WO2005118543A1 - キナーゼ阻害薬およびその用途 - Google Patents

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WO2005118543A1
WO2005118543A1 PCT/JP2005/010120 JP2005010120W WO2005118543A1 WO 2005118543 A1 WO2005118543 A1 WO 2005118543A1 JP 2005010120 W JP2005010120 W JP 2005010120W WO 2005118543 A1 WO2005118543 A1 WO 2005118543A1
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substituent
compound
inhibitor
hydrocarbon group
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Toshio Yoshizawa
Kazuyuki Ohmoto
Koji Ogawa
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to kinase inhibitors useful as pharmaceuticals, particularly c Jun N-terminal kinase (c
  • Adenosine triphosphate (ATP) power Amino acid residues such as phosphate to tyrosine, serine, threonine, or histidine on proteins.
  • These protein kinases are involved in cell division, cell differentiation, cell death (apoptosis), changes in cell motility and cytoskeletal structure, regulation of DNA replication, transcription, splicing and translation, endoplasmic reticulum and Golgi apparatus membrane and cell Wide range of protein transport to the outer space, nuclear import and export of proteins, metabolic reactions, etc.! ⁇ Indispensable for cell function.
  • Eukaryotic protein kinases are based on structural and functional characteristics.
  • AGC groups For example, cyclic nucleotide-dependent and phosphorylated lipid-dependent proteins such as PKA, PKG, and PKC
  • CaMK group for example, Ca 2+ Z calmodulin kinase such as CaMK
  • CMGC group for example, cyclin-dependent protein kinase such as CDK, MAPK, GSK-3
  • PTK group For example, protein tyrosine kinases such as SRC, EGFR, etc .
  • Others For example, it is classified into 5 groups such as other kinases such as MEK, Raf, TGFR, LIMK, etc.
  • the AGC and CaMK groups include serine Z threonine residues near arginine and lysine, and C A group of MGCs phosphorylate the serine Z threonine residue of the proline rich domain.
  • the PTK group phosphorylates tyrosine residues. It is known that the PTK group has a “receptor type”, which is a receptor for cell growth factor, and a “non-receptor type”, which is representative of oncogene products contained in RNA tumor viruses.
  • kinases can phosphorylate serine Z threonine or tyrosine residues, and some kinases phosphorylate both serine Z threonine and tyrosine residues. If you can do that, it is sometimes called dual-specificity kinase.
  • PTKs protein tyrosine kinases
  • Receptor type is sometimes referred to as receptor ostium synthase (RTK).
  • Growth factors such as epidermal growth factor (EGF)
  • EGF epidermal growth factor
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • EGFR has also been implicated as a factor in the growth of epithelial cysts in polycystic kidney [Du, J., Amer. J. Physiol., 269 (2 Pt 1), 487 (1995); Nauta , J., Pediatric Res., 37 (6), 755 (1995); Gattone, VH, Developmental Biology, 169 (2), 504 (1995); Wilson, PD, Eur. J. Cell Biol, 61 (1). , 131 (1993)].
  • FGFR a receptor for fibroblast growth factor (FGF), flk 1ZKDR and fit-1, receptors for endothelial cell growth factor (VEGF), and platelet-derived growth factor (PDGF) Receptors such as PDGFR are also classified as RTKs.
  • FGF fibroblast growth factor
  • VEGF endothelial cell growth factor
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • RTKs New blood vessels for tumor growth
  • angiogenesis a process known as angiogenesis
  • FGF and VEGF are known to stimulate angiogenesis.
  • tie-1 and tie-2 have been reported to be involved in angiogenesis [Sato, TN, Nature, 376, 70 (1995)].
  • RTKs include colon stimulating factor receptor, nerve growth factor receptor (trkA, trkB and trkC), insulin receptor, insulin-like growth factor receptor, hepatocyte growth factor receptor and erythropoietin-producing hepatocytes ( EP H) is known.
  • non-receptor type protein tyrosine kinases are present in the cytoplasm and cell nucleus and are involved in various signal pathways.
  • the important molecules are thought to be the eight Src families, Src, Fyn, Lyn, Yes, Lck, Fgr, Hck and Blk [Schwartzberg, PL, Oncogene, 17, 1463 (1998)].
  • Src activity is upregulated in breast, colon ( ⁇ 90%), spleen (> 90%) and liver (> 90%) tumors, and Src antisense is It has also been shown to inhibit cell growth [Staley, CA, Cell Growth Differentiation, 8, 269 (1997)].
  • antisense of Src has also been shown to reduce angiogenesis [Ellis, LM, J. Biol. Chem., 273, 1052 (1998)].
  • Src has been reported to be involved in the function of osteoclasts [Soriano, P., Cell, 64, 693 (1991); Boyce, B.F "J. Clin., Invest. , 90, 1 622 (1992); Missbach, M., Bone, 24, 437 (1999)].
  • Lck and ZAP-70 are molecules that are mainly expressed in T cells and natural killer ( ⁇ ) cells, and that these “non-receptor type” protein tyrosine kinases are important for the immune system. Suggested [Myers, M., Current Pharm. Design, 3, 4 73 (1997)].
  • mitogen is a protein kinase that phosphorylates serine Z threonine residue.
  • MAP -activated protein
  • the MAP kinase group consists of two strains, stress-activated protein kinase (SAPK) and mitogen-activated protein kinase (M APK). These kinases are involved in cellular responses to a variety of stimuli, including growth factors, chemicals, osmotic stress, radiation, bacterial infection, and various cytokins.
  • MAP kinases are activated by being phosphorylated twice by upstream kinases such as Thr and Tyr forces of the Thr-Xaa-Tyr motif MAP kinase kinases MEKs (MKKs).
  • MEKs are activated by the upstream, more than 30 known MAP kinase kinase kinases.
  • 12 different MAP kinase molecules have been identified in mammalian cells, RU
  • the most studied MAP kinases in mammalian cells are ERKlZ2, p38 (SAPK2), and c-Jun N-terminal kinase (JNK).
  • Cyclin-dependent kinases such as cdc2Z cyclin B, cdk2Z cyclin A, cdk2Z cyclin E and cdk4Z cyclin D are serine Z threonine kinases that control cell division of mammalian cells. It has been reported that activation of these kinases is frequently observed in human tumor cells [Garrett, MD, Current Opin. Genetics DeveL, 9, 104 (1999); Webster, KR, Exp. Opin. . Invest. Drugs, 7, 865 (1998)
  • Protein kinases 8, B and C are also important serine Z threonine kinases. Each of these kinases may also be referred to as PKA / cyclic AMP-dependent protein kinase, PKB / Akt, PKC, and the like.
  • protein phosphorylation abnormalities are widely known to be involved in the pathogenesis of many diseases, for example, cancer, and immune, neurological and metabolic disorders.
  • RTKs such as EGFR and PDGFR
  • tyrosine kinases that constitutively produce active forms are known to exist in many cancer cells [Druker, Nat. Med. ., 2, 561 (1996)].
  • protein serine / threon kinase gene deficiencies are associated with myotonic dystrophy and several diseases, such as cancer, and Aln's disease (Sanpei, Biochem. Biophvs. Res. Com mun., 212, 341 (1995); Sperber, Neurosci. Lett., 197, 149 (1995); Grammas, Neuro biol. Aging, 16, 563 (1995); Govoni, Ann. NY Acad. Sci., 777, 332 (1996)].
  • a protein kinase inhibitor is considered to be useful for the treatment of the above-mentioned diseases caused by abnormal protein phosphorylation.
  • protein kinases particularly MAP kinase is involved in various immune and inflammatory responses, so that a drug that inhibits its activation may be a therapeutic agent for a wide variety of diseases.
  • JNK a type of MAP kinase
  • c Jun is a component of the transcription factor AP-1, and its N-terminus is known to be specifically phosphorylated by JNK.
  • compounds that inhibit the activity of JNK include metabolic diseases (eg, diabetes (type I diabetes, type II diabetes (insulin-resistant diabetes, insulin-lowering diabetes)), hyperlipidemia, Other insulin-resistant diseases, etc.), inflammatory diseases (eg, rhinitis, pharyngitis, bronchitis, pneumonia, pleurisy, bronchial asthma, chronic emphysema, pulmonary fibrosis, inflammatory bowel disease, acute splenitis, chronic knee inflammation) , Adult respiratory distress syndrome, chronic thyroiditis, autoimmune gastritis, etc.), scleroderma, deep lupus erythematosus, Graves' disease, autoimmune neutropenia, thrombocytopenia, myasthenia gravis, Multiple myeloma, acute myeloblastic leukemia, chronic sarcoma, chronic myeloid leukemia Disease, metastatic melanoma, positron sarcoma, wasting disease
  • metabolic diseases
  • Ar an and Ar bh each represent an aromatic group which may have a substituent, and the BaH ring may have a substituent.
  • the x aH and Y aH are the same or different and each is a bond or oxygen atom or the like
  • R aH and R bH are the same or different and each is a halogen
  • a compound represented by an atom or a hydrocarbon group, and ReH represents a hydroxy group, a carboxyl group, or the like (however, symbols in the group are extracted only where necessary) is useful as a JNK inhibitor. There is a description (see Patent Document 1).
  • R Q is a hydrogen atom, a force containing C 16 alkyl, C 1-6 alkyl alkoxy, C 1-6 alkylamino, or the like, or a base composed of these
  • R 1Q is a hydrogen atom
  • a group containing or consisting of halogen, nitro, etc. is selected from the group consisting of n
  • n Q represents an integer of 0 to 3.
  • JNK inhibitory activity especially JNK2 or NK3 inhibitory activity, and are cerebral ischemic disease or central nervous system disease It is described as being useful for the treatment of (see Patent Document 2).
  • Patent Document 1 JP 2003-137785 A
  • Patent Document 2 International Publication No.03Z091249 pamphlet
  • a kinase inhibitor which is useful as a preventive and / or therapeutic agent for various diseases including metabolic diseases and inflammatory diseases and has excellent effects, long-lasting properties and oral absorbability, and especially JNK inhibitor There is an eager need for drug development.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find compounds that can serve as therapeutic agents for various diseases by suppressing the kinase activity of JNK, and as a result, the compound represented by the general formula (I)
  • the present inventors have found that they have an inhibitory action, particularly a JNK inhibitory action, and completed the present invention.
  • the present invention provides:
  • A is an amino group which may have a substituent
  • ring A 1 represents a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent.
  • D represents a substituent
  • a C 1-4 alkylene group may be represented by E Represents a protected !, may! /, An amino group which may have a hydroxyl group or a substituent.
  • Ring A 1 is a compound of according to claim 2, wherein a nitrogen-containing heterocyclic ring containing an additional at least one nitrogen atom in addition to nitrogen atom may also be titled substituted.
  • a ring A 1 is a substituted group, it is also good ⁇ piperazine or pyrazole compound of the range 3 wherein claims.
  • R 1A and R 3A each independently represent a hydrogen atom or a C 18 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, and R 1G has a substituent, and also I represents the unsaturated ring-shaped hydrocarbon group or substituted! / ⁇ be due! ⁇ monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group,
  • R 5A is optionally substituted C1-8 aliphatic hydrocarbon group, having a substituent! / ⁇ May be! / ⁇ Having cyclic hydrocarbon group and a substituent! / ⁇ May be!
  • Mono- or bicyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 2 substituents selected from the group consisting of a carbamoyl group, —CO— (optionally substituted C 1— 8 aliphatic hydrocarbon groups),-
  • R 7A and R 9A each independently represent a hydrogen atom, a CO atom (optionally having a substituent !, a 3- to 15-membered monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group).
  • Optionally substituted C May represent an aliphatic hydrocarbon group of 18 or form a cyclic hydrocarbon together with the carbon atom to which they are attached, and R 11 may have a substituent, 8 represents an aliphatic hydrocarbon group or a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, wherein R 11 is the same or different at the substitutable position and z is 0
  • R 5B represents —CO— (a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent) or CO (a 3- to 15-membered group which may have a substituent)
  • R 12 is an optionally substituted C 1-8 aliphatic hydrocarbon group, and is a substituted or unsubstituted V; It represents a cyclic hydrocarbon group or a 3- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group having a substituent, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) according to claim 1, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • composition according to claim 8 which is a kinase inhibitor.
  • kinase is c Jun N-terminal kinase.
  • composition according to claim 10 which is c-Jun N-terminal kinase JNK1.
  • composition according to claim 8 which is an agent for preventing and / or treating c-Jun N-terminal kinase-related disease.
  • c-Jun N-terminal kinase-related disease potency The pharmaceutical composition according to claim 12, which is a metabolic disease or an inflammatory disease.
  • composition according to claim 13, wherein the metabolic disease is diabetes.
  • a compound represented by the general formula (I) according to claim 1 a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof, and an MTP inhibitor, an HMG-CoA reductase inhibitor, or a squalene synthetase inhibitor.
  • Fibrate Fibrate, ACAT inhibitor, 5-lipoxygenase inhibitor, cholesterol absorption inhibitor, bile acid absorption inhibitor, ileal Na + Z bile acid cotransporter inhibitor, LDL receptor activator, LDL receptor expression Potentiator, lipase inhibitor, probucol, nicotinic acid, sulfonylurea hypoglycemic, biguanide, a darcosidase inhibitor, rapid-acting insulin secretagogue, insulin, DPP4 inhibitor, PTP1B inhibitor, 13 3 Adrenergic receptor agonist, PPAR agonist, PPA A medicament comprising a combination of at least one selected from the group consisting of an R antagonist and a drug for treating diabetic complications.
  • a compound represented by the general formula (I) according to claim 1 a salt thereof, a solvate thereof, or a prothromer thereof for producing a prophylactic and / or therapeutic agent for c-Jun N-terminal kinase-related disease.
  • a salt thereof, a solvate thereof, or a prothromer thereof for producing a prophylactic and / or therapeutic agent for c-Jun N-terminal kinase-related disease.
  • the "substituent" in the "optionally substituted or optionally substituted amino” represented by A is, for example, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted hydrocarbon group. And an optionally substituted heterocyclic group and a substituted or unsubstituted amino group, and a substituted and unsubstituted carbamoyl group.
  • hydrocarbon group includes, for example, a linear or branched aliphatic hydrocarbon group, a cyclic hydrocarbon group, or a cyclic hydrocarbon group, an aliphatic hydrocarbon group, and a cyclic hydrocarbon group.
  • Examples of the “linear or branched aliphatic hydrocarbon group” include “C1-8 aliphatic hydrocarbon group” and the like, and “C1-8 aliphatic hydrocarbon group”.
  • Examples include C18 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc., for example, butyl, probel, butenyl, pentenyl C2-8 alkenyl groups such as hexenyl, heptenyl, octenyl, butadenyl, butadienyl, pentadieninole, hexadeninole, heptadenoline, otatageneole, hexaterinele, heptatrilele, otatatrile, etc.
  • the "cyclic hydrocarbon” includes “unsaturated cyclic hydrocarbon” or “saturated cyclic hydrocarbon”. No. Examples of “saturated cyclic hydrocarbon” include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cycloundecane, cyclododecane, cyclotridodecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane And cycloalkanes such as perhydropentalene, perhydroazulene, perhydroindene, perhydronaphthalene, perhydroheptalene, spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5.5] ] Undekan, bicyclo [2.2.1] hept-down, bicyclo
  • unsaturated cyclic hydrocarbon for example, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclootaten, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, and other cycloanolekens such as benzene, azulene, naphthalene, Aromatic hydrocarbons such as phenanthrene, anthracene, etc .; , bicyclo [2.2.1] to the descriptor one 2 E down, bicyclo [3.1.1] Heputa 2 E down, bicyclo [2.2.2] Okuta "3 15-membered, such as one 2-E down not Saturated hydrocarbon "and the like.
  • cyclic hydrocarbon group aliphatic hydrocarbon group examples include those in which the above “cyclic hydrocarbon group” and “aliphatic hydrocarbon group” are bonded, such as benzyl, phenylethyl, and phenylpropyl.
  • C16-16 aralkyl group such as phenyl, butyl, naphthalene 1-ylmethyl and the like, for example, C8-16 aralkyl such as 3-phenyl 2-probel, 2- (2 naphthyl vinyl), 4-cyclobutyl 1-butyl and the like.
  • Groups such as (C3-8 cycloalkyl)-(C1-4 alkyl) groups such as cyclopropylmethyl, cyclohexinolemethinole, cyclohexinolethine, cyclohexinolepropinole, 1-methylinole 1 cyclohexylmethyl, etc., for example, 3-cyclo And a (C3-8 cycloalkenyl)-(C1-4 alkyl) group such as hexylmethyl.
  • cyclic hydrocarbon group-cyclic hydrocarbon group examples include those in which the above “cyclic hydrocarbon group” and “cyclic hydrocarbon group” are bonded, and examples thereof include 2-phenyl and 3-phenyl. -Phenyl, 4-phenyl, 2-phenylcyclopropyl and the like.
  • heterocycle refers to a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring which may contain 1 to 7 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Represents a cyclic heterocyclic ring.
  • heterocycle for example, "3- to 15-membered or 3- to 18-membered unsaturated monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic heterocycle", "3- to 15-membered or 3- to 18-membered saturated monocyclic, Bicyclic, tricyclic or tetracyclic compound rings ”and the like.
  • the “3-15 membered or 3-18 membered unsaturated monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic heterocyclic ring” for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine , Pyridazine, triazine, furan, thiophene, oxazonole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxaziazole, thiadiazole and other aromatic monocyclic heterocycles such as indole, isoindole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiane Shenfen, isobenzothienfen, indazonole, quinoline, isoquinoline, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinno
  • the “3-15 membered or 3-18 membered saturated monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic heterocyclic ring” includes, for example, aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazolidin, triazolidine, tetrazolidine, virazolidine, Peridine, piperazine, nohydropyrimidine, perhydropyridazine, perhydroazepine, perhydrodiazepine, perhydroazosin, xylan, xetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, perhydrooxy Sepin, thiirane, chetan, tetrahydrothiophene, tetrahydrothiopyran, perhydrochepin, tetrahydrooxazole (oxazolidine), tetrahydroisoxazole (isosazozolidine), tetrahydrothiazole (thiazolidine),
  • hydrocarbon group and “heterocycle” as “substituents” in the “substituted or optionally substituted amino group” represented by ⁇ are the aforementioned “hydrocarbon group” and “heterocycle”, respectively. Represents the same meaning as.
  • the “hydrocarbon group” and “heterocyclic group” may be substituted at any of the substitutable positions with 1 to 5 arbitrary substituents. Examples of the "substituent” include (1) a hydrocarbon group optionally having a substituent, (2) a heterocyclic group optionally having a substituent, and (3) a heterocyclic group optionally having a substituent.
  • An amino group (4) a C14 alkylsulfol group such as methylsulfol and ethylsulfol, (5) a phenylsulfol group, and (6) a fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc. (7) carboxyl group, (8) cyano group, (9) nitro group, (10) oxo group, (11) oxo group, (12) hydroxyl group optionally having a protecting group, 13) having a protecting group, may be a mercapto group, (14) having a substituent!
  • / May be, a carbamoyl group, (15) having an optionally substituted sulfamoyl group;
  • Groups, (16) alkoxycarbyl groups for example, C16 alkoxycarbol groups such as methoxycarbol, ethoxycarbol, tert-butoxycarbol, etc.)
  • (17) sulfo group one SOH
  • (18) sulfino group (19) phosphono group
  • C16 acyl groups such as formyl, acetyl, propionyl and butyryl.
  • hydrocarbon group in “(1) having a substituent! / May be a hydrocarbon group” has the same meaning as described above.
  • the “hydrocarbon group” may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from Group 1 below;
  • Group 1 a hydrocarbon group which may have a substituent (for example, a halogen atom, a hydroxyl group, a methoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, an acetyloxy group, etc.), a substituent (for example, a hydrocarbon group) , A halogen atom, a hydroxyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, an acetyloxy group, etc.), an amino group, a sulfo group, a halogen atom, a carboxyl group, a cyano group, and a nitro group.
  • a substituent for example, a halogen atom, a hydroxyl group, a methoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, an acetyloxy group, etc.
  • a substituent for example, a hydrocarbon group
  • Heterocycle in the above “(2) Substituent! / ⁇ may be / Heterocyclic group” has the same meaning as described above. This “heterocyclic group” may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group 1 described above.
  • the “substituent” in “(3) Substituent! / Polyaminoamino” includes, for example, a substituent! / Examples include a heterocyclic group and the like having a group and a substituent.
  • the “having a substituent, a hydrocarbon group” and the “having a substituent, a heterocyclic group” are each the above-mentioned “(1) having a substituent! They have the same meanings as "a hydrocarbon group” and "(2) having a substituent! /, A heterocyclic group”.
  • Protecting group in "(12) Having a protecting group! / ⁇ ⁇ hydroxyl group” or "(13) Having a protecting group! / ⁇ ⁇ ! / ⁇ Mercapto group”
  • Examples thereof include a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • the “hydrocarbon group which may have a substituent (s)” has the same meaning as the “(1) hydrocarbon group which may have a substituent (s)”.
  • Examples of the hydroxyl group having a protecting group include C1-6 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and cyclohexyloxy, and phenoxy.
  • Examples of the mercapto group having a protecting group include C1 groups such as methylthio, ethylthio, propylthio, and butylthio. 6 alkylthio or phenylthio and the like.
  • Examples thereof include piperidine 1-ylcarbol, pyrrolidine 1-ylcarbonyl, piperazine 1-ylcarbonyl, morpholine-4-ylcarbol, and the like.
  • Two substituents of "(15) having a substituent! /, Or a sulfamoyl group" may be combined with an adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic ring (for example, piperidine, pyrrolidine, morpholine, etc.
  • Specific examples which may form a nitrogen-containing heterocycle include piperidine 1-ylsulfonyl, pyrrolidine 1-ylsulfonyl, piperazine 1-ylsulfonyl, and morpholine-4-ylsulfol.
  • the complex ring formed by the substituent of the sulfamoyl group or the sulfamoyl group together with the adjacent nitrogen atom may be substituted with a substituent selected from the group 1.
  • substituted or may be an amino group represented by A "a substituted or may be an amino group” or " As the “substituent” in the “carbamoyl group”, a hydrocarbon group and the like, which may be substituted with a substituent selected from the group 1 described above, may be mentioned.
  • the "substituent" in the "substituted or may be an amino group” represented by A is preferably a substituted or may have a hydrocarbon group or a substituted group. And a heterocyclic group.
  • nitrogen-containing heterocyclic group for ring A 1, for example, in addition to the title nitrogen atom, is et to the nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur nuclear 1-6 heteroatom selected Represents a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic heterocyclic ring which may contain Examples of the “nitrogen-containing heterocyclic ring” include “3- to 15-membered or 3- to 18-membered nitrogen-containing unsaturated monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic heterocyclic ring”, “3 to 15-membered or 3 to 18-membered” Nitrogen-containing saturated monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic heterocycles ”and the like.
  • Examples of the “3- to 15-membered or 3- to 18-membered nitrogen-containing unsaturated monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic heterocycle” include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, azepine and diazepine.
  • Examples of the "3-15 membered or 3-18 membered nitrogen-containing saturated monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic heterocyclic ring” include, for example, aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, virazolidine, Peridine, piperazine, perhydropyrimidine, perhydride Mouth pyridazine, perhydroazepine, perhydrodiazepine, perhydroazosin, tetrahydroxazole (oxazolidine), tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), tetrahydrothiazole (thiazolidine), tetrahydroisothiazole (isothiazolidine) ), Tetrahydrofurazan, tetrahydrooxaziazol (oxaziazolidine), tetrahydrooxazine, tetrahydroo
  • This “nitrogen-containing heterocycle” may be substituted with 1 to 5 optional substituents.
  • the “substituent” includes, for example, a substituted or unsubstituted hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted V heterocycle.
  • the “having a substituent, or a hydrocarbon group” and the “having a substituent, a heterocyclic ring” are each represented by the above “having a substituent,” The same meanings as “substituted or may be a hydrocarbon group” and “substituted or may be a heterocyclic ring” as substituents of the “amino group” are given.
  • ring A 1 further comprises at least one nitrogen atom other than the indicated nitrogen atom.
  • nitrogen atom other than the indicated nitrogen atom.
  • Specific examples include piperazine and pyrazole.
  • the "substituent" in the "substituted or C1-C4 alkylene group” represented by D is the "substituted or represented by A" It has the same meaning as the substituent of the hydrocarbon group as the substituent of the "amino group".
  • Preferable examples of the “substituent” of the C1-4 alkylene group include a hydrocarbon group, an oxo group, and a hydroxyl group which may be substituted with a substituent selected from the group 1.
  • the C14 alkylene group may be substituted at any position with a substituent. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different. Two arbitrarily selected substituents may form a ring together with adjacent carbon atoms.
  • the ring formed is preferably the ring exemplified as the above “cyclic hydrocarbon”.
  • the C 1-4 alkylene group which may have a substituent of D is preferably an ethylene group.
  • substituents of the ethylene group together with an adjacent carbon atom form a ring, examples of the ring formed include:
  • the hydroxyl group represented by E may be protected by a protecting group.
  • protecting group include an optionally substituted hydrocarbon group.
  • the “hydrocarbon group” has the same meaning as described above, and may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-4 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.).
  • substituted or may be an amino group represented by E preferably a substituted or may have a hydrocarbon group or a substituted group And then, Carbamo Yl group.
  • E is preferably a hydroxyl group or an amino group having one substituent.
  • R 1 R 2 , R 3 and R 4 are each independently substituted with a hydrogen atom or a substituent selected from the group 1, and may represent a hydrocarbon group;
  • a la represents a nitrogen-containing complex ring which may have a substituent and further contains at least one nitrogen atom in addition to the indicated nitrogen atom), or a compound represented by the general formula (I 2)
  • R 6 , R 7 , R ° and R 9 each independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group optionally substituted with a substituent selected from the aforementioned group 1, or a hydroxyl group
  • R 6 and R 7 , or R 8 and R 9 taken together to represent an oxo group, or R 6 , R 7 , R 8 and R 9 arbitrarily selected two are adjacent
  • R 5 may have a substituent, may have a substituent, may have a hydrocarbon group or may have a substituent, and may have a substituent.
  • the other symbols have the same meanings as described above.).
  • the substituent represented by R 5 may have a substituent, may have a hydrocarbon group or may have a substituent, and may have a substituent.
  • As the “optionally / optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 5 for example, (for example, (substituted with a group selected from the group 1!), A hydrocarbon group or May be substituted with a group selected from the group 1, Elementary ring group) A carbonyl group is exemplified. Specific examples include a 1,3-oxazole-5-ylcarboxy group (provided that “oxazole” may be substituted with one or two substituents selected from Group 1) and the like.
  • R 1A and R dA each independently represent a hydrogen atom or a C 18 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, and R 1G has a substituent.
  • R 1G has a substituent.
  • R 5A is a C1-8 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, may have a substituent, or may have a cyclic hydrocarbon group and a substituent.
  • R 7A and R 9A each independently represent a hydrogen atom, a C 1-8 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a cyclic hydrocarbon group together with a carbon atom to which they are bonded hydrogen
  • R 5B is —CO— (a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent)) or —CO (which may have a substituent and is a 3- to 15-membered monocyclic ring Or a bicyclic unsaturated heterocyclic group), and R 12 is a C1-8 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, or an unsaturated cyclic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • a hydrogen group, or a substituted or unsubstituted, 3-15 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • R 1C> may have an unsaturated cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, or may have a substituent, and the substituent of the monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic ring may be It has the same meaning as the substituent of the "hydrocarbon group" as the "substituent” in the "amino group” having the "substituent group” for A.
  • the unsaturated cyclic hydrocarbon group having a substituent in R 1C> is preferably, for example, benzene, preferably having a substituent.
  • the monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group which may have a substituent in R 1G is preferably, for example, a substituted or unsubstituted pyridine.
  • R 11 have a substituent R 11, O be, C1- 8 aliphatic hydrocarbon group or preferably fluorine as a substituent a good cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a chlorine , A bromine, a halogen atom such as iodine, an alkoxycarbol group (for example, a C1-6 alkoxycarbol group such as methoxycarbol, ethoxycarbol, tert-butoxycarbol, etc.), a nitro group, or an oxo group Groups.
  • R 5B is preferably CO (substituted or monocyclic unsaturated heterocyclic group), and particularly preferably —CO (oxazole which may be substituted) It is.
  • R 12 a substituent! /, It also includes a benzene.
  • R 12 O be, C1- 8 aliphatic hydrocarbon group, substituted! /, Even, have a unsaturated cyclic hydrocarbon group or a substituted group
  • a substituent of the 3- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, or an alkoxycarbol group (for example, methoxycarboxy) is preferable.
  • C1-6 alkoxycarbol groups such as benzyl, ethoxycarbol and tert-butoxycarbol), nitro group and oxo group.
  • the alkyl group, the alkyl group, the alkyl group, the alkoxy group, the alkylthio group, the alkylene group, the alkylene group and the alkylene group include straight-chain and branched-chain ones.
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a salt by a known method.
  • a salt a pharmacologically acceptable salt is preferred.
  • Examples of the salt include an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, an ammonium salt, an amine salt, an acid addition salt and the like.
  • the salt is preferably a water-soluble salt.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (such as potassium and sodium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium).
  • alkali metals such as potassium and sodium
  • alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonium salts such as calcium and magnesium
  • pharmaceutically acceptable organic amines tetramethylammonium
  • Pem triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, Lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine, etc.).
  • the acid addition salt is preferably water-soluble.
  • Suitable acid addition salts include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate, and the like.
  • Organic salts such as benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, and dalconate.
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable solvates include, for example, solvates such as water, alcoholic solvents (eg, ethanol, etc.).
  • the salts also include quaternary ammonium salts.
  • the quaternary ammonium salt refers to a compound in which the nitrogen atom of the compound of the present invention has been quaternized by a group.
  • the R group represents a Cl-8 alkyl group or a Cl-8 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • the compound of the present invention can be converted to N-oxide by any method.
  • N-oxide means that the nitrogen atom of the compound of the present invention is oxidized.
  • a prodrug of the compound of the present invention refers to a compound that is converted into the compound of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like in a living body.
  • a prodrug of the compound of the present invention when the compound of the present invention has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated, or phosphorylated (eg, the amino group of the compound of the present invention is eicosanoylated, alanylated, Pentylaminocarboxylation, (5-methyl 2-oxo-1,3-dioxolen-14-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuration, pyrrolidylmethylation, bivaloyloxymethylation, acetoxymethylation, tert
  • the compound of the present invention has a hydroxyl group
  • a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated
  • the prodrug of the compound of the present invention may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • prodrugs of the compound represented by the general formula (I) are described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, “Molecular Design,” pp. 163-198, under general physiological conditions as described below.
  • the compound may be changed to the compound represented by the formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, "C, 35 S, 1251, etc.).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is described in a known manner, for example, in Comprehensive Organic Transformations: A uuiae to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999).
  • the method can be produced by appropriately improving the method described above, a method according to the method, a method shown in Examples, and the like, and using them in combination.
  • the compound represented by the general formula (I) has the general formula (II)
  • a P has the same meaning as A. However, carbo contained in the group represented by A Xyl, hydroxyl, amino and mercapto groups shall be protected where protection is required. ) And a compound of the general formula (III)
  • X is a leaving group (e.g., halogen atom, p-toluenesulfonyloxy - Ruokishi group, methanesulfonyl - Ruokishi groups, trifluoperazine Ruo Russia methanesulfonyl - represents a Ruokishi group)
  • D P and EP respectively
  • D And E have the same meaning as above, provided that the carboxy, hydroxyl, amino and mercapto groups contained in the groups represented by D and E are protected if necessary.
  • the compound can be produced by subjecting the compound to be subjected to an alkylation reaction and, if necessary, to a deprotection reaction.
  • This alkylation reaction may be carried out according to the method described in Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10 (29), 2375-2377 or a method analogous thereto, or, for example, an organic solvent (eg, benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, for example, hydrogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, and saturated hydrocarbons such as hexane, heptane and cyclohexane, for example, acetyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane, for example, ketones such as acetone and methylethylketone, for example, -tolyls such as acetonitrile, for example, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, for example, N, N dimethylformamide, dimethylacetamide, Acid amides such as 3 dimethyl-2 imidazolidinone, for example
  • a base for example, hydrogen
  • Hydrides of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium hydride and potassium hydride, for example, alkyl lithiums such as butyllithium, sec-butyllithium and t-butyllithium, and alkali metal such as sodium methoxide and sodium ethoxide
  • Alkoxides such as inorganic bases such as alkali metals such as metal sodium and metal potassium, such as carbonates such as cesium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, such as triethylamine, tributylamine, N, N diisopropylethylamine, N-methylmorpholine Alkylamines such as N, N dimethyla- Emissions, lutidine, collidine, 4 (Jimechiruamino) aromatic such as pyridine Zoku
  • the deprotection reaction of the protecting group is carried out by a method known per se, for example, the method described in TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 or a method analogous thereto.
  • deprotection reactions of protecting groups for carboxy, hydroxyl, amino or mercapto groups are well known, and include, for example, (1) alkaline hydrolysis, (2) acidic
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) in an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, water). Lithium oxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, hydroxide hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or their aqueous solutions or mixtures thereof. Performed at a temperature of 40 ° C.
  • the deprotection reaction under acid conditions is carried out, for example, by using an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosyl) in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, alcohol, etc.). Acid) or an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide Z acetic acid, etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosyl
  • an organic solvent diichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, alcohol, etc.
  • Acid or an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide Z acetic acid, etc.) at
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvent (ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, getyl ether, etc.), alcohol (methanol, ethanol, etc.), benzene (benzene, toluene, etc.) ), Ketones (acetone, methylethylketone, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof, and a catalyst (palladium) —Carbon, Noji
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 200 ° C. in the presence of gem black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc., in a hydrogen atmosphere under normal pressure or caro pressure or in the presence of ammonium formate.
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C. using tetrabutylammonium-dimethyl fluoride.
  • a water-miscible organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the deprotection reaction using a metal is carried out, for example, by the presence of zinc powder in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran). Below, it is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. while applying ultrasonic waves if necessary.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the deprotection reaction using a metal complex includes, for example, an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof, a trapping reagent (triptytin hydride, Triethylsilane, dimedone, morpholine, getylamine, pyrrolidine, etc.), organic acids (acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.) and Z or organic acid salts (sodium 2-ethylhexanoate, 2-ethylhexanoic acid) Metal complex (tetrakistriphenylphosphine palladium (0)) in the presence or absence of a phosphine-based reagent (such as triphenylphosphine) in the presence or absence of potassium
  • the target compound of the present invention can be easily produced by using and separating these deprotection reactions.
  • Examples of the carboxy-protecting group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a t-butyl group, a trichloroethyl group, a benzyl (Bn) group, and a funacyl group.
  • Examples of the hydroxyl-protecting group include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyxethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, and a 2-tetrahydrovinyl (THP) group.
  • TMS Trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl Ac
  • pivaloyl benzoyl
  • benzyl (Bn ) Group p-methoxybenzyl group, aryloxy group (Alloc) group, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbon (Troc) group, etc.
  • the Examples of the protecting group for the amino group include benzyloxycarbyl group, t-butoxycarbol group, aryloxycarbol (Alloc) group, 1-methyl-11- (4-biphenyl) ethoxycarboyl. -(Bpoc) group, trifluoroacetyl group, 9-fluoro-methoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxy And a methyl (SEM) group.
  • Examples of the mercapto-protecting group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydrovinyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetyl (Ac) group.
  • the protecting group for a carboxy group, a hydroxyl group, an amino group or a mercapto group is not particularly limited as long as it is a group other than those described above that can be easily and selectively eliminated. For example, those described in T. W. ureene, Protective uroups in Organic Synthesis, Wiley, New Yor, 1999 are used.
  • A is substituted and may be piperazine, that is, the general formula (Ia)
  • R 1 (nP have the same meanings as R 1 (n. However, the carboxy group contained in the group represented by R 1 (n, hydroxyl, amino and mercapto groups require protection In such cases, the compound is protected and the other symbols have the same meanings as described above), and a compound represented by the general formula (V)
  • the alkylidation reaction can be carried out in the same manner as described above.
  • R 1C> 2 is a hydrocarbon group which may be substituted with a substituent selected from Group 1, and other symbols have the same meanings as described above.
  • R 1C 2P has the same meaning as R 1C> 2 .
  • the carboxy group, hydroxyl group, amino group and mercapto group contained in the group represented by R 1C> 2 shall be protected if necessary.
  • the ureation reaction is known, and for example, a base (eg, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, etc.) is present in an organic solvent (eg, dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide, etc.).
  • a base eg, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, etc.
  • organic solvent eg, dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide, etc.
  • the compound can be produced by subjecting the compound to the following reaction and, if necessary, to deprotection of a protecting group. it can.
  • This reaction is known, and is carried out, for example, in an organic solvent (tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide or the like) in the presence of triphosgene using a base (triethylamine or the like) at 0 to 40 ° C.
  • a base triethylamine or the like
  • an organic solvent methylene chloride, N, N dimethylformamide
  • CDI 1,1′-carbolbis-1H-imidazole
  • R 1 is a substituent (this “substituent” is a “hydrocarbon group” as a substituent of the “amino group which may have a substituent” represented by E) And the other symbols have the same meanings as described above.)
  • R 1G3P has the same meaning as R 1G3.
  • protection is when the carboxy group contained in the group represented by R 1G3, hydroxyl, amino and mercapto groups are protected as necessary
  • amido-dani reaction is known, for example, (1) a method using an acid halide,
  • the method using an acid or a compound is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide (oxalyl chloride, oxalyl chloride, or the like) in an organic solvent (e.g., And thionyl chloride) at ⁇ 20 ° C to reflux temperature, and the resulting acid and chloride are reacted in the presence of a base (pyridine, triethylamine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.).
  • a base pyridine, triethylamine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C in an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
  • an organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the obtained acid peroxide is reacted with an amine at 0 to 40 ° C. in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution). You can do it. Further, a commercially available acid halide may be used.
  • a carboxylic acid is dissolved in an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or in the absence of a solvent, and a base (pyridine, triethylamine) is used.
  • an organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • a base pyridine, triethylamine
  • Amide dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • acid nolide pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.
  • acid derivative ethyl ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.
  • organic solvent e.g., chloroform, dichloromethane, methyl ether, tetrahydrofuran
  • a condensing agent for example, a carboxylic acid and an amine are reacted with a base (pyridine) in an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent.
  • a base pyridine
  • organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • condensing agents (1,3-dicyclohexynolephenolic olepositimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide) (EDC), 1,1, -carbodiimidazole (CDI), 2-chloro- 1-methylpyridi-dimethodine, 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride ⁇ P
  • the reaction is carried out at ⁇ 40 ° C.
  • All of the reactions (1), (2) and (3) are desirably performed under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
  • inert gas argon, nitrogen, etc.
  • the compound used as a starting material or a reagent may be a compound known per se, or a method described in the above or a known method (column f, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard And the method described in Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999).
  • a method described in the above or a known method for example, among the compounds represented by the general formula ( ⁇ ), Le) pidazine (CAS.No.2252-63-3), 4, -piperazinoacetophenone (CAS.No.
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • a reaction product is purified by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion It can be purified by a method such as exchange resin, scavenger resin or column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions. [Pharmacological activity]
  • the vehicle used to administer the compound represented by the general formula (I) to an animal may be any as long as it can suspend or dissolve the compound in a safe and administrable state.
  • the vehicle used for administration to methinoresenololose, canoleboxy methinoresenololose, hydroxypropinoresenorelose, hydroxypropyl methylcellulose, propylene glycol, polyethylene glycol, sugar, sugar alcohol, edible oil, distilled water, physiological water Salt water and a mixture thereof can be appropriately selected and used.
  • Ii Insulin resistance in a diabetes model using ⁇ mice B Investigation of good effects Male KKAyZTa Jcl mice are received at the age of 8 weeks and then reared in individual cages for about one week. During the pre-breeding period and during the test period, the animals are allowed to freely ingest solid feed and tap water from water bottles. On the day of the experiment (Day O), the body weight is measured, and the tail vein strength is measured using a microcapillary blood sample, and then the blood glucose level is measured. Groups are divided by the randomized stratification method using blood glucose as an index, and 5 animals are assigned to each group, and medication is started.
  • Administration can be carried out, for example, by suspending or dissolving the test drug in the above-described medium, and then parenterally administering subcutaneously using a force or a syringe that forcibly administers orally using a probe. It is preferable to administer the vehicle alone to the control group.
  • the dose and the number of times of administration can be appropriately increased or decreased depending on the effect of the test drug. For example, it is preferable to administer about 0.1 to 100 mgZkg body weight once to three times a day every day.
  • body weight, food consumption, blood glucose level, plasma triglyceride, insulin level, liver weight, etc. can be used. Can be measured after spending.
  • pioglitazone which is generally used as a control drug, can be administered, for example, by orally administering 50 mg Zkg body weight once a day to increase body weight, decrease blood glucose level, decrease insulin level, etc. Can be shown to be effective.
  • LPS lipopolysaccharide
  • 055 B5
  • Difco lipopolysaccharide
  • Administer intraperitoneally 5 patients in each group).
  • the control group receives vehicle alone (5 cases).
  • blood is collected from the abdominal vena cava with ether under anesthesia and centrifuged (12,000 rpm, 3 minutes, 4 ° C) to obtain a plasma sample.
  • Store the obtained plasma sample at 80 ° C until use.
  • TNF-a in plasma can be quantified using a commercially available ELISA kit (for example, R & D: # MTA00, etc.).
  • a test drug suspended or dissolved in the above-mentioned medium is administered (preferably by oral administration, etc.), and 2 hours later, lipopolysaccharide (LPS, 055: B5, Difco) is weighed at 10 gZkg.
  • LPS lipopolysaccharide
  • the control group receives vehicle alone (5 cases).
  • 90 minutes after LPS treatment, under anesthesia with ether blood is collected from the abdominal vena cava by adding blood, and centrifuged (12,000 rpm, 3 minutes, 4 ° C) to obtain a plasma sample. Store the obtained plasma sample at -80 ° C until use.
  • TNF-a in plasma can be quantified using a commercially available ELISA kit (eg, Genzyme ZTechne: # 10516 etc.).
  • the toxicity of the compound represented by the general formula (I) is extremely low, and it is safe enough for use as a medicine.
  • the compound represented by the general formula (I), a salt thereof or a solvate thereof, or a prodrug thereof may be abbreviated as the compound of the present invention
  • may be a mammal for example, a human, non-human animal, For example, it has excellent kinase (particularly JNK) inhibitory activity against monkeys, sheep, horses, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc .
  • Jun-related diseases such as metabolic diseases (eg, diabetes (type I diabetes, type II diabetes (insulin-resistant diabetes, insulin-lowering diabetes)), hyperlipidemia, and other insulin-resistant diseases
  • Inflammatory diseases eg, rhinitis, pharyngitis, bronchitis, lungs
  • Inflammation pleurisy, bronchial asthma, chronic emphysema, pulmonary fibrosis, inflammatory bowel disease, acute splenitis, chronic knee inflammation, adult respiratory distress syndrome, chronic thyroiditis, autoimmune gastritis, etc
  • the compound of the present invention can be used to produce TNF- ⁇ in mammals (eg, humans, non-human animals such as monkeys, sheep, pests, pomas, canines, cats, pawns, rats, mice, etc.).
  • TNF- ⁇ -mediated diseases such as inflammatory diseases [eg, diabetic complications (eg, retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular disorders, etc.), inflammation, dermatitis, atopic Dermatitis, hepatitis, nephritis, glomerulonephritis, spleenitis, psoriasis, gout, Addison's disease, arthritis (eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis, gouty arthritis, synovium Inflammation), inflammatory eye disease, inflammatory lung disease (e.g., chronic pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis,
  • inflammatory diseases e.
  • kinase-related diseases JNK-related diseases, c Jun-related diseases, and TNF- ⁇ -mediated diseases are not limited to the above-listed diseases, and diseases for which their involvement is suggested, and their involvement will be discovered in the future. All diseases.
  • the compound of the present invention can provide an eosinophil infiltration inhibitory action based on a kinase inhibitory action, a JNK inhibitory action and a TNF- ⁇ production inhibitory action. By this action, the compound of the present invention can also be used as a nasal congestion improving agent.
  • the compound of the present invention is a disease involving infiltration of eosinophils, for example, chronic juniper, atopic dermatitis, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, irritable pneumonitis, eczema, herpetic dermatitis, psoriasis, Prevention and / or treatment of eosinophilic pneumonia (PIE syndrome), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, contact dermatitis, pruritus, dry dermatitis, acute juvenile rash, prurigo etc. It can also be used as a closure improving agent.
  • PIE syndrome chronic obstructive pulmonary disease
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • JNK1, JNK2, JNK3 JNK1, JNK2, JNK3
  • JNK1 for example, the enzyme system described in the examples below, dissociation of IC values in JNKl ⁇ JNK2, JNKliJNK3, and PioNK1, 2, 3
  • JNK1 for example, the enzyme system described in the examples below, dissociation of IC values in JNKl ⁇ JNK2, JNKliJNK3, and PioNK1, 2, 3
  • the IC values for JNK1 and other enzyme activities are determined.
  • the compound of the present invention In order to use the compound of the present invention for the above purpose, it is generally administered as a pharmaceutical composition systemically or locally, orally or parenterally. [0151] Since the compound of the present invention is safe and has low toxicity, it can be used in mammals (for example, humans, non-human animals, for example, monkeys, higgs, puppies, pomas, dogs, cats, puppies, rats, mice, etc.). ) Can be administered.
  • the dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc. Usually, the dosage is in the range of lmg to lOOOOmg per adult, once a day, and several times a day. It is administered orally or parenterally (preferably intravenously) several times as often as once a day in a dose of 0.1 mg to 100 mg per adult per day. It is continuously administered intravenously within a period of time to 24 hours.
  • the compound of the present invention is mixed as it is or with a pharmacologically acceptable carrier according to a means known per se generally used in a method for producing a pharmaceutical preparation.
  • a pharmaceutical preparation such as a release preparation, it can be safely administered orally or parenterally (eg, topically, rectally, intravenously, etc.).
  • the content of the compound of the present invention in the vigorous preparation is about 0.01% to about 100% by weight, preferably about 0.1% to about 50% by weight, more preferably about 0.1% by weight of the whole preparation. 5% to about 20% by weight.
  • the compound of the present invention used in the production of these pharmaceutical preparations is not limited to a substance that is substantially pure and a single substance, but may include impurities (for example, by-products derived from the production process, solvents, Raw materials, or degradation products, etc.) as long as the drug substance is acceptable.
  • impurities for example, by-products derived from the production process, solvents, Raw materials, or degradation products, etc.
  • Pharmacologically acceptable carriers used in the production of these pharmaceutical preparations include various organic or inorganic carrier substances commonly used as preparation materials, such as excipients in solid preparations, lubricants and the like. Examples include powders, binders and disintegrants, or solvents in liquids, solubilizers, emulsifying or suspending agents, isotonic agents, buffers and soothing agents. Further, if necessary, usual additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts. [0157] Examples of the solid preparation for oral administration for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, and granules.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active ingredients may be as such or excipients (eg, ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, corn starch, light caffeic anhydride, etc.).
  • Binders eg, hydroxypropylcellulose, polybutylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, crystalline cellulose, sucrose, D-mantol, dextrin, hydroxypropylmethylcellulose, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose)
  • Disintegrants eg, calcium cellulose glycolate, starch, carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, L-hydroxypropyl cellulose
  • lubricants e.g., magnesium stearate, calcium stearate, are mixed talc, colloidal silica and the like
  • a coating agent eg, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • a coating agent eg, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • You may also use capsules made of absorbable substances such as gelatin! ,.
  • liquid preparation for oral administration examples include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • viscous solutions one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified using commonly used diluents (eg, purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • the solution may further contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
  • injections for parenteral administration include all injections and also include drops. For example, injections into muscle, subcutaneous injections, intradermal injections, intraarterial injections, intravenous injections, intraperitoneal injections, spinal injections, Intravenous infusions and the like can be mentioned.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • solvents examples thereof include distilled water for injection, physiological saline, macrogol, vegetable oils (eg, sesame oil, corn oil, olive oil, etc.), alcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, and ethanol, and combinations thereof. Is used.
  • the injection may further contain a stabilizing agent (for example, D sorbitol, D mannitol, L alanine, ascorbic acid, albumin, inositol, sodium dalconate, sodium thioglycolate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.)
  • a stabilizing agent for example, D sorbitol, D mannitol, L alanine, ascorbic acid, albumin, inositol, sodium dalconate, sodium thioglycolate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.
  • Auxiliaries eg, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80®, polyethylene glycol, propylene glycol, D mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate , Sodium citrate, etc.
  • emulsifying or suspending agents for example, surfactants (for example, steary
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product
  • Freeze-drying can be performed by a method known per se. Generally, after freezing at a temperature of -25 ° C or less, while keeping the vacuum in the drying cabinet at about 13.3Pa or less, raise the shelf temperature until it reaches 25 ° C to 40 ° C. Drying is preferred.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner. And a pessary for vaginal administration.
  • Sprays may be used in addition to commonly used diluents, such as buffering agents, which provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, sodium chloride, sodium citrate or citric acid. It may contain a suitable isotonic agent.
  • the compound of the present invention comprises (1) complementation and / or enhancement of the prophylactic and Z or therapeutic effects of the compound, (2) improvement of kinetic 'absorption of the compound, reduction of the dose, and Z or (3 )
  • the compound may be administered as a concomitant drug in combination with another drug for the purpose of, for example, reducing the side effects of the compound.
  • the compound of the present invention may be combined and administered as a concomitant drug for the reduction and the reduction of Z or (3) side effects.
  • the concomitant drug of the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be in the form of administration as separate preparations. When administered as separate preparations, simultaneous administration and administration at different times are included. The administration at a time difference may be performed by administering the compound of the present invention first and then administering the concomitant drug later, or administering the concomitant drug first and then administering the compound of the present invention later. The method of administration may be the same or different. Diseases in which the compound of the present invention and the concomitant drug exert a prophylactic and / or Z- or therapeutic effect are not particularly limited.
  • the weight ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the compound of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited.
  • the concomitant drug is not limited to a low-molecular compound, and may be a high-molecular protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, antibody, vaccine, or the like.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately determined based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the age and weight of the administration subject, administration method, administration time, target disease, symptom, combination, and the like.
  • the compound of the present invention The concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per part by weight.
  • the concomitant drug may be administered in the same or different groups as described below, and optionally one or more of them may be administered in an appropriate ratio and in an appropriate combination.
  • Concomitant drugs that complement and / or enhance the prophylactic and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention include those that have been found to date as well as those that will be discovered in the future based on the mechanism described above. included. Examples of concomitant drugs that can be used in combination with the compound of the present invention include the following.
  • Examples of the concomitant drug for complementing and / or enhancing the prophylactic and / or Z or therapeutic effects of the compound of the present invention on arthritis and the like include, for example, steroid drugs, elastase inhibitors, cannapinoid 2 receptor stimulants, Prostaglandins, prostaglandin synthase inhibitors, phosphodiesterase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors, adhesion molecule inhibitors, anti-cytointensity protein preparations (e.g., anti-TNF- ⁇ preparations, anti-IL-1 preparations, Anti-IL 6 preparations), anti-cytopotency drugs, immunomodulators, disease-modifying anti-rheumatic drugs, non-steroidal anti-inflammatory drugs, cj un N-terminal kinase inhibitors and the like.
  • steroid drugs elastase inhibitors
  • cannapinoid 2 receptor stimulants include, for example, steroid drugs, elastase inhibitors, cannapinoid 2 receptor
  • Examples of the concomitant drug for complementing and / or enhancing the effect of the compound of the present invention on, for example, inflammatory bowel disease and the like, for example, for inflammatory bowel disease include steroid drugs, elastase inhibitors, and cannapinoid 2 receptor Stimulants, prostaglandins, prostaglandin synthase inhibitors, phosphodiesterase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors, adhesion molecule inhibitors, anti-cytopotency protein preparations, anti-cytopotency drugs, immunomodulators, Leukotriene receptor antagonist, anticholinergic, 5-lipoxygenase inhibitor, nitric oxide synthase inhibitor, interleukin-8 antagonist, poly (ADP) -ribose polymerase inhibitor, mitochondrial benzodiazepine Receptor agonist, antioxidant, local anesthetic, gastrointestinal ulcer, protective factor potentiator, mesalazine, sala Zosulfaviridine and the like.
  • Examples of the concomitant drug for complementing and / or enhancing the effect of the compound of the present invention on, for example, prophylactic and Z or therapeutic effects against respiratory diseases and the like include steroid drugs, elastase inhibitors, and cannapinoid 2 receptors.
  • Stimulants prostaglandins, prostaglandin synthase inhibitors, phosphodiesterase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors Harmful drugs, adhesion molecule inhibitors, leukotriene receptor antagonists, anticholinergics, thromboxane A2 receptor antagonists, thromboxane synthase inhibitors, ⁇ 2-adrenergic receptor stimulants, xanthin derivatives, expectorants, antibiotics And antihistamines, anti-cytotoxic proteins, anti-cytotoxic drugs, forskolin preparations, mediator release inhibitors and the like.
  • Examples of the concomitant drug for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compound of the present invention on hyperlipidemia and the like include, for example, MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein) inhibitor, HMG — Co A reductase inhibitor, squalene synthetase inhibitor, fibrate-based drug (fibric acid derivative), ACAT (acyl CoA: cholesterol O-acyltransferase) inhibitor, 5-lipoxygenase inhibitor, cholesterol absorption inhibitor, bile acid absorption inhibitors, ileal Na + Z bile acid co transportation Okukarada (ileal Na + / bile acid transporter ; IBAT) inhibitor, LDL receptor activator, LDL receptor expression-enhancing drug, a lipase inhibitor, probucol formulation And nicotinic acid preparations, and other drugs for treating anti-hypercholesterolemia.
  • MTP Mericrosomal Triglyceride Transfer Protein
  • the compound of the present invention complements the prophylactic and Z or therapeutic effects of, for example, diabetes (type I diabetes, type II diabetes (insulin-resistant diabetes mellitus, insulin-secreting diabetes)), diabetic complications and the like.
  • Z or concomitant drugs for potentiation include, for example, sulfourea hypoglycemic drugs, biguanide drugs, a-dalcosidase inhibitors, fast-acting insulin secretagogues, insulin drugs, DPP (dipeptidyl) Peptidase) 4 inhibitors, PTP1B inhibitors, ⁇ 3 adrenergic receptor agonists, PPAR (eg, PPAR, PPARy, PPAR ⁇ , etc.) agonists, and diabetic complication therapeutic agents.
  • sulfourea hypoglycemic drugs biguanide drugs, a-dalcosidase inhibitors, fast-acting insulin secretagogues, insulin drugs, DPP (dipeptidyl) P
  • Examples of the inhibitors include BMS-201038, BMS-212122, BMS-200150, GW-328713, R-103757 and the like.
  • Examples of the HMG-CoA reductase inhibitor include atorvastatin, flupastatin, oral pastatin, pitapatin, pravastatin, rospastatin, simpastatin and the like.
  • Examples of the ACAT inhibitor include F-12511, F-1394, CI-1011, melinamide, FCE27677, RP73163 and the like.
  • Examples of the squalene synthetase inhibitor include TAK-475 and the like.
  • fibrate preparations include gemfibrozil, clofibrate, b ezafibrate, fenofibrate and the like.
  • examples of the cholesterol absorption inhibitor include SCH48461 and the like.
  • examples of bile acid absorption inhibitors include cholestyra mine, cholestagel and the like.
  • Examples of LDL receptor activity drugs and LDL receptor expression enhancers include MD-700, LY295427 and the like.
  • lipase inhibitor include orlistat.
  • Examples of the sulfolurea hypoglycemic agent include acetohexamide, dalibenclamide, daliclazide, glycloviramide, chlorpropamide, tolazamide, tolptamide, glimepiride and the like.
  • Examples of biguanide-based preparations include pformin hydrochloride and metformin hydrochloride.
  • Examples of the a-dalcosidase inhibitor include acarbose, voglibose, and the like.
  • Examples of fast-acting insulin secretagogues include nateglinide, repaglinide and the like.
  • Examples of the DPP4 inhibitor include NVP—DPP728A and the like.
  • Examples of ⁇ 3 adrenergic receptor agonists include AJ9677, L750355, CP331648, etc. in column f.
  • PPAR agonists include pioglitazone, troglitazone, rosiglitazone, JTT-501 and the like.
  • Examples of the drug for treating diabetic complications include epalrestat.
  • steroid drugs include clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluocinonide, mometasone furoate, betamethasone dipropionate, betamethasone propionate butyrate, betamethasone valerate, difluprednate, diflucortron valerate, and amsino -D, halcino -d, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate, deprodone propionate, prednisolone valerate, fluocinolone acetate, propionate Beclomethasone, triamcinolone acetate, flumethasone pivalate, alclomethasone propionate, clobetasone butyrate, prednisolone, fludroqui Cortide,
  • Examples of elastase inhibitors include ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, DMP- 777, L-659286, L-658758, L-680833, L-683845, AE-3763.
  • Examples of prostaglandins include PG receptor agonists, PG receptor antagonists and the like. Examples of the PG receptor include PGE receptor (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptor (DP, CRTH2), PGF receptor (FP), PGI receptor (IP), TX receptor (TP) And the like.
  • prostaglandin synthase inhibitors include, for example, salazosulfapyridine, mesalazine, osalazine, 4-aminosalicylic acid, JTE-522, auranofin, carpuprofen, difenpyramide, flunoxaprofen, flurbiprofen, Dexamethasin, ketoprofen, lornoxicam, loxoprofen, meloxicam, oxaprozin, persalmide, piploxen, piroxicam, piroxicam betadettas, piloxicam cinnamate, tropine indomethacinate, zaltoprofen, planoprofen and the like.
  • Examples of phosphodiesterase inhibitors include PDE4 inhibitors rolipram, cilomilast (trade name: Arif Mouth), Bayl9—8004, NIK—616, roflumilast (BY—217), sipamphylline (BRL—61063), and achizolam (CP— 80633), SCH-3511591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 and the like, or PDE5 inhibitor sildenafil and the like.
  • Examples of the adhesion molecule inhibitor include an antagonist such as ⁇ 4 integrin.
  • Anti-TNF- ⁇ preparations also include, for example, antibodies to TNF-a, soluble TNF- ⁇ receptor, antibodies to TNF- ⁇ receptor, soluble TNF- ⁇ binding protein, and the like. For example, infliximab, etanercept, and the like are included.
  • Anti-IL-1 preparations also include, for example, antibodies to IL-1, soluble IL1 receptor, IL1Ra, antibodies to IL1 receptor, and anakinra, for example.
  • Anti-IL-6 preparations also include, for example, antibodies to IL-6, soluble IL-6 receptor, antibodies to IL-6 receptor, and, for example, MRA and the like. I can get lost.
  • immunomodulator examples include methotrexate, cyclosporin, ascomycin, leflunomide, bucillamine, salazosulfaviridin, azathioprine, tacrolimus, cyclophosphamide and the like.
  • Disease-modifying antirheumatic drugs include, for example, gold thioglucose, sodium gold thiomalate, auranofin, cloquinine, actalit, D ⁇ -silamine preparation, oral benzaritni sodium, bucillamine, hydroxychloroquine, salazosulfapyridine And the like.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin, dialuminate, diflu-sal, indomethacin, suprofen, ⁇ fenamate, dimethylisopropylazulene, bufexamac, fuerbinac, diclofenac, tolmetin sodium , Crinolyl, fenbufen, napmetone, proglumetacin, indomethacin pharmacin, acemetacin, maleic acid proglumetacin, ampfenac sodium, mofuezolac, etodolac, ibuprofen, ibuprofen piconol, naproxen, funorerbiprofen, Norelbiprofen Axetil, Ketoprofen, Fenoprofen calcium, Thiaprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Loki Soprofen sodium, alum
  • leukotriene receptor antagonists examples include pranlukast hydrate, montelukast, zafirlukast, seratrodast, MCC—847, KCA—757, CS—615, YM—158, L—740515, CP—195494, and LM—1484. , RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-4057, etc.
  • Anticholinergic agents include, for example, palladium bromide, oxitropium bromide, pium pium bromide, cimetropium bromide, temiverine, pium pium bromide, revatropate (UK-112166) and the like.
  • Examples of the local anesthetic include ***e hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride and the like.
  • Protective factor enhancers include, for example, sucralfate, ardioxa, teprenone, cetraxate hydrochloride, ornoprost And the like.
  • Examples of the thromboxane A2 receptor antagonist include seratrodast, ramatroban, domitroban calcium hydrate, KT-2-962, and the like.
  • Examples of the thromboxane synthase inhibitor include ozadarel hydrochloride, ozadarel sodium, imitrodast sodium and the like.
  • ⁇ 2-adrenergic receptor stimulants include phenoterol hydrobromide, salbutamol sulfate, terbutaline sulfate, formoterol fumarate, salmeterol xinafoate, isoproterenol sulfate, orciprenaline sulfate, chlorprenaline sulfate, epinephrine, Trimethoquinol hydrochloride, hexoprenaline mesyl sulfate, proforcerol hydrochloride, lobbuterol hydrochloride, lobbuterol, pyrbuterol hydrochloride, clenbuterol hydrochloride, mabuterol hydrochloride, ritodrine hydrochloride, bambuterol hydrochloride, doxamine hydrochloride, meradrine tartrate, AR-C68397, revo Salbutamol, formoterol, KUR-1246, KUL-7211,
  • xanthine derivative examples include aminophylline, theophylline, doxophylline, sipamphyrin, diprofylline and the like.
  • Ammo Yuaukiyosei sodium bicarbonate, bromhexine hydrochloride, carbocysteine, ambroquinol hydrochloride, ambroxol hydrochloride sustained release agent, methyl cysteine hydrochloride, acetyl cysteine, L-ethyl cysteine hydrochloride, Tyloxapol and the like.
  • Antibiotics include, for example, cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netinoremycin sulfate, sisomycin sulfate, ceftibutene, PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate And cefetametopivoxil hydrochloride.
  • Antibiotics for inhalation include, for example, PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, cefetametopivoxil hydrochloride and the like.
  • Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, astemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fexofenadine, oral latadine, Det's mouth latadine, olopatadine hydrochloride, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, mometasoneph mouth, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, atarivastin and the like.
  • Anti-cytokine drugs include all non-protein preparations that block the action of cytoforce, such as MAP kinase inhibitors, genes Modulators, cytoinhibitors, TNF-a converting enzyme inhibitors, IL- ⁇ converting enzyme inhibitors, IL-6 antagonists, IL-8 antagonists, chemokine antagonists, gene therapeutics, antisense And the like.
  • cytoforce such as MAP kinase inhibitors, genes Modulators, cytoinhibitors, TNF-a converting enzyme inhibitors, IL- ⁇ converting enzyme inhibitors, IL-6 antagonists, IL-8 antagonists, chemokine antagonists, gene therapeutics, antisense And the like.
  • MAP kinase inhibitor include PD-98059 and the like.
  • the gene modulator include inhibitors of molecules related to signal transduction such as NF- ⁇ B, IKK-1, IKK-2, and AP-1.
  • Examples of the cytoforce in production inhibitor include sublatast tosylate (trade name IPD), T-614, SR-31747, sonatimod and the like.
  • Examples of chemokine antagonists include ONO-4128.
  • Examples of gene therapy drugs include gene therapy aimed at enhancing the expression of anti-inflammatory genes such as interleukin 4, interleukin 10, soluble IL 1 receptor, and soluble TNF- ⁇ receptor. Drugs and the like.
  • Examples of the mediator release inhibitor include tralast, sodium cromoglycate, amlexanox, revilinast, ibudilast, dazanolast, and dimilolast potassium.
  • Jun N-terminal kinase inhibitor examples include the conjugates described in WOOO / 35906, WOOO / 35909, WOOO / 35921, WO00 / 64872 or WO00 / 75118.
  • the dose of the compound of the present invention or the concomitant drug can be reduced as compared with a case where the compound is administered alone;
  • the compound of the present invention and the concomitant drug can be selected according to the symptoms (mild, severe, etc.) of the compound.
  • the treatment period can be reduced by selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention.
  • Selection of a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention can maintain the therapeutic effect; (5) Combination of the compound of the present invention and the concomitant drug By doing so, excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
  • rhabdomyolysis may occur as a side effect when a fibrate-based drug and an HMG-CoA reductase inhibitor are used in combination. May reduce the incidence and extent of rhabdomyolysis.
  • the use of the compound of the present invention in combination with a concomitant drug is referred to as “the concomitant drug of the present invention”.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are simultaneously administered to a subject to be administered. It may be administered at an interval or at different times.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like according to the clinically used dose.
  • the administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined in vivo.
  • Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and the concomitant drug, and (2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug. (3) Simultaneous administration of the two preparations obtained in the same administration route, and (3) a time lag between the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug by the same administration route.
  • the compound of the present invention and Z or a concomitant drug are used directly or in pharmacology according to a method known per se generally used in a method for producing a pharmaceutical preparation.
  • Solid carriers eg, tablets (including dragees, film-coated tablets), powders, pills, granules, capsules, etc.
  • liquids for internal use liquids for external use
  • pharmaceutical preparations such as injections, suppositories and sustained-release preparations, they can be safely administered orally or parenterally (eg, topically, rectally, intravenously, etc.).
  • Pharmaceutically acceptable carriers used in the production of these pharmaceutical preparations include various organic or inorganic carrier substances commonly used as preparation materials, such as excipients in solid preparations, lubricants and the like. Examples include solubilisers, binders and disintegrants, or solvents in liquids, solubilizers, emulsifying or suspending agents, isotonic agents, buffers and soothing agents. If necessary, conventional additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • excipient examples include ratatose, mannitol, glucose, and microcrystalline cellulose.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, crystalline cellulose, sucrose, D-mantol, dextrin, hydroxypropylmethylcellulose, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose And sodium carboxymethyl cellulose.
  • Disintegrators include, for example, cellulose glycolate, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, sodium carboxymethyl starch, L-hydroxypropylcellulose and the like.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Examples of the solvent include distilled water for injection, physiological saline, macrogol, vegetable oils (eg, sesame oil, corn oil, olive oil, etc.), alcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, ethanol and the like, and combinations thereof. Is mentioned.
  • Examples of the stabilizer include D-sorbitol, D-mantol, L-alanine, ascorbic acid, albumin, inositol, sodium dalconate, sodium thioglycolate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • solubilizing agent examples include glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), polyethylene glycol, propylene glycol, D-mantole, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, and triethanolamine. , Sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • emulsifying or suspending agents examples include surfactants (eg, stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalco-pum chloride, benzetium chloride, monostearin) Glycerin acid), hydrophilic polymers (eg, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, etc.) and the like. It is.
  • the soothing agent examples include benzyl alcohol and the like.
  • Examples of the tonicity agent include glucose, D-sorbitol, sodium salt, glycerin, D-mantol and the like.
  • Examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Preservatives include, for example, norahydroxybenzoic esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol , Dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, a -tocopherol and the like.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention in the concomitant preparation of the present invention may vary depending on the form of the preparation. Usually, about 0.01% to about 100% by weight, preferably about 0.1% by weight based on the whole preparation. % To about 50% by weight, more preferably about 0.5% to about 20% by weight.
  • the compounding ratio of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01% to about 100% by weight, preferably about 0.1% to about 100% by weight, based on the whole preparation. 50% by weight, more preferably from about 0.5% to about 20% by weight.
  • the content of additives such as a carrier in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1% to about 99.99% by weight, preferably about 10% by weight based on the whole preparation. About 90% by weight. The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are separately formulated.
  • a tablet is prepared by granulating a drug as it is or by adding an excipient, a binder, a disintegrant or other appropriate additives, and mixing them uniformly to obtain granules by an appropriate method.
  • a tablet is prepared by granulating a drug as it is or by adding an excipient, a binder, a disintegrant or other appropriate additives, and mixing them uniformly to obtain granules by an appropriate method.
  • the granules can be produced as they are or by adding an appropriate additive to the granules and mixing them uniformly, followed by compression molding.
  • Such tablets may optionally contain a coloring agent, a flavoring agent, and the like.
  • the coating can be applied with an appropriate coating agent.
  • Injectables are prepared by dissolving, suspending, or emulsifying a certain amount of the drug in an aqueous solvent, water for injection, physiological saline, Ringer's solution, etc. Alternatively, a quantity of the medicinal product can be prepared in a sealed container for injection.
  • the carrier used in the preparation for oral administration for example, substances commonly used in the field of preparations such as starch, mannitol, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like are used.
  • As the carrier used for the preparation for injection for example, distilled water, physiological saline, glucose solution, infusion solution and the like are used.
  • additives generally used in preparations can be appropriately added.
  • the dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on the age, body weight, symptom, therapeutic effect, administration method, treatment time, and the like.
  • 1 force is orally administered several times in a single dose. It is administered parenterally several times (preferably intravenously) or continuously administered intravenously in the range of 1 hour to 24 hours a day.
  • the dose varies depending on various conditions, so that a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required beyond the range.
  • the concomitant drug can be used in any amount as long as side effects do not become a problem and the object of the present invention can be achieved.
  • the daily dosage of the concomitant drug varies depending on the severity of symptoms, age, sex, weight, sensitivity difference, timing of administration, interval of administration, nature of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc. There is no particular limitation.
  • the concomitant drug may be administered at the same time.
  • the compound of the present invention may be administered after the concomitant drug is administered first, or the compound of the present invention may be administered first. Administration may be followed by concomitant medication.
  • the administration is carried out with a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, the dosage form and the administration method.
  • the concomitant drug is administered first, it is preferably within 1 minute to 3 days after administration of the concomitant drug.
  • the method includes administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administering the compound of the present invention. Method and the like.
  • the kinase inhibitor of the present invention comprising a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof, inhibits kinases, particularly JNK, and inhibits TNF- Since it also inhibits ⁇ production and has low toxicity, it can prevent and prevent metabolic diseases such as diabetes (particularly insulin-resistant diabetes), hyperlipidemia, and inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis. Or, it is very useful as a therapeutic agent.
  • the solvent in kakkoko shown at the point of separation by chromatography and in TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • NMR data are-NMR data.
  • the katakana shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • Solution A 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • Solution B 0.1% trifluoroacetic acid-acetonitrile solution
  • the name of the compound used in the present specification is generally a computer program for naming according to the rules of IUPAC, ACD / Name (registered trademark, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.) or ACD. / Name This is a name using a batch (registered trademark, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.) or according to the IUPAC nomenclature.
  • ACD / Name registered trademark, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.
  • ACD registered trademark, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed using a corresponding halogenated compound instead of 2-bromopyridine to obtain the following compound of the present invention.
  • JNK1 Upstate Biotechnology # 14-327
  • JNK2 Upstate Biotechnology # 14-329
  • Tris-HC1 pH7.5
  • 5 mM ⁇ -glycerate phosphate 2 mM Dithiothreitol
  • O.lmM Na VO 10mM
  • kinase buffer 5 L containing the compound of the present invention was added, and the mixture was incubated at room temperature for 20 minutes.
  • a substrate mixture prepared using a kinase buffer [Piotinylated ATF2 ( 5 ⁇ g / mL) (Upstate Biotechnology # 14-4 32), adenosine triphosphate (for measuring JNK1 activity: 2 ⁇ mo // for measuring JNK2 activity: 5 mol / L) (Cell Signaling Technology # 9804), anti-phosphorylated ATF2 antibody (20-fold dilution) ( Cell Signaling Technology # 9221L)] was added, and the enzyme reaction was performed at 30 ° C for 30 minutes.
  • a kinase buffer [Piotinylated ATF2 ( 5 ⁇ g / mL) (Upstate Biotechnology # 14-4 32), adenosine triphosphate (for measuring JNK1 activity: 2 ⁇ mo // for measuring JNK2 activity: 5 mol
  • the enzyme reaction was stopped by adding 5 L of Hepes buffer (pH 7.4) containing 0.25% serum albumin (BSA) and 100 mM EDTA.
  • BSA serum albumin
  • the amount of the complex of phosphorylated ATF2 and anti-phosphorylated ATF2 produced by this reaction was measured using Alpha Screen TM Rabbit Detection Kit (Packard # 6760607).
  • the compounds of the present invention all had 50% or more of JNK enzyme inhibitory activity at 10 ⁇ mol ZL.
  • the IC values of the compounds prepared in Examples 1 (22), 2, and 2 (1) for JNK1 were 0.25 ⁇ mol / L, 0.47 ⁇ mol / L, and 0.3, respectively.
  • N- (l ⁇ [5-tert-butyl-3 (trifluoromethyl) 1H pyrazole-1 yl] methyl ⁇ butyl) N, monophenyl (100 g), carboxymethylcellulose potassium (20. Og), magnesium stearate (10. Og) and microcrystalline cellulose (87 Og) were mixed by a conventional method and tabletted to obtain 10,000 tablets containing 10 mg of the active ingredient in one tablet.
  • the compound represented by the general formula (I), a salt thereof or a solvate thereof, or a prodrug thereof has a kinase, particularly c Jun N-terminal kinase inhibitory activity, and has diabetes (type I diabetes, type II diabetes (insulin resistance)). It is useful as a medicament because it can be used as a prophylactic and / or therapeutic agent for metabolic diseases such as sexual diabetes mellitus and insulin-lowering diabetes mellitus)), hyperlipidemia and inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis.

Description

明 細 書
キナーゼ阻害薬およびその用途
技術分野
[0001] 本発明は、医薬品として有用なキナーゼ阻害薬、特に c Jun N末端キナーゼ (c
-Jun N- Terminal kinase、以下 JNKと略記する場合がある。）阻害薬およびそ の用途に関する。さらに詳しくは、（1)一般式 (I)
[0002] [化 1]
A-D-E (I)
[0003] (式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩または その溶媒和物、またはそのプロドラッグおよび（2)その用途に関する。
背景技術
[0004] プロテインキナーゼは、現在迄に少なくとも 400種以上が同定されている、アデノシ ン三リン酸 (ATP)力 アミノ酸残基、例えば、タンパク質上のチロシン、セリン、スレオ ニンまたはヒスチジンへのリン酸基の転移を触媒する酵素である。これらのプロテイン キナーゼは、細胞***、細胞分化、細胞死 (アポトーシス）、細胞運動性および細胞 骨格構造の変化、 DNA複製の制御、転写、スプライシングおよび翻訳、小胞体およ びゴルジ装置力 膜および細胞外空間へのタンパク質輸送、タンパク質の核移入お よび移出、代謝反応等の幅広！ヽ細胞機能に必須である。
[0005] 真核生物のプロテインキナーゼは、構造的 ·機能的特徴をもとに、（l)AGCグルー プ：例えば、 PKA、 PKG、 PKC等のサイクリックヌクレオチド依存性、リン酸化リピッド 依存性プロテインキナーゼ、リボソーム S6キナーゼ等； (2)CaMKグループ：例えば、 CaMK等の Ca2+Zカルモジュリンキナーゼ等； (3)CMGCグループ：例えば、 CDK、 MAPK、 GSK- 3等のサイクリン依存性プロテインキナーゼ等； (4)PTKグループ：例 えば、 SRC、 EGFR等のプロテインチロシンキナーゼ等； (5)その他：例えば、 MEK、 Raf、 TGFR、 LIMK等のその他のキナーゼ等の 5グループに分類される。
[0006] 上記の各グループは基質に対する指向性に基づ!/、て分類されており、例えば、 A GCや CaMKのグループは、アルギニンやリジン付近のセリン Zスレオニン残基を、 C MGCのグループは、プロリンリッチドメインのセリン Zスレオニン残基をリン酸化する 。また、 PTKのグループは、チロシン残基をリン酸化する。 PTKのグループには、細 胞増殖因子の受容体である「受容体型」と RNA腫瘍ウィルスに含まれる癌遺伝子産 物を代表とする「非受容体型」があることが知られている。その他のキナーゼは、セリ ン Zスレオニンまたはチロシン残基の 、ずれかをリン酸ィ匕することができ、またさらに 幾つかのキナーゼは、セリン Zスレオニンおよびチロシン残基両方をリン酸ィ匕するこ と力できると 、うことから、 dual— specificityキナーゼと呼ばれることもある。
[0007] 上記したように、プロテインチロシンキナーゼ (PTK)は、「受容体型」と「非受容体 型」に分類される。「受容体型」はレセプターチ口シンキナーゼ (RTK)と称されること もある。増殖因子、例えば、上皮細胞増殖因子 (EGF)は、 RTKの細胞外ドメインに 結合し、力かるキナーゼの活性ィ匕を介して増殖シグナルを細胞内に伝達する。 EGF および上皮細胞増殖因子受容体 (EGFR)ファミリーに属する分子群、例えば、 EGF -r, erbB— 2、 erbB— 3、 erbB— 4等の過剰発現はガンの発生および進行に関与 することが知られている [Rusch, V., Cytokine Growth Factor Rev., 7, 133 (1996); Da vies, D. E., Biochem. Pharmacol, 51, 1101 (1996); Modjtahedi, E., Int. J. Oncol, 4 , 277 (1994)] oより具体例な例としては、ヒトの乳ガンおよび子宫ガンにおいて、 erbB 2遺伝子産物の過剰発現が見られること [Slamon, D. J., Science, 244, 707 (1989); Slamon, D.J., Science, 235, 177 (1987)]や、類表皮腫瘍や乳腫瘍および別の主要 な組織を伴う腫瘍において、 EGFRキナーゼ活性の過剰亢進が見られること [Reiss, M., Cancer Res., 51, 6254 (1991); Macias, A., Anticancer Res., 7, 459 (1987); Gulli ck, W. J., Brit. Med. Bull, 47, 87 (1991)]等が報告されている。また、多発性嚢胞腎 における上皮嚢胞の増殖の要因としても EGFRの関与が示唆されている [Du, J., Am er. J. Physiol., 269 (2 Pt 1), 487 (1995); Nauta, J., Pediatric Res., 37 (6), 755 (1995 ); Gattone, V. H., Developmental Biology, 169 (2), 504 (1995); Wilson, P. D., Eur. J . Cell Biol, 61 (1), 131 (1993)]。
[0008] また、繊維芽細胞増殖因子 (FGF)の受容体である FGFR、内皮細胞増殖因子 (V EGF)の受容体である flk 1ZKDRおよび fit— 1、および血小板由来増殖因子（P DGF)の受容体である PDGFR等も RTKに分類される。腫瘍増殖には、新しい血管 の形成、すなわち、脈管形成として知られている過程が重要であり、また、 FGFおよ び VEGFは脈管形成を刺激することが知られている。また、 tie— 1、 tie— 2と呼ばれ る RTKも脈管形成に関与していることが報告されている [Sato, T. N., Nature, 376, 7 0 (1995)]。 PDGFおよび PDGFRは、種々のヒト神経膠腫で過剰発現することが知ら れているため、 PDGFRのキナーゼ活性を阻害する化合物は、腫瘍の治療に有用で あるとされている [Nister, M., J. Biol. Chem., 266, 16755 (1991); Strawn, L. M., J. Bi ol. Chem., 269, 21215 (1994)]。 RTKとしては上記の他に、結腸刺激因子受容体、 神経増殖因子受容体 (trkA、 trkBおよび trkC)、インシュリン受容体、インシュリン様 増殖因子受容体、肝細胞増殖因子受容体およびエリスロポエチン産生肝細胞 (EP H)等の存在が知られて 、る。
[0009] また、「非受容体型」のプロテインチロシンキナーゼは、細胞質および細胞核に存 在し、種々のシグナル経路に関与している。「非受容体型」のプロテインチロシンキナ ーゼには、 Abl、 Jak、 Fak、 Syk、 Zap— 70および Csk等、多くの種類が存在するこ とが知られている力 このうち、シグナル伝達において特に重要である分子は、 Src、 Fyn、 Lyn、 Yes、 Lck、 Fgr、 Hckおよび Blkの 8種の Srcファミリーであると考えられ ている [Schwartzberg, P.L., Oncogene, 17, 1463 (1998)]。 Src活性は、***、結腸（ 〜90%)、脾臓（ > 90%)および肝臓 ( > 90%)の腫瘍でその発現が上昇しており、 また、 Srcのアンチセンスが、ヌードマウスの結腸腫瘍細胞の増殖を阻害することも示 されている [Staley, C.A., Cell Growth Differentiation, 8, 269 (1997)]。加えて、 Src のアンチセンスは、血管新生を減少させることも示されている [Ellis, L. M., J. Biol. C hem., 273, 1052 (1998)]。さらに Srcは、破骨細胞の機能にも関与していることが報 告されている [Soriano, P., Cell, 64, 693 (1991); Boyce, B. F" J. Clin., Invest., 90, 1 622 (1992); Missbach, M., Bone, 24, 437 (1999)]。
[0010] Lckおよび ZAP— 70は、主に T細胞およびナチュラルキラー（ΝΚ)細胞に発現が 認められる分子であり、これらの「非受容体型」のプロテインチロシンキナーゼが免疫 システムに重要であることが示唆されている [Myers, M., Current Pharm. Design, 3, 4 73 (1997)]。
[0011] 一方、セリン Zスレオニン残基をリン酸化するプロテインキナーゼとして、 mitogen -activated protein (MAP)キナーゼ群がある。 MAPキナーゼ群は、ストレス活 性ィ匕プロテインキナーゼ（SAPK)およびマイトジェン活性ィ匕プロテインキナーゼ (M APK)の二系統カゝら構成される。これらのキナーゼは成長因子、化学薬品、浸透圧 ストレス、放射線、細菌感染、各種サイト力イン等、多様な刺激に対する細胞反応に 関与している。上記の二系統の MAPキナーゼは、その Thr—Xaa—Tyrモチーフの Thrと Tyr力 MAPキナーゼキナーゼゃ MEKs (MKKs)といった上流のキナーゼ によって二重にリン酸ィ匕されることにより活性ィ匕する。 MEKsは、より上流の、既に 30 個以上が知られて!/ヽる MAPキナーゼキナーゼキナーゼにより活性ィ匕される。現在、 哺乳類細胞においては、 12の異なる MAPキナーゼ群分子が同定されており、また
Figure imgf000006_0001
、る。哺乳類細胞にお 、て、 最も研究されている MAPキナーゼは、 ERKlZ2、 p38 (SAPK2)、および c—Jun N末端キナーゼ (JNK)である。
[0012] cdc2Zサイクリン B、 cdk2Zサイクリン A、 cdk2Zサイクリン Eおよび cdk4Zサイク リン D等のサイクリン依存キナーゼ (cdks)は、哺乳類細胞の細胞***を制御するセリ ン Zスレオニンキナーゼである。ヒトの腫瘍細胞において、これらのキナーゼの活性 化が高頻度で認められることが報告されている [Garrett, M. D., Current Opin. Gene tics DeveL, 9, 104 (1999); Webster, K. R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 865 (1998)
] o
[0013] また、プロテインキナーゼ八、 Bおよび Cも重要なセリン Zスレオニンキナーゼである 。これらのキナーゼはそれぞれ、 PKA/サイクリック AMP依存性プロテインキナーゼ 、 PKB/Akt, PKC等と称されることもある。
[0014] 上記したように、タンパク質のリン酸ィ匕の異常は、多くの疾病、例えば、癌、ならびに 免疫性、神経性および代謝性疾患の病因に関連していることが広く知られている。例 えば、 EGFRや PDGFR等の RTKの過剰発現、または活性型を構成的に産生する ようになるチロシンキナーゼの突然変異が多くの癌細胞に存在することが知られてい る [Druker, Nat. Med., 2, 561 (1996)]。また、プロテインセリン/スレオ-ンキナーゼ 遺伝子の欠陥が、筋緊張性ジストロフィーならびに癌、およびアルッノヽイマ一病等の 数種の疾患に関係していることが知られている [Sanpei, Biochem. Biophvs. Res. Com mun., 212, 341 (1995); Sperber, Neurosci. Lett., 197, 149 (1995); Grammas, Neuro biol. Aging, 16, 563 (1995); Govoni, Ann. N. Y. Acad. Sci., 777, 332 (1996)]。
[0015] 従って、プロテインキナーゼの阻害剤は、上記のようなタンパク質のリン酸ィ匕の異常 に基づく疾患の治療に有用であると考えられる。プロテインキナーゼのなかでも特に MAPキナーゼは、種々の免疫反応や炎症反応に関与しているため、その活性化を 阻害する薬剤は、非常に多岐にわたる疾患の治療剤と成り得る可能性がある。
[0016] 前述した様に、 MAPキナーゼの一種である JNKは、外界からの刺激に応じて活性 化され、 c Junや ATF— 2等の基質タンパク質をリン酸ィ匕することで、より下流にシ グナルを伝達するキナーゼである。 c Junは、転写因子 AP—1の構成因子であり、 その N末端は、 JNKによって特異的にリン酸ィ匕されることが知られている。また、この c Junの N末端のリン酸ィ匕により、 AP— 1下流遺伝子の転写活性が増大することが 知られている [EMBO J" 15, 2760 (1996); Biochemica et Biophysica Acta, 1333, F85 (1997)]。 JNKと疾患の関連については、これらの転写因子だけでなぐ細胞内の重 要なシグナル伝達因子を基質にすることから近年さらに注目を集めている。例えば、 J NKの活性が、高脂肪食負荷肥満マウスや obZobマウスの肝臓、脂肪、骨格筋等で 上昇し、 IRS— 1のセリンリン酸ィ匕を介してインスリン反応の制御に関わっていることが 報告されている [Nature, 420(6913), 333 (2002)]。また、同文献では、 JNK1ノックァゥ トマウスは、高脂肪食負荷を行っても肥満になりにく 、と 、う結果が報告されて 、る。 さらに，糖尿病性筋萎縮症で見られる骨格筋の筋萎縮は、 JNKがリン酸ィヒしたタンパ ク質の分解によって引き起こされている可能性が示唆された [FEBS Letters, 55 3, 63-67, 2003]。
[0017] 従って、 JNKの活性を阻害する化合物は、代謝性疾患 (例えば、糖尿病（I型糖尿 病、 Π型糖尿病 (インスリン抵抗性型糖尿病、インスリン分泌低下型糖尿病)）、高脂血 症、その他のインスリン抵抗性疾患等）、炎症性疾患 (例えば、鼻炎、咽頭炎、気管 支炎、肺炎、胸膜炎、気管支喘息、慢性肺気腫、肺繊維症、炎症性腸疾患、急性脾 炎、慢性膝炎、成人呼吸困難症候群、慢性甲状腺炎、自己免疫性胃炎等)、強皮症 、深在性紅斑性狼瘡、グレーブス病、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重 症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血 病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血' 再還流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性 血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老化、アポトーシス関連疾 患等の予防および Zまたは治療剤として有用であることが期待される。
[0018] また、 JNKは、 TNF— αの産生過程にもその関与が示唆されていることから、 JNK の活性を阻害する化合物は、 TNF- aが関与する疾患の予防および Zまたは治療 剤としても有用であることが期待される [Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 98 (24), 13681 ( 2001)]。
[0019] 一方、一般式 (H)
[0020] [化 2]
Figure imgf000008_0001
[0021] (式中、 Aranおよび Arbhはそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基等を、 BaH環 は置換基を有して ヽてもよ ヽ含窒素複素環を、 xaHおよび YaHはそれぞれ同一または 異なって結合手や酸素原子等を、 AaH環は置換基を有していてもよい 5員環を、 RaH および RbHはそれぞれ同一または異なって、ハロゲン原子や炭化水素基等を、 ReHは 、ヒドロキシ基やカルボキシル基等を示す。）で示される化合物（ただし、基中の記号 は必要な部分のみ抜粋した。 )が、 JNK阻害剤として有用であることが記載されてい る (特許文献 1参照)。
[0022] また、一般式 (Q)
[0023] [化 3]
Figure imgf000008_0002
(式中、 RQは水素原子、 C1 6アルキル、 C1— 6アルキル アルコキシ、 C1— 6アル キル アミノ等を含む力、またはこれらで構成される基力 選ばれ、 R1Qは水素原子、 ハロゲン、シァ入ニトロ等を含むか、またはこれらで構成される基カゝら選ばれ、 nQは 0 〜3の整数を表わす。）で示される化合物 (ただし、基中の記号は必要な部分のみ抜 粋した。）が、 JNK阻害活性、とくに JNK2また〖お NK3阻害活性を有し、脳虚血性疾 患や中枢神経系疾患の治療に有用であることが記載されている（特許文献 2参照)。
[0025] 特許文献 1 :特開 2003— 137785号公報
特許文献 2 :国際公開第 03Z091249号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0026] 代謝性疾患や炎症性疾患をはじめとする種々の疾患の予防および Zまたは治療 剤として有用であり、効果、持続性、経口吸収性に優れ、かつ安全なキナーゼ阻害 薬、特に JNK阻害薬の開発が切望されている。
課題を解決するための手段
[0027] 本発明者らは、 JNKを対象としてそのキナーゼ活性を抑制することにより、各種疾 患の治療薬となり得る化合物を見出すべく鋭意研究した結果、一般式 (I)で示される 化合物がキナーゼ阻害作用、特に JNK阻害作用を有することを見出し、本発明を完 成した。
[0028] すなわち、本発明は、
1. 一般式 (I)
[0029] [化 4]
A-D-E (I)
[0030] (式中、 Aは、置換基を有していてもよいアミノ基または
[0031] [化 5]
Figure imgf000009_0001
(基中、環 A1は置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表わす。）を、 Dは置換 基を有して 、てもよ 、C1—4のアルキレン基を、 Eは保護されて!、てもよ!/、水酸基ま たは置換基を有していてもよいアミノ基を表わす。）で示される化合物、その塩または その溶媒和物、またはそのプロドラッグ。
2. Aが環 A1である請求の範囲 1記載の化合物。
3. 環 A1が置換基を有していてもよい標記された窒素原子以外にさらに少なくとも 1 個の窒素原子を含んだ含窒素複素環である請求の範囲 2記載の化合物。
4. 環 A1が置換基を有して 、てもよ ヽピペラジンまたはピラゾールである請求の範 囲 3記載の化合物。
5. Dがエチレン基である請求の範囲 1記載の化合物。
6. Eが水酸基または 1個の置換基を有するアミノ基である請求の範囲 1記載の化合 物。
7. 一般式（1— 1—A)、（1 2—八）、または（1 2— 8)
[化 6]
Figure imgf000010_0001
(式中、 R1Aおよび R3Aはそれぞれ独立して水素原子、または置換基を有していてもよ い C1 8の脂肪族炭化水素基を表わし、 R1Gは置換基を有して 、てもよ 、不飽和環 状炭化水素基、または置換基を有して!/ヽてもよ!ヽ単環または二環式不飽和複素環基 を表わし、 R5Aは置換基を有していてもよい C1— 8の脂肪族炭化水素基、置換基を 有して!/ヽてもよ!/ヽ環状炭化水素基および置換基を有して!/ヽてもよ!ヽ 3— 15員の単環 または二環式不飽和複素環基力も選ばれる置換基を 1― 2個有して 、てもよ 、カル バモイル基、—CO— (置換基を有していてもよい C 1—8の脂肪族炭化水素基)、 -
CO- (置換基を有していてもよいシクロアルカン）、 -co- (置換基を有していても よいシクロアルケン)、—CO— (置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基)、また は CO （置換基を有してもよ!、3— 15員単環または二環式不飽和複素環基)を 表わし、 R7Aおよび R9Aは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい C 1 8の脂肪族炭化水素基を表わすか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒に なって環状炭化水素を形成してもよく、 R11は置換基を有して 、てもよ 、C1— 8の脂 肪族炭化水素基、または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を表わし、 R11は 置換可能な位置に同一または異なって z個存在していてもよぐ zは 0、または 1—3の 整数を表わし、 R5Bは— CO— (置換基を有していてもよい環状炭化水素基)、または CO （置換基を有して 、てもよい 3— 15員単環または二環式不飽和複素環基)を 表わし、 R12は置換基を有していてもよい C 1—8脂肪族炭化水素基、置換基を有して V、てもよ 、不飽和環状炭化水素基、または置換基を有して 、てもよ 、3— 15員単環 または二環式複素環基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示さ れる請求の範囲 1記載の化合物。
8. 請求の範囲 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物 、またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
9. キナーゼ阻害剤である請求の範囲 8記載の医薬組成物。
10. キナーゼが c Jun N末端キナーゼである請求の範囲 9記載の医薬組成物。
11. c -Jun N末端キナーゼカJNK1である請求の範囲 10記載の医薬組成物。
12. c -Jun N末端キナーゼ関連疾患の予防および Zまたは治療剤である請求 の範囲 8記載の医薬組成物。
13. c -Jun N末端キナーゼ関連疾患力 代謝性疾患または炎症性疾患である請 求の範囲 12記載の医薬組成物。
14. 代謝性疾患が糖尿病である請求の範囲 13記載の組成物。
15. 請求の範囲 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和 物、またはそのプロドラッグと、 MTP阻害薬、 HMG— CoA還元酵素阻害薬、スクァ レンシンセターゼ阻害薬、フイブラート系製剤、 ACAT阻害薬、 5—リポキシゲナーゼ 阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、回腸 Na+Z胆汁酸共輸 送体阻害薬、 LDL受容体活性化薬、 LDL受容体発現増強薬、リパーゼ阻害薬、プ ロブコール製剤、ニコチン酸製剤、スルフォニル尿素系血糖低下薬、ビグアナイド系 製剤、 a ダルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、 D PP4阻害薬、 PTP1B阻害薬、 13 3アドレナリン受容体作動薬、 PPAR作動薬、 PPA R拮抗薬および糖尿病合併症治療薬カゝら選択される 1種以上を組合せてなる医薬。
16. 請求の範囲 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和 物、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳 動物における c-Jun N末端キナーゼの阻害方法。
17. 請求の範囲 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和 物、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳 動物における c Jun N末端キナーゼ関連疾患の予防および Zまたは治療方法。
18. c-Jun N末端キナーゼ関連疾患の予防および Zまたは治療剤を製造する ための、請求の範囲 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和 物、またはそのプロドラッグの使用に関する。
[0034] Aで示される「置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基」における「置換基」としては、例え ば、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置 換基を有して 、てもよ 、ァミノ基、置換基を有して 、てもよ 、力ルバモイル基等が挙 げられる。
[0035] 本明細書中、「炭化水素基」としては、例えば直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水 素基、環状炭化水素基、または環状炭化水素基 脂肪族炭化水素基、環状炭化水 素基一環状炭化水素基等が挙げられる。
[0036] 「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば「C1— 8の脂肪族炭 化水素基」等が挙げられ、「C1— 8の脂肪族炭化水素基」としては、例えばメチル、ェ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキ シル、ヘプチル、ォクチル基等の C1 8アルキル基、例えばビュル、プロべ-ル、ブ テニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ォクテニル、ブタジェニル、ペンタジ ェニノレ、へキサジェニノレ、ヘプタジェ二ノレ、オタタジェ二ノレ、へキサトリエ二ノレ、ヘプ タトリエ-ル、オタタトリエ-ル基等の C2— 8ァルケ-ル基、例えばェチュル、プロピ ニル、ブチニル、ペンチニル、へキシニル、へプチニル、ォクチニル、ブタジィニル、 ペンタジィニル、へキサジィニル、ヘプタジィニル、ォクタジィニル、へキサトリィニル 、ヘプタトリイ-ル、オタタトリイ-ル基等の C2— 8アルキ-ル基等が挙げられる。
[0037] 「環状炭化水素」としては、「不飽和環状炭化水素」または「飽和環状炭化水素」が 挙げられる。 「飽和環状炭化水素」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、 シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロ デカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シク 口ペンタデカン等のシクロアルカン、さらに、例えばパーヒドロペンタレン、パーヒドロ ァズレン、パーヒドロインデン、パーヒドロナフタレン、パーヒドロヘプタレン、スピロ [4 . 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタ ン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ァダマンタン、ノノレァダ マンタン等の「3— : L5員飽和環状炭化水素」等が挙げられる。「不飽和環状炭化水素 」としては、例えばシクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、 シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン等 のシクロアノレケン、例えばベンゼン、ァズレン、ナフタレン、フエナントレン、アントラセ ン等の芳香族炭化水素、さら〖こ、例えばペンタレン、インデン、インダン、ジヒドロナフ タレン、テトラヒドロナフタレン、ヘプタレン、ビフエ二レン、 as—インダセン、 s—インダ セン、ァセナフテン、ァセナフチレン、フルオレン、フエナレン、ビシクロ [2. 2. 1]へ プタ一 2 ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2 ェン、ビシクロ [2. 2. 2]ォクタ一 2— ェン等の「3 15員不飽和環状炭化水素」等が挙げられる。
[0038] 「環状炭化水素基 脂肪族炭化水素基」としては、前記「環状炭化水素基」と「脂肪 族炭化水素基」が結合したものが挙げられ、例えばベンジル、フエ-ルェチル、フエ -ルプロピル、フエ-ルブチル、ナフタレン 1ーィルメチル等の C7— 16ァラルキル 基、例えば 3 フエ-ルー 2—プロべ-ル、 2—（2 ナフチルビ-ル）、 4ーシクロブ チルー 1ーブテュル等の C8— 16ァラルケ-ル基、例えばシクロプロピルメチル、シク 口へキシノレメチノレ、シクロへキシノレエチノレ、シクロへキシノレプロピノレ、 1ーメチノレー 1 シクロへキシルメチル等の（C3— 8シクロアルキル）―（C1— 4アルキル）基、例えば 3 ーシクロへキシルメチル等の（C3— 8シクロアルケ-ル）一（C1— 4アルキル）基等が 挙げられる。
[0039] 「環状炭化水素基一環状炭化水素基」としては、前記「環状炭化水素基」と「環状炭 化水素基」が結合したものが挙げられ、例えば 2 フエ-ルフエ-ル、 3 フエ-ルフ ェ -ル、 4 フエ-ルフエ-ル、 2 フエ-ルシクロプロピル等が挙げられる。 [0040] 本明細書中、「複素環」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる 1〜7個 のへテロ原子を含んでいてもよい単環、二環、三環または四環式複素環を表わす。「 複素環」としては、例えば「3— 15員または 3— 18員不飽和単環、二環、三環または 四環式複素環」、「3— 15員または 3— 18員飽和単環、二環、三環または四環式複 素環」等が挙げられる。
[0041] 「3— 15員または 3— 18員不飽和単環、二環、三環または四環式複素環」としては 例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピ ラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チォフェン、ォキサゾーノレ、イソォキ サゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾー ル環等の芳香族単環式複素環、例えば、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、インダゾーノレ、キノリン、 イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、 シンノリン、ベンゾ才キサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾフラ ザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、カノレバゾーノレ、 β一力ノレボリン、ァ クリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチォフェン、フエナントリジン、フエナン トロリン、ペリミジン、ベンゾ [g]キノリン、チエノ [2, 3— c]フエナントリジン環等の芳香 族縮合複素環、例えば、ァゼピン、ジァゼピン、ピラン、ォキセピン、チォピラン、チェ ピン、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジン、チア ジァジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドリジン、ジチアナフタレン、キノリジン、ク ロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェ ピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、 キサンテン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、ピロリン 、イミダゾリン、トリァゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジ ン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジ ヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリアジン、ジヒドロアゼピン、テトラ ヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラ ン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、ジヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン 、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、ジヒドロイソォキサゾ ール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロォキサジ ァゾール、ジヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒ ドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチ アジアゾーノレ、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒド 口チアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソィ ンドリン、ジヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、ジ ヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン 、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジ ン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキ ノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシ ンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピ ラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、ジヒドロべンゾチアゾール、ジヒドロべ ンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾ ジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサ ゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾ ール、ジヒドロー 13 カルボリン、テトラヒドロー 13 カルボリン、ジヒドロアクリジン、テ トラヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジべンゾチオフ ン、テトラヒドロ ジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン 、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、 6, 7, 8, 9ーテトラヒドロー 5H—ピリ ド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3— b]ピリジン、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ 1H ピリド [4 , 3— b]インドール、 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ 5H ピリド [3，， 4，：4, 5]ピロ口 [2, 3—b]ピリジン、 5, 6 ジヒドロー 4H シクロペンタ [b]チォフェン、 2, 3, 3a, 4, 5, 6 へキサヒドロー 1H ビラジノ [3, 2, 1 jk]力ルバゾール環等の非芳香族不飽 和複素環等が挙げられる。また、「3— 15員または 3— 18員飽和単環、二環、三環ま たは四環式複素環」としては、例えばアジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジ ン、トリァゾリジン、テトラゾリジン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ノ ーヒドロピリ ミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジァゼピン、パーヒドロア ゾシン、才キシラン、才キセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロォキ セピン、チイラン、チェタン、テトラヒドロチオフ ン、テトラヒドロチォピラン、パーヒドロ チェピン、テトラヒドロォキサゾール (ォキサゾリジン）、テトラヒドロイソォキサゾール (ィ ソォキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（ イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリ ジン）、テトラヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジァジン、パーヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒ ドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼ ピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、パーヒドロべンゾフラン、パーヒドロ イソべンゾフラン、パーヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、パー ヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、 パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシン ノリン、パーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロベン ゾイミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロー β一力ノレボリン、ノ ーヒドロアク リジン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジべンゾチオフ ン、ジォキソラン、ジォ キサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられる。
Αで示される「置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基」における「置換基」としての「炭化 水素基」および「複素環」はそれぞれ前記の「炭化水素基」および「複素環」と同じ意 味を表わす。この「炭化水素基」および「複素環基」はそれぞれ置換可能な位置に 1 〜5個の任意の置換基で置換されていてもよい。この「置換基」としては、例えば、（1 )置換基を有していてもよい炭化水素基、（2)置換基を有していてもよい複素環基、（ 3)置換基を有していてもよいアミノ基、（4)例えばメチルスルホ -ル、ェチルスルホ- ル等の C1 4アルキルスルホ-ル基、（5)フエ-ルスルホ-ル基、（6)例えばフッ素 、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、（7)カルボキシル基、（8)シァノ基、（9)ニト 口基、（10)ォキソ基、（11)チォキソ基、（12)保護基を有していてもよい水酸基、（13 )保護基を有して 、てもよ 、メルカプト基、（14)置換基を有して!/、てもよ 、力ルバモイ ル基、（15)置換基を有していてもよいスルファモイル基、（16)アルコキシカルボ-ル 基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert ブトキシカルボ-ル等の C1 6アルコキシカルボ-ル基等）、（17)スルホ基（一 SO H)、 （18)スルフィノ基、 (19)ホスホノ基、（20)アミジノ基、（21)イミノ基、（22)— B (OH) 基、（23)例えば、
2
ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル等の C1 6ァシル基等が挙げられる。
[0043] ここで、「（ 1)置換基を有して!/、てもよ 、炭化水素基」における「炭化水素基」とは前 記と同じ意味を表わす。この「炭化水素基」は、下記の群 1から選ばれる同一あるいは 異なった 1〜5個の置換基で置換されていてもよい；
群 1 :置換基 (例えば、ハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、トリフルォロメチル基、トリフ ルォロメトキシ基、ァセチルォキシ基等）を有していてもよい炭化水素基、置換基 (例 えば、炭化水素基、ハロゲン原子、水酸基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ 基、ァセチルォキシ基等）を有していてもよい複素環基、アミノ基、スルホ基、ハロゲ ン原子、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、チォキソ基、水酸基、メトキ シ基、メトキシカルボ-ル基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、ァセチル 基、フエノキシ基等 (ここでの炭化水素基および複素環は前記と同じ意味を表わす。 )
[0044] 前記「 (2)置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ複素環基」における「複素環」は前記と同じ意 味を表わす。この「複素環基」は、前記群 1から選ばれる同一あるいは異なった 1〜5 個の置換基で置換されて 、てもよ 、。
[0045] 「（3)置換基を有して!/ヽてもよ ヽァミノ基」における「置換基」としては、例えば、置換 基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有して 、てもよ 、複素環基等が挙げら れる。ここでの「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」および「置換基を有して 、て もよ ヽ複素環基」はそれぞれ前記「（ 1)置換基を有して!ヽてもよ ヽ炭化水素基」およ び「（2)置換基を有して!/、てもよ 、複素環基」と同じ意味を表わす。
[0046] 「（12)保護基を有して!/ヽてもよ ヽ水酸基」または「（13)保護基を有して!/ヽてもよ!/ヽメ ルカプト基」における「保護基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水 素基等が挙げられる。ここでの「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」は前記「（ 1) 置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。保護基を有する水酸 基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロへキシルォキシ 等の C1—6アルコキシまたはフエノキシ等が挙げられる。保護基を有するメルカプト 基としては、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等の C1 6アルキルチオまたはフエ-ルチオ等が挙げられる。
[0047] 「（ 14)置換基を有して!/ヽてもよ ヽカルバモイル基」または「（15)置換基を有して!/、 てもよぃスルファモイル基」における「置換基」としては、例えば、置換基を有していて もよ 、炭化水素基等が挙げられる。ここでの「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」 は前記「（ 1)置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」と同じ意味を表わす。「（ 14)置 換基を有して 、てもよ 、力ルバモイル基」の 2個の置換基は隣接する窒素原子と一緒 になって複素環を形成してもよぐ具体的には、例えばピぺリジン 1ーィルカルボ- ル、ピロリジン 1ーィルカルボニル、ピぺラジン 1ーィルカルボニル、モルホリン— 4—ィルカルボ-ル等が挙げられる。「（15)置換基を有して!/、てもよ 、スルファモイル 基」の 2個の置換基は隣接する窒素原子と一緒になつて複素環 (例えば、ピぺリジン 、ピロリジン、モルホリン等の含窒素複素環）を形成してもよぐ具体的には、例えばピ ペリジン 1ーィルスルホニル、ピロリジン 1ーィルスルホニル、ピぺラジン 1ーィ ルスルホ -ル、モルホリンー4ーィルスルホ -ル等が挙げられる。ここで力ルバモイル 基またはスルファモイル基の置換基が隣接する窒素原子と一緒になつて形成する複 素環は前記群 1から選ばれる置換基で置換されて 、てもよ 、。
[0048] Aで示される「置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基」における「置換基」としての「置換 基を有して 、てもよ ヽァミノ基」または「置換基を有して 、てもよ 、力ルバモイル基」に おける「置換基」としては、前記群 1から選ばれる置換基で置換されて 、てもよ 、炭化 水素基等が挙げられる。
[0049] Aで示される「置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基」における「置換基」として好ましく は、置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基または置換基を有して 、てもよ ヽ複素環 基が挙げられる。
[0050] 環 A1で示される「含窒素複素環基」とは、例えば、標記された窒素原子以外に、さ らに窒素原子、酸素原子、硫黄原子力 選ばれる 1〜6個のへテロ原子を含んでい てもよい単環、二環、三環または四環式複素環を表わす。「含窒素複素環」としては、 例えば「3— 15員または 3— 18員含窒素不飽和単環、二環、三環または四環式複素 環」、「3— 15員または 3— 18員含窒素飽和単環、二環、三環または四環式複素環」 等が挙げられる。 「3— 15員または 3— 18員含窒素不飽和単環、二環、三環または四環式複素環」と しては、例えばピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ァゼ ピン、ジァゼピン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾ ール、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 13一力 ノレボリン、フエノチアジン、フエノキサジン、ペリミジン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリ ン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロビラジン、テ トラヒドロビラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒ ドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロ ジァゼピン、ジヒドロォキサゾール、ジヒドロイソォキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジ ヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、ジヒドロォキサジン 、ジヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、ジヒドロォ キサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチア ジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロ チアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テト ラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラ ヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモ ルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、ジヒドロべンゾチアゾール、ジヒドロべンゾイミ ダゾーノレ、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼ ピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォ キサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テト ラヒドロアクリジン、へキサヒドロアゾシン、へキサヒドロアゾニン、へキサヒドロジァゾシ ン、へキサヒドロジァゾニン、ォクタヒドロアゼシン、ォクタヒドロジァゼシン、 2, 3, 3a, 4, 5, 6 へキサヒドロー 1H ビラジノ [3, 2, 1 jk]力ルバゾール環等が挙げられ る。また、「3— 15員または 3— 18員含窒素飽和単環、二環、三環または四環式複素 環」としては、例えばアジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリァゾリジン 、テトラゾリジン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒド 口ピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジァゼピン、パーヒドロアゾシン、テトラヒ ドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン） 、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン） 、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロォキサジァゾール (ォキサジァゾリジン）、テトラヒドロ ォキサジン、テトラヒドロォキサジァジン、パーヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサジ ァゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラ ヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジア ゼピン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、ノ ーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサ リン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロべンゾォキサゾール、パー ヒドロべンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノ ーヒドロ力ノレノ ゾ一ノレ、パ ーヒドロアクリジン、パーヒドロアゾニン、パーヒドロアゼシン、ァザゥンデカン、ァザド デカン、ァザトリデカン、ァザテトラデカン、ァザペンタデカン、パーヒドロジァゾシン、 パーヒドロジァゾニン、パーヒドロジァゼシン、ジァザゥンデカン、ジァザドデカン、ジ ァザトリデカン、ジァザテトラデカン、ジァザペンタデカン、パーヒドロインドール、パー ヒドロイソインドール、パーヒドロー /3 カルボリン、パーヒドロフエナジン、パーヒドロフ エノチアジン、パーヒドロフエノキサジン、パーヒドロフエナントリジン、パーヒドロフエナ ントロリン、パーヒドロペリミジン、ァザビシクロ [3. 2. 2]ノナン、ァザビシクロ [3. 3. 2 ]デカン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ァザビシクロ [3. 3. 3]ゥンデカン、ァザビ シクロ [4. 3. 3]ドデカン、ァザビシクロ [4. 4. 3]トリデカン、ァザビシクロ [4. 4. 4]テ トラデカン、 1, 4 ジォキサ一 8 ァザスピロ [4. 5]デカン環等が挙げられる。この「 含窒素複素環」は 1〜5個の任意の置換基で置換されて 、てもよ 、。この「置換基」と しては、例えば置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基または置換基を有して 、てもよ Vヽ複素環等が挙げられる。この「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」および「置換 基を有して 、てもよ 、複素環」は、それぞれ前記 Aで示される「置換基を有して ヽても ょ 、ァミノ基」の置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」および「置換 基を有して 、てもよ 、複素環」と同じ意味を表わす。
環 A1として好ましくは、標記された窒素原子以外にさらに少なくとも 1個の窒素原子 を含んだ環が好ましい。具体的には、例えば、ピぺラジンまたはピラゾール等が挙げ られる。
[0053] Dで示される「置換基を有して 、てもよ 、C1— 4のアルキレン基」における「置換基」 とは、 Aで示される「置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基」の置換基としての炭化水素 基の置換基と同じ意味を表わす。この C1—4のアルキレン基の「置換基」として好まし くは、前記群 1から選ばれる置換基で置換されていてもよい炭化水素基、ォキソ基、 水酸基等が挙げられる。この C1 4のアルキレン基は、任意の位置で置換基によつ て置換されていてもよい。置換基が 2個以上の場合は、それぞれの置換基は同一ま たは異なっていてもよい。また、任意に選ばれる 2個の置換基が隣接する炭素原子と 一緒になつて環を形成してもよい。形成される環としては、前記の「環状炭化水素」と して挙げられた環が好まし 、。
[0054] Dの置換基を有していてもよい C 1—4のアルキレン基として好ましくはエチレン基が 挙げられる。このエチレン基の任意に選ばれる 2個の置換基が隣接する炭素原子と 一緒になつて環を形成するとき、形成される環としては、例えば、
[0055] [化 7]
Figure imgf000021_0001
[0056] (式中、矢印は Aまたは Eとの接合部位を表わす。）等が好ましい。
[0057] Eで示される水酸基は保護基によって保護されて ヽてもよ ヽ。この「保護基」として は、置換されていてもよい炭化水素基等が挙げられる。この「炭化水素基」は前記と 同じ意味を表わし、ハロゲン原子、水酸基、 C1— 4アルコキシ基 (例えば、メトキシ、 エトキシ、プロボキシ、ブトキシ等）等で置換されていてもよい。
[0058] Eで示される「置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基」における「置換基」は、前記 Aで 示される「置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基」における「置換基」と同じ意味を表わす
[0059] Eで示される「置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基」における「置換基」として好ましく は、置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基または置換基を有して 、てもよ 、カルバモ ィル基が挙げられる。
[0060] Eとして好ましくは、水酸基または 1個の置換基を有するァミノ基が挙げられる。
[0061] 一般式 (I)で示される化合物のうち、好ましくは、例えば一般式 (I 1)
[0062] [化 8]
Figure imgf000022_0001
[0063] (式中、 R1 R2、 R3および R4は、それぞれ独立して水素原子、前記群 1から選ばれる 置換基で置換されて 、てもよ 、炭化水素基を表わし、環 Alaは置換基を有して ヽても よい、標記された窒素原子以外にさらに少なくとも 1個の窒素原子を含んだ含窒素複 素環を表わす。）で示される化合物、または一般式 (I 2)
[0064] [化 9]
Figure imgf000022_0002
[0065] (式中、 R6、 R7、 R°および R9は、それぞれ独立して水素原子、前記群 1から選ばれる 置換基で置換されていてもよい炭化水素基、または水酸基を表わすか、 R6と R7、ま たは R8と R9が一緒になつてォキソ基を表わす力、または R6、 R7、 R8および R9のうち、 任意に選ばれる 2個が隣接する炭素原子と一緒になつて環状炭化水素を形成しても よぐ R5は置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基または置換基を有して 、てもよ 、力 ルバモイル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合 物等が挙げられる。
[0066] R5における置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基または置換基を有して 、てもよ!/ヽ 力ルバモイル基は、前記の Aで示される「置換基を有していてもよいアミノ基」におけ る「置換基」としての「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」または「置換基を有して V、てもよ 、力ルバモイル基」と同じ意味を表わす。 R5で示される「置換基を有して!/、て もよい炭化水素基」として好ましくは、例えば、（前記群 1から選ばれる基で置換され て!、てもよ 、炭化水素基または前記群 1から選ばれる基で置換されて 、てもよ 、複 素環基） カルボニル基が挙げられる。具体的には、例えば 1, 3—ォキサゾールー 5 ーィルカルボ-ル基 (ただし、「ォキサゾール」は群 1から選ばれる 1〜 2個の置換基 で置換されていてもよい。）等が挙げられる。
[0067] 一般式 (I)で示される化合物のうち、より好ましくは、例えば一般式 (1—1— A)
[0068] [化 10]
Figure imgf000023_0001
[0069] (式中、 R1Aおよび RdAはそれぞれ独立して水素原子、または置換基を有して 、てもよ い C1 8の脂肪族炭化水素基を表わし、 R1Gは置換基を有して 、てもよ 、不飽和環 状炭化水素基、または置換基を有して!/ヽてもよ!ヽ単環または二環式不飽和複素環基 を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式 (I 2— A)
[0070] [化 11]
Figure imgf000023_0002
[0071] (式中、 R5Aは置換基を有していてもよい C1— 8の脂肪族炭化水素基、置換基を有し て!、てもよ 、環状炭化水素基および置換基を有して 、てもよ 、3— 15員の単環また は二環式不飽和複素環基力 選ばれる置換基を 1 2個有して 、てもよ 、カルバモ ィル基、—CO— (置換基を有していてもよい C1— 8の脂肪族炭化水素基)、—CO （置換基を有していてもよいシクロアルカン）、 CO （置換基を有していてもよい シクロアルケン)、 CO （置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基)、または CO （置換基を有してもよい 3— 15員単環または二環式不飽和複素環基)を表 わし、 R7Aおよび R9Aは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有してもよい C 1—8 の脂肪族炭化水素基を表わすか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になつて 環状炭化水素を形成してもよく、 R11は置換基を有して 、てもよ 、C1— 8の脂肪族炭 化水素基、または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を表わし、 R11は置換可 能な位置に同一または異なって z個存在していてもよぐ zは 0、または 1—3の整数を 表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般 式（I 2— B)
[0072] [化 12]
Figure imgf000024_0001
[0073] (式中、 R5Bは— CO— (置換基を有していてもよい環状炭化水素基)、または— CO （置換基を有して 、てもよ 、3— 15員単環または二環式不飽和複素環基)を表わ し、 R12は置換基を有していてもよい C1— 8脂肪族炭化水素基、置換基を有していて もよ 、不飽和環状炭化水素基、または置換基を有して 、てもよ 、3— 15員単環また は二環式複素環基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される 化合物等が挙げられる。
[0074] R7Aおよび R9Aで示される「置換基を有してもよ!ヽ C1— 8の脂肪族炭化水素基」の「 置換基」としては前記群 1が好ましい。
[0075] R1C>における置換基を有していてもよい不飽和環状炭化水素基、または置換基を有 して 、てもよ 、単環または二環式不飽和複素環の置換基は、前記 Aで示される「置 換基を有して 、てもよ 、ァミノ基」における「置換基」としての「炭化水素基」の置換基 と同じ意味を表わす。
[0076] R1C>における置換基を有して 、てもよ 、不飽和環状炭化水素基として好ましくは、例 えば置換基を有して 、てもよ 、ベンゼンが挙げられる。 R1Gにおける置換基を有して いてもよい単環または二環式不飽和複素環基として好ましくは、例えば置換基を有し て!、てもよ 、ピリジンが挙げられる。
[0077] R11の置換基を有して 、てもよ 、C1— 8の脂肪族炭化水素基、または置換基を有し ていてもよい環状炭化水素基の置換基として好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等 のハロゲン原子、アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカル ボ -ル、 tert ブトキシカルボ-ル等の C1— 6アルコキシカルボ-ル基等）、ニトロ基 、またはォキソ基が挙げられる。 [0078] R5Bとして好ましくは CO （置換基を有して 、てもよ 、単環式不飽和複素環基） であり、特に好ましくは— CO (置換基を有していてもよいォキサゾール)である。
[0079] R12として好ましくは、置換基を有して!/、てもよ 、ベンゼンが挙げられる。
[0080] R12の置換基を有して 、てもよ 、C1— 8脂肪族炭化水素基、置換基を有して!/、ても 、不飽和環状炭化水素基、または置換基を有して 、てもよ 、3— 15員単環または 二環式複素環基の置換基として好ましくは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等の ハロゲン原子、アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ -ル、 tert ブトキシカルボ-ル等の C1— 6アルコキシカルボ-ル基等）、ニトロ基、 またはォキソ基が挙げられる。
[0081] さらに、一般式 (I)で示される化合物として、好ましくは、例えば実施例で記載され た化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ等が挙げられる。
[0082] 本発明にお 、ては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキ レン基、ァルケ-レン基、アルキ-レン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含ま れる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体）、不斉 炭素の存在等による異性体 (R、 S体、 《、 |8配置、ェナンチォマー、ジァステレオマ 一）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体)、クロマトグラフ分離による極性体（ 高極性体、低極性体)、平衡ィ匕合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラ セミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
[0083] 一般式 (I)で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては薬理学 的に許容される塩が好ま ヽ。
[0084] 塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、アミン塩、酸付 加塩等が挙げられる。
[0085] 塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウ ム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモ-ゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン (テトラメチルアンモ-ゥム、トリェチルァミン、メチルァ ミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピペリ ジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン、 リジン、アルギニン、 N—メチルー D グルカミン等）の塩が挙げられる。
[0086] 酸付加塩は水溶性であることが好ま ヽ。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩 、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、また は酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、ェタン スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グル クロン酸塩、ダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
[0087] 一般式 (I)で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。
[0088] 溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ま 、。適当な溶媒和物としては、例 えば水、アルコール系の溶媒 (例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる
[0089] 一般式 (I)で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩はすべて好まし い。具体的には、実施例に記載したィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩が挙 げられる。
[0090] さらに塩には、四級アンモ-ゥム塩も含まれる。四級アンモ-ゥム塩とは、本発明化 合物の窒素原子が、 基によって四級化されたものを表わす。
[0091] R基は、 Cl〜8アルキル基、フエ-ル基によって置換された Cl〜8アルキル基を 表わす。
[0092] 本発明化合物は任意の方法で N—ォキシドにすることができる。 N—ォキシドとは、 本発明化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。
[0093] また、本発明化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応に より本発明化合物に変換する化合物をいう。本発明化合物のプロドラッグとしては、 本発明化合物がアミノ基を有する場合、該ァミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸化 された化合物（例、本発明化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチ ルァミノカルボ-ル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メト キシカルボニル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチ ル化、ァセトキシメチル化、 tert—プチルイ匕された化合物など）；本発明化合物が水 酸基を有する場合、該水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化 合物（例、本発明化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ピ バロィル化、サクシニル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル 化された化合物など）；本発明化合物がカルボキシ基を有する場合該カルボキシ基 がエステル化、アミド化されたィ匕合物（例、本発明化合物のカルボキシ基カ チルェ ステル化、ェチルエステル化、プロピルエステル化、イソプロピルエステル化、ブチル エステル化、イソブチルエステル化、 sec ブチルエステル化、 tert ブチルエステ ルイ匕、ペンチルエステル化、イソペンチルエステル化、ネオペンチルエステル化、シ クロペンチルエステル化、へキシルエステル化、シクロへキシルエステル化、トリフル ォロェチルエステル化、フエ-ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチル アミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ-ルォキ シェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォ キソレンー4 ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボ-ルェチルエス テル化、メチルアミド化されたィ匕合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体 公知の方法によって製造することができる。また、本発明化合物のプロドラッグは水和 物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式 (I)で示される化合物のプ ロドラッグは、廣川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷「分子設計」 163〜198頁 に記載されて 、るような、生理的条件で一般式 (I)で示される化合物に変化するもの であってもよい。さらに、一般式 (I)で示される化合物は同位元素 (例えば3 H、 "C、 35 S、 1251等)等で標識されていてもよい。
[0094] [本発明化合物の製造方法]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば Comprehensive Organ ic Transformations： A uuiae to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richar d C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法か、それに準じた方法 または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造すること ができる。
[0095] 一般式 (I)で示される化合物は、一般式 (II)
[0096] [化 13]
Ap— H (II)
[0097] (式中、 APは Aと同じ意味を表わす。ただし、 Aによって表される基に含まれるカルボ キシ基、水酸基、アミノ基およびメルカプト基は保護が必要な場合には保護されてい るものとする。）で示される化合物と、一般式 (III)
[0098] [化 14]
X-Dp-Ep (III)
[0099] (式中、 Xは脱離基（例えば、ハロゲン原子、 p トルエンスルホ-ルォキシ基、メタン スルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基等）を表わし、 DPおよび E Pはそれぞれ Dおよび Eと同じ意味を表わす。ただし、 Dおよび Eによって表される基 に含まれるカルボキシ基、水酸基、アミノ基およびメルカプト基は保護が必要な場合 には保護されているものとする。）で示される化合物をアルキルィ匕反応に付し、さらに 必要に応じて脱保護反応に付すことにより製造することができる。
[0100] このアルキル化反応は、 Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10(29), 2375- 2377に記 載された方法またはこれに準じた方法、または、例えば有機溶媒 (例えばベンゼン、ト ルェン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム等のノヽ ロゲン化炭化水素類、例えばへキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の飽和炭化水素 類、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、例え ばアセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、例えばァセトニトリル等の-トリル類、例 えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えば N, N ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 1, 3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン等の酸アミド類、例えば酢 酸ェチル等のエステル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできる し、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当割合例えば 1： 1〜1： 10 の割合で混合して用いてもよい。 )中、塩基 (例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム 等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、例えばブチルリチウム、 sec— ブチルリチウム、 t ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、例えばナトリウムメトキシ ド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキサイド、例えば金属ナトリウム、金 属カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭 酸カリウム等の炭酸塩、例えばトリェチルァミン、トリブチルァミン、 N, N ジイソプロ ピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン等のアルキルアミン類、例えば N, N ジメチ ルァ-リン、ピリジン、ルチジン、コリジン、 4 （ジメチルァミノ）ピリジン等の芳香族ァ ミン類、 DBU (1, 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデセン 7)等の有機塩基、その 他、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシルアジド、ポタシ ゥムへキサメチルジシルアジド、ソディウムへキサメチルジシルアジド等）存在下、 7 8〜： L00°Cで反応させることによって行われる。この反応は不活性気体存在下、無水 条件下で行なうことが好まし 、。
[0101] 保護基の脱保護反応は、自体公知の方法、例えば T. W. Greene, Protective Grou ps in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法またはこれらの方 法に準じた方法により行われる。例えば、カルボキシ基、水酸基、アミノ基またはメル カプト基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、（1)アルカリ加水分解 、（2)酸性
条件下における脱保護反応、（3)加水素分解による脱保護反応、（4)シリル基の脱 保護反応、（5)金属を用いた脱保護反応、（6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙 げられる。
[0102] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (メタノール、テトラヒド 口フラン、ジォキサン等）中、アルカリ金属の水酸ィ匕物（水酸ィ匕ナトリウム、水酸化カリ ゥム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化力 ルシゥム等)または炭酸塩 (炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もし くはこれらの混合物を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、クロ口ホルム、 ジォキサン、酢酸ェチル、ァ-ソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルォロ酢酸、メタン スルホン酸、 p トシル酸等）、または無機酸 (塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物（ 臭化水素 Z酢酸等）中、 0〜100°Cの温度で行なわれる。
(3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒 (エーテル系（テトラヒドロフラン、 ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタ ノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルェチルケト ン等）、二トリル系（ァセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸ェ チル、酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等）中、触媒 (パラジウム—炭素、ノ ジ ゥム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧またはカロ 圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモ-ゥム存在下、 0〜200°Cの温度で行なわれ る。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒 (テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル等）中、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライドを用いて、 0〜40°Cの温 度で行なわれる。
(5)金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒 (酢酸、 pH4.2〜7.2の緩衝液ま たはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在 下、必要であれば超音波をかけながら、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、ジメチルホ ルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジォキサン、エタノール等 )、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬 (水素化トリプチルスズ、トリェチルシラ ン、ジメドン、モルホリン、ジェチルァミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、 2—ェ チルへキサン酸等）および Zまたは有機酸塩（2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2- ェチルへキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフエ-ルホスフィン等） の存在下または非存在下、金属錯体 (テトラキストリフ ニルホスフィンパラジウム（0)
、二塩化ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (Π)、酢酸パラジウム (Π)、塩化トリス（ トリフエ-ルホスフィン）ロジウム（I)等）を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
[0103] 当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使 、分けるこ とにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
[0104] カルボキシ基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 t—ブチル 基、トリクロ口ェチル基、ベンジル (Bn)基、フ ナシル基等が挙げられる。水酸基の 保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル (MOM)基、 1—ェトキ シェチル（EE)基、メトキシェトキシメチル（MEM)基、 2—テトラヒドロビラ-ル (THP )基、トリメチルシリル (TMS)基、トリェチルシリル (TES)基、 t—ブチルジメチルシリ ル（TBDMS)基、 tーブチルジフエ-ルシリル（TBDPS)基、ァセチル（Ac)基、ピバ ロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ァリルォキシ力 ルポ-ル (Alloc)基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル (Troc)基等が挙げられ る。ァミノ基の保護基としては、例えばべンジルォキシカルボ-ル基、 t—ブトキシカル ボ-ル基、ァリルォキシカルボ-ル（Alloc)基、 1ーメチルー 1一（4ービフヱ-ル）エト キシカルボ-ル（Bpoc)基、トリフルォロアセチル基、 9 フルォレ -ルメトキシカルボ -ル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル（BOM) 基、 2—（トリメチルシリル)エトキシメチル（SEM)基等が挙げられる。メルカプト基の 保護基としては、例えばべンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル (MOM)基、 2—テトラヒドロビラ-ル (THP)基、ジフエ-ルメチル基、ァセチル (Ac)基が挙げられ る。カルボキシ基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した以 外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、 T. W . ureene, Protective uroups in Organic Synthesis, Wiley, New Yor , 1999に己載 れたものが用いられる。
[0105] 一般式 (I)で示される化合物のうち、 Aが置換されて 、てもよ 、ピペラジンであるィ匕 合物、すなわち、一般式 (I a)
[0106] [化 15]
R101— N N-D— E (l-a)
\ _ /
[0107] (式中、 R1Cnは前記環 A1の置換基として記載されている置換基を表わし、その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (IV)
[0108] [化 16]
RI OI P_X (|V)
[0109] (式中、 R1(nPは R1(nと同じ意味を表わす。ただし、 R1(nによって表される基に含まれる カルボキシ基、水酸基、アミノ基およびメルカプト基は保護が必要な場合には保護さ れているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、 一般式 (V)
[0110] [化 17]
HN N-Dp-Ep (V)
[0111] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアルキルィ匕 反応に付し、さらに必要に応じて脱保護反応に付すことにより製造することができる。
[0112] アルキルィ匕反応は前記と同様に行うことができる。
[0113] 保護基の脱保護反応は前記と同様に行うことができる。
[0114] 一般式 (I)で示される化合物のうち、 Eが置換基を有していてもよい力ルバモイル基 基で置換されたァミノ基である化合物、すなわち、一般式 (I b)
[0115] [化 18]
o
A—D-Nへ N- R102 (l-b)
H H
[0116] (式中、 R1C>2は群 1から選ばれる置換基で置換されていてもよい炭化水素基であり、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (VI)
[0117] [化 19]
Ap— D -NH2 (VI)
[0118] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式 (VI I)
[0119] [化 20]
O=C=N -R102P (VII)
[0120] (式中、 R1C)2Pは R1C>2と同じ意味を表わす。ただし、 R1C>2によって表される基に含まれる カルボキシ基、水酸基、アミノ基およびメルカプト基は保護が必要な場合には保護さ れているものとする。）で示される化合物をゥレア化反応に付し、さらに必要に応じて 脱保護反応に付すことにより製造することができる。
[0121] ウレァ化反応は公知であり、例えば有機溶媒 (例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタ ン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等）中、塩基 (例えば、ピリジン、ト リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等)存在下あるいは非存在下、 78°C〜 還流温度で反応させることによって行われる。
[0122] 保護基の脱保護反応は前記と同様に行うことができる。
[0123] また、一般式 (I—b)で示される化合物は、一般式 (VI)で示される化合物と、一般 式（VIII) [0124] [化 21]
H2N-R102P (VIII)
[0125] (式中、記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を下記の反応に付し、 必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによつても製造することができる。
[0126] この反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホル ムアミド等）中、トリホスゲン存在下、塩基（トリエチルァミン等）を用いて、 0〜40°Cで 行なわれる。また、例えば、有機溶媒 (塩化メチレン、 N, N ジメチルホルムアミド） 中、 1, 1 '—カルボ-ルビス— 1H—イミダゾール（CDI)存在下、塩基（トリェチルアミ ン、 N—メチルモルホリン等）を用いるか、用いないで、 0〜80°Cで行われる。
[0127] 保護基の脱保護反応は前記と同様に行うことができる。
[0128] 一般式 (I)で示される化合物のうち、 Eがォキソ基と任意の置換基で置換されたメチ ル基で置換されたァミノ基である化合物、すなわち、一般式 (I c)
[0129] [化 22]
O
A- D- N人 R103 (l-c)
H
[0130] (式中、 R1 は置換基 (この「置換基」は、 Eで示される「置換基を有していてもよいアミ ノ基」の置換基としての「炭化水素基」の「置換基」と同じ意味を表わす。 )を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (VI)で示 される化合物と、一般式 (IX)
[0131] [化 23]
0
HQ人 R103P (|χ)
[0132] (式中、 R1G3Pは R1G3と同じ意味を表わす。ただし、 R1G3によって表される基に含まれる カルボキシ基、水酸基、アミノ基およびメルカプト基は保護が必要な場合には保護さ れているものとする。）で示される化合物をアミドィ匕反応に付し、さらに必要に応じて 脱保護反応に付すことによつても製造することができる。
[0133] アミドィ匕反応は公知であり、例えば、 (1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
[0134] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ノ、ライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジク ロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化 剤 (ォキザリルクロライド、チォニルクロライド等）と— 20°C〜還流温度で反応させ、得 られた酸ノ、ライドを塩基 (ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノ ピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、ァミンと有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 0〜40°Cの温度で反応 させること〖こより行なわれる。また、得られた酸ノヽライドを有機溶媒 (ジォキサン、テトラ ヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液 (重曹水または水酸ィ匕ナトリウム溶液等）を用いて 、ァミンと 0〜40°Cで反応させることにより行なうこともできる。また、市販の酸ハライド を用いてもよい。
[0135] (2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基 (ピ リジン、トリエチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェ チルァミン等）の存在下、酸ノヽライド (ピバロイルク口ライド、トシルク口ライド、メシルク口 ライド等）、または酸誘導体 (クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル等）と、 0〜40°C で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェ チルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、ァミンと 0〜40°Cで反応させることにより行な われる。
[0136] (3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒 (クロ口ホルム 、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 または無溶媒で、塩基 (ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルアミノビ リジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（1, 3—ジシクロへキシノレ力ノレポジイミド (DCC)、 1ーェチルー 3— [3—（ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド（EDC)、 1 , 1，—カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、 2—クロ口— 1—メチルピリジ-ゥムヨウ素、 1—プロピノレホスホン酸環状無水物 (1— propanephosphonic acid cyclic anhydride^ P
PA)等）を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール (HOBt)を用いるか用いないで、 0
〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
[0137] これら（1)、 （2)および（3)の反応は、いずれも不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲 気下、無水条件で行なうことが望ましい。
[0138] 保護基の脱保護反応は前記と同様に行うことができる。
[0139] 一般式 (I)で示される化合物中、例えば、 N—（1 { [5— tert プチルー 3 （トリ フルォロメチル） 1H—ピラゾールー 1 ィル]メチル }ブチル） N， 一フエ-ルウレ ァは、以下の反応工程式にしたがって、製造することができる。
[0140] [化 24]
反応 ι 式
Figure imgf000035_0001
(V )
[0141] 反応工程式中、 Pはァミノ基の保護基を表わし、 Xは前記と同じ意味を表わす。また 、一般式 (11—1)、 （III— 1)および (VII— 1)で示される化合物は、それ自体公知で あるか、あるいは公知の方法によって製造することができる。
[0142] 出発原料または試薬として用いる化合物は、それ自体公知である力、あるいは前記 の方法また ίま公知の方法 (f列 ま、 Comprehensive Organic Transformations ： A Gui de to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richardし. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法等）を組み合わせて用いることで容易に製造する ことができる。例えば、一般式 (Π)で示される化合物のうち、 1一 （4一フルオロフェ- ル）ピぺラジン（CAS.No.2252- 63- 3)、 4，ーピペラジノアセトフエノン（CAS.No. 51639 -48-6)、 1ー（4ーメトキシフヱ-ル）ピぺラジン（CAS.No.38212- 30- 5)、 5—(tert— ブチル）ー3 （トリフルォロメチル）—1H ピラゾール（CAS.No.150433- 22- 0)、ェ チル 3—（3, 5 ジメチルー 1H ピラゾールー 4 ィル）プロパノエート（ART- CHE M丄 td、カタログ No.B020721) 3 ジフルォロメチルー 5—メチルピラゾール（ART- CH EM丄 td、カタログ No.B016306)、 3—メトキシ一 4 -トロ一 1H ピラゾール（ART- C HEM丄 td、カタログ No.B006756)等、一般式（III)で示される化合物のうち、 2 クロ口 エタノール (CAS.No.107-07-3)、 2 -ァミノペンタン 1 オール（CAS.No.16369- 14 -5)、 2 クロ口プロピオナミド（CAS.No.27816- 36- 0)、 2 クロロアセトアミド（CAS.No. 79-07-2)等、一般式 (V)で示される化合物のうち、 2 ピペラジン 1ーィルエタノー ル（CAS.No.103- 76- 4)、（2 ピぺラジン 1 ィルェチル）ァミン（CAS.No.140- 31- 8)等、一般式 (VI)で示される化合物のうち、 2 ブロモピリジン（CAS.No.109-04-6) 、 6 クロ口ピリジン一 3—スルホンアミド（SPECS社、カタログ No.AJ- 333/25006210) 等、一般式 (VII)で示される化合物のうち、 3—フエノキシフエ-ル イソシアナ一ト（ アルドリッチ社、カタログ No.49,558-l)、 3, 5 ジメトキシフエ-ル イソシアナ一 HC AS.No.54132- 76- 2)、フエ-ル イソシアナ一ト（CAS.No.103- 71- 9)、 3, 5 ジメトキ シフエ-ル イソシアナ一ト (CAS.No.54132-76-2)等は公知化合物である。
[0143] 本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなよう に、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことができる。
[0144] 本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ アクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試 薬を用いてもよい。
[0145] 本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下 または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体 クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換榭脂、スカベンジャー榭脂ある いはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することがで きる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい [薬理活性]
後記に記載した生物学的実施例以外の薬理試験として、例えば、以下に示す方法 がある。以下に示す方法によって、一般式 (I)で示される化合物の in vivoでの効果 を証明することができる。一般式 (I)で示される化合物を動物へ投与するために用い る媒体は、化合物を、安全かつ投与可能な状態に懸濁または溶解できるものであれ ばよぐ例えば、当業者が化合物を動物に投与するために用いる媒体、例えば、メチ ノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキ シプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、糖、糖 アルコール、食用油、蒸留水、生理食塩水およびこれらの混合物等を適宜選択して 用!/、ることができる。
Π )ΚΚΑνマウス 用いた糖尿病モデルにおけるインスリン抵抗件 B 善作用の檢射 雄性 KKAyZTa Jclマウスを 8週齢で入荷後、個別ケージにて約 1週間の予備飼 育を行う。予備飼育期間中および試験期間中は、固形飼料及び上水道水を給水瓶 から自由摂取させる。実験開始当日（DayO)、体重を測定し、尾静脈力もマイクロキ ャピラリーを用いて採血後、血糖値を測定する。血糖値を指標に層別無作為化法に よる群分けを行ない、 1群あたり 5匹を割り付けし、投薬を開始する。投薬は、例えば、 被験薬を上記の媒体に懸濁または溶解後、ゾンデを用いて強制的に経口投与する 力 またはシリンジを用いて皮下に非経口的に投与することで行うことができる。対照 群には、媒体のみを投与することが好ましい。投与量および投与回数は、被験薬の 効果によって適宜増減させることができる力 例えば、約 O.lmgZkg体重乃至約 100 mgZkg体重を 1日あたり 1回乃至 3回程度、連日投与することが好ましい。本モデル での有効性の指標としては、体重、摂餌量、血糖値、血漿中トリグリセライド、インスリ ン値、肝臓重量等を用いることができ、これらの指標は投薬開始後、任意の日数が経 過した後に測定することができる。例えば、投薬開始から 2日後（Day2)乃至 7日後（ Day7)に、これらの指標を測定することで、本モデルでの有効性を確認することがで きる。本モデルにぉ 、て一般的に対照薬として用いられるピオグリタゾン (Pioglitazon e)は、例えば、 50mgZkg体重を 1日 1回経口投与することで、体重の増加、血糖値 の低下、インスリン値の低下等の有効性を示すことができる。 (2)マウス ·サイト力イン産牛.モデルにおける TNF— a産牛.阻害作用の検討
雄性 BalbZcマウスに、上記の媒体に懸濁または溶解した被験薬を投与 (好ましく は、経口投与等）し、 30分後にリポポリサッカライド（LPS、 055:B5、 Difco)を lmgZk g体重の用量で腹腔内投与する (各群 5例)。対照群には媒体のみを投与する（5例） 。 LPS処置 90分後にエーテル麻酔下、腹部大静脈よりへパリン加採血を行い、遠心 分離（12,000r.p.m.、 3分間、 4°C)することにより血漿サンプルを得る。得られた血漿サ ンプルは使用時まで 80°Cで保存する。血漿中の TNF— aは、市販の ELISAキッ ト（例えば、 R&D社： # MTA00等)等を用いて定量することができる。
(3)ラット 'サイト力イン産牛.モデルにおける TNF— a産牛.阻害作用の検討
雌性 Lewラットに、上記の媒体に懸濁または溶解した被験薬を投与 (好ましくは、経 口投与等）し、 2時間後にリポポリサッカライド (LPS、 055:B5、 Difco)を 10 gZkg体 重の用量で静脈内投与する (各群 5例)。対照群には媒体のみを投与する（5例)。 L PS処置 90分後にエーテル麻酔下、腹部大静脈よりへノ^ン加採血をおこない、遠 心分離（12,000r.p.m.、 3分間、 4°C)することにより血漿サンプルを得る。得られた血漿 サンプルは使用時まで— 80°Cで保存する。血漿中の TNF— aは、市販の ELISA キット（例えば、 GenzymeZTechne社： # 10516等）等を用いて定量することがで きる。
[0147] [毒性]
一般式 (I)で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用する ために十分安全である。
[0148] [医薬品への適用]
一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ (以下、本発明化合物と略記する場合がある。）は、哺乳動物 (例えば、ヒト、非ヒト動 物、例えば、サル、ヒッジ、ゥシ、ゥマ、ィヌ、ネコ、ゥサギ、ラット、マウス等）に対して、 優れたキナーゼ (特に JNK)阻害活性を有するため、キナーゼ関連疾患、 JNK関連 疾患や c Jun関連疾患、例えば、代謝性疾患 (例えば、糖尿病（I型糖尿病、 II型糖 尿病 (インスリン抵抗性型糖尿病、インスリン分泌低下型糖尿病)）、高脂血症、その 他のインスリン抵抗性疾患等）、炎症性疾患 (例えば、鼻炎、咽頭炎、気管支炎、肺 炎、胸膜炎、気管支喘息、慢性肺気腫、肺繊維症、炎症性腸疾患、急性脾炎、慢性 膝炎、成人呼吸困難症候群、慢性甲状腺炎、自己免疫性胃炎等)、強皮症、深在性 紅斑性狼瘡、グレーブス病、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無 力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転 移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 ·再還流 に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫 、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老化、アポトーシス関連疾患等の 予防および Zまたは治療剤として用いることができる。また、本発明化合物は、哺乳 動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒッジ、ゥシ、ゥマ、ィヌ、ネコ、ゥサギ、 ラット、マウス等）に対して、 TNF— α産生阻害作用を有するため、 TNF— α介在性 疾患、例えば、炎症性疾患 [例えば、糖尿病性合併症 (例えば、網膜症、腎症、神経 障害、大血管障害等)、炎症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、腎炎、糸球体腎炎 、脾炎、乾癬、痛風、アジソン病 (Addison's disease) ,関節炎（例えば、慢性関節リウ マチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎等)、炎症性眼疾 患、炎症性肺疾患 (例えば、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、成人呼 吸窮迫症候群 (ARDS)、重症急性呼吸器症候群 (SARS)等)、炎症性腸疾患 (例 えば、クローン病（Crohn's disease)、潰瘍性大腸炎等）、アレルギー疾患 (例えば、ァ レルギ一性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等)、自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧 血、全身性エリテマトーデス、リウマチ、キャッスルマン病、移植に伴う免疫拒絶 (例え ば、対宿主性移植片拒絶反応等)等]、中枢系疾患 [例えば、中枢神経障害 (例えば 、脳出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬 化症等）、神経変性疾患 (例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側 索硬化症 (ALS)、エイズ脳症等）、髄膜炎、クロイツフェルト ヤコブ病等]、呼吸器 系疾患 [例えば、喘息、成人呼吸窮迫症候群 (ARDS)、慢性閉塞性肺疾患 (COP D)等]、循環器系疾患 [例えば、狭心症、心不全、鬱血性心不全、急性心不全、慢 性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、心房内粘液腫、動脈硬化症 、高血圧、透析低血圧、血栓症、汎発性血管内凝固症候群 (DIC)、再灌流障害、 P TCA後再狭窄等]、泌尿器系疾患 [例えば、腎不全等]、代謝系疾患や内分泌系疾 患 [例えば、糖尿病、高脂血症等]、骨疾患 [例えば、骨粗鬆症等]、癌疾患 [例えば 、悪性腫瘍 (例えば、悪性腫瘍の増殖および転移等)、多発性骨髄腫、形質細胞性 白血病、癌性悪液質等]、感染症 [例えば、ウィルス感染 (例えば、サイトメガロウィル ス、インフルエンザウイルス、ヘルぺスウィルス、コロナウィルス等のウィルス感染等）、 感染に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群 (AIDS)による悪液質、毒血症 (例えば 、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック 症候群、ウィルス感染に伴う重症急性呼吸器症候群 (SARS)等)等]等の予防およ び Zまたは治療剤として用いることができる。キナーゼ関連疾患、 JNK関連疾患、 c Jun関連疾患、および TNF— α介在性疾患としては、上記に列挙した疾患に限定 されず、これらの関与が示唆されている疾患、およびこれらの関与が今後見出される 疾患をもすベて包含する。さらに、本発明化合物は、キナーゼ阻害作用、 JNK阻害 作用および TNF— α産生阻害作用に基づいて、好酸球浸潤抑制作用をもたらすこ とができる。この作用によって、本発明化合物は、鼻閉改善剤として用いることもでき る。従って、本発明化合物は、好酸球の浸潤が関与する疾患、例えば、慢性蓴麻疹 、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺臓炎、湿疹 、疱疹性皮膚炎、乾癬、好酸球性肺炎 (PIE症候群)、慢性閉塞性肺疾患 (COPD) 、喘息、接触性皮膚炎、搔痒、乾燥性皮膚炎、急性蓴麻疹、痒疹等の予防および Z または治療剤として、さらに鼻閉改善剤としても用いることができる。
[0149] 本発明化合物は、 JNKのプロテインキナーゼとしての機能を阻害するものであれば ょ 、。従って、 JNKのサブタイプ (JNK1、 JNK2、 JNK3)に対する特異性は特に限 定されない。例えば、 JNK1を含めて非特異的に阻害するもの（例えば、後記の実施 例に記載の酵素系等で、 JNKl^JNK2、JNKliJNK3、また ίお NK1、 2、 3におけ る IC 値の解離が 10倍以内であるもの等)また ίお NK1を特異的に阻害するもの（例
50
えば、後記の実施例に記載の酵素系等で、 JNK1と他の酵素活性に対する IC 値の
50 解離が少なくとも 10倍以上のもの)である。特に好ましくは、 JNK1を特異的に阻害す るものである。
[0150] 本発明化合物を前記の目的で用いるには、通常、医薬組成物として、全身的また は局所的に、経口または非経口の形で投与される。 [0151] 本発明化合物は、安全で低毒性であるので、哺乳動物 (例えば、ヒト、非ヒト動物、 例えば、サル、ヒッジ、ゥシ、ゥマ、ィヌ、ネコ、ゥサギ、ラット、マウス等）に対して投与 することができる。
[0152] 投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人あたり、 1回につき、 lmgから lOOOmgの範囲で、 1日 1回力も数回 経口投与されるか、または成人一人あたり、 1回につき、 0. lmgから lOOmgの範囲 で、 1日 1回力も数回非経口投与 (好ましくは、静脈内投与）されるか、または 1日 1時 間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
[0153] もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、前記投与 量より少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
[0154] 本発明化合物を投与する際には、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている 自体公知の手段に従って、本発明化合物をそのまま、或いは薬理学的に許容される 担体と混合して、例えば、内服用固形剤（例えば、錠剤 (糖衣錠、フィルムコーティン グ錠を含む)、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤等)、内服用液剤、外用液剤、注射 剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤とすることで、経口的または非経口的 (例えば、局所 、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。力かる製剤中の本発明化合物 の含有量は、製剤全体の約 0. 01重量％乃至約 100重量％、好ましくは、約 0. 1重 量％乃至約 50重量％、さらに好ましくは、約 0. 5重量％乃至約 20重量％である。
[0155] これらの医薬製剤の製造に用いられる本発明化合物は、実質的に純粋で単一な物 質であるものに限定されず、不純物 (例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、 原料等、または分解物等)を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含有してい てもよい。
[0156] これらの医薬製剤の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤 素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質等が挙げられ、例えば、固形剤に おける賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、或いは液剤における溶剤、溶解補助 剤、乳化または懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。さら に必要に応じ、通常の保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添 加物を適宜、適量用いることもできる。 [0157] 経口投与のための内服用固形剤としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤 等が挙げられる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。 力かる内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、 または賦形剤（例えば、ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース、デ ンプン、コーンスターチ、軽質無水ケィ酸等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセ ルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、結晶セルロース、 白糖、 D—マン-トール、デキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン 、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、崩 壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム、デンプン、カルボキシメチルセルロー ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、 L —ヒドロキシプロピルセルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ス テアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等)等と混合され、常法に従って製剤化 して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシ プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆して ヽ てもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されう る物質のカプセルを用いてもよ！、。
[0158] 経口投与のための内服用液剤としては、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。力かる液剤においては、ひとつまたはそれ 以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (例えば、精製水、エタノールまたは それらの混液等）を用いて溶解、懸濁または乳化される。該液剤はさらに、湿潤剤、 懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよ い。
[0159] 非経口投与のための注射剤は、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例 えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、 静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤等 が挙げられる。また、非経口投与のための注射剤は、溶液、懸濁液、乳濁液および 用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤 としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、マクロゴール、植物油（例えば、ゴマ 油、トウモロコシ油、ォリーブ油等）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせ等が用いられる。該注 射剤はさらに、安定化剤（例えば、 D ソルビトール、 D マン-トール、 L ァラニン 、ァスコルビン酸、アルブミン、イノシトール、ダルコン酸ナトリウム、チォグリコール酸 ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、 ァスパラギン酸、ポリソルベート 80 (登録商標）、ポリエチレングリコール、プロピレング リコール、 D マン-トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレス テロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等）、乳化または懸 濁化剤（例えば、界面活性剤（例えば、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸 ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼ トニゥム、モノステアリン酸グリセリン等）、親水性高分子 (例えば、ポリビュルアルコー ル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、 ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロー ス等)等）、無痛化剤 (例えば、ベンジルアルコール等）、等張化剤 (例えば、ブドウ糖 、 D ソルビトール、塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、 D マン-トール等）、緩衝剤（例え ば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等）、保存剤（例えば、パラヒド ロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエネチルアル コール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸 、 a トコフエロール等）等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌する か無菌操作法によって製造、調製される。また、無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品 を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解 して使用することもできる。凍結乾燥は、自体公知の方法によって行うことができる。 一般的には、—25°C以下の温度で凍結後、乾燥庫内真空度を約 13. 3Pa以下に保 ちながら、棚温を 25°C乃至 40°Cに到達するまで昇温させつつ乾燥する方法が好ま しい。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を 含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤 および膣内投与のためのペッサリー等が挙げられる。スプレー剤は、一般的に用いら れる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定化剤と等張性を与えるような緩 衝剤、例えば、塩ィ匕ナトリウム、クェン酸ナトリウム或いはクェン酸のような等張剤を含 有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691号および 同第 3,095,355号に詳しく記載されて 、る。
[0161] 本発明化合物は、（1)該化合物の予防および Zまたは治療効果の補完および Zま たは増強、（2)該化合物の動態'吸収改善、投与量の低減、および Zまたは（3)該 化合物の副作用の低減等の目的のために、他の薬物と組み合わせて、併用剤として 投与してもよい。また、併用する他の薬物 (以下、併用薬物と略記する場合がある。 ) の、（1)予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強、（2)動態'吸収改 善、投与量の低減、および Zまたは（3)副作用の低減のために本発明化合物を組み 合わせて、併用剤として投与してもよい。
[0162] 本発明化合物と併用薬物の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の 形態で投与してもよぐまた別々の製剤として投与する形態をとつてもよい。この別々 の製剤として投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また 、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、併用薬物を後に投与してもよ いし、併用薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与しても力まわず、それぞれ の投与方法は同じでも異なっていてもよい。本発明化合物と併用薬物の併用剤によ り、予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の 予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾患である力、または 併用薬物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾患であ ればよい。本発明化合物と併用薬物の併用剤における本発明化合物と併用薬物の 重量比は特に限定されない。また、併用薬物は、低分子化合物に限定されず、高分 子のタンパク、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（DNA、 RNA、遺伝子）、アンチセンス 、デコイ、抗体、またはワクチン等であってもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用い られている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用 薬物の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、 症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、本発明化合物 1重 量部に対し、併用薬物を 0. 01重量部乃至 100重量部用いればよい。併用薬物は、 以下に示す同種群および異種群力 任意に 1種または 2種以上を任意の割合で、適 宜組み合わせて投与してもよ 、。
[0163] 本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する併 用薬物には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけで なく今後見出されるものも含まれる。本発明化合物と併用し得る併用薬物としては、 例えば以下に示すもの等が挙げられる。
[0164] 本発明化合物の、例えば、関節炎等に対する予防および Zまたは治療効果を補完 および/または増強するための併用薬物としては、例えば、ステロイド薬、エラスター ゼ阻害薬、カンナピノイド 2受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジ ン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタ口プロティナーゼ阻害薬、接 着分子阻害薬、抗サイト力イン性タンパク質製剤 (例えば抗 TNF— α製剤、抗 IL— 1 製剤、抗 IL 6製剤等)、抗サイト力イン薬、免疫調節薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、 非ステロイド性抗炎症薬、 c jun N末端キナーゼ阻害薬等が挙げられる。
[0165] 本発明化合物の、例えば、炎症性腸疾患等に対する予防および Zまたは治療効 果を補完および Zまたは増強するための併用薬物としては、例えば、ステロイド薬、 エラスターゼ阻害薬、カンナピノイド 2受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロス タグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタ口プロティナーゼ阻 害薬、接着分子阻害薬、抗サイト力イン性タンパク質製剤、抗サイト力イン薬、免疫調 節薬、ロイコトリェン受容体拮抗薬、抗コリン薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、一酸 化窒素合成酵素阻害薬、インターロイキン 8拮抗薬、ポリ (ADP)—リボースポリメラー ゼ阻害薬、ミトコンドリアルペンゾジァゼピン受容体作動薬、抗酸化薬、局所麻酔薬、 消化管潰瘍用薬、防御因子増強薬、メサラジン、サラゾスルフアビリジン等が挙げら れる。
[0166] 本発明化合物の、例えば、呼吸器系疾患等に対する予防および Zまたは治療効 果を補完および Zまたは増強するための併用薬物としては、例えば、ステロイド薬、 エラスターゼ阻害薬、カンナピノイド 2受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロス タグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタ口プロティナーゼ阻 害薬、接着分子阻害薬、ロイコトリェン受容体拮抗薬、抗コリン薬、トロンボキサン A2 受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、 β 2アドレナリン受容体刺激薬、キ サンチン誘導体、去痰薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬、抗サイト力イン性タンパク質製 剤、抗サイト力イン薬、フオルスコリン製剤、メディエーター遊離抑制薬等が挙げられ る。
[0167] 本発明化合物の、例えば、高脂血症等に対する予防および Ζまたは治療効果を補 完および Ζまたは増強するための併用薬物としては、例えば、 MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein)阻害薬、 HMG— Co A還元酵素阻害薬、スクァ レンシンセターゼ阻害薬、フイブラート系製剤（フイブリン酸誘導体）、 ACAT (ァシル CoA :コレステロール O—ァシルトランスフェラーゼ）阻害薬、 5—リポキシゲナーゼ 阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、回腸 Na+Z胆汁酸共輸 送体（ileal Na+/bile acid transporter ; IBAT)阻害薬、 LDL受容体活性化薬 、 LDL受容体発現増強薬、リパーゼ阻害薬、プロブコール製剤、ニコチン酸製剤、そ の他の抗高コレステロール血症治療薬等が挙げられる。
[0168] 本発明化合物の、例えば、糖尿病（I型糖尿病、 II型糖尿病 (インスリン抵抗性型糖 尿病、インスリン分泌低下型糖尿病)）、糖尿病合併症等に対する予防および Zまた は治療効果を補完および Zまたは増強するための併用薬物としては、例えば、スル フォ-ル尿素系血糖低下薬、ビグアナイド系製剤、 a—ダルコシダーゼ阻害薬、速 効型インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、 DPP (ジぺプチジルぺプチダーゼ ) 4阻 害薬、 PTP1B阻害薬、 β 3アドレナリン受容体作動薬、 PPAR (例えば、 PPARひ、 PPAR y、 PPAR δ等)作動薬、糖尿病合併症治療薬等が挙げられる。
[0169] ΜΤΡ阻害薬としては、例えば、 BMS— 201038、 BMS— 212122、 BMS— 200 150、 GW— 328713、 R— 103757等が挙げられる。 HMG— CoA還元酵素阻害 薬としては、例えば、アトルバスタチン、フルパスタチン、口パスタチン、ピタパスタチン 、プラバスタチン、ロスパスタチン、シンパスタチン等が挙げられる。 ACAT阻害薬と しては、例えば、 F— 12511、 F— 1394、 CI— 1011、メリナミド、 FCE27677, RP7 3163等が挙げられる。スクアレンシンセターゼ阻害薬としては、例えば、 TAK-47 5等が挙げられる。フイブラート系製剤としては、例えば、 gemfibrozil, clofibrate、 b ezafibrate, fenofibrate等が挙げられる。コレステロール吸収阻害薬としては、例え ば、 SCH48461等が挙げられる。胆汁酸吸収阻害薬としては、例えば、 cholestyra mine, cholestagel等が挙げられる。 LDL受容体活性ィ匕薬、 LDL受容体発現増強 薬としては、例えば、 MD— 700、 LY295427等が挙げられる。リパーゼ阻害薬とし ては、例えば、 orlistat等が挙げられる。スルフォ-ル尿素系血糖低下薬としては、 例えば、ァセトへキサミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、グリクロビラミド、クロルプロパ ミド、トラザミド、トルプタミド、グリメピリド等が挙げられる。ビグアナイド系製剤としては 、例えば、塩酸プフォルミン、塩酸メトフオルミン等が挙げられる。 a—ダルコシダーゼ 阻害薬としては、例えば、ァカルボース、ボグリボース等が挙げられる。速効型インス リン分泌促進薬としては、例えば、ナテグリニド、レパグリニド等が挙げられる。 DPP4 阻害薬としては、例えば、 NVP— DPP728A等が挙げられる。 β 3アドレナリン受容 体作動薬としては、 f列えば、、 AJ9677, L750355, CP331648等力 ^挙げ、られる。 PP AR作動薬としては、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、 JTT— 501等が 挙げられる。糖尿病合併症治療薬としては、例えば、ェパルレスタツト等が挙げられる 。ステロイド薬としては、例えば、プロピオン酸クロべタゾール、酢酸ジフロラゾン、フル オシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオ ン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、 アムシノ -ド、ハルシノ -ド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デ キサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸 プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、 フルオシノロンァセトニド、プロピオン酸べクロメタゾン、トリアムシノロンァセト -ド、ピ バル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン 、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナト リウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルド口コルチゾン、酢酸プレドニゾ ロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾ ロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、 コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸 デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾ ン、プロピオン酸フルチ力ゾン、ブデソ -ド、フル-ソリド、 ST— 126P、シクレソ -ド、 デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネ ート、デフラザコート、メチルプレド-ゾロンスレプタネート、メチルプレド-ゾロンナトリ ゥムスクシネート等が挙げられる。エラスターゼ阻害薬としては、例えば、 ONO- 50 46、 ONO— 6818、 MR— 889、 PBI— 1101、 EPI— HNE— 4、 R— 665、 ZD— 0 892、 ZD— 8321、 GW— 311616、 DMP— 777、 L— 659286、 L— 658758、 L — 680833、 L— 683845、 AE— 3763等力挙げられる。プロスタグランジン類（以下 、 PGと略記する。）としては、例えば、 PG受容体ァゴ-スト、 PG受容体アンタゴニスト 等が挙げられる。 PG受容体としては、例えば、 PGE受容体 (EP1、 EP2、 EP3、 EP4 )、 PGD受容体（DP、 CRTH2)、 PGF受容体（FP)、 PGI受容体（IP)、 TX受容体（ TP)等が挙げられる。プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、例えば、サラゾス ルファピリジン、メサラジン、ォサラジン、 4ーァミノサリチル酸、 JTE— 522、オーラノフ イン、カルプ口フェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ィ ンドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、ォキサ プロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデッタス、ピ ロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフエ ン等が挙げられる。ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、 PDE4阻害薬で あるロリプラム、シロミラスト（商品名ァリフ口）、 Bayl9— 8004、 NIK— 616、ロフルミ ラスト（BY— 217)、シパムフィリン（BRL— 61063)、ァチゾラム（CP— 80633)、 SC H— 351591、 YM— 976、 V— 11294A、 PD— 168787、 D— 4396、 IC— 485等 、または PDE5阻害薬である、シルデナフィル等が挙げられる。接着分子阻害薬とし ては、例えば、 α 4インテグリン等の拮抗薬等が挙げられる。抗 TNF— α製剤として は、例えば、 TNF- aに対する抗体、可溶性 TNF— α受容体、 TNF— α受容体に 対する抗体、可溶性 TNF— α結合タンパク等も含まれ、例えば、インフリキシマブ、 エタネルセプト等が挙げられる。抗 IL—1製剤としては、例えば、 IL—1に対する抗体 、可溶性 IL 1受容体、 IL lRa、 IL 1受容体に対する抗体等も含まれ、例えば、 アナキンラ等が挙げられる。抗 IL— 6製剤としては、例えば、 IL— 6に対する抗体、可 溶性 IL 6受容体、 IL 6受容体に対する抗体等も含まれ、例えば、 MRA等が挙 げられる。免疫調節薬としては、例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、ァスコマイシ ン、レフルノミド、ブシラミン、サラゾスルフアビリジン、ァザチォプリン、タクロリムス、シ クロフォスフアミド等が挙げられる。疾患修飾性抗リウマチ薬としては、例えば、金チォ グルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、クロ口キン、ァクタリット、 D ぺ -シラミン製剤、口ベンザリットニナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾス ルファピリジン等が挙げられる。非ステロイド性抗炎症薬としては、例えば、サザピリン 、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン.ダイアルミネート配合、ジフル-サル、 インドメタシン、スプロフェン、ゥフエナマート、ジメチルイソプロピルァズレン、ブフエキ サマク、フエルビナク、ジクロフエナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン 、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンフアルネシル、ァセメタシン、マレイン酸 プログルメタシン、アンフエナクナトリウム、モフエゾラク、エトドラク、イブプロフェン、ィ ブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フノレルビプロフェン、フノレルビプロフェンアキ セチル、ケトプロフェン、フエノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、ォキサプロジン 、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、 メフエナム酸、メフエナム酸アルミニウム、トルフエナム酸、フロクタフェニン、ケトフエ- ルブタゾン、ォキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナ パゲルン軟膏、ェピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、ェモルファゾン、スル ピリン、ミグレニン、サリドン、セデス G、アミピロ N、ソノレボン、ピリン系感冒薬、ァセト ァミノフェン、フエナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合薬、非ピリン系感冒 薬等が挙げられる。ロイコトリェン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和 物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、 MCC— 847、 KCA— 757、 C S— 615、 YM— 158、 L— 740515、 CP— 195494、 LM— 1484、 RS— 635、 A — 93178、 S— 36496、 BIIL— 284、 ONO— 4057等力 S挙げ、られる。抗コリン薬とし ては、例えば、臭ィ匕ィプラト口ピウム、臭化ォキシトロピウム、臭化フルト口ピウム、臭化 シメトロピウム、テミベリン、臭化チオト口ピウム、レバトロペート（UK— 112166)等が 挙げられる。局所麻酔薬としては、例えば、塩酸コカイン、塩酸プロ力イン、リドカイン 、塩酸ジブ力イン、塩酸テトラカイン等が挙げられる。防御因子増強薬としては、例え ば、スクラルフアート、アルジォキサ、テプレノン、塩酸セトラキサート、オルノプロスチ ル等が挙げられる。トロンボキサン A2受容体拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト 、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、 KT— 2— 962等が挙げられる。トロン ボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸ォザダレル、ォザダレルナトリウム、 イミトロダストナトリウム等が挙げられる。 β 2アドレナリン受容体刺激薬としては、例え ば、臭化水素酸フエノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フ オルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプ レナリン、硫酸クロルプレナリン、ェピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸へキソプレ ナリンメシル、塩酸プロ力テロール、塩酸ッロブテロール、ッロブテロール、塩酸ピル ブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロー ル、塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルアドリン、 AR— C68397、レボサルブタモール、フ オルモテロール、 KUR— 1246、 KUL— 7211、 AR-C89855, S— 1319等力挙 げられる。キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィ リン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。去痰薬としては、例えば、アンモ ユアウイキヨゥ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムへキシン、カルボシスティン、塩酸 アンブロキノール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシスティン塩酸塩、ァセチル システィン、塩酸 L—ェチルシスティン、チロキサポール等が挙げられる。抗生物質と しては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロぺネム三水和物、硫酸ネチノレマイシン、 硫酸シソマイシン、セフチブテン、 PA— 1806、 IB— 367、トブラマイシン、 PA— 142 0、ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシン、塩酸セフエタメトピボキシル等が挙げられる 。吸入用の抗生物質としては、例えば PA— 1806、 IB— 367、トブラマイシン、 PA— 1420、ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシン、塩酸セフエタメトピボキシル等が挙げら れる。抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸ァゼラ スチン、ォキサトミド、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、塩酸ェピナスチン、ァス テミゾール、ェバスチン、塩酸セチリジン、べポタスチン、フエキソフエナジン、口ラタジ ン、デス口ラタジン、塩酸ォロパタジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 NIP— 530、モ メタゾンフ口エート、ミゾラスチン、 BP— 294、アンドラスト、オーラノフィン、アタリバス チン等が挙げられる。抗サイト力イン薬としては、非タンパク質製剤であって、サイト力 インの作用を遮断するものはすべて含み、例えば、 MAPキナーゼ阻害薬、遺伝子 調節薬、サイト力イン産生抑制薬、 TNF— a変換酵素阻害薬、 IL- Ι β変換酵素阻 害薬、 IL— 6拮抗薬、 IL— 8拮抗薬、ケモカイン拮抗薬、遺伝子治療薬、アンチセン ス化合物等が挙げられる。 MAPキナーゼ阻害薬としては、例えば、 PD- 98 059等が挙げられる。遺伝子調節薬としては、例えば、 NF- κ B、 IKK— 1、 IKK— 2、 AP— 1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等が挙げられる。サイト力イン産 生抑制薬としては、例えば、トシル酸スブラタスト（商品名アイピーディ）、 T— 614、 S R— 31747、ソナチモド等が挙げられる。ケモカイン拮抗薬としては、例えば、 ONO —4128等が挙げられる。遺伝子治療薬としては、例えば、インターロイキン 4、インタ 一ロイキン 10、可溶性 IL 1受容体、可溶性 TNF— α受容体等抗炎症作用を有す る遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬等が挙げられる。メディ エーター遊離抑制薬としては、例えば、トラ-ラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレ キサノクス、レビリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ぺミロラストカリウム等が挙げられ る。 c Jun N末端キナーゼ阻害薬としては、例えば、 WOOO/35906, WOOO/3 5909、 WOOO/35921, WO00/64872または WO00/75118に記載のィ匕合物 等が挙げられる。
[0170] 本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、（1)本発明化合物または併 用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、（2)患 者の症状 (軽症、重症など）に応じて、本発明化合物と併用薬物を選択することがで きる、（3)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期 間を長く設定することができる、（4)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選 択することにより、治療効果の持続を図ることができる、（5)本発明化合物と併用薬物 とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。 特に併用薬物力 Sステロイド薬である場合には、ステロイド薬単独で用いる時よりも弱い クラスのステロイド薬の使用が可能である。また、一般的に、フイブラート系製剤と HM G— CoA還元酵素阻害薬を併用した場合には、副作用として横紋筋融解症が起こり うることが知られているが、上記の併用剤とすることで、横紋筋融解症の発生率およ びその程度を低減し得る可能性がある。
[0171] 以下、本発明化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称 する。本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は 限定されず、本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成 物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。 併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよぐ投与対象、投 与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。本発明の併用剤の 投与形態は、特に限定されず、生体内で、本発明化合物と併用薬物とが組み合わさ れていればよい。このような投与形態としては、例えば、（1)本発明化合物と併用薬 物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2)本発明化合物と併用薬物 とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3)本発 明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での 時間差をおいての投与、（4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られ る 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（5)本発明化合物と併用薬物とを別 々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（ 例えば、本発明化合物;併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)等 が挙げられる。
[0172] 本発明の併用剤を投与する際には、医薬製剤の製造法で一般的に用いられてい る自体公知の手段に従って、本発明化合物および Zまたは併用薬物をそのまま、或 いは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば、内服用固形剤 (例えば、錠剤（ 糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤等）、内 服用液剤、外用液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤とすることで、経口的また は非経口的 (例えば、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
[0173] これらの医薬製剤の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤 素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質等が挙げられ、例えば、固形剤に おける賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、或いは液剤における溶剤、溶解補助 剤、乳化または懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。さら に必要に応じ、通常の保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添 加物を適宜、適量用いることもできる。
[0174] 賦形剤としては、例えば、ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース 、デンプン、コーンスターチ、軽質無水ケィ酸等が挙げられる。結合剤としては、例え ば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネ シゥム、結晶セルロース、白糖、 D—マン-トール、デキストリン、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセ ルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、繊維素グリコール酸力 ルシゥム、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカル シゥム、カルボキシメチルスターチナトリウム、 L—ヒドロキシプロピルセルロース等が 挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ ゥム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。溶剤としては、例えば、注射用蒸留水、 生理食塩水、マクロゴール、植物油（例えば、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油等） 、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等 およびそれらの組み合わせ等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、 D—ソルビ トール、 D—マン-トール、 L—ァラニン、ァスコルビン酸、アルブミン、イノシトール、 ダルコン酸ナトリウム、チォグリコール酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソ ルベート 80 (登録商標）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マン-ト ール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノー ルァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる。乳化または懸濁化剤と しては、例えば、界面活性剤（例えば、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナ トリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼト ユウム、モノステアリン酸グリセリン等）、親水性高分子 (例えば、ポリビニルアルコー ル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、 ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロー ス等）等）が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げら れる。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 D—ソルビトール、塩ィ匕ナトリウム、グリセ リン、 D—マン-トール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、 炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。保存剤としては、例えば、ノ ラヒドロ キシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコ ール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸 塩、ァスコルビン酸、 a—トコフエロール等が挙げられる。
[0175] 本発明の併用剤における本発明化合物の配合比は、製剤の形態によって相違す る力 通常製剤全体に対して約 0. 01重量％乃至約 100重量％、好ましくは、約 0. 1 重量％乃至約 50重量％、さらに好ましくは、約 0. 5重量％乃至約 20重量％である。 本発明の併用剤における併用薬物の配合比は、製剤の形態によって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0. 01重量％乃至約 100重量％、好ましくは、約 0. 1重量 %乃至約 50重量％、さらに好ましくは、約 0. 5重量％乃至約 20重量％である。本発 明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが 、通常製剤全体に対して約 1重量％乃至約 99. 99重量％、好ましくは、約 10重量％ 乃至約 90重量％程度である。また、本発明化合物と併用薬物をそれぞれ別々に製 剤化する場合も同様の含有量で構わな 、。
[0176] これらの製剤は常法 (例えば日本薬局方記載の方法など）に従って調製される。例 えば、錠剤は、医薬品をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはその他の 適当な添加剤を加えて均等に混和したものを適当な方法で顆粒とし、滑沢剤等を加 えて圧縮成型するか、医薬品をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそ の他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを直接圧縮成型して製造するか、 または予め製造した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混合した 後、圧縮成型することで製造することができる。かかる錠剤は、必要に応じて着色剤、 矯味剤等を加えることもできる。また、適当なコーティング剤で剤皮を施すこともできる
。注射剤は、医薬品の一定量を、水性溶剤の場合は、注射用水、生理食塩水、リン ゲル液等、非水性溶剤の場合は、通常植物油等に溶解、懸濁もしくは乳化して一定 量とするか、または医薬品の一定量を、注射用容器に密封して製造することができる 。経口投与用の製剤に用いられる担体としては、例えば、デンプン、マンニット、結晶 セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の製剤分野において常用され ている物質が用いられる。注射用の製剤に用いられる担体としては、例えば、蒸留水 、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤等が用いられる。その他、製剤一般に用いら れる添加剤を適宜添加することもできる。 [0177] 本発明の併用剤の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間 等により異なるが、通常、本発明化合物および併用薬物として、それぞれ成人一人あ たり、 1回につき、 0. lmg力ら lOOOmgの範囲で、 1曰 1回力ら数回経口投与される 力 また ίま成人一人あたり、 1回につさ、 0. lmg力ら lOOmgの範囲で、 1日 1回力ら 数回非経口投与 (好ましくは、静脈内投与）されるか、または 1日 1時間から 24時間の 範囲で静脈内に持続投与される。
[0178] もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、前記投与 量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。併用薬 物は、副作用が問題とならない範囲で、かつ本発明の目的が達成できる限り、どのよ うな量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、 投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調 剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない。
[0179] 本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を 先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、そ の後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与す る有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合 、併用薬物を投与した後 1分乃至 3日以内、好ましくは 10分乃至 1日以内、より好まし くは 15分乃至 1時間以内に本発明化合物を投与する方法等が挙げられる。本発明 化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、 1分乃至 1日以内、好ま しくは 10分乃至 6時間以内、より好ましくは 15分乃至 1時間以内に併用薬物を投与 する方法等が挙げられる。
発明の効果
[0180] 一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ を含有してなる、本発明のキナーゼ阻害剤は、キナーゼ、特に JNKを阻害するととも に TNF— α産生をも阻害し、また低毒性であるため、例えば、糖尿病（特にインスリ ン抵抗性型糖尿病)、高脂血症等の代謝性疾患、慢性関節リウマチ等の炎症性疾患 等の予防および Ζまたは治療剤として、非常に有用である。
発明を実施するための最良の形態 [0181] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものでは ない。
[0182] クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLCに示されているカツコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
[0183] NMRデータは特に記載しない限り、 — NMRのデータである。
[0184] NMRの箇所に示されているカツコ内は測定に使用した溶媒を示す。
[0185] HPLCは、以下の条件で測定を行った。
[0186] 使用機器: Waters LC/MS
カラム： Xterra (登録商標） MS C 5 ^ m, 4.6x50mm I.D.
18
： dmL/ mm
溶媒: A液: 0. 1%トリフルォロ酢酸水溶液
B液： 0. 1%トリフルォロ酢酸ーァセトニトリル溶液
[0187] [表 1]
Figure imgf000056_0001
[0188] Massの測定条件は、（ESI, Pos. 20V)の条件で測定を行った。
[0189] 本明細書中に用いたィ匕合物名は、一般的に IUPACの規則に準じて命名を行なう コンピュータプログラム、 ACD/Name (登録商標、 Advanced Chemistry Development I nc.社製）または ACD/Nameバッチ（登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc .社製)を用いるカゝ、または、 IUPAC命名法に準じて命名したものである。例えば、 [0190] [化 25]
Figure imgf000057_0001
[0191] で示される化合物は、 N—（1 { [5— tert—ブチルー 3 （トリフルォロメチル） 1H ーピラゾールー 1一ィル]メチル }ブチル）一 N， 一フエ-ルゥレアと命名された。
例 1
2— (4 ピリジン一 2—ィルピペラジン 1 ィル）エタノール
[0192] [化 26]
Figure imgf000057_0002
[0193] アルゴン雰囲気下、 2 ブロモピリジン（1.58 g)および 1ーピペラジンエタノール（2.
60 g)のトルエン（10 mL)溶液を、室温で還流下 4日間撹拌した。反応混合液を放冷 後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、得られた残渣 (2.56 g)を酢酸ェチル (5 mL)と n—へキサン (5 mL)の混合溶媒で再結晶した。得られた固体をろ取し、乾燥し 、下記物性値を有する本発明化合物 (588 mg)を得た。
TLC： Rf 0.26 (塩化メチレン:メタノール =9 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 2.57 - 2.67 (m, 6 H) 3.52 - 3.59 (m, 4 H) 3.63 - 3.70 (m, 2 H) 6.
3
59 - 6.67 (m, 2 H) 7.47 (ddd, J=8.87, 6.86, 1.97 Hz, 1 H) 8.18 (ddd, J=4.80, 1.97, 0 .91 Hz, 1 H)。
実施例 1 (1)〜1 (22)
2—ブロモピリジンの代わりに相当するハロゲンィ匕物を用いて、実施例 1と同様の操 作に付すことによって、以下の本発明化合物を得た。
纏列 1 " )
1— (8—シクロへキシル 1, 2, 3a, 4, 5, 6 へキサヒドロ一 3H—ビラジノ [3, 2, 1 -jk]力ルバゾール 3 ィル） 3 フエノキシプロパン 2 オール HPLC保持時間： 3.8分； MS： 445.4 (M + H)+。
実施例 1 (2)
2— {4 [4 （ベンゾ [g]キノリン 4 ィルァミノ）フエ-ル]ピぺラジン 1ーィル } エタノーノレ
HPLC保持時間： 3.0分； MS： 399.4 (M + H)+。
実窗列 1 (3)
2— {4— [5 クロ口一 3— (トリフルォロメチル）ピリジン一 2 ィル]ピぺラジン 1— イノレ}エタノーノレ
HPLC保持時間： 3.1分； MS： 310.2 (M + H)+。
2— {4— [3 クロ口一 5— (トリフルォロメチル）ピリジン一 2 ィル]ピぺラジン 1— イノレ}エタノーノレ
HPLC保持時間： 3.1分； MS： 310.2 (M + H)+。
2— [4— (7—メトキシ一 2—メチルチエノ [2, 3— c]フエナントリジン一 5—ィル）ピぺ ラジン 1 ィル]エタノール
HPLC保持時間： 3.5分； MS： 408.3 (M + H)+。
2— {4— [3— (ピペリジン一 1—ィルカルボ-ル）ピリジン一 2—ィル]ピぺラジン一 1 イノレ}エタノーノレ
HPLC保持時間： 208分； MS： 319.3 (M + H)+。
実施例 1 (7)
2— { 4 [ 5 （トリフルォロメチル）ピリジン 2 ィル]ピぺラジン 1ーィル }ェタノ 一ノレ
HPLC保持時間： 3.0分； MS： 276.2 (M + H)+。
実窗列 1 (8)
1— {4— [4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン 1—ィル]フエニル }エタノン HPLC保持時間： 2.74分; MS： 249.25 (M + H)+。 実窗列 1 (9)
2- [4一（2 ヒドロキシェチル）ピぺラジン 1 ィル] -N- [3 （トリフルォロメチ ル）フエ-ル]ニコチンアミド
実窗列 1 (10)
2— {4— [5— (ピペリジン一 1—ィルカルボ-ル）ピリジン一 2—ィル]ピぺラジン一 1 イノレ}エタノーノレ
HPLC保持時間： 2.8分； MS： 319.3 (M + H)+。
実施例 1 (11)
6— [4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1—ィル]ピリジン一 3—スルホンアミド HPLC保持時間： 0.67分； MS： 287.2 (M + H)+。
施例 1 (12)
2- [4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1—ィル]—N—メチルニコチンアミド HPLC保持時間： 0.68分; MS： 2.65.3 (M + H)+。
施例 1 (13)
N -ェチル 4— [4— ( 2 ヒドロキシェチル）ピぺラジン 1 ィル]ピリジン 3 ス ノレホンアミド
HPLC保持時間： 0.74分； MS： 315.3 (M + H)+。
細 （14)
2— { 4— [ 3 (ピロリジン一 1 ィルカルボ-ル）ピリジン一 2 ィル]ピぺラジン 1 イノレ}エタノーノレ
HPLC保持時間： 2.7分； MS： 305.3 (M + H)+。
実施例 1 (15)
N, N ジェチルー 6— [4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1—ィル]ピリジン一
3—スノレホンアミド
HPLC保持時間： 3.0分； MS： 343.3 (M + H)+。
実施例 1 (16)
2— { 4— [ 5 (モルホリン 4 ィルカルボニル）ピリジン— 2 ィル]ピぺラジン 1 イノレ}エタノーノレ HPLC保持時間： 1.1分； MS： 321.3 (M + H)+。
実施例 1 (17)
2— { 4— [ 5 (ピペリジン 1 ィルスルホ -ル）ピリジン一 2 ィル]ピぺラジン 1 イノレ}エタノーノレ
HPLC保持時間： 3.1分； MS： 355.3 (M + H)+。
実施例 1 (18)
2— (4— { 3— [ (4 メチルビペラジン 1 ィル)スルホ -ル]ピリジン一 2 ィル }ピ ペラジン 1ーィノレ)エタノーノレ
実施例 1 (19)
2— { 4— [ 3 (モルホリン 4 ィルスルホ -ル）ピリジン一 4 ィル]ピぺラジン 1 イノレ}エタノーノレ
2- [4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1—ィル]—N—イソプロピルピリジン一
3—スノレホンアミド
細 （21 )
2— { 4— [ 3 (モルホリン 4 ィルスルホ -ル）ピリジン一 2 ィル]ピぺラジン 1 イノレ}エタノーノレ
2— (4— {4— [ (4 クロ口べンゾ [g]キノリン一 2—ィル）ァミノ]フエ-ル}ピペラジン 1ーィノレ)エタノーノレ
HPLC保持時間： 3.2分； MS： 433.3 (M + H)+。
実施例 2
N—（ 1 { [ 5— tert ブチル 3 （トリフルォロメチル） 1 H ピラゾール 1ーィ ル]メチル }ブチル） N， 一フエ-ルゥレア
2- [ (tert—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]ペンチル メタンスルホネート（CAS.No.377 084-65-6)と 5— (tert—ブチル） 3— (トリフルォロメチル） 1H ピラゾールを、 Bi oorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9(9), 1285- 1290に準じた方法でアルキル化した後、 公知の方法で脱保護した。得られた 1— [5— tert—ブチル—3— (トリフルォロメチル )—1H—ピラゾールー 1—ィル]ペンタン一 2—ァミンとフエ-ル イソシアナートを Sci. Pharm., 2001, 69(4), 329-350に準じた方法に付し、下記物性値を有する本発明化 合物を得た。
HPLC保持時間： 4.3分； MS： 397.3 (M + H)+。
実飾 12 (1ト 2 (14)
2— [ (tert ブトキシカルボ-ル）ァミノ]ペンチル メタンスルホネートおよび 5— (t ert—ブチル） 3 （トリフルォロメチル） 1H ピラゾールの代わりに相当する誘導 体を用いて、前記のアルキルィ匕反応に付し、下記の本発明化合物を得た。
実施例 2 (1)
?^ {2—[4ー（4ーメトキシフェ-ル）ピぺラジンー1ーィル]ー1ーメチルェチル}ー4 —フエ-ルー 2— (2 フエ-ルシクロプロピル）— 1, 3—ォキサゾール—5—カルボ キサミド
HPLC保持時間： 3.8分； MS： 537.4 (M + H)+。
?^ {2—[4ー（4ーメトキシフェ-ル）ピぺラジンー1ーィル]ー1ーメチルェチル}ー4 フエニノレー 2—（4 フエニノレブチノレ） 1, 3—ォキサゾーノレ 5—力ノレボキサミド HPLC保持時間： 3.9分； MS： 553.5 (M + H)+。
纏列 2 (3)
2- (2 シクロへキシルェチル） N— {2— [4一（4ーメトキシフエ-ル）ピぺラジン 1 ィル] 1 メチルェチル }ー4 フエ-ルー 1, 3—ォキサゾールー 5 カルボ キサミド
HPLC保持時間： 3.9分； MS： 531.5 (M + H)+。
実施例 2 (4)
2- (1, 1， ビフエ-ル— 2—ィル） N— [2— (4—メチルビペラジン— 1—ィル）― 1— (フエノキシメチル）ェチル ]—4—フエ-ルー 1, 3—ォキサゾール—5—カルボキ サミド
HPLC保持時間： 3.9分； MS： 573.5 (M + H)+。
実施例 2 (5) 2- (2—メトキシフエ-ル） N— {2— [4— (4—メトキシフエ-ル）ピぺラジン一 1—ィ ル] 1 メチルェチル }ー4 フエ-ルー 1, 3—ォキサゾールー 5 カルボキサミド HPLC保持時間： 3.7分； MS： 527.4 (M + H)+。
実施例 2 (6)
N— {2— [4— (4 フルオロフェ -ル）ピぺラジン 1 ィル] 1 メチルェチル } - 4—メチル 2— (1—メチルシクロへキシル） 1, 3—ォキサゾール 5—カルボキ サミド
HPLC保持時間： 3.5分； MS： 443.4 (M + H)+。
実施例 2 (7)
N— { 1 [ ( 3 , 5 ジェチル 1 H ピラゾール 1 ィル）メチル]ブチル } N，一（
2—フエノキシフエ二ノレ）ゥレア
HPLC保持時間： 3.8分； MS： 421.4 (M + H)+。
N— (3, 5 ジメトキシフエ-ル）— N，— { 1— [ (3, 5 ジメチル— 4 プロピル— 1H HPLC保持時間： 3.5分； MS： 403.4 (M + H)+。 ェチル 3— (1— {2— [ (3—メトキシベンゾィル）ァミノ]—4—メチルペンチル} 3, 5 -ジメチル - 1H-ピラゾール 4 ィル）プロパノエート
HPLC保持時間： 3.5分； MS： 430.4 (M + H)+。
実施例 2 (10)
N— { 1— [ ( 3 , 5 ジェチル 1 H ピラゾール 1 ィル)メチル]ブチル } 2 メ チルプロパンアミド
HPLC保持時間： 3.2分； MS： 280.3 (M + H)+。
実施例 2 (11)
N- [ (1R, 2R) - 2- (3, 5 ジメチル— 4 ペンチル— 1H ピラゾール— 1—ィ ル）シクロへキシル]シクロプロパンカルボキサミド
HPLC保持時間： 3.4分； MS： 332.4 (M + H)+。 実施例 2 (12)
ェチル 2—（{ [3 （ジフルォロメチル）ー5—メチルー 1H ピラゾールー 1 ィル] ァセチル}ァミノ） - 5, 6—ジヒドロ一 4H—シクロペンタ [b]チォフェン一 3—カルボキ シレート
HPLC保持時間： 4.3分； MS： 384.3 (M + H)+。
実施例 2 (13)
N， - [ (IE, 2E) - 3- (2 フリル）プロパ— 2 ェ-リデン]—2— (3—メトキシ— 4 一二トロ 1H—ピラゾールー 1 ィル）プロパノヒドラジン
HPLC保持時間： 3.6分； MS： 334.2 (M + H)+。
¾施例 2 Π 4)
(1R, 2R)— 2— [{2— [ (4—メトキシキナゾリン— 2—ィル）（メチル)ァミノ]ェチル } ( メチル）ァミノ]シクロへキサノール
HPLC保持時間： 2.9分； MS： 345.4 (M + H)+。
[生物学的実施例]
一般式 (I)で示される本発明化合物が、 JNK阻害活性を有することは、例えば、以 下の実験によって証明された。
[0194] 全体の操作は、基本的な生物学的手法に基づき、常法となっている方法を活用し た。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測 定精度の向上および Zまたは測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実 験方法を示した。
[0195] [実験方法]
リコンビナント ·ヒト JNK(JNK1 : Upstate Biotechnology #14- 327、 JNK2 : Upstate Bi otechnology #14-329)を含有するキナーゼ緩衝液 (25mM Tris— HC1 (pH7.5)、 5 mM βーグリセ口リン酸、 2mM ジチオスレィトール、 O.lmM Na VO、 10mM
3 4
MgCl )を、蛍光測定用 384wellプレートに添カ卩した（5 L) (JNK1 : 20 UZwell
2
、 JNK2： 50 μ U/well)。さらに本発明化合物を含有するキナーゼ緩衝液 (5 L)を 添加し、室温で 20分間インキュベーションを行った。別途、キナーゼ緩衝液を用いて 調製した基質混合液 [ピオチン化 ATF2 (5 μ g/mL) (Upstate Biotechnology #14-4 32)、アデノシン三リン酸 (JNK1活性測定の場合： 2 μ mo\/ JNK2活性測定の場 合： 5 mol/L) (Cell Signaling Technology #9804)、抗リン酸化 ATF2抗体（20倍 希釈）（Cell Signaling Technology #9221L) ]を 5 μ L添加し、 30°Cで 30分間の酵素反 応を行った。反応終了後、 0.25%ゥシ血清アルブミン（BSA)、 lOOmM EDTAを含 有する Hepes緩衝液 (pH7. 4)を 5 L添加すること〖こより、酵素反応を停止させた。 この反応により生成された、リン酸化 ATF2と抗リン酸化 ATF2の複合体量を Alpha Screen™ Rabbit Detectionキット（Packard #6760607)を用いて測定した。
[0196] 本発明化合物の効果である、 JNKの酵素阻害活性は、以下の式により、阻害率(％ )として算出した。
[0197] [数 1]
(Ac-Αχ)
阻害率（％)二 X 1 00
(AC -AB)
[0198] A：酵素非添加での測定値
B
A ：酵素添加、化合物非存在下での測定値
C
A ：酵素添加、化合物存在下での測定値
X
その結果、本発明化合物は、いずれも 10 μ molZLで 50%以上の JNKの酵素阻 害活性を有することが分力つた。例えば、実施例 1 (22)、 2、および 2 (1)で製造した 化合物の JNK1に対する IC 値は、それぞれ 0.25 μ mol/L, 0.47 μ mol/L,および 0.3
50
0 μ mol/Lであった。
[製剤例]
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
製剤例 1 :
N- (l { [5—tert ブチルー 3 （トリフルォロメチル） 1H ピラゾールー 1 ィル]メチル }ブチル） N，一フエ-ルゥレア（100g)、カルボキシメチルセルロース力 ルシゥム（20. Og)、ステアリン酸マグネシウム（10. Og)および微結晶セルロース（87 Og)を常法により混合した後打錠して、一錠中に 10mgの活性成分を含有する錠剤 1 万錠を得た。
製剤例 2 : N- (l { [5—tert ブチルー 3 （トリフルォロメチル） 1H ピラゾールー 1 ィル]メチル }ブチル） N，一フエ-ルゥレア（200g)、マン-トール（2kg)および蒸 留水（50L)を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、 5mlずつアンプルに 充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 20mgの活性成分を含有する アンプル 1万本を得た。
産業上の利用可能性
一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ は、キナーゼ、特に c Jun N末端キナーゼ阻害作用を有し、糖尿病（I型糖尿病、 II 型糖尿病 (インスリン抵抗性型糖尿病、インスリン分泌低下型糖尿病) )、高脂血症等 の代謝性疾患や、慢性関節リウマチ等の炎症性疾患の予防および Zまたは治療剤 として使用できることから、医薬として有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)
[化 1]
A-D-E (I)
(式中、 Aは、置換基を有していてもよいアミノ基または
[化 2]
Figure imgf000066_0001
(基中、環 A1は置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表わす。）を、 Dは置換 基を有して 、てもよ 、C1—4のアルキレン基を、 Eは保護されて!、てもよ!/、水酸基ま たは置換基を有していてもよいアミノ基を表わす。）で示される化合物、その塩または その溶媒和物、またはそのプロドラッグ。
[2] Aが環 A1である請求の範囲 1記載の化合物。
[3] 環 A1が置換基を有していてもよい、標記された窒素原子以外にさらに少なくとも 1個 の窒素原子を含んだ含窒素複素環である請求の範囲 2記載の化合物。
[4] 環 A1が置換基を有して 、てもよ 、ピペラジンまたはピラゾールである請求の範囲 3記 載の化合物。
[5] Dがエチレン基である請求の範囲 1記載の化合物。
[6] Eが水酸基または 1個の置換基を有するアミノ基である請求の範囲 1記載の化合物。
[7] 一般式（1— 1—A)、 (1 2—八）、または（1 2— 8)
[化 3]
または
Figure imgf000066_0002
(式中、 R1Aおよび R3Aはそれぞれ独立して水素原子、または置換基を有していてもよ い C1 8の脂肪族炭化水素基を表わし、 R1Gは置換基を有して 、てもよ 、不飽和環 状炭化水素基、または置換基を有して!/ヽてもよ!ヽ単環または二環式不飽和複素環基 を表わし、 R5Aは置換基を有していてもよい C1— 8の脂肪族炭化水素基、置換基を 有して!/ヽてもよ!/ヽ環状炭化水素基および置換基を有して!/ヽてもよ!ヽ 3— 15員の単環 または二環式不飽和複素環基力も選ばれる置換基を 1― 2個有して 、てもよ 、カル バモイル基、—CO— (置換基を有していてもよい C 1—8の脂肪族炭化水素基)、 -
CO- (置換基を有していてもよいシクロアルカン）、 -co- (置換基を有していても よいシクロアルケン)、 CO （置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基)、また は CO （置換基を有してもよ!、3— 15員単環または二環式不飽和複素環基)を 表わし、 R7Aおよび R9Aは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい C 1 8の脂肪族炭化水素基を表わすか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒に なって環状炭化水素を形成してもよく、 R11は置換基を有して 、てもよ 、C1 8の脂 肪族炭化水素基、または置換基を有していてもよい環状炭化水素基を表わし、 R11は 置換可能な位置に同一または異なって z個存在していてもよぐ zは 0、または 1—3の 整数を表わし、 R5Bは— CO— (置換基を有していてもよい環状炭化水素基)、または CO （置換基を有して 、てもよい 3— 15員単環または二環式不飽和複素環基)を 表わし、 R12は置換基を有していてもよい C 1—8脂肪族炭化水素基、置換基を有して V、てもよ 、不飽和環状炭化水素基、または置換基を有して 、てもよ 、3— 15員単環 または二環式複素環基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示さ れる請求の範囲 1記載の化合物。
[8] 請求の範囲 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、また はそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
[9] キナーゼ阻害剤である請求の範囲 8記載の医薬組成物。
[10] キナーゼが c Jun N末端キナーゼである請求の範囲 9記載の医薬組成物。
[11] c Jun N末端キナーゼカJNK1である請求の範囲 10記載の医薬組成物。
[12] c-Jun N末端キナーゼ関連疾患の予防および Zまたは治療剤である請求の範囲 8記載の医薬組成物。
[13] c -Jun N末端キナーゼ関連疾患が、代謝性疾患または炎症性疾患である請求の 範囲 12記載の医薬組成物。
[14] 代謝性疾患が糖尿病である請求の範囲 13記載の組成物。
[15] 請求の範囲 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、また はそのプロドラッグと、 MTP阻害薬、 HMG— CoA還元酵素阻害薬、スクアレンシン セターゼ阻害薬、フイブラート系製剤、 ACAT阻害薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬 、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、回腸 Na+Z胆汁酸共輸送体阻 害薬、 LDL受容体活性化薬、 LDL受容体発現増強薬、リパーゼ阻害薬、プロブコ ール製剤、ニコチン酸製剤、スルフォニル尿素系血糖低下薬、ビグアナイド系製剤、 a ダルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、 DPP4 阻害薬、 PTP1B阻害薬、 β 3アドレナリン受容体作動薬、 PPAR作動薬、 PPAR拮 抗薬および糖尿病合併症治療薬カゝら選択される 1種以上を組合せてなる医薬。
[16] 請求の範囲 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、また はそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物にお ける c -Jun N末端キナーゼの阻害方法。
[17] 請求の範囲 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、また はそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物にお ける c Jun N末端キナーゼ関連疾患の予防および Zまたは治療方法。
[18] c -Jun N末端キナーゼ関連疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための 、請求の範囲 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、ま たはそのプロドラッグの使用。
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