ES2645689T3 - Derivados de fósforo como inhibidores de quinasas - Google Patents

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Shuangying Liu
William C. Shakespeare
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Jiwei Qi
Feng Li
Xiaotian Zhu
Anna Kohlmann
David C. Dalgarno
Jan Antoinette C. Romero
Dong Zou
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Abstract

Un compuesto de fórmula VIa:**Fórmula** en la que X1 es N; X3 es CRd; X4 es CRe; el Anillo A y el Anillo E son cada uno anillos fenilo; cada caso de Ra, Rb, Rd, Re, y Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, -R1, -OR2, -O-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2, -NR1-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, - NR1C(>=S)YR2, -OC(>=S)YR2, -C(>=S)YR2, -YC(>=NR1)YR2, -YC(>=N-OR1)YR2, -YC(>=N-NR1R2)YR2, -YP(>=O)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2 y -NR1SO2NR1R2; o, de manera alternativa, cada Ra y Rg también puede ser un resto seleccionado independientemente, -P(>=O)(R3)2 o un sistema de anillos que contiene el resto -P(>=O)(R3)- como miembro del anillo; o, de manera alternativa, dos restos Ra adyacentes pueden formar, con los átomos a los que están unidos, un anillo condensado, de 5, 6 o 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)r y que puede albergar hasta cuatro sustituyentes; al menos uno de Ra y Rg es o contiene un resto -P(>=O)(R3)2 o un sistema de anillos que contiene el resto -P(>=O)(R3)- como miembro del anillo; al menos un Ra se selecciona de:**Fórmula** el Anillo A contiene opcionalmente hasta dos restos Ra adicionales; el Anillo E contiene un resto Rg que es un resto -P(>=O)(R3)2 en orto, meta o para, y contiene opcionalmente hasta dos restos Rg adicionales; L es NH; r es 0, 1 o 2; s es 1, 2, o 3; p es 1, 2, o 3; cada caso de Y es independientemente un enlace, -O-, -S- o -NR1-; cada caso de R1 y R2 es independientemente H o un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroalquilo, heterocíclico o heteroarilo; cada caso de R3 es independientemente un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroalquilo, heterocíclico o heteroarilo, o dos restos R3 adyacentes se combinan para formar un sistema de anillos que incluye un átomo de fósforo; cada caso de R3a se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroalquilo, heterocíclico, y heteroarilo; de manera alternativa, cada resto NR1R2 puede ser un anillo de 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, que puede estar sustituido opcionalmente y que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S(O)r; y los grupos alquilo tienen de 1 a 8 átomos de carbono; los grupos alquenilo tienen de 2 a 8 átomos de carbono; los grupos alquinilo tienen de 2 a 8 átomos de carbono; los grupos cicloalquilo tienen de 3 a 13 átomos de carbono; los grupos cicloalquenilo tienen de 3 a 13 átomos de carbono; los grupos cicloalquinilo tienen de 5 a 13 átomos de carbono; los grupos heteroalquilo son un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo ramificado o sin ramificar que tienen de 1 a 7 átomos de carbono además de 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, S, y P; los grupos arilo son grupos de anillos aromáticos que tienen de 6 a 14 átomos en el anillo; los grupos heteroarilo son restos aromáticos heterocíclicos que tienen 5-14 átomos en el anillo que comprenden uno o más anillos; los grupos heterocíclicos son sistemas de anillos no aromáticos que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo en 1, 2 o 3anillos, en los que 1 a 4 carbonos del anillo están sustituidos cada uno por un heteroátomo seleccionado de N, O, o S; cada uno de los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclicos no aromáticos anteriores está sustituido opcionalmente; los sustituyentes opcionales en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan de halógeno (F, Cl, Br o I), alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, -CN, -R1, -OR2, -S(O)rR2 (en el que r es un número entero de 0, 1 o 2), -SO2NR1R2, -NR1R2, -O-NR1R2, -NR1-NR1R2, -(CO)YR2, -O(CO)YR2, -NR1(CO)YR2, -S(CO)YR2, - NR1C(>=S)YR2, -OC(>=S)YR2, -C(>=S)YR2, -YC(>=NR1)YR2, -YC(>=N-OR1)YR2, -YC(>=N-NR1R2)YR2, -COCOR2, - COMCOR2 (en el que M es un grupo alquilo de 1-6 carbonos), -YP(>=O)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NO2, -NR1SO2R2 y - NR1SO2NR1R2; los sustituyentes opcionales en el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo o heterocíclico no aromático se seleccionan de halógeno (F, Cl, Br o I), alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, -CN, -R1, -OR2, -S(O)rR2 (en el que r es un número entero de 0, 1 o 2), -SO2NR1R2, -NR1R2, -O-NR1R2, -NR1-NR1R2, -(CO)YR2, -O(CO)YR2, -NR1(CO)YR2, -S(CO)YR2, -NR1C(>=S)YR2, -OC(>=S)YR2, -C(>=S)YR2, - YC(>=NR1)YR2, -YC(>=N-OR1)YR2, -YC(>=N-NR1R2)YR2, -COCOR2, -COMCOR2 (en el que M es un grupo alquilo de 1- 6 carbonos), -YP(>=O)(YR3)(YR3), -Si(R3a)3, -NO2, -NR1SO2R2 y -NR1SO2NR1R2; y (en un átomo de carbono saturado) >=O, >=S, >=NH, >=NNR2R3, >=NNHC(O)R2, >=NNHCO2R2, o >=NNHSO2R2, en los que R2 y R3 en cada caso se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
de CI50 para otras quinasas de interés; o
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una actividad inhibitoria hacia ALK, Met, Jak2 o B-Raf con un valor de CI50 de 1 µM o mejor hacia cada una; o
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un efecto citotóxico o inhibitorio del crecimiento sobre líneas celulares de cáncer mantenidas in vitro, o en estudios en animales mediante el uso de un modelo científicamente aceptable de xenoinjerto de células cancerosas, (se prefieren especialmente los compuestos de la invención que inhiben la proliferación de células Ba/F3 NPM-ALK, Ba/F3 EML4-ALK, Karpas 299 y/o SU-DHL-1 con una potencia al menos tan elevada como la potencia de los inhibidores conocidos de ALK, tales como NVP-TAE684 y PF2341066 entre otros, preferiblemente con una potencia de al menos dos veces la de los inhibidores conocidos de ALK, y más preferiblemente con una potencia de al menos 10 veces la de los inhibidores conocidos de ALK, tal como se determina mediante estudios comparativos.
También se proporciona una composición que comprende al menos un compuesto de la invención o una sal, hidrato u otro solvato del mismo, y al menos un excipiente o aditivo farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones se pueden administrar a un sujeto que lo necesita para inhibir el crecimiento, el desarrollo y/o la metástasis de cánceres, que incluyen tumores sólidos (p.ej., cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer pancreático y ovárico, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no microcíticas (NSCLS), tumores neuronales tales como glioblastomas y neuroblastomas; carcinomas esofágicos, cánceres de tejidos blandos, tales como rabdomiosarcomas; entre otros); diversas formas de linfomas, tales como un linfoma no Hodgkin (NHL) conocido como linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), diversas formas de leucemia; y que incluyen cánceres que son resistentes a otro tratamiento, que incluyen aquellos que son resistentes al tratamiento con otro inhibidor de quinasas, y en general al tratamiento y la profilaxis de enfermedades o afecciones indeseables mediadas por una o más quinasas que se inhiben mediante un compuesto de la invención.
La invención presenta los compuestos de la invención para el uso en el tratamiento del cáncer. El tratamiento incluye administrar (en forma de una monoterapia o en combinación con otro u otros agentes antineoplásicos, uno o más agentes para mejorar los efectos secundarios, la radiación, etc.) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un ser humano o animal que lo necesita para inhibir, ralentizar o invertir el crecimiento, el desarrollo o la diseminación del cáncer, que incluye tumores sólidos u otras formas de cáncer tales como leucemias, en el receptor. Tal administración constituye un método para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades mediadas por una o más quinasas inhibidas por uno de los compuestos descritos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La "administración" de un compuesto de la invención abarca la administración a un receptor de un compuesto del tipo descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante el uso de cualquier formulación o vía de administración adecuada, como se discute en la presente memoria. En general, el compuesto se administra una o más veces al mes, a menudo una o más veces a la semana, p.ej. cada día, cada dos días, 5 días/semana, etc. Las administraciones orales e intravenosas son de interés particular actualmente.
Un aspecto importante de la invención son los compuestos de la invención para el uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de tratamiento de una composición que contiene un compuesto de la invención. El tratamiento se puede proporcionar en combinación con otra u otras terapias del cáncer, que incluyen cirugía, radioterapia (p.ej., radiación gamma, radioterapia con haces de neutrones, radioterapia con haces de electrones, terapia con protones, braquiterapia, e isótopos radiactivos sistémicos, etc.), terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (p.ej., interferones, interleucinas, y factor de necrosis tumoral (TNF), por nombrar algunos), hipertermia, crioterapia, agentes para la atenuación de cualquier efecto adverso (p.ej., antieméticos), y otros fármacos quimioterápicos del cáncer. El/los otro(s) agente(s) se puede(n) administrar mediante el uso de una formulación, vía de administración y calendario de dosificación igual o diferente del usado con el compuesto de la invención.
Tales otros fármacos incluyen, pero sin limitación, uno o más de los siguientes: un agente alquilante o intercalante antineoplásico (p.ej., mecloretamina, clorambucilo, Ciclofosfamida, Melfalano, e Ifosfamida); antimetabolito (p.ej., Metotrexato); antagonista de purinas o antagonista de pirimidinas (p.ej., 6-Mercaptopurina, 5-Fluorouracilo, Citarabina, y Gemcitabina); agente antimitótico (p.ej., Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina y Paclitaxel); podofilotoxina (p.ej., Etopósido, Irinotecano, Topotecano); antibiótico (p.ej., Doxorrubicina, Bleomicina y Mitomicina); nitrosourea (p.ej., Carmustina, Lomustina); ión inorgánico (p.ej., Cisplatino, Carboplatino, Oxaliplatino u oxiplatino); enzima (p.ej., Asparaginasa); hormona (p.ej., Tamoxifeno, Leuprolida, Flutamida y Megestrol); inhibidor de mTOR (p.ej., Sirólimus (rapamicina), Temsirólimus (CCI779), Everólimus (RAD001), AP23573 u otros compuestos descritos en la patente de EE.UU. nº 7.091.213); inhibidor de proteosomas (tal como Velcade, otro inhibidor de proteosomas (véase, p.ej., el documento WO 02/096933) u otro inhibidor de NF-kB, que incluye, p.ej., un inhibidor de IkK); otros inhibidores de quinasas (p.ej., un inhibidor de Src, BRC/Abl, kdr, flt3, aurora-2, glucógeno sintasa quinasa 3 ("GSK-3"), quinasa de EGF-R (p.ej., Iressa, Tarceva, etc.), quinasa de VEGF-R , quinasa de PDGF-R, etc.); un anticuerpo, receptor soluble u otro antagonista de receptores hacia un receptor u hormona implicada en un cáncer (lo que incluye receptores tales como EGFR, ErbB2, VEGFR, PDGFR, e IGF-R; y agentes tales como Herceptina, Avastina, Erbitux, etc.); etc. Para una discusión más extensa de las terapias actualizadas contra el cáncer, véase http://www.nci.nih.gov/, una lista de los fármacos oncológicos aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, y The Merck Manual, Decimoséptima Ed. 1999, cuyo contenido completo se incorpora en la presente memoria como referencia. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos se indican en otra parte en la presente memoria, e incluyen,
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alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, -CN, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, -OH, haloalcoxi, o haloalquilo. Los sustituyentes ilustrativos en un nitrógeno, p.ej., en un anillo heteroarilo o heterocíclico no aromático, incluyen R1, NR1R2, -C(=O)R2, -C(=O)OR2, -C(=O)SR2, -C(=O)NR1R2, -C(=NR2)NR1R2, -C(=NR2)OR2, -C(=NR1)R3, -COCOR2, -COMCOR2, -CN, -SO2R, S(O)R2, -P(=O)(YR3)(YR3), NR1SO2R2 y -NR1SO2NR1R2, en los que cada caso de R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada caso de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.
Cuando un sistema de anillos (p.ej., cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo) está sustituido con varios sustituyentes que varían dentro de un intervalo expresamente definido, se entiende que el número total de sustituyentes no supera las valencias normales disponibles en las condiciones existentes. Así, por ejemplo, un anillo fenilo sustituido con "m" sustituyentes (en el que "m" oscila de 0 a 5) puede tener de 0 a 5 sustituyentes, mientras que se entiende que un anillo piridinilo sustituido con "m" sustituyentes tiene varios sustituyentes que oscilan de 0 a
4. Se puede determinar fácilmente el número máximo de sustituyentes que puede tener un grupo en los compuestos de la invención.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas tautoméricas, y la invención incluye la totalidad de tales formas tautoméricas de esos compuestos, a menos que se especifique de otra manera.
A menos que se indique de otra manera, las estructuras representadas en la presente memoria también pretenden incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Así, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos, se hallan dentro del alcance de la invención. Así, la invención abarca cada diastereómero o enantiómero sustancialmente exento de otros isómeros (>90%, y preferiblemente >95%, exento de otros estereoisómeros en una base molar), así como una mezcla de tales isómeros.
Se pueden obtener isómeros ópticos particulares mediante la resolución de las mezclas racémicas según procesos convencionales, p.ej., mediante formación de sales diaestereoisoméricas, mediante tratamiento con un ácido o base ópticamente activa. Los ejemplos de ácidos adecuados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico, y canforsulfónico, y después la separación de la mezcla de diaestereoisómeros mediante cristalización, seguido de liberación de las bases ópticamente activas a partir de estas sales. Un proceso diferente para la separación de los isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral elegida de manera óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Otro método implica la síntesis de moléculas diaestereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diaestereoisómeros sintetizados se pueden separar mediante medios convencionales, tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después se pueden hidrolizar para producir el compuesto enantioméricamente puro.
Los compuestos ópticamente activos de la invención se pueden obtener mediante el uso de materiales de partida activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma radiomarcada, es decir, dichos compuestos pueden contener uno o más átomos que contienen una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico hallado normalmente en la naturaleza. Los radioisótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, flúor y cloro incluyen 3H, 14C, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos de la invención que contienen esos radioisótopos y/u otros radioisótopos de otros átomos se hallan dentro del alcance de la invención. Se prefieren en particular los radioisótopos tritiados, es decir 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y de detección.
Los compuestos radiomarcados de la invención se pueden preparar en general mediante métodos muy conocidos para los expertos en la técnica. De manera conveniente, tales compuestos radiomarcados se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en la presente memoria, pero sustituyendo un reactivo radiomarcado fácilmente disponible por un reactivo sin radiomarcar.
4. Resumen Sintético
El profesional tiene una bibliografía bien establecida sobre transformaciones heterocíclicas y otras transformaciones químicas relevantes, y tecnologías de recuperación y de purificación a las que recurrir, en combinación con la información contenida en los ejemplos siguientes, como guía sobre estrategias sintéticas, grupos protectores, y otros materiales y métodos útiles para la síntesis, recuperación y caracterización de los compuestos de la invención, que incluyen los compuestos que contienen las diversas elecciones de Ra, Rb, Rd, Rc, Rg, y de los Anillos A y E.
Se pueden usar diversas aproximaciones sintéticas para producir los compuestos descritos en la presente memoria, que incluyen las aproximaciones representadas esquemáticamente más adelante. El profesional apreciará que se pueden usar grupos protectores en estas aproximaciones. Los "grupos protectores" son restos que se usan para bloquear temporalmente la reacción química en un sitio potencialmente reactivo (p.ej., una amina, hidroxi, tiol, aldehído, etc.), de forma que se puede llevar a cabo de manera selectiva una reacción en otro sitio en un compuesto
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multifuncional. En las realizaciones preferidas, un grupo protector reacciona de manera selectiva con un buen rendimiento para proporcionar un sustrato protegido que es adecuado para las reacciones deseadas; el grupo protector debería ser eliminable de manera selectiva con un buen rendimiento mediante reactivos fácilmente disponibles, preferiblemente atóxicos, que no ataquen excesivamente los otros grupos funcionales presentes; el grupo protector forma preferiblemente un derivado fácilmente separable (más preferiblemente, sin la generación de nuevos centros estereogénicos); y el grupo protector tiene preferiblemente un mínimo de funcionalidad adicional para evitar la complicación de sitios de reacción adicionales. Se conoce en la técnica una amplia diversidad de grupos protectores y estrategias, reactivos y condiciones para desplegarlos y retirarlos. Véase, p.ej., "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Ed. Greene, T.W. y Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, Nueva York: 1999. Para información de referencia adicional sobre las metodologías de los grupos protectores (materiales, métodos y estrategias para la protección y desprotección) y otras transformaciones químicas sintéticas útiles para producir los compuestos descritos en la presente memoria, véase R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). Todo el contenido de estas referencias se incorpora en la presente memoria como referencia.
Además, se pueden elegir reactivos enriquecidos en un isótopo deseado, p.ej. deuterio en lugar de hidrógeno, para crear compuestos de la invención que contienen tal(es) isótopo(s). Los compuestos que contienen deuterio en lugar de hidrógeno en una o más localizaciones, o que contienen diversos isótopos de C, N, P y O, están abarcados por la invención y se pueden usar, por ejemplo, para estudiar el metabolismo y/o la distribución tisular de los compuestos,
o para alterar la velocidad o ruta del metabolismo u otros aspectos del funcionamiento biológico.
Los compuestos de la invención se pueden sintetizar mediante el uso de los métodos descritos más adelante, junto con los métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o mediante una variación de los mismos, como apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos más adelante. Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente adecuado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para la transformación a efectuar. Los expertos en la técnica de síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debería ser coherente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá a veces ciertas decisiones para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de proceso particular frente a otro para obtener un compuesto deseado de la invención.
Se podría preparar un compuesto de la invención como se resume desde el Esquema 1 hasta el Esquema 57a y por medio de métodos habituales conocidos para los expertos en la técnica. Para ciertos compuestos de la invención, se puede llevar a cabo una síntesis asistida por microondas mediante el uso de procedimientos convencionales y las condiciones indicadas en los ejemplos siguientes. Las reacciones se pueden llevar a cabo mediante el uso de reactores de microondas disponibles comercialmente tales como el Biotage Initiator 2.0™ (Biotage AB, Kungsgatan 76, SE-753 18 Uppsala, Suecia o 1725 Discovery Drive Charlottesville, Virginia 22911) o el CEM Discover™ System (CEM Corporation, Matthews, Carolina del Norte) que se usaron en los ejemplos siguientes.
Un compuesto de Fórmula VIA en la que n es 0 y X es N se puede preparar en una síntesis de 2 etapas como se muestra en el Esquema 1. Se puede incorporar primero un resto [Anillo A] en el resto de pirimidina central haciendo reaccionar [Anillo A]-NH2 con 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina en presencia de una base tal como di-isopropiletil amina a temperatura elevada, lo que genera el intermedio 1. El resto [Anillo E]-L-se puede incorporar después en el intermedio 1 mediante el uso de diversas condiciones, dependiendo de la naturaleza del ligador L. Las variables del intermedio [Anillo E]-[L]-y [Anillo A] son como se definieron previamente, y los Anillos A y E están sustituidos con grupos Ra y Rg permitidos, respectivamente.
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Intermedio 1 Esquema 1 Una aproximación para la preparación de un intermedio 1 se ilustra a continuación en el Esquema 1A, en el que el
Anillo A es un fenilo:
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Esquema 8
Otro ejemplo de esta reacción se muestra a continuación en el Esquema 9, en el que se prepara el intermedio 3 haciendo reaccionar 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina con un resto [Anillo E]-NH2 en presencia de hidruro sódico en dimetilformamida a temperaturas inferiores.
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Esquema 9
El intermedio 2 o 3 se puede hacer reaccionar después con un resto [Anillo-A]-(CH2)nNH2 mediante el uso de condiciones de desplazamiento regulares como se muestra a continuación en el Esquema 10.
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Esquema 10
En un ejemplo no limitante, los Esquemas 10A y 10B ilustran la preparación de compuestos de Fórmula VIA en los que L es NH y el Anillo A y el Anillo E son fenilo sustituido:
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Esquema 10B
La guía sintética proporcionada en los Esquemas 1, 3 y 8 a 10 es aplicable a una diversidad de Anillos A y Anillos E de la invención, y permite la preparación de todos los compuestos de la invención.
5 Para los compuestos de la invención, uno de Ra, Rb, Rb1, Rc, Rc1, Rd, Rd1, Re, Re1, Rf o Rg, cuando están presentes, es o contiene -P(=O)(R3)2.
Los Esquemas 18, 19 y 22 a 24 ilustran la preparación de sustituyentes que contienen fósforo y restos que contienen fósforo de interés actual.
Son de otro interés los compuestos en los que el sustituyente Ra es un sustituyente que contiene fósforo. El 10 Esquema 18 ilustra la síntesis de un [Anillo A]-NH2 intermedio en el que el Anillo A es un fenilo sustituido con P(=O)(CH3)2.
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Esquema 18
El Esquema 19 ilustra la preparación de un intermedio [Anillo A]-NH2, en el que el Anillo A es un fenilo sustituido con 15 (CH2)m-P(=O)(R3)2 y m es 1.
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Esquema 19 En cierta realización, un Ra, Rf o Rg que contiene un sustituyente -P(=O)(R3)2 puede ser de estructura cíclica. Los Esquemas 22 a 23 ilustran la síntesis de estructuras cíclicas de interés que contienen -P(=O)(R3)2.
20 El Esquema 22 ilustra la preparación del sustituyente cíclico Ra (o Rf o Rg) que contiene -P(=O)(R3)2.
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Esquema 22
Los Esquemas 22A y 22B ilustran la incorporación de este sustituyente cíclico en un Anillo A o Anillo E.
El Esquema 22A ilustra la síntesis de un resto [Anillo A]-NH2, en el que el Anillo A es un fenilo sustituido con un grupo metoxi y con un sustituyente cíclico que contiene -P(=O)(R3)2. Este esquema se podría usar también para la síntesis de un resto [Anillo E]-L en el que L es NH y el Anillo E es un fenilo sustituido con un grupo metoxi y con un sustituyente cíclico que contiene -P(=O)(R3)2.
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Esquema 22B
10 El Esquema 23 ilustra la síntesis de un intermedio [Anillo A]-NH2, en el que el Anillo A es fenilo sustituido con metoxi y un grupo -P(=O)(R3)2 en el que los dos grupos R3 forman con el átomo de fósforo al que están unidos un anillo saturado de 6 miembros.
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Esquema 23
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El Esquema 24 ilustra la síntesis de un sustituyente de piperazina que está sustituido adicionalmente con -CH2P(=O)(CH3)2. Este esquema se puede usar para la síntesis del intermedio [Anillo A]-NH2, en el que el Anillo A es un fenilo sustituido con un grupo piperazina que contiene fósforo. También se podría usar para la síntesis de un compuesto de Fórmula VIa de la invención, en el que uno de los sustituyentes (Ra, Rb, Rd, Re o Rg) es NR1R2 y NR1R2 forma un anillo piperazina sustituido con -CH2P(=O)(CH3)2.
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Esquema 24
Con aproximaciones sintéticas tales como las anteriores, combinadas con los ejemplos que siguen, la información adicional proporcionada en la presente memoria y los métodos y materiales convencionales, el profesional debería poder preparar la variedad completa de compuestos descritos en la presente memoria.
5. Usos, Formulaciones, Administración
Usos Farmacéuticos; indicaciones
La invención presenta compuestos que tienen propiedades biológicas que los hacen interesantes para tratar o modular una enfermedad en la que pueden estar implicadas las quinasas, los síntomas de tal enfermedad, o el efecto de otros eventos fisiológicos mediados por las quinasas. Por ejemplo, se ha demostrado que varios compuestos de la invención inhiben la actividad de tirosina quinasa de ALK, fak y c-met, entre otras tirosina quinasas que se cree que median en el crecimiento, el desarrollo y/o la metástasis del cáncer. También se ha descubierto que varios compuestos de la invención poseen una potente actividad in vitro hacia líneas celulares de cáncer, que incluyen, entre otras, las células karpas 299. Tales compuestos son interesantes, por tanto, para el tratamiento de cánceres, que incluyen tumores sólidos así como linfomas, y que incluyen cánceres que son resistentes a otras terapias.
Tales cánceres incluyen, entre otros, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no microcíticas (NSCLS), tumores neuronales tales como glioblastomas y neuroblastomas; carcinomas esofágicos, cánceres de tejidos blandos, tales como rabdomiosarcomas, entre otros; diversas formas de linfomas, tales como un linfoma no Hodgkin (NHL) conocido como linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), diversas formas de leucemia; y que incluyen cánceres que están mediados por ALK o c-met.
La quinasa de linfoma anaplásico (ALK) es una tirosina quinasa receptora que atraviesa la membrana celular, que pertenece a la subfamilia de receptores de insulina. La tirosina quinasa receptora (RTK) ALK se identificó inicialmente debido a su implicación en el subtipo de linfoma no Hodgkin humano conocido como linfoma anaplásico de células grandes (ALCL). ALK tiene normalmente una distribución limitada en células de mamífero, y se halla a niveles significativos solamente en el sistema nervioso durante el desarrollo embrionario, lo que sugiere un posible papel de ALK en el desarrollo cerebral (Duyster, J. et al., Oncogene, 2001, 20, 5623-5637).
Además de su papel en el desarrollo normal, también se ha detectado la expresión de la ALK normal de longitud completa en líneas celulares obtenidas de una diversidad de tumores, tales como neuroblastomas, tumores neuroectodérmicos (Lamant L. et al., Am. J. Pathol., 2000, 156, 1711-1721; Osajima-Hakomori Y., et al., Am. J. Pathol. 2005, 167, 213-222) y glioblastoma (Powers C. et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 14153-14158; Grzelinski M. et al., Int. J. Cancer, 2005, 117, 942-951; Mentlein, R. et al., J. Neurochem., 2002, 83, 747-753) así como líneas de cáncer de mama y melanoma (Dirk WG. et al., Int. J. Cancer, 2002, 100, 49-56).
Al igual que en otras RTKs, las translocaciones afectan al gen ALK, lo que da como resultado la expresión de quinasas de fusión oncogénicas, de las cuales la más habitual es NPM-ALK. Por ejemplo, aproximadamente un sesenta por ciento de los linfomas anaplásicos de células grandes (ALCL) están asociados a una mutación cromosómica que genera una proteína de fusión que consiste en nucleofosmina (NMP) y el dominio intracelular de ALK. (Armitage, J.O. et al., Cancer: principle and practice of oncology, 6ª Edición, 2001, 2256-2316; kutok, J.L. y Aster J.C., J. Clin. Oncol., 2002, 20, 3691-3702; Wan, W. et al., Blood, 2006, 107, 1617-1623. Esta proteína mutante, NPM-ALK, posee un dominio de tirosina quinasa activo de manera constitutiva que es responsable de su propiedad oncogénica por medio de la activación de efectores posteriores (Falini, B and al., Blood, 1999, 94, 3509-3515; Morris, S.W. et al., Brit. J. Haematol., 2001, 113, 275-295). Los datos experimentales han demostrado que la expresión anormal de la ALK activa de manera constitutiva está implicada directamente en la patogénesis de ALCL, y que la inhibición de ALK puede dificultar notablemente el crecimiento de las células de linfoma positivas para ALK (Kuefer, Mu et al., Blood, 1997, 90, 2901-2910; Bai, R.Y. et al., Exp. Hematol., 2001, 29, 1082-1090; Slupianek, A. et al., Cancer Res., 2001, 61, 2194-2199; Turturro, F. et al., Clin. Cancer. Res., 2002, 8, 240-245). La ALK quimérica activada de manera constitutiva también se ha demostrado en alrededor de un 60% de tumores miofibroblásticos
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describe diversos vehículos usados para formular composiciones farmacéuticas y las técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, carbohidratos tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilen glicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido magnésico e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua apirógena; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y disoluciones tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles atóxicos tales como lauril sulfato sódico y estearato magnésico, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes, que también pueden estar presentes en la composición.
Los compuestos de la invención se pueden administrar mediante cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos de la invención se pueden administrar, por ejemplo, de manera oral, mucosa, tópica, rectal, pulmonar, tal como mediante un espray de inhalación, o parenteral, que incluye de manera intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intraesternal y las técnicas de infusión, en formulaciones farmacéuticas unitarias que contienen vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables convencionales.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se hace preferiblemente en forma de una dosis unitaria que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Cada dosis unitaria puede contener una cantidad de ingrediente activo de alrededor de 1 a 2000 mg, preferiblemente de alrededor de 1 a 500 mg, más habitualmente de alrededor de 5 a 200 mg. La cantidad de un compuesto de la invención a administrar estará en general en el intervalo de 0,01 a 500 mg de compuesto por kg de peso corporal, preferiblemente entre 0,1 y 125 mg/kg de peso corporal y, en ciertos casos, entre 1 y 25 mg/kg de peso corporal. Como se mencionó previamente, la dosis diaria se puede proporcionar en una administración, o se puede dividir entre 2, 3, 4 o más administraciones.
En el caso de las afecciones cutáneas, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de la invención en el área afectada de dos a cuatro veces al día. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (p.ej., linimentos, lociones, pomadas, cremas, o pastas) y gotas adecuadas para la administración en el ojo, oído, o nariz. Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrados de una a cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 10% p/p, p.ej., del 1% al 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender como mucho un 10% p/p, pero preferiblemente no más del 5% p/p, y más preferiblemente del 0,1% al 1% de la formulación.
Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos se pueden emplear con una base de pomada parafínica o miscible con el agua. De manera alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos un 30% p/p de un alcohol polihídrico tal como propilen glicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilen glicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir de manera deseable un compuesto que potencie la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y los análogos relacionados.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar mediante un dispositivo transdérmico. Preferiblemente, la administración transdérmica se llevará a cabo mediante el uso de un parche de tipo depósito y membrana porosa o de una diversidad de matrices sólidas. En cada caso, el agente activo se administra continuamente desde el depósito o las microcápsulas a través de una membrana hacia el adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo al receptor. En el caso de las microcápsulas, el agente de encapsulación también puede funcionar como membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de la invención se puede constituir a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida.
Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o con una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, el/los emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y estabilizantes de la emulsión adecuados para el uso en la formulación de la invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico,
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citostáticos, agentes citotóxicos, otros agentes antineoplásicos y otros fármacos para mejorar los síntomas del cáncer o los efectos secundarios de cualquiera de los fármacos.
Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de la invención dentro de los intervalos aceptados de dosis. Los compuestos de la invención se pueden administrar también de manera secuencial con otros agentes antineoplásicos o citotóxicos cuando es inadecuada una formulación de combinación. La invención no está limitada con respecto a la secuencia de administración; los compuestos de la invención se pueden administrar antes, de manera simultánea, o después de la administración del otro agente antineoplásico o citotóxico.
En la actualidad, el tratamiento estándar de los tumores primarios consiste en la extirpación quirúrgica, cuando es adecuado, seguido de radioterapia o quimioterapia, y en general administrada de manera intravenosa (IV). El régimen típico de quimioterapia consiste en agentes alquilantes del ADN, agentes intercalantes del ADN, inhibidores de CDK, o agentes antimicrotubulares. Las dosis de quimioterapia usadas están justo por debajo de la dosis tolerada máxima, y por lo tanto las toxicidades que limitan la dosis incluyen en general náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de pelo, neutropenia, y similares.
Existe un gran número de agentes antineoplásicos disponibles para uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo preclínico, que se seleccionarían para el tratamiento del cáncer mediante una quimioterapia farmacológica de combinación. Y existen varias categorías principales de tales agentes antineoplásicos, concretamente, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, y una categoría de agentes variados.
Una primera familia de agentes antineoplásicos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención incluye los agentes antineoplásicos de tipo antimetabolito/inhibidor de timidilato sintasa. Los agentes antineoplásicos adecuados de antimetabolitos se pueden seleccionar, pero sin limitación, del grupo que consiste en 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, CGP-30694 de CibaGeigy, ciclopentil citosina, estearato-fosfato de citarabina, conjugados de citarabina, DATHF de Lilly, DDFC de Merrel Dow, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, DMDC de Yoshitomi, doxifluridina, EHNA de Wellcome, EX015 de Merck & Co., fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(21-furanidil) fluorouracilo, FO152 de Daiichi Seiyaku, isopropil pirrolizina, LY-188011 de Lilly, LY-264618 de Lilly, metobenzaprim, metotrexato, MZPES de Wellcome, norespermidina, NSC-127716 de NCI, NSC-264880 de NCI, NSC-39661 de NCI, NSC-612567 de NCI, PALA de Warner-Lambert, pentostatina, piritrexim, plicamicina, PL-AC de Asahi Chemical, TAC788 de Takeda, tioguanina, tiazofurina, TIF de Erbamont, trimetrexato, inhibidores de tirosina quinasa, UFT de Taiho y uricitina.
Una segunda familia de agentes antineoplásicos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención consiste en agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Los agentes antineoplásicos de tipo alquilante adecuados se pueden seleccionar, pero sin limitación, del grupo que consiste en 254-S de Shionogi, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, BBR-2207 de Boehringer Mannheim, bestrabucilo, budotitano, CA-102 de Wakunaga, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, CL-286558 de American Cyanamid, CY-233 de Sanofi, ciplatato, D 384 de Degussa, DACHP(Myr)2 de Sumimoto, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina de Erba, DWA-2114R de Chugai, E09 de ITI, elmustina, FCE-24517 de Erbamont, fosfato sódico de estramustina, fotemustina, G M de Unimed, GYKI-17230 de Chinoin, hepsulfam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, NK-121 de Nippon Kayaku, NSC264395 de NCI, NSC-342215 de NCI, oxaliplatino, PCNU de Upjohn, prednimustina, PTT-119 de Proter, ranimustina, semustina, SK&F-101772 de SmithKline, SN-22 de Yakult Honsha, espiromustina, TA-077 de Tanabe Seiyaku, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásicos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención consiste en agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos adecuados de tipo antibiótico se pueden seleccionar, pero sin limitación, del grupo que consiste en 4181-A de Taiho, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, ADR-456 de Erbamont, derivado de aeroplisinina, AN II de Ajinomoto, AN3 de Ajinomoto, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina, BL-6859 de Bristol-Myers, BMY25067 de Bristol-Myers, BNY-25551 de Bristol-Myers, BNY-26605 de Bristol-Myers, BMY-27557 de Bristol-Myers, BMY-28438 de Bristol-Myers, sulfato de bleomicina, briostatina-1, C-1027 de Taiho, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorrubicina, DC-102 de Kyowa Hakko, DC-79 de Kyowa Hakko, DC-88A de Kyowa Hakko, DC89-A1 de Kyowa Hakko, DC92-B de Kyowa Hakko, ditrisarrubicina B, DOB-41 de Shionogi, doxorrubicina, doxorrubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirrubicina, erbastatina, esorrubicina, esperamicina-A1, esperamicina-A1b, FCE21954 de Erbamont, FK-973 de Fujisawa, fostriecina, FR-900482 de Fujisawa, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarrubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirodinas, KM-5539 de Kyowa Hakko, KRN-8602 de Kirin Brewery, KT-5432 de Kyowa Hakko, KT-5594 de Kyowa Hakko, KT-6149 de Kyowa Hakko, LL-D49194 de American Cyanamid, ME 2303 de Meiji Seika, menogarilo, mitomicina, mitoxantrona, M-TAG de SmithKline, neoenactina, NK-313 de Nippon Kayaku, NKT-01 de Nippon Kayaku, NSC-357704 de SRI International, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatino, pirarrubicina, porotramicina, pirindanicina A, RA-I de Tobishi, rapamicina, rizoxina, rodorrubicina, sibanomicina, siwenmicina, SM5887 de Sumitomo, SN-706 de Snow Brand, SN-07 de Snow Brand, sorangicina-A, esparsomicina, SS-21020 de SS Pharmaceutical, SS-7313B de SS Pharmaceutical, SS-9816B
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(Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim SDO1 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, inmunógeno de gastrina 17, terapia génica con HLA-B7 (Vical), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, dihidrocloruro de histamina, ibritumomab tiuxetano, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, MAb contra CA 125 (Biomira), MAb contra el cáncer (Japan Pharmaceutical Development), MAb contra HER-2 y Fc (Medarex), MAb 105AD7 idiotípico (CRC Technology), MAb contra CEA idiotípico (Trilex), MAb contra LΥM-1-yodo 131 (Techniclone), MAb contra mucina epitelial polimórfica-itrio 90 (Antisoma), marimastat, menogarilo, mitumomab, motexafina gadolinio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecano, satraplatino, fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN) y SU 6668 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etil-etiopupurina de estaño, tirapazamina, vacuna contra el cáncer (Biomira), vacuna de melanoma (Universidad de Nueva York), vacuna de melanoma (Instituto Sloan Kettering), vacuna de oncolisado de melanoma (Colegio Médico de Nueva York), vacuna de lisados celulares de melanoma viral (Hospital Royal Newcastle), o valspodar.
Kits de Tratamiento
En otras realizaciones, la invención se refiere a un kit para llevar a cabo de manera conveniente y eficaz los métodos de acuerdo con la invención. En general, el envase farmacéutico o kit comprende uno o más recipientes rellenos de uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la invención, e instrucciones para administrar la composición farmacéutica (p.ej., una etiqueta o prospecto de envase) como parte de un método descrito en la presente memoria. Tales kits son especialmente adecuados para la administración de formas orales sólidas tales como comprimidos o cápsulas. Tal kit incluye preferiblemente varias dosis unitarias, y puede incluir además una tarjeta que tiene las dosis orientadas en el orden de su uso previsto. Si se desea, se puede proporcionar una ayuda nemotécnica, por ejemplo en forma de números, letras, u otras señales, o con un calendario que designa los días del calendario de tratamiento en los que se pueden administrar las dosis. Puede haber asociada opcionalmente a tal(es) recipiente(s) una nota en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la comercialización de productos farmacéuticos, cuya nota refleja la aprobación por parte de la agencia de la fabricación, el uso o la comercialización para la administración a seres humanos.
Los siguientes ejemplos representativos contienen información adicional importante, ejemplificación y guía que se pueden adaptar a la práctica de la invención en sus diversas realizaciones y los equivalentes de las mismas. Estos ejemplos pretenden ayudar a ilustrar la invención, y no pretenden limitar, ni se debería considerar que limiten, su alcance. De hecho, diversas modificaciones de la invención, y muchas realizaciones adicionales de la misma, además de las mostradas y descritas en la presente memoria, serán evidentes para los expertos en la técnica tras la revisión de este documento, que incluye los ejemplos siguientes y las referencias a la bibliografía científica y de patentes citadas en la presente memoria. El contenido de esas referencias citadas se incorpora en la presente memoria como referencia para ayudar a ilustrar el estado de la técnica. Además, para los fines de la invención, se identifican los elementos químicos de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ª Ed., cubierta interior. Además, los principios generales de química orgánica, así como los restos funcionales específicos y la reactividad, se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "Organic Chemistry", Morrison & Boyd (3ª Ed), cuyo contenido completo se incorpora en la presente memoria como referencia.
Ejemplos
EJEMPLO 1:
5-cloro-N4-[4-(dimetilfosforil)fenil]-N2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}pirimidin-2,4-diamina:
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2,5-dicloro-N-[4-(dimetilfosforil)fenil]pirimidin-4-amina: A una disolución de 2,4,5-tricloropirimidina (0,15 ml, 1,31 mmol) en 1 mL de DMF se le añadió 4-(dimetilfosforil)anilina (0,221 g, 1,31 mmol) y carbonato potásico (0,217 g,
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Se agitó 2,4,5-tricloropirimidina (1,57 eq), 1 (1,0 eq), y carbonato potásico (3,14 eq) en DMF a 60 °C durante 5 horas, y después se enfrió a t.a. La mezcla se filtró, y el filtrado fue
Síntesis de 3:
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Se agitó 5-fluoro-2-nitroanisol (1,0 eq), 1-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina (1,0 eq), y carbonato potásico (2,0 eq) en DMF a 120 °C durante 6 horas, y después se enfrió a t.a. La mezcla se filtró y se evaporó. El producto bruto se cristalizó a partir de etanol para proporcionar 3 en forma de un sólido amarillo (rendimiento del 72%).
Síntesis de 4:
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Se añadió paladio sobre carbón activado a una disolución de 3 en etanol bajo nitrógeno. La suspensión se agitó después bajo hidrógeno (50 psi (344,7 kPa)) durante 3 horas. La mezcla se filtró, y la filtración se evaporó para proporcionar 4 en forma de un sólido púrpura con un rendimiento cuantitativo.
Síntesis de 5:
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