lugar de 4 na etapa 2. MS 515,3 (M+Na).
EXEMPLO 136
Preparação de N-(3-(2-(3-(3-(1 H-imidazol-1-il)propóxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I- 204
Figure img0466
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-(3-(1 H-imidazol-1-il)propóxi)anilina no lugar de 4 na etapa 2. MS 474,3 (M+Na).
EXEMPLO 137
Preparação de N-(3-(2-(1-acetilpiperidin-3-ilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-238
Figure img0467
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 1-(3-aminopiperidin-1-il)ethanone no lugar de 4 na etapa 2. MS 421,1 (M+Na).
EXEMPLO 138
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida I-228
Figure img0468
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 98, usando anilina no lugar de 4 na etapa 2. MS 351,3 (M+1).
EXEMPLO 139
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-243
Figure img0469
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 6-metoxipiridin-3-amina no lugar de 4 na etapa 2. MS 381,1 (M+1).
EXEMPLO 140
Preparação de N-(3-(5-metóxi-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida. I-158
Figure img0470
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 1, usando 5-metóxi-2,4-dicloropirimidina no lugar de 1 na etapa 1 e 3-metoxianilina no lugar de 4 na etapa 2. MS 392,3 (M+1).
EXEMPLO 141
Preparação de N-(3-(5-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-192
Figure img0471
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 1, usando 5-metóxi-2,4-dicloropirimidina no lugar de 1 na etapa 1 e 5-amino-2-metoxipiridina no lu- gar de 4 na etapa 2. MS 393,3 (M+1).
EXEMPLO 142
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida I-222
Figure img0472
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 98, usando 3-amino-6-metoxipiridina no lugar de 4 na etapa 2. MS 382,3 (M+1).
EXEMPLO 143
Preparação de 4-(3-acrilamidofenilamino)-N-terc-butil-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidina-5-carboxamida I-216
Figure img0473
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 37, usando terc-butilamina no lugar de 2 na etapa-1 e omitindo a etapa-6. MS 484,3 (M+Na).
EXEMPLO 144
Preparação de (R)-1-(3-(5-flúor-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona I-202
Figure img0474
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila no lugar de 2 na etapa 1 e 3-amino-6-metoxipiridina no lugar de 4 na etapa 2. MS 395,3 (M+Na).
EXEMPLO 145
Preparação de (R)-1 -(3-(5-flúor-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4- ilamino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona I-195
Figure img0475
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila no lugar de 2 na etapa 1 e 3-metoxianilina no lugar de 4 na etapa 2. MS 394,3 (M+Na).
EXEMPLO 146
Preparação de (S)-1 -(3-(5-flúor-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona I-197
Figure img0476
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila no lugar de 2 na etapa 1 e 3-amino-6-metoxipiridina no lugar de 4 na etapa 2. MS 373,3 (M+1).
EXEMPLO 147
Preparação de (S)-1 -(3-(5-flúor-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona I-196
Figure img0477
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila no lugar de 2 na etapa 1 e 3-metoxianilina no lugar de 4 na etapa 2. MS 372,3 (M+1).
EXEMPLO 148
Preparação de (R)-1 -(3-(5-flúor-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilóxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-180
Figure img0478
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 98, usando 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila no lugar de 2 na etapa 1 e 3-amino-6-metoxipiridina no lugar de 4 na etapa 2. MS 374,3 (M+1).
EXEMPLO 149
Preparação de (R)-1-(3-(5-flúor-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilóxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-190
Figure img0479
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 98, usando 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila no lugar de 2 na etapa 1 e 3-metoxianilina no lugar de 4 na etapa 2. MS 395,3 (M+Na).
EXEMPLO 150
Preparação de (S)-1-(3-(5-flúor-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilóxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-193
Figure img0480
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 98, usando 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila no lugar de 2 na etapa 1 e 3-amino-6-metoxipiridina no lugar de 4 na etapa 2. MS 396,3 (M+Na).
EXEMPLO 151
Preparação de (S)-1 -(3-(5-flúor-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilóxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-179
Figure img0481
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 98, usando 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila no lugar de 2 na etapa 1 e 3-metoxianilina no lugar de 4 na etapa 2. MS 395,3 (M+Na).
EXEMPLO 152
Preparação de 1-(3-(5-flúor-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona I-203
Figure img0482
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-aminopirrolidina-1-carboxilactona de terc-butila no lugar de 2 na etapa 1 e 3-amino-6-metoxipiridina no lugar de 4 na etapa 2. MS 381,3 (M+Na).
EXEMPLO 153
Preparação de 1-(3-(5-flúor-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4- ilamino)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona I-201
Figure img0483
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila no lugar de 2 na etapa 1 e 3-metoxianilina no lugar de 4 na etapa 2. MS 358,3 (M+1).
EXEMPLO 154
Preparação de (R)-1-(3-(5-flúor-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-iltio)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona I-137
Figure img0484
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-mercaptopiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila no lugar de 2 na etapa 1 e 3-metoxianilina no lugar de 4 na etapa 2. MS 411,1 (M+Na).
EXEMPLO 155
Preparação de (R)-1 -(3-(2-(3-clorofenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona I-147
Figure img0485
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila no lugar de 2 na etapa 1 e 3-cloroanilina no lugar de 4 na etapa 2. MS 376,1 (M+1).
EXEMPLO 156
Preparação de (R)-1-(3-(5-flúor-2-(3-(2-morfolinoetóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona I-135
Figure img0486
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila no lugar de 2 na etapa 1 e 3-(2- morfolinoetóxi)anilina no lugar de 4 na etapa 2. MS 471,3 (M+1).
EXEMPLO 157
Preparação de (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(5-flúor-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)but-2-enamida I-125
Figure img0487
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 139, usando cloreto de (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoila no lugar de 7 na etapa 4. MS 460,1 (M+Na).
EXEMPLO 158
Preparação de 2-((1H-pirazol-1-il)metil)-N-(3-(5-flúor-4-(m- tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida. I-98
Figure img0488
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 4, usando cloreto de 2-((1 H-pirazol-1 -il)metil)acriloila no lugar de 6 na etapa 3. MS 466,1 (M+Na).
EXEMPLO 159
Preparação de (E)-4-(azetidin-1 -il)-N-(3-(5-flúor-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)but-2-enamida I-123
Figure img0489
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 4, usando cloreto de (E)-4-(azetidin-1-il)but-2-enoila no lugar de 6 na etapa 3. MS 455,1 (M+Na).
EXEMPLO 160
Preparação de (E)-N-(3-(5-flúor-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-morfolinobut-2-enamida I-102
Figure img0490
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo exemplo 4, usando cloreto de (E)-4-(morfolin-4-il)but-2-enoíla no lugar de 6 na etapa 3. MS 485,3 (M+Na).
EXEMPLO 161
Preparação de (E)-4-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-N-(3-(5-flúor-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)but-2-enamida I-101
Figure img0491
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 4, usando cloreto de (E)-4-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)but-2-enoíla no lugar de 6 na etapa 3. MS 496,1 (M+Na).
EXEMPLO 162
Preparação de (E)-N-(3-(5-flúor-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)but-2-enamida I-120
Figure img0492
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 4, usando cloreto de (E)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)but-2-enoíla no lugar de 6 na etapa 3. MS 487,3 (M+Na).
EXEMPLO 163
Preparação de (S,E)-N-(3-(5-flúor-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)but-2-enamida I-99
Figure img0493
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 4, usando cloreto de (S,E)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2-enoíla no lugar de 6 na etapa 3. MS 485,3 (M+Na)
EXEMPLO 164
Preparação de (R,E)-N-(3-(5-flúor-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2-enamida I-104
Figure img0494
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 4, usando (R,E)-4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)but-2-enoíla no lugar de 6 na etapa 3. MS 485,3 (M+Na).
EXEMPLO 165
Preparação de (E)-N-(3-(5-flúor-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-(1H-pirazol-1-il)but-2-enamida I-100
Figure img0495
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 4, usando cloreto de (E)-4-(1 H-imidazol-1-il)but-2-enoila no lugar de 6 na etapa 3. MS 466,1 (M+Na).
EXEMPLO 166
Preparação de (R,E)-N-(3-(5-flúor-2-(4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)but-2-enamida I-89
Figure img0496
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando cloreto de (R,E)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2-enoila no lugar de 7 na etapa 4. MS 545,3 (M+Na).
EXEMPLO 167
Preparação de (S,E)-N-(3-(5-flúor-2-(4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)but-2-enamida I-88
Figure img0497
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando cloreto de (S,E)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2-enoila no lugar de 7 na etapa 4. MS 545,3 (M+Na).
EXEMPLO 168
Preparação de 2-((1H-pirazol-1-il)metil)-N-(3-(5-flúor-2-(4-(2- metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-85
Figure img0498
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando cloreto de 2-((1 H-pirazol-1 -iI)metil)acriloila no lugar de 7 na etapa 4. MS 526,1 (M+Na).
EXEMPLO 169
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-28
Figure img0499
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando anilina no lugar de 4 na etapa 2. MS 372,1 (M+Na).
EXEMPLO 170
Preparação de (E)-4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1 -il)-N-(3-(5-flúor-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)but-2-enamida I-119
Figure img0500
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas etapas e intermediários descritos no exemplo 4, usando cloreto de (E)-4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)but-2-enoila no lugar de 6 na etapa 3. MS 512,3 (M+Na).
EXEMPLO 171
Preparação de 1 -(3-(5-metil-2-(3-aminosulfonilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-3-metilbut-2-en-1-ona I-224
Figure img0501
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 112 usando 2,4-dicloro-5-metilpirimina no lugar de 1 na etapa-1 e 3-aminobenzenossulfonamida no lugar de 4 na etapa-2.1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,97 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 6,88 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 4H), 7,47 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,72 Hz. 1H), 7,96 (s, 1H), 8,0-8,07 (m, 3H), 8,20 (t, J = 7,36 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,37 (s, 1H); LCMS : m/e 438 (M+1).
EXEMPLO 172
Preparação de N-(3-acrilamidofenil)-N-(5-ciano-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-il)acrilamida I-171
Figure img0502
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 95 usando excesso de cloreto de acroila na etapa-4. MS m/z: 442,1 (M+H+).
EXEMPLO 173
Preparação de N-3-(N-metil-N-(5-flúor-2-(4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-ilamino)pirimidin-4-il)aminofenilacrilamida I-127
Figure img0503
O composto do título foi preparado tratando o produto de exemplo 88 com excesso de formaldeído e NaBH3CN (2 equiv.) em acetonitrila e ácido acético (4:1). MS m/z: 435,1 (M+H+).
EXEMPLO 174
Preparação de N-(3-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4- ilamino)benzil)acrilamida I-205
Figure img0504
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 2,4-dicloro-5-metilpirimidina no lugar de 1 e 3-(terc-butoxicarbonilamino)metilanilina no lugar de 2 na etapa-1, e anilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 2H), 7,13 - 6,96 (m, 4H), 6,36 - 6,25 (m, 2H), 5,97 (dd, J = 10,5, 17,0 Hz, 1H), 5,78 (bs, 1H), 5,63 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H). MS: m/e = 360 (M++1).
EXEMPLO 175
Preparação de but-2-enoato de (E)-3-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)benzila I-246
Figure img0505
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas, e intermediários descritos abaixo.
Figure img0506
A) 2, Xantofos, Pd2(dba)3, Cs2CO3, CH3CN, 90 °C, 12 h; B) 4, t-BuOH, 90 °C, 4 h; C) 6, TEA, DCM , -30 °C, 5 min
Figure img0507
A uma solução agitada de 1 (0,34 g, 2,08 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados Cs2CO3 (1,09 g, 3,35 mmol), Xantofos (0,024 g, 0,041 mmol), Pd2(dba)3 (38 mg, 0,04 mmol) e 2 (0,5 g, 2,1 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de N2. Gás de argônio foi purgado na mistura reacional durante 1 h e agitado a 90 °C durante 12 h. O progresso da reação foi monitorada por TLC. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma al-mofada de celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para fornecer 3 (0,56 g, 29,16 %) como líquido amarelo-claro. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ 8,0 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), (t, J = 7,5 Hz, 1H), (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,10 (s, 6H). MS: m/e = 364 [M++1],
Etapa-2
Figure img0508
A uma solução agitada de 3 (0,07 g, 0,19 mmol) em t-BuOH (1,5 mL) foi adicionada anilina (4) (0,018 g, 0,19 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida até 90 °C e agitada durante 4 h na mesma temperatura. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão dos materiais de partida, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 5 (0,033 g, 55,9 %) como sólido amarelo-claro. 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,45 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,58-7,01 (m, 9H), 4,50 (s, 2H), 2,16 (s, 3H). MS: m/e = 307 [M++1],
Figure img0509
A uma solução agitada de 5 (0,5 g, 1,63 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado 6 (0,18 g, 1,72 mmol) seguido por TEA (0,66 ml_, 4,78 mmol) a -30 °C sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi agitada durante 5 minutos a -30 °Ceo progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão de reação, saciada com água e extraída com DCM (2 x 50 mL). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel para fornecer 50 mg de uma mistura isomérica do composto do título. Esta mistura em DCM (2 mL) foi tratada com DBU (0,02 g, 0,127 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada du-rante 2 horas a temperatura ambiente, saciada com água e extraída com DCM (2x10 mL). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer I-246 (0,05 g, 10 %) como sólido amarelo-claro. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ 7,87 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 3H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08-6,96 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,87 (dd, J = 1,5, 15,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,87 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz, 3H). 13C-RMN (CDCI3,125 MHz): δ 166,3, 159,1, 158,4, 155,4, 145,3, 139,9, 138,9, 137,0, 128,9, 128,7, 123,2, 122,4, 121,9, 121,2, 121,0, 119,3, 105,2, 65,7, 17,9, 13,2. MS: m/e = 375 [M++1],
EXEMPLO 176
Preparação de but-2-enoato de (E)-4-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)benzila I-60
Figure img0510
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 175 usando anilina de 4-((terc-butildimetilsililóxi)metil) no lugar de 2 na etapa-1. 1H-RMN (CDCI3,500 MHz): δ 8,19 (bs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,08-6,98 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,89 (dd, J- 12,5, 14,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,89 (dd, J= 1,5, 7,0 Hz, 3H). MS: m/e = 375 [M++1].
EXEMPLO 177
Preparação de N-metil-N-(3-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4- ilamino)benzil)acrilamida I-220
Figure img0511
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas, e intermediários descritos abaixo.
Figure img0512
A) 2, Xantofos, Pd2(dba)3, Cs2CO3, CH3CN, 100 °C, 12 h; B) 4, t-BuOH, 90 °C, 4 h; C) HCI a 10 N, DCM , temperatura ambiente, 30 min: D) 7, TEA, DCM, -10 °C, 10 min.
Figure img0513
A uma solução agitada de 1 (2,6 g, 15,7 mmol) em acetonitrila (26,7 mL) foram adicionados 2 (2,67 g, 11,3 mmol), Pd2 (dba)3 (0,31 g, 0,33 mmol), Xantofos (0,52 g, 0,89 mmol) e Cs2CO3 (6,6 g, 20,0 mmol). A mistura reacional foi em seguida desgaseificada por purga de argônio durante 1h e também aquecida a 100 °C durante 12 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura reacional foi filtrada por meio de leito de celita e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto re-sultante foi purificado por cromatografia de coluna (60-120 malhas de sílica-gel; 20 % de acetato de etila/Hexano) para fornecer 3 (2,32 g, 56,71 %) co-mo sólido marrom-claro. 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz): δ 8,01 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,35 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,80 (bs, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
Figure img0514
A uma solução agitada de 3 (2,32 g, 6,0 mmol) em t-BuOH (11,6 mL) foi adicionado 4 (0,65 g, 6,9 mmol) em temperatura ambiente e a mistu-ra reacional foi também aquecida ao refluxo durante 48 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, t-BuOH foi concentrado sob pressão reduzida até secagem para fornecer 5 (2,3 g, 85,82 %) como sólido amarelo-claro. 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,32 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 4H), 7,24 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,41, 1,34 (dois s, 9H). MS: m/e = 420 (M++1).
Figure img0515
A uma solução agitada de 5 (0,05 mg, 0,11 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado 37 % de HCI (1,0 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A camada aquosa foi resfriada para 0 °C, basificada até pH ~ 8-9 com 10 % de solução de NaOH e extraída com DCM (50 mL). A porção orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada em Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 6 (0,015 g, 48,36 %) como sólido amarelo-claro. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ 7,95 - 7,85 (m, 2H), 7,68 -7,60 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 4H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). MS: m/e = 320 (M++1).
Figure img0516
A uma solução agitada de 6 (0,3 g, 0,94 mmol) em DCM (12 mL) foram adicionados TEA (0,10 g, 0,99 mmol) e 7 (0,08 g, 0,88 mmol) gota a gota durante um período de 5 minutos a-10 °C sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi em seguida agitada a -10 °C durante 5-10 min. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura reacional foi saciada com água fria (5 mL) e extraída com DCM (2 x 50 mL). A camada DCM foi lavada com água, salmoura, secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (60-120 malhas de sílica-gel; 30 % de acetato de etila/hexano) para fornecer I-220 (0,15 g, 42,85 %) como sólido esbranquiçado. 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz, a 80°C): δ 8,48 (bs, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,69 - 7,58 (m, 4H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 - 6,85 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 2,5, 15,3 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). MS: m/e = 374 (M++1).
EXEMPLO 178
Preparação de N-metil-N-(4-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4- ilamino)benzil)acrilamida I-219
Figure img0517
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 177 usando terc-butil-4-aminobenzil(metil)-carbamato no lugar de 2 na etapa-1. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz at 80°C): δ 8,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 - 7,13 (m, 4H), 6,86 - 6,75 (m, 2H), 6,14 (dd, J = 2,5, 17,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). MS: m/e = 374 (M++1).
EXEMPLO 179
Preparação de N-(5-(5-acetil-4-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-ilamino)pirimidin-2-ilamino)piridin-2-il)-2,2,2-triflúor-N-metilacetamida I-142
Figure img0518
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 42 usando 5-amino-2(2,2,2-trifluoroacetamido)piridina no lugar de 9 na etapa-5. LC-MS: m/z 542,2 (ES+), 540,2,2 (ES-).
EXEMPLO 180
Preparação de 1 -(6-(5-flúor-2-(4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4- ilamino)indolin-1-il)prop-2-en-1-ona I-94
Figure img0519
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando N-Boc-6-aminoindolina no lugar de 2 na etapa-1. LC-MS: m/z 450,1 (ES+), 448,1 (ES-).
EXEMPLO 181
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(6-(2-metoxietóxi)piridina-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-103
Figure img0520
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 3-amino-6-(2-metoxietóxi)piridina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (CDCI3 + traço de DMSO-d6) δ ppm: 3,44 (s, 3H), 3,75 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 5,81 (dd, J = 1,8 & 9,6 Hz, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,80 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 2,8 & 9,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,9 Hz, 1H); LCMS : m/e 425,1 (M+1).
EXEMPLO 182
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(4-(3-metilsulfonilpropóxi)fenil)aminopirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-97
Figure img0521
O composto do título foi preparado como um sal de TFA de a-cordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 4-(3-metilsulfonilpropóxi)anilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (CDCI3 + traço de DMSO-d6) δ ppm: 1,95 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,98 (m, 5H), 3,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,45 (dd, J = 4,1 & 7,3 Hz, 1H), 6,07 (m, 2H), 6,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,77 (m, 4H), 7,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,70 (br, 1H); LCMS : m/e 486,1 (M+1).
EXEMPLO 183
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(6-(trideutereometóxi)piridina-3- ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-95
Figure img0522
O composto do título foi preparado como um sal de TFA de a-cordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 6-(trideuteriometóxi)piridin-3-amina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (CDCI3 + traço de DMSO-d6) δ ppm: 5,78 (dd, J = 3,7 & 7,8 Hz, 1H), 6,40 (m, 2H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,75 (dd, J = 2,7 & 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H); LCMS : m/e 384,1 (M+1).
O intermediário 6-(trideutratedmetóxi)piridin-3-amina foi prepara- do pelo esquema mostrado abaixo.
Figure img0523
A) NaH, CD3OD, temperatura ambiente; BH3-NMe3, Pd(OH)2
Figure img0524
A NaH (60 %, 0,30 g) em 5 mL de CD3OD a 0 °C foi adicionado A NaH (60 %, 0,30 g) em 5 mL de CD3OD a 0 °C foi adicionado 2-cloro-5-nitropiridina (1,0 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A está mistura foram adicionados BH3NMe3 (550 mg) e Pd(OH)2 (100 mg). A mistura resultante foi refluxada durante 2 horas. Após resfriamento, a mistura foi concentrada e purificada usando cromatografia de sílica-gel para fornecer a 6-(trideuteratedmetóxi)piridin-3-amina desejada (130 mg). 1H RMN (CDCI3) δ ppm: 3,30 (br, 2H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), Exemplo 184 Preparação de N-(3-(5-flúor-2(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida I-148 etapas e intermediários descritos no exemplo 98 usando 3,4,5-trimetoxianilina no lugar de 4 na etapa-2. MS: m/e 441 [M+1].
EXEMPLO 184
Preparação de N-(3-(5-flúor-2(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida I-148
Figure img0525
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 98 usando 3,4,5-trimetoxianilina no lugar de 4 na etapa-2. MS: m/e 441 [M+1].
EXEMPLO 185
Preparação de 3-metil-1-(3-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4- ilamino)fenil)but-2-en-1 -ona I-232
Figure img0526
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 112 usando 2,4-dicloro-5-metilpirimidina no lugar de 1 na etapa-1 e anilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (CDCI3) δ ppm: 1,97 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,97 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,24 (t, J = 10,36 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,44 (t, J= 10,64 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 10,48 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 10,28 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H); LCMS : m/e 359 (M+1).
EXEMPLO 186
Preparação de 1-(3-(5-metil-2-fenilamino)pirimidin-4-ilamino(piperidin-1-il)prop-2-en-ona I-27
Figure img0527
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 1 usando 1-terc-butoxicarbonil- 3-aminopiperidina no lugar de 1 na etapa-1. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,30-1,50 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,75-3,31 (m, 2H), 3,99-4,09 (m, 2H), 4,10-4,15 & 4,40-4,47 (m, 1H), 5,49 & 5,70 (d, J = 10,8 Hz & d, J = 9,2 Hz respectivamente, 1H jun- to), 6,02 & 6,13 (d, J = 17,6 Hz & d, J = 16,8 Hz respectivamente, 1H junto), 6,25-6,40 (m, 1H), 6,63 & 6,80-6,90 (dd, J = 10,8, 16,8 Hz & m respectivamente, 1H junto), 6,75-6,85 (m, 1H), 7,15 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,69 (bs, 3H), 8,81 (s, 1H); LCMS: m/e 337,8 (M+1).
EXEMPLO 187
Preparação de 3-(4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-ilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)benzenossulfonamida I-40
Figure img0528
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 1 usando 6-amino-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina no lugar de 1 na etapa-1. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,10 (s, 3H), 2,80-2,83 (m, 2H), 3,75-3,90 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 5,71-5,74 (m, 1H), 6,16 (dd, J = 2,32 & 16,76 Hz, 1H), 6,87-6,91 (m, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 4H), 7,53-7,57 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,05 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 9,31 (s, 1H); LCMS: m/e 464,8 (M+1).
EXEMPLO 188
Preparação de (S)-N-(3-(5-flúor-2-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)piridina-3- ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-54
Figure img0529
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando (S)-3-amino-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)piridina no lugar de 4 na etapa-2. MS: m/e = 437 [M+1],
EXEMPLO 189
Preparação de N-(3-(5-trifluorometil-2-(fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-245
Figure img0530
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas, e intermediários descritos abaixo.
Figure img0531
A) 2, ZnCI2, DCE, t-BuOH (1:1) , 0 °C, 30 min; B) 4, DMF, DIE-PA, 70 °C, 16 h; C) TFA, DCM, temperatura ambiente, 1 h; D) 7, TEA, DCM.
Figure img0532
A uma solução resfriada (0 °C) de 1 (2 g, 9,2 mmol) em 80 mL de uma mistura de 1:1 de tBuOH/DCE foi adicionado cloreto de zinco (11 mL de uma solução em éter a 1 Μ, 1,2 eq). Após uma hora, 2 (0,858g, 9,2 mmol) foi adicionado seguido por adição gota a gota de trietilamina (1,03 g; 1,1 eq) em 10 mL de DCE/t-BuOH. Após agitar durante 30 minutos, Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e lavado com salmoura (10 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O produto desejado 3 foi obtido como um sólido branco seguindo recristalização de EtOAc/Hexano (1:9), (2g, 80 %).
Figure img0533
A uma solução de 3 (0,5 g, 1,82 mmol) e 4 (0,38 g, 1,83 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado DIPEA (0,283 g, 2,192 mmol) e a mistura foi aquecida a 60 °C sob uma atmosfera de argônio durante 16 horas. O solvente foi destilado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e lavado com salmoura (10 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna rápida (eluente: EtOAc/hexano 1:1) para fornecer 5 como um sólido branco (0,48 g, 60 %).
Figure img0534
A uma solução de 6 (0,25 g, 0,63 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2, lavado com 10 % de solução de NaHC03 aquosa, secado (Na2SO4), filtrado, e evaporado sob pressão redu-zida para fornecer a amina como sólido branco.
Figure img0535
A uma solução agitada de 6 (0,2 g) em DCM (20 mL) sob atmosfera de argônio resfriada a -40 °C foi adicionada trietilamina seguida por adi-ção gota a gota de 7 (0,069 g, 0,686 mmol). A mistura resultante foi agitada a -40 °C durante 10 minutos. A mistura reacional foi diluída com DCM (50 mL) e lavada com salmoura (10 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em silica-gel usando (MeOH- EtOAc 5:95) como eluente para fornecer o composto-alvo I-245. 1H RMN (200 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60-7,05 (m, 7H), 6,90 (m, 1H), 6,35 (m, 2H), 5,75 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H).
EXEMPLO 190
Preparação de N-(3-(5-trifluorometil-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-242
Figure img0536
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 189 usando 3-metoxianilina no lugar de 2 na etapa-1. 1H RMN (200 MHz, CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,37-7,09 (m, 5H) 6,53 (m, 1H), 6,41 (m, 2H), 5,79 (dd, J = 8,0, 2,0, Hz, 1H), 3,66 (s, 3H).
EXEMPLO 191
Preparação de N-(4-(5-trifluorometil-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenii)acrilamida I-236
Figure img0537
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 189 usando 3-metoxianilina no lugar de 2 na etapa-1 e 4-amino-N-terc-butoxicarbonilanilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (200 MHz, CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,70 (d, J = 6,0Hz) 1H), 7,46 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,09 (brs, 1H), 7,07 (m, 2H) 6,51 (m, 1H), 6,44 (m, 2H), 5,80 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H).
EXEMPLO 192
Preparação de N-(4-(5-trifluorometil-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)metilacrilamida I-235
Figure img0538
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 189 usando 3-metoxianilina no lugar de 2 na etapa-1 e 4-aminofenilmetil-N-terc-butoxicarbonilamina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (200 MHz, CD3OD) 88,30 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,60 (m, 1H) 6,34 (m, 2H), 5,75 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
EXEMPLO 193
Preparação de N-(4-cloro-3-(5-trifluorometil-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin- 4-ilamino)fenil)acrilamida I-227
Figure img0539
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 189 usando 3-metoxianilina no lugar de 2 na etapa-1 e N-terc-butoxicarboni-3-amino-6-cloroanilina no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (200 MHz, CD3OD) δ 8,33 (s, 1H), δ 8,08 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,21-7,07 (m, 3H), 6,60-6,36 (m, 3H), 5,84 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H).
EXEMPLO 194
Preparação de N-(3-(5-trifluorometil-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)metilacrilamida I-226
Figure img0540
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 189 usando 3-metoxianilina no lugar de 2 na etapa-1 e 3-aminofenilmetil-N-terc-butoxicarbonilamina no lu- gar de 4 na etapa-2. 1H RMN (200 MHz, CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 7,71-7,33 (m, 3H), 7,21-7,08 (m, 4H), 6,57 (m, 1H), 6,26 (d, J = 4Hz, 2H), 5,69 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,67 (s, 3H).
EXEMPLO 195
Preparação de N-(4-(5-trifluorometil-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-218
Figure img0541
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 189 usando 3-amino-6-metoxipiridina no lugar de 2 na etapa-1. 1H RMN (200 MHz, CD3OD) δ 8,21 (s, 1H), 7,90-7,78 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,40 (m, 2H), 5,75 (dd, J =8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H).
EXEMPLO 196
Preparação de N-(4-(5-trifluorometil-2-(5-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-214
Figure img0542
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 189 usando 3-amino-5-metoxipiridina no lugar de 2 na etapa-1 e 4-amino-N-terc-butoxicarbonilanilina no lugar de 4 na etapa-2. MS: m/e = 431 [M+1],
EXEMPLO 197
Preparação de 1-(3-(5-trifluorometil-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-3-metil-but-2-en-1 -ona I-225
Figure img0543
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 189 usando 3-metoxianilina no lugar de 2 na etapa-1 e 1-(3-aminofenil)-3-metilbut-2-en-1-ona no lugar de 4 na etapa-2. 1H RMN (200 MHz, CDCI3) δ 8,33 (s, 1H), δ 8,38 (s, 1H), 7,99- 7,77 (m, 4H), 7,50 (m, 2H), 7,20-7,01 (m, 4H), 6,68-6,60(m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
1-(3-Aminofenil)-3-metilbut-2-en-1-ona foi preparado de acordo com o esquema, etapas, e intermediários descritos abaixo.
Figure img0544
A) Boc2O, NEt3, DMAP, DCM; B) NHMe(OMe)-HCI, TBTU, DCM, 0 °C a temperatura ambiente; C) 4, THF, 0 °C a temperatura ambiente; D) TFA, DCM.
Figure img0545
Di-terc-butildicarbonato (6,54 g, 30 mmol, 1,5 eq.) foi adicionado a uma solução de 1 (2,70 g, 20 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) contendo Et3N (3,4 mL, 24 mmol, 1,2 eq.) e DMAP (122 mg, 1,0 mmol, 5 mol %). a mistura foi agitada durante a noite sob um tubo de secagem CaCI2. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dividido entre éter (50 mL) e água (50 mL). A fase aquosa foi extraída com éter em seguida acidificada para pH 3 com HCI a 1N e extraída com EtOAc (2 X 50 mL). As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com água e salmoura e secadas em NaSO4. A concentração froneceu o produto bruto que foi cristalizado de EtOAc/hexanos para fornecer 2 (2,92 g, 62 %).
Etapa-2
Figure img0546
Α uma mistura de 2 (1,5 g, 6,33 mmol), cloridrato de N-metóxi-N-metilamina (614 mg, 6,33 mmol), e TBTU (2,05 g, 6,33 mmol) em DCM (30 mL) a 0 °C foi adicionada NEt3 (2,7 mL, 19 mmol, 3 eq.)· A mistura foi agitada durante 30 minutos a 0 °C em seguida em temperatura ambiente duran-te 2 horas na qual análise de HPLC indicou que a reação estava completa. A mistura reacional foi vertida em 150 mL de água fria e o produto precipitado como um sólido branco que foi coletado e lavado com água fria. O produto foi secado em um forno a vácuo durante a noite para fornecer 3 (1,34 g, 75 %) como um sólido branco.
Figure img0547
A uma solução de 3 (546 mg, 1,95 mmol) em THF (3 mL) a 0 °C sob Ar foi adicionado gota a gota 4 (0,5 M em THF, 9,75 mL, 4,9 mmol, 2,5 eq.). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos em seguida o banho resfriado foi removido e a reação foi agitada em TA durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C e saciada com ácido cítrico a 5 % de solução. Após diluição com água (10 mL) a fase aquosa foi extraída com éter (2X15 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secadas em NaSO4. A concentração froneceu 5 (82 %) como um sólido amarelo que foi suficientemente puro para ser usado dire- tamente na próxima etapa.
Figure img0548
Uma amostra de 400 mg de 5 foi tratada com 5 mL de 1:3 CH2Cl2 : ácido trifluoroacético e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo redissolvido em CH2Cl2 e reevaporado três vezes. O resíduo foi novamente apreendido em CH2Cl2 e a solução lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada de CH2Cl2 foi secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada para fornecer 6 como um sólido branco que foi usa- do diretamente na reação seguinte.
EXEMPLO 198
Preparação de 1-(3-(2-(3-Metóxi-fenilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexil)-3-metil-but-2-en-1 -ona I-213
Figure img0549
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 189 usando 3-metoxianilina em lugar de 2 na Etapa-1 e (d,l)-c/s-1-(3-Amino-ciclo-hexil)-3-metil-but-2-en-1-ona em lugar de 4 na Etapa-2. 1H RMN (200 MHz, CDCI3) δ 8,07 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19-7,0 (m, 3H), 6,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,89-1,15 (m, 14H).
(D,L)-C/S-1 -(3-Amino-ciclo-hexil)-3-metil-but-2-en-1 -ona foi prepa- rado de acordo com o esquema, etapas, e intermediários descritos abaixo.
Figure img0550
A) Boc20, Na2CO3, acetona, H2O; B) NHMe(OMe)-HCI, TBTU, DCM, 0 °C a temperatura ambiente; C) 4, THF, 0 °C a temperatura ambiente; D) TFA, DCM.
Etapa-1
Figure img0551
A uma solução agitada de (+)-1 (4,05 g, 28,2 mmol) em água (150 mL) contendo Na2CO3 (3,0 g, 28,2 mmol) e acetona (100 ml_) foi adicionado BOC2O (7,4 g, 33,8 mmol, 1,2 eq) e a mistura foi agitada a 25°C durante a noite. A acetona foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter (2X). A camada aquosa foi acidificada para pH 3 e o produto precipitado foi coletado e lavado com água. O produto foi secado em um forno a vácuo durante a noite para fornecer 2 (5,90 g, 85 %) como um sólido branco.
Figure img0552
A uma solução agitada de 2 (2,45 g, 10,1 mmol), TBTU (3,44 g, 10,6 mmol, 1,05 eq) e cloridrato de N-metil-N-metoxiamina (1,03 g, 10,6 mmol, 1,05 eq) em CH2Cl2 (40 mL) a 0 °C foi adicionado trietilamina (4,25 mL, 30,3 mmol, 3 eq). A mistura foi agitada a 0 °C durante 20 minutos e o banho foi removido e a agitação foi continuada durante 3 horas a 25°C. A-pós saciamento com água, o CH2Cl2 foi separado e o resíduo foi dividido entre éter e água. A fase aquosa foi extraída com éter e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secadas em Mg-SO4. Evaporação dos solventes forneceu 3 (2,37 g, 82 %) como um sólido branco.
Figure img0553
A uma solução de 3 (1,23 g, 4,32 mmol) em THF (20 mL) a 0 °C sob argônio foi adicionado gota a gota 4 (27 mL, 0,5 M em THF, 10,8 mmol, 2,5 eq). Após a adição ser completada, a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, em seguida em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C em seguida saciada com solução de ácido cítrico a 5 % (5 mL). Após diluição com água a mistura foi extraída com éter (2X) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secadas em NaSO4. Evaporação deixou um resíduo laranja que foi cromatografado em sílica-gel eluindo com 20 % EtOAc em hexanos para fornecer 5 (600 mg, 56 %) como um sólido amarelo-claro.
Figure img0554
Uma amostra de 500 mg de 5 foi tratada com 6mL 1:3 CH2Cl2 : ácido trifluoroacético e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo redissolvido em CH2Cl2 e reevaporado três vezes. O resíduo foi novamente apreendido em CH2Cl2 e a solução lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada de CH2Cl2 foi secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada para fornecer 6 como um sólido branco que foi usado diretamente sem purificação.
EXEMPLO 199
Preparação de 1 -(5-(5-trifluorometil-2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-il)amino-1,3-di-hidroisoindol-2-il)2-propen-1-ona I-132
Figure img0555
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 189 usando 3-metoxianilina em lugar de 2 na Etapa-1 e 2-(N-terc-butoxicarbonil)-5-aminoisoindolina em lugar de 4 na Etapa-2. MS m/e =456 [M+1],
EXEMPLO 200
Preparação de 3-(2-(2-acriloilisoindolin-5-ilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)benzonitrila I-106
Figure img0556
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 2 usando 5-flúor-2,4-dicloropirimidina em lugar de 1 e 3-aminobenzonitrila em lugar de 2 na Eta-pa-1 e 2-(terc-butoxicarbonil-5-aminoisoindolina em lugar de 4 na Etapa-2. LC/MS (TA = 2,82/(M + H)) 401,1.
EXEMPLO 201
Preparação de N-(3-(5-flúor-4-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)metilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida I-53
Figure img0557
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 2 usando 5-flúor-2,4-dicloropirimidina em lugar de 1 e 3-aminometil-6-trifluorometilpiridina em lugar de 2 na Etapa-1. LC/MS (TA = 2,805/(M + H)) 433,0.
EXEMPLO 202
Preparação de N-(3-(4-((2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)metilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida I-6
Figure img0558
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 2 usando 5-flúor-2,4-dicloropirimidina em lugar de 1 e 3-aminometil-2,3-di-hidrobenzofurano em lugar de 2 na Etapa-1. LC/MS (TA = 2,815/(M + H)) 406,2.
EXEMPLO 203
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(4-metoxibenzilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-241
Figure img0559
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas etapas e intermediários descritos no exemplo 20 usando 4-metoxibenzilamina em lugar de 4 na Etapa-2. LC/MS (TA = 2,801/(M + H)) 394,2.
EXEMPLO 204
Preparação de N1-(3-(3-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-metilpirimidin-2- ilamino)fenóxi)propil)-N5-(15-oxo-19-((3aR,4R,6aS)-2-oxo-hexa-hidro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-4-ii)-4,7,10-trioxa-14-azanonadecil)glutaramida I-215
Figure img0560
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0561
A) TFA, DCM; B) N-Biotinil-NH-(PEG)2-COOH-DIPEA, HOBt, EDC, NMM, DMF.
Figure img0562
I-45 (97 mg, 0,19 mmol; síntese de I-45 fornecido no exemplo 62) foi dissolvido em DCM (10 mL). Ácido trifluoroacético (200 μL) foi adi- cionado e deixado agitar em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido por meio de evaporação rotatória para fornecer uma espuma marrom-castanho (130 mg) que foi usada sem purificação na reação seguinte. LC/MS (TA = 2,63/(MH+) 419,2).
Etapa-2
Figure img0563
1 (80 mg, 0,15 mmoL) foi dissolvido em DMF (2 mL). À mistura foi adicionado N-Biotinil-NH-(PEG)2-COOH-DIPEA (114 mg, 0,16 mmol) e HOBt (25 mg, 0,16 mmoL (89 %)), e a mistura foi resfriada em um banho de água gelada. EDC (32 mg, 0,16 mmoL) foi adicionado, seguido por N-metilmorfolina (50 μL, 0,45 mmoL). A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e continuar a agitar durante 30 minutos. Purificação direta por cromatografia flash usando 10 % gradiente de MeOH em DCM forneceu 40 mg de 1-215 como uma película amarela. LC/MS (TA = 2,654/(MH+) 961,3).
EXEMPLO 205
Preparação de N-(3-(3-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)fenóxi)propil)-5-((3aS,4S,6aR)-2-oxo-hexa-hidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamida I-237
Figure img0564
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 204 usando D-(+)-biotina em lugar de N-Biotinil-NH-(PEG)2-COOH-DIPEA na Etapa-2. LC/MS (TA = 2,686/(M + H)) 645,2.
EXEMPLO 206
Preparação de (R)-N-(3-(5-flúor-2-(3-flúor-4-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi) fenila-mino) pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-316
Figure img0565
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando (R)-3-flúor-4-(tetra-hidrofuran-3-iloxianilina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,85-2,00 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,70-3,90 (m, 4H), 4,90 (s, 1H), 5,73 (dd, J = 1,56 & 10,04 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 1,76 & 17,00 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10,08 & 16,88 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,04 Hz, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,67-7,71 (m, 2H), 7,68 (dd, J = 1,96 & 14,08 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,1 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); LCMS : m/e 452,0 (M-1)·
EXEMPLO 207
Preparação de 1 -(4-(5-flúor-2-(3-flúor-4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-3-metilbut-2-en-1-ona I-325
Figure img0566
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 112, usando 4-aminobenzoato de metila em lugar de 2 na Etapa 1 e 3-flúor-4-(2-metoxietóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,01 (s, 3H), 2,15 (d, J = 0,72 Hz, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,66 (dd, J = 3,64 & 4,56 Hz, 2H), 4,11 (dd, J = 4,44 & 6,12 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,08 (t, J = 9,44 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,44 & 14,24 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,96 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,92 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,73 (s, 1H); LCMS : m/e 455 (M+1).
EXEMPLO 208
Preparação de 1 -(3-(5-flúor-2-(3-flúor-4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-3-metilbut-2-en-1-ona I-323
Figure img0567
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 112, usando 2-(3-flúor-4-(2-metoxietóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,95 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,63 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 4,36 Hz, 2H), 6,85 (bs, 1H), 6,97 (t, J = 9,52 Hz, 1H), 7,26 (bd, J = 8,32 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 7,62-7,67 (m, 2H), 8,08 (bd, J = 7,04 Hz, 1H), 8,15-8,16 (m, 2H), 9,29 (s, 1H), 9,58 (s, 1H); LCMS : m/e 455 (M+1).
EXEMPLO 209
Preparação de 1-(4-(5-flúor-2-(3-flúor-4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-2-metilprop-2-en-1 -ona I-324
Figure img0568
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 112, usando 4-aminobenzoato de metila em lugar de 2 na Etapa 1, 3-flúor-4-(2-metoxietóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2 e brometo de isopropenilmagnésio em lugar de 8 na E-tapa 5. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,0 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,66 (t, J = 4,36 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 4,44 Hz, 2H), 5,55 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,07 (t, J = 9,32 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,72-7,76 (m, 3H), 7,99 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 3,56 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,75 (s, 1H); LCMS : m/e 441,2 (M+1).
EXEMPLO 210
Preparação de 1 -(4-(5-flúor-2-(3-flúor-4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-3-metilbut-3-en-2-ona I-329
Figure img0569
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 112, usando 4-aminofenilacetato de etila em lugar de 2 na Etapa 1, 3-flúor-4-(2-metoxietóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2 e brometo de isopropenilmagnésio em lugar de 8 na Etapa 5. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,79 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,62 - 3,65 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,08-4,10 (m, 2H), 5,95 (d, J = 1 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 7,01 (t, J = 9,44 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,64-7,70 (m, 3H), 8,08 (d, J = 3,72 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,33 (s, 1H); LCMS : m/e 455,3 (M+1).
EXEMPLO 211
Preparação de 1 -(4-(5-flúor-2-(3-flúor-4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-4-metilpent-3-en-2-ona I-331.
Figure img0570
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 112, usando 4-aminofenilacetato de etila em lugar de 2 na Etapa 1, 3-flúor-4-(2- metoxietóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,84 (d, J = 1 Hz, 3H), 2,05 (d, J = 0,92 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,62-3,64 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,07-4,09 (m, 2H), 6,21 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8,68 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 7,65-7,72 (m, 3H), 8,08 (d, J = 3,72 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,34 (s, 1H); LCMS : m/e 469,3 (M+1).
EXEMPLO 212
Preparação de 1 -(3-(5-flúor-2-(3-flúor-4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-2-metilprop-2-en-1 -ona I-322
Figure img0571
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 112, usando 1,3-flúor-4-(2-metoxietóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2 e brometo de isopropenilmag-nésio em lugar de 8 na Etapa 5. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,96 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,63 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 4,36 Hz, 2H), 5,62 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,99 (t, J = 9,24 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,56 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,62 (bd, J = 14,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,12-8,14 (m, 2H), 9,25 (s, 1H), 9,58 (s, 1H); LCMS : m/e 441,2 (M+1).
EXEMPLO 213
Preparação de 1 -(3-(5-flúor-2-(3-flúor-4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-3-metilbut-3-en-2-ona I-328
Figure img0572
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 112, usando 3-aminofenilacetato de etila em lugar de 2 na Etapa 1, 3-flúor-4-(2-metoxietóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2 e brometo de isopropenilmag-nésio em lugar de 8 na Etapa 5. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,8 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,64 (t, J = 4,56 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,09 (t, J = 4,37 Hz, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,66-7,72 (m, 2H), 8,10 (d, J = 3,56 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,36 (s, 1H); LCMS : m/e 455,1 (M+1).
EXEMPLO 214
Preparação de 2-((3-(5-flúor-2-(3-flúor-4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)(hidróxi)metil)acrilonitrila I-326
Figure img0573
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 107, usando 3-flúor-4-(2-metoxietóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 3,30 (s, 3H), 3,62-3,65 (m, 2H), 4,09 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 5,29 (d, J = 3,84 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,31 (d, J = 4,04 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 9,24 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,44 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 2,32 & 14,44 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 3,68 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); LCMS : m/e 454 (M-M).
EXEMPLO 215
Preparação de 2-((4-(5-flúor-2-(3-flúor-4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)(hidróxi)metil)acrilonitrila I-327
Figure img0574
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 107, usando 4-aminobenzoato de metila em lugar de 2 na Etapa 1 e 3-flúor-4-(2-metoxietóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 3,30 (s, 3H), 3,64 (dd, J = 2,96 & 4,56 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 4,48 Hz, 2H), 5,29 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,24 (d, J = 4,12 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 3H), 7,68 (dd, J = 2,2 & 14,16 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 3,68 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,42 (s, 1H); LCMS : m/e 454,0 (M+1).
EXEMPLO 216
Preparação de N-(3-(2-(4-cloro-3-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-249
Figure img0575
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 4-cloro-3-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,20 (s, 6H), 3,61 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 5,75 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 18,36 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10,32 & 17,08 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,55 (d, J = 7,08 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,12 (d, J = 3,44 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); LCMS : m/e 472,0 (M+1).
EXEMPLO 217
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-flúor-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-315
Figure img0576
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-flúor-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,19 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 4,62 (s, 1H), 5,75 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10 & 16,8 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J =13,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); LCMS : m/e 456 (M-1).
EXEMPLO 218
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-flúor-4-(1-hidroxipropan-2-ilóxi)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-333
Figure img0577
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-flúor-4-(2-hidróxi-1-metiletóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,16 (d, J = 6,12 Hz, 3H), 3,40-3,46 (m, 1H), 3,50-3,56 (m, 1H), 4,22 (sextet, J = 5,6 Hz, 1 Η), 4,84 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,96 & 10,08 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,92 & 16,92 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 10,08 & 16,92 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 9,32 Hz, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,44 & 14,28 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,68 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); LCMS : m/e 442,2 (M+1).
EXEMPLO 219
Preparação de N-(3-(2-(4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-3-fluorofenilamino)-5- fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-334
Figure img0578
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-3-fluoroanilina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 3,42 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,8-3,9 (m, 1H), 3,94 (dd, J = 4,36 & 9,92 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 5,64 Hz, 1H), 4,93(d, J = 5,08 Hz, 1H), 5,7-5,8 (m, 1H), 6,24 (dd, J = 1,64 & 16,84 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10 & 16,96 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 9,32 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,96 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,44 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 14,24 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,09 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); LCMS : m/e 456 (M-1).
EXEMPLO 220
Preparação de N-(3-(2-(4-cloro-3-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-ilóxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-336
Figure img0579
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 4-cloro-3-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-ilóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DM-SO-d6) δ ppm: 1,22 (s, 6H), 3,47 (d, J = 5,88 Hz, 2H), 4,88 (t, J = 5,84 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 3,24 & 10 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 2 & 16,92 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 10,12 & 17,08 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,51-7,60 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 8,13 (d, J = 3,56 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); LCMS : m/e 472,2 (M+1).
EXEMPLO 221
Preparação de N-(3-(2-(4-cloro-3-(1-hidroxipropan-2-ilóxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-337
Figure img0580
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 4-cloro-3-(1-hidroxipropan-2-ilóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (d, J = 6,12 Hz, 3H), 3,40-3,47 (m, 1H), 3,50-3,56 (m, 1H), 4,20- 4,30 (m, 1H), 4,82 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,88 & 10,08 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,92 & 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 & 16,92 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,12 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); LCMS : m/e 458,0 (M+1).
EXEMPLO 222
Preparação de N-(3-(2-(4-(2,3-di-hidroxipropóxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-335
Figure img0581
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 4-(1-hidroxipropan- 2-ilóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 3,43 (dd, J = 0,64 & 6,84 Hz, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,62 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 4,76 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,76 & 10,08 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,72 & 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 & 16,88 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,38-7,53 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 8,05 (d, J = 3,68 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); LCMS : m/e 440,3 (M+1).
EXEMPLO 223
Preparação de (R)-N-(3-(2-(4-cloro-3-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-341
Figure img0582
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando (R)- 4-cloro-3-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2.1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,85-1,95 (m, 1H), 2,0-2,15 (m, 1H), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,73-3,83 (m, 3H), 4,68 (s, 1H), 5,74 (dt, J = 1,92 & 10,0 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 1,88 & 16,92 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 10,12 & 16,96 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 4,16 & 8,76 Hz, 1H), 7,41-7,47 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 8,13 (d, J = 3,56 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); LCMS : m/e 469,8 (M+1).
EXEMPLO 224
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-flúor-4-(1 -hidróxi-2-metilpropan-2-ilóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-332
Figure img0583
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-flúor-4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-ilóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DM-SO-d6) δ ppm: 1,13 (s, 6H), 3,36 (d, J = 5,84 Hz, 2H), 4,86 (t, J = 5,84 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 1,96 & 10,04 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,96 & 16,96 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10,08 & 16,92 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 9,16 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,64 & 8,96 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,12 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,48 & 13,84 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,68 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,10 (s, 1H); LCMS: m/e 456,2 (M+1).
EXEMPLO 225
Preparação de N-(3-(2-(3-(2,3-di-hidroxipropóxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-339
Figure img0584
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-(2,3-di-hidroxipropóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (MeOD) δ ppm: 3,59-3,69 (m, 2H), 3,88-3,98 (m, 3H), 5,78 (dd, J = 2,16 & 9,6 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 2,24 & 17,04 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 9,56 & 16,96 Hz, 1H), 6,54-6,57 (m, 1H), 7,08-7,12 (m, 2H), 7,32 (t, J = 7,92 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 7,88 & 13,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H); LCMS : m/e 440,1 (M+1).
EXEMPLO 226
Preparação de N-(4-(5-flúor-2-(3-flúor-4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-351
Figure img0585
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando terc-butoxicarbonilamino-4-aminoanilina em lugar de 2 na Etapa 1 e 3-flúor-4-(2-metoxietóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 3,30 (s, 3H), 3,63 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 4,48 Hz, 2H), 5,74 (dd, J = 2 & 10,08 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,96 & 16,92 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10,04 & 16,96 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 9,48 Hz, 1H), 7,23 (bd, J = 7,44 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,70-7,74 (m, 3H), 8,07 (d, J = 3,72 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); LCMS : m/e 442,0 (M+1).
Exemplo 227
Preparação de 2-((3-(5-flúor-2-(6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)piridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)(hidróxi)metil)acrilonitrila I-312
Figure img0586
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 107, usando 3-amino-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)piridina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (s, 6H), 3,98 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 5,31 (d, J = 3,88 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,32 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,84 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,72 & 8,88 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,44 (s, 1H); LCMS : m/e451 (M+1).
EXEMPLO 228
Preparação de 4-(4-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)fenóxi)-N-metilpicolinamida I-342
Figure img0587
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 4-(4-aminofenóxi)- N-metilpicolinamida em lugar de 4 na Etapa 2. LC/MS (M + H) 500,2
EXEMPLO 229
Preparação de (R)-1-(3-(3-flúor-4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona I-344
Figure img0588
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando (R)-1-terc-butoxicarbonil-3-aminopiperidina em lugar de 2 na Etapa 1 e 3-flúor-4-(2-metoxietóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. LC/MS (M + H) 434,1.
EXEMPLO 230
Preparação de (R)-1-(3-(4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona I-345
Figure img0589
O composto do título foi preparado de acordo com os esque- mas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando (R)-1 -terc-butoxicarbonil-3-aminopiperidina em lugar de 2 na Etapa 1 e 4-(2- metoxietóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. LC/MS (M + H) 416,2
EXEMPLO 231
Preparação de 4-(4-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)fenóxi) piridina I-346
Figure img0590
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 4-(4-aminofenóxi)piridina em lugar de 4 na Etapa 2. LC/MS (TA = 2,802/(M + H)) 500,2
EXEMPLO 232
Preparação de 1-((R)-3-(5-flúor-2-(4-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona I-347
Figure img0591
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando (R)-1 -terc-butoxicarbonil-3-aminopiperidina em lugar de 2 na Etapa 1 e 4-(S)-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. LC/MS (M + H) 428,3.
EXEMPLO 233
Preparação de 1 -((R)-3-(5-flúor-2-(4-((R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona I-348
Figure img0592
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando (R)-1-terc-butoxicarbonil-3-aminopiperidina em lugar de 2 na Etapa 1 e 4-(R)-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. LC/MS (M + H) 428,3.
EXEMPLO 234
Preparação de N-(3-(2-(2,3-di-hidrobenzo[b]1,4]dioxin-6-ilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-349
Figure img0593
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 6-amino-2,3-di-hidrobenzo[b]1,4]dioxano em lugar de 4 na Etapa 2. LC/MS (M + H) 408.
EXEMPLO 235
Preparação de 1 -(6-(4-(3-cloro-4-(piridina-2-ilmetóxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)prop-2-en-1 -ona I-343
Figure img0594
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 35, usando 3-cloro-4-(piridina-2-ilmetóxi)anilina em lugar de 2 na Etapa 1. LC/MS (M + H) 533,1.
EXEMPLO 236
Preparação de N-(3-(5-ciano-2-(3-flúor-4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-350
Figure img0595
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 94, usando 3-flúor-4-(2-metoxietóxi)anilina for 4 na Etapa 2. LC/MS (M + H) 449,1
EXEMPLO 237
Preparação de N-(3-(5-trifluorometil-2-(3-flúor-4-(2-metoxietóxi)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-352
Figure img0596
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 189 usando 3-flúor-4-(2-metoxietóxi)anilina for 2 na Etapa 1. LC/MS (M + H) 492,1
EXEMPLO 238
Preparação de N-(3-(2-(4-cloro-3-(2-metoxietóxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-321
Figure img0597
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 4-cloro-3-(2-metoxietóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 3,30 (s, 3H), 3,60 (t, J = 4,56 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 3,48 Hz, 2H), 5,74 (dd, J = 4,36 & 10,0 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,8 & 16,88 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 4,36 & 10,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,04 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,16 & 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,47-7,49 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); LCMS : m/e 458,0 (M+1).
EXEMPLO 239
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)piridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-313
Figure img0598
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-amino-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)piridina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,16 (s, 6H), 3,93 (s, 2H), 4,57 (s, 1H), 5,74 (dd, J = 1,68 & 10,04 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,84 & 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,04 & 16,88 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,04 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 2,72 & 8,92 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,68 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,52 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); LCMS : m/e 439,0 (M+1).
EXEMPLO 240
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-flúor-4-(3-(metilsulfonil)propóxi) fenilamino) pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-318
Figure img0599
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 20, usando 3-flúor-4-(3- (metilsulfonil)propóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,05-2,15 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,24 (t, J = 7,56 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 6,12 Hz, 2H), 5,74 (dd, J = 1,84 & 9,72 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 1,72 & 16,96 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 10 & 16,84 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 9,36 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,04 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,2 & 14,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,10 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); LCMS : m/e 504,2 (M+1).
EXEMPLO 241
Preparação de 1 -(3-(5-flúor-2-(3-flúor-4-(2-metoxietóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)-4-metilpent-3-en-2-ona I-330
Figure img0600
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 112, usando 4-aminometilbenzoato de etila em lugar de 2 na Etapa 1 e 3-flúor-4-(2-metoxietóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,83 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,64 (t, J = 4,56 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 4,08 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,44 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 9,36 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,84 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H), 8,09 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,34 (s, 1H); LCMS : m/e 469,1 (M+1).
EXEMPLO 242
Preparação de N-(3-(2-(4-cloro-3-(2,3-di-hidroxipropóxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-353
Figure img0601
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0602
A) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, tolueno, 110 °C 16 horas; B) TFA, CH2Cl2, temperatura ambiente, 2 h; C) cloreto de acriloíla, K2CO3, NMP, temperatura ambiente, 45 min.
Figure img0603
Uma solução de 2 (200 mg, 0,77 mmol), 1 (262 mg, 0,77 mmol), Pd(OAc)2 (17,3 mg, 0,07 mmol), BINAP (24 mg, 0,038 mmol) e Cs2CO3 (630 mg, 1,9 mmol) em tolueno desgaseificado (tolueno foi purgado com N2 durante 30 minutos) foi aquecida durante 16 horas a 100 °C sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi resfriada, diluída com EtOAc (15 mL) e filtrada por meio de Celite®. O filtrado foi lavado com água (5 mL) e salmoura (3 mL), secado em Na2SO4, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 3 (0,3 g, 69 %) como um sólido amarelo.
Figure img0604
A uma solução agitada de 3 (300 mg, 0,5 mmol) em CH2Cl2 seco (6 mL) a 0 °C foi adicionado CF3COOH (3 mL), e a mistura reacional foi mantida nesta temperatura durante 30 minutos. A reação foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitada nesta temperatura durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi saciado com água (5 mL), basificada com solução de NaCO3, e extraída com acetato de etila (2x10 mL). os extratos combinados foram lavados com água (5 mL) e salmoura (5 mL), secados em Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida para obter 4 (200 mg, 88%) como um sólido amarelo.
Figure img0605
A uma solução agitada de 4 (240 mg, 0,5 mmol), em NMP (1,5 mL) a 0 °C foi adicionado carbonato de potássio (780 mg, 5,7 mmol) e cloreto de acriloíla (57 mg, 0,5 mmol), e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 3 horas. A mistura reacional foi novamente agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e saciada por adição gota a gota a uma solução fria em agitação de 10 % NaHCO3 e agitada a 0 °C durante 30 minutos. Um sólido precipitou-se e foi isolado por filtração por meio de um funil Buchner. O sólido foi lavado com água fria, dissolvido em EtOAc (20 mL) e Foi basificado usando trietilamina e lavado com água (2 mL), salmoura (1 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (45 mg, 15,5 %) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 3,43-3,50 (m, 2H), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,89 - 3,92 (m, 1H), 4,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 1,92 & 10,04 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 1,92 & 16,92 Hz, 1H), 6,46 (dd, J= 10,08 & 16,92 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 2,2 & 8,72 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,14 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,48 (s, 1 Η), 10,13 (s, 1H); LCMS : m/e 473,8 (M+).
síntese de intermediário 2
Figure img0606
A) DIAD, PPh3, Et3N, THF seco, temperatura ambiente, 1 h; B) H2, Ni Ra, metanol, 2 horas.
Figure img0607
A uma solução agitada de 2' (0,640 g, 3,7 mmol) em THF (20 mL) foram adicionados V (0,5 g, 3,7 mmol), PPh3 (1,09 g, 4,1 mmol) e Et3N (0,73 g, 5,6 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C e DIAD (0,84 g, 4,1 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitar durante 1 hora. A reação foi saciada com água, extraída com acetato de etila (3x10 mL), e os extratos combinados foram lavados com água e solução salmoura (5 mL de cada). O resíduo obtido após concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, éter pet / acetato de etila, 9/1) para fornecer 3’ (0,6 g, 60 %) como um sólido branco.
Figure img0608
A uma solução de 3’ (0,3 g, 1,04 mmol) em metanol foi adicionado Níquel Raney (60 mg, 20 % peso/peso) sob N2, e a mistura reacional foi mantida sob atmosfera de H2 (pressão de bexiga) durante 16 horas. A mis- tura reacional foi filtrada por meio de um leito de Celite®, e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com HCI a 1,5 N (2 mL) e lavado com acetato de etila (5 mL) para remover impurezas orgânicas. A camada aquosa foi basificada com solução de NaHCO3 (5 mL), extraída com acetato de etila, lavada com água (2 mL) e salmoura (2 mL), e secada em Na2SO4 anidro. Filtração seguida por concentração sob pressão reduzida forneceu 2 (0,2 g, 76,9 %) como um líquido marrom.
EXEMPLO 243
Preparação de (S)-N-(3-(2-(4-cloro-3-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-354
Figure img0609
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo usando (S)- 4-cloro- 3-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)anilina em lugar de 4 na Etapa 2. LCMS : m/e 469,8 (M+1).
EXEMPLO 244
Preparação de (N-(3-(5-flúor-2-(3-flúor-4-(((2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-il)metóxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-355
Figure img0610
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0611
A) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, tolueno, 110 °C, 6 h; B) TFA, CH2Cl2, temperatura ambiente, 1 h; C) (Boc)2O, 30 minutos em seguida cloreto de acriloila, K2CO3, NMP, 0 °C, 90 minutos;D) HF (Solução aquosa a 49%), CH3CN, temperatura ambiente, 2 h; E) TFA, DCM, temperatura ambi-ente, 2 horas.
Figure img0612
Uma solução de 2 (0,50 g, 1,13 mmol), 1 (0,30g, 1,13 mmol), Pd(OAc)2 (0,0025 g, 0,1 mmol), BINAP (0,0035 g, 0,05 mmol) e Cs2CO3 (0,92 g, 2,8 mmol) em tolueno desgaseificado (tolueno foi purgado com N2 durante 30 minutos) foi aquecida a 110 °C durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi resfriada, diluída com EtOAc (20 mL), lavado com água (10 mL), salmoura (10 mL) e secada em Na2SO4. Filtração seguida por concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo que foi novamente lavado com hexano para fornecer 3 (0,3 g, 42,8 %) como um sólido amarelo.
Figure img0613
A uma solução de 3 (0,3 g, 0,44 mmol) em metanol (5 mL)) foi adicionado Pd/C (0,030 g, 10 % peso/peso) e a mistura reacional foi deixada agitar sob atmosfera de H2 (balão) em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de Celite® e foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4 (0,19 g, 67,6 %) como um sólido amarelo.
Figure img0614
A uma solução agitada de 4 (0,1 g, 0,15 mmol) em NMP (1,0 mL) em temperatura ambiente foi adicionado anidrido de Boc (0,046 g, 0,212 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 60 minutos. Ela foi em seguida resfriada para 0 °C e a ela foi adicionado K2CO3 (0,107 g, 0,77 mmol), cloreto de acriloíla (0,016 g, 0,18 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 90 minutos. A mistura reacional foi adicionada gota a gota, a uma solução fria em agitação de 10 % NaH-CO3. Após a adição ser concluída, a solução foi agitada durante 30 minutos a 0 °C, e o sólido foi isolado por filtração por meio de um funil Buchner. O sólido foi lavado com água fria, hexano e foi dissolvido em metanol: diclorometano (50:50, 10 mL) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi suspenso em água fria (5 mL), Et3N foi adicionado a ele e ele foi extraído com acetato de etila (2x10 mL). O extrato de acetato de etila combinado foi lavado com água (5 mL), salmoura (5 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi também purificado por cromato-grafia de coluna (SiO2, metanol/clorofórmio: 4/96) para fornecer 5 (0,075 g, 71,4 %) como sólido amarelo.
Figure img0615
A uma solução de 5 (15 mg, 0,02 mmol) em acetonitrila foi adi-cionado HF (Solução aquosa a 49%, 0,0048 ml_, 0,024 mmol) a 0 °C. A mistura reacional agitada em TA durante 2 horas, foi extraída com acetato de etila (2 mL), foi lavada com água (1 mL), e foi secada em Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo mostrou 60 % de pureza por LCMS e foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Figure img0616
A uma solução agitada de 6 (0,008 g, 0,013 mmol) em CH2Cl2 (0,024 mL) foi adicionado TFA (0,016 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi deixada vir para a temperatura ambiente e foi agitada durante mais 2 horas. Ela foi em seguida concentrada e foi agitada com NaHCO3 a 10 % frio (1,0 mL). Ela foi extraída com EtOAc (2x2 mL) e o extrato de EtOAc combinado foi lavado com salmoura (1 mL), foi secado em Na2SO4 e foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, metanol/clorofórmio: 2/98) e foi em seguida purificado por TLC preparativa para fornecer o composto do título (2 mg, 81 % de pureza por HPLC, e 79 % de pureza por LCMS) como um sólido branco. LCMS : m/e 483 (M+).
Composto 2 foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0617
A) MeOH, SOCI2, refluxo, 5 h; B) (Boc)20, Et3N, CH2Cl2, temperatura ambiente, 5 h; C) TBDMS-CI, imidazol, DMF, temperatura ambiente, 16 horas; D) solução de LAH (1M em THF), -20 °C, 20 min; E) DIAD, PPh3, Et3N, THF, 16 horas; F) H2, Pd/C, metanol, temperatura ambiente, 16 horas.
Figure img0618
A uma solução agitada de 1’ (2 g, 15,26 mmol) foi adicionado uma solução preparada adicionando-se cloreto de tionila (2 mL) a metanol (20 mL). A mistura reacional foi aquecida até o refluxo durante 5 horas. Após a conclusão da reação, metanol foi removido sob pressão reduzida para fornecer 2’ como sal incolor (3,0 g). Ele foi usado no estado em que se encontrava na reação seguinte.
Figure img0619
A uma solução agitada de 2’ (3,0 g, 12,24 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado Et3N (1,85 g, 18,31 mmol) e anidrido de Boc (2,92 g, 13,46 mmol). A agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 5 horas, após o que a reação foi saciada com água. A camada orgânica foi separada, secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, 100 % de acetato de etila) para fornecer 3’ (3,2 g, 64 %) como um sólido branco.
Figure img0620
A uma solução agitada de 3’ (3 g, 12,24 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado imidazol (1,2 g, 18,36 mmol) seguido por cloreto de TBDMS (1,84 g, 12,24 g). A agitação foi continuada durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (50 mL) e a camada de acetato de etila foi separada. Ela foi lavada com água (5 mL), solução salmoura (5 mL) e secada em Na2SO4. Filtração seguida por concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, éter de petróleo / acetato de etila : 6/4) para fornecer 4’ (3,2 g, 80 %) como um líquido incolor.
Figure img0621
A uma solução agitada de 4’ (0,5 g, 1,39 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado LAH (1,39 mL, solução a 1M, 1,39 mmol) at -20 °C. A reação foi continuada na mesma temperatura durante 15 min, após o que ela foi saciada com solução de Na2SO4. A massa de reação foi filtrada por meio de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (10 mL), secado em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 5’ (0,3 g, 65 %) como um líquido incolor.
Etapa-5
Figure img0622
A uma solução agitada de 5’ (0,1 g, 0,3 mmol) em THF (6 mL) foram adicionados 6’ (0,047 g, 0,3 mmol), PPh3 (0,16 g, 0,64 mmol) e Et3N (0,048 g, 0,48 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C e a ela foi adicionado DIAD (0,094 g, 0,48 mmol). A mistura rea-cional foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitada nela durante 1 hora. Ela foi saciada com água, foi extraída com acetato de etila (2x5 mL) e o extrato de acetato de etila combinado foi lavado com água e solução salmoura (5 mL de cada). O resíduo obtido após concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, éter pet / acetato de etila, 9/1) para fornecer T (0,120 g, 85 %) como um sólido amarelo
Figure img0623
A uma solução de T (0,1 g, 0,21 mmol) em metanol (5 mL)) foi adicionado Pd/C (0,010 g, 10 % peso/peso) e a mistura reacional foi deixada agitar sob atmosfera de H2 (bexiga) em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de Celite® e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2 (0,085 g, 91 %) com um óleo viscoso amarronzado. Ela foi usada na etapa seguinte sem outra purificação.
EXEMPLO 245
Preparação de 2-(2-(4-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-2-fluorofenóxi)etóxi)etilcarbamato de terc-butila I-356
Figure img0624
O composto do título foi preparado de acordo com os esque-mas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0625
A) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, tolueno, 110 °C, 6 h; B) TFA, CH2Cl2, TA 1 h; C) (Boc)2O, 30 min, em seguida cloreto de acriloila, K2CO3, NMP, 0 °C, 90 min.
Figure img0626
Uma solução de 2 (0,050 g, 0,159 mmol), 1 (0,053 g, 0,159 mmol), Pd(OAc)2 (0,0035 g, 0,01590 mmol), BINAP (0,0049 g, 0,0079 mmol) e Cs2CO3 (0,129 g, 0,3975 mmol) em tolueno desgaseificado (tolueno foi purgado com N2 durante 30 minutos) foi aquecida a 110 °C durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi resfriada, diluída com EtOAc (20 mL), lavada com água (10 mL), salmoura (10 mL) e secada em Na2SO4. Filtração seguida por concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo que foi novamente lavado com hexano para fornecer 3 (0,049 g, 50 %) como um sólido marrom.
Figure img0627
A uma solução agitada de 3 (0,047 g, 0,0762 mmol) em CH2Cl2 seco (3 mL) a 0 °C foi adicionado CF3COOH (1,0 mL) e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A reação foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitada nela durante 1 hora. Ela foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi saciado com solução de NaHC03 (3 mL). Os conteúdos foram extraídos com acetato de etila (3x10 mL) e o extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (10 mL) seguido por solução de ácido cítrico a 10 % (3x10 mL). O extrato de ácido cítrico combinado foi basificada com solução de NaOH a 10 % e extraída com EtOAc (3x25 mL). O extrato de EtOAc foi lavado com água (20 mL), salmoura (10 mL) e secado em Na2SO4 para obter 4 (0,028 g, 88 %) como um sólido amarelo-claro.
Figure img0628
A uma solução agitada de 4 (0,028 g, 0,06731 mmol) em NMP (1,0 mL) em temperatura ambiente foi adicionado (Boc)2O (0,016 g, 0,07404 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Ela foi resfriada a 0 °C e a ela foi adicionado K2CO3 (0,051 g, 0,372 mmol) e cloreto de acriloíla (0,0067 g, 0,07404 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A mistura reacional foi adicionada gota a gota, a uma solução fria em agitação de NaHCO3 a 10 %. Após a adição ser concluída, a solução foi agitada durante mais 30 minutos a 0 °C, e o sólido foi isolado por filtração por meio de um funil Buchner. O sólido foi lavado com água fria, hexano e Foi dissolvido em metanol: diclorometano (50:50, 5 ml_) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi suspenso em água fria (3 mL), Et3N foi adicionado a ele e ele foi extraído com acetato de etila (2x5 mL). O extrato de acetato de etila combinado foi lavado com água (5 mL), salmoura (5 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,016 g, 42 %) como um sólido cinza. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,37 (s, 9H), 3,09 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 5,84 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 5,75 (d, J = 11,12 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 16,76 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 10,12 & 16,84 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,96 (t, J = 9,12 Hz, 1H), 7,24 - 7,31 (m, 2H), 7,43 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,56 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 14 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,11 (d, J= 3,24 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); LCMS : m/e 571,1 (M+1).
O intermediário 2 foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0629
A) (Boc)2O, NaOH aquoso, temperatura ambiente, 16 horas; B) DIAD, PPh3, Et3N, THF seco, temperatura ambiente, 1 h; C) H2, Pd/C, etanol, temperatura ambiente, 16 horas.
Figure img0630
A uma solução de NaOH (0,76 g, 0,019 mmol) em água (9,6 mL) em temperatura ambiente foi adicionado 1’ (2,0 g, 19,022 mmol) e a reação foi agitada durante 30 minutos. Uma solução de anidrido de Boc (4,561 g, 20,92 mmol) em THF (12,0 ml_) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos a ela. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Ela foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (4x50 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (50 mL), salmoura (50 mL), secado em Na2SPO4 para fornecer 2’ (3,2 g, 82 %) como um óleo viscoso.
Figure img0631
A uma solução agitada de 2’ (0,38 g, 1,851 mmol) em THF (6 mL) foram adicionados 3’ (0,29 g, 1,851 mmol), PPh3 (0,534 g, 2,0361 mmol) e Et3N (0,280 g, 2,776 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C e a ela foi adicionado DIAD (0,411 g, 2,0361 mmol). A mistura reacional foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitada nela durante 1 hora. Ela foi saciada com água, extraída com acetato de etila (3x5 mL) e o extrato de acetato de etila combinado foi lavado com água e solução salmoura (5 mL de cada). O resíduo obtido após concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, éter pet / acetato de etila, 9/1) para fornecer 4’ (0,360 g, bruto) como um sólido amarelo
Figure img0632
A uma solução de 4’ (0,360 g, 1,0456 mmol) em etanol (10 mL)) foi adicionado Pd/C (0,072 g, 20 % peso/peso) e a mistura reacional foi deixada agitar sob atmosfera de H2 (pressão de hidrogênio de 1,5 Kg) em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de Celite® e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2 (0,28 g, 85 %) como um óleo viscoso amarronzado. Ela foi usada na etapa seguinte sem outra purificação.
EXEMPLO 246
Preparação de N1-(2-(2-(4-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-2-fluorofenóxi)etóxi)etil)-N5-(15-oxo-18-((3aR,4R,6aS)-2-oxo-hexa-hidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioxa-14-azaoctadecil)glutaramida I-362
Figure img0633
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 204, usando 2-(2-(4-(4-(3-acrilamidofenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-2-fluorofenóxi)etóxi)etilcarbamato de terc-butila (I-356, descritos no exemplo 245) em em lugar de I-45 na Etapa 1. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 10,1 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,09 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (t, J =5,5 Hz, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,48 (dd, J = 2,3 & 13,8 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,21 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J=9,2 Hz, 1H),6,90 (t, J=9,2 Hz, 1H), 6,34 (m, 2H), 6,14 (dd, J = 2,3 & 17,0 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 2,3 & 17,0 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 5,0 & 7,3 Hz, 1H), 3,99 (m, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,12 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,97 (m, 9H), 2,72 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,95 (m, 9H), 1,1-1,6 (m, 18H); LCMS : m/e 1013. (M+1).
EXEMPLO 247
Preparação de N-(3-(5-flúor-2-(3-flúor-4-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)-fenilamino) pinmidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-359
Figure img0634
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0635
A) DIAD, PPh3, Et3N, THF seco, temperatura ambiente, 1 h; B) H2, Pd/C, metanol, temperatura ambiente, 16 horas; C) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, tolueno, 110 °C, 6 h; D) TFA, CH2Cl2, temperatura ambiente, 1 h; E) (B0C)2O, 30 minutos, em seguida K2CO3, NMP, 0 °C, 15 minutos.
Figure img0636
A uma solução agitada de 1 (0,5 g, 3,18 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados 2 (0,38 g, 3,18 mmol), PPh3 (0,91 g, 3,498 mmol) e Et3N (0,48 g, 4,776 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C e a ela foi adicionado DIAD (0,707 g, 3,5 mmol). A mistura rea-cional foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitada nela durante 1 hora. Ela foi saciada com água, extraída com acetato de etila (3x5 mL) e o extrato de EtOAc combinado foi lavado com água e solução salmoura (5 mL de cada). O resíduo obtido após concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, éter pet / acetato de etila, 7/3) para fornecer 3 (0,61 g, 65 %) como um sólido branco.
Figure img0637
A uma solução de 3 (0,6 g, 2,31 mmol) em etanol (20 mL)) foi adicionado Pd/C (0,060 g, 10 % peso/peso) e a mistura reacional foi deixada agitar sob atmosfera de H2 (pressão de bexiga) em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de Celite® e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4 (0,375 g, 70,7 %) como um óleo viscoso amarronzado.
Figure img0638
Uma solução de 4 (0,275 g, 1,19 mmol), 5 (0,403 g, 1,19 mmol), preparada de acordo com Etapa-1 de Exemplo 20, Pd(OAc)2 (0,0026 g, 0,11 mmol), BINAP (0,0037 g, 0,059 mmol) e Cs2CO3 (0,969 g, 2,95 mmol) em tolueno desgaseificado (tolueno foi purgado com N2 durante 30 minutos) foi aquecida a 110 °C durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi resfriada, diluída com EtOAc (20 mL), lavada com água (10 mL), salmoura (10 mL) e secada em Na2SO4. Filtração seguida por concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo que foi também purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, éter pet. / acetato de etila 5/5) para fornecer 6 (0,350 g, 55 %) como um sólido amarelo.
Figure img0639
A uma solução agitada de 6 (0,3 g, 0,56 mmol) em CH2Cl2 seco (3 mL) a 0 °C foi adicionado CF3COOH (1,0 mL) e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A reação foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitada nela durante 1 hora. Ela foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi saciado com solução de NaHCO3 (3 mL) e ex-traída com EtOAc (3x25 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (20 mL), salmoura (10 mL) e secado em Na2SO4 para fornecer 7 (0,15 g, 62,5 %) como um líquido viscoso marrom-claro.
Figure img0640
A uma solução resfriada de 7 (0,1 g, 0,23 mmol) em NMP (1,0 mL) em torno de 0 °C foi adicionado K2CO3 (0,15 g, 1,1 mmol), cloreto de acriloíla (0,0022 g, 0,25 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A mistura reacional foi adicionada gota a gota a uma solução fria em agitação de 10 % NaHCO3. Após a adição ser interrompida, a solução foi agitada durante mais 30 minutos a 0 °C, e o sólido foi isolado por filtração por meio de um funil Buchner. O sólido foi lavado com água fria, hexano e foi dissolvido em metanol: diclorometano (50:50, 25 mL) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi suspenso em água fria (3 mL), Et3N foi adicionado a ele, e ele foi extraído com acetato de etila (2x5 mL). O extrato de acetato de etila combinado foi lavado com água (5 mL), salmoura (5 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,055 g, 50 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 3,24 (s, 3H), 3,44 (t, J = 4,88 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,04 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 4,24 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 4,04 Hz, 2H), 5,73 (d, J = 10,12 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,12 & 16,92 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,48 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 14,36 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,10 (d, J = 3,44 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); LCMS : m/e 486,1 (M+1).
EXEMPLO 248
Preparação de (S)-N-(3-(2-(4-cloro-3-(1-hidroxipropan-2-ilóxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-357
Figure img0641
Ο composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos abaixo.
Figure img0642
A) TBDMSCI, imidazol, CH2Cl2, 0 °C, 2 h; B) DIAD, PPh3, Et3N, THF seco, temperatura ambiente, 1 h; C) H2, Ni Raney, MeOH, 2 h; D) Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, tolueno, 110 °C, 6 h; E) TFA, CH2Cl2, temperatura ambiente, 1 h; F) (B0C)2O, 30 minutos, em seguida K2CO3, NMP, 0 °C, 15 minutos.
Figure img0643
À solução agitada de 1 (1 g, 13,1 mmol) em DCM foi adicionado a 0 °C, imidazol (0,875 g, 13,1 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilila (1,98 g, 13,1 mmol). A mesma temperatura foi mantida durante 2 horas, e em se-guida a mistura reacional foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (alumina neutra, éter pet. / acetato de etila 7/3) para fornecer 2 (1,4 g, 56 %) como um líquido incolor.
Figure img0644
A uma solução agitada de 2 (1,5 g, 7,89 mmol) em THF (15 mL) foram adicionados 3 (1,36 g, 7,89 mmol), PPh3 (2,27 g, 8,6 mmol) e Et3N (1,19 g, 11,1 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C e a ela foi adicionado DIAD (1,75 g, 8,6 mmol). A mistura reacional foi deixada vir para a temperatura ambiente e agitada nela durante 1 hora. Ela foi saciada com água, extraída com acetato de etila (3x5 mL) e o extrato de EtOAc combinado foi lavado com água e solução salmoura (5 mL de cada). O resíduo obtido após concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 60 a 120, éter pet. / acetato de etila, 7/3) para fornecer 4 (2,1 g, 76,9 %) como um óleo amarelo.
Figure img0645
A uma solução de 4 (2 g, 5,7 mmol) em metanol (20 mL)) foi a-dicionado Níquel Raney (3 g). A mistura reacional foi deixada agitar sob atmosfera de H2 (pressão de bexiga) em temperatura ambiente for 2 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de Celite® e con- centrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (neutral alumina, éter pet. / acetato de etila, 8/2) para fornecer 5 (1,4 g, 77 %) como um óleo viscoso amarronzado.
Etapa-4
Figure img0646
Uma solução de 6 (0,2 g, 0,63 mmol), preparada de acordo com Etapa-1 de Exemplo 20, 1 (0,213. g, 0,63 mmol), Pd(OAc)2 (0,014 g, 0,063 mmol), BINAP (0,0019 g, 0,031 mmol) e Cs2CO3 (0,511 g, 1,5 mmol) em tolueno desgaseificado (tolueno foi purgado com N2 durante 30 minutos) foi aquecida a 110 °C durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi resfriada, diluída com EtOAc (20 mL), lavada com água (10 mL), salmoura (10 mL) e secada em Na2SO4. Filtração seguida por concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo que foi também purificado usando cromatografia de coluna (SiO2, 60-120, éter pet. / acetato de etila 7/3) para fornecer 7 (0,15 g, 38,4 %) como um sólido amarelo.
Figure img0647
A uma solução agitada de 7 (0,15 g, 0,24 mmol) em CH2Cl2 se-co (5 mL) a 0 °C foi adicionado CF3COOH (1,5 mL) e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A reação foi deixada vir para a tempera-tura ambiente e agitada nela durante 1 hora. Ela foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi saciado com solução de NaFIC03 (3 mL) e extraído com EtOAc (3x25 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com água (20 mL), salmoura (10 mL) e secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 8 (0,085 g, 86,7 %) como um sólido branco.
Etapa-6
Figure img0648
Uma solução agitada de 8 (0,085 g, 0,21 mmol) em NMP (2,0 mL) foi resfriada para 0 °C e a ela foi adicionado K2CO3 (0,29 g, 2,1 mmol) e cloreto de acriloíla (solução a 1 M em THF, 0,21 mL, 0,21 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A mistura reacional foi adi-cionada gota a gota a uma solução fria em agitação de 10 % NaHCO3. Após a adição ser interrompida, a solução foi agitada durante mais 30 minutos a 0 °C, e o sólido foi isolado por filtração por meio de um funil Buchner. O sólido foi lavado com água fria, hexano e Foi dissolvido em metanol: diclorometano (50:50, 25 mL) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi suspenso em água fria (3 mL), Et3N foi adicionado a ele e ele foi extraída com acetato de etila (2x5 mL). O extrato de acetato de etila combinado foi lavado com água (5 mL), salmoura (5 mL), secado em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (65 mg, 67 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (d, J = 6,12 Hz, 3H), 3,40-3,47 (m, 1H), 3,50-3,56 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,82 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,88 & 10,08 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,92 & 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 & 16,92 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,12 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); LCMS : m/e 458,0 (M+1).
EXEMPLO 249
Preparação de (R)-N-(3-(2-(4-cloro-3-(1 -hidroxipropan-2-ilóxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida I-358
Figure img0649
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 248 usando (R)-propano-1 ,2-diol em lugar de 1 na Etapa-1. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (d, J = 6,12 Hz, 3H), 3,40-3,47 (m, 1H), 3,50-3,56 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,82 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,88 & 10,08 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 1,92 & 16,92 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,08 & 16,92 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,12 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); LCMS : m/e 458,0 (M+1).
EXEMPLO 250
Preparação de (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(5-metil-4-(m-tolilamino)pirimidin-2-ilamino) fenil)but-2-enamida I-360
Figure img0650
O composto do título foi preparado de acordo com os esquemas, etapas e intermediários descritos no exemplo 3 usando cloreto de (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoíla em lugar de cloreto de acriloila na Etapa-3. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 7,91 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 8,0 Hz, 1H), 7,01-6,92 (m, 4H); 6,27 (s, 1H), 6,06 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,13 (s, 3H); LCMS m/z 417 (M+1).
Exemplos Biológicos
São descritos abaixo ensaios usados para estimar a atividade biológica dos compostos fornecidos como inibidores de BTK, TEC, ITK, BMX, ErbB1 (EGFR), ErbB2, ErbB4, e JAK3.
EXEMPLO 251 Protocolo de Ensaio Omnia para Avaliação da Potência Contra BTK
Abaixo descreve-se o protocolo usando EGFR-WT e EGFR-T790M/L858R e e as condições de reagente otimizadas pelo protocolo de BTK em seguida seguidas.
Abaixo descreve-se o protocolo usando EGFR-WT e EGFR-T790M/L858R e e as condições de reagente otimizadas pelo protocolo de BTK em seguida seguidas.
As mecânicas da plataforma de ensaio são melhor descritas pelo vendedor (Invitrogen, Carlsbad, CA) no seu website na seguinte URL: www. invitrogen.com/content.cfm?pageid=11338 ou Www.invitrogen.com/site/us/en/home/Products-and-Services/Applications/Drug-Discovery/Target-and-Lead-ldentification-and-Validation/QuinaseBiology/KB-Misc/Biochemical-Assays/Omnia-Quinase-Assays.html.
Em síntese, estoques de 10X de EGFR-WT (PV3872) de Invitrogen e EGFR-T790M/L858R (40350) de BPS Bioscience, San Diego, CA, 1,13X ATP (ASO01A) e substratos de peptídeo conjugados a Tyr-Sox apropriados (KCZ1001) foram preparados em tampão de reação de quinase de 1X consistindo em Tris a 20 mM, pH 7,5, MgCI2 a 5 mM, EGTA a 1 mM, β-glicerofosfato a 5 mM, 5 % de glicerol (estoque de 10X, KB002A) e DTT a 0,2 mM (DSO1A). 5 μL de cada enzima foram pré-incubados em uma placa de microtítulo de superfície de não ligação, branca de 384 cavidades Corning (#3574) (Corning, NY) durante 30 minutos, a 27°C com um volume de 0,5 μL de 50 % de DMSO e os compostos serialmente diluídos preparados em 50 % de DMSO. As reações de quinase foram iniciadas com a adição de 45 μL da mistura de substrato de peptídeo ATP/Tyr-Sox e monitoradas a cada 30-90 segundos durante 60 minutos a λex360/λem485 em uma leitora de placa Synergy4 de BioTek (Winooski, VT). Na conclusão de cada ensaio, as curvas de progresso de cada cavidade foram examinadas quanto aos cinéticos de reação linear e as estatísticas de ajuste (R2, 95 % de intervalo de confidência, soma absoluta de quadrados). Velocidade inicial (0 minutos a ~30 minutos) de cada reação foi determinada a partir de uma inclinação de um plote de unidades de fluorescência relativa versus o tempo (minutos) e em seguida plotada em comparação à concentração de inibidor para estimar IC50 de log[lnhibitor] vs resposta, modelo de Inclinação Variável em Graph-Pad Prism do GraphPad Software (San Diego, CA).
As condições de reagente otimizadas por BTK modificadas para o protocolo acima são :
[BTK] = 5 nM, [ATP] = 40 mM, [Y5-Sox] = 10 mM (ATP KMapp ~36 mM).
EXEMPLO 252
A tabela 6 mostra a atividade dos compostos selecionados desta invenção no ensaio de inibição de BTK. Os números dos compostos correspondem aos números dos compostos na tabela 5. Os compostos tendo uma atividade designada como “A” forneceram um IC50 <10 nM; Os compostos tendo uma atividade designada como “B” forneceram um IC5010-100 nM; Os compostos tendo uma atividade designada como “C” forneceram um IC50 de 100-1000 nM; Os compostos tendo uma atividade designada como "D" forneceram um IC50 de 1000-10,000 nM; e Os compostos tendo uma atividade designada como "E" forneceram um IC50 ≥10,000 nM.
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EXEMPLO 253 Ensaio Celular Ramos de BTK
Os compostos 1-2, 1-4, e 1-7 foram ensaiados em células de linfoma Burkitthumanas Ramos. As células Ramos foram desenvolvidas em suspensão em frascos T225, centrifugadas, ressuspensas em 50 ml de meio livre de soro e incubadas durante 1 hora. O composto foi adicionado às cé-lulas Ramos em meio livre de soro para uma concentração final de 1, 0,1, 0,01, ou 0,001 μΜ. As células Ramos foram incubadas com o composto durante 1 hora, lavadas novamente e ressuspensas em 100 ul de meio livre de soro. As células foram em seguida estimuladas com 1 μg de IgM Anti-Humano de F(ab’)2 de cabra e incubadas sobre gelo durante 10 minutos para ativar as trilhas de sinalização de receptor de célula B. Após 10 minutos, as células foram lavadas uma vez com PBS e em seguida lisadas sobre gelo com tampão de Extração Celular Invitrogen. 16 μg de proteína total de lisados foram carregados em gel e os plotes foram sondados quanto à fosfo-rilação do substrato de BTK PLCy2. A inibição de dose resposta de sinalização de BTK em células Ramos é representada nas Figuras 1, 2, 3, 4 e 5.
A tabela 7 mostra a atividade de compostos selecionados desta invenção no ensaio de inibição celular Ramos de BTK. Os números dos compostos correspondem aos números dos compostos na tabela 5. Os compostos tendo uma atividade designada como “A” forneceram um IC50 ≤10 nM; Os compostos tendo uma atividade designada como “B” forneceram um IC50 10-100 nM; Os compostos tendo uma atividade designada como “C” forneceram um IC50 de 100-1000 nM; Os compostos tendo uma atividade designada como "D" forneceram um IC50 de 1000-10,000 nM; e Os compostos tendo uma atividade designada como "Έ" forneceram um IC50 ≥10,000 nM.
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EXEMPLO 254 Experimento de Solapamento com Células Ramos
As células ramos foram jejuadas durante uma hora em meio RPMI +1 % de glutamina a 37°C. Após o jejum, as células Ramos foram tratadas com 100 nM de composto diluído em meio RPMI livre de soro durante 1 hora. Após tratamento com o composto, o meio foi removido e as células foram lavadas com meio livre decomposto. Subsequentemente, As células Ramos foram lavadas a cada 2 horas e ressuspensas em meio livre de composto fresco. As células foram coletadas em momentos especificados, tratadas com 1 μg de IgM anti-humano (Southern Biotech cat # 2022-01) durante 10 minutos sobre gelo para induzir a sinalização de BCR e em seguida lavadas em PBS. As células Ramos foram em seguida lisadas em tampão de Extração Celular (Invitrogen FNN0011) suplementado com comprimidos de inibidor de protease completa Roche (Roche 11697498001) e inibidores de fosfatase (Roche 04 906 837 001) e 18 μg de lisado de proteína total foram carregdos em cada coluna. A inibição de atividade de BTK quinase foi avaliada por medição de sua fosforilação de substrato (PLCy2) por Western blot com anticorpos fosfo-específicos de Cell Signaling Technologies cat# 3871. Os resultados deste experimento com os compostos I-2, I-4 e I-7 são representados nas Figuras 1, 2 e 3.
A tabela 8 fornece dados para os compostos selecionados no ensaio de solapamento de Ramos.
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EXEMPLO 255 Espectrometria de Massa para BTK
BTK intacta foi incubada durante 1 h em um excesso de 10X vezes de I-7 em proteína. Alíquotas (2 μl) das amostras foram diluídas com 10 μΙ de 0,1 % de TFA antes de micro C4 ZipTipping diretamente sobre o alvo de MALDI usando ácido sinapínico como a matriz de desabsorção (10 mg/ml em 0,1 % de TFA:Acetonitrila 20:80). Veja a figura 15. O painel de topo mostra o traço de espec. de massa da proteína de BTK intacta (m/z 81,032 Da). O painel de base mostra o traço de espec. de massa quanto BTK foi incubada com I-7 (mw=345,4). A massa centroide (m/z= 81,403 Da) mostra um deslocamento positivo de cerca de 371,1 Da indicando completa modificação de BTK por I-7. Outros compostos que modificam completamente BTK incluem I-96, I-71, I-149, I-161, I-163,1-182, I-195, I-207, I-219, e I-244.
EXEMPLO 256 Ensaio de Proliferação de Célula B Primária Humana
As células B humanas não submetidas a tratamento foram purificadas de 100 mL de sangue total usando um kit de purificação MACS designado para isolar as células CD19+, lgD+ por seleção negativa. As células B não submetidas a tratamento purificadas foram ressuspensas em RPMI completo e estimuladas com 5 μg/ml de α-IgM durante 72 horas. 3H-Timidina foi incluído no meio de cultura durante as 16 horas finais, as células foram coletadas e a incorporação de 3H avaliada. A inibição da proliferação de célula B correlaciona-se com a inibição de fosforilação de substrato de BTK após estimulação de α-IgM. Importantemente, uma molécula com o mesmo andaime de I-7, porém bioquimicamente inativa contra BTK, IR-7, não é ativa no ensaio de proliferação de célula B não submetida a tratamento.
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EXEMPLO 257 Ensaio de proliferação de linfoma de célula B
Os compostos fornecidos inibem a proliferação de várias linhagens de célula de linfoma de célula B, como mostrado na Tabela 10. Os números dos compostos correspondem aos números dos compostos na tabela 5. Os compostos tendo uma atividade designada como “A” forneceram um EC50 <0,1 μΜ; Os compostos tendo uma atividade designada como “B” forneceram um EC50 0,1-1 μΜ; Os compostos tendo uma atividade designada como “C” forneceram um EC50 de 1-10 μM; e Os compostos tendo uma atividade designada como "D" forneceram um EC50 de >10 μM.
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EXEMPLO 258 Ativação de célula B independente do Timo in vivo (TI-2)
Camundongos C57/B6 foram dosados diariamente com 100 mg/kg do composto apropriado no dia 0 a 5. Os camundongos foram imunizados uma vez com 25 μg de TNP-Ficoll no dia 1, soro foi coletado no dia 6 e analisado quanto à circulação de IgM de α-TNP (diluição de soro de 1:1600) e produção de anticorpo de lgG3 (diluição de soro de 1:200) por E-LISA. Os resultados representam a média de 10 camundongos por grupo de tratamento e são mencionados na tabela 11 como o % de inibição de ativação de célula B independente de TI-2.
Figure img0672
EXEMPLO 259 Modelo de Artrite Induzida por Anticorpo de Colágeno
No dia 0 as medições da almofada do pé de linha de base foram feitas e os animais foram distribuídos para os grupos experimentais de tal modo a gerar grupos sem nenhuma diferença significante entre os grupos. Cada animal foi em seguida inoculado intravenosamente com 2 mg de coquetel de anticorpo monoclonal de Arthritomab. Tratamento com agentes de teste começou neste momento. No dia 6, cada animal foi injetado intraperi-tonealmente com 50 μg de LPS em 200 μl de PBS estéril. Medições da almofada da pata e classificação clínica foram conduzidas nos dias 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 18, e 21. A tabela 12 mostra os resultados.
Tabela 12
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Exemplo 260 Modelo de Artrite de PG-PS
No dia 0, ratos Lewis fêmeas receberam um bolo intraperitoneal (IP) de peptidoglican-polissacarídeo (PG-PS) em uma quantidade de 15 μg/g de peso corporal do rato. Os ratos de controle de linha de base receberam um bolo IP bolus de PBS. Os grupos de veículo e de tratamento foram dosados por meio de gavagem oral exatamente antes da administração de PG-PS. Tratamento com o veículo e composto continuou cada dia até o dia 22. Medições da amplitude do tornozelo lateral máximo de ambos os membros traseiros foram coletadas com um compasso de calibre em todo o estudo. No dia 23, o estudo foi concluído e a mudança final na inchação do tornozelo foi calculada e comparada com os controles de veículo. A tabela 13 mostra os resultados para os dois compostos (n = número dos experimentos).
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Exemplo 261 Espectrometria para TEC QUINASE (Composto I-2)
TEC quinase (45 pmols; Invitrogen) foi incubada com (I-2) (450 pmols) durante 3 h em excesso de 10X antes da digestão triptica. lodoace-tamida foi usasda como o agente de alquilação após a incubação do com- posto. Uma amostra de controle (45 pmols) foi também preparada, a qual não tinha a adição de (I-2). Para digestos trípicos uma alíquota de 5 ul (7,5 pmols) foi diluída com 15 ul de 0,1 % de antes de micro C18 Zip Tipping dire-tamente sobre o alvo de MALDI usando ácido alfa ciano-4-hidroxi cinâmico como a matriz (5 mg/ml em 0,1 % TFA:Acetonitrila 50:50).
Como representado na figura 6, o peptídeo esperado (GCLLN-FLR) a ser modificado foi imediatamente evidente após a reação com I-2 (massa Ml de 359,17 Da) a MH+ de 1294,72. O peptídeo foi também bastante evidente na amostra de controle quando modificado por lodoacetamida em MH+ de 992,56. De modo interresante o peptídeo modificado por iodoa-cetamida não ficou evidente no digesto reagido com o composto I-2 indicando que a reação estava completa. Não houve nenhuma evidência de outros peptídeos modificados.
Evidência de composto I-2 foi observada a MH+ de 360,17 na faixa de massa baixa dos espectros. Os espectros de fragmentação do pico de 360,17 não mostraram fragmentos diagnósticos que ficassem aparentes nos espectros de PSD do peptídeo modificado a 1294,72 (Veja a figura 6).
Para também verificar a presença dos peptídeos modificados, tanto a iodoacetamida rotulada (992,56) quanto o I-2 rotulado (1294,72) foram submetidos à análise de PSD (MS/MS). Após a pesquisa de base de dados da base de dados NCBI nr Homo sapien usando o programa de pesquisa Mascot MS/MS íon a equiparação de topo foi o peptídeo esperado em ambos os casos.
Para os digestos trípicos o instrumento foi fixado em modo de Reflectron com uma fixação de extração pulsada de 2200. A calibração foi feita usando o padrão de Laser Biolabs Pep Mix (1046,54, 1296,69, 1672,92, 2093,09, 2465,20). Para análise de CID/PSD o peptídeo foi selecionado usando cursores para estabelecer a cronometragem de fechamento de íon e a fragmentação ocorrem em um pó de leiser em torno de 20 % maior e foi usado como o gás de colisão para CID. A calibração para fragmentos foi feita usando a calibração de fragmentação de P14R para o Reflectron de campo curvo.
EXEMPLO 262 Espectrometria de Massa para TEC QUINASE (Composto I-4)
A TEC quinase (45 pmols; Invitrogen) foi incubada com (I-4) (450 pmols) durante 3 h em um excesso de 10X antes da digestão tríptica. lodoacetamida foi usada como o agente de alquilação após a incubação do composto. Uma amostra de controle (45 pmols) foi também preparada, a qual não teve a adição de (I-4). Para digestos trípicos um alíquota de 5 ul (7,5 pmols) foi diluído com 15 ul de 0,1 % de TFA antes de micro C18 Zip Tipping diretamente sobre ο alvo de MALDI usando ácido alfa ciano-4-hidroxi cinâmico como a matriz (5 mg/ml em 0,1 % de TFA:Acetonitrila 50:50). Como representado na figura 7, o peptídeo esperado (GCLLNFLR) a ser modificado ficou imediatamente evidente em MH+ de 1355,72. Esta é a massa a ser esperada quando o composto I-4, com uma massa de aduzido de 420,21, é adicionado à massa de peptídeo de 935,51. O peptídeo ficou também bastante evidente na amostra de controle quando modificado por lodacetamida em MH+ de 992,56. De modo interessante o peptídeo modificado por iodoacetamida não ficou evidente no digesto reagido com o composto I-4 indicando que a reação estava completa. Não houve nenhuma evidência de outros peptídeos modificados.
Evidência do composto I-4 foi observada em MH+ de 421,35 na faixa de massa baixa dos espectros. Os espectros de fragmentação do pico de 421,35 não revelou dois picos proeminentes que ficaram evidentes nos espectros de PSD do peptídeo modificado a 1355,72 (Veja a figura 7).
Para também verificar a presença do peptídeo modificado com o composto I-4, o peptídeo em MFI+ de 1355,72 foi submetido à análise de PSD (MS/MS). Por causa da baixa intensidade dos fragmentos, uma correlação da base de dados não foi possível. Entretanto, fragmentos diagnósticos da própria molécula de I-4 forneceu confidência na identificação. Fragmentos diagnósticos em MFI+ de 376,38 e 421,83 são de I-4.
Instrumental: .
Para os digestos trípticos o instrumento foi estabelecido em modo de Reflectron com uma fixação de extração pulsada de 1800. A calibração foi feita usando o padrão Laser Biolabs Pep Mix (1046,54, 1296,69, 1672,92, 2093,09, 2465,20). Para a análise de CID/PSD o peptídeo foi selecionado usando cursores para estabelecer a cronometragem de fechamento de íon e a fragmentação ocorreu em uma força de leiser em torno de 20 % maior e ele foi usado como o gás de colisão para CID. A calibração para fragmentos foi feita usando a calibração de fragmentação de P14R para o Reflectron de campo curvo.
EXEMPLO 263 Espectrometria de massa para TEC QUINASE (Composto I-7)
TEC quinase (45 pmols; Invitrogen) foi incubada com (I-7) (450 pmols) durante 3 horas em excesso de 10X antes da digestão triptica. lodo-acetamida foi usada como o agente de alquilação após a incubação do composto. Uma amostra de controle (45 pmols) foi também preparada que não teve a adição de (I-7). Para digestos trípticos uma alíquota de 5 ul (7,5 pmols) foi diluída com 15 ul de 0,1 % de TFA ante de micro C18 Zip Tipping diretamente sobre ο alvo MALDI usando ácido alfa ciano-4-hidróxi cinâmico como a matriz (5 mg/ml em 0,1 %TFA : Acetonitrila 50:50).
Como representado na figura 8, o peptídeo suposto (GCLLN-FLR) ser modificado foi imediatamente evidente a MFI+ de 1280,73. Esta é a massa a ser esperada quando o composto I-7, com uma massa de aduto de 345,16, é adicionado à massa do peptídeo de 935,51. O peptídeo foi também bastante evidente na amostra de controle quando modificado por iodacetamida a MH+ de 992,56. De modo interessante, o peptídeo modificado por iodoacetamida não ficou evidente no digesto reagido com o composto I-7 indicando que a reação estava completa. Não houve nenhuma evidência de qualquer outro peptídeo modificado em MH+ de 1985,93 (Tl-DELVEÇEETFGR).
Evidência de composto I-7 foi observada a MH+ de 346,32 na faixa de massa baixa dos espectros. Os espectros de fragmentação do pico 346,32 não mostrou muitos fragmentos diagnósticos que foram aparentes nos espectros de dos dois peptídeos modificados (Veja a figura 8).
Para também verificar a presença dos peptídeos modificados com o composto I-7, os peptídeos a MH+ de 1280,73 e 1985,93 foram submetidos à análise de PSD (MS/MS) . Uma análise correlacionai com a base de dados homosapien identificou o peptídeo correto modificado por I-7.
Instrumental:
Para digestos trípticos o instrumento foi estabelecido em modo Reflectron com uma fixação de extração pulsada de 2200. A calibração foi feita usando o Laser Biolabs Pep Mix padrão (1046,54, 1296,69, 1672,92, 2093,09, 2465,20). Para análise CID/PSD o peptídeo foi selecionado usan- do cursores para fixar a cronometragem de fechamento de íon e a fragmentação ocorreu em um pó de leiser em torno de 20 % mais elevado e ele foi usado como o gás de colisão para CID. A calibração para fragmentos foi feita usando a calibração de fragmentação de P14R para o Reflectron de Campo Curvo.
EXEMPLO 264 Protocolo de Ensaio Omnia para Avaliação da Potência Contra as Formas Ativas de ITK Quinase
Este exemplo descreve ensaios de quinase de leitura contínua para medir a potência inerente do composto em comparação com as formas ativas de enzimas de ITK como descrito no exemplo 251 acima, exceto que as condições de reagente otimizadas por ITK modificado são: [ITK] = 10 nM, [ATP] = 25 μΜ, [Y6-Sox] = 10 μΜ (ATP KMapp = 33 μΜ).
EXEMPLO 265
A Tabela 14 mostra a atividade de compostos selecionados des- ta invenção no ensaio de inibição de ITK. Os números dos compostos correspondem aos números dos compostos na tabela 5. Os compostos tendo uma atividade designada como “A” forneceram um IC50 ≤ 10 nM; Os compostos tendo uma atividade designada como “B” forneceram um IC5010-100 nM; Os compostos tendo uma atividade designada como “C” forneceram um IC50 de 100-1000 nM; Os compostos tendo uma atividade designada como "D" forneceram um IC50 de 1000-10,000 nM; e Os compostos tendo uma atividade designada como "E" forneceram um IC50 ≥10,000 nM.
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EXEMPLO 266 Protocolo de Ensaio Omnia para Avaliação da Potência Contra Formas Ativas de BMX Quinase
Este exemplo descreve ensaios de quinase de leitura contínua para medir a potência inerente de composto contra as formas ativas de enzimas BMX como descrito no exemplo 251 acima exceto que as condições de reagente otimizado por BMX modificado são: [BMX] = 2,5 nM, [ATP] = 100 μΜ, [Y5-Sox] = 7,5 μΜ (ATP KMapp = 107 pM).
EXEMPLO 267
Tabela 15 mostra a atividade de compostos selecionados desta invenção no ensaio de inibição de BMX. Os números de composto correspondem aos números de composto na Tabela 5. Os compostos tendo uma atividade designada como “A” forneceu um IC50 ≤10 nM; compostos tendo uma atividade designada como “B” forneceu um IC50 10-100 nM; compostos tendo uma atividade designada como “C” forneceu um IC50 de 100-1000 nM; compostos tendo uma atividade designada como "D" forneceu um IC5o de 1000-10,000 nM; e compostos tendo uma atividade designada como "E" forneceu um IC50 ≥10.000 nM.
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EXEMPLO 268 Clonagem, Expressão e Purificação de Mutantes EGFR-WT e EGFR C797S usando Células de Baculovírus e Inseto Subclonagem de EGFR-WT e domínio de quinase mutantes
Aminoácidos 696 a 1022 do domínio de EGFR-WT quinase (NM 005228, NP_005219,2) foram subclonados nos sítios Ncol e Hindlll do vetor pFastHTa (Invitrogen, Carlsbad, CA). Para preparar a proteína EG-FRmutante, a cisteína na posição 797 foi alterada para uma serina usando o kit Stratagene QuikChange (Stratagene, Cedar Creek, TX), de acordo com as instruções do fabricante.
(ii) Expressão
Os estoques de baculovírus P1 foram gerados em células SF9 através do protocolo de suspensão de Blue Sky Biotech (Worcester, MA). A análise da expressão foi conduzida em 125 ml de cultura de células de inseto SF21 ((crescidas em SF900I SFM (Invitrogen No. do catálogo 10902-088), suplementada com 10mg/L de gentamicina (Invitrogen, Carlsbad, CA, No. do catálogo 15710-064)) usando uma carga viral de 0,1ml de virus por 100 ml de suspensão de célula. A expressão foi otimizada usando sistema de Monitoramento de Cinéticos de Infecção de Blue Sky Biotech (Worcester, MA).
(iii) Purificação
As células de inseto infectadas foram peletizadas. As péletes celulares foram ressuspensas em tampão de lise de Blue Sky Biotech (Worcester, MA, 1X WX; tampão de solubilização, contendo um coquetel de inibidor de protease de leupeptina, pepstatina, PMSF, aprotinina e EDTA) em uma relação de 10 ml por grama de pasta de célula úmida. As células foram lisadas por sonicação e o lisado foi clarificado por centrifugação em 9.000 RPM durante 30 minutos em um rotor GSA. 500 μl de volume de leito de resina NiNTA (Qiagen, Valencia, CA) foi adicionado aos sobrenadantes e batelada ligada durante duas horas com agitação constante. O material foi transferido por gravidade em uma coluna de 2ml vazia. A coluna foi lavada com 2 ml de tampão de lavagem (Blue Sky Biotech, Worcester, MA, 1X WX, imida-zol a 25mM). A proteína foi eluida com 1X WX + imidazol em concentrações variantes: Eluição 1: imidazol a 75 mM (2 frações, 1 volume de coluna); Eluição 2 : imidazol a 150 mM (2 frações, 1 volume de coluna); Eluição 3 : imidazol a 300 mM (2 frações, 1 volume de coluna). Todas as frações de eluição foram analisadas por SDS page seguido por manchamento com Coo-massie e Manchamento do Oeste usando anticorpo anti-penta-his (Qiagen, Valencia, CA). A “etiqueta” de histidina-seis de terminal carbóxi foi removida de algumas das proteínas purificadas usando kit AcTEV Protease ( Invitro-gen, Carlsbad, CA, No. do catálogo 12575-015), seguindo as instruções do fabricante. Todas as amostras (pré- e pós- corte Tev) foram analisadas por SDS page seguido por Manchamento com Coomassie e manchamento do Oeste, como descrito acima.
EXEMPLO 269 Espectrometria de Massa para EGFR
EGFR tipo selvagem e EGFR (mutante C797S) é incubado com excesso de 10 vezes de composto de teste durante 1 h e 3 h. 1 μl de alíquotas das amostras (volume total 5-8 ul) é diluído com 10 ul de 0,1% de TFA antes de micro C4 ZipTipping diretamente sobre o MALDI alvo usando ácido Sinapínico como a matriz de desabsorção (10 mg/ml em 0,1 %TFA:Acetonitrila 50:50). A medição de massa intacta revela que o tipo selvagem tem uma massa nominal de cerca de 37557 e o mutante ligeiramente menor em 37500. A reatividade é somente observada para o EGFR tipo selvagem com um novo pico aparecendo em uma massa de acordo com uma modificação covalente de sítio único com o composto de teste que tem uma massa de 410 Da.
EXEMPLO 270 Protocolo de Ensaio Omnia para Avaliação da Potência em Comparação com EGFR (WT) e Enzimas Ativas de EGFR (T790M/L858R)
O Protocolo de Ensaio Omnia para Avaliação da Potência em Comparação com EGFR é realizado como descrito no exemplo 251 acima exceto que as condições de reagente otimizadas modificadas por EGFR-WT- e EGFR T790M/L858R são:
[EGFR-WT] = 5 nM, [ATP] = 15 mM, [Y12-Sox] = 5 mM (ATP KMapp ~ 12 mM); e [EGFR-T790M/L858R] = 3 nM, [ATP] = 50 mM, [Y12-Sox] = 5 mM (ATP KMapp ~ 45 mM).
EXEMPLO 271
Tabelas 16 e 17 mostram a atividade de compostos seleciona- dos desta invenção no ensaio de inibição de EGFR. A Tabela 16 mostra os dados de EGFR do tipo selvagem; Tabela 17 mostra os dados para dois mu-tantes EGFR. Os números de composto correspondem aos números de composto na Tabela 5. Os compostos tendo uma atividade designada como “A” forneceu um IC50 ≤10 nM; compostos tendo uma atividade designada como “B” forneceu um IC50 10-100 nM; compostos tendo uma atividade designada como “C” forneceu um IC50 de 100-1000 nM; compostos tendo uma atividade designada como "D" forneceu um IC50 de 1000-10,000 nM; e compostos tendo uma atividade designada como "E" forneceu um IC50 ≥10,000 nM.
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EXEMPLO 272 Ensaios Celulares para Atividade de EGFR
Os compostos foram ensaiados em células de carcinoma epidermoide humanas A431 usando um método substancialmente similar àque- le descrito em Fry, e outro, Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol 95, pp 12022-12027, 1998. Especificamente, as células de carcinoma epidermoide humanas A431 foram crescidas em placas de 6 cavidades a 90% de confluência e em seguida incubadas em meio livre de soro durante 18 horas. Os conjuntos em duplicata de células foram tratados com 1 μΜ do composto designa- do durante 2, 5, 10, 30, ou 60 min. As células foram lavadas livres do composto com meio sem soro aquecido, incubadas durante 2 horas, lavadas novamente, incubadas durante outras 2 horas, lavadas novamente, e em seguida incubadas durante outras 2 horas, lavadas novamente e incubadas durante um adicional de 2 horas e em seguida estimuladas com 100 ng/ml de EGF durante 5 minutos. Os extratos foram feitos como descrito em Fry, e outro.
Os compostos foram ensaiados em células de carcinoma epidermoide humanas A431 usando um método substancialmente similar àquele descrito em Fry, e outro. Especificamente, as células de carcinoma epi-20 dermoide humanas A431 foram crescidas em placas de 6 cavidades a 90% de confluência e em seguida incubadas em meio sem soro durante 18 horas. As células foram em seguida tratadas com 10, 1, 0,1, 0,01, ou 0,001 μΜ de composto de teste durante 1 hora. As células foram em seguida estimuladas com 100 ng/ml de EGF durante 5 minutos, e os extratos foram feitos como descrito em Fry, e outro; 20 ug de proteína total de lisados foram carregados em gel e as manchas foram sondadas para fosforilação de EGFR ou fosfori-lação de p42/p44 Erk.
EXEMPLO 273 Experimento de Solapamento para Atividade de EGFR
As células de carcinoma epidermoide humanas A431 foram desenvolvidas em placas de 6 cavidades a '90% de confluência e em seguida incubadas em meios sem soro durante 18 h. Conjuntos em duplicata de células foram tratados com 1 μΜ de composto designado durante 1 hora. Um conjunto de células foi em seguida estimulado com 100 ng/ml de EGF durante 5 minutos, e os extratos foram feitos como descrito. O outro conjunto de células foi lavado livre de composto I-7 com meio sem composto aquecido, incubado durante 2 horas, lavado novamente, incubado durante outras 2 horas, lavado novamente, e em seguida incubado durante outras 2 horas, lavado novamente e incubado durante um adicional de 2 horas e em seguida estimulado com EGF. Os resultados deste experimento com o composto I-7 estão descritos na figura 10.
EXEMPLO 274 Experimento de Solapamento em Células HCC827 Contendo Mutante de Deiecão de EGFRHCC827
As células (ATCC, Manassas,VA) foram semeadas em Meios de Crescimento (RPMI 1640) suplementados com 10% de FBS, 10 uM de HEPES, l-glutamina a 2 mM, NaPiruvato a 1 mM e pen/strep (Invitrogen, Carlsbad, CA) em uma densidade de 2,5 x 10 5 células por cavidade em placas de cultura de tecido de 6 cavidades. Vinte e quatro horas mais tarde as células foram lavadas 2 x com PBS em seguida jejuadas de soro durante a noite em Meios Basais (Meios de Crescimento sem FBS).
Na manhã seguinte, ο meio foi removido e 2 ml de Meios Basais frescos contendo 1 uM de composto em 0,1% de DMSO foi adicionado às cavidades emduplicata. Em 1 hora, uma cavidade das células foi tratada com 100 ng/ml de EGF durante 5 minutos, enxaguada com PBS, em seguida lisada raspando-se em 75 ul de Tampão de Extração de Célula (Invitrogen, Carlsbad, CA) mais Inibidor de PhosSTOP Fosfatase e Inibidor de Protease Completo (Roche, Indianapolis, IN) durante o ponto de tempo 0 h. O composto foi removido do segundo conjunto de cavidades e eles foram lavados 2X com Meio Basal. As células foram lavadas com Meio Basal a cada 2 horas até 8 horas quando eles foram tratados com EGF e lisados como no ponto de tempo 0 hora.
As concentrações de proteína de lisado foram determinadas por ensaio BCA (Pierce, Rockford, IL) e 10 ug de cada lisado foi separado por 4 a 12% de SDS-PAGE gradiente (Invitrogen), transferidos para membrana Immobilon-FL (Millipore) e sondados com anticorpos anti-Fosfo-EGFR de coelho (Tyr1068) (Zymed-now Invitrogen) e anti-EGFR de camundongo (Cell Signaling Technologies, Danvers, MA). Os sinais de fosfo-proteina foram quantificados usando Imageamento infravermelho Odyssey (Li-Cor Biosciences, Lincoln, Nebraska). Os resultados deste experimento estão descritos na figura 9 onde mostra o composto I-2 comparado com os resultados do composto I-4 e composto I-7 no mesmo experimento de “solapamento”.
EXEMPLO 275 Espectrometria de Massa para ERBB4
O domínio de Erbb4 quinase (Interior) foi incubado com o composto durante 60 minutos em excesso de 10 vezes dos compostos I-4 e I-11 para proteína. 1 μΙ de alíquotas das amostras (volume total de 4,24ul) foi diluído om 10 μΙ de 0,1% de TFA antes de micro C4 ZipTipping diretamente sobre o MALDI alvo usando ácido Sinapinico como a matriz de desabsorção (10 mg/ml em 0,1% de TFA:Acetonitrila 50:50). Para medição de massa de proteína intacta o instrumento foi ajustado no modo Linear usando uma configuração de extração pulsada de 16.952 para o padrão de mioglobina usado para calibrar o instrumento (Shimadzu Axima TOF2).
A proteína ErbB4 intacta ocorre em MH+ de 35850 com aduções sinapínicas correspondentes (matriz) ocorrendo em cerca de 200 Da mais elevado. Uma incorporação estequiométrica do composto de teste (I-4 e I-11) (Mw de 410 Da) produziu um novo pico de massa que é aproximadamente 410 Da mais elevado (MH+ de 36260). Isto é de acordo com a modificação covalente de ErbB4 com os compostos I-4 e I-11.
EXEMPLO 276 Inibição de ErbB1, ErbB2 e/ou ErbB4 quinase
Os compostos da presente invenção foram ensaiados como inibidores de um ou mais de ErbB1, ErbB2, e/ou ErbB4 de uma maneira substancialmente similar ao método descrito em Invitrogen Corp (Invitrogen Corporation, 1600 Faraday Avenue, Carlsbad, California, CA; http://www.invitrogen.com/downloads/Z-LYTE_Brochure_1205.pdf) usando o procedimento de ensaio bioquímico de Z'-LYTE™ ou ensaio bioquímico similar. O ensaio bioquímico de Z'-LYTE™ emprega um formato com base em fluorescência, de enzima acoplada e é com base na sensibilidade diferencial de peptídeos fosforilados e não fosforilados a divagem proteolítica. Ao usar este ensaio, descobriu-se que o Composto I-56 inibe ERBB1 com um IC50 de 2.233 nM. Ao usar este ensaio, descobriu-se que o composto I-56 inibe ERBB4 (HER4) com um IC50 de 2.165 nM.
EXEMPLO 277 Espectrometria de Massa para Janus-3 quinase (JAK3)
JAK3 quinase (33 pmols; Invitrogen) foi incubado com (I-7) (327 pmols) durante 3 horas em 10X de excesso antes da digestão tríptica. lodo-acetamida foi usado como o agente de alquilação após a incubação do composto. Para as digestões trípticas uma alíquota de 5 ul (5,5 pmols) foi diluída com 15 ul de 0,1% de TFA antes de micro C18 Zip Tipping diretamente sobre o MALDI alvo usando ácido alfa ciano-4-hidróxi cinâmico como a matriz (5mg/ml em 0,1% de TFA:Acetonitrila 50:50).
Como descrito na figura 11, o peptídeo esperado (LVME-YLPSGÇLR) ser modificado foi imediatamente evidente como o pico mais levado em MFI+ de 1725.88. Esta é a massa a ser esperada quando o com-posto I-7, com uma massa de adução de 345,16, é adicionada à massa de peptídeo de 1380,70. De modo interessante o peptídeo modificado de iodo-acetamida não ficou evidente em MH+ de 1437,73 na digestão reagida com o composto I-7 indicando que a reação foi totalmente completa. Há também evidência de vários outros peptídeos modificados, entretanto, seus sinais foram baixos.
Evidência de composto I-7 foi observada em MH+ de 346,12 na faixa de massa baixa dos espectros. Os espectros de fragmentação do pico 346,12 não mostraram fragmentos diagnósticos que estavam evidentes nos espectros de PSD dos peptídeos modificados (Veja figura 11).
Para também verificar a presença dos peptídeos modificados com o composto I-7, os peptídeo em MH+ de 1725,88 e 1118,55 foram submetidos a análise de PSD (MS/MS). Uma análise correlacionai com o banco de dados de homosapien identificou os peptídeo corretos como sendo modificados por I-7. O composto 1-11 foi também testado usando o mesmo procedimento e mostrou modificação mensurável.
Instrumental:
Para as digestões trípticas o instrumento foi ajustado no modo Reflectron com uma configuração de extração pulsada de 2200. A calibração foi feita usando o padrão Laser Biolabs Pep Mix (1046,54, 1296,69, 1672,92, 2093,09, 2465,20). Para análise de CID/PSD o peptídeo foi selecionado usando cursores para ajustar a cronometragem de fechamento de ion e a fragmentação ocorreu em uma força de laser cerca de 20% mais elevada e ele foi usado como o gás de colisão para CID. A calibração para os fragmentos foi feita usando a calibração de fragmentação P14R para o Reflectron de campo curvo.
EXEMPLO 278 Protocolo de Ensaio Omnia para Avaliação da Potência Contra a Forma Ativa de JAK3:
O Protocolo de Ensaio Omnia para Avaliação da Potência Contra JAK3 foi realizado de uma maneira substancialmente similar como aquela descrita no exemplo 251 acima exceto que as condições de reagente otimizadas por JAK3 modificado foram: [JAK3] = 5 nM, [ATP] = 5 μΜ, [Y12-Sox] = 5 μΜ (ATP KMapp ~5 μM).
EXEMPLO 279
A tabela 18 mostra a atividade de compostos selecionados desta invenção no ensaio de inibição de JAK3. Os números de composto correspondem aos números de composto na tabela 5. Os compostos tendo uma atividade designada como “A” forneceram um IC50 ≤10 nM; compostos tendo uma atividade designada como “B” forneceram um IC50 10-100 nM; compostos tendo uma atividade designada como “C” forneceram um IC50 de 100-1000 nM; compostos tendo uma atividade designada como "D" forneceram um IC50 de 1000-10.000 nM; e compostos tendo uma atividade designada como "E" forneceram um IC50 ≥10.000 nM.
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EXEMPLO 280 Protocolo de Ensaio Celular de JAK3 em Células CTLL2
Os Compostos I-2, I-4 e I-7 foram testados no seguinte protocolo.
CTLL2: linhagem de célula de linfoma de murino ATCC: TIB-214. 5x106 células/amostra foram IL-2 jejuado em meios de RPMI-1640 durante 2 horas. As amostras designadas foram em seguida tratadas com o composto durante 90 minutos. As amostras, exceto controle de DMSO foram em seguida estimuladas com IL-2 a 100nM durante 10 minutos. As a- mostras foram lisadas e submetidas à Análise do Oeste. Os resultados são exibidos na figura 12, figura 13 e figura 14.
EXEMPLO 281 Ocupação de BTK em células Ramos com I-7 e I-215 usando contas de estreptavidina
As células Ramos foram incubadas com 0,1, 0,05, 0,01, ou 0,001 μΜ de I-7 em meio livre de soro durante 1 hora a 37°C. As células foram peletizadas por centrifugação e lisadas em Tampão de Extração de Célula (Invitrogen) durante 10 minutos no gelo, centrifugadas (10 minutos a 14.000 rpm) e o sobrenadante foi coletado. Os lisados de célula foram incubados com 1 μΜ de I-215 durante 1 hora em temperatura ambiente, em seguida incubados com contas de agarose acopladas a estreptavidina (Ther-moFisher) durante a noite a 4°C. As contas foram lavadas três vezes com tampão de lise e as proteínas ligadas foram evaporadas das contas a 95°C durante 5 minutos em 4X de Tampão de Amostra LDS. A quantidade de BTK associada com a sonda de I-215 foi avaliada por Western blot de BTK. Todos os valores foram normalizados para a amostra tratada por DMSO que é ajustada para 100%. Figura 16 mostra a Western blot; Figura 17 mostra a quantificação da figura 16 demonstrando que a proteína BTK não ocupada está disponível para a sonda 1-215 quando as células foram expostas a concentrações baixas (10 nM, 1 nM) de I-7, porém em concentrações elevadas de I-7 a proteína BTK é completamente ocupada e não pode interagir com I-215.
EXEMPLO 282 Experimento de Solapamento com I-7 e sonda de composto I-215
As células Ramos foram incubadas com 0,1 μΜ de I-7 ou um composto de controle inibidor de BTK reversível em meio livre de soro durante 1 hora a 37°C. As células foram em seguida lavadas em meio livre de composto e lisadas 0, 4, 6, ou 8 horas após a remoção do composto. Os lisados de célula foram incubados com 1 μΜ de I-215 durante 1 hora em temperatura ambiente, em seguida durante a noite a 4 °C com contas de agarose acopladas a estreptavidina. Proteína foi evaporada das contas e associação de BTK foi avaliada por Western blot. Figura 18 mostra a Western blot; Figura 19 mostra a quantificação da figura 18 e demonstra que toda a proteína BTK permanece ocupada por I-7 durante mais de 8 horas. Isto sugere que o horário para ressíntese de proteína BTK detectável em células Ramos seja mais do que 8 horas. Em contraste, com o controle inibidor reversível, 45% de proteína BTK é não ligada e disponível para a sonda em 0 hora e por 4 horas 100% de proteína BTK é não ligada e disponível para ligar a sonda. Todas as amostras foram normalizadas para as células tratadas com DMSO colhidas em 0 hora.
EXEMPLO 283 Medição da Ocupação de BTK de Amostras in vitro por ELISA
Para determinar a quantidade de BTK livre nos lisados de tecido ou célula, um protocolo de ELISA foi empregado o qual utiliza uma sonda de composto biotinilada que se liga somente ao BTK não ligado, livre. A biotina conjugada é capturada em uma placa ELISA revestida por estreptavidina e detectada com um anticorpo anti-BTK de camundongo (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA) e um anticorpo HRP anti-camundongo de cabra secundário (Zymed, South San Francisco, CA, USA).
Todas as amostras foram preparadas com concentrações iguais de tampão de lise Biorad (Hercules, CA, USA), 0,5% de albumina de soro bovina em PBS com 0,05% de Tween-20 para fornecer uma concentração final de 1 μΜ de I-215. As amostras foram incubadas em uma placa de mistura durante 1 h em temperatura ambiente ao mesmo tempo em que agitando para proporcionar que a sonda de composto I-215 se ligue ao BTK livre. Após a incubação com I-215, as amostras foram adicionadas a uma placa ELISA revestida de estreptavidina (Pierce, Rockford, IL, USA) e incubadas durante 1 h em temperatura ambiente ao mesmo tempo em que agitando. A placa foi em seguida lavada com PBS contendo 0,05% de Tween-20 usando um lavador de placa automático. O anticorpo anti-BTK foi preparado em diluição de 1 : 1000 em 0,5% de BSA em PBS (0,05% de Tween-20) e adicionado à placa de ELISA. A placa foi incubada durante 1 h em temperatura ambiente ao mesmo tempo em que agitando. A placa foi lavada como descrito acima e o anticorpo HRP secundário foi preparado em diluição de 1 : 5000 em 0,5% de BSA em PBS (0,05% de Tween-20). A placa foi incubada e lavada como descrito acima. TMB foi adicionado à placa, e OD65o foi moni-torado até que alcançasse 1 unidade OD. A reação foi em seguida parada com a adição de H2SO4. A placa foi analisada usando software Gen 5, e uma curva de Logística de Parâmetro 4 foi empregada para quantificar as amostras. O BTK recombinante (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) foi usado para a curva padrão.
Tabela 19 mostra os resultados com células Ramos reportadas como concentração na qual >50% ou >90% de BTK é ocupado. Uma concentração designada como “A” é maior do que 1 nM; uma concentração designada como “B” é maior do que 10 nM; e uma concentração designada como “C” é maior do que 50 nM.
Figure img0695
EXEMPLO 284 Ocupação de Sonda Covalente de Célula B Primária Humana in vitro
As células B primárias humanas foram isoladas como descrito no exemplo 256, em seguida ressuspensas no meio RPMI (10% de soro). O composto a ser analisado foi adicionado em uma diluição de 1:1000 ao meio. As células foram incubadas com o composto em uma incubadora de cultura de tecido durante 1 hora a 37°C. Após a incubação, as células foram peletizadas, lavadas com 1X PBS, e lisadas em gelo durante 45 minutos com agitação ocasional. As amostras foram centrifugadas em uma microcentrífuga gelada durante 30 minutos em 14.000 rpm e o sobrenadante foi isolado. O sobrenadante foi analisado como descrito no exemplo 283 usando I-215. I-96 e I-182 ocuparam pelo menos 50% de BTK em concentrações maiores do que 10 nM.
EXEMPLO 285 Ocupação de Sonda Covalente de Célula B Primária de Cachoro in vitro
O sangue total canino (30 mL) foi diluído para 50 mL total com 1X PBS e colocado em camadas sobre o topo de Histopaque-1077 (Sigma Aldrich). O sangue total Histopaque foi centrifugado em 400 x g durante 30 minutos em uma centrífuga de Beckman com centrífuga sem freio. As células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) foram coletadas e peleti-zadas em 400 x g durante 15 minutos. As células vermelhas do sangue (RBCs) foram lisadas com 2,5 mL de tampão de lise de RBC (Boston Byproducts) e os PBMCs restantes foram lavados 3 vezes em 1X PBS em 250 x g. PBMCs foram tratados com o composto em uma diluição de 1:1000 durante uma hora a 37°C, lavados com PBS e lisados em gelo durante 45 minutos. O lisado foi centrifugado durante 30 minutos em 14.000 x g e o so- brenadante coletado. O sobrenadante foi analisado como descrito no exem- plo 283 usando I-215. I-96 ocupou pelo menos 50% de BTK em concentrações maiores do que 10 nM.
EXEMPLO 286 Medição da ocupação de BTK de amostras in vivo por ELISA
Os ratos foram dosados oralmente com 30 mg/kg de composto e os baços foram colhidos 2 ou 24 horas após o tratamento com o composto. Os baços dos ratos foram rompidos entre duas lâminas de microscópio revestidas com o vidro gelado para recuperar as suspensões de célula única. As células vermelhas do sangue foram lisadas incubando-se com tampão de lise de RBC (Boston BioProducts) durante 2 minutos em temperatura ambiente, as células foram em seguida ressuspensas em meio completo de RP-Ml e peletizadas por centrifugação. As células B de rato foram isoladas por seleção positive com conjugados de conta magnética de anticorpo B220+, purificadas por coluna de MACS e lisadas em tampão de lise de Bio-Rad em uma concentração de 10 milhões de células/100 μΙ. Os lisados foram analisados empregando a sonda do composto biotinilado I-215 em um protocolo de ELISA como descrito em detalhes no EXEMPLO 278. Tabela 20 mostra os resultados.
Figure img0696
Figure img0697
EXEMPLO 286 Análise Proteômica
As proteínas que são covalentemente ligadas a I-215 em um lisado de célula são identificadas usando espectrometria de massa. O lisado de célula é incubado com 1 μΜ de I-215 durante 1 hora em temperatura ambiente, seguido pela adição de contas de agarose acopladas a estreptavidina. A espectrometria de massa é usada para identificar as proteínas exceto BTK. Estas são interações “não alvejadas” potenciais.
Ao mesmo tempo em que várias modalidades desta invenção são descritas aqui, é evidente que exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos desta invenção. Portanto, será apreciado que o escopo desta invenção deva ser definido pelas reivindicações anexas exceto pelas modalidades específicas que foram representadas por meio de exemplo.

Claims (23)

  1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I-b:
    Figure img0698
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o anel A é fenila; o anel B é fenila ;
    R1 é um grupo de ponta -L-Y selecionado de (i) ou (ii), em que R1 está ligado a um átomo diferente de um átomo adjacente ao átomo ligado a W1:
    • (i) L é uma cadeia de hidrocarboneto C2-8 bivalente linear ou ramificada, em que L tem pelo menos uma ligação dupla e uma unidade de metileno de L é substituída por -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, ou -C(O)O-; e Y é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído com oxo, halogênio, NO2, ou CN; ou
    • (ii) L é -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, ou -NRC(O)C(=CH2)CH2-; e Y é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído com halogênio, oxo, NO2 ou CN;
    Ry é halogênio, -CN, -CF3, C1-4 alifático, C1-4 haloalifático, -OR, ou -C(O)R;
    cada grupo R é independentemente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir C1-6 alifático, fenila, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre;
    W1 é -NR2-;
    W2 é -NR2-;
    R2 é hidrogênio, C1-6 alifático opcionalmente substituído, ou -C(O)R;
    m e p são cada um independentemente 0, 1,2, 3 ou 4; e
    cada instância de Rx é independentemente selecionada a partir de
    -R, -OR, -O(CH2)qOR, ou halogênio, em que q é 1, 2, 3 ou 4;
    cada instância de Rv é independentemente selecionada a partir de -R, halogênio, -OR, -O(CH2)qOR, -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou -N(R)2, em que q é 1, 2, 3 ou 4.
  2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    L é uma cadeia de hidrocarboneto C2-8 bivalente linear ou ramificada, em que L tem pelo menos uma dupla ligação e uma unidade de metileno de L é substituída por -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -SO2N(R)-, -S, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, ou -C(O)O-; e
    Y é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído com oxo, halogênio, NO2, ou CN.
  3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que L é uma cadeia de hidrocarboneto C2-8 bivalente linear ou ramificada, em que L tem pelo menos uma dupla ligação e uma unidade de metileno de L é substituída por -OC(O)-.
  4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L é -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, ou -NRC(O)C(=CH2)CH2-; Y é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído com oxo, halogênio, NO2, ou CN.
  5. Composto acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que L é -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)- , -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, ou -NRC(O)C(=CH2)CH2-,; em que o grupo R de L é H ou C1-6 alifático opcionalmente substituído; e Y é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído com halogênio, oxo, NO2 ou CN.
  6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que L é-NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)- , -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, ou -NHC(O)C(=CH2)CH2-.
  7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que -L-Y é -NHC(O)CH=CH2.
  8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    L é uma cadeia de hidrocarboneto C2-8 bivalente linear ou ramificada, em que L tem pelo menos uma ligação dupla de alquilidenila e uma unidade de metileno de L é substituída por --C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR- , -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, ou -C(O)O-; e
    Y é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído com oxo, halogênio, NO2 ou CN.
  9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de:
    Figure img0699
    Figure img0700
  10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A com os seus substituintes R1 e (Rv)p é selecionado a partir de:
    Figure img0701
  11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o anel A com os seus substituintes R1 e (Rv)p é selecionado a partir de:
    Figure img0702
  12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel B com o seu substituinte (Rx)m é selecionado a partir de:
    Figure img0703
    Figure img0704
    Figure img0705
  13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o anel B com o seu substituinte (Rx)m é selecionado a partir de:
    Figure img0706
    Figure img0707
  14. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que cada R2 é hidrogênio.
  15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que cada Ry é halogênio.
  16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que cada Rx é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alcoxialcóxi, e halogênio.
  17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que cada Rx é independentemente selecionado a partir de metila, metóxi, metoxietóxi e flúor.
  18. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que cada Ry é-CN, -CF3, C1-4 alifático, C1-4 haloalifático, -OR, ou -C(O)R.
  19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que cada Rx é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alcoxialcóxi, e halogênio.
  20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que cada Rx é independentemente selecionado a partir de metila, metóxi, metoxietóxi e flúor.
  21. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
    Figure img0708
    Figure img0709
    Figure img0710
    Figure img0711
    Figure img0712
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    Figure img0725
    Figure img0726
    Figure img0727
    Figure img0728
    ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
  22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o composto é:
    Figure img0729
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  23. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1, e um adjuvante, carregador, ou veículo farmaceuticamente aceitável.
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