CN1439005A - 吡咯取代的2－二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

吡咯取代的2－二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1439005A
CN1439005A CN01807269A CN01807269A CN1439005A CN 1439005 A CN1439005 A CN 1439005A CN 01807269 A CN01807269 A CN 01807269A CN 01807269 A CN01807269 A CN 01807269A CN 1439005 A CN1439005 A CN 1439005A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogen
group
compound
aryl
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN01807269A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1329390C (zh
Inventor
唐彭出
托德·米勒
李小元
孙利
魏忠臣
萨赫扎德·舍拉齐安
梁崇新
托马斯·沃科夫斯基
阿萨德S·尼马塔拉
M·豪利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co LLC
Original Assignee
Pharmacia AB
Sugen LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27391578&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1439005(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia AB, Sugen LLC filed Critical Pharmacia AB
Publication of CN1439005A publication Critical patent/CN1439005A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1329390C publication Critical patent/CN1329390C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及式I的吡咯取代的2－二氢吲哚酮化合物及其可药用的盐，它们调节蛋白激酶的活性，因此预期可用于预防和治疗与蛋白激酶有关的疾病，例如癌症。

Description

吡咯取代的2-二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂
                  交叉参考信息
本申请根据35U.S.C.119(e)提出对2000年2月15日提交的美国专利临时申请60/182,710、2000年7月6日提交的60/216,422和2000年10月27日提交的60/243,532的优先权，它们的公开全部结合在本申请中作为参考。
                    发明背景
发明领域
本发明涉及某些调节蛋白激酶(“PK”)活性的3-吡咯取代的2-二氢吲哚酮。本发明化合物因此可用于治疗与PK活性反常有关的疾病。还公开了含这些化合物的药物组合物，使用含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法及它们的制备方法。
技术状况
以下只作为背景信息提供，不认为是本发明的先有技术。
PK是对蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基的磷酸化起催化作用的酶。这种看起来简单的活性的后果惊人：细胞生长、分化和增殖，即，实际上细胞生命的所有方面都以这样或那样的方式与PK活性有关。另外，PK活性反常与许多疾病有关，包括相对无生命威胁的疾病，如牛皮癣，到极其致命的疾病，例如成胶质细胞瘤(脑癌)。
PK可以方便地分成两类：蛋白酪氨酸激酶(PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)。
PTK活性的一个主要方面是它们与生长因子受体有关。生长因子受体是细胞表面蛋白质。当与生长因子配体结合时，生长因子受体被转化成活性形式，它与细胞膜内表面上的蛋白质相互作用。这导致受体和其它蛋白质的酪氨酸残基上的磷酸化，并导致细胞内部形成与多种胞质信号分子的复合物，这反过来又影响许多种细胞相应，例如细胞***(增殖)、细胞分化、细胞生长、代谢作用对胞外微环境的表达等。更完全的讨论请参阅Schlessinger和Ullrich， Neuron，9：303-391(1992)，该文包括所有附图都象本申请中充分陈述的一样，被引用作为参考。
具有PTK活性的生长因子受体被称作受体酪氨酸激酶(“RTK”)。它们包含一大族具有不同生物活性的跨膜受体。目前，已经确定了至少19种不同的RTK亚族。一个实例是称作“HER”RTK的亚族，它包括EGFR(上皮生长因子受体)、HER2、HER3和HER4。这些RTK组成一个胞外糖基化配体结合域、一个跨膜域和一个胞内胞质催化域，它能将蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化。
另一个RTK亚族包括胰岛素受体(IR)、***I受体(IGF-1R)和与胰岛素受体有关的受体(IRR)。IR和IGF-1R与胰岛素、IGF-1和IGF-II相互作用，形成由两个完全胞外糖基化的α亚基和两个穿过细胞膜并包含酪氨酸激酶域的β亚基构成的异四聚体。
第三个RTK亚族被称作血小板源性生长因子受体(“PDGFR”)组，其中包括PDGFRα、PDGFRβ、CSFIR、c-kit和c-fms。这些受体由含数目不定的免疫球蛋白样环的糖基化胞外域和一个胞内域构成，胞内域中的酪氨酸激酶域被无关的氨基酸序列间断。
另一组因为和PDGFR亚族类似，有时被纳入该组，此组是胎肝激酶“flk”受体亚族。这一组据信是由激酶***域-受体胎肝激酶-1(KDR/FLK-1，VEGF-R2)、flk-1R，flk-4和fms-样酪氨酸激酶1(flt-1)组成。
酪氨酸激酶生长因子受体族的另一成员是成纤维细胞生长因子(“FGF”)受体亚组。这一组包括四种受体，FGFR1-4，和七种配体，FGF1-7。虽然尚未完全确定，但这些受体象是由含有数目不定的免疫球蛋白样环的一个糖基化胞外域和一个其中酪氨酸激酶序列被无关的氨基酸序列区间断的胞内域组成。
酪氨酸激酶生长因子受体族的又一成员是血管内皮生长因子(VEGF“)受体亚组。VEGF是与PDGF相似的二聚的糖蛋白，但在体内有不同的生物功能和靶细胞特异性。特别是，目前认为VEGF在血管生成和血管发展中起主要作用。
在Plowman等， DN&P，7(6)：334-339(1994)中描述了已知的RTK亚族的更全面的名单，该文献连同所有附图，如同本申请充分说明的一样，被引用作为参考。
除了RTK之外，还存在一族完全胞内的PTK，称作“非受体酪氨酸激酶”或“细胞酪氨酸激酶”。本申请中将使用后一名称，缩写为“CTK”。CTK不含胞外和跨膜域。目前已确定了11个亚族(Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes、Fps、Fak、Jak和Ack)中的24种以上的CTK。Src亚族至今为止象是最大的CTK组，包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。关于CTK的更详细的讨论，参看Bolen， Oncogene，8：2025-2031(1993)，该文献连同所有附图，就像本申请充分说明的一样，被引用作为参考。
丝氨酸/苏氨酸激酶(STK)像CTK一样，主要是胞内激酶，尽管有几个STK型的受体激酶。STK是最普通的胞质激酶，即，在细胞器和细胞骨架之外的胞质部分发挥功能的激酶。细胞溶质是细胞内细胞中间代谢和生物合成活性的主要发生地，例如，蛋白质是在细胞溶质内于核糖体上被合成。
RTK、CTK和STK都与多种致病状态有关，其中重要的是包括癌症。与PTK有关的其它致病状态包括但不限于：牛皮癣、肝硬变、糖尿病、血管发展、再狭窄、眼病、类风湿性关节炎和其它炎症、免疫性疾病如自身免疫病、心血管病如动脉粥样硬化，以及多种肾病。
关于癌症，为解释促使肿瘤发展的细胞过量增殖而提出的主要假设中的两个与已知是受PK调节的功能有关。即，已经提出，恶性细胞生长起因于控制细胞***和/或分化的机制的破坏。业已表明，许多原癌基因的蛋白质产物参与了调节细胞生长和分化的信号转导途径。原癌基因的这些蛋白质产物包括以上讨论的胞外生长因子、跨膜生长因子PTK受体(RTK)、胞质PTK(CTK)和胞液STK。
由于和PK有关的细胞活性与多种人类疾病之间有明显的联系，因此在确定调节PK活性的方法方面作了大量努力就毫不足奇了。这些努力的一部分涉及利用以参与实际细胞过程的大分子为样本进行生物模拟的方法(如，突变配体(美国专利申请4,966,849)；可溶性受体和抗体(申请号WO94/10202，Kendall和Thomas， Proc.Nat′l Acad.Sci.，90：10705-09(1994)，Kim等， Nature，362：841-844(1993))；RNA配体(Jelinek等， Biochemistry，33：10450-56)；Takano等，Mol.Bio.Cell，4：358A(1993)；Kinsella等， Exp.Cell.Res. ，199：56-62(1992)；Wright等， J.Cellular Phys.，152：448-57)和酪氨酸激酶抑制剂(WO 94/03427；WO 92/21660；WO 91/15495；WO 94/14808；美国专利5,330,992；Mariani等， Proc.Am.Assoc.Cancer.Res.，35：2268(1994))。
除上述之外，还曾试图确定作为PK抑制剂起作用的小分子。例如，已经提到双-单环、双环和杂环芳族化合物(PCT WO 92/20642)、亚乙烯基氮杂吲哚衍生物(PCT WO 94/14808)和1-环丙基-4-吡啶基喹诺酮(美国专利5,330,992)是酪氨酸激酶抑制剂。苯乙烯基化合物(美国专利5,217,999)、苯乙烯基取代的吡啶基化合物(美国专利5,302,606)、喹唑啉衍生物(欧洲专利申请0 566 266 A1)、硒吲哚和硒化物(PCT WO 94/03427)、三环的多羟基化合物(PCT WO92/21660)和苄基膦酸化合物(PCT WO 91/15495)都被描述为可用于癌症治疗的PTK抑制剂。
                        发明概要
本发明涉及某些3-吡咯取代的2-二氢吲哚酮化合物，它们具有PK调节能力，因此可用于治疗和PK活性反常有关的疾病。
因此，本发明的一个方面涉及式(I)的3-吡咯取代的2-二氢吲哚酮或其可药用的盐：
Figure A0180726900171
其中：
R1是选自氢，卤素，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环基，羟基，烷氧基，-(CO)R15，-NR13R14，-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2是选自氢，卤素，烷基，三卤甲基，羟基，烷氧基，氰基，-NR13R14，-NR13C(O)R14，-C(O)R15，芳基，杂芳基，-S(O)2NR13R14和-SO2R20(其中R20是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R3是选自氢，卤素，烷基，三卤甲基，羟基，烷氧基，-(CO)R15，-NR13R14，芳基，杂芳基，-NR13S(O)2R14，-S(O)2NR13R14，-NR13C(O)R14，-NR13C(O)OR14和-SO2R20(其中R20是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R4选自氢，卤素，烷基，羟基，烷氧基和-NR13R14；
R5选自氢，烷基和-C(O)R10；
R6选自氢，烷基和-C(O)R10；
R7选自氢，烷基，芳基，杂芳基，-C(O)R17和-C(O)R10；或者
R6和R7可以合起来形成基团-(CH2)4-，-(CH2)5-和-(CH2)6-；条件是，R5、R6或R7中至少一个必须是-C(O)R10；
R8和R9独立地选自氢，烷基和芳基；
R10选自羟基，烷氧基，芳氧基，-N(R11)(CH2)nR12和-NR13R14；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14，羟基，-C(O)R15，芳基，杂芳基，-N+(O-)R13R14，-N(OH)R13和-NHC(O)Ra(其中Ra是未被取代的烷基、卤烷基或芳烷基)；
R13和R14独立地选自氢，烷基，氰烷基，环烷基，芳基和杂芳基；或者
R13和R14可以合起来形成一个杂环基；
R15选自氢，羟基，烷氧基和芳氧基；
R16选自羟基，-C(O)R15，-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自烷基，环烷基，芳基和杂芳基；
R20是烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；
n和r独立地是1、2、3或4。
优选的是，R1选自氢，卤素，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环基，羟基，烷氧基，-C(O)R15，-NR13R14，-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自氢，卤素，烷基，三卤甲基，羟基，烷氧基，-NR13R14，-NR13C(O)R14，-C(O)R15，芳基，杂芳基和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢，卤素，烷基，三卤甲基，羟基，烷氧基，-(CO)R15，-NR13R14，芳基，杂芳基，-NR13S(O)2R14，-S(O)2NR13R14，-NR13C(O)R14和-NR13C(O)R14；
R4选自氢，卤素，烷基，羟基，烷氧基和-NR13R14；
R5选自氢，烷基和-C(O)R10；
R6选自氢，烷基和-C(O)R10；
R7选自氢，烷基，芳基，杂芳基，-C(O)R17和-C(O)R10；
R6和R7可以合起来形成基团-(CH2)4-，-(CH2)5-和-(CH2)6-；条件是，R5、R6或R7中至少一个必须是-C(O)R10；
R8和R9独立地选自氢，烷基和芳基；
R10选自羟基，烷氧基，芳氧基，-N(R11)(CH2)nR12和-NR13R14；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14，羟基，-C(O)R15，芳基和杂芳基；
R13和R14独立地选自氢，烷基，环烷基，芳基和杂芳基；
R13和R14可以合起来形成基团-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)2O(CH2)2-和-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-；
R15选自氢，羟基，烷氧基和芳氧基；
R16选自羟基，-C(O)R15，-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自烷基，环烷基，芳基和杂芳基；
n和r独立地是1、2、3或4；或是其可药用的盐。
在本发明的第二方面，涉及一种药物组合物，其中包含一种或多种式(I)化合物或其可药用盐及可药用的赋形剂。
在第三方面，本发明涉及一种治疗有机体中，特别是人体中，由反常的蛋白激酶活性，特别是由受体酪氨酸激酶(RTK)、非受体蛋白质酪氨酸激酶(CTK)和丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶所介导的疾病的方法，该方法包括使有机体服用含式(I)化合物的药物组合物。这些疾病包括但不限于：癌症，糖尿病，肝硬变，心血管病如动脉粥样硬化，血管发展，免疫性疾病如自身免疫病，以及肾病。
在第四方面，本发明涉及一种在体内或体外用本发明化合物调节PK的催化活性，特别是受体酪氨酸激酶(RTK)、非受体蛋白酪氨酸激酶(CTK)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(STK)的催化活性的方法。具体地说，催化活性受本发明化合物调节的受体蛋白激酶是选自EGF，HER2，HER3，HER4，IR，IGF-1R，IRR，PDGFRα，PDGFRβ，CSFIR，C-Kit，C-fms，Flk-1R，Flk4，KDR/Flk-1，Flt-1，FGFR-1R，FGFR-2R，FGFR-3R和FGFR-4R。催化活性受本发明化合物调节的细胞酪氨酸激酶是选自Src，Frk，Btk，Csk，Abl，ZAP70，Fes/Fps，Fak，Jak，Ack，Yes，Fyn，Lyn，Lck，Blk，Hck，Fgr和Yrk。催化活性受本发明化合物调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是选自CDK2和Raf。
在第五方面，本发明涉及使用式(I)化合物制备可用于治疗由反常PK活性介导的疾病的药物。
在第六方面，本发明涉及一种式(II)中间体其中：
R5选自氢，烷基和-C(O)R10；
R6选自氢，烷基和-C(O)R10；
R7选自氢，烷基，芳基，杂芳基，-C(O)R17和-C(O)R10；
R6和R7可以合起来形成基团-(CH2)4-，-(CH2)5-和-(CH2)6-；条件是，R5、R6或R7中至少一个必须是-C(O)R10；
R10选自羟基，烷氧基，芳氧基，-N(R11)(CH2)nR12和-NR13R14；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14，羟基，-C(O)R15，芳基和杂芳基；
R13和R14独立地选自氢，烷基，氰烷基、环烷基，芳基和杂芳基；或者
R13和R14可以合起来形成一个杂环基；
R15选自氢，羟基，烷氧基和芳氧基；
R17选自烷基，环烷基，芳基和杂芳基；
n是1、2、3或4；
优选的是，式II化合物中的R5或R6是-C(O)R10；
R6选自氢和烷基，更优选是氢或甲基；
R5选自氢和烷基，更优选是氢，或者当R6是-COR10时为甲基；
R6选自氢和烷基，更优选是氢，或者当R5是-COR10时为甲基；
R7选自氢，烷基和芳基，更优选是氢、甲基或苯基；
R10选自羟基，烷氧基，-N(R11)(CH2)nR12和-NR13R14；
R11选自氢和烷基，更优选是氢或甲基；
R12选自基团-NR13R14；
R13和R14独立地选自氢或烷基；或者
R13和R14可以合起来形成一个杂环基；
n是1，2或3。
在以上的优选基团中，更优选的中间体化合物基团是其中R5、R6、R11、R12、R13或R14独立地是下面题为“优选实施方案”部分中所述的基团。
在第七方面，本发明涉及制备式(I)化合物的方法。
最后，本发明还涉及通过用本发明的化合物或其盐与表达蛋白质激酶的细胞接触，并监测对该细胞的作用，来确定对该蛋白质激酶的催化活性有调节作用的化合物。
                         发明详述
                           定义
除非另外说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义：
“烷基”指1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，最多到并包括20个碳原子)。含1-4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基，它们独立地选自卤素，羟基，未取代的低级烷氧基；任意被一或多个基团、优选1、2或3个基团取代的芳基，所述基团彼此独立地选自卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基；任意被一或多个基团、优选被1、2或3个基团取代的芳氧基，所述基团彼此独立地选自卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基；环中有1-3个氮原子的6元杂芳基，环中的碳可任意地被一个或多个、优选被1、2或3个彼此独立地是卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代；有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基，其中的碳和氮原子可任意地被一个或多个、优选被1、2或3个彼此独立地是卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代；有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂脂环基，其中的碳和氮(如果存在)可任意地被一个或多个、优选被1、2或3个彼此独立地是卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代；巯基；(未被取代的低级烷基)硫基；芳硫基，它可任意地被一个或多个、优选被1、2或3个彼此独立地是卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代；氰基，酰基，硫代酰基，O-氨基甲酰基，N-氨基甲酰基，O-硫代氨基甲酰基，N-硫代氨基甲酰基，C-酰氨基，N-酰氨基，硝基，N-磺酰氨基，S-磺酰氨基，R18S(O)-，R18S(O)2-，-C(O)OR18，R18C(O)O-和-NR18R19，其中R18和R19独立地选自氢，未被取代的低级烷基、三卤甲基、未被取代的(C3-C6)环烷基、未被取代的低级链烯基、未被取代的低级炔基以及芳基，该芳基可任意地被一个或多个、优选被1、2或3个彼此独立地是卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代。
优选的是，该烷基被1或2个独立地选自以下基团的取代基取代：羟基；有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂脂环基，其中碳和氮(如果存在)可任意地被一个或多个、优选被1、2或3个彼此独立地是卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代；有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基，基团中的碳和氮原子可任意地被一个或多个、优选被1、2或3个彼此独立地是卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代；环中有1-3个氮原子的6元杂芳基，环中的碳原子可任意地被一个或多个、优选被1、2或3个彼此独立地是卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代；或-NR18R19，其中R18和R19各自独立地选自氢、未取代的低级烷基。更优选该烷基被1或2个取代基取代，这些取代基彼此独立地是羟基、二甲基氨基、乙氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-低级烷基哌嗪基、苯基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、三嗪基等。
“环烷基”指3-8元的全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合双环或多环稠合环(“稠合的”环系是指体系中的各环彼此共有一对相邻的碳原子)基，其中一个或多个环可以含一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。
环烷基的非限制性实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。环烷基可以是取代的或未取代的。当被取代的，取代基优选是1或多个，更优选1或2个取代基，它们独立地选自以下基团：未取代的低级烷基，三卤烷基，卤素，羟基，未取代的低级烷氧基；可任意被1或多个、优选1或2个彼此独立地选自卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代的芳基；可任意被1或多个、优选1或2个彼此独立地选自卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代的芳氧基；环中有1-3个氮原子的6元杂芳基，环中的碳原子可任意被1或多个、优选1或2个彼此独立地选自卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代；有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基，其中碳和氮原子可任意被1或多个、优选1或2个彼此独立地选自卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代；有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂脂环基，其中的碳和氮(如果存在)原子可任意被1或多个、优选1或2个彼此独立地选自卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代；巯基，  (未取代的低级烷基)硫基，可任意被1或多个、优选1或2个彼此独立地选自卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代的芳硫基；氰基，酰基，硫代酰基，O-氨基甲酰基，N-氨基甲酰基，O-硫代氨基甲酰基，N-硫代氨基甲酰基，C-酰氨基，N-酰氨基，硝基，N-磺酰氨基，S-磺酰氨基，R18S(O)-，R18S(O)2-，-C(O)OR18，R18C(O)O-和-NR18R19，R18和R19与以上的定义相同。
“链烯基”是指本申请中定义的低级烃基，其中含至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键。代表性的实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-，或3-丁烯基等。
“炔基”是指本申请中定义的低级烃基，其中含至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键。代表性实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-，或3-丁炔基等。
“芳基”是指1-12个碳原子的全碳单环或稠合多环(即，多个环共有相邻的碳原子对)基团，具有完全共轭的π电子体系。芳基的非限制性实例是苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基团优选是1或多个、更优选1、2或3个，最优选1或2个独立地选自以下基团的取代基：未取代的低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、未取代的低级烷氧基、巯基、(未取代的低级烷基)硫基、氰基，酰基，硫代酰基，O-氨基甲酰基，N-氨基甲酰基，O-硫代氨基甲酰基，N-硫代氨基甲酰基，C-酰氨基，N-酰氨基，硝基，N-磺酰氨基，S-磺酰氨基，R18S(O)-，R18S(O)2-，-C(O)OR18，R18C(O)O-和-NR18R19，其中R18和R19的定义同上。最好是，芳基被独立地选自以下基团的一或二个取代基任意取代：卤素，未取代的低级烷基，三卤烷基，羟基，巯基，氰基，N-酰氨基，一或二烷基氨基，羧基或N-磺酰氨基。
“杂芳基”是指有5-12个环原子的单环或稠环(即，共用一对相邻原子的几个环)，其中含1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子是C，此外，还有完全共轭的π电子体系。未取代的杂芳基的非限制实例是吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤和咔唑。杂芳基可以是取代的或未取代的。若是被取代的，取代基优选是一或多个，更优选是1、2或3个，最好是1或2个独立地选自以下基团的取代基：未取代的低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、未取代的低级烷氧基、巯基、(未取代的低级烷基)硫基、氰基，酰基，硫代酰基，O-氨基甲酰基，N-氨基甲酰基，O-硫代氨基甲酰基，N-硫代氨基甲酰基，C-酰氨基，N-酰氨基，硝基，N-磺酰氨基，S-磺酰氨基，R18S(O)-，R18S(O)2-，-C(O)OR18，R18C(O)O-和-NR18R19，其中R18和R19的定义同上。优选的是，该杂芳基可任意地被一或二个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素，未取代的烷基，三卤烷基，羟基，巯基，氰基，N-酰胺基，一或二烷基氨基，羧基或N-磺酰氨基。
“杂脂环基”是指环中有5-9个环原子的单环或稠环基团，其中1或2个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是由0到2的整数)的杂原子，其余的环原子是碳。该环也可以有一或多个双键。但是，该环没有完全共轭的π电子体系。未取代的杂脂环基的非限制性实例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。杂脂环基可以是取代的或是未取代的。若是取代的，取代基优选是一或多个、更优选1、2或3个，最好是1或2个独立地选自以下基团的取代基：未取代的低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、未取代的低级烷氧基、巯基、(未取代的低级烷基)硫基、氰基，酰基，硫代酰基，O-氨基甲酰基，N-氨基甲酰基，O-硫代氨基甲酰基，N-硫代氨基甲酰基，C-酰氨基，N-酰氨基，硝基，N-磺酰氨基，S-磺酰氨基，R18S(O)-，R18S(O)2-，-C(O)OR18，R18C(O)O-和-NR18R19，其中R18和R19的定义同上。最好是，该杂脂环基任选地被独立地选自以下基团的1或2个取代基取代：卤素，未取代的低级烷基，三卤烷基，羟基，巯基，氰基，N-酰氨基，一或二烷基氨基，羧基或N-磺酰胺基。
最好是，该杂脂环基任选地被独立地选自以下基团的1或2个取代基取代：卤素，未取代的低级烷基，三卤烷基，羟基，巯基，氰基，N-酰氨基，一或二烷基氨基，羧基或N-磺酰胺基。
“杂环”是指3-8个环原子的饱和环基，其中一或二个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是从0到2的整数)的杂原子，其余的原子是C，其中1或2个碳原子可任意地被羰基取代。这种杂环基可任意和独立地被选自以下基团的1、2或3个取代基取代：任意取代的低级烷基(被1或2个独立选自羧基或酯基的取代基取代)，卤烷基，氰烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，芳烷基，杂芳烷基，-COR(其中R是烷基)或-COOR(其中R是氢或烷基)。更具体地说，术语杂环基包括但不限于：四氢吡喃基，2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷，哌啶基，N-甲基哌啶-3-基，哌嗪基，N-甲基吡咯烷-3-基，3-吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，硫代吗啉基-1-氧化物，硫代吗啉基-1，1-二氧化物，4-乙氧羰基哌嗪基，3-氧代哌嗪基，2-咪唑烷酮，2-吡咯烷酮，2-氧代高哌嗪基，四氢嘧啶-2-酮，以及它们的衍生物。优选该杂环基任意地被独立地选自以下基团的1或2个取代基取代：卤素，未取代的低级烷基，被羧基取代的低级烷基，酯羟基，一或二烷基氨基。
“羟基”指-OH基团。
“烷氧基”指基团-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基。环戊氧基、环己氧基等。
“芳氧基”指本申请中定义的-O-芳基和-O-杂芳基。代表性实例包括但不限于：苯氧基，吡啶氧基，呋喃氧基，噻吩氧基，嘧啶氧基，吡嗪氧基等，及它们的衍生物。
“巯基”指-SH基团
“烷硫基”指-S-(未取代的烷基)和-S-(未取代的环烷基)。代表性的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。
“芳硫基”代表本申请中定义的-S-芳基和-S-杂芳基。代表性实例包括但不限于：苯硫基、吡啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、嘧啶硫基等及它们的衍生物。
“酰基”代表-C(O)-R″基团，其中R″是选自以下基团：氢，未取代的低级烷基，三卤甲基，未取代的环烷基，任意被一或多个、优选被1、2或3个选自未取代的低级烷基、三卤甲基、未取代的低级烷氧基、卤素和-NR18R19基团的取代基取代的芳基，任意被一或多个、优选被1、2或3个选自未取代的低级烷基、三卤甲基、未取代的低级烷氧基、卤素和-NR18R19基团的取代基取代的杂芳基(通过环碳原子键合)，以及任意被一或多个、优选被1、2或3个选自未取代的低级烷基、三卤甲基、未取代的低级烷氧基、卤素和-NR18R19基团的取代基取代的杂脂环基(通过环碳原子键合)。代表性的酰基包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
“醛”是指其中R″是氢的酰基。
“硫代酰基”是指-C(S)-R″基团，其中R″同本申请中的定义。
“酯”指-C(O)O-R″基团，其中R″的定义同上，但不能是氢。
“乙酰基”代表-C(O)CH3基团。
“卤”基代表氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
“三卤甲基”是指-CX3基团，其中X是本申请中定义的卤基。
“三卤甲磺酰基”代表基团X3CS(＝O)2-，其中X同以上定义。
“氰基”代表基团-C≡N。
“亚甲二氧基”代表基团-OCH2O-，其中两个氧原子与相邻的碳原子结合。
“亚乙二氧基”代表基团-OCH2CH2O-，其中两个氧原子与相邻的碳原子结合。
“S-磺酰胺基”代表基团-S(O)2NR18R19，R18和R19同本申请中的定义。
“N-磺酰胺基”代表-NR18S(O)2R19，其中R18和R19同本申请中的定义。
“O-氨基甲酰基”代表基团-OC(O)NR18R19，其中R18和R19同本申请中的定义。
“N-氨基甲酰基”代表R18OC(O)NR19基团，其中R18和R19同本申请中的定义。
“O-硫代氨基甲酰基”代表基团-OC(S)NR18R19，其中R18和R19同本申请中的定义。
“N-硫代氨基甲酰基”代表基团R18OC(S)NR19-，其中R18和R19同本申请中的定义。
“氨基”代表基团-NR18R19，其中R18和R19都是氢。
“C-酰胺基”代表基团-C(O)NR18R19，其中R18和R19同本申请中的定义。
“N-酰胺基”代表基团R18C(O)NR19-，其中R18和R19同本申请中的定义。
“硝基”指-NO2基团。
“卤烷基”是指如上定义的未被取代的烷基，优选未被取代的低级烷基，在被1或多个相同或不同的卤原子取代后形成的基团，例如-CH2Cl、-CF3-、CH2CF3、-CH2CCl3等。
“芳烷基”是指被一个如上定义的芳基取代的如上定义的未取代的烷基，优选未取代的低级烷基，例如，-CH2-苯基、-(CH2)2-苯基、-(CH2)3-苯基、-CH3CH(CH3)CH2-苯基等及其衍生物。
“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的如上定义的未被取代的烷基。优选未被取代的低级烷基，例如，-CH2-吡啶基、-(CH2)2-嘧啶基、-(CH2)3-咪唑基等及其衍生物。
“一烷基氨基”代表基团-NHR，其中R是如上定义的未被取代的烷基或未被取代的环烷基，例如甲氨基、(1-甲基乙基)氨基、环己基氨基等。
“二烷基氨基”是指基团-NRR，其中R独立地是如上定义的未取代的烷基或未取代的环烷基，例如，二甲基氨基、二乙基氨基、(1-甲基乙基)乙氨基、环己基甲氨基、环戊基甲氨基等。
“氰烷基”是指被1或2个氰基取代的如上定义的未取代的烷基，优选未取代的低级烷基。
“任意的”或“任意地”是指随后描述的事件或情况可以但不必须发生，而且这种描述包括了该事件或情况发生和不发生的情形。例如，“杂环基可任意地被一个烷基取代”是指该烷基可以存在，但不必须存在，并且该描述包括了杂环基被烷基取代和不被烷基取代两种情形。
术语“2-二氢吲哚酮”、“二氢吲哚-2-酮”和“2-氧代吲哚”在本申请中可互换使用，代表化学结构如下的分子：术语“吡咯”代表化学结构如下的分子：
术语“吡咯取代的2-二氢吲哚酮”和“3-吡咯亚基-2-二氢吲哚酮”在本申请中可互换使用代表具有式(1)所示一般结构的化合物。
分子式相同、但其原子成键的本质或顺序或者原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称作“非对映体”，而彼此是不能重叠的镜像的异构体被称作“对映体”。当化合物有一个不对称中心时，例如，它与四个不同的基团键合时，可能有一对对映体。对映体可以用其不对称中心的绝对构型表征，并按照Cahn和Prelog的R-和S-排序规则或者分子使偏振光平面偏转的方式来描述，分成右旋或左旋(即，分别作为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以以个别对映体或其混合物的形式存在。含等比例的对映体的混合物被称作“外消旋混合物”。
本发明化合物可以有一个或多个不对称中心，因此这些化合物可以被制备成个别的(R)-或(S)-立体异构体或它们的混合物。例如，如果式(I)化合物中的R6取代基是2-羟基乙基，则该羟基所连接的碳是一个不对称中心，因此式(I)化合物可以以(R)或(S)型立体异构体形式存在。除非另外指明，申请书和权利要求中具体化合物的描述或命名都打算包括个别的对映体及它们的混合物(外消旋的或非消旋的)。立体化学结构的测定和立体异构体的分离方法是本领域熟知的(参见“Advanced Organic Chemistry”(高等有机化学)第4章的讨论，第4版，J.March，John Wiley & Sons，New York，1992)。
式(I)化合物可以显示出互变异构和结构异构化作用。例如，本发明所述的化合物可以对于连接2-二氢吲哚酮部分和吡咯部分的双键采取E或者Z构型，或者可以是E型和Z型的混合物。本发明包括具有调节RTK、CTK和/或STK活性能力的任何互变异构或结构异构形式及其混合物，而且不限于任何一种互变异构或结构异构形式。
“药物组合物”是指本申请所述的一种或多种化合物或其生理上/药学上可接受的盐或前药，与其它化学组分，例如生理上/药学上可接受的载体和赋形剂形成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体施用化合物。
式(I)化合物也可以作为前药起作用。“前药”是指在体内转化成母体药物的试剂。前药常常有用，因为在某些情形它们比母体药物更容易服用。例如，它们可能是以口服方式生物可利用的，而母体药物则不是。前药也可能比母体药物有更高的在药物组合物中的溶解度。前药的一个非限制性实例是本发明的一种化合物，它以酯的形式(“前药”)给药以有利于对细胞膜的穿透，此时水溶性对于迁移率不利，而后则经过代谢水解成羧酸，这种活性实体一旦在细胞之内，水溶性是有利的。
前药的另一实例可以是短的多肽，例如但不限于2-10个氨基酸的多肽，它经由末端氨基与本发明化合物的羧基结合，其中该多肽在体内水解或代谢，释放出活性分子。式(I)化合物的前药是在本发明的范围之内。
另外，还考虑式(I)化合物在有机体内，例如人体内，会被酶代谢，产生出能调节蛋白激酶活性的代谢物。这些代谢物是在本发明的范围之内。
这里所说的“生理上/药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害所服用化合物的生物活性及性能的那些载体和稀释剂。
“可药用的赋形剂”是指加到药物组合物中进一步有利于化合物的服用的惰性物质。赋形剂的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
这里所用的“可药用盐”一词是指保留了母体化合物的生物效力和性质的那些盐。这些盐包括：
(1)通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸反应得到的酸加成盐，无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和高氯酸等，有机酸的实例包括乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等。优选盐酸或(L)-苹果酸，例如5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺的L-苹果酸盐；或
(2)当母体化合物中存在的酸质子被金属离子(例如碱金属离子，碱土离子或铝离子)置换形成的盐，或与有机碱(如乙醇胺，二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、N-甲基葡糖胺等)形成的配位化合物。
“PK”是指受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)、非受体或“细胞”酪氨酸激酶(CTK)及丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)。
“方法”是指实现指定任务的方式、手段、技术和步骤，包括但不限于，化学、药学、生物、生物化学及医学领域的实践者已知的，或容易根据已知的方式、手段、技术和步骤发展的那些方式、手段、技术和步骤。
“调节作用”或“调节”是指RTK、CTK和STK的催化活性的变化。具体地说，调节是指RTK、CTK和STK的催化活性的活化，优选RTK、CTK和STK的催化活性以与它们所接触的化合物的浓度有关的方式被活化或抑制，或者更优选地，RTK、CTK和STK的催化活性的抑制。
“催化活性”指酪氨酸在RTK和/或CTK的直接或间接影响下的磷酸化速率，或丝氨酸与苏氨酸在STK的直接或间接影响下的磷酸化速率。
“接触”是指本发明化合物与靶物PK以这样的方式会聚在一起，使得化合物能够直接地，即通过与激酶本身的相互作用，或者间接地，即，通过与激酶的催化活性所依赖的另一分子的相互作用，影响PK的催化活性。这种“接触”可以“在活体外”于试管、培养皿或类似物中完成。在试管中，接触可以只涉及要考虑的一种化合物和一种PK，也可以涉及整个细胞。细胞也可以保持或生长在细胞培养皿中并在该环境下与化合物接触。在这一方面，具体的化合物影响与PK有关的疾病的能力，即，下面定义的化合物IC50值，可以在试图将化合物用于更复杂的生命体体内之前先作测定。对于有机体外的细胞，有许多实现PK与化合物接触的方法，它们是本领域技术人员所熟知的，包括但不限于直接的细胞显微注射和许多跨膜载体技术。
“体外”是指在人工环境中，例如但不限于，在试管或培养基中进行的步骤。
“体内”指在生命体内，例如但不限于，在小鼠、大鼠或兔内进行的步骤。
“与PK有关的疾病”、“PK驱动病”和“反常的PK活性”均指以不适当的，即过低或者更常见的过高PK催化活性为特征的病症，其中具体的PK可以是RTK、CTK或STK。不适当的催化活性可以由以下任一原因造成：(1)在通常不表达PK的细胞中表达PK，(2)PK表达增高导致不良的细胞增殖、分化和/或生长，或(3)PK表达减弱导致不良的细胞增殖、分化和/或生长减小。PK活性过高是指编码特定PK的基因的扩增或者可能与细胞增殖、分化和/或生长紊乱有关的PK活性水平的产生(即，随着PK水平增高，细胞性疾病的一种或多种症状的严重性增加)。过低活性当然是其反面，这时细胞性疾病的一种或多种症状随PK活性水平减小而增加。
“治疗”是指减轻或消除PK介导的细胞性疾病和/或其附带症状。特别是关于癌，这些名词直接意味着癌症患者的预期寿命将会增加，或者一种或多种疾病症状将会减少。
“有机体”是指包含至少一个细胞的任何生命实体。一个生命体可以简单到是例如单个的真核细胞，或者复杂到是哺乳动物，包括人。
“治疗有效数量”是指能将要治疗的疾病的一种或多种症状减轻到一定程度的化合物服用量。就癌症治疗而言，治疗有效量是指具有以下效果的服药量：
(1)减小肿瘤的尺寸；
(2)抑制(即，减慢至某种程度，最好是停止)肿瘤转移；
(3)将肿瘤生长抑制至某种程度(即，减慢至某种程度，最好是停止)；和/或
(4)将与癌症有关的一种或多种症状减轻至某种程度(或者最好是消除)。
“监测”意味着观察或检测化合物与表达特定PK的细胞相接触的效果。观察或检测的效果可以是细胞表型、PK催化活性或PK与天然结合伙伴相互作用的变化。观察或检测这些效果的技术是本领域所熟知的。
上面提到的效果是选自本发明最后一方面中细胞表型的变化或不变化，蛋白激酶的催化活性的变化或不变化，或是该蛋白激酶与天然结合伙伴的相互作用的变化或不变化。
“细胞表型”是指细胞或组织的外观，或者细胞或组织的生物学功能。细胞表型的非限制性实例是细胞尺寸、细胞生长、细胞增殖、细胞分化、细胞存活、编程性细胞死亡，以及营养的摄入和利用。这些表型特征是可以用本领域熟知的技术测量的。
“天然结合伙伴”指细胞中与特定PK结合的多肽。天然结合伙伴可以在PK介导的信号转导过程中起传播信号的作用。天然结合伙伴与PK的相互作用的变化可显示为PK/天然结合伙伴复合物的浓度增高或减小，并因此造成PK介导信号转导的能力有可观察到的变化。
本发明的代表性化合物示于下面表1中。表1
Figure A0180726900341
Figure A0180726900361
Figure A0180726900391
Figure A0180726900401
Figure A0180726900411
Figure A0180726900421
Figure A0180726900431
Figure A0180726900441
Figure A0180726900451
Figure A0180726900531
Figure A0180726900551
Figure A0180726900561
Figure A0180726900581
化合物的编号与实施例部分中的实施例号相对应。即，表1中化合物1的合成在实施例1中说明。表1中列出的化合物只是示例性化合物，不应被认为是以任何方式对本发明的限制。
                   优选实施方案
虽然在本发明概要部分陈述了最广泛的定义，但是以下的式(I)化合物是优选化合物。
(1)一组优选的式(I)化合物是其中R1、R3和R4为氢的化合物。
(2)另一组优选的式(I)化合物中R1、R2和R4为氢的化合物。
(3)再一组优选的式(I)化合物中R1、R2和R3为氢。
(4)又一组优选的式(I)化合物中R2、R3和R4为氢。
(5)另一组优选的式(I)化合物中R1、R2、R3和R4为氢。
(6)再一组优选的式(I)化合物中，R5、R6或R7，优选R5或R6，更优选R6是-COR10，其中R10是-NR11(CH2)nR12，其中：
R11是氢或未取代的低级烷基，优选是氢或甲基；
n是2、3或4，优选2或3；
R12是-NR13R14，其中R13和R14各自独立地是烷基，更优选是未取代的低级烷基，或者R13和R14合起来形成一个选自-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-的基团，优选R13和R14独立地是氢、甲基、乙基，或者合起来形成吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基。
更优选的是，上述(6)中的R5或R6是N-(2-二甲基氨乙基)氨基羰基、N-(2-乙基氨乙基)-N-甲基氨基羰基、N-(3-二甲基氨丙基)氨基羰基、N-(2-二乙基氨乙基)氨基羰基、N-(3-乙基氨丙基)氨基羰基、N-(3-二乙基氨丙基)氨基羰基、3-吡咯烷-1-基-丙基氨基羰基、3-吗啉-4-基丙基氨基羰基、2-吡咯烷-1-基乙氨基羰基、2-吗啉-4-基乙氨基羰基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氨基羰基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基羰基、2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙氨基羰基或2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙氨基羰基，更为优选的是N-(2-二乙基氨乙基)氨基羰基或N-(2-乙基氨乙基)氨基羰基。
(7)另一组优选的式(I)化合物中，R5、R6或R7，优选R5或R6，更优选R6是-COR10，其中R10是-NR13R14，R13是氢，R14是烷基，优选是被羟基、芳基、杂芳基、杂脂环基或羧基取代的低级烷基，更优选是被羟基、芳基、杂脂环基(如哌啶、哌嗪、吗啉等)、杂芳基或羧基取代的甲基、乙基、丙基或丁基。在这一第(7)组内，更为优选的是，R5和R6是2-乙氧羰基甲基氨基羰基、羧甲基氨基羰基、3-羟基丙基氨基羰基、2-羟基乙基氨基羰基、3-三嗪-1-基丙氨基羰基、三嗪-1-基乙氨基羰基、4-羟基苯基乙氨基羰基、3-咪唑-1-基丙基氨基羰基、吡啶-4-基甲氨基羰基、2-吡啶-2-基乙氨基羰基或2-咪唑-1-基乙氨基羰基。
(8)另一组优选的式(I)化合物中，R5、R6或R7，优选R5或R6，更优选R6是-COR10，其中R10是-NR11(CH2)nR12，其中：
R11是氢或烷基，优选是氢或甲基；
n是2、3或4，优选是2或3；
R12是-NR13R14，其中R13和R14合起来形成一个杂环，优选含羰基和1或2个氮原子的5、6或7元杂环。R5或R6优选是2-(3-乙氧羰基甲基哌嗪-1-基)乙氨基羰基，2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氨基羰基，2-(咪唑烷-1-基-2-酮)乙氨基羰基，2-(四氢嘧啶-1-基-2-酮)乙氨基羰基，2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氨基羰基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基羰基、3-(3-乙氧羰基甲基哌嗪-1-基)丙氨基羰基、3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙氨基羰基，3-(咪唑烷-1-基-2-酮)丙氨基羰基，3-(四氢嘧啶-1-基-2-酮)丙氨基羰基，3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氨基羰基，2-(2-氧代高哌啶-1-基)乙氨基羰基或3-(2-氧代高哌啶-1-基)丙氨基羰基。
(9)另一组优选的式(I)化合物中，R5、R6或R7，优选R5或R6，更优选R6是-COR10，其中：
(a)R10是-NR11(CH2)nR12，其中：
R11是氢或烷基，优选是氢或甲基；
n是2、3或4，优选是2或3；
R12是-NR13R14，其中R13是氢，R14是氰烷基或-NHCORa，Ra是烷基；或者
(b)R10是-NR13R14，其中R13和R14合起来形成一个环中不含羰基的杂环。最好是，R5或R6是2-(2-氰基乙氨基)乙氨基羰基，2-(乙酰氨基)乙氨基羰基，吗啉羰基，哌啶-1-基羰基，2-氰甲基氨乙基氨基羰基或哌啶-1-基羰基。
(10)另一组优选的式(I)化合物中，R5是-COR10，其中R10是-NR13R14，R13是氢，R14是被羟基取代的低级烷基、被羟基烷氨基取代的低级烷基、羧基或-NR18R19，其中R18和R19独立地是氢或未取代的低级烷基，更优选R5是2-〔(二乙基氨基)-2-羟基乙基〕氨基羰基、2-(N-乙基-N-2-羟基乙氨基)乙氨基羰基、羧甲基氨基羰基或2-(2-羟基乙氨基)乙氨基羰基。
(11)另一组优选的式(I)化合物中，R6是-COR10，其中R10是-NR13R14，R13是氢，R14是被羟基取代的低级烷基、羟烷基氨基取代的低级烷基、羧基或-NR18R19，其中R18和R19独立地是氢或未取代的低级烷基，更优选R6是〔2-(二乙基氨基)-2-羟基)乙氨基羰基、2-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)乙氨基羰基、羧甲基氨基羰基或2-(2-羟乙基氨基)乙氨基羰基。
(12)另一组优选的式(I)化合物中，R5是-COR10，其中R10是-NR11(CH2)nR12，R12是-N+(O-)NR13R14或-N(OH)R13，其中R13和R14独立地选自氢和未取代的低级烷基，优选R5是2-(N-羟基-N-乙氨基)乙氨基羰基或2-〔N+(O-)(C2H5)2〕乙氨基羰基。
(13)另一组优选的式(I)化合物中，R6是-COR10，其中R10是-NR11(CH2)nR12，R12是-N+(O-)NR13R14或-N(OH)R13，其中R13和R14独立地选自氢和未取代的低级烷基，优选R6是2-(N-羟基-N-乙氨基)乙氨基羰基或2-〔N+(O-)(C2H5)2〕乙氨基羰基。
(14)在以上的优选组(6)-(13)中，当R5是-COR10时，则更优选的一组化合物是其中：
R6选自氢和烷基，优选氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基或正丁基，更优选氢或甲基；和
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基和-C(O)R17，其中R17是羟基、烷基或芳基，更优选是氢、甲基、乙基、异丙基、正、异或叔丁基、苯基、苯甲酰、乙酰基或羧基，更优选是甲基、氢或苯基。
(15)在以上的优选组(6)-(13)中，当R5是-COR10时，则更优选的一组化合物是其中R6和R7合起来形成-(CH2)4-的化合物。
(16)在以上的优选组(6)-(13)中，当R6是-COR10时，则更优选的一组化合物是其中：
R5选自氢和烷基，优选氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基或正丁基，更优选氢或甲基；和
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基和-C(O)R17，其中R17是羟基、烷基或芳基，更优选是氢、甲基、乙基、异丙基、正、异或叔丁基、苯基、苯甲酰、乙酰基或羧基，更优选是甲基、氢或苯基。
(17)在以上的优选和更优选组(6)-(16)中，一组更为优选的化合物是其中：
R1是氢、烷基、-C(O)NR8R9、未取代的环烷基或芳基，优选是氢、苯基、3，4-二甲氧基苯氨基羰基、4-甲氧基-3-氯苯基氨基羰基，更优选是氢或甲基，最优选是氢；
R2是氰基、氢、卤素、低级烷氧基、芳基或-S(O)2NR13R14，其中R13是氢，R14是氢、芳基或烷基，优选R2是氢、氯、溴、氟、甲氧基、乙氧基、苯基、二甲基氨基磺酰基、3-氯苯基氨基磺酰基、羧基、甲氧基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、苯基氨基磺酰基、吡啶-3-基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基，更优选是氢、氟或溴；
R3是选自氢、低级烷氧基、-C(O)R15、-NR13R14、芳基(优选任意被1或2个选自低级烷基、卤素或低级烷氧基的取代基取代的芳基)和杂芳基(优选任意被1或2个选自低级烷基、卤素或低级烷氧基的取代基取代的杂芳基)，优选是氢、甲氧基、羧基、苯基、吡啶-3-基、3，4-二氯苯基、2-甲氧基-5-异丙基苯基、4-正丁基苯基、3-异丙基苯基，更优选是氢或苯基；和
R4是氢。
(18)另一组更优选的式(I)化合物是其中：
R1是氢、烷基、-C(O)NR8R9、未取代的环烷基或芳基，优选是氢、3，4-二甲氧基苯氨基羰基、4-甲氧基-3-氯苯氨基羰基，更优选是氢或甲基，特别是氢；
R2是氰基、氢、卤素、低级烷氧基、芳基或-S(O)2NR13R14，其中R13是氢，R14是氢、芳基或烷基，优选R2是氢、氯、溴、氟、甲氧基、乙氧基、苯基、二甲基氨基磺酰基、3-氯苯基氨基磺酰基、羧基、甲氧基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、苯基氨基磺酰基、吡啶-3-基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基，更优选是氢、氟或溴；
R3是选自氢、低级烷氧基、-C(O)R15、-NR13R14、芳基(优选任意被1或2个选自低级烷基、卤素或低级烷氧基的取代基取代的芳基)和杂芳基(优选任意被1或2个选自低级烷基、卤素或低级烷氧基的取代基取代的杂芳基)，优选是氢、甲氧基、羧基、苯基、吡啶-3-基、3，4-二氯苯基、2-甲氧基-5-异丙基苯基、4-正丁基苯基、3-异丙基苯基，更优选是氢或苯基；和
R4是氢。
在以上的优选组(18)中，更优选的一组化合物是其中：
R5是-COR10，其中R10与发明概述中的定义相同，优选是发明概述中定义的-NR11(CH2)nR12或-NR13R14；
R6是选自氢和烷基，优选是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基或正丁基，更优选是氢或甲基；和
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基和-C(O)R17，其中R17是羟基、烷基或芳基，R7优选是氢、甲基、乙基、异丙基、正、异或叔丁基、苯基、苯甲酰、乙酰基或羧基，更优选是甲基、氢或苯基。
在以上的优选组(18)中，另一组更优选的化合物是其中：
R6是-COR10，其中R10与发明概述中的定义相同，优选是发明概述中定义的-NR11(CH2)nR12或-NR13R14；
R5是选自氢和烷基，优选是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基或正丁基，更优选是氢或甲基；和
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基和-C(O)R17，其中R17是羟基、烷基或芳基，R7优选是氢、甲基、乙基、异丙基、正、异或叔丁基、苯基、苯甲酰、乙酰基或羧基，更优选是甲基、氢或苯基。
(19)另一组优选的式(I)化合物中：
R1和R4是氢；
R2是选自氢、卤素、低级烷氧基、-C(O)R15和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、低级烷氧基、-C(O)R15、-S(O)2NR13R14、芳基和杂芳基；
R5是-C(O)R10；
R6选自氢和低级烷基；
R7选自氢、低级烷基和-C(O)R17。
本发明的另一优选的实施方案是，在结构如(15)中所述的化合物中：
R10是选自羟基、低级烷基和-NR11(CH2)nR12，其中：
n是2或3；
R11选自氢和低级烷基；
R12选自芳基和-NR13R14。
本发明的又一优选的实施方案是，在结构如前两段所述的化合物中，R13和R14独立地选自氢、低级烷基、以及合起来构成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-。
(20)本发明的另一优选的实施方案是一种化合物，其中：
R1选自氢、低级烷基、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自氢、卤素、芳基和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、低级烷基、低级烷氧基、芳基、杂芳基和-C(O)R15；
R4是氢；
R5选自氢和低级烷基；
R6是-C(O)R10；
R7选自氢、低级烷基和芳基；
R16选自羟基和-C(O)R15；
r是2或3。
本发明的一项优选实施方案是结构如上段所述的化合物，其中R3是任意被一或多个选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代的芳基。
(21)同样，本发明一项优选的化合物中：
R1选自氢、低级烷基、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自氢、卤素、芳基和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、低级烷基、低级烷氧基、芳基、杂芳基和-C(O)R15；
R4是氢；
R5选自氢和低级烷基；
R6是-C(O)R10；
R7选自氢、低级烷基和芳基；
R16选自羟基和-C(O)R15；
r是2或3。
R10是选自羟基、低级烷氧基、-NR13R14和-NR11(CH2)nR12，其中n是1、2或3，R11是氢，R12选自羟基、低级烷氧基、-C(O)R15、杂芳基和-NR13R14。
(22)本发明的另一优选实施方案是其中结构如上段所述的化合物，其中R13和R14独立地选自氢、低级烷基、杂芳基以及合起来形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-。
(23)本发明的另一优选实施方案是这样一种化合物，其中：
R1是-C(O)NR8R9，其中R8是氢，R9是任意被一个或多个选自卤素、羟基和低级烷氧基的基团取代的芳基；
R2选自氢、卤素、芳基和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、低级烷基、低级烷氧基、芳基、杂芳基和-C(O)R15；
R4是氢；
R5选自氢和低级烷基；
R6是-C(O)R10；
R7选自氢、低级烷基和芳基；
R16选自羟基和-C(O)R15；和
r是2或3。
(24)本发明的又一优选实施方案是这样一种化合物，其中：
R1是选自氢和低级烷基；
R2选自氢、卤素、低级烷氧基、芳基、-C(O)R15和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、卤素、芳基、杂芳基和-C(O)R15；
R4是氢；
R5是-C(O)R10；
R6和R7合起来形成一个-(CH2)4-基团。
在结构如上段所述的化合物中，优选的实施方案是，R10选自羟基、烷氧基、-NR13R14和-NH(CH2)nNR13R14，其中n是2或3。
本发明的优选实施方案是，在具有以上两段所述结构的化合物中，R13和R14独立地选自氢、低级烷基以及合起来形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-。
                        应用
催化活性受本发明化合物调节的PK包括两类蛋白质酪氨酸激酶：受体酪氨酸激酶(RTK)和细胞酪氨酸激酶(CTK)，以及丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)。RTK介导的信号转导是通过与特异的生长因子(配体)的胞外相互作用引发的，继之以受体二聚化，内在蛋白酪氨酸激酶活性的瞬时激发和磷酸化。这样就产生了用于胞内信号转导分子的结合位并导致与一大类促进合适的细胞响应(例如，细胞***，对胞外微环境的代谢作用等)的胞质信号分子的复合物的形成。参见，Schlessinger和Ullrich，1992， Neuron 9：303-391。
已经指出，生长因子受体上的酪氨酸磷酸化位点对于信号分子的SH2(src同源性)域起着高亲合性结合位的作用。Fantl等，1992， Cell，69：413-423；Songyang等，1994， Mol.Cell.Biol.14：2777-2785；Songyang等，1993， Cell，72：767-778；及Koch等，1991， Science，252：668-678。已经确定了与RTK结合的几种胞内底物蛋白。它们可以分成两大组：(1)有催化域的底物，和(2)缺少该域，但作为衔接子起作用并与催化活性分子结合的底物。Songyang等，1993， Cell，72：767-778。受体与其底物的SH2域之间的相互作用的特异性由紧靠在磷酸化酪氨酸残基四周的氨基酸残基决定。SH2域和包围着特定受体的磷酸酪氨酸残基的氨基酸序列之间的结合亲和性差异与在其底物磷酸化型式中观察到的差异是一致的。Songyang等，1993， Cell，72：767-778。这些观察指示，各RTK的功能不仅由其表达型式和配体可利用性决定，而且还由受到被特定受体激活的下游信号转导途径的阵列决定。因此，磷酸化提供了一个决定信号途径选择性的重要的调节步骤，该途径中充实了特异生长因子受体及分化因子受体。
由于主要是细胞溶质性的，STK影响细胞的内部生化过程，常常是作为PTK活动的下行响应。STK参与信号传递过程，它引发DNA合成和随后的有丝***，导致细胞分化。
因此，PK信号转导引起的响应中包括细胞增殖、分化、生长和代谢。反常的细胞增殖会造成多种失调和疾病，包括肿瘤(如癌、肉瘤、成胶质细胞瘤和血管瘤)的发展，疾病(如白血病、牛皮癣、动脉粥样硬化、关节炎和糖尿病性视网膜病)及与血管生成和/或血管发展失控有关的其它病症。
为实施本发明，并不需要准确地了解本发明化合物抑制PK的机制。但是，虽然不打算受限于任何特定的机制或理论，据信这些化合物是与PK的催化域中的氨基酸相互作用。PK通常具有两叶结构。其中ATP似乎结合在两叶之间裂缝中的某个区域，该处氨基酸保存在PK之中。PK的抑制剂据信是通过非共价相互作用，例如氢键、范德华力和离子相互作用结合在与上述的ATP和PK结合相同的通用区域。更具体地说，认为本发明化合物的2-二氢吲哚酮组分结合在通常被ATP的腺嘌呤占据的空间里。随后由于2-二氢吲哚核上的各种取代基和对于特定PK是特异性的氨基酸域之间的附加相互作用，可以产生特定分子对特定PK的特异性。于是，不同的二氢吲哚酮取代基可能导致与特定PK的择优结合。这种选择在不同的ATP(或其它核苷酸)结合位上具有活性的化合物的能力，使本发明化合物可以用来把具有此种位点的任何蛋白质作为特定目标。本发明公开的化合物由于与这些蛋白质的相互作用而能够用于这类蛋白质的体外试验并显示出体内治疗效果。
另外，本发明化合物对于很多类固体肿瘤，包括但不限于癌、肉瘤(包括Koposi肉瘤)、成红细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑膜瘤、星形细胞瘤、黑素瘤和成肌细胞瘤的治疗提供了一种治疗方法。本发明也考虑非固体肿瘤癌(例如白血病)的治疗或预防。适应症可以包括但不限于：脑癌、膀胱癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、血癌、肺癌和骨癌。
本发明化合物可以用来预防、治疗和研究的与PK活性不当有关的其它非限制性疾病实例有细胞增生病、纤维变性病和代谢失调症。
本发明可以预防、治疗或进一步研究的细胞增生病包括癌症、血管增生病和胃小球膜细胞增生病。
血管增生病是指与反常的血管生成(血管形成)和血管发展(血管扩展)有关的病症。虽然血管生成和血管发展在许多正常的生理过程例如胚胎发育、黄体形成、伤口愈合和器官再生中起着重要作用，但它们也造成保持肿瘤存活的新毛细血管形成，从而在癌的发展中起着关键的作用。血管增生病的其它实例包括关节炎，此时新的毛细血管侵入关节并破坏软骨，以及眼病，例如糖尿病视网膜病，此时视网膜中的新毛细血管侵入玻璃体，出血并造成失明。
已经确定两种结构上相关的RTK以高亲合性与VEGF结合：fms样的酪氨酸1(fit-1)受体(Shibuya等，1990， Oncogene，5：519-524；De Vries等，1992， Science，255：989-991)和KDR/FLK-1受体，也称作VEGF-R2。已报道说，血管内皮生长因子(VEGF)是具有在体外促进内皮细胞生长活性的一种内皮细胞特异性有丝***原。Ferrara和Henzel，1989， Biochein.Biophys.Res.Comm.，161：851-858；Vaisman等，1990， J.Biol.Chem.，265：19461-19566。美国专利申请08/193,829，08/038,596和07/975,750中所述的信息强烈地表明VEGF不仅是内皮细胞增殖的原因，而且是正常的和病态的血管发展的主要调节物。参见，Klagsburn & Soker，1993， Current Biology，3(10)699-702；Houck等，1992， J.Biol.Chem.，267：26031-26037。
正常的血管生成和血管发展在许多生理过程(例如胚胎发育，伤口愈合，器官再生和女性生殖过程，如***期间黄体内的滤卵发育和怀孕后的胎盘生长)中起着重要作用。Folkman & Shing，1992，J.Biological Chem.，267(16)：10931-34。失控的血管生成和/或血管发展与许多疾病例如糖尿病以及依赖于血管生成实现生长的恶性固体肿瘤有关。Klagsburn & Soker，1993， Current Biology，3(10)：699-702；Folkham，1991， J.Natl.Cancer Inst.，82：4-6；Weidner等，1991， New Engl.J.Med.，324：1-5。
所推测的VEGF在内皮细胞增殖中的作用及在血管生成与血管发展期间的迁移，表明了KDR/FLK-1受体在这些过程中的重要作用。诸如糖尿病(Folkman，198，在 Xlth Congress of Thrombosis and Haemostasis(第七届血栓形成和止血会议)(Verstraeta等编)，P.583-596，Leuven University Press，Leuven)和关节炎等疾病以及恶性肿瘤生长，可能是失控的血管发展造成的。参见Folkman，1971， N Engl. J.Med.，285：1182-1186。对于血管生成和/或血管发展以及涉及由这些过程引起的反常细胞生长的许多严重的疾病，VEGF与其特异结合的受体是重要而有力的治疗对象。Plowman等，1994， DN&P，7(6)：334-339。更具体地说，KDR/FLK-1受体在新血管生成中的高度特异性的作用，使其成为治疗与血管形成失控有关的癌症和其它疾病的治疗方法的选择目标。
因此，本发明提供了能调节和/或调制酪氨酸激酶信号转导，包括KDR/FLK-1受体信号转导的化合物，以便抑制或促进血管生成和/或血管发展，也就是说，提供了抑制、阻止或干扰由KDR/FLK-1在受配体(如VEGF)激活时转导的信号的化合物。虽然设想本发明化合物是作用在沿着酪氨酸激酶信号转导途径的受体或其它组分上，但它们也可以直接作用在由失控的血管发展产生的肿瘤细胞上。
虽然人和鼠对应物的通用的“flk-1”受体的命名不同，但在很多方面它们是可互换的。鼠受体FLK-1及其人的对应物KDR共有胞内域中93.4％的序列同源性。同样，鼠FLK-1与人VEGF的结合和与鼠VEGF的结合有相同的亲和性，因此，会被来自任何一个物种的配体活化。Millauer等，1993， Cell，72：835-846；Quinn等，1993， Proc. Natl.Acad.Sci.USA，90：7533-7537。FLK-1在293个细胞(人胚胎肾成纤维细胞)中共表达时，也与人RTK底物，(例如，PLC-γ或P85)结合并随后将其酪氨酸磷酸化。
因此，依赖FLK-1受体的模型可直接用于了解KDR模型。例如，在鉴定调节鼠信号转导途径的化合物的方法中使用鼠FLK-1受体，可以直接用于鉴定可能用于调节人信号转导途径的化合物，即，调节与KDR受体有关的活性的那些化合物。因此，在体外试验中被确定为KDR/FLK-1的抑制剂的化合物，可以在合适的体内模型中得到证实。体内试验的小鼠和大鼠动物模型对于检验作用于KDR/FLK-1诱发的信号转导途径的试剂的临床效力都显示出优异的价值。
因此，本发明提供了通过影响KDR/FLK-1受体的酶活性和干扰KDR/FLK-1转导的信号对血管生成和血管发展进行调节、调制和/或抑制的化合物。本发明因此提供了治疗多种固体肿瘤的治疗方法，这些肿瘤包括但不限于：成胶质细胞瘤、黑素瘤和Kaposi肉瘤，以及卵巢癌、肺癌、***癌、***癌、胰腺癌、结肠癌和表皮样癌。此外，数据表明，服用抑制KDR/FLK-1介导的信号转导途径的化合物还可用于治疗血管瘤、再狭窄和糖尿病视网膜病。
再者，本发明还涉及通过其它受体介导的途径，包括含flt-1受体的途径，对血管生成和血管发展进行抑制。
受体酪氨酸激酶介导的信号转导是被与特异性生长因子(配体)的胞外相互作用诱发的，随后是受体二聚化，内在蛋白酪氨酸激酶活性的瞬时激发和自磷酸化。从而为胞内信号转导分子产生了结合位点，这导致了与多种胞质信号分子形成复合物，这促进了适当的细胞响应，例如细胞***和对胞外微环境的代谢作用。参见Schlessinger和Ullrich，1992， Neuron，9：1-20。
KDR/FLK-1的胞内区域与PDGF-β受体(50.3％同源性)和/或相关的flk-1受体的紧密同源性指示重叠的信号转导途径的诱发。例如，对于PDGF-β受体，已经表明许多src家族(Twamley等，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：7696-7700)，磷脂酰肌醇-3′-激酶(Hu等，1992， Mol.Cell.Biol.，12：981-990)，磷脂酶cγ(Kashishian& Cooper，1993， Mol.Cell.Biol.，4：49-51)，ras-GTPase-活化的蛋白质(Kashishian等，1992， EMBO J.，11：1373-1382)，PTP-ID/SYP(Kazlauskas等，1993， Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，10 90：6939-6943)，Grb2(Arvidsson等，1994， Mol.Cell.Biol.，14：6715-6726)和衔接子分子Shc及Nck(Nishimura等，1993， Mol.Cell.Biol.，13：6889-6896)是结合在包含不同的自磷酸化位点的区域上。一般说明参见，Claesson-Welsh，1994， Prog.Growth Factor Res.，5：37-54。因此，很可能被KDR/FLK-1活化的信号转导途径包括ras途径(Rozakis等，1992， Nature，360：689-692)，PI-3′-激酶，src-介导的和PICγ-介导的途径。这些途径中每一个都可能在内皮细胞中对KDR/FLK-1的血管生成和/或血管发展作用起关键作用。因此，本发明的再一方面涉及本发明所述的有机化合物对于调节血管生成和血管发展的应用，因为这类过程受这些途径的控制。
反之，与血管的缩小、挛缩或闭合有关的疾病(例如再狭窄)也被涉及，并且可以利用本发明的方法治疗或预防。
纤维变性病是指胞外基质的反常形成。纤维变性病的实例包括肝硬变和肾小球膜细胞增生病。肝硬变的特征是胞外基质成分的增加导致肝疤的形成。导致肝疤形成的胞外基质增多也可以由病毒感染(如肝炎)引起。脂细胞似乎在肝硬变中起重要作用。涉及的其它纤维变性病包括动脉粥样硬化。
肾小球膜细胞增生病是指由于肾小球膜细胞的反常增殖造成的疾病。肾小球膜增生病包括各种人类肾病，如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病和恶性肾硬变，以及诸如血栓形成性微血管病综合症、移植物排斥和肾小球病等病症RTK PDGFR与肾小球膜细胞增殖的维持有关。Floege等，1993， Kidney International 43：47S-54S。
很多癌症是细胞增生病，如前所述，PK与细胞增生病有关。因此，PK。例如RTK家族的成员，与癌症的发展有关就不令人惊奇了。这些受体中有一些，例如EGFR(Tuzi等，1991， Br.J.Cancer 63：227-233，Torp等，1992， APMIS 100：713-719)，HER2/neu(Slamon等，1989，Science 244：707-712)和FDGF-R(Kumabe等，1992， Oncogene，7：627-633)和很多肿瘤中被超量表达，并且/或持续地被自分泌环激活。事实上，在最常见和最严重的癌症中，已显示了这些受体超量表达(Akbasak & Suner-Akbasak等，1992， J.Neurol.Sci.，111：119-133，Dickson等，1992， Cancer Treatment Res.，61：249-273，Korc等，1992，J.Clin.Invest.，90：1352-1360)和自分泌环(Lee and Donoghue，1992，J.Cel.Biol.，118：1057-1070，Korc等， 同前刊物，Akbasak & Suner-Akbasak等， 同前刊物)。例如，EGFR已发现与鳞状细胞癌、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、头颈癌、肺癌和膀胱癌有关。HER2与***癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、胰腺癌和膀胱癌有关。PDGFR与成胶质细胞瘤和黑素瘤以及肺癌、卵巢癌和***癌有关。RTK c-met与恶性肿瘤形成有关，例如，c-met与包括结肠直肠癌，甲状腺癌、胰腺癌、胃癌及肝细胞癌的各种癌症及淋巴瘤有关。另外，c-met与白血病有关。在患有霍奇森病和Burkitts病的患者中已检测出c-met基因的超量表达。
IGF-IR除了与营养支持及II型糖尿病有关之外，还与几种癌症有关。例如，已经暗示IGF-1作为自分泌生长刺激子与几类肿瘤有关，例如人***癌癌细胞(Arteaga等，1989， J.Clin.Invest. 84：1418-1423)和肺小肿瘤细胞(Macauley等，1990， Cancer Res.，50：2511-2517)。此外，IGF-1虽然在神经***的正常生长和分化中是必不可少的，但似乎是人类神经胶质瘤的自分泌刺激子。Sandberg-Nordgvist等，1993，Cancer Res.，53：2475-2478。很多种类的细胞(成纤维细胞、表皮细胞、平滑肌细胞、T-淋巴细胞、骨髓细胞、软骨细胞和成骨细胞(骨髓的干细胞))在培养基中受IGF-1的激发生长，这一事实进一步支持了IGF-IR及其配体在细胞增殖中的重要性。Goldring和Goldring，1991， Eukaryotic Gene Expression，1：301-326。Baserga和Coppola指出，IGF-IR在转化的机制中起关键作用，并因此是对多种人类恶性肿瘤进行医疗介入的优选靶物。Baserga，1995， Cancer Res.，55：249-252，Baserga，1994， Cell，79：927-930，Coppola等，1994， Mol. Cell.Biol，14：4588-4595。
已暗示STK与很多种癌症有关，主要包括***癌(Cance等， Int.J. Cancer，54：571-577(1993))。
反常的PK活性与疾病的联系不限于癌症。例如，RTK与例如牛皮癣、糖尿病、子宫内膜异位、血管发展、动脉粥样化斑发展、早老性痴呆、再狭窄、Von Hippel-Lindau病、表皮增生过多、神经变性病、与年龄有关的斑状变性和血管瘤等疾病有关。例如，在角膜和皮肤伤口愈合中需要EGFR。在II型糖尿病中显示了胰岛素-R和IGF-IR的缺乏。在Plowman等，1994， DN&P 7：334-339中陈述了特定的RTK与其治疗适应症之间的更复杂的相关关系。
如前所述，不仅RTK，而且CTK，这包括但不限于src、abl、fps、yes、fyn、lyn、lck、blk、hck、fgr和yrk(Bolen等的评述，1992， EASEBJ，6：3403-3409)，都参与增殖和代谢信号转导途径，因此可以预期，而且已经表明，会与本发明涉及的很多PTK介导的疾病有关。例如，突变的src(v-src)已经表明是鸡中的一种癌基因蛋白质(PP60v-src)。另外，它的细胞同系物，原癌基因PP60c-src传送很多受体的致癌信号。肿瘤中EGFR或HER2/neu的超量表达导致PP60c-src的组成性活化，这是恶性细胞的特征，但在正常细胞中不存在。另一方面，在c-src的表达中有缺陷的小鼠显示出骨硬化表型，表明c-src在破骨细胞功能中的关键性参与并可能与相关疾病有关。
类似地，Zap70参与了T细胞信号发送，这可能与自免疫失调有关。
STK与炎症、自免疫病、免疫响应和过度增生病有关，例如再狭窄、纤维变性、牛皮癣、骨关节炎和类风湿性关节炎。
PK还与胚胎植入有关。因此，本发明化合物可以提供一种防止这种胚胎植入的有效方法并因此可用作生育控制剂。用本发明化合物可以治疗或防止的另外的疾病是免疫失调症，例如自免疫病、艾滋病和心血管病，例为动脉粥样硬化。
最后，RTK和CTK目前都被怀疑与超免疫失调症有关。
下面的表2中列出了本发明的一些示例化合物对几种PTK的作用的实例。所示的化合物和数据不要理解为是以任何方式对本发明范围的限制。
                    给药和药物组合物
本发明化合物或其可药用盐，可以原样对人类患者施用，也可以以上述物质与合适的载体或赋形剂混合形成的药物组合物形式施用。药物的配制和施用方法可以在“Remington′s Pharmacological Sciences”(Remington药物科学)，Mack Publishing Co.，Easton，PA.，最新版本中查到。
这里所说的“给药”是指为了预防或治疗与PK有关的疾病而向有机体投送式(I)化合物或其可药用盐，或含式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。
给药的合适途径可以包括但不限于：口服、直肠、透粘膜或经肠给药，或者肌内、皮下、髓内、鞘内、直接在心室内、静脉、玻璃体内、腹膜内、鼻内或眼内注射。优选的给药途径是口服和肠道外给药。
或者是，可以局部而非全身方式服用化合物，例如，将化合物直接注射到固体肿瘤中，通常以储存剂或持续释放剂的形式。
另外，可以以靶向药物释放体系，例如以肿瘤特异性抗体包覆的脂质体的形式施药。这些脂质体将以肿瘤为目标并被其选择性摄取。
本发明的药物组合物可以用本领域众所周知的方法制造，例如用常规的混合法、溶解法、成粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、包封法、夹裹法或冷冻干燥法制造。
根据本发明使用的药物组合物可以按照常规方式使用一种或多种生理上可接受的载体配制，载体中含有有利于将活性化合物加工成能够在药学上使用的制剂的赋形剂和辅剂，合适的配方取决于所选择的服药途径。
对于注射，本发明化合物可以配制成水溶液，优选配制在生理上相容的缓冲液中，例如Hanks溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。对于透皮给药，在配方中使用适合要穿透的屏障的渗透剂。这些渗透剂通常是本领域所知道的。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的可药用载体混合，配制该化合物。这些载体能使本发明化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊、液体、凝胶、浆剂、糖浆剂、悬浮剂等，用于病人经口吸收。用于口服的药物制剂可以使用固体赋形剂，任意地将形成的混合物磨细。如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将颗粒的混合物加工，得到药片或糖衣剂的核心。适用的赋形剂特别包括：填料，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨糖；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉和土豆淀粉；以及其它物质，例如明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸。也可以使用盐，例如藻酸钠。
糖衣剂核心要配上合适的涂层。为此可以使用浓的糖溶液，其中可任意地含有***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物凝胶、聚乙二醇，以及/或二氧化钛、漆料溶液，和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣剂涂层中加入染料或颜料以便区分和鉴别活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物组合物包括明胶制成的推合式胶囊，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的密封的软胶囊。推合式胶囊可以装有活性组分与填料(例如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任意加入的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体，例为脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。这些制剂中也可以加入稳定剂。
可以使用的药物组合物还包括硬明胶胶囊。作为非限制性的实例，活性化合物胶囊口服药物产品配方可以是50和200mg剂量强度(配方编号分别是J-011248-AA-00和J-011248-AA-01)。两种剂量强度均由同一颗粒装入不同尺寸的硬明胶胶囊构成，3号用于50mg胶囊，0号用于200mg胶囊。配方的成分可以是例如表2中所示。
                                表2
组分名称/等级  粒化中的浓度(％w/w)   50mg胶囊中的数量(mg)   200mg胶囊中的数量(mg)
配方编号  J-011248-AA   J-011248-AA-00  J-011248-AA-01
活性化合物NF     65.0       50.0     200.0
山梨醇NF     23.5       18.1     72.4
交联的羧甲基纤维素钠NF     6.0       4.6     18.4
聚乙烯吡咯烷酮K30NF     5.0       3.8     15.2
硬脂酸镁NF     0.5       0.38     1.52
胶囊，瑞典黄NF       Size3     Size0
可以将胶囊装入棕色的玻璃或塑料瓶中以保护活性化合物免遭光照。装有活性化合物胶囊剂的容器必须在受控的室温(15-30℃)下贮存。
为了吸入给药，本发明化合物使用加压容器或喷雾器及合适的推进剂，例如但不限于，二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳，以气溶胶喷雾的形式方便地释药。在加压的气溶胶形式，剂量单位可以通过装上释放计量数量的阀门来控制。在吸入器或喷药器中使用的例如明胶的胶囊和筒可以配制成装有化合物与合适的粉末基料(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
也可以将化合物配制成肠道外给药，例如，以快速浓注或连续输注方式给药。注射制剂可以是单位剂型，例如在安瓿瓶中或在多剂量的小瓶中，并加有防腐剂。组合物可以采取在油基或水基载体中的悬浮液，溶液或乳状液的形式，并可含有例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等配制添加物。
用于肠道外给药的药物组合物包括活性化合物的水溶性形式(例如但不限于盐类)的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以配制在亲油性载液中。合适的亲油性载液包括脂肪油，例如芝麻油，合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯和甘油三酯，或例如脂质体等物质。水基可注射悬浮液可包括增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。悬浮液中还可任意地含有合适的稳定剂和/或增加化合物的溶解度的试剂，以便能制备高浓度的溶液。
或者是，活性成分可以是用来在使用前与合适的载液(例如灭菌的无热原水)组合的粉末形式。
本发明化合物也可以利用常规的栓剂基料，例如可可脂或其它甘油脂，配制成直肠组合物，例如栓剂或保留性灌肠剂。
除了上述制剂以外，还可以将化合物配制成存储式制剂。这种长效制剂可以以植入(例如，皮下或肌内植入)或肌内注射方式给药。本发明化合物可以用合适的聚合物或疏水物质(例如在乳状液情形用可药用的油)，离子交换树脂，或者作为难溶的衍生物(例如但不限于难溶的盐)，配制成用于此给药途径。
本发明的疏水性化合物的药用载体的非限制性实例是含有苯甲醇、非极性表面活性剂、与水可混溶的有机聚合物及一个水相的共溶剂体系，例如VPD共溶剂体系。VPD是3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂Polysorbate 80和65％w/v聚乙二醇300的无水乙醇溶液。VPD共溶剂体系(VPD∶D5W)由用5％的葡萄糖水溶液按1∶1稀释的VPD构成。此共溶剂体系对疏水化合物的溶解性能好，而且在全身性给药时自身产生的毒性低。自然，这样一种共溶剂体系的比例可以有相当大的变化而不破坏其溶解和毒性特点。再者，此共溶剂组分的特性可以改变：例如，可以用其它的低毒性非极性表面活性剂代替Polysorbate 80，聚乙二醇所占比例的大小可以变化，可以用其它的生物相容的聚合物代替聚乙二醇(例如聚乙烯吡咯烷酮)，以及用其它的糖或多糖代替葡萄糖。
或者，可以使用其它的用于疏水性药物化合物的释放体系。脂质体和乳状液是用于疏水性药物的载液或载体的众所周知的实例。此外，一些有机溶剂，例如二甲基亚砜，也可以使用，虽然其代价是毒性较高。
另外，本发明化合物可以使用持续释放体系来释放，例如含治疗药物的疏水性固体聚合物的半透性基质。已经确立了很多种持续释放材料，它们是本领域技术人员所熟知的。依其化学本性的不同，持续释放胶囊可以释放化合物几周至100天以上。根据治疗药物的化学本性和生物稳定性，可以采用其它的用于蛋白质稳定的方法。
本发明的药物组合物还可以含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这些载体或赋形剂的实例包括但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(如聚乙二醇)。
本发明的PK调节化合物有很多可以形成生理上可接受的盐，其中所述化合物可以构成带负电或带正电的部分。本发明化合物于其中形成带正电部分的盐的实例包括但不限于：季铵(本申请中另处定义)盐，例如盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐，其中季铵基团的氮原子是所选择的与合适的酸反应的本发明化合物的氮原子。本发明化合物于其中形成带负电部分的盐包括但不限于：通过化合物中的羧酸基团与合适的碱(例如，氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2等)反应形成的钠、钾、钙和镁盐。
适合用于本发明的药物组合物包括其中的活性成分的含量足以达到预期目的(例如，调节PK活性或者治疗或预防与PK有关的疾病)的组合物。
更具体地说，治疗有效量意味着化合物的数量对于防止，减轻或者改善疾病症状或延长所治疗对象的生存期有效。
治疗有效量的测定完全在本领域技术人员的能力之内，尤其是根据本申请提供的详细内容。
对于在本发明方法中使用的任何化合物，治疗有效量或剂量可以首先由细胞培养试验估计。于是，可以将剂量配制成用于动物模型以达到将细胞培养中确定的IC50包括在内的循环浓度范围(即，达到对PK活性50％抑制的试验化合物浓度)。这些信息随后可用于更准确地确定适用于人的剂量。
本发明所述化合物的毒性和治疗效力可以在细胞培养物或实验动物中用标准的药学步骤测定，例如，测定所研究化合物的IC50和LD50(二者均在本文中另处讨论)。由这些细胞培养试验和动物研究得到的数据可以用来配制一系列剂量在人类使用。该剂量可以随所用剂型和采用的给药途径变化。准确的配方、给药途径和剂量可以由各别医师根据患者状况作出选择(例如参见Fingl等，1975，在“ThePharmacological Basis of Therapeutics”(治疗的药学基础)，第一章P.1)。
投药量和间隔可以个别地调节，以便使活性物质的血浆浓度足以维持调节激酶的作用。这些血浆浓度被称作最低有效浓度(MEC)。MEC将随各化合物而变，但可以根据体外试验数据估计，例如，为实现对激酶的50-90％抑制所必需的浓度可以利用本申请所述的试验确定。为达到MEC所需的剂量取决于个体的特点和给药途径。可以使用HPLC分析和生物试验来确定血浆浓度。
投药间隔也可以利用MEC值确定。化合物的服用方案应该使血浆浓度高于MEC的时间保持在10-90％，优选占30-90％，最好是50-90％。
目前，式(I)化合物的治疗有效量可以是每天约25mg/m2至1500mg/m2，优选为约3mg/m2/天。更优选为50-400mg/qm qd。
在局部给药或选择性摄入的情形，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关，并且可以用本领域已知的其它方法确定合适的投药量和投药间隔。
服用的组合物的数量当然与所治疗的对象、病痛的严重性、服药方式和处方医师的判断有关。
如果需要，组合物可以装在包装或分送装置中，例如FDA批准的药盒中，其中可以包含一个或多个含活性组分的单位剂型。该包装可以含例如金属或塑料箔，如泡状包装。包装和分送装置可以伴有服药说明。该包装或分送装置还可以在容器上伴有管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定的通告，该通告反映了政府机构批准该形式的组合物或者人类或兽医施用。这种通告可以是美国食品和药物管理局对于处方药物的批准签章或是批准的产品插页。含有配制在相容的药物载体中的本发明化合物的组合物，也可以配制和放置在合适的容器中，并标明用于治疗所示的病症。标签上指示的合适病症可以包括肿瘤的治疗、血管发展的抑制、纤维变性的治疗、糖尿病等。
本发明的另一方面是，所述化合物或其盐或前药可以与用来治疗上述疾病和失调的其它化学治疗药物结合。例如，本发明的化合物、盐或前药可以单独与烷基化试剂如氟尿嘧啶(5-FU)组合或进一步与亚叶酸组合；或与其它的烷基化试剂组合，例如但不限于：其它的嘧啶类似物，例如UFT、Capecitabine、吉西他滨和阿糖胞苷；烷基硫酸酯，例如白消安(用于治疗慢性粒细胞白血病)、胺丙磺酯和嗪消安；氮丙啶类，例如，苯替哌、卡波醌、四甲尿烷亚胺和尿烷亚胺；亚乙基亚胺和甲基蜜胺类，例如，六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；以及氮芥类，例如，苯丁酸氮芥(用于治疗慢性淋巴细胞白血病、原发性巨球蛋白血症和非Hodgkin氏淋巴瘤)、环磷酰胺(用于治疗Hodgkin氏病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、***癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤和横纹肌肉瘤)、雌氮芥、异环磷酰胺、新氮芥、松龙苯芥和尿嘧啶氮芥(用于治疗原发性血小板增多症、非Hodgkin氏淋巴瘤、Hodgkin氏病和卵巢癌)；和三嗪类，例如，达卡巴嗪(用于治疗软组织肉瘤)。
本发明的化合物、盐或前药也可以与其它的抗代谢物化学治疗药物相组合使用，例如但不限于：叶酸类似物，例如甲氨蝶呤(用于治疗急性淋巴细胞白血病、绒毛膜癌、蕈样真菌病***癌、头颈癌和骨肉瘤)和蝶酰三谷氨酸；以及嘌呤类似物，例如巯基嘌呤和硫鸟嘌呤，它们可用于治疗急性粒细胞性、急性淋巴细胞性和慢性粒细胞性白血病。
本发明的化合物、盐或前药还被考虑用来和基于天然产物的治疗药剂组合，例如但不限于：长春花生物碱，例如，长春碱(用于治疗***癌和睾丸癌)、长春新碱和长春地辛；表鬼臼毒素，例如，伊托泊苷和鬼臼噻吩苷，二者均可用于治疗睾丸癌和Kaposi肉瘤；抗生素化学治疗剂，例如，柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素(用于治疗胃、子宫颈、结肠、***、膀胱和胰腺癌)、更生霉素、Temozolomde、普卡霉素、博来霉素(用于治疗皮肤、食道和生殖泌尿道癌)；以及酶类化学治疗剂，例如L-天冬酰胺酶。
除上述以外，本发明的化合物、盐或前药还可以与铂配位络合物(顺铂等)，取代的脲(如羟基脲)、甲肼衍生物(如甲基苄肼)、肾上腺素皮质抑制剂(如邻氯苯对氯苯二氯乙烷、氨基乙哌啶酮)以及激素和激素拮抗剂，如肾上腺素皮质类固醇(例如***)、孕酮(如，己酸孕酮)。***(如己烯雌酚)、抗***(如三苯氧胺)、雄激素(如丙酸睾酮)和芳香酶抑制剂(如阿纳托唑)等组合使用。
最后，还预期本发明化合物和米托蒽醌或紫杉醇组合会对治疗固体肿瘤癌或白血病，例如但不限于急性髓细胞性(非淋巴细胞性)白血病有效。
                  一般合成步骤
以下的通用方法可以用来制备本发明化合物：
将适当取代的2-氧代吲哚(1当量)、适当取代的醛(1.2当量)和碱(0.1当量)在溶剂(每mmol 2-氧代吲哚用1-2ml)中混合，然后将混合物加热约2-12小时。冷却后，滤出形成的沉淀，用冷乙醇和***洗，真空干燥得到固体产物。如果无沉淀形成，则将反应混合物浓缩，残余物用二氯甲烷/***研制，过滤收集形成的固体，然后干燥。该产物可任意地用色谱法进一步纯化。
上述的碱可以是有机碱或无机碱。如果使用有机碱，优选是含氮碱。有机含氮碱的实例包括但不限于：二异丙基胺、三甲胺、三乙胺、苯胺、吡啶、1，8-二氮杂双环〔5.4.1〕十一碳-7-烯、吡咯烷和哌啶。
无机碱的实例包括但不限于：碱金属或碱土金属氢氧化物，磷酸盐，碳酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐和酰胺。碱金属包括锂、钠和钾，而碱土金属包括钙、镁和钡。
在本发明目前优选的实施方案中，当溶剂是质子溶剂(例如水或醇)时，该碱是碱金属或碱土金属无机碱，优选是碱金属或碱土金属氢氧化物。
本领域技术人员根据已知的有机合成的一般原理及本发明的公开内容，应该清楚何种碱最合适于所考虑的反应。
反应于其中进行的溶剂可以是质子溶剂或非质子溶剂，优选是质子溶剂。“质子溶剂”是这样一种溶剂，它具有和氧或氮原子共价结合的氢原子，这使该氢原子带有明显的酸性，从而能通过氢键与溶质“共享”。质子溶剂的实例包括但不限于水和醇类。
“非质子溶剂”可以是极性的或非极性的，但每种情形都不含酸性的氢，因此不能与溶质成氢键。非极性的非质子溶剂的非限制实例包括戊烷、己烷、苯、甲苯、二氯甲烷和四氯化碳。极性的非质子溶剂的实例有氯仿、四氢呋喃、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺。
在一项目前优选的本发明实施方案中，溶剂是一种质子溶剂，优选是水或醇，例如乙醇。
反应在高于室温的温度下进行。温度一般为约30-150℃，优选为约80-100℃，最优选为约75-85℃，这大约是乙醇的沸点。“大约”意味着温度范围优选在所示温度的10℃之内，更优选在所示温度的5℃之内，最优选在所示温度的2℃之内。例如，“大约75℃”意味着75±10℃，优选75±5℃，最优选75±2℃。
2-氧代吲哚和醛容易用化学领域众所周知的方法合成。本领域技术人员应该理解，还有形成本发明化合物的其它合成途径。下面提供的是非限制性的实施例。
                         实施例
给出以下的制备例和实施例，以使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例说明和典型代表。
                       合成实施例方法A：吡咯的甲酰化
在-10℃向二甲基甲酰胺(3当量)逐滴加入POCl3(1.1当量)，随后加入溶在二甲基甲酰胺中的合适的吡咯。搅拌2小时后，反应混合物用水稀释，并用10N KOH碱化至pH11。过滤收集形成的沉淀，用水洗，在真空烘箱中干燥，得到所要的醛。方法B：吡咯羧酸酯的皂化
将吡咯羧酸酯和KOH(2-4当量)的混合物在乙醇中回流，直到薄层色谱(TLC)指示反应完全。用1N HCl将冷却的反应混合物酸化至pH3。过滤收集形成的沉淀，用水洗，在真空烘箱中干燥，得到所要的吡咯羧酸。方法C：酰胺化
在搅拌下向吡咯羧酸的二甲基甲酰胺溶液(0.3M)中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(1.2当量)、1-羟基苯并***(1.2当量)和三乙胺(2当量)。加入合适的胺(1当量)，搅拌反应混合物直至TLC指示反应完全。然后向反应混合物中加入乙酸乙酯，溶液用饱和碳酸钠及盐水(含过量盐)洗，用无水MgSO4干燥，浓缩后得到所要的酰胺。方法D：醛和含羧酸取代基的氧代吲哚的缩合
将氧代吲哚(1当量)、1当量醛和1-3当量哌啶(或吡咯烷)在乙醇中的混合物(0.4M)于90-100℃搅拌，直到TLC指示反应完全。然后将混合物浓缩，残余物用2N HCl酸化。形成的沉淀用水和乙醇洗，然后在真空烘箱中干燥，得到产物。方法E：醛和不含羧酸取代基的氧代吲哚的缩合
将氧代吲哚(1当量)、1当量醛和1-3当量哌啶(或吡咯烷)在乙醇中的混合物(0.4M)于90-100℃搅拌，直到TLC指示反应完全。将该混合物冷却至室温，真空过滤收集形成的固体，用乙醇洗，干燥，得到产物。如果反应混合物冷却时不形成沉淀，将该混合物浓缩并用柱色谱法纯化。C.氧代吲哚合成实施例
以下的典型氧代吲哚的合成实施不要看作是对本发明范围的任何方式的限制。根据以下的说明，对于本领域技术人员，合成所示的氧代吲哚及制备本发明化合物时要用的其它氧代吲哚的其它方法将变得显而易见。这些合成方法和氧代吲哚是在本发明的范围和精神之内。5-氨基-2-氧代吲哚
5-硝基-2-氧代吲哚(6.3g)在甲醇中于10％钯/碳上氢化，得到3.0g(产率60％)标题化合物，为白色固体。5-溴-2-氧代吲哚
将2-氧代吲哚(1.3g)在20ml乙腈中冷却到-10℃，在搅拌下慢慢加入2.0g N-溴丁二酰胺。将反应混合物在-10℃搅拌1小时，0℃搅拌2小时。收集沉淀，用水洗，干燥，得到1.9g(产率90％)标题化合物。4-甲基-2-氧代吲哚
在搅拌下向19g乙醇钾在50ml无水***中的悬浮液加入草酸二乙酯(30ml)在20ml无水***中的溶液。将混合物在冰浴中冷却，慢慢加入20ml 3-硝基邻二甲苯在20ml无水***中的溶液。将该粘稠的深红色混合物加热回流0.5小时，浓缩得到深红色固体，用10％氢氧化钠处理，直到几乎所有固体都溶解。用30％过氧化氢处理该深红色混合物，直到红色变黄。将该混合物交替地用10％氢氧化钠和30％过氧化氢处理，直至深红色消失。滤除固体，滤液用6N盐酸酸化。抽气过滤收集形成的沉淀，用水洗，真空干燥，得到9.8g(产率45％)2-甲基-6-硝基苯乙酸，为灰白色固体。将该固体在甲醇中于10％钯/碳上氢化，得到9.04g标题化合物，为白色固体。7-溴-5-氯-2-氧代吲哚
将5-氯-2-氧代吲哚(16.8g)和19.6g N-溴丁二酰亚胺悬浮在140ml乙腈中并回流3小时。在回流2小时时薄层色谱法(硅胶，乙酸乙酯)显示5-氯-2-氧代吲哚或N-溴丁二酰亚胺(Rf 0.8)、产物(Rf 0.85)和第二产物(Rf 0.9)，它们的比例在又回流一小时后没有变化。将混合物冷却至10℃，抽气过滤收集沉淀，用25ml乙醇洗，在漏斗中抽气干燥20分钟，得到14.1g湿产物(产率56％)。将该固体悬浮在200ml变性乙醇中，利用搅拌和回流10分钟进行浆化洗涤。将混合物在冰浴中冷却至10℃。抽气过滤收集固体产物，用25ml乙醇洗，40℃真空干燥，得到12.7g(产率51％)7-溴-5-氯-2-氧代吲哚。5-氟-2-氧代吲哚
将5-氟靛红(8.2g)溶在50ml水合肼中并回流1.0小时。然后将反应混合物倒入冰水中。将沉淀过滤，用水洗，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物。5-硝基-2-氧代吲哚
将2-氧代吲哚(6.5g)溶在25ml浓硫酸中，将其保持在-10至-15℃，同时滴加2.1ml发烟硝酸。加完硝酸后将反应混合物在0℃搅拌0.5小时，倒入冰水中。过滤收集沉淀，用水洗，自50％乙酸中结晶。过滤收集结晶产物，用水洗，真空干燥，得到6.3g(70％)5-硝基-2-氧代吲哚。5-氨基磺酰-2-氧代吲哚
向装有27ml氯磺酸的100ml烧瓶中慢慢加入13.3g 2-氧代吲哚。在加料期间保持反应温度低于30℃。加完后，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，在68℃加热1小时，冷却，倒入水中。沉淀用水洗，在真空烘箱中干燥，得到11.0g5-氯磺酰-2-氧代吲哚(产率50％)，它在使用前不再纯化。
将5-氯磺酰-2-氧代吲哚(2.1g)加到含10ml氨水的10ml乙醇中并在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，抽气过滤收集固体，得到0.4g(产率20％)标题化合物，为灰白色固体。5-异丙基氨磺酰-2-氧代吲哚
向装有27ml氯磺酸的100ml烧瓶中加入13.3g 2-氧代吲哚。加料期间保持反应温度低于30℃。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，在68℃加热1小时，冷却，倒入水中。滤出形成的沉淀，用水洗，在真空烘箱中干燥，得到11.0g(50％)5-氯磺酰-2-氧代吲哚，它在使用前不再纯化。
将3g 5-氯磺酰-2-氧代吲哚、1.15g异丙胺和1.2ml吡啶在50ml二氯甲烷中的悬浮液于室温下搅拌4小时，在此期间形成了白色固体。抽气过滤收集固体，用热乙醇浆化洗涤，冷却，抽气过滤收集固体，在40℃真空干燥过夜，得到1.5g(45％)5-异丙基氨磺酰-2-氧代吲哚。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，br，1H，NH)，7.63(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.59(d，J＝2Hz，1H)，7.32(d，J＝7Hz，1H，NH-SO2-)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.14-3.23(m，1H，CH-(CH3)2)，0.94(d，J＝7Hz，6H，2xCH3).5-苯基氨磺酰-2-氧代吲哚
将5-氯磺酰-2-氧代吲哚(1.62g，7mmol)、苯胺(0.782ml，8.4mmol)和吡啶(1ml)在二氯甲烷(20ml)中的悬浮液于室温下搅拌4小时。反应混合物用300ml乙酸乙酯稀释，用1N盐酸(16ml)酸化。有机层用碳酸氢钠和盐水洗，干燥并浓缩。残余物用乙醇(3ml)洗，然后在硅胶上色谱分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶9)洗脱，得到5-苯基氨磺酰-2-氧代吲哚。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，br，1H，NH)，10.10(s，br，1H，NH)，7.57-7.61(m，2H)，7.17-7.22(m，2H)，7.06-7.09(m，2H)，6.97-7.0(m，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，3.52(s，2H).2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酸吡啶-3-基酰胺
将5-氯磺酰-2-氧代吲哚(3g)和3-氨基吡啶(1.46g)在吡啶(15ml)中的溶液在室温下搅拌过夜，此时形成棕色固体。将固体过滤，用乙醇洗，真空干燥，得到1.4g(38％)2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酸吡啶-3-基酰胺。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H，NH)，10.39(s，1H，SO2NH)，8.27-8.28(d，1H)，8.21-8.23(m，1H)，7.59-7.62(m，2H)，7.44-7.68(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)，6.69-6.71(d，1H)，3.54(s，2H).
MS m/z(APCI+)290.2.5-苯基氧代吲哚
在搅拌和轻微加热下将5-溴-2-氧代吲哚(5g，23.5mmol)溶于110ml甲苯和110ml乙醇中。依次加入四(三苯膦)合钯(O)(1.9g，1.6mmol)和40ml(80mmol)2M碳酸钠水溶液。向此混合物中加入苯基硼酸(3.7g，30.6mmol)，将混合物在100℃油浴中加热12小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释(500ml)，用饱和碳酸氢钠(200ml)、水(200ml)、1N HCl(200ml)和盐水(200ml)洗。有机层用硫酸镁干燥，浓缩，得到棕色固体。用二氯甲烷研制，得到3.8g(77％)5-苯基-2-氧代吲哚，为棕黄色固体。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.4(br s，1H，NH)，7.57(dd，J＝1.8和7.2Hz，1H)，7.5to7.35(m，5H)，7.29(m，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，3.51(s，2H，CH2CO).
MS m/z 209[M+].
按照类似方式，可得到以下氧代吲哚：6-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.46(br，1H，NH)，7.64(d，J＝1.8Hz，2H)，7.57(m，1H)，7.27(m，2H)，7.05(d，J＝1.1Hz，1H)，3.5(s，2H).6-(4-丁基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H，NH)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，3H)，7.17(dd，J＝1.5和7.8Hz，1H)，6.99(d，J＝1.5Hz，1H)，3.48(s，2H，CH2CO)，2.60(t，J＝7.5Hz，2Hz，CH2CH3)，1.57(m，2H，CH2)，1.32(m，2H，CH2)，0.9(t，J＝7.5Hz，3H，CH3).6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.29(br s，1H，NH)，7.16-7.21(m，2H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97-7.01(m，2H)，6.89(d，J＝0.8Hz，1H)，3.71(s，3H，OCH3)，3.47(s，2H，CH2CO)，2.86(m，1H，CH(CH3)2)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H，CH(CH3)2).
MS-EI m/z 281[M]+.6-(4-乙基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.39(br s，1H，NH)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.6 & 7.5Hz，1H)，6.99(d，J＝1.6Hz，1H)，3.48(s，2H，CH2CO)，2.63(q，J＝7.6Hz，2H，CH2CH3)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H，CH2CH3).
MS-EI m/z 237[M]+.6-(3-异丙基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.37(br s，1H，NH)，7.43(m，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.17-7.27(m，3H)，7.01(d，J＝1.8Hz，1H)，3.49(s，2H，CH2CO)，2.95(m，1H，CH(CH3)2)，1.24(d，J＝6.8Hz，6H，CH(CH3)2).
MS-EI m/z 251[M]+.6-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.28(br s，1H，NH)，7.17(m，2H)，6.93(dd，J＝1.6 & 7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝1.6Hz，1H)，6.63(d，J＝2.4Hz，1H)，6.58(dd，J＝2.4 & 8.5Hz，1H)，3.79(s，3H，OCH3)，3.74(s，3H，OCH3)，3.45(s，2H，CH2CO).
MS-EI m/z 269[M]+.6-吡啶-3-基-1，3-二氢吲哚-2-酮
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H，NH)，8.81(d，J＝2.5Hz，1H)，8.55(dd，J＝1.8 and 5.7Hz，1H)，8(m，1H)，7.45(dd，J＝5.7和9.3Hz，1H)，7.3(m，2H)，7.05(s，1H)，3.51(s，2H，CH2CO).
MS m/z 210[M]+。2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-羧酸(3-氯-4-乙氧基苯基)酰胺
在室温下向4-羧基-2-氧代吲哚(200mg，1.13mmol)和3-氯-4-甲氧基苯胺(178mg，1.13mmol)在二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液依次加入六氟磷酸苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻盐(BOP试剂，997mg，2.26mol)和4-二甲基氨基吡啶(206mg，1.69mmol)。将该混合物在室温下搅拌72小时。然后用乙酸乙酯(300ml)稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠(100ml)、水、2N盐酸(100ml)、水(3×200ml)和盐水洗。随后用硫酸镁干燥并浓缩。残余物用乙酸乙酯研制，得到2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-羧酸(3-氯-4-甲氧基苯基)酰胺，为粉红色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，br，1H，NH)，10.12(s，br，1H，NH)，7.9(s，J＝2.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.5 & 9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(d，J＝9Hz，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，3.83(s，3H，OCH3)，3.69(s，2H，CH2).
MS-EI m/z 316[M]+.4-羧基-2-氧代吲哚
室温下向2.01g2-氯-3-羧基硝基苯在20ml甲醇中的溶液滴加三甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(2M)，直到不再放出气体。然后加入乙酸以消除多余的三甲硅烷基重氮甲烷。将反应混合物减压蒸发，残余物在烤箱中干燥过夜。得到的2-氯-3-甲氧基羰基硝基苯的纯度足以用于后继反应。
向冰冷的2.1g氢化钠在15ml DMSO中的悬浮液加入丙二酸二甲酯(6.0ml)。将反应混合物在100℃搅拌1小时，然后冷却至室温。一次加入2.15g 2-氯-3-甲氧羰基硝基苯，将混合物在100℃加热1.5小时。然后将反应混合物冷却至室温，倒入冰水中，酸化至pH5，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到3.0g2-甲氧羰基-6-硝基苯基丙二酸二甲酯。
将2-甲氧羰基-6-硝基苯基丙二酸二甲酯(3.0g)在50ml 6N盐酸中回流过夜。将混合物浓缩至干，加入20ml乙醇和1.1g氯化锡(II)，将混合物回流2小时，以硅藻土过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷∶乙酸作为洗脱剂，得到0.65g(37％)4-羧基-2-氧代吲哚，为白色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ12.96(s，br，1H，COOH)，10.74(s，br，1H，NH)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.39(t，J＝8Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，3.67(s，2H).D.吡咯取代的2-二氢吲哚酮的合成实施例14-甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸
4-甲基-2-吡咯羧酸乙酯(市售品)用方法A甲酰化，得到(73％)5-甲酰-4-甲基-2-吡咯羧酸乙酯。然后将其用方法B水解，得到5-甲酰-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(58％)。
氧代吲哚(133mg，1mmol)与5-甲酰-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(153mg)按照方法D缩合，得到268mg(100％)标题化合物，为橙红色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.84(s，br，1H，NH)，12.84(s，br，1H，COOH)，10.98(s，br，1H，NH)，7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.67(s，1H，H-乙烯基)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.01(t，J＝7.5Hz，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.71(d，J＝2.2Hz，1H)，2.32(s，3H，CH3)。
MS(负离子质谱)266.8[M-1]+。实施例24-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸
1-甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮(147mg，1mmol)与5-甲酰-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(153mg)按方法D缩合，得到250mg(86％)标题化合物。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.82(s，br，1H，NH)，12.88(s，br，1H，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(s，1H，H-乙烯基)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.02-7.09(m，2H)，6.70(d，J＝2.2Hz，1H)，2.32(s，3H，CH3).
MS m/z 283.0[M+1]+.实施例34-甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
氧代吲哚(105mg，0.79mmol)与5-甲酰-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(110mg，0.67mmol)按方法E缩合，得到153.2mg(81％)标题化合物。
1HNMR(360 MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，br，1H，NH)，10.97(s，br，1H，NH)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(s，1H，H-乙烯基)，7.2(dt，J＝1.2 & 7.7Hz，1H)，7.01(dt，J＝1.2，7.7Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77(d，J＝2Hz，1H).
MS(ES)m/z 283[M++1].实施例45-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
5-氯-1，3-二氢吲哚-2-酮(2.22g，13.2mmol)与5-甲酰-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(2.43g)按方法E缩合，得到41.g(94％)标题化合物，为橙色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.95(s，br，1H，NH)，7.98(d，J＝2.2Hz，1H，H-4)，7.78(s，1H，H-乙烯基)，7.18(dd，J＝2.2& 8.3Hz，1H，H-6)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H，H-7)，7.34(d，J＝1.8Hz，1H，H-3′)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，2.33(s，3H，CH3)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3).
MS-EI m/z 330[M+].实施例55-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸
将5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(1.3g，4mmol)和氢氧化钾在甲醇(25ml)和乙醇(25ml)中的混合物加热回流过夜。过滤除去不溶性物质，将混合物用6N盐酸中和，得到0.876g(70％)标题化合物。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.80(s，br，1H，NH)，12.90(s，br，1H，COOH)，11.06(s，br，1H，NH)，8.02(d，J＝1.8Hz，1H，H-4)，7.81(s，1H，H-乙烯基)，7.20(dd，J＝1.8 & 8.3Hz，1H，H-6)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H，H-7)，6.72(d，J＝1.8Hz，1H，H-3′)，2.35(s，3H，CH3).
MS-EI m/z 302[M+].实施例65-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.16g，0.76mmol)与5-甲酰-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺(0.2g，用方法C制备)缩合，得到60mg(17％)标题化合物，为橙色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，br，1H，NH)，11.02(s，br，1H，NH)，8.42(t，J＝5.8Hz，1H，CONHCH2)，8.12(d，J＝1.8Hz，1H，H-4)，7.78(s，1H，H-乙烯基)，7.30(dd，J＝1.8 &8.4Hz，1H，H-6)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H，H-7)，6.77(d，J＝2.4Hz，1H，H-3′)，3.22-3.31(m，2H，CH2)，2.38-2.43(m，6H，3xCH2)，2.35(s，3H，CH3)，1.62-1.71(m，6H，3xCH2).
MS-EI m/z 456和458[M+-1和M++2].实施例75-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.16g，0.75mmol)与5-甲酰-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺(0.2g，用方法C制备)缩合，得到30mg(8％)标题化合物，为橙色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，br，1H，NH)，11.02(s，br，1H，NH)，8.40(m，1H CONHCH2)，8.12(d，J＝1.5Hz，1H，H-4)，7.78(s，1H，H-乙烯基)，7.30(dd，J＝1.5 & 8.2Hz，1H，H-6)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H，H-7)，6.78(d，J＝2.4Hz，1H，H-3′)，3.23(m，2H，CH2)，2.38-2.45(m，6H，CH2 &N(CH2CH3)2)，2.35(s，3H，CH3)，1.61(m，2H，CH2)，O.93(t，J＝7.1Hz，6H，N(CH2CH3)2).
MS-EI m/z 458和460[M+-1和M++2].实施例85-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(212mg，1mmol)与5-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺(由吡咯-2-羧酸乙酯按方法A、B和C制备)缩合，得到162mg(38％)标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.53(s，br，1H，NH)，11.06(s，br，1H，NH)，8.37(t，1H，CONHCH2)，7.89(m，2H)，7.32(dd，J＝2.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.80-6.84(m，2H)，3.3(m，2H，CH2)，2.45-2.55(m，6H，N(CH2CH3)2 & CH2)，0.95(t，J＝7.2Hz，6H，N(CH2CH3)2).
MS-EI m/z 430和432[M+-1和M++1].实施例95-(2-氧代-6-苯基-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺
6-苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮(209mg，1mmol)与5-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺缩合，得到182mg(42％)标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.56(s，br，1H，NH)，11.06(s，br，1H，NH)，8.36(t，1H，CONHCH2)，7.77(s，1H，H-乙烯基)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.2Hz，2H)，7.46(m，2H)，7.32(m，2H)，7.11(s，1H)，6.96(m，1H)，6.80(m，1H)，3.31-3.32(m，2H，CH2)，2.46-2.53(m，6H，N(CH2CH3)2 & CH2)，0.96(t，J＝6.9Hz，6H，N(CH2CH3)2).
MS-EI m/z 428[M+].实施例105-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(2-二乙基氨乙基)甲基酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(212mg，1mmol)与5-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸(2-二乙基氨乙基)甲酰胺缩合，得到246mg(55％)标题化合物。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.54(s，br，1H，NH)，11.06(s，br，1H，NH)，7.90(m，2H)，7.33(dd，J＝1.8 & 8.4Hz，1H)，6.82-6.85(m，3H)，3.55(s，br，2H，CH2)，3.25(s，br，3H，NCH3)，2.57(t，J＝6.5Hz，2H，CH2)，2.45(m，4H，N(CH2CH3)2)，0.91(m，6H，N(CH2CH3)2).
MS-EI m/z 444和446[M+-1和M++1].实施例115-(2-氧代-6-苯基-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(2-二乙基氨乙基)甲酰胺
6-苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮(209mg，1mmol)与5-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸(2-二乙基氨乙基)甲酰胺缩合，得到277mg(63％)标题化合物。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.58(s，br，1H，NH)，11.04(s，br，1H，NH)，7.78(s，1H，H-乙烯基)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，2H)，7.46(m，2H)，7.33-7.36(m，2H)，7.11(s，1H)，6.84(m，1H)，6.78(m，1H)，3.55(s，br，2H，CH2)，3.25(s，br，3H，NCH3)，2.58(t，2H，CH2)，2.44(m，4H，N(CH2CH3)2)，0.92(m，6H，N(CH2CH3)2).实施例123-甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺
氧代吲哚(66.5mg，0.5mmol)与5-甲酰-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺(由3-甲酰-3-甲基-lH-吡咯-2-羧酸乙酯依次按方法B和C制备)缩合，得到39mg(21％)标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.34(s，br，1H，NH)，10.88(s，br，1H，NH)，7.62-7.67(m，3H)，7.17(m，1H)，6.99(m，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，6.63(d，J＝1Hz，1H)，3.26-3.32(m，2H，CH2)，2.41-2.48(m，6H，CH2 & N(CH2CH3)2)，2.29(s，3H，CH3)，1.63(m，2H，CH2)，0.93(t，J＝7.2Hz，6H，N(CH2CH3)2).
MS-EIm/z 380[M+].实施例135-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(106mg，0.5mmol)与5-甲酰-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺缩合，得到35mg(15％)标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.35(s，br，1H，NH)，11.00(s，br，1H，NH)，7.89(d，J＝1.9Hz，1H，H-4)，7.80(s，1H，H-乙烯基)，7.74(t，J＝5.3Hz，1H，CONHCH2)，7.31(dd，J＝1.9& 8.4Hz，1H，H-6)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H，H-7)，6.63(s，1H，H-3′)，3.26(m，2H，CH2)，2.41-2.48(m，6H，CH2 & N(CH2CH3)2)，2.29(s，3H，CH3)，1.63(m，2H，CH2)，0.93(t，J＝7.1Hz，6H，N(CH2CH3)2).
MS-EI m/z 458和460[M+-1和M++1].实施例143-甲基-5-(2-氧代-6-苯基-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺
6-苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮(105mg，0.5mmol)与5-甲酰-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺缩合，得到67.8(30％)标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.37(s，br，1H，NH)，11.02(s，br，1H，NH)，7.23-7.73(m，11H)，3.29(m，2H，CH2)，2.41-2.48(m，6H，CH2 & N(CH2CH3)2)，2.29(s，3H，CH3)，1.64(m，2H，CH2)，0.94(t，J＝7.0Hz，6H，N(CH2CH3)2).
MS-EI m/z 456[M+].实施例155-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
5-甲氧基-1，3-二氢吲哚-2-酮(82.5mg，0.5mmol)与5-甲酰-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺缩合，得到80mg(39％)标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.45(s，br，1H，NH)，10.70(s，br，1H，NH)，7.68-7.70(m，2H)，7.32(d，J＝1.8Hz，1H)，6.72-6.79(m，2H)，6.60(s，1H)，3.73(s，3H，OCH3)，3.28(m，2H，CH2)，2.41-2.48(m，6H，CH2 & N(CH2CH3)2)，2.29(s，3H，CH3)，1.63(m，2H，CH2)，0.93(t，J＝7.0Hz，6H，N(CH2CH3)2).
MS m/z 410[M+].实施例165-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
6-甲氧基-1，3-二氢吲哚-2-酮(82.5mg，0.5mmol)与5-甲酰-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺缩合，得到63mg(31％)标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.22(s，br，1H，NH)，10.86(s，br，1H，NH)，7.39-7.63和6.37-6.55(m，6H)，3.73(s，3H，OCH3)，3.3(m，2H，CH2)，2.45(m，6H，CH2 & N(CH2CH3)2)，2.28(s，3H，CH3)，1.63(m，2H，CH2)，0.93(m，6H，N(CH2CH3)2).
MS m/z 410 [M+].实施例173-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-4，5，6，7-四氢-2H-异吲哚-1-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
4，5，6，7-四氢-2H-异吲哚-1-羧酸乙酯(May，D.A.；Lash，T.D.； J.Org.Chem.，1992，57：18，4820-4828)依次用方法A和B甲酰化，得到3-甲酰-4，5，6，7-四氢-2H-异吲哚-1-羧酸。
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(1.43g，6.8mmol)与3-甲酰-4，5，6，7-四氢-2H-异吲哚-1-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺(1.97g)编合，得到2.2g(67％)标题化合物，为黄橙色固体。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.47(s，1H，NH)，11.0(s，1H，NH)，8.0(d，1H，NH)，7.70(s，1H，CH)，7.28(dd，J＝2.1and 8.2 Hz，1H，ArH)，7.16(m，1H，ArH)，6.8(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，3.3(s，2H，CONH)，2.5(m，6H，3xNCH2)，2.78(br m，2H，吡咯CH2)，2.72(br m，2H，吡咯CH2)，1.7(br m，4H，N(CH2CH3)2)，1.74(br s，4H，CH2CH2CH2CH2)，0.96(t，J＝7.4Hz，6H，N(CH2CH2)2).
MS-EI m/z 484和486[M+-1和M++1].实施例183-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-4，5，6，7-四氢-2H-异吲哚-1-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(20mg，0.1mmol)与3-甲酰-4，5，6，7-四氢-2H-异吲哚-1-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺(30mg)缩合，得到33mg(46％)标题化合物，为橙色固体。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.9(s，1H，NH)，8.0(m，1H，NH)，7.68(m，1H，ArH)，7.4(m，1H，ArH)，7.29(d，J＝1.9和8.5Hz，1H，ArH)，6.8(d，J＝8Hz，1H，ArH)，2.7(br m，4H，2xNCH2)，2.4(m，8H，4xNCH2)，1.7(br m，4H，N(CH2CH3)2)，1.6(br m，2H，CH2CH2CH2)，0.93(t，J＝7.4Hz，6H，N(CH2CH3)2).
MS-EI m/z 499和501[M+和M++2].实施例193-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-4，5，6，7-四氢-2H-异吲哚-1-羧酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(80mg，0.4mmol)与3-甲酰-4，5，6，7-四氢-2H-异吲哚-1-羧酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺(120mg)缩合，得到43mg(22％)标题化合物，为棕橙色固体。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.4(s，1H，NH)，10.9(s，1H，NH)，8.0(m，1H，NH)，7.69(m，1H，ArH)，7.49(m，1H，ArH)，7.28(d，J＝1.7和7.8Hz，1H，ArH)，6.8(d，J＝8Hz，1H，ArH)，3.3(br m，2H，2xNCH2)，2.8(m，4H，2x吡咯CH2)，2.5(br m，4H，N(CH2CH3)2)，1.6(br m，8H，2x吡咯CH2CH2，CH2CH2CH2和CONHCH2).
MS-EI m/z 497和499[M+和M++2].实施例203-(2-氧代-6-吡啶-3-基-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-4，56，7-四氢-2H-异吲哚-1-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺
6-吡啶-3-基-1，3-二氢吲哚-2-酮(60mg，0.4mmol)与-甲酰-4，5，6，7-四氢-2H-异吲哚-1-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺(80mg)缩合，得到50mg(38％)标题化合物，为浅红色固体。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.4(s，1H，NH)，11(s，1H，NH)，8.9(d，1H，NH)，8.7(dd，1H，ArH)，8.1(dd，1H，ArH)，7.9(d，1H，ArH)，7.6(s，1H，CH)，7.5(dd，1H，ArH)，7.3(dd，1H，ArH)，7.1(m，2H，ArH)，3.35(m，2H，CONHCH2)，2.8(m，4H，2x吡咯CH2)，2.5(br m，6H，N(CH2CH3)2和NCH2)，1.75(br s，4H，2x吡咯CH2CH2)，0.9(t，6H，N(CH2CH3)2).
MS-EI m/z 484[M+].实施例214-苯甲酰-5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-二乙基氨基丙基)酰胺
在0℃下向苯甲酰氯(1当量)和氯化铝(1当量)在二氯乙烷中的混合物加入3，5-二甲基-2-吡咯羧酸乙酯(1当量)。将该混合物在80℃搅拌4小时，然后用乙酸乙酯(EtOAc)和水萃取。合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗，干燥并浓缩，得到(51％)4-苯甲酰-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸。
将4-苯甲酰-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(4.13g，15.2mmol)和硝酸铈铵(33g，4当量)在50ml四氢呋喃(THF)∶乙酸(HOAc)∶H2O(1∶1∶1)中的混合物回流过夜。将反应混合物冷却，用EtOAc萃取，然后用碳酸氢钠碱化至pH9。有机层随后用盐水洗，干燥(MgSO4)和浓缩，接着进行色谱分离，得到3.25g(75％)4-苯甲酰-5-甲酰-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯，为黄色固体。
将5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮与4-苯甲酰-5-甲酰-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸按方法D缩合，得到4-苯甲酰-5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸。
以上羧酸随后与N，N-二乙基-1，3-丙二胺按方法C缩合，得到标题化合物。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ7.96(m，1H，CONHCH2)，7.76(d，J＝7.0Hz，2H)，7.68(t，1H)，7.56(m，2H)，7.40(s，2H)7.33(dd，J＝1.6 & 8.3Hz，1H，H-6)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H，H-7)，3.33(m，2H，CH2)，2.42-2.46(m，6H，3xCH2)，2.10(s，3H，CH3)，1.65(m，2H，CH2)，0.94 (t，J＝7.0Hz，6H，N(CH2CH3)2).
MS 电子轰击 m/z 564[M++1].实施例224-苯甲酰-5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-吗啉-4-基丙基)酰胺
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ14.10(s，1H，NH)，11.14(brs，1H，NH)，7.92(m，1H，CONHCH2)，7.75(m，2H)，7.69(t，1H)，7.56(m，2H)，7.42(m，2H)，7.33(dd，J＝1.9 & 8.3Hz，1H，H-6)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H，H-7)，3.56(m，4H，2xCH2)，3.33(m，2H，CH2)，2.35(m，6H，3xCH2)，2.10(s，3H，CH2)，1.70(m，2H，CH2).实施例234-苯甲酰-3-甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.18(s，1H，NH)，11.14(brs，1H，NH)，8.01(m，1H，CONHCH2)，7.74(m，1H)，7.67(m，1H)，7.55(m，1H)，7.32(s，1H，H-乙烯基)，7.17(m，1H)，6.92(m，1H)，3.36(m，2H，CH2)，2.44(m，6H，3xCH2)，2.11(s，3H，CH3)，1.65-1.75(m，6H，3xCH2).
MS 电子轰击 m/z 482[M+].实施例244-苯甲酰-5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ14.01(s，1H，NH)，11.18(brs，1H，NH)，7.98(m，1H，CONHCH2)，7.75(m，2H)，7.68(m，1H)，7.55(m，2H)，7.40(m，2H)，7.33(dd，J＝2.0 & 8.2Hz，1H，H-6)，6.84(d，J＝8.2Hz，1H，H-7)，3.34(m，2H，CH2)，2.42-2.47(m，6H，3xCH2)，2.09(s，3H，CH3)，1.70(m，2H，CH2)，1.64(m，4H，2xCH2).实施例254-苯甲酰-3-甲基-5-(2-氧代-6-苯基-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.15(s，1H，NH)，11.16(brs，1H，NH)，7.98(m，1H，CONHCH2)，7.77(d，J＝7.7Hz，2H)，7.69(m，1H)，7.53-7.63(m，4H)，7.44(m，2H)，7.33-7.37(m，2H)，7.24(s，2H)，7.12(s，1H)，3.36(m，2H，CH2)，2.43-2.48(m，6H，3xCH2)，2.12(s，3H，CH3)，1.74(m，2H，CH2)，1.69(m，4H，2xCH2).
MS 电子轰击 m/z 558[M+].实施例264-苯甲酰-5-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H，NH)，11.05(brs，1H，NH)，7.93(m，1H，CONHCH2)，7.72(m，2H)，7.65(m，1H)，7.54(m，2H)，7.15(s，1H，H-乙烯基)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H，H-4)，6.51(dd，J＝2.3 & 8.4Hz，1H，H-5)，6.44(d，J＝2.3Hz，1H，H-7)，3.74(s，3H，OCH3)，3.35(m，2H，CH2)，2.42-2.46(m，6H，3xCH2)，2.10(s，3H，CH3)，1.72(m，2H，CH2)，1.65(m，4H，2xCH2).
MS 电子轰击 m/z 512[M+].实施例274-苯甲酰-5-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ14.24(s，1H，NH)，10.90(brs，1H，NH)，7.97(m，1H，CONHCH2)，7.75(d，J＝7.2Hz，2H)，7.69(m，1H)，7.56(m，2H)，7.24(s，1H，H-乙烯基)，6.79(m，2H)，6.66(m，1H)，3.67(s，3H，OCH3)，3.34(m，2H，CH2)，2.43-2.48(m，6H，3xCH2)，2.14(s，3H，CH3)，1.71(m，2H，CH2)，1.66(m，4H，2xCH2).
MS 电子轰击 m/z 512[M+].实施例284-苯甲酰-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.20(s，1H，NH)，11.14(brs，1H，NH)，8.03(m，1H，CONHCH2)，7.75(m，2H)，7.68(m，1H)，7.55(m，2H)，7.38(s，1H，H-乙烯基)，7.08(m，1H)，7.01(m，1H)，6.87(m，1H)，3.34(m，2H，CH2)，2.42-2.4 8(m，6H，3xCH2)，2.09(s，3H，CH3)，1.70(m，2H，CH2)，1.65(m，4H，2xCH2).
MS 电子轰击 m/z 500[M+].实施例294-乙酰基-5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮与4-乙酰基-5-甲酰-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺(由4-乙酰基-5-甲酰-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯按方法B和C制备)缩合，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.19(s，1H，NH)，11.19(brs，1H，NH)，8.15(m，1H，CONHCH2)，8.11(s，1H，H-乙烯基)，7.72(d，J＝1.8Hz，1H，H-4)，7.38(dd，J＝1.8 & 8.2Hz，1H，H-6)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H，H-7)，3.27(m，2H，CH2)，2.57(s，3H，CH3CO)，2.46(m，9H，CH3 & 3xCH2)，1.64(m，2H，CH2)，0.93(t，J＝7.1Hz，6H，N(CH2CH3)2).实施例304-乙酰基-5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(m，1H，CONHCH2)，8.10(s，1H，H-乙烯基)，7.70(d，1H，H-4)，7.36(dd，J＝1.6 & 8.1Hz，1H，H-6)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H，H-7)，3.32(m，2H，CH2)，2.57(s，3H，CH3CO)，2.44(s，3H，CH3)，2.35-2.48(m，6H，3xCH3)，1.65-1.71(m，6H，3xCH2).
MS m/z 499 & 501[M+] & [M++2].实施例314-乙酰基-5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-吗啉-4-基丙基)酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.20(s，1H，NH)，11.26(brs，1H，NH)，8.09(m，2H，H-乙烯基 & CONHCH2)，7.73(d，J＝1.5Hz，1H，H-4)，7.38(dd，J＝1.5 & 8.3Hz，1H，H-6)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H，H-7)，3.55(m，4H，2xCH2)，3.26(m，2H，CH2)，2.57(s，3H，CH3CO)，2.44(s，3H，CH3)，2.35(m，6H，3xCH3)，1.68(m，2H，CH2).
MS-EI m/z 514 & 516[M+-1]&[M++1]。实施例324-乙酰基-5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-羟基丙基)酰胺
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ14.17(s，1H，NH)，11.25(brs，1H，NH)，8.10(s，1H，H-乙烯基)，8.03(m，1H，CONHCH2)，7.71(br s，1H，H-4)，7.37(br d，J＝8.4Hz，1H，H-6)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H，H-7)，4.51(br s，1H，OH)，3.51(br s，2H，CH2)，3.36(m，2H，CH2)，2.57(s，3H，CH3CO)，2.43(s，3H，CH3)，1.70(m，2H，CH2).
MS-EI m/z 445 & 447[M+-1]&[M++1].实施例344-乙酰基-5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-吗啉-4-基乙基)酰胺
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ14.19(s，1H，NH)，11.14(brs，1H，NH)，8.10(s，1H，H-乙烯基)，7.84  (m，1H，CONHCH2)，7.71(d，J＝1.8Hz，1H，H-4)，7.38(dd，J＝1.8 & 8.2Hz，1H，H-6)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H，H-7)，3.58(m，4H，2xCH2)，3.40(m，2H，CH2)，2.57(s，3H，CH3CO)，2.49(m，4H，2xCH2)，2.45(m，CH3 & CH2).
MS-EI m/z 500 & 502[M+-1] & [M++1].实施例354-乙酰基-5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-吗啉-1-基乙基)酰胺
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ14.17(s，1H，NH)，11.23(s，1H，NH)，8.11(s，1H，H-乙烯基)，7.91(m，1H，CONHCH2)，7.73(d，J＝1.9Hz，1H，H-4)，7.39(dd，J＝1.9 & 8.3Hz，1H，H-6)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H，H-7)，3.40(m，2H，CH2)，2.62(m，2H，CH2)，2.57(s，3H，CH3CO)，2.49(m，4H，2xCH2)，2.44(s，3H，CH3)，1.69(m，4H，2xCH2).实施例364-乙酰基-5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-3-甲基-1 H-吡咯-2-羧酸〔2-(4-羟基苯基)乙基〕酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.21(s，1H，NH)，11.18(s，1H，OH)，9.09(s，1H，NH)，8.06-8.10(m，2H)，7.73(s，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.1Hz，2H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.67(d，J＝7.1H2，2H)，3.42(m，2H，CH2)，2.72(m，2H，CH2)，2.56(s，3H，CH3CO)，2.37(s，3H，CH3).
MS-EI m/z 507 & 509[M+-1] & [M++1].实施例375-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺
将2-氨基乙酰苯盐酸盐(1当量)、异丁酰乙酸乙酯(1.2当量)和乙酸钠(2.4当量)在水中的混合物于100℃搅拌18小时，然后冷却至室温。倒掉水层，将油溶在乙酸乙酯中，然后用水和盐水洗，干燥，得到(93％)2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，为红棕色油。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.21(s，br，1H，NH)，7.14-7.27(m，5H)，6.70(d，J＝2.7Hz，1H)，4.02(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2CH3)，3.65(m，1H，CH(CH3)2)，1.22(d，J＝7.5Hz，6H，CH(CH3)2)，1.04(t，J＝7.1Hz，3H，OCH2CH3).
MS-EI m/z 257[M+].
将以上的吡咯用方法A甲酰化，得到(41％)5-甲酰-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，为浅红色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.35(s，br，1H，NH)，9.14 (s，1H，CHO)，7.36(s，5H)，3.96(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2CH3)，3.74(m，1H，CH(CH3)2)，1.29(d，J＝6.9Hz，6H，CH(CH3)2)，0.90(t，J＝7.1Hz，3H，OCH2CH3).
MS-EI m/z 285[M+].
用方法B将吡咯羧酸酯水解，得到(57％)5-甲酰-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸，为米黄色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.28(s，br，1H，COOH)，12.02(s，br，1H，NH)，9.10(s，1H，CHO)，7.35(s，5H)，3.81(m，1H，CH(CH3)2)，1.28(d，J＝6.9Hz，6H，CH(CH3)2).
MS-EI m/z 257[M+].
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(120mg，0.31mmol)与5-甲酰-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺(用方法C制备)缩合，得到120mg(71％)标题化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.23(s，br，1H，NH)，11.08(s，br，1H，NH)，7.38-7.55(m，7H，Ar-H & CONHCH2)，7.30(s，1H，H-乙烯基)，7.26 (dd，J＝1.8 & 7.8Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，3.36(m，1H，CH(CH3)2)，3.07(m，2H，CH2)，2.34(q，J＝7.1Hz，4H，N(CH2CH3)2)，2.22(t，J＝6.9Hz，2H，CH2)，1.40(m，2H，CH2)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H，CH(CH3)2)，0.86(t，J＝7.1Hz，6H，N(CH2CH3)2).
MS m/z 565.1[M++1].实施例385-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺
5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(127mg，0.28mmol)与3-吡咯烷-1-基丙胺(43mg，0.336mmol)缩合，得到140mg(66％)标题化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.40(s，br，1H，NH)，7.38-7.47(m，7H)，7.23-7.27(m，2H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，3.36(m，1H，CH(CH3)2)，3.08(m，2H，CH2)，2.30(m，4H，2xCH2)，2.20(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，1.62(m，4H，2xCH2)，1.42(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，1.31(d，J＝7.2Hz，6H，CH(CH3)2).
MS-EI m/z 560和562[M+-1和M++1].实施例395-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(57g，0.27mmol)与5-甲酰-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺(120mg)缩合，得到78mg(53％)标题化合物，为黄色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.23(s，br，1H，NH)，11.09(s，br，1H，NH)，7.38-7.51(m，6H)，7.25-7.28(m，2H)，7.19(t，1H，CONHCH2)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，3.43(m，1H，CH(CH3)2)，3.11(m，2H，CH2)，2.28-2.3 9(m，6H，N(CH2CH3)2 & CH2，1.31(d， J＝6.9Hz，CH(CH3)2)，0.85(t，J＝7.0Hz，6H，N(CH2CH3)2.
MS-EI m/z 548和550[M+-1和M++1].实施例405-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸〔3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基〕酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(53mg，0.25mmol)与5-甲酰-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸〔3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基〕酰胺(300mg)缩合，得到65mg标题化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.22(s，br，1H，NH)，11.08(s，br，1H，NH)，7.23-7.50(m，9H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，3.37(m，1H，CH(CH3)2)，3.05(m，2H，CH2)，2.24(m，8H，4xCH2)，2.11(m，5H，CH2 & CH3)，1.42(m，2H，CH2)，1.31(d，J＝7.2Hz，6H，CH(CH3)2).
MS-EI m/z 589和591[M+-1和M++1].实施例415-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(170mg，0.8mmol)与5-甲酰-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(205mg)按方法D缩合，得到210mg(58％)标题化合物，为黄色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.31(s，br，1H，NH)，11.16(s，br，1H，NH)，7.26-7.44(m，7H)，7.11(s，1H，H-乙烯基)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，3.78(m，1H，CH(CH3)2)，1.34(d，J＝6.9Hz，6H，CH(CH3)2).
MS-EI m/z 452[M++1].实施例425-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(44mg，0.21mmol)与5-甲酰-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺(70mg，用以上对异丙基类似物采用的相同方法制备)缩合，得到0.03g(27％)标题化合物，为黄色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.87(s，br，1H，NH)，11.11(s，br，1H，NH)，7.36-7.51(m，6H)，7.26(dd，J＝1.8 & 8.1Hz，1H)，7.2(s，1H，H-乙烯基)，7.09(m，1H，CONHCH2)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，3.17(m，2H，NCH2)，2.48(m，CH3)，2.29-2.35(m，6H，3xNCH2)，1.59(m，4H，2xCH2).
MS-EI m/z 518和520[M+-1和M++1].实施例435-〔6-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基〕-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
6-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮(50mg，0.21mmol)与5-甲酰-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺(70mg)缩合，得到0.04g(35％)标题化合物，为黄橙色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.82(s，br，1H，NH)，11.02(s，br，1H，NH)，7.48(m，2H)，7.43(m，1H)，7.38(m，2H)，7.32(m，1H)，7.24(m，2H)，7.16(s，1H，H-乙烯基)，7.08(m，2H)，7.03(m，1H)，7.0(m，2H)，3.74(s，3H，OCH3)，3.19(m，2H，NCH2)，2.49(m，CH3)，2.32-2.38(m，6H，3xNCH2)，1.59(m，4H，2xCH2)。
MS-EI m/z 546[M+]。实施例445-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨乙基)酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(46mg，0.22mmol)与5-甲酰-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨乙基)酰胺(65mg)缩合，得到60mg(55％)标题化合物，为黄色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.86(s，br，1H，NH)，11.09(s，br，1H，NH)，7.47-7.49(m，2H)，7.38-7.41(m，4H)，7.26(dd，J＝2.2 & 8.3Hz，1H)，7.21(s，1H，H-乙烯基)，7.04(m，1H，CONHCH2)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，3.15(m，2H，NCH2)，2.48(m，CH3)，2.16(t，J＝6.8Hz，2H，3xNCH2)，2.02(s，6H，2xNCH3).
MS m/z 493和494.8[M+和M++2].实施例455-〔6-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨乙基)酰胺
6-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮(53mg，0.22mmol)与5-甲酰-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨乙基)酰胺(65mg)缩合，得到0.05g(44％)标题化合物，为橙色胶状物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.82(s，br，1H，NH)，11.02(s，br，1H，NH)，7.37-7.52(m，5H)，7.32(m，1H)，7.22-7.27(m，2H)，7.16(s，1H)，7.08(m，2H)，7.03(m，1H)，7.0(m，2H)，3.74(s，3H，OCH3)，3.15(m，2H，NCH2)，2.49(m，CH3)，2.16(t，J＝6.5Hz，2H，NCH2)，2.02(s，6H，2xNCH3).
MS m/z 521[M++1].实施例465-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(60mg，0.29mmol)与5-甲酰-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(75mg)缩合，得到78mg(60％)标题化合物，为橙色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ14.01(s，br，1H，NH)，11.13(s，br，1H，NH)，7.42-7.46(m，3H)，7.27-7.34(m，4H)，7.12(s，1H)，6.84(dd，J＝2.2 & 8.3Hz，1H)，3.99-4.03(m，2H，OCH2CH3)，2.61(s，3H，CH3)，0.98-1.03(m，3H，OCH2CH3).
MS-EI m/z 450和452[M+-1和M++1].实施例475-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.47g，2.2mmol)与5-甲酰-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺(0.75g)缩合，得到0.11g(42％)标题化合物，为橙色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.86(s，br，1H，NH)，7.42-7.46(m，3H)，7.37-7.50(m，7H)，7.24-7.28(m，2H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，3.09(m，2H，NCH2)，2.45(s，3H，CH3)，2.38(q，J＝7.1Hz，4H，2xNCH2CH3)，2.26(t，J＝6.9Hz，2H，NCH2)，1.42(m，2H，NCH2)，0.87(t，J＝7.1Hz，6H，2xNCH2CH3).
MS-EIm/z 535.0和537[M+和M++2].实施例485-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨乙基)酰胺
将3-氧代丁酸叔丁酯和亚硝酸钠(1当量)的在乙酸中混合物于室温下搅拌，得到2-肟基-3-氧代丁酸叔丁酯。
将3-氧代丁酸乙酯(1当量)、锌粉(3.8当量)和粗制的2-肟基-3-氧代丁酸叔丁酯在乙酸中于60℃搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，过滤收集得到(65％)2-叔丁氧基羰基-3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯。
将2-叔丁氧羰基-3，5-二甲基-4-乙氧羰基吡咯和原甲酸三乙酯(1.5当量)在三氟乙酸中的混合物于15℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩，残余物纯化后得到(64％)2，4-二甲基-3-乙氧羰基-5-甲酰吡咯，为黄色针形物。
2，4-二甲基-3-乙氧羰基-5-甲酰吡咯用方法B水解，得到(90％)5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ12(br s，2H，NH and CO2H)，9.58(s，1H，CHO)，2.44(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3).
MS m/z 267[M+].
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.17g，0.8mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨乙基)酰胺(0.2g，按方法C制备)按方法B缩合，得到0.3g(83％)标题化合物，为黄色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，br，1H，NH)，10.94(s，br，1H，NH)，8.07(d，J＝1.8Hz，1H，H-4)，7.75(s，1H，H-乙烯基)，7.44(t，J＝5.2Hz，1H，CONHCH2)，7.24(dd，J＝1.8& 8.4Hz，1H，H-6)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H，H-7)，3.26-3.33(m，2H，NCH2)，2.42(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3)，2.38(t，J＝6.7Hz，2H，NCH2)，2.18(s，6H，N(CH3)2).
MS-EI m/z 430和432(M+-1和M++1].实施例492，4-二甲基-5-(2-氧代-6-苯基-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨乙基)酰胺
6-苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.17g，0.8mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨乙基)酰胺(0.2g)缩合，得到0.13g(36％)标题化合物，为黄橙色固体。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，br，1H，NH)，10.93(，br，1H，NH)，7.85(d，J＝7.92Hz，1H，H-4)，7.63-7.65(m，3H)，7.40-7.47(m，3H，)，7.32-7.36(m，1H，Ar-H)，7.30(dd，J＝1.6 & 7.9Hz，1H，H-5)，7.11(d，J＝1.6Hz，1H，H-7)，3.28-3.34(m，2H，NCH2)，2.43(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3)，2.38(t，J＝6.8Hz，2H，NCH2)，2.18(s，6H，N(CH3)2).
MS-EI m/z 428[M+].实施例505-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨乙基)酰胺
5-氯-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.1g，0.6mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨乙基)酰胺(0.15g)缩合，得到0.22g(90％)标题化合物，为黄色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，br，1H，NH)，10.98(，br，1H，NH)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H，H-4)，7.75(s，1H，H-乙烯基)，7.50(t，J＝5.5Hz，1H，CONHCH2)，7.12(dd，J＝2.0 &8.3Hz，1H，H-6)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H，H-7)，3.26-3.31(m，2H，NCH2)，2.42(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，2.36(t，J＝6.6Hz，2H，NCH2)，2.17(s，6H，N(CH3)2).
MS-EI m/z 386[M+].实施例515-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.17g，0.8mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺(0.2g)缩合，得到0.09g(26％)标题化合物，为黄色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，br，1H，NH)，10.98(，br，1H，NH)，8.09(d，J＝1.7Hz，1H，H-4)，7.76(s，1H，H-乙烯基)，7.42(t，J＝5.5Hz，1H，CONHCH2)，7.24(dd，J＝1.7 &8.0Hz，1H，H-6)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H，H-7)，3.23-3.32(m，2H，NCH2)，2.46-2.55(m，6H，3xNCH2)，2.43(s，3H，CH3)，2.42(s，3H，CH3)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H，2xNCH2CH3).
MS-EI m/z 458和460[M+-1和M++1]。实施例525-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.09g，0.4mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺(0.1g)缩合，得到0.14g(81％)标题化合物，为黄橙色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，br，1H，NH)，10.98(，br，1H，NH)，8.09(d，J＝1.9Hz，1H，H-4)，7.76(s，1H，H-乙烯基)，7.53(t，J＝5.5Hz，1H，CONHCH2)，7.24(dd，J＝1.9 &8.5Hz，1H，H-6)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H，H-7)，3.29-3.35(m，2H，NCH2)，2.54(t，J＝6.9Hz，2H，NCH2)，2.47(m，在DMSO中)，2.42(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，1.66-1.69(m，4H，2xCH2).
MS-EI m/z 456和458[M+-1和M++1].实施例535-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3-咪唑-1-基丙基)酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.09g，0.4mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3-咪唑-1-基丙基)酰胺(0.1g)缩合，得到0.1g(59％)标题化合物，为橙色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.63(s，br，1H，NH)，10.99(，br，1H，NH)，8.09(d，J＝2.2Hz，1H，H-4)，7.77(s，1H，H-乙烯基)，7.71(t，J＝5.7Hz，1H，CONHCH2)，7.65(s，1H，Ar-H)，7.25(dd，J＝2.2 & 8.4Hz，1H，H-6)，7.20(s，1H，Ar-H)，6.89(s，1H，Ar-H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H，H-7)，4.02(t，J＝6.7Hz，2H，NCH2)，3.18(q，J＝6.7Hz，2H，NCH2)，2.43(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3)，1.93(m，2H，CH2).
MS-EI m/z 467和469[M+-1和M++1].实施例545-〔6-(2-甲氧基丙基)-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨乙基)酰胺
6-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮(30mg，0.13mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-甲基氨乙基)酰胺(30mg)缩合，得到0.06g(100％)标题化合物，为黄橙色胶状物。
1HNMR(300MHz，DM5O-d6)δ13.60(s，br，1H，NH)，10.89(s，br，1H，NH)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(s，1H，H-乙烯基)，7.46(t，J＝5.5Hz，1H，CONHCH2)，7.28-7.35(m，2H)，6.99-7.11(m，4H)，3.76(s，3H，OCH3)，3.27-3.31(m，2H，NCH2)，2.43(s，3H，CH3)，2.39(s，3H，CH3)，2.37(m，2H，NCH2)，2.18(s，6H，N(CH3)2).
MS-EI m/z 458[M+].实施例555-〔6-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨乙基)酰胺
6-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮(30mg，0.13mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨乙基)酰胺(30mg)缩合，得到8mg(14％)标题化合物，为黄橙色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，br，1H，NH)，10.92(s，br，1H，NH)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(s，1H，H-乙烯基)，7.42(m，1H，CONHCH2)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝1.6 & 7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11(d，J＝1.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.8 &7.8Hz，1H)，3.82(s，3H，OCH3)，3.21-3.33(m，2H，NCH2)，2.43(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，2.36-2.40(m，2H，NCH2)，2.18(s，6H，N(CH3)2).
MS-EI m/z 458[M+].实施例56
2，4-二甲基-5-(2-氧代-5-苯基-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺
5-苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮(80mg，0.4mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1 H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺(0.1g)按方法B缩合，得到79mg(46％)标题化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，br，1H，NH)，10.95(，br，1H，NH)，8.15(d，J＝1.2Hz，1H)，7.81(s，1H，H-乙烯基)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.47(m，4H)，7.31(m，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，3.2-3.31(m，2H，NCH2)，2.46-2.55(m，6H，3xNCH2)，2.44(s，6H，2xCH3)，0.96(t，J＝7.4Hz，6H，2xNCH2CH3).
MS-EIm/z 456[M+].实施例572，4-二甲基-5-(2-氧代-5-苯基-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
5-苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.04g，0.2mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺(0.04g)缩合，得到黄橙色固体标题化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.65 (s，br，1H，NH)，10.96(，br，1H，NH)，8.15(d，J＝1.0Hz，1H)，7.80(s，1H，H-乙烯基)，7.71(d，J＝7.2Hz，2H)，7.49(t，J＝6.3Hz，1H，CONHCH2)，7.41-7.46(m，3H)，7.31(m，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，4.08(m，4H，2x NCH2)，3.32(m，2H，NCH2)，2.55(t，J＝7.1Hz，2H，NCH2)，2.47(m，在DMSO中)，2.43(s，6H，2xCH3)，1.66(m，4H，2xCH2).
MS-EI m/z 454[M+].实施例582，4-二甲基-5-(2-氧代-5-苯基-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(3-吲哚-1-基乙基)酰胺
5-苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮(8mg，0.04mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3-咪唑-1-基丙基)酰胺(10mg)缩合，得到10mg(59％)标题化合物，为橙色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，br，1H，NH)，10.96(，br，1H，NH)，8.16(d，J＝1.2Hz，1H)，7.81(s，1H，H-乙烯基)，7.65-7.72(m，4H)，7.44(m，3H)，7.31(m，1H，CONHCH2)，7.21(s，1H，Ar-H)，4.02(t，J＝6.5Hz，2H，NCH2)，3.19(q，J＝6.5Hz，2H，CONHCH2)，2.44(s，6H，2xCH3)，1.93(m，2H，CH2CH2CH2).
MS-EI m/z 465[M+].实施例592，4-二甲基-5-(2-氧代-6-苯基-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺
6-苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.08g，0.4mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺(0.1g)缩合，得到65mg(38％)标题化合物，为黄色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，br，1H，NH)，10.99(，br，1H，NH)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62-7.66(m，3H)，7.40-7.47(m，3H)，7.28-7.36(m，2H)，7.10(d，J＝1.2Hz，1H)，3.26(m，2H，NCH2)，2.46-2.55(m，6H，3xNCH2)，2.44(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3)，0.97(t，J＝7.2Hz，6H，2xNCH2CH3).
MS-EI m/z 456[M+].实施例602，4-二甲基-5-(2-氧代-6-苯基-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
6-苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮(30mg，0.15mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺(40mg)缩合，得到5.9mg(8.5％)标题化合物，为黄橙色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，br，1H，NH)，10.99(，br，1H，NH)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63-7.66(m，3H)，7.51(m，1H，CONHCH2)，7.45(m，2H)，7.28-7.36(m，2H)，7.10(d，J＝1.5Hz，1H)，3.31(m，6H，3xNCH2)，2.55(t，J＝6.6Hz，2H，NCH2)，2.43(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，1.67(m，4H，2xCH2).
MS-EI m/z 454[M+].实施例612，4-二甲基-5-(2-氧代-6-苯基-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(3-咪唑-1-基丙基)酰胺
6-苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮(8mg，0.04mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3-咪唑-1-基丙基)酰胺(10mg)缩合，得到7.3mg(43％)标题化合物，为橙色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.62(s，br，1H，NH)，10.99(，br，1H，NH)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62-7.70(m，5H)，7.45(m，2H)，7.35(m，1H)，7.30(dd，J＝1.4 & 8.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.10(d，J＝1.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.02(t，J＝6.9Hz，2H，CH2)，3.19(m，2H，NCH2CH2)，2.43(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3)，1.93(t，J＝6.9Hz，2H，NCH2).
MS-EI m/z 465[M+].实施例625-〔6-(3，5-二氯苯基)-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺
6-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮(64mg，0.23mmmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺(60mg)缩合，得到53mg(44％)标题化合物，为浅棕色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.62(s，br，1H，NH)，10.99(s，1H，NH)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H，H-4)，7.69-7.71(m，3H)，7.55(m，1H，CONHCH2)，7.37(m，2H)，7.14(d，J＝1.4Hz，1H，H-7)，3.27(m，2H，NCH2)，2.48-2.58(m，6H，3xNCH2)，2.45(s，3H，CH3)，2.42(s，3H，CH3)，0.97(t，J＝6.8Hz，6H，3xNCH2CH3).
MS m/z 526.9[M++1].实施例632，4-二甲基-5-(2-氧代-6-吡啶-3-基-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺
6-吡啶-3-基-1，3-二氢吲哚-2-酮(40mg，0.19mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺(50mg)缩合，得到29mg(33％)标题化合物，为浅橙色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.62(s，br，1H，NH)，11.05(s，br，1H，NH)，8.86(s，br，1H)，8.53(d，J＝5.8Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(s，1H，H-乙烯基)，7.40-7.48(m，2H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.14(s，1H)，3.26(m，2H，NCH2)，2.48-2.55(m，3xNCH2)，2.42(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3)，0.96(t，J＝6.9Hz，6H，2xNCH2CH3).
MS-EI m/z 457[M+].实施例642，4-二甲基-5-(2-氧代-6-吡啶-3-基-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
6-吡啶-3-基-1，3-二氢吲哚-2-酮(60mg，0.28mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺(75mg)缩合，得到90mg(71％)标题化合物，为浅橙色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，br，1H，NH)，11.05(s，br，1H，NH)，8.86(d，J＝1.5Hz，1H)，8.54(dd，J＝1.5 &4.8Hz，1H)，8.05(m，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(s，1H，H-乙烯基)，7.44-7.53(m，2H)，7.36(dd，J＝1.5 & 8.1Hz，1H)，7.15(d，J＝1.2Hz，1H)，3.33(m，2H，NCH2)，2.47-2.57(m，6H，3xNCH2)，2.43(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3)，1.67(m，4H，2xCH2).
MS-EI m/z 455[M+].实施例652，4-二甲基-5-(2-氧代-6-吡啶-3-基-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(3-二甲基氨丙基)酰胺
6-吡啶-3-基-1，3-二氢吲哚-2-酮(42mg，0.2mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3-二甲基氨丙基)酰胺(50mg)缩合，得到67mg(75％)标题化合物，为黄棕色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，br，1H，NH)，11.00(s，br，1H，NH)，8.86(s，br，1H)，8.54(s，br，1H)，8.04(m，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(s，1H，H-乙烯基)，7.63(m，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.35(dd，J＝1.7 & 8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝1.7Hz，1H)，3.21-3.27(m，2H，NCH2)，2.43(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3)，2.28(m，2H，NCH2)，2.14(s，6H，2xNCH3)，1.64(m，2H，CH2).
MS-EI m/z 443[M+].实施例662，4-二甲基-5-(2-氧代-5-苯基-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(3-二甲基氨丙基)酰胺
5-苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮(67mg，0.32mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3-二甲基氨丙基)酰胺(81mg)缩合，得到40mg(28％)标题化合物，为橙色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，br，1H，NH)，10.92(s，br，1H，NH)，8.14(s，1H)，7.79(s，1H)，7.71(m，2H)，7.62(m，1H)，7.44(m，3H)，7.32(m，1H)，6.95(m，1H)，3.33(m，2H，NCH2)，2.43(s，6H，2xCH3)，2.27(m，2H，NCH2)，2.13(s，6H，2xNCH3)，1.63(m，2H，CH2).
MS-EI m/z 442[M+].实施例672，4-二甲基-5-(2-氧代-5-苯基-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺
5-苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮(1.5g，7.16mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺(2g)缩合，得到1.3g(40％)标题化合物，为黄橙色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.64(s，1H，NH)，10.91(s，1H，NH)，8.14(d，J＝1.4Hz，1H，ArH)，7.8(s，1H，ArH)，7.7(dd，J＝1.2and8.5Hz，2H，ArH)，7.6(t，J＝5.3Hz，1H，CONHCH2)，7.4(m，3H，ArH)，7.3(t，J＝7.4Hz，1H，ArH)，6.9(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，3.2(m，2H，CONHCH2)，2.5(m，12H，3xNCH2和2xCH3)，1.61(m，2H，CH2CH2CHz)，0.93(t，J＝6.7Hz，6H，NCH2CH3).
MS-EI m/z 470[M+].实施例682，4-二甲基-5-(2-氧代-6-苯基-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺
6-苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮(1.5g，7.16mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺(2g)缩合，得到1.9g(57％)标题化合物，为橙色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.58(s，1H，NH)，10.94(s，1H，NH]，7.8(d，J＝7.9Hz，1H，ArM)，7.6(m，4H，ArH)，7.4(t，J＝7.5Hz，2H，ArH)，7.3(m，2H)，7.1(d，J＝1.4Hz，1H，ArH)，3.2(m，2H，CONHCH2)，2.5(m，12H，3xNCH2和2xCH3)，1.61(m，2H，CH2CH2CH2)，0.93(t，J＝6.7Hz，6H，NCH2CH3).
MS-EI m/z 470[M+].实施例693-〔4-(3-二乙基氨丙基氨甲酰)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亚甲基〕-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-羧酸(3-氯-4-甲氧基苯基)酰胺
2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-羧酸(3-氯-4-甲氧基苯基)酰胺(1g，3.16mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺(1g，3.58mmol)缩合，得到1.7g(85％)标题化合物，为黄橙色固体。
MS-EI m/z 578.2[M+]。实施例705-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.5g，2.36mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺(0.51g)缩合，得到0.84g标题化合物，为红橙色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.61 (s，1H，NH)，10.99(s，1H，NH)，8.09(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.7(m，4H)，7.2(dd，J＝1.8和8.3Hz，2H，ArH)，6.8(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，3.3(br s，4H，2xNCH2)，3.2(m，2H，CONHCH2)，2.6(br s，2H，NCH2和2xCH3)，2.4(s，6H，2xCH3)，1.66(m，2H，CH2CH2CH2)，0.98(t，J＝7.1Hz，6H，NCH2CH3).
MS-EI m/z 472和474[M+-1和M++1].实施例715-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二异丙基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(100mg，0.47mmo1)与5-甲酰-2，4-二异丙基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺(150mg)缩合，得到0.15g(62％)标题化合物，为黄橙色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H，NH)，10.95(s，1H，NH)，8.09(d，J＝1.3Hz，1H，ArH)，7.84(m，1H)，7.79(s，1H)，7.23(dd，J＝1.3和8.1Hz，1H，ArH)，6.8(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，3.5(m，1H，CH)，3.3(m，3H，CH和NHCH2)，2.5(br m，6H，3xNCH2)，1.28(d，J＝6.9Hz，6H，2xCH3)，1.23(d，J＝6.6Hz，6H，2xCH3)，0.96(m，6H，2xCH2CH3).
MS-EI m/z 514和516[M+-1和M++1].实施例725-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二异丙基-1H-吡咯-3-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(90mg，0.42mmol)与5-甲酰-2，4-二异丙基-1H-吡咯-3-羧酸(3-二乙基氨丙基)酰胺(140mg)缩合，得到54mg(25％)标题化合物，为红棕色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H，NH)，10.96(s，1H，NH)，8.09(d，J＝1.7Hz，2H)，7.78(s，1H，H-乙烯基)，7.23(dd，J＝1.7and8.1Hz，1H，ArH)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，3.5(m，1H，CH)，3.25(m，2H，NHCH2)，3.15(m，1H，CH)，2.7(br s，6H，3xNCH2)，1.7(br m，2H，CH2CH2CH2)，1.28(d，J＝6.9Hz，6H，2xCH3)，1.24(d，J＝5.9Hz，6H，2xCH3)，1.06(m，6H，2xCH2CH3).
MS-EI m/z 528和530[M+-1和M++1].实施例735-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二异丙基-1H-吡咯-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(130mg，0.6mmol)与5-甲酰-2，4-二异丙基-1H-吡咯-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基丙基)酰胺(150mg，0.45mmol)缩合，得到36mg(15％)标题化合物，为棕橙色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H，NH)，10.97(s，1H，NH)，8.10(d，J＝1.6Hz，2H)，7.78(s，1H，H-乙烯基)，7.23(dd，J＝1.6和7.6Hz，1H，ArH)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，3.5(m，1H，CH)，3.25(m，2H，NHCH2)，3.15(m，1H，CH)，2.7(br s，6H，3xNCH2)，1.7(br m，6H，3xNCH2CH2)，1.28(d，J＝5.6Hz，6H，2xCH3)，1.24(d，J＝5.7Hz，6H，2xCH3).
MS-EI m/z 526和528[M+-1和M++1].实施例745-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺
5-溴-1，3-二氢吲哚-2-酮(170mg，0.8mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(吡啶-4-基甲基)酰胺(200mg)缩合，得到14mg(4％)标题化合物，为黄色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，1H，NH)，11.01(s，br，1H，NH)，8.51(dd，J＝1.6 & 4.3Hz，2H)，8.23(t，J＝6.0Hz，1H，CONHCH2)，8.11(d，J＝1.9Hz，1H)，7.78(s，1H，H-乙烯基)，7.31(d，J＝6.0Hz，2H)，7.25(dd，J＝1.9 & 8.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，4.45(d，J＝6.0Hz，2H，NCH2)，2.46(s，6H，2xCH3).
MS-EI m/z 450和452[M+-1和M++1].实施例755-〔6-(4-丁基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
5-〔6-(4-丁基苯基)〕-1，3-二氢吲哚-2-酮(50mg，0.19mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺(50mg)缩合，得到74mg(76％)标题化合物，为橙色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.58(s，1H，NH)，10.93(s，br，1H，NH)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63(s，1H，H-乙烯基)，7.54(d，J＝7.9Hz，2H)，7.46(m，1H，CONH)，7.26(m，3H)，7.09(s，1H)，3.30(m，2H，CH2)，2.52-2.63(m，4H，2xCHz)，2.49(m，4H，2xCH2)，2.43(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，1.68(m，4H，2xCH2)，1.58(m，2H，CH2)，1.34(m，2H，CH2)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH3).
MS-EI m/z 510(M+].实施例765-〔6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮(50mg，0.17mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺(45mg)缩合，得到67mg(75％)标题化合物，为橙色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，1H，NH)，10.82(s，br，1H，NH)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(s，1H，H-乙烯基)，7.45(m，1H，CONH)，7.0-7.19(m，5H)，3.73(s，3H，OCH3)，3.32(m，2H，CH2)，2.87(m，1H，CH(CH3)2)，2.56(m，2H，CH2)，2.48(m，4H，2xCH2)，2.43(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，1.68(m，4H，2xCH2)，1.21(d，J＝6.8Hz，6H，CH(CH3)2).
MS m/z 527.2[M++1].实施例775-〔6-(4-乙基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
6-(4-乙基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮(45mg，0.19mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺(50mg)缩合，得到60mg(65％)标题化合物，为黄橙色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H，NH)，10.96(s，br，1H，NH)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(s，1H，H-乙烯基)，7.51-7.56(m，3H)，7.25-7.30(m，3H)，7.08(d，J＝1Hz，1H)，3.31(m，2H，CH2)，2.63(m，2H，CH2CH3)，2.55(m，2H，CH2)，2.49(m，4H，2xCH2)，2.42(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，1.67(m，4H，2xCH2)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH3).
MS-EI m/z 482[M+].实施例785-〔6-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
6-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮(51mg，0.19mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺(50mg)缩合，得到30mg(31％)标题化合物，为橙色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H，NH)，10.86(s，br，1H，NH)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(s，1H，H-乙烯基)，749(m，1H，CONH)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(m，1H)，6.97(s，1H)，6.58-6.65(m，2H)，3.79(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，3.33(m，2H，CH2)，2.55(m，2H，CH2)，2.50(m，4H，2xCH2)，2.42(s，3H，CH3)，2.39(s，3H，CH3)，1.67(m，4H，2xCH2).
MS-EI m/z 514[M+].实施例795-〔6-(3-异丙基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
6-(3-异丙基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮(48mg，0.19mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺(50mg)缩合，得到59mg(63％)标题化合物，为橙色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.63(s，1H，NH)，10.97(s，br，1H，NH)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(s，1H，H-乙烯基)，7.24-7.55(m，6H)，7.13(s，1H)，3.34(m，2H，CH2)，3.30(m，1H，CH(CH3)2)，2.60(m，2H，CH2)，2.50(m，4H，2xCH2)，2.45(s，3H，CH3)，2.43(s，3H，CH3)，1.70(m，4H，2xCH2)，1.27(d，J＝6.9Hz，6H，CH(CH3)2).
MS-EI m/z 496[M+].实施例805-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺
5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.54g，3.8mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺缩合，得到0.83g(55％)标题化合物，为黄绿色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H，NH)，10.83(s，br，1H，NH)，7.73(dd，J＝2.5 & 9.4Hz，1H)，7.69(s，1H，H-乙烯基)，7.37(t，1H，CONHCH2CH2)，6.91(m，1H)，6.81-6.85(m，1H)，3.27(m，2H，CH2)，2.51(m，6H，3xCH2)，2.43(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3)，0.96(t，J＝6.9Hz，6H，N(CH2CH3)2).
MS-EI m/z 398[M+].实施例80(另一合成方法)5-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺
将水合肼(55％，3000ml)和5-氟靛红(300g)加热至100℃。在搅拌下于120分钟内分批(100g)加入另-份5-氟靛红(500g)。将混合物加热至110℃，搅拌4小时。将混合物冷却到室温，抽气过滤收集固体，得到粗制的(2-氨基-5-氟苯基)乙酸酰肼(748g)。将该酰肼悬浮在水(700ml)中，用12N盐酸将混合物的pH调节到＜pH3，室温下搅拌12小时。抽气过滤收集固体，用水洗二次。将产物真空干燥，得到5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮(600g，产率73％)，为棕色粉末。1H-NMR(二甲基亚砜-d6)δ3.46(s，2H，CH2)，6.75，6.95，7.05(3×m，3H，芳族)，10.35(s，1H，NH)。MS m/z  152[M+1]。
将3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸2-叔丁酯4-乙酯(2600g)和乙醇(7800ml)激烈搅拌，同时慢慢加入10N盐酸(3650ml)。将温度由25℃升至35℃并开始有气体放出。将混合物温热至54℃，搅拌并再加热1小时，此时温度为67℃。将混合物冷却到5℃，在搅拌下慢慢加入32升冰水。抽气过滤收集固体，用水洗3次。将固体空气干燥至恒重，得到2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(1418g，产率87％)，为浅红色固体。1H-NMR(二甲基亚砜-d6)δ2.10，2.35(2×s，2×3H，2×CH3)，4.13(q，2H，CH2)，6.37(s，1H，CH)，10.85(s，1H，NH)。MS m/z 167[M+1]。
将二甲基甲酰胺(322g)和二氯甲烷(3700m1)在冰浴中冷却到4℃，在搅拌下加入磷酰氯(684g)。在15分钟内分小份慢慢加入固体的2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(670g)。最高温度达到18℃。将混合物加热回流1小时，在冰浴中冷却到10℃，在激烈搅拌下快速加入1.6升冰水。温度升至15℃，在激烈搅拌下加入10N盐酸(1.6升)。温度升高至22℃。将该混合物放置30分钟，使其得以分层。温度达到40℃的最高值。水层用10N氢氧化钾(3.8L)调节至pH12-13，其加入速度应使加入期间温度达到和保持在55℃。加完后将该混合物冷却至10℃并搅拌1小时。抽气过滤收集固体，用水洗4次，得到5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(778g，产率100％)，为黄色固体。
                             1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(t，3H，CH3)，2.44，2.48(2xs，2x3H，2xCH3)，4.16(q，2H，CH2)，9.59(s，1H，CHO)，12.15(br s，1H，NH).MS m/z 195[M+1].
将5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(806g)、氢氧化钾(548g)、水(2400ml)和甲醇(300ml)在搅拌下回流2小时，然后冷却至8℃。用二氯甲烷萃取该混合物2次。水层用1000ml 10N盐酸调节至pH4，保持温度低于15℃。加水以促进搅拌。抽气过滤收集固体，用水洗3次，在50℃真空干燥，得到5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(645g，产率93.5％)，为黄色固体。
                                    NMR(DMSO-d6)δ2.40，2.43(2xs，2x3H，2xCH3)，9.57(s，1H，CHO)，12.07(br s，2H，NH+COOH).MS m/z 168[M+1].
将5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(1204g)和6020ml二甲基甲酰胺在室温下搅拌，同时加入1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2071g)、羟基苯并***(1460g)、三乙胺(2016ml)和二乙基乙二胺(1215ml)。在室温下搅拌该混合物20小时。用3000ml水、2000ml盐水和3000ml饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用10N氢氧化钠将pH调节到高于10。该混合物用10％的甲醇/二氯甲烷萃取2次，每次用5000ml，将萃取液合并，在无水硫酸镁上干燥，用旋转蒸发仪蒸发至干。将残余物用1950ml甲苯稀释，再次旋转蒸发至干。残余物用3∶1的己烷∶***(4000ml)研制。抽气过滤收集固体，用400ml乙酸乙酯洗2次，在34℃真空干燥21小时，得到5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(819g，产率43％)，为浅棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.96(t，6H，2xCH3)，2.31，2.38(2xs，2 x CH3)，2.51(m，6H 3xCH2)，3.28(m，2H，CH2)，7.34(m，1H，酰胺NH)，9.56(s，1H，CHO)，11.86(s，1H，吡咯NH). MSm/z266[M+1].
将5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺(809g)、5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮(438g)、乙醇(8000ml)和吡咯烷(13ml)在78℃加热3小时。将混合物冷却至室温，抽气过滤收集固体，用乙醇洗。将该固体和乙醇(5900ml)在72℃下搅拌30分钟。将混合物冷却至室温。抽气过滤收集固体，用乙醇洗，在54℃真空干燥130小时，得到5-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(1013g，产率88％)，为橙色固体。
                      1H-NMR(DMSO-d6)δ0.98(t，6H，2xCH3)，2.43，2.44(2xs，6H，2xCH3)，2.50(m，6H，3xCH2)，3.28(q，2H，CH2)，6.84，6.92，7.42，7.71，7.50(5xm，5H，芳族，乙烯基，CONH)，10.88(s，1H，CONH)，13.68(s，1H，吡咯NH).MS m/z397[M-1].实施例813-〔4-(2-二乙基氨乙基氨甲酰)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亚甲基〕-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸
2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸(80mg，0.45mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺缩合，得到210mg(92％)标题化合物，为黄橙色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H，NH)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(s，1H，H-乙烯基)，7.57(dd，J＝1.5 & 8.0Hz，1H)，7.40-7.42(m，2H)，3.28(m，2H，CH2)，2.88(m，H-哌啶)，2.54(m，6H，3xCH2)，2.44(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，1.56(m，H-哌啶)，0.97(t，J＝6.98Hz，6H，N(CH2CH3)2).
MS m/z 424[M+].实施例825-(5-二甲基氨磺酰-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酸二甲基酰胺(90mg，0.38mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺(100mg)缩合，得到100mg(54％)标题化合物，为黄色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.65(s，1H，NH)，11.30(s，br，1H，NH)，8.25(d，1H)，7.92(s，1H，H-乙烯基)，7.48-7.53(m，2H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，3.33(m，2H，CH2)，2.61(s，6H，N(CH3)2)，2.56(t，2H，CH2)，2.49(m，4H，2xCH2)，2.45(s，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，1.67(m，4H，2xCH2).
MS-EI m/z 485[M+].实施例835-〔5-(3-氯苯基氨磺酰)-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酸(3-氯苯基)酰胺(120mg，0.38mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺(100mg)缩合，得到150mg(69％)标题化合物，为黄橙色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.55(s，1H，NH)，11.26(br s，1H，NH)，10.30(br s，1H，NH)，8.26(d，1H)，7.79(s，1H，H-乙烯基，7.51-7.57(m，2H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，7.15(m，1H)，7.07(m，1H)，7.0(m，2H)，3.44(m，2H，CH2)，2.57(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，2.49(m，4H，2xCH2)，2.44(s，3H，CH3)，2.43(s，3H，CH3)，1.68(m，4H，2xCH2).
MS m/z 568[M+].实施例842，4-二甲基-5-〔2-氧代-5-(吡啶-3-基氨磺酰)-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基〕-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酸吡啶-3-基酰胺(110mg，0.38mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺(100mg)缩合，得到150mg(74％)标题化合物，为橙色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.58(s，1H，NH)，8.21(d，J＝2.0Hz，2H)，8.04(m，1H)，7.76(s，1H，H-乙烯基)，7.49-7.54(m，2H)，7.41(m，1H)，7.14(m，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，3.33(m，2H，CH2)，2.56(t，J＝7.06Hz，2H，CH2)，2.49(m，4H，2xCH2)，2.43(s，6H，2xCH3)，1.68(m，4H，2xCH2).
MS m/z 535[M+].实施例853-〔3，5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亚基〕-4-(2-羟乙基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
4-(2-羟乙基)-1，3-二氢吲哚-2-酮(71mg，0.4mmol)与3，5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲醛缩合，得到90mg(55％)标题化合物，为橙色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.25(s，1H，NH)，10.88(s，1H，NH)，7.57(s，1H，H-乙烯基)，7.03(m，1H)，6.75-6.82(m，2H)，4.86(m，1H，OH)，3.70(m，2H，CH2)，3.04(m，2H，CH2)，2.48(m，4H，2xCH2)，2.28(br s，7H)，2.19(s，3H，CH3)，2.18(s，3H，CH3).
MS m/z(+ve)4.09.3[M+].实施例863-〔3，5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亚甲基〕-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酸苯酰胺
2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酸苯酰胺(110mg，0.4mmol)与3，5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲醛(100mg)缩合，得到50mg(24％)标题化合物，为黄色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.52(s，1H，NH)，11.26(s，1H，NH)，10.08(s，1H，NH)，8.21(d，J＝1.6Hz，1H)，7.75(s，1H，H-乙烯基)，7.50(dd，J＝1.6 & 8.3Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.10(m，2H)，6.97(m，2H)，2.49(m，4H，2xCH2)，2.28(m，10H，2xCH3& 2xCH2)，2.18(s，3H，CH3).
MS-EI m/z 519[M+].实施例875-(5-二甲基氨磺酰-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺
2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酸二甲基酰胺(90mg，0.38mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺(100mg)缩合，得到80mg(43％)标题化合物，为黄色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.30(s，1H，NH)，8.27(d，J＝1.7Hz，1H)，7.94(s，1H，H-乙烯基)，7.49(dd，J＝1.7 & 8.0Hz，1H)，7.44(m，1H，CONHCH2CH2)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，3.26(m，2H，CH2)，2.60(s，6H，N(CH3)2)，2.53(m，2H，CH2)，2.45-2.50(m，10H，2xCH3 & N(CH2CH3)2，0.96(t，J＝7.2Hz，6H，N(CH2CH3)2).
MS-EI m/z 487[M+].实施例885-〔5-(3-氯苯基氨磺酰)-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺
2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酸(3-氯苯基)酰胺(120mg，3.8mmol)与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺(100mg)缩合，得到80mg(37％)标题化合物，为黄色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.55(s，1H，NH)，11.24(s，1H，NH)，10.29(s，1H，NH)，8.25(d，J＝1.87Hz，1H)，7.79(s，1H，H-乙烯基)，7.52(dd，J＝1.87 & 8.3Hz，1H)，7.42(m，1H，CONHCH2CH2)，7.22(t，J＝8.02Hz，1H)，7.15(t，J＝2Hz，1H)，7.08(m，1H)，7.0(m，2H)，3.27(m，2H，CH2)，2.48-2.57(m，6H，3xCH2)，2.45(s，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，0.97(t，J＝7.0Hz，6H，N(CH2CH3)2).
MS m/z 570.1[M+].实施例953-(2-氧代-5-苯基-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-4，5，6，7-四氢-2H-异吲哚-1-羧酸乙酯
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.74(s，1H，NH)，11.00(s，1H，NH)，8.13(d，J＝1.7Hz，1H)，7.74(s，1H，H-乙烯基)，7.70(d，J＝7.7Hz，2H)，7.49(dd，J＝1.7 & 8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，2H)，7.32(m，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，4.26(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，2.79(m，2H，CH2)，2.72(m，2H，CH2)，1.73(m，4H，2xCH2)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3).
MS-EI m/z 412[M+].实施例993-(2-氧代-5-苯基氨磺酰-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-4，5，6，7-四氢-2H-异吲哚-1-羧酸乙酯
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.64(s，1H，NH)，11.33(s，1H，NH)，10.07(s，1H，NH)，8.24(d，J＝1.8Hz，1H)，7.74(s，1H，H-乙烯基)，7.57(dd，J＝1.8 & 8.0Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，7.11(d，J＝7.6Hz，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，4.27(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，2.80(m，2H，CH2)，2.73(m，2H，CH2)，1.73(m，4H，2xCH2)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3).
MS-EI m/z 491[M+].实施例1093-〔3-(吗啉-4-羰基)-4，5，6，7-四氢-2H-异吲哚-1-基亚甲基〕-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，1H，NH)，12.75(br s，1H，COOH)，11.08(s，1H，NH)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(s，1H，H-乙烯基)，7.62(dd，J＝1.4 & 7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝1.4Hz，1H)，3.65(m，4H，2xCH2)，3.55(m，4H，2xCH2)，2.81(m，2H，CH2)，2.54(m，2H，CH2).1.73(m，4H，2xCH2).
MS-EI m/z 421(M+].实施例1125-溴-3-〔3-(吡咯烷-1-羰基)-4，5，6，7-四氢-2H-异吲哚-1-基亚甲基〕-1，3-二氢吲哚-2-酮
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.56(s，1H，NH)，11.00(s，1H，NH)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.74(s，1H，H-乙烯基)，7.28(dd，J＝1.3 & 8.3Hz，1H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，3.57(m，4H，2xCH2)，2.79(m，2H，CH2)，2.65(m，2H，CH2)，1.88(m，4H，2xCH2)，1.71(m，4H，2xCH2).
MS-EI m/z 439 & 441[M+-1] & [M++1].实施例1143-(3-二甲基氨甲酰-4，5，6，7-四氢-2H-异吲哚-1-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，1H，NH)，12.72(br s，1H，COOH)，11.05(s，1H，NH)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72(s，1H，H-vinyl)，7.62(dd，J＝1.3 & 7.9Hz，1H)，7.42(d，J＝1.3Hz，1H)，3.03(s，6H，N(CH3)2)，2.81(m，2H，CH2)，2.55(m，2H，CH2)，1.73(m，4H，2xCH2).实施例1154-甲基-5-(5-甲基氨磺酰-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)□13.56(br s，1H，NH)，8.24(d，J＝1.5Hz，1H)，7.86(s，1H，H-乙烯基)，7.74(d，J＝2.96Hz，1H)，7.56(dd，J＝1.5 & 8.1Hz，1H)，7.20(br m，1H，NHCH3)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，2.57(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3).
MS-EI m/z 361[M+].实施例116{[4-甲基-5-(4-甲基-5-甲基氨磺酰-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羰基]氨基}乙酸乙酯
将4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(参考文献：D.O.Cheng，T.L.Bowman和E.LeGoff； J.Heterocyclic Chem.，1976，13，1145-1147)用方法A甲酰化，用方法B水解，随后用方法C酰胺化，得到{[5-甲酰-4-甲基-1H-吡咯-3-羰基]氨基}乙酸乙酯
4-甲基-5-甲基氨基氨磺酰-2-氧代吲哚(50mg，0.21mmol)与〔(5-甲酰-4-甲基-1H-吡咯-3-羰基)氨基〕乙酸乙酯(100mg，0.42mmol)和哌啶(0.1ml)在乙醇(2ml)中缩合，得到50mg(52％)标题化合物。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H，NH)，11.29(v.br.s，1H，NH-CO)，8.33(t，J＝5.8Hz，1H，CONHCH2)，7.83(d，J＝3.11Hz，1H)，7.80(s，1H，H-乙烯基)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34(br m，1H，NHCH3)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2CH3)，3.92(d，J＝5.8Hz，2H，GlyCH2)，2.86(s，3H，CH3)，2.48(s，3H，CH3)，2.42(d，J＝4.71Hz，3H，HNCH3)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H，OCH2CH3).
MS-EI m/z 460[M+].实施例117{[4-甲基-5-(5-甲基氨磺酰-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羰基]氨基}乙酸乙酯
将5-甲基氨基氨磺酰-2-氧代吲哚(0.06g，0.22mmol)、〔(5-甲酰-4-甲基-1H-吡咯-3-羰基)氨基〕乙酸乙酯(0.075g，0.27mmol)和哌啶(2滴)在乙醇(5ml)中的混合物于封管中在90℃加热12小时，冷却后，抽气过滤收集沉淀，用乙醇洗，用二氯甲烷/***研制并干燥，得到0.035g(36％)标题化合物，为浅黄棕色固体。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H，NH)，11(v.br.s，1H，NH-CO)，8.30(t，J＝5.7Hz，1H，CONCH2)，8.25(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(s，1H，H-乙烯基)，7.84(d，J＝3.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.9 & 8.5Hz，1H)，7.14(br m，1H，NHCH3)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，4.11(q，J＝6.7Hz，2H，OCH2CH3)，3.92(d，J＝5.7Hz，2H，GlyCH2)，2.55(s，3H，CH3)，2.41(m，3H，NCH3)，1.20(t，J＝6.7Hz，3H，OCH2CH3).
MS m/z 446[M+].实施例118{[4-甲基-5-(5-甲基氨磺酰-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羰基]氨基}乙酸
将〔(5-甲酰-4-甲基-1H-吡咯-3-羰基)氨基〕乙酸乙酯(0.142g，0.59mmol)和1N NaOH(1.2ml)在甲醇(10ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，残余物与5-甲基氨基磺酰基-2-氧代吲哚(0.13g，0.48mmol)和哌啶(0.12ml)在乙醇(12ml)中缩合，得到0.11g(52％)标题化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.98(br s，1H，NH)，8.17(s，1H)，7.80(s，1H)，7.75(d，J＝3.1Hz，1H)，7.51(dd，J＝2 &8.2Hz，1H)，7.21(m on br.s，2H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，3.41(d，J＝4.2Hz，2H，CH2NH)，2.54(s，3H，吡咯-CH3)，2.39(s，3H，ArCH3).
MS m/z 417[M-1]+.实施例1205-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.77(br s，1H，NH)，12.49(s，1H，COOH)，11.07(s，1H，NH)，8.39(s，1H，H-乙烯基)，7.43(d，J＝7.47Hz，1H)，7.20(t，J＝7.47Hz，1H)，7.03(t，J＝7.47Hz，1H)，6.91(d，J＝7.47Hz，1H)，6.49(d，J＝1.53Hz，1H)，2.34(s，3H，CH3).
MS m/z 269[M+H]+.实施例1215-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，1H，NH)，11.08(s，1H，NH)，8.31(s，1H，H-乙烯基)，7.45(d，J＝7.52Hz，1H)，7.20(t，J＝7.52Hz，1H)，7.03(t，J＝7.52Hz，1H)，6.91(d，J＝7.52Hz，1H)，6.50(d，J＝2.1Hz，1H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，2.33(s，3H，CH3)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3).
MS m/z 297.1[M+H]+.实施例1222-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.72(s，1H，NH)，11.16(s，1H，NH)，8.29(s，1H，H-乙烯基)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝2.0 & 8.05Hz，1H)，6.87(t，J＝8.05Hz，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，4.28(q，J＝7.03Hz，2H，OCH2CH3)，2.35(s，3H，CH3)，1.33(t，J＝7.03Hz，3H，OCH2CH3).
MS m/z 375 & 377[H+H]+.实施例1232-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.72(s，1H，NH)，12.57(s，1H，COOH)，11.19(s，1H，NH)，8.36(s，1H，H-乙烯基)，7.51(d，J＝1.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.4 & 8.17Hz，1H)，6.87(t，J＝8.17Hz，1H)，6.52(d，J＝2.5Hz，1H)，2.35(s，3H，CH3).
MS m/z 347 & 349M+H]+.实施例1242-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
向2-甲酰-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(250mg，1.63mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺(376mg，1.2当量)、1-羟基苯并***(265mg，1.2当量)、三乙胺(0.45ml，2当量)和1-(2-氨乙基)吡咯烷(0.23ml，1.1当量)。在室温下搅拌过夜后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水(含过量盐)洗，用10％甲醇/二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到130mg2-甲酰-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺。
将5-溴-2-氧代吲哚(106mg，0.5mmol)、2-甲酰-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺(125mg，1当量)和哌啶(0.2ml)在乙醇(2ml)中的混合物于封管中在80℃加热1小时，然后冷却。抽气过滤收集形成的沉淀，用乙醇和乙酸乙酯洗，干燥，得到橙色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.62(s，1H，NH)，11.06(br，s，1H，NH)，8.56(s，1H，H-乙烯基)，8.15(m，1H，CONHCH2)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝1.8 & 7.9Hz，1H)，6.86(d，J＝7.9Hz，1H)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H)，3.35(m，2H，HNCH2CH2)，2.56(t，J＝6.91Hz，2H，HNCH2CH2)，2.35(s，3H，CH3)，1.67(m，4H，2xCH2).MS m/z 443/445[M+和M++2].实施例1252-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺
向2-甲酰-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(320mg，2.1mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺(483mg，1.2当量)、1-羟基苯并***(340mg，1.2当量)、三乙胺(0.59ml，2当量)和N，N-二乙基乙二胺(0.32ml，1.1当量)。室温下搅拌过夜后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水(含过量盐)稀释，用10％甲醇/二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2-甲酰-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺。
将5-溴-2-氧代吲哚(106mg，0.5mmol)、2-甲酰-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(126mg，1当量)和哌啶(0.2ml)在乙醇(2ml)中的混合物在封管中于80℃加热1小时后冷却。抽气过滤收集沉淀，用乙醇和乙酸乙酯洗，干燥，得到标题化合物，为橙色固体。
1HNMR(360MHz，DMSO-d6)δ13.62 (s，1H，NH)，11.11(br s，1H，NH)，8.54(s，1H，H-乙烯基)，8.1(m，1H，CONHCH2)，7.49(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.2 & 8.3Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.58(d，J＝2.24Hz，1H)，3.31(m，2H，HNCH2CH2)，2.59(m，6H，3xCH2)，2.36(s，3H，CH3)，0.99(t，J＝6.8Hz，6H，N(CH2CH3)2).
MS m/z 445/447(M+和M++2].实施例1262，4-二甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺
将1，3-二氢吲哚-2-酮(266mg，2mmol)、5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(530mg，2mmol)和哌啶(1滴)在乙醇中的混合物在90℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，抽气过滤收集形成的沉淀，用乙醇洗，干燥，得到422mg(55％)标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.7(s，1H，NH)，10.9(s，1H，NH)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(s，1H，H-乙烯基)，7.41(t，J＝5.4Hz，1H，NH)，7.13(dt，J＝1.2 & 7.6Hz，1H)，6.99(dt，J＝1.2 & 7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，3.28(m，2H)，2.48-2.55(m，6H)，2.44(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3)，0.97(t，J＝7.2Hz，6H，N(CH2CH3)2).MS+ve APCI 381[M++1].实施例1275-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺
将5-氯-1，3-二氢吲哚-2-酮(335mg，2mmol)、5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(530mg，2mmol)和哌啶(1滴)在乙醇中的混合物在90℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，抽气过滤收集形成的沉淀，用乙醇洗，干燥，得到565mg(68％)标题化合物，为橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.65(s，1H，NH)，11.0(s，1H，NH)，7.98(d，J＝2.1Hz，1H)7.77(s，1H H-乙烯基)，7.44(t，NH)，7.13(dd，J＝2.1 & 8.4Hz，1H)6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，3.28(g，2H)，2.48-2.53(m，6H)，2.44(s，3H，CH3)，2.43(s，3H，CH3)，0.97(t，J＝7.0Hz，6H，N(CH2CH3)2)MS+ve APCI 415[M++1].实施例1282，4-二甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
1，3-二氢吲哚-2-酮与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺缩合，得到标题化合物。MS+ve APCI 39[M++1]。实施例1295-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺缩合，得到标题化合物。MS+ve APCI 397[M++1]。放大步骤：
5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(61g)、5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮(79g)、乙醇(300ml)和吡咯烷(32ml)回流4.5小时。向该混合物中加入乙酸(24ml)，继续回流30分钟。将混合物冷却至室温，抽气过滤收集固体，用乙醇洗2次。将该固体在含12N盐酸(6.5ml)的40％丙醇/水(400m1)中搅拌130分钟。抽气过滤收集固体，用40％丙酮/水洗二次。将固体真空干燥，得到5-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(86g，产率79％)，为橙色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.48，2.50(2xs，6H，2xCH3)，6.80，6.88，7.68，7.72(4xm，4H，芳族和乙烯基)，10.88(s，1H，CONH)，12.12(s，1H，COOH)，13.82(s，1H，吡咯NH).MS m/z299[M-1].
将5-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(100g)和二甲基甲酰胺(500ml)搅拌，加入六氟磷酸苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻盐(221g)、1-(2-氨乙基)吡咯烷(45.6g)和三乙胺(93ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。抽气过滤收集固体产物，用乙醇洗。将固体在乙醇(500ml)中于64℃搅拌，浆化洗涤1小时，然后冷却至室温。抽气过滤收集固体，用乙醇洗，真空干燥，得到 5-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺(101.5g，产率77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60(m，4H，2xCH2)，2.40，2.44(2xs，6H，2xCH3)，2.50(m，4H，2xCH2)，2.57，3.35(2xm，4H，2XCH2)，7.53，7.70，7.73，7.76(4xm，4H，芳族和乙烯基)，10.88(s，1H，CONH)，13.67(s，1H，吡咯NH).MS m/z396[M+1].实施例1305-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
5-氯-1，3-二氢吲哚-2-酮与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺缩合，得到标题化合物。MS+ve APCI 413[M++1]。实施例1312，4-二甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨乙基)酰胺
1，3-二氢吲哚-2-酮与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺缩合，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.63(s，1H，NH)，10.90(s，1H，NH)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(s，1H H-乙烯基)，7.48(t，1H，NH)，7.13(dt，1H)，6.98(dt，1H)，6.88(d，J＝7.7Hz，1H)，3.31(q，J＝6.6Hz，2H)，2.43(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，2.38(t，J＝6.6Hz，2H)，2.19(s，6H，N(CH2CH3)2)MS+ve APCI 353[M++1].实施例1325-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨乙基)酰胺
5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮与5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨乙基)酰胺缩合，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.68(s，1H，NH)，10.90(s，1H，NH)，7.76(dd，J＝2.4 & 9.4Hz，1H)，7.71(s，1H H-乙烯基)，7.51(t，1H，NH)，6.93(m，1H)，6.84(dd，J＝4.6 & 8.4Hz，1H)，3.31(q，J＝6.6Hz，2H)，2.43(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3)，2.38(t，J＝6.6Hz，2H)，2.19(s，6H，N(CH2CH3)2)MS+ve APCI 371[M++1].实施例1935-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-乙基氨基乙基)酰胺
5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-乙氨基乙基)酰胺(99g)、乙醇(400ml)、5-氟-2-氧代吲哚(32g)和吡咯烷(1.5g)一起在搅拌下回流3小时。将混合物冷却至室温，抽气过滤收集固体。将固体在60℃的乙醇中搅拌，冷却到室温，抽气过滤收集。将产物真空干燥，得到5-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-乙氨基乙基)酰胺(75g，产率75％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.03(t，3H，CH3)，2.42，2.44(2xs，6H，2xCH3)，2.56(q，2H，CH2)，2.70，3.30(2xt，4H，2xCH2)，6.85，6.92，7.58，7.72，7.76(5xm，5H，芳族、乙烯基和CONH)，10.90(br s，1H，CONH)，13.65(br s，1H，吡咯NH).MS m/z 369[M-1].实施例1955-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基-N-氧代氨基乙基)酰胺方法A：
5-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺(598mg)和二氯甲烷(60ml)在冰浴中用3-氯过苯甲酸(336mg)处理，将该混合物在室温下搅拌过夜。旋转蒸发除去溶剂，残余物悬浮在20ml甲醇中，加入含氢氧化钾(240mg)的水(20ml)，将混合物搅拌1小时。抽气过滤收集沉淀，用5ml水洗，真空干燥，得到5-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基-N-氧代氨基乙基)酰胺(510mg，产率82％)，为橙色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.72(br s，1H，NH)，11.02(br s，1H，CONH)，9.81(br s，1H，CONH)，7.75(dd，1H，芳族)，7.70(s，1H，芳族)，6.93(td，1H，芳族)，6.84(m，1H，芳族)，3.63(m，2H，CH2)，3.29(m，2H，CH2)，3.14(m，4H，2xCH2)，2.47(s，1H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，1.64(t，6H，2xCH3).MS m/z 415[M+1].方法B：
5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(10g)悬浮在二氯甲烷(100ml)中，在冰浴中冷却。在搅拌下加入3-氯过苯甲酸(13.1g)，将混合物温热至室温，然后搅拌过夜。将该混合物旋转蒸发至干，在硅胶柱上色谱分离，用20％甲醇/二氯甲烷洗脱。将含产物的级分合并，旋转蒸发至干，得到5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基-N-氧代氨基乙基)酰胺(9g，产率83％)。
将5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基-N-氧代氨基乙基)酰胺(9g)、5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮(9g，产率83％)和吡咯烷(9g，产率83％(0.1g))在乙醇(30ml)中回流4小时。将混合物在冰浴中冷却，抽气过滤收集沉淀，用乙醇洗。将固体在乙酸乙酯(30ml)中搅拌，抽气过滤收集产物，用乙酸乙酯洗，真空干燥，得到5-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基-N-氧代氨基乙基)酰胺(10.3g，产率80％)，为橙色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.72(br s，1H，NH)，11.02(br s，1H，CONH)，9.81(br s，1H，CONH)，7.75(dd，1H，芳族)，7.70(s，1H，芳族)，6.93(td，1H，芳族)，6.84(m，1H，芳族)，3.63(m，2H，CH2)，3.29(m，2H，CH2)，3.14(m，4H，2xCH2)，2.47(s，1H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，1.64(t，6H，2xCH3).MS m/z 415[M+1].实施例1905-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸〔2-(吡啶-1-基)乙基〕酰胺
5-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(120mg，0.4mmol)与EDC、HCl(96mg，0.5mmol)、无水1-羟基苯并***(68mg，0.5mmol)和2-(2-氨基乙基吡啶)(Aldrich产品)在无水DMF(3ml)中于室温下摇荡2-3天。反应混合物用1N NaHCO3(1.5ml)稀释，然后加8ml水。过滤收集沉淀的粗产物，用水洗，干燥，用结晶法或色谱法纯化，得到5-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸〔2-(吡啶-1-基)乙基〕酰胺。实施例1895-〔5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸〔2-(吡啶-1-基)乙基〕酰胺
如前-实施例所述进行反应，但是用5-〔5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(127mg)代替5-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸，得到5-〔5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸〔2-(吡啶-1-基)乙基〕酰胺。实施例1925-〔5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸〔2-(吡啶-1-基)乙基〕酰胺
如以上实施例190所述进行反应，但是用5-〔5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(145mg)代替5-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸，得到5-〔5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸〔2-(吡啶-1-基)乙基〕酰胺。实施例1915-〔2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸〔2-(吡啶-1-基)乙基〕酰胺
如以上实施例190所述进行反应，但是用5-〔2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(113mg)代替5-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸，得到5-〔2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸〔2-(吡啶-1-基)乙基〕酰胺。实施例2035-〔5-氰基-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸〔2-(吡啶-1-基)乙基〕酰胺
如以上实施例190所述进行反应，但是用5-〔5-氰基-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(123mg)代替5-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸，得到5-〔5-氰基-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸〔2-(吡啶-1-基)乙基〕酰胺。实施例142，186，187，188和204
如以上实施例190、189、191、192和203中所述进行反应，但是用1-(2-氨乙基)吡咯烷(购自A1drich Chemical Company，Inc.)代替2-(2-氨乙基)吡啶，得到所要的化合物。实施例143-147
如以上实施例190、189、191、192和203中所述进行反应，但是用1-(2-氨乙基)咪唑啉-2-酮(按照美国专利2613212(1950年，Rohm & Haas Co.)所述方法，由碳酸二甲酯与二(2-氨基乙基)胺(2当量)在封闭的烧瓶中于150℃加热30分钟制备，粗产物在硅胶上用氯仿∶甲醇∶氨水80∶25∶2混合物洗脱纯化)代替2-(2-氨乙基)吡啶，得到所要的化合物。实施例148-151及184
如以上实施例190、189、191、192和203所述进行反应，但是用4-(2-氨乙基)哌嗪-1-乙酸乙酯代替2-(2-氨乙基)哌啶，得到所要的化合物。前者的制备方法如下：哌嗪-1-乙酸乙酯(11.22g)和碘乙腈(5.0ml)在碳酸钾(6.9g)存在下于乙酸乙酯(260ml)中在0℃下反应。在完成碘乙腈加成反应(45分)后，将反应混合物在室温下搅拌11小时。将反应混合物过滤，滤液蒸发。残余物在硼化钴(由CoCl2和硼氢化钠制备)存在下在乙醇中于室温和50psi下加氢2天。过滤，蒸发，用氯仿/甲醇/氨水(80/25/2)的混合洗涤剂纯化，得到所要的胺(3.306g)，为浅黄色油状物。实施例152-153
如以上实施例190、189、191、192和203中所述进行反应，但是用2-〔(2-氨基乙氨基)〕乙腈代替2-(2-氨基乙基)吡啶，得到所要的化合物。前者的制备方法是：在0℃下于30分钟内向乙二胺(150ml)的乙醇(60ml)溶液中加入碘乙腈(50mmol)的乙醇(80ml)溶液，在0℃继续搅拌1小时，然后在室温搅拌14小时。加入55mmol碳酸钾，搅拌30分钟，过滤，滤液在室温下浓缩。残余物在硅胶上纯化，用氯仿/甲醇/氨水(80∶15∶1.5)混合洗脱剂洗脱，得到2-〔(2-氨基乙氨基)〕乙腈(3.550g)，它立即使用。实施例154-158
如以上实施例190、189、191、192和203中所述进行，但是用1-(3-氨丙基)氮杂-2-酮代替2-(2-氨乙基)吡啶，得到所要的化合物。前者的制备方法是按照Kraft A： J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，6，1999，705-14中的方法，只是DBU的水解是在145℃在氢氧化锂存在下进行(1小时，5ml DBU，2ml水，420mg氢氧化锂水合物)。粗产物在硅胶上纯化，用氯仿/甲醇/氨水(80∶40∶4)混合物作洗脱剂，得到1-(3-氨丙基)氮杂-2-酮(4.973g，产率87％)。实施例133-135，159和200
如以上实施例190、189、191、192和203所述进行，但是用N-乙酰乙二胺代替2-(2-氨乙基)吡啶，得到所要的化合物。N-乙酰乙二胺的制备方法是：将乙酸乙酯与乙二胺(1.5当量)的混合物在封闭的容器内于160℃加热1小时。真空蒸馏得到所要的产物，产率56％。N-乙酰乙二胺也可由Aldrich购得。实施例146-140
如以上实施例190、189、191、192和203中所述进行，但是用1-(3-氨丙基)四氢嘧啶-2-酮代替2-(2-氨乙基)吡啶。前者的制备方法是：按Kraft A在 J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，6，1999，705-14中对1-(3-氨丙基)氮杂-2-酮所述的相同方法，简言之，将1，3，4，6，7，8-六氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶(4.939g)、水合氢氧化锂(918mg)和2ml水在不加溶剂的情形下于封闭容器中在145℃加热1小时。粗产物在硅胶柱上纯化，用氯仿/甲醇/氨水(80∶40∶4)洗脱纯化，得到纯的胺(5.265g，产率94％)。实施例141，160-162和185
如以上实施例190、189、191、192和203中所述进行，但是用1-(2-氨乙基)哌嗪-2-酮代替2-(2-氨乙基)吡啶，得到所要的化合物。该哌嗪酮的制备方法是：在室温和水浴冷却下，于5分钟内向DBU(19.5ml，130mmol)和二(2-氨乙基)胺(4.32ml，40mmol)在无水二甲基乙酰胺(80ml)中的溶液滴加纯的叔丁基二苯基氯硅烷(25ml，97.7mmol)。将混合物搅拌5小时，在冷却到室温的条件下加入溴乙酸乙酯(6.70ml，60mmol)。将反应混合物搅拌25分钟，然后在高真空下蒸发。残余物溶在甲醇(200ml)中，加入KHCO3(10g)和KF(12g，200mmol)，将混合物在60℃搅拌5小时。加入10gNa2CO3，搅拌10分钟，冷却后过滤。将滤液蒸发，残余物用己烷萃取(2次，250ml)。将己烷不溶物溶于乙醇(60ml)，过滤和蒸发。残余物在硅胶上纯化，用氯仿/甲醇/氨水(80∶40∶4)洗脱，得到纯的胺(4.245g，产率74％)。实施例163-167
如以上实施例190、189、191、192和203中所述进行，但是用3-〔(2-氨基乙基)氨基〕丙腈(按Israel，M等在J.Med.Chem..7，1964，710-16中所述，由乙二胺(150mmol)和丙烯腈(50mmol)在室温下于THF中反应得到所要的胺(4.294g))代替2-(2-氨基乙基)吡啶，得到所要的化合物。实施例1685-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸〔2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基〕酰胺
在搅拌下向5-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(90mg)、DMF(0.8ml)和TEA(0.084ml)在20ml反应管中的浆状混合物加入BOP试剂(199mg)。该混合物在5分钟内变透明。向此透明混合物中加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺1(51mg)。形成的溶液在室温下搅拌过夜。由反应体系中沉淀出黄色固体产物。薄层色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)指示所有起始物都已转化成产物。抽气过滤分离出固体，用乙醇(1ml)洗一次。将该固体在***(2ml)中超声20分，抽气过滤收集之。经真空干燥后，得到5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(4-甲基哌嗪-1-基乙基)酰胺(79mg，产率62％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.13(s，3H，CH3)，2.40，2.42(2xs，6H，2xCH3)，2.41(m，2H，CH2)，2.47(m，8H，4xCH2)，3.30(m，2H，CH2)，6.82(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，6.91(td，2J＝2.4，3J＝8.8Hz，1H)，7.43(t，J＝5.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.75(dd，J＝2.8，9.6Hz，1H)(芳族和乙烯基)，10.88(s，1H，CONH)，13.67(s，1H，NH).LC-MS(m/z)424.4(M-1).实施例1695-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(4-甲基哌嗪-1-基乙基)酰胺
按照以上实施例168中的步骤，但是用5-〔5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(95mg，0.3mmol)代替5-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸，得到5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(4-甲基哌嗪-1-基乙基)酰胺(76mg，58％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.13(s，3H，CH3)，2.41，2.42(2xs，6H，2xCH3)，2.42(m，2H，CH2)，2.48(m，8H，4xCH2)，3.30(m，2H，CH2)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝5.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.97(d，J＝2.0Hz，1H)(芳族和乙烯基)，10.98(s，1H，CONH)，13.62(s，1H，NH).LC-MS(m/z)440.2(M-1).实施例1705-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(4-甲基哌嗪-1-基乙基)酰胺
按照实施例168中所述步骤，但是用5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸代替5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸，由SU011670(54mg，0.15mmol)得到5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(4-甲基哌嗪-1-基乙基)酰胺(39mg，54％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.14(s，3H，CH3)，2.41，2.42(2xs，6H，2xCH3)，2.42(m，2H，CH2)，2.48(m，8H，4xCH2)，3.31(m，2H，CH2)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝2.O，8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝5.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.09(d，J＝2.0Hz，1H)(芳族和乙烯基)，10.99(s，1H，CONH)，13.61(s，1H，NH).LC-MS(m/z)486.6(M).实施例1725-(2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(4-甲基哌嗪-1-基乙基)酰胺
按照以上实施例168中所述步骤，但是用5-(2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸代替5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸SU 014900，得到5-(2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(4-甲基哌嗪-1-基乙基)酰胺，SU 014903(136mg，84％)是由SU 012120(112.8mg，0.4mmol)得到。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.13(s，3H，CH3)，2.39，2.42(2xs，6H，2xCH3)，2.42(m，2H，CH2)，2.48(m，8H，4xCH2)，3.30(t，2H，CH2)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(t，J＝7.4Hz，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(t，J＝5.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)(芳族和乙烯基)，10.88(s，1H，CONH)，13.61(s，1H，NH).LC-MS(m/z)406.6(M-1).实施例1715-〔2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸〔2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基〕酰胺
在搅拌下向20m反应管中的5-〔2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(112.8mg，0.4mmol)、DMF(0.5ml)和三乙胺(0.111ml)的黄色浆状混合物中加入BOP试剂(265mg)。该混合物在5分钟内变透明。向此透明混合物中加入2-(2，6-二甲基哌嗪-1-基)乙胺(68.6mg)(见，Tapia，L.Alonso-Cires，P.Lopez-Tudanca，R.Mosquera，L.Labeaga，A.Innerarity，A.Orjales， J.Med.Chem.，1999，42，2870-2880)。形成的溶液在室温下搅拌过夜。薄层色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)指示所有的起始物均已转化成产物。将反应混合物蒸发至干，然后用快速色谱法(CH2Cl2/CH3OH＝20/1～15/1)纯化。随后重结晶，得到5-〔2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸〔2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基〕酰胺(83mg，产率50％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15，1.16(2xs，6H，2xCH3)，1.95(t，J＝11.6Hz，2H，CH2)，2.41，2.47(2xs，6H，2xCH3)，2.50(m，2H，CH2)，3.03(d，J＝10Hz，2H)，3.19(m，2H)，3.30(m，2H，CH2)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(t，J＝7.2Hz，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(t，J＝5.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)(芳族和乙烯基)，10.88(s，1H，CONH)，13.62(s，1H，NH).LC-MS(m/z)422.2(M+1).实施例1735-〔5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸〔2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)酰胺
按照实施例168中所述步骤得到所要的化合物(60mg，0.2mmol)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.891，0.907(2xs，6H，2xCH3)，1.49(t，J＝10.4Hz，2H)，2.40，2.42(2xs，6H，2x CH3)，2.41(m，2H，CH2)，2.74(m，4H)，3.30(m，2H)，6.82(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，6.90(td，2J＝2.4，3J＝8.4Hz，1H)，7.42(t，J＝5.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.74(dd，J＝4.6，8.4Hz，1H)(芳族和乙烯基)，10.88(s，1H，CONH)，13.65(s，1H，NH).LC-MS(m/z)438.4(M-1).实施例1745-〔5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸〔2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)酰胺
按照实施例171中所述步骤，由5-〔5-氯-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(63mg，0.2mmol)得到所要的化合物(31.2mg，34％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15，1.16(2xs，6H，2xCH3)，1.95(t，J＝11.6Hz，2H，CH2)，2.40，2.42(2xs，6H，2xCH3)，2.50(m，2H，CH2)，3.03(d，J＝11.2Hz，2H)，3.19(m，2H)，3.30(m，2H，CH2)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.52(t，J＝5.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.97(d，J＝2.0Hz，1H)(芳族和乙烯基)，10.99(s，1H，CONH)，13.63(s，1H，NH).LC-MS(m/z)456.2(M+1).实施例1755-〔5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸〔2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)酰胺
按照实施例171中所述步骤，由5-〔5-溴-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基〕-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(74mg，0.2mmol)得到所要的化合物(40mg，40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.15，1.16(2xs，6H，2xCH3)，1.95(t，J＝11.6Hz，2H，CH2)，2.40，2.42(2xs，6H，2xCH3)，2.50(m，2H，CH2)，3.03(d，J＝10.4Hz，2H)，3.19(m，2H)，3.30(m，2H，CH2)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.51(t，J＝5.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)(芳族和乙烯基)，10.99(s，1H，CONH)，13.62(s，1H，NH).LC-MS(m/z)498.4(M-1).
                     生物实施例
以下试验用于寻找具有最佳程度所要活性的那些化合物。A.试验步骤
以下试验可以用来测定本发明各种化合物对于一种或多种PK的活性和作用的水平。按照同一原理可以用本领域众所周知的方法对于任何PK设计类似的试验。
这里所述的试验中有几种是按照ELISA(酶联免疫吸附测定)方式完成的(Voller等，1980，“Enzyme-Linked Immunosorbent Assay”(酶联免疫吸附测定)，Manual of Clinincal Immunology，第2版，Rose和Friedman，Am.Soc.of Microbiology，Washington，D.C.pp359-371)。其通用步骤如下：将化合物引入到以自然或重组的方式表达试验激酶的细胞一段选定的时间，随后，如果所试激酶是一种受体，则加入已知会激活该受体的配体。将该细胞裂解，裂解物转移到ELISA板的孔中，该板预先涂敷能识别酶促磷酸化反应的底物的特异性抗体。将细胞裂解物中的非底物组分洗掉，底物上的磷酸化量用特异识别磷酸酪氨酸的抗体检测，并与未和试验化合物接触的对照细胞比较。
下面是对于特定的PK进行ELISA实验的优选方案。但是，对于这些方案进行修改以便测定化合物对其它RTK以及CTK和STK的活性完全属于本领域技术人员的知识范围。这里所述的其它试验测量了因响应所试激酶的活化而产生的DNA的数量，它是增殖反应的一般量度。此试验的通用步骤如下：将化合物引入到以自然方式或重组方式表达试验激酶的细胞一段时间，随后，如果激酶是一种受体，则加入已知会激活该受体的配体。在培养至少过夜后，加入DNA标记试剂如5-溴脱氧尿苷(BrdU)或H3-胸苷。标记的DNA的数量用抗BrdU抗体检测，或者用测定放射性方法检测，并与未和试验化合物接触的对照细胞比较。GST-FLK-1生物测定
此试验分析了在聚(glu，tyr)多肽上的GST-Flk1的酪氨酸激酶活性。材料和试剂：
1.Corning96孔ELISA(Corning产品目录号：5805-96)。
2.聚(glu，tyr)4∶1，冷冻干燥物(Sigma产品目录号#p0275)。
3.聚(glu，tyr)(pEY)涂敷试验板的制备：每孔涂敷2μg聚(glu，tyr)(pEY)/100μl PBS，在室温下保持2小时或在4℃下过夜。盖好板以防止蒸发。
4.PBS缓冲液：对于每1升，将0.2g KH2PO4、1.15g Na2HPO4、0.2g KCl和8g NaCl在约900ml dH2O中混合。当所有试剂都溶解后，用HCl将pH调节到pH7.2。用dH2O将总体积调节到1升。
5.PBST缓冲液：每1升PBS缓冲液中加1.0ml Tween-20。
6.TBB-封阻缓冲剂：对于每1升，将1.21g Tris、8.77g NaCl、1ml Tween-20在约900ml dH2O中混合。用HCl调节至pH7.2。加10g BSA，搅拌至溶解。用dH2O调节总体积至1升，过滤除去颗粒物。
7. 1％BSA/PBS：为制备1倍的工作溶液，向约990ml PBS缓冲液中加10g BSA，搅拌至溶解。用PBS缓冲液调节总体积至1升，过滤除去颗粒物。
8. 50mM Hepes，pH7.5。
9.由sf9重组杆状病毒转化纯化的GST-Flklcd(SUGEN，Inc.)
10. 4％DMSO的dH2O溶液。
11. 10mM ATP的dH2O溶液。
12. 40mM MnCl2。
13.激酶稀释缓冲液(KDB)：将10ml Hepes(pH7.5)、1ml 5MNaCl、40μl 100mM原钒酸钠和0.4ml 5％BSA/dH2O与88.56mldH2O混合。
14.NUNC96孔V形底聚丙烯板，Applied Scientifc产品目录#AS-72092。
15.EDTA：将14.12g乙二胺四乙酸(EDTA)与约70ml dH2O混合，加10N NaOH直至EDTA溶解。调节pH至8.0。用dH2O调节总体积至100ml。
16. 1°抗体稀释缓冲液：将10ml 5％BSA/PBS缓冲液与89.5mlTBST混合。
17.与辣根过氧化物酶缀合的抗磷酸酪氨酸单克隆抗体(PY99HRP，Santa Cruz Biotech)。
18. 2，2′-连氮基二(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸(ABTS，MOSS，产品目录ABST)。
19. 10％SDS。步骤
1. 如材料和试剂中步骤3所述，用2μg聚EY多肽/无菌的PBS涂覆Corning96孔ELISA板。
2.将板倒置，除去孔中未结合的液体。用TBST洗一次。在纸巾上拍打该板以除去多余的液体。
3.每孔中加100μl的1％BSA/PBS。在搅拌下于室温培养1小时。
4.重复步骤2。
5.用50mM HEPES(pH7.5)浸泡各孔，每孔150μl。
6.用dH2O/4％DMSO将试验化合物稀释至96孔中最终要求浓度的4倍。
7.向ELISA板中加25μl稀释过的试验化合物。在对照孔中放置25μl的dH2O/4％DMSO。
8.每孔中加25μl含4×ATP(2μm)的40mM MnCl2。
9.在阴性对照孔中加25μl 0.5M EDTA。
10.用KDB将GST-Flk1稀释至0.005μg(5ng)/孔。
11.每孔加50μl稀释过的酶。
12.在室温下摇动培养15分钟。
13.加入50μl 250mM EDTA(pH8.0)以停止反应。
14.用TBST洗板三次，并在纸巾上拍打以除去多余液体。
15.每孔中加100μl在抗体稀释缓冲液中按1∶5000稀释的抗磷酸酪氨酸HRP缀合物。在室温下摇动培养90分。
16.如步骤14一样洗涤。
17.每孔中加100μl室温的ABTS溶液。
18.在摇动下培养10-15分。除去任何气泡。
19.每孔中加20μl的10％SDS以停止反应。
20.在Dynatech MR 7000 ELISA读数器上读出结果，试验滤板在410nM，参考滤板在630nM。PYK2生物测定
此试验用于测定已附加HA表位的全长pyk2(FL.Pyk2-HA)在ELISA试验中的体外激酶活性。材料和试剂
1.Corning96孔ELISA板。
2. 12CA5单克隆抗HA抗体(SUGEN，Inc.)
3.PBS(Dulbecco磷酸盐缓冲盐水，Gibco产品目录#450-1300EB)
4.TBST缓冲液：对于1升，将8.766g NaCl、6.057g Tris和1ml 0.1％Triton X-100在约900ml dH2O中混合。调节pH至7.2，调节体积至1升。
5.封阻缓冲液：对于1升，将100g 10％BSA、12.1g 100mMTris、58.44g 1M NaCl和10ml 1％ Tween-20混合。
6.自sf9细胞裂解物得到的F1，pyk2-HA(SUGEN，Inc.)。
7. 4％DMSO在Milli-Q水中溶液。
8. 10mM ATP/dH2O
9. 1M MnCl2
10. 1M MgCl2
11. 1M二硫苏糖醇(DTT)。
12. 10倍浓度的激酶磷酸化缓冲液：将5.0ml 1M Hepes(pH7.5)、0.2ml 1M MnCl2、1.0ml 1M MgCl2、1.0ml 10％Triton X-100在2.8ml dH2O中混合，使用前加0.1ml 1M DTT。
13.NUNC96孔V形底聚丙烯板。
14. 500mM EDTA/dH2O
15.抗体稀释缓冲液：对于100ml，1ml 5％BSA/PBS和1ml 10％Tween-20在88ml TBS中混合。
16.HRP缀合的抗-ptyr py 99，Santa Cruz Biotech产品目录号SC-7020。
17.ABTS，Moss，产品目录号ABST-2000。
18. 10％ SDS。步骤
1.Corning96孔ELISA板的每个孔用0.5μg 12CAS抗-HA抗体/100μl PBS涂覆。在4℃贮存过夜。
2.将板倒转，除掉孔中未结合的HA抗体。用dH2O洗板。在纸巾上拍打该板以除掉多余的液体。
3.每孔中加150μl封阻缓冲液。在室温和摇动下培养30分钟。
4.用TBS-T洗板4次。
5.在PBS中稀释裂解物(1.5μg裂解物/100μl PBS)。
6.每孔中加100μl稀释过的裂解物。室温下摇动1小时。
7.如步骤4一样洗。
8.向含捕获的pyk2-HA的ELISA板加50μl 2x激酶缓冲液。
9.各孔中加25μl的400μM试验化合物/4％DMSO。对照的孔中只用4％DMSO。
10.向阴性对照孔中加25μl 0.5M EDTA。
11.所有孔中均加25μl的20μM ATP。摇动下培养10分钟。
12.各孔中均加入25μl 500mM EDTA(pH8.0)以停止反应。
13.如步骤4一样洗。
14.各孔中加100μl缀合了HRP、并用抗体稀释缓冲液按1∶6000稀释的抗-ptyr。在室温下摇动培养1小时。
15.用TBST洗板3次，用PBS洗1次。
16.各孔中加100μl ABST溶液。
17.如有必要，向各孔中加20μl 10％SDS以停止发育反应。
18.在ELISA读数器上读板，试验滤板在410nm，参考滤板在630nm。FGFR1生物测定
此试验用于测定FGF1-R在ELISA试验中的体外激酶活性。材料和试剂
1.Costar96孔ELISA板(Corning产品目录#3369)。
2.聚(Glu-Tyr)(Sigma产品目录#PO275)。
3.PBS(Gibco产品目录#450-1300EB)
4. 50mM Hepes缓冲液
5.封阻缓冲液(5％BSA/PBS)。
6.纯化过的GST-FGFR1(SUGEN，Inc.)
7.激酶稀释缓冲液。将500μl 1M Hepes(GIBCO)、20μl 5％BSA/PBS、10μl 100mM原钒酸钠和50μl 5M NaCl混合。
8. 100mM ATP。
9.ATP/MnCl2磷酸化混合物：将20μl ATP、400μl 1M MnCl2和9.56ml dH2O混合。
10.NUNC96孔V形底聚丙烯板(Applied Scientific Catalog#AS-72092)。
11. 0.5M EDTA。
12. 0.05％TBST。向1升TBS中加500μl Tween。
13.兔多克隆抗磷酸酪氨酸血清(SUGEN，Inc.)。
14.羊抗兔IgG过氧化物酶缀合物(Biosource，产品目录#ALI0404)。
15.ABTS溶液。
16.ABTS/H2O2溶液。步骤：
1.涂覆Costar96孔ELISA板，每孔用1μg聚(Glu，Tyr)/100μl PBS。在4℃存放过夜。
2.用PBS洗涂覆过的板一次。
3.向各孔中加150μl 5％BSA/PBS封阻缓冲液。在摇动下于室温培养1小时。
4.用PBS洗板2次，然后用50mM Hepes冼1次。在纸巾上拍打板以除掉多余的液体和气泡。
5.向板中加25μl的0.4mM试验化合物/4％DMSO，或只加4％DMSO(对照孔)。
6.用激酶稀释缓冲液稀释纯化过的GST-FGFR1(每孔5ng激酶/50μl KDB)。
7.向各孔中加50μl稀释过的激酶。
8.加入25μl/孔的刚制备的ATP/Mn++(0.4ml 1M MnCl2、40μl10mM ATP、9.56ml dH2O，新鲜制得)，开始激酶反应。
9.这是一个快激酶反应，必须以和加入ATP相似的方式用25μl0.5M EDTA停止反应。
10.用新制得的TBST洗板4次。
11.制备抗体稀释缓冲液。每50ml：将5ml 5％BSA、250μl 5％牛奶和50μl 100mM钒酸钠混合，加0.05％TBST至最终体积。
12.每孔加100μl抗磷酸酪氨酸(在ADB中按1∶10000稀释)。在室温和摇动下培养1小时。
13.如步骤10一样洗涤。
14.每孔中加100μl Biosource羊抗兔IgG过氧化物酶缀合物(在ADB中按1∶6000稀释)。室温下摇动培养1小时。
15.如步骤10中一样洗，然后用PBS洗以除去气泡和多余的Tween。
16.向各孔中加100μl ABTS/H2O2溶液。
17.在摇动下培养10-20分，除去任何气泡。
18.在Dynatech MR 7000 ELISA读数器上读数：试验滤板在410nM，参考滤板630nM。EGFR生物测定
此试验用于测定FGF1-R在ELISA试验中的体外激酶活性材料和试剂
1.Corning96孔ELSIA板
2.SUMO1单克隆抗EGFR抗体(SUGEN，Inc.)
3.PBS
4.TBST缓冲液
5.封阻缓冲液：对于100ml，将5.0g Cornation速溶脱脂奶与100mlPBS混合。
6.A431细胞裂解物(SUGEN，Inc.)。
7.TBS缓冲液
8.TBS+10％DMSO：对于每升，将1.514g Tris、2.192g NaCl和25ml DMSO混合，用dH2O加至总体积1升。
9.ATP(腺苷-5′-三磷酸，得自马肌肉(Sigma产品目录号A-5394)，1.0mM的dH2O溶液。此试剂应在用前即时配制并在冰上保存。
10. 1.0mM MnCl2。
11.ATP/MnCl2磷酸化混合物：为制备10ml，将300μl 1mMATP、500μl MnCl2和9.2ml dH2O混合。在用前即时配制，保存在冰上。
12.NUNC96孔V形底聚丙烯板。
13.EDTA。
14.兔多克隆抗磷酸酪氨酸血清(SUGEN，Inc.)。
15.羊抗兔IgG过氧化物酶缀合物(Biosource产品目录号ALI0404)。
16.ABTS
17. 30％过氧化氢
18.ASTS/H2O2
19. 0.2M HCl，步骤
1.涂覆Coming96孔ELISA板，每孔用0.5μg SUMO1/100μlPBS，在4℃贮存过夜。
2.将板倒转以去掉孔中未结合的SUMO1。用dH2O洗1次。在纸巾上拍打板以除去多余的液体。
3.各孔中加入150μl封阻缓冲液。在室温和摇动下培养30分。
4.用去离子水洗板3次，然后用TBST洗1次。在纸巾上拍打该板以除去多余的液体和气泡。
5.用PBS稀释裂解物(7μg裂解物/100μl PBS)。
6.向各孔中加100μl稀释过的裂解物。室温下摇动1小时。
7.如步骤4一样洗板。
8.向含捕获的EGFR的ELISA板中加120μl TBS。
9.用TBS稀释试验化合物(1∶10)，置于板中。
10.向ELISA板中加13.5μl稀释的试验化合物。对照的孔中则加13.5μl TBS/10％DMSO。
11.在室温和摇动下培养30分。
12.向除了阴性对照孔以外的所有孔中各加15μl磷酸化混合物。最终的孔体积应约为150μl，每孔中的最终浓度为3μM ATP/5mMMnCl2。在摇动下培养5分钟。
13.在摇动下加入16.5μl EDTA溶液以停止反应。再摇1分钟。
14.用去离子水洗4次，TBST洗2次。
15.每孔中加100μl抗磷酸酪氨酸(按1∶3000用TBST稀释)。在室温和摇动下培养30-45分。
16.如以上步骤4一样洗板。
17.各孔中均加100μl Biosource羊抗兔IgG过氧化物酶缀合物(按1∶2000用TBST稀释)。在室温和摇动下培养30分。
18.如以上步骤4一样洗板。
19.各孔中加100μl ABTS/H2O2溶液。
20.在摇动下培养5-10分钟。去掉任何气泡。
21.如有必要，加入100μl 0.2M HCl/孔以停止反应。
22.在Dynatech MR 7000 ELISA读数器上读取数据：试验滤板在410nM，对照滤板在630nM。PDGFR生物测定
此试验用于测定FGF1-R在ELISA试验中的体外激酶活性。材料和试剂
1.Corning96孔ELISA板
2. 28D4C10单克隆抗-PDGFR抗体(SUGEN，Inc.)
3.PBS
4.TBST缓冲液
5.封阻缓冲液(与EGFR生物测定中相同)。
6.PDGFR-β表达的NIH3T3细胞裂解物(SUGEN，Inc.)。
7.TBS缓冲液
8.TBS+10％DMSO
9.ATP
10.MnCl2
11.激酶磷酸化缓冲液混合物：对于10ml，将250μl 1M Tris、200μl 5M NaCl、100μl 1M MnCl2和50μl 100mM Triton X-100在足量的dH2O中混合，得到10ml。
12.NUNC96孔V形底聚丙烯板。
13.EDTA。
14.兔多克隆抗磷酸酪氨酸血清(SUGEN，Inc.)
15.羊抗兔IgG过氧化物酶缀合物(Biosource产品目录ALI0404)。
16.ABTS。
17.过氧化氢，30％溶液。
18.ABTS/H2O2。
19. 0.2M HCl。步骤
1.涂覆Corning96孔ELISA板，每孔用0.5μg/28D4C10/100μlPBS，在4℃贮存过夜。
2.将板倒转除掉液体，从各孔除去未结合的28D4C10。用dH2O洗1次。在纸巾上拍打该板以除掉多余的液体。
3.向每孔中加入150μl封阻缓冲液。在室温和摇动下培养30分钟。
4.用去离子水洗板3次，然后用TBST洗1次。在纸巾上拍打该板以除去多余的液体和气泡。
5.用HNTG稀释裂解物(10μg裂解物/100μl HNTG)。
6.向每孔中加入100μl稀释过的裂解物。室温下摇动60分。
7.如步骤4中所述洗板。
8.向含捕获PDGFR的ELISA板中加80μl激酶缓冲液。
9.在96孔聚丙烯板中按1∶10用TBS稀释试验化合物。
10.向ELISA板中加10μl稀释的试验化合物。对照孔中加10μlTBS+10％DMSO。在室温和摇动下培养30分钟。
11.向除了阴性对照孔之外的所有孔中直接加10μl ATP(每孔中的最终体积应为约100μl，含20μM ATP)摇动下培养30分。
12.向各孔中加10μl EDTA停止反应。
13.用去离子水洗4次，用TBST洗2次。
14.每孔中加100μl抗磷酸酪氨酸(在TBST中按1∶3000稀释)。在室温下摇动培养30-45分钟。
15.如步骤4一样洗板。
16.每孔中加100μl Biosource羊抗兔IgG过氧化物酶缀合物(在TBST中按1∶2000稀释)。室温下摇动培养30分。
17.如步骤4一样洗板。
18.每孔中加100μl ABTS/H2O2溶液。
19.摇动下培养10-30分。去除任何气泡。
20.必要时每孔加100μl 0.2M HCl以停止反应。
21.在Dynatech MR 7000 ELISA读取器上读数测定，试验滤板在410nm，参考滤板在630nm。细胞HER-2激酶测定
此试验用于以ELISA方式测定全细胞中HER-2激酶活性。材料和试剂：
1.DMEM(GIBCO产品目录#11965-092)。
2.胎牛血清(FBS，GIBCO产品目录#16000-044)，在56℃下于水浴中加热失活30分钟。
3.胰蛋白酶(GIBCO产品目录#25200-056)。
4.L-谷氨酰胺(GIBCO产品目录#25030-081)。
5.HEPES(GIBCO产品目录#15630-080)。
6.生长培养基：将500ml DMEM、55ml热失活的FBS、10mlHEPES和5.5ml L-谷氨酰胺混合。
7.饥饿培养基：将500ml DMEM、2.5ml热失活的FBS、10mlHEPES和5.5ml L-谷氨酰胺混合。
8.PBS。
9.平底96孔组织培养微量滴板(Corning产品目录#25860)。
10. 15cm组织培养皿(Corning产品目录#08757148)。
11.Corning96孔ELISA板。
12.NUNC96孔V形底聚丙烯板。
13.Transtar 96用的Costar转移元件(Costar#7610)。
14.SUMO1：单克隆抗EGFR抗体(SUGEN，Inc.)。
15.TBST缓冲液
16.封阻缓冲液：5％的Carnation速溶牛奶在FBS中。
17.EGF配体：EGF-201，Shinko American，Japan。悬浮在100μl10mM HCl中的粉末。加100μl 10mM NaOH。加800μl PBS并转移到微量离心管中，在-20℃下贮存直至准备使用。
18.HNTG裂解缓冲液：
对于5倍HNTG储备液，将23.83g HEPES，43.83g NaCl、500ml甘油和100ml Triton X-100及足量的dH2O混合，制得1升溶液。
对于1倍HNTG*，将2ml HNTG、100μl 0.1M Na3VO4、250ml0.2M Na4P2O7和100μl EDTA混合。
19.EDTA
20.Na3VO4，为制备储备液，将1.84g Na3VO4与90ml dH2O混合，调节pH至10，在微波炉内煮沸1分钟(溶液变透明)，冷却至室温。调节pH至10。重复加热/冷却循环，直至pH保持在10。
21. 200mM Na4P2O7。
22.对磷酸酪氨酸特异的兔多克隆抗血清(抗ptyr抗体，SUGEN，Inc.)。
23.亲和纯化的抗血清，羊抗兔IgG抗体，过氧化物酶缀合物(Biosource产品目录#ALI0404)。
24.ABTS溶液。
25. 30％过氧化氢溶液。
26.ABTS/H2O2。
27. 0.2M HCl。步骤
1.涂覆Corning96孔ELISA板，每孔用1.0μg SUMO1/PBS，最终孔体积为每孔100μl。在4℃贮存过夜。
2.在使用的当天，去掉涂布缓冲液，用dH2O洗板3次，用TBST缓冲液洗1次。除非另外指明，此试验中所有洗涤均应以这种方式进行。
3.向各孔中加100μl封阻缓冲液。在室温和摇动下将板培养30分。在使用前的即刻洗板。
4.对于此试验，使用EGFr/HER-2嵌合体/3T3-C7细胞系。
5.选择有80-90％融合的培养皿。通过胰蛋白酶消化和在室温下于1000rpm离心5分钟，收集细胞。
6.将细胞再悬浮于饥饿培养基中，用台盼蓝计数。要求生存力在90％以上。在96孔微量板中接种饥饿培养基中的细胞，密度为每孔90μl，2500个细胞。接种的细胞在5％CO2下于37℃培养过夜。
7.接种2天后开始测定。
8.将试验化合物溶在4％DMSO中。然后用饥饿DMEM在板上直接稀释。通常，此稀释比为1∶10或更高。然后将所有各孔都在细胞板上转移，作进一步的1∶10稀释(10μl样品和培养基转移到90μl饥饿培养基中)。最终DMSO浓度应为1％或更低。也可以采用标准的系列稀释。
9.在5％CO2和37℃下培养2小时。
10.将EGF储备液(16.5μM)在温热的DMEM中稀释至150nM，制备EGF配体。
11.准备数量足以每孔100μl的新鲜的HNTG*，放在冰上。
12.与试验化合物一起培养2小时后，向细胞中加入配制的EGF配体，每孔50μl，最终浓度为50nM。阳性对照孔中加相同数量的EGF。阴性对照孔中不加EGF。在37℃培养10分钟。
13.去掉试验化合物、EGF和DMEM。用PBS洗细胞一次。
14.将HNTG*转移至细胞，每孔100μl。在冰上放5分钟。同时去除ELISA板中的封阻缓冲液并洗涤。
15.用微量移液管刮取板上的细胞，通过反复抽吸和分散HNTG*裂解缓冲液将细胞材料均化。将裂解物转移到一只涂覆、封阻和洗过的ELISA板上。或者，使用Costar转移器将裂解物转移到板上。
16.在室温和摇动下培养1小时。
17.除去裂解物、洗涤。向ELISA板上加新稀释的抗ptyr抗体(在TBST中以1∶3000稀释)，每孔100μl。
18.在室温和摇动下培养30分钟。
19.除去抗ptyr抗体，洗涤。向ELISA板中加刚稀释的Biosource抗体(在TBST中以1∶8000稀释，每孔100μl)。
20.在室温和摇动下培养30分钟。
21.除去Biosource抗体，洗涤。向ELISA板中转移刚制备的ABTS/H2O2溶液，每孔100μl。
22.在摇动下培养5-10分钟。除掉任何气泡。
23.加入100μl 0.2M HCl/孔以停止反应。
24.在Dynatech MR 7000 ELISA读数器上读取数据，试验滤板在410nM，参考滤板在630nm。CDK2/Cyclin(细胞周期调节蛋白)A试验
此试验用于以闪烁亲近测定法测定人cdk2/cyclin A的体外丝氨酸/苏氨酸激酶活性材料和试剂
1.Wallac 96孔聚对苯二甲酸乙二醇酯(flexi)板(Wallac产品目录#1450-401)。
2.Amersham Redivue[γ33P]ATP(Amersham产品目录#AH9968)。
3.Amersham链霉抗生物素蛋白包覆的聚乙烯基甲苯SPA珠(Amersham产品目录#RPNQ0007)。此珠应在不含镁或钙的PBS中重组，20mg/ml。
4.自sf9细胞纯化得到的活化的cdk2/cyclin A酶络合物(SUGEN，Inc.)。
5.生物素酰化的肽底物(Debtide)。将肽生物素-X-PKTPKKAKKL溶于dH2O中，浓度为5mg/ml。
6.肽/ATP混合物：对于10ml，将9.979ml dH2O、0.00125ml“冷”ATP、0.010ml Debtide和0.010ml γ33P ATP混合。每孔的最终浓度为0.5μM“冷”ATP、0.1μg Debtide和0.2μCi γ33P ATP。
7.激酶缓冲液：对于10ml，将8.85ml dH2O、0.625ml Tris(pH7.4)、0.25ml 1M MgCl2、0.25ml 10％NP40和0.025ml 1M DTT混合，在使用前的即刻加入。
8. 10mM ATP/dH2O。
9. 1M Tris，用盐酸调节至pH7.4。
10. 1M MgCl2。
11. 1M DTT。
12.PBS(Gibco产品目录#14190-144)
13. 0.5M EDTA.
14.停止溶液：对于10ml，将9.25ml PBS、0.005ml 100mMATP、0.1ml 0.5M EDTA、0.1ml 10％ Triton X-100和1.25ml20mg/ml SPA珠混合。步骤
1.配制试验化合物在5％DMSO中的溶液，其浓度为所要求的最终浓度的5倍。向各孔中加10μl。对于阴性对照孔中只使用10μl 5％DMSO。
2.用2.1ml 2x激酶缓冲液稀释5μl cdk2/cyclin A溶液。
3.向各孔中加20μl酶。
4.向阴性对照孔中加10μl 0.5M EDTA。
5.为起始激酶反应，向各孔中加20μl肽/ATP混合物。
6.向各孔加200μl停止溶液。
7.保持至少10分钟。
8.以约2300rpm旋转板3-5分钟。
9.用Trilux或类似的读数器对板计数。MET转磷酸化作用
此试验用来测量聚(谷氨酸∶酪氨酸(4∶1))底物上的磷酸酪氨酸水平，作为鉴定该底物的met转磷酸化作用的激动剂/拮抗剂的一种方法材料和试剂
1.Corning96孔Elisa板，Corning产品目录#25805-96。
2.聚(glu，tyr)4∶1，Sigma，产品目录No：p 0275。
3.PBS，Gibco产品目录号#450-1300EB
4. 50mM HEPES
5.封阻缓冲剂：在500ml PBS中溶解25g牛血清蛋白，Sigma产品目录号A-7888，经4μm滤器过滤。
6.含met激酶域的纯化的GST融合蛋白标记物，Sugen，Inc.
7.TBST缓冲液。
8. 10％DMSO水(Milli-Q水)溶液。
9. 10mM腺苷-5′-三磷酸水溶液(dH2O)，Sigma产品目录号A-5394。
10. 2x激酶稀释缓冲液：对于100ml，将10ml 1M Hepes(pH7.5)与0.4ml 5％BSA/PBS、0.2ml 0.1M原钒酸钠和1ml 5M氯化钠在88.4ml dH2O中混合。
11. 4xATP反应混合物：对于10ml，将0.4ml 1M氯化锰和0.02ml0.1M ATP在9.56ml dH2O中混合。
12. 4x阴性对照混合物：对于10ml，将0.4ml 1M氯化锰与9.6mldH2O混合。
13.NUNC96孔V形底聚丙烯板，Applied Scientific产品目录号#S-72092。
14.500mM EDTA
15.抗体稀释缓冲液：对于100ml，将10ml 5％BSA/PBS、0.5ml5％Carnation速溶奶/PBS和0.1ml 0.1M原钒酸钠在88.4ml TBST中混合。
16.兔多克隆抗磷酸酪氨酸抗体，Sugen，Inc.
17.羊抗兔辣根过氧化物酶缀合的抗体，Biosource，Inc.
18.ABTS溶液：对于1L，将19.21g柠檬酸、35.49g Na2HPO4和500mg ABTS与足以达到1升的dH2O混合。
19.ABTS/H2O2：在使用前5分钟将15ml ABTS溶液与2μl H2O2混合。
20. 0.2M HCl。步骤
1.用2μg聚(Glu-Tyr)/100μl PBS涂覆ELISA板，在4℃贮存过夜。
2.用150μl 5％BSA/PBS封阻该板60分钟。
3.用PBS洗板2次，用50mM Hepes缓冲液(pH7.4)洗1次。
4.向所有的孔中加50μl稀释的激酶(纯化的激酶用激酶稀释缓冲液稀释。最终浓度应为10ng/孔)。
5.向板中加25μl试验化合物(在4％DMSO中)，对于对照孔只加DMSO(4％dH2O)溶液
6.将激酶/化合物混合物培养15分。
7.向阴性对照孔中加25μl 40mM MnCl2。
8.向所有其它孔中(除阴性对照孔外)加25μl ATP/MnCl2混合物，培养5分钟。
9.加入25μl 500mM EDTA以停止反应。
10.用TBST洗板3次。
11.向各孔中加100μl兔多克隆抗ptyr(在抗体稀释缓冲液中按1∶10,000稀释)。在室温和摇动下培养1小时。
12.用TBST洗板3次。
13.用抗体稀释缓冲液按1∶6000稀释Biosource HRP缀合的抗兔抗体。各孔中加100μl，在摇动下于室温培养1小时。
14.用PBS洗板一次。
15.向各孔中加100μl ABTS/H2O2溶液。
16.必要时加入100μl/孔的0.2M HCl以停止此显色反应。
17.在Dynatech MR 7000 ELISA读数器上读板，试验滤板在410nm，参考滤板在630nm。IGF-1转磷酸化作用试验
此试验用来测定聚(谷氨酸∶酪氨酸)(4∶1)中的磷酸酪氨酸水平，用以鉴定底物gst-IGF-1转磷酸化作用的激动剂/拮抗剂。材料和试剂：
1.Corning96孔ELISA板。
2.聚(Glu-tyr)(4∶1)，Sigma产品目录号p0275。
3.PBS，Gibco产品目录号#450-1300EB。
4. 50mM HEPES
5.TBB封阻缓冲液：对于1升，将100g BSA、12.1g Tris(pH7.5)、58.44g氯化钠和10ml 1％Tween-20混合。
6.含IGF-1激酶域的纯化的GST融合蛋白标记物(Sugen，Inc.)
7.TBST缓冲液：对于1升，将6.057g Tris、8.766g氯化钠和0.5mlTween-20混合，加足量dH2O至1升。
8. 4％DMSO的Milli-Q水溶液。
9. 10mM ATP的dH2O溶液。
10. 2x激酶稀释缓冲液：对于100ml，将10ml 1M Hepes(pH7.5)、0.4ml 5％BSA/dH2O、0.2ml 0.1M原钒酸钠和1ml 5M氯化钠混合，加足量水至100ml。
11. 4X ATP反应混合物：对于10ml，将0.4ml 1M MnCl2和0.008ml 0.01M ATP及9.56ml dH2O混合。
12. 4X阴性对照混合物：将0.4ml 1M氯化锰与9.60ml dH2O混合。
13.NUNC96孔V形底聚丙烯板。
14. 500mM EDTA/dH2O。
15.抗体稀释缓冲液：对于100ml，将10ml 5％BSA/PBS、0.5ml5％Carnation速溶脱脂奶/PBS和0.1ml 0.1M原钒酸钠在88.4mlTBST中混合。
16.兔多克隆抗磷酸酪氨酸抗体，Sugen，Inc.
17.羊抗兔HRP缀合抗体，Biosource。
18.ABTS溶液
20.ABTS/H2O2：将15ml ABTS与2μl H2O2于使用前5分钟混合。
21. 0.2M HCl的dH2O溶液。步骤：
1.涂覆ELISA板，每孔用2.0μg聚(Glu，Tyr)(4∶1)(Sigma p0275)/100μl PBS。该板在4℃下贮存过夜。
2.用PBS洗板一次。
3.每孔中加100μl TBB封阻缓冲液。在室温和摇动下将板培养1小时。
4.用PBS洗板一次，然后用50mM Hepes缓冲液(pH7.5)洗2次。
5.向板中加25μl试验化合物在4％DMSO中的溶液(用dH2O稀释10mM的试验化合物在100％DMSO中的储备液得到)。
6.向所有孔中加10.0ng gst-IGF-1激酶/50μl激酶稀释缓冲液。
7.向所有试验孔和阳性对照孔中加入25μl 4X ATP反应混合物以开始激酶反应。向所有阴性对照孔中加25μl 4X阴性对照混合物。在室温和摇动下培养10分钟。
8.向所有孔中加25μl 0.5M EDTA(pH8.0)
9.用TBST缓冲液洗板4次。
10.向所有孔中加以1∶10,000在100μl抗体稀释缓冲液中稀释的兔多克隆抗磷酸酪氨酸抗血清。在室温和摇动下培养1小时。
11.如步骤9中一样洗板。
12.向所有孔中加以1∶10,000在抗体稀释缓冲液中稀释的100μlBiosource抗兔HRP。在室温和摇动下培养1小时。
13.象步骤9中一样洗板，随后用PBS洗一次以减少气泡和多余的Tween-20。
14.向每孔中加100μl的ABTS/H2O2显色。
15.约5分钟后，在ELISA读数器上读数，试验滤板在410nm，参考滤板在630nm。BRDU并入试验
以下试验使用经过人工改造以表达所选择受体的细胞，然后通过测定BrdU在DNA中的并入，评价所研究的化合物对配体诱发的DNA合成的活性的影响。
以下的材料、试剂和步骤是以下各项BrdU并入试验都通用的。具体试验中的变动将会指出。材料和试剂：
1.合适的配体。
2.合适的人工改造细胞。
3.BrdU标记试剂：10mM，在PBS(pH7.4)中(BoehringerMannheim，Germany)。
4.FixDenat：固定溶液(配好备用)(Boehringer Mannheim，Germany)。
5.抗-BrdU-POD：与过氧化物酶缀合的小鼠单克隆抗体(Boehringer Mannheim，Germany)。
6.TMB底物溶液：四甲基联苯胺(TMB，Boehringer Mannheim，Germany)。
7.PBS洗液：1X PBS，pH7.4。
8.Albumin，Bovine(BSA)，级分V粉末(Sigma Chemical Co.，USA)。通用步骤
1.按照每孔8000个细胞，将细胞接种在96孔板的10％CS、2mMGln/DMEM中。将细胞在5％CO2里于37℃培养过夜。
2. 24小时后，用PBS洗细胞，然后在无血清培养基(％CS DMEM，含0.1％BSA)中缺血清培养24小时。
3.在第3天，向细胞中同时加入合适的配体和试验化合物。阴性对照孔中只加含0.1％BSA的无血清DMEM；阳性对照细胞接受配体，但不加试验化合物。试验化合物配制在96孔板的含配体的无血清DMEM中，系列稀释用于7个试验浓度。
4.配体活化18小时后，加入稀释的BrdU标记试剂(1∶100在DMEM中，0.1％BSA)，将细胞用BrdU(最终浓度＝10μM)培养1.5小时。
5.在用标记的试剂培养后，倾倒掉介质，在纸巾上轻拍倒转的板。加入FixDenat溶液(50μl/孔)，将板在摇板器上于室温培养45分钟。
6.利用倾倒和在纸巾上轻拍倒转的板，彻底除掉FixDenat溶液。加入作为封阻溶液的牛奶(5％奶粉/PBS，200μl/孔)，将板在摇板器上于室温培养30分。
7.利用倾倒除掉封阻溶液，用PBS洗孔一次。加入抗-BrdU-POD溶液(在PBS中1∶200稀释，1％BSA)，每孔50μl，将板在摇板机上于室温培养90分。
8.利用倾倒和用PBS淋洗孔5次，彻底清除抗体缀合物，将板倒转并在纸巾上拍打，使其干燥。
9.加入底物溶液(100μl/孔)，在摇板器上于室温培养20分，直到颜色发展得足以进行光度检测。
10.在Dynatech ELISA板读数器上于410nm测定样品的吸光度(以“双波长”模式，以490nm作为参考波长读取滤板读数)。EGF-诱导的BrdU并入试验材料和试剂
1.鼠EGF，201(Toyobo Co.，Ltd.，Japan)。
2. 3T3/EGFRc7。EGF-诱导的Her-2-驱动的BrdU并入试验材料和试剂
1.鼠EGF，201(Toyobo Co.，Ltd.，Japan)。
2.3T3/EGFr/Her2/EGFr(含Her-2激酶域的EGFr)。EGF-诱导的Her-4-驱动的BrdU并入试验材料和试剂：
1.鼠EGF，201(Toyobo Co.，Ltd.，Japan)。
2. 3T3/EGFr/Her4/EGFr(含Her-4激酶域的EGFr)PDGF-诱导的BrdU并入试验材料和试剂：
1.人PDGF B/B(Boehringer Mannheim，Germany)
2.3T3/EGFRc7FGF-诱导的BrdU并入试验材料和试剂：
1.人FGF2/bFGF(Gibco BRL，USA)
2. 3T3c7/EGFrIGF1-诱导的BrdU并入试验材料和试剂
1.人，重组的G511(Promega Corp.USA)
2. 3T3/IGF1r。胰岛素诱导的BrdU并入试验材料和试剂
1.胰岛素，晶态，牛，锌(13007，Gibco BRL，USA)。
2. 3T3/H25。HGF-诱导的BrdU并入试验材料和试剂
1.重组的人HGF(产品目录号249-HG，R & D Systems，Inc.USA)。
2.BxPC-3细胞(ATCC CRL-1687)。步骤
1.在96孔板中以每孔9000个将细胞接种在含10％FBS的RPMI中。在5％CO2中于37℃培养细胞过夜。
2. 24小时后，用PBS洗细胞，然后在100μl无血清培养基(含0.1％BSA的RPMI)中缺血清培养24小时。
3.在第3天，向细胞中加入含配体(按1μg/ml配制在含0.1％BSA的RPMI中；最终HGF浓度为200ng/ml)和试验化合物的25μl溶液。阴性对照孔只接受25μl含0.1％BSA的无血清RPMI；阳性对照细胞中加配体(HGF)，但无试验化合物。试验化合物以其5倍最终浓度配制在96孔板中含配体的无血清RPMI中，系列稀释得到7个试验浓度。通常，试验化合物的最高最终浓度为100μM，采用1∶3稀释方式(即，最终试验化合物浓度范围为0.137-100μM)。
4.配体活化、18小时后，向各孔中加12.5μl稀释的BrdU标记试剂(1∶100在RPMI中，0.1％BSA)，将细胞用BrdU(最终浓度10μM)培养1小时。
5.与通用步骤相同。
6.与通用步骤相同。
7.利用倾倒除掉封阻溶液，将孔用PBS洗一次。加入抗-BrdU-POD溶液(在PBS中1∶100稀释，1％BSA)，每孔100μl，将板在摇板机上于室温下培养90分。
8.与通用步骤相同。
9.与通用步骤相同。
10.与通用步骤相同。HUV-EC-C试验
此试验用来测定化合物对于PDGF-R、FGF-R、VEGF、aFGF或Flk-1/KDR的活性，它们全是被HUV-EC细胞自然表达。
第0天
1.洗涤和胰蛋白酶消化HUV-EC-C细胞(人脐静脉内皮细胞，American Type Culture Collection，编号1730CRL)。在大约1ml/10cm2的组织培养瓶中用Dulbecco磷酸盐缓冲液(D-PBS，得自Gibco BRL，产品号14190-029)洗2次。用0.05％胰蛋白酶-EDTA在非酶细胞解离液(Sigma Chemical Company，产品号C-1544)中进行胰蛋白酶消化。0.05％胰蛋白酶由0.25％胰蛋白酶/1mM EDTA(Gibco，产品号25200-049)在细胞解离液中稀释得到。胰蛋白酶消化用约1ml/25-30cm2的组织培养瓶在37℃进行约5分钟。在细胞脱离烧瓶后，加入等体积的试验培养基并转移到50ml无菌离心管(FisherScientific，产品号05-539-6)中。
2.在50ml无菌离心管中用约35ml试验培养基洗细胞，其作法是：加入试验培养基，在约200xg下离心10分钟，抽吸上清液，用35ml D-PBS使沉淀再悬浮。用D-PBS再重复洗2次，将细胞再悬浮于约1ml试验培养基/15cm2的组织培养瓶中。试验培养基由F12K培养基(GibcoBRL，产品号21127-014)和0.5％热失活胎牛血清组成。用Counter计数器(Coulter Electronics，Inc.)计数细胞，向细胞中加试验培养基，达到浓度为0.8-1.0×105细胞/ml。
3.向96孔平底板中加细胞，每孔100μl或0.8-1.0×104细胞，在37℃、5％CO2下培养约24小时。
第1天
1.在另一96孔板上配制2倍浓度的试验化合物滴定液，通常为50μM至0μM。使用在以上第0天步骤2中所述的相同的试验培养基。向板中特定行的最上孔加入90μl试验化合物，进行滴定，其浓度为200μM(最终孔浓度的4倍)。因为试验化合物的储备液常为20mM的DMSO溶液，所以200μM药物浓度中含2％DMSO。
使用2％DMSO/试验培养基(F12K+0.5％胎牛血清)作为试验化合物滴定用的稀释剂，以便稀释试验化合物但保持DMSO浓度恒定。将此稀释剂加到该行的其余孔中，每孔60μl。由该行最上孔中120μl的200μM试验化合物稀释液中取60μl，与该行第2个孔中的60μl混合。由此孔中取60μl，与该行第3孔的60μl混合。如此继续，直至完成两倍滴定。当最后孔的前一孔混合时，由此孔的120μl中取60μl并丢弃，留下最后孔中60μl DMSO/培养基稀释剂作为不含试验化合物的对照样。准备9行要滴定的试验化合物，足以用于重复三次的试验孔，每组用于：(1)VEGF(得自Pepro Tech Inc.，产品号100-200)，(2)内皮细胞生长因子(ECGF)(也称作酸性或纤维细胞生长因子，或aFGF)(得自Boehringer Mannheim Biochemica，产品号1439600)，或(3)人PDGF B/B(1276-956，Boehringer Mannheim，Germany)和试验培养基对照样。ECGF为含肝素钠的制剂。
2.将试验化合物稀释液以50μl/孔转移到96孔试验板中，板中含第0天的HUV-EC-C细胞，每孔100μl，0.8-1.0×104细胞。在37℃和5％CO2下培养约2小时。
3.在三份重复试验中，向各试验化合物中加50μl/孔的80μg/mlVEGF、20ng/ml ECGF或培养基对照样。与试验化合物一样，生长因子浓度是所要求的最终浓度的4倍。使用第0天步骤2的试验培养基调节生长因子的浓度。在37℃和5％CO2下培养约24小时。每孔中有50μl试验化合物稀释液，50μl生长因子或培养基，和100μl细胞，这相当于每孔总计200μl。因此，一旦将各组分都加到孔中后，4倍浓度的试验化合物和生长因子都变成1倍浓度。
第2天
1.以1μCi/孔加入3H-胸苷(Amersham，产品号TRK-686)(配制在含10％热失活胎牛血清的RPMI培养基中的每孔10μl的100μCi/ml溶液)，在37℃和5％CO2下培养约24小时。RPMI是由Gibco BRL得到，产品号11875-051。
第3天
1.将板在-20℃冷冻过夜。
第4天
解冻该板，用96孔板收取器(Tomtec Harvester96)收取在滤器垫上(Wallac，产品号1205-401)，在Wallac Betaplate液体闪烁计数器上读数。
表3列出了本发明的一些典型化合物的生物试验结果。该结果按照IC50列出，即，与不加试验化合物的对照样中的PTK活性相比，引起靶物PKT的活性改变50％时的所试化合物的微摩尔(μM)浓度。具体地说，所列结果表明了引起靶物PTK的活性降低50％所需的试验化合物浓度。下面详细说明用于或者可以用于评价化合物的生物测定方法。
                                                       表3
实施例 bioflkGSTIC50(μM) bioFGFR1IC50(μM) bioPDGFIC50(μM) bioEGFIC50(μM) cellEGFIC50(μM) Her2激酶IC50(μM) cdk2spaC50(μM) biopyk2IC50(μM)
    1     57.68   15.16   ＞100   ＞100   ＞100    ＞100
    2     ＞100   ＞100   ＞100   ＞100
    3     9.85    9.62   ＞100   ＞100   ＞100    ＞100
    4     3.57    ＞20   ＞100   ＞100   ＞100     ＞100
    5     8.3    16.06   ＞100   ＞100   ＞100     ＞100
    6     4.04   ＞100   3.26   7.82     2.43
    7     7.74   ＞100   5.07   9.8     4.24
    8     12.1   ＞100   51.34   20.08     5.5
    9     0.96   ＞100   ＞100   ＞100     16.38
    10     5.72   ＞100   94.04   15.86     8.06
实施例     bioflkGSTIC50(μM) bio FGFR1IC50(μM) bio PDGFIC50(μM) bio EGFIC50(μM) cell EGFIC50(μM)     Her2激酶IC50(μM) cdk2spaC50(μM) bio pyk2IC50(μM)
    11     9.77     ＞100     ＞100     ＞100    ＞100
    12     ＞20     21.46     ＞100    27.73
    13     ＞20     81.92     8.17    2.66
    14     13.01     42.41     ＞100    66.02
    15     ＞20     ＞100     ＞100    98.61
    16     ＞20     98.06     ＞100    23.32
    17     8.25     2.47     94.35     0.83     11.47    15.94    ＞10
    18     2.67     2.57     9.23    4.99
    19     7.5     6.86     34.18    8.37
    20     11.53     ＞100     41.16    8
    21     7.18     ＞100     40.34    27.69
    22     ＞20     ＞100     ＞100    87.67
    23     ＞20     ＞100     36.64    4.05
    24     ＞100     16.84    5.31
    25     12.55     ＞100     23.48    7.9
    26     16.03     66.87     34.67    10.04
    27     ＞100     26.5    3.91
    28     4.5     71.27     53.66    2.67
    29     10.12     ＞100     26.72    3.98
    30     9.4     ＞100     18.69    4.1
    31     ＞50     ＞100     9.83    47.19
    32     45.74     5.94     ＞100    ＞100
    34     ＞50     ＞100     ＞100    ＞100
    35     ＞20     ＞100     80.4    54.14
    36     ＞20     ＞100     ＞100    ＞100
    37     0.22     3.06     10.78     9.84    1.4
    38     4.17     3.06     6.04     8.97    2.16
    39     3.38     4.69     3.67     14.54    3.53
    40     4.5     7.9     6.52    6.27
    42     0.1     0.12     11.95     74.55    20.43
    43     1.12     8.38     ＞100     37.33    53.37
    44     ＜0.05     0.02     20.73     67.46    6.99
    45     1.71     ＞100     ＞100     29.95    ＞100
    46     30.62     6.18     ＞100     ＞100    ＞100
    47     0.08     1.56     0.06     11.42     41.54    8.4     ＞20     1.05
    48     0.006     0.3     ＜0.78     17.88     21.58    7.93     0.09
    49     ＜0.78     ＞100     43.86    ＞100
    50     ＜0.78     ＞100     20.34    ＞100
实施例     bioflkGSTIC50(μM) bio FGFR1IC50(μM) bio PDGFIC50(μM) bio EGFIC50(μM) cell EGFIC50(μM)    Her2激酶IC50(μM) cdk2spaC50(μM) bio pyk2IC50(μM)
    51     0.006     1.66     0.01     18.1     21.61     23.24     16.69     0.35
    52     0.08     1.26     ＜0.78     12.53     ＞100     ＞100     10.66     0.45
    53     ＜0.78     ＞100     ＞100     ＞100
    54     1.98     ＜0.78     23.88     9.76     7.02
    55     0.27     0.53     6.03     35.99     77.82
    56     2.32     3.19     ＞100     10.03     7.11
    57     0.06     7.98     ＞100     9.97     6.94
    58     21.14     ＞100     ＞100     ＞100
    59     ＜0.78     ＞100     ＞100     ＞100
    60     ＜0.78     ＞100     ＞100     ＞100
    61     ＜0.78     ＞100     ＞100     ＞100
    62     8.00     8.32     ＞100     ＞100     ＞100
    63     0.21     ＜0.78     8.59     ＞100     ＞100
    64     0.55     ＜0.78     30.49     ＞100     ＞100
    65     0.37     ＜0.05     ＞100     74.36     15.97
    66     ＜0.05     ＞100     11.84     2.76
    67     0.39     24.77     31.38     19.79     2.56
    68     1.16     0.03     ＞100     23.52     34.13
    69     0.3     56.55     ＞100     97.54     ＞100
    70     0.09     1.50     0.0030     10.57     6.42     7.99     12.62     0.63
    71     15.21     22.5     ＞100     9.91
    72     6.06     10.54     ＞100     39.94     9.65
    73     5.95     14.12     ＞100     39.5     8.59
    74     1.2     0.09     46.75     ＞100
    75     2.7     61.55     ＞100     ＞100
    76     3.33     19.18     5.11     3.01
    77     0.49     25.01     ＞100     ＞100
    78     1.94     70.62     9.33     4.25
    79     1.49     ＞100     27.39     ＞100
    80     0.13     4.29     0.001     ＞100     50.19     17.19     0.28
    81     0.21     0.18     ＞100     ＞100
    82     2.03     7.69     6.88     ＞100     ＞100     0.31
    83     0.34     0.41     9.46     2.18     86.9     0.008
    84     1.38     12.51     67.2     5.86     0.006
    85     0.2     0.8     2.59     ＞100     3.76
    86     1.45     1.3     19.6     41.8     ＞100     3.58
    87     3.27     7.56     6.46     ＞100     9.1     0.17
    88     0.35     1.18     8.06     2.36     ＞100     0.09
  实施例      bioflkGSTIC50(μM)   bioFGFR1IC50(μM)     bioPDGFIC50(μM)   bioEGFIC50(μM)   cellEGFIC50(μM)   Her2激酶IC50(μM)    cdk2spaC50(μM)   biopyk2IC50(μM)
  89     7.84    47.58   8.53   9.67   15.97
  115     7.3    7.48   ＞100   ＞100   0.006
  116     ＞20    ＞100   ＞100   ＞100   ＜0.0005
  117     0.91    12.9   ＞100   ＞100   0.006
  118     1.93    1.2   ＞100   ＞100   0.002
  119     1.38    61.63   ＞100   ＞100   ＜0.0005
体内动物试验模型异种移植物模型
人类肿瘤作为无胸腺小鼠(例如Balb/c、nu/nu)的异种移植物的生长能力为研究对于人类肿瘤疗法的生物响应提供了有用的体内试验模型。自从首次成功地将人类肿瘤异种移植到无胸腺小鼠中以来(Rygaard和Povlsen，1969，Acta Pathol.Microbial.Scand.77：758-760)，很多不同的人类肿瘤细胞系(例如，***、肺、生殖泌尿、胃肠、头颈、成胶质细胞瘤、骨和恶性黑素瘤)已被移植到裸鼠中并成功地生长。以下测定方法可用来确定本发明各种化合物的活性、专一性和作用的水平。三类试验可用于评价化合物：细胞/催化、细胞/生物和体内测定。细胞/催化试验的目的是确定化合物对于TK将细胞中已知底物上的酪氨酸磷酸化的能力的影响。细胞/生物试验的目的是确定化合物对于TK在细胞中激发的生物响应的影响。体内测定的目的是确定化合物在特定疾病(例如癌)的动物模型中的作用。
适合用于皮下异种移植试验的细胞系包括C6细胞(神经胶质瘤，ATCC#CCL107)，A375细胞(黑素瘤，ATCC#CRL1619)，A431细胞(表皮样癌，ACTT#CRL1555)，Calu6细胞(肺，ATCC # HTB56)，PC3细胞(***，ATCC # CRL1435)，SKOV3TP5细胞和经遗传工程改造后超量表达EGFR、PDGFR、IGF-IR或任何其它试验激酶的NIH3T3成纤维细胞。可以采用以下方案进行异种移植实验：
雌性无雄腺小鼠(BALB/C，nu/nu)得自Simonsen实验室(Gilroy，CA)。所有动物均在净室条件下于微隔离笼中喂养，备有Alpha-dri垫草。它们随意接受无菌的啮齿目动物食物和水。
细胞系在合适的培养基(例如，MEM、DMEM、Ham′s F10或Ham′s F12+5-10％胎牛血清(FBS)和2mM谷氨酰胺(GLN))中生长。除非另外说明，所有的细胞培养基、谷氨酰胺和胎牛血清都购自Gibco Life Technologies(Grand Island，NY)。所有的细胞均在90-95％空气和5-10％CO2的潮湿气氛中于37℃生长。各细胞系均以常规方式一周传代培养2次，由Mycotech方法(Gibco)测得对于支原体呈阴性。
在用0.05％胰蛋白酶-EDTA融合或接近融合时收取细胞，并在450xg下沉淀10分钟。将沉淀物于无菌的PBS或培养基(无FBS)中再悬浮至特定浓度，将细胞植入小鼠的后胁(每组8-10只鼠，每只动物2-10×106细胞)。用游标卡尺测量肿瘤生长3-6周。除非另外说明，肿瘤体积按长×宽×高的积计算。P值用Student t试验法计算。可以用腹膜内注射法释放不同浓度的在50-100μl赋形剂中(DMSO，或VPD：D5W)的试验化合物，通常在植入后一天开始。肿瘤侵染模型
建立了以下的肿瘤侵染模型，并可用于评价已被确认选择性抑制KDR/FLK-1受体的化合物的治疗价值和效力。
步骤
使用8周龄的裸鼠(雌性)(Simonsen Inc.)作为实验动物。肿瘤细胞的植入可以在层流橱中进行。为进行麻醉，腹膜内施用甲苯噻唑/***混合物(100mg/kg***和5mg/kg甲苯噻唑)。作一正中切口以暴露腹腔(长约1.5cm)，注射在100μl培养基中的107个肿瘤细胞。将细胞注射到胰腺的十二脂肠叶中或是结肠的浆膜之下。用一根6-0丝质连续缝线缝合腹膜和肌肉，用伤口夹闭合皮肤。逐日观察动物。
分析
2-6周后，根据对动物的大体观察，将小鼠宰杀，检查和分析向各器官(肺、肝、脑、胃、脾、心、肌肉)的局部肿瘤转移(测定肿瘤尺寸、侵染等级、免疫化学、原位杂交测定等)。C-KIT测定
此试验用来检测c-kit酪氨酸磷酸化的程度。
将MO7E(人急性骨髓性白血病)细胞在0.1％血清中缺血清培养过夜。在配体激发之前，将细胞用化合物预处理(与缺血清培养同时)。细胞用250ng/ml的rh-SCF激发15分钟。激发后，将细胞裂解，并用抗-c-kit抗体免疫沉淀。用蛋白质印迹法确定磷酸酪氨酸和蛋白质含量。MTT增殖测定
如对磷酸化实验所述，将MO7E细胞进行缺血清培养并用化合物预处理。将细胞以每孔4×105细胞加到96孔板的100μl RPMI+10％血清中。加rh-SCF(100ng/ml)，将板培养48小时。48小时后，加入10μl的5mg/ml MTT〔溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑盐〕，培养4小时。加入酸性异丙醇(100μl 0.04N HCl在异丙醇中)，在550nm的波长下测定光密度。编程性细胞死亡试验
MO7E细胞在含rh-GM-CSF(10ng/ml)和rh-IL-3(10ng/ml)的10％FBS中+/-SCF和+/-化合物培养。在24和48小时测定样品。为测定活化的caspase-3(天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶)将样品用PBS洗，并用冰冷的70％乙醇透化处理。然后将细胞用PE缀合的多克隆兔抗活性Caspase-3并用FACC分析。为测定裂解的PARP，将样品裂解，用抗PARP抗体进行蛋白质印迹分析。附加试验
可以用来评价本发明化合物的附加试验包括但不限于：bio-flk-1试验，全细胞中EGF受体-HER2嵌合受体试验，bio-src试验，bio-lck试验和测定raf的磷酸化功能的试验。这些试验的方案均可在美国专利申请09/099,842中查到，该申请包括所有附图均在本文引用作为参考。细胞毒性测定
治疗用的化合物应当在抑制受体酪氨酸激酶活性方面比产生细胞毒性作用方面更有效力。化合物的效率和细胞毒性的量度可以通过测定治疗指数，即，IC50/LD50得到。IC50是为实现50％抑制作用所需的剂量，可以用标准方法，例如本申请所述的方法测定。LD50是产生50％毒性的剂量，也可用标准方法测定(Mossuman，1983， J.Immunol. Methods，65：55-63)，通过测量释放出的LDH数量测定(Korzeniewski和Callewaert，1983， J.Immunol.Methods，64：313；Decker和Lohmann-Matthes，1988， J.Immunol.Methods，115：61)，或通过测定动物模型的致死剂量来确定。具有大的治疗指数的化合物是优选化合物。治疗指数应大于2，优选至少为10，更优选至少为50。B.使用5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺的细胞试验结果实例
为证实在生化试验(参看下文)中检测的5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)的效力，在基于细胞的试验中用经人工改造成超量表达Flk-1或人PDGFRβ的NIH-3T3小鼠细胞来评价该化合物抑制依赖于配体的RTK磷酸化的能力。5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)抑制VEGF依赖性Flk-1酪氨酸磷酸化的IC50值约为0.03μM。此值与在生化试验中测定的5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)对Flk-1抑制作用的Ki值0.009μM相似。这说明5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)容易穿透到细胞中。与生化数据(见下文)的一致表明5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)对于Flk-1和PDGFRβ的活性相近，还发现它抑制细胞中PDGF依赖性受体磷酸化的IC50值约为0.03μM。5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)抑制c-kit(一种与干细胞因子(SCF)结合的紧密相关的RTK)的能力是用表达该受体的MO7E细胞测定的。在这些细胞中，5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)抑制SCF依赖性c-kit磷酸化的IC50值为0.01-0.1μM。此化合物还抑制由患者外周血中分离出的急性骨髓性白血病(AML)胚细胞内的SCF激发的c-kit磷酸化作用。
除了试验5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)抑制细胞内依赖于配体的受体磷酸化作用之外，还在体外试验中检验了它对细胞的配体依赖性增殖反应的影响(表4)。在这些研究中，向利用缺血清培养过夜而静息的细胞加入合适的促细胞***配体，诱发进行DNA合成。如表4所示，5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)抑制了超量表达PDGFRβ或PDGFRα的NIH-3T3细胞由PDGF诱发的增殖，IC50值分别为0.031和0.069μM，并抑制了MO7E细胞由SCF诱发的增殖，IC50值为0.007μM。
                              表4
  生化试验               细胞的IC50
    受体     Ki 1(μM)     受体磷酸化(μM)   配体依赖性增殖(μM)
  Flk-1/KDR    0.009       0.032      0.0043
   PDGFRα    0.008       0.034      0.0314
   PDGFRβ     ND        ND      0.0695
    FGFR    0.83        ND       0.73
   c-kit     ND     0.01-0.16      0.0076
ND＝未测定1用重组酶测定2用表达Flk-1的缺血清培养的NIH-3T3细胞测定3用缺血清培养的HUVIECs测定4用表达PDGFR的缺血清培养的NIH-3T3细胞测定5用表达PDGFR的缺血清培养的NIH-3T3细胞测定6用缺血清培养的MO7E细胞测定
如表4所示，5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)的生化活性和细胞活性之间的普遍一致支持该化合物穿过细胞膜的结论。另外，可以断定，细胞响应是化合物80对所示靶物的活性的结果。相反，在体外于完全生长培养基存在下试验时，为抑制各种人肿瘤细胞生长所需的5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)的浓度要高得多(＞10μM)。这说明此化合物在为抑制配体依赖性受体磷酸化和细胞增殖所需的浓度，不直接抑制这些细胞的生长。
                      表5
   细胞系     来源   IC50(μM)   LD50(μM)
    HT29    结肠癌     10     22
    A549     肺癌     9.5     22
  NCI-H460    NSC肺癌     8.9     20
   SF767T  神经胶质瘤     7.9     14
    A431   表皮样癌     6.0     18
简言之，表5所示结果是在系列稀释的5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)存在下在完全生长培养基中培养细胞48小时得到的。在生长期结束时，测定细胞的相对数目。IC50值被计算成与未处理细胞相比，抑制细胞生长50％时的化合物浓度。LD50值则是与实验开始时相比，造成细胞数目减少50％的化合物浓度。
一种评价5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)的抗血管发展效力的更为相关的基于细胞的试验，是体外细胞***试验，使用人脐静脉内皮细胞(HUVEC)作为对于血管发展过程内皮细胞增殖标准的模型体系。在此试验中，在缺血清的HUVEC中加入VEGF或FGF，测定诱发的细胞***响应，作为DNA合成的增加。在这些细胞中，5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)以与剂量有关的方式抑制VEGF和FGF诱发的细胞***响应，当化合物在48小时试验中一直存在时，IC50值分别为0.004μM和0.7μM。
简言之，上述结果是用缺血清培养的HUVEC得到的，它们在系列稀释的5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)存在下用促细胞***浓度的VEGF(100ng/ml)或FGF(30ng/ml)培养24小时。根据溴脱氧尿苷在细胞DNA中的并入测定DNA的合成，定量确定在随后24小时内在配体和抑制剂存在下的细胞***响应。
在另外的实验中，化合物80以依赖于剂量的方式抑制Flk-1/KDR的早期下游靶物-ERK(P42/44MAP激酶)的VEGF依赖性磷酸化。化合物80在此体系中的抑制活性也显示为持久性，在与微摩尔浓度的化合物接触短时间(2小时)后从培养基中除去5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)，对ERK的依赖于VEGF的磷酸化作用的抑制仍可长达48小时。
VEGF被认为是内皮细胞的重要的生存因子。因为5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)抑制HUVEC的依赖于VEGF的细胞***响应，所以研究了该化合物对HUVEC生存的影响。在这些实验中，使用caspase3底物聚ADP-核糖基聚合酶(PARP)的裂解作为编程性细胞死亡的读出值。根据对23kDa PARP裂解片段的累积检测。在无血清条件下培养24小时的HUVEC显示出大量的PARP裂解。向细胞培养基中加入VEGF可以在很大程度上防止这一现象，表明VEGF在此试验中起着生存因子的作用。5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)已显示能抑制KDR信号发送。因此，5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)以依赖于剂量的方式抑制VEGF介导的HUVEC存活。于是，这些数据表明，化合物80诱发在VEGF存在下培养基中内皮细胞的编程性细胞死亡。C.体内效力研究
1.对抗已形成的肿瘤异种移植物的效力
利用植入到无胸腺小鼠后胁区中的人肿瘤细胞，在皮下(SC)异种移植物模型中研究5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)的体内效力。在植入后，令肿瘤形成至100-550mm3的大小，然后开始用化合物口服治疗。
在肿瘤生长到400mm3后开始治疗时，每日口服化合物80产生对A431肿瘤生长的剂量依赖性抑制作用。在40mg/kg/天(74％抑制)和80mg/kg/天(84％抑制)的剂量观察到对肿瘤生长的统计显著性(P＜0.05)抑制作用(见表6)。在预备性实验中，更高剂量(160mg/kg/天)的化合物在对抗已形成的A431肿瘤方面不比80mg/kg/天剂量更有效。另外，用160mg/kg/天的剂量治疗的小鼠体重减小，表明该较高剂量不能被很好忍受。在A431肿瘤只达到尺寸为100mm3的实验中得到了类似的结果(见表5)。在这个第二项实验中，用80mg/kg/天治疗21天的8只动物中的6只，肿瘤完全消退。在这6只动物中，在治疗结束后的110天观察期间，肿瘤未重新生长。在肿瘤重新生长至较大尺寸(2000-3000mm3)的两只动物中，用化合物80进行第二轮治疗使肿瘤消退。重要的是，在所有的效力试验中，80mg/kg/天的5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)都能很好的忍受，即使连续给药100天以上。
                              表6
  初始肿瘤体积(mm3)     化合物1(mg/kg/天)     抑制％(天)     P-值
400       80     84(36)     0.001
      40     74(36)     0.003
      20     51(36)     0.130
100       80     93(40)     0.002
      40     75(40)     0.015
      10     61(40)     0.059
1化合物80。
简言之，表6中所示结果是利用植入到无胸腺小鼠的后胁区中的A431细胞(0.5×106细胞/鼠)得到的。当肿瘤达到所示的平均体积时，开始每日口服在Cremophore(一种聚烃氧化合物)基的载体中的5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)或载体对照物。用游标卡尺测量肿瘤，肿瘤体系计算成长×宽×高之积。在实验的最后-天，将用化合物治疗的动物(n＝8)的肿瘤大小和用载体处理的动物(n＝16)的肿瘤大小比较，用双侧检验的Student t-试验法计算P值。
化合物80对于已形成的不同来源的人肿瘤的效力用Colo205(结肠癌)、SF 763 T(神经胶质瘤)和NCI-H460(非小细胞肺癌)异种移植物测定(见表7)。这些试验是用口服80mg/kg/天的5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)进行，这是有效和能很好忍受的剂量。
                                   表7
  肿瘤类型   初始肿瘤体积(mm3)    抑制％(天数)     P-值
 A4311   表皮样癌        100     93(40)     0.002
 A4311   表皮样癌        400     84(36)     0.001
 Colo205     结肠        370     77(54)     0.028
 NCI-H460      肺        300     61(54)     0.003
 SF763T  神经胶质瘤        550     53(30)     0.001
1数据得自表5中报道的实验。
在上述实验中，一旦肿瘤达到指定的大小，就每天一次服用80mg/kg在Cremophor基的载体中的化合物80。在实验结束时计算出与载体处理组相比的抑制百分数。将用化合物治疗的动物的肿瘤大小与用载体处理的动物相比，利用双侧检验的Student氏t试验，计算出P值。
虽然5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)抑制表7所示的所有各类肿瘤，但不同的异种移植物模型的响应不同。具体地说，当用5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)处理时，NCI-H460和SF763T肿瘤的生长受到抑制或者大大减慢，而Colo205肿瘤，象A431肿瘤一样，则消退。
为了确定各异种移植物模型之间响应差异的分子基础，研究了SF763T肿瘤。为此，利用免疫组织学技术在分子水平上研究了对于用5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(化合物80)治疗响应较小的SF763T肿瘤，以便确定用该化合物治疗的作用。这些研究最初在这类肿瘤中进行是因为SF763T肿瘤高度血管化，有强烈表达内皮细胞标志物CD31的微血管，因此很适合肿瘤微血管密度(MVD)的研究。SF763T肿瘤的免疫组织学评价表明，与用载体处理的对照样相比，治疗过的动物的肿瘤的MVD减小，与化合物80的抗血管发展作用机制一致；在用化合物80治疗的动物中，MVD为24.2±4.1，而只用载体处理的动物则为39.3+5.7。由相关的肿瘤生长的减速可以预期，在用化合物80治疗的肿瘤中肿瘤细胞增殖显然受到显著的抑制。这些肿瘤的有丝***指数是用载体处理的肿瘤的一半(数据未列出)。化合物80对MVD和肿瘤细胞增殖的作用表明，化合物80具有显著的抗血管发展和抗肿瘤作用，即使是在肿瘤没有消退的情况下。
化合物80在体内抑制PDGFR磷酸化和随继的信号发送的能力也在表达高水平PDGFRβ的SF763T肿瘤中评价。用化合物80治疗SF763T肿瘤强烈地抑制已形成的SF763T肿瘤中的PDGFRβ酪氨酸磷酸化。化合物80还降低磷酸化(活化)的磷脂酶C-γ(PLC-γ)含量，该酶是PDGFR活化的一种立即下游指示物。这些数据表明，口服化合物80在体内对肿瘤中靶物(PDGFR)活性产生直接作用。
由于化合物80抑制体内HUVEC的VEGF依赖性信号发送的能力显示为长期持续(参看上文)，所以在Colo205肿瘤模型中以偶尔服用的方式评价该化合物的效力。如表8所示，当每日服用80mg/kg(91％抑制)和40mg/kg(84％抑制)时有效，但当每周服药2次时无效。相反，较高剂量的化合物80(160mg/kg)在每周服用2次时抑制(52％抑制)已形成的Colo205肿瘤的生长，说明此化合物在以较高剂量偶尔服用时显示出效力。应当指出，投药方案可以由本领域普通技术人员决定，无需过多的实验。
                    表8
    Dose(mg/kg)    频率    抑制％     P-值
    160   每周2次     52    0.085
  每周1次     17     NS
    80    每日     91    0.039
  每周2次     19     NS
  每周1次      0     NS
    40    每日     84    0.028
  每周2次     36     NS
 NS：无显著性(P＞0.05)
简言之，表8中所示结果是用皮下植入到无胸腺小鼠后胁区的Colo205细胞(0.5×106细胞/鼠)得到的。当肿瘤达到400mm3时按照所列的时间表口服化合物80。用游标卡尺测量肿瘤，肿瘤体积计算为长×宽×高的积。在实验的最后一天，将用化合物80治疗的动物的肿瘤大小与用载体治疗的动物相比较，利用双侧检验Student t-试验，计算出P值。
ii.化合物80在弥散性疾病模型中的效力。
除了支持固体原发性肿瘤的持续生长以外，血管发展还是支持由于原发性肿瘤的转移而造成的弥散性疾病的发展的主要因素。在B16-F1小鼠黑素瘤肺移生模型中检验了化合物80对弥散性疾病发展的影响。在此模型中，通过无胸腺小鼠尾静脉以静脉内方式接种的B16-F1细胞移生在肺中并形成肿瘤。如表8所示，以80mg/kg/天口服化合物80有效地减小肺中B16-F1细胞的积存量，这由测定肺的总重量可以检验。这些数据表明，化合物80能在体内抑制弥散性疾病。
                      表9
  肺重量(g)    抑制％     P-值
    载体   0.83+0.07     -     -
  化合物1   0.41±0.04     50    ＜0.001
1化合物80
简言之，表9中所示结果是用经尾静脉接种了B16-F1肿瘤细胞(5×105细胞/小鼠)的无胸腺小鼠得到的。小鼠在接种肿瘤细胞后逐日口服80mg/kg/天的化合物80(n＝10)或载体(n＝18)24天。在实验期结束时，宰杀小鼠，取出肺称重。将用化合物80治疗过的动物的肺重与只用载体治疗的动物的肺重比较，计算出抑制百分数。P值用双侧Student t-试验法确定。D.生物活性实例
本发明化合物的体外试验效力的实例列在表2中。
                       结论
在关于本发明优选实施方案的化合物的药物动力学特性的研究中，已经显示出口服单剂量的所述化合物在小鼠中产生高的口服生物利用度。良好的口服生物利用度和线性的药物动力学表明本发明优选实施方案的化合物具有有利的药物动力学特性。
此外，本发明优选实施方案的化合物是参与血管发展的***激酶域RTK Flk-1/KDR和PDGFR以及与某些血癌有关的一种干细胞(SCF)受体RTK C-kit的酪氨酸激酶活性的有效抑制剂。在更高的浓度，本发明优选实施方案的化合物还抑制FGFR-1的酪氨酸激酶活性，它是与血管发展有关的第三种RTK。与其生化活性一致，本发明优选实施方案的化合物抑制靶物RTK的依赖于配体的酪氨酸磷酸化，以及受VEGF或EGF激发的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)、受PDGF激发的表达PDGFR的NIH-3T3细胞和受SCF激发的MO7E急性骨髓性白血病细胞的体外有丝***响应。相反，本发明优选实施方案的化合物不直接抑制在完全生长培养基中的肿瘤细胞的增殖，除非浓度比抑制配体依赖性有丝***响应所需的高2-3个数量级。在小鼠异种移植物研究中，本发明优选实施方案的化合物以依赖于剂量的方式在即使长期用药(＞100天)也能完全忍受的浓度下抑制已形成的各种来源的人类肿瘤。在80mg/kg/天时，本发明优选实施方案的化合物引起已形成的A431和Colo205大肿瘤的消退，并对SF763T和NCI-H460肿瘤产生显著的生长抑制作用或停滞作用。在带有SF763T肿瘤的小鼠中，本发明优选实施方案的化合物引起微血管密度、肿瘤中PDGFR的磷酸化以及肿瘤细胞中有丝***指数的减小。在这一剂量，本发明优选实施方案的化合物还抑制肿瘤转移模型中B16-F1肿瘤细胞的肺移生。用药方案的研究表明，本发明优选实施方案的化合物在每日给药时最有效。本发明优选实施方案的化合物的抗血管发展活性的直接证据已在SF763T肿瘤中检测出来，该肿瘤中微血管密度降低。在SF763T肿瘤中还得到了本发明优选实施方案化合物抑制体内PDGFR磷酸化和信号发送的直接证据。
总之，这些数据支持下述观点：口服给药的本发明优选实施方案的化合物对于癌症治疗，包括血管发展和/或经由c-kit的信号发送在疾病病理中起重要作用的那些固体肿瘤和血癌的治疗，是抗血管发展剂。
应该理解，本发明的化合物、方法和药物组合物在调节PK活性方面有效，因此预期对于和RTK、CTK及STK有关的疾病是有效的治疗药物。
本领域技术人员还容易理解，本发明完全适合于实现所述目标，达到目的和发挥上述的及本发明固有的优点。这里提到的分子络合物以及方法、步骤、处理、分子、具体化合物是优选实施方案的目前代表，它们是示例性的，不要看作是对本发明范围的限制。本领域技术人员会想到各种变化及其它应用，它们都被包括在本发明的精神之内，由权利要求的范围限定。
本领域技术人员显然可以对这里公开的本发明作出各种各样的替换和变动而不偏离本发明的范围和精神。
说明书中提到的所有专利和出版物是本发明所属领域的技术人员水平的标志。所有专利和出版物，如同各个出版物被专门地和个别地指出要引用作为参考一样，都在相同的程度上被引用作为参考。
本申请中示例说明的本发明可以适当地在本文未专门说明的一种或多种要素和限制不存在下实施。例如，在各种情形下，术语“含有”、“基本上包括”和“包括”中的任何一个均可用其它两个中的任何一个代替。所使用的术语和表述是作为描述词，而不是作为限制。在使用某些术语和表述时，并非是要排除表现和说明其特性或部分特性的任何等价物，而是认为在本发明的权利要求范围内可以有各种变化。因此，应当清楚，虽然已经通过优选的实施方案和可供选择的特征具体地公开了本发明，但本领域技术人员可以对这里公开的概念采取修改和变动，这些修改和变动被认为是在由所附权利要求限定的本发明的范围之内。
此外，在本发明的特点或情况是依据Markush基团表达式描述的场合，本领域技术人员会认识到，本发明也因此被依据Markush基团成员中的任何个别成员或子群描述。例如，如果X被描述成选自溴、氯和碘，则关于X是溴的权利要求和X是溴和氯的权利要求也被充分描述了。
其它的实施方案在以下的权利要求之内。

Claims (60)

1.式(I)化合物或其可药用的盐：
Figure A0180726900021
其中：
R1是选自氢，卤素，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环基，羟基，烷氧基，-(CO)R15，-NR13R14，-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2是选自氢，卤素，烷基，三卤甲基，羟基，烷氧基，氰基，-NR13R14，-NR13C(O)R14，-C(O)R15，芳基，杂芳基，和-S(O)2NR13R14和-SO2R20(其中R20是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R3是选自氢，卤素，烷基，三卤甲基，羟基，烷氧基，-(CO)R15，-NR13R14，芳基，杂芳基，-NR13S(O)2R14，-S(O)2NR13R14，-NR13C(O)R14，-NR13C(O)OR14和-SO2R20(其中R20是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R4选自氢，卤素，烷基，羟基，烷氧基和-NR13R14；
R5选自氢，烷基和-C(O)R10；
R6选自氢，烷基和-C(O)R10；
R7选自氢，烷基，芳基，杂芳基，-C(O)R17和-C(O)R10；或者
R6和R7可以合起来形成基团-(CH2)4-，-(CH2)5-和-(CH2)6-；条件是，R5、R6或R7中至少一个必须是-C(O)R10；
R8和R9独立地选自氢，烷基和芳基；
R10选自羟基，烷氧基，芳氧基，-N(R11)(CH2)nR12和-NR13R14；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14，羟基，-C(O)R15，芳基，杂芳基，-N+(O-)R13R14，-N(OH)R13和-NHC(O)Ra(其中Ra是未被取代的烷基、卤烷基或芳烷基)；
R13和R14独立地选自氢，烷基，被羟基烷氨基取代的低级烷基，氰烷基，环烷基，芳基和杂芳基；或者
R13和R14可以合起来形成一个杂环基；
R15选自氢，羟基，烷氧基和芳氧基；
R16选自羟基，-C(O)R15，-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自烷基，环烷基，芳基和杂芳基；
R20是烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；
n和r独立地是1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
R1选自氢，卤素，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环基，羟基，烷氧基，-C(O)R15，-NR13R14，-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自氢，卤素，烷基，三卤甲基，羟基，烷氧基，-NR13R14，-NR13C(O)R14，-C(O)R15，芳基，杂芳基和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢，卤素，烷基，三卤甲基，羟基，烷氧基，-(CO)R15，-NR13R14，芳基，杂芳基，-NR13S(O)2R14，-S(O)2NR13R14，-NR13C(O)R14和-NR13C(O)R14；
R4选自氢，卤素，烷基，羟基，烷氧基和-NR13R14；
R5选自氢，烷基和-C(O)R10；
R6选自氢，烷基和-C(O)R10；
R7选自氢，烷基，芳基，杂芳基，-C(O)R17和-C(O)R10；
R6和R7可以合起来形成基团-(CH2)4-，-(CH2)5-和-(CH2)6-；条件是，R5、R6或R7中至少一个必须是-C(O)R10；
R8和R9独立地选自氢，烷基和芳基；
R10选自羟基，烷氧基，芳氧基，-N(R11)(CH2)nR12和-NR13R14；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14，羟基，-C(O)R15，芳基和杂芳基；
R13和R14独立地选自氢，烷基，环烷基，芳基和杂芳基；
R13和R14可以合起来形成基团-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)2O(CH2)2-和-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-；
R15选自氢，羟基，烷氧基和芳氧基；
R16选自羟基，-C(O)R15，-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自烷基，环烷基，芳基和杂芳基；
n和r独立地是1、2、3或4。
3.权利要求1的化合物或盐，其中R5是-COR10，R10是-NR11(CH2)nR12，其中：
R11是氢或未取代的低级烷基；
n是2或3；
R12是-NR13R14，其中R13和R14独立地是未取代的低级烷基。
4.权利要求1的化合物或盐，其中R5是-COR10，R10是-NR11(CH2)nR12，其中：
R11是氢或未取代的低级烷基；
n是2或3；
R12是-NR13R14，其中R13和R14合起来形成一个选自-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-的基团。
5.权利要求1的化合物，其中R5是N-(2-二甲基氨乙基)氨基羰基、N-(2-二乙基氨乙基)-N-甲基氨基羰基、N-(3-二甲基氨丙基)氨基羰基、N-(2-二乙基氨乙基)氨基羰基、N-(3-乙基氨丙基)氨基羰基、N-(2-乙基氨乙基)氨基羰基或N-(3-二乙基氨丙基)氨基羰基。
6.权利要求1的化合物，其中R5是N-(2-二乙基氨乙基)氨基羰基或N-(2-乙基氨乙基)氨基羰基。
7.权利要求1的化合物，其中R5是3-吡咯烷-1-基丙氨基羰基、3-吗啉-4-基丙氨基羰基、2-吡咯烷-1-基乙氨基羰基、2-吗啉-4-基乙氨基羰基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基羰基、2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙氨基羰基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基羰基或3-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙氨基羰基。
8.权利要求1的化合物或盐，其中R6是-COR10，R10是-NR11(CH2)nR12，其中：
R11是氢或未取代的低级烷基；
n是2或3；
R12是-NR13R14，其中R13和R14独立地是未取代的低级烷基。
9.权利要求1的化合物或盐，其中R6是-COR10，R10是-NR11(CH2)nR12，其中：
R11是氢或未取代的低级烷基；
n是2或3；
R12是-NR13R14，其中R13和R14合起来形成一个选自-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-的基团。
10.权利要求1的化合物或盐，其中R6是N-(2-二甲基氨乙基)氨基羰基、N-(2-二乙基氨乙基)-N-甲基氨基羰基、N-(3-二甲基氨丙基)氨基羰基、N-(2-二乙基氨乙基)氨基羰基、N-(3-乙基氨丙基)氨基羰基、N-(2-乙基氨乙基)氨基羰基或N-(3-二乙基氨丙基)氨基羰基。
11.权利要求1的化合物或盐，其中R6是N-(2-二乙基氨乙基)氨基羰基或N-(2-乙基氨乙基)氨基羰基。
12.权利要求1的化合物或盐，其中R6是3-吡咯烷-1-基丙氨基羰基、3-吗啉-4-基丙氨基羰基、2-吡咯烷-1-基乙氨基羰基、2-吗啉-4-基乙氨基羰基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基羰基、2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙氨基羰基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基羰基或3-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙氨基羰基。
13.权利要求1的化合物或盐，其中R5是-COR10，R10是-NR13R14，其中R13是氢，R14是被羟基、芳基、杂脂环基、杂芳基或羧基取代的低级烷基。
14.权利要求1的化合物或盐，其中R5是3-三嗪-1-基丙氨基羰基、2-三嗪-1-基乙氨基羰基、3-咪唑-1-基丙氨基羰基、吡啶-4-基甲氨基羰基、2-吡啶-2-基乙氨基羰基或2-咪唑-1-基乙氨基羰基。
15.权利要求1的化合物或盐，其中R6是-COR10，R10是-NR13R14，其中R13是氢，R14是被羟基、芳基、杂脂环基、杂芳基或羧基取代的低级烷基。
16.权利要求1的化合物或盐，其中R6是2-三嗪-1-丙氨基羰基、2-三嗪-1-基乙氨基羰基、3-咪唑-1-基丙氨基羰基、吡啶-4-基甲氨基羰基、2-吡啶-2-基乙氨基羰基或2-咪唑-1-基乙氨基羰基。
17.权利要求1的化合物或盐，其中R5是-COR10，R10是-NR11(CH2)nR12，其中：
R11是氢或未取代的低级烷基；
n是2或3；
R12是-NR13R14，其中R13和R14合起来形成一个杂环。
18.权利要求1的化合物或盐，其中R5是-COR10，R10是-NR11(CH2)nR12，其中：
R11是氢或未取代的低级烷基；
n是2或3；
R12是-NR13R14，其中R13和R14合起来形成一个含有羰基和一或二个环内氮原子的5、6或7原子杂环。
19.权利要求1的化合物或盐，其中R5是2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氨基羰基、2-(咪唑烷-1-基-2-酮)乙氨基羰基、2-(四氢嘧啶-1-基-2-酮)乙氨基羰基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氨基羰基、3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙氨基羰基、3-(咪唑烷-1-基-2-酮)丙氨基羰基、3-(四氢嘧啶-1-基-2-酮)丙氨基羰基或3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氨基羰基。
20.权利要求1的化合物或盐，其中R6是-COR10，R10是-NR11(CH2)nR12，其中：
R11是氢或未取代的低级烷基；
n是2或3；
R12是-NR13R14，其中R13和R14合起来形成一个杂环。
21.权利要求1的化合物或盐，其中R6是-COR10，R10是-NR11(CH2)nR12，其中：
R11是氢或未取代的低级烷基；
n是2或3；
R12是-NR13R14，其中R13和R14合起来形成一个含有羰基和1或2个环内氮原子的5、6或7原子杂环。
22.权利要求1的化合物或盐，其中R6是2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氨基羰基、2-(咪唑烷-1-基-2-酮)乙氨基羰基、2-(四氢嘧啶-1-基-2-酮)乙氨基羰基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氨基羰基、3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙氨基羰基、3-(咪唑烷-1-基-2-酮)丙氨基羰基、3-(四氢嘧啶-1-基-2-酮)丙氨基羰基或3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氨基羰基。
23.权利要求3-7、13-14或17-19中任一项的化合物或盐，其中：
R6是选自氢和未取代的低级烷基；
R7是选自氢、烷基、芳基、杂芳基和-C(O)R17，其中R17是羟基、未取代的低级烷基或芳基。
24.权利要求23的化合物或盐，其中：
R6是选自氢或甲基；
R7是选自甲基、氢或苯基。
25.权利要求8-12、15、16或20-22中任一项的化合物或盐，其中：
R5是选自氢和未取代的低级烷基；
R7是选自氢、烷基、芳基、杂芳基和-C(O)R17，其中R17是羟基、未取代的低级烷基或芳基。
26.权利要求25的化合物或盐，其中：
R6是选自氢或甲基；
R7是选自甲基、氢或苯基。
27.权利要求23的化合物或盐，其中：
R1是氢、未取代的低级烷基、-C(O)NR8R9、未取代的环烷基或芳基；
R2是氢、卤素、低级烷氧基、氰基、芳基或-S(O)2NR13R14、其中R13是氢，R14是氢、芳基或烷基；R3是选自氢，低级烷氧基，-C(O)R15，-NR13C(O)R14，任意被1或2个选自低级烷基、卤素或低级烷氧基的基团取代的芳基，及杂芳基；
R4是氢。
28.权利要求23的化合物或盐，其中：
R1是氢或苯基；
R2是氢、氯、溴、氟、甲氧基、乙氧基、苯基、氰基、二甲基氨磺酰基、3-氯苯基氨磺酰基、羧基、甲氧基、氨磺酰基、甲基氨磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、苄基磺酰基、苯基氨磺酰基、吡啶-3-基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基或异丙氨基磺酰基；
R3是氢、甲氧基、羧基、苯基、吡啶-3-基、3，4-二氯苯基、2-甲氧基-5-异丙基苯基、4-正丁基苯基或3-异丙基苯基；
R4是氢。
29.权利要求23的化合物或盐，其中：
R1是氢；
R2是氢、氰基、氟、氯或溴；
R3是氢；
R4是氢。
30.权利要求25的化合物或盐，其中：
R1是氢、未取代的低级烷基、-C(O)NR8R9、未取代的环烷基或芳基；
R2是氢、卤素、低级烷氧基、氰基、芳基、-SO2R20，或-S(O)2NR13R14，其中R13是氢，R14是氢、芳基或烷基；
R3选自氢、低级烷氧基、-C(O)R15，-NR13C(O)R14、芳基和杂芳基；
R4是氢。
31.权利要求25的化合物或盐，其中：
R1是氢或苯基；
R2是氢、氯、溴、氟、甲氧基、乙氧基、苯基、二甲基氨磺酰基、氰基、甲磺酰基、乙磺酰基、苄基磺酰基、3-氯苯基氨磺酰基、羧基、甲氧基、氨磺酰基、甲基氨磺酰基、苯基氨磺酰基、吡啶-3-基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基或异丙基氨基磺酰基；
R3是氢、甲氧基、羧基、苯基、吡啶-3-基、3，4-二氯苯基、2-甲氧基-5-异丙基苯基、4-正丁基苯基、3-异丙基苯基；
R4是氢。
32.权利要求25的化合物或盐，其中：
R1是氢；
R2是氢、氰基、氟、氯或溴；
R3是苯基；
R4是氢。
33.权利要求1的化合物或盐，其中：
R1是氢、未取代的低级烷基、-C(O)NR8R9、未取代的环烷基或芳基；
R2是氢、卤素、低级烷氧基、氰基、芳基或-S(O)2NR13R14，其中R13是氢，R14是氢、芳基或烷基；
R3选自氢、低级烷氧基、-C(O)R15，-NR13C(O)R14、芳基和杂芳基；
R4是氢。
34.权利要求1的化合物或盐，其中：
R1是氢或甲基；
R2是氢、氰基、氯、氟或溴；
R3选自氢或苯基；
R4是氢。
35.权利要求33或34的化合物或盐，其中：
R5是-COR10；
R6选自氢和未取代的低级烷基；
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基和-C(O)R17，其中R17是羟基、未取代的低级烷基或芳基。
36.权利要求33或34的化合物或盐，其中：
R6是-COR10；
R5选自氢和未取代的低级烷基；
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基和-C(O)R17，其中R17是羟基、未取代的低级烷基或芳基。
37.权利要求1的化合物或盐，其中R5是-COR10；R10是-NR13R14，其中R13是氢，R14是被羟基、羟基烷氨基取代的低级烷基、羧基或-NR18R19取代的低级烷基，其中R18和R19独立地是氢或未取代的低级烷基。
38.权利要求1的化合物或盐，其中R5是2-〔(二乙基氨基)-2-羟乙基〕氨基羰基、2-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)乙氨基羰基、羧甲基氨基羰基或2-羟乙基氨基羰基。
39.权利要求1的化合物或盐，其中R6是-COR10；R10是-NR13R14，其中R13是氢，R14是被羟基、羟基烷氨基取代的低级烷基、羧基或-NR18R19取代的低级烷基，其中R18和R19独立地是氢或未取代的低级烷基。
40.权利要求1的化合物或盐，其中R6是〔2-(二乙基氨基)-2-羟基〕乙氨基羰基、2-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)乙氨基羰基、羧甲基氨基羰基或2-羟乙基氨基羰基。
41.权利要求1的化合物，其中R5是-COR10，R10是-NR11(CH2)nR12，其中R12是-N+(O-)NR13R14或-N(OH)R13，其中R13和R14独立地选自未取代的低级烷基。
42.权利要求1的化合物，其中R5是2-(N-羟基-N-乙氨基)乙氨基羰基或2-〔N+(O-)(C2H5)2〕乙氨基羰基。
43.权利要求1的化合物，其中R6是-COR10，R10是NR11(CH2)nR12，其中R12是-N+(O-)NR13R14或-N(OH)R13，其中R13和R14独立地选自未取代的低级烷基。
44.权利要求1的化合物，其中R6是2-(N-羟基-N-乙氨基)乙氨基羰基或2-〔N+(O-)(C2H5)2〕乙氨基羰基。
45.权利要求37、38、41或42的化合物或盐，其中：
R6是选自氢或甲基；
R7选自甲基、氢或苯基。
46.权利要求39、40、43、44或20-22中任一项的化合物或盐，其中：
R5是选自氢或甲基；
R7是选自甲基、氢或苯基。
47.权利要求45的化合物或盐，其中：
R1是氢；
R2是氢、氰基、氯、氟或溴；
R3是氢；
R4是氢。
48.权利要求46的化合物或盐，其中：
R1是氢；
R2是氰基、氯、氟或溴；
R3是氢；
R4是氢。
49.权利要求1的化合物或盐，其中化合物是选自以下化合物或其L-苹果酸盐：
Figure A0180726900112
和
Figure A0180726900113
50.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或盐，以及一种可药用的载体或赋形剂。
51.一种药物组合物，其中含有权利要求49的化合物或盐，以及一种可药用的载体或赋形剂。
52.一种调节蛋白质激酶的催化活性的方法，包括使该蛋白质激酶与权利要求1或49的化合物或盐接触。
53.权利要求52的方法，其中该蛋白质激酶是选自受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶。
54.一种治疗和预防有机体中与蛋白质激酶有关的疾病的方法，包括对该有机体施用治疗有效量的药物组合物，该组合物中含有权利要求50或51的化合物或盐，以及可药用的载体或赋形剂。
55.权利要求54的方法，其中与蛋白质激酶有关的疾病是选自与受体酪氨酸激酶有关的疾病，与非受体酪氨酸激酶有关的疾病，及与丝氨酸-苏氨酸激酶有关的疾病。
56.权利要求54的方法，其中与蛋白质激酶有关的疾病是选自与EGFR有关的疾病，与PDGFR有关的疾病，与IGFR有关的疾病和与flk有关的疾病。
57.权利要求54的方法，其中与蛋白质激酶有关的疾病是癌症，选自鳞状细胞癌、星形细胞瘤、Kaposi肉瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、膀胱癌、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、***癌、***癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、生殖泌尿道癌和胃肠癌。
58.权利要求54的方法，其中与蛋白质激酶有关的疾病是选自糖尿病、自免疫病、过度增生病、再狭窄、纤维变性病、牛皮癣、vonHeppel-Lindau氏病、骨关节炎、类风湿性关节炎、血管生成、炎症、免疫性疾病和心血管病。
59.权利要求54的方法，其中的有机体是人。
60.一种式(II)中间体：其中：
R5选自氢，烷基和-C(O)R10；
R6选自氢，烷基和-C(O)R10；
R7选自氢，烷基，芳基，杂芳基，-C(O)R17和-C(O)R10；
R6和R7可以合起来形成基团-(CH2)4-，-(CH2)5-和-(CH2)6-；条件是，R5、R6或R7中至少一个必须是-C(O)R10；
R10选自羟基，烷氧基，芳氧基，-N(R11)(CH2)nR12和-NR13R14；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14，羟基，-C(O)R15，芳基和杂芳基；
R13和R14独立地选自氢，烷基，氰烷基、环烷基，芳基和杂芳基；或者
R13和R14可以合起来形成一个杂环基；R15选自氢，羟基，烷氧基和芳氧基；R17选自烷基，环烷基，芳基和杂芳基；n是1、2、3或4。
CNB018072690A 2000-02-15 2001-02-15 吡咯取代的2－二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂 Expired - Lifetime CN1329390C (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18271000P 2000-02-15 2000-02-15
US60/182,710 2000-02-15
US21642200P 2000-07-06 2000-07-06
US60/216,422 2000-07-06
US24353200P 2000-10-27 2000-10-27
US60/243,532 2000-10-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1439005A true CN1439005A (zh) 2003-08-27
CN1329390C CN1329390C (zh) 2007-08-01

Family

ID=27391578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018072690A Expired - Lifetime CN1329390C (zh) 2000-02-15 2001-02-15 吡咯取代的2－二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂

Country Status (43)

Country Link
US (4) US6573293B2 (zh)
EP (1) EP1255752B1 (zh)
JP (1) JP3663382B2 (zh)
KR (1) KR100713960B1 (zh)
CN (1) CN1329390C (zh)
AR (1) AR034118A1 (zh)
AT (1) ATE369359T1 (zh)
AU (2) AU2001239770B2 (zh)
BE (1) BE2010C009I2 (zh)
BG (1) BG65764B1 (zh)
BR (2) BRPI0108394B8 (zh)
CA (1) CA2399358C (zh)
CO (1) CO5280092A1 (zh)
CR (2) CR20120007A (zh)
CY (3) CY1108032T1 (zh)
CZ (1) CZ303705B6 (zh)
DE (3) DE122008000002I1 (zh)
DK (1) DK1255752T3 (zh)
EA (1) EA005996B1 (zh)
ES (1) ES2290117T3 (zh)
FR (1) FR08C0002I2 (zh)
HK (1) HK1051188A1 (zh)
HR (1) HRP20020751B1 (zh)
HU (1) HU228979B1 (zh)
IL (1) IL151127A0 (zh)
IS (1) IS2491B (zh)
LT (1) LTC1255752I2 (zh)
LU (2) LU91407I2 (zh)
ME (1) ME00415B (zh)
MX (1) MXPA02008021A (zh)
MY (1) MY130363A (zh)
NL (2) NL300332I2 (zh)
NO (4) NO325532B1 (zh)
NZ (1) NZ520640A (zh)
PE (1) PE20011083A1 (zh)
PL (1) PL211834B1 (zh)
PT (1) PT1255752E (zh)
RS (1) RS50444B (zh)
SI (1) SI1255752T1 (zh)
SK (1) SK287142B6 (zh)
TW (1) TWI306860B (zh)
UA (1) UA73976C2 (zh)
WO (1) WO2001060814A2 (zh)

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007085205A1 (fr) * 2006-01-27 2007-08-02 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de 2-indolinone à substitution pyrolle, leurs procédés de préparation et leurs utilisations médicales
WO2009140928A1 (zh) * 2008-05-23 2009-11-26 上海医药工业研究院 二氢吲哚酮衍生物
CN101023064B (zh) * 2004-08-26 2011-02-16 辉瑞大药厂 作为蛋白激酶抑制剂的对映异构体纯的氨基杂芳基化合物
CN102115469A (zh) * 2011-03-21 2011-07-06 浙江大学 吲哚啉-2-酮类衍生物的制备和用途
CN102137842A (zh) * 2008-07-02 2011-07-27 基因里克斯(英国)有限公司 3-吡咯取代的2-吲哚酮衍生物的制备
CN101255154B (zh) * 2008-02-18 2011-09-07 靳广毅 一种取代的2-吲哚啉酮衍生物和制备方法及其应用
CN102197035A (zh) * 2008-08-25 2011-09-21 基因里克斯(英国)有限公司 舒尼替尼的结晶形式及其制备方法
WO2012059941A1 (en) * 2010-11-04 2012-05-10 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparation of sunitinib malate and salts thereof
CN102491932A (zh) * 2011-12-26 2012-06-13 天津科技大学 一种3-吲哚啉酮类衍生物及其制备方法及其应用
CN102858739A (zh) * 2010-03-10 2013-01-02 斯索恩有限公司 酰胺化吡咯甲酸酯化合物的方法
CN102898402A (zh) * 2011-04-26 2013-01-30 北京大学 一种苯并异硒唑酮修饰的吡咯甲酸酯取代的吲哚酮类化合物及其应用
CN103130774A (zh) * 2011-11-22 2013-06-05 齐鲁制药有限公司 具有酪氨酸激酶抑制作用的化合物及其制备方法和应用
CN103127096A (zh) * 2011-12-02 2013-06-05 杨子娇 吡咯基取代的吲哚类化合物在治疗青光眼病的应用
TWI408138B (zh) * 2009-08-04 2013-09-11 Servier Lab 新穎二氫吲哚酮化合物、其製法及包含其之醫藥組合物
CN101287724B (zh) * 2005-09-19 2013-11-06 硕腾P有限责任公司 经吡咯取代的2-吲哚酮的固态盐形式
CN103923014A (zh) * 2014-05-05 2014-07-16 宁夏宝马药业有限公司 环肌酸制备方法
CN103945696A (zh) * 2011-04-08 2014-07-23 贝达医药公司 新颖吲哚啉酮蛋白激酶抑制剂
CN101965342B (zh) * 2008-03-06 2014-07-30 拉蒂奥法姆有限责任公司 N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3h-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺的晶型及其制备方法
CN104119321A (zh) * 2013-04-28 2014-10-29 齐鲁制药有限公司 二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物
CN104829596A (zh) * 2014-02-10 2015-08-12 石家庄以岭药业股份有限公司 吡咯取代吲哚酮类衍生物、其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途
CN105377843A (zh) * 2013-07-12 2016-03-02 法国施维雅药厂 3-[(3-{[4-(4-吗啉基甲基)-1h-吡咯-2-基]亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基)甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的新型盐、其制备以及包含其的制剂
CN105408320A (zh) * 2013-03-13 2016-03-16 北京强新生物科技有限公司 用于治疗癌症的作为癌症干细胞途径激酶抑制剂的3-(芳基或杂芳基)甲基吲哚-2-酮衍生物
CN106916143A (zh) * 2017-03-14 2017-07-04 哈尔滨医科大学 一种预防和治疗冠心病的药物及其应用
CN111233841A (zh) * 2020-03-17 2020-06-05 湖北扬信医药科技有限公司 一种舒尼替尼有关物质及其制备方法和用途
CN113717159A (zh) * 2021-09-16 2021-11-30 中国药科大学 吲哚酮类化合物及其药物组合物、制备方法及用途

Families Citing this family (306)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569868B2 (en) 1998-04-16 2003-05-27 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US20040226056A1 (en) * 1998-12-22 2004-11-11 Myriad Genetics, Incorporated Compositions and methods for treating neurological disorders and diseases
MXPA01007099A (es) 1999-01-13 2002-03-27 Univ New York State Res Found Metodo novedoso para disenar inhibidores de la proteina cinasa.
AR034118A1 (es) * 2000-02-15 2004-02-04 Sugen Inc Compuestos de 2-indolinonas sustituidas con pirroles inhibidoras de proteinquinasas; sus composiciones farmaceuticas e intermediarios de sintesis
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
TWI270545B (en) 2000-05-24 2007-01-11 Sugen Inc Mannich base prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
WO2001094312A2 (en) 2000-06-02 2001-12-13 Sugen, Inc. Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors
CA2414468A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Sugen, Inc. 4-heteroaryl-3-heteroarylidenyl-2-indolinones and their use as protein kinase inhibitors
EP1506962B1 (en) 2000-10-20 2008-07-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing aromatic heterocycles
EP1349852A2 (en) * 2000-12-20 2003-10-08 Sugen, Inc. 4-(hetero)aryl substituted indolinones
AR042586A1 (es) * 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
EP1247809A3 (en) * 2001-03-30 2003-12-17 Pfizer Products Inc. Triazine compounds useful as sorbitol dehydrogenase inhibitors
US6599902B2 (en) 2001-05-30 2003-07-29 Sugen, Inc. 5-aralkysufonyl-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
WO2003002109A2 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating autoimmune diseases
AR038957A1 (es) * 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
DK3168218T3 (en) 2001-08-15 2019-01-14 Pharmacia & Upjohn Co Llc Crystalline comprising an L-malic acid salt of N- [2- (DIETHYLAMINO) ETHYL] -5 - [(5-FLUOR-1,2-DIHYDRO-2-OXO-3H-INDOL-3-YLIDE) METHYL] -2,4 -DIMETHYL-1H-PYRROL-3-CARBOXAMIDE FOR USE AS A MEDICINE
JP2005506982A (ja) 2001-09-10 2005-03-10 スージェン・インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤としての３−（４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−イルメチリデン）−２−インドリノン誘導体
CA2462950A1 (en) * 2001-10-10 2003-04-17 Sugen, Inc. 3-[4-(substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
US7005445B2 (en) 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
WO2003035621A1 (en) * 2001-10-22 2003-05-01 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors, methods for designing them, and methods of using them
US20030080191A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 Allen Lubow Method and apparatus for applying bar code information to products during production
TWI259081B (en) * 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
AU2002366245A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-30 International Barcode Corporation Double-sided bar code doubling as a single bar code
US20050131733A1 (en) * 2001-12-17 2005-06-16 Allen Lubow Sealable individual bar coded packets
CA2470480C (en) 2001-12-27 2010-12-14 Theravance, Inc. Indolinone derivatives useful as protein kinase inhibitors
AU2003216282A1 (en) 2002-02-15 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Llc Process for preparing indolinone derivatives
AU2003233576A1 (en) * 2002-05-17 2003-12-02 Sugen, Inc. Novel biomarkers of tyrosine kinase inhibitor exposure and activity in mammals
ITMI20021620A1 (it) * 2002-07-23 2004-01-23 Novuspharma Spa Composto ad ativita' antitumorale
WO2004016211A2 (en) * 2002-08-08 2004-02-26 Vanderbilt University Pi3k antagonists as radiosensitizers
AU2003259713A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Theravance, Inc. Oncokinase fusion polypeptides associated with hyperproliferative and related disorders, nucleic acids encoding the same and methods for detecting and identifying the same
US20040121407A1 (en) * 2002-09-06 2004-06-24 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Regulation of the growth hormone/IGF-1 axis
HN2003000272A (es) * 2002-09-10 2008-07-29 Pharmacia Italia Spa Formulaciones que comprenden un compuesto de indolinona
CA2506546A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-17 Exelixis, Inc. Kinase modulators
AR042042A1 (es) * 2002-11-15 2005-06-08 Sugen Inc Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular
US7452913B2 (en) * 2003-02-24 2008-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Polymorphs of pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
US20040209937A1 (en) * 2003-02-24 2004-10-21 Sugen, Inc. Treatment of excessive osteolysis with indolinone compounds
EA010727B1 (ru) 2003-02-26 2008-10-30 Суджен, Инк. Аминогетероарильные соединения в качестве ингибиторов протеинкиназ
US20040266843A1 (en) * 2003-03-07 2004-12-30 Sugen, Inc. Sulfonamide substituted indolinones as inhibitors of DNA dependent protein kinase (DNA-PK)
US7157577B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-02 Sugen Inc. 5-sulfonamido-substituted indolinone compounds as protein kinase inhibitors
EP1604665B1 (en) * 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10334582A1 (de) * 2003-07-28 2005-02-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Maleinsäureanhydrid
WO2005023765A1 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for catalyzing amidation reactions by the presence of co2
RU2319702C2 (ru) * 2003-10-02 2008-03-20 Фармация Энд Апджон Компани Ллс Негигроскопическая кристаллическая малеатная соль 5-[(z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3h-индол-3-илиден)метил]-n-[(2s)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1h-пиррол-3-карбоксамида, фармацевтическая композиция и способ лечения рака
PL1680140T3 (pl) * 2003-10-16 2011-11-30 Imclone Llc Inhibitory receptora-1 czynnika wzrostu fibroblastów i związane z nim sposoby leczenia
JP4890255B2 (ja) 2003-11-07 2012-03-07 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 改良された薬物特性を有するキノリノン化合物の薬学的に受容可能な塩
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
CA2547066A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced indolinone based protein kinase inhibitors
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
US20050152943A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Medtronic Vascular, Inc. Medical devices to treat or inhibit restenosis
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
EP1765313A2 (en) 2004-06-24 2007-03-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compounds for immunopotentiation
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US20060009510A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of synthesizing indolinone compounds
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
CN100432071C (zh) * 2004-11-05 2008-11-12 中国科学院上海药物研究所 取代1h－吲哚－2－酮类化合物及其制备方法和用途
GT200500321A (es) 2004-11-09 2006-09-04 Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase.
NZ561138A (en) * 2005-03-23 2009-06-26 Pfizer Prod Inc Anti-CTLA4 antibody and indolinone combination therapy for treatment of cancer
EP2444419A1 (en) 2005-04-26 2012-04-25 Pfizer Inc. P-Cadherin antibodies
MX2007014087A (es) * 2005-05-12 2008-02-07 Pfizer Combinaciones y procedimientos para usar un compuesto de indolinona.
DK1922307T3 (da) 2005-05-18 2012-04-02 Array Biopharma Inc Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf
CA2609353C (en) 2005-05-23 2015-04-28 Novartis Ag Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts
BRPI0611419A2 (pt) * 2005-05-26 2010-09-08 Scripps Research Inst composto, sal, tautÈmero ou pró-fármaco, método para a modulação da atividade catalìtica de uma proteìna cinase e processo para a sìntese de uma pirrolil-indolinona
US20100105031A1 (en) * 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
JP5161777B2 (ja) 2005-09-07 2013-03-13 アムジェン フレモント インク． アクチビン受容体様キナーゼ−１に対するヒトモノクローナル抗体
JPWO2007052849A1 (ja) 2005-11-07 2009-04-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質とｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害物質との併用
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
CN101389331A (zh) * 2005-12-29 2009-03-18 斯克里普斯研究学院 基于吲哚满酮的氨基酸衍生物的蛋白激酶抑制剂
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AR060358A1 (es) 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
WO2007124288A1 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Novartis Ag Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7
UA91129C2 (ru) 2006-05-09 2010-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и фармацевтическая композиция, которая их содержит
CN101443009A (zh) * 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
DE102006024834B4 (de) * 2006-05-24 2010-07-01 Schebo Biotech Ag Neue Indol-Pyrrol-Derivate und deren Verwendungen
US20090203693A1 (en) * 2006-06-29 2009-08-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
US7838542B2 (en) 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
CA2656836A1 (en) 2006-07-13 2008-01-17 Zymogenetics, Inc. Interleukin 21 and tyrosine kinase inhibitor combination therapy
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
AR062207A1 (es) 2006-08-04 2008-10-22 Takeda Pharmaceutical Derivados de imidazopiridazina inhibidores de quinasas utiles para prevenir y/o tratar el cancer.
RU2445312C2 (ru) 2006-08-23 2012-03-20 Кудос Фармасьютиклз Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ 2-МЕТИЛМОРФОЛИН ПИРИДО-, ПИРАЗО- И ПИРИМИДО-ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR
CN101511793B (zh) * 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
AU2007294686B2 (en) 2006-09-15 2013-10-31 Equinox Sciences, Llc Kinase inhibitor compounds
BRPI0718029A2 (pt) 2006-11-06 2013-11-26 Supergen Inc Derivados de imidazo(1,2-b)piridazina e pirazolo(1,5-a)pirimidina e seu uso como inibidores da proteína cinase
CN101535302A (zh) * 2006-11-06 2009-09-16 株式会社泰丽巴镠斯 新型羟基吲哚衍生物
ATE547411T1 (de) 2006-12-04 2012-03-15 Jiangsu Simcere Pharmaceutical R & D Co Ltd 3-pyrrolo-cyclohexylen-2-dihydroindolinonderiva e und anwendungen davon
JP5319306B2 (ja) 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
MX2009008386A (es) 2007-02-06 2009-10-16 Pfizer Derivados de 2-amino-5,7-dihidro-6h-pirrolo[3,4-d] pirimidina como inhibidores de proteinas de choque termico-90 para tratar cancer.
US8044056B2 (en) 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
US20090004213A1 (en) * 2007-03-26 2009-01-01 Immatics Biotechnologies Gmbh Combination therapy using active immunotherapy
US20090042906A1 (en) * 2007-04-26 2009-02-12 Massachusetts Institute Of Technology Methods for treating cancers associated with constitutive egfr signaling
WO2008138184A1 (fr) 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases
WO2008145398A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Pfizer Italia S.R.L. 4-arylpyrrole substituted 2-indoline derivatives active as protein kinase inhibitors
JP5352476B2 (ja) 2007-06-05 2013-11-27 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤としての二環式複素環化合物
US8324395B2 (en) 2007-08-23 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
US20090062368A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched sunitinib
US8299106B2 (en) * 2007-09-06 2012-10-30 Boston Biomedical, Inc. Compositions of kinase inhibitors and their use for treatment of cancer and other diseases related to kinases
CA2701057C (en) 2007-10-11 2015-03-24 Astrazeneca Ab Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin derivatives as protein kinase b inhibitors
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
CA2699306A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sunitinib hemi-l-malate, polymorphs and preparation thereof, polymorphs of racemic sunitinib malate, compositins containing sunitinib base and malic acid and preparation thereof
US20100256392A1 (en) * 2007-11-21 2010-10-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of sunitinib base and processes for preparation thereof
WO2009074862A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Medichem S.A. Polymorphic forms of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone
MX2010006800A (es) 2007-12-19 2010-10-05 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso de las mismas.
JP2011506560A (ja) 2007-12-20 2011-03-03 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として用いられるチアゾール誘導体
NZ586575A (en) 2007-12-21 2012-03-30 Genentech Inc Azaindolizines and methods of use
MX2010008187A (es) * 2008-01-29 2010-08-10 Eisai R&D Man Co Ltd Uso combinado de inhibidor de angiogenesis y taxano.
EP2113248A1 (en) 2008-04-29 2009-11-04 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2-,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
US20100310668A1 (en) * 2008-02-13 2010-12-09 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide
EP2090306A1 (en) 2008-02-13 2009-08-19 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
WO2009104021A2 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Generics [Uk] Limited Novel polymorphs and processes for their preparation
US20090247767A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing sunitinib and salts thereof
WO2009128083A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Natco Pharma Limited Novel polymorphic forms of sunitinib base
US8158656B2 (en) * 2008-05-16 2012-04-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. 2-indolinone derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
WO2009154697A2 (en) * 2008-05-28 2009-12-23 Massachusetts Institute Of Technology Disc-1 pathway activators in the control of neurogenesis
EP2313371B1 (en) * 2008-06-13 2012-08-15 Medichem, S.A. Process for preparing a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
KR20110036055A (ko) * 2008-06-23 2011-04-06 낫코 파마 리미티드 고순도의 수니티닙 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조 방법
EP2138167A1 (en) * 2008-06-24 2009-12-30 ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
WO2009156837A2 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Medichem, S.A. Amorphous form of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
CN102137866A (zh) * 2008-06-30 2011-07-27 赛林药物股份有限公司 羟吲哚化合物
AU2009269149B2 (en) 2008-06-30 2016-03-17 Mesoblast, Inc. Treatment of eye diseases and excessive neovascularization using a combined therapy
DE102008031038A1 (de) 2008-06-30 2009-12-31 Alexander Priv.-Doz. Dr. Dömling Sutent zur Anwendung in der Organtransplantation
US20110257237A1 (en) * 2008-07-10 2011-10-20 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of crystalline forms of sunitinib malate
KR20110036588A (ko) 2008-07-24 2011-04-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 수니티닙 아세테이트 및 이의 다형을 통한 수니티닙 말레이트의 제조 방법
EP2342195B1 (en) 2008-07-24 2014-09-10 Medichem, S.A. Crystalline forms of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
WO2010017541A2 (en) * 2008-08-08 2010-02-11 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treatment of neurodegenerative disease
AU2009288730B2 (en) 2008-08-25 2013-06-20 Amplimmune, Inc. Compositions of PD-1 antagonists and methods of use
AU2009286521A1 (en) * 2008-08-25 2010-03-04 Generics [Uk] Limited Novel polymorphs of sunitinib and processes for their preparation
US20110223188A1 (en) * 2008-08-25 2011-09-15 Solomon Langermann Targeted costimulatory polypeptides and methods of use to treat cancer
KR20110066927A (ko) * 2008-09-05 2011-06-17 임페리얼 이노베이션스 리미티드 생체 내 영상화제로서 사용하기 위한 이사틴 유도체
KR20110057244A (ko) 2008-09-19 2011-05-31 메디뮨 엘엘씨 Ｄｌｌ4에 대한 항체 및 이의 용도
EP2350056A1 (en) * 2008-10-10 2011-08-03 Medichem, S.A. Process for preparing a 3-pyrrole subsituted 2-indolinone malate salt
EP2181991A1 (en) * 2008-10-28 2010-05-05 LEK Pharmaceuticals D.D. Novel salts of sunitinib
EP2186809A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-19 LEK Pharmaceuticals D.D. New crystal form of sunitinib malate
US20100222371A1 (en) * 2008-11-20 2010-09-02 Children's Medical Center Corporation Prevention of surgical adhesions
JP5579619B2 (ja) 2008-12-01 2014-08-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
UY32351A (es) 2008-12-22 2010-07-30 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidinil indol para uso como inhibidores de atr
EP2379595A2 (en) 2008-12-23 2011-10-26 AstraZeneca AB Targeted binding agents directed to 5 1 and uses thereof
EP2373643A4 (en) 2009-01-02 2013-08-07 Hetero Research Foundation NEW SUNITINIB MALATE POLYMORPHS
PL2387563T5 (pl) 2009-01-16 2023-03-13 Exelixis, Inc. Sól jabłczanowa N-(4-{[6,7-bis(metyloksy)chinolin-4-ylo]oksy}fenylo-N′-(4-fluorofenylo)cykloproano-1,1-dikarboksyamidu oraz jej krystaliczne postaci do leczenia raka
SG2014009138A (en) 2009-02-05 2014-03-28 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
CN102307875A (zh) 2009-02-09 2012-01-04 苏伯俭股份有限公司 吡咯并嘧啶基axl激酶抑制剂
US9265764B2 (en) * 2009-02-27 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Uses of chemicals to modulate GSK-3 signaling for treatment of bipolar disorder and other brain disorders
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
ES2529205T3 (es) 2009-03-13 2015-02-17 Cellzome Limited Derivados de pirimidina como inhibidores de mTOR
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
WO2010118986A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
WO2010120386A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
EP2255792A1 (en) 2009-05-20 2010-12-01 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions for N-[2-(Diethylamino)ethyl]5-[(fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl]-2,4-dimenthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
US8211901B2 (en) 2009-05-22 2012-07-03 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Naphthamide derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
EP2264027A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-22 Ratiopharm GmbH Process for the preparation of N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
CN101906076B (zh) 2009-06-04 2013-03-13 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
WO2011004200A1 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Generics [Uk] Limited Novel pyrrole derivatives
WO2011029807A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
CA2774634A1 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of sunitinib
WO2011048082A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
US20120271056A1 (en) 2009-11-12 2012-10-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form i of l-malic acid salt of sunitinib
US8916716B2 (en) 2009-11-19 2014-12-23 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form II of L-malic acid salt of sunitinib
SI3279215T1 (sl) 2009-11-24 2020-07-31 Medimmune Limited Usmerjena vezavna sredstva proti B7-H1
WO2011068233A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
WO2011095802A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Generics [Uk] Limited Hplc method for analyzing sunitinib
WO2011100325A2 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Sicor Inc. Polymorphs of sunitinib salts
AU2011215900A1 (en) 2010-02-10 2012-07-26 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
JP5770751B2 (ja) 2010-02-22 2015-08-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン系のＰＩ３Ｋデルタ阻害化合物および使用方法
WO2011104555A2 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Generics [Uk] Limited Novel process
EP2542536B1 (en) 2010-03-04 2015-01-21 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mtor inhibitors
EP2542550A1 (en) 2010-03-04 2013-01-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the direct preparation of malic acid salt of sunitinib
AU2011228765A1 (en) 2010-03-18 2012-10-11 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of malic acid salt of sunitinib
US9162981B2 (en) 2010-03-23 2015-10-20 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treatment of neurodegenerative disease
WO2011128699A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Generics [Uk] Limited Novel process
MX2012012328A (es) 2010-04-30 2013-05-06 Cellzome Ltd Compuestos pirazol como inhibidores de jak.
WO2011138565A1 (fr) 2010-05-05 2011-11-10 Biorebus Association pharmaceutique contenant l'acide lipoïque, l'acide hydroxycitrique et une somatostatine a titre de principes actifs
EP2392324A1 (en) 2010-06-01 2011-12-07 Societe De Coordination De Recherches Therapeutiques Rhenium complexes and their pharmaceutical use
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012000970A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
WO2012006503A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Genentech, Inc. Anti-neuropilin antibodies and methods of use
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
US9040545B2 (en) 2010-08-20 2015-05-26 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective JAK inhibitors
US8426418B2 (en) 2010-08-27 2013-04-23 CollabRx Inc. Method to treat melanoma in BRAF inhibitor-resistant subjects
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
WO2012058780A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Scinopharm (Kunshan) Biochemical Technology Co., Ltd. Processes for the preparation of 3-(pyrrol-2-yl)methylene)-2-pyrrolones using 2-silyloxy-pyrroles
EP2638018A1 (en) 2010-11-09 2013-09-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors
JP2014503500A (ja) 2010-11-18 2014-02-13 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレーション 低酸素状態に基づく酸素感受性薬剤による治療に適した被験体の事前選択
CA2818612C (en) 2010-11-19 2020-12-29 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
TWI410425B (zh) 2010-12-03 2013-10-01 Lilly Co Eli 唑并［５，４－ｂ］吡啶－５－基化合物
US9827326B2 (en) 2010-12-23 2017-11-28 Nektar Therapeutics Polymer-sunitinib conjugates
JP6009457B2 (ja) 2010-12-23 2016-10-19 ネクター セラピューティクス ポリマー−デスエチルスニチニブコンジュゲート
AP2013007043A0 (en) 2011-01-31 2013-08-31 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives
SG191965A1 (en) 2011-02-15 2013-08-30 Immunogen Inc Methods of preparation of conjugates
CA2827171C (en) 2011-02-17 2019-04-09 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
EP2675794B1 (en) 2011-02-17 2019-02-13 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
US8630703B2 (en) 2011-03-09 2014-01-14 Technion Research & Development Foundation Limited Treatment utilizing hydrophobic weak bases chemotherapeutic agents and illumination
JP2014510122A (ja) 2011-04-04 2014-04-24 セルゾーム リミテッド ｍＴＯＲ阻害剤としてのジヒドロピロロピリミジン誘導体
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
US20140179664A1 (en) 2011-07-28 2014-06-26 Cellzome Limited Heterocyclyl Pyrimidine Analogues As JAK Inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
EP2739252A4 (en) 2011-08-05 2015-08-12 Forsight Vision4 Inc SMALL MOLECULE ADMINISTRATION USING AN IMPLANTABLE THERAPEUTIC DEVICE
EP2760863A1 (en) 2011-09-20 2014-08-06 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors
US9175011B2 (en) 2011-09-21 2015-11-03 Cellzone Limited Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as MTOR inhibitors
ES2592219T3 (es) 2011-10-07 2016-11-28 Cellzome Limited Derivados de {(4-(4-morfolino-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-2-il)aril}urea o carbamato como inhibidores de mTOR
CN102499917B (zh) 2011-10-25 2014-12-17 澳门大学 吲哚酮类化合物在制备神经保护药物中的应用
JP6059731B2 (ja) 2011-10-28 2017-01-11 ノバルティス アーゲー 新規プリン誘導体および疾患の処置におけるその使用
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
AU2012357038B2 (en) 2011-12-23 2016-05-12 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
ES2709110T3 (es) 2012-03-23 2019-04-15 Laurus Labs Ltd Un proceso mejorado para la preparación de sunitinib y sus sales de adición de ácido
WO2013158367A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Annji Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclopropanecarboxylate esters of purine analogues
PL399027A1 (pl) 2012-04-27 2013-10-28 Instytut Farmaceutyczny Sposób otrzymywania N-[2-(dietylamino)etylo]-5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksyamidu o wysokiej czystosci i jego zastosowanie do wytwarzania sunitynibu
CN102653521B (zh) * 2012-04-27 2014-08-06 首都师范大学 吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物及其制备方法和用途
EP3563865A3 (en) 2012-05-04 2019-12-04 Pfizer Inc Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens
CA2872526A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
BR112014030278A2 (pt) 2012-06-08 2017-06-27 Sutro Biopharma Inc anticorpo, e, composição.
EP3135690A1 (en) 2012-06-26 2017-03-01 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
US9238644B2 (en) 2012-08-17 2016-01-19 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited VEGFR3 inhibitors
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
KR102182800B1 (ko) 2012-08-31 2020-11-25 서트로 바이오파마, 인크. 아지도 기를 포함하는 변형된 아미노산
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
CA2889866A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
JP6494533B2 (ja) 2013-02-28 2019-04-03 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9968603B2 (en) 2013-03-14 2018-05-15 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
DK3039424T3 (da) 2013-08-28 2020-08-31 Crown Bioscience Inc Taicang Genekspressionssignaturer, der er prædiktive for et individs respons på en multikinaseinhibitor, og fremgangsmåder til anvendelse af disse
EP3055298B1 (en) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
CA2838585A1 (en) 2013-10-18 2015-04-18 Hari Babu Matta An ascorbic acid salt of sunitinib
US9604968B2 (en) 2013-10-18 2017-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pure crystalline Form II of L-malic acid salt of sunitinib and processes for its preparation
PE20171142A1 (es) 2013-11-01 2017-08-10 Pfizer Vectores para expresion de antigenos asociados a prostata
US20170000778A1 (en) 2013-12-06 2017-01-05 Emmanuelle di Tomaso Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
EP3177289A4 (en) 2014-08-08 2018-03-21 Forsight Vision4, Inc. Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof
CN106660964B (zh) 2014-08-28 2021-09-03 卫材R&D管理有限公司 高纯度喹啉衍生物及其生产方法
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
WO2016114322A1 (ja) 2015-01-13 2016-07-21 国立大学法人京都大学 筋萎縮性側索硬化症の予防及び／又は治療剤
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
KR20170122809A (ko) 2015-03-04 2017-11-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
EP3611506B1 (en) 2015-04-20 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
WO2016184793A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for treating a patient with vegfr inhibitor-resistant metastatic renal cell carcinoma
CA2985804A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
RU2729936C2 (ru) 2015-06-16 2020-08-13 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противораковое средство
US10568887B2 (en) 2015-08-03 2020-02-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
EA037327B1 (ru) 2015-09-22 2021-03-12 Грейбуг Вижн, Инк. Соединения и композиции для лечения глазных расстройств
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
JP2018532750A (ja) 2015-11-02 2018-11-08 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の投薬レジメン
CA3004886A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 Graybug Vision, Inc. Aggregating microparticles for medical therapy
CN109069664B (zh) 2016-01-27 2022-05-13 苏特罗生物制药公司 抗cd74抗体偶联物，包含抗cd74抗体偶联物的组合物以及抗cd74抗体偶联物的使用方法
JP2019508405A (ja) 2016-02-08 2019-03-28 ヴィトリサ セラピューティクス， インコーポレイテッド 改良された硝子体内半減期を有する組成物およびその使用
EP3228630A1 (en) 2016-04-07 2017-10-11 IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH Combination of an apelin antagonist and an angiogenesis inhibitor for the treatment of cancer
CN107459519A (zh) 2016-06-06 2017-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
US10870694B2 (en) 2016-09-02 2020-12-22 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
EA201991071A1 (ru) 2016-10-28 2019-11-29 Композиции и способы для лечения ezh2-опосредованного рака
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
KR102495436B1 (ko) 2016-12-05 2023-02-02 에이프로스 테라퓨틱스, 인크. 산성 기를 함유하는 피리미딘 화합물
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
EP3551185A4 (en) 2016-12-08 2021-07-14 Icahn School of Medicine at Mount Sinai COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF CDK4 / 6 MEDIATED CANCER
CA3047557A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
CA3056923A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Graybug Vision, Inc. Drugs and compositions for the treatment of ocular disorders
EP3621654A4 (en) 2017-05-10 2021-02-17 Graybug Vision, Inc. PROLONGED-RELEASE MICROPARTICLES AND SUSPENSIONS OF THESE INTENDED FOR MEDICAL THERAPY
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
WO2019055909A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Sutro Biopharma, Inc. ALPHA ANTI-FOLATE ANTIBODY-RECEPTOR CONJUGATES AND USES THEREOF
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
EP3762381A4 (en) 2018-03-06 2022-01-05 Icahn School of Medicine at Mount Sinai SERINE THREONINE KINASE (AKT) DEGRADATION / INTERRUPTION COMPOUNDS AND METHODS OF USE
EP3539536A1 (en) 2018-03-15 2019-09-18 MH10 Spolka z ograniczona odpowiedzialnoscia A pharmaceutical composition of sunitinib or its salt thereof in its polymorphic form i
WO2020216450A1 (en) 2019-04-25 2020-10-29 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous sunitinib
CN112513031A (zh) 2018-06-04 2021-03-16 阿普罗斯治疗公司 可用于治疗与tlr7调节相关的疾病的含酸性基团的嘧啶化合物
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
AU2019391097A1 (en) 2018-12-04 2021-05-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
AU2019407426A1 (en) 2018-12-21 2021-07-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
US11712433B2 (en) 2019-03-22 2023-08-01 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
CA3137916A1 (en) 2019-05-06 2020-11-12 Ichan School Of Medicine At Mount Sinai Heterobifunctional compounds as degraders of hpk1
CA3152674A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole derivatives for fgfr inhibitor and preparation method thereof
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2023278424A1 (en) * 2021-06-28 2023-01-05 The Regents Of The University Of California Methods for treating and ameliorating t cell related diseases
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024017372A1 (zh) * 2022-07-22 2024-01-25 成都百裕制药股份有限公司 一种吲哚酮衍生物及其应用

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL230368A (zh) 1957-08-19
DE878539C (de) 1939-08-17 1953-06-05 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Methinfarbstoffen
BE507136A (zh) 1950-11-18
BE553661A (zh) 1955-12-23
NL96047C (zh) 1956-06-08
NL251055A (zh) 1959-04-29
FR1398224A (fr) 1964-05-06 1965-05-07 Ici Ltd Procédé de teinture de matières textiles de polyacrylonitrile
US3308134A (en) 1965-10-22 1967-03-07 Mcneilab Inc Spiro(indan-2, 3'-indoline)-1, 2'-diones
US3551571A (en) 1967-05-19 1970-12-29 Endo Lab Methods for reducing pain,reducing fever and alleviating inflammatory syndromes with heteroaromatic pyrrol-3-yl ketones
US3564016A (en) 1968-03-07 1971-02-16 Endo Lab Method of decarbonylation
US4070366A (en) 1968-06-12 1978-01-24 Canadian Patents & Development Limited Alkylation process
FR1599772A (zh) 1968-09-17 1970-07-20
US3922163A (en) 1970-01-30 1975-11-25 Upjohn Co Organic compounds and process
US3715364A (en) 1970-12-28 1973-02-06 Merck & Co Inc Nitroimidazole carboxamides
DE2159361A1 (de) 1971-11-30 1973-06-14 Bayer Ag Nitrofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2159362A1 (de) 1971-11-30 1973-06-14 Bayer Ag Nitrofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2159360A1 (de) 1971-11-30 1973-06-14 Bayer Ag Nitrofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2159363A1 (de) 1971-11-30 1973-06-14 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
GB1384599A (en) 1972-05-04 1975-02-19 Colgate Palmolive Co Coloured detergent compositions
US3880871A (en) 1973-09-27 1975-04-29 Squibb & Sons Inc Isothiocyanophenyl substituted imidazoles
US4002643A (en) 1975-06-27 1977-01-11 Mcneil Laboratories, Inc. Preparation of β-acyl pyrroles
US4002749A (en) 1975-08-12 1977-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted indolinones
US4053613A (en) 1975-09-17 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,3,thiazolinyl and 1,3 thiazinyl substituted indolinones
DE2855306A1 (de) 1978-12-21 1980-07-10 Boehringer Sohn Ingelheim Mittel zur senkung der herzfrequenz
GR73560B (zh) 1979-02-24 1984-03-15 Pfizer
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4343923A (en) 1980-08-07 1982-08-10 Armstrong World Industries, Inc. Process for reducing the acid dye uptake of polyamide textile materials with N-acylimidazole compound
CH646956A5 (de) 1981-12-15 1984-12-28 Ciba Geigy Ag Imidazolide.
EP0095285A1 (en) 1982-05-21 1983-11-30 Sumitomo Chemical Company, Limited N-acylimidazoles, their production and use
US4493642A (en) 1982-12-27 1985-01-15 Bogdon Glendon J Orthodontic device and associated orthodontic method
DE3310891A1 (de) 1983-03-25 1984-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue indolinon-(2)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
US4489089A (en) 1983-04-06 1984-12-18 American Cyanamid Company Substituted N-[ω-(1H-imidazol-1-yl)alkyl]-amides
EP0124482B1 (de) 1983-04-29 1989-11-08 Ciba-Geigy Ag Neue Imidazolide und deren Verwendung als Härter für Polyepoxidverbindungen
DE3415138A1 (de) 1984-04-21 1985-10-31 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-(azolylcarbamoyl)-hydroxylamine und diese enthaltende fungizide
DE3426419A1 (de) 1984-07-18 1986-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
US4560700A (en) 1985-02-08 1985-12-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pyrrole-3-carboxylate cardiotonic agents
JPH078851B2 (ja) 1985-07-29 1995-02-01 鐘淵化学工業株式会社 ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体
US4966849A (en) 1985-09-20 1990-10-30 President And Fellows Of Harvard College CDNA and genes for human angiogenin (angiogenesis factor) and methods of expression
WO1993012786A1 (en) 1986-07-10 1993-07-08 Howard Harry R Jr Indolinone derivatives
US4853404A (en) 1986-10-13 1989-08-01 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives composition and use
JP2539504B2 (ja) 1987-03-11 1996-10-02 鐘淵化学工業株式会社 ヒドロキシスチレン誘導体
US5202341A (en) 1987-03-11 1993-04-13 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene compounds having tyrosine kinase inhibiting activity
US5089516A (en) 1987-03-11 1992-02-18 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 1-phenyl-3,5-pyrazolidinedione hydroxystyrene compounds which have tyrosine kinase inhibiting activity
US5043348A (en) 1987-04-24 1991-08-27 Cassella Aktiengesellschaft Pyrrolealdehydes, their preparation and their use
US5217999A (en) 1987-12-24 1993-06-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase
DE3808071A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Basf Ag Verfahren zur herstellung von acylierten imidazolen
US4868304A (en) 1988-05-27 1989-09-19 Iowa State University Research Foundation, Inc. Synthesis of nitrogen heterocycles
CA1339784C (en) 1988-06-23 1998-03-31 Shinya Inoue Pyrrolecarboxylic acid derivatives
JPH06104658B2 (ja) 1988-06-23 1994-12-21 三菱化成株式会社 ピロールカルボン酸誘導体
GB8816944D0 (en) 1988-07-15 1988-08-17 Sobio Lab Compounds
DE3824658A1 (de) 1988-07-15 1990-01-18 Schering Ag N-hetaryl-imidazolderivate
US5084280A (en) 1988-12-15 1992-01-28 Chapman Chemical Company Wood preservation composition and method
DE3902439A1 (de) 1989-01-27 1990-08-02 Basf Ag Pflanzenschuetzende mittel auf basis von 1-aryl- bzw. 1-hetarylimidazolcarbonsaeureestern
US5047554A (en) 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
DE69031649T2 (de) 1989-07-25 1998-02-26 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Oxoindolderivate
US5258357A (en) 1989-10-07 1993-11-02 Basf Aktiengesellschaft Carboxamides, their preparation and their use as herbicides
CA2032421A1 (en) 1989-12-20 1991-06-21 Mitsubishi Chemical Corporation Pyrrolealdehyde derivative
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
CA2012634A1 (en) 1990-03-20 1991-09-20 Hassan Salari Tyrphostins for treatment of allergic, inflammatory and cardiovascular diseases
US5302606A (en) 1990-04-16 1994-04-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
US5196446A (en) 1990-04-16 1993-03-23 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Certain indole compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
IT1247509B (it) 1991-04-19 1994-12-17 Univ Cagliari Composti di sintesi atti all'impiego nella terapia delle infezioni da rhinovirus
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
GB9115160D0 (en) 1991-07-12 1991-08-28 Erba Carlo Spa Methylen-oxindole derivatives and process for their preparation
US5124347A (en) 1991-07-31 1992-06-23 Warner-Lambert Co. 3-5-ditertiarybutylphenyl-4-hydroxymethylidene derivatives of 1,3-dihydro-2H-indole-2-ones as antiinflammatory agents
HU219131B (hu) 1991-10-18 2001-02-28 Monsanto Co. Módszer és fungicid készítmény növények torsgombabetegségének gátlására és a hatóanyagok
US5389661A (en) 1991-12-05 1995-02-14 Warner-Lambert Company Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
US5322950A (en) 1991-12-05 1994-06-21 Warner-Lambert Company Imidazole with angiotensin II antagonist properties
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
FR2689397A1 (fr) 1992-04-01 1993-10-08 Adir Utilisation des dérivés de la 3-(3,5-Ditert-Butyl-4-Hydroxybenzylidenyl) Indoline-2-one pour l'obtention de médicaments.
DE4211531A1 (de) 1992-04-06 1993-10-07 Cassella Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten
FR2694004B1 (fr) 1992-07-21 1994-08-26 Adir Nouvelles 3-(Hydroxybenzylidényl)-indoline-2-ones et 3-(hydroxybenzylidényl)-indoline-2-thiones, leurs procédés de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5565324A (en) 1992-10-01 1996-10-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags
US5330992A (en) 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
JP3507124B2 (ja) 1993-05-26 2004-03-15 塩野義製薬株式会社 ベンジリデン誘導体の製造法
DE59402281D1 (de) 1993-06-28 1997-05-07 Bayer Ag Massefärben von Kunststoffen
US5332736A (en) 1993-11-01 1994-07-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Anti-convulsant aroyl aminoacylpyrroles
US5610173A (en) 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
GB9507298D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted indolylmethylene-oxindale analogues as tyrosine kinase inhibitors
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5786488A (en) 1996-11-13 1998-07-28 Sugen, Inc. Synthetic methods for the preparation of indolyquinones
JP3246712B2 (ja) 1995-11-15 2002-01-15 株式会社トクヤマ エテニルアミド化合物の製造方法
EP0788890A1 (en) 1996-02-06 1997-08-13 Agfa-Gevaert N.V. Dyes and dye-donor elements for thermal dye transfer recording
CA2206201A1 (en) 1996-05-29 1997-11-29 Yoshiaki Isobe Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use
ES2208935T3 (es) 1996-08-01 2004-06-16 Merckle Gmbh Acidos acil-pirrol-dicarboxilicos y acidos acil-indol-dicarboxilicos, asi como sus derivados como inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica.
ES2239393T3 (es) * 1997-05-07 2005-09-16 Sugen, Inc. Derivados de 2-indolinona utilizados como moduladores de la actividad de la proteina-quinasa.
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
CA2314156C (en) * 1998-05-29 2010-05-25 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
CN1526448A (zh) 1998-12-14 2004-09-08 ���ռ�ҩ��ɷ����޹�˾ 用于治疗***直肠病的药物和方法
TR200101860T2 (tr) * 1998-12-17 2001-12-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Sikline bağlı kinaz inhibitörleri olarak 4-alkenil (ve alkinil) oksidoller
US6284894B1 (en) 1998-12-18 2001-09-04 Nycomed Imaging As Preparation of allylic aromatic compounds
AU760964B2 (en) * 1998-12-31 2003-05-22 Sugen, Inc. 3-heteroarylidenyl-2-indolinone compounds for modulating protein kinase activityand for use in cancer chemotherapy
JP5336686B2 (ja) * 1999-11-24 2013-11-06 スージェン， インク． 遊離酸または遊離塩基としてイオン化可能な医薬品のための処方
MXPA02006263A (es) * 1999-12-22 2004-02-26 Sugen Inc Metodos de modulacion de la funcion de la cinasa de tirosina c-kit de la proteina con compuestos de indolinona.
AR034118A1 (es) * 2000-02-15 2004-02-04 Sugen Inc Compuestos de 2-indolinonas sustituidas con pirroles inhibidoras de proteinquinasas; sus composiciones farmaceuticas e intermediarios de sintesis
TWI270545B (en) 2000-05-24 2007-01-11 Sugen Inc Mannich base prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
CA2414468A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 Sugen, Inc. 4-heteroaryl-3-heteroarylidenyl-2-indolinones and their use as protein kinase inhibitors
EP1349852A2 (en) * 2000-12-20 2003-10-08 Sugen, Inc. 4-(hetero)aryl substituted indolinones

Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101023064B (zh) * 2004-08-26 2011-02-16 辉瑞大药厂 作为蛋白激酶抑制剂的对映异构体纯的氨基杂芳基化合物
CN101287724B (zh) * 2005-09-19 2013-11-06 硕腾P有限责任公司 经吡咯取代的2-吲哚酮的固态盐形式
WO2007085205A1 (fr) * 2006-01-27 2007-08-02 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de 2-indolinone à substitution pyrolle, leurs procédés de préparation et leurs utilisations médicales
CN101255154B (zh) * 2008-02-18 2011-09-07 靳广毅 一种取代的2-吲哚啉酮衍生物和制备方法及其应用
CN101965342B (zh) * 2008-03-06 2014-07-30 拉蒂奥法姆有限责任公司 N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3h-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺的晶型及其制备方法
WO2009140928A1 (zh) * 2008-05-23 2009-11-26 上海医药工业研究院 二氢吲哚酮衍生物
CN102066362B (zh) * 2008-05-23 2014-07-30 上海医药工业研究院 二氢吲哚酮衍生物
US8829039B2 (en) 2008-05-23 2014-09-09 Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry Dihydroindolinone derivatives
CN102137842A (zh) * 2008-07-02 2011-07-27 基因里克斯(英国)有限公司 3-吡咯取代的2-吲哚酮衍生物的制备
CN102197035A (zh) * 2008-08-25 2011-09-21 基因里克斯(英国)有限公司 舒尼替尼的结晶形式及其制备方法
TWI408138B (zh) * 2009-08-04 2013-09-11 Servier Lab 新穎二氫吲哚酮化合物、其製法及包含其之醫藥組合物
CN102858739A (zh) * 2010-03-10 2013-01-02 斯索恩有限公司 酰胺化吡咯甲酸酯化合物的方法
WO2012059941A1 (en) * 2010-11-04 2012-05-10 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparation of sunitinib malate and salts thereof
CN102115469A (zh) * 2011-03-21 2011-07-06 浙江大学 吲哚啉-2-酮类衍生物的制备和用途
CN103945696B (zh) * 2011-04-08 2016-06-29 贝达医药公司 新颖吲哚啉酮蛋白激酶抑制剂
CN103945696A (zh) * 2011-04-08 2014-07-23 贝达医药公司 新颖吲哚啉酮蛋白激酶抑制剂
CN102898402A (zh) * 2011-04-26 2013-01-30 北京大学 一种苯并异硒唑酮修饰的吡咯甲酸酯取代的吲哚酮类化合物及其应用
CN102898402B (zh) * 2011-04-26 2016-01-20 北京大学 一种苯并异硒唑酮修饰的吡咯甲酸酯取代的吲哚酮类化合物及其应用
CN103130774A (zh) * 2011-11-22 2013-06-05 齐鲁制药有限公司 具有酪氨酸激酶抑制作用的化合物及其制备方法和应用
CN103130774B (zh) * 2011-11-22 2016-06-22 齐鲁制药有限公司 具有酪氨酸激酶抑制作用的化合物及其制备方法和应用
CN103127096B (zh) * 2011-12-02 2015-11-25 杨子娇 吡咯基取代的吲哚类化合物在治疗青光眼病的应用
CN103127096A (zh) * 2011-12-02 2013-06-05 杨子娇 吡咯基取代的吲哚类化合物在治疗青光眼病的应用
CN102491932A (zh) * 2011-12-26 2012-06-13 天津科技大学 一种3-吲哚啉酮类衍生物及其制备方法及其应用
CN105408320A (zh) * 2013-03-13 2016-03-16 北京强新生物科技有限公司 用于治疗癌症的作为癌症干细胞途径激酶抑制剂的3-(芳基或杂芳基)甲基吲哚-2-酮衍生物
CN105408320B (zh) * 2013-03-13 2019-08-13 北京强新生物科技有限公司 用于治疗癌症的作为癌症干细胞途径激酶抑制剂的3-(芳基或杂芳基)甲基吲哚-2-酮衍生物
CN104119321A (zh) * 2013-04-28 2014-10-29 齐鲁制药有限公司 二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物
CN105377843A (zh) * 2013-07-12 2016-03-02 法国施维雅药厂 3-[(3-{[4-(4-吗啉基甲基)-1h-吡咯-2-基]亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基)甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的新型盐、其制备以及包含其的制剂
CN105377843B (zh) * 2013-07-12 2019-03-05 法国施维雅药厂 化合物的新型盐、其制备以及包含其的制剂
CN104829596A (zh) * 2014-02-10 2015-08-12 石家庄以岭药业股份有限公司 吡咯取代吲哚酮类衍生物、其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途
CN103923014A (zh) * 2014-05-05 2014-07-16 宁夏宝马药业有限公司 环肌酸制备方法
CN106916143A (zh) * 2017-03-14 2017-07-04 哈尔滨医科大学 一种预防和治疗冠心病的药物及其应用
CN106916143B (zh) * 2017-03-14 2019-09-27 哈尔滨医科大学 一种预防和治疗冠心病的药物及其应用
CN111233841A (zh) * 2020-03-17 2020-06-05 湖北扬信医药科技有限公司 一种舒尼替尼有关物质及其制备方法和用途
CN113717159A (zh) * 2021-09-16 2021-11-30 中国药科大学 吲哚酮类化合物及其药物组合物、制备方法及用途

Also Published As

Publication number Publication date
DK1255752T3 (da) 2007-11-26
HUP0204433A2 (hu) 2003-04-28
DE122010000004I1 (de) 2010-04-15
KR100713960B1 (ko) 2007-05-02
HRP20020751B1 (en) 2011-01-31
NO20023831L (no) 2002-10-15
YU61402A (sh) 2005-07-19
ATE369359T1 (de) 2007-08-15
CR20120007A (es) 2012-02-24
BRPI0117360A2 (pt) 2012-01-24
HRP20020751A2 (en) 2004-12-31
NO2010002I1 (no) 2010-03-08
EA005996B1 (ru) 2005-08-25
BG107078A (bg) 2003-04-30
NO2019005I1 (no) 2019-02-11
DE60129794T2 (de) 2007-12-06
TWI306860B (en) 2009-03-01
PE20011083A1 (es) 2001-10-26
SK13262002A3 (sk) 2003-03-04
JP2003523340A (ja) 2003-08-05
LTPA2008002I1 (lt) 2019-02-25
ME00415B (me) 2011-10-10
CA2399358C (en) 2006-03-21
UA73976C2 (uk) 2005-10-17
LU91407I9 (zh) 2018-12-28
KR20030003229A (ko) 2003-01-09
NL300332I1 (nl) 2008-03-03
NO20023831D0 (no) 2002-08-13
BRPI0117360B1 (pt) 2018-11-13
CA2399358A1 (en) 2001-08-23
MXPA02008021A (es) 2004-04-05
LU91657I2 (fr) 2010-05-03
NO325532B1 (no) 2008-06-09
EA200200862A1 (ru) 2003-02-27
NO2008019I2 (no) 2011-10-17
AU2001239770B2 (en) 2006-01-05
CR20120009A (es) 2012-02-07
IL151127A0 (en) 2003-04-10
LTC1255752I2 (lt) 2019-08-26
AU3977001A (en) 2001-08-27
JP3663382B2 (ja) 2005-06-22
MY130363A (en) 2007-06-29
NO2010002I2 (no) 2010-12-06
NL300332I2 (nl) 2008-04-01
US20050176802A1 (en) 2005-08-11
LU91407I2 (fr) 2008-03-10
HUP0204433A3 (en) 2007-08-28
NO2008019I1 (no) 2009-01-12
US7572924B2 (en) 2009-08-11
BRPI0108394B8 (pt) 2021-05-25
SI1255752T1 (sl) 2007-12-31
RS50444B (sr) 2010-03-02
WO2001060814A2 (en) 2001-08-23
BRPI0117360B8 (pt) 2021-07-06
HU228979B1 (en) 2013-07-29
US7125905B2 (en) 2006-10-24
EP1255752A2 (en) 2002-11-13
CZ20023081A3 (cs) 2003-02-12
FR08C0002I1 (zh) 2008-03-21
PT1255752E (pt) 2007-10-17
CZ303705B6 (cs) 2013-03-27
US20020156292A1 (en) 2002-10-24
ES2290117T3 (es) 2008-02-16
CN1329390C (zh) 2007-08-01
NL300430I1 (nl) 2010-03-01
HK1051188A1 (en) 2003-07-25
CY2008004I1 (el) 2009-11-04
DE60129794D1 (de) 2007-09-20
IS2491B (is) 2009-01-15
AR034118A1 (es) 2004-02-04
PL211834B1 (pl) 2012-06-29
BG65764B1 (bg) 2009-10-30
NL300430I2 (nl) 2010-04-01
BR0108394A (pt) 2004-06-22
BE2010C009I2 (zh) 2020-01-30
CY2010004I1 (el) 2012-01-25
US20070010569A1 (en) 2007-01-11
BRPI0108394B1 (pt) 2018-12-11
WO2001060814A3 (en) 2002-01-24
US20040063773A1 (en) 2004-04-01
CY2010004I2 (el) 2012-01-25
DE122008000002I1 (de) 2008-04-17
CY1108032T1 (el) 2011-04-06
FR08C0002I2 (fr) 2009-01-02
EP1255752B1 (en) 2007-08-08
IS6501A (is) 2002-08-13
CY2008004I2 (el) 2009-11-04
SK287142B6 (sk) 2010-01-07
NZ520640A (en) 2005-04-29
PL361209A1 (en) 2004-09-20
CO5280092A1 (es) 2003-05-30
US6573293B2 (en) 2003-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1439005A (zh) 吡咯取代的2－二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂
CN100338059C (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的3－(4－酰氨基吡咯－2－基亚甲基)－2－二氢吲哚酮衍生物
CN1250526C (zh) 吡咯取代的2－吲哚满酮蛋白激酶抑制剂
CN1541098A (zh) 用于癌症治疗的联合疗法
US20040138269A1 (en) Substituted pyrroles as kinase inhibitors
US6797725B2 (en) Prodrugs of a 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
JP2002511852A (ja) 蛋白質キナーゼ活性の調節剤としての２−インドリノン誘導体
CN1356872A (zh) 调节蛋白激酶活性和用于癌症化疗的3－亚杂芳基－2－吲哚满酮化合物
MXPA00011770A (en) Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address

Address after: American New York

Co-patentee after: Pharmacia AB

Patentee after: Sugen Co., Ltd.

Address before: American California

Co-patentee before: Pharmacia AB

Patentee before: Sugen, Inc.

CP03 Change of name, title or address
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: American New York

Co-patentee after: Pharmacia & Upjohn Company LLC

Patentee after: Sugen Co., Ltd.

Address before: American New York

Co-patentee before: Pharmacia AB

Patentee before: Sugen Co., Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20070801

CX01 Expiry of patent term