DE102006041382A1 - Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren der allgemeinen Formel I. $F1

Description

  • Die Erfindung betrifft Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren.
  • In eukaryontischen Zellen werden viele biologische Prozesse wie z.B. DNA-Replikation, Energiestoffwechsel, Zellwachstum oder -differenzierung durch reversible Phosphorylierung von Proteinen reguliert. Der Phosphorylierungsgrad eines Proteins hat unter anderem Einfluss auf die Funktion, Lokalisation oder Stabilität von Proteinen. Die Enzymfamilien der Proteinkinasen und Proteinphosphatasen sind verantwortlich für die Phosphorylierung bzw. Dephosphorylierung von Proteinen.
  • Über eine Inhibition von speziellen Proteinkinasen oder Proteinphosphatasen erhofft man sich in biologische Prozesse so eingreifen zu können, dass Krankheiten des menschlichen oder tierischen Körpers ursächlich oder symptomatisch behandelt werden können.
  • Im besonderen Interesse sind dabei Proteinkinasen, deren Inhibition die Behandlung von Krebs ermöglicht.
  • Folgende Proteinkinasefamilien kommen beispielsweise als Targets für inhibitorische Moleküle in Frage:
    • a) Zellzykluskinasen d.h. Kinasen, deren Aktivität den Ablauf des Zellteilungszyklus steuern. Zu den Zellzykluskinasen gehören im wesentlichen die Zyklinabhängigen Kinasen (cyclin-dependent kinase: cdk), die polo-like Kinasen (Plk), und die Aurora Kinasen.
    • b) Rezeptortyrosinkinasen, die die Angiogenese regulieren (angiogene Rezeptortyrosinkinasen), wie beispielsweise die Rezeptortytrosinkinasen, die am Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)/VEGF-Rezeptor System, Fibroblast Growth Factor (FGF)/FGF-Rezeptor System, am Eph-Ligand/EphB4 System, und am Tie-Ligand/Tie System beteiligt sind,
    • c) Rezeptortyrosinkinasen, deren Aktivität zur Proliferation von Zellen beiträgt (proliferative Rezeptortyrosinkinasen), wie beispielsweise Rezeptortyrosinkinasen, die am Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) Ligand/PDGF-Rezeptor System, Epithelial Growth Factor (EGF) Ligand/EGF-Rezeptor System, c-Kit Ligand/c-Kit-Rezeptor System und am FMS-like Tyrosinkinase 3 (Flt-3) Ligand/Flt-3 System beteiligt sind,
    • d) Kontrollpunktkinasen (Checkpoint-Kinasen), die den geordneten Ablauf der Zellteilung überwachen, wie beispielsweise ATM und ATR, Chk1 und Chk2, Mps1, Bubi und BubR1,
    • e) Kinasen, deren Aktivität die Zelle vor Apoptose schützt (anti-apoptotische Kinasen, Kinasen in sog. survival pathways, anti-apoptotische Kinasen), wie beispielsweise Akt/PKB, PDK1, IkappaB kinase (IKK), Pim1, und integrin-linked kinase (ILK),
    • f) Kinasen, die für die Migration von Tumorzellen notwendig sind (migratorische Kinasen), wie beispielsweise focal adhesion kinase (FAK), und Rho kinase (ROCK).
  • Die Inhibierung einer oder mehrerer dieser Proteinkinasen eröffnet die Möglichkeit, das Tumorwachstum zu hemmen.
  • Dabei besteht vor allem ein Bedarf an Strukturen, die neben der Inhibierung von Zellzykluskinasen das Tumorwachstum durch die Inhibierung einer oder mehrerer weiterer Kinasen hemmen (Multi-target Tumor Growth Inhibitoren = MTGI).
  • Bevorzugt ist vor allem die zusätzliche Inhibierung von Rezeptortyrosinkinasen, die die Angiogenese regulieren.
  • Den strukturell naheliegenden Stand der Technik bilden die Strukturen folgender Patentanmeldungen:
  • WO 2002/096888 offenbart Anilino-Pyrimidinderivate als Inhibitoren der Zyklinabhängigen Kinasen. Carbamoyl-Sulfoximid Substituenten sind für das Anilin nicht offenbart.
  • WO 2004/026881 offenbart makrozyklische Anilino-Pyrimidinderivate als Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen. Ein für das Anilin möglicher Carbamoyl-Sulfoximid Substituent ist nicht offenbart.
  • WO 2005/037800 offenbart offene Anilino-Pyrimidinderivate als Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen. Carbamoyl-Sulfoximid Substituenten sind für das Anilin nicht offenbart.
  • Allen diesen Strukturen des Standes der Technik ist gemeinsam, dass sie Zellzykluskinasen inhibieren.
  • Ausgehend von diesem Stand der Technik ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Klasse von Proteinkinaseinhibitoren bereitzustellen.
  • Im besonderen besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Inhibitoren von Proteinkinasen bereitzustellen, über die ein Tumorwachstum gehemmt werden kann.
  • Vor allem besteht ein Bedarf an einer neuen Strukturklasse, die neben Zellzykluskinasen auch Rezeptortyrosinkinsen inhibieren, die die Angiogenese hemmen.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Anmeldung wird gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00030001
    in der
    R1 für
    • (i) Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, -CF3 oder -OCF3 , oder
    • (ii) einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano, Halogen, C1-C6-Alkoxy, -CF3 und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C1-C6-Alkoxy- oder C2-C6-Alkinylrest, oder
    • (iii) einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy, -OCF3 und/oder C1-C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylring steht,
    R2 für
    • (i) Wasserstoff oder
    • (ii) einen C1-C10-Alkyl-, C2-C10-Alkenyl- oder C2-C10-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Naphthylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen mono- oder bicyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit a) Halogen, Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano, -C(O)R6, -O(CO)-R12, -SO2NR8R9, -SO2-R12, -S(O)(NR8)R12, -(N)S(O)R13R14, -CF3, -OCF3, -N[(CO)-(C1-C6-Alkyl)]2 und/oder b) C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einem monocyclischen oder bicyclischen Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, einem C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NR8R9, -C(O)OR16, -SO2NR8R9, -CF3 oder -OCF3 substituiert,
    R3 für
    • (i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF3, -OCF3, -C(O)NR8R9, -C(S)NR8R9, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, und/oder
    • (ii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C1-C6-Alkyl- und/oder C1-C6-Alkoxyrest, und/oder
    • (iii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -CF3, -OCF3, -NR8R9 und/oder C1-C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C3-C7-Cycloalkylring steht,
    m für 0-4 steht,
    R4 und R5 unabhängig voneinander für einen C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3 , C1-C6-Alkoxy, -OCF3 und/oder C1-C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert,
    oder
    R4 und R5 gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder -NR8R9 substituiert ist und gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält
    X für -O-, -S- oder -NR15- steht,
    wobei,
    R15 für
    • (i) Wasserstoff oder
    • (ii) einen C1-C6-Alkylrest, C3-C8-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, oder
    • (iii) -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, -C(O)-Phenyl, oder -C(O)-Benzyl steht, und (ii) und (iii) gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind,
    oder
    wenn X für -NR15- steht, alternativ
    -NR15- und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -C(O)R12, -SO2R12, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert ist, gegebenenfalls 1 bis 3 Doppelbindungen enthält und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere -C(O)-Gruppen unterbrochen ist,
    Q für einen Phenyl-, Naphthyl- oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylring steht,
    R6 für
    • (i) Wasserstoff oder Hydroxy, oder
    • (ii) einen C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinyl- oder C1-C6-Alkoxyrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert,
    R7 für Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylrest steht,
    R8 und R9 unabhängig voneinander für
    • (i) Wasserstoff und/oder
    • (ii) einen C1-C6-Alkylrest, C2-C6-Alkenyl-, C3-C8-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind,
    oder
    R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 oder 2 weitere Heteroatome enthält und der mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann,
    R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylrest stehen, der gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.
    R12, R13, R14 unabhängig voneinander für einen C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl- und/oder C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring,
    einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht,
    gegebenenfalls jeweils selbst mit Hydroxy, Nitro, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert,
    R16 für
    • (i) Wasserstoff oder
    • (ii) einen C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinylrest, einen C3C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert,
    sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  • Kein Dokument des Standes der Technik schlägt Carbamoyl-Sulfoximid Substituenten an Proteinkinasen inhibierenden Anilino-Pyrimidinderivaten vor. Auch sind Carbamoyl-Sulfoximid Substituenten nicht für andere Strukturklassen offenbart, die Proteinkinasen inhibieren.
  • Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde:
  • Cn-Alkyl:
  • Monovalenter, geradkettiger oder verzweigter, gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit n Kohlenstoffatomen.
  • Ein C1-C6 Alkylrest umfasst unter anderem beispielsweise:
    Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, iso-Propyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butyl-, iso-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, neo-Pentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl- 1,2-Dimethylbutyl-.
  • Bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylrest.
  • Cn-Alkenyl:
  • monovalenter, geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit n Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppelbindung.
  • Ein C2-C10 Alkenylrest umfasst unter anderem beispielsweise:
    Vinyl-, Allyl-, (E)-2-Methylvinyl-, (Z)-2-Methylvinyl-, Homoallyl-, (E)-But-2-enyl-, (Z)-But-2-enyl-, (E)-But-1-enyl-, (Z)-But-1-enyl-, Pent-4-enyl-, (E)-Pent-3-enyl-, (Z)-Pent-3-enyl-, (E)-Pent-2-enyl-, (Z)-Pent-2-enyl-, (E)-Pent-1-enyl-, (Z)-Pent-1-enyl-, Hex-5- enyl-, (E)-Hex-4-enyl-, (Z)-Hex-4-enyl-, (E)-Hex-3-enyl-, (Z)-Hex-3-enyl-, (E)-Hex-2-enyl-, (Z)-Hex-2-enyl-, (E)-Hex-1-enyl-, (Z)-Hex-1-enyl-, Isopropenyl-, 2-Methylprop-2-enyl-, 1-Methylprop-2-enyl-, 2-Methylprop-1-enyl-, (E)-1-Methylprop-1-enyl-, (Z)-1-Methylprop-1-enyl-, 3-Methylbut-3-enyl-, 2-Methylbut-3-enyl-, 1-Methylbut-3-enyl-, 3-Methylbut-2-enyl-, (E)-2-Methylbut-2-enyl-, (Z)-2-Methylbut-2-enyl-, (E)-1-Methylbut-2-enyl-, (Z)-1-Methylbut-2-enyl-, (E)-3-Methylbut-1-enyl-, (Z)-3-Methylbut-1-enyl-, (E)-2-Methylbut-1-enyl-,
    (Z)-2-Methylbut-1-enyl-, (E)-1-Methylbut-1-enyl-, (Z)-1-Methylbut-1-enyl-, 1,1-Dimethylprop-2-enyl-, 1-Ethylprop-1-enyl-, 1-Propylvinyl-, 1-Isopropylvinyl-, 4-Methylpent-4-enyl-, 3-Methylpent-4-enyl-, 2-Methylpent-4-enyl-, 1-Methylpent-4-enyl-, 4-Methylpent-3-enyl-, (E)-3-Methylpent-3-enyl-, (Z)-3-Methylpent-3-enyl-, (E)-2-Methylpent-3-enyl-, (Z)-2-Methylpent-3-enyl-, (E)-1-Methylpent-3-enyl-,
    (Z)-1-Methylpent-3-enyl-, (E)-4-Methylpent-2-enyl-, (Z)-4-Methylpent-2-enyl-, (E)-3-Methylpent-2-enyl-, (Z)-3-Methylpent-2-enyl-, (E)-2-Methylpent-2-enyl-, (Z)-2-Methylpent-2-enyl-, (E)-1-Methylpent-2-enyl-, (Z)-1-Methylpent-2-enyl-, (E)-4-Methylpent-1-enyl-, (Z)-4-Methylpent-1-enyl-, (E)-3-Methylpent-1-enyl-, (Z)-3-Methylpent-1-enyl-, (E)-2-Methylpent-1-enyl-, (Z)-2-Methylpent-1-enyl-, (E)-1-Methylpent-1-enyl-, (Z)-1-Methylpent-1-enyl-, 3-Ethylbut-3-enyl-, 2-Ethylbut-3-enyl-, 1-Ethylbut-3-enyl-, (E)-3-Ethylbut-2-enyl-, (Z)-3-Ethylbut-2-enyl-,
    (E)-2-Ethylbut-2-enyl-, (Z)-2-Ethylbut-2-enyl-, (E)-1-Ethylbut-2-enyl-,
    (Z)-1-Ethylbut-2-enyl-, (E)-3-Ethylbut-1-enyl-, (Z)-3-Ethylbut-1-enyl-, 2-Ethylbut-1-enyl-, (E)-1-Ethylbut-1-enyl-, (Z)-1-Ethylbut-1-enyl-, 2-Propylprop-2-enyl-, 1-Propylprop-2-enyl-, 2-isopropylprop-2-enyl-, 1-Isopropylprop-2-enyl-,
    (E)-2-Propylprop-1-enyl-, (Z)-2-Propylprop-1-enyl-, (E)-1-Propylprop-1-enyl-,
    (Z)-1-Propylprop-1-enyl-, (E)-2-Isopropylprop-1-enyl-, (Z)-2-Isopropylprop-1-enyl-,
    (E)-1-Isopropylprop-1-enyl-, (Z)-1-Isopropylprop-1-enyl-,
    (E)-3,3-Dimethylprop-1-enyl-, (Z)-3,3-Dimethylprop-1-enyl-, 1-(1,1-Dimethylethyl)ethenyl.
  • Bevorzugt ist ein Vinyl- oder Allylrest.
  • Cn-Alkinyl:
  • Monovalenter, geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit n Kohlenstoffatomen und mindestens einer Dreifachbindung.
  • Ein C2-C10 Alkinylrest umfasst unter anderem beispielsweise:
    Ethinyl-, Prop-1-inyl-, Prop-2-inyl-, But-1-inyl-, But-2-inyl-, But-3-inyl-, Pent-1-inyl-, Pent-2-inyl-, Pent-3-inyl-, Pent-4-inyl-, Hex-1-inyl-, Hex-2-inyl-, Hex-3-inyl-, Hex-4-inyl-, Hex-5-inyl-, 1-Methylprop-2-inyl-, 2-Methylbut-3-inyl-, 1-Methylbut-3-inyl-, 1-Methylbut-2-inyl-, 3-Methylbut-1-inyl-, 1-Ethylprop-2-inyl-, 3-Methylpent-4-inyl, 2-Methylpent-4-inyl, 1-Methylpent-4-inyl, 2-Methylpent-3-inyl, 1-Methylpent-3-inyl, 4-Methylpent-2-inyl, 1-Methylpent-2-inyl, 4-Methylpent-1-inyl, 3-Methylpent-1-inyl, 2-Ethylbut-3-inyl-, 1-Ethylbut-3-inyl-, 1-Ethylbut-2-inyl-, 1-Propylprop-2-inyl-, 1-Isopropylprop-2-inyl-, 2,2-Dimethylbut-3-inyl-, 1,1-Dimethylbut-3-inyl-, 1,1-Dimethylbut-2-inyl- oder eine 3,3-Dimethylbut-1-inyl-.
  • Bevorzugt ist ein Ethinyl-, Prop-1-inyl- oder Prop-2-inyl-rest.
  • Cn-Cycloalkyl:
  • Monovalenter, cyclischer Kohlenwasserstoffring mit n Kohlenstoffatomen.
  • C3-C7-Cyclolalkylring umfasst:
    Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl- und Cycloheptyl.
  • Bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylring.
  • Cn-Alkoxy:
  • Geradkettiger oder verzweigter Cn-Alkyletherrest der Formel -OR mit R=Alkyl.
  • Cn-Aryl
  • Cn-Aryl ist ein monovalentes, aromatisches Ringsystem ohne Heteroatom mit n Kohlenwasserstoffatomen.
  • C6-Aryl ist gleich Phenyl. C10-Aryl ist gleich Naphthyl.
  • Bevorzugt ist Phenyl.
  • Heteroatome
  • Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen.
  • Heteroaryl
  • Heteroaryl ist ein monovalentes, aromatisches Ringsystem mit mindestens einem von einem Kohlenstoff verschiedenen Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom sein.
  • Ein monocyclischer Heteroarylring gemäß der vorliegenden Erfindung hat 5 oder 6 Ringatome.
  • Heteroarylringe mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
    Thienyl, Thiazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl- und Thiadiazolyl.
  • Heteroarylringe mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl.
  • Ein bicyclischer Heteroarylring gemäß der vorliegenden Erfindung hat 9 oder 10 Ringatome.
  • Heteroarylringe mit 9 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
    Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl-, Isoindolonyl-, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Azocinyl, indolizinyl, Purinyl.
  • Heteroarylringe mit 10 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
    Isoquinolinyl-, Quinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl, Quinolonyl-, Isoquinolonyl-, Quinazolinyl-, Quinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1,7- or 1,8-Naphthyridinyl-, Quinolinyl-, Isoquinolinyl-, Quinazolinyl- oder Quinoxalinyl-Monocyclische Heteroarylringe mit 5 oder 6 Ringatomen sind bevorzugt.
  • Heterocyclyl
  • Heterocyclyl im Sinne der Erfindung ist ein vollständig hydriertes Heteroaryl (vollständig hydriertes Heteroaryl = gesättigtes Heterocyclyl) d.h. ein nicht aromatisches Ringsystem mit mindestens einem von einem Kohlenstoff verschiedenen Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann an einem beliebigen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom sein. Heterocycylring mit 3 Ringatomen umfasst beispielsweise: Aziridinyl.
  • Heterocycylring mit 4 Ringatomen umfasst beispielsweise: Azetidinyl, Oxetanyl.
  • Heterocycylringe mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
    Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl und Tetrahydrofuranyl.
  • Heterocyclylringe mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
    Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl und Thiomorpholinyl
  • Heterocycylring mit 7 Ringatomen umfasst beispielsweise:
    Azepanyl, Oxepanyl, [1,3]-Diazepanly, [1,4]-Diazepanyl.
  • Heterocycylring mit 8 Ringatomen umfasst beispielsweise:
    Oxocanyl, Azocanyl
  • Halogen
  • Die Bezeichnung Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Bevorzugt ist Brom.
  • Eine bevorzugte Untergruppe sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
    R1 für Halogen, -CF3, -OCF3, C1-C4-Alkyl oder Nitro steht,
    R2 für einen C1-C10-Alkyl-, C2-C10-Alkenyl- oder C2-C10-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder einen mono- oder bicyclischen Heteroarylring oder einen Heterocyclylring mit 3 bis 7 Ringatomen steht,
    jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12 und/oder einem C1-C4-Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy
    R3 für
    • (i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF3, -OCF3, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, und/oder
    • (ii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -CF3 , -OCF3 oder -NR8R9 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C1-C3-Alkyl- und/oder C1-C3-Alkoxyrest steht,

    m für 0 oder 1 steht,
    R4 und R5 unabhängig voneinander für einen C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9 , C1-C6-Alkoxy, und/oder C1-C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder
    R4 und R5 gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder -NR8R9 substituiert ist X für -O-, -S- oder -NR15- steht,
    wobei,
    R15 für
    • (i) Wasserstoff oder
    • (ii) einen C1-C6-Alkylrest, C3-C8-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, oder
    • (iii) -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, -C(O)-Phenyl, oder -C(O)-Benzyl steht, und (ii) und (iii) gegebenenfalls mit Hydroxy,

    -NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind,
    oder
    wenn X für -NR15- steht, alternativ
    -NR15- und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -C(O)R12, -SO2R12, Halogen oder der Gruppe
    -NR8R9 substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere –C(O)-Gruppen unterbrochen ist,
    Q für einen Phenyl- oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylring steht,
    R6 für einen C2-C5-Alkyl-, C4-C6-Alkenyl-, C4-C6-Alkinyl- oder C2-C5-Alkoxyrest, einen C4-C6-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 5 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht,
    jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert
    R7 für Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylrest steht,
    R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und/oder einen C1-C4-Alkylrest, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11 oder C1-C6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert,
    oder
    R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres Heteroatom enthält und der mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
    R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylrest stehen, der gegebenenfalls mit Hydroxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.
    R12 für einen C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro, -NR8R9, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert,
    R13 und R14 unabhängig voneinander für einen C1-C6-Alkylrest stehen, und
    R16 für einen C1-C6-Alkylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht,
    sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  • In der allgemeinen Formel (I) kann Q stehen für:
    einen Phenyl-, Naphthyl- oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylring.
  • Bevorzugt steht Q für einen Phenyl- oder einen monocyclischen Heteroarylring Mehr bevorzugt steht Q für einen Phenyl- oder einen monocyclischen Heteroarylring mit 6 Ringatomen, insbesondere für einen Pyridylring. Besonders bevorzugt steht Q für einen Phenylring.
  • In der allgemeinen Formel (I) kann R1 stehen für:
    • (i) Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, -CF3 oder -OCF3, oder
    • (ii) einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano, Halogen, C1-C6-Alkoxy, -CF3 und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C1-C6-Alkoxy- oder C2-C6-Alkinylrest, oder
    • (iii) einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy, -OCF3 und/oder C1-C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylring steht,

    Bevorzugt steht R1 für:
    Halogen, -CF3, -OCF3, C1-C4-Alkyl oder Nitro.
  • Mehr bevorzugt steht R1 für Halogen, -CF3 oder C1-C2-Alkyl. Noch mehr bevorzugt steht R1 für Halogen oder -CF3. Besonders bevorzugt steht R1 für Brom.
  • In der allgemeinen Formel (I) kann R2 stehen für: für
    • (i) Wasserstoff oder
    • (ii) einen C1-C10-Alkyl-, C2-C10-Alkenyl- oder C2-C10-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Naphthylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen mono- oder bicyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit a) Halogen, Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano -C(O)R6, -O(CO)-R12, -SO2NR8R9, -SO2-R12, -S(O)(NR8)R12, -(N)S(O)R13R14 , -CF3, -OCF3, -N[(CO)-(C1-C6-Alkyl)]2 und/oder b) C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einem monocyclischen oder bicyclischen Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, einem C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NR8R9, -C(O)OR16, -SO2NR8R9, -CF3 oder -OCF3 substituiert,

    Bevorzugt steht R2 für:
    einen C1-C10-Alkyl-, C2-C10-Alkenyl- oder C2-C10-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder einen mono- oder bicyclischen Heteroarylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 7 Ringatomen, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12 und/oder einem C1-C4-Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy.
  • Mehr bevorzugt steht R2 für:
    einen C2-C6-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl- oder C2-C8-Alkinylrest, einen C3-C6-Cycloalkyl-, Phenylring, einen monocyclischen Heteroarylring mit 6 Ringatomen, einen Heterocyclylring mit 5 bis 7 Ringatomen, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substitutiert mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12 und/oder einem C1-C4-Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy.
  • Besonders bevorzugt steht R2 für:
    einen C1-C6-Alkylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy und/oder -NR7-C(O)-R12, wobei R12 gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy.
  • In der allgemeinen Formel (I) kann X stehen für:
    -O-, -S- oder -NR15-,
    wobei,
    R15 steht für
    • (i) Wasserstoff oder
    • (ii) einen C1-C6-Alkylrest, C3-C8-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, oder
    • (iii) -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, -C(O)-Phenyl, oder -C(O)-Benzyl, wobei (ii) und (iii) gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind, oder wenn X für -NR15- steht, alternativ -NR15- und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -C(O)R12, -SO2R12, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert ist, gegebenenfalls 1 bis 3 Doppelbindungen enthält und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere -C(O)-Gruppen unterbrochen ist.
  • Bevorzugt steht X für:
    -O-, -S- oder -NR15-, wobei
    R15 für Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylrest, C3-C8-Cycloalkyl- oder einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen steht, jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3,
    oder
    wenn X für -NR15- steht,
    -NR15- und R2 bevorzugt alternativ gemeinsam einen 3 bis 6 gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom enthält, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -C(O)R12, -SO2R12, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert ist, gegebenenfalls 1 oder 2 Doppelbindungen enthält und/oder durch eine -C(O)-Gruppe unterbrochen ist.
  • Mehr bevorzugt steht X für -O- oder -NR15-,
    wobei,
    R15 für Wasserstoff oder einen C3-C6-Alkylrest, C3-C7-Cycloalkyl- oder einen Heterocyclylring mit 3 bis 6 Ringatomen steht, jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3,
    oder
    wenn X für -NR15- steht,
    -NR15- und R2 mehr bevorzugt alternativ gemeinsam einen 5 oder 6 gliedrigen Ring, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom enthält und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -C(O)R12, -SO2R12, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert ist.
  • Besonders bevorzugt steht X für -O- oder -NR15-, wobei R15 für Wasserstoff steht.
  • In der allgemeinen Formel (I) kann R3 stehen für:
    • (i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF3, -OCF3, -C(O)NR8R9, -C(S)NR8R9, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, und/oder
    • (ii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -CF3 , -OCF3 oder -NR8R9 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C1-C6-Alkyl- und/oder C1-C6-Alkoxyrest, und/oder
    • (iii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -CF3, -OCF3, -NR8R9 und/oder C1-C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C3-C7-Cycloalkylring
  • Bevorzugt steht R3 für:
    • (i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF3, -OCF3, -C(O)NR8R9, -C(S)NR8R9, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, und/oder
    • (ii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -CF3 , -OCF3 oder -NR8R9 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C1-C5-Alkyl- und/oder C1-C5-Alkoxyrest, und/oder
  • Mehr bevorzugt steht R3 für
    • (i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF3, -OCF3, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, und/oder
    • (ii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -CF3 , -OCF3 oder -NR8R9 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C1-C3-Alkyl- und/oder C1-C3-Alkoxyrest
  • Noch mehr bevorzugt steht R3 für:
    • (i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF3, -OCF3, -NR8R9 und/oder
    • (ii) einen C1-C3-Alkyl- und/oder C1-C3-Alkoxyrest
  • Besonders bevorzugt steht R3 für:
    Halogen, für einen C1-C3-Alkyl- und/oder C1-C3-Alkoxyrest und hier vor allem für Fluor, Chlor, Methyl und/oder Methoxy.
  • In der allgemeinen Formel (I) kann m stehen für:
    0-4, bevorzugt für 0-2, mehr bevorzugt für 0 oder 1.
  • In der allgemeinen Formel (I) können R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für: einen C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy, -OCF3 und/oder C1-C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert,
    oder
    R4 und R5 bilden gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder -NR8R9 substituiert ist und gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält.
  • Bevorzugt stehen R4 und R5 unabhängig voneinander für:
    einen C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, C1-C6-Alkoxy und/oder C1-C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert,
    oder
    R4 und R5 bilden gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder -NR8R9 substituiert ist.
  • Noch mehr bevorzugt stehen R4 und R5 unabhängig voneinander für:
    einen C1-C5-Alkyl-, C2-C5-Alkenyl-, C2-C5-Alkinylrest, einen C3-C6-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 6 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring
    oder
    R4 und R5 bilden gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring.
  • Besonders bevorzugt stehen R4 und R5 unabhängig voneinander für:
    einen C1-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, einen C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Phenylring.
  • Ganz besonders bevorzugt stehen R4 und R5 unabhängig voneinander für einen C1-C6-Alkylrest.
  • Bevorzugt steht R6 für:
    • (i) Wasserstoff oder
    • (ii) einen C1-C4-Alkyl-, C3-C5-Alkenyl-, C3-C5-Alkinyl- oder C1-C5-Alkoxyrest, einen C3-C6-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 6 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.
  • Mehr bevorzugt steht R6 für:
    einen C2-C5-Alkyl-, C4-C6-Alkenyl-, C4-C6-Alkinyl- oder C2-C5-Alkoxyrest, einen C4-C6-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 5 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.
  • Besonders bevorzugt steht R6 für:
    einen C1-C6-Alkyl-, einen C1-C6-Alkoxyrest oder einen C3-C7-Cycloalkylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9 und/oder C1-C6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.
  • In der allgemeinen Formel (I) kann R7 stehen für Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylrest.
  • In der allgemeinen Formel (I) können R8 und R9 unabhängig voneinander stehen für:
    • (i) Wasserstoff und/oder
    • (ii) einen C1-C6-Alkylrest, C2-C6-Alkenyl-, C3-C8-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder R8 und R9 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 oder 2 weitere Heteroatome enthält und der mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann.
  • Bevorzugt stehen R8 und R9 für::
    • (i) Wasserstoff und/oder
    • (ii) einen C1-C5-Alkyl-, C2-C5-Alkenylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- und/oder Phenylring und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11 und/oder C1-C6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder R8 und R9 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres Heteroatom enthält und der mit Hydroxy, -NR10R11 und/oder C1-C6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann.
  • Mehr bevorzugt stehen R8 und R9 für::
    • (i) Wasserstoff und/oder
    • (ii) einen C1-C4-Alkylrest, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11 oder C1-C6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder R8 und R9 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres Heteroatom enthält und der mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann.
  • Besonders bevorzugt stehen R8 und R9 für::
    • (i) Wasserstoff und/oder
    • (ii) einen C1-C6-Alkylrest, einen C3-C6-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, oder R8 und R9 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres Heteroatom enthält.
  • In der allgemeinen Formel (I) können R10 und R11 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylrest, der gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.
  • Bevorzugt können R10 und R11 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylrest, der gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen oder C1-C6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.
  • Mehr bevorzugt können R10 und R11 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylrest, der gegebenenfalls mit Hydroxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.
  • Besonders bevorzugt können R10 und R11 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
  • In der allgemeinen Formel (I) können R12, R13, R14 unabhängig voneinander stehen für einen C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl- und/oder C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen,
    jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Nitro, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert,
    Bevorzugt steht R12 für einen C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring,
    jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro, -NR8R9, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.
  • Mehr bevorzugt steht R12 für einen C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl-, einen C3-C6-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 6 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring,
    jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro, -NR8R9, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.
  • Besonders bevorzugt steht R12 für einen C1-C6-Alkylrest, einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylring,
    jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro oder C1-C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.
  • Bevorzugt stehen R13 und R14 unabhängig voneinander stehen für einen C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl- und/oder C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einen monocyclischen Heteroarylring,
    jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9 und/oder C1-C6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.
  • Mehr bevorzugt stehen R13 und R14 unabhängig voneinander stehen für einen C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl- und/oder C2-C5-Alkinylrest, einen C3-C6-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 6 Ringatomen und/oder einen monocyclischen Heteroarylring.
  • Besonders bevorzugt stehen R13 und R14 unabhängig voneinander stehen für einen C1-C6-Alkyllrest.
  • In der allgemeinen Formel (I) kann R16 stehen für:
    • (i) Wasserstoff oder
    • (ii) einen C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.
  • Bevorzugt kann R16 stehen für:
    einen C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.
  • Mehr bevorzugt kann R16 stehen für:
    einen C1-C6-Alkylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring.
  • Besonders bevorzugt kann R16 stehen für einen C1-C6-Alkylrest.
  • Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen sind alle Verbindungen, die sich ergeben durch jede mögliche Kombination der oben genannten möglichen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen der Substituenten.
  • Besondere Ausführungsformen der Erfindung bestehen darüber hinaus in Verbindungen, die sich durch Kombination der direkt in den Beispielen offenbarten Bedeutungen für die Substituenten ergeben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, durch Umsetzung von 2-Chlor-pyrimidinen der Formel (II) mit Nucleophilen der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00270001
    wobei Q, R1, R2, R3, R4, R5, X und m die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
  • Ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Intermediate der Formel (II):
    Figure 00270002
    wobei R1, R2 und X die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
  • Die Intermediate der Formel (II) können hergestellt werden durch Umsetzung von 2,4-Dichlor-pyrimidinen der Formel (V) mit Nucleophilen der Formel (IV),
    Figure 00280001
    wobei R1, R2 und X die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
  • Ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Intermediate der Formel (III):
    Figure 00280002
    wobei Q, R3, R4 und R5 die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
  • Die Intermediate der Formel (III) können hergestellt werden mit einem Verfahren, das folgende Schritte umfasst:
    • a) Umsetzung eines Isocyanates der Formel (VII) mit einem Sulfoximin der Formel (VIII) zu einem Intermediat der Formel (VI)
      Figure 00290001
    • b) Reduktion der Nitro-Gruppe unter Erhalt der Intermediate der Formel (III)
      Figure 00290002
      wobei Q, R3, R4 und R5 die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
  • Der Anmeldung liegt folgende Gruppierung von Proteinkinasen zugrunde:
    • A. Zellzykluskinasen: a) CDKs, b) Plk, c) Aurora
    • B. angiogene Rezeptortyrosinkinasen: a) VEGF-R, b) Tie, c) FGF-R, d) EphB4
    • C. proliferative Rezeptortyrosinkinasen: a) PDGF-R, Flt-3, c-Kit
    • D. Kontrollpunktkinasen: a) AMT/ATR, b) Chk 1/2, c) TTK/hMps1, BubR1, Bubi
    • E. anti-apoptotische Kinasen a) AKT/PKB b) IKK c) PIM1, d) ILK
    • F. Migratorische Kinasen a) FAK, b) ROCK
  • A. Zellzykluskinasen a) CDKs, b) Plk, c) Aurora
  • Der eukaryote Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte und regulierte Abfolge von Ereignissen durchläuft. Der Zellzyklus wird in vier aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: die G1 Phase repräsentiert die Zeit vor der DNA-Replikation, in der die Zelle wächst und für externe Stimuli empfänglich ist. In der S Phase repliziert die Zelle ihre DNA, und in der G2 Phase bereitet sie sich auf den Eintritt in die Mitose vor. In der Mitose (M Phase) wird die replizierte DNA getrennt und die Zellteilung vollzogen.
  • Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs), eine Familie von Serin/Threonin-Kinasen, deren Mitglieder die Bindung eines Zyklins (Cyc) als regulatorische Untereinheit zu ihrer Aktivierung benötigen, treiben die Zelle durch den Zellzyklus. Unterschiedliche CDK/Cyc Paare sind in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus aktiv. Für die grundlegende Funktion des Zellzyklus bedeutende CDK/Cyc Paare sind beispielsweise CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA und CDK1/CycE.
  • Der Eintritt in den Zellzyklus und das Durchlaufen des "Restriction Point", der die Unabhängigkeit einer Zelle von weiteren Wachstumssignalen für den Abschluss der begonnenen Zellteilung markiert, werden durch die Aktivität der CDK4(6)/CycD und CDK2/CycE Komplexe kontrolliert. Das wesentliche Substrat dieser CDK-Komplexe ist das Retinoblastoma-Protein (Rb), das Produkt des Retinoblastoma Tumorsuppressor Gens. Rb ist ein transkriptionelles Ko-Repressor Protein. Neben anderen noch weitgehend unverstandenen Mechanismen, bindet und inaktiviert Rb Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ, und bildet transkriptionelle Repressorkomplexe mit Histon-Deacetylasen (HDAC) (Zhang H.S. et al. (2000). Exit from G1 and S Phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI/SNF and Rb-hSWI/SNF. Cell 101, 79-89). Durch die Phosphorylierung des Rb durch CDKs werden gebundene E2F Transkriptionsfaktoren freigesetzt und führen zu transkriptioneller Aktivierung von Genen, deren Produkte für die DNA Synthese und die Progression durch die S-Phase benötigt werden. Zusätzlich bewirkt die Rb-Phosphorylierung die Auflösung der Rb-HDAC Komplexe, wodurch weitere Gene aktiviert werden. Die Phosphorylierung von Rb durch CDKs ist mit dem Überschreiten des "Restriction Point" gleichzusetzen. Für die Progression durch die S-Phase und deren Abschluss ist die Aktivität der CDK2/CycE und CDK2/CycA Komplexe notwendig. Nach vollständiger Replikation der DNA steuert die CDK1 im Komplex mit CycA oder CycB das Durchlaufen der Phase G2 und den Eintritt der Zelle in die Mitose (1). Beim Übergang von der G2 Phase in die Mitose trägt die Polo-like Kinase Plk1 zur Aktivierung der CDK1 bei. Während des Ablaufs der Mitose ist Plk1 weiterhin an der Maturierung der Zentrosomen, dem Aufbau des Spindelapparates, der Separierung der Chromosomen und der Trennung der Tochterzellen beteiligt.
  • Die Familie der Aurora Kinasen besteht im humanen Organismus aus drei Mitgliedern: Aurora-A, Aurora-B und Aurora-C. Die Aurora Kinasen regulieren wichtige Prozesse während der Zellteilung (Mitose).
  • Aurora-A ist an den Zentrosomen und den Spindelmikrotubuli lokalisiert, wo es verschiedene Substratproteine phosphoryliert, unter anderem das Kinesin Eg5, TACC, PP1. Die genauen Mechanismen der Genese des Spindelapparates und der Rolle von Aurora-A dabei sind allerdings noch weitgehend unklar.
  • Aurora-B ist Teil eines Multiprotein Komplexes, der an der Zentrosomenstruktur der Chromosomen lokalisiert ist und neben Aurora-B u.a. INCENP, Survivin und Borealin/Dasra B enthält (zusammenfassende Übersicht in: Vagnarelli & Earnshaw, Chromosomal passengers: the four-dimensional regulation of mitotic events. Chromosoms. 2004 Nov; 113(5):21 1-22. Epub 2004 Sep 4). Die Kinaseaktivität von Aurora-B stellt sicher, dass vor der Teilung der Chromosomenpaare alle Verbindungen zum Mikrotubulin-Spindelapparat korrekt sind (sogenannter Spindel Checkpoint). Substrate von Aurora-B sind hier unter anderem Histon H3 und MCAK. Nach Trennung der Chromosomen ändert Aurora-B seine Lokalisation und kann während der letzten Mitosephase (Zytokinese) an der noch verbliebenen Verbindungsbrücke zwischen den beiden Tochterzellen gefunden werden. Durch Phosphorylierung seiner Substrate MgcRacGAP, Vimentin, Desmin, der leichten regulatorischen Kette von Myosin, und anderen, reguliert Aurora-B die Abschnürung der Tochterzellen.
  • Aurora-C ist von seiner Aminosäuresequenz, Lokalisation, Substratspezifität und Funktion Aurora-B sehr ähnlich (Li X et al. Direct association with inner centromere Protein (INCENP) activates the novel chromosomal passenger Protein, Aurora-C. J Biol Chem. 2004 Nov 5;279(45):47201-11. Epub 2004 Aug 16;, Chen et al. Querexpression of an Aurora-C kinase-deficient mutant disrupts the Aurora-B/INCENP complex and induces polyploidy. J Biomed Sci. 2005;12(2):297-310; Yan X et al. Aurora-C is directly associated with Survivin and required for cytokinesis. Genes to ells 2005 10, 617-626). Der Hauptunterschied zwischen Aurora-B und Aurora-C ist die starke Überexpression von Aurora-C im Hoden (Tseng TC et al. Protein kinase Profile of sperm and eggs: cloning and characterization of two novel testis-specific Protein kinases (AIE1, AIE2) related to yeast and fly chromosome segregation regulators. DNA Cell Biol. 1998 Oct;17(10):823-33.). Die essentielle Funktion der Aurora Kinasen bei der Mitose macht sie zu interessanten Zielproteinen für die Entwicklung kleiner inhibitorischer Moleküle zur Behandlung von Krebs oder anderen Erkrankungen, die Störungen der Zellproliferation zur Ursache haben. Überzeugende experimentelle Daten deuten darauf hin, dass eine Inhibition der Aurora-Kinasen in vitro und in vivo das Fortschreiten zellulärer Proliferation verhindert und den programmierten Zelltod (Apoptose) auslöst. Dies konnte mittels (1) siRNA Technologie (Du & Hannon. Suppression of p160ROCK bypasses cell cycle arrest after Aurora-A/STK15 depletion. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jun 15;101(24):8975-80. Epub 2004 Jun 3; Sasai K et al. Aurora-C kinase is a novel chromosomal passenger Protein that can complement Aurora-B kinase function in mitotic cells. Cell Motil Cytoskeleton. 2004 Dec; 59(4):249-63) oder (2) Überexpression einer dominant negativen Aurora Kinase (Honda et al. Exploring the functional interactions between Aurora B, INCENP, and survivin in mitosis. Mol Biol Cell. 2003 Aug; 14(8):3325-41. Epub 2003 May 29), sowie (3) mit kleinen chemischen Molekülen gezeigt werden, die spezifisch Aurora Kinasen inhibieren (Hauf S et al. The small molecule Hesperadin reveals a role for Aurora B in correcting kinetochore-microtubule attachment and in maintaining the spindle assembly checkpoint. J Cell Biol. 2003 Apr 28;161(2):281-94. Epub 2003 Apr 21.; Ditchfield C et al. Aurora B couples chromosome alignment with anaphase by targeting BubR1, Mad2, and Cenp-E to kinetochores. J Cell Biol. 2003 Apr 28;161(2):267-80.).
  • Die Inaktivierung von Aurora Kinasen führt dazu, dass (1) der mitotische Spindelapparat nicht oder fehlerhaft ausgebildet wird (vorwiegend bei Aurora-A Inhibition) und/oder dass (2) durch Blockierung des Spindel Checkpoints keine oder eine fehlerhafte Trennung der Schwesterchromatiden statt findet (vorwiegend bei Aurora-B/-C Inhibition) und/oder dass (3) die Trennung der Tochterzellen nicht vollzogen wird (vorwiegend bei Aurora-B/-C Inhibition). Diese Folgen (1-3) der Inaktivierung von Aurora Kinasen im einzelnen oder als Kombinationen führen schließlich zu Aneuploidie und/oder Polyploidie und letzlich sofort oder nach wiederholten Mitosen zu einem nicht lebensfähigen Zustand bzw. zum programmierten Zelltod der proliferierenden Zellen (mitotische Katastrophe).
  • Spezifische Kinaseinhibitoren können den Zellzyklus in unterschiedlichen Stadien beeinflussen. So ist beispielsweise von einem CDK4 oder einem CDK2 Inhibitor eine Blockade des Zellzyklus in der G1 Phase bzw. im Übergang von der G1 Phase zu der S-Phase zu erwarten.
  • B. Angiogene Rezeptortyrosinkinasen
  • Rezeptortyrosinkinasen und deren Liganden sind in entscheidender Weise bei einer Vielzahl von zellulären Prozessen beteiligt, die in der Regulation des Wachstums und der Differenzierung von Zellen involviert sind. Von besonderem Interesse sind hier das Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)/VEGF-Rezeptor System, das Fibroblast Growth Factor (FGF)/FGF Rezeptor System, das Eph-Ligand/Eph-Rezeptor System, und das Tie-Ligand/Tie-Rezeptor System. In pathologischen Situationen, die mit einer verstärkten Neubildung von Blutgefäßen (Neovaskularisierung) einher gehen, wie z.B. Tumorerkrankungen, wurde eine erhöhte Expression von angiogenen Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren gefunden. Inhibitoren des VEGF/ VEGF-Rezeptor Systems, FGF/FGF-Rezeptor Systems (Rousseau et al., The tyrpl -Tag/tyrpl -FGFRI -DN bigenic mouse: a model for selective inhibition of tumor development, angiogenesis, and invasion into the neural tissue by blockade of fibroblast growth factor receptor activity. Cancer Res. 64,: 2490, 2004), des EphB4 Systems (Kertesz et al., The soluble extracellular domain of EphB4 (sEphB4) antagonizes EphB4-EphrinB2 interaction, modulates angiogenesis and inhibits tumor growth. Blond. 2005 Dec 1; [Epub ahead of print]), sowie des Tie-Ligand/Tie Systems (Siemeister et al., Two independent mechanisms essential for tumor angiogenesis: inhibition of human melanoma xenograft growth by interfering with either the vascular endothelial growth factor receptor pathway or the Tie-2 pathway. Cancer Res. 59, 3185, 1999) können die Ausbildung eines Blutgefäßsystems in Tumoren inhibieren, damit den Tumor von der Sauerstoff- und Nährstoffversorgung abschneiden und somit das Tumorwachstum inhibieren.
  • C. Proliferative Rezeptortyrosinkinasen
  • Rezeptortyrosinkinasen und deren Liganden sind in entscheidender Weise bei der Proliferation von Zellen beteiligt. Von besonderem Interesse sind hier das Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) Ligand/PDGF-Rezeptor System, c-Kit Ligand/c-Kit Rezeptor System und das FMS-like Tyrosinkinase 3 (Flt-3) Ligand/Flt-3 System. In pathologischen Situationen, die mit einem verstärkten Wachstum von Zellen einher gehen, wie z.B. Tumorerkrankungen, wurde eine erhöhte Expression von proliferativen Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren oder die Kinase aktivierende Mutationen gefunden. Die Inhibition der Enzymaktivität dieser Rezeptortyrosinkinasen führt zu einer Reduktion des Tumorwachstums. Dies konnte z.B. durch Studien mit dem kleinen chemischen Molekül ST1571/Glivec gezeigt werden, welches unter anderem PDGF-R und c-Kit inhibiert (zusammenfassende Übersichten in: Oestmann A., PDGF receptors – mediators of autocrine tumor growth and regulators of tumor vasculature and stroma, Cytokine Growth Factor Rev. 2004 Aug; 15(4):275-86; Roskoski R., Signaling by Kit Protein-tyrosine kinase - the stem cell factor receptor. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Nov 11; 337(1):1-13.; Markovic A. et al., FLT-3: a new focus in the understanding of acute leukemia. Int J Biochem Cell Biol. 2005 Jun; 37(6):1168-72. Epub 2005 Jan 26.).
  • E. Kontrollpunktkinasen
  • Unter Kontrollpunktkinasen (= Checkpoint-Kinasen) im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind Zellzykluskinasen zu verstehen, die den geordneten Ablauf der Zellteilung überwachen, wie beispielsweise ATM und ATR, Chk1 und Chk2, Mps1, Bubi und BubR1. Von besonderer Bedeutung sind der DNA-Schädigungs Checkpoint in der G2 Phase und der Spindel-Checkpoint während der Mitose.
  • Die Aktivierung der ATM, ATR, Chk1 und Chk2 Kinasen erfolgt nach DNA-Schädigung einer Zelle und führt zu einem Arrest des Zellzyklus in der G2 Phase durch Inaktivierung der CDK1. (Chen & Sanchez, Chk1 in the DNA damage response: conserved roles from yeasts to mammals. DNA Repair 3, 1025, 2004). Inaktivierung von Chk1 verursacht den Verlust des durch DNA Schädigung induzierten G2 Arrest, zur Zellzyklusprogression der Zelle in Anwesenheit geschädigter DNA, und führt schließlich zum Zelltod (Takai et al. Aberrant cell cycle checkpoint function and early embryonic death in Chk1(-/-) mice.Genes Dev. 2000 Jun 15;14(12):1439-47; Koniaras et al. Inhibition of Chk1-dependent G2 DNA damage checkpoint radiosensitizes p53 mutant human cells. Oncogene. 2001 Nov 8;20(51):7453-63.; Liu et al. Chk1 is an essential kinase that is regulated by Atr and required for the G(2)/M DNA damage checkpoint. Genes Dev. 2000 Jun 15;14(12):1448-59.). Die Inaktivierung von Chk1, Chk2 oder Chk1 und Chk2 verhindert den durch DNA-Schädigung verursachten G2 Arrest und macht proliferierende Krebszellen empfindlicher gegenüber DNA-schädigende Therapien wie z.B. Chemotherapie oder Radiotherapie. Chemotherapien, die zur DNA Schädigung führen, sind z.B. DNA-Strangbruch induzierende Substanzen, DNA-alkylierende Substanzen, Topoisomerase Inhibitoren, Aurora Kinase Inhibitoren, Substanzen, die den Aufbau der mitotischen Spindel beeinflussen, hypoxischer Stress aufgrund limitierter Sauerstoffversorgung eines Tumors (z.B. induziert durch anti-angiogene Medikamente wie VEGF Kinase Inhibitoren).
  • Ein zweiter wesentlicher Checkpoint innerhalb der Zellzyklus kontrolliert den korrekten Aufbau und Anhaftung des Spindelapparates an die Chromosomen während der Mitose. An diesem sogenannten Spindel-Checkpoint sind die Kinasen TTK/hMps1, Bubi, und BubR1 beteiligt (zusammenfassende Übersicht in: Kops et al. On the road to cancer: aneuploidy and the mitotic checkpoint. Nat Rev Cancer. 2005 Oct; 5(10):773-85). Diese sind an Kinetochoren von noch nicht an den Spindelapparat angehefteter kondensierter Chromosomen lokalisiert und inhibieren den sogenannten anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C). Erst nach vollständiger und korrekter Anheftung des Spindelapparates an die Kinetochoren werden die Spindel-Checkpoint Kinasen Mps-1, Bubi, und BubR1 inaktiviert, wodurch APC/C aktiviert wird und es zur Trennung der gepaarten Chromosomen kommt. Eine Inhibition der Spindel-Checkpointkinasen führt zur der Trennung der gepaarten Chromosomen bevor alle Kinetochoren an den Spindelapparat angeheftet sind und in Folge zu chromosomalen Fehlverteilungen, die von den Zellen nicht toleriert werden und schließlich zum Zellzyklusstillstand oder zum Zelltod führen.
  • F. Anti-apoptotische Kinasen
  • Verschiedene Mechanismen schützen eine Zelle gegenüber dem Zelltod während nicht optimaler Lebensbedingungen. In Tumorzellen führen diese Mechanismen zu einem Überlebensvorteil der Zellen in der wachsenden Tumormasse, die durch den Mangel an Sauerstoff, Glukose und weiteren Nährstoffen gekennzeichnet ist, ermöglichen ein Überleben von Tumorzellen ohne Anheftung an die extrazelluäre Matrix was zur Metastasierung führen kann, oder führen zu Resistenzen gegenüber Therapeutika. Wesentliche anti-apoptotische Signalwege umfassen den PDK1-AKT/PKB Signalweg (Altomare & Testa. Perturbations of the AKT signaling pathway in human cancer. Oncogene. 24, 7455, 2005), den NFkappaB Signalweg (Viatour et al. Phosphorylation of NFkB and IkB Proteins: implications in cancer and inflammation), den Pim1 Signalweg (Hammerman et al. Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival. Blond. 2005 105, 4477, 2005) und den integrin-linked kinase (ILK) Signalweg (Persad & Dedhar. The role of integrin-linked kinase (ILK) in cancer progression. Cancer Met. Rev. 22, 375, 2003). Durch die Inhibition der anti-apoptotischen Kinasen, wie beispielsweise AKT/PBK, PDK1, IkappaB Kinase (IKK), Pim1, oder ILK, werden die Tumorzellen gegenüber der Wirkung von Therapeutika oder gegenüber ungünstigen Lebensbedingungen in der Tumorumgebung sensitiviert. Tumorzellen werden nach Inhibition der anti-apoptotischen Kinasen empfindlicher auf durch Aurora-Inhibition verursachte Störungen der Mitose reagieren und vermehrt dem Zelltod unterliegen.
  • G. Migratorische Kinasen
  • Invasives, Gewebe-infiltrierendes Tumorwachstum und Metastasierung setzt voraus, daß die Tumorzellen den Gewebeverband durch Migration verlassen können. Verschiedene zelluläre Mechanismen sind in die Regulation der Zellmigration involviert: Integrin-vermittelte Adhäsion an Proteine der extrazellulären Matrix reguliert über die Aktivität der focal adhesion kinase (FAK); Kontrolle des Zusammenbaus der kontraktilen Aktin-Filamente über den RhoA/Rho-Kinase (ROCK) Signalweg (zusammenfassende Übersicht in M.C. Frame, Newest findings an the oldest oncogene; how activated src does it. J. Cell Sci. 117, 989, 2004).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken zum Beispiel
    • • gegen Krebs, wie solide Tumore, Tumor- oder Metastasenwachstum, insbesondere: Ataxia-telangiectasia, Basalzellkarzinom, Blasenkarzinom, Gehirntumor, Brustkrebs, Cervix Karzinom, Tumoren des Zentralnervensystems, Kolorektalkarzinom, Endometriales Karzinom, Magenkarzinom, Gastrointestinales Karzinom, Kopf- und Halstumore, Akute lymphozytische Leukämie, Akute myelogene Leukämie, Chronische lymphozytische Leukämie, Chronische myelogene Leukämie, Haarzell Leukämie, Leberkarzinom, Lungentumor, Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Kleinzelliges Lungenkarzinom, B-Zell Lymphom, Hodgkin's Lymphom, Non-Hodgkin's Lymphom, T-Zell Lymphom, Melanom, Mesotheliom, Myelom, Myom, Tumore des Oesophagus, orale Tumore, Ovarialkarzinom, Pankreastumore, Prostatatumore, Nierenkarzinom, Sarkom, Kaposi's Sarkom, Leiomyosarkom, Hautkrebs, Plattenzellkarzinom, Hodenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Bindegewebstumor des Magen-Darmgewebes, Bindegewebssarkom der Haut, Hypereosinophiles Syndrom, Mastzellenkrebs,
    • • bei kardiovaskulären Erkrankungen wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, Stent-induzierte Restenose,
    • • bei Angiofibrom, Crohn-Krankheit, Endometriose, Hämangioma.
  • Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.
  • Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen können
    in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
    in halbfester Form, zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositiorien, Emulsionen oder
    in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
  • Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle, Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.
  • Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
  • Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.
  • Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • 2-Chlor-pyrimidine der Formel (II) können mit Nucleophilen der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.
  • Figure 00400001
  • Die Substituenten Q, R1, R2, R3, R4, R5, X und m haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen.
  • Herstellung der Intermediate der Formel (II):
  • 2,4-Dichlor-pyrimidine der Formel (V) können mit Nucleophilen der Formel (IV) zu Verbindungen der Formel (II) umgesetzt werden (siehe z.B.: a) U. Lücking et al, WO 2005037800 ; b) J. Bryant et al, WO 2004048343 ; c) U. Lücking et al, WO 2003076437 ; d) T. Brumby et al, WO 2002096888 ).
  • Figure 00400002
  • Die Substituenten R1, R2 und X haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen.
  • Herstellung der Intermediate der Formel (III) :
  • Isocyanoate der Formel (VII) können mit Sulfoximinen der Formel (VIII) zu Intermediaten der Formel (VI) umgesetzt werden
  • Für die anschließende Reduktion der Nitrogruppe stehen eine Reihe von Methoden zur Verfügung (siehe z.B.: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, 411-415). Geeignet ist beispielsweise die beschriebene Hydrierung unter Verwendung von Raney Nickel, die Verwendung von Titan(III)chlorid in THF oder die Verwendung von Palladium auf Kohle und Ammoniumformiat.
  • Figure 00410001
  • Die Substituenten Q, R3, R4, R5 und m haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen. Verfahrensvariante 1 Beispiel 1 N-({3-[(5-Bromo-4-{[(R)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]phenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximide
    Figure 00420001
    1a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 1.1 (R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-butan-2-ol
    Figure 00420002
  • Herstellung nach: Lücking et al, WO 2005/037800 , Seite 94.
  • Verbindung 1.2 S,S-Dimethyl-N-[(3-nitrophenyl)carbamoyl]sulfoximid
    Figure 00420003
  • Ein Ansatz mit 420 mg (4,45 mmol) Dimethylsulfoximin (zur Herstellung siehe z.B. Johnson et al, J. Org. Chem. 1973, 38, 1793) und 730 mg (4,51 mmol) 3-Nitrophenylisocyanat in 6 ml Acetonitril wird auf 40°C erwärmt. Nach einer Stunde wird der Ansatz abgekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 667 mg (2,60 mmol; entsprechend 57% der Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO): 9.72 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 3.35 (s, 6H).
    MS: 258 (ES).
  • Verbindung 1.3 N-[(3-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00430001
  • Ein Ansatz mit 130 mg (1,94 mmol) S,S-Dimethyl-N-[(3-nitrophenyl)carbamoyl]sulfoximid, 127 mg (7,77 mmol) Ammoniumformiat, und 10 mg 10% Palladium auf Kohle in 5 ml Methanol wird unter Argon 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird filtriert und der Filterkuchen mit DCM/Methanol (1:1) und Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert. Man erhält 75 mg (0,33 mmol; entsprechend 65% der Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO): 8.83 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.57 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.84 (m, 2H), 3.28 (s, 6H).
    MS: 228 (ES).
  • 1b) Herstellung des Endproduktes
  • 91 mg (0,31 mmol) (R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-butan-2-ol und 70 mg (0,31 mmol) N-[(3-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 5 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 7 Tage bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz filtriert und der Filterkuchen mit 1-Butanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (DCM/EtOH 9:1) gereinigt. Man erhält 40 mg (0,08 mmol; entsprechend 46% der Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO): 9.02 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.30 (s, 6H), 1.13 (m, 9H).
    MS: 485 (ES).
  • Beispiel 2 N-((4-[(5-Brom-4-([(R)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]phenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00440001
  • 2a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 2.1 S,S-Dimethyl-N-[(4-nitrophenyl)carbamoyl]sulfoximid
    Figure 00440002
  • Ein Ansatz mit 770 mg (8,27 mmol) Dimethylsulfoximin und 1233 mg (7,51 mmol) 4-Nitrophenylisocyanat in 10 ml Acetonitril wird auf 45°C erwärmt. Nach 3 Stunden wird der Ansatz abgekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mit DCM nachgewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 1840 mg (7,15 mmol; entsprechend 95% der Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO): 9.93 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 3.36 (s, 6H).
    MS: 257 (ES).
  • Verbindung 2.2 N-[(4-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00450001
  • Ein Ansatz mit 500 mg (1,94 mmol) S,S-Dimethyl-N-[(4-nitrophenyl)carbamoyl]sulfoximid, 490 mg (7,77 mmol) Ammoniumformiat, und 40 mg 10% Palladium auf Kohle in 20 ml Methanol wird unter Argon 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird filtriert und der Filterkuchen mit DCM/Methanol (1:1) und Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert. Man erhält 417 mg (1,83 mmol; entsprechend 94% der Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO): 8.66 (br, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 4.62 (br, 2H), 3.26 (s, 6H).
    MS: 228 (ES).
  • 2b) Herstellung des Endproduktes
  • 100 mg (0,34 mmol) (R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-butan-2-ol und 70 mg (0,31 mmol) N-[(4-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 5 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 5 Tage bei 70°C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz filtriert und der Filterkuchen mit 1-Butanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (DCM/EtOH 9:1) gereinigt. Man erhält 60 mg (0,12 mmol; entsprechend 40% der Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO):8.99 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 5.89 (d, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.29 (s, 6H), 1.10 (m, 9H).
    MS: 485 (ES).
  • Beispiel 3 N-({4-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]phenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00460001
  • 3a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 3.1 (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol
    Figure 00460002
  • Herstellung nach: Lücking et al, WO 2005/037800 , Seite 95.
  • 3b) Herstellung des Endproduktes
  • 104 mg (0,34 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol und 70 mg (0,31 mmol) N-[(4-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid (Verbindung 2.2) in 5 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 5 Tage bei 70°C gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (DCM/EtOH 9:1) gereinigt. Man erhält 86 mg (0,18 mmol; entsprechend 59% der Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO): 9.01 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 5.91 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.30 (s, 6H), 1.14 (d, 3H), 1.03 (d, 3H).
    MS: 471 (ES).
  • Beispiel 4 N-({4-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}pyrimidin-2-yl) amino]phenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00470001
  • 4a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 4.1 (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yloxy)-butan-2-ol
    Figure 00470002
  • Herstellung nach: Lücking et al, WO 2005/037800 , Seite 93.
  • 4b) Herstellung des Endproduktes
  • 104 mg (0,34 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yloxy)-butan-2-ol und 70 mg (0,31 mmol) N-[(4-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid (Verbindung 2.2) in 5 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 5 Tage bei 70°C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz filtriert und der Filterkuchen mit 1-Butanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (DCM/EtOH 8:2) gereinigt. Man erhält 20 mg (0,04 mmol; entsprechend 14% der Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO):9.43 (s, 1H), 9.05 (br, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.82 (d, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.30 (s, 6H), 1.21 (d, 3H), 1.07 (d, 3H).
    MS: 472 (ES).
  • Beispiel 5 N-({3-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino)pyrimidin-2-yl) amino]phenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00480001
  • Herstellung des Endproduktes
  • 284 mg (1,01 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1) und 230 mg (1,01 mmol) N-[(3-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid (Verbindung 1.3) in 16,4 ml 1-Butanol und 1,6 ml Methanol werden 5 Tage bei 60°C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz filtriert und der Filterkuchen mit 1-Butanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (DCM/EtOH 8:2) gereinigt. Man erhält 27 mg (0,06 mmol; entsprechend 6% der Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO): 9.06 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.30 (s, 6H), 1.15 (d, 3H), 1.03 (d, 3H).
    MS: 471 (ES).
  • Beispiel 6 N-({3-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}pyrimidin-2-yl) amino]phenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00480002
  • Herstellung des Endproduktes
  • 112 mg (0,40 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yloxy)-butan-2-ol (Verbindung 4.1) und 90 mg (0,40 mmol) N-[(3-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid (Verbindung 1.3) in 7 ml 1-Butanol und 0,7 ml Methanol werden 8 Tage bei 60°C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz filtriert und der Filterkuchen mit 1-Butanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (DCM/EtOH 8:2) gereinigt. Man erhält 59 mg (0,12 mmol; entsprechend 31% der Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO): 9.50 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.75 (d, 1H), 3.78 (m, 1H); 3.31 (s, 6H), 1.21 (d, 3H), 1.07 (d, 3H). MS: 472 (ES).
  • Beispiel 7 N-({5-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]-2-fluorphenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00490001
  • 7a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 7.1 N-[(2-Fluor-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00490002
  • Die Umsetzung von 1-Fluor-2-isocyanat-4-nitro-benzol und Dimethylsulfoximin in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.1 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 88%.
    1H-NMR (DMSO): 9.28 (br, 1H), 8.84 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 3.36 (s, 6H). MS: 275 (EI).
  • Verbindung 7.2 N-[(5-Amino-2-fluorphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00500001
  • Die Reduktion von N-[(2-Fluor-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.2 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von
    1H-NMR (DMSO): 8.18 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 4.82 (br, 2H), 3.29 (s, 6H).
  • 7b) Herstellung des Endproduktes
  • 154 mg (0,55 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1) und 122 mg (0,50 mmol) N-[(5-Amino-2-fluorphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 5 Tage bei 70°C gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (DCM/EtOH 9:1) gereinigt. Man erhält 30 mg (0,06 mmol; entsprechend 12% der Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO): 9.15 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.31 (s, 6H), 1.14 (d, 3H), 1.03 (d, 3H). MS: 488 (EI).
  • Beispiel 8 N-({5-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]-2-methylphenyl)carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00510001
  • 8a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 8.1 N-[(2-Methyl-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00510002
  • Die Umsetzung von 2-Isocyanat-1-methyl-4-nitro-benzol und Dimethylsulfoximin in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.1 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 88%.
    1H-NMR (DMSO): 8.68 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 3.35 (s, 6H), 2.29 (s, 3H). MS: 271 (EI).
  • Verbindung 8.2 N-[(5-Amino-2-methylphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00510003
  • Die Reduktion von N-[(2-Methyl-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.2 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 96%.
    1H-NMR (DMSO): 7.91 (s, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 4.71 (br, 2H), 3.30 (s, 6H), 1.96 (s, 3H).
  • 8b) Herstellung des Endproduktes
  • 154 mg (0,55 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1) und 121 mg (0,50 mmol) N-[(5-Amino-2-methylphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 5 Tage bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abgenutscht, mit wenig 1-Butanol nachgewaschen und getrocknet. Man erhält 60 mg (0,12 mmol; entsprechend 25% der Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO): 9.90 (br, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.31 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.03 (d, 3H). MS: 485 (ES).
  • Beispiel 9 N-({3-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]-2-methylphenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00520001
  • 9a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 9.1 N-[(2-Methyl-3-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00530001
  • Die Umsetzung von 1-Isocyanat-2-methyl-3-nitro-benzol und Dimethylsulfoximin in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.1 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 79%.
    1H-NMR (DMSO): ): 8.83 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.19 (s, 3H). MS: 271 (ES).
  • Verbindung 9.2 N-[(3-Amino-2-methylphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00530002
  • Die Reduktion von N-[(2-Methyl-3-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.2 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 91%.
    1H-NMR (DMSO): 8.14 (s, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.71 (br, 2H), 3.30 (s, 6H), 1.84 (s, 3H).
  • 9b) Herstellung des Endproduktes
  • 154 mg (0,55 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1) und 120 mg (0,50 mmol) N-[(3-Amino-2-methylphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 8 Tage bei 70°C gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und chromatographisch (DCM/EtOH 9:1) gereinigt. Man erhält 11 mg (0,02 mmol; entsprechend 5% der Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO): 8.36 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.07 (d, 3H), 0.99 (d, 3H).
  • Beispiel 10 N-({5-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl)amino]-2-methoxyphenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00540001
  • 10a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 10.1 N-[(2-Methoxy-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00540002
  • Die Umsetzung von 2-Isocyanat-1-methoxy-4-nitro-benzol und Dimethylsulfoximin in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.1 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 79%.
    1H-NMR (DMSO): ): 8.87 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.35 (s, 6H). MS: 287 (EI).
  • Verbindung 10.2 N-[(5-Amino-2-methoxyphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00550001
  • Die Reduktion von N-[(2-Methoxy-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.2 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 100%.
    1H-NMR (DMSO): 7.30 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.71 (br, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.30 (s, 6H).
  • 10b) Herstellung des Endproduktes
  • 154 mg (0,55 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1) und 128 mg (0,50 mmol) N-[(5-Amino-2-methoxyphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 5 Tage bei 70°C gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und chromatographisch (DCM/EtOH 9:1) gereinigt. Man erhält 53 mg (0,11 mmol; entsprechend 21% der Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO): 9.87 (s, 1H), 8.31 (br, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.08 (d, 3H).
    MS: 500 (EI).
  • Beispiel 11 N-({4-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl)amino]-2-methoxyphenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00560001
  • 11a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 11.1 N-[(2-Methoxy-4-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00560002
  • Die Umsetzung von 1-Isocyanat-2-methoxy-4-nitro-benzol und Dimethylsulfoximin in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.1 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 90%.
    1H-NMR (DMSO): 8.24 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.36 (s, 6H). MS: 287 (EI).
  • Verbindung 11.2 N-[(4-Amino-2-methoxyphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00570001
  • Die Reduktion von N-[(2-Methoxy-4-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.2 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 100%.
    1H-NMR (DMSO): 7.28 (br, 1H), 7.19 (br, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 4.60 (br, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.30 (s, 6H).
  • 11b) Herstellung des Endproduktes
  • 154 mg (0,55 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1) und 128 mg (0,50 mmol) N-[(4-Amino-2-methoxyphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 5 Tage bei 70°C gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und chromatographisch (DCM/EtOH 9:1) gereinigt. Man erhält 41 mg (0,08 mmol; entsprechend 16% der Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO): 9.50 (br, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.55 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.30 (s, 6H), 1.14 (d, 3H), 1.02 (d, 3H). MS: 500 (EI).
  • Beispiel 12 N-({5-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]-2-chlorophenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00580001
  • 12a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 12.1 N-[(2-Chlor-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00580002
  • Die Umsetzung von 1-Chlor-2-isocyanat-4-nitro-benzol und Dimethylsulfoximin in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.1 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 92%.
    1H-NMR (DMSO): ): 8.78 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 3.37 (s, 6H). MS: 291 (ES).
  • Verbindung 12.2 N-[(5-Amino-2-chlorphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
    Figure 00580003
  • Die Reduktion von N-[(2-Chlor-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.2 und anschließende chromatographische Reinigung (DCM/EtOH 9:1) ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 13%.
    1H-NMR (DMSO): 7.59 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.16 (br, 2H), 3.31 (s, 6H). MS: 261 (EI).
  • 12b) Herstellung des Endproduktes
  • 159 mg (0,57 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1) und 135 mg (0,52 mmol) N-[(5-Amino-2-chlorphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 8,4 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 4 Tage bei 70°C gerührt. Der Ansatz wird auf 0°C abgekühlt. Der gebildetet Niederschlag wird abgenutscht und mit kaltem 1-Butanol gewaschen. Nach dem Trockenen erhält man 178 mg (0,35 mmol; entsprechend 68% der Theorie) des Produktes.
    1H-NMR (DMSO):. 10.08 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.74 (br, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). MS: 504 (EI).
  • Beispiel 13
  • Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 8 wurden in den verschiedenen Kinase-Assays hinsichtlich ihrer inhibitorischen Wirkung getestet (Tab. 1) Tab.1
    Figure 00590001
  • Assay 1
  • Aurora-C Kinase Assay
  • Rekombinantes Aurora-C Protein wurde in transient-transfizierten HEK293 Zellen exprimiert und anschließend gereinigt. Als Kinase-Substrat wurde das biotinylierte Peptid mit der Aminosäuresequenz biotin-FMRLRRLSTKYRT verwendet, das bei der Fa. Jerini AG in Berlin gekauft wurde.
  • Aurora-C [5 nM im Testansatz, Testvolumen 5 μl] wurde für 90 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie 10 Messpunkten innerhalb des Bereiches 0,001-20 μM in Doppelwerten) in Assaypuffer [25 mM HEPES pH7,4, 0.5 mM MnCl2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 2,0 mM Dithiothreitol, 0.05% Bovines Serumalbumin (BSA), 0.01% Triton X-100, 3 μM Adenosintrisphosphat (ATP), 0,67 nCi/μl gama-P33-ATP, 2,0 μM Substratpeptid biotin-FMRLRRLSTKYRT, 1,0% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 12.5 μl einer EDTA/Detektions-Lösung [16 mM EDTA, 40 mM ATP, 0.08% Triton X-100, 4 mg/ml PVT-Streptavidin-SPA-Beads (Fa. Amersham)] gestoppt. Nach 10 Minuten Inkubation wurden die SPA-Beads durch 10 minütige Zentrifugation bei 1000 x G pelletiert. Die Messung erfolgte in einem Topcount Szintillationsmessgerät der Firma PerkinElmer.
  • Die Messdaten wurden normalisiert auf 0% Inhibition (Enzymreaktion ohne Inhibitor) und 100% Inhibition (Enzymreaktion in Gegenwart von 0.1 μM Staurosporin (Fa. Sigma)). Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines 4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener Software.
  • Assay 2
  • CDK1/CycB Kinase Assay
  • Rekombinante CDK1- und CycB-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von ProQinase GmbH, Freiburg, gekauft. Das als Kinase-Substrat verwendet Histon IIIS ist über die Fa. Sigma käuflich zu erwerben.
  • CDK1/CycB (5 ng/μL) wurde für 10 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01- 100 μM) in 40 μL Assaypuffer [50 mM Tris/HCl pH8,0, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 0.025% PEG 20000, 0,5 μM ATP, 1 μM Histon IIIS, 0,2 μCi/Messpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 1,25% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 15 μl/Messpunkt) gestoppt.
  • Von jedem Reaktionsansatz wurden 15 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLexTM A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem Gamma-Strahlungsmessgerät (Wallac) bestimmt. Die Messdaten wurden normalisiert auf 0% Inhibition (Enzymreaktion ohne Inhibitor) und 100% Inhibition (alle Assaykomponenten außer Enzym). Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines 4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener Software.
  • Assay 3
  • CDK2/CycE Kinase Assay
  • Rekombinante CDK2- und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von ProQinase GmbH, Freiburg, gekauft. Histon IIIS, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft.
  • CDK2/CycE (1.25 ng/μL) wurde für 10 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01-100 μM) in 40 μL Assaypuffer [50 mM Tris/HCl pH8,0, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 0,5 μM ATP, 0.2% PEG20000, 1 μM Histon IIIS, 0,2 μCi/Messpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 1,25% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 15 μl/Messpunkt) gestoppt.
  • Von jedem Reaktionsansatz wurden 15 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLexTM A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem Gamma-Strahlungsmessgerät (Wallac) bestimmt.
  • Die Messdaten wurden normalisiert auf 0% Inhibition (Enzymreaktion ohne Inhibitor) und 100% Inhibition (alle Assaykomponenten außer Enzym). Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines 4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener Software.
  • Assay 4
  • KDR Kinase Assay
  • Rekombinantes KDR-Kinase-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von ProQinase GmbH, Freiburg, gekauft. Poly(Glu4Tyr)n, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft.
  • KDR-Kinase wurde für 10 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01-100 μM) in 40 μL Assaypuffer [40 mM Tris/HCl pH7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 1,0 mM Dithiothreitol, 8 μM ATP, 0.025% PEG20000, 24 ng/μL poly(Glu4Tyr)n, 0,2 μCi/Messpunkt 33P-gamma ATP, 1,25% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH7,5, 15 μl/Messpunkt) gestoppt.
  • Von jedem Reaktionsansatz wurden 15 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt.
  • Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLexTM A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem Gamma-Strahlungsmessgerät (Wallac) bestimmt.
  • Die Messdaten wurden normalisiert auf 0% Inhibition (Enzymreaktion ohne Inhibitor) und 100% Inhibition (alle Assaykomponenten außer Enzym). Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines 4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener Software.
  • Assay 5
  • MCF7 Proliferationsassay
  • Kultivierte humane MCF7 Brusttumorzellen (ATCC HTB-22) wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-well Multititerplatte in 200 μl Wachstumsmediums (RPMI1640, 10% Fötales Kälberserum, 2 mU/mL Insulin, 0,1 nM Östradiol) ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s.u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 μl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01-30 μM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zellproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 μl/Meßpunkt einer 11%igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 0,1 %igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst, und die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (=0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 μM) Zellen (=100%) berechnet. Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines 4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener Software.

Claims (26)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
    Figure 00640001
    in der R1 für (i) Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, -CF3 oder -OCF3, oder (ii) einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano, Halogen, C1-C6-Alkoxy, -CF3 und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C1-C6-Alkoxy- oder C2-C6-Alkinylrest, oder (iii) einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy, -OCF3 und/oder C1-C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylring steht, R2 für (i) Wasserstoff oder (ii) einen C1-C10-Alkyl-, C2-C10-Alkenyl- oder C2-C10-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Naphthylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen mono- oder bicyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit a) Halogen, Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano, -C(O)R6, -O(CO)-R12, -SO2NR8R9, -SO2-R12, -S(O)(NR8)R12, -(N)S(O)R13 R14, -CF3, -OCF3, -N[(CO)-(C1-C6-Alkyl)]2 und/oder b) C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einem monocyclischen oder bicyclischen Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, einem C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NR8R9, -C(O)OR16, -SO2NR8R9, -CF3 oder -OCF3 substituiert, R3 für (i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF3, -OCF3, -C(O)NR8R9, -C(S)NR8R9, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, und/oder (ii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -CF3 , -OCF3 oder -NR8R9 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C1-C6-Alkyl- und/oder C1-C6-Alkoxyrest, und/oder (iii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -CF3, -OCF3, -NR8R9 und/oder C1-C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C3-C7-Cycloalkylring steht, m für 0-4 steht, R4 und R5 unabhängig voneinander für einen C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy, -OCF3 und/oder C1-C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder -NR8R9 substituiert ist und gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält X für -O-, -S- oder -NR15- steht, wobei, R15 für (i) Wasserstoff oder (ii) einen C1-C6-Alkylrest, C3-C8-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, oder (iii) -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, -C(O)-Phenyl, oder -C(O)-Benzyl steht, und (ii) und (iii) gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind, oder wenn X für-NR15- steht, alternativ -NR15- und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -C(O)R12, -SO2R12, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert ist, gegebenenfalls 1 bis 3 Doppelbindungen enthält und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere -C(O)-Gruppen unterbrochen ist, Q für einen Phenyl-, Naphthyl- oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylring steht, R6 für (i) Wasserstoff oder Hydroxy, oder (ii) einen C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinyl- oder C1-C6-Alkoxyrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, R7 für Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylrest steht, R8 und R9 unabhängig voneinander für (i) Wasserstoff und/oder (ii) einen C1-C6-Alkylrest, C2-C6-Alkenyl-, C3-C8-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind, oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 oder 2 weitere Heteroatome enthält und der mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylrest stehen, der gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist. R12, R13, R14 unabhängig voneinander für einen C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl- und/oder C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, gegebenenfalls jeweils selbst mit Hydroxy, Nitro, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, R16 für (i) Wasserstoff oder (ii) einen C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 für Halogen, -CF3, -OCF3, C1-C4-Alkyl oder Nitro steht, R2 für einen C1-C10-Alkyl-, C2-C10-Alkenyl- oder C2-C10-Alkinylrest, einen C3C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder einen mono- oder bicyclischen Heteroarylring oder einen Heterocyclylring mit 3 bis 7 Ringatomen steht, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substitutiert mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12 und/oder einem C1-C4-Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy R3 für (i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF3, -OCF3, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, und/oder (ii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C1-C3-Alkyl- und/oder C1-C3-Alkoxyrest steht, m für 0 oder 1 steht, R4 und R5 unabhängig voneinander für einen C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, C1-C6-Alkoxy, und/oder C1-C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder -NR8R9 substituiert ist, X für -O-, -S- oder -NR15- steht, wobei, R15 für (i) Wasserstoff oder (ii) einen C1-C6-Alkylrest, C3-C8-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, oder (iii) -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, -C(O)-Phenyl, oder -C(O)-Benzyl steht, und (ii) und (iii) gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind, oder wenn X für -NR15- steht, alternativ -NR15- und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, -C(O)R12, -SO2R12, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere -C(O)-Gruppen unterbrochen ist, Q für einen Phenyl – oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylring steht, R6 für einen C2-C5-Alkyl-, C4-C6-Alkenyl-, C4-C6-Alkinyl- oder C2-C5-Alkoxyrest, einen C4-C6-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 5 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert R7 für Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylrest steht, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und/oder einen C1-C4-Alkylrest, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder Phenylring und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11 oder C1-C6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres Heteroatom enthält und der mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann, R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylrest stehen, der gegebenenfalls mit Hydroxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist. R12 für einen C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro, -NR8R9, C1-C6-Alkyl, und/oder C1-C6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, R13 und R14 unabhängig voneinander für einen C1-C6-Alkyllrest stehen, und R16 für einen C1-C6-Alkylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, in der Q für einen Phenylring steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, in der R1 für Brom steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, in der R2 für einen C1-C6-Alkylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring steht, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy und/oder -NR7-C(O)-R12, wobei R12 gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, in der X für -O- oder -NR15- steht, wobei R15 für Wasserstoff steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, in der R3 für Halogen, für einen C1-C3-Alkyl- und/oder C1-C3-Alkoxyrest steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, in der m für 0 oder 1 steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in der R4 und R5 unabhängig voneinander für einen C1-C5-Alkyl-, C2-C5-Alkenyl-, C2-C5-Alkinylrest, einen C3-C6-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 6 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring bilden, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, in der R4 und R5 unabhängig voneinander für einen C1-C6-Alkylrest stehen, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  11. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, in der R6 für einen C1-C6-Alkyl-, einen C1-C6-Alkoxyrest oder einen C3-C7-Cycloalkylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9 und/oder C1-C6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  12. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, in der R7 für Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylrest steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  13. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, in der R8 und R9 Wasserstoff und/oder einen C1-C6-Alkylrest, einen C3-C6-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres Heteroatom enthält, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  14. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, in der R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Methylgruppe stehen, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  15. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R12 für einen C1-C6-Alkylrest, einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro oder C1-C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  16. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, in der R13 und R14 unabhängig voneinander für einen C1-C6-Alkylrest stehen, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  17. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, in der R16 für einen C1-C6-Alkylrest steht sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  18. Verbindungen gemäß Formel (I) des Anspruches 1, in der R1 für Halogen steht, R2 für einen C1-C10-Alkylrest, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy oder einem C1-C6-Alkylrest, R3 Halogen, für einen C1-C3-Alkyl- und/oder C1-C3-Alkoxyrest, m für 0 oder 1 steht, R4 und R5 unabhängig voneinander für einen C1-C6-Alkylrest stehen, X für -O- oder -NR15- steht, wobei R15 für Wasserstoff steht, Q für einen Phenylring steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
  19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 durch Umsetzung von 2-Chlor-pyrimidinen der Formel (II) mit Nucleophilen der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00740001
    wobei Q, R1, R2, R3, R4, R5, X und m die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
  20. Intermediate der Formel (II) :
    Figure 00750001
    wobei R1, R2 und X die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
  21. Verfahren zur Herstellung von Intermediaten der Formel (II) durch Umsetzung von 2,4-Dichlor-pyrimidinen der Formel (V) mit Nucleophilen der Formel (IV),
    Figure 00750002
    wobei R1, R2 und X die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
  22. Intermediate der Formel (III) :
    Figure 00750003
    wobei Q, R3, R4 und R5 die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
  23. Verfahren zur Herstellung von Intermediaten der Formel (III) umfassend die Schritte a) Umsetzung eines Isocyanates der Formel (VII) mit einem Sulfoximin der Formel (VIII) zu einem Intermediat der Formel (VI)
    Figure 00760001
    b) Reduktion der Nitro-Gruppe unter Erhalt der Intermediate der Formel (III)
    Figure 00760002
    wobei Q, R3, R4 und R5 die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
  24. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Verwendung als Arzneimittel
  25. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Krebs
  26. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18.
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