CN109593064B - 作为btk抑制剂的氨基二硫代甲酸酯类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种作为BTK抑制剂的氨基二硫代甲酸酯类化合物及其药物组合物、制备方法和用途。该化合物具有如下通式(Ⅰ)所示的结构。

Description

作为BTK抑制剂的氨基二硫代甲酸酯类化合物
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及新颖化合物、制备该化合物的方法和药物组合物以及用途，具体的，本发明涉及作为BTK抑制剂的新型氨基二硫代甲酸酯类化合物，以及这些化合物在制备用于治疗或预防癌症药物方面的用途。
背景技术
淋巴瘤在我国是比较常见的肿瘤，排在恶性肿瘤死亡原因的11-13位。B细胞来源的恶性肿瘤包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤(MM)和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)等。目前，淋巴瘤的治疗以化学治疗为主，常用的药物包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、氟达拉滨和苯达莫司汀等细胞毒药物。对于CD20阳性的B细胞淋巴瘤可联合利妥昔单抗，提高治疗反应率及无进展生存期。然而化疗药物的抗肿瘤疗效有限，并且某些患者对的药物不良反应耐受较差。因此，研发新一代分子靶向抗肿瘤药物已经成为热点，其优势在于可特异性杀伤快速生长的肿瘤细胞，避免对正常细胞的伤害，降低传统化疗药物的脱发、胃肠道反应和骨髓抑制等毒副作用。针对B细胞恶性肿瘤的靶点选择和药物开发具有广泛前景。
B细胞淋巴瘤细胞的生存、增殖、凋亡、迁移依赖于肿瘤微环境，BCR信号通路对于B细胞来源的淋巴瘤细胞的存活必不可少，在恶性B细胞中，B细胞受体信号通路过度活跃，从而抑制B细胞的正常分化和凋亡，促进异常增殖。已知多种B细胞类型的恶性肿瘤中存在BCR通路的异常调节，因此，通过抑制BCR信号通路的活化，可以最终阻止恶性B细胞生长、增殖。布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)是B细胞受体(BCR)信号通路的关键调节因子，主要在B细胞中表达。人的BTK基因位于X染色体(Xq21.33-Xq22)，包括19个外显子，全长37.5kb，其编码的蛋白属于非受体酪氨酸Tec家族的成员。最早发现BTK的功能与人的免疫疾病相关，在X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)中，发现BTK的突变会影响BTK蛋白表达，导致B细胞的不成熟而死亡，患者体内缺乏抗体和成熟的外周B淋巴细胞，机体免疫力下。在机体发生正常免疫应答时，B细胞表面的BCR与其抗原结合后，聚集的BCR诱导下游Lyn、Fyn等Src家族激酶活化，从而引发BTK到质膜的迁移及酪氨酸223位点的自身磷酸化，活化的BTK进一步通过激活PLC-γ来诱导细胞内钙离子浓度升高，MAPKs和NF-kB信号通路的活化等，从而调控基因和细胞因子的表达，促进B细胞增殖。BTK的持续激活导致B细胞功能的异常，可以促进多种B细胞恶性肿瘤，并且引起自身免疫反应。因此BTK成为治疗B细胞淋巴瘤和类风湿关节炎(RA)的引人注目的靶点。
近几年来针对BTK的小分子抑制剂在治疗血液***恶性肿瘤和自身免疫疾病中取得了很大发展。目前用于临床前和临床研究的BTK抑制剂主要分可逆的BTK抑制剂和不可逆的BTK抑制剂两类，其中不可逆抑制剂包括：依鲁替尼(Ibrutinib)是第一个上市的BTK小分子抑制剂，于2013年11月和2014年2月被美国FDA批准上市，分别用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。Acalabrutinib是新型的第二代BTK抑制剂，提高了蛋白质酪氨酸激酶的选择性，降低副作用，于2017年10月被FDA批准上市，用于既往至少接受过一线治疗失败的套细胞淋巴瘤患者。Spebrutinib是目前处于临床研究的BTK抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(临床Ⅲ期)和类风湿关节炎(临床Ⅱ期)。以上化合物均为不可逆的BTK抑制剂，其结构含有丙烯酰胺基团，可以与BTK蛋白的半胱氨酸残基Cys481形成共价结合，占据ATP与激酶的结合位点抑制激酶活性，从而永久性的破坏蛋白的生物活性。另外一类抑制剂是可逆抑制剂，已经进入临床实验的化合物包括GDC-0834和BMS-986142等。这类化合物的作用机制是竞争性抑制ATP与激酶的结合，随后药物进行代谢并与激酶脱离，达到动态平衡。可逆性抑制剂不会对靶蛋白造成永久性的破坏，只是暂时干扰其生理功能。鉴于BTK抑制剂研究的热点方向，本领域需要开发具有新颖骨架的化合物，增强药物的活性和选择性，改善毒副作用和理化性质，同时应对治疗引起的耐药突变。
本发明涉及一类结构新颖的氨基二硫代甲酸酯类BTK抑制剂，并通过BTK抑制剂对激酶抑制活性和细胞增殖抑制活性的测试证明其对BTK激酶的抑制和肿瘤细胞的增殖抑制都具有显著的作用。
发明内容
发明人在研究过程中，发现一类如通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有BTK抑制活性，可用于治疗BTK呈阳性的相关癌症。
本发明的第一方面提供一种具有通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GDA0002501622030000021
其中：
L选自-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-；和/或
R1、R2相同或不同，且各自独立地选自氢、烷基、环烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基烷基，或者与它们所连接的N原子共同形成五元或六元杂环基，所述杂环基含有1～2个选自N、O或S的杂原子；所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述取代苄基和取代杂芳基烷基上具有一个或多个取代基，所述取代基相互独立地选自C1-4烷氧基、氰基。
在本发明第一方面的优选实施方式中L选自-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-；和/或
R1、R2相同或不同，且各自独立地选自氢、甲基、乙基、烯丙基、环丙基、取代或未取代的苄基、吡啶甲基、吡嗪甲基，或者与它们所连接的N原子共同形成的哌啶基、吗啉基、2,6-二甲基吗啉基、N-甲基哌嗪基、N-羟乙基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基；所述取代苄基的一个或多个取代基相互独立地选自：甲氧基、氰基。
根据本发明的实施例，本发明所述式I所示化合物可以为选自下列的至少一种：
甲氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
乙氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
烯丙氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
二甲氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
二乙氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
环丙氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
哌啶-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
吗啉-4-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
2,6-二甲基吗啉-4-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
4-异丙基哌嗪-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
4-(2-羟乙基)哌嗪-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
4-乙酰基哌嗪-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
苄氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
4-甲氧基苄氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
3,4,5-三甲氧基苄氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
4-氰基苄氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
(吡啶-3-甲基)氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
(吡啶-4-甲基)氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
(吡啶-2-甲基)氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
(吡嗪-2-甲基)氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
二甲氨基二硫代甲酸-3-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基丙酯；
4-异丙基哌嗪-1-二硫代甲酸-3-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基丙酯；
(吡啶-3-甲基)氨基二硫代甲酸-3-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基丙酯；
二甲氨基二硫代甲酸-4-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基丁酯；
(吡啶-3-甲基)氨基二硫代甲酸-4-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基丁酯；
在本发明中所使用的术语，“药学上可接受的盐”为通式I所示化合物与无机酸或有机酸反应形成的常规的无毒盐。例如，所述常规的无毒盐可通过通式I所示化合物与无机酸或有机酸反应制得。其中，无机酸可以为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，有机酸可以为包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等。
本发明的第二方面提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第三方面提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药物组合物在制备用于调节酪氨酸激酶催化活性药物中的应用，其中所述蛋白激酶选自布鲁顿酪氨酸激酶。
本发明的第四方面提供了上述化合物或其药学上可接受的盐和药物组合物在制备用于治疗或预防癌症的药物方面的用途。
在本发明第四方面的优选实施方式中，所述癌症为慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症等。
本发明的第五方面提供了本发明第一方面所述化合物的制备方法：
Figure GDA0002501622030000051
(1)2，4-二氯-5-氟嘧啶和间硝基苯胺在异丙醇中发生亲核取代反应，得到化合物1，该步反应的碱为N,N-二异丙基乙胺；
(2)对硝基苯酚和1-溴-2-氯乙烷或1-溴-3-氯丙烷或1-溴-3-氯丁烷在碳酸钾的作用下反应，得到化合物2，化合物2经铁粉和氯化铵还原得到化合物3；
(3)化合物1和化合物3发生亲核取代反应，得到化合物4，化合物4经铁粉和氯化铵还原得到化合物5，化合物5与丙烯酰氯反应得到化合物6；
(4)化合物6与碘化钠反应得到化合物7，化合物7与二硫化碳以及不同的胺反应得到目标化合物；
上述合成路线所述的R1、R2相同或不同，且各自独立地选自氢、甲基、乙基、烯丙基、环丙基、取代或未取代的苄基、吡啶甲基、吡嗪甲基，或者与它们所连接的N原子共同形成的哌啶基、吗啉基、2,6-二甲基吗啉基、N-甲基哌嗪基、N-羟乙基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基；所述取代苄基的一个或多个取代基相互独立地选自：甲氧基、氰基。
具体实施方式
本发明中使用的术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、且不具有不饱和度(例如双键、三键或环)的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。该基团通过单键与分子的其余部分相连。作为烷基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及其另外七种异构体、正己基及其另外十六种异构体、正庚基及其各种异构体、正辛基及其各种异构体、正壬基及其各种异构体、正癸基及其各种异构体。
本发明中使用的术语“环烷基”是指由至少3个碳原子组成的饱和非芳香环系，该环系可以是单环、双环、多环，也可以是稠环、桥环、螺环。作为环烷基的非限制性实例，可以列举以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基；以及由两个或多个上述单环通过公共边和公共碳原子形成的稠环、桥环或螺环基团。
本发明中使用的术语“烷氧基”是指氧原子与上述烷基相连、并且通过该氧原子以单键连接至分子其余部分的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。作为烷氧基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基及其另外七种异构体、正己氧基及其另外十六种异构体、正庚氧基及其各种异构体、正辛氧基及其各种异构体、正壬氧基及其各种异构体、正癸氧基及其各种异构体。
本发明中使用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-14元芳香族杂环环系，该环系可以是单环、双环、多环，其中双环和多环可以由单环通过单键连接方式或稠合方式形成。作为杂芳基的非限制性实例，可以列举以下基团：噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、***基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基、酞嗪基、香豆素基、吡唑并吡啶基、吡啶并哒嗪基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并哒嗪基；以及由上述杂芳基通过单键连接方式或稠合方式形成的基团。
本发明中使用的术语“杂芳基烷基”是指一个或多个氢原子被杂芳基独立取代的烷基，其中所述的杂芳基和烷基如上文所定义。
本发明中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
本发明中的药物组合物含有本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分。此外，该药物组合物还可包含药学上可接受的载体，包括但不限于：水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸或纤维素低烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸醚、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。该药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的辅助剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、渗透压调节剂、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、着色剂或上述的任意组合。
本发明的药物组合物可以制成任何形式的制剂，例如胶囊剂、片剂、气雾剂、溶液剂、悬浮剂、糖衣剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、软膏剂、膏剂、注射剂、散剂、颗粒剂、糊剂、缓释剂、泡沫剂。根据给药途径，本发明的药物可以制成口服给药制剂、鼻部给药制剂、肺部给药制剂、口腔含化制剂、皮下给药制剂、皮内给药制剂、经皮给药制剂、胃肠外给药制剂、直肠给药制剂、储库式给药制剂、静脉内给药制剂、尿道内给药制剂、肌内给药制剂、鼻内给药制剂、眼部给药制剂、硬膜外给药制剂或局部给药制剂。
本发明中的“癌症”包括本领域中已知的各种癌症，包括但不限于：慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
实施例
接下来，通过实施例对本发明进行进一步详细地说明，但本发明不仅限于这些实施例。
在一个示例性的实施方式中，本发明的化合物通过以下方法进行合成，其中各取代基如通式(Ⅰ)中所定义。
制备实施例1： 2-氯-5-氟-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺
Figure GDA0002501622030000071
取2，4-二氯-5-氟嘧啶(2g，12mmol)和间硝基苯胺(1.38g，10mmol)溶于20ml异丙醇中，再加入DIEA(1.6ml,10mmol),反应90℃加热回流6h，至有大量黄色固体生成后，冷却至室温，抽滤，固体用95％乙醇和***洗，干燥后得到浅黄色絮状固体(1.77g，收率66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.72(t,J＝2.1Hz,1H),8.41(d,J＝3.3Hz,1H),8.14(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.98–7.89(m,1H),7.65(t,J＝8.2Hz,1H)。
制备实施例2a：1-(2-氯乙氧基)-4-硝基苯
Figure GDA0002501622030000081
取对硝基苯酚(1.39g，10mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)加入25ml乙腈中，再滴加1-溴-2-氯乙烷(2.5ml，30mmol)，80℃反应回流过夜。反应结束后，加入水溶解碳酸钾，用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠和食盐水洗有机相，减压蒸干得白色固体(1.69g，收率84％)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
制备实施例2b：1-(3-氯丙氧基)-4-硝基苯
Figure GDA0002501622030000082
取对硝基苯酚(1.39g，10mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)加入25ml乙腈中，再滴加1-溴-3-氯丙烷(1.5ml，15mmol)，80℃反应回流过夜。反应结束后，加入水溶解碳酸钾，用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠和食盐水洗有机相，减压蒸干得白色固体(1.92g，收率89％)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
制备实施例2c：1-(4-氯丁氧基)-4-硝基苯
Figure GDA0002501622030000083
取对硝基苯酚(1.39g，10mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)加入25ml乙腈中，再滴加1-溴-4-氯丁烷(1.7ml，15mmol)，80℃反应回流过夜。反应结束后，加入水溶解碳酸钾，用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠和食盐水洗有机相，减压蒸干得白色固体(1.98g，收率86％)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
制备实施例3a：4-(2-氯乙氧基)苯胺
Figure GDA0002501622030000084
将制备实施例2a产物(2g，10mmol)溶于40ml 75％乙醇中，搅拌下加入还原铁粉(2.8g，50mmol)和氯化铵(0.8g，15mmol)，80℃反应回流约1h。趁热抽滤，滤液加入饱和碳酸氢钠中和后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥后，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，纯化后得白色晶体(1.25g，收率73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79(d,J＝8.7Hz,2H),6.66(d,J＝8.6Hz,2H),4.17(t,J＝5.9Hz,2H),3.79(t,J＝5.9Hz,2H),3.45(s,2H).
制备实施例3b：4-(3-氯丙氧基)苯胺
Figure GDA0002501622030000091
将制备实施例2b产物(2.15g，10mmol)溶于30ml 75％乙醇中，搅拌下加入还原铁粉(2.8g，50mmol)和氯化铵(0.8g，15mmol)，80℃反应回流约1h。趁热抽滤，滤液加入饱和碳酸氢钠中和后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥后，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，纯化后得白色晶体1-c(1.71g，收率92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(d,J＝8.7Hz,2H),6.66(d,J＝8.6Hz,2H),4.06(t,J＝6.3Hz,2H),3.68(t,J＝6.3Hz,2H),3.46(s,2H),1.98-1.83(m,2H)。
制备实施例3c：4-(4-氯丙氧基)苯胺
Figure GDA0002501622030000092
按照制备实施例3a所述的方法，只是将原料制备实施例2a产物改为制备实施例2c产物。
制备实施例4a：N2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-5-氟-N4-(3-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure GDA0002501622030000093
将制备实施例3a产物(940mg，5.5mmol)和制备实施例1产物(1.34g，5mmol)溶于25ml异丙醇，再滴加三氟乙酸(0.5ml，6mmol)，90℃加热回流8h，冷却至室温后析出白色固体，抽滤，95％乙醇洗滤饼，干燥后得白色固体粉末(1.6g，收率79％)，产物不经纯化，直接用于下步反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),10.25(s,1H),8.51(t,J＝2.0Hz,1H),8.36(d,J＝4.7Hz,1H),8.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.98(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.62(t,J＝8.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.9Hz,2H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),4.24–4.18(m,2H),3.97–3.91(m,2H)。
制备实施例4b：N2-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-5-氟-N4-(3-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure GDA0002501622030000094
按照制备实施例4a所述的方法，只是将原料制备实施例3a产物改为制备实施例3b产物。
制备实施例4c：N2-[4-(4-氯丁氧基)苯基]-5-氟-N4-(3-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure GDA0002501622030000101
按照制备实施例4a所述的方法，只是将原料制备实施例3a产物改为制备实施例3c产物。
制备实施例5a：N4-(3-胺基苯基)-N2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-5-氟嘧啶-2,4-二胺
Figure GDA0002501622030000102
将制备实施例(807mg，2mmol)溶于20ml 75％乙醇中，搅拌下加入还原铁粉(450mg，10mmol)和氯化铵(160mg，3mmol)，80℃反应回流约2h。趁热抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，减压蒸干后，得白色固体(690mg，收率93％)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
制备实施例5b：N4-(3-胺基苯基)-N2-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-5-氟嘧啶-2,4-二胺
Figure GDA0002501622030000103
按照制备实施例5a所述的方法，只是将原料制备实施例4a产物改为制备实施例4b产物。
制备实施例5c：N4-(3-胺基苯基)-N2-[4-(4-氯丁氧基)苯基]-5-氟嘧啶-2,4-二胺
Figure GDA0002501622030000104
按照制备实施例5a所述的方法，只是将原料制备实施例4a产物改为制备实施例4c产物。
制备实施例6a：N-3-[[2-[[4-(2-氯乙氧基)苯基]胺基-5-氟嘧啶-4-基]胺基]苯基丙烯酰胺
Figure GDA0002501622030000105
将制备实施例5a产物(374mg，1mmol)溶于10ml DMF中，加入碳酸钠(212mg，1mmol)后，反应置于冰浴搅拌，缓慢逐滴加入丙烯酰氯(85μL，1.05mmol)，全部加完后反应0.5h，在反应液中加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，纯化得到白色粉末状固体1-h(372mg，收率87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.39(s,1H),9.01(s,1H),8.08(d,J＝3.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(t,J＝8.1Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),6.48(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.28(d,J＝16.9Hz,1H),5.77(d,J＝10.2Hz,1H),4.21–4.13(m,2H),3.95–3.88(m,2H)。
制备实施例6b：N-3-[[2-[[4-(3-氯丙氧基)苯基]胺基-5-氟嘧啶-4-基]胺基]苯基丙烯酰胺
Figure GDA0002501622030000111
按照制备实施例6a所述的方法，只是将原料制备实施例5a产物改为制备实施例5b产物。
制备实施例6c：N-3-[[2-[[4-(4-氯丁氧基)苯基]胺基-5-氟嘧啶-4-基]胺基]苯基丙烯酰胺
Figure GDA0002501622030000112
按照制备实施例6a所述的方法，只是将原料制备实施例5a产物改为制备实施例5c产物。
制备实施例7a：N-3-[[5-氟-2-[[4-(2-碘乙氧基)苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]苯基丙烯酰胺
Figure GDA0002501622030000113
取制备实施例6a产物(428mg，1mmol)和碘化钠(750mg，5mmol)溶于10ml丙酮，60℃反应回流48h，反应过程中不断生成氯化钠沉淀。检测反应完全后，加入水，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，减压蒸干后得白色固体粉末(478mg，收率92％)。
制备实施例7b：N-3-[[5-氟-2-[[4-(3-碘丙氧基)苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]苯基丙烯酰胺
Figure GDA0002501622030000114
按照制备实施例7a所述的方法，只是将原料制备实施例6a产物改为制备实施例6b产物。
制备实施例7c：N-3-[[5-氟-2-[[4-(4-碘丁氧基)苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]苯基丙烯酰胺
Figure GDA0002501622030000115
按照制备实施例7a所述的方法，只是将原料制备实施例6a产物改为制备实施例6c产物。
实施例1：甲氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000121
将甲胺盐酸盐(81mg,1.2mmol)溶于15mL丙酮中，滴加三乙胺(556μL,4mmol)和二硫化碳(120μL,2mmol),室温搅拌30min。再加入制备实施例7a产物(519mg,1mmol)，60℃反应1h。反应体系中直接加入硅胶，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(P:E＝1:1),得到白色固体(245mg,收率49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),10.02(d,J＝3.5Hz,1H),9.36(s,1H),8.97(s,1H),8.07(d,J＝3.3Hz,1H),7.96(s,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.7Hz,2H),6.47(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.27(d,J＝16.8Hz,1H),5.75(d,J＝11.2Hz,1H),4.07(t,J＝6.3Hz,2H),3.57(t,J＝6.2Hz,2H),3.06(d,J＝4.2Hz,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ196.37,163.59,156.16(d,J＝2.5Hz),153.13,150.25(d,J＝10.7Hz),142.07,141.25(d,J＝19.0Hz),139.62,139.53(d,J＝6.4Hz),134.85,132.38,129.10,127.31,120.73,117.84,115.32,114.78,113.94,66.97,34.29,33.85。HRMS(ESI)m/z calcd forC23H24FN6O2S2[M+H]+499.13807.Found:499.13693。
实施例2：乙氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000122
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为乙胺，收率52％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),10.04(t,J＝4.9Hz,1H),9.37(s,1H),8.97(s,1H),8.06(d,J＝3.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(t,J＝8.1Hz,1H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H),6.46(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.26(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.75(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),4.06(t,J＝6.5Hz,2H),3.62-3.55(m,4H),1.14(t,J＝7.3Hz,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ195.42,163.57,156.12(d,J＝2.6Hz),153.13,150.25(d,J＝10.7Hz),142.05,141.19(d,J＝19.0Hz),139.60,139.52(d,J＝4.6Hz),134.81,132.38,129.11,127.32,120.73,117.84,115.31,114.76,113.92,66.98,42.28,33.65,13.54。HRMS(ESI)m/z calcd forC24H26FN6O2S2[M+H]+513.15372.Found:513.15381。
实施例3：烯丙氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000131
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为烯丙胺，收率43％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(t,J＝5.2Hz,1H),10.12(s,1H),9.38(s,1H),8.98(s,1H),8.08(d,J＝3.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝9.0Hz,2H),6.48(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.88(ddd,J＝22.7,10.6,5.6Hz,1H),5.76(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),5.18(ddd,J＝13.7,11.7,1.5Hz,2H),4.26(t,J＝5.4Hz,2H),4.08(t,J＝6.5Hz,2H),3.59(t,J＝6.4Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ196.43,163.57,156.13(d,J＝2.6Hz),153.11,150.24(d,J＝10.7Hz),142.06,141.23(d,J＝20.6Hz),139.61,139.52(d,J＝5.4Hz),134.84,133.29,132.38,129.11,127.33,120.71,117.84,117.47,115.31,114.76,113.93,66.94,49.42,33.83。HRMS(ESI)m/z calcd for C25H26FN6O2S2[M+H]+525.15372.Found:525.15430。
实施例4：二甲氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000132
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为二甲胺盐酸盐，收率42％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.38(s,1H),8.98(s,1H),8.07(d,J＝3.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(t,J＝8.1Hz,1H),6.78(d,J＝8.9Hz,2H),6.47(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝16.9,1.5Hz,1H),5.78–5.72(m,1H),4.10(t,J＝6.3Hz,2H),3.62(t,J＝6.3Hz,2H),3.48(s,3H),3.37(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ195.17,163.57,156.12(d,J＝2.7Hz),153.10,150.24(d,J＝11.0Hz),142.05,141.21(d,J＝20.4Hz),139.60,139.51(d,J＝5.0Hz),134.83,132.37,129.12,127.33,120.72,117.83,115.29,114.76,113.90,66.48,45.63,41.79,36.34。HRMS(ESI)m/z calcdfor C24H26FN6O2S2[M+H]+513.15372.Found:513.15308。
实施例5：二乙氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000133
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为二乙胺，收率46％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.37(s,1H),8.98(s,1H),8.07(d,J＝3.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),6.80(d,J＝9.0Hz,2H),6.47(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.75(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),4.11(t,J＝6.4Hz,2H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),3.77(q,J＝7.0Hz,2H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),1.27–1.16(m,6H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.88,163.56,156.15(d,J＝2.8Hz),153.11,150.23(d,J＝10.6Hz),142.06,141.26(d,J＝19.6Hz),139.61,139.52(d,J＝6.2Hz),134.86,132.39,129.10,127.27,120.70,117.81,115.28,114.79,113.90,66.55,49.75,47.07,35.87,12.84,11.82。HRMS(ESI)m/z calcd for C26H30FN6O2S2[M+H]+541.18502.Found:541.18500。
实施例6：环丙氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000141
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为环丙胺，收率37％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),10.07(s,1H),9.38(s,1H),8.99(s,1H),8.08(s,1H),7.95(s,1H),7.55(d,J＝6.1Hz,2H),7.50(d,J＝6.4Hz,1H),7.42(d,J＝6.3Hz,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),6.79(s,2H),6.47(dd,J＝15.9,10.4Hz,1H),6.27(d,J＝16.6Hz,1H),5.76(d,J＝5.3Hz,1H),4.09(t,J＝6.3Hz,2H),3.60(t,J＝6.3Hz,2H),3.43-3.31(m,1H),0.73(dd,J＝40.8,13.5Hz,4H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ196.78,163.56,156.12,153.09,150.22(d,J＝9.7Hz),142.04,141.26(d,J＝19.5Hz),139.58,139.51(d,J＝5.5Hz),134.83,132.37,129.11,127.34,120.68,117.81,115.28,114.74,113.89,66.90,33.76,30.58,7.87,6.60。HRMS(ESI)m/z calcd forC25H26FN6O2S2[M+H]+525.15372.Found:525.15295。
实施例7：哌啶-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000142
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为哌啶盐酸盐，收率36％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.38(s,1H),8.99(s,1H),8.07(d,J＝3.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝9.0Hz,2H),6.47(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.75(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.23(s,2H),4.11(t,J＝6.4Hz,2H),3.91(d,J＝4.9Hz,2H),3.65(t,J＝6.4Hz,2H),1.61(d,J＝4.5Hz,6H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.69,163.57,156.12(d,J＝2.8Hz),153.13,150.25(d,J＝10.8Hz),142.06,141.19(d,J＝18.9Hz),139.61,139.52(d,J＝4.7Hz),134.83,132.39,129.10,127.29,120.73,117.83,115.29,114.78,113.91,66.61,53.07,51.44,35.93,26.26,25.67,24.01。HRMS(ESI)m/z calcd for C27H30FN6O2S2[M+H]+553.18502.Found:553.18414。
实施例8：吗啉-4-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000151
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为吗啉，收率60％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.32(s,1H),8.93(s,1H),8.01(d,J＝3.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(t,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝8.9Hz,2H),6.42(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.22(d,J＝16.9Hz,1H),5.70(d,J＝10.1Hz,1H),4.19(s,2H),4.07(t,J＝6.3Hz,2H),3.90(s,2H),3.62(s,6H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ195.58,163.52,156.07(d,J＝2.6Hz),153.02,150.18(d,J＝10.9Hz),142.00,141.17(d,J＝20.2Hz),139.55,139.47(d,J＝5.0Hz),134.81,132.32,129.06,127.28,120.66,117.77,115.23,114.71,113.83,66.39,66.01,65.98,51.78,50.68,35.74。HRMS(ESI)m/z calcd forC26H28FN6O3S2[M+H]+555.16428.Found:555.16376。
实施例9： 2,6-二甲基吗啉-4-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000152
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为2,6-二甲基吗啉，收率43％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.38(s,1H),8.98(s,1H),8.07(d,J＝3.7Hz,1H),7.95(t,J＝1.7Hz,1H),7.55(d,J＝9.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝9.1Hz,2H),6.47(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.76(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),5.28(s,1H),4.43(s,1H),4.14(t,J＝6.3Hz,2H),3.68(t,J＝6.3Hz,2H),3.63-3.55(m,2H),3.17–2.69(m,2H),1.15(d,J＝6.2Hz,6H)。13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ195.41,163.56,156.14(d,J＝2.8Hz),153.06,150.23(d,J＝10.8Hz),142.06,141.25(d,J＝20.2Hz),139.62,139.53(d,J＝5.9Hz),134.89,132.39,129.10,127.30,120.70,117.82,115.28,114.77,113.89,71.24,66.45,56.38,55.21,35.89,18.81。HRMS(ESI)m/z calcd for C28H32FN6O3S2[M+H]+583.19558.Found:583.19489。
实施例10： 4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000161
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为N-甲基哌嗪，收率52％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.37(s,1H),8.98(s,1H),8.07(d,J＝3.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(t,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝9.0Hz,2H),6.47(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.75(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),4.24(s,2H),4.12(t,J＝6.3Hz,2H),3.92(s,2H),3.66(t,J＝6.3Hz,2H),2.44–2.33(m,4H),2.20(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSODMSO-d61,163.57,156.14(d,J＝2.6Hz),153.08,150.23(d,J＝10.7Hz),142.07,141.26(d,J＝19.4Hz),139.62,139.53(d,J＝5.8Hz),134.88,132.40,129.11,127.31,120.69,117.81,115.27,114.77,113.88,66.50,54.42,51.52,50.00,45.51,35.94。HRMS(ESI)m/zcalcd for C27H31FN7O2S2[M+H]+568.19592.Found:568.19537。
实施例11：4-异丙基哌嗪-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000162
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为N-异丙基哌嗪，收率63％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.37(s,1H),8.98(s,1H),8.07(d,J＝3.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.55(d,J＝9.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝9.1Hz,2H),6.47(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.76(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.23(s,2H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),3.91(s,2H),3.66(t,J＝6.3Hz,2H),2.69(hept,J＝6.4Hz,1H),2.51(dd,J＝5.4,3.6Hz,4H),0.97(d,J＝6.5Hz,6H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ194.72,163.56,156.14(d,J＝2.8Hz),153.09,150.23(d,J＝10.8Hz),142.06,141.25(d,J＝19.2Hz),139.61,139.53(d,J＝6.1Hz),134.87,132.39,129.10,127.29,120.69,117.81,115.27,114.78,113.88,66.53,53.94,52.07,50.62,48.21,35.87,18.57。HRMS(ESI)m/z calcd for C29H35FN7O2S2[M+H]+596.22722.Found:596.22754。
实施例12： 4-(2-羟乙基)哌嗪-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000171
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为1-(2-羟乙基)哌嗪，收率32％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.38(s,1H),8.99(s,1H),8.07(d,J＝3.3Hz,1H),7.96(s,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,2H),6.47(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.27(d,J＝16.9Hz,1H),5.76(d,J＝10.1Hz,1H),4.49(s,1H),4.25(s,2H),4.12(t,J＝6.1Hz,2H),3.93(s,2H),3.66(t,J＝6.0Hz,2H),3.53(s,2H),2.51(t,J＝7.9Hz,6H),2.44(t,J＝5.9Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ194.88,163.56,156.13(d,J＝2.6Hz),153.07,150.22(d,J＝10.8Hz),142.05,141.25(d,J＝18.4Hz),139.61,139.52(d,J＝5.7Hz),134.86,132.38,129.11,127.32,120.68,117.80,115.27,114.76,113.88,66.50,59.93,58.94,52.98,51.64,50.29,35.90。HRMS(ESI)m/zcalcd for C28H33FN7O3S2[M+H]+598.20648.Found:598.20544。
实施例13： 4-乙酰基哌嗪-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000172
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为N-乙酰基哌嗪，收率57％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.39(s,1H),9.00(s,1H),8.08(d,J＝3.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.55(d,J＝9.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝9.1Hz,2H),6.47(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.76(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.44-4.18(m,2H),4.14(t,J＝6.3Hz,2H),4.09–3.91(m,2H),3.68(t,J＝6.3Hz,2H),3.60(dd,J＝10.8,7.2Hz,4H),2.03(s,3H)。13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ195.56,169.14,163.56,156.11(d,J＝2.8Hz),153.07,150.24(d,J＝10.8Hz),142.05,141.20(d,J＝20.5Hz),139.60,139.52(d,J＝4.4Hz),134.86,132.38,129.11,127.34,120.71,117.83,115.28,114.76,113.88,66.42,51.07,49.72,44.90,35.93,21.69。HRMS(ESI)m/zcalcd for C28H31FN7O3S2[M+H]+596.19083.Found:596.19122。
实施例14：苄氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000181
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为苄胺盐酸盐，收率49％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(t,J＝5.6Hz,1H),10.13(s,1H),9.38(s,1H),8.99(s,1H),8.08(d,J＝3.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.38–7.25(m,6H),6.79(d,J＝9.0Hz,2H),6.48(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.76(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),4.88(d,J＝5.6Hz,2H),4.10(t,J＝6.4Hz,2H),3.61(t,J＝6.4Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ196.89,163.57,156.14(d,J＝2.8Hz),153.11,150.24(d,J＝10.8Hz),142.06,141.25(d,J＝19.1Hz),139.61,139.52(d,J＝5.6Hz),137.73,134.86,132.38,129.11,128.85,128.16,127.69,127.33,120.70,117.83,115.30,114.77,113.93,66.93,50.20,33.92。HRMS(ESI)m/z calcd for C29H28FN6O2S2[M+H]+575.16937.Found:575.16913。
实施例15： 4-甲氧基苄氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000182
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为对甲基苄胺，收率61％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(t,J＝5.5Hz,1H),10.13(s,1H),9.39(s,1H),9.00(s,1H),8.08(d,J＝3.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.31–7.23(m,3H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H),6.47(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.78–5.71(m,1H),4.79(d,J＝5.5Hz,2H),4.08(t,J＝6.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.60(t,J＝6.4Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ196.38,163.57,159.01,156.13(d,J＝2.6Hz),153.09,150.23(d,J＝10.7Hz),142.05,141.25(d,J＝18.9Hz),139.60,139.52(d,J＝5.6Hz),134.84,132.36,129.69,129.62,129.11,127.35,120.67,117.81,115.28,114.74,114.24,113.89,66.92,55.54,49.77,33.84。HRMS(ESI)m/z calcdfor C30H30FN6O3S2[M+H]+605.17993.Found:605.17920。
实施例16： 3,4,5-三甲氧基苄氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000191
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为3,4,5-三甲氧基苄胺，收率52％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(t,J＝5.3Hz,1H),10.13(s,1H),9.38(s,1H),8.99(s,1H),8.08(d,J＝3.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,2H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),6.78(d,J＝8.9Hz,2H),6.66(s,2H),6.47(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.6Hz,1H),5.78–5.73(m,1H),4.79(d,J＝5.3Hz,2H),4.10(t,J＝6.4Hz,2H),3.74(s,6H),3.64(s,3H),3.61(t,J＝6.4Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ196.67,163.57,156.13(d,J＝2.8Hz),153.28,153.10,150.23(d,J＝10.8Hz),142.06,141.24(d,J＝19.1Hz),139.60,139.52(d,J＝6.2Hz),137.22,134.85,133.13,132.36,129.11,127.34,120.68,117.81,115.29,114.73,113.90,105.83,66.92,60.45,56.29,50.70,33.91。HRMS(ESI)m/z calcd for C32H34FN6O5S2[M+H]+665.20106.Found:665.20050。
实施例17： 4-氰基苄氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000192
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为4-(氨甲基)苯腈盐酸盐，收率35％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(t,J＝5.6Hz,1H),10.13(s,1H),9.38(s,1H),9.00(s,1H),8.08(d,J＝3.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.9Hz,2H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝9.0Hz,2H),6.47(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.78–5.73(m,1H),4.94(d,J＝5.6Hz,2H),4.10(t,J＝6.3Hz,2H),3.61(t,J＝6.3Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ197.72,163.57,156.13(d,J＝2.7Hz),153.07,150.23(d,J＝10.6Hz),143.59,142.05,141.24(d,J＝19.3Hz),139.61,139.52(d,J＝6.0Hz),134.87,132.82,132.36,129.11,128.78,127.34,120.68,119.26,117.82,115.29,114.76,113.89,110.38,66.82,49.63,34.06。HRMS(ESI)m/z calcd for C30H27FN7O2S2[M+H]+600.16462.Found:600.16418。
实施例18：(吡啶-3-甲基)氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000201
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为3-氨甲基吡啶，收率38％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(t,J＝5.6Hz,1H).10.13(s,1H),9.39(s,1H),8.99(s,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H),8.49(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.08(d,J＝3.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.72(dt,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.55(d,J＝9.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(ddd,J＝7.8,4.8,0.6Hz,1H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝9.1Hz,2H),6.47(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.88(d,J＝5.6Hz,2H),4.10(t,J＝6.4Hz,2H),3.61(t,J＝6.4Hz,2H)。13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ197.26,163.57,156.13(d,J＝2.6Hz),153.09,150.24(d,J＝10.8Hz),149.58,148.91,142.05,141.23(d,J＝20.3Hz),139.61,139.52(d,J＝5.3Hz),136.03,134.86,133.34,132.37,129.11,127.33,124.00,120.70,117.83,115.30,114.76,113.92,66.85,47.80,33.99。HRMS(ESI)m/zcalcd for C28H27FN7O2S2[M+H]+576.16462.Found:576.16394。
实施例19：(吡啶-4-甲基)氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000202
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为4-氨甲基吡啶，收率44％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(t,J＝5.6Hz,1H),10.13(s,1H),9.39(s,1H),9.00(s,1H),8.53(d,J＝5.9Hz,2H),8.08(d,J＝3.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),7.50(s,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝5.8Hz,2H),6.79(d,J＝9.0Hz,2H),6.47(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.78–5.73(m,1H),4.89(d,J＝5.7Hz,2H),4.11(t,J＝6.4Hz,2H),3.62(t,J＝6.4Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ197.93,163.57,156.13(d,J＝2.7Hz),153.08,150.23(d,J＝10.9Hz),150.08,146.72,142.06,141.26(d,J＝19.9Hz),139.61,139.52(d,J＝5.8Hz),134.88,132.37,129.12,127.35,122.78,120.68,117.82,115.29,114.78,113.90,66.84,48.93,34.08。HRMS(ESI)m/z calcd forC28H27FN7O2S2[M+H]+576.16462.Found:576.16412。
实施例20：(吡啶-2-甲基)氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000211
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为2-氨甲基吡啶，收率47％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(t,J＝5.4Hz,1H),10.12(s,1H),9.38(s,1H),8.99(s,1H),8.57–8.47(m,1H),8.07(d,J＝3.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.76(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,2H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.35–7.23(m,3H),6.78(d,J＝8.9Hz,2H),6.46(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.26(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.78–5.72(m,1H),4.93(d,J＝5.6Hz,2H),4.10(t,J＝6.3Hz,2H),3.60(t,J＝6.4Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ197.41,163.57,156.95,156.13(d,J＝2.4Hz),153.09,150.23(d,J＝10.6Hz),149.55,142.05,141.24(d,J＝18.7Hz),139.60,139.52(d,J＝5.2Hz),137.21,134.85,132.36,129.12,127.36,122.88,122.02,120.69,117.83,115.30,114.76,113.92,66.88,51.92,34.00。HRMS(ESI)m/z calcd for C28H27FN7O2S2[M+H]+576.16462.Found:576.16412。
实施例21：(吡嗪-2-甲基)氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯
Figure GDA0002501622030000212
按照制备实施例1所述的方法，只是将原料甲胺盐酸盐改为2-氨甲基吡嗪，收率31％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(t,J＝5.4Hz,1H),10.13(s,1H),9.38(s,1H),8.99(s,1H),8.61(d,J＝2.1Hz,2H),8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(d,J＝3.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H),6.47(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.26(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.75(dd,J＝9.8,2.2Hz,1H),4.97(d,J＝5.5Hz,2H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),3.60(t,J＝6.4Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ197.74,163.56,156.11(d,J＝2.6Hz),153.06,152.76,150.23(d,J＝10.7Hz),144.64,144.29,143.88,142.04,141.23(d,J＝20.0Hz),139.59,139.51(d,J＝5.0Hz),134.85,132.36,129.11,127.35,120.67,117.82,115.29,114.75,113.90,66.79,49.81,34.07。HRMS(ESI)m/z calcd for C27H26FN8O2S2[M+H]+577.15987.Found:577.15930。
实施例22：二甲氨基二硫代甲酸-3-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基丙酯
Figure GDA0002501622030000221
将二甲胺盐酸盐(98mg,1.2mmol)溶于15mL丙酮中，滴加三乙胺(556μL,4mmol)和二硫化碳(120μL,2mmol),室温搅拌30min。再加入制备实施例7b产物(533mg,1mmol)，60℃反应1h。反应体系中直接加入硅胶，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(P:E＝2:1)，得到白色固体(189mg,收率36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.38(s,1H),8.98(s,1H),8.07(d,J＝3.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),6.77(d,J＝8.9Hz,2H),6.48(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,1.7Hz,1H),5.82–5.68(m,1H),3.96(t,J＝6.1Hz,2H),3.47(s,3H),3.37–3.30(m,5H),2.13–1.99(m,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ195.58,163.56,156.17(d,J＝2.7Hz),153.47,150.21(d,J＝10.8Hz),142.03,141.27(d,J＝21.0Hz),139.64,139.53(d,J＝7.4Hz),134.63,132.40,129.10,127.29,120.74,117.82,115.27,114.70,113.92,66.78,45.35,41.72,33.85,28.61。HRMS(ESI)m/z calcd for C25H28FN6O2S2[M+H]+527.16937.Found:527.16937。
实施例23： 4-异丙基哌嗪-1-二硫代甲酸-3-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基丙酯
Figure GDA0002501622030000222
按照制备实施例22所述的方法，只是将原料二甲胺盐酸盐改为N-异丙基哌嗪，收率31％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.38(s,1H),8.98(s,1H),8.07(d,J＝3.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,2H),7.52(d,J＝9.3Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),6.78(d,J＝8.9Hz,2H),6.48(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,1.7Hz,1H),5.82–5.70(m,1H),4.22(s,2H),3.97(t,J＝6.1Hz,2H),3.88(s,2H),3.38(t,J＝7.0Hz,2H),2.68(dt,J＝12.9,6.5Hz,1H),2.50(d,J＝3.8Hz,4H),2.07(dd,J＝11.4,4.5Hz,2H),0.96(d,J＝6.5Hz,6H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ195.12,163.55,156.17(d,J＝2.7Hz),153.45,150.21(d,J＝10.8Hz),142.03,141.27(d,J＝18.6Hz),139.64,139.54(d,J＝8.0Hz),134.64,132.41,129.09,127.27,120.72,117.78,115.25,114.70,113.87,66.77,53.94,51.70,50.52,48.21,33.38,28.66,18.56。HRMS(ESI)m/z calcd for C30H37FN7O2S2[M+H]+610.24287.Found:610.24237。
实施例24：(吡啶-3-甲基)氨基二硫代甲酸-3-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基丙酯
Figure GDA0002501622030000231
按照制备实施例22所述的方法，只是将原料二甲胺盐酸盐改为3-氨甲基吡啶，收率32％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(t,J＝5.6Hz,1H),10.13(s,1H),9.38(s,1H),8.98(s,1H),8.54(d,J＝1.7Hz,1H),8.48(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.07(d,J＝3.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),6.77(d,J＝9.0Hz,2H),6.48(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.81–5.72(m,1H),4.87(d,J＝5.6Hz,2H),3.96(t,J＝6.1Hz,2H),3.38–3.34(m,2H),2.10–2.01(m,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ197.63,163.56,156.16(d,J＝2.7Hz),153.46,150.22(d,J＝10.7Hz),149.55,148.88,142.03,141.28(d,J＝18.9Hz),139.58,139.52(d,J＝7.1Hz),135.94,134.64,133.44,132.39,129.11,127.31,123.97,120.71,117.82,115.28,114.69,113.92,66.71,47.55,31.48,29.10。HRMS(ESI)m/z calcdfor C29H29FN7O2S2[M+H]+590.18027.Found:590.17993。
实施例25：二甲氨基二硫代甲酸-4-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基丁酯
Figure GDA0002501622030000232
将二甲胺盐酸盐(98mg,1.2mmol)溶于15mL丙酮中，滴加三乙胺(556μL,4mmol)和二硫化碳(120μL,2mmol),室温搅拌30min。再加入制备实施例7c产物(547mg,1mmol)，60℃反应1h。反应体系中直接加入硅胶，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(P:E＝2:1)，得到白色固体(329mg，收率61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.38(s,1H),8.96(s,1H),8.07(d,J＝3.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.56-7.49(m,3H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),6.75(d,J＝9.0Hz,2H),6.48(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.79–5.72(m,1H),3.90(s,2H),3.47(s,3H),3.34(s,3H),3.29(t,J＝6.9Hz,2H),1.78(s,4H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ195.83,163.55,156.19(d,J＝2.7Hz),153.64,150.21(d,J＝10.8Hz),142.02,141.28(d,J＝19.6Hz),139.63,139.53(d,J＝8.1Hz),134.49,132.40,129.10,127.28,120.76,117.80,115.26,114.66,113.91,67.62,45.34,41.68,36.87,28.50,25.71。HRMS(ESI)m/z calcd forC26H30FN6O2S2[M+H]+541.18502.Found:541.18506。
实施例26：(吡啶-3-甲基)氨基二硫代甲酸-4-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基丁酯
Figure GDA0002501622030000241
按照制备实施例25所述的方法，只是将原料二甲胺盐酸盐改为3-氨甲基吡啶，收率52％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(t,J＝5.5Hz,1H),10.13(s,1H),9.38(s,1H),8.97(s,1H),8.54(d,J＝1.6Hz,1H),8.48(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),8.07(d,J＝3.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),6.75(d,J＝9.0Hz,2H),6.48(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.80–5.72(m,1H),4.87(d,J＝5.5Hz,2H),3.90(s,2H),3.29(d,J＝6.3Hz,2H),1.77(s,4H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ197.86,163.56,156.18(d,J＝2.7Hz),153.63,150.21(d,J＝10.8Hz),149.55,148.87,142.02,141.27(d,J＝20.0Hz),139.66,139.53(d,J＝8.0Hz),135.93,134.49,133.48,132.40,129.10,127.28,123.96,120.75,117.81,115.27,114.65,113.93,67.60,47.53,34.42,28.44,26.21。HRMS(ESI)m/z calcd forC30H31FN7O2S2[M+H]+604.19592.Found:604.19580。
BTK激酶抑制活性评价
本发明中采用Promega试剂盒ADP-GloTM Kinase Assay和BTK Kinase EnzymeSystem进行实施例中化合物的激酶抑制率检测并计算得IC50。实验步骤：1)按照Promega试剂盒说明书稀释1×激酶检测缓冲液(40mM Tris，pH＝7.5；20mM MgCl2；0.1mg/ml BSA；2mMMnCl2；50μMDTT)。用试剂盒中的贮存液配置2.5×激酶(25ng/μL BTK,Active)；以及2.5×底物/ATP(Substrate,Poly(4:1Glu,Tyr)0.5μg/μL；125μM Ultra-PureATP)。2)在白色384孔板中加入激酶反应体系，总体积5μL。其中测试孔每孔依次加入1μL待测化合物稀释液，2μL 2.5×激酶和2μL 2.5×底物/ATP。无激酶空白对照孔中加入3μL 1×激酶检测缓冲液和2μL 2.5×底物/ATP。无化合物阴性对照孔中加入1μL 1×激酶检测缓冲液，2μL 2.5×激酶和2μL 2.5×底物/ATP。将反应体系充分混匀后，室温孵育1小时。3)每孔加入5μL ADP-GloTMReagent室温孵育30分钟，终止激酶反应并消耗反应体系中剩余的ATP。4)每孔加入10μLKinase Detection Buffer室温孵育30分钟后，用多功能酶标仪检测化学发光信号。检测试剂将反应体系中的ADP转化为ATP，并用荧光素酶/荧光素反应产生的化学反光信号检测ATP，化学发光信号与反应体系中的ADP浓度成正比，从而反映激酶的活性。5)计算IC50值：本实验中每个化合物检测5个浓度下的激酶抑制率，化合物终浓度分别为100nM，25nM，6.25nM,1.56nM，0.39nM。每孔激酶抑制率＝(阴性孔光强-实验孔光强)/(阴性孔光强-空白孔光强)*100％。用GraphPad Prism软件非线性拟合得到IC50值。测试结果见表1。
细胞增殖抑制活性评价
本发明中采用Promega试剂盒
Figure GDA0002501622030000251
AQueousNon-Radioactive CellProliferation Assay进行药物的细胞增殖抑制研究。实验中人Burkitt淋巴瘤细胞系Ramos细胞和Raji细胞培养于8％FBS RPMI-1640培养基中，在37℃潮湿的含5％CO2的培养箱中用T75培养瓶传代培养。其他贴壁细胞系培养于8％FBS DMEM培养基中，在37℃潮湿的含5％CO2的培养箱中用细胞培养皿传代培养。用MTS法测定化合物对肿瘤细胞增殖的抑制率：1)悬浮细胞：取对数生长期的细胞于离心管中，1000rpm离心3分钟。弃去上清液，细胞用8％FBS RPMI-1640培养基重悬后，进行细胞计数，调整细胞浓度为2×105个/mL,并接种于96孔板中，每孔加入细胞混悬液50μL。将药物的DMSO贮存液用培养基梯度稀释后，加入含有细胞的孔板中，每孔加入药物稀释液50μL。每孔培养基总体积100μL，细胞终浓度为1×104个/孔，孵育48小时后进行检测。2)贴壁细胞：取对数生长期的细胞，吸去培养皿中的培养基，PBS洗涤细胞一次，加入胰蛋白酶消化细胞后，用10％FBS DMEM培养基终止消化并吹打细胞加入离心管中。1000rpm离心3分钟，弃去上清液，细胞用8％FBS DMEM培养基重悬，进行细胞计数，调整细胞浓度为5×104个/mL，在96孔板中接种细胞，每孔加入细胞悬液100μL，细胞终浓度为5×103个/孔。细胞孵育过夜，待细胞贴壁后换液，吸取每孔的培养基，加入100μL药物的培养基梯度稀释液，孵育48h后检测。3)每孔加入20μl MTS检测试剂(2mg/mLMTS,0.046mg/mL PMS)，孵育1小时后，用多功能酶标仪读取490nm波长的OD值。4)计算IC50值：本实验每个化合物检测5个浓度梯度下的细胞增殖抑制率并且重复实验三次取平均值，药物的终浓度分别为40μM，10μM，2.5μM，0.625μM，0.156μM。实验中以不含细胞的培养基孔作为空白对照，不加入药物的孔作为阴性对照。细胞增殖抑制率＝(阴性对照孔OD值-实验孔OD值)/(阴性对照孔OD值-空白对照孔OD值)*100％。最后用GraphPad Prism软件非线性拟合得到化合物细胞增殖抑制的IC50值。测试结果见表1。
表1.实施例所述化合物对BTK激酶及Ramos和Raji细胞增殖的抑制活性
Figure GDA0002501622030000261
从上表的结果可以看出，所有实施例所述化合物对BTK激酶和Ramos及Raji细胞的增殖具有显著的抑制作用，其中，实施例18所述化合物效果最佳，对BTK激酶的IC50值为1.15nM，对Ramos细胞和Raji细胞的IC50值分别为0.357μM和0.706μM，对激酶的抑制活性及细胞增殖的抑制活性均优于阳性药。

Claims (7)

1.通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002559900660000011
其中L选自-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-；和/或
R1、R2相同或不同，且各自独立地选自氢、甲基、乙基、烯丙基、环丙基、取代或未取代的苄基、吡啶甲基、吡嗪甲基，或者与它们所连接的N原子共同形成的哌啶基、吗啉基、2,6-二甲基吗啉基、N-甲基哌嗪基、N-羟乙基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基；所述取代苄基的一个或多个取代基相互独立地选自：甲氧基、氰基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
甲氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
乙氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
烯丙氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
二甲氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
二乙氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
环丙氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
哌啶-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
吗啉-4-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
2,6-二甲基吗啉-4-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
4-异丙基哌嗪-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
4-(2-羟乙基)哌嗪-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
4-乙酰基哌嗪-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
苄氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
4-甲氧基苄氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
3,4,5-三甲氧基苄氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
4-氰基苄氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
(吡啶-3-甲基)氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
(吡啶-4-甲基)氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
(吡啶-2-甲基)氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
(吡嗪-2-甲基)氨基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；
二甲氨基二硫代甲酸-3-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基丙酯；
(吡啶-3-甲基)氨基二硫代甲酸-3-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基丙酯；
二甲氨基二硫代甲酸-4-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基丁酯；
4-异丙基哌嗪-1-二硫代甲酸-4-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基丁酯；
(吡啶-3-甲基)氨基二硫代甲酸-4-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基丁酯。
3.含有权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的药物组合物在制备调节酪氨酸激酶催化活性药物中的应用，其中所述酪氨酸激酶选自布鲁顿酪氨酸激酶。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗或预防癌症药物方面的用途。
6.如权利要求5所述的用途，所述癌症为慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
7.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：
Figure FDA0002559900660000031
(1)2，4-二氯-5-氟嘧啶和间硝基苯胺在异丙醇中发生亲核取代反应，得到化合物1，该步反应的碱为N,N-二异丙基乙胺；
(2)对硝基苯酚和1-溴-2-氯乙烷或1-溴-3-氯丙烷或1-溴-3-氯丁烷在碳酸钾的作用下反应，得到化合物2，化合物2经铁粉和氯化铵还原得到化合物3；
(3)化合物1和化合物3发生亲核取代反应，得到化合物4，化合物4经铁粉和氯化铵还原得到化合物5，化合物5与丙烯酰氯反应得到化合物6；
(4)化合物6与碘化钠反应得到化合物7，化合物7与二硫化碳以及不同的胺反应得到目标化合物；
上述合成路线所述的R1、R2相同或不同，且各自独立地选自氢、甲基、乙基、烯丙基、环丙基、取代或未取代的苄基、吡啶甲基、吡嗪甲基，或者与它们所连接的N原子共同形成的哌啶基、吗啉基、2,6-二甲基吗啉基、N-甲基哌嗪基、N-羟乙基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基；所述取代苄基的一个或多个取代基相互独立地选自：甲氧基、氰基。
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