JP3507124B2 - ベンジリデン誘導体の製造法 - Google Patents
ベンジリデン誘導体の製造法Info
- Publication number
- JP3507124B2 JP3507124B2 JP08443894A JP8443894A JP3507124B2 JP 3507124 B2 JP3507124 B2 JP 3507124B2 JP 08443894 A JP08443894 A JP 08443894A JP 8443894 A JP8443894 A JP 8443894A JP 3507124 B2 JP3507124 B2 JP 3507124B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- substituent
- solution
- mmol
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D291/06—Six-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ベンジリデン誘導体の
新規な製造法に関する。本発明によって製造されるベン
ジリデン誘導体は、ＰＧＥ2、ＬＴＢ4およびＩＬ−１の
産生抑制効果を有する優れた抗炎症剤である。
新規な製造法に関する。本発明によって製造されるベン
ジリデン誘導体は、ＰＧＥ2、ＬＴＢ4およびＩＬ−１の
産生抑制効果を有する優れた抗炎症剤である。
【０００２】
式ＩＩＩ：
【化４】
（式中、Ｒ1およびＲ2は独立して低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲン；ＹはＳＯ2、ＳＯまたはＣ
Ｏ；−Ａ−は置換基を有していてもよい低級アルキレ
ン；−Ｂ−は−ＣＨ2−もしくは−Ｏ−；または−Ａ−
と−Ｂ−は一緒になって置換基を有していてもよいフェ
ニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレ
ンを形成していてもよい；Ｒは水素、置換基を有してい
てもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいアリール、
置換基を有していてもよいアリールアルキル、置換基を
有していてもよいアリールアルキルオキシ、ヘテロ環ま
たはＮ−保護基を表す）で示されるベンジリデン誘導体
には薬学的に有用な化合物が多数含まれている。例え
ば、−Ａ−が−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｂ−が−Ｏ一，ＹがＣ
Ｏ、Ｒが−ＣＨ3、Ｒ1およびＲ2がｔ−ブチルであるベ
ンジリデン化合物が消化管潰瘍などの副作用が少なく、
優れた抗炎症剤であり得ることが指摘されている［サン
ら（Sung J.L. et al.） Drugs of the Future 17(1):
12-14 (1992)；およびウォンら（S.Wong et al.） Agen
ts Actions 37: 90-98 (1992)］。さらに、特願平第５
−２６８６６３号には、インビトロで優れたＰＧＥ2、
ＬＴＢ4およびＩＬ−１産生抑制効果を、インビボで浮
腫抑制作用を示し、胃粘膜の損傷作用が低く、優れた非
ステロイド系抗炎症剤であることが期待される一連のベ
ンジリデン誘導体が開示されている。
ルコキシまたはハロゲン；ＹはＳＯ2、ＳＯまたはＣ
Ｏ；−Ａ−は置換基を有していてもよい低級アルキレ
ン；−Ｂ−は−ＣＨ2−もしくは−Ｏ−；または−Ａ−
と−Ｂ−は一緒になって置換基を有していてもよいフェ
ニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレ
ンを形成していてもよい；Ｒは水素、置換基を有してい
てもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいアリール、
置換基を有していてもよいアリールアルキル、置換基を
有していてもよいアリールアルキルオキシ、ヘテロ環ま
たはＮ−保護基を表す）で示されるベンジリデン誘導体
には薬学的に有用な化合物が多数含まれている。例え
ば、−Ａ−が−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｂ−が−Ｏ一，ＹがＣ
Ｏ、Ｒが−ＣＨ3、Ｒ1およびＲ2がｔ−ブチルであるベ
ンジリデン化合物が消化管潰瘍などの副作用が少なく、
優れた抗炎症剤であり得ることが指摘されている［サン
ら（Sung J.L. et al.） Drugs of the Future 17(1):
12-14 (1992)；およびウォンら（S.Wong et al.） Agen
ts Actions 37: 90-98 (1992)］。さらに、特願平第５
−２６８６６３号には、インビトロで優れたＰＧＥ2、
ＬＴＢ4およびＩＬ−１産生抑制効果を、インビボで浮
腫抑制作用を示し、胃粘膜の損傷作用が低く、優れた非
ステロイド系抗炎症剤であることが期待される一連のベ
ンジリデン誘導体が開示されている。
【０００３】これらベンジリデン誘導体の製造は、従
来、例えば、特願平第５−２６８６６３号に記載の下記
の反応式に従って行われていた。
来、例えば、特願平第５−２６８６６３号に記載の下記
の反応式に従って行われていた。
【化５】
（式中、Ｒは上記定義と同意義であり、Ｒ3はヒドロキ
シ保護基である。）即ち、適当なヒドロキシ保護基Ｒ3
を有する３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド４とγ−スルトン誘導体２とを塩基の存
在下、アルドール反応に付してアルドール付加体５を
得、該アルドール付加体５を、適当な酸の存在下で脱保
護すると同時に脱水反応に付し、目的のベンジリデン誘
導体３'に導く方法である。
シ保護基である。）即ち、適当なヒドロキシ保護基Ｒ3
を有する３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド４とγ−スルトン誘導体２とを塩基の存
在下、アルドール反応に付してアルドール付加体５を
得、該アルドール付加体５を、適当な酸の存在下で脱保
護すると同時に脱水反応に付し、目的のベンジリデン誘
導体３'に導く方法である。
【０００４】
【発明が解決すべき課題】上記の従来法では、最終段階
の脱水反応により、生成物３’が、Ｅ−およびＺ−体の
２種の立体異性体の混合物として得られる。従って、特
定の異性体のみを目的とする場合、混合物を分離しなけ
ればならなかった（例えば、特願平第５−２６８６６３
号の実施例１）。しかし、化合物３’の異性体の分離は
困難であり、面倒な操作を必要とするために、目的物質
を大量に工業生産する方法としては不適当であった。従
って、薬学的に有用な非ステロイド系抗炎症剤の開発を
促進する上でも、化合物ＩＩＩ、特に、化合物ＩＩＩの
目的とする異性体を選択的に製造するための、工業化に
適した製造方法の開発が強く求められていた。
の脱水反応により、生成物３’が、Ｅ−およびＺ−体の
２種の立体異性体の混合物として得られる。従って、特
定の異性体のみを目的とする場合、混合物を分離しなけ
ればならなかった（例えば、特願平第５−２６８６６３
号の実施例１）。しかし、化合物３’の異性体の分離は
困難であり、面倒な操作を必要とするために、目的物質
を大量に工業生産する方法としては不適当であった。従
って、薬学的に有用な非ステロイド系抗炎症剤の開発を
促進する上でも、化合物ＩＩＩ、特に、化合物ＩＩＩの
目的とする異性体を選択的に製造するための、工業化に
適した製造方法の開発が強く求められていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、式ＩＩＩ
で示されるベンジリデン誘導体の所望の異性体を選択的
に製造するための方法を開発すべく鋭意検討した結果、
ある種のキノンメチド体と含窒素異項環化合物とを塩基
の存在下、縮合させることにより、目的の異性体を高純
度かつ高収率で得ることができることを見い出し、本発
明を完成するに至った。
で示されるベンジリデン誘導体の所望の異性体を選択的
に製造するための方法を開発すべく鋭意検討した結果、
ある種のキノンメチド体と含窒素異項環化合物とを塩基
の存在下、縮合させることにより、目的の異性体を高純
度かつ高収率で得ることができることを見い出し、本発
明を完成するに至った。
【０００６】即ち本発明は 式Ｉ：
【化６】
（式中、Ｒ1およびＲ2は独立して低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲン；Ｘは低級アルコキシまたはハ
ロゲンを表す）で示される化合物と、式ＩＩ：
ルコキシまたはハロゲン；Ｘは低級アルコキシまたはハ
ロゲンを表す）で示される化合物と、式ＩＩ：
【化７】
（式中、ＹはＳＯ2、ＳＯまたはＣＯ；−Ａ−は置換基
を有していてもよい低級アルキレン；−Ｂ−は−ＣＨ2
−もしくは−Ｏ−；または−Ａ−と−Ｂ−は一緒になっ
て置換基を有していてもよいフェニレンまたは置換基を
有していてもよい低級アルケニレンを形成していてもよ
い；Ｒは水素、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、置
換基を有していてもよいアリール、置換基を有していて
もよいアリールアルキル、置換基を有していてもよいア
リールアルキルオキシ、ヘテロ環またはＮ−保護基を表
す）で示される化合物を、塩基の存在下で反応させるこ
とからなる、上記の式ＩＩＩで示される化合物の製造方
法を提供するものである。
を有していてもよい低級アルキレン；−Ｂ−は−ＣＨ2
−もしくは−Ｏ−；または−Ａ−と−Ｂ−は一緒になっ
て置換基を有していてもよいフェニレンまたは置換基を
有していてもよい低級アルケニレンを形成していてもよ
い；Ｒは水素、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、置
換基を有していてもよいアリール、置換基を有していて
もよいアリールアルキル、置換基を有していてもよいア
リールアルキルオキシ、ヘテロ環またはＮ−保護基を表
す）で示される化合物を、塩基の存在下で反応させるこ
とからなる、上記の式ＩＩＩで示される化合物の製造方
法を提供するものである。
【０００７】本発明方法によれば、異項環化合物ＩＩを
有機リチウム化合物等の塩基で処理してアニオンを生成
せしめ、該アニオンを、脱離基Ｘが置換したキノンメチ
ド体（４−メチレン−２,５−シクロヘキサジエノン誘
導体）（化合物Ｉ）と反応させて、薬理学的に有用なベ
ンジリデン誘導体ＩＩＩを立体選択的に得ることができ
る。
有機リチウム化合物等の塩基で処理してアニオンを生成
せしめ、該アニオンを、脱離基Ｘが置換したキノンメチ
ド体（４−メチレン−２,５−シクロヘキサジエノン誘
導体）（化合物Ｉ）と反応させて、薬理学的に有用なベ
ンジリデン誘導体ＩＩＩを立体選択的に得ることができ
る。
【０００８】以下に、本明細書中における各用語につい
て説明する。「低級アルキル」とは、Ｃ1−Ｃ8の直鎖ま
たは分岐状アルキル基を意味し、メチル、 エチル、n-
プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチ
ル、t-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、ネオペンチ
ル、s-ペンチル、t-ペンチル、n-ヘキシル、ネオヘキシ
ル、i-ヘキシル、s-ヘキシル、t-ヘキシル、ヘプチル、
オクチルが例示される。中でもＣ1−Ｃ4の直鎖または分
岐状アルキルが好ましい。最も好ましい基は、メチルま
たはエチルである。「低級アルコキシ」とは直鎖状また
は分枝状の炭素数１−６個のアルキルオキシを意味し、
メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n
-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-
ペンチルオキシ、i-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキ
シ、s-ペンチルオキシ、t-ペンチルオキシ、n-ヘキシル
オキシ、ネオヘキシルオキシ、i-ヘキシルオキシ、s-ヘ
キシルオキシ、t-ヘキシルオキシ等が例示される。中で
もＣ1−Ｃ3アルコキシが好ましい。最も好ましい基はメ
トキシである。「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素を意味するが、塩素が好ましい。「低級アル
キレン」とは、Ｃ1−Ｃ5の直鎖状アルカンの両端の炭素
原子から１個づつ水素を除いてできる基であり、メチレ
ン、エチレン、プロピレン等を指し、メチレン、エチレ
ンまたはプロピレンが好ましい。「低級アルケニレン」
とは、Ｃ2−Ｃ5の直鎖状アルケンの両端の炭素原子から
１個づつ水素を除いてできる基であり、ビニレン、プロ
ピニレン等を指す。「置換基を有していてもよいフェニ
レン」における置換基としては、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシを挙げることができる。「置換基を
有していてもよい低級アルキレン」における置換基とし
ては、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシおよびフェニル
を挙げることができるが、該フェニルは置換基を有して
いてもよい。「置換基を有していてもよい低級アルケニ
レン」における置換基としては、低級アルキル、ヒドロ
キシアルキル、アルコキシアルキルおよびフェニルを挙
げることができるが、該フェニルは置換基を有していて
もよい。「ヘテロ環」とは、１−４個のヘテロ原子を有
する基であって、ピリジル、フルフリル、チエニル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリ
ルを例示することができる。
て説明する。「低級アルキル」とは、Ｃ1−Ｃ8の直鎖ま
たは分岐状アルキル基を意味し、メチル、 エチル、n-
プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチ
ル、t-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、ネオペンチ
ル、s-ペンチル、t-ペンチル、n-ヘキシル、ネオヘキシ
ル、i-ヘキシル、s-ヘキシル、t-ヘキシル、ヘプチル、
オクチルが例示される。中でもＣ1−Ｃ4の直鎖または分
岐状アルキルが好ましい。最も好ましい基は、メチルま
たはエチルである。「低級アルコキシ」とは直鎖状また
は分枝状の炭素数１−６個のアルキルオキシを意味し、
メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n
-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-
ペンチルオキシ、i-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキ
シ、s-ペンチルオキシ、t-ペンチルオキシ、n-ヘキシル
オキシ、ネオヘキシルオキシ、i-ヘキシルオキシ、s-ヘ
キシルオキシ、t-ヘキシルオキシ等が例示される。中で
もＣ1−Ｃ3アルコキシが好ましい。最も好ましい基はメ
トキシである。「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素を意味するが、塩素が好ましい。「低級アル
キレン」とは、Ｃ1−Ｃ5の直鎖状アルカンの両端の炭素
原子から１個づつ水素を除いてできる基であり、メチレ
ン、エチレン、プロピレン等を指し、メチレン、エチレ
ンまたはプロピレンが好ましい。「低級アルケニレン」
とは、Ｃ2−Ｃ5の直鎖状アルケンの両端の炭素原子から
１個づつ水素を除いてできる基であり、ビニレン、プロ
ピニレン等を指す。「置換基を有していてもよいフェニ
レン」における置換基としては、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシを挙げることができる。「置換基を
有していてもよい低級アルキレン」における置換基とし
ては、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシおよびフェニル
を挙げることができるが、該フェニルは置換基を有して
いてもよい。「置換基を有していてもよい低級アルケニ
レン」における置換基としては、低級アルキル、ヒドロ
キシアルキル、アルコキシアルキルおよびフェニルを挙
げることができるが、該フェニルは置換基を有していて
もよい。「ヘテロ環」とは、１−４個のヘテロ原子を有
する基であって、ピリジル、フルフリル、チエニル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリ
ルを例示することができる。
【０００９】「シクロアルキル」とは、炭素数３−７個
のシクロアルキルを意味し、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘ
プチル等が例示される。中でもＣ3−Ｃ5シクロアルキ
ル、とりわけシクロプロピルが好ましい。「アリール」
とは、フェニルまたはナフチルを意味し、「置換基を有
していてもよいアリール」における置換基としては、ハ
ロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ基、ト
リフルオロメチルが挙げられ、これらを１以上有してい
てもよい。例えば、フェニル、４−クロルフェニル、４
−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−ニトロ
フェニル、３，４−ジクロルフェニル、３，４−ジメト
キシフェニル、３，４−ジニトロフェニル、１−ナフチ
ルおよび２−ナフチル等が挙げられる。「アリールアル
キル」とは、前記低級アルキル基に前記アリール基が置
換したもので、該「アリールアルキル」における置換基
は、前記「アリール」における置換基と同様である。例
えば、ベンジル、４−クロルベンジル、４−メトキシベ
ンジル、４−メチルベンジル、３，４−ジクロルベンジ
ル、３，４−ジメトキシベンジル、４−ニトロベンジ
ル、２−フェニルエチル、２−（４−クロルフェニル）
エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、１−ナ
フチルメチルおよび２−ナフチルメチルが例示される。
中でもベンジルが好ましい。「アリールアルキルオキ
シ」とは、前記低級アルコキシ基に前記アリール基が置
換したもので、該「アリールアルキルオキシ」における
置換基は、前記「アリール」における置換基と同様であ
る。例えば、ベンジルオキシ、４−クロルベンジルオキ
シ、４−メトキシベンジルオキシ、４−メチルベンジル
オキシ、３，４−ジクロルベンジルオキシ、３，４−ジ
メトキシベンジルオキシ、４−ニトロベンジルオキシ、
２−フェニルエチルオキシ、２−（４−クロルフェニ
ル）エチルオキシ、２−（４−メトキシフェニル）エチ
ルオキシ、１−ナフチルメチルオキシおよび２−ナフチ
ルメチルオキシが例示される。中でもベンジルオキシが
好ましい。「置換基を有していてもよい低級アルキル」
における置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級
アルキルアミノを挙げることができる。本発明における
「Ｎ−保護基」としては、当業者既知のものを用いるこ
とができ、例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジ
ル、３，４−ジメトキシベンジル、４−ニトロベンジ
ル、トリメチルシリル、ジメチルーtert−ブチルシリル
およびジフェニル−tert−ブチルシリルなどを挙げるこ
とができる。
のシクロアルキルを意味し、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘ
プチル等が例示される。中でもＣ3−Ｃ5シクロアルキ
ル、とりわけシクロプロピルが好ましい。「アリール」
とは、フェニルまたはナフチルを意味し、「置換基を有
していてもよいアリール」における置換基としては、ハ
ロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ基、ト
リフルオロメチルが挙げられ、これらを１以上有してい
てもよい。例えば、フェニル、４−クロルフェニル、４
−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−ニトロ
フェニル、３，４−ジクロルフェニル、３，４−ジメト
キシフェニル、３，４−ジニトロフェニル、１−ナフチ
ルおよび２−ナフチル等が挙げられる。「アリールアル
キル」とは、前記低級アルキル基に前記アリール基が置
換したもので、該「アリールアルキル」における置換基
は、前記「アリール」における置換基と同様である。例
えば、ベンジル、４−クロルベンジル、４−メトキシベ
ンジル、４−メチルベンジル、３，４−ジクロルベンジ
ル、３，４−ジメトキシベンジル、４−ニトロベンジ
ル、２−フェニルエチル、２−（４−クロルフェニル）
エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、１−ナ
フチルメチルおよび２−ナフチルメチルが例示される。
中でもベンジルが好ましい。「アリールアルキルオキ
シ」とは、前記低級アルコキシ基に前記アリール基が置
換したもので、該「アリールアルキルオキシ」における
置換基は、前記「アリール」における置換基と同様であ
る。例えば、ベンジルオキシ、４−クロルベンジルオキ
シ、４−メトキシベンジルオキシ、４−メチルベンジル
オキシ、３，４−ジクロルベンジルオキシ、３，４−ジ
メトキシベンジルオキシ、４−ニトロベンジルオキシ、
２−フェニルエチルオキシ、２−（４−クロルフェニ
ル）エチルオキシ、２−（４−メトキシフェニル）エチ
ルオキシ、１−ナフチルメチルオキシおよび２−ナフチ
ルメチルオキシが例示される。中でもベンジルオキシが
好ましい。「置換基を有していてもよい低級アルキル」
における置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級
アルキルアミノを挙げることができる。本発明における
「Ｎ−保護基」としては、当業者既知のものを用いるこ
とができ、例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジ
ル、３，４−ジメトキシベンジル、４−ニトロベンジ
ル、トリメチルシリル、ジメチルーtert−ブチルシリル
およびジフェニル−tert−ブチルシリルなどを挙げるこ
とができる。
【００１０】本発明方法に用いる「塩基」とは、有機リ
チウム化合物であり、例えばn−ブチルリチウム、sec−
ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、フェニルリチ
ウム、リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)およびリ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド(ＬｉＨＭＤＳ)
等を挙ｄげることができる。特にリチウムジイソプロピ
ルアミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドが好ましい。本発明方法は式ＩＩＩで示されるあらゆ
る化合物の製造に適するが、本発明方法を用いて製造す
るに適した薬理学的に有用な化合物として、ＹがＳＯ2
である化合物を挙げることができ、とりわけ(Ｅ)−５−
(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデ
ン)−エチル−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオ
キシドが好ましい。また、式ＩにおいてＸが低級アルコ
キシ、特にメトキシである化合物、および式ＩＩにおい
てＹがＳＯ2である化合物が出発物質として好ましい。
チウム化合物であり、例えばn−ブチルリチウム、sec−
ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、フェニルリチ
ウム、リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)およびリ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド(ＬｉＨＭＤＳ)
等を挙ｄげることができる。特にリチウムジイソプロピ
ルアミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドが好ましい。本発明方法は式ＩＩＩで示されるあらゆ
る化合物の製造に適するが、本発明方法を用いて製造す
るに適した薬理学的に有用な化合物として、ＹがＳＯ2
である化合物を挙げることができ、とりわけ(Ｅ)−５−
(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデ
ン)−エチル−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオ
キシドが好ましい。また、式ＩにおいてＸが低級アルコ
キシ、特にメトキシである化合物、および式ＩＩにおい
てＹがＳＯ2である化合物が出発物質として好ましい。
【００１１】以下に本発明を詳しく説明する。なお、以
下の方法は特定の化合物について述べられているが、こ
れらは単なる例にすぎず、適当な出発物質を用いること
により、式ＩＩＩで示される任意の化合物を製造するこ
とができることは、当業者ならば容易に理解し得ること
である。第１工程 出発物質であるキノンメチド(又は４−置換メチレン−
２,６−ジ−tert−ブチル−２,５−シクロヘキサジエン
−１−オン)（化合物Ｉ)は、例えば、当業者既知の以下
の方法で製造される。Ｘがハロゲンである化合物Ｉは、
例えば、特開平３−２１５４５２に記載の方法に従い、
また、Ｘが低級アルコキシである化合物Ｉは、例えば、
Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.,３５,３７１４−３７１７(１９７０)に
記載の方法に従い、下記の反応式により製造することが
できる。
下の方法は特定の化合物について述べられているが、こ
れらは単なる例にすぎず、適当な出発物質を用いること
により、式ＩＩＩで示される任意の化合物を製造するこ
とができることは、当業者ならば容易に理解し得ること
である。第１工程 出発物質であるキノンメチド(又は４−置換メチレン−
２,６−ジ−tert−ブチル−２,５−シクロヘキサジエン
−１−オン)（化合物Ｉ)は、例えば、当業者既知の以下
の方法で製造される。Ｘがハロゲンである化合物Ｉは、
例えば、特開平３−２１５４５２に記載の方法に従い、
また、Ｘが低級アルコキシである化合物Ｉは、例えば、
Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.,３５,３７１４−３７１７(１９７０)に
記載の方法に従い、下記の反応式により製造することが
できる。
【化８】
３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンズアル
デヒド６をトリエチルアミンの存在下、メタンスルホニ
ルクロリドと処理して４−クロロメチレン−２,６−ジ
−tert−ブチル−２,５−シクロヘキサジエン−１−オ
ン(化合物１a)を得る。また、化合物６を常法によりア
セタール体７とした後、加熱すれば、容易に４−アルコ
キシメチレン−２,６−ジ−tert−ブチル−２,５−シク
ロヘキサジエン−１−オン（化合物１bおよび１c；Ｒ4
はそれぞれＭeおよびＥt）を得ることができる。
デヒド６をトリエチルアミンの存在下、メタンスルホニ
ルクロリドと処理して４−クロロメチレン−２,６−ジ
−tert−ブチル−２,５−シクロヘキサジエン−１−オ
ン(化合物１a)を得る。また、化合物６を常法によりア
セタール体７とした後、加熱すれば、容易に４−アルコ
キシメチレン−２,６−ジ−tert−ブチル−２,５−シク
ロヘキサジエン−１−オン（化合物１bおよび１c；Ｒ4
はそれぞれＭeおよびＥt）を得ることができる。
【００１２】第２工程：化合物Ｉと化合物ＩＩの反応
【化９】
まず、化合物２に塩基、特に有機リチウム化合物を反応
させてアニオンを発生させる。この反応には、通常、当
該技術分野で用いられる有機リチウム試剤、例えばn−
ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチル
リチウム、フェニルリチウム、ＬＤＡおよびＬｉＨＭＤ
Ｓ等を用いることができる。反応はエーテル、テトラヒ
ドロフラン(ＴＨＦ)、ジメトキシエタン、ジオキサン等
のエーテル系溶媒中、又はn−ヘキサン，ベンゼン、ト
ルエン等の炭化水素溶媒中、ヘキサメチルホスホラミド
あるいはテトラメチルエチレンジアミン等の共存下に行
うことができるが、好ましくはＴＨＦ単独溶媒中で行
う。工程１で得たキノンメチド（例えば化合物１a−c）
を、化合物２のアニオンに対して０.１〜２等量、好ま
しくは０.５〜１当量用い、温度−１００〜５０℃、好
ましくは−７０〜０℃で反応させる。得られた反応生成
物を適当な酸（塩酸等の無機酸またはp−トルエンスル
ホン酸等の有機酸）で処理すると、目的化合物３が得ら
れる。
させてアニオンを発生させる。この反応には、通常、当
該技術分野で用いられる有機リチウム試剤、例えばn−
ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチル
リチウム、フェニルリチウム、ＬＤＡおよびＬｉＨＭＤ
Ｓ等を用いることができる。反応はエーテル、テトラヒ
ドロフラン(ＴＨＦ)、ジメトキシエタン、ジオキサン等
のエーテル系溶媒中、又はn−ヘキサン，ベンゼン、ト
ルエン等の炭化水素溶媒中、ヘキサメチルホスホラミド
あるいはテトラメチルエチレンジアミン等の共存下に行
うことができるが、好ましくはＴＨＦ単独溶媒中で行
う。工程１で得たキノンメチド（例えば化合物１a−c）
を、化合物２のアニオンに対して０.１〜２等量、好ま
しくは０.５〜１当量用い、温度−１００〜５０℃、好
ましくは−７０〜０℃で反応させる。得られた反応生成
物を適当な酸（塩酸等の無機酸またはp−トルエンスル
ホン酸等の有機酸）で処理すると、目的化合物３が得ら
れる。
【００１３】以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明
するが、これらは本発明を限定するものではない。
するが、これらは本発明を限定するものではない。
【実施例】製造例１
４−クロロメチレン−２,６−ジ−tert−ブ
チル−２,５−シクロヘキサジエン−１−オン(１a)
チル−２,５−シクロヘキサジエン−１−オン(１a)
【化１０】
３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンズアル
デヒド６(７.０２g,３０mmol)の塩化メチレン溶液(７０
ml)中にトリエチルアミン(８.３６ml,６０mmol)を加
え、次いで塩化メタンスルホニル(４.７ml,６０mmol)を
添加して５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃
縮して粗生成物１aを得た。本生成物は精製することな
く次の反応に使用した。収量８.１５６g。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm：１.２８(９Ｈ,s),１.３２(９
Ｈ,s),６.８１(１Ｈ,d,Ｊ＝２.４Ｈz),７.４２(１Ｈ,d,
Ｊ＝２.４Ｈz)
デヒド６(７.０２g,３０mmol)の塩化メチレン溶液(７０
ml)中にトリエチルアミン(８.３６ml,６０mmol)を加
え、次いで塩化メタンスルホニル(４.７ml,６０mmol)を
添加して５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃
縮して粗生成物１aを得た。本生成物は精製することな
く次の反応に使用した。収量８.１５６g。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm：１.２８(９Ｈ,s),１.３２(９
Ｈ,s),６.８１(１Ｈ,d,Ｊ＝２.４Ｈz),７.４２(１Ｈ,d,
Ｊ＝２.４Ｈz)
【００１４】製造例２ ２,６−ジ−tert−ブチル−４
−メトキシメチレン−２,５−シクロヘキサジエン−１
−オン(１ｂ）
−メトキシメチレン−２,５−シクロヘキサジエン−１
−オン(１ｂ）
【化１１】
化合物６（２３.４g,０.１mol)、オルトギ酸メチル(６
０ml)、無水メタノール(６０ml)を無水キシレン(６０m
l)中に順次加え、更に塩化アンモニウム２gを添加して
反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し
て約１５０mlを常圧下で留去した。残留物に無水キシレ
ン(２００ml)を添加して反応混合物を室温まで冷却し、
綿栓濾過により塩化アンモニウムを濾別した。濾液をＤ
ien−Ｓtark氏脱水装置に４Ａモレキュラーシーブスを
装着して２４時間加熱還流した後、反応液を減圧下に濃
縮し、得られた褐色の結晶性残渣を石油エーテルとリグ
ロイン混液より再結晶し、目的化合物１bを得た。収量
２０.３２g(８２％)；mp１３７−１３９℃。 ＮＭＲ(d6−アセトン)δppm:１.６１(９Ｈ,s),１.６４
(９Ｈ,s),４.４３(３Ｈ,s),３.６８(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２
Ｈz),７.７６−７.８２(２Ｈ,m)
０ml)、無水メタノール(６０ml)を無水キシレン(６０m
l)中に順次加え、更に塩化アンモニウム２gを添加して
反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し
て約１５０mlを常圧下で留去した。残留物に無水キシレ
ン(２００ml)を添加して反応混合物を室温まで冷却し、
綿栓濾過により塩化アンモニウムを濾別した。濾液をＤ
ien−Ｓtark氏脱水装置に４Ａモレキュラーシーブスを
装着して２４時間加熱還流した後、反応液を減圧下に濃
縮し、得られた褐色の結晶性残渣を石油エーテルとリグ
ロイン混液より再結晶し、目的化合物１bを得た。収量
２０.３２g(８２％)；mp１３７−１３９℃。 ＮＭＲ(d6−アセトン)δppm:１.６１(９Ｈ,s),１.６４
(９Ｈ,s),４.４３(３Ｈ,s),３.６８(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２
Ｈz),７.７６−７.８２(２Ｈ,m)
【００１５】製造例３ ２,６−ジ−tert−ブチル−４
−エトキシメチレン−２,５−シクロヘキサジエン−１
−オン(１c) 製造例２と同様の方法により化合物６(２３.４g,０.１m
ol)、オルトギ酸エチル(６０ml)、無水エタノール(６０
ml)、塩化アンモニウム(２g)を無水キシレン(６０ml)中
で反応させ、反応混合物を同様処理して目的化合物１c
を得た。収量２２.０１g(８４％)。mp１１４−１１７
℃。 ＮＭＲ(d6−アセトン)δppm:１.６１(９Ｈ,s),１.６４
(９Ｈ,s),１.７５(３Ｈ,t,Ｊ＝７.０Ｈz),４.６９(２
Ｈ,q,Ｊ＝７.０Ｈz),３.６８(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),
７.７６−７.８２(２Ｈ,m)
−エトキシメチレン−２,５−シクロヘキサジエン−１
−オン(１c) 製造例２と同様の方法により化合物６(２３.４g,０.１m
ol)、オルトギ酸エチル(６０ml)、無水エタノール(６０
ml)、塩化アンモニウム(２g)を無水キシレン(６０ml)中
で反応させ、反応混合物を同様処理して目的化合物１c
を得た。収量２２.０１g(８４％)。mp１１４−１１７
℃。 ＮＭＲ(d6−アセトン)δppm:１.６１(９Ｈ,s),１.６４
(９Ｈ,s),１.７５(３Ｈ,t,Ｊ＝７.０Ｈz),４.６９(２
Ｈ,q,Ｊ＝７.０Ｈz),３.６８(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),
７.７６−７.８２(２Ｈ,m)
【００１６】実施例１ (Ｅ)-５-(３,５-ジ-tert-ブチ
ル-４-ヒドロキシベンジリデン)-２-エチル-１,２-イソ
チアゾリジン-１,１-ジオキシド(３a)の合成(Ａ)
ル-４-ヒドロキシベンジリデン)-２-エチル-１,２-イソ
チアゾリジン-１,１-ジオキシド(３a)の合成(Ａ)
【化１２】
n−ブチルリチウムのn−ヘキサン溶液(１.６８Ｍ，３９
ml，６６mmol)に氷冷、撹拌下にジイソプロピルアミン
(１０.５８ml，７３mmol)を２０分間で滴下する。滴下
終了後、更に１５分間撹拌した。得られたＬＤＡ溶液を
−７８℃に冷却し、ＴＨＦ(６０ml)とＨＭＰＡ(１２ml)
を加えて得た溶液にＮ−エチル−１,２−イソチアゾリ
ジン−１,１−ジオキシド(２a)(４.４７g,３０mmol)の
ＴＨＦ(３０ml)溶液を−７０〜−６５℃で滴下した。反
応液を更に−７０℃で３０分間撹拌した後、製造例１で
得た粗製の４−クロロメチレン−２,６−ジ−tert−ブ
チル−２,５−シクロヘキサジエン−１−オン(１a)(３
０mmol)のＴＨＦ(３０ml)溶液を−７０〜−６５℃で滴
下した。反応液を−７０℃で３０分、次いで室温で１時
間撹拌した後、２Ｎ−ＨＣl(４０ml)を含む氷水に注
ぎ、酢酸エチル(３５０ml)で２回抽出した。酢酸エチル
層を水(５０ml)で３回、次いで飽和食塩水(５０ml)で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去した。得られた残渣(１２.７３g)はトルエン(１５０m
l)に溶かし、p−ＴsＯＨ水和物(１.８７g,９.８mmol)を
添加して３０分間加熱還流した後、反応液を希炭酸水素
ナトリウム水溶液(１００ml)中に投入し、酢酸エチル
(３００ml)で抽出した。有機層を水(１５０ml)、次いで
飽和食塩水(１５０ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグフィー(トルエン:酢酸エチル＝２:
１)で精製し、ジクロロメタンとジイソプロピルエーテ
ルの混液より結晶化することにより目的化合物(３a)を
得た。収量１.８６g(１７％)；mp１３５−１３７℃。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm:１.２９(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈ
z),１.４５(１８Ｈ,s),３.０７−３.１９(４Ｈ,m),３.
２８(２Ｈ,q,Ｊ＝７.２Ｈz),５.５０(１Ｈ,s),７.２４
−７.２６(３Ｈ,m) 元素分析値（Ｃ20Ｈ31ＮＯ3Ｓ） 計算値 Ｃ,６５.７１;Ｈ,８.５５;Ｎ,３.８３;Ｓ,８.
７７ 実測値 Ｃ,６５.６５;Ｈ,８.４３;Ｎ,３.８５;Ｓ,８.
７８
ml，６６mmol)に氷冷、撹拌下にジイソプロピルアミン
(１０.５８ml，７３mmol)を２０分間で滴下する。滴下
終了後、更に１５分間撹拌した。得られたＬＤＡ溶液を
−７８℃に冷却し、ＴＨＦ(６０ml)とＨＭＰＡ(１２ml)
を加えて得た溶液にＮ−エチル−１,２−イソチアゾリ
ジン−１,１−ジオキシド(２a)(４.４７g,３０mmol)の
ＴＨＦ(３０ml)溶液を−７０〜−６５℃で滴下した。反
応液を更に−７０℃で３０分間撹拌した後、製造例１で
得た粗製の４−クロロメチレン−２,６−ジ−tert−ブ
チル−２,５−シクロヘキサジエン−１−オン(１a)(３
０mmol)のＴＨＦ(３０ml)溶液を−７０〜−６５℃で滴
下した。反応液を−７０℃で３０分、次いで室温で１時
間撹拌した後、２Ｎ−ＨＣl(４０ml)を含む氷水に注
ぎ、酢酸エチル(３５０ml)で２回抽出した。酢酸エチル
層を水(５０ml)で３回、次いで飽和食塩水(５０ml)で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去した。得られた残渣(１２.７３g)はトルエン(１５０m
l)に溶かし、p−ＴsＯＨ水和物(１.８７g,９.８mmol)を
添加して３０分間加熱還流した後、反応液を希炭酸水素
ナトリウム水溶液(１００ml)中に投入し、酢酸エチル
(３００ml)で抽出した。有機層を水(１５０ml)、次いで
飽和食塩水(１５０ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグフィー(トルエン:酢酸エチル＝２:
１)で精製し、ジクロロメタンとジイソプロピルエーテ
ルの混液より結晶化することにより目的化合物(３a)を
得た。収量１.８６g(１７％)；mp１３５−１３７℃。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm:１.２９(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈ
z),１.４５(１８Ｈ,s),３.０７−３.１９(４Ｈ,m),３.
２８(２Ｈ,q,Ｊ＝７.２Ｈz),５.５０(１Ｈ,s),７.２４
−７.２６(３Ｈ,m) 元素分析値（Ｃ20Ｈ31ＮＯ3Ｓ） 計算値 Ｃ,６５.７１;Ｈ,８.５５;Ｎ,３.８３;Ｓ,８.
７７ 実測値 Ｃ,６５.６５;Ｈ,８.４３;Ｎ,３.８５;Ｓ,８.
７８
【００１７】実施例２ ３aの合成(Ｂ)および（Ｃ）
【化１３】
（１）方法Ｂによる化合物３ａの合成
n−ブチルリチウムのn−ヘキサン溶液(１.６０Ｍ，１２
５ml，０.２mol)に氷冷、撹拌下にジイソプロピルアミ
ン(２９.７２ml，０.２１mol)を２０分間で滴下し、滴
下終了後更に１５分間撹拌した。調製したＬＤＡの反応
液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ(３２０ml)を加えた後、
Ｎ−エチル−１,２−イソチアゾリジン１,１−ジオキシ
ド(２a)(２９.８４g,０.２mol)のＴＨＦ(６０ml)溶液を
−７０〜−６５℃で滴下した。反応液を更に−７０℃で
３０分間撹拌した後、２,６−ジ−tert−ブチル−４−
メトキシメチレン−２,５−シクロヘキサジエン−１−
オン(１b)(２４.８g,０.１mol)のＴＨＦ(６０ml)溶液を
−７０〜−６５℃で滴下した。反応温度を−３０℃にま
で上げ、２.５時間撹拌した後、反応液を２Ｎ−ＨＣl
(２２６ml)を含む氷水に注ぎ酢酸エチル(５００ml)で２
回抽出した。有機層を水(２００ml)、次いで飽和食塩水
(２００ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒
を減圧留去した。得られた残渣(４８.７７g)をジクロロ
メタンとジイソプロピルエーテルの混液より結晶化する
ことにより目的化合物(３a)を得た。収量３０.２g(８３
％)。
５ml，０.２mol)に氷冷、撹拌下にジイソプロピルアミ
ン(２９.７２ml，０.２１mol)を２０分間で滴下し、滴
下終了後更に１５分間撹拌した。調製したＬＤＡの反応
液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ(３２０ml)を加えた後、
Ｎ−エチル−１,２−イソチアゾリジン１,１−ジオキシ
ド(２a)(２９.８４g,０.２mol)のＴＨＦ(６０ml)溶液を
−７０〜−６５℃で滴下した。反応液を更に−７０℃で
３０分間撹拌した後、２,６−ジ−tert−ブチル−４−
メトキシメチレン−２,５−シクロヘキサジエン−１−
オン(１b)(２４.８g,０.１mol)のＴＨＦ(６０ml)溶液を
−７０〜−６５℃で滴下した。反応温度を−３０℃にま
で上げ、２.５時間撹拌した後、反応液を２Ｎ−ＨＣl
(２２６ml)を含む氷水に注ぎ酢酸エチル(５００ml)で２
回抽出した。有機層を水(２００ml)、次いで飽和食塩水
(２００ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒
を減圧留去した。得られた残渣(４８.７７g)をジクロロ
メタンとジイソプロピルエーテルの混液より結晶化する
ことにより目的化合物(３a)を得た。収量３０.２g(８３
％)。
【００１８】（２）方法Ｃによる化合物３ａの合成
上記（１）に記載の方法Ｂにおいて、塩基ＬＤＡの代わ
りにＬｉＨＭＤＳを使用した。化合物２ａ（７.６２５
ｇ；５１.１mmol）のＴＨＦ溶液（５０ml）中に氷冷、
撹拌下、ＬiＨＭＤＳ（１.０Ｍ，ＴＨＦ溶液）（５６.
２ml，５６.２mmol）を滴下した後、反応液を室温で３
０分間撹拌した。次いで、化合物１ｂ（６.３５ｇ；２
５.５mmol）のＴＨＦ溶液（６０ml）を−５５℃〜−４
８℃に冷却、撹拌下、上記反応液に滴下した後、反応温
度を徐々に上昇させ、約１時間で室温に達するよう調節
した。反応終了後、反応生成物を（１）に記載の方法と
全く同様に処理して目的化合物３ａを得た。収量５.０
ｇ（５４％）。
りにＬｉＨＭＤＳを使用した。化合物２ａ（７.６２５
ｇ；５１.１mmol）のＴＨＦ溶液（５０ml）中に氷冷、
撹拌下、ＬiＨＭＤＳ（１.０Ｍ，ＴＨＦ溶液）（５６.
２ml，５６.２mmol）を滴下した後、反応液を室温で３
０分間撹拌した。次いで、化合物１ｂ（６.３５ｇ；２
５.５mmol）のＴＨＦ溶液（６０ml）を−５５℃〜−４
８℃に冷却、撹拌下、上記反応液に滴下した後、反応温
度を徐々に上昇させ、約１時間で室温に達するよう調節
した。反応終了後、反応生成物を（１）に記載の方法と
全く同様に処理して目的化合物３ａを得た。収量５.０
ｇ（５４％）。
【００１９】実施例３ ３aの合成(Ｄ）
【化１４】
ｎ−ブチルリチウムのn−ヘキサン溶液(１.６０Ｍ，３
１ml，５０mmol)に氷冷、撹拌下にジイソプロピルアミ
ン(７.４３ml，５２.５mmol)を２０分間で滴下し、滴下
終了後更に１５分間撹拌した。調製したＬＤＡの反応液
を−７８℃に冷却しＴＨＦ(８０ml)を加えた後、Ｎ−エ
チル−１,２−イソチアゾリジン１,１−ジオキシド(２
a)(７.４６g,５０mmol)ＴＨＦ(１５ml)溶液を−７０〜
−６５℃で滴下した。反応液を更に−７０℃で３０分間
撹拌した後、２,６−ジ−tert−ブチル−４−エトキシ
メチレン−２,５−シクロヘキサジエン−１−オン(１c)
(６.５６g,２５mmol)のＴＨＦ(１５ml)の溶液を−７０
〜−６５℃で滴下した。反応温度を−３０℃にまで上げ
４.０時間撹拌した後反応液を１Ｎ−ＨＣl(１３０ml)を
含む氷水に注ぎ酢酸エチル(３００ml)で２回抽出した。
有機層を水(１００ml)、次いで飽和食塩水(２００ml)で
洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣(１３.８g)をジクロロメタンとジイソ
プロピルエーテルの混液より結晶化することにより目的
化合物(３a)を得た。収量６.０１g(６６％)。
１ml，５０mmol)に氷冷、撹拌下にジイソプロピルアミ
ン(７.４３ml，５２.５mmol)を２０分間で滴下し、滴下
終了後更に１５分間撹拌した。調製したＬＤＡの反応液
を−７８℃に冷却しＴＨＦ(８０ml)を加えた後、Ｎ−エ
チル−１,２−イソチアゾリジン１,１−ジオキシド(２
a)(７.４６g,５０mmol)ＴＨＦ(１５ml)溶液を−７０〜
−６５℃で滴下した。反応液を更に−７０℃で３０分間
撹拌した後、２,６−ジ−tert−ブチル−４−エトキシ
メチレン−２,５−シクロヘキサジエン−１−オン(１c)
(６.５６g,２５mmol)のＴＨＦ(１５ml)の溶液を−７０
〜−６５℃で滴下した。反応温度を−３０℃にまで上げ
４.０時間撹拌した後反応液を１Ｎ−ＨＣl(１３０ml)を
含む氷水に注ぎ酢酸エチル(３００ml)で２回抽出した。
有機層を水(１００ml)、次いで飽和食塩水(２００ml)で
洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣(１３.８g)をジクロロメタンとジイソ
プロピルエーテルの混液より結晶化することにより目的
化合物(３a)を得た。収量６.０１g(６６％)。
【００２０】実施例４ (Ｅ)−５−(３,５−ジ−tert−
ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−メチル−
１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(３b)の
合成
ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−メチル−
１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(３b)の
合成
【化１５】
n−ブチルリチウムのn−ヘキサン溶液(１.６０Ｍ，３９
ml，６６mmol)に氷冷、撹拌下にジイソプロピルアミン
(９.３４ml，７２mmol)を２０分間で滴下した。滴下終
了後、更に１５分間撹拌した。調製したＬＤＡの反応液
を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ(１６０ml)を加えた後、Ｎ
−メチル−１,２−イソチアゾリジン１,１−ジオキシド
(２b)(８.９６g,６０mmol)のＴＨＦ(４０ml)溶液を−７
０〜−６５℃で滴下した。反応液を更に−７０℃で３０
分間撹拌した後、２,６−ジ−tert−ブチル−４−メト
キシメチレン２,５−シクロヘキサジエン−１−オン(１
b)(７.４５g,３０mmol)のＴＨＦ(４０ml)溶液を−７０
〜−６５℃で滴下した。反応温度を−７０℃で１時間撹
拌した後、反応液を１Ｎ−ＨＣl(１７０ml)を含む氷水
に注ぎ酢酸エチル(３００ml)で２回抽出した。有機層を
水(２００ml)、次いで飽和食塩水(２００ml)で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得ら
れた残渣(１７.８g)にトルエン(３５０ml)とp−ＴsＯＨ
水和物(３.７０g,１９.５mmol)を添加して１２５℃(浴
温)で３０分間加熱撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液(１５０ml)中に投入して酢酸エチル
(１５０ml)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液(１５０ml)、水(１００ml)、次いで飽和食塩水
(１００ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に留去した。得られた残渣をジクロロメタン
とジイソプロピルエーテルより結晶化することにより目
的化合物(３b)を得た。収量７.３１g(６９％)；mp.１６
８−１７０℃。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm:１.４５(１８Ｈ,s),２.７６(３
Ｈ,s),３.０７〜３.１８(２Ｈ,m),３.２０〜３.３２(２
Ｈ,m),５.５１(１Ｈ,s),７.２３〜７.２９(３Ｈ,m） 元素分析値(Ｃ19Ｈ29ＮＯ3Ｓ) 計算値:Ｃ,６５.７１;Ｈ,８.５５;Ｎ,３.８３;Ｓ,８.７
７ 実測値:Ｃ,６５.６５;Ｈ,８.４３;Ｎ,３.８５;Ｓ,８.７
８
ml，６６mmol)に氷冷、撹拌下にジイソプロピルアミン
(９.３４ml，７２mmol)を２０分間で滴下した。滴下終
了後、更に１５分間撹拌した。調製したＬＤＡの反応液
を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ(１６０ml)を加えた後、Ｎ
−メチル−１,２−イソチアゾリジン１,１−ジオキシド
(２b)(８.９６g,６０mmol)のＴＨＦ(４０ml)溶液を−７
０〜−６５℃で滴下した。反応液を更に−７０℃で３０
分間撹拌した後、２,６−ジ−tert−ブチル−４−メト
キシメチレン２,５−シクロヘキサジエン−１−オン(１
b)(７.４５g,３０mmol)のＴＨＦ(４０ml)溶液を−７０
〜−６５℃で滴下した。反応温度を−７０℃で１時間撹
拌した後、反応液を１Ｎ−ＨＣl(１７０ml)を含む氷水
に注ぎ酢酸エチル(３００ml)で２回抽出した。有機層を
水(２００ml)、次いで飽和食塩水(２００ml)で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得ら
れた残渣(１７.８g)にトルエン(３５０ml)とp−ＴsＯＨ
水和物(３.７０g,１９.５mmol)を添加して１２５℃(浴
温)で３０分間加熱撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液(１５０ml)中に投入して酢酸エチル
(１５０ml)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液(１５０ml)、水(１００ml)、次いで飽和食塩水
(１００ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に留去した。得られた残渣をジクロロメタン
とジイソプロピルエーテルより結晶化することにより目
的化合物(３b)を得た。収量７.３１g(６９％)；mp.１６
８−１７０℃。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm:１.４５(１８Ｈ,s),２.７６(３
Ｈ,s),３.０７〜３.１８(２Ｈ,m),３.２０〜３.３２(２
Ｈ,m),５.５１(１Ｈ,s),７.２３〜７.２９(３Ｈ,m） 元素分析値(Ｃ19Ｈ29ＮＯ3Ｓ) 計算値:Ｃ,６５.７１;Ｈ,８.５５;Ｎ,３.８３;Ｓ,８.７
７ 実測値:Ｃ,６５.６５;Ｈ,８.４３;Ｎ,３.８５;Ｓ,８.７
８
【００２１】実施例５ ２−シクロプロピル−５−(３,
５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）
−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(３c)
の合成
５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）
−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(３c)
の合成
【化１６】
実施例２（１）の方法に準じ、n−ブチルリチウムのn−
ヘキサン溶液(１.６０Ｍ,１２.５ml,２０mmol)、ジイソ
プロピルアミン(２.９７ml,２１mmol)より、ＬＤＡ溶液
を調製し、ＴＨＦ(２０ml)を添加した後、Ｎ−シクロプ
ロピル−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド
(２c)(３.２２g,２０mmol)のＴＨＦ溶液(１０ml)及び化
合物１b(２.４８g,１０mmol)のＴＨＦ溶液(１０ml)を順
次反応させ、反応混合物を同様に処理して目的化合物３
cを得た。収量２.５７g(６８％)；mp.２０２−２０４
℃。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm:０.６８−０.９０(４Ｈ,m),１.
４４(１８Ｈ,s),２.２８−２.４０(１Ｈ,m),３.０８(２
Ｈ,dt,Ｊ＝２.６,６.７Ｈz),３.３６(２Ｈ,t,Ｊ＝６.７
Ｈz),５.５１(１Ｈ,s),７.２０−７.２５(３Ｈ,m) 元素分析値(Ｃ21Ｈ31ＮＯ3Ｓ) 計算値 Ｃ,６６.８１;Ｈ,８.２８;Ｎ,３.７１;Ｓ,８.
４９ 実測値 Ｃ,６６.７６;Ｈ,８.０３;Ｎ,３.７２;Ｓ,８.
４１
ヘキサン溶液(１.６０Ｍ,１２.５ml,２０mmol)、ジイソ
プロピルアミン(２.９７ml,２１mmol)より、ＬＤＡ溶液
を調製し、ＴＨＦ(２０ml)を添加した後、Ｎ−シクロプ
ロピル−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド
(２c)(３.２２g,２０mmol)のＴＨＦ溶液(１０ml)及び化
合物１b(２.４８g,１０mmol)のＴＨＦ溶液(１０ml)を順
次反応させ、反応混合物を同様に処理して目的化合物３
cを得た。収量２.５７g(６８％)；mp.２０２−２０４
℃。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm:０.６８−０.９０(４Ｈ,m),１.
４４(１８Ｈ,s),２.２８−２.４０(１Ｈ,m),３.０８(２
Ｈ,dt,Ｊ＝２.６,６.７Ｈz),３.３６(２Ｈ,t,Ｊ＝６.７
Ｈz),５.５１(１Ｈ,s),７.２０−７.２５(３Ｈ,m) 元素分析値(Ｃ21Ｈ31ＮＯ3Ｓ) 計算値 Ｃ,６６.８１;Ｈ,８.２８;Ｎ,３.７１;Ｓ,８.
４９ 実測値 Ｃ,６６.７６;Ｈ,８.０３;Ｎ,３.７２;Ｓ,８.
４１
【００２２】実施例６ ５−(３,５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−メトキシ−１,
２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(３d)の合成
−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−メトキシ−１,
２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(３d)の合成
【化１７】
実施例２（１）の方法に準じ、n−ブチルリチウムのn−
ヘキサン溶液(１.６０Ｍ,１２.５ml,２０mmol)及びジイ
ソプロピルアミン(２.９７ml,２１mmol)よりＬＤＡ溶液
を調製し、ＴＨＦ(２０ml)を添加した後、Ｎ−メトキシ
−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(２d)
(３.０２g,２０mmol)のＴＨＦ溶液(１０ml)、化合物１b
(２.４８g,１０mmol)のＴＨＦ溶液(１０ml)を順次反応
させ、反応混合物を同様に処理して目的化合物３dを得
た。収量２.４６g(６７％)；mp.１６６−１６８℃。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm:１.４５(１８Ｈ,s),３.１１(２
Ｈ,dt,Ｊ＝２.８,７.０Ｈz),３.６６(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈ
z),３.８１(３Ｈ,s),５.５５(１Ｈ,s),７.２５−７.３
５(３Ｈ,m) 元素分析値(Ｃ19Ｈ29ＮＯ4Ｓ) 計算値 Ｃ,６２.１０;Ｈ,７.９５;Ｎ,３.８１;Ｓ,８.
７２ 実測値 Ｃ,６１.９０;Ｈ,７.８８;Ｎ,３.９１;Ｓ,８.
６７
ヘキサン溶液(１.６０Ｍ,１２.５ml,２０mmol)及びジイ
ソプロピルアミン(２.９７ml,２１mmol)よりＬＤＡ溶液
を調製し、ＴＨＦ(２０ml)を添加した後、Ｎ−メトキシ
−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(２d)
(３.０２g,２０mmol)のＴＨＦ溶液(１０ml)、化合物１b
(２.４８g,１０mmol)のＴＨＦ溶液(１０ml)を順次反応
させ、反応混合物を同様に処理して目的化合物３dを得
た。収量２.４６g(６７％)；mp.１６６−１６８℃。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm:１.４５(１８Ｈ,s),３.１１(２
Ｈ,dt,Ｊ＝２.８,７.０Ｈz),３.６６(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈ
z),３.８１(３Ｈ,s),５.５５(１Ｈ,s),７.２５−７.３
５(３Ｈ,m) 元素分析値(Ｃ19Ｈ29ＮＯ4Ｓ) 計算値 Ｃ,６２.１０;Ｈ,７.９５;Ｎ,３.８１;Ｓ,８.
７２ 実測値 Ｃ,６１.９０;Ｈ,７.８８;Ｎ,３.９１;Ｓ,８.
６７
【００２３】実施例７ (Ｅ)−５−(３,５−ジ−tert−
ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−フェニル
−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(３e)
の合成
ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−フェニル
−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(３e)
の合成
【化１８】
実施例２（１）の方法に準じ、n−ブチルリチウムのn−
ヘキサン溶液(１.６０Ｍ,１２.５ml,２０mmol)及びジイ
ソプロピルアミン(２.９７ml,２１mmol)よりＬＤＡ溶液
を調製し、ＴＨＦ(２０ml)を添加した後、Ｎ−フェニル
−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(２e)
(３.９５g,２０mmol)のＴＨＦ溶液(２０ml)、及び化合
物１b(２.４８g,１０mmol)のＴＨＦ溶液(１０ml)を順次
反応させ、反応混合物を同様に処理して目的化合物３e
を得た。収量２.２７g(５５％)；mp.１９５−１９６
℃。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm:１.４７(１８Ｈ,s),３.３１(２
Ｈ,d,t,Ｊ＝２.６,６.６Ｈz),３.８０(２Ｈ,t,Ｊ＝６.
６Ｈz),５.５４(１Ｈ,s),７.１７−７.２６(３Ｈ,m) 元素分析値(Ｃ24Ｈ31ＮＯ3Ｓ) 計算値 Ｃ,６９.７０;Ｈ,７.５６;Ｎ,３.３９;Ｓ,７.
７５ 実測値 Ｃ,６９.６８;Ｈ,７.４７;Ｎ,３.３２;Ｓ,７.
７１
ヘキサン溶液(１.６０Ｍ,１２.５ml,２０mmol)及びジイ
ソプロピルアミン(２.９７ml,２１mmol)よりＬＤＡ溶液
を調製し、ＴＨＦ(２０ml)を添加した後、Ｎ−フェニル
−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(２e)
(３.９５g,２０mmol)のＴＨＦ溶液(２０ml)、及び化合
物１b(２.４８g,１０mmol)のＴＨＦ溶液(１０ml)を順次
反応させ、反応混合物を同様に処理して目的化合物３e
を得た。収量２.２７g(５５％)；mp.１９５−１９６
℃。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm:１.４７(１８Ｈ,s),３.３１(２
Ｈ,d,t,Ｊ＝２.６,６.６Ｈz),３.８０(２Ｈ,t,Ｊ＝６.
６Ｈz),５.５４(１Ｈ,s),７.１７−７.２６(３Ｈ,m) 元素分析値(Ｃ24Ｈ31ＮＯ3Ｓ) 計算値 Ｃ,６９.７０;Ｈ,７.５６;Ｎ,３.３９;Ｓ,７.
７５ 実測値 Ｃ,６９.６８;Ｈ,７.４７;Ｎ,３.３２;Ｓ,７.
７１
【００２４】実施例８ (Ｅ)−４−(３，５−ジ−tert
−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−メチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−オキサジン
−３−オン（３ｆ）の合成
−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−メチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−オキサジン
−３−オン（３ｆ）の合成
【化１９】
実施例２（１）の方法に準じ、ｎ−ブチルリチウムのｎ
−ヘキサン溶液１.６３Ｍ，１７４ml，２８３.６mmol）
及びジイソプロピルアミン（３７.８ml，２８３.５mmo
l）より調製したＬＤＡ溶液中（ＴＨＦ７１０ml）に、
化合物１ｂ（３１.１ｇ，２７０mmol）のＴＨＦ溶液
（２００ml）及び化合物４ａ（２６.８ｇ，１０８mmo
l）のＴＨＦ溶液（３００ml）を−５０〜−５５℃に冷
却、撹拌下に順次滴下した後、反応液の温度を徐々に昇
温させて約１.５時間で室温に達する様調節した。反応
液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１.２ｌ）で処理
し、酢酸エチル（１.２ｌ）で抽出した。酢酸エチル抽
出層を水洗（１ｌ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１）の
混液にて溶出する画分より目的化合物３ｆ（Drugs of t
he Future 17巻 (1号), 12−14 (1992) に開示の公知化
合物）を得た。収量１５.１９ｇ（４２％）；ｍｐ１７
４−１７６℃。 ＩＲ（ＫＢr）cm-1：３２２３,１６４２,１５７４,１４
３７,１１９４ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.４５（１８Ｈ,ｓ,２×tＢ
u）,３.０４（２Ｈ,ｄｔ,Ｊ＝２.２,６.０Ｈz,ＣＨ2）,
３.３５（３Ｈ,ｓ,ＣＨ3）,４.２０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.
０Ｈz,ＣＨ2）,５.４５（１Ｈ,ｓ,ＯＨ）,７.３２（２
Ｈ,ｓ,２×ＡrＨ）,７.７６（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝２.２Ｈz,Ｃ
Ｈ） 元素分析値（Ｃ20Ｈ29ＮＯ3） 計算値 Ｃ，７２.４７：Ｈ，８.８２：Ｎ，４.２３ 実測値 Ｃ，７２.４３：Ｈ，８.８６：Ｎ，４.２９
−ヘキサン溶液１.６３Ｍ，１７４ml，２８３.６mmol）
及びジイソプロピルアミン（３７.８ml，２８３.５mmo
l）より調製したＬＤＡ溶液中（ＴＨＦ７１０ml）に、
化合物１ｂ（３１.１ｇ，２７０mmol）のＴＨＦ溶液
（２００ml）及び化合物４ａ（２６.８ｇ，１０８mmo
l）のＴＨＦ溶液（３００ml）を−５０〜−５５℃に冷
却、撹拌下に順次滴下した後、反応液の温度を徐々に昇
温させて約１.５時間で室温に達する様調節した。反応
液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１.２ｌ）で処理
し、酢酸エチル（１.２ｌ）で抽出した。酢酸エチル抽
出層を水洗（１ｌ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１）の
混液にて溶出する画分より目的化合物３ｆ（Drugs of t
he Future 17巻 (1号), 12−14 (1992) に開示の公知化
合物）を得た。収量１５.１９ｇ（４２％）；ｍｐ１７
４−１７６℃。 ＩＲ（ＫＢr）cm-1：３２２３,１６４２,１５７４,１４
３７,１１９４ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.４５（１８Ｈ,ｓ,２×tＢ
u）,３.０４（２Ｈ,ｄｔ,Ｊ＝２.２,６.０Ｈz,ＣＨ2）,
３.３５（３Ｈ,ｓ,ＣＨ3）,４.２０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.
０Ｈz,ＣＨ2）,５.４５（１Ｈ,ｓ,ＯＨ）,７.３２（２
Ｈ,ｓ,２×ＡrＨ）,７.７６（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝２.２Ｈz,Ｃ
Ｈ） 元素分析値（Ｃ20Ｈ29ＮＯ3） 計算値 Ｃ，７２.４７：Ｈ，８.８２：Ｎ，４.２３ 実測値 Ｃ，７２.４３：Ｈ，８.８６：Ｎ，４.２９
【００２５】実施例９ (Ｅ)−６−(３，５−ジ−tert
−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−メチル
−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−１，３，２−チアオキサジ
ン−１，１−ジオキシド（３ｇ）の合成
−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−メチル
−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−１，３，２−チアオキサジ
ン−１，１−ジオキシド（３ｇ）の合成
【化２０】
実施例２（１）の方法に準じ、ｎ−ブチルリチウム
（１.６０Ｍ，１２.５ml，２０mmol）及びジイソプロピ
ルアミン（２.９７ml，２１mmol）よりＬＤＡ溶液を調
製し、ＴＨＦ（２０ml）を添加後、化合物４ｂ（３.０
３ｇ，２０mmol）のＴＨＦ溶液（１０ml）及び化合物１
ｂ（２.４８ｇ，１０mmol）のＴＨＦ溶液（１０ml）を
順次反応させ、反応混合物を同様に処理して目的化合物
３ｇを得た。収量２.３１ｇ（６３％）；ｍｐ２１５−
２１６.５℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.４４（１８Ｈ，ｓ,２×Ｂ
ut）,３.００（３Ｈ,ｓ,ＣＨ3）,３.２６−３.３２（２
Ｈ,ｍ,ＣＨ2）,４.１２−４.１７（２Ｈ,ｍ,ＣＨ2）,
５.４９（１Ｈ,ｓ,ＯＨ）,７.１５（２Ｈ，ｓ,Ａr−
Ｈ）,７.５５（１Ｈ,broad,ＣＨ） 元素分析値（Ｃ19Ｈ29ＮＯ4Ｓ） 計算値 Ｃ,６２.１０；Ｈ,７.９５；Ｎ,３.８１；Ｓ,
８.７２ 実測値 Ｃ,６２.０３；Ｈ,７.９１；Ｎ,３.９２；Ｓ,
８.５１
（１.６０Ｍ，１２.５ml，２０mmol）及びジイソプロピ
ルアミン（２.９７ml，２１mmol）よりＬＤＡ溶液を調
製し、ＴＨＦ（２０ml）を添加後、化合物４ｂ（３.０
３ｇ，２０mmol）のＴＨＦ溶液（１０ml）及び化合物１
ｂ（２.４８ｇ，１０mmol）のＴＨＦ溶液（１０ml）を
順次反応させ、反応混合物を同様に処理して目的化合物
３ｇを得た。収量２.３１ｇ（６３％）；ｍｐ２１５−
２１６.５℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.４４（１８Ｈ，ｓ,２×Ｂ
ut）,３.００（３Ｈ,ｓ,ＣＨ3）,３.２６−３.３２（２
Ｈ,ｍ,ＣＨ2）,４.１２−４.１７（２Ｈ,ｍ,ＣＨ2）,
５.４９（１Ｈ,ｓ,ＯＨ）,７.１５（２Ｈ，ｓ,Ａr−
Ｈ）,７.５５（１Ｈ,broad,ＣＨ） 元素分析値（Ｃ19Ｈ29ＮＯ4Ｓ） 計算値 Ｃ,６２.１０；Ｈ,７.９５；Ｎ,３.８１；Ｓ,
８.７２ 実測値 Ｃ,６２.０３；Ｈ,７.９１；Ｎ,３.９２；Ｓ,
８.５１
【００２６】実施例１０ (Ｅ)−５−(３，４−ジ−ter
t−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−(４−
メトキシベンジル)−１，２−イソチアゾリジン−１，
１−ジオキシド（３ｈ）の合成
t−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−(４−
メトキシベンジル)−１，２−イソチアゾリジン−１，
１−ジオキシド（３ｈ）の合成
【化２１】
実施例２（１）の方法に準じ、ｎ−ブチルリチウムのｎ
−ヘキサン溶液（１.６０Ｍ，８１ml，０.１３０mol）
及びジイソプロピルアミン（１８.５ml，０.１３２mo
l）よりＬＤＡ溶液を調製し、ＴＨＦ（８０ml）を加
え、化合物２ｆ（２８.９８ｇ，０.１２０mol）のＴＨ
Ｆ溶液（１２０ml）及び化合物１ｂ（１５ｇ，６０mmo
l）のＴＨＦ溶液（１２０ml）を順次反応させ、反応混
合物を同様に処理して目的化合物３ｈを得た。収量２
５.５５ｇ（９３％）；ｍｐ１８９−１９２℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.４４（１８Ｈ,ｓ,２×Ｂ
ut）,３.０３−３.１８（４Ｈ,ｍ,２×ＣＨ2）,３.８１
（３Ｈ,ｓ,ＯＭｅ）,４.１６（２Ｈ,ｓ,ＣＨ2）,５.５
０（１Ｈ,ｓ,ＯＨ）,６.８８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,
２×Ａr−Ｈ）,７.２４−７.２７（５Ｈ，ｍ,４×Ａr−
Ｈ＋ＣＨ） 元素分析値（Ｃ26Ｈ35ＮＯ4Ｓ） 計算値 Ｃ,６８.２４；Ｈ,７.７１；Ｎ,３.０６；Ｓ,
７.０１ 実測値 Ｃ,６８.０８；Ｈ,７.７０；Ｎ,３.０８；Ｓ,
６.９６
−ヘキサン溶液（１.６０Ｍ，８１ml，０.１３０mol）
及びジイソプロピルアミン（１８.５ml，０.１３２mo
l）よりＬＤＡ溶液を調製し、ＴＨＦ（８０ml）を加
え、化合物２ｆ（２８.９８ｇ，０.１２０mol）のＴＨ
Ｆ溶液（１２０ml）及び化合物１ｂ（１５ｇ，６０mmo
l）のＴＨＦ溶液（１２０ml）を順次反応させ、反応混
合物を同様に処理して目的化合物３ｈを得た。収量２
５.５５ｇ（９３％）；ｍｐ１８９−１９２℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.４４（１８Ｈ,ｓ,２×Ｂ
ut）,３.０３−３.１８（４Ｈ,ｍ,２×ＣＨ2）,３.８１
（３Ｈ,ｓ,ＯＭｅ）,４.１６（２Ｈ,ｓ,ＣＨ2）,５.５
０（１Ｈ,ｓ,ＯＨ）,６.８８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,
２×Ａr−Ｈ）,７.２４−７.２７（５Ｈ，ｍ,４×Ａr−
Ｈ＋ＣＨ） 元素分析値（Ｃ26Ｈ35ＮＯ4Ｓ） 計算値 Ｃ,６８.２４；Ｈ,７.７１；Ｎ,３.０６；Ｓ,
７.０１ 実測値 Ｃ,６８.０８；Ｈ,７.７０；Ｎ,３.０８；Ｓ,
６.９６
【００２７】
【発明の効果】本発明方法によれば、非ステロイド系抗
炎症剤等、様々な有用な化合物を含むベンジリデン誘導
体の、任意の目的化合物を効率良く製造することがで
き、新規な医薬品等の工業生産を可能とし、研究および
医薬開発等に大いに貢献し得る。
炎症剤等、様々な有用な化合物を含むベンジリデン誘導
体の、任意の目的化合物を効率良く製造することがで
き、新規な医薬品等の工業生産を可能とし、研究および
医薬開発等に大いに貢献し得る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 281/18 Ｃ０７Ｄ 281/18
291/00 291/00
291/04 291/04
291/06 291/06
(72)発明者 鎌田 進
兵庫県宝塚市光が丘１−18−14
(56)参考文献 特開 平６−211819（ＪＰ，Ａ)
特開 平３−215452（ＪＰ，Ａ)
特開 平２−78671（ＪＰ，Ａ)
特開 平２−4729（ＪＰ，Ａ)
特開 昭62−42977（ＪＰ，Ａ)
特開 昭61−257967（ＪＰ，Ａ)
特開 昭58−79944（ＪＰ，Ａ)
国際公開92／12966（ＷＯ，Ａ１)
梅本照雄，ＦＩＴＳ−２または−３ｉ
試薬を利用したトリフルオロメチル化合
物合成の新手法，日本化学会誌，1985
年，ＮＯ．11，第2146−2154頁
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 275/00
C07D 265/00
C07D 291/00
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＢＩＯＳＩＳ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＷＰＩＤ
Ｓ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は独立して低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲン；Ｘは低級アルコキシまたはハ
ロゲンを表す）で示される化合物と、式ＩＩ： 【化２】 （式中、ＹはＳＯ2、ＳＯまたはＣＯ；−Ａ−は置換基
を有していてもよい低級アルキレン；−Ｂ−は−ＣＨ2
−もしくは−Ｏ−；または−Ａ−と−Ｂ−は一緒になっ
て置換基を有していてもよいフェニレンまたは置換基を
有していてもよい低級アルケニレンを形成していてもよ
い；Ｒは水素、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、置
換基を有していてもよいアリール、置換基を有していて
もよいアリールアルキル、置換基を有していてもよいア
リールアルキルオキシ、ヘテロ環またはＮ−保護基を表
す）で示される化合物とを、塩基の存在下で反応させる
ことからなる式ＩＩＩ： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、−Ａ−、−Ｂ−およびＲは上記
定義と同意義である）で示される化合物の製造方法。 - 【請求項２】 Ｘが低級アルコキシである請求項１記載
の製造方法。 - 【請求項３】 Ｘがメトキシである請求項１記載の製造
方法。 - 【請求項４】 ＹがＳＯ2である請求項１記載の製造方
法。 - 【請求項５】 塩基が有機リチウム化合物である請求項
１記載の方法。 - 【請求項６】 塩基がリチウムジイソプロピルアミドま
たはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである請
求項５記載の方法。
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08443894A JP3507124B2 (ja) | 1993-05-26 | 1994-04-22 | ベンジリデン誘導体の製造法 |
| TW083104536A TW290539B (ja) | 1993-05-26 | 1994-05-19 | |
| US08/246,494 US5463052A (en) | 1993-05-26 | 1994-05-20 | Method for producing benzylidene derivatives |
| EP94303687A EP0626377B1 (en) | 1993-05-26 | 1994-05-23 | Method for producing benzylidene derivatives |
| AT94303687T ATE182589T1 (de) | 1993-05-26 | 1994-05-23 | Verfahren zur herstellung von benzyliden- derivaten |
| DK94303687T DK0626377T3 (da) | 1993-05-26 | 1994-05-23 | Fremgangsmåde til fremstilling af benzylidenderivater |
| DE69419662T DE69419662T2 (de) | 1993-05-26 | 1994-05-23 | Verfahren zur Herstellung von Benzyliden-Derivaten |
| ES94303687T ES2137323T3 (es) | 1993-05-26 | 1994-05-23 | Procedimiento de preparacion de derivados de bencilideno. |
| CA002124136A CA2124136C (en) | 1993-05-26 | 1994-05-24 | Method for producing benzylidene derivatives |
| HU9401569A HU217088B (hu) | 1993-05-26 | 1994-05-25 | Eljárás benzilidénszármazékok előállítására |
| KR1019940011338A KR100326788B1 (ko) | 1993-05-26 | 1994-05-25 | 벤질리덴유도체의제조방법 |
| NO941934A NO303117B1 (no) | 1993-05-26 | 1994-05-25 | FremgangsmÕte for fremstilling av benzylidenderivater |
| AU63351/94A AU674739B2 (en) | 1993-05-26 | 1994-05-26 | Method for producing benzylidene derivatives |
| CN94105933A CN1044238C (zh) | 1993-05-26 | 1994-05-26 | 制备亚苄基衍生物的方法 |
| GR990402561T GR3031470T3 (en) | 1993-05-26 | 1999-10-08 | Method for producing benzylidene derivatives. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12390993 | 1993-05-26 | ||
| JP5-123909 | 1993-05-26 | ||
| JP08443894A JP3507124B2 (ja) | 1993-05-26 | 1994-04-22 | ベンジリデン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0741470A JPH0741470A (ja) | 1995-02-10 |
| JP3507124B2 true JP3507124B2 (ja) | 2004-03-15 |
Family
ID=26425484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08443894A Expired - Fee Related JP3507124B2 (ja) | 1993-05-26 | 1994-04-22 | ベンジリデン誘導体の製造法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5463052A (ja) |
| EP (1) | EP0626377B1 (ja) |
| JP (1) | JP3507124B2 (ja) |
| KR (1) | KR100326788B1 (ja) |
| CN (1) | CN1044238C (ja) |
| AT (1) | ATE182589T1 (ja) |
| AU (1) | AU674739B2 (ja) |
| CA (1) | CA2124136C (ja) |
| DE (1) | DE69419662T2 (ja) |
| DK (1) | DK0626377T3 (ja) |
| ES (1) | ES2137323T3 (ja) |
| GR (1) | GR3031470T3 (ja) |
| HU (1) | HU217088B (ja) |
| NO (1) | NO303117B1 (ja) |
| TW (1) | TW290539B (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6906093B2 (en) | 1995-06-07 | 2005-06-14 | Sugen, Inc. | Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease |
| US6147106A (en) * | 1997-08-20 | 2000-11-14 | Sugen, Inc. | Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease |
| US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
| US20040067531A1 (en) * | 1997-08-20 | 2004-04-08 | Sugen, Inc. | Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds |
| US6531502B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-03-11 | Sugen, Inc. | 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase |
| AR034118A1 (es) * | 2000-02-15 | 2004-02-04 | Sugen Inc | Compuestos de 2-indolinonas sustituidas con pirroles inhibidoras de proteinquinasas; sus composiciones farmaceuticas e intermediarios de sintesis |
| AR042586A1 (es) * | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
| CA2462950A1 (en) | 2001-10-10 | 2003-04-17 | Sugen, Inc. | 3-[4-(substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
| EP1928454B1 (en) | 2005-05-10 | 2014-09-24 | Intermune, Inc. | Pyridone derivatives for modulating stress-activated protein kinase system |
| DE102007052891A1 (de) * | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Evonik Degussa Gmbh | Verfahren zur Stabilisierung von olefinisch ungesättigten Monomeren |
| EP2296653B1 (en) | 2008-06-03 | 2016-01-27 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
| DE102009002514A1 (de) * | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Evonik Degussa Gmbh | Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,4-Chinonmethiden |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| DE102013204950A1 (de) | 2013-03-20 | 2014-09-25 | Evonik Industries Ag | Verfahren und Zusammensetzung zur Inhibierung der Polymerisation von Cyclopentadienverbindungen |
| CN110452216B (zh) | 2014-04-02 | 2022-08-26 | 英特穆恩公司 | 抗纤维化吡啶酮类 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4892870A (en) * | 1988-08-01 | 1990-01-09 | Biofor, Ltd. | Oxaza heterocycles and pharmaceutical compositions containing same |
| US5093363A (en) * | 1989-08-22 | 1992-03-03 | Shionogi & Co., Ltd. | 2,4,6-substituted phenol derivatives |
| TW224461B (ja) * | 1990-09-18 | 1994-06-01 | Ciba Geigy Ag | |
| CA2078790C (en) * | 1991-01-21 | 1998-10-06 | Susumu Kamata | 3-benzylidene-1-carbamoyl-2-pyrrolidone analogues |
| DK0595546T3 (da) * | 1992-10-28 | 1996-04-15 | Shionogi & Co | Benzylidenderivater |
-
1994
- 1994-04-22 JP JP08443894A patent/JP3507124B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-19 TW TW083104536A patent/TW290539B/zh active
- 1994-05-20 US US08/246,494 patent/US5463052A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-23 AT AT94303687T patent/ATE182589T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-23 DE DE69419662T patent/DE69419662T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-23 ES ES94303687T patent/ES2137323T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-23 DK DK94303687T patent/DK0626377T3/da active
- 1994-05-23 EP EP94303687A patent/EP0626377B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-24 CA CA002124136A patent/CA2124136C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-25 KR KR1019940011338A patent/KR100326788B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-25 HU HU9401569A patent/HU217088B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-25 NO NO941934A patent/NO303117B1/no unknown
- 1994-05-26 CN CN94105933A patent/CN1044238C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-26 AU AU63351/94A patent/AU674739B2/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-10-08 GR GR990402561T patent/GR3031470T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 梅本照雄，ＦＩＴＳ−２または−３ｉ試薬を利用したトリフルオロメチル化合物合成の新手法，日本化学会誌，１９８５年，ＮＯ．１１，第２１４６−２１５４頁 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1044238C (zh) | 1999-07-21 |
| NO303117B1 (no) | 1998-06-02 |
| KR100326788B1 (ko) | 2002-06-20 |
| EP0626377B1 (en) | 1999-07-28 |
| DE69419662D1 (de) | 1999-09-02 |
| AU6335194A (en) | 1994-12-01 |
| AU674739B2 (en) | 1997-01-09 |
| DE69419662T2 (de) | 2000-01-27 |
| HUT70841A (en) | 1995-11-28 |
| CA2124136C (en) | 2004-07-27 |
| ATE182589T1 (de) | 1999-08-15 |
| CN1099751A (zh) | 1995-03-08 |
| ES2137323T3 (es) | 1999-12-16 |
| GR3031470T3 (en) | 2000-01-31 |
| CA2124136A1 (en) | 1994-11-27 |
| TW290539B (ja) | 1996-11-11 |
| DK0626377T3 (da) | 2000-02-21 |
| HU217088B (hu) | 1999-11-29 |
| HU9401569D0 (en) | 1994-08-29 |
| JPH0741470A (ja) | 1995-02-10 |
| EP0626377A1 (en) | 1994-11-30 |
| NO941934D0 (no) | 1994-05-25 |
| NO941934L (no) | 1994-11-28 |
| US5463052A (en) | 1995-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3507124B2 (ja) | ベンジリデン誘導体の製造法 | |
| JP3051076B2 (ja) | 複素環式−環式アミン誘導体合成のための中間体 | |
| SU1124888A3 (ru) | Способ получени производных 5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов в виде рацемата или оптически активного изомера в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли | |
| JPH08504431A (ja) | 除草剤 | |
| JP2005529855A (ja) | Ｃｂ１−アンタゴニスト作用、アゴニスト作用または部分アゴニスト作用を有するチアゾール誘導体 | |
| HU227492B1 (en) | Intermediates for the preparation of agents having antifungal activity, processes for the preparation thereof | |
| WO1992019604A1 (fr) | Nouveau derive d'isoxazole et sel de ce derive | |
| EP0757670B1 (en) | Benzamide derivatives as vasopressin antagonists | |
| HU199809B (en) | Process for producing aminomethyl-4,5-dihydroisoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5418230A (en) | Benzylidene derivatives | |
| EP0374041B1 (fr) | Médicaments à base de dérivés de la benzothiazolamine-2, dérivés et leur préparation | |
| EP1928869B1 (en) | Chemical process | |
| JP2001064282A (ja) | イミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物およびその塩の製造方法 | |
| JPH066570B2 (ja) | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造法 | |
| JP2728357B2 (ja) | ベンジリデン誘導体 | |
| JP4551763B2 (ja) | ３，４−ジクロロ−ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドの製造方法 | |
| US5482916A (en) | Thiadiazole derivatives and herbicide compositions containing same | |
| JP3618815B2 (ja) | クロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法 | |
| AU2004200091B2 (en) | Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use | |
| JPH0657683B2 (ja) | 光学活性アミノ酸誘導体 | |
| JPH05262696A (ja) | アセト酢酸誘導体の製造法 | |
| EP0625973B1 (fr) | Procede de preparation de derives d'amino-2 nitro-4 benzothiazole et intermediaires | |
| JP3029720B2 (ja) | Ｌ−システイン誘導体の製造法 | |
| JPS6229577A (ja) | オキサゾリジン誘導体 | |
| JPH0912558A (ja) | １，２，４−トリアゾリウム及び１，２，４−トリアゾリンの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20031218 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071226 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081226 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091226 Year of fee payment: 6 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |