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Antimikrobielle Mittel Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung
von weitgehend bekannten Nitrofuranderivaten als antimikrobielle Mittel, insbesondere
als antibakterielle Mittel sowie als Futterzusatzmittel.
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Es-ist bereits bekanntgeworden, daß bestimmte, am Indolstickstoff
unsubstituierte sowie am Indolstickstoff acylierte 3-(5-Nitro-2-furfuryliden)-oxindole
eine antibakterielle Wirkung aufweisen (vgl. belgische Patentschrift 570 478).
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Sie zeigen jedoch verschiedene Nachteile, wie eine relativ hohe Toxizität.
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Es wurde gefunden, daß die weitgehend bekannten Nitrofuranderivate
der Formel (I)
in welcher R1 für einen Alkylrest steht und R2 für Wasserstoff,
eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder Halogen steht, starke
antibakterielle Eigenschaften sowie Eigenschaften aufweisen, die ihre Verwendung
als Futterzusatzmittel ermöglichen.
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überraschenderweise zeigen die Nitrofuranderivate der Formel I eine
erheblich höhere Wirksamkeit und eine erheblich geringere Toxizität als die aus
dem Stand der Technik bekannten Nitrofuranderivate (z.B. solche der belgischen Patentschrift
570 478). Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe stellen somit eine Bereicherung der Technik
dar.
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Die erfindungsgemäß zu verwendenden Nitrofuranderivate sind durch
die Formel I genau definiert und teilweise bereits bekannt (vgl. Canadian Journal
of Chemistry, Vol. 46, Nr. 13, 2189-2194).
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In der Formel I stehen die Alkylreste R1 und R2 vorzugsweise für Alkylreste
mit 1 bs 4, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien die
Methyl-, Äthyl-, n.- und i.-Propyl- und n.-, i.- und t.-Butylreste genannt. Ganz
besonders bevorzugt steht für R¹ der Methylrest.
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In der Formel I steht die Alkoxygruppe R² vorzugsweise für eine Alkoxygruppe
mit 1 bis 4, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien die
Methoxy-, Äthoxy-, n.- und i.-Propyloxy- und n.-, i.- und t.-Butyloxyreste genannt.
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Halogen R2 bedeutet Pluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor,
Chlor und Brom, insbesondere Chlor und Brom.
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Besonders bevorzugt steht R2 fUr Wasserstoff.
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Als Beispiele für die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe seien
genannt: 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-N-methyl-oxindol 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-N-äthyl-oxindol
3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-N-isobutyl-oxindol 3-(5'-Nitro-2t-furfuryliden)-7-methyl-N-methyl-oxindol
3-( 5' -Nitro-2' furfuryliden)-7-chlor-N-äthyl-oxindoi 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-6-methyl-N-äthyl
exindol 3-( 5 -Nitro-2'-furfuryliden) -5-methy'l-N-methyl-oxindol 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-5-methyl-N-äthyl-oxindol
Einzelne der erfindungsgemäsß zu verwendenden Wirkstoffe sind neu, sie können Jedoch
nach bekannten verfahren in einfacher Weise hergestellt werden.
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Man erhält sie z.B., wenn man ein Oxindol der Formel (II)
in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben,
mit 5-Nitrofurfural
der Formel (iii)
in Eisessig oder Acetanhydrid als Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 80 bis
etwa 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 140°C, insbesondere bei
der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches kondensiert, wobei die Ausgangsverbindungen
der Formeln II und III vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt werden. Die Isolierung
und Reinigung der erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe der Formel I erfolgt
nach bekannten Methoden, z.B. durch Absaugen der ausgefallenen Kristalle und durch
Umkristallisieren z.B.
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aus Methylglykol.
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Die als Ausgangsverbindungen zu verwendenden Oxindole sind bekannt,
bzw. nach bekannten Methoden erhältlich.
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Die Wirkstoffe der Formel I weisen starke antimikrobielle insbesondere
antibakterielle und antimykotische Wirkungen auf.
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Ihre Wirksamkeit erstreckt sich auf grampositive und gramnegative
Bakterien, wobei beispielhaft folgende Bakterienfamilien, Bakteriengattungen und
Bakterienarten genannt seien: Enterobacteriaceae, z.B. Escherichia, insbesondere
Escherichia coli, Klebsiella, insbesondere Klebsiella pneumoniae, Proteus, insbesondere
Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri und Salmonella,
insbesondere Salmonella typhi murium, Salmonella enteritidis; aus der Familie der
Pseudomonadeceae, z.B. Pseudomonas aeruginosa: aus der Familie der Micrococcaceae,
z.B. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis; aus der Familie der Streptococcaceae,
z.3. Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis (Enterococcus); aus der Familie
der Mycoplasmataceae, z.B. Mycopolasma pneumoniae, Macoplasma arthritidis.
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Als Pilze seien Hefen, Schimmelpilze, Dermatophyten und dimorphe Pilze
genannt.
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Beispielhaft seien aufgeführt: Candida, z.B. Candida albicans, Cryptococcus,
Aspergillus, z.B. Aspergillus niger, Trichophyton, z.B. Trichophyton mentagrophytes,
Penicillium comune, Microsporon, z.B.
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Microsporon felinum. Weiterhin seien als Erreger beispielhaft noch
Saprolegnia parasitica und Aeromonas liquefaciens aufgeführt.
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Die ausgezeichnete und breite antibakterielle Wirksamkeit der Nitrofuranderivate
der Formel I ermöglicht ihren Einsatz sowohl in der-Human- als auch in der Veterinärmedizin,wobei
sie
sowohl zur Prophylaxe von bakteriellen Infektionen aber auch
zur Behandlung bereits eingetretener bakterieller Infektionen verwendet werden können.
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Als Indikationen fUr den humanmedizinischen Bereich seien innere und
äußere Infektionen wie Infektionen der Mundhöhle, Vagina, Pyodermien, Abszesse,
Wundeiterungen und intestinale Infektionen, insbesondere Darminfektionen, genannt.
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FUr den veterinärmedizinischen Bereich stellen äußere und innere Infektionen
z.B. Pyodermien, Abszesse, Wundeiterungen, intestinale Infektionen, intrauterine
Infektionen (besonders bei oder nach Retentio secundinarum) und die Mastitis des
Rind es typische Indikationen dar. Grundsätzlich können mit den neuen Mitteln alle
höheren Tiere, insbesondere junge oder ausgewachsene Haustiere, s.B. GeflUgel, wie
Küken, Tauben, Katzen, Hunde, Kaninchen, Schafe, Schweine, Kühe und Rinder behandelt
werden.
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Zur vorliegenden Erfindung' gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder
mehrere Verbindungen der Formel I enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen
der Formel I bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner.Teile
z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen,
deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht.
Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3
oder
1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge
Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht- wird und die gewöhnlich einer
ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
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Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind feste, halbfeste oder flüssige VerdUnnungemittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel
jeder Art zu verstehen.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Granulate, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben,
Gele, Cremes, Lotion, Puder und Sprays genannt.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder
die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten; wie (a) FUll- und Streckmittel,
z.B Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel,
z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel,
zeB. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat
(e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre
Ammoniumverbindungsn, (g) Netzmittel, s.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h)
Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B.
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Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole
oder Gemische der unter (a) - (i) aufgeführten-Stoffe.
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Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den
üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmitteln enthaltenden überzügen und HUllen versehen
sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder
bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert
abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet
werden können.
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Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren
der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
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Salben, rasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen
die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse,
Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite,
Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe, Puder und Sprays können
neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker,
Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische
dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe
enthalten.
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Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirketoffen die
üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B.'Wasser,
Äthylakohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat,
Propylenglykol, 1,-5-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl,
Erdnußöl, Maiskeimöl Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, -Glycerinformal,
Tetrahydro furfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des
Sorbitans
oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe,
wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B.
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Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel z.B.
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äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und sorbitanester,
mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant
oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Die genannten Formuliarungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe
sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl
und Süßmittel, z.B. Saccharin enthalten.
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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,5 vorsugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden
sein.
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Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer
Verbindungen der Formel I auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
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Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, wie durch Mischen des oder der
Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen und gegebenenfalls anschließende Überführung
der Mischung in die gewünschte Form, z.B. in Tabletten, mit Hilfe einer Tablettierungsmaschine.
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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen
der Formel I sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen
der Formel I enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung
und/oder Heilung-der oben angeführten Erkrankungen.
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Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal,
oral und intraperitoneal, vorzugsweise oral und lokal appl-iz-i-ert werden.
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Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Buman- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in Mengen von
etwa 1 bis etwa 200, vorzugsweise 20 bis 100, insbesondere 30 bis 80 mg/kg Körpergewicht
je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugswei3e 2 Einzelgaben zur Erzielung
der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die
Wirkstoffe, bevorzugt-in Mengen von etwa 0,5 bis etwa 100, vorzugsweise 10 bis 50,
insbesondere 15 bis 40 mg/kg Körpergewicht.
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Bei einer intraperitonealen Behandlung können ähnliche Dosierungen
zur Anwendung kommen. Bei der Mastitistherapie des Rindes z.B0 werden etwa 10 bis
etwa 1000, vorzugsweise 20 bis 500, insbesondere 40 bis 150 mg Wirkstoff je Euterviertel
appliziert.
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Für eine lokale Applikation kommen Zubereitungen in Frage, die etwa
0,01 bis etwa 10, vorzugsweise 0,05 bis 5, insbesondere 0,2 bia 2 Gewichtsprozente
Wirkstoff enthalten.
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Es kann jedoch erforderlich sein, von den'genannten Dosierungen abzuweichen,und
zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht
des zu
behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art-der Zubereitung
und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb
welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein,
mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen
Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung
der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der W'irkstffe
kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
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Die Verbindungen der Formel I können auch als Futter mittelzusatz
zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterauswertung in der Tierhaltung,
insbesondere bei der Aufzucht von Jungvieh, wie z.B Kälbern, Ferkeln, Küken, Puten
und bei der Haltung von Mastvieh, wie z. B. Rindern, Schweinen usw. verwendet werden.
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Die Applikation des oder der Wirkstoffe erfolgt zu diesem Zweck vorzugsweise
huber das Futter und/oder das Trinkwasser.
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Die Wirkstoffe können aber auch in Futterkonzentraten, sowie in Vitamin-
und/oder Mineralsalze enthaltenden Zubereitungen verwendet werden.
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Die neuen Verbindungen werden dem Futter oder dem Trinkwasser in einer
Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 1000, vorzugsweise 1 bis 200, insbesondere 20
bis 100 ppm zugefügt.
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Die Vermischung mit dem Futter gegebenenfalls in Borm eines Praemix
(z.B. Wirkstoff und Weizennachmehl) oder den Futter konzentraten und den übrigen
Futterzubereitungen erfolgt nach den üblichen Methoden.
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Die starke antimikrobielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I ist aus den folgenden in vitro-und in vivo-Versuchen ersichtlich: 1.
In vitro-Versuche (Tabellen t bis 3): Die Prüfung der minimalen Hemmkonzentrationen
(MHK) der grampositiven und gramnegativen Bakterien erfolgte im Klein-Medium (Fleisch-Extrakt,
Pepton, Dextrose, pH 7,1) bei einer Bebrütungstemperatur von 3700 und einer Bebrütungsdauer
von 24 Stunden, wobei die Keimeinsaat 104 Keime je ml Nährmedium betrug.
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Die MHK-Werte für Mykoplasmen wurden im PPLO-Medium (Beef heart for
infusions 50 g, Peptone 10 g, NaCl 5 g und Dextrose und Pferdeserumzusatz) bei einer
Bebrütungstemperatur von 3700 und einer Bebrütungsdauer von 48 bis 72 Stunden bestimmt,
wobei die Keimeinsaat 107 Keime/ml- betrug.
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Bei Hefen und Pilzen wurden die MHK-Werte in 1 % Dextrose-Fleischwasser
- Bouillon, bzw. in Sabourand-Bouillon (pH 6,5) bei einer Bebrütungstemperatur von
28 0C und einer Bebrütungsdauer von 72 bis 96 Stunden bestimmt, wobei die Keimeinsaat
105 bzw. 103 Keime je ml betrug.
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Tabelle 1 Minimale Hemmkonzentrationen (MHK) (γ/ml Nährmedium)
von 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-N-methyl-oxindol
| Keim Anzahl der MHK γ/ml |
| Stämme |
| Proteus mirabilis 5 1,56-12,5 |
| vulgaris 5 0,8 |
| rettgeri 5 0,02-1,56 |
| morgani 5 0,2-0,8 |
| Escherichia coli 10 0,2-0,8 |
| Salmonella |
| (verschiedene 10 0,2-3,12 |
| Species) |
| Pseudomonas aeru- |
| ginosa 11 0,4-12,5 |
| Pasteurella mul- |
| tocida 5 0,05-0,2 |
| Klebsiella pneu- |
| moniae 4 0,1 - 0,8 |
| Bordetella bron- |
| chiseptica 1 12,5 |
| Alcaliegenes |
| faecalis 1 6,25 |
| Sarcinen 2 0,1-0,2 |
| Neisserien 4 0,1-1,56 |
| Corynebakterium 0,02-0,4 |
| pyogenes 3 |
| Streptoc. faecalis 5 0,02-6,25 |
Fortsetzung Tabelle 1:
| Keim Anzahl der MHK γ/ml |
| Stämme |
| Streptokokken 4 0,05-0,4 |
| (verschiedene Spe- |
| cies) |
| Staphylococcus 18 0,05-0,4 |
| aureus |
| Mykoplasmen 4 0,02-50 |
| (verschiedene |
| Species) |
| Candida albicans 2 4-20 |
Tabelle 2 Minimale Hemmkonzentration (MHK) (γ/ml Nährmedium)
von 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-N-methyl-oxindol
| Keimart Anzahl der Anzahl der empfindlichen Stämme |
| Stämme bei .... γ/ml Nährmedium |
| 0,02-0,2 0,4-0,8 1,56-625 12,5-> |
| Proteus mirabilis 5 4 1 |
| " vulgaris 5 5 |
| " rettgeri 5 1 3 1 |
| " morgani 5 2 3 |
| Klebsiella 4 2 1 1 |
| Sarcinen 2 2 |
| Streptococcus faecalis 5 4 1 |
| Streptokokken 4 2 2 |
| Staphylokokken 18 16 2 |
| Corynebakterien 2 1 1 |
Tabelle 3 Minimale Hemmkonzentrationen (in γ/ml Nährmedium)
einiger weiterer Verbindungen der Formel I:
| Keime Anzahl R2'= H R2'=6-CH3 R2'=7-Cl R2'=H |
| der |
| Stämme R1'=i.-C4H9 R1'=C2H5 R1'=C2H5 R1'=C2H5 |
| Staphylococcus |
| aureus 3 0,8 0,1-0,3 0,1-0,3 0,1-0,2 |
| Sarcinen 2 1,6-50 3,2-6,2 3,1-12,5 0,8 |
| Streptococcus |
| (verschiedene |
| Species) 3 1,6-50 0,6-50 3,1-12,5 0,02-25 |
| Corynebakterium |
| pyogenes 2 50 25-50 3,@ 0,4-12,5 |
| Escherichia coli 2 200 50 50 1,6-12,5 |
| Klebsiella |
| pneumoniae 1 200 50 12,5 0,8 |
| Neisserien (ver- |
| schiedene Species) 4 0,1-25 0,8-3,1 0,08-2,4 0,2-0,8 |
| Mykoplasmen |
| (verschiedene |
| Species) 8 0,25-25 <0,8- <0,8-50 <0,8-12,5 |
| 100 |
2. In vivo-Versuche a.) Drei Versuchspersonen wurde 3(5t -Nitro-21-furfuryliden)
N-methyl-oxindol,eingearbeitet in eine schleimhauthaftende Paste, die 2 % Wirkstoff
enthielt, in die- Mundhöhle gestrichen.
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Nach 30 Minuten Einwirkungszeit wurde die Paste entfernt und die Mundhöhlenflora
mikrobiologisch auf der Blutplatte überprüft. In zwei Pällen konnten Keime überhaupt
nicht mehr nachgewiesen werden, in einem Fall war die Keimzahl stark reduziert.
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b.) Bei an Mastitis erkrankten Kühen wurde 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-N-methyl-oxindol
einmalig in einer Dosierung von 500 mg pro Euterviertel als Suspension intrazisternal
appliziert. Die bakteriologische Kontrolle nach 24 Stunden erbrachte, daß die Keime
stark reduziert, zum Teil gänzlich eliminiert waren1 Weitere Kontrollen nach 36
und 48 Stunden zeigten das gleiche Ergebnis.
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3. Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I als Futterzusatzmittel
im Fütterungsversuch Männlichen Eintagsküken stand Mischfutter und Wasser ad libitum
zur Verfügung, Die Kontroll- und die Testgruppen bestanden aus jeweils 20 Tieren.
Die durchschnittliche Gewichtszunahme der Küken in % wurde bestimmt.
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Durchnittliche Gewichtszunahme in %
| Versuchsgruppen nach 14 Tagen nach 4 Wochen |
| Kontrollgruppe: 100,0 100,0 |
| Fütterung ohne |
| Futterzusatzmittel |
| Testgruppe: |
| Fütterung mit Futter, das |
| a.) 20 ppm 106,1 111,0 |
| b.) 50 ppm 115,2 115,7 |
| 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)- |
| N-methyl-oxindol enthielt. |
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Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen antimikrobiellen Mitteln
(Formulierungsbeispiele) 1. 0,1%ige Salbe zur lokalen-Behandlung 0,1 g Wirkstoff
der Formel I werden mit 5 g dickflüssigem Paraffinöl angerieben. Anschließend wird
so viel Salbengrundlage aus Paraffinöl und Polyäthylen zugegeben, daß insgesamt
100 g Salbe entstehen.
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2. 0.1 % Creme zur lokalen Behandlung 1 g Wirkstoff der Formel 1,
20 g Sorbitanmonostearat, 15 g Polyoxyäthylensorbitanmonostearat, 30 g Walrat, 100
g Natriumcetylsulfat, 135 g 2-Octyldodec,anol (99-100 % Fettgehalt) und 10 g Benzylalkohol
werden gemischt, mit soviel Wasser versetzt, daß 1 kg Mischung entsteht und gut
verrührt.
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3. 10%iger Suspensionssaft zuroralen A»»likation Zu einer Mischung
von 10 g Wirkstoff der Formel I, 0,05 g Saccharinnatrium und 2 g kolloidaler Kieselsäure
wird soyiel Pflanzenöl gegeben, daß insgesamt 100 ml Suspensionssaft entstehen.
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4. 20 mg Wirkstoff enthaltende Tabletten zur oralen AppLikation 0,2
g Wirkstoff der Formel I werden mit 1 g Milchzucker und 0,3 g Maisstärke mit 0,1
g Maisstärkekleister granuliert.
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Das Gemisch wird durch ein Sieb mit ca. 4 bis 6 mm Maschenweite geschlagen
und getrocknet. Dieses getrocknete Gemisch wird durch ein Sieb mit 0,8 bis 1 mm
Maschenweite homogenisiert und dann mit 0,15 g Stärke und 0,02 g Magnesiumstearat
vermischt. Die so erhaltene Mischung wird zu 10 Tabletten verpreßt.
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Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen sei
durch folgende Herstellungsbeispiele erläutert: Beispiel 1: 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-N-methyl-oxindol
14,1 g (0,1 Mol 5-Nitrofurfural und 14,7 g (0,1 Mol) N-Methyloxindol werden in 50
ml Acetanhydrid eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen- fällt das 3-(5'-Nitro-2'
furfuryliden)-N-methyl-oxindol in Form rotvioletter Kristalle aus, die abgesaugt
und aus Methylglykol umkristallisiert werden.
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Ausbeute: 19 g (70 ffi der Theorie) Fp. 215 - 2170 C (nach vorherigem
Sintern).
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In einer dem Beispiel 1 analogen Weise werden erhaltene Beispiel Verbindung
Fp (00) 2 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-N- 164 - 166 äthyl-oxindol 3 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-N-
166 - 168 isobutyl-oxindol 4 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-7- 212 - 213 methyl-N-methyl-oxindol
5 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-7- 173 chlor-N-äthyl-oxind ol 6 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-6-
19? methyl-N-äthyl-oxindol 7 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-5- t 214 - 216 * me thyl-N-ie
thyl-oxindol 8 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-5- 175 - 178 * methyl-N-äthyl-oxindol
*) nach vorherigem Sintern Die als Ausgangsverbindungen benötigten Oxindole sind
teilweise bekannt, bzw. können nach bekannten Verfahren erhalten werden.