KR102194611B1 - 티로신 수용체 키나아제 btk 억제제로서 치환된 n-(3-(피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체 - Google Patents

티로신 수용체 키나아제 btk 억제제로서 치환된 n-(3-(피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체 Download PDF

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데이비드 제이 베얼스
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Abstract

일 측면에서, 본 발명은 BTK 키나아제의 억제제로서 유용한 치환된 N-(3-(피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체, 그것의 유도체, 및 관련된 화합물; 상기 화합물의 합성 방법; 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 및 BTK 키나아제의 기능장애와 연관된 장애를 치료하기 위해 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 요약은 특정 기술을 검색하기 위하 스캐닝 도구로서 의도되고 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

Description

티로신 수용체 키나아제 BTK 억제제로서 치환된 N-(3-(피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체 {SUBSTITUTED N-(3-(PYRIMIDIN-4-YL)PHENYL)ACRYLAMIDE ANALOGS AS TYROSINE RECEPTOR KINASE BTK INHIBITORS}
관련 출원의 교차 참조
본원은 2012년 10월 4일자로 출원된, 미국 임시출원 번호 61/709,519의 우선권을 주장하며, 이것은 그 전체가 참고로 본원에 편입된다.
단백질 키나아제는 세포 증식, 유전자 복구, 세포자멸사, 이동, 및 침입을 포함하는 종양 발달에서 중대한 세포 기능을 조절하는 다수의 생화학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 이들 단백질은, 다수의 사례에서, 인산화의 과정을 통해 표적 단백질의 활성을 조절하는 분자 "스위치"의 역할을 한다. 정상 세포 생리학에서, 다중 키나아제의 조정은 세포가 그것이 설계되었던 방식으로 기능하도록 하는 단단히 조절된 과정이다. 단백질 키나아제 및 포스파타제는 종양유발 과정에서 두드러진 역할을 한다. 정상 세포 생리학은 용인된 수준 내에서 중요한 신호전달 경로를 유지하기 위해 키나아제 및 포스파타제 활성 사이의 적절한 밸런스에 의존적이다. 이들 단백질을 인코딩하는 유전자에서의 돌연변이는 세포 기능의 변화를 위한 토대를 마련하는 비정상적인 신호전달을 흔히 초래한다. 수많은 단백질 키나아제 경로의 변경은 종양 표현형의 특징인 경로에 영향을 주는 세포 기능의 조절완화를 궁극적으로 초래한다.
비-수용체 티로신 키나아제의 Tec 계(family)의 멤버인, 브루톤 티로신 키나아제 (BTK)는 세포 표면 B-세포 수용체 (BCR) 자극을 다운스트림 세포내 반응에 연결하는 B-세포 신호전달 경로에서 필수적인 역할을 한다. BTK는 인간에서 X-연결된 무감마글로불린혈증 (XLA) 표현형을 야기하고 마우스에서 덜 심각한 X-연결된 면역결핍 표현형 (XID)을 야기하는 Btk 유전자에서의 돌연변이에 의해 입증된 바와 같이 인간 및 마우스에서 B-림프구의 정상 발달 및 기능을 위해 필요하다 (예를 들면, D. A. Fruman, et al., (2000), Immunity 13:1-3). Btk는 T 림프구 및 천연 살해 세포를 제외하고 모든 조혈 세포 유형에서 발현되며, 대식세포에서 리포폴리사카라이드 (LPS) 유도된 TNF-α 생성을 포함하는 수많은 TLR 및 사이토카인 수용체 신호전달 경로에 참여하고, 이것은 면역 조절에서 BTK에 대한 일반적인 역할을 암시한다.
BTK는 아미노-말단 플렉스트린 상동 (PH) 도메인, 그 다음 Tec 상동 (TH) 도메인, 조절 Src 상동 (SH3, SH2) 도메인, 및 C-말단 키나아제 (SH1) 도메인을 함유한다. 자극받지 않은 B 세포에서, Btk는 그것이 촉매적으로 불활성인 경우에 세포질에 국재화되며, 짐작건대 이는 기질의 활성 부위에 대한 접근을 차단하는 SH2 및/또는 SH3 도메인 및 키나아제 도메인 사이에 분자내 상호작용으로부터 발생한 3차 배열 때문이다. BCR 자극 후, BTK는 N-말단 PH 도메인 및 세포막 포스포이노시티드 사이의 상호작용을 통해 세포막에 모집된다. 그때 막-연관된 BTK는 Src 계 키나아제에 의해 활성화 루프의 Tyr 551에서 인산화된다. Tyr 223에서의 차후의 BTK 자가-인산화는 활성 배열을 안정화시키고 BTK 키나아제 활성을 완전히 활성화시킨다. 활성화된 BTK는 포스포리파제 (PLCγ)를 인산화시키고, 이것은 2차 신호로서 칼슘 이동을 개시하고 디아실글리세롤 (DAG)을 발생시키며, 결국 전사 활성화 및 BCR 자극의 증폭을 초래한다.
요약하면, BTK는 포유동물 암에서 빈번하게 변경되는 몇 개의 신호전달 경로의 중심 활성제이므로, 그것을 치료적 중재를 위한 매력적인 대상으로 만든다. 결과적으로, 당해 분야에서 BTK의 효과적인 억제제에 대하여 절실한 필요성이 존재한다.
요약
본 발명의 목적(들)에 따라, 본원에서 구체화되고 광범위하게 기재된 바와 같이, 본 발명은, 일 측면에서, PI3K/Akt 경로의 억제제로서 유용한 화합물, BTK의 억제제로서 유용한 화합물, 이들 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 조절되지 않는 세포성 증식의 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
하기식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체가 개시되어 있다:
Figure 112015043118209-pct00001
,
식에서 R1은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR8aR8b, ―NHR10, ―(C＝O)NHR10, 및 ―SO2R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar1로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar1은, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R21로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R21은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R10은 Ar2 및 ―(C1-C6 알킬)―Ar2로부터 선택되고; 여기서 Ar2는, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Cy1로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐이고; 여기서 Cy1은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 R2은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR11aR11b, 및 ―SO2R12로부터 선택되거나; 또는 여기서 R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R11a 및 R11b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar3로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar3은, 존재할 때, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R22로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R22은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R3은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹이고:
Figure 112015043118209-pct00002
,
여기서 R30은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R31a 및 R31b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R15로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R15은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R32a 및 R32b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―SO2R16, 및 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
Figure 112015043118209-pct00003
여기서 각각의 R16은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 z는 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고; 여기서 각 경우의 R90은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R33은 ―Cy2; ―O―(CR51aR51b)m―Cy2, 및 ―NR50―(CR51aR51b)m―Cy2로부터 선택되고; 여기서 m은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; 여기서 R50은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각 경우의 R51a 및 R51b은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Cy2은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R5은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 식에서 R6은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 식에서 각각의 R7a 및 R7b는 수소, C1-C6 알킬, 및 ―(C1-C3 알킬)―N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 개시된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 개시된다.
또한 포유동물에서 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료를 위한 방법이 개시되며, 상기 방법은 상기 포유동물에게 효과적인 양의 적어도 하나의 개시된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체를 투여하고, 이로써 장애를 치료하는 단계를 포함한다.
포유동물에서 염증성 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 포유동물에게 효과적인 양의 적어도 하나의 개시된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체를 투여하고, 이로써 장애를 치료하는 단계를 포함한다.
또한 포유동물에서 키나아제 활성을 감소시키는 방법이 개시되며, 상기 방법은 상기 포유동물에게 효과적인 양의 적어도 하나의 개시된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체를 투여하고, 이로써 포유동물에서 키나아제 활성을 감소시키는 단계를 포함한다.
또한 적어도 하나의 세포에서 키나아제 활성을 감소시키는 방법이 개시되며, 상기 방법은 적어도 하나의 세포를 효과적인 양의 적어도 하나의 개시된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체와 접촉시키고, 이로써 상기 세포에서 키나아제 활성을 감소시키는 단계를 포함한다.
또한 개시된 화합물, 개시된 제조 생성물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체의 용도가 개시된다.
또한 포유동물에서 키나아제 기능장애와 연관된 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 개시된 화합물, 개시된 제조 생성물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체의 용도가 개시된다.
또한 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 제조 생성물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합함을 포함하는 포유동물에서 BTK 티로신 키나아제를 억제하기 위한 약제의 제조를 위한 방법이 개시된다.
또한 적어도 하나의 개시된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체, 및 하기 중 하나 이상을 포함하는 키트가 개시된다: (a) 키나아제 활성을 증가시키는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제; (b) 키나아제 활성을 감소시키는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제; (c) 조절되지 않는 세포 증식 장애를 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제; (d) 조절되지 않는 세포 증식과 연관된 장애를 치료하기 위한 지침서; 또는 (e) 염증성 장애를 치료하기 위한 지침서.
본 발명의 여러 측면들이 특정한 법정 부류, 예컨대 시스템 법정 부류로 기술 및 청구될 수 있으나, 이것은 편의를 의한 것일 뿐, 당해 기술의 숙련가는 본 발명의 각각의 측면이 모든 법정 부류로 기술되고 청구될 수 있음을 이해할 것이다. 명백하게 달리 명시되지 않는 한, 본원에 명시된 모든 방법 또는 측면은 각 단계가 특정 순서로 수행되도록 구성된 것으로 여겨지지 않는다. 이에 따라, 방법과 관련된 청구항이 청구항 또는 명세서에 기술된 각 단계들이 특정 순서에 제한될 것이라고 구체적으로 언급하지 않은 경우, 어떤 상황에서도 순서가 암시되는 것으로 여겨지지 않는다. 이것은 단계의 배열 또는 조작 순서, 문법적 구성 또는 마침표에서 유추된 있는 그대로의 의미, 또는 본 명세서에 기술된 숫자 또는 측면의 유형과 관련한 논리의 문제를 비롯하여, 해석을 위한 모든 가능한 비-표현 근거(non-express basis)에 적용된다.
본 명세서에 편입되고 본 명세서의 일부를 구성하는 수반되는 도면은 몇 개의 측면을 예시하고, 발명의 내용과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1은 B 세포 활성화를 위한 신호전달 네트워크의 도식적 표시를 보여준다.
도 2는 BTK의 억제로부터 골수에서의 다발성 골수종 세포 및 활성화된 파골세포에 대한 이중 효과를 위한 모델의 도식을 보여준다.
도 3은 대표적인 개시 화합물에 대한 사이토크롬 P450 효소의 억제에 대한 용량 반응 곡선이다.
도 4는 대표적인 개시 화합물의 광범위한 키나아제 스크린 (451 키나아제)으로부터 수득된 대표적인 상호작용 도표화를 보여준다. 패널 A: 인간 키놈에서 코어 키나아제를 위한 지도; 패널 B: 인간 키놈에서 비정형 및 돌연변이체 키나아제에 대한 지도.
도 5는 대표적인 개시된 키나아제 6 키나아제 검정에 대한 대표적인 용량 반응 데이터를 보여준다. 패널 A: BMX/ETK 키나아제 검정; 패널 B: BTK 키나아제 검정; 패널 C: EGFR (T790M) 키나아제 검정; 패널 D: JAK3 키나아제 검정; 및 패널 E: TEC 키나아제 검정.
도 6은 대표적인 개시 화합물로 수득된 대표적인 HERG 검정 데이터를 보여준다.
도 7은 대표적인 개시 화합물이 투여된 마우스에서 수득된 대표적인 약력학적 데이터를 보여준다. 패널 A: 정맥내 투여에 의한 화합물의 투여(5 mg/kg). 패널 B: 경구 투여에 의한 화합물(염기성 형태 또는 HCl 염 중 하나, 명시된 바와 같음)의 투여.
도 8은 시험관내 BTK 키나아제 검정에서 검정된 대표적인 화합물에 대한 대표적인 데이터를 보여준다.
도 9는 세포 생존력 검정에서 검정된 대표적인 화합물에 대한 대표적인 데이터를 보여준다.
도 10은 랫트 모델에서 평가되고 i.v. 주사로 투여된 대표적인 화합물에 대한 대표적인 약력학적 데이터를 보여준다.
도 11은 랫트 모델에서 평가되고 경구 위관영양법으로 투여된 대표적인 화합물에 대한 대표적인 약력학적 데이터를 보여준다.
본 발명의 추가의 이점은 하기 설명에서 부분적으로 기재될 것이며, 부분적으로 하기 설명으로부터 명백할 것이거나 본 발명의 실시에 의해 습득될 수 있다. 본 발명의 이점은 첨부된 청구항들에서 특히 언급된 요소 및 조합에 의해 인식되고 달성될 것이다. 전술된 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 모두는 단지 예시적이고 설명적인 것이며, 청구된 바와 같이, 본 발명을 한정하려는 것이 않음이 이해되어야 한다.
설명
본 발명은 본 발명의 하기 발명의 상세한 설명 및 그 안에 포함된 실시예들을 참고하여 더 쉽게 이해될 수 있다.
본 화합물, 조성물, 물품, 시스템, 장치, 및/또는 방법이 개시되고 기재되기 전에, 이들은, 물론 가변적일 수 있기 때문에, 달리 구체화되지 않으면 특정 합성 방법에, 또는 달리 구체화되지 않으면 특정한 시약에 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 측면을 설명하기 위한 것이지 한정하려고 의도되지 않음이 또한 이해되어야 한다. 본 명세서에서 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있더라도, 예시 방법 및 물질이 지금은 기재된다.
본원에 언급된 모든 공보는 인용된 공보와 관련된 방법 및/또는 물질을 개시하고 기재하기 위해 본원에 참고로 편입된다. 본원에서 논의된 공보들은 본원의 출원일 이전에 그것의 개시내용을 위해 단독으로 제공된다. 본원의 어떤 것도 본 발명이 선행 발명 때문에 그와 같은 공보보다 선행할 자격이 주어지지 않는다는 인정으로서 해석되어서는 안 된다. 게다가, 본원에 제공된 공보의 날짜는 실제 공보 날짜와 상이할 수 있으며, 이것은 독립적인 확인을 필요로 할 수 있다.
A. 정의
본원에서 사용된 바와 같이, 유기 화합물을 포함하는 화합물에 대한 명명법은 명명법에 대한 통상 명칭, IUPAC, IUBMB, 또는 CAS 추천을 사용하여 주어질 수 있다. 하나 이상의 입체화학적 특징이 존재하는 경우, 입체화학에 대해 칸-인골드-프렐로그 규칙이 입체화학적 우선, E/Z 특정화, 등을 지정하는데 이용될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 명칭이 주어진다면 명칭 규약을 사용한 화합물 구조의 체계적 변형에 의해, 또는 상업적으로 이용가능한 소프트웨어, 예컨대 CHEMDRAW™ (Cambridgesoft Corporation, U.S.A.)에 의해 화합물의 구조를 쉽게 확인할 수 있다.
명세서 및 첨부된 청구항들에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나" ("a", "an" 및 "the")는 달리 문백에서 명확히 지시되지 않으면 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "하나의 기능성 그룹", "하나의 알킬", 또는 "하나의 잔기"에 대한 언급은 2 이상의 그와 같은 기능성 그룹, 알킬, 또는 잔기 등의 혼합물을 포함한다.
범위는 "약" 하나의 특정 값으로부터, 및/또는 "약" 또 하나의 특정 값까지와 같이 본원에서 표현될 수 있다. 그와 같은 범위가 표현되는 경우, 추가 측면은 하나의 특정 값에서부터 및/또는 다른 특정 값까지 포함한다. 유사하게, 값이 근사치로 표현되는 경우, 선행된 "약"의 사용에 의해, 특정 값이 추가 측면을 형성함이 이해될 것이다. 각각의 범위의 종료점이 다른 종료점과 관련하여, 그리고 다른 종료점과 독립적으로 모두 유의미함이 추가로 이해될 것이다. 본원에 개시된 수많은 값이 있으며, 각 값은 또한 그 값 자체 이외에 "약" 특정 값으로 본원에 또한 개시됨이 또한 이해된다. 예를 들면, 값 "10"이 개시된다면, 그때 "약 10"도 또한 개시된다. 2개의 특정한 단위들 사이의 각 단위가 또한 개시됨이 또한 이해된다. 예를 들면, 10 및 15가 개시된다면, 그때 11, 12, 13, 및 14도 또한 개시된다.
조성물에서 특정한 구성요소 또는 구성성분의 중량부에 대한 명세서 및 종결 청구항들에서의 언급은 중량부로 표현된 물품 또는 조성물에서 구성요소 또는 구성성분 및 임의의 다른 구성요소 또는 구성성분 사이의 중량 관계를 나타낸다. 따라서, 2 중량부의 구성성분 X 및 5 중량부 구성성분 Y를 함유하는 화합물에서, X 및 Y는 2:5의 중량비로 존재하고, 추가의 구성성분이 상기 화합물에 함유되는지 여부와 무관하게 그와 같은 비로 존재한다.
구성성분의 중량 퍼센트 (wt. %)는, 반대로 구체적으로 언급되지 않으면, 구성성분이 포함된 제형 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "임의의" 또는 "임의로"는 차후에 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있고, 설명은 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "BTK", "수용체 티로신 키나아제 BTK", 및 "BTK 수용체 티로신 키나아제"는 상호교환적으로 사용될 수 있고, Xq21.3-q22의 유전자 지도 좌위를 갖는 BTK 유전자에 의해 인코딩된 단백질 키나아제를 나타낸다. 용어 BTK는 약 76281 Da의 분자량의 659 아미노산을 갖는 원상태 단백질을 나타낸다. 상기 용어는 EC 번호 2.7.10.2를 갖는 단백질을 나타낸다. 용어 BTK는 스플라이스 동형체를 포함하고, 또한 당해 분야의 숙련가에 의해 사용된 바와 같이 하기와 같은 대안적인 호칭을 포함한다: 무감마글로불린혈증 티로신 키나아제, AGMX1, AT, ATK, B-세포 조상세포 키나아제, BPK, B-세포 조상세포 키나아제, 브루톤 무감마글로불린혈증 티로신 키나아제, 브루톤 티로신 키나아제, BTK; 지배적인-음성 키나아제-결핍된 브로톤 티로신 키나아제, IMD1, MGC126261, MGC126262, PSCTK1, 티로신-단백질 키나아제 BTK, 및 XLA.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 척추동물, 예컨대 포유동물, 어류, 조류, 파충류, 또는 양서류일 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 방법의 대상체는 인간, 비-인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니아 피그 또는 설치류일 수 있다. 상기 용어는 특정한 연령 또는 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 성인 및 신생 대상체, 뿐만 아니라 태아는, 수컷이든 암컷이든, 포괄되는 것으로 의도된다. 일 측면에서, 대상체는 포유동물이다. 환자는 질환 또는 장애로 괴로움을 당하는 대상체를 나타낸다. 용어 "환자"는 인간 및 동물 대상체를 포함한다. 개시된 방법의 일부 측면에서, 대상체는 투여 단계 이전에 단백질 키나아제 기능장애와 연관된 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료에 대한 필요성이 진단되었다. 개시된 방법의 일부 측면에서, 대상체는 투여 단계 이전에 단백질 키나아제의 억제에 대한 필요성이 진단되었다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 척추동물, 예컨대 포유동물, 어류, 조류, 파충류, 또는 양서류일 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 방법의 대상체는 인간, 비-인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니아 피그 또는 설치류일 수 있다. 상기 용어는 특정한 연령 또는 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 성인 및 신생 대상체, 뿐만 아니라 태아는, 수컷이든 암컷이든, 포괄되는 것으로 의도된다. 일 측면에서, 대상체는 포유동물이다. 환자는 질환 또는 장애로 괴로운 대상체를 나타낸다. 용어 "환자"는 인간 및 동물 대상체를 포함한다. 개시된 방법의 일부 측면에서, 대상체는 투여 단계 이전에 단백질 키나아제 기능장애와 연관된 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료에 대한 필요성이 진단되었다. 개시된 방법의 일부 측면에서, 대상체는 투여 단계 이전에 단백질 키나아제의 억제에 대한 필요성이 진단되었다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 질환, 병리적 상태 또는 장애를 치유, 개선, 안정화, 또는 예방하기 위한 의도를 갖는 환자의 의료 관리를 나타낸다. 이 용어는 활성 치료, 즉, 질환, 병리적 상태 또는 장애의 개선으로 특이적으로 향하는 치료를 포함하고, 또한 원인 요법(causal treatment), 즉, 연관된 질환, 병리적 상태 또는 장애의 원인의 제거로 향하는 치료를 포함한다. 또한, 이 용어는 고식적 치료, 즉, 질환, 병리적 상태 또는 장애의 치유보다는 증상의 완화를 위해 설계된 치료; 예방적 치료, 즉, 연관된 질환, 병리적 상태 또는 장애의 발달을 최소화하거나 부분적으로 또는 완전히 억제하는 것으로 지향되는 치료; 및 지지적 치료, 즉, 연관된 질환, 병리적 상태 또는 장애의 개선으로 지향되는 또 하나의 특이적 요법을 보충하도록 이용된 치료; 및 지지적 치료, 즉, 연관된 질환, 병리적 상태 또는 장애의 개선으로 지향되는 또 하나의 특이적 요법을 보충하도록 이용된 치료를 포함한다. 다양한 측면에서, 상기 용어는 포유동물 (예를 들면, 인간)을 포함하는 대상체의 임의 치료를 포괄하고, 하기를 포함한다: (i) 질환에 취약할 수 있지만 아직 질환을 갖는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환이 일어나는 것을 예방함; (ii) 질환을 억제함, 즉, 질환의 발달을 저해시킴; 또는 (iii) 질환을 경감시킴, 즉, 질환의 퇴행을 유발함. 일 측면에서, 대상체는 포유동물 예컨대 영장류이고, 추가 측면에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체"는 또한 사육된 동물 (예를 들면, 고양이, 개, 등), 가축 (예를 들면, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 등), 및 실험실 동물 (예를 들면, 마우스, 토끼, 랫트, 기니아 피그, 초파리, 등)을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은 특히 사전 조치에 의해 어떤 것이 발생하는 것으로부터 방해하거나, 방지하거나, 제거하거나, 미리 막거나, 중지시키거나 지연시킴을 의미한다. 감소하다, 억제하다 또는 예방하다가 본원에 사용되는 경우, 달리 구체적으로 명시되지 않으면, 다른 두 단어의 사용이 또한 명확히 개시됨이 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "진단된"은 숙련가, 예를 들면, 의사에 의한 물리적 시험에 적용되고, 본원에 개시된 화합물, 조성물, 또는 방법에 의해 진단되거나 치료될 수 있는 병태를 갖는 것으로 밝혀짐을 의미한다. 예를 들면, "조절되지 않는 세포 증식 장애로 진단된"은 숙련가, 예를 들면, 의사에 의한 물리적 시험에 적용되고, 단백질 키나아제를 억제할 수 있는 화합물 또는 조성물로 진단되거나 치료될 수 있는 병태를 갖는 것으로 밝혀짐을 의미한다. 추가 예로서, "단백질 키나아제의 억제에 대한 필요성이 진단된"은 숙련가, 예를 들면, 의사에 의한 물리적 시험에 적용되고, 단백질 키나아제 기능장애로 특징지워진 병태를 갖는 것으로 밝혀짐을 나타낸다. 그와 같은 진단은, 본원에서 논의된 바와 같이, 장애, 예컨대 조절되지 않는 세포 증식 장애, 암 등에 관련될 수 있다. 예를 들면, 용어 "단백질 키나아제 활성의 억제에 대한 필요성이 진단된"은 숙련가, 예를 들면, 의사에 의한 물리적 시험에 적용되고, 단백질 키나아제 활성의 억제에 의해 진단되거나 치료될 수 있는 병태를 갖는 것으로 밝혀짐을 나타낸다. 예를 들면, "단백질 키나아제 기능장애와 연관된 하나 이상의 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료에 대한 필요성이 진단된"은 숙련가, 예를 들면, 의사에 의한 물리적 시험에 적용되고, 단백질 키나아제 기능장애와 연관된 하나 이상의 조절되지 않는 세포 증식 장애를 갖는 것으로 밝혀짐을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "장애에 대한 치료가 필요한 것으로 확인된" 등은 장애의 치료에 대한 필요성을 토대로 하는 대상체의 선택을 나타낸다. 예를 들면, 대상체는 숙련가에 의한 조기 진단을 토대로 하여 장애 (예를 들면, 단백질 키나아제 활성의 기능장애와 관련된 장애)의 치료에 대한 필요성을 갖는 것으로 확인될 수 있고 그 후에 장애에 대한 치료에 적용될 수 있다. 상기 확인은, 일 측면에서, 진단을 내리는 사람과 상이한 사람에 의해 수행될 수 있음이 고려된다. 또한, 추가 측면에서, 투여는 차후에 투여를 수행하는 사람에 의해 수행될 수 있음이 고려된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "투여하는" 및 "투여"는 대상체에게 약제학적 제제를 제공하는 임의 방법을 나타낸다. 그와 같은 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려지며, 비제한적으로, 경구 투여, 경피 투여, 흡입에 의한 투여, 코 투여, 국소 투여, 질내 투여, 안과 투여, 귀내 투여, 뇌내 투여, 직장 투여, 설하 투여, 구강 투여, 및 주사제 투여, 예컨대 정맥내 투여, 동맥내 투여, 근육내 투여, 및 피하 투여를 포함하는 비경구 투여를 포함한다. 투여는 연속적 또는 간헐적일 수 있다. 다양한 측면에서, 제제는 치료적으로 투여될 수 있고; 즉, 현존하는 질환 또는 병태를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 추가의 다양한 측면에서, 제제는 예방적으로 투여될 수 있고; 즉, 질환 또는 병태의 예방을 위해 투여될 수 있다.
용어 "접촉하는"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 화합물이 표적 (예를 들면, 스플라이세오솜, 세포, 등)의 활성에 직접적으로; 즉, 표적 자체와 상호작용에 의해, 또는 간접적으로; 즉, 상기 표적의 활성이 의존적인 또 하나의 분자, 보조인자, 인자, 또는 단백질과의 상호작용에 의해 영향을 미칠 수 있는 방식으로, 개시된 화합물 및 세포, 표적 단백질 키나아제, 또는 다른 생물학적 독립체를 접촉시킴을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "효과적인 양" 및 "~에 효과적인 양"은 원하는 결과를 달성하거나 원하지 않는 병태에 대해 효과를 갖기에 충분한 양을 나타낸다. 예를 들면, "치료적으로 효과적인 양"은 원하는 치료적 결과를 달성하거나 원하지 않는 증상에 대해 효과를 갖기에 충분하지만, 부정적인 부작용을 유발하기에 일반적으로 불충분한 양을 나타낸다. 임의 특정한 환자의 특정한 치료적으로 효과적인 투여 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 이용된 특정한 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간; 투여 경로; 이용된 특정한 화합물의 배출 속도; 치료 지속시간; 이용된 특정한 화합물 및 의료 분야에 잘 알려진 유사 인자와 조합되거나 동시에 사용되는 약물을 포함하는 다양한 인자에 의존적일 것이다. 예를 들면, 원하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 수준보다 더 낮은 수준에서 화합물의 용량을 개시하고 원하는 효과가 달성될 때 투여량을 서서히 증가시키는 것은 당해 분야의 기술 내에 있다. 원한다면, 효과적인 1일 용량은 투여 목적을 위해 다중 용량으로 분할될 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 1일 용량을 형성하도록 하는 그와 같은 양 또는 그의 약수(submultiple) 양을 함유할 수 있다. 투여량은 임의 사용금지사유가 있을 경우에는 개별 의사에 의해 조정될 수 있다. 투여량은 가변적일 수 있으며, 1일 또는 며칠 동안 매일 하나 이상의 용량 투여로 투여될 수 있다. 가이드는 의약품의 주어진 분류에 대한 적절한 투여량을 위해 문헌에서 발견될 수 있다. 추가의 다양한 측면에서, 제제는 "예방적으로 효과적인 양"; 즉, 질환 또는 병태의 예방에 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "키트"는 키트를 구성하는 적어도 2개의 구성성분의 무더기를 의미한다. 함께, 상기 구성성분은 주어진 목적을 위한 기능 단위를 구성한다. 개별적인 멤버 구성성분은 함께 또는 별도로 물리적으로 포장될 수 있다. 예를 들면, 키트를 사용하기 위한 지침서를 포함하는 키트는 다른 개별적인 멤버 구성성분과 함께 지침서를 물리적으로 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다. 대신에, 지침서는 종이 형태, 또는 컴퓨터 판독가능한 기억 장치 상에서 공급될 수 있거나 인터넷 웹사이트로부터 다운로드될 수 있는 전자 형태의 별개의 멤버 구성성분으로서, 또는 기록된 제시로서 공급될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "지침서(들)"은 키트에 속하는 관련 물질 또는 방법을 기재하는 문서를 의미한다. 이들 물질은 하기의 임의의 조합을 포함할 수 있다: 배경 정보, 구성성분의 목록 및 그것의 이용가능성 정보 (구매 정보, 등), 키트의 사용을 위한 간략한 또는 상세한 프로토콜, 트러블-슈팅 (trouble-shooting), 참조, 기술 지원, 및 임의의 다른 관련된 문서. 지침서는 키트와 함께 공급될 수 있거나 종이 형태 또는 컴퓨터 판독가능한 기억 장치 상에서 공급될 수 있거나 인터넷 웹사이트로부터 다운로드될 수 있는 전자 형태로서의 별개의 멤버 구성성분으로서, 또는 기록된 제시로서 공급될 수 있다. 지침서는 하나 또는 다중 문서를 포함할 수 있으며, 미래의 업데이트를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료제"는, 유기체 (인간 또는 비인간 동물)에 투여될 경우, 국소 및/또는 전신 작용에 의해 원하는 약리학적, 면역원성, 및/또는 생리적 효과를 유도하는 물질의 임의 합성 또는 천연 발생 생물학적 활성 화합물 또는 조성물을 포함한다. 따라서, 상기 용어는 전통적으로 분자 예컨대 단백질, 펩타이드, 호르몬, 핵산, 유전자 작제물 등을 포함하는 약물, 백신, 및 생물의약품으로 여겨진 화합물 또는 화학물질을 포함한다. 치료제의 예는 잘 알려진 참조 문헌 (예컨대 Merck Index (제14판), Physicians' Desk Reference (제64판), 및 Pharmacological Basis of Therapeutics (제12판))에 기재되며, 이들은, 비제한적으로, 이들이 생리적 환경에 놓인 후 생물학적 활성이 되거나 더 활성이 되는, 약제; 비타민; 미네랄 보충물; 질환 또는 병의 치료, 예방, 진단, 치유 또는 완화에 사용된 물질; 체내 구조 또는 기능에 영향을 주는 물질, 또는 프로-약물을 포함한다. 예를 들면, 용어 "치료제"는, 비제한적으로, 보강제; 항-감염약 예컨대 항생제 및 항바이러스제; 진통제 및 진통제 조합, 식욕감퇴제, 항-염증제, 항-간질약, 국소 및 일반적인 마취제, 최면약, 진정제, 항정신병제, 신경이완제, 항우울제, 항불안제, 길항제, 뉴런 차단제, 항콜린제 및 콜린유사제제, 항무스카린제 및 무스카린제, 교감신경차단제, 항부정맥제, 혈압강하제, 호르몬, 및 영양소, 항관절염제, 항천식제, 항경련제, 항히스타민제, 항구토제, 항신생물제, 가려움약, 해열제; 항연축제, 심혈관 제제 (칼슘 통로 차단제, 베타-차단제, 베타-작용제 및 항부정맥제 포함), 고혈압약, 이뇨제, 혈관확장제; 중추신경계 자극제; 기침 및 감기 제제; 충혈제거제; 진단제; 호르몬; 골 성장 자극제 및 뼈 흡수 억제제; 면역억제제; 근육 이완제; 정신흥분제; 진정제; 신경안정제; 단백질, 펩타이드, 및 그것의 단편 (천연 발생하거나, 화학적으로 합성되거나 재조합으로 생성된 것이든); 및 핵산 분자 (이중가닥 및 단일가닥 분자 모두, 유전자 작제물, 발현 벡터, 안티센스 분자 등을 포함하는 리보뉴클레오타이드 (RNA) 또는 데옥시리보뉴클레오타이드 (DNA) 중의 어느 것이든 2 이상의 뉴클레오타이드의 폴리머 형태), 소분자 (예를 들면, 독소루비신) 및 다른 생물학적 활성 거대분자 예컨대, 예를 들면, 단백질 및 효소를 포함하는 모든 주요 치료 분야에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물을 포함한다. 상기 제제는 수의적 적용을 포함하는 의료 적용 및 농업, 예컨대 식물 농업, 뿐만 아니라 다른 영역에 사용되는 생물학적 활성제일 수 있다. 용어 치료제는 또한, 비제한적으로, 이들이 예정된 생리적 환경에 놓인 후 생물학적 활성이 되거나 더 활성이 되는, 약제; 비타민; 미네랄 보충물; 질환 또는 병의 치료, 예방, 진단, 치유 또는 완화에 사용된 물질; 또는 체내 구조 또는 기능에 영향을 주는 물질; 또는 프로-약물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "EC50"은 단백질, 서브유닛, 소기관, 리보핵단백질, 등을 포함하는, 하나의 생물학적 과정, 또는 하나의 과정의 구성성분의 50% 작용 또는 활성화에 필요한 물질 (예를 들면, 화합물 또는 약물)의 농도를 나타내는 것으로 의도된다. 일 측면에서, EC50은, 본원의 다른 곳에 추가로 규정된 바와 같이, 생체내에서 50% 작용 또는 활성화에 필요한 물질의 농도를 나타낼 수 있다. 추가 측면에서, EC50은 기준선 및 최대 반응 사이의 중간 정도로 반응을 일으키는 작용제 또는 활성제의 농도를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, "IC50"은 단백질, 서브유닛, 소기관, 리보핵단백질, 등을 포함하는, 하나의 생물학적 과정, 또는 하나의 과정의 구성성분의 50% 억제에 필요한 물질 (예를 들면, 화합물 또는 약물)의 농도를 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들면, IC50은 생체내에서 50% 억제에 필요한 물질의 농도를 나타낼 수 있으며 억제는 본원의 다른 곳에서 추가로 규정된 바와 같이 시험관내에서 측정된다. 대안적으로, IC50은 물질의 절반 최대 (50%) 억제 농도 (IC)를 나타낸다. 억제는 세포주 예컨대 Ramos (RA-1), Granta-519, BxPC-3 또는 OPM-2에서 측정될 수 있다. 또 추가의 측면에서, 억제는, 돌연변이체 또는 야생형 포유동물 단백질 키나아제, 예를 들면 Btk로 형질감염된, 세포주, 예를 들면 HEK-293 또는 HeLa에서 측정된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 생물학적이지 않거나 바람직하지 않은 물질, 즉, 허용될 수 없는 수준의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않거나 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 물질을 기재한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유도체"는 모 화합물 (예를 들면, 본원에 개시된 화합물)의 구조로부터 유도된 구조를 갖고 그의 구조가 본원에 개시된 구조와 충분히 유사한 화합물을 나타내며, "유도체"는, 그 유사성을 토대로 하여, 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 유용성을 나타내거나, 전구체로서 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 유용성을 유도하는 것으로 당해 분야의 숙련가에 의해 기대될 것이다. 예시적인 유도체는 모 화합물의 염, 에스테르, 아미드, 에스테르 또는 아미드의 염, 및 N-옥사이드를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 멸균한 수성 또는 비수성 용액, 분산물, 서스펜션 또는 에멀젼, 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균한 주사가능 용액 또는 분산물에 재구성되는 멸균한 분말을 나타낸다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카복시메틸셀룰로오스 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 올리브 오일) 및 주사가능 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레이트를 포함한다. 적절한 유체성은, 예를 들면, 코팅 물질 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 이들 조성물은 보강제 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 또한 함유할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균제 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 포함하여 확보될 수 있다. 등장제 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사가능 약제학적 형태의 장기적인 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함하여 초래될 수 있다. 주사가능 데포 형태는 생분해성 폴리머 예컨대 폴리락타이드-폴리글라이콜라이드, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)에서 약물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 폴리머의 비 및 이용된 특정한 폴리머의 성질에 의존하여, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 데포 주사가능 제형은 또한 체내 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획함으로써 제조된다. 주사가능 제형은, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균한 주사가능 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균한 고형 조성물의 형태로 멸균제를 편입함으로써 멸균될 수 있다. 적합한 불활성 담체는 당류 예컨대 락토오스를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분 입자의 적어도 95중량%는 0.01 내지 10 마이크로미터의 범위에서 효과적인 입자 크기를 갖는다.
화학 종(chemical species)의 잔기는, 명세서 및 종결 청구항들에서 사용된 바와 같이, 모이어티가 화학 종으로부터 실제로 수득되는지 여부와 무관하게, 특정한 반응 도식 또는 차후의 제형 또는 화학적 생성물에서 화학 종의 초래된 생성물인 모이어티를 나타낸다. 따라서, 폴리에스테르에서 에틸렌 글리콜 잔기는, 에틸렌 글리콜이 폴리에스테르를 제조하는데 사용되었는지 여부와 무관하게, 폴리에스테르에서 하나 이상의 -OCH2CH2O- 단위를 나타낸다. 유사하게, 폴리에스테르에서 세박산 잔기는, 상기 잔기가 폴리에스테르를 수득하기 위해 세박산 또는 그것의 에스테르를 반응시킴으로써 수득되는지 여부와 무관하게, 폴리에스테르에서 하나 이상의 -CO(CH2)8CO- 모이어티를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 측면에서, 허용되는 치환체는 유기 화합물의 비환식 및 고리형, 분지되고 비분지된, 탄소환 및 헤테로사이클릭, 및 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 예시적인 치환체는, 예를 들면, 하기 기재된 것들을 포함한다. 허용되는 치환체는 1 이상일 수 있고 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 이 개시내용의 목적을 위해, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에서 기재된 유기 화합물의 임의 허용되는 치환체를 가질 수 있다. 이 개시내용은 유기 화합물의 허용되는 치환체에 의해 임의 방식으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 용어들 "치환" 또는 "~로 치환된"은, 그와 같은 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용되는 원자가에 따르며, 치환은 안정한 화합물, 예를 들면, 전환 예컨대 재배열, 고리화, 제거, 등에 의한 전환을 동시에 겪지 않는 화합물을 야기한다는 내포된 단서를 포함한다. 어떤 측면에서, 반대로 명확히 명시되지 않으면, 개별적인 치환체가 추가로 임의로 치환될 수 있음(즉, 추가로 치환되거나 비치환될 수 있음)이 또한 고려된다.
다양한 용어들의 정의에서, "A1", "A2", "A3", 및 "A4"는 다양한 특정 치환체를 나타내는 포괄적인 기호로서 본원에 사용된다. 이들 기호는 본원에 개시된 것들로 한정되지 않는, 임의의 치환체일 수 있으며, 이들이 하나의 예에서 어떤 치환체인 것으로 규정되는 경우, 이들은, 또 하나의 예에서, 일부 다른 치환체로서 규정될 수 있다.
용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 탄화수소 모이어티를 나타내고, 이것은 직쇄 (즉, 비분지된), 분지된, 또는 고리형 (융합된, 브릿징, 및 스피로융합된 폴리사이클릭 포함)일 수 있고 완전히 포화될 수 있거나 1 이상 단위의 불포화를 함유할 수 있지만, 방향족은 아니다. 달리 구체화되지 않으면, 지방족 그룹은 1-20 개의 탄소 원자를 함유한다. 지방족 그룹은, 비제한적으로, 선형 또는 분지형, 알킬, 알케닐, 및 알키닐 그룹, 및 그것의 하이브리드 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함한다.
용어 "알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이 1 내지 24 개의 탄소 원자의 분지된 또는 비분지된 포화된 탄화수소 그룹, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실, 등이다. 알킬 그룹은 분지 또는 비분지될 수 있다. 알킬 그룹은 또한 치환 또는 비치환될 수 있다. 예를 들면, 알킬 그룹은 본원에 기재된 바와 같이 하기를 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다: 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올. "저급 알킬" 그룹은 1 내지 6 (예를 들면, 1 내지 4) 탄소 원자를 함유하는 알킬 그룹이다. 용어 알킬 그룹은 또한 C1 알킬, C1-C2 알킬, C1-C3 알킬, C1-C4 알킬, C1-C5 알킬, C1-C6 알킬, C1-C7 알킬, C1-C8 알킬, C1-C9 알킬, C1-C10 알킬, 등 (최대로 C1-C24 알킬을 포함)일 수 있다.
예를 들면, "C1-C3 알킬" 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 및 사이클로프로필, 또는 그것의 부분집합으로부터 선택될 수 있다. 어떤 측면에서, "C1-C3 알킬" 그룹은 임의로 추가로 치환될 수 있다. 추가 예로서, "C1-C4 알킬" 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 및 사이클로부틸, 또는 그것의 부분집합으로부터 선택될 수 있다. 어떤 측면에서, "C1-C4 알킬" 그룹은 임의로 추가로 치환될 수 있다. 추가 예로서, "C1-C6 알킬" 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 사이클로펜틸, n-헥실, i-헥실, 3-메틸펜탄, 2,3-디메틸부탄, 네오헥산, 및 사이클로헥산, 또는 그것의 부분집합으로부터 선택될 수 있다. 어떤 측면에서, "C1-C6 알킬" 그룹은 임의로 추가로 치환될 수 있다. 추가 예로서, "C1-C8 알킬" 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 사이클로펜틸, n-헥실, i-헥실, 3-메틸펜탄, 2,3-디메틸부탄, 네오헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 사이클로헵탄, 옥탄, 및 사이클로옥탄, 또는 그것의 부분집합으로부터 선택될 수 있다. 어떤 측면에서, "C1-C8 알킬" 그룹은 임의로 추가로 치환될 수 있다. 추가 예로서, "C1-C12 알킬" 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 사이클로펜틸, n-헥실, i-헥실, 3-메틸펜탄, 2,3-디메틸부탄, 네오헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 사이클로헵탄, 옥탄, 사이클로옥탄, 노난, 사이클로노난, 데칸, 사이클로데칸, 운데칸, 사이클로운데칸, 도데칸, 및 사이클로도데칸, 또는 그것의 부분집합으로부터 선택될 수 있다. 어떤 측면에서, "C1-C12 알킬" 그룹은 임의로 추가로 치환될 수 있다.
명세서 전체에서 "알킬"은 비치환된 알킬 그룹 및 치환된 알킬 그룹 둘 모두를 의미하도록 일반적으로 사용되지만; 치환된 알킬 그룹은 알킬 그룹에 대한 특정 치환체(들)을 확인하여 본원에서 또한 구체적으로 불린다. 예를 들면, 용어 "할로겐화된 알킬" 또는 "할로알킬"은 구체적으로, 하나 이상의 할라이드, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 대안적으로, 용어 "모노할로알킬"은 구체적으로 단일 할라이드, 예를 들면 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "폴리할로알킬"은 구체적으로, 2 이상의 할라이드로 독립적으로 치환된 알킬 그룹을 의미하고, 즉 각각의 할라이드 치환체는 또 하나의 할라이드 치환체와 동일한 할라이드일 필요는 없고, 할라이드 치환체의 다중 예는 동일한 탄소 상에 있을 필요도 없다. 용어 "알콕시알킬"은 구체적으로, 아래에서 기재된 바와 같이 하나 이상의 알콕시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "아미노알킬"은 구체적으로, 하나 이상의 아미노 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "하이드록시알킬"은 구체적으로, 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. "알킬"이 하나의 예에서 사용되고 특정 용어 예컨대 "하이드록시알킬"이 또 하나의 예에서 사용될 때, 용어 "알킬"이 또한 특정 용어들 예컨대 "하이드록시알킬" 등을 의미하지 않는 것을 암시하는 것을 의미하지는 않는다.
이러한 실시는 본원에서 기재된 다른 그룹에 대해 또한 사용된다. 즉, 용어 예컨대 "사이클로알킬"은 비치환 및 치환된 사이클로알킬 모이어티 둘 모두를 의미하지만, 치환된 모이어티는 또한 본원에서 구체적으로 확인될 수 있고; 예를 들면, 특정한 치환된 사이클로알킬은, 예를 들면, "알킬사이클로알킬"로 불릴 수 있다. 유사하게, 치환된 알콕시는 구체적으로, 예를 들면, "할로겐화된 알콕시"로 불릴 수 있고, 특정한 치환된 알케닐은, 예를 들면, "알케닐알코올", 등일 수 있다. 또, 일반적인 용어, 예컨대 "사이클로알킬", 및 구체적인 용어, 예컨대 "알킬사이클로알킬"를 사용하는 실시는, 일반적인 용어가 구체적인 용어를 또한 포함하지 않는다는 것을 의미하는 것을 의미하지는 않는다.
용어 "사이클로알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이 적어도 3 개의 탄소 원자로 구성된 비-방향족 탄소-기반 고리이다. 사이클로알킬 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보르닐, 등. 사이클로알킬 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 본원에 기재된 바와 같은 하기를, 비제한적으로, 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다: 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올.
용어 "폴리알킬렌 그룹"은, 본원에서 사용된 바와 같이 서로 연결된 2 이상의 CH2 그룹을 갖는 그룹이다. 폴리알킬렌 그룹은 식 ―(CH2)a―로 나타낼 수 있고, 여기서 "a"는 2 내지 500의 정수이다.
용어들 "알콕시" 및 "알콕실"은, 본원에서 사용된 바와 같이 에테르 연결을 통해 결합된 알킬 또는 사이클로알킬 그룹을 의미하고; 즉, "알콕시" 그룹은 ―OA1로서 규정될 수 있고 여기서 A1은 상기에서 규정된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬이다. "알콕시"는 또한 방금 기재된 알콕시 그룹의 폴리머를 포함하고; 즉, 알콕시는 폴리에테르 예컨대 ―OA1―OA2 또는 ―OA1―(OA2)a―OA3일 수 있고, 여기서 "a"는 1 내지 200의 정수이고 A1, A2, 및 A3은 알킬 및/또는 사이클로알킬 그룹이다.
용어 "알케닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 구조 식을 갖는, 2 내지 24 개의 탄소 원자의 탄화수소 그룹이다. 비대칭 구조 예컨대 (A1A2)C=C(A3A4)은 E 및 Z 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 이것은 본원의 구조식에서 추정될 수 있고, 여기서 비대칭 알켄이 존재하거나, 결합 기호 C=C에 의해 명백하게 명시될 수 있다. 알케닐 그룹은 본원에 기재된 바와 같은, 하기를 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다: 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올.
용어 "사이클로알케닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이 적어도 3 개의 탄소 원자로 구성되고 이중 결합된 적어도 하나의 탄소-탄소, 즉, C=C를 함유하는 비-방향족 탄소-기반 고리이다. 사이클로알케닐 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 노르보르네닐, 등. 사이클로알케닐 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알케닐 그룹은 본원에 기재된 바와 같은, 하기를 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다: 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올.
용어 "알키닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 구조 식을 갖는 2 내지 24 개의 탄소 원자의 탄화수소 그룹이다. 알키닐 그룹은 비치환되거나 본원에 기재된 바와 같은, 하기를 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다: 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올.
용어 "사이클로알키닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이 적어도 7 개의 탄소 원자로 구성되고 삼중 결합된 적어도 하나의 탄소-탄소를 함유하는 비-방향족 탄소-기반 고리이다. 사이클로알키닐 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 사이클로헵티닐, 사이클로옥티닐, 사이클로노니닐, 등. 사이클로알키닐 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알키닐 그룹은 본원에 기재된 바와 같은, 하기를 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다: 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올.
용어 "방향족 그룹"은, 본원에서 사용된 바와 같이 분자의 면 위 및 아래의 비국재화된 π 전자의 고리형 구름을 갖는 고리 구조를 의미하고, 여기서 π 구름은 (4n+2) π 전자를 함유한다. 방향족성의 추가 논의는 다음 (Morrison 및 Boyd, Organic Chemistry, (5th Ed., 1987), Chapter 13, 명칭 "Aromaticity," 페이지 477-497)에서 발견되며, 이것은 본원에 참고로 편입되어 있다. 용어 "방향족 그룹"은 아릴 및 헤테로아릴 그룹 둘 모두를 포함한다.
용어 "아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이 벤젠, 나프탈렌, 페닐, 바이페닐, 안트라센, 등을 비제한적으로 포함하는 임의의 탄소-기반 방향족 그룹을 함유하는 그룹이다. 아릴 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 아릴 그룹은 본원에 기재된 바와 같은, 하기를 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다: 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, ―NH2, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올. 용어 "바이아릴"은 특정 유형의 아릴 그룹이고 "아릴"의 정의에 포함된다. 또한, 아릴 그룹은 단일 고리 구조일 수 있거나 융합 고리 구조이거나 하나 이상의 다리걸친 그룹 예컨대 탄소-탄소 결합을 통해 부착된 다중 고리 구조를 포함할 수 있다. 예를 들면, 바이아릴은 나프탈렌에서와 같이 융합 고리 구조를 통해 함께 결합되거나 바이페닐에서와 같이하나 이상의 탄소-탄소 결합을 통해 부착된 2 개의 아릴 그룹을 의미한다.
용어 "알데하이드"는, 본원에서 사용된 바와 같이 식 ―C(O)H으로 나타낸다. 본 명세서 전체에서 "C(O)"는 카보닐 그룹, 즉, C=O에 대한 속기 표기법이다.
용어들 "아민" 또는 "아미노"는, 본원에서 사용된 바와 같이 식 ―NA1A2으로 나타내고, 여기서 A1 및 A2는, 독립적으로, 본원에 기재된 바와 같이 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 아미노의 구체적인 예는 ―NH2이다.
용어 "알킬아미노"는, 본원에서 사용된 바와 같이 식 ―NH(―알킬) 및 ―N(―알킬)2으로 나타내고, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같다. 알킬 그룹은 C1 알킬, C1-C2 알킬, C1-C3 알킬, C1-C4 알킬, C1-C5 알킬, C1-C6 알킬, C1-C7 알킬, C1-C8 알킬, C1-C9 알킬, C1-C10 알킬, 등 (최대로 C1-C24 알킬 포함)일 수 있다. 대표적인 예들은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 프로필아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 부틸아미노 그룹, 이소부틸아미노 그룹, (sec-부틸)아미노 그룹, (tert-부틸)아미노 그룹, 펜틸아미노 그룹, 이소펜틸아미노 그룹, (tert-펜틸)아미노 그룹, 헥실아미노 그룹, N-에틸-N-메틸아미노 그룹, N-메틸-N-프로필아미노 그룹, 및 N-에틸-N-프로필아미노 그룹. 대표적인 예들은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, 디프로필아미노 그룹, 디이소프로필아미노 그룹, 디부틸아미노 그룹, 디이소부틸아미노 그룹, 디(sec-부틸)아미노 그룹, 디(tert-부틸)아미노 그룹, 디펜틸아미노 그룹, 디이소펜틸아미노 그룹, 디(tert-펜틸)아미노 그룹, 디헥실아미노 그룹, N-에틸-N-메틸아미노 그룹, N-메틸-N-프로필아미노 그룹, N-에틸-N-프로필아미노 그룹, 등.
용어 "모노알킬아미노"는, 본원에서 사용된 바와 같이 식 ―NH(―알킬)로 나타내고, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같다. 알킬 그룹은 C1 알킬, C1-C2 알킬, C1-C3 알킬, C1-C4 알킬, C1-C5 알킬, C1-C6 알킬, C1-C7 알킬, C1-C8 알킬, C1-C9 알킬, C1-C10 알킬, 등 (최대로 C1-C24 알킬 포함)일 수 있다. 대표적인 예들은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 프로필아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 부틸아미노 그룹, 이소부틸아미노 그룹, (sec-부틸)아미노 그룹, (tert-부틸)아미노 그룹, 펜틸아미노 그룹, 이소펜틸아미노 그룹, (tert-펜틸)아미노 그룹, 헥실아미노 그룹, 등.
용어 "디알킬아미노"는, 본원에서 사용된 바와 같이 식 ―N(―알킬)2으로 나타내고, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같다. 알킬 그룹은 C1 알킬, C1-C2 알킬, C1-C3 알킬, C1-C4 알킬, C1-C5 알킬, C1-C6 알킬, C1-C7 알킬, C1-C8 알킬, C1-C9 알킬, C1-C10 알킬, 등 (최대로 C1-C24 알킬 포함)일 수 있다. 각각의 알킬 그룹은 예를 들면 하기와 같은 대표적인 화합물에서와 같이 독립적으로 변할 수 있는 것으로 이해된다: N-에틸-N-메틸아미노 그룹, N-메틸-N-프로필아미노 그룹, 및 N-에틸-N-프로필아미노 그룹. 대표적인 예들은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, 디프로필아미노 그룹, 디이소프로필아미노 그룹, 디부틸아미노 그룹, 디이소부틸아미노 그룹, 디(sec-부틸)아미노 그룹, 디(tert-부틸)아미노 그룹, 디펜틸아미노 그룹, 디이소펜틸아미노 그룹, 디(tert-펜틸)아미노 그룹, 디헥실아미노 그룹, N-에틸-N-메틸아미노 그룹, N-메틸-N-프로필아미노 그룹, N-에틸-N-프로필아미노 그룹, 등.
용어 "카복실산"는, 본원에서 사용된 바와 같이 식 ―C(O)OH으로 나타낸다.
용어 "에스테르"는, 본원에서 사용된 바와 같이 식 ―OC(O)A1 또는 ―C(O)OA1으로 나타내고 여기서 A1은 본원에 기재된 바와 같이 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 용어 "폴리에스테르"는, 본원에서 사용된 바와 같이 식 ―(A1O(O)C-A2-C(O)O)a― 또는 ―(A1O(O)C-A2-OC(O))a―로 나타내고, 여기서 A1 및 A2는, 독립적으로, 본원에서 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있고 "a"는 1 내지 500의 정수이다. "폴리에스테르"는, 용어로서 적어도 2 개의 카복실산 그룹을 갖는 화합물과 적어도 2 개의 하이드록실 그룹을 갖는 화합물 사이의 반응로 생성된 그룹을 기재하기 위해 사용된다.
용어 "에테르"는, 본원에서 사용된 바와 같이 식 A1OA2으로 나타내고, 여기서 A1 및 A2는, 독립적으로, 본원에서 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 용어 "폴리에테르"는, 본원에서 사용된 바와 같이 식 ―(A1O-A2O)a―으로 나타내고, 여기서 A1 및 A2는, 독립적으로, 본원에서 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있고 "a"는 1 내지 500의 정수이다. 폴리에테르 그룹의 예는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 및 폴리부틸렌 옥사이드를 포함한다.
용어들 "할로", "할로겐", 또는 "할라이드"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 상호교환적으로 사용될 수 있고 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어들 "유사할라이드", "유사할로겐" 또는 "유사할로"는, 본원에서 사용된 바와 같이 상호교환적으로 사용될 수 있고 할라이드와 실질적으로 유사하게 행동하는 기능성 그룹을 의미한다. 그와 같은 기능성 그룹은, 예로써, 시아노, 티오시아네이토, 아지도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 퍼플루오로알킬, 및 퍼플루오로알콕시 그룹을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 알킬 그룹을 의미한다. 적합한 헤테로원자는, 비제한적으로, O, N, Si, P 및 S를 포함하고, 상기 질소, 인 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 헤테로원자는 임의로 사원화된다. 헤테로알킬은 알킬 그룹에 대해 상기에서 규정된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이 방향족 그룹의 고리 내에 편입된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 그룹을 의미한다. 헤테로원자의 예는, 비제한적으로, 질소, 산소, 황, 및 인을 포함하고, 여기서 N-옥사이드, 황 옥사이드, 및 디옥사이드는 허용되는 헤테로원자 치환이다. 헤테로아릴 그룹은 치환된 또는 비치환될 수 있고, 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 다중고리형 방향족 고리일 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 본원에 기재된 바와 같은, 하기를 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다: 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올. 헤테로아릴 그룹은 화학적으로 가능한 경우 고리 중 헤테로원자, 또는 헤테로아릴 고리를 포함하는 탄소 중 하나를 통해 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
다양한 헤테로아릴 그룹은 당해 분야에 공지되어 있고, 비제한적으로, 산소-함유 고리, 질소-함유 고리, 황-함유 고리, 혼합된 헤테로원자-함유 고리, 융합된 헤테로원자 함유 고리, 및 이들의 조합을 포함한다. 헤테로아릴 고리의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 퓨릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 아제피닐, 트리아지닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 옥세피닐, 티에피닐, 디아제피닐, 벤조푸라닐, 티오나프텐, 인돌릴, 벤즈아졸릴, 파이라노피롤릴, 이소인다졸릴, 인독사지닐, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디아조닐, 나프티리디닐, 벤조티에닐, 피리도피리디닐, 아크리디닐, 카바졸릴 및 퓨리닐 고리.
용어 "모노사이클릭 헤테로아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 방향족이고 고리 원자 중 적어도 하나가 헤테로원자인 모노사이클릭 고리계를 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은, 비제한적으로, 하기 예시적인 그룹을 포함한다: 피리딘, 피리미딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 옥사디아졸 (1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸 포함) 및 1,3,4- 티아디아졸 (1,2,3-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 및 1,3,4-티아디아졸 포함), 트리아졸 (1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸 포함), 테트라졸 (1,2,3,4-테트라졸 및 1,2,4,5-테트라졸 포함), 피리다진, 피라진, 트리아진 (1,2,4-트리아진 및 1,3,5-트리아진 포함), 테트라진 (1,2,4,5-테트라진 포함), 등. 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 표준 화학 명명법에 따라 넘버링된다.
용어 "바이사이클릭 헤테로아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 2 개의 고리 중 적어도 하나는 방향족이고 2 개의 고리 중 적어도 하나는 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 고리계를 포함하는 고리계이다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 고리계를 포함하고 여기서 방향족 고리는 또 하나의 방향족 고리와 융합되거나, 여기서 방향족 고리는 비-방향족 고리와 융합된다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 고리계를 포함하고, 여기서 벤젠고리는 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합되거나 여기서 피리딘 고리는 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴, 벡소티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리지닐, 퀴녹살릴, 나프티리디닐, 및 프테리딜. 바이사이클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 넘버링된다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이 3 내지 8 개의 원자의 단일 고리 및 바이- 및 트리사이클릭 고리계를 포함하는 지방족, 부분적으로 불포화된 또는 완전 포화된, 3- 내지 14-원 고리계를 의미하고, 여기서 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나는 헤테로원자 예컨대, 비제한적으로, 질소, 산소, 황, 또는 인으로 대체된다. 헤테로사이클로알킬은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬 그룹은, 비제한적으로, 하기 예시적인 그룹을 포함한다: 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 및 테트라하이드로푸릴. 용어 헤테로사이클로알킬 그룹은 또한 C2 헤테로사이클로알킬, C2-C3 헤테로사이클로알킬, C2-C4 헤테로사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C2-C6 헤테로사이클로알킬, C2-C7 헤테로사이클로알킬, C2-C8 헤테로사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C2-C11 헤테로사이클로알킬, 등 (최대로 C2-C14 헤테로사이클로알킬 포함). 예를 들면, C2 헤테로사이클로알킬은 2 개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 그룹을 포함하고, 그 그룹은, 비제한적으로, 아지리디닐, 디아제티딜, 옥시라닐, 티라닐, 등을 포함한다. 대안적으로, 예를 들면, C5 헤테로사이클로알킬은 5 개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 그룹을 포함하고, 그 그룹은, 비제한적으로, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디아제파닐, 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 화학적으로 가능한 경우 고리 중 헤테로원자를 통해, 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 포함하는 탄소 중 하나를 통해 결합될 수 있는 것으로 이해된다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 본원에 기재된 바와 같은, 하기를 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다: 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올.
용어 "하이드록실" 또는 "하이드록실"은, 본원에서 사용된 바와 같이 상호교환적으로 사용될 수 있고 식 ―OH 으로 나타낸 그룹을 의미한다.
용어 "케톤"은, 본원에서 사용된 바와 같이 식 A1C(O)A2으로 나타내고, 여기서 A1 및 A2는, 독립적으로, 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다.
용어 "아지드" 또는 "아지도"는, 본원에서 사용된 바와 같이 상호교환적으로 사용될 수 있고 식 ―N3 으로 나타낸 그룹을 의미한다.
용어 "니트로"는, 본원에서 사용된 바와 같이 식 ―NO2 으로 나타낸다.
용어 "니트릴" 또는 "시아노"는, 본원에서 사용된 바와 같이 상호교환적으로 사용될 수 있고 식 ―CN 으로 나타낸 그룹을 의미한다.
용어 "SEM"는, 본원에서 사용된 바와 같이 하기식으로 나타낸 보호 그룹 모이어티를 의미한다:
Figure 112015043118209-pct00004
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전술된 모이어티는 예를 들면, 고리 질소 예컨대 피롤 또는 유사한 고리 질소를 포함하는 다양한 기능성 그룹에 대한 보호 그룹으로서 사용될 수 있다. SEM 모이어티는 표적 화합물과 2-(클로로메톡시)에틸트리메틸실란과의 반응으로 적합한 반응 조건 하에서 도입될 수 있다.
용어 "실릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이 식 ―SiA1A2A3으로 나타내고, 여기서 A1, A2, 및 A3은, 본원에 기재된 바와 같이, 독립적으로, 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다.
용어 "설포-옥소"는, 본원에서 사용된 바와 같이 식 ―S(O)A1, ―S(O)2A1, ―OS(O)2A1, 또는 ―OS(O)2OA1으로 나타내고, 여기서 A1은 본원에 기재된 바와 같은 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 본 명세서 전체에서 "S(O)"는 S=O에 대한 속기 표기법이다. 용어 "설포닐"은 식 ―S(O)2A1으로 나타낸 설포-옥소 그룹을 의미하는 것으로 본원에서 사용되고, 여기서 A1은 본원에 기재된 바와 같은, 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 용어 "설폰"은, 본원에서 사용된 바와 같이 식 A1S(O)2A2으로 나타내고, 여기서 A1 및 A2는, 독립적으로, 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 용어 "설폭사이드"는, 본원에서 사용된 바와 같이 식 A1S(O)A2로 나타내고, 여기서 A1 및 A2는, 독립적으로, 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다.
용어 "티올"은, 본원에서 사용된 바와 같이 식 ―SH로 나타낸다.
용어 "THP" 또는 "테트라하이드로피라닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이 하기식으로 나타낸 보호 그룹을 의미한다:
Figure 112015043118209-pct00005
.
전술된 모이어티는 예를 들면, 고리 질소 예컨대 피롤 또는 유사한 고리 질소를 포함하는 다양한 기능성 그룹에 대한 보호 그룹으로서 사용될 수 있다. THP 모이어티는 표적 화합물과 3,4-디하이드로-2H-피란과의 반응으로 적합한 반응 조건 하에서 도입될 수 있다.
"R1", "R2", "R3", "Rn" (여기서 n은 정수임)은, 본원에서 사용된 바와 같이 독립적으로 상기 열거된 그룹 중 하나 이상을 가질 수 있다. 예를 들면, R1이 직쇄 알킬 그룹이면, 알킬 그룹의 수소 원자 중 하나는 하이드록실 그룹, 알콕시 그룹, 알킬 그룹, 할라이드, 등으로 임의로 치환될 수 있다. 선택된 그룹에 따라, 제 1 그룹은 제 2 그룹 내에 편입될 수 있거나, 대안적으로, 제 1 그룹은 제 2 그룹에 매달릴(즉, 부착될) 수 있다. 예를 들면, 어구 "아미노 그룹을 포함하는 알킬 그룹"에 대해, 아미노 그룹은 알킬 그룹의 골격 내에 편입될 수 있다. 대안적으로, 아미노 그룹은 알킬 그룹의 골격에 부착될 수 있다. 선택된 그룹(들)의 본성은, 제 1 그룹이 제 2 그룹에 내장되거나 부착된다면 결정될 것이다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"이란, 용어 "임의로"에 의해 선행되든 아니든, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체된다는 것을 의미한다. 달리 지적되지 않으면, "임의로 치환된" 그룹은 그룹의 각각의 치환가능 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조 중 하나 초과의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 때, 치환체는 모든 위치에서 동일 또는 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구성된 치환체의 조합은 바람직하게는, 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물이 형성되는 것이다. 어떤 측면에서, 반대로 명확히 명시되지 않으면, 개별적인 치환체가 추가로 임의로 치환 (즉, 추가로 치환 또는 비치환)될 수 있다는 것이 고려된다.
용어 "안정한"이란, 본원에서 사용된 바와 같이, 그것의 생성, 검출, 및 어떤 측면에서, 본원에서 개시된 목적 중 하나 이상에 대해 그것의 회수, 정제, 및 사용을 허용할 조건에 적용될 때, 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 의미한다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능 탄소 원자에 대한 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 곧은 또는 분지된 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 곧은 또는 분지된 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서 각각의 R°는 이하에서 규정된 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1-6　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2 개의 독립적인 경우의 R°는, 그것의 매개 원자(들)과 함께 취해져서, 이하에서 규정된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R°위의 적합한 1가 치환체 (또는 R°의 2개의 독립적인 발생을 그것의 매개 원자와 함께 취함으로써 형성된 고리)는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 곧은 또는 분지된 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고, 여기서 각각의 R●은 비치환되거나 "할로"에 의해 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자 위의 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 그룹의 포화된 탄소 원자 위의 적합한 2가 치환체는 하기를 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서 R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 이하에서 규정된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의로 치환된" 그룹의 근접 치환가능 탄소와 결합되는 적합한 2가 치환체는 하기를 포함한다: -O(CR* 2)2-3O-, 여기서 R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 이하에서 규정된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹 위의 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하며, 여기서 각각의 R●은 비치환되거나 "할로"에 의해 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능 질소 위의 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†을 포함하고; 여기서 각각의 R†은 독립적으로 수소, 이하에서 규정된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, R†의 2개의 독립적인 발생은, 그것의 매개 원자(들)와 함께 취해져서, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3-12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R†의 지방족 그룹 위의 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 R●은 비치환되거나, "할로"에 의해 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
용어 "이탈 그룹"은 이탈 그룹과 함께 결합 전자를 가져오면서 안정한 종으로 대체될 수 있는 전자 끄는 능력을 갖는 원자 (또는 원자들의 그룹)을 나타낸다. 적합한 이탈 그룹의 예는 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함하는 할라이드, 및 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 및 브로실레이트를 포함하는 유사할라이드 (설포네이트 에스테르)를 포함한다. 하이드록실 모이어티가 미츠노부 반응을 통해 이탈 그룹으로 전환될 수 있음이 또한 고려된다.
용어 "보호 그룹"은 명시된 화합물의 보호된 유도체가 생기게 하면서 화합물의 하나 이상의 기능성 그룹을 보호하는 그룹을 의미한다. 보호될 수 있는 기능성 그룹은, 예로써, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 등을 포함한다. 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려지며, 예를 들면, 문헌(T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999), 및 본원에서 인용된 참조문헌에 기재된다.
용어 "아미노-보호 그룹"은 아미노 그룹에서 원하지 않는 반응을 방지하기에 적합한 보호 그룹을 의미하며, 비제한적으로, tert-부톡시카보닐 (BOC), 트리틸 (Tr), 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메톡시카보닐 (FMOC), 포르밀, 트리메틸실릴 (TMS), tert-부틸디메틸실릴 (TBS), 벤질, p-메톡시벤질, p-플루오로벤질, p-클로로벤질, p-브로모벤질, 디페닐메틸 나프틸메틸, 등을 포함한다.
용어 "하이드록실-보호 그룹"은 하이드록실 그룹에서 바람직하지 않은 반응을 방지하기에 적합한 보호 그룹을 의미한다. 대표적인 하이드록실-보호 그룹은, 비제한적으로, 트리스(1-6C)-알킬실릴 그룹, 예컨대 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), tert-부틸디메틸실릴 (TBS), 등을 포함하는 실릴 그룹; (1-6C)-알카노일 그룹, 예컨대 포르밀, 아세틸, 등을 포함하는 에스테르 (아실 그룹); 아릴메틸 그룹, 예컨대 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 9-플루오레닐메틸 (Fm), 디페닐메틸 (벤즈하이드릴, DPM), 등을 포함한다.
용어들 "가수분해성 그룹" 및 "가수분해성 모이어티"는, 예를 들면, 염기성 또는 산성 조건 하에서 가수분해를 겪을 수 있는 기능성 그룹을 나타낸다. 가수분해성 잔기의 예는, 비제한적으로, 산 할로겐화물, 활성화된 카복실산, 및 당해 분야에 공지된 다양한 보호 그룹 (참고, 예를 들면, "Protective Groups in Organic Synthesis," T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999)을 포함한다.
용어 "유기 잔기"는 탄소 함유 잔기, 즉, 적어도 하나의 탄소 원자를 함유하는 잔기로 규정되고, 비제한적으로 상기 본원에서 규정된 탄소-함유 그룹, 잔기, 또는 라디칼을 포함한다. 유기 잔기는 다양한 헤테로원자를 함유할 수 있거나, 산소, 질소, 황, 인, 등을 포함하는 헤테로원자를 통해 또 하나의 분자에 결합될 수 있다. 유기 잔기의 예는 비제한적으로 알킬 또는 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 1-치환된 또는 2-치환된 아미노, 아미드 그룹, 등을 포함한다. 유기 잔기는 바람직하게는 1 내지 18 탄소 원자, 1 내지 15, 탄소 원자, 1 내지 12 탄소 원자, 1 내지 8 탄소 원자, 1 내지 6 탄소 원자, 또는 1 내지 4 탄소 원자를 포함할 수 있다. 추가 측면에서, 유기 잔기는 2 내지 18 탄소 원자, 2 내지 15, 탄소 원자, 2 내지 12 탄소 원자, 2 내지 8 탄소 원자, 2 내지 4 탄소 원자, 또는 2 내지 4 탄소 원자를 포함할 수 있다.
용어 "잔기"의 매우 가까운 동의어는 용어 "라디칼"이며, 이것은, 명세서 및 종결 청구항들에서 사용된 바와 같이, 분자가 제조되는 방식과 무관하게, 본원에 기재된 분자의 단편, 그룹, 또는 하위구조를 나타낸다. 예를 들면, 특정한 화합물에서 2,4-티아졸리딘디온 라디칼은, 티아졸리딘디온이 화합물을 제조하는데 사용되는지와 무관하게, 하기 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00006
.
일부 구현예에서 라디칼 (예를 들면 알킬)은 거기에 결합되는 하나 이상의 "치환체 라디칼"을 가짐으로써 추가로 변형 (즉, 치환된 알킬)될 수 있다. 주어진 라디칼에서 원자의 수는 반대로 본원의 다른 곳에 명시되지 않으면 본 발명에 중대하지 않다.
"유기 라디칼"은, 상기 용어가 본원에 규정되고 사용될 때, 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다. 유기 라디칼은, 예를 들면, 1-26 탄소 원자, 1-18 탄소 원자, 1-12 탄소 원자, 1-8 탄소 원자, 1-6 탄소 원자, 또는 1-4 탄소 원자를 가질 수 있다. 추가 측면에서, 유기 라디칼은 2-26 탄소 원자, 2-18 탄소 원자, 2-12 탄소 원자, 2-8 탄소 원자, 2-6 탄소 원자, 또는 2-4 탄소 원자를 가질 수 있다. 유기 라디칼은 흔히 유기 라디칼의 탄소 원자들 중 적어도 일부에 결합되는 수소를 갖는다. 무기 원자를 포함하지 않는 유기 라디칼의 일례는 5, 6, 7, 8-테트라하이드로-2-나프틸 라디칼이다. 일부 구현예에서, 유기 라디칼은, 할로겐, 산소, 황, 질소, 인, 등을 포함하는, 거기에 또는 그 안에 결합된 1-10 무기 헤테로원자를 함유할 수 있다. 유기 라디칼의 예는 비제한적으로 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 1치환된 아미노, 2-치환된 아미노, 아실옥시, 시아노, 카복시, 카보알콕시, 알킬카복사마이드, 치환된 알킬카복사마이드, 디알킬카복사마이드, 치환된 디알킬카복사마이드, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 티오알킬, 티오할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 치환된 헤테로사이클릭 라디칼을 포함하고, 여기서 상기 용어들은 본원의 다른 곳에서 규정된다. 헤테로원자를 포함하는 유기 라디칼의 몇몇 비-제한적인 예는 알콕시 라디칼, 트리플루오로메톡시 라디칼, 아세톡시 라디칼, 디메틸아미노 라디칼 등을 포함한다.
"무기 라디칼"은, 상기 용어가 본원에 규정되고 사용될 때, 탄소 원자를 함유하지 않고, 따라서 탄소 이외의 원자만을 포함한다. 무기 라디칼은 수소, 질소, 산소, 실리콘, 인, 황, 셀레늄, 및 할로겐 예컨대 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로부터 선택된 원자의 결합된 조합을 포함하며, 이것은 개별적으로 존재할 수 있거나 함께 그것의 화학적으로 안정한 조합으로 결합될 수 있다. 무기 라디칼은 함께 결합되는 상기 열거된 10 또는 그 미만, 또는 바람직하게는 1 내지 6 또는 1 내지 4 무기 원자를 갖는다. 무기 라디칼의 예는, 비제한적으로, 아미노, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 티올, 설페이트, 포스페이트, 및 통상적으로 공지된 무기 라디칼과 같은 것을 포함한다. 무기 라디칼은, 주기율표의 금속 (예컨대 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 전이금속, 란타나이드 금속, 또는 악티늄족 금속) 이온이 때때로 음이온성 무기 라디칼에 대한 약제학적으로 허용가능한 양이온 예컨대 설페이트, 포스페이트, 또는 음이온성 무기 라디칼과 같은 것의 역할을 할 수 있더라도, 주기율표의 금속 원소 (예컨대 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 전이금속, 란타나이드 금속, 또는 악티늄족 금속)가 그 안에 결합되지는 않는다. 무기 라디칼은, 달리 본원의 다른 곳에 구체적으로 명시되지 않으면, 준금속 구성요소 예컨대 붕소, 알루미늄, 갈륨, 게르마늄, 비소, 주석, 납, 또는 텔루륨, 또는 비활성 기체 구성요소를 포함하지 않는다.
본원에서 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서, 잠재적으로 시스/트랜스 (E/Z) 이성질체, 뿐만 아니라 다른 구조 이성질체를 발생시킬 수 있다. 반대로 언급되지 않으면, 본 발명은 모든 그와 같은 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그와 같은 이성질체의 혼합물을 포함한다.
반대로 언급되지 않으면, 쐐기선이나 단속선이 아닌 단지 실선으로만 보여주는 화학 결합을 갖는 식은 각각의 가능한 이성질체, 예를 들면, 각각의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이성질체들의 혼합물, 예컨대 라세미 또는 스칼믹 혼합물을 고려한다. 본원에서 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서, 잠재적으로 부분입체이성질체 및 광학 이성질체를 발생시킬 수 있다. 반대로 언급되지 않으면, 본 발명은 모든 그와 같은 가능한 부분입체이성질체뿐만 아니라 그것의 라세미 혼합물, 그것의 실질적으로 순수한 분해된 거울상이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 입체이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 분리된 특정 입체이성질체가 또한 포함된다. 그와 같은 화합물을 제조하는데 사용된 합성 절차의 과정 동안, 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 절차를 사용하는 경우, 그와 같은 절차의 생성물은 입체이성질체들의 혼합물일 수 있다.
다수의 유기 화합물은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는 광학 활성 형태로 존재한다. 광학 활성 화합물을 기재하는 경우, 접두어 D 및 L 또는 R 및 S가 분자의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배치를 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 표시를 지정하는데 이용된다. 예를 들면, (-) 또는 l이 접두어로 붙는 화합물은, 화합물이 좌측 회전성임을 의미하고, (+) 또는 d가 접두어로 붙는 화합물은 우측 회전성이다. 주어진 화학 구조에 대해, 입체이성질체로 통칭되는 이들 화합물은 동일하지만, 단, 이들은 서로 포갤 수 없는 거울 이미지이다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로서 지칭될 수 있으며, 그와 같은 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 통칭된다. 거울상이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물로 지칭된다. 본원에서 기재된 화합물 중 다수가 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고 따라서 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 원한다면, 키랄 탄소는 별표 (*)로 지정될 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 개시된 식에서 직선으로 묘사되는 경우, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배치 모두, 및 이에 따라 거울상이성질체 및 이들의 혼합물 모두가 식 내에 포함되는 것으로 이해된다. 당해 분야에 사용되는 바와 같이, 키랄 탄소에 대한 절대 배치를 구체화하는 것을 원하는 경우, 키랄 탄소에 대한 결합들 중 하나는 쐐기선으로 묘사될 수 있고 (평면 위의 원자에 대한 결합), 다른 결합은 일련의 또는 쇄기형태의 짧은 평행선으로 묘사될 수 있다 (평면 아래의 원자에 대한 결합). 칸-인골드-프렐로그 시스템은 키랄 탄소에 대해 (R) 또는 (S) 구조를 할당하는데 사용될 수 있다.
본원에서 기재된 화합물은 그것의 천연 동위원소 존재비 및 비-천연 존재비 모두의 원자를 포함한다. 개시된 화합물은 동위원소로-라벨링될 수 있거나, 하나 이상의 원자가 천연에서 전형적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고 기재된 것과 동일한 동위원소로-치환된 화합물일 수 있다. 본 발명의 화합물 내로 편입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 35 S, 18 F 및 36 Cl을 포함한다. 화합물은 그의 전구약물, 및 상기 언급된 동위원소를 함유하고/하거나 다른 원자의 다른 동위원소가 본 발명의 범위 내에 있는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함한다. 본 발명의 어떤 동위원소로-라벨링된 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소 예컨대 3 H 및 14 C가 편입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분배 검정에 유용하다. 삼중화, 즉, 3 H, 및 탄소-14, 즉, 14 C, 동위원소가 그들의 제조 및 검출가능성의 용이함 때문에 특히 바람직하다. 게다가, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉, 2 H로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 어떤 치료적 이점, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있으며, 이에 따라, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소로 라벨링된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소로 라벨링된 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소로 라벨링된 시약으로 교체함으로써, 하기 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재할 수 있다. 일부 경우에서, 용매화물을 제조하는데 사용되는 용매는 수용액이고, 그때 용매화물은 종종 수화물로서 지칭된다. 화합물은, 예를 들면, 용매 또는 수용액으로부터의 결정화에 의해 수득될 수 있는 수화물로서 존재할 수 있다. 이와 관련하여, 1, 2, 3 또는 어떤 임의의 수의 용매 또는 물 분자가 본 발명에 따르는 화합물과 조합되어 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다. 반대로 언급되지 않으면, 본 발명은 그와 같은 모든 가능한 용매화물을 포함한다.
용어 "공-결정(co-crystal)"은 분자의 안정성이 비-공유 상호작용을 통해서 기인되는 2 이상의 분자의 물리적 연합을 의미한다. 이 분자 복합체의 하나 이상의 구성성분은 결정 격자에서 안정한 뼈대를 제공한다. 어떤 예에서, 손 분자는 무수물 또는 용매화물로서 결정 격자에 편입되고, 예를 들면 문헌("Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?" Almarasson, O., et. al., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004)를 참고한다. 공-결정의 예는 p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산을 포함한다.
본원에서 기재된 어떤 화합물이 타우토머의 평형상태로서 존재할 수 있음이 또한 인정된다. 예를 들면, α-수소를 갖는 케톤은 케토 형태 및 에놀 형태의 평형상태로 존재할 수 있다.
Figure 112015043118209-pct00007
마찬가지로, N-수소를 갖는 아미드는 아미드 형태 및 이미드산 형태의 평형상태로 존재할 수 있다. 반대로 언급되지 않으면, 본 발명은 그와 같은 모든 가능한 타우토머를 포함한다.
화학 물질은 다형태 또는 변형이라 불리는 상이한 상태의 순서(states of order)로 존재하는 고형물을 형성한다고 알려져 있다. 다형체 물질의 상이한 변형들 은 그것의 물리적 특성에서 크게 상이할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 상이한 다형태로 존재할 수 있으며, 이는 특정한 변형들이 준안정하게 되는 것을 가능하게 한다. 반대로 언급되지 않으면, 본 발명은 그와 같은 모든 가능한 다형태를 포함한다.
일부 측면에서, 화합물의 구조는 하기식으로 나타낼 수 있으며:
Figure 112015043118209-pct00008
,
이것은 하기식과 동등한 것으로 이해된다:
Figure 112015043118209-pct00009
,
여기서 n은 전형적으로 정수이다. 즉, R n 은 5개의 독립적인 치환체, R n (a), R n (b), R n (c), R n (d), R n (e)를 나타내는 것으로 이해된다. "독립적인 치환체"는 각각의 R 치환체가 독립적으로 규정될 수 있는 것으로 의도된다. 예를 들면, 하나의 예에서 R n (a)이 할로겐이면, 그때 R n (b)은 그 예에서 반드시 할로겐은 아니다.
본원에 개시된 어떤 물질, 화합물, 조성물, 및 구성성분은 상업적으로 수득될 수 있거나 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 기술을 사용하여 쉽게 합성될 수 있다. 예를 들면, 개시된 화합물 및 조성물을 제조하는데 사용된 개시 물질 및 시약은 상업적 공급자 예컨대 Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Acros Organics (Morris Plains, N.J.), Fisher Scientific (Pittsburgh, Pa.), 또는 Sigma (St. Louis, Mo.)로부터 구입가능하거나, 참조 예컨대 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition); 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)에 기재된 절차에 따라서 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조된다.
달리 명확히 언급되지 않으면, 본원에 기재된 임의 방법이 그것의 단계를 특정 순서로 수행되도록 구성된 것으로 결코 여겨지지 않는다. 따라서, 방법 청구항이 그것의 단계에 의해 뒤따르는 순서를 실제로 인용하지 않거나, 그렇지 않으면 방법 청구항이 단계가 특정 순서로 한정될 수 있는 청구항 또는 설명에서 구체적으로 언급되지 않는 경우, 순서는 임의 측면에서 암시되는 것으로 결코 여겨지지 않는다. 이것은 단계의 배열 또는 조작 순서에 대한 논리의 문제; 문법적 구조 또는 마침표로부터 유추된 그대로의 의미; 및 명세서에 기재된 숫자 또는 구현예의 유형을 포함하는, 해석을 위한 모든 가능한 비-표현 근거에 적용한다.
본 발명의 조성물을 제조하는데 사용되는 구성성분 뿐만 아니라 본원에 개시된 방법 내에서 사용되는 조성물 자체도 개시된다. 이들 및 다른 물질이 본원에 개시되며, 이들 물질의 조합, 부분집합, 상호작용, 그룹, 등이 개시되는 경우, 이들 화합물의 각각의 다양한 개별적인 및 집단적인 조합 및 순열의 특정 언급이 명백하게 개시될 수 없더라도, 각각은 구체적으로 고려되고 본원에 기재된다. 예를 들면, 만일 특정한 화합물이 개시되고, 논의되며, 상기 화합물을 포함하는 수많은 분자에 대해 이루어질 수 있는 수많은 변형이 논의되는 경우, 반대로 구체적으로 명시되지 않으면 화합물의 각각의 및 모든 조합 및 순열, 및 가능한 변형이 구체적으로 고려된다. 따라서, 분자 A, B, 및 C의 부류가 개시될 뿐만 아니라 분자 D, E, 및 F의 부류 및 조합 분자의 예, A-D가 개시된다면, 그때 각각이 개별적으로 인용되지 않더라도, 각각은 개별적으로 및 총괄적으로 고려된 의미 조합이며, A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, 및 C-F가 개시되는 것으로 간주된다. 마찬가지로, 이들의 임의 부분집합 또는 조합이 또한 개시된다. 따라서, 예를 들면, A-E, B-F, 및 C-E의 하위-그룹이 개시되는 것으로 간주되어야 한다. 이 개념은, 비제한적으로, 본 발명의 조성물의 제조 방법 및 사용 방법의 단계를 포함하는 본원의 모든 측면에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가의 단계가 존재한다면, 각각의 이들 추가의 단계가 본 발명의 방법의 임의 특정 구현예 또는 구현예의 조합으로 수행될 수 있음이 이해된다.
본원에 개시된 조성물은 특정 기능을 갖는다는 것이 이해된다. 개시된 기능을 수행하기 위한 어떤 구조적 요건이 본원에 개시되며, 동일한 기능을 수행할 수 있고 개시된 구조와 관련 있는 다양한 구조가 존재하고, 이들 구조가 전형적으로 동일한 결과를 달성할 것임이 이해된다.
B. 화합물
일 측면에서, 본 발명은 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 추가 측면에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나아제 (BTK)의 억제제로서 유용하다. 게다가, 일 측면에서, 본 발명의 화합물은 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료에 유용하다. 추가 측면에서, 조절되지 않는 세포 증식 장애는 암 또는 종양이다. 추가 측면에서, 본 발명의 화합물은 염증 장애의 치료에 유용하다. 또 추가의 측면에서, 조절되지 않는 세포 증식 장애는 본원에 추가로 기재된 바와 같이 BTK 기능장애와 연관된다.
각각의 개시된 유도체는 임의로 추가로 치환될 수 있음이 고려된다. 임의의 하나 이상의 유도체는 본 발명으로부터 임의로 생략될 수 있음이 또한 고려된다. 개시된 화합물은 개시된 방법에 의해 제공될 수 있음이 이해된다. 개시된 화합물은 개시된 사용 방법에 이용될 수 있음이 또한 이해된다.
1. 구조
일 측면에서, 본 발명은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체에 관한 것이다:
Figure 112015043118209-pct00010
,
식에서 R1은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR8aR8b, ―NHR10, ―(C＝O)NHR10, 및 ―SO2R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar1로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar1은, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R21로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R21은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R10은 Ar2 및 ―(C1-C6 알킬)―Ar2로부터 선택되고; 여기서 Ar2는, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Cy1로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐이고; 여기서 Cy1은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 R2은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR11aR11b, 및 ―SO2R12로부터 선택되거나; 또는 식에서 R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R11a 및 R11b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar3로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar3은, 존재할 때, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R22로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R22은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R3은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹이다:
Figure 112015043118209-pct00011
,
여기서 R30은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R31a 및 R31b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R15로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R15은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R32a 및 R32b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―SO2R16, 및 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
Figure 112015043118209-pct00012
여기서 각각의 R16은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 z는 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고; 여기서 각 경우의 R90은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R33은 ―Cy2; ―O―(CR51aR51b)m―Cy2, 및 ―NR50―(CR51aR51b)m―Cy2로부터 선택되고; 여기서 m은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; 여기서 R50은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각 경우의 R51a 및 R51b은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Cy2은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R5은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 식에서 R6은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 식에서 각각의 R7a 및 R7b는 수소, C1-C6 알킬, 및 ―(C1-C3 알킬)―N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 본 발명은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체에 관한 것이다:
Figure 112015043118209-pct00013
,
식에서 R1은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR8aR8b, ―NHR10, ―(C＝O)NHR10, 및 ―SO2R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar1로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar1은, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R21로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R21은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R10은 Ar2 및 ―(C1-C6 알킬)―Ar2로부터 선택되고; 여기서 Ar2는, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Cy1로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐이고; 여기서 Cy1은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 R2은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR11aR11b, 및 ―SO2R12로부터 선택되거나; 또는 식에서 R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R11a 및 R11b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar3로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar3은, 존재할 때, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R22로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R22은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R3은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹이다:
Figure 112015043118209-pct00014
,
여기서 R30은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R31a 및 R31b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R15로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R15은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R32a 및 R32b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 SO2R16으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R16은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R33은 ―Cy2; ―O―(CR51aR51b)m―Cy2, 및 ―NR50―(CR51aR51b)m―Cy2로부터 선택되고; 여기서 m은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; 여기서 R50은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각 경우의 R51a 및 R51b은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Cy2은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R5은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 식에서 R6은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 식에서 각각의 R7a 및 R7b는 수소, C1-C6 알킬, 및 ―(C1-C3 알킬)―N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 본 발명은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체에 관한 것이다:
Figure 112015043118209-pct00015
,
식에서 R1은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR8aR8b, ―NHR10, ―(C＝O)NHR10, 및 ―SO2R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar1로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar1은, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R21로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R21은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R10은 Ar2 및 ―(C1-C6 알킬)―Ar2로부터 선택되고; 여기서 Ar2는, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Cy1로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐이고; 여기서 Cy1은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 R2은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR11aR11b, 및 ―SO2R12로부터 선택되거나; 또는 식에서 R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R11a 및 R11b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar3로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar3은, 존재할 때, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R22로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R22은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R3은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹이다:
Figure 112015043118209-pct00016
,
여기서 R30은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R31a 및 R31b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R15로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R15은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R32a은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R16로부터 선택되고; 여기서 R32b은 ―OH 및 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹으로부터 선택되고:
Figure 112015043118209-pct00017
여기서 각각의 R16은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 z는 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고; 여기서 각 경우의 R90은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R33은 ―Cy2; ―O―(CR51aR51b)m―Cy2, 및 ―NR50―(CR51aR51b)m―Cy2로부터 선택되고; 여기서 m은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; 여기서 R50은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각 경우의 R51a 및 R51b은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Cy2은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R5은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 식에서 R6은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 식에서 각각의 R7a 및 R7b는 수소, C1-C6 알킬, 및 ―(C1-C3 알킬)―N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015043118209-pct00018
,
여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00019
,
여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기로부터 선택된 식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00020
,
여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00021
,
여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00022
,
여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00023
,
여기서 각 경우의 R60은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 적어도 6 개 경우의 R60은 수소이고; 여기서 R61은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다. 하기식으로 나타낸 모이어티의 구조:
Figure 112015043118209-pct00024
,
는 아래의 식과 동일한 것으로 이해된다:
Figure 112015043118209-pct00025
,
즉, R60은 8 개의 독립적인 치환체, R60a, R60b, R60c, R60d, R60e, R60f, R60g, 및 R60h를 나타내는 것으로 이해된다. "독립적인 치환체"란, 각각의 R 치환체가 독립적으로 규정될 수 있다는 것을 의미한다. 게다가, "각 경우의 R60 "는 8 개의 독립적인 치환체, R60a, R60b, R60c, R60d, R60e, R60f, R60g, 및 R60h를 의미하는 것으로 이해된다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00026
여기서 각 경우의 R60은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 적어도 5 개 경우의 R60는 수소이고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다. 하기식으로 나타낸 모이어티의 구조:
Figure 112015043118209-pct00027
,
는 아래의 식과 동일한 것으로 이해된다:
Figure 112015043118209-pct00028
,
즉, R60은 8 개의 독립적인 치환체, R60a, R60b, R60c, R60d, R60e, R60f, R60g, 및 R60h를 나타내는 것으로 이해된다. "독립적인 치환체"란, 각각의 R 치환체가 독립적으로 규정될 수 있다는 것을 의미한다. 게다가, "각 경우의 R60"는 8 개의 독립적인 치환체, R60a, R60b, R60c, R60d, R60e, R60f, R60g, 및 R60h를 의미하는 것으로 이해된다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00029
여기서 각 경우의 R60은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 적어도 7 개 경우의 R60는 수소이고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다. 하기식으로 나타낸 모이어티의 구조:
Figure 112015043118209-pct00030
,
는 아래의 식과 동일한 것으로 이해된다:
Figure 112015043118209-pct00031
,
즉, R60은 10 개의 독립적인 치환체, R60a, R60b, R60c, R60d, R60e, R60f, R60g, R60h, R60i, 및 R60j를 나타내는 것으로 이해된다. "독립적인 치환체"란, 각각의 R60 치환체가 독립적으로 규정될 수 있다는 것을 의미한다. 게다가, "각 경우의 R60"는 10 개의 독립적인 치환체, R60a, R60b, R60c, R60d, R60e, R60f, R60g, R60h, R60i, 및 R60j를 의미하는 것으로 이해된다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00032
여기서 R61은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00033
여기서 R61은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00034
여기서 R61은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00035
여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00036
여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00037
여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00038
여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00039
여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00040
Figure 112015043118209-pct00041
Figure 112015043118209-pct00042
여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00043
여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00044
Figure 112015043118209-pct00045
,
여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00046
Figure 112015043118209-pct00047
Figure 112015043118209-pct00048
여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00049
여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00050
여기서 Q1은 ―CR42― 또는 ―N―이고; 여기서 각각의 R41 및 R42은, 존재할 때, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R40은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00051
여기서 각각의 R41 및 R42은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R40은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00052
여기서 R41은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택되고; 여기서 R40은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00053
여기서 각각의 R41 및 R42은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00054
여기서 R41은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00055
Figure 112015043118209-pct00056
,
여기서 R41은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00057
여기서 R41은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택되고; 여기서 각 경우의 R60은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 적어도 6 개 경우의 R60은 수소이고; 여기서 R61은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00058
여기서 R41은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택되고; 여기서 각 경우의 R60은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 적어도 6 개 경우의 R60은 수소이고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00059
여기서 R41은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택되고; 여기서 각 경우의 R60은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 적어도 6 개 경우의 R60는 수소이고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00060
여기서 R41은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택되고; 여기서 R61은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00061
Figure 112015043118209-pct00062
,
여기서 R41은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택되고; 여기서 R61은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00063
여기서 R41은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택되고; 여기서 R61은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00064
여기서 R41은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00065
여기서 R41은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00066
여기서 R41은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00067
여기서 R41은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00068
여기서 R41은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00069
,
Figure 112015043118209-pct00070
Figure 112015043118209-pct00071
여기서 R41은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00072
Figure 112015043118209-pct00073
여기서 R41은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00074
여기서 R41은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00075
Figure 112015043118209-pct00076
여기서 R41은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 화합물은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는다:
Figure 112015043118209-pct00077
여기서 R41은 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택되고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
적합한 치환체는 아래에서 기재되어 있다:
a. R 1 그룹
일 측면에서, R1은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR8aR8b, ―NHR10, ―(C＝O)NHR10, 및 ―SO2R9로부터 선택된다.
추가 측면에서, R1은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C3 알킬, C1-C3 모노할로알킬, C1-C3 폴리할로알킬, C1-C3 모노할로알킬옥시, C1-C3 폴리할로알킬옥시, C1-C3 시아노알킬, C1-C3 모노알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, ―(C1-C3 알킬)―NR8aR8b, ―NHR10, ―(C＝O)NHR10, 및 ―SO2R9로부터 선택된다.
추가 측면에서, R1은 수소, ―F, ―Cl, ―NH2, ―OH, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH2F, ―OCH2Cl, ―OCH2CH2F, ―OCH2CH2Cl, ―OCHF2, ―OCF3, ―OCHCl2, ―OCCl3, ―OCH2CHF2, ―OCH2CF3, ―OCH2CHCl2, ―OCH2CCl3, ―CH2CN, ―CH2CH2CN, ―NHCH3, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)2, ―N(CH3)CH2CH3, ―CH2NH2, ―CH2NHCH3, ―CH2N(CH3)2, ―(CH2)2NH2, ―(CH2)2NHCH3, ―(CH2)2N(CH3)2, ―(C＝O)NH2, ―(C＝O)NHCH3, ―SO2H, ―SO2NH2, ―SO2NHCH3, ―SO2N(CH3)2, 및 ―SO2CH3로부터 선택된다.
추가 측면에서, R1은 수소, ―F, ―Cl, ―NH2, ―OH, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―OCH2F, ―OCH2Cl, ―OCHF2, ―OCF3, ―OCHCl2, ―OCCl3, ―CH2CN, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―CH2NH2, ―CH2NHCH3, ―CH2N(CH3)2, ―(CH2)2NH2, ―(C＝O)NH2, ―(C＝O)NHCH3, ―SO2H, ―SO2NH2, ―SO2NHCH3, ―SO2N(CH3)2, 및 ―SO2CH3로부터 선택된다.
추가 측면에서, R1은 수소, ―F, ―Cl, ―NH2, ―OH, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH2F, ―OCH2Cl, ―OCH2CH2F, ―OCH2CH2Cl, ―OCHF2, ―OCF3, ―OCHCl2, ―OCCl3, ―OCH2CHF2, ―OCH2CF3, ―OCH2CHCl2, ―OCH2CCl3, ―CH2CN, ―CH2CH2CN, ―NHCH3, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)2, ―N(CH3)CH2CH3, ―CH2NH2, ―CH2NHCH3, ―CH2N(CH3)2, ―(CH2)2NH2, ―(CH2)2NHCH3, 및 ―(CH2)2N(CH3)2로부터 선택된다.
추가 측면에서, R1은 수소, ―F, ―Cl, ―NH2, ―OH, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―OCH2F, ―OCH2Cl, ―OCHF2, ―OCF3, ―OCHCl2, ―OCCl3, ―CH2CN, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―CH2NH2, ―CH2NHCH3, ―CH2N(CH3)2, 및 ―(CH2)2NH2로부터 선택된다.
추가 측면에서, R1은 수소, ―F, ―Cl, ―NH2, ―OH, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH2F, ―OCH2Cl, ―OCH2CH2F, ―OCH2CH2Cl, ―OCHF2, ―OCF3, ―OCHCl2, ―OCCl3, ―OCH2CHF2, ―OCH2CF3, ―OCH2CHCl2, 및 ―OCH2CCl3로부터 선택된다.
추가 측면에서, R1은 수소, ―F, ―Cl, ―NH2, ―OH, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―OCH2F, ―OCH2Cl, ―OCHF2, ―OCF3, ―OCHCl2, 및 ―OCCl3로부터 선택된다.
추가 측면에서, R1는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R1은 ―F이다. 또 추가의 측면에서, R1은 ―Cl이다. 더욱 추가 측면에서, R1은 ―NH2이다. 또 추가의 측면에서, R1은 ―OH이다. 또 추가의 측면에서, R1은 ―CH2Cl이다.
b. R 2 그룹
일 측면에서, R2은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR11aR11b, 및 ―SO2R12로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
다양한 측면에서, R2은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C3 알킬, C1-C3 모노할로알킬, C1-C3 폴리할로알킬, C1-C3 모노할로알킬옥시, C1-C3 폴리할로알킬옥시, C1-C3 시아노알킬, C1-C3 모노알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, ―(C1-C3 알킬)―NR11aR11b, 및 ―SO2R12로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 모노할로알킬, C1-C3 폴리할로알킬, C1-C3 모노알킬아미노, 및 C1-C3 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
추가 측면에서, R2은 수소, F, ―Cl, ―NH2, ―OH, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH2F, ―OCH2Cl, ―OCH2CH2F, ―OCH2CH2Cl, ―OCHF2, ―OCF3, ―OCHCl2, ―OCCl3, ―OCH2CHF2, ―OCH2CF3, ―OCH2CHCl2, ―OCH2CCl3, ―CH2CN, ―CH2CH2CN, ―NHCH3, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)2, ―N(CH3)CH2CH3, ―CH2NH2, ―CH2NHCH3, ―CH2N(CH3)2, ―(CH2)2NH2, ―(CH2)2NHCH3, ―(CH2)2N(CH3)2, ―SO2H, ―SO2NH2, ―SO2NHCH3, ―SO2N(CH3)2, 및 ―SO2CH3로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, ―F, ―Cl, ―NH2, ―OH, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH2F, ―OCH2Cl, ―OCH2CH2F, ―OCH2CH2Cl, ―OCHF2, ―OCF3, ―OCHCl2, ―OCCl3, ―OCH2CHF2, ―OCH2CF3, ―OCH2CHCl2, ―OCH2CCl3, ―CH2CN, ―CH2CH2CN, ―NHCH3, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)2, ―N(CH3)CH2CH3로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
추가 측면에서, R2은 수소, ―F, ―Cl, ―NH2, ―OH, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―OCH2F, ―OCH2Cl, ―OCHF2, ―OCF3, ―OCHCl2, ―OCCl3, ―CH2CN, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―CH2NH2, ―CH2NHCH3, ―SO2H, ―SO2NH2, ―SO2NHCH3, ―SO2N(CH3)2, 및 ―SO2CH3로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, ―F, ―Cl, ―NH2, ―OH, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―OCH2F, ―OCH2Cl, ―OCHF2, ―OCF3, ―OCHCl2, ―OCCl3, ―CH2CN, ―NHCH3, 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
추가 측면에서, R2은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR11aR11b, 및 ―SO2R12로부터 선택된다.
추가 측면에서, R2은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C3 알킬, C1-C3 모노할로알킬, C1-C3 폴리할로알킬, C1-C3 모노할로알킬옥시, C1-C3 폴리할로알킬옥시, C1-C3 시아노알킬, C1-C3 모노알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, ―(C1-C3 알킬)―NR11aR11b, 및 ―SO2R12로부터 선택된다.
추가 측면에서, R2은 수소, F, ―Cl, ―NH2, ―OH, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH2F, ―OCH2Cl, ―OCH2CH2F, ―OCH2CH2Cl, ―OCHF2, ―OCF3, ―OCHCl2, ―OCCl3, ―OCH2CHF2, ―OCH2CF3, ―OCH2CHCl2, ―OCH2CCl3, ―CH2CN, ―CH2CH2CN, ―NHCH3, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)2, ―N(CH3)CH2CH3, ―CH2NH2, ―CH2NHCH3, ―CH2N(CH3)2, ―(CH2)2NH2, ―(CH2)2NHCH3, ―(CH2)2N(CH3)2, ―SO2H, ―SO2NH2, ―SO2NHCH3, ―SO2N(CH3)2, 및 ―SO2CH3로부터 선택된다.
추가 측면에서, R2은 수소, ―F, ―Cl, ―NH2, ―OH, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―OCH2F, ―OCH2Cl, ―OCHF2, ―OCF3, ―OCHCl2, ―OCCl3, ―CH2CN, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―CH2NH2, ―CH2NHCH3, ―SO2H, ―SO2NH2, ―SO2NHCH3, ―SO2N(CH3)2, 및 ―SO2CH3로부터 선택된다.
다양한 측면에서, R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
추가 측면에서, R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 모노할로알킬, C1-C3 폴리할로알킬, C1-C3 모노알킬아미노, 및 C1-C3 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
추가 측면에서, R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, ―F, ―Cl, ―NH2, ―OH, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH2F, ―OCH2Cl, ―OCH2CH2F, ―OCH2CH2Cl, ―OCHF2, ―OCF3, ―OCHCl2, ―OCCl3, ―OCH2CHF2, ―OCH2CF3, ―OCH2CHCl2, ―OCH2CCl3, ―CH2CN, ―CH2CH2CN, ―NHCH3, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)2, ―N(CH3)CH2CH3로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
추가 측면에서, R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, ―F, ―Cl, ―NH2, ―OH, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―OCH2F, ―OCH2Cl, ―OCHF2, ―OCF3, ―OCHCl2, ―OCCl3, ―CH2CN, ―NHCH3, 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
추가 측면에서, R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 헤테로사이클로알킬을 포함한다:
Figure 112015043118209-pct00078
,
여기서 R41은 수소, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택된다.
추가 측면에서, R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 헤테로사이클로알킬을 포함한다:
Figure 112015043118209-pct00079
,
여기서 R41은 수소, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 모노할로알킬, C1-C3 폴리할로알킬, C1-C3 모노알킬아미노, 및 C1-C3 디알킬아미노로부터 선택된다.
추가 측면에서, R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 헤테로사이클로알킬을 포함한다:
Figure 112015043118209-pct00080
,
여기서 R41은 수소, ―F, ―Cl, ―NH2, ―OH, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH2F, ―OCH2Cl, ―OCH2CH2F, ―OCH2CH2Cl, ―OCHF2, ―OCF3, ―OCHCl2, ―OCCl3, ―OCH2CHF2, ―OCH2CF3, ―OCH2CHCl2, ―OCH2CCl3, ―CH2CN, ―CH2CH2CN, ―NHCH3, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)2, ―N(CH3)CH2CH3로부터 선택된다.
추가 측면에서, R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 헤테로사이클로알킬을 포함한다:
Figure 112015043118209-pct00081
,
여기서 R41은 수소, ―F, ―Cl, ―NH2, ―OH, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―OCH2F, ―OCH2Cl, ―OCHF2, ―OCF3, ―OCHCl2, ―OCCl3, ―CH2CN, ―NHCH3, 및 ―N(CH3)2로부터 선택된다.
추가 측면에서, R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 헤테로사이클로알킬을 포함한다:
Figure 112015043118209-pct00082
,
여기서 R41은 수소, ―F, ―Cl, ―NH2, ―OH, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―OCH2F, ―OCH2Cl, ―OCHF2, ―OCF3, ―OCHCl2, 및 ―OCCl3로부터 선택된다.
추가 측면에서, R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 헤테로사이클로알킬을 포함한다:
Figure 112015043118209-pct00083
,
여기서 R41은 수소, ―F, ―Cl, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―OCH2F, ―OCH2Cl, ―OCHF2, ―OCF3, ―OCHCl2, 및 ―OCCl3로부터 선택된다.
추가 측면에서, R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 헤테로사이클로알킬을 포함한다:
Figure 112015043118209-pct00084
,
여기서 R41은 수소, ―F, ―Cl, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 선택된다.
c. R 3 그룹
일 측면에서, R3은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹이다:
Figure 112015043118209-pct00085
.
일 측면에서, R3은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹이다:
Figure 112015043118209-pct00086
.
일 측면에서, R3은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹이다:
Figure 112015043118209-pct00087
.
일 측면에서, R3은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹이다:
Figure 112015043118209-pct00088
.
d. R 4a , R 4b , R 4c , 및 R 4d 그룹
일 측면에서, 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d는 수소이다.
추가 측면에서, 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C3 알킬, C1-C3 모노할로알킬, 및 C1-C3 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d은 수소, ―F, ―Cl, ―NH2, ―OH, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, 및 ―CH2CCl3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d은 수소, ―F, ―Cl, ―NH2, ―OH, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 추가 측면에서, 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d은 수소, ―F, 및 ―Cl로부터 독립적으로 선택된다.
e. R 5 그룹
일 측면에서, R5은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 추가 측면에서, R5는 수소이다. 추가 측면에서, R5는 C1-C6 알킬, 예를 들면, C1-C4 알킬이다.
추가 측면에서, R5은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 3,3-디메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R5은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R5은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, R5은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
추가 측면에서, R5은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 3,3-디메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R5은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R5은 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, R5는 메틸이다.
f. R 6 그룹
일 측면에서, R6은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 추가 측면에서, R6는 수소이다. 추가 측면에서, R6는 C1-C6 알킬, 예를 들면, C1-C4 알킬이다.
추가 측면에서, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 3,3-디메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, R6은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
추가 측면에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 3,3-디메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, R6는 메틸이다.
g. R 7a 및 R 7b 그룹
일 측면에서, 각각의 R7a 및 R7b는 수소, C1-C6 알킬, 및 ―(C1-C3 알킬)―N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R7a 및 R7b는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R7a는 수소이고 R7b은 ―(CH2)―N(CH3)2이다.
추가 측면에서, 각각의 R7a 및 R7a은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 3,3-디메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R7a 및 R7a는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R7a 및 R7a는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 추가 측면에서, 각각의 R7a 및 R7a는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, 각각의 R7a 및 R7a는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 3,3-디메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R7a 및 R7a는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R7a 및 R7a는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 추가 측면에서, 각각의 R7a 및 R7a는 메틸이다.
추가 측면에서, R7a는 수소이고 R7a은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 3,3-디메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R7a는 수소이고 R7a은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R7a는 수소이고 R7a은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, R7a는 수소이고 R7a은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
추가 측면에서, R7a는 수소이고 R7a은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 3,3-디메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R7a는 수소이고 R7a은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R7a는 수소이고 R7a은 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, R7a는 수소이고 R7a는 메틸이다.
추가 측면에서, R7b는 수소이고 R7a은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 3,3-디메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R7b는 수소이고 R7a은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R7b는 수소이고 R7a은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, R7b는 수소이고 R7a은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
추가 측면에서, R7b는 수소이고 R7a은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 3,3-디메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R7b는 수소이고 R7a은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R7b는 수소이고 R7a은 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, R7b는 수소이고 R7a는 메틸이다.
h. R 8a 및 R 8b 그룹
일 측면에서, 각각의 R8a 및 R8b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R8a 및 R8b는 수소이다.
다양한 측면에서, 각각의 R8a 및 R8b는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 모노할로알킬, C1-C3 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R8a 및 R8b은 수소, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R8a 및 R8b은 수소, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R8a 및 R8b은 수소 및 Ar1로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 R8a 및 R8b은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 모노할로알킬, 및 C1-C3 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가로, 각각의 R8a 및 R8b는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 모노할로알킬, 및 C1-C3 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R8a 및 R8b은 수소, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, 및 ―CH2CCl3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R8a 및 R8b은 수소, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 독립적으로 선택된다.
i. R 9 그룹
일 측면에서, R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar1로부터 선택된다. 일 측면에서, R9는 수소이다.
다양한 측면에서, R9는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 모노할로알킬, C1-C3 폴리할로알킬, C1-C3 모노알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, 및 Ar1로부터 선택된다. 추가 측면에서, R9은 수소, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―NHCH3, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)2, ―N(CH3)CH2CH3, 및 Ar1로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R9은 수소, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―NHCH3, ―N(CH3)2, 및 Ar1로부터 선택된다.
다양한 측면에서, R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 선택된다. 추가 측면에서, R9는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 모노할로알킬, C1-C3 폴리할로알킬, C1-C3 모노알킬아미노, 및 C1-C3 디알킬아미노로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R9은 수소, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―NHCH3, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)2, 및 ―N(CH3)CH2CH3로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R9은 수소, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―NHCH3, 및 ―N(CH3)2로부터 선택된다.
j. R 10 그룹
일 측면에서, R10은 Ar2 및 ―(C1-C6 알킬)―Ar2로부터 선택된다. 추가 측면에서, R10은 Ar2이다.
다양한 측면에서, R10은 Ar2, ―(CH2)―Ar2, ―(CH2)2―Ar2, 및 ―(CH2)3―Ar2로부터 선택된다. 추가 측면에서, R10은 ―(CH2)―Ar2, ―(CH2)2―Ar2, 및 ―(CH2)3―Ar2로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R10은 Ar2 및 ―(CH2)―Ar2로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R10은 ―(CH2)―Ar2이다. 더욱 추가 측면에서, R10은 ―(CH2)2―Ar2이다.
k. R 11 그룹
일 측면에서, 각각의 R11a 및 R11b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R11a 및 R11b는 수소이다.
다양한 측면에서, 각각의 R11a 및 R11b는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 모노할로알킬, C1-C3 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R11a 및 R11b은 수소, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R11a 및 R11b은 수소, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R11a 및 R11b은 수소 및 Ar1로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 R11a 및 R11b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가로, 각각의 R11a 및 R11b는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 모노할로알킬, 및 C1-C3 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R11a 및 R11b은 수소, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, 및 ―CH2CCl3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R11a 및 R11b은 수소, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 독립적으로 선택된다.
l. R 12 그룹
일 측면에서, R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar3로부터 선택된다. 추가 측면에서, R12는 수소이다.
다양한 측면에서, R12는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 모노할로알킬, C1-C3 폴리할로알킬, 및 Ar3로부터 선택된다. 추가 측면에서, R12은 수소, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, 및 Ar3로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R12은 수소, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, 및 Ar1로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R12은 수소 및 Ar3로부터 선택된다.
다양한 측면에서, R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된다. 추가로, R12는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 모노할로알킬, 및 C1-C3 폴리할로알킬로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R12은 수소, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, 및 ―CH2CCl3로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R12은 수소, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 선택된다.
m. R 15 그룹
일 측면에서, R15는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된다. 추가 측면에서, R15는 수소이다.
추가로, R15는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 모노할로알킬, 및 C1-C3 폴리할로알킬로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R15은 수소, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, 및 ―CH2CCl3로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R15은 수소, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 선택된다.
n. R 16 그룹
일 측면에서, 각각의 R16은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R16는, 존재할 때, 수소이다.
추가로, 각각의 R16은, 존재할 때, 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 모노할로알킬, C1-C3 폴리할로알킬, C1-C3 모노알킬아미노, 및 C1-C3 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R16은, 존재할 때, 수소, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―NHCH3, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)2, 및 ―N(CH3)CH2CH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R16은, 존재할 때, 수소, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―NHCH3, 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된다.
o. R 21 그룹
일 측면에서, 각각의 R21은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R21는, 존재할 때, 수소이다.
추가로, 각각의 R21은, 존재할 때, 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 모노할로알킬, C1-C3 폴리할로알킬, C1-C3 모노알킬아미노, 및 C1-C3 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R21은, 존재할 때, 수소, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―NHCH3, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)2, 및 ―N(CH3)CH2CH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R21은, 존재할 때, 수소, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―NHCH3, 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된다.
p. R 22 그룹
일 측면에서, 각각의 R22는, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R22는, 존재할 때, 수소이다.
추가로, 각각의 R22는, 존재할 때, 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 모노할로알킬, C1-C3 폴리할로알킬, C1-C3 모노알킬아미노, 및 C1-C3 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R22는, 존재할 때, 수소, 메틸, 에틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―NHCH3, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)2, 및 ―N(CH3)CH2CH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 각각의 R22는, 존재할 때, 수소, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―NHCH3, 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된다.
q. R 31a 및 R 31b 그룹
일 측면에서, 각각의 R31a 및 R31b는 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R41로부터 독립적으로 선택된다.
r. R 32a 및 R 32b 그룹
일 측면에서, 각각의 R32a 및 R32b는 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R42로부터 독립적으로 선택된다.
s. R 33 그룹
일 측면에서, R33은 ―Cy2; ―O―(CR51aR51b)m―Cy2, 및 ―NR50―(CR51aR51b)m―Cy2로부터 선택된다.
t. R 40 그룹
일 측면에서, R40은 수소 및 C1-C40 알킬로부터 선택된다. 추가 측면에서, R40는 수소이다. 추가 측면에서, R40는 C1-C6 알킬, 예를 들면, C1-C4 알킬이다.
추가 측면에서, R40은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 3,3-디메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R40은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R40은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, R40은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
추가 측면에서, R40은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 3,3-디메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R40은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R40은 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, R40는 메틸이다.
u. R 41 및 R 42 그룹
일 측면에서, 각각의 R41 및 R42는, 존재할 때, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.
v. R 50 그룹
일 측면에서, R50은 수소 및 C1-C50 알킬로부터 선택된다. 추가 측면에서, R50은 수소이다. 추가 측면에서, R50은 C1-C6 알킬, 예를 들면, C1-C4 알킬이다.
추가 측면에서, R50은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 3,3-디메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R50은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R50은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, R50은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
추가 측면에서, R50은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 3,3-디메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R50은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R50은 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, R50는 메틸이다.
w. R 51a 및 R 51b 그룹
일 측면에서, 각 경우의 R51a 및 R51b은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 추가 측면에서, R51 및 R51b로서 라벨링된 치환체의 다중 용도는 많은 경우의 다양하게 선택된 치환체를 수반할 수 있고, 각각의 그와 같은 치환체는 독립적으로 선택되는 것으로 이해된다. 예를 들면, 그와 같은 경우에, 본 발명은 하기식으로 나타낸 구조에 관한 것이다:
Figure 112015043118209-pct00089
,
여기서 m은 1, 2, 3, 또는 4 (즉, m=1, m=2, m=3 또는 m=4)이고; 여기서 각각의 R51a은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고; 그리고 여기서 각각의 R51b은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택된다. 이것은 예를 들면, 모이어티 m=1에 대해, R51a1 및 R51b1로 치환된 모이어티를 포함하고 개시하는 것으로 이해되고, 각각의 그와 같은 치환체는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이다. 이것은 또한, 모이어티 m=2에 대해, R51a2 및 R51b2로 치환된 모이어티를 포함하고 개시하며, 각각의 그와 같은 치환체는 R51a1 및 R51b1에 대한 선택과는 무관하게, 독립적으로, 수소, 메틸, 또는 에틸이다.
또한, 그와 같은 구조 (예를 들면, 여기서 m=2)은 하기식으로 대안적으로 나타낸 구조를 갖는 모이어티를 의미하는 것으로 이해된다:
Figure 112015043118209-pct00090
,
여기서 각각의 R9a1, R9b1, R9a2, 및 R9b2은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된다 (또한, 다른 선택과는 무괌함).
x. R 60 그룹
일 측면에서, 각 경우의 R60은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 적어도 6 개 경우의 R60은 수소이다.
다양한 측면에서, 각 경우의 R60은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 적어도 7 개 경우의 R60은 수소이다.
y. R 61 그룹
일 측면에서, R61은 수소 및 C1-C61 알킬로부터 선택된다. 추가 측면에서, R61은 수소이다. 추가 측면에서, R61은 C1-C6 알킬, 예를 들면, C1-C4 알킬이다.
추가 측면에서, R61은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 3,3-디메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R61은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R61은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, R61은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
추가 측면에서, R61은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 3,3-디메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R61은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R61은 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, R61은 메틸이다.
z. Q 1 그룹
일 측면에서, Q1은, 존재할 때, ―CR42― 및 ―N―로부터 선택된다. 추가 측면에서, Q1는, 존재할 때, ―CR42―이다. 또 추가의 측면에서, Q1은, 존재할 때, ―N―이다.
aa. Ar 1 그룹
일 측면에서, 각각의 Ar1은, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R21로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
bb. Ar 2 그룹
일 측면에서, Ar2는, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Cy1로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐이다.
cc. Ar 3 그룹
일 측면에서, 각각의 Ar3은, 존재할 때, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R22로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
dd. Cy 1 그룹
일 측면에서, Cy1은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이다.
ee. Cy 2 그룹
일 측면에서, Cy2는 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이다.
ff. X 1 그룹
일 측면에서, X1은 할라이드 또는 유사할라이드이다. 추가 측면에서, X1은 할로겐, 예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 추가 측면에서, X1은 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 추가 측면에서, X1은 브로모 또는 아이오도이다. 추가 측면에서, X1은 클로로이다. 일 측면에서, X1은 유사할라이드, 예를 들면, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 또는 브로실레이트이다. 추가 측면에서, X1은 전이금속 매개된 커플링 반응을 겪을 수 있는 그룹이다.
gg. M 그룹
일 측면에서, M은 전이금속 매개된 커플링 반응을 겪을 수 있는 그룹이다. 추가 측면에서, M은 하기로부터 선택된다:
Figure 112015043118209-pct00091
여기서 각각의 R17a 및 R17b은 수소, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R17a 및 R17b는 공유 결합되고, 중간체 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 포함하고; 그리고 여기서 각각의 R18a, R18b, 및 R18c는 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
추가 측면에서, M은 하기 구조를 갖는 그룹이다
Figure 112015043118209-pct00092
,
여기서 각각의 R17a 및 R17b는 수소, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R17a 및 R17b는 공유 결합되고, 중간체 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 포함한다.
추가 측면에서, M은 하기 구조를 갖는 그룹이다:
Figure 112015043118209-pct00093
,
여기서 각각의 R18a, R18b, 및 R18c는 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
2. 예시적인 화합물
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00094
Figure 112015043118209-pct00095
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00096
Figure 112015043118209-pct00097
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00098
Figure 112015043118209-pct00099
Figure 112015043118209-pct00100
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00101
Figure 112015043118209-pct00102
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00103
Figure 112015043118209-pct00104
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00105
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00106
Figure 112015043118209-pct00107
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00108
Figure 112015043118209-pct00109
Figure 112015043118209-pct00110
Figure 112015043118209-pct00111
Figure 112015043118209-pct00112
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00113
Figure 112015043118209-pct00114
Figure 112015043118209-pct00115
Figure 112015043118209-pct00116
Figure 112015043118209-pct00117
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00118
Figure 112015043118209-pct00119
Figure 112015043118209-pct00120
.
Figure 112015043118209-pct00121
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00122
Figure 112015043118209-pct00123
Figure 112015043118209-pct00124
Figure 112015043118209-pct00125
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00126
Figure 112015043118209-pct00127
Figure 112015043118209-pct00128
Figure 112015043118209-pct00129
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00130
Figure 112015043118209-pct00131
Figure 112015043118209-pct00132
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00133
Figure 112015043118209-pct00134
Figure 112015043118209-pct00135
Figure 112015043118209-pct00136
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00137
Figure 112015043118209-pct00138
Figure 112015043118209-pct00139
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00140
Figure 112015043118209-pct00141
Figure 112015043118209-pct00142
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00143
Figure 112015043118209-pct00144
Figure 112015043118209-pct00145
Figure 112015043118209-pct00146
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00147
Figure 112015043118209-pct00148
Figure 112015043118209-pct00149
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00150
Figure 112015043118209-pct00151
Figure 112015043118209-pct00152
Figure 112015043118209-pct00153
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00154
Figure 112015043118209-pct00155
Figure 112015043118209-pct00156
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00157
Figure 112015043118209-pct00158
Figure 112015043118209-pct00159
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00160
Figure 112015043118209-pct00161
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00162
Figure 112015043118209-pct00163
.
일 측면에서, 화합물 또는 그것의 하위그룹은 하기로서 존재할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00164
Figure 112015043118209-pct00165
.
하나 이상의 화합물은 개시된 발명으로부터 임의로 생략될 수 있음이 고려된다.
3. 단백질 키나아제 활성의 억제
본원에서 논의된 바와 같이, BTK는 B-세포 발달, 활성화, 신호전달 및 생존의 주요 조절물질이다 (예를 들면, 참고 Kurosaki, T. Curr. Opin. Immunol. (2000) 12:276-281; 및 Schaeffer, E.M. and P.L. Schwartzberg. Curr. Opin. Immunol. (2000) 12:282-288). 게다가, B 세포 수용체 신호전달은 또한 악성 B-세포의 생존에 연루되며, 세포 분화, 활성화, 증식, 및 생존의 결정적인 조절물질로서 작용한다 (R.W. Hendriks, Nat. Chem. Biol. (2011) 7:4-5). 또한, B-세포 기능에서 BTK의 전체 역할을 고려해 볼 때, BTK는 B-세포 활성화를 수반하는 염증성 질환, 예를 들면 류마티스성 관절염을 표적하는 치료적 개입에 대한 중요한 표적이다. B-세포 신호전달 경로의 측면은 도 1에서 보여준다.
도 2에서 도식적으로 보여주는 바와 같이, 어떤 측면에서, BTK의 표적은 골수종에서 치료적 개입을 위한 생물학적 이점을 갖는다. 예를 들면, 특정한 이론에 구속되지 하지 않고, 성장 인자는 골수에서 골수 세포의 BTK-의존적 성장 및 이동을 유도할 수 있다. 또한, 파골세포는 골수종 질환의 발달에서 역할을 하며, BTK는 파골세포에서 발현된다. 따라서, 특정한 이론에 구속되지 하지 않고, BTK의 활성을 억제할 수 있는 화합물은 골수에서 골수 세포 및 활성화된 파골세포에 직접적으로 작용하여 이 질환에서 치료적 개입에 대한 이원적 접근법을 제공할 수 있다.
일반적으로, 개시된 화합물은 BCR 신호전달 경로의 조절을 나타낸다. 추가 측면에서, 화합물은 단백질 키나아제의 억제를 나타낸다.
추가 측면에서, 단백질 키나아제는 티로신 단백질 키나아제의 Tec 계의 멤버이다.
추가 측면에서, 단백질 키나아제는 티로신-단백질 키나아제 ITK/TSK, 티로신-단백질 키나아제 BTK, 세포질 티로신-단백질 키나아제 BMX, 수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-4, 티로신-단백질 키나아제 Tec, 및 표피 성장 인자 수용체 (수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-1)로부터 선택된다. 추가 측면에서, 단백질 키나아제는 티로신-단백질 키나아제 ITK/TSK, 티로신-단백질 키나아제 BTK, 및 세포질 티로신-단백질 키나아제 BMX로부터 선택된다. 추가 측면에서, 단백질 키나아제는 티로신-단백질 키나아제 BTK이다.
일 측면에서, 억제는 약 1.0×10-4 M 미만의 IC50으로의 억제이다. 추가 측면에서, 억제는 약 1.0×10-5 M 미만의 IC50으로의 억제이다. 추가 측면에서, 억제는 약 1.0×10-6 M 미만의 IC50으로의 억제이다. 추가 측면에서, 억제는 약 1.0×10-7 M 미만의 IC50으로의 억제이다. 추가 측면에서, 억제는 약 1.0×10-8 M 미만의 IC50으로의 억제이다. 추가 측면에서, 억제는 약 1.0×10-9 M 미만의 IC50으로의 억제이다.
C. 화합물의 제조 방법
일 측면에서, 본 발명은 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료에 유용할 수 있는, 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 추가 측면에서, 단백질 키나아제는 BTK이다.
본 발명의 화합물은, 문헌에 공지된 다른 표준 조작 이외에, 실험 부문에서 예시되거나 당해 분야의 숙련가에게 명백한 하기 도식에서 보여주는 바와 같은 반응을 이용하여 제조될 수 있다. 명확하게 하기 위해, 단일 치환체를 갖는 예들은 다중 치환체가 본원에 개시된 정의 하에서 허용되는 경우 보여준다.
본 발명의 화합물을 산출하는데 사용된 반응은, 문헌에서 공지되거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 표준 조작 이외에, 하기 반응 도식에서 보여주는 바와 같은 반응을 이용하여 제조된다. 하기 예는 본 발명이 더 완전히 이해될 수 있도록 제공되며, 단지 예시적이며, 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
일 측면에서, 개시된 화합물은 본원에 기재된 합성 방법의 생성물을 포함한다. 추가 측면에서, 개시된 화합물은 본원에 기재된 합성 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 또 추가의 측면에서, 본 발명은 치료적으로 효과적인 양의 개시된 방법의 생성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 또 추가의 측면에서, 본 발명은 임의의 개시된 화합물 중 적어도 하나의 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합함을 포함하는 약제의 제조 방법을 포함한다.
1. 경로 I
일 측면에서, 치환된 N-(3-(피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체는 하기 일반적인 합성 도식에서 보여주는 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112015043118209-pct00166
화합물은 본원의 다른 곳에 화합물 설명에서 주지된 치환체와 함께 포괄적인 형태로 표현된다. 더 구체적인 예는 하기 예시적인 합성 경로 1.1, 1.2, 및 1.3에 기재된다.
예시적인 합성, 경로 1.1
Figure 112015043118209-pct00167
예시적인 합성, 경로 1.2
Figure 112015043118209-pct00168
예시적인 합성, 경로 1.3
Figure 112015043118209-pct00169
예를 들면, 상기 본원에서 보여주는 반응 도식 (예시적인 합성 경로 1.1, 1.2, 및 1.3)을 참조하여, 대표적인 화합물 예컨대 유형 (1.5), (1.9), 및 (1.93)의 화합물이 유사한 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 합성 접근법은 적합한 폴리할로피리미딘 예컨대 상기 본원의 반응 도식에서 보여주는 바와 같이 적합한 보론산 예컨대 유형 (1.2)의 화합물과 함께 팔라듐 촉매 커플링 반응에 사용되는 유형 (1.1) 또는 유형 (1.6)의 화합물로 개시된다. 상기 반응은 온화한 조건 하에서 수행되며, 예를 들면 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도는, 적절한 기간 동안, 예를 들면 약 10 hr 내지 약 30 hr 동안, 반응이 완료에 도달되었음을 보증하기에 일반적으로 적합하다. 상기 반응은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 수많은 방법에 의해 모니터링될 수 있으며, 예를 들면 TLC가 일반적으로 반응의 완성도를 평가하기 위해 편리하고 신속한 방법이다. 이 반응의 생성물, 예를 들면 유형 (1.3), (1.7) 또는 유형 (1.91)의 화합물은 적합한 아민 화합물, 예를 들면 유형 (1.4), 유형 (1.6), 또는 유형 (1.92)의 화합물과 함께 팔라듐 촉매 아미노분해 반응, 예를 들면 X-phos 및 세슘 카보네이트와 함께 보여주는 바와 같은 적합한 팔라듐 촉매에서 사용된다. 상기 반응은 고온, 예를 들면 일반적으로 약 100℃ 내지 약 200℃에서 수행되며, 마이크로파 가열은, 적합한 기간, 예를 들면 약 30 min 내지 약 120 min 동안, 원하는 생성물, 예를 들면 유형 (1.5), 유형 (1.9) 또는 유형 (1.93)의 화합물을 수득하기 위한 반응의 완료를 보장하기 위해 이러한 유형의 반응에서 효과적으로 사용될 수 있다. 반응 혼합물로부터 화합물의 추가 정제는 당해 분야의 숙련가에게 공지되고, 표적 생성물 및 반응 규모에 적절하다면, 비제한적으로, 플래시 크로마토그래피, 고정상 예컨대 실리카겔을 사용한 표준 크로마토그래피, 추출, 진공에서 농축, 및 적절한 건조제를 사용한 건조를 포함하는, 적합한 방법 또는 방법들의 조합을 사용하여 수행될 수 있다.
2. 경로 II
일 측면에서, 치환된 N-(3-(피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체는 하기 일반적인 합성 도식에서 보여주는 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112015043118209-pct00170
화합물은 본원의 다른 곳에 화합물 설명에서 주지된 치환체와 함께 포괄적인 형태로 표현된다. 더 구체적인 예는 하기 예시적인 합성 경로 2.1, 1.2, 및 1.3에 기재된다.
예시적인 합성, 경로 2.1
Figure 112015043118209-pct00171
예로서, 유형 (2.4)의 화합물은 예시적인 합성 경로 2.1에 따라서 제조될 수 있다. 유형 (2.1)의 화합물로 개시하여, 보호는 피라졸릴 아민 그룹을 보호하기에 적합한 수많은 접근법, 예를 들면, 3,4-디하이드로-2H-피란 (화합물 (2.2)과의 반응에 의해 달성될 수 있다. 그 다음 수득한 생성물, 유형 (2.3)의 화합물은 팔라듐 촉매 조건 하에서 적합한 보론산 예컨대 유형 (1.2)의 화합물에 커플링되어 유형 (2.4)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 온화한 조건 하에서 수행되며, 예를 들면 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도가, 적절한 기간, 예를 들면 약 10 hr 내지 약 30 hr 동안 반응이 완료에 도달되었음을 보장하기에 일반적으로 적합하다. 상기 반응은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 수많은 방법에 의해 모니터링될 수 있으며, 예를 들면 TLC가 일반적으로 반응의 완성도를 평가하기 위해 편리하고 신속한 방법이다.
예시적인 합성, 경로 2.2
Figure 112015043118209-pct00172
Figure 112015043118209-pct00173
예시적인 합성, 경로 2.3
Figure 112015043118209-pct00174
예시적인 합성, 경로 2.4
Figure 112015043118209-pct00175
예를 들면, 상기 본원에서 보여주는 반응 도식 (예시적인 합성 경로 2.2, 2.3, 및 2.4)을 참조하여, 대표적인 화합물 예컨대 유형 (2.6), (2.9), (2.10), 및 (2.12)의 화합물이 유사한 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, N-(3-(6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 (화합물 (2.4))를 팔라듐 촉매 아미노분해 반응, 예를 들면 X-phos 및 세슘 카보네이트와 함께 보여주는 바와 같은 적합한 팔라듐 촉매에서 적합한 아미노 치환된 헤테로사이클, 예를 들면 유형 (1.4), (1.8) 및 (1.92)와 같은 화합물과 반응시킨다. 상기 반응은 고온, 예를 들면 일반적으로 약 100℃ 내지 약 200℃에서 수행되며, 마이크로파 가열은, 적합한 기간, 예를 들면 약 30 min 내지 약 120 min 동안, 원하는 생성물, 예를 들면 유형 (2.6), (2.9), (2.10), 및 (2.12)의 화합물을 수득하기 위한 반응의 완료를 보장하기 위해 이러한 유형의 반응에서 효과적으로 사용될 수 있다. 반응 혼합물로부터 화합물의 추가 정제는 당해 분야의 숙련가에게 공지되고, 표적 생성물 및 반응 규모에 적절하다면, 비제한적으로, 플래시 크로마토그래피, 고정상 예컨대 실리카겔을 사용한 표준 크로마토그래피, 추출, 진공에서 농축, 및 적절한 건조제를 사용한 건조를 포함하는, 적합한 방법 또는 방법들의 조합을 사용하여 수행될 수 있다.
3. 경로 III
일 측면에서, 치환된 N-(3-(피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체는 하기에서 보여주는 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112015043118209-pct00176
다양한 측면에서, 치환된 N-(3-(피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체는 하기에서 보여주는 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112015043118209-pct00177
다양한 측면에서, 치환된 N-(3-(피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체는 하기에서 보여주는 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112015043118209-pct00178
화합물은 본원의 다른 곳에 화합물 설명에서 주지된 치환체와 함께 포괄적인 형태로 표현된다. 더 구체적인 예는 하기에 기재된다.
Figure 112015043118209-pct00179
유형 (3.4)의 포스페이트 화합물은, 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는, 유형 (3.1)의 화합물로 개시하여 상기 본원에서 보여주는 반응에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들면, 비록 변화가 가능하고 변화가 연루된 특정 반응물에 따라서 필요할 수 있더라도, 적합한 치환된 N-(3-(2-((4-하이드록시-3-모폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체 예컨대 유형 (3.1)의 화합물로 개시할 때, 모폴리노페닐 그룹의 하이드록실 모이어티는 반응 도식에 명시된 적합한 반응 조건 하에서 적합한 알킬 포스포로할리데이트, 예를 들면 유형 (3.2)의 화합물 예컨대 디이소프로필 포스포로클로리데이트로 변형된다. 그와 같은 반응 조건의 변화는 당해 분야의 숙련가의 기술 내에 있다. 상기 반응은 유형 (3.3)의 화합물을 제공한다. 그와 같은 화합물은 적절한 경우 탈알킬레이트화될 수 있으며, 탈알킬화는, 변화가 가능하고 변화가 연루된 특정 반응물에 따라서 필요할 수 있더라도, 반응 도식에서 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여 달성될 수 있다. 그와 같은 반응 조건의 변화는 당해 분야의 숙련가의 기술 내에 있다.
Figure 112015043118209-pct00180
대안적으로, 화합물 유형 (3.7)은 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 유형 (3.5)의 화합물로 개시하여 상기 본원에서 보여주는 반응에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 포스페이트 그룹은 이전에 기재된 디알킬 포스포로할리데이트에 대한 대안으로서 포스포릴 클로라이드를 사용하여 상기에 보여진 바와 같이 모폴리노페닐 그룹의 하이드록실 모이어티에 도입될 수 있다. 변화가 가능하고 변화가 연루된 특정 반응물에 따라서 필요할 수 있더라도, 적절한 반응 조건은 보여지는 바와 같다. 그와 같은 반응 조건의 변화는 당해 분야의 숙련가의 기술 내에 있다.
추가 측면에서, 개시된 합성 방법에 의해 생성된 화합물은 BCR 신호전달 경로의 억제를 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 생성된 화합물은 세포 생존력의 억제를 나타낸다.
추가 측면에서, 개시된 합성 방법에 의해 생성된 화합물은 단백질 키나아제의 억제를 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 단백질 키나아제는 티로신 단백질 키나아제의 Tec 계의 멤버이다. 또 추가 측면에서, 단백질 키나아제는 티로신-단백질 키나아제 ITK/TSK, 티로신-단백질 키나아제 BTK, 세포질 티로신-단백질 키나아제 BMX, 수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-4, 티로신-단백질 키나아제 Tec, 및 표피 성장 인자 수용체 (수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-1)로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, 단백질 키나아제는 티로신-단백질 키나아제 ITK/TSK, 티로신-단백질 키나아제 BTK, 및 세포질 티로신-단백질 키나아제 BMX로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, 단백질 키나아제는 티로신-단백질 키나아제 BTK이다.
추가 측면에서, 개시된 합성 방법에 의해 생성된 화합물은 약 1.0×10-4 M 미만의 IC50으로의 억제를 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 생성된 화합물은 약 1.0×10-5 M 미만의 IC50으로의 억제를 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 개시된 합성 방법에 의해 생성된 화합물은 약 1.0×10-6 M 미만의 IC50으로의 억제를 나타낸다. 더욱 추가 측면에서, 개시된 합성 방법에 의해 생성된 화합물은 약 1.0×10-7 M 미만의 IC50으로의 억제를 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 개시된 합성 방법에 의해 생성된 화합물은 약 1.0×10-8 M 미만의 IC50으로의 억제를 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 개시된 합성 방법에 의해 생성된 화합물은 약 1.0×10-9 M 미만의 IC50으로의 억제를 나타낸다.
각각의 개시된 방법은 추가의 단계, 조작, 및/또는 구성성분을 추가로 포함할 수 있음이 고려된다. 임의의 하나 이상의 단계, 조작, 및/또는 구성성분은 본 발명으로부터 임의로 생략될 수 있음이 또한 고려된다. 개시된 방법은 개시된 화합물을 제공하기 위해 사용될 수 있음이 이해된다. 개시된 방법의 생성물은 개시된 사용 방법에 이용될 수 있음이 또한 이해된다.
D. 약제학적 조성물
일 측면에서, 본 발명은 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 즉, 치료적으로 효과적인 양의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
추가 측면에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 효과적인 양의 하기식으로 나타낸 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체를 포함할 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00181
,
식에서 R1은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR8aR8b, ―NHR10, ―(C＝O)NHR10, 및 ―SO2R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar1로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar1은, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R21로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R21은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R10은 Ar2 및 ―(C1-C6 알킬)―Ar2로부터 선택되고; 여기서 Ar2는, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Cy1로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐이고; 여기서 Cy1은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 R2은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR11aR11b, 및 ―SO2R12로부터 선택되거나; 또는 식에서 R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R11a 및 R11b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar3로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar3은, 존재할 때, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R22로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R22은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R3은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹이다:
Figure 112015043118209-pct00182
,
여기서 R30은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R31a 및 R31b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R15로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R15은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R32a 및 R32b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―SO2R16, 및 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
Figure 112015043118209-pct00183
여기서 각각의 R16은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 z는 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고; 여기서 각 경우의 R90은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R33은 ―Cy2; ―O―(CR51aR51b)m―Cy2, 및 ―NR50―(CR51aR51b)m―Cy2로부터 선택되고; 여기서 m은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; 여기서 R50은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각 경우의 R51a 및 R51b은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Cy2은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R5은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 식에서 R6은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 식에서 각각의 R7a 및 R7b는 수소, C1-C6 알킬, 및 ―(C1-C3 알킬)―N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 효과적인 양의 개시된 합성 방법의 생성물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 추가 측면에서, 상기 효과적인 양은 치료적으로 효과적인 양이다. 추가 측면에서, 상기 효과적인 양은 예방적으로 효과적인 양이다. 추가 측면에서, 본 화합물은 개시된 화합물이다.
어떤 측면에서, 개시된 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 개시된 화합물 (그것의 약제학적으로 허용가능한 염(들) 포함), 약제학적으로 허용가능한 담체, 및, 임의로, 다른 치료 성분 또는 보강제를 포함한다. 본 조성물은, 비록 어떤 주어진 경우에 가장 적합한 경로가 특정한 숙주, 활성 성분이 투여될 병태의 성질 및 중증도에 의존할 것이지만, 경구, 직장, 국소, 및 비경구 (피하, 근육내, 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것을 포함한다. 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약제학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 나타낸다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 그것의 상응하는 염은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비독성 염기로부터 편리하게 제조될 수 있다. 그와 같은 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리 (제2 구리 및 제1 구리), 제이철, 제일철, 리튬, 마그네슘, 망간 (제2 망간 및 제1 망간), 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염이다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민 뿐만 아니라, 고리형 아민 및 치환된 아민 예컨대 천연 발생 및 합성된 치환된 아민의 염을 포함한다. 염이 형성될 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기는 이온교환수지 예컨대, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 비독성 산"은 무기산, 유기산, 및 이들로부터 제조된 염, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 및 타르타르산이 바람직하다.
실제로, 본 발명의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 종래의 약제학적 화합 기술에 따라서 활성 성분으로서 약제학적 담체와의 밀접한 혼합물로 배합될 수 있다. 담체는 투여에 바람직한 제제 형태, 예를 들면, 경구 또는 비경구 (정맥내 포함) 제제 형태에 따르는 다양한 형태들을 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 별개의 단위 예컨대 캡슐, 카셰 또는 정제로서 제공될 수 있으며, 각각은 예정된 양의 활성 성분을 함유한다. 게다가, 상기 조성물은 분말, 과립, 용액, 수성 액체 중 서스펜션, 비-수성 액체, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 상기 기재된 공통의 투여 형태 이외에, 본 발명의 화합물, 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염(들)은 또한 제어된 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약제학 방법 중 어느 것에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필요한 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고형 담체 또는 둘 모두와 균일하게 및 친밀하게 혼합함으로써 제조된다. 그때 생성물은 원하는 외형으로 편리하게 형상화될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 화합물 또는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 하나 이상의 다른 치료적 활성 화합물과 조합하여 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
이용되는 약제학적 담체는, 예를 들면, 고체, 액체, 또는 기체일 수 있다. 고형 담체의 예는 락토오스, 백토, 수크로오스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예는 당 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 및 물이다. 가스성 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다.
경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조하는 경우, 임의의 편리한 약제학적 매질이 이용될 수 있다. 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 보존제, 착색제 등이 경구 액상 제제 예컨대 서스펜션, 엘릭시르 및 용액을 형성하기 위해 사용될 수 있으며; 한편 담체 예컨대 전분, 당, 미세결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활유, 결합제, 붕해제, 등은 경구 고체 제제 예컨대 분말, 캡슐 및 정제를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 고체 약제학적 담체가 이용되는 정제 및 캡슐은, 그것의 투여 용이성 때문에, 바람직한 경구 투여량 단위이다. 임의로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는, 임의로 하나 이상의 부속 성분 또는 보강제와 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 결합제, 윤활유, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 자유 유동 형태 예컨대 분말 또는 과립 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 (또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염), 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 하나 이상의 추가의 치료제 또는 보강제를 포함한다. 본 조성물은, 어떤 주어진 경우에 가장 적합한 경로가 특정한 숙주, 활성 성분이 투여될 병태의 성질 및 중증도에 의존할 것이지만, 경구, 직장, 국소, 및 비경구 (피하, 근육내, 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약제학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 수중에서 활성 화합물의 용액 또는 서스펜션으로서 제조될 수 있다. 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 적합한 계면활성제가 포함될 수 있다. 분산물은 오일 중 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 게다가, 보존제는 해로운 미생물 성장을 방지하기 위해 포함될 수 있다.
주사가능 사용에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 멸균한 수용액 또는 분산물을 포함한다. 더욱이, 상기 조성물은 그와 같은 멸균한 주사가능 용액 또는 분산물의 즉석 제조를 위해 멸균한 분말의 형태일 수 있다. 모든 경우에, 최종 주사가능 형태는 멸균되어야 하고 용이한 주사기용 (syringability)을 위해 효과적으로 유동적이어야 한다. 약제학적 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하며; 따라서, 바람직하게는 미생물 예컨대 박테리아 및 진균류의 오염 작용에 대해 보호되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 적합한 이들의 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 국소 용도에 적합한 형태, 예컨대, 예를 들면, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포제, 구강 세정제, 가글, 등일 수 있다. 게다가, 상기 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제형은 종래의 가공 방법을 통해 본 발명의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하여 제조될 수 있다. 예로서, 크림 또는 연고는 원하는 점조도를 갖는 크림 또는 연고를 생성하기 위해 약 5 wt% 내지 약 10 wt%의 화합물과 함께 친수성 물질 및 물을 혼합함으로써 제조된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있으며, 여기서 담체는 고체이다. 혼합물이 단위 투여량 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당해 분야에 통상적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다. 좌약은 우선 상기 조성물을 연화된 또는 용융된 담체(들)와 혼합하고 그 다음 냉각시키고 주형에서 형상화함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
상기 언급된 담체 성분 이외에, 상기 기재된 약제학적 제형은, 적절한 경우, 하나 이상의 추가의 담체 성분 예컨대 희석제, 완충제, 풍미제, 결합제, 표면-활성제, 증점제, 윤활유, 보존제 (항산화제 포함) 등을 포함할 수 있다. 더욱이, 다른 보강제는 제형이 의도된 수령체의 혈액과 등장이 되도록 하기 위해 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물, 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물이 또한 분말 또는 액체 농축 형태로 제조될 수 있다.
대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 음성 알로스테릭 조절을 필요로 하는 치료 조건에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 약 0.01 내지 500 mg/환자 체중 kg / 1일일 것이며, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 투여량 수준은 약 0.1 내지 약 250 mg/kg / 1일; 더 바람직하게는 0.5 내지 100 mg/kg / 1일일 것이다. 적합한 투여량 수준은 약 0.01 내지 250 mg/kg / 1일, 약 0.05 내지 100 mg/kg / 1일, 또는 약 0.1 내지 50 mg/kg / 1일일 수 있다. 이 범위 내에서 투여량은 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5.0 또는 5.0 내지 50 mg/kg / 1일일 수 있다. 경구 투여를 위해, 상기 조성물은 바람직하게는 치료되는 환자의 투여량의 증상 조정을 위해 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 화합물은 1 내지 4회 / 1일, 바람직하게는 1회 또는 2회/1일의 요법으로 투여될 수 있다. 이 복용 요법은 최적의 치료적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다.
그러나, 어떤 특정한 환자를 위한 특정한 투여 수준이 다양한 인자에 의존적일 것임이 이해된다. 그와 같은 인자는 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 및 식습관을 포함한다. 다른 인자는 투여 시간 및 경로, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료를 진행하는 특정한 질환의 유형 및 중증도를 포함한다.
본 발명은 추가로 하나 이상의 개시된 화합물, 생성물, 또는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와의 조성물을 배합함을 포함하는, 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 글루타메이트 수용체 활성의 조절 (예를 들면, 글루타메이트 기능장애와 연관된 하나 이상의 신경 장애 및/또는 정신 장애의 치료)을 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다. 따라서, 일 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 생성물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 배합함을 포함하는 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
개시된 약제학적 조성물은 보통 상기 언급된 병리적 상태의 치료에 적용되는 다른 치료적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
개시된 조성물이 개시된 화합물로부터 제조될 수 있음이 이해된다. 개시된 조성물이 개시된 사용 방법에 이용될 수 있음이 또한 이해된다.
E. 화합물 및 조성물의 사용 방법
개시된 화합물은 식 I의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 갖는 상기 언급된 질환, 장애 및 병태의 위험의 치료, 예방, 조절, 개선 또는 감소에 있어서 단일 제제로서 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있으며, 여기서 약물들이 함께 조합하면 각각의 단독 약물보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 따라서, 다른 약물(들)은 개시된 화합물과 동시에 또는 순차적으로, 한 경로에 의하여 그리고 통상적으로 사용되는 양으로 투여될 수 있다. 개시된 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 그와 같은 약물 및 개시된 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 병용 요법은 또한 중복된 계획으로 투여될 수 있다. 하나 이상의 활성 성분 및 개시된 화합물의 조합이 단일 제제로서 어느 것보다 더 유용할 것임이 또한 예견되어 진다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 상기 언급된 병리적 상태의 치료에 보통 적용되는 본원에서 언급된 바와 같은 다른 치료적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
1. 치료 방법
본원에 개시된 화합물은 다양한 조절되지 않는 세포 증식 장애의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 개선하거나, 조절하거나 감소시키기에 유용하다. 일 측면에서, 조절되지 않는 세포 증식 장애는 단백질 키나아제 기능장애와 연관된다. 추가 측면에서, 단백질 키나아제 기능장애는 BTK의 조절불능이다.
그와 같은 기능장애와 연관된 장애의 예는 암 예컨대 백혈병, 림프종, 및 고형 종양을 포함한다. 일 측면에서, 암은 혈액, 뇌, 비뇨생식기, 위장관, 결장, 직장, 유방, 신장, 림프계, 위, 폐, 췌장, 및 피부의 암으로부터 선택된 암일 수 있다. 추가 측면에서, 암은 전립선암, 교모세포종 다형성, 자궁내막 암, 유방암, 및 결장암으로부터 선택된다.
a. 조절되지 않는 세포성 증식의 장애의 치료
일 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 조절되지 않는 세포성 증식의 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 포유동물에게 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 적어도 하나의 효과적인 양의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체를 투여함으로써, 상기 장애를 치료하는 단계를 포함한다:
Figure 112015043118209-pct00184
,
식에서 R1은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR8aR8b, ―NHR10, ―(C＝O)NHR10, 및 ―SO2R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar1로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar1은, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R21로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R21은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R10은 Ar2 및 ―(C1-C6 알킬)―Ar2로부터 선택되고; 여기서 Ar2는, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Cy1로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐이고; 여기서 Cy1은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 R2은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR11aR11b, 및 ―SO2R12로부터 선택되거나; 또는 식에서 R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R11a 및 R11b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar3로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar3은, 존재할 때, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R22로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R22은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R3은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹이다:
Figure 112015043118209-pct00185
,
여기서 R30은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R31a 및 R31b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R15로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R15은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R32a 및 R32b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―SO2R16, 및 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
Figure 112015043118209-pct00186
여기서 각각의 R16은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 z는 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고; 여기서 각 경우의 R90은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R33은 ―Cy2; ―O―(CR51aR51b)m―Cy2, 및 ―NR50―(CR51aR51b)m―Cy2로부터 선택되고; 여기서 m은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; 여기서 R50은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각 경우의 R51a 및 R51b은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Cy2은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R5은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 식에서 R6은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 식에서 각각의 R7a 및 R7b는 수소, C1-C6 알킬, 및 ―(C1-C3 알킬)―N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, 투여된 본 화합물은 개시된 화합물 또는 화합물을 제조하는 개시된 방법의 생성물이다. 또 추가의 측면에서, 효과적인 양은 치료적으로 효과적인 양이다. 또 추가의 측면에서, 효과적인 양은 예방적으로 효과적인 양이다.
추가 측면에서, 포유동물은 인간이다. 또 추가의 측면에서, 본 방법은 추가로, 조절되지 않는 세포성 증식의 장애의 치료가 필요한 포유동물을 확인하는 단계를 포함한다. 또 추가의 측면에서, 포유동물은 투여 단계 전에 조절되지 않는 세포성 증식의 장애의 치료가 필요한 것으로 진단되었다.
추가 측면에서, 조절되지 않는 세포성 증식의 장애는 단백질 키나아제 기능장애와 연관된다. 또 추가의 측면에서, 조절되지 않는 세포성 증식의 장애는 암이다. 또 추가의 측면에서, 상기 암은 백혈병이다. 더욱 추가 측면에서, 상기 암은 림프종이다. 추가 측면에서, 암은 만성 림프구성 백혈병, 소 림프구 림프종, B-세포 비-호지킨 림프종, 및 거대 B-세포 림프종으로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, 상기 암은 고형 종양이다. 또 추가의 측면에서, 암은 혈액, 뇌, 비뇨생식기, 위장관, 결장, 직장, 유방, 신장, 림프계, 위, 폐, 췌장, 및 피부의 암으로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, 암은 전립선암, 교모세포종 다형성, 자궁내막 암, 유방암, 및 결장암으로부터 선택된다.
b. 염증의 장애의 치료
일 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 포유동물에게 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 적어도 하나의 효과적인 양의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체를 투여함으로써, 상기 장애를 치료하는 단계를 포함한다:
Figure 112015043118209-pct00187
,
식에서 R1은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR8aR8b, ―NHR10, ―(C＝O)NHR10, 및 ―SO2R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar1로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar1은, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R21로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R21은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R10은 Ar2 및 ―(C1-C6 알킬)―Ar2로부터 선택되고; 여기서 Ar2는, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Cy1로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐이고; 여기서 Cy1은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 R2은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR11aR11b, 및 ―SO2R12로부터 선택되거나; 또는 식에서 R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R11a 및 R11b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar3로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar3은, 존재할 때, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R22로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R22은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R3은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹이다:
Figure 112015043118209-pct00188
,
여기서 R30은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R31a 및 R31b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R15로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R15은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R32a 및 R32b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―SO2R16, 및 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹로부터 독립적으로 선택되고:
Figure 112015043118209-pct00189
여기서 각각의 R16은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 z는 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고; 여기서 각 경우의 R90은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R33은 ―Cy2; ―O―(CR51aR51b)m―Cy2, 및 ―NR50―(CR51aR51b)m―Cy2로부터 선택되고; 여기서 m은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; 여기서 R50은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각 경우의 R51a 및 R51b은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Cy2은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R5은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 식에서 R6은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 식에서 각각의 R7a 및 R7b는 수소, C1-C6 알킬, 및 ―(C1-C3 알킬)―N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, 투여된 본 화합물은 개시된 화합물 또는 화합물을 제조하는 개시된 방법의 생성물이다. 또 추가의 측면에서, 효과적인 양은 치료적으로 효과적인 양이다. 또 추가의 측면에서, 효과적인 양은 예방적으로 효과적인 양이다.
추가 측면에서, 포유동물은 인간이다. 추가 측면에서, 본 방법은 추가로, 염증의 장애의 치료가 필요한 포유동물을 확인하는 단계를 포함한다. 또 추가의 측면에서, 포유동물은 투여 단계 전에 염증 장애의 치료가 필요한 것으로 진단되었다.
추가 측면에서, 염증성 장애는 단백질 키나아제 기능장애와 연관된다. 추가 측면에서, 염증성 장애는 자가면역 장애이다. 추가 측면에서, 염증성 장애는 관절염 질환이다. 추가 측면에서, 관절염 질환은 염증성 관절염, 골관절염, 림프구-독립성 관절염, 및 류마티스성 관절염으로부터 선택된다.
c. 키나아제 활성의 감소
일 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 키나아제 활성을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 포유동물에게 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 적어도 하나의 효과적인 양의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체를 투여함으로써, 키나아제 활성을 감소시키는 단계를 포함한다:
Figure 112015043118209-pct00190
,
식에서 R1은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR8aR8b, ―NHR10, ―(C＝O)NHR10, 및 ―SO2R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar1로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar1은, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R21로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R21은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R10은 Ar2 및 ―(C1-C6 알킬)―Ar2로부터 선택되고; 여기서 Ar2는, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Cy1로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐이고; 여기서 Cy1은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 R2은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR11aR11b, 및 ―SO2R12로부터 선택되거나; 또는 식에서 R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R11a 및 R11b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar3로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar3은, 존재할 때, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R22로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R22은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R3은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹이다:
Figure 112015043118209-pct00191
,
여기서 R30은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R31a 및 R31b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R15로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R15은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R32a 및 R32b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―SO2R16, 및 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
Figure 112015043118209-pct00192
여기서 각각의 R16은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 z는 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고; 여기서 각 경우의 R90은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R33은 ―Cy2; ―O―(CR51aR51b)m―Cy2, 및 ―NR50―(CR51aR51b)m―Cy2로부터 선택되고; 여기서 m은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; 여기서 R50은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각 경우의 R51a 및 R51b은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Cy2은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R5은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 식에서 R6은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 식에서 각각의 R7a 및 R7b는 수소, C1-C6 알킬, 및 ―(C1-C3 알킬)―N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, 투여된 본 화합물은 개시된 화합물 또는 화합물을 제조하는 개시된 방법의 생성물이다. 또 추가의 측면에서, 효과적인 양은 치료적으로 효과적인 양이다. 또 추가의 측면에서, 효과적인 양은 예방적으로 효과적인 양이다.
추가 측면에서, 포유동물은 인간이다. 또 추가의 측면에서, 본 방법은 추가로, 키나아제 활성의 감소가 필요한 포유동물을 확인하는 단계를 포함한다. 또 추가의 측면에서, 포유동물은 투여 단계 전에 키나아제 활성의 감소가 필요한 것으로 진단되었다.
추가 측면에서, 키나아제 활성의 감소의 필요성은 조절되지 않는 세포성 증식의 장애의 치료와 연관된다. 또 추가의 측면에서, 조절되지 않는 세포성 증식의 장애는 암이다. 또 추가의 측면에서, 상기 암은 백혈병이다. 더욱 추가 측면에서, 상기 암은 림프종이다. 또 추가의 측면에서, 상기 암은 고형 종양이다. 또 추가의 측면에서, 암은 혈액, 뇌, 비뇨생식기, 위장관, 결장, 직장, 유방, 신장, 림프계, 위, 폐, 췌장, 및 피부의 암으로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, 암은 전립선암, 교모세포종 다형성, 자궁내막 암, 유방암, 및 결장암으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 키나아제 활성의 감소의 필요성은 염증 장애의 치료와 연관된다. 추가 측면에서, 염증성 장애는 단백질 키나아제 기능장애와 연관된다. 추가 측면에서, 염증성 장애는 자가면역 장애이다. 추가 측면에서, 염증성 장애는 관절염 질환이다. 추가 측면에서, 관절염 질환은 염증성 관절염, 골관절염, 림프구-독립성 관절염, 및 류마티스성 관절염으로부터 선택된다.
d. 세포에서 키나아제 활성의 감소
일 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 세포에서 키나아제 활성을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 적어도 하나의 세포를 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 적어도 하나의 효과적인 양의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체와 접촉시킴으로써, 세포에서 키나아제 활성을 감소시키는 단계를 포함한다:
Figure 112015043118209-pct00193
,
식에서 R1은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR8aR8b, ―NHR10, ―(C＝O)NHR10, 및 ―SO2R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar1로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar1은, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R21로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R21은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R10은 Ar2 및 ―(C1-C6 알킬)―Ar2로부터 선택되고; 여기서 Ar2는, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Cy1로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐이고; 여기서 Cy1은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 R2은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR11aR11b, 및 ―SO2R12로부터 선택되거나; 또는 식에서 R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R11a 및 R11b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar3로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar3은, 존재할 때, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R22로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R22은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R3은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹이다:
Figure 112015043118209-pct00194
,
여기서 R30은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R31a 및 R31b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R15로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R15은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R32a 및 R32b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―SO2R16, 및 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
Figure 112015043118209-pct00195
여기서 각각의 R16은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 z는 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고; 여기서 각 경우의 R90은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R33은 ―Cy2; ―O―(CR51aR51b)m―Cy2, 및 ―NR50―(CR51aR51b)m―Cy2로부터 선택되고; 여기서 m은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; 여기서 R50은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각 경우의 R51a 및 R51b은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Cy2은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R5은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 식에서 R6은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 식에서 각각의 R7a 및 R7b는 수소, C1-C6 알킬, 및 ―(C1-C3 알킬)―N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, 본 화합물은 개시된 화합물 또는 화합물을 제조하는 개시된 방법의 생성물이다. 또 추가의 측면에서, 효과적인 양은 치료적으로 효과적인 양이다. 또 추가의 측면에서, 효과적인 양은 예방적으로 효과적인 양이다.
추가 측면에서, 세포는 포유동물의 것이다. 또 추가의 측면에서, 세포는 인간의 것이다. 또 추가의 측면에서, 접촉은 포유동물에게 투여를 통한 것이다. 추가 측면에서, 본 방법은 추가로, 세포에서 키나아제 활성을 감소시킬 필요가 있는 포유동물을 확인하는 단계를 포함한다. 또 추가의 측면에서, 포유동물은 투여 단계 전에 키나아제 활성의 감소가 필요한 것으로 진단되었다.
추가 측면에서, 세포에서 키나아제 활성의 감소의 필요성은 조절되지 않는 세포의 장애와 연관된다. 또 추가의 측면에서, 조절되지 않는 세포성 증식의 장애는 암이다. 또 추가의 측면에서, 상기 암은 백혈병이다. 더욱 추가 측면에서, 상기 암은 림프종이다. 또 추가의 측면에서, 상기 암은 고형 종양이다. 또 추가의 측면에서, 암은 혈액, 뇌, 비뇨생식기, 위장관, 결장, 직장, 유방, 신장, 림프계, 위, 폐, 췌장, 및 피부의 암으로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, 암은 전립선암, 교모세포종 다형성, 자궁내막 암, 유방암, 및 결장암으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 세포에서 키나아제 활성의 감소의 필요성은 염증 장애의 치료와 연관된다. 추가 측면에서, 염증성 장애는 단백질 키나아제 기능장애와 연관된다. 추가 측면에서, 염증성 장애는 자가면역 장애이다. 추가 측면에서, 염증성 장애는 관절염 질환이다. 추가 측면에서, 관절염 질환은 염증성 관절염, 골관절염, 림프구-독립성 관절염, 및 류마티스성 관절염으로부터 선택된다.
2. 약제의 제조
일 측면에서, 본 발명은 포유동물에서의 BTK의 억제를 위한 약제를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 개시된 화합물 또는 개시된 방법의 생성물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 배합하는 것을 포함한다.
3. 화합물의 용도
일 측면에서, 본 발명은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체의 용도에 관한 것이다:
Figure 112015043118209-pct00196
,
식에서 R1은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR8aR8b, ―NHR10, ―(C＝O)NHR10, 및 ―SO2R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar1로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar1은, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R21로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R21은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R10은 Ar2 및 ―(C1-C6 알킬)―Ar2로부터 선택되고; 여기서 Ar2는, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Cy1로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐이고; 여기서 Cy1은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 R2은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR11aR11b, 및 ―SO2R12로부터 선택되거나; 또는 식에서 R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R11a 및 R11b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar3로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar3은, 존재할 때, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R22로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R22은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R3은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹이다:
Figure 112015043118209-pct00197
,
여기서 R30은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R31a 및 R31b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R15로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R15은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R32a 및 R32b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―SO2R16, 및 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
Figure 112015043118209-pct00198
여기서 각각의 R16은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 z는 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고; 여기서 각 경우의 R90은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R33은 ―Cy2; ―O―(CR51aR51b)m―Cy2, 및 ―NR50―(CR51aR51b)m―Cy2로부터 선택되고; 여기서 m은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; 여기서 R50은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각 경우의 R51a 및 R51b은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Cy2은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R5은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 식에서 R6은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 식에서 각각의 R7a 및 R7b는 수소, C1-C6 알킬, 및 ―(C1-C3 알킬)―N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, 본 화합물은 개시된 화합물 또는 화합물을 제조하는 개시된 방법의 생성물이다. 추가 측면에서, 포유동물은 인간이다. 추가 측면에서, 키나아제 활성의 감소의 필요성은 조절되지 않는 세포성 증식의 장애의 치료와 연관된다. 또 추가의 측면에서, 조절되지 않는 세포성 증식의 장애는 암이다. 또 추가의 측면에서, 상기 암은 백혈병이다. 더욱 추가 측면에서, 상기 암은 림프종이다. 또 추가의 측면에서, 상기 암은 고형 종양이다. 또 추가의 측면에서, 암은 혈액, 뇌, 비뇨생식기, 위장관, 결장, 직장, 유방, 신장, 림프계, 위, 폐, 췌장, 및 피부의 암으로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, 암은 전립선암, 교모세포종 다형성, 자궁내막 암, 유방암, 및 결장암으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 키나아제 활성의 감소의 필요성은 염증 장애의 치료와 연관된다. 추가 측면에서, 염증성 장애는 단백질 키나아제 기능장애와 연관된다. 추가 측면에서, 염증성 장애는 자가면역 장애이다. 추가 측면에서, 염증성 장애는 관절염 질환이다. 추가 측면에서, 관절염 질환은 염증성 관절염, 골관절염, 림프구-독립성 관절염, 및 류마티스성 관절염으로부터 선택된다.
4. 키트
일 측면에서, 본 발명은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체, 및 하기 중 하나 이상:
(a) 키나아제 활성을 증가시키는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제;
(b) 키나아제 활성을 감소시키는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제;
(d) 조절되지 않는 세포성 증식의 장애를 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제;
(d) 조절되지 않는 세포성 증식과 연관된 장애를 치료하기 위한 지침서; 또는
(e) 염증성 장애를 치료하기 위한 지침서
를 포함하는 키트에 관한 것이다:
Figure 112015043118209-pct00199
,
식에서 R1은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR8aR8b, ―NHR10, ―(C＝O)NHR10, 및 ―SO2R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar1로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar1은, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R21로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R21은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R10은 Ar2 및 ―(C1-C6 알킬)―Ar2로부터 선택되고; 여기서 Ar2는, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Cy1로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐이고; 여기서 Cy1은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 R2은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR11aR11b, 및 ―SO2R12로부터 선택되거나; 또는 식에서 R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R11a 및 R11b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar3로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar3은, 존재할 때, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R22로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R22은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R3은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹이다:
Figure 112015043118209-pct00200
,
여기서 R30은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R31a 및 R31b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R15로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R15은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R32a 및 R32b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―SO2R16, 및 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
Figure 112015043118209-pct00201
여기서 각각의 R16은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 z는 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고; 여기서 각 경우의 R90은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R33은 ―Cy2; ―O―(CR51aR51b)m―Cy2, 및 ―NR50―(CR51aR51b)m―Cy2로부터 선택되고; 여기서 m은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; 여기서 R50은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각 경우의 R51a 및 R51b은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Cy2은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R5은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 식에서 R6은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 식에서 각각의 R7a 및 R7b는 수소, C1-C6 알킬, 및 ―(C1-C3 알킬)―N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, 본 화합물은 개시된 화합물 또는 화합물을 제조하는 개시된 방법의 생성물이다. 추가 측면에서, 포유동물은 인간이다.
추가 측면에서, 조절되지 않는 세포성 증식의 장애는 키나아제 기능장애와 연관된다. 또 추가의 측면에서, 조절되지 않는 세포성 증식의 장애는 암이다. 또 추가의 측면에서, 상기 암은 백혈병이다. 더욱 추가 측면에서, 상기 암은 림프종이다. 또 추가의 측면에서, 상기 암은 고형 종양이다. 또 추가의 측면에서, 암은 혈액, 뇌, 비뇨생식기, 위장관, 결장, 직장, 유방, 신장, 림프계, 위, 폐, 췌장, 및 피부의 암으로부터 선택된다. 더욱 추가 측면에서, 암은 전립선암, 교모세포종 다형성, 자궁내막 암, 유방암, 및 결장암으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 키나아제 활성의 감소의 필요성은 염증 장애의 치료와 연관된다. 추가 측면에서, 염증성 장애는 단백질 키나아제 기능장애와 연관된다. 추가 측면에서, 염증성 장애는 자가면역 장애이다. 추가 측면에서, 염증성 장애는 관절염 질환이다. 추가 측면에서, 관절염 질환은 염증성 관절염, 골관절염, 림프구-독립성 관절염, 및 류마티스성 관절염으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 적어도 하나의 화합물 또는 적어도 하나의 생성물 및 적어도 하나의 제제는 공동-제형화된다. 추가 측면에서, 적어도 하나의 화합물 또는 적어도 하나의 생성물 및 적어도 하나의 제제는 공동-포장된다.
추가 측면에서, 적어도 하나의 제제는 호르몬 요법제이다. 또 추가의 측면에서, 호르몬 요법제는 하기로 이루어진 그룹 중 하나 이상으로부터 선택된다: 류프롤라이드, 타목시펜, 랄록시펜, 메게스트롤, 풀베스트란트, 트리프토렐린, 메드록시프로게스테론, 레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 바이칼루타마이드, 고세렐린, 히스트렐린, 플루옥시메스테론, 에스트라무스틴, 플루타미드, 토레미펜, 데가렐릭스, 닐루타마이드, 아바렐릭스, 및 테스토락톤, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체.
추가 측면에서, 적어도 하나의 제제는 화학치료제이다. 또 추가의 측면에서, 화학치료제는 하기로 이루어진 그룹 중 하나 이상으로부터 선택된다: 알킬화제, 항대사물질제, 항신생물 항생제, 유사분열 억제제, mTor 억제제 또는 다른 화학치료제. 또 추가의 측면에서, 항신생물 항생제는 하기로 이루어진 그룹 중 하나 이상으로부터 선택된다: 독소루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에피루비신, 아이다루비신, 필리카마이신, 미토마이신, 펜토스타틴, 및 발루비신, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체. 더욱 추가 측면에서, 항대사물질제는 하기로 이루어진 그룹 중 하나 이상으로부터 선택된다: 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 하이드록시우레아, 머캅토퓨린, 페메트렉세드, 플루다라빈, 넬라라빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이타라빈, 데시타빈, 프랄라트렉세이트, 플록수리딘, 메토트렉세이트, 및 티오구아닌, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체. 또 추가의 측면에서, 알킬화제는 하기로 이루어진 그룹 중 하나 이상으로부터 선택된다: 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 클로르암부실, 멜팔란, 카르무스틴, 부설판, 로무스틴, 다카르바진, 옥살리플라틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 테모졸로마이드, 티오테파, 무스틴, 및 스트렙토조신, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체. 또 추가의 측면에서, 유사분열 억제제는 하기로 이루어진 그룹 중 하나 이상으로부터 선택된다: 이리노테칸, 토포테칸, 루비테칸, 카바지탁셀, 도세탁셀, 파클리탁셀, 에톱사이드, 빈크리스틴, 익사베필론, 비노렐빈, 빈블라스틴, 및 테니포사이드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체. 더욱 추가 측면에서, mTor 억제제는 하기로 이루어진 그룹 중 하나 이상으로부터 선택된다: 에버롤리무스, 시롤리무스, 및 템시롤리무스, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체.
5. 비-의료 용도
BTK를 억제하는 신규 치료제에 대한 검색의 일부로서, 실험실 동물 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 랫트 및 마우스에서 BTK 활성 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 발달 및 표준화에서 약리적 도구로서 개시된 화합물 및 생성물의 사용이 또한 제공된다.
F. 실험
하기 실시예는 당해 분야의 숙련가에게 본원에 청구된 화합물, 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 어떻게 만들어지고 평가되는가에 대한 완전한 개시내용 및 설명을 제공하기 위하여 제안되고, 본 발명의 단순히 예시인 것으로 의도되며, 발명자들이 그들의 발명으로 간주되는 것의 범위를 제한하고자 하는 의도가 없다. 숫자들(예를 들면, 양, 온도, 등)에 대한 정확도를 보증하기 위한 노력이 이루어졌지만, 일부 오차 및 편차가 설명되어야 한다. 달리 명시되지 않으면, 부는 중량부이고, 온도는 ℃ 단위이거나 주위 온도이고, 압력은 대기압에서 또는 대기압 근처이다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇 개의 방법이 하기 실시예에 예시된다. 개시 물질 및 필수 중간체는 일부 경우에 상업적으로 입수가능하거나, 문헌 절차에 따라서 또는 본원에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 하기 예시적인 화합물을 합성했다. 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 본원에 제공되며, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 실시예는 IUPAC 명명법에 따라서 유리 염기성 형태로 전형적으로 묘사된다. 그러나, 실시예들 중 일부는 염 형태로 수득되거나 분리되었다.
명시된 바와 같이, 실시예들 중 일부는 하나 이상의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 수득되었다. 화합물은 개별적인 거울상이성질체를 분리하기 위해 당해 분야의 숙련가에 의해 분리될 수 있다. 분리는 부분입체이성질체 혼합물을 형성하기 위해 화합물들의 라세미 혼합물의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물로의 커플링, 그 다음 표준 방법, 예컨대 분별 결정 또는 크로마토그래피에 의한 개별적인 부분입체이성질체의 분리에 의해 수행될 수 있다. 화합물의 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물은 또한 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 방법에 의해 직접적으로 분리될 수 있다.
1. 일반적인 방법
모든 일상적인 시약 및 용매를 Sigma Aldrich로부터 구매하고 수령한 대로 사용했다. 이들은 시약 등급, 순도 ≥ 99%였다. 몇 개의 공급자로부터 입수된 정밀 화학물질 및 기본 요소들(building blocks)은 최고 제공 순도였다 (항상 ≥ 95%).
5 mm 광대역 프로브가 구비된 NMR 분광계는 표준 펄스열을 사용하여 400 MHz에서 작동하는 Mercury 400 MHz 상에서 수행되었다. 화학적 이동 (δ)은 잔류 용매 신호에 대해 백만분율 (ppm)로 보고된다. 결합 상수 (J-값)는 Hz로 표시된다.
질량 분광분석법을 Waters Quattro-II 삼중 사중극자 질량 분광분석기 상에서 수행했다. 모든 샘플을 양성 ESI-MS로 분석했고 양성자첨가된 분자 이온의 질량-대-전하 비 (m/z)가 보고된다.
마이크로파-지원된 반응을 다양한 전력에서 Biotage Initiator 2.5 상에서 수행했다.
수소화 반응을 표준 파르 수소화 장치 상에서 수행했다.
반응을 형광 인디케이터가 함유된 200 μm의 실리카겔로 코팅된 Baker 가요성-지지된 플레이트 상의 TLC에 의해 모니터링했다. 분취 TLC를 형광 (UV 254) 인디케이터가 함유된 1000 또는 2000 μm 실리카 겔 층으로 코팅된 20 cm x 20 cm Analtech Uniplates 위에서 수행했다. 용출 혼합물은 v:v로서 보고된다. 반점 가시화는 UV 광을 사용하여 달성되었다.
플래시 크로마토그래피를 적절한 크기의 Redisep Rf Gold 또는 표준 순상 실리카 또는 역상 C-18 칼럼을 사용하여 Teledyne Isco CombiFlash RF 200 상에서 수행했다. 조 화합물(crude compound)을 실리카겔, 70-230 메시 40 Å (순상의 경우) 또는 셀라이트 503 (역상의 경우) 위에 흡착시키고 고체 카트리지에 넣었다. 용출 혼합물은 v:v로서 보고된다.
2. 4,6-디클로로-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조
Figure 112015043118209-pct00202
pTsOH (30.2 mg, 0.159 mmol)을 테트라하이드로푸란 (비: 1:1; 용적: 5 ml) 및 CH2Cl2 (비: 1:1; 용적: 5 ml)의 혼합물 중 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (300 mg, 1.587 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란 (200 mg, 2.381 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하고 그 후 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)에서 취하고 물 (20 ml)에 부었다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (20 mL)로 추출하고, 배합된 유기 상들을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세정하고 그 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 99:1 증가)로 정제하여 표제 화합물 (397 mg, 1.454 mmol, 92 % 수율)을 옅은 백색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 5.99 (dd, 1H, J = 2.4 & 10.4 Hz), 4.12 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.64 (m, 1H). ESI-MS: 273.0 [M+H]+.
3. N -(3-(6-클로로-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112015043118209-pct00203
4,6-디클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (100 mg, 0.366 mmol), (3-아실아미도페닐)보론산 (70 mg, 0.366 mmol) 및 트리페닐포스핀 (4 mg, 0.015 mmol)을 톨루엔 (7 mL) 및 1 M 탄산나트륨 (39 mg, 0.367 mmol)의 혼합물에서 용해시키고 그 후 팔라듐(II) 아세테이트 (2.0 mg, 0.009 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 36 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 그 후 그것을 실온으로 냉각시키고, 그 다음 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOAc (20 mL)에서 용해시키고 물 (10 mL)로 세정했다. 유기 층을 분리하고 그 다음 수성 층을 EtOAc (20 ml)로 추출했다. 유기 층들을 배합하고, 염수 (20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 농축했다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/ 헥산 20 %)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (m, 2H), 7.88 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.49 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.46 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.06 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 5.79 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.12 (m, 1H), 3.82 (t, 1H, J= 10.0 Hz), 2.58 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.62 (m, 1H). ESI-MS: 384.10 [M+H]+.
4. N -(3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112015043118209-pct00204
5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (200 mg, 1.090 mmol), (3-아실아미도페닐)보론산 (188 mg, 0.984 mmol) 및 트리페닐포스핀 (12mg, 0.046 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 및 탄산칼륨 (165 mg, 1.194 mmol)의 혼합물에서 용해시키고, 그 후 팔라듐(II) 아세테이트 (4.8 mg, 0.021 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 밤새 40 ℃에서 교반되도록 했다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 반응의 완료 후 용매를 진공으로 제거하고 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 20 %)로 정제하여 표제 화합물 (70 %)을 고형물로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56 (m, 1H), 7.39 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.38 (m, 1H), 6.29-6.22 (m, 1H), 5.70 (d, 1H, J = 10.0 Hz). ESI-MS: 294.0 [M+H]+.
5. 2,5-디클로로-4-(3-니트로페닐)피리미딘의 제조
Figure 112015043118209-pct00205
2,4,5-트리클로로피리미딘 (100 mg, 0.545 mmol), (3-니트로페닐)보론산 (91 mg, 0.545 mmol) 및 트리페닐포스핀 (5.72 mg, 0.022 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (2.448 mg, 10.90 μmol)을 톨루엔 (비: 9.000, 용적: 9 ml) 및 메탄올 (비: 1.000, 용적: 1.000 ml)에서 용해시키고 그 다음 탄산나트륨 (116 mg, 1.090 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 밤새 동안 100 ℃에서 교반되도록 했다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 20 %)로 정제했다. 원하는 생성물은 초저수율로 형성되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 8.74 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.73 (t, 1H, J = 8.0 Hz). ESI-MS: 269.95 [M+H]+.
6. 6-클로로-4-(3-니트로페닐)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)- 1H -피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조
Figure 112015043118209-pct00206
4,6-디클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (100 mg, 0.366 mmol), (3-니트로페닐)보론산 (61.1 mg, 0.366 mmol), 트리페닐포스핀 (3.84 mg, 0.015 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (1.644 mg, 7.32 μmol)을 톨루엔 및 1 M 탄산나트륨 (78 mg, 0.732 mmol)에서 용해시키고 반응 혼합물을 90 ℃에서 24 시간 동안 가열했다. 그 후 그것을 실온으로 냉각시키고, 그 다음 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOAc (20 mL)에서 용해시키고, 그 다음 물 (10 mL)로 세정했다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (20 ml)로 추출했다. 유기 층들을 배합하고, 염수 (20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 농축했다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 20 %)로 정제하여 표제 화합물(65 mg)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.42-8.37 (m, 2H), 7.74 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.04 (dd, 1H, J = 2.4 & 10.4Hz), 4.08 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.59 (m, 1H). ESI-MS: 360.1 [M+H]+.
7. N -(3-(5-클로로-2-((3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112015043118209-pct00207
N-(3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 (50 mg, 0.170 mmol), 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (32.5 mg, 0.170 mmol) 및 탄산칼륨 (47.0 mg, 0.340 mmol)을 t-BuOH Pd2dba3 (4.67 mg, 5.10 μmol)에서 용해시키고 X-Phos (4.01 mg, 10.20 μmol)을 부가하고 수득한 혼합물을 12 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 냉각 후, 용매를 진공에서 제거하고 수득한 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (메탄올/DCM 4%)로 정제하여 표제 화합물(24 mg)을 얻었다. 1H NMR: (CD3OD, 400 MHz): δ 8.42 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.75(s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 2.0 & 8.0 Hz), 6.45-6.36 (m, 2H), 5.79 (dd, 1H, J = 2.4 & 9.6 Hz), 3.13 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.28 (s, 3H). ESI-MS:449.0 [M+H]+.
8. N -(3-(5-클로로-2-((3-모폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112015043118209-pct00208
N-(3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 (50 mg, 0.170 mmol), 3-모폴리노아닐린 (30.3 mg, 0.170 mmol) 및 탄산칼륨 (58.7 mg, 0.425 mmol)을 t-BuOH (5 mL)에서 용해시키고 Pd2dba3 (6.23 mg, 6.80 μmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (7.87 mg, 0.014 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응의 완료 후, 용매를 진공으로 제거하고 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.39 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.19 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 2.0 & 8.0 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 6.27 (dd, 1H, J = 10.0 & 16.8 Hz), 5.76 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 3.82 (m, 4H), 3.13 (m, 4H). ESI-MS: 436.0 [M+H]+.
9. N -(3-(6-((3-모폴리노페닐)아미노)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112015043118209-pct00209
N-(3-(6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐) 아크릴아미드 (60 mg, 0.156 mmol), 3-모폴리노아닐린 (27.9 mg, 0.156 mmol) 및 탄산칼륨 (54.0 mg, 0.391 mmol)을 t-BuOH (5 mL)에서 용해시키고 Pd2dba3 (5.73 mg, 6.25 μmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (7.24 mg, 0.013 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응의 완료 후, 용매를 진공으로 제거하고 생성물을 콤비 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.65 (m, 2H), 7.39 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.20 (m, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.40 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 6.27 (dd, 1H, J = 10 & 16.8 Hz), 5.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.72 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.13 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.67 (m, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.46 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.75-1.56 (m, 3H). ESI-MS: 526.2 [M+H]+.
10. N -(3-(6-((3-모폴리노페닐)아미노)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112015043118209-pct00210
N-(3-(6-((3-모폴리노페닐)아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 (20 mg, 0.038 mmol)을 DCM (용적: 5 ml) 중 2,2,2-트리플루오로아세트산 (4.34 mg, 0.038 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 그 후 용매를 진공으로 제거했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM 5%)로 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 0.020 mmol, 51.4 % 수율)을 고형물로서 얻었다. 1H NMR: (메탄올-d4, 400 MHz): δ 8.71 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.66 (dd, 1H, J = 2.0 & 8.4 Hz), 6.51-6.39 (m, 2H), 5.81 (dd, 1H, J = 2.4 & 9.2 Hz), 3.85 (m, 4H), 3.20 (m, 4H). ESI-MS: 442.2 [M+H]+.
11. N -(3-(6-((3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112015043118209-pct00211
N-(3-(6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐) 아크릴아미드 (60 mg, 0.156 mmol), 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (29.9 mg, 0.156 mmol) 및 탄산칼륨 (54.0 mg, 0.391 mmol)을 t-BuOH (5 mL)에서 용해시키고 Pd2dba3 (5.73 mg, 6.25 μmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (7.24 mg, 0.013 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응의 완료 후, 용매를 진공으로 제거하고 표제 화합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.65 (dd, 1H, J = 2.0 & 8.4 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 6.29 (dd, 1H, J = 10.4 & 16.8 Hz), 5.96 (dd, 1H, J = 2.4 & 10.4 Hz), 5.79 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.16 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 2.60 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.63 (m, 1H). ESI-MS: 539.3 [M+H]+.
12. N -(3-(6-((3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112015043118209-pct00212
N-(3-(6-((3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 (15 mg, 0.028 mmol)을 DCM (용적: 5 ml) 중 2,2,2-트리플루오로아세트산 (3.18 mg, 0.028 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 동안 교반하고, 그 후 용매를 진공으로 제거했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM 5%)로 정제하여 표제 화합물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR: (CD3OD, 400 MHz): δ 8.74 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.73 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 2.0 & 8.0 Hz), 6.52-6.40 (m, 2H), 5.82 (dd, 1H, J = 2.0 & 9.6 Hz), 3.47 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 2.92 (s, 3H). ESI-MS: 455.2 [M+H]+.
13. N -(3-(3-클로로-6-((3-모폴리노페닐)아미노)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112015043118209-pct00213
N-(3-(6-((3-모폴리노페닐)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 (100 mg, 0.227 mmol)을 DCM (10 ml) 중 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (30.2 mg, 0.227 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 용매를 진공으로 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 농축하고 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (MeOH/DCM 3%)로 정제하여 표제 화합물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.49 (q, 1H, J = 7.6 Hz), 7.31(s, 1H), 6.49-6.38(m, 2H), 5.81(dd, 1H, J = 2.8 & 9.2 Hz), 3.80 (m, 4H), 3.02 (m, 4H). ESI-MS: 476.1 [M+H]+.
14. N -(3-(3-클로로-6-((3-모폴리노페닐)아미노)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112015043118209-pct00214
N-(3-(6-((3-모폴리노페닐)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 (100 mg, 0.227 mmol)을 DCM (10 ml) 중 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (30.2 mg, 0.227 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 용매를 진공으로 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 농축하고 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (MeOH/DCM 3%)로 정제하여 N-(3-(3-클로로-6-((3-모폴리노페닐)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 (25 %)을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 2.4 & 8.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.52-6.40 (m, 2H), 5.82 (dd, 1H, J = 2.4 & 9.2 Hz), 3.87 (m, 4H), 3.11 (m, 4H). ESI-MS: 476.1 [M+H]+.
15. 2,4-디클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112015043118209-pct00215
수소화나트륨 (30.6 mg, 1.276 mmol)을 무수 DMF (10 mL) 중 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (200 mg, 1.064 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 부가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.226 ml, 1.276 mmol)을 서서히 부가했다. 그 다음 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하고 그 다음 반응 혼합물을 (10 mL)의 포화된 중탄산나트륨에 부었고 EtOAc (2x50 mL)로 추출했다. 배합된 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고 그 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (30 % EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (210 mg, 0.647 mmol, 60.8 % 수율)을 시럽으로서 얻었다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.60 (s, 2H), 3.53 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.92 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.04 (s, 9H). 질량: 318.0 [M+H]+.
16. N -(3-(2-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112015043118209-pct00216
2,4-디클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (25 mg, 0.079 mmol), (3-아실아미도페닐)보론산 (15.00 mg, 0.079 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.412 mg, 1.571 μmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.353 mg, 1.571 μmol)을 THF (80 mL)에서 용해시키고 그 다음 1M 수성 탄산나트륨 (20.82 mg, 0.196 mmol)을 부가하고 그 다음 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 통해 2 시간 동안 150 ℃로 가열했다. 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응의 완료 후, 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (50 mL)로 추출하고 유기 층을 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/ 헥산 20 %)로 정제하여 표제 화합물을 시럽으로서 얻었다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (bs, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.83 (bs, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.46 (dd, 1H, J = 1.2 & 16.8 Hz), 5.63 (s, 2H), 3.56 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 0.93 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.04 (s, 9H). 질량: 429.3 [M+H]+.
17. N-(3-(2-((3-모폴리노페닐)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112015043118209-pct00217
N-(3-(2-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피라미딘 -4-일)페닐)아크릴아미드 (60 mg, 0.140 mmol), 3-모폴리노아닐린 (24.93 mg, 0.140 mmol) 및 탄산칼륨 (48.3 mg, 0.350 mmol)을 t-BuOH (5 mL)에서 용해시키고 그 다음 4,5-비스 (디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (3.24 mg, 5.59 μmol) 및 Pd2dba3 (2.56 mg, 2.80 μmol)을 부가하고 그 다음 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 통해 1-2 시간 동안 160 ℃로 가열했다. 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응의 완료 후, 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고 수득한 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (2% 메탄올/ DCM)로 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 0.060 mmol, 43.0 % 수율)을 황색 고형물로서 얻었다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): 8.56 (bs, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.82 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.58 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.24 (m, 2H), 6.93 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 6.51 (dd, 1H, J = 10.4 & 16.8 Hz), 5.90 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 5.68 (s, 2H), 3.99 (m, 4H), 3.68 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.34 (m, 4H), 1.04 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.041 (s, 9H).
18. N-(3-(5-클로로-2-((3-모폴리노페닐)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112015043118209-pct00218
1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (5.85 mg, 0.044 mmol)을 DCM (5 ml) 중 N-(3-(2-((3-모폴리노페닐)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 (25 mg, 0.044 mmol)의 용액에 나누어서 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 용매를 진공으로 제거했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (MeOH/DCM 2%)로 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 7.85 μmol, 17.92 % 수율)을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.74 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.63 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 1.2 & 8.4 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.63 (dd, 1H, J = 1.6 & 2.8 Hz), 6.56 (m, 2H), 5.93 (dd, 1H, J = 2.4 & 10.0 Hz), 5.61 (s, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.67 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.27 (m, 4H), 0.99 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.01 (s, 9H). 질량: 605.4 [M+H]+.
19. N-(3-(5-클로로-2-((3-모폴리노페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112015043118209-pct00219
3M 염산 (6.03 mg, 0.165 mmol)을 무수 에탄올 (10 mL) 중 N-(3-(5-클로로-2-((3-모폴리노페닐)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 (20 mg, 0.033 mmol)의 교반된 용액에 부가했다. 실온에서 12 시간 동안 환류 온도에서 교반한 후 그 다음 (10 mL)의 포화된 중탄산나트륨에 부었고 EtOAc (2x50 mL)로 추출했다. 배합된 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고 그 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (30 % EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물 N-(3-(5-클로로-2-((3-모폴리노페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 (4 mg, 8.34 μmol, 25.2 % 수율)을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.74 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.54 (s, 1H), 7.87(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 2.4 & 8.8 Hz), 6.51-6.38 (m, 2H), 5.80 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.82 (m, 4H), 3.21 (m, 4H). 질량: 475.0 [M+H]+.
20. N -(3-(6-((3-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112015043118209-pct00220
2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.153 ml, 2.001 mmol)을 DCM (5 ml) 중 tert-부틸 4-(3-((4-(3-아실아미도페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-카복실레이트 (50 mg, 0.080 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 밤새 (약 8-16 시간) 실온에서 교반하고, 그 후 용매를 진공으로 제거했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (MeOH/DCM 5%)로 정제하여 생성물 N-(3-(6-((3-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 (22 mg, 0.049 mmol, 61.2 % 수율)을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.71 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.64 (dd, 1H, J = 1.6 & 8.4 Hz), 6.51-6.38 (m, 2H), 5.80 (dd, 1H, J = 2.8 & 9.6 Hz), 3.41 (m, 4H), 3.36 (m, 4H). ESI-질량: 441.2 [M+H]+.
21. N -(3-(5-클로로-2-((3-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112015043118209-pct00221
2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.215 ml, 2.80 mmol)을 DCM (5 ml) 중 tert-부틸 4-(3-((4-(3-아실아미도페닐)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카복실레이트 (60 mg, 0.112 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 그 후 용매를 진공으로 제거했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (MeOH/DCM 5%)로 정제하여 생성물 N-(3-(5-클로로-2-((3-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 (30 mg, 0.068 mmol, 60.3 % 수율)을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.50-6.36 (m, 2H), 5.79 (dd, 1H, J = 2.0 & 9.6 Hz), 3.34 (m, 4H), 3.28 (m, 4H). ESI-질량: 435.1 [M+H]+.
22. N -(3-(2-((3-모폴리노페닐)아미노)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112015043118209-pct00222
3M 염산 (9.59 mg, 0.263 mmol)을 무수 에탄올 (10 mL) 중 N-(3-(2-((3-모폴리노페닐)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 (30 mg, 0.053 mmol)의 교반된 용액에 부가했다. 2 시간 동안 환류 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 (10 mL)의 포화된 중탄산나트륨 용액에 부었고 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출했다. 배합된 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고 그 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (30 % EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 고형물로서 얻었다. (수율: 30%). 1HNMR (400 MHz, CD3OD): 9.66 (s, 1H), 7.99 (1, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.59 (m, 2H), 7.47 (t, 1H, 7.6 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.17 (m, 2H), 6.66 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.48-6.35 (m, 2H), 5.79 (dd, 1H, J = 2.4 & 9.2 Hz), 3.79 (m, 4H), 3.12 (m, 4H). 질량: 441.20 [M+H]+.
23. 예시적인 화합물의 특성화
치환된 N -(3-(피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체는 본원의 상기에서 기재된 것과 동일 또는 비슷한 방법으로 합성되었고 아래의 표 I에서 보여진다. 필수 개시 물질은 상업적으로 이용가능하고, 문헌에 기재되어 있거나, 유기 합성의 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 합성되었다.
Figure 112015043118209-pct00223
Figure 112015043118209-pct00224

24. 세포 배양
모든 세포주를 37℃ 및 5% CO2에서 10% 우태 혈청 ("FBS") 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 (100 IU/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신)이 보강된 RPMI-1640 배지에서 배양했다. 추가의 보충물은 하기 표에서 명시된 바와 같다. ATCC는 미국 종균 협회 (Manassas, Virginia)이고, DSMZ는 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (미생물 및 세포 배양물의 독일 콜렉션; Braunschweig, Germany)이다. 이들 연구에 전형적으로 사용된 세포주는 하기 표 II에 명시된다.
Figure 112015043118209-pct00225
25. BTK 키나아제 검정: ADP 발생 검정
화합물 억제 활성을 위한 일차 검정은 본원에 기재된 ADP 발생 검정이었다. 시험 화합물을 키나아제 반응 완충제에서 원하는 농도로 희석하고 (His)6 태그를 갖는 재조합 전장 인간 BTK 키나아제 (81.3 kDa; Invitrogen Corporation, Carlsbad, California)와 함께 간단히 배양했다. 기재된 바와 같은 검정은 고체, 화이트-벽 플레이트를 사용한 표준 384 웰 포맷에서 사용되는 용적을 기준으로 한다. 차후에 반응은 ATP 및 수초 염기성 단백질 (MBP) 기질 (Millipore Corporation, Waltham, Massachussetts)의 부가에 의해 개시되었다. 검정 반응 혼합물 (5 mL 용적)의 조성은 다음과 같았다: 5% v/v DMSO, 60 nM BTK, 1.6 μM ATP, 및 20 μM MBP 기질. 실온에서 60 min 동안 배양 후, 5 ml의 ADP-Glo 시약 (Promega Corporation, Madison, Wisconsin)을 각 웰에 부가하고 추가의 40 분 동안 배양했다. 상기 시약은 키나아제 반응을 중지시키고 소비되지 않은 ATP를 고갈시켰다. 그 다음 키나아제 검출 시약 (10 mL; Promega Corporation)을 각 웰에 부가했다. 키나아제 검출 시약은 ADP를 ATP로 전환시키고 ATP를 검출하기 위한 루시퍼라아제 및 루시페린을 제공하는 시약을 포함한다. 발광을 Envision 마이크로플레이트 판독기 (PerkinElmer) 상에서 측정했다. 각 반응으로부터 발광의 양은 BTK 키나아제 활성과 직접적으로 관련된다. 억제 백분율 및 IC50 값은 약물-처리된 웰들에서의 효소 활성을 적절한 대조군과 비교하여 계산되었다.
26. BTK 키나아제 검정: 시간 분해-FRET 검정
화합물의 활성은 본원에 기재된 바와 같은 2차 검정을 사용하여 일상적으로 확인되었다. 2차 검정은 시간 분해-FRET 키나아제 검정이었다. 시험 화합물을 키나아제 반응 완충제에서 원하는 농도로 희석하고 BTK 키나아제 (상기에서 기재된 바와 같음; Invitrogen)와 함께 간단히 배양한다. 상기 반응은 ATP 및 효소 기질, HTRF® KinEASE™-TK 기질-바이오틴 (Cisbio US, Bedford, Massachussetts)의 부가에 의해 개시된다. 반응물 (10 μl)의 조성은 다음과 같았다: 1% v/v DMSO, 10 nM BTK, 60 μM ATP, 및 1 μM 기질. 실온에서 60 min 동안 배양 후, 효소 반응을 EDTA-함유 완충제로 중지시키며, 상기 완충제는 또한 유로퓸-라벨링된 (Eu3+-크립테이트) 항-포스포티로신 항체 (Cisbio) 및 스트렙타비딘-XL665 (Cisbio)를 함유한다. 유로퓸-라벨링된 항체는 기질이 인산화되는 경우 스트렙타비딘 접합체를 통해 바이오티닐화된 TK 기질에 결합하는 스트렙타비딘-XL665와 시간-분해 FRET 신호를 산출한다. 실온에서 1시간 배양 후, 형광을 Envision 마이크로플레이트 판독기 상에서 320 nm의 여기(excitation) 및 615 및 665 nm의 이중 방출로 측정했다. 신호는 TR-FRET 비 (665:615)의 항목으로 표시된다.
27. 세포 생존력 검정
세포를 상기에서 기재된 바와 같이 성장시키고, 검정 세포에 대해 새로 수확하고 그 다음 표준 고체 화이트-벽 384-웰 플레이트에서 1000 세포/웰의 밀도로 (상기에서 기재된 바와 같이) 45 ml의 적절한 배지에서 배양했다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 배양하여 부착시켰다. 시험 화합물을 사용된 세포에 대해 적절한 배지 (3% DMSO 함유)에서 10x 농도로 희석하고, 5 ml의 이들 희석물이 세포를 함유하는 적절한 웰들이었다. 시험 화합물은 전형적으로 3중으로 시험되었다 (즉 주어진 농도의 화합물은 3개의 웰에서 검정되었다). 약물-처리된 세포 및 적절한 대조군을 함유하는 플레이트를 96 시간 동안 배양했다. 배양 종료시, 40 ml의 ATP-lite (PerkinElmer, Inc., Waltham, Massachussetts) 시약을 각 웰에 부가하고 발광 신호를 EnVision 마이크로플레이트 판독기 상에서 측정했다. 이 검정을 사용하여 수득된 대표적인 세포 생존력 데이터는 화합물 3 및 9에 대해 도 9에서 보여준다.
28. IC 50 계산
IC50 값을 GraphPad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 결정한다. 데이터를 각 약물 농도에 대한 억제 백분율로서 소프트웨어에 X-Y 플롯으로서 입력시켰다. 약물의 농도 값은 로그 변환되었고 비선형회귀를 GraphPad 소프트웨어 내의 "S자형 용량-반응 (가변 기울기)" 옵션을 사용하여 수행하여 데이터를 모델링하고 IC50 값을 계산했다. 보고된 IC50 값은 50% 억제가 도달되었던 약물의 농도이다.
29. BTK 검정에서 치환된 N -(3-(피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체의 활성
활성 (IC50)을 본원의 하기에 기재된 BTK 검정, 즉 ADP 발생 검정 및/또는 시간-분해 FRET 검정 중 어느 것에서 결정했고, 데이터는 표 III에서 보여준다. 화합물 번호는 표 I에서 사용된 화합물 번호와 일치한다. 하기 표에서, "ADP 검정"은 키나아제에 의해 ATP의 사용으로부터 야기되는 ADP 생성을 측정하는 검정을 나타내고; "HTRF 검정"은 실시예에서 기재된 시간 분해-FRET 키나아제 검정을 나타낸다. 주어진 세로축에서 복수 값은 주어진 화합물에 대한 1 초과의 검정의 결과들을 명시한다. 표 III에서 ADP 검정에 대한 IC50 값을 결정하는데 사용된 유형의 대표적인 데이터는 화합물 3, 4, 및 5에 대해 도 8에서 보여준다.
Figure 112015043118209-pct00226
* "n.d"는 명시된 검정에서 파라미터가 결정되었음을 명시한다.
30. N -(3-(6-((3-모폴리노페닐)아미노)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 ADME 특성
수많은 ADME 특성은 표 I의 화합물 3과 일치하는 대표적인 개시 화합물, 화합물 3 (N-(3-(6-((3-모폴리노페닐)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드)에 대해 결정되었다. 사이토크롬 P450 효소의 약물 억제는 병원에서 약물-약물 상호작용 사안의 공통된 원인이다. 화합물을 통상적으로 스크리닝된 사이토크롬 P450들, 구체적으로 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 및 3A4 동형체에 대해 검정에서 시험했다. IC50 결정은 Invitrogen P450 BACULOSOMES® 시약 및 Vivid® CYP450 스크리닝 기질을 사용한 시험 화합물의 10-포인트 적정을 사용하여 반복하여 수행되었다. 데이터는 도 3에서 보여주며, 이것은 시험 화합물의 농도에 대한 억제 백분율을 보여준다. IC50 값을 계산했고 표 IV에 요약한다. 데이터는, 대표적인 화합물, 화합물 3이 BOMCC 기질에 의한 동형체 3A4 시험에 대해서는 제외하고, 시험된 모든 사이토크롬 P450 효소에 대해, 마이크로몰 IC50을 가졌음을 보여준다.
Figure 112015043118209-pct00227
세포막 투과성은 중요한 약물 특징이다. 전형적으로, 약물 후보는 Caco-2 세포 막통과 투과성 검정에서 시험된다. 화합물 3은 양방향성 투과성 검정에서 시험되었고, 결과는 표 V에서 보여준다. 데이터는 우수한 세포막 투과성을 갖는 대표적인 화합물과 일치하며, 유출 비는 세포로부터 약물의 활성 유출과 일치한다. 본 연구는 당해 분야에 공지된 표준 기술을 사용하여 수행되었다.
Figure 112015043118209-pct00228
대표적인 화합물, 화합물 3은 또한 혈장 안정성 검정에서 평가되었다. 간단하게 말하면, 화합물은 3가지 포유동물 종 (인간, 랫트, 및 마우스)으로부터의 혈장에서 1 μM의 농도로 존재했다. 명시된 시점에서의 원상태의 약물 (즉 비변형된 약물)의 농도를 LC-MS/MS 검정을 사용하여 결정했다. 결과는 표 VI에서 보여준다. 데이터는 시험된 조건 하에서 우수한 약물 안정성과 일치한다.
Figure 112015043118209-pct00229
*시험 화합물의 잔여 백분율은 LC-MS/MS에 의한 시험 화합물 대 내부 표준의 피크 면적 비를 기준으로 계산되었다.
**반감기 (t1/2)를 t1/2 = 0.693/k를 기초로 하여 계산했고, 여기서 k는 자연로그 잔여 백분율 대 배양 시간의 도표(plot)의 기울기를 기준으로 한 제거율 상수이다. 반감기는 상기 잔여 백분율이 최대 배양 시간에서 ≥ 50%이었던 경우 최장 배양 시간보다 "＞"로서 표시된다.
데이터는 또한 마이크로솜 제제와 배양되는 경우 화합물 3의 안정성에 대해 수득되었다. 약물 대사는 세포 마이크로솜에서 적어도 부분적으로 일어날 수 있으며, 따라서 검정은 대사 변형에 대한 약물의 안정성을 평가한다. 화합물 3의 농도는 검정 시스템에서 1 μM이었으며, 명시된 마이크로솜은 밀리리터당 0.5 mg 총 단백질로 존재했다. 원상태의 약물의 농도는 LC-MS/MS 검정을 사용하여 명시된 시점에서 결정되었다. 이 연구에서 사용된 마이크로솜의 효소 활성을 양성 대조군, 테스토스테론을 사용하여 평가했다. 대조군 검정은 테스토스테론의 신속한 소멸을 보여주었고, 이는 본 연구에 사용된 마이크로솜이 대사적으로 활성이었음을 명시한다. 결과는 표 VII에서 보여준다.
Figure 112015043118209-pct00230
* 시험 화합물의 잔여 백분율은 LC-MS/MS에 의한 시험 화합물 대 내부 표준의 피크 면적 비를 기준으로 계산되었다.
** 반감기 (t1/2)를 t1/2 = 0.693/k를 기초로 하여 계산했고, 여기서 k는 자연로그 잔여 백분율 대 배양 시간의 도표(plot)의 기울기를 기준으로 한 제거율 상수이다. 반감기는 상기 잔여 백분율이 최단 배양 시간에서 ≤ 50%이었던 경우 최단 배양 시간보다 "＜"로서 표시된다. 계산된 반감기는 계산을 수행했던 경우 소괄호에 명시된다.
*** 고유 청소능 (CLinit)을 CLinit = k/P를 기초로 하여 계산했고, 여기서 k는 제거율 상수이고 P는 배양 혼합물에서의 단백질 농도이다.
생체내 약물 대사는 세포성 물질과 공유 부가물을 형성하는 반응성 중간체를 야기할 수 있다. 반응성 대사물의 그와 같은 공유 결합은 심각한 부정적인 약물 반응에 잠재적으로 연루된다. 그러나, 공유 결합 검정은 처리량이 적고 고비용이며, 인간 간 마이크로솜에서 약물 글루타티온 접합체의 트랩핑을 측정하는 정성적 트랩핑 검정은 공유 결합 반응에 연루되는 약물 후보의 경향에 대한 정보를 제공할 수 있다. 글루타티온 (GSH) 트랩핑 검정은 대표적인 개시 화합물, 화합물 3에서 수행되었으며, 결과는 표 VIII에서 보여준다. 결과는 시간 0에서 원상태의 화합물 3의 피크 면적과 비교된 피크 면적의 퍼센트로서 표현된 (뚜렷이 다른 GSH 접합체를 명시하는 GSH-1, GSH-2, GSH-3 및 GSH-4로서 라벨링된) GSH 콘주게이션의 상대적 정량화를 보여준다. 상기 검정은 밀리리터당 1 mg 총 인간 간 마이크로솜 단백질로 수행되었다.
Figure 112015043118209-pct00231
* 체류 시간, 분(min)은 소괄호에 주어진다.
31. N -(3-(6-((3-모폴리노페닐)아미노)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드에 대한 키나아제 활성 스크린
표 I의 화학식 3과 일치하는, 대표적인 개시 화합물, 화합물 3 (N-(3-(6-((3-모폴리노페닐)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드)의 키나아제 선택성을 다중 키나아제 검정으로 평가했다. 광역 기반 스크린은 KINOMEscan 검정 패널을 사용하여 451 키나아제 유형에 대해 수행되었다. 결과는 S-스코어(35) = 0.03으로 14 상호작용을 도표화할 수 있었다. 상호작용은 도 4 (패널 A 및 B)에서 강조되며, 도면에서 어두운 원으로 명시된다.
또한, 화합물 IC50은 6 특이적 키나아제 검정에서 결정되었다. 화합물을 검정하였던 키나아제는 하기와 같았다: BMX/ETK, BTK, EGFR (T790M), ERBB4/HER4, JAK3, 및 TEC. 상기 검정을 1 μM ATP의 존재 하에서 수행했으며, 10 μM에서 개시하는 3배 연속 희석으로 10-용량 포맷에서 반복하여 수행했다. 계산된 IC50은 표 IX에서 보여주며, 이들 검정으로부터의 대표적인 용량 반응 곡선은 도 5에서 보여준다 (패널 A: BMX/ETK 키나아제 검정; 패널 B: BTK 키나아제 검정; 패널 C: EGFR (T790M) 키나아제 검정; 패널 D: ERBB4/HER4 키나아제 검정; 패널 E: JAK3 키나아제 검정; 및 패널 F: TEC 키나아제 검정). 도면에서의 데이터는 개별적인 검정을 보여주며, 중복 검정은 상기 데이터에 알맞는 선을 발생시키며; 100% 활성은 시험 화합물의 존재 하에서의 활성이다. 각각의 키나아제 검정은 양성 대조군으로서 스타우로스포린으로 수행되었으며, 이것은 또한 20 μM에서 개시하는 3배 연속 희석으로 10-용량 포맷에서 반복하여 검정되었다. 데이터는, 화합물이 키나아제의 Tec 계(Tec, Btk, Bmx/Etk), 뿐만 아니라 EGFR 및 ErbB4에 대해 우수한 활성을 가졌음을 보여준다. EGFR 및 ErbB4 키나아제는 개시된 화합물의 미카엘 수용체와의 반응에 적합한 위치에 시스테인 잔기를 갖는 것으로 공지된다. 특정한 이론에 구속되지 하지 않고, 데이터는, 개시된 화합물이 활성 부위에 적당하게 위치한 시스테인 잔기를 갖는 단백질 키나아제에 대한 활성을 가짐을 명시한다.
Figure 112015043118209-pct00232
32. N -(3-(6-((3-모폴리노페닐)아미노)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 HERG 활성
대표적인 개시 화합물, 화합물 3 (N-(3-(6-((3-모폴리노페닐)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드)의 활성을 HERG 채널 검정에서 평가했다. 간단하게 말하면, 상기 화합물을, HERG 채널이 과발현된 막 제제를 사용하여 530 nm의 여기 및 580 nm의 방출로 Invitrogen Predictor™ hERG 형광 분극 검정을 사용하여 평가했다. 상기 화합물은, 검정 양성 대조군으로서 공지된 HERG 채널 억제제인 E-4031 (N-[4-[[1-[2-(6-메틸-2-피리디닐)에틸]-4-피페리디닐]카보닐]페닐]메탄설폰아미드 디하이드로클로라이드)를 사용하여 10-포인트 용량 반응 곡선에서 반복하여 시험되었다. 데이터는 도 6에서 보여주며, 도면은 상기 화합물에 대한 평균 억제를 보여준다. 상기 화합물은 >10,000 nM의 IC50 값 (사면 0.97, R2 값 = 0.6381)으로 이들 조건 하에서 HERG 채널의 억제를 본질적으로 보여주지 않았다.
33. N -(3-(6-((3-모폴리노페닐)아미노)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 약력학적 특성
표 I의 화합물 3과 일치하는 대표적인 개시 화합물, 화합물 3 (N-(3-(6-((3-모폴리노페닐)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드)의 약력학적 행동을 마우스에서 평가했다. 본원에서 사용된 바와 같이, "시험 화합물"은 화합물 3을 나타낸다. 본 연구는 복용 그룹당 3 마리의 동물을 사용하여 수행되었다. 동물은 하기와 같이 복용되었다: a) 그룹 1은 i.v. 투여로 5 mg/kg의 시험 화합물을 투여했고; b) 그룹 2는 경구 위관영양법에 의해 시험 화합물의 염기성 형태를 사용하여 10 mg/kg으로 복용되었고; c) 그룹 3은 경구 위관영양법에 의해 시험 화합물의 HCl 염을 사용하여 10 mg/kg으로 복용되었다. 시험 화합물의 혈장 농도는 하기 시점에서 채취된 샘플에 대해 결정되었다: 0.08, 0.25, 0.50, 1, 2, 4, 8, 및 24 시간. i.v. 및 경구 복용을 위한 각 시점에서 평균 혈장 농도는 도 7에서 보여준다. 개별적인 값은 평균의 25% 이내였다. 데이터는 표 X에서 보여주는 표준 약력학적 파라미터를 계산하는데 사용되었다.
Figure 112015043118209-pct00233
* AUC0-t (hr·ng/mL) = 1233; ** "n.a."는 이용불가능한 데이터를 명시한다.
표 I의 화합물 3과 일치하는 대표적인 개시 화합물, 화합물 3 (N-(3-(6-((3-모폴리노페닐)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드)의 약력학적 행동을 또한 랫트에서 평가했다. 연구는 이하에서 보여진 바와 같이 각 그룹에서 3 마리의 수컷 스프래그 다우리 랫트를 사용하여 수행되었다:
Figure 112015043118209-pct00234
* 단위: mg/kg
** 단위: mL/kg
*** 단위: mg/mL
용액 제형을 하기와 같이 제조했다: (A) 정맥내 경로 ("i.v."): 칭량된 양의 화합물 3 (10.45 mg)을 10 mL 깨끗한 유리 바이알에 이동시켰다. 여기에 0.231 ml의 에탄올 (4.5%)을 부가하고, 소용돌이시키고, 초음파 처리했다. 여기에 1.028 ml의 프로필렌 글리콜 (20%)을 부가하고, 소용돌이시키고, 초음파 처리했다. 1.543 ml의 PEG400 (30%)을 부가하고, 소용돌이시키고, 초음파 처리했다. 마지막으로 2.340 ml의 물 (45.5%)을 서서히 부가하고, 소용돌이시키고, 초음파 처리하여 2 mg/mL 농도의 용액을 제조했다. 최종 용액을 주사기 필터 (0.22μm)를 사용하여 여과하였다; (B) 칭량된 양의 SC-1344 (27.43 mg)을 10 mL 깨끗한 유리 바이알에 이동시켰다. 여기에 0.304 ml의 에탄올 (4.5%)을 부가하고, 소용돌이시키고, 초음파 처리했다. 여기에 1.350 ml의 프로필렌 글리콜 (20%)을 부가하고, 소용돌이시키고, 초음파 처리했다. 2.024 ml의 PEG400 (30%)을 부가하고, 소용돌이시키고, 초음파 처리했다. 마지막으로 3.070 ml의 물 (45.5%)을 서서히 부가하고, 소용돌이시키고, 초음파 처리하여 4 mg/mL 농도의 용액을 제조했다. 최종 용액을 주사기 필터 (0.22μm)를 사용하여 여과하였다.
생분석을 랫트 혈장 샘플에서 화합물 3의 정량화를 위해 적당한 (fit-for-purpose) LC-MS/MS 방법을 사용하여 수행했다. 상기 방법에 대한 보정 곡선 (CC)은 이중 블랭크 및 제로 표준 샘플과 함께 9개의 비-제로 보정 표준으로 구성되었다. 연구 샘플을 2 세트의 품질 대조군 샘플 (6 QC 샘플; 저, 중 및 고 QC 샘플 3중으로)과 함께 분석했다. 간단하게 말하면, LC-MS/MS 방법은 하기 파라미터를 사용했다: a) 구배 이동상 (펌프 A: 수중 0.1% 포름산; 펌프 B: 100% 메탄올); b) XBridge C8, 50 × 4.6 mm, 3.5 μ (Waters) 칼럼; c) 10 μL 주사 용적; d) 1.00 mL/min 유속; e) 3.50 min 실시 시간; f) 10℃ 샘플 냉각기 온도; 및 g) 40℃ 칼럼 오븐 온도. 샘플 보정 곡선은 0.2 μg/mL의 내부 표준 (텔미사르탄)을 사용하여 1.02-1023 ng/mL였다. 간단하게 말하면, 생물학적 샘플을 하기와 같이 제조했다: 50 μL의 샘플을 150 μL의 내부 표준과 혼합하고, 그 다음 혼합물을 800 rpm에서 5분 동안 소용돌이시키고, 그 다음 4000 rpm에서 5 분 동안 원심분리하고; 150 μL의 샘플 상청액을 별개의 튜브로 이동시키고 75 μL의 메탄올: 물 (1:1)로 희석하고, 그 다음 LC/MS/MS에 주사했다.
혈장 약력학적 파라미터를 Phoenix 소프트웨어 (버전 6.3)의 비-구획 분석 툴을 사용하여 계산하고 각 그룹에서 개별 동물로부터 결정했다. 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUC0-t 및 AUCinf), 제거 반감기 (T1/2), 청소능 (CL), 분배 용적 (Vss) 및 평균 체류 시간 (MRT)을 정맥내 그룹으로부터 계산했다. 피크 혈장 농도 (Cmax), 피크 혈장 농도를 달성하는 시간 (Tmax), AUC0-t 및 AUCinf, 및 절대 경구 생체이용률 (F)을 경구 그룹으로부터 계산했다.
평균 혈장 농도-시간 프로파일은 도 10 및 11에서 보여주며, 즉 개별적인 값의 평균 농도 값은 명시된 시점에서 연구 그룹에서의 각 랫트로부터 수득했다. 도 10은 단일 용량의 i.v. 투여 (5 mg/kg) 후 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 보여준다. 도 11은 단일 용량의 경구 위관영양법 (20 mg/kg)에 의한 경구 투여 후 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 보여준다.
랫트에 SC-1344 (5 mg/kg)의 정맥내 용액 투여 후, 평균 AUC0-t 및 T1/2은 각각 1063 ng·h/mL 및 2.71 h였다. SC-1344는 랫트에서 간 혈류보다 조금 더 높은 청소능 (CL) 79.7 mL/min/kg을 보여주었다. SC-1344의 평균 겉보기 정상상태 분배 용적 (Vss)은 7.91 L/kg이었으며, 이것은 체중에 대해 정규화된 총 체중 수분 (즉 0.7 L/kg)보다 대략 11배 더 높다 (표 5).
SC-1344 (20 mg/kg) 용액의 경구 투여 후, 평균 Cmax는 23.1 ng/mL인 것으로 밝혀졌고 평균 AUC0-t는 104 ng.h/mL인 것으로 밝혀졌다. 절대 경구 생체이용률은 2.44 %인 것으로 밝혀졌다 (하기 표 XII)
Figure 112015043118209-pct00235
a 역-외삽된 농도; b AUC0-t 및 명목 용량을 생체이용률 (% F) 계산을 위해 사용했다; c Tmax에 대해 보고된 중앙값 및 범위; d 하나의 동물 데이터; NA: 해당 없음
Figure 112015043118209-pct00236

34. 유망한 생체내 항종양 효과
개시된 화합물의 생체내 효과의 하기 예는 예언적이다. 일반적으로 BTK 키나아제 억제제를 포함하는, Bcr 경로를 억제하는 제제는 암의 전임상 모델에서 효능을 나타낸다. 이전의 예에 기재된 화합물의 생체내 효과가 숙련가에게 공지된 암의 다양한 동물 모델, 예컨대 종양 이종이식 모델에서 보여주는 것으로 기대된다. 이들 모델은 전형적으로 설치류, 가장 흔히 마우스에서 수행되지만, 연구 목표에 편리한 경우 다른 동물 종에서 수행될 수 있다. 본원에 개시된 화합물, 생성물, 및 조성물은 숙련가에게 공지된 암의 다양한 동물 모델, 예컨대 마우스 종양 이종이식 모델에서 생체내 효과를 보여줄 것으로 기대된다.
화합물의 생체내 효과는 마우스 종양 이종이식 연구에서 평가될 수 있으며, 하나의 가능한 연구 프로토콜이 본원에 기재된다. 간단하게 말하면, 세포 (100 mL 배양 배지 중 2 내지 5 x 106)를 무흉선 nu/nu 누드 마우스 (5 내지 6 주령, 18-22 g)의 오른쪽 뒷 옆구리에 피하로 이식했다. 본 발명의 시험 화합물에 대해, 종양 이종이식 연구에 사용된 전형적인 세포주는 BxPC-3일 것이다. 이들 연구를 위한 다른 적합한 세포주는 GRANTA-519, OPM-2, 및 Ramos (RA-1) 세포이다. 세포를 본원에 기재된 바와 같은 이 프로토콜을 위한 수확 전에 배양한다.
이식 후, 종양을 100 mm3로 성장시킨 후 동물을 처리 그룹 (예를 들면 비히클, 양성 대조군 및 다양한 투여 수준의 시험 화합물)으로 랜덤화하고; 그룹당 동물의 수는 전형적으로 8-12 마리이다. 연구 1일은 동물이 이들의 제1 용량을 받은 날에 상응한다. 시험 화합물의 효능은 연구 목표에 의존하는 다양한 길이의 연구에서 결정될 수 있다. 전형적인 연구 기간은 14, 21 및 28일 동안이다. 투여 빈도 (예를 들면 동물이 매일, 격일로, 이틀 간격으로 또는 다른 빈도로 투여되는지)를 시험 화합물의 독성 및 효력에 따라 각 연구에 대해 결정한다. 전형적인 연구 설계는 주말에 회복되도록 시험 화합물의 매일 투여 (M-F)를 수반할 것이다. 연구 내내, 종양 용적 및 체중을 매주 2회 측정한다. 연구 종료시 동물을 안락사시키고 종양을 수확하고 추가 분석을 위해 냉동시킨다.
대안적으로, 마우스 골수종 모델 골수종이 사용될 수 있다. 5T33 다발성 골수종은 C57BL/KaLwRij 마우스에서 동시에 발생하는 일련의 이식가능한 쥣과 골수종 중 하나이다. 간단하게 말하면, 5T33 쥣과 골수 세포를 배양할 수 있고, 그 다음 포유동물 Btk를 과발현시키는 발현 벡터 또는 Btk에 대한 발현 작제물이 없는 대조군 벡터로 형질감염시킬 수 있다. 골수종을 억제하는데 있어서 개시된 화합물의 효능은 C57BL/KaLwRij의 꼬리 정맥 내로 5 x 105 5T33 세포 (100 μL PBS)의 주사 후 평가될 수 있다. 전형적으로, 각 처리 그룹은 10 마리 마우스로 이루어지고 연구 그룹은 하기를 포함한다: a) 대조군 벡터로 형질감염된 5T33 세포로 주입된 동물에서의 약물 처리; b) Btk를 과발현시키는 발현 작제물로 형질감염된 5T33 세포로 주입된 동물에서의 약물 처리; c) 대조군 벡터로 형질감염된 5T33 세포로 주입된 동물에서의 비히클 처리 및 d) Btk를 과발현시키는 발현 작제물로 형질감염된 5T33 세포로 주입된 동물에서의 비히클 처리. 다양한 수준의 약물을 시험할 수 있고, 투여 경로는 각각의 전달 경로 및 특정한 화합물 용해도에 대해 적합한 비히클의 이용가능성에 따라 경구 전달, i.p. 주사, 또는 i.v. 주사에 의해 투여될 수 있다. 약물-처리된 마우스가 4 주 동안 지속되는 혈청 인간 면역글로불린 수준을 기준으로 하여 완전 관해(complete remission)에 도달할 때 또는 대조군 마우스가 높은 종양 부담으로 인하여 고통받을 때 실험을 종료한다. 이 모델은 또한 또 하나의 항-골수종 제제, 예를 들면 보르테즈밉과 조합하여 사용된 개시된 화합물의 치료 효과를 평가하는데 사용될 수 있다. 각 연구 그룹에서의 동물은 종양 부담 및 골 손상에 대해 평가된다.
예를 들면, 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체는, 암의 동물 모델에서 항종양 활성 및/또는 증가된 생존과 같은 생체내 효과를 보여줄 것으로 기대된다:
Figure 112015043118209-pct00237
,
식에서 R1은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR8aR8b, ―NHR10, ―(C＝O)NHR10, 및 ―SO2R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar1로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar1은, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R21로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R21은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R10은 Ar2 및 ―(C1-C6 알킬)―Ar2로부터 선택되고; 여기서 Ar2는, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Cy1로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐이고; 여기서 Cy1은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 R2은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR11aR11b, 및 ―SO2R12로부터 선택되거나; 또는 식에서 R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R11a 및 R11b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar3로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar3은, 존재할 때, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R22로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R22은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R3은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹이다:
Figure 112015043118209-pct00238
,
여기서 R30은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R31a 및 R31b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R15로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R15은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R32a 및 R32b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―SO2R16, 및 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹로부터 독립적으로 선택되고:
Figure 112015043118209-pct00239
여기서 각각의 R16은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 z는 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고; 여기서 각 경우의 R90은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R33은 ―Cy2; ―O―(CR51aR51b)m―Cy2, 및 ―NR50―(CR51aR51b)m―Cy2로부터 선택되고; 여기서 m은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; 여기서 R50은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각 경우의 R51a 및 R51b은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Cy2은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R5은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 식에서 R6은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 식에서 각각의 R7a 및 R7b는 수소, C1-C6 알킬, 및 ―(C1-C3 알킬)―N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
35. 예언적인 약제학적 조성물의 예
이들 실시예를 통해 사용된 "활성 성분"은 하나 이상의 개시된 화합물, 또는 개시된 제조 방법의 생성물에 관한 것이다. 예를 들면, 활성 성분은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 것으로 이해된다:
Figure 112015043118209-pct00240
,
식에서 R1은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR8aR8b, ―NHR10, ―(C＝O)NHR10, 및 ―SO2R9로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar1로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar1은, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R21로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R21은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R10은 Ar2 및 ―(C1-C6 알킬)―Ar2로부터 선택되고; 여기서 Ar2는, 존재할 때, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Cy1로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐이고; 여기서 Cy1은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 R2은 수소, 할로겐, ―CN, ―NH2, ―OH, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―(C1-C6 알킬)―NR11aR11b, 및 ―SO2R12로부터 선택되거나; 또는 식에서 R1 및 R2는 임의로 공유결합되고, 중간체 탄소 및 0-2 개의 헤테로원자와 함께, 할로겐, ―OH, ―CN, ―NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R11a 및 R11b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 Ar3로부터 선택되고; 여기서 각각의 Ar3은, 존재할 때, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R22로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R22은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R3은 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹이다:
Figure 112015043118209-pct00241
,
여기서 R30은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R31a 및 R31b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 및 ―SO2R15로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R15은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R32a 및 R32b은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노할로알킬옥시, C1-C6 폴리할로알킬옥시, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, ―SO2R16, 및 하기식으로 나타낸 구조를 갖는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
Figure 112015043118209-pct00242
여기서 각각의 R16은, 존재할 때, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 모노알킬아미노, 및 C1-C6 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 z는 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고; 여기서 각 경우의 R90은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R33은 ―Cy2; ―O―(CR51aR51b)m―Cy2, 및 ―NR50―(CR51aR51b)m―Cy2로부터 선택되고; 여기서 m은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; 여기서 R50은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각 경우의 R51a 및 R51b은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Cy2은 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬옥시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환된 5-원 또는 6-원 C3-C6 헤테로사이클이고; 식에서 각각의 R4a, R4b, R4c, 및 R4d은 수소, 할로겐, ―NH2, ―OH, ―CN, C1-C6 알킬, C1-C6 모노할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 식에서 R5은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 식에서 R6은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 그리고 식에서 각각의 R7a 및 R7b는 수소, C1-C6 알킬, 및 ―(C1-C3 알킬)―N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 제형에 대한 레시피의 전형적인 예는 하기 주어진 바와 같다. 본 발명에 따라 개시된 화합물을 원하는 투여량으로 다양한 다른 투여 형태 예컨대, 충전된 젤라틴 캡슐, 액체 에멀젼/서스펜션, 연고, 좌약 또는 씹을 수 있는 정제 형태가 본원에 적용될 수 있다. 적합한 투여 형태를 제조하기 위한 다양한 종래의 기술은 예언적인 약제학적 조성물, 예컨대 본원 및 표준 참조 텍스트, 예를 들면 영국 및 미국 약전, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.) 및 Martindale The Extra Pharmacopoeia (London The Pharmaceutical Press)에 개시된 것들을 제조하는데 사용될 수 있다.
이 참조의 개시내용은 이로써 본원에 참고로 편입된다.
a. 경구 투여용 약제학적 조성물
정제는 하기와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00243

대안적으로, 약 100 mg의 개시된 화합물, 50 mg의 락토오스 (1수화물), 50 mg의 옥수수 전분 (원상태), 10 mg의 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (예를 들면 BASF, Ludwigshafen, Germany로부터 입수) 및 2 mg의 마그네슘 스테아레이트를 한 정제당 사용한다. 활성 구성성분, 락토오스 및 전분의 혼합물은 수중 PVP의 5% 용액 (m/m)과 과립화된다. 건조 후, 상기 과립을 마그네슘 스테아레이트와 5분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 통상적 정제 압착기를 사용하여 성형한다 (예를 들면 정제 포맷: 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm). 적용된 성형 강도는 전형적으로 약 15 kN이다.
대안적으로, 개시된 화합물은 경구 사용을 위해 제형화된 서스펜션으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 약 100-5000 mg의 원하는 개시된 화합물, 1000 mg의 에탄올 (96%), 400 mg의 크산탄 검, 및 99 g의 물을 교반하면서 배합한다. 따라서 약 10-500 mg의 원하는 개시된 화합물이 10 ml의 경구 서스펜션으로 제공될 수 있다.
이들 예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따르는 화합물 중의 어느 것으로, 특히 동일한 양의 예시된 화합물 중 어느 것에 의해 대체될 수 있다. 일부 상황에서, 정제 형태 대신에 캡슐, 예를 들면 충전된 젤라틴 캡슐을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 정제 또는 캡슐의 선택은, 부분적으로, 사용되는 특정한 개시된 화합물의 물리화학 특성에 의존적일 것이다.
경구 제제를 제조하기 위한 대안적인 유용한 담체의 예는 락토오스, 수크로오스, 전분, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 결정성 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 글리세린, 나트륨 알기네이트, 아라비아검, 등이다. 이들 대안적인 담체는 원하는 용해, 흡수, 및 제조 특성을 위해 필요한 경우 상기 주어진 것들을 대체할 수 있다.
인간 사용을 위해 약제학적 조성물에 사용하기 위한 정제당 개시된 화합물의 양은 적합한 동물 모델, 예를 들면 랫트 및 적어도 하나의 비-설치류 종에서 수득된 독물학적 및 약력학적 데이터 둘 모두로부터 결정되며, 인간 임상시험 데이터를 기준으로 조정된다. 예를 들면, 개시된 화합물이 정제 투여량 단위당 약 10 내지 1000 mg의 수준으로 존재하는 것이 적절할 것이다.
b. 주사제 용도를 위한 약제학적 조성물
비경구 조성물은 하기와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112015043118209-pct00244
* 활성 성분의 양, 및 활성 성분의 형태, 예를 들면 활성 성분의 특정한 염 형태의 문맥에서 생리적 pH를 유지하기 위해 필요한 바와 같이 조정되는 양.
대안적으로, 정맥내 주사를 위한 약제학적 조성물이 사용될 수 있는데, 상기 조성물은, 약 100-5000 mg의 개시된 화합물, 15 g 폴리에틸렌글리콜 400 및 250 g 염수를 포함하고, 임의로 최대 약 15% 크레모포어 EL, 및 임의로 최대 15% 에틸 알코올, 및 임의로 최대 2 당량의 약제학적으로 적합한 산 예컨대 시트르산 또는 염산과 함께 사용될 수 있다. 그와 같은 주사가능 조성물의 제제는 하기와 같이 달성될 수 있다: 개시된 화합물 및 폴리에틸렌글리콜 400을 교반하면서 물에 용해시킨다. 용액을 멸균 여과 (공극 크기 0.22 μm)하고 무균 조건 하에서 가열 멸균된 주입 병에 충전한다. 주입 병은 고무 밀봉부분으로 밀봉된다.
추가 예에서, 정맥내 주사를 위한 약제학적 조성물이 사용되는데, 상기 조성물은 약 10-500 mg의 개시된 화합물, 표준 염수 용액을 포함하고, 임의로 최대 15 중량%의 크레모포어 EL, 및 임의로 최대 15 중량%의 에틸 알코올, 및 임의로 최대 2 당량의 약제학적으로 적합한 산 예컨대 시트르산 또는 염산과 함께 사용될 수 있다. 제제는 하기와 같이 달성될 수 있다: 원하는 개시된 화합물을 교반하면서 염수 용액에 용해시킨다. 임의로 크레모포어 EL, 에틸 알코올 또는 산을 부가한다. 상기 용액을 멸균 여과 (공극 크기 0.22 μm)하고 무균 조건 하에서 가열 멸균된 주입 병에 충전한다. 주입 병은 고무 밀봉부분으로 밀봉된다.
본 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따르는 화합물 중의 어느 것으로, 특히 동일한 양의 예시된 화합물 중 어느 것에 의해 대체될 수 있다.
인간 사용을 위해 약제학적 조성물에 사용하기 위한 앰플당 개시된 화합물의 양은 적합한 동물 모델, 예를 들면 랫트 및 적어도 하나의 비-설치류 종에서 수득된 독물학적 및 약력학적 데이터 둘 모두로부터 결정되며, 인간 임상시험 데이터를 기준으로 조정된다. 예를 들면, 개시된 화합물이 정제 투여량 단위당 약 10 내지 1000 mg의 수준으로 존재하는 것이 적절할 것이다.
비경구 제제에 적합한 담체는, 예를 들면, 물, 생리적 식염수, 등이며, 이것은 가용화제 또는 pH 조정제로서의 역할을 하는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등과 함께 사용될 수 있다. 비경구 제제는 바람직하게는 투여량 단위당 50 내지 1000 mg의 개시된 화합물을 함유한다.
다양한 변형 및 변화가 본 발명의 범위 또는 정신을 벗어나지 않으면서 본 발명에 이루어질 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 분명할 것이다. 본 발명의 다른 구현예는 본원에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시를 고려하여 당해 분야의 숙련가에게 분명할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되며 본 발명의 실제 범위 및 정신은 하기 청구항들에 의해 명시되는 것으로 의도된다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식으로부터 선택된 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020117895894-pct00286
  2. BTK 기능장애와 연관된 조절되지 않는 세포성 증식의 장애를 갖는 환자에서 BTK 기능장애와 연관된 조절되지 않는 세포성 증식의 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 치료적으로 효과적인 양의 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 장애가 암인 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식인 화합물:
    Figure 112020117895894-pct00287
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식인 화합물:
    Figure 112020117895894-pct00288
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식인 화합물:
    Figure 112020117895894-pct00289
  7. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식인 화합물:
    Figure 112020117895894-pct00290
  8. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식인 화합물:
    Figure 112020117895894-pct00291
  9. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식인 화합물:
    Figure 112020117895894-pct00292

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