CN101255154B - 一种取代的2-吲哚啉酮衍生物和制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种取代的2-吲哚琳酮衍生物、制备方法及其在抗肿瘤中的应用。本发明的取代的2-吲哚琳酮衍生物，其化学结构通式为：
Figure B2008100142492A00011
其中X代表卤素、氢或、硝基和烷氧基的任一种；R1和R2分别代表氢、烷基、环烷基、芳基和杂芳基的任一种；A代表糖苷和它们的异构体、羟基烷基和羟基烷氧基的任一种。本发明的取代的2-吲哚琳酮衍生物，通过2-吲哚琳酮的糖化或烷化反应生成舒尼替尼的核苷类似物，其溶解性有较大的提高，其抗癌活性，抗病毒也有较大的提高。

Description

一种取代的2-吲哚啉酮衍生物和制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种取代的2-吲哚琳酮衍生物、制备方法及其在抗肿瘤中的应用。
技术背景
美国FDA 2006年批准了辉瑞公司抗癌新药Sutent(sunitinib舒尼替尼)(WO2001060814)的上市申请，用于治疗胃肠道间质肿瘤以及晚期肾细胞癌。Sutent是能够选择性地针对多种酪氨酸激酶受体的新型靶向药物，结合了中止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤两种作用机制。它代表了新一轮靶向疗法的问世，既能直接攻击肿瘤、又无常规化疗的毒副反应。但是作为同类药物的Imatinib(伊马替尼)的长期用药引起的严重抗药性，不可避免的会使人们对舒尼替尼的抗药性产生担心(Nature Reviews Drug Discovery 6，734-745(September 2007)).据临床反映，舒尼替尼的作用重在摧毁实体肿瘤的血管生长，而不能彻底清除癌细胞，因此在停止用药4---7天内其作用即消失，肿瘤即开始重新继续生长.因此开发新一代的更高效药物是临床和病人的不断需要.
Figure DEST_PATH_G200810014249201D00011
Sunitinib(Sutent)
舒尼替尼
发明内容
舒尼替尼的生物分子作用机理是和ATP作用抑制多种酪氨酸激酶受体的磷酸化，从而阻断血管新生.
核苷类似物常用于抑制蛋白和酶以及受体的磷酸化作用，并且常常具有附加的抗癌活性。
因此本发明的目的在于通过2-吲哚琳酮的糖化或烷化反应生成舒尼替尼的核苷类似物，以提高抗癌活性并提高药物的水溶性。
本发明的另一目的在于提供取代的2-吲哚琳酮衍生物的制备方法，以及在药物上的应用。
本发明的取代的2-吲哚琳酮衍生物，其化学结构通式为：
Figure DEST_PATH_G200810014249201D00021
其中X代表卤素、氢或、硝基和烷氧基的任一种；
R1和R2分别代表氢、烷基、环烷基、芳基和杂芳基的任一种；
A代表糖苷和它们的异构体、羟基烷基和羟基烷氧基的任一种。
优选的，所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物为所述化学结构通式的盐。
优选的，所述的X代表氟或甲氧基；所述的A为核糖苷、葡萄糖苷和多糖苷的任一种。
优选的，所述的A为下述化学结构通式的任一种，其中：R代表氢或酰基，P0代表羟基、磷酸基、酯基或者磷酸酯基团，Q代表氢、氧或硫，
Figure S2008100142492D00031
A还代表各种直链或支链的羟基烷基或羟基烷氧基：
Figure S2008100142492D00032
上述本发明所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物的制备方法，采用以下步骤：
(1)用苯环上取代的2-吲哚啉酮和保护的糖化合物反应生成取代的2-吲哚啉酮糖类化合物；
(2)用取代的2-吲哚啉酮糖类化合物和芳香醛酸或杂芳香醛酸类缩合，生成芳香酸或杂芳香酸类缩合的α，β-不饱和的取代2-吲哚啉酮糖类化合物；
(3)用芳香酸或杂芳香酸类缩合的α，β-不饱和的取代2-吲哚啉酮糖类化合物和胺类反应缩合成芳香酰胺或杂芳香酰胺类缩合的α，β-不饱和的取代2-吲哚啉酮糖类化合物；
(4)芳香酰胺或杂芳香酰胺类缩合的α，β-不饱和的取代2-吲哚啉酮糖类化合物用氨、胺、醇钠类碱或其它碱类去掉糖的保护基生成未保护的芳香酰胺或杂芳香酰胺类缩合的α，β-不饱和的取代2-吲哚啉酮糖类化合物。
上述本发明所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物的制备方法，也可以采用以下步骤：
(1)用苯环上取代的2-吲哚啉酮和保护的卤代烷氧基烷基反应，生成保护的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮类似物；
(2)用保护的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮类似物和芳香醛酸或杂芳香醛酸类缩合生成芳香酸或杂芳香酸类缩合的、保护的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮α，β-不饱和类似物。
(3)用芳香酸或杂芳香酸类缩合的、保护的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮α，β-不饱和类似物，和胺类缩合生成芳香酰胺或杂芳香酰胺类缩合的、保护的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮α，β-不饱和类似物。
(4)芳香酰胺或杂芳香酰胺类缩合的、保护的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮α，β-不饱和类似物用氨，胺，醇钠类碱或其它碱类去掉保护基生成未保护的芳香酰胺或杂芳香酰胺类缩合的1-烷氧基烷基化的取代2吲哚啉酮α，β-不饱和类似物。
上述的制备方法中，将未保护的芳香酰胺或杂芳香酰胺类缩合的α，β-不饱和的取代2-吲哚啉酮糖类化合物，或者芳香酰胺或杂芳香酰胺类缩合的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮α，β-不饱和类似物，和酸反应生成盐。
优选的，所述的酸为盐酸，磷酸，硫酸，氢溴酸，L-苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸，或者枸橼酸。
上述本发明所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物，用于制备治疗抗肿瘤、抗病毒药物上的应用。所述的药物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、或复方制剂。
本发明通式中化合物和它们的盐的制备方法可用以下化合物的制备反应式来说明。
化合物7的制备反应路线：
Figure S2008100142492D00041
化合物13的制备反应路线：
Figure S2008100142492D00051
本发明的有益效果为：通过2-吲哚琳酮的糖化或烷化反应生成舒尼替尼的核苷类似物，其溶解性有较大的提高，其抗癌活性，抗病毒也有较大的提高。
本发明的制备方法，具有工艺简单，成品收率高的优点。
附图说明
图1为化合物7不同浓度对人微血管内皮细胞(HMVEC)的抑制作用图。
图2为化合物7(1μM)对人微血管内皮细胞(HMVEC)的抑制作用和时间关系图。
图3为酪氨酸激酶受体抑制剂对RTKs蛋白的磷酸化抑制作用图。
具体实施例
一.本发明的化合物的制备
化合物3的合成：
将化合物1(1.51g，0.01mol)和六甲基二硅胺50毫升混合回流1小时，减压蒸馏干溶剂，残余溶解于50毫升的无水乙睛，再加入化合物2(3.18g，0.01mol)搅拌均匀.于0℃下加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(0.7mL，0.03mol).混合物加热回流1小时，冷却至于室温，冷却下缓慢加入20毫升的饱和碳酸氢钠溶液，搅拌后，用二氯甲烷(3×30mL)提取，合并提取液，盐水洗一次，无水硫酸钠干燥.过滤，蒸干，残余硅胶柱层析分离(洗脱液：乙酸乙酯-正己烷1∶3)得化合物3油状液体(3.1g，76％).ESIMS：m/z 410(M+1).
化合物5的合成：
将化合物3(4g，0.01mol)，化合物4(1.7g，0.01mol)于哌啶(0.2mL)混合于150毫升的无水乙醇中，加热回流1小时.冷却到室温，在于0℃静置3小时，过滤，所得固体加热溶解于90毫升的无水乙醇，冷却至0℃ 12小时，过滤的化合物5(4.32g，78％).ESIMS：m/z 559.5(M+1).
化合物7的合成：
将化合物5(5.6g，0.01mol)和N，N-二乙胺基乙二胺(1.16g，0.01mol)混合于100毫升的无水四氢呋喃中，于0℃下加入EDCI(2g，0.01mol).混合物于室温搅拌12小时，倾倒于200毫升0℃水中，用二氯甲烷提取(2×150mL)，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏干得油状物6.将此油状物6和7N的氨气甲醇溶液混合密封，于室温放置7天，过滤析出的固体，少许甲醇洗，真空50℃干燥12小时，得化合物7(2.9g，56％).ESIMS：m/z 531.4(M+1).
化合物9的合成：
将化合物1和(1.51g，0.01mol)溶解于30毫升的DMF中.加入化合物8(1.97g，0.01mol)和无水碳酸钾(4g).混合物于室温搅拌12小时.过滤，滤液减压蒸馏(小于45℃)除去溶剂.残余物硅胶柱层析分离(洗脱液：乙酸乙酯-正己烷1∶3)得化合物9油状液体(1.39g，52％).ESIMS：m/z 268(M+1).
化合物10的合成：
参照化合物5的合成方法得化合物10(收率80％).ESIMS：m/z 417.2(M+1).
化合物11和12的合成：
参照化合物7的合成方法得化合物11(收率80％).ESIMS：m/z 515.5(M+1).和化合物12(收率66％).ESIMS：m/z 473.4(M+1).
化合物13的合成：
将化合物12(0.46g)和L-苹果酸(0.14g)混合于20毫升无水乙醇中加热至全溶解.缓慢冷却到室温，再于0℃ 3小时.得化合物13(0.43g，74％).
二.化合物7不同浓度对人微血管内皮细胞(HMVEC)的抑制作用，如图1所示。
化合物7(1μM)对人微血管内皮细胞(HMVEC)的抑制作用和时间关系，如图2所示。
化合物7对人微血管内皮细胞(human microvascular endothelial cell，HMVEC)的抑制方法：
1：人微血管内皮细胞置于24井的板(1×104cell/well).第二天加入不同浓度的化合物7的DMSO的溶液.四天后收获细胞，用细胞计数仪计数.见图1。
2：人微血管内皮细胞一式四份置于24井的板(1×104cell/well).第二天加入化合物7的1μM DMSO溶液或单纯DMSO.分别在第六，第八，第十天收获细胞，用细胞计数仪计数.见图2。
三.化合物7，化合物13和Sutent的水溶解性对比，结果如下表：
化合物 Sutent 化合物7 化合物13
溶解度mg/mL  25  30  40

Claims (3)

1.一种取代的2-吲哚啉酮衍生物及其盐，其化学结构通式为：
Figure FSB00000540695200011
其中X代表卤素、氢、硝基，以及烷氧基的一种；
R1和R2分别代表氢和烷基的一种；
A代表羟基烷基；或下述结构式的一种
Figure FSB00000540695200012
2.权利要求1所述的取代的2-吲哚啉酮衍生物或其盐，其特征在于，所述的盐为盐酸，磷酸，硫酸，氢溴酸，L一苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或者枸橼酸的盐。
3.一种权利要求1或2所述的取代的2-吲哚啉酮衍生物或其盐在制备治疗抗肿瘤、抗病毒药物中的应用。
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