WO2007015578A1 - 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 - Google Patents

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Toshimitsu Uenaka
Yuji Yamamoto
Junji Matsui
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Definitions

  • the present invention relates to an angiogenesis inhibitor, for example, a substance having an inhibitory activity (hereinafter referred to as “VEGF inhibitor”), for example, Vascular Endothelial Growth Factor (hereinafter sometimes referred to as “VEGF”)
  • VEGF inhibitor a substance having an inhibitory activity
  • VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition and kit comprising a combination of a VEGF receptor kinase inhibitor and a substance having EGF inhibitory activity (hereinafter sometimes referred to as “EGF inhibitor 'substance”), and a method for treating cancer.
  • EGF inhibitor 'substance a substance having EGF inhibitory activity
  • angiogenesis inhibitors have been shown to be useful as antitumor agents.
  • bevacizumab a neutralizing antibody preparation against VEGF, which plays an important role in angiogenic factors, has been reported in clinical trials to have an anti-cancer effect on colorectal cancer ( Reference 5).
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the present invention has been made in view of such a situation, and a problem to be solved is to find a method for predicting the effect of an angiogenesis inhibitor.
  • the problem to be solved by the present invention is to find a pharmaceutical composition and kit having an excellent antitumor effect, and a method for treating cancer.
  • the antitumor effect of quinolinecarboxamide was found to correlate with the expression level of epidermal growth factor (hereinafter sometimes referred to as “EGF”) receptor and / or the degree of its oxidation.
  • EGF epidermal growth factor
  • EGF receptor in each cell line and the degree of phosphorylation of each cell line and the amount of 4-GF (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy in each cell line. Comparing susceptibility to quinolinecarboxamide, 6 out of 7 highly sensitive and moderately sensitive strains showed significant expression of EGF receptor or its phosphorylation. In low-sensitivity strains, only 1 out of 8 strains showed significant expression of EGF receptor and Z or its phosphorylation.
  • EGF receptor in tumor cells and the extent of Z or its phosphorylation are highly dependent on EGF, since each cell line is thought to show EGF dependence in growth, Z or survival.
  • Cancer cells were found to be more sensitive to 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy 6-quinolinecarboxamide. Therefore, the anti-tumor effect of angiogenesis inhibitors is evaluated by assessing EGF dependence on tumor cell growth and growth or survival, and by using EGF dependence on growth and Z or survival as an index. It was found that it can be predicted without administration. ,
  • angiogenesis inhibitors are superior anti-tumors when used in combination with EGF inhibitors. It has been found that it is effective.
  • the present invention relates to the following.
  • a method for predicting the anti-tumor effect of an angiogenesis inhibitor comprising the steps of assessing EGF dependence on tumor cell proliferation and / or survival, and using an assessed EGF dependence as an index, Determining whether or not it is highly sensitive to angiogenesis inhibitors;
  • tumor cells collected from cancer patients can be used.
  • the evaluation of EGF dependency can be performed using at least one expression level selected from the group consisting of TGF- ⁇ , HB-EGF, EGF, Epiregulin, and EGF receptor as an index, or EGF receptor
  • the degree of phosphorylation can be used as an indicator.
  • the measurement of phosphorylation of the EGF receptor is performed by an immunochemical method such as Western blot.
  • the angiogenesis inhibitor to be used in the method of the present invention is, for example, a VEGF receptor monokinase inhibitor.
  • VEGF receptor monokinase inhibitors examples include VEGF receptor kinase inhibitors.
  • R 1 represents a formula 1 V 1 — V 2 — V 3 (where V 1 represents an optionally substituted C 6 alkylene group; V 2 represents a single bond, oxygen An atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfinyl group, a sulfonyl group, a group represented by Formula 1 CONR 6 —, a group represented by Formula 1 S0 2 NR 6 —, a group represented by Formula _NR 6 S0 2 — Means a group represented by the formula —NR 6 CO— or a group represented by the formula NR 6 — (wherein R 6 is a hydrogen atom, C ⁇ ealkyl optionally having substituent (s)) With a group or substituent There also means a good C 3 _ 8 Shikuroarukinore group.
  • V 3 represents a hydrogen atom, which may have a substituent C ⁇ e alkyl group, which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group, which may have a substituent c 2 _ 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 _ 8 sheets.
  • black alkyl group which may have a substituent Cs ⁇ .
  • R 2 may have a cyano group, an optionally substituted C ⁇ e alkoxy group, a carboxyl group, an optionally substituted C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group or a formula —C ONV all V a 12 (wherein Val 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted Cj — 6 alkyl group, an optionally substituted C 2 — 6 alkenyl group, an optionally substituted group; C 2 6 alkynyl group, which may have a substituent, and C 3 _ 8 oct. Alkyl group which may have a substituent, Ce—i which may have a substituent, an aryl group and a substituent.
  • Val 2 is a hydrogen atom, substituted good Ci-6 alkyl group optionally having a group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group which may have a substituent c 2 _ 6 alkynyl group, location Yes it may have a group C 3 _ 8 cycloalkyl group, which may have a substituent.
  • Ariru group optionally have a substituent to be or 5-10 membered Teroariru group, a substituent and 3 may be 10-membered non-aromatic heterocyclic group, a hydroxyl group, may have may have a substituent CI- 6 Anore Kokishi groups or substituents.
  • 3 _ 8 cycloalkyl Means an alkoxy group;) means a group represented by
  • a 1 represents an optionally substituted carbon atom or nitrogen atom
  • R 11 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted group.
  • C 2 _ 6 alkenyl group which may have a substituent
  • C 2 _ 6 Arukini group which may have a substituent
  • C 3 _ 8 cycloalkyl group which may have a substituent C 6 — i.
  • An aryl group optionally having a 5- to 10-membered heteroaryl group, optionally having a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group or a substituent Meaning a mono-Ci-6 alkylamino group which may be R 12 represents a hydrogen atom or a C i-6 alkyl group which may have a substituent;
  • V 813 means an oxygen atom or a sulfur atom
  • a 11 means an optionally substituted carbon atom or nitrogen atom;: R 13 has a hydrogen atom, an optionally substituted Ci-e alkyl group or a substituent even if that means a good C 3 8 cycloalkyl group ';
  • R 14 has the formula ⁇ v a l4 - V a l5 (wherein, V AL4 is a single bond still will agree taste carbonylation Le group; V AL5 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, substituted which may Ci alkyl group, which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkynyl group, an optionally C 3 may have a substituent _ 8 black alkyl group, it has a substituent "have C n. ⁇ Li.
  • Lumpur groups substituted to be or 5-10 membered Teroariru groups, substituted 3 to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, amino group, mono optionally having substituent (s) ⁇ 6 alkylamino group, optionally having substituent (s)
  • Ci-6 alkylamino group means a formyl group, a force / Repokishiru group or substituent. have they also mean a good C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group.), a group represented by. Means a group represented by;
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an optionally substituted C 2 6 alkenyl group, an optionally substituted C 2 — 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 _ 8 cycloalkyl group, which may have an optionally substituted C 2 7 Ashiru groups or substituents C 2 _ 7 Al Means a alkoxycarbonyl group;
  • R 7 and R 8 may each independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a shear group, a nitrite group, an amino group, or a substituent.
  • C 2 _ 7 Ashiru group in the alkoxycarbonyl group or the formula one C 2 _ 7 may have a substituent group CON V dl V d2 (wherein, Oyobi is their respective independently hydrogen 1 represents an alkyl group which may have an atom or a substituent.) 1 represents a group represented by
  • R 9 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a Cie alkyl group which may have a substituent
  • W 1 and W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent. .) Means a group represented by
  • R 4 is a hydrogen atom, which may have a substituent C ⁇ e alkyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 6 alkynyl group, a substituent having may ⁇ 3 _ 8 cycloalkyl group, C 2 _ 7 may have a substituent Ashiru group or optionally substituted C 2 _ 7 alkoxy Means a carbonyl group;
  • R 5 is a hydrogen atom, a C ⁇ e alkyl group which may have a substituent, a C 2 6 alkenyl group which may have a substituent, or a C 2 6 alkynyl which may have a substituent. group, which may have a substituent C 3 _ 8 cycloalkyl group which may have a substituent C 6.
  • the following compounds can be exemplified as VEGF receptor kinase inhibitors.
  • N (3—Trifonoleolomethinole— 4 — Black-headed Fuchinole) — ⁇ '- (4— (2-Methanolenoyl ruberamoylpyridine-4-yl) oxyphenyl) urea,
  • At least one compound selected from the group consisting of: or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • angiogenesis inhibitory substance to be used in the method of the present invention examples include anti-VEGF receptor antibody, anti-VEGF antibody, FGF receptor kinase inhibitor, PDGF receptor kinase inhibitor, EGF receptor kinase inhibitor, anti-FGF receptor antibody, anti-FGF It may be at least one selected from the group consisting of PDGF receptor antibody, anti-EGF receptor antibody, anti-FGF antibody, anti-PDGF antibody and anti-EGF antibody.
  • anti-TGF-c antibody anti-HB-EGF antibody
  • anti-EGF antibody anti-EGF antibody
  • anti-epiregulin antibody anti-HTGF-c antibody
  • a kit comprising at least one selected from the group consisting of an EGF receptor antibody, an anti-phosphorylated EGF receptor antibody and an anti-phosphorylated antibody.
  • a kit comprising an anti-EGF receptor antibody and / or an anti-phosphorylated EGF receptor antibody.
  • (3) Includes a sequence complementary to at least part of RNA that is a transcription product of at least one gene selected from the group consisting of TGF- ⁇ gene, HB-EGF gene, EGF gene, Epiregulin gene and EGF receptor gene
  • a kit comprising a polynucleotide.
  • a kit comprising a polynucleotide containing a complementary sequence in at least a part of RNA which is a transcription product of an EGF receptor gene.
  • VEGF receptor kinase inhibitor those exemplified in the above section 1- can be used.
  • the substance having EGF inhibitory activity include at least one selected from the group consisting of an EGF receptor kinase inhibitor, an anti-EGF receptor antibody, and an anti-EGF antibody. Specific examples of EGF receptor kinase inhibitors are shown below.
  • At least one compound selected from the group consisting of: or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • EGF receptor kinase inhibitors are 4- (3-ethylphenylamino) -6,7-bis (2-methoxetoxy) monoquinazoline, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. It is preferable that it is a thing.
  • anti-EGF receptor antibody examples include at least one antibody selected from the group consisting of cetuximab, panitumumab, matuzumab, nimotuzuraab, IMC-11F8, and MDX-447.
  • composition comprising a VEGF receptor kinase inhibitor
  • kits of the present invention as the VEGF receptor kinase inhibitor and the substance having EGF inhibitory activity, those exemplified in the above sections 1 and 3 can be used.
  • a kit comprising a preparation comprising a VEGF receptor kinase inhibitor and a preparation comprising a substance having EGF inhibitory activity.
  • kits of the present invention as the VEGF receptor kinase inhibitor and the substance having EGF inhibitory activity, those exemplified in the above sections 1 and 3 can be used.
  • VEGF receptor kinase for co-administration with substances having EGF inhibitory activity
  • a pharmaceutical composition comprising a zase inhibitor.
  • VEGF receptor kinase inhibitor and the substance having EGF inhibitory activity, those exemplified in the above and 3. can be used.
  • the present invention provides the use of a VEGF receptor kinase inhibitor for the manufacture of a pharmaceutical composition in combination with a substance having EGF inhibitory activity.
  • the VEGF receptor kinase inhibitor and the substance having EGF inhibitory activity those exemplified in the above items 1 and 3 can be used.
  • the present invention also provides a method for treating cancer, comprising administering a VEGF receptor kinase inhibitor and a substance having EGF inhibitory activity in combination (for example, simultaneously or separately to a patient).
  • the VEGF receptor monokinase inhibitor and the substance having EGF inhibitory activity may be those exemplified in the above sections 1 and 3.
  • the present invention provides a method for predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor. More specifically, the anti-tumor effects of angiogenesis inhibitors can be predicted by assessing EGF dependence on tumor cell growth and / or survival and using EGF dependence on proliferation and Z or survival as an indicator. It has become possible.
  • the method according to the present invention makes it possible to predict an antitumor effect without administering an angiogenesis inhibitor to a patient, so that a patient who can expect a more antitumor effect can be selected and treated. It became possible to contribute to Q0L of patients.
  • a pharmaceutical composition and / or kit comprising a combination of a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor and a method for treating cancer. It can be used for treatment.
  • Figure 1 shows the antitumor effects of 4_ (3-cloguchi-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide in a human cancer cell line subcutaneous transplantation model. This shows the relationship between the EGF receptor in tumor tissue and the degree of phosphorylation of the EGF receptor.
  • Figure 2 shows the combined effects of a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor in a human non-small cell lung cancer cell line (A549) subcutaneous transplantation model.
  • Compound A represents 4- (3-chloro-4-mono (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 17-methoxy-1-6-quinolinecarboxamide
  • Compound B represents erucinib.
  • Figure 3 shows the combined effect of a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor in a human non-small cell lung cancer cell line (A549) subcutaneous transplant model.
  • Compound A represents 4- (3-chloro-1,4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 17-methoxy-6-quinolinecarboxamide
  • Compound B represents L-tininib.
  • Figure 4 shows the combined effect of a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor in a human non-small cell lung cancer cell line (A549) subcutaneous transplant model.
  • Compound A is' 4-(3-black mouth 4-(cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1 7-methoxy 1 6-quinolinecarboxamide
  • Compound B is L mouth tinib. Show.
  • Figure 5 shows the combined effect of a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor in a human non-small cell lung cancer cell line (PC-9) anti-transplant model.
  • Compound A represents 4- (3-Clo-N—4- (Cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1-Methoxy-1-6-quinolinecarboxamide
  • Compound B represents L-Tinib .
  • the present invention relates to a method for predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor, comprising the steps of assessing EGF dependence on tumor cell proliferation and Z or survival, and EGF dependence on proliferation and / or survival. And determining whether a cancer patient is highly sensitive to an angiogenesis inhibitor using sex as an index.
  • the present invention also provides a novel pharmaceutical composition and kit comprising a combination of a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor, and a method for treating cancer. 1.
  • the tumor cell is preferably a tumor cell removed from a cancer patient.
  • the tumor cells removed from the cancer patient can be obtained, for example, by being removed from the cancer patient by a surgical procedure (for example, biopsy).
  • a surgical procedure for example, biopsy
  • the size of the tumor collected from the patient may be any size that can measure the EGF dependence on tumor cell growth or survival.
  • it may be the size when it is collected by biopsy (for example, 2 to 3 difficulty), and it may be the size when a tissue piece is excised with a scalpel (for example, the size of a rice grain) and is limited It is not a thing.
  • the type of tumor is not particularly limited.
  • CML chronic myelogenous leuk
  • EGF dependence on tumor cell growth and survival or survival means the ability of tumor cells to induce apoptosis caused by depleting signals related to growth and / or survival by EGF or the like. In other words, EGF dependence means that it cannot survive without EGF.
  • the survival of normal epithelial cells largely depends on the survival signal due to adhesion, and the cells have a mechanism that induces apoptosis by sensing the signal depletion.
  • some cells that have lost dependence on adhesion such as immortalized cells and tumor cells, detect signal death of growth factors such as EGF instead of adhesion signals, and are similar to normal cells. It is known that apoptosis is induced by this mechanism. Biol. Chem. Vol. 279, No.
  • the EGF signal is a biological substance that stimulates the EGF signal, such as EGF, Heparin-Binding EGF like Growth Factor (hereinafter sometimes referred to as “HB-EGF”), Transforming Growth Factor— ⁇ (hereinafter referred to as “TGF— ⁇ ”) And is activated by Epiregulin ( ⁇ -cellulin ⁇ Amphiregulin (Nature Reviews Molecular Cebiology 2, pp. 127-137, 2001)). In living organisms with tumor cells that are highly EGF-dependent, the expression levels of EGF, HB_EGF, TGF-c, Epiregulin, etc. are thought to increase.
  • EGF dependence on tumor cell growth and Z or survival can be assessed using the expression levels of EGF, HB-EGF, TGF- ⁇ , Epiregulin, etc. as indicators.
  • EGF, HB-EGF, TGF- ⁇ and Epiregulin are expressed not only in tumor cells but also in biological fluids (eg blood, spinal fluid, infiltrate, urine, saliva, lymph fluid, body cavity fluid, etc.) Expression in The amount can also be an indicator.
  • the degree of expression level in tumor cells or biological fluids is an index for evaluating the EGF dependency when each tumor cell grows and / or survives.
  • EGF EGF
  • HB-EGF EGF-EGF
  • TGF- ⁇ EGF- ⁇
  • Epiregulin proteins / or mRNA
  • EGF dependence on tumor cell growth and / or survival can be evaluated using, for example, the expression level of EGF receptor (Proc Am Assoc Cancer Res 2002; 43: A3901.) Expressed in tumor cells as an index.
  • the expression level of EGF receptor can be analyzed by measuring EGF receptor protein and / or mRNA.
  • Protein measurement methods can be performed by known methods, such as immunochemical methods (eg, ELISA, EIA, RIA, immunohistochemical methods, Western blots, flow cytometry, etc.), mass spectrometry methods, etc.
  • immunochemical methods eg, ELISA, EIA, RIA, immunohistochemical methods, Western blots, flow cytometry, etc.
  • mass spectrometry methods etc.
  • an immunochemical method eg, ELISA, EIA, RIA, immunohistochemical methods, Western blots, flow cytometry, etc.
  • mass spectrometry methods etc.
  • the method for measuring mRNA can be carried out by a known method, and examples thereof include in situ hybridization, Northern blot analysis, DNA microarray, RT-PCR, and quantitative RT-PCR, preferably For example, quantitative RT-PCR. These methods can be performed according to conventional methods.
  • the expression level and / or the degree of phosphorylation of the EGF receptor in the tumor cells shows EGF dependence in the growth and survival of each tumor cell. Therefore, EGF dependence on tumor cell growth and / or survival can be evaluated by using, for example, the degree of phosphorylation of £ GF receptor expressed on tumor cells as an index.
  • Methods for measuring phosphorylation of EGF receptor can be performed by known methods, such as immunochemical methods (for example, immunohistochemical methods, Western plots, etc.), mass spectrometry methods, etc.
  • immunochemical methods for example, immunohistochemical methods, Western plots, etc.
  • mass spectrometry methods etc.
  • An immunochemical method is preferred, and a Western blot is particularly preferred. These methods are performed in accordance with conventional methods. be able to.
  • the degree of phosphorylation of EGF receptor expressed in tumor cells can be measured by immunoprecipitation and Western blot.
  • Immunoprecipitation and Western plots can be performed according to conventional methods (Experimental Note Series Seen in the separate volume of Cell Engineering, Bio-Experiment Illustrated 5 ⁇ Proteins are not terrible. Chapter 1 SDS-PAGE pl3-p62, Chapter 4 chapter ⁇ E stamp blotting pl05- pl26, chapter 7, immunoprecipitation pl71_ P 182, Shujunsha, 1997) 0
  • a cell lysate of tumor cells taken from cancer patients is prepared.
  • the cell lysate of tumor cells can be prepared according to a conventional method.
  • Tumor cell lysate can be obtained by adding various protease inhibitors (Leupeptin, P-APMSF, EDTA, o-NaV04) and 10% glyceronole-containing cell lysate to tumor cells. it can. '
  • the tumor cell lysate can then be immunoprecipitated.
  • a cell lysate of tumor cells is contacted with, for example, an anti-EGF receptor single antibody or an anti-phosphorylated antibody, and incubated for a certain period of time. Thereafter, for example, agarose beads adsorbed with protein A, sepharose beads adsorbed with protein A, etc. are added to the cell lysate of tumor cells, and further incubated for a certain period of time.
  • the cell lysate of tumor cells to which a carrier to which the antibody binds is added separates the carrier to which the antibody binds by centrifugation or the like according to a conventional method.
  • Various reaction conditions for example, reaction solution, antibody concentration, reaction time, reaction temperature, washing operation, etc.
  • an SDS sample buffer or the like is added to the sample obtained by immunoprecipitation to separate the sample from the immunoprecipitation carrier.
  • the sample is subjected to electrophoresis according to a conventional method.
  • electrophoresis include sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE), non-reducing SDS-PAGE, native-PAGE, isoelectric focusing, and two-dimensional electrophoresis. SDS-PAGE. After electrophoresis, transfer the sample to the membrane according to standard methods.
  • the membrane includes, for example, a nitrosanolose membrane, a nylon membrane, a PVDF membrane, and is preferably a nitrocellulose membrane.
  • the membrane is then pretreated with a solution containing, for example, BSA, Triton-X100, tween 20, skim milk, casein, and the like.
  • the pretreatment method is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the protein to be measured and the antibody to be used.
  • the pretreated membrane is contacted with, for example, an anti-EGF receptor antibody, an anti-phosphorylated EGF receptor antibody, an anti-phosphorylated antibody (hereinafter sometimes referred to as “primary antibody”).
  • an anti-EGF receptor antibody examples of the primary antibody include an anti-phosphorylated EGF receptor antibody, an anti-phosphorylated antibody, and an anti-phosphorylated tyrosine antibody. Mouth syn antibodies.
  • examples of the primary antibody include an anti-phosphorylated EGF receptor antibody and an anti-EGF receptor ⁇ body, and preferably an anti-phosphorylated EGF receptor antibody. can give.
  • the primary antibody a commercially available one may be used or prepared.
  • the primary antibody may or may not be labeled with a labeling substance.
  • an antibody that recognizes the primary antibody hereinafter sometimes referred to as “secondary antibody” can be contacted.
  • the secondary antibody is preferably labeled with a labeling substance.
  • labeling substances include enzymes such as anolecalciphosphatase, penoleoxidase, glucosidase , ⁇ -galactosidase, FITC (Fluorescein isothiocianate), Alexa488 PE, Rhodamin, Texas Red, Cy ⁇ 3, Cy5, Allophycocyanin, Phared, DsRed, Amyan, ZsGreen, ZsYellow, AsRed, HcRed, and other fluorescent substances and piotin.
  • enzymes such as anolecalciphosphatase, penoleoxidase, glucosidase , ⁇ -galactosidase, FITC (Fluorescein isothiocianate), Alexa488 PE, Rhodamin, Texas Red, Cy ⁇ 3, Cy5, Allophycocyanin, Phared, DsRed, Amyan, ZsGreen, ZsYellow, AsRed, HcRed, and other
  • Labeling substances include, for example, alkaline phosphatase, peroxidase, glucose oxidase, ⁇ -galactosidase, FITC, Alexa488, PE, Rhodamin, Texas Red, Cy3, Cy5, Allophycocyanin, PharRed, DsRed, .AmCyan, ZsGreen, ZsYe ⁇ Examples include fluorescent substances such as low, AsRed, and .HcRed.
  • Various reaction conditions for example, reaction solution, antibody concentration, reaction time, reaction temperature, washing operation, etc.
  • EGF receptor phosphorylation can be measured by bringing the substrate and the chromogenic reagent into contact with the membrane to cause color development and observing the color development.
  • the enzyme is peroxidase, for example, H 2 0 2 or the like as a substrate and diaminobenzidine (DAB) or the like as a coloring reagent can be brought into contact with the membrane.
  • DAB diaminobenzidine
  • the enzyme is Peruokishidaze, for example, 0 2 or the like as a substrate, luminol and the like may also be carried out chemiluminescent reactions by contacting the membrane as a coloring reagent.
  • alkaline phosphatase for example, 5-brorao-4-chloro-3-indolyl phosphate or the like as a substrate, and nitrobluetetrazorium or the like as a coloring reagent can be brought into contact with the membrane.
  • alkaline phosphatase for example, CSPD (disodium 3- (4-methoxyspiro ⁇ 1, 2-dioxet rise-3, 2,-(5, -chloro) tricyclo [3 3. 1. I 3 ' 7 ] decan ⁇ -4-yl) phenyl phosphate) can be brought into contact with the membrane for chemiluminescence reaction.
  • An X-ray film can be used for detection, and an image analyzer that detects light emission by a CCD camera can also be used.
  • the labeling substance is a fluorescent substance
  • the phosphoric acid of the EGF receptor can be measured by irradiating the membrane with excitation light to emit light and observing the fluorescence.
  • Tumor cell EGF receptor phosphorylation can be measured by immunohistochemical methods using anti-phosphorylated antibodies.
  • Immunohistochemical methods can be carried out in accordance with conventional methods (Experimental note series seen in the separate volume of cell engineering, Bio-Experimental Illustrated Volume 5 Protein is not confusing Chapter 5 Immunostaining pl27-pl63, Shujunsha 1997).
  • tissue section of a tumor taken from a cancer patient is made.
  • tissue sections include frozen sections and paraffin sections.
  • Tumors removed from cancer patients may be, for example, untreated or fixed.
  • the tumor can be embedded, for example, with an OCT compound.
  • Immobilization treatment can be performed with formaldehyde, preferably 4% PFA / PBS ( ⁇ ), and then replaced with 20% non-sugar / phosphate buffer or the like. These various conditions can be appropriately selected according to the protein to be measured, the antibody to be used, and the like.
  • Tissue sections can be kept on glass slides and pretreated to allow staining.
  • the pretreatment method is not particularly limited, and may be appropriately selected depending on the protein to be measured and the antibody to be used.
  • tissue sections can be pretreated with a solution containing xylene, formaldehyde, acetone, methanol, and the like.
  • the tissue section can also be pretreated with a solution containing, for example, BSA, Triton-X100, tween20 skim milk, casein, and the like.
  • an anti-phosphorylated EGF receptor antibody (hereinafter sometimes referred to as “primary antibody”) is brought into contact with the pretreated tissue section.
  • the primary antibody a commercially available antibody may be used or prepared. Further, the primary antibody may be labeled with a labeling substance, or may not be labeled. When the primary antibody is not labeled, an antibody that recognizes the primary antibody (hereinafter sometimes referred to as “secondary antibody”) can be contacted. The secondary antibody is preferably labeled with a labeling substance. Good.
  • Labeling substances include, for example, Al force phosphatase, peroxidase, glucose oxidase, ⁇ -galactosidase, FITC (Fluorescein isothiocianate ;, Alexa488, PE, .Rhodamin, Texas Red, y3, Cy5, Allophycocyanin ⁇ Fluorescent substances such as PharRed, DsRed, AmCyan, ZsGreen, ZsYellow, AsRed, HcRed, and piotin, etc.
  • the labeling substance is piotin, avidin, streptavidin, etc. can be contacted. The avidin, streptavidin, etc.
  • a labeling substance such as alkaline phosphatase, peroxidase, glucose oxidase, j3_galactosidase, FITC, Alexa488, PE , Rhodamin, Texas Red, Cy3, Cy5, Allophycocyanin PharRed, DsRed, Examples include fluorescent substances such as AmCyan, ZsGreen, ZsYellow, AsRed, HcRed, etc.
  • Reaction conditions eg 'reaction solution, antibody concentration, reaction time, reaction temperature, washing operation, etc.
  • the labeling substance is an enzyme
  • the substrate and / or a coloring reagent is brought into contact with the tissue section to develop color, and the color development is observed to express it in tumor cells. EGF receptor phosphate can be measured.
  • the enzyme is Peruokishidaze, for example, 3 ⁇ 40 2 or the like as a substrate, Jiamino base Njijin as coloring reagent (diaminobenzidine; DAB) and can be brought into contact with the tissue sections.
  • Jiamino base Njijin coloring reagent (diaminobenzidine; DAB)
  • alkaline phosphatase for example, 5-bromo-4-chloro-3_indolyl phosphate as a substrate and nitrobluetetrazorium as a coloring reagent can be brought into contact with a tissue section.
  • alkaline phosphatase for example, CSPD (disodium 3- (4-methoxyspiro ⁇ 1, 2—dioxetane— 3, 2′— (5′—chloro) tricyclo [3. 3. 1. I 3 ⁇ 7 ] decan ⁇ — 4--yl) phenyl phosphate) etc. can be brought into contact with tissue sections to cause chemiluminescence reaction.
  • the labeling substance is a fluorescent substance
  • the phosphorescence of the EGF receptor is measured by irradiating the tissue section with an excitation light to emit light and observing the fluorescence. You can.
  • the treated tissue section can be subjected to nuclear staining with hematoxylin or methyl green.
  • the treated tissue section can be encapsulated with a water-soluble encapsulant.
  • EGF dependence on tumor cell growth and / or survival can be assessed using, for example, EGF-induced tumor cell growth and / or survival as an indicator.
  • methods for measuring the proliferation and / or survival of tumor cells induced by EGF include cell proliferation assay and survival assay.
  • Cell proliferation assay includes, for example, tritium thymidine incorporation method, MTT method, XTT method (cell counting kit-8 (Dojin Chemical Co., Ltd.)) Arama-Blue method, Two-Uutral Red method, BrdU method, Ki67 staining method, PCNA staining method The PCNA staining method is preferred.
  • Examples of the live assay include a TUNNEL staining method, a Caspase-3 cleavage detection method, a PARP cleavage detection method, and the like, and preferably a Caspase-3 cleavage detection method. These methods can be carried out according to conventional methods.
  • EGF dependence on tumor cell growth and Z or survival is used as an indicator against angiogenesis inhibitors.
  • EGF dependence on tumor cell growth and / or survival depends on EGF receptor protein and mRNA expressed on tumor cells, phosphorylation of EGF receptor expressed on tumor cells, tumor cell growth and / or induced by EGF Measurement results such as survival can be used as an index.
  • a cancer patient can be judged to be highly sensitive to angiogenesis inhibitors if EGF dependence on tumor cell growth and / or survival is high.
  • High EGF dependence on tumor cell growth and growth or survival is, for example, when a significant amount of EGF receptor is expressed in the tumor cell (eg, positive expression of EGF receptor). Phosphorylated For example, EGF, HB-EGF, TGF-c, and epiregulin are highly expressed. When EGF, HB-EGF, TGF- ⁇ , and Epiregulin are highly expressed, for example, the expression level of EGF, HB-EGF, TGF, and Epiregulin in the tumor cells to be measured is normal. When the expression level is 1.5 times or more, preferably 2 times or more, more preferably 3 times or more, and even more preferably 4 times or more compared to the expression level in cells (non-tumor cells) or average tumor cells Can be mentioned.
  • EGF, HB-EGF, TGF- ⁇ , and Epiregulin are highly expressed, for example, expression of EGF, HB-EGF, TGF- ⁇ , and Epiregulin in the biological fluid of the patient to be measured.
  • the amount is 1.5 times or more, preferably 2 times or more, more preferably 3 times or more, and more preferably 4 times the amount expressed in the biological fluid of a healthy person or an average patient. The case where it is expressed above can be mentioned.
  • a method for selecting a patient highly sensitive to an angiogenesis inhibitor by using EGF dependence on tumor cell proliferation and / or survival as an index.
  • EGF dependency when the EGF dependency on the growth and / or survival of tumor cells is high, it can be judged that the patient having the cells exhibits high sensitivity to the angiogenesis inhibitor as described above. Therefore, such patients can be selected as patients who are highly sensitive to angiogenesis inhibitors.
  • angiogenesis inhibitor there is a method of selecting a patient to be administered with an angiogenesis inhibitor using EGF dependency on tumor cell proliferation and growth or survival as an index. it can. Patients who are highly EGF-dependent on tumor cell growth and / or survival are candidates for angiogenesis inhibitors.
  • Another embodiment of the present invention is a method for predicting the therapeutic effect of an angiogenesis inhibitor on a patient using EGF dependency on tumor cell proliferation and / or survival as an index.
  • EGF dependency when the EGF dependency is evaluated and the EGF dependency on tumor cell proliferation and Z or survival is high, it can be determined that the cell or the angiogenesis inhibitor is highly sensitive. Predicts that the anti-angiogenic substance is highly therapeutic in patients with these cells Can.
  • the present invention also includes a method for assessing EGF dependence on growth and Z or survival of tumor cells from a patient in order to predict the degree of sensitivity of the patient to an angiogenesis inhibitor.
  • the evaluation method is as shown in 1. above.
  • the angiogenesis inhibitor is as described above, but preferably 4 (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) — 7-methoxy 6 ⁇ quinolinecarboxamide, Or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the method according to the present invention can be used to predict the degree of effectiveness of an angiogenesis inhibitor in a patient before the angiogenesis inhibitor is administered to the patient. Then, it is possible to treat a disease by selecting a patient who can further expect the effect of an angiogenesis inhibitor. Therefore, the present invention is very useful clinically.
  • the angiogenesis inhibitor is not particularly limited as long as it has an activity of inhibiting angiogenesis.
  • Angiogenesis inhibitors include, for example,
  • VEGF inhibitors eg, VEGF receptor kinase inhibitors, anti-VEGF receptor antibodies, anti-VEGF antibodies (Cancer Research., 55, 5296-5301, 1995)
  • VEGF receptor kinase inhibitors eg, VEGF receptor kinase inhibitors, anti-VEGF receptor antibodies, anti-VEGF antibodies (Cancer Research., 55, 5296-5301, 1995)
  • FGF fibroblast growth factor
  • FGF receptor kinase inhibitor eg, FGF receptor kinase inhibitor, anti-FGF receptor antibody, anti-FGF antibody (Cancer Research., 51, 6180-4, 1991)
  • FGF receptor kinase inhibitor eg, FGF receptor kinase inhibitor, anti-FGF receptor antibody, anti-FGF antibody (Cancer Research., 51, 6180-4, 1991)
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • PDGF receptor kinase inhibitors J. Clinical Investigation., 111, 1287-95
  • anti-PDGF receptor antibodies anti-PDGF antibodies
  • EGF epidermal growth factor
  • EGF receptor kinase inhibitors eg, EGF receptor kinase inhibitors (Cancer Research., 51, 6180-4, 1991), anti-EGF Receptor antibody, anti-EGF antibody
  • Integrin inhibitors eg, ⁇ ⁇ ] 3 3 integrin inhibitors, av j3 5 integrin inhibitors (Clinical Cancer Research., 6, 3056-61, 2000)).
  • Endogenous inhibitors eg, IL-12, Trombospondin -1, Endostatin, Angiostatin (International J. Cancer., 78, 361-5, 1998), COX-2 inhibitor (Annuals of NY Acad. Science., 84-6, 1999)
  • inhibitors eg farnesyltransf erase inhibitor, nitric oxide inhibitor, angiotensin converting enzyme inhibitor, HMG-CoA reductase inhibitor, Vascular Target inhibitor W, methionaminoaminopeptidase inhibitor (Science., 282, 1324-1327, 1998)
  • farnesyltransf erase inhibitor eg farnesyltransf erase inhibitor, nitric oxide inhibitor, angiotensin converting enzyme inhibitor, HMG-CoA reductase inhibitor, Vascular Target inhibitor W, methionaminoaminopeptidase inhibitor (Science., 282, 1324-1327, 1998)
  • VEGF inhibitor is a VEGF inhibitor, more preferably a VEGF receptor kinase inhibitor, an anti-VEGF receptor antibody or an anti-VEGF antibody, and particularly preferably a VEGF receptor kinase inhibitor.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • halogen atom examples include a fluorine atom and a chlorine atom.
  • “. ⁇ 6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group and an ethyl group. , 1-propyl group (n-propyl group), 2-propyl group (i-propyl group), 2-methyl-1 monopropyl group (i-butyl group), 2-methyl-2-propyl group (t-butyl) Group), 1-butynole group (n-butyl group), 2-butyl group (s (sec) -butyl group), 1 pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methylolene 1 butyl group Group, 3-methyl-1-buter group, 2-methylolene 2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 2,2-dimethyl-1-monopropyl group, 1 xyl group, 2 ⁇ xyl group, 3-hexyl group, 2-methyl-1-pentyl group, 3-methyl
  • Examples include 2-ethylenoyl 1-butyl group, 3,3-dimethyl-2-butyl group, 2,3-dimethyl-2-butyl group, and the like.
  • Preferable examples of “. ⁇ 6 alkyl group” are methyl group, ethyl group, 1-propyl group, 2-propyl group, 2-methyl-1-propyl group, 2-methyl-2-propyl group. , 1-butyl group, 2-butyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3_pentyl group, 2-methyl-1-zutyl group, .3-methyl-1-butyl group, 2-monomethyl_2- Butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 2,2-dimethyl-1 monopropyl group, and more preferable examples are methyl group, ethyl group, 1-propyl group, 2-propyl group, 2 -Methyl- 1-propyl group, 2-methyl-2-propyl group, 1-butyl group, 2-butyl group, and more preferable examples include methyl group, ethyl group, 1-propyl group. Group, 2-propyl group, and the most preferred example is methyl , It is
  • . ⁇ 6 alkylene group means a divalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from the above-defined “C 6 alkyl group”.
  • Examples include 3-propylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group and the like.
  • C 2 _ 6 alkenyl group 1 have a double bond, carbon number is meant from 2 6 straight or branched alkenyl groups, and specific examples Ethenyl group (vinyl group), 1-propenyl group, 2_propenyl group (aryl group), 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, pentenyl group, hexenyl group Etc.
  • C 2 _ 6 alkynyl group one have a triple bond, carbon
  • a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 primes means a specific example, such as an ethur group, 1-propiel group, 2-propynyl group, 1.-butynyl group, 2-butulyl group, Examples include 3-butulyl group, pentynyl group, and hexynyl group.
  • Ji 3 _ 8 cycloalkyl group carbon atoms means a 3-8 monocyclic or saturated aliphatic hydrocarbon group of rings, and specific examples, Shikuropuro propyl group, cyclobutyl Group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, bicyclo [2 ⁇ 1.0] pentyl group, bicyclo [3.1.0] hexyl group, bicyclo [2.1.1] Hexyl group, bicyclo [4. 1.
  • Ji 3 _ 8 cycloalkyl group cyclopropyl group, sik Robuchiru group
  • a cyclopentyl group more preferred examples are cyclopropyl group.
  • Aryl group means an aromatic hydrocarbon cyclic group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples include phenyl group, .1 mononaphthyl group. 2-naphthyl group, indenyl group, azuleni / re group and the like.
  • a preferred example of “.6 ⁇ .aryl group” is a phenyl group.
  • hetero atom means a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the term “5- to 10-membered heteroaryl group” means that the number of atoms constituting the ring is 5 to 10, and 1 to 5 heteroatoms are contained in the atoms constituting the ring. It means an aromatic cyclic group. Specific examples include furyl group, chenyl group, piaryl group, imidazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, thiazolyl group, virazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group.
  • the “5- to 10-membered heteroaryl group” include a furyl group, a chenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidi- Ru group. ,
  • the number of atoms constituting the ring is 3 to 10,
  • the ring may contain 1 to 3 carbonyl groups, sulfinyl groups or sulfonyl groups,
  • a non-aromatic cyclic group that is monocyclic or bicyclic, and nitrogen in the atoms constituting the ring. If it contains atoms, bonds may come out of the nitrogen atoms. .
  • Specific examples include aziridinyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, azepanyl group, azocanyl group, piperazinyl group, diazepanyl group, diazocanyl group, diazabicyclo [2.2.1] heptyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group 1,1-dioxothiomorpholinyl group, oxyrael group, oxetanyl group, tetrahydrofuryl group, dioxolanyl group, tetrahydropyranyl group, dioxanyl group, tetrahydrochenyl group, tetrahydrothiobiranyl group,
  • Preferable examples of the “3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, azepanyl group, piperazinyl group, diazepanyl group, monolepholinyl group, thiomorpholinyl group, 1, 1 page Examples thereof include oxothiomorpholinyl group, tetrahydrofuryl group, and tetrahydropyrael group.
  • the “alkoxy group” means a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of the above definition “ six alkyl group”, and specifically includes a methoxy group, an ethoxy group, 1 Propoxy group (n-propoxy group), 2-propoxy group (i-propoxy group), 2-methyl-1-propoxy group (i-butoxy group), 2-methyl-2-propoxy group (t-butoxy group), 1-butoxy group (n-butoxy group), 2_butoxy group (s-butoxy group), 1_pentyloxy group, 2-pentyloxy group, 3-pentyloxy group, 2-methyl_1 monobutoxy group, 3- Methinole _ 1-butoxy group, 2-methyl-2-butoxy group, 3-methyl-2-butoxy group, 2,2-dimethyl-1-propoxy group, 1 monohexyloxy group, 2 monohexyloxy group, 3- Xyloxy group, 2— 1-pentyloxy group, 1-pentyloxy group, 4-methyl-1-pentyloxy group, 2—
  • dioxyalkoxy group examples include methoxy group, ethoxy group, 1
  • dialkylthio group means a group in which a sulfur atom is bonded to the terminal of the above-defined f C ⁇ e alkyl group, and specific examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, 1-propylthio group (n-propylthio group), 2-propyl group (i-propylthio group), 2-methyl-1-propylthio group (i-butylthio group), 2-methyl-2-propylthio group (t-butylthio group), 1 1-butylthio group (n-butylthio group), 2-butylthio group (s-butylthio group), 1-pentylthio group, 2-pentylthio group, 3_pentylthio group, 2-methinole 1 1-butylthio group, 3-methyl- 1-Butylthio group, 2-Methyl-2-buty: Ruthio group, 3-Methyl-2-butyl
  • . ⁇ 6 alkylthio group include methylthio group, ethylthio group, 1-propylthio group (n-propylthio group), 2-propylthio group (i-propyl thiol group), 2-methyl-1-propylthio group Group (i-butylthio group), 2-methyl-2-propylthio group (t-butylthio group), 1-butylthio group (n-butylthio group), and butylthio group (s-butylthio group).
  • C 3 8 cycloalkoxy group means that a terminal group obtained by adding oxygen to of the above defined “Ji 3 _ 8 cyclo alkyl group", specific, Cyclopropoxy group, cyclobutoxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, cyclopentyloxy group, cyclooctyloxy group, bicyclo [21.0] pentyloxy group, bicyclo [3.1.0 Hexyloki Si group, bicyclo [2.1.1] hexyloxy group, bicyclo [4.1.0] heptyloxy group, bicyclo [2.2.1] heptyloxy group (norbornyloxy group), bicyclo [3 .3.0] octyloxy group, bicyclo [3.2.1] octyloxy group, bicyclo [2.2.2] octyloxy group.
  • Suitable examples of "Ji 3 _ 8 cycloalkoxy group", cyclopropoxy group, Shikurobutokiji group, can be mentioned cyclopentyl Ruo alkoxy group, more preferred examples may be mentioned cyclopropoxy group.
  • “mono-C- 6 alkylamino group” means a group in which one hydrogen atom in an amino group is substituted with the above definition “. ⁇ 6 alkyl group”.
  • di- 6 alkylamino group means a group in which two hydrogen atoms in an amino group are the same or different and each is substituted with the above-defined “0 ⁇ 6 alkyl group”.
  • Specific examples include N, N-dimethylamino group, N, N N-N-propylamino group, N, N-di-i-propylamino group, N, N-di-n-butylamino group, N, N-di-i-butylamino group, N, N —G-s-Butylamino group, N, N-di-tert-butylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, Nn-propyl-N-methylamino group, N-i-prohi.
  • - and "C 2 7 Ashiru group” means a carbonyl group ".
  • ⁇ 6 alkyl group” is bonded defined above, and specific examples include, for example, ⁇ Se ethyl group, Examples include propionyl group, isopropionyl group, petityl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, and bivaloyl group.
  • C 2 7 alkoxycarbonyl group means that the carbonyl group attached is "C i_ 6 alkoxy group” defined above, is as an example, for example, main Tokishikarubo two Group, ethoxycarbonyl group, 1-propyloxycarbonyl group, 2-propyloxycarbonyl group, 2-methyl-2-propyloxycarbonyl group and the like.
  • “may have a substituent” means “may have one or a plurality of substituents arbitrarily combined at a substitutable site” specific examples of the group include a halogen atom, a hydroxyl group, a thiol group, a nitro port group, Shiano group, Honoreminore group, Karubokishinore group, an amino group, Shirinore group, methane sulfonyl group, alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group , c 2 _ 6 alkynyl group,
  • C 3 _ 8 cycloalkyl group C 6 - 10 Ariru group, 5 heteroaryl group 10-membered, 3-10 membered non-aromatic terrorist cyclic group, C - 6 alkoxy group, C! - 6 alkylthio groups, C 3 - 8 cycloalkoxy group, mono-one.
  • Halogen atom hydroxyl group, thiol group, nitro group, cyano group, 6 alkyl group,
  • VEGF receptor kinase inhibitor cycloalkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 6 - 10 ⁇ Li Ichiru group, heteroaryl group 5-1 0-membered, 3 terrorist to 10-membered non-aromatic A cyclic group, an alkoxy group and a C- 6 alkylthio group.
  • B VEGF receptor kinase inhibitor
  • the VEGF receptor kinase inhibitor is, for example,
  • A is the formula
  • R 1 represents a formula 1 V 1 — V 2 — V 3 (where V 1 represents a C ⁇ e alkylene group which may have a substituent; V 2 represents a single bond) ,
  • V 3 represents a hydrogen atom, which may have a substituent C ⁇ e alkyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group, which may have a substituent A good C 2 6 alkynyl group, an optionally substituted C 3 8 cycloalkyl group, and an optionally substituted C 6.
  • An aryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group which may have a substituent, or a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent. ) Means a group represented by
  • R 2 is Shiano group which may have a substituent C ⁇ e alkoxy group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group or the formula one C 2 _ 7 may have a substituent CONV all V a 12 (wherein, V al 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C ⁇ _ 6 alkyl group which may have substituent c 2 _ 6 alkenyl group, optionally having a substituent C 2 6 alkynyl group, which may have a substituent C 3 _ 8 cycl, an alkyl group which may have a substituent, Ce ⁇ which may have a substituent, an aryl group, which has a substituent May be a 5- to 10-membered heteroaryl group or an optionally substituted 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group; V a2 is a hydrogen atom, having a substituent which may C ⁇ e alkyl group having optionally substituted C 2 6 alkenyl group which may have a substituent C 2
  • a 1 means a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent.
  • R 11 represents a hydrogen atom, which may have a substituent C ⁇ 6 alkyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 6 Aruki group, which may have a substituent group 3 _ 8 cycloalkyl group, Ji may have a substituent.
  • Optional mono-6 means an alkylamino group.
  • R 12 represents a hydrogen atom or a C-6 alkyl group which may have a substituent.
  • V a l3 means an oxygen atom or a sulfur atom.
  • a 11 means a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent.
  • R 13 means a hydrogen atom, which may have a substituent C ⁇ e alkyl group or an optionally substituted C 3 _ 8 Shikuroanore 'Kill group.
  • R 14 has the formula one v a l4 - in V a l5 (wherein, V a l4 means a single bond or a carbonylation Le group; V a l5 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, substituted Al kill group Ji may, optionally substituted C 2 _ 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkyl group, which may have a substituent group c 3 _ 8 cycloalkyl group which may have a substituent C 6 ⁇ .
  • Ariru groups, substituted to be or 5-10 membered Teroariru group may have a substituent group 3 ⁇ 10-membered non-aromatic heterocyclic group, amino group, optionally substituted mono-C- 6 alkylamino group, optionally substituted di-C ⁇ 6 alkylamino group, formyl group, means a force Rupokishiru group or substituent. which may have C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group.) means a group represented by.
  • X means an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 3 may have a hydrogen atom or a substituent.
  • Alkyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 - 8 cycloalkyl group, optionally C 2 _ 7 Al have also good C 2 _ 7 Ashiru group or substituent have a substituent It means a alkoxycarbonyl group.
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitrogen group, an amino group, an optionally substituted Ci- 6 alkyl group, or an optionally substituted group.
  • Good. 3 _ 8 cycloalkyl group which may have a substituent alkoxy group which may have a substituent C - 6 alkylthio group, Honoreminore group, optionally C 2 may have a location substituent — 7- acyl group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group which may have a substituent or formula 1 CONV dl V d2 (where V dl and V d2 are each independently a hydrogen atom or a substituent It means a Ci-e alkyl group which may have a).
  • R 9 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group which may have a substituent.
  • W 1 and W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent.
  • R 4 is a hydrogen atom, which may have a substituent C ⁇ e alkyl group, optionally have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group, an optionally C 2 _ may have a substituent It may have 6 alkynyl groups and substituents.
  • 3 _ 8 cycloalkyl group, for ⁇ substituents may have a C 2 _ 7 Ashiru group or an optionally substituted C 2 _ 7 alkoxy force carbonyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom, which may have a substituent C ⁇ e alkyl group, optionally have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 - 6 Arukini group, which may have a substituent C 3 _ 8 cycloalkyl group which may have a substituent C 6 ⁇ .
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced by a known method, for example, WO 02 0.32872 pamphlet (W002 / 32872), WO 2004/0 20434 pamphlet (W02004 / 020434), and International Publication No. 20 '05 0 It can be produced by the method described in any of No. 63713 pamphlet (W02005 / 063713).
  • the VEGF receptor kinase inhibitor preferably has the general formula ( ⁇ )
  • General formula (II) is a preferred example of the compound represented by general formula (I).
  • R 1 has the same meaning as defined above.
  • R 1 is a 6 alkyl group.
  • V 1 when V 1 is a C ⁇ 6 alkylene group, V 2 is a single bond, and V 3 is a hydrogen atom, it becomes a ⁇ alkyl group.
  • R 1 may have a C ⁇ e alkyl group 3 to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, hydroxyl group, alkoxy group, amino group, mono-Ci-6 alkylamino group And may have a substituent selected from di-C ⁇ 6 alkylamino groups.
  • R 1 More preferred examples of R 1 include a methyl group or a formula
  • R a 3 denotes a methyl group
  • R al is that it means a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R a2 are main butoxy group, an ethoxy group, a 1-pyrrolidinyl group, 1 Piperijini group, 4 one-morpholinyl Group, a dimethylamino group or a jetylamino group).
  • R 1 More preferred examples of R 1 include a methyl group or a 2-methoxystyl group.
  • R 2 More preferred examples of R 1 include a methyl group or a 2-methoxystyl group.
  • R 2 has the same meaning as defined above.
  • R 2 include a cyano group or a group represented by the formula 1 CONV all V a 12 (wherein V a 11 and V a 12 have the same meaning as defined above).
  • R 2 a cyan group, or a compound of the formula 1 CONHV a 16 (wherein
  • V a6 is a hydrogen atom, a C ⁇ 6 alkyl group, 3 _ 8 cycloalkyl group, C - means 6 alkoxy group or a C 3 _ 8 cycloalkoxy group.
  • v al6 is selected from the group consisting of halo gen atom, Shiano group, it may also have a substituent group selected from a hydroxyl group and a C ⁇ e alkoxy group Les,. ) The group represented by
  • R 2 include a group represented by the formula 1 CONHV a 17 (wherein Val 7 represents a hydrogen atom, a C ⁇ 6 alkyl group or a C ⁇ s alkoxy group). It is done. .
  • R 2 is the formula one CONHV a 18 (wherein, V a l8 are water atom, means a methyl group or main butoxy group.) A group represented by like. (iii) Y 1
  • Y 1 is the formula
  • R 71 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 3 and R 4 have the same meaning as defined above. Suitable examples of R 3 and R 4, a hydrogen atom.
  • R 5 has the same meaning as defined above.
  • R 5 examples include a hydrogen atom, Ji preparative 6 alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group or C 6 _ 10 Ariru group (wherein, R 5 is a substituent selected from a halogen atom and methanesulfonic Ruhoniru group May be included).
  • R 5 More preferred examples of R 5 include a methyl group, an ethyl group, and a cyclopropyl group.
  • N 6-Methyl 4-41 (3-Chromium 4-4-(((Cyclopropylamino) carbonyl) amino) phenoxy) 1 7-.Methoxy 6-quinolinecarboxamide, N 6-ethyl _4 (3-Chromosome 4-(((Cyclopropylamino) carbonyl) amino) Phenoxy) 1 7-Methoxy-6-quinolinecarboxamide, 4-(3-Fluoro4-1 (cyclopropylaminocarbonyl) (Aminphenoxy) 1 7- (2-Methoxyethoxy) 1 6-quinolinecarboxamide,
  • N6 Metal 1-4— (3—Black mouth 4— (((Ethylamino) carbole) Amino) Phenoxy) One 7— ((2 R) — 2—Hydroxy 3— (1 Pyrrolidino) propoxy) 1-6-quinolinecarboxamide,
  • N6 Metal-4— (3—Black mouth_4 (((Methylamino) carbonyl) amino) phenoxy) 1-7 — (((1-methyl-1-piperidyl) methoxy) 1 6-quinolinecarboxamide,.
  • N6 Metal 1 4_ (3—Black 1 4— ((( ⁇ Tylamino) carbonyl) amino) Phenoxy) 1 7 — ((1 Methyl 4-piperidyl) methoxy) 1 6-quinolinecarboxamide,.
  • the compound represented by the general formula (II) can be produced by a known method, for example, WO 02 32872 pamphlet (W002 / 32872) and WO 200 5/063713 pamphlet (W02005 / 063713). It can be produced by the method described in any of the above.
  • the VEGF receptor kinase inhibitor preferably has the general formula (III)
  • the compound represented by these can be mentioned.
  • the general formula (III) is a preferred example of the compound represented by the general formula '(I).
  • R 11 has the same meaning as defined above.
  • R 11 include a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent or a mono-alkylamino group which may have a substituent.
  • R 11 there may be mentioned a formula optionally having a substituent selected from the following substituent group
  • R N1 and R N2 each independently represent a hydrogen atom or a Ci 6 alkyl group which may have a substituent).
  • R 12 has the same meaning as defined above.
  • R 12 is a hydrogen atom.
  • V a l3 has the same chapter taste as the above definition.
  • V a13 is an oxygen atom.
  • a 11 has the same meaning as defined above.
  • a preferred example of A 11 is a carbon atom.
  • R 4 has the same meaning as defined above.
  • R 4 is a hydrogen atom.
  • R 5 has the same meaning as defined above.
  • Preferable examples of R 5 is an alkyl group or C 3 _ 8 cycloalkyl group. -.
  • R 5 is a methyl group.
  • R 9 has the same meaning as defined above.
  • R 9 is a hydrogen atom.
  • the compound represented by the general formula (III) can be produced by a known method, for example, by the method described in International Publication No. 2004/020434 Pamphlet (W02004 / 020434).
  • the VEGF receptor kinase inhibitor is, for example, (1) N- (4-bromo-2-fluorophenyl) -6-methoxy 7- [2 -(1 H— 1, 2, 3-triazole- 1 yl) Ethoxy] Quinazoline 4- 4-amine (hereinafter also referred to as “ZD4190” Cancer Research., 60, 970-975, 2000, Journal of Medicinal Chemistry., 42: 5369-5389, 1999.) (see formula (V)),
  • the VEGF receptor kinase inhibitor is, for example, BIBF1120 (W001 / 27081) .ZK304709 (Proceedings of the American Association for Cancer Research, 46, (Abstract 5842), 2005.), Exel7647 (E0RTC-NCI- MCR Symp Mol Targets Cancer Ther., (Abstract 134), 2004.), AMG706 (E0RTC-NCI-AACR Symp Mol Targets Cancer Ther., 2, (Abstract 151), 2004.) and GW-654652 (Blood ;, 103 , 3474-3479, 2004.
  • examples of the VEGF inhibitor include anti-VEGF receptor antibodies.
  • An anti-VEGF receptor antibody is an antibody having affinity for a VEGF receptor or a partial fragment thereof.
  • the anti-VEGF receptor antibody is preferably a neutralizing antibody that recognizes and binds to the VEGF receptor, thereby inhibiting VEGF activity, for example, vascular endothelial cell proliferation activity. Preparation of anti-VEGF receptor antibody is described later. It can be produced in the same manner as the production method of anti-VEGF antibody.
  • the anti-VEGF receptor single antibody may be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody. In addition, the isotype of the antibody is not particularly limited.
  • the anti-VEGF receptor antibody may be an antibody fragment or a single chain antibody (see the description of the anti-VEGF antibody described later).
  • Anti-VEGF receptor antibodies are preferably 2C3 antibody (US6524583, US6676941), IMC-1121b (US6811779).
  • IMC-18F1 Provides of the American Association for Cancer Research, 45, 694, (Abstract 3005), 2004.
  • IMC -1C11 US5747651
  • IMC-2C6 Provides of the American Association for Cancer Research, 44, 1479, (Abstract 6454), 2003.
  • 2C3 antibody, IMC-1121b, IMC-18F1, IMC-1C1 IMC-2C6 can be produced by a known method, for example, by the method described in each document.
  • VEGF inhibitors include, for example, PI88, AVE-0005 (Pro 'Am. So Clin. Oncology, (Abstract 776), 2003.), EG-3306 (Biochem Biophys Res Coramun., 302, 793-799 , 2003.), RPI-4610 (Angiozyme®, US5180818,.
  • VEGF trap l'he Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 86 (7), 3377-3386, 2001.
  • pegaptanib sodium Macugen (registered trademark)
  • PI88, AVE-0005, EG-3306, RPI_4610, NM-3, VGA-1155 and VEGF trap can be produced by a known method, for example, it can be produced by a method described in each document.
  • Pegaptanib sodium can be obtained by purchasing Macugen from Phizer.
  • the FGF receptor kinase inhibitor is, for example,
  • PD166866, PD173074, BMS-582664, CT-052923, CHIR258, KI-23057 and SU6668 can be produced by known methods, for example, by the methods described in the respective documents.
  • F Anti-FGF receptor antibody
  • examples of the FGF inhibitory substance include an anti-FGF receptor antibody.
  • the anti-FGF receptor antibody is an antibody having affinity for the FGF receptor or a partial fragment thereof. Anti-FGF receptor antibody recognizes and binds to FGF receptor, thereby inhibiting FGF activity, for example, vascular endothelial cell proliferation activity A neutralizing antibody is preferred.
  • An anti-FGF receptor antibody can be produced in the same manner as the method for producing an anti-VEGF antibody described later.
  • the anti-FGF receptor antibody may be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody. The isotype of the antibody is not particularly limited.
  • the anti-FGF receptor antibody may be an antibody fragment or a single-chain antibody (see the description of the anti-VEGF antibody below).
  • examples of the PDGF inhibitor include PDGF receptor kinase inhibitors.
  • PDGF receptor kinase inhibitors include, for example,
  • Imatinib, AG013736, CP-673451, CT-052923, CHIR258, KI-6896, leflunomide, RPR-127963E, SU6668, SU11248, PTK787 / ZK222584 and ABT-869 can be produced by known methods, for example, It can be produced by the method described in each document.
  • Imatinib can be obtained by purchasing Darivek (registered trademark) from Novarteis.
  • examples of the PDGF inhibitor include an anti-PDGF receptor antibody.
  • An anti-PDGF receptor antibody is an antibody having an affinity for the PDGF receptor or a partial fragment thereof.
  • the anti-PDGF receptor antibody is preferably a neutralizing antibody that inhibits PDGF activity, for example, vascular endothelial cell proliferation activity, by recognizing and binding to the PDGF receptor.
  • An anti-PDGF receptor antibody can be produced in the same manner as the method for producing an anti-VEGF antibody described later.
  • the anti-PDGF receptor antibody may be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody.
  • the isotype of the antibody is not particularly limited.
  • the anti-PDGF receptor antibody may be an antibody fragment or a single-chain antibody (see the description of the anti-VEGF antibody described later).
  • the EGF inhibitor is, for example, an EGF receptor kinase inhibitor Can be mentioned.
  • EGF receptor kinase inhibitor examples include gefitinib and its derivatives.
  • Gefitinib refers to 4 _ (3-black mouth 4 1 fluorophenylamino) 1 7-methoxy 1 6-(3-(4-morpholino) propoxy quinazoline), whose structural formula is represented by the following formula ( XLVI), shown in,
  • examples of the derivatives of gefitinib include the compounds described in International Publication No. 96/33980 pamphlet (W096 / 33980).
  • Gefitinib and its derivatives can be produced by a known method, for example, International Publication No. 9 6/3 3 9 80 Pamphlet (W096 / 33980), Patent No. 3 0 4 0 4 8 6 (JP3040486) and the United States It can be produced by the method described in any of patents 5 7 7 0 5 9 9 (USW O 5 ").
  • Gefitinib can also be obtained by purchasing Iressa (registered trademark) from AstraZeneca.
  • examples of the EGF receptor kinase inhibitor include erlotinib and its derivatives.
  • L-mouth tinib refers to 4- (3-ethynylphenylamino) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) -quinazoline, and its structural formula is shown in the following formula (XLVII).
  • examples of the derivative of L mouth tinib include compounds described in International Publication No. 9 6 30 3 4 7 pamphlet (W096 / 30347).
  • El mouth tinib and its derivatives can be produced by known methods, for example, It can be produced by the method described in any of Kaikai No. 9 6/3034 7 pamphlet (W096 / 30347), Japanese Patent No. 30880 18 (JP3088018) and Japanese Patent No. 3420549 (JP3420549).
  • L-guchi chinib can be obtained by purchasing Tarceva (registered trademark) from Genentech.
  • the EGF receptor kinase inhibitor may be, for example, (1) N— [3—Black mouth 4— [(3-Fluorobenzyl) oxy] Finole] —6 1 [5 — [[[2- (Methyl Sulfonyl) ethyl] amino] methyl] furan 2-yl] quinazoline 4-amine
  • Lapatinib, canertinib, pelitinib., AEE-788 and HKI-272 can be produced by known methods, for example, by the methods described in the respective literatures.
  • EGF receptor kinase inhibitor is, for example, ARRY-334543 (Am. Assoc. Cancer Research, A3399, 2005.), MP-412 (Am. Assoc. Cancer Research, A3394, 2005., Am Assoc. Cancer Research, A3405, 2005.).
  • ARRY_334543 and MP-412 can be produced by known methods.
  • examples of the EGF inhibitor include anti-EGF receptor antibodies.
  • the anti-EGF receptor antibody is an antibody having affinity for the EGF receptor or a partial fragment thereof.
  • the anti-EGF receptor antibody is preferably a neutralizing antibody that recognizes and binds to the EGF receptor to inhibit EGF activity, for example, vascular endothelial cell proliferation activity.
  • the anti-EGF receptor antibody can be prepared in the same manner as the anti-VEGF antibody production method described below.
  • the anti-EGF receptor antibody may be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody. The isotype of the antibody is not particularly limited.
  • the anti-EGF receptor antibody may be an antibody fragment or a single-chain antibody (see the description of the anti-VEGF antibody below).
  • the anti-EGF receptor antibody is preferably cetuximab.
  • Cetuximab can be obtained by the method described in JP-A-2002-114710 (JP2004-114710) or JP-A-2-291295 (JP2-291295). Cetuximab can also be obtained by purchasing Erbitux® from Merck. '
  • examples of the anti-EGF receptor antibody include nimotuzumab.
  • nimotuzumab can be obtained by the method described in European Patent No. 2 0 3 1 2 6 (EP203126) or US Pat. No. 5 8 9 1 996 (US5891996).
  • anti-EGF and receptor antibodies are selected from panitumumab (CAS 339177-26-3, Clinical Colorectal Cancer. 2005; 5 (1): 2 to 3.), matuzumab (CAS 339186-68-4, Curr Opin Mol Ther. 2004; 6 (1): 96-103.), IMC-11F8 (Am. Assoc. Cancer Research, A5353, 2005.), MDX-447 (ASC0 18: 433, 1999). it can. .
  • the angiogenesis inhibitor forms a pharmacologically acceptable salt with an acid or base.
  • the angiogenesis inhibitor in the present invention includes these pharmacologically acceptable salts.
  • salts with acids include inorganic acid salts such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, and formic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citrate, Examples thereof include organic acid salts such as tartaric acid, stearic acid, benzoic acid, methane sulphonic acid, benzene sulphonic acid, p-tonoleens sulphonic acid, and trifanoloacetic acid.
  • salts with bases include alkali metal salts such as sodium salt and strong salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, Examples thereof include organic base salts such as N, N'-dibenzylenoethylenediamine, arginine and lysine, and ammonium salts.
  • the angiogenesis inhibitor includes solvates and optical isomers of these compounds when solvates and optical isomers thereof exist.
  • solvates include hydrates and non-hydrates, and preferably hydrates.
  • the solvent include water, alcohol (eg, methanol, ethanol, n-propanol), dimethylformamide, and the like. '
  • the angiogenesis inhibitor may be crystalline or non-crystalline, and when a crystalline polymorph is present, any one of those crystalline forms may be a mixture. Moyore.
  • the angiogenesis inhibitor also includes an angiogenesis inhibitor that undergoes metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis, and conjugation in vivo.
  • the angiogenesis inhibitor also includes a compound that undergoes metabolism such as oxidation, reduction, and hydrolysis in vivo to produce an angiogenesis inhibitor.
  • L Anti-VEGF antibody, anti-FGF antibody, anti-PDGF antibody, anti-EGF antibody ''
  • the anti-VEGF antibody is an antibody having affinity for VEGF or a partial fragment thereof.
  • the anti-VEGF antibody is preferably a neutralizing antibody that recognizes and binds to VEGF to inhibit VEGF's vascular endothelial cell proliferation activity.
  • the anti-VEGF antibody is, for example, a polyglobulin antibody, a monoclonal antibody, a chimeric antibody, a single chain antibody (scFV) (Huston et la. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879- 83; The Pharmacology of Monoclonal Antibody, vol. 113, Rosenburg and Moore ed., Springer Verlag (1994) pp.
  • humanized antibody multispecific antibody
  • humanized antibody multispecific antibody
  • human antibodies and antibodies such as Fab, Fab ', F (ab') 2, Fc, Fv Examples thereof include fragments, and preferably monoclonal antibodies.
  • the anti-VEGF antibody may be modified with polyethylene glycol (PEG) or the like, if necessary.
  • PEG polyethylene glycol
  • Other anti-VEGF antibodies are: It can be produced as a fusion protein with galactosidase, MBP, GST, GFP, etc. and can be detected without using secondary antibodies in ELISA methods.
  • the anti-VEGF antibody may be modified so that the antibody can be recovered using avidin, streptavidin or the like by labeling the antibody with biotin or the like.
  • Anti-VEGF antibodies can be produced in a conventional manner using VEGF or a partial fragment thereof, or cells expressing them as a sensitizing antigen (see “Current Protocols in Molecular Biology J (John Wiley & Sons (1987) Section 11)). 4— 11. 13))
  • VEGF or a partial fragment thereof may be a fusion protein with Fc region, GST, MBP, GFP, AP, and the like.
  • Polyclonal and monoclonal antibodies should be prepared by methods well known to those skilled in the art; 0 (Antibodies: A Laboratory Manual, E. Harlow and D. Lane, ed., Cold Spring Harbor Laboratory (Cold Spring Harbor, NY, 1988)) 0 Polyclonal antibodies can be obtained, for example, by administering antigens to mammals such as mice, rabbits, rats, etc., collecting blood from the mammals, and separating and purifying the antibodies from the collected blood. Can do. Methods of immunization are known to those skilled in the art, and can be performed, for example, by administering one or more antigens.
  • the antigen (VEGF or a partial fragment thereof) can be used after being dissolved in an appropriate buffer, for example, an appropriate buffer containing a commonly used adjuvant such as complete Freund's adjuvant or aluminum hydroxide. Depending on the route of administration and conditions, adjuvants may not be used.
  • a polyclonal antibody can be obtained as a polyclonal antiserum.
  • the hypridoroma method can be mentioned.
  • the hybridoma method first immunizes mammals as well as the production of polyclonal antibodies. It is preferable to perform partial blood collection after an appropriate number of days after immunization and to measure the antibody titer by a known method such as ELISA.
  • the spleen is removed from the immunized animal after sensitization to obtain B cells.
  • the B cells can be fused with myeloma cells according to a conventional method to produce antibody-producing hybridomas.
  • the myeloma cells to be used are not particularly limited, and known ones can be used.
  • a cell fusion method a method known in the art such as Sendai virus method, polyethylene dalule method, protoplast method, etc. can be arbitrarily selected and used.
  • the obtained hybridoma can be cultured in a HAT medium (medium containing hypoxanthine, aminopterin, and thymidine) for a period of time in accordance with a conventional method, and selection of a hyperidoma can be performed. Subsequently, after screening for the desired antibody-producing hybridoma, the hybridoma can be cloned.
  • HAT medium medium containing hypoxanthine, aminopterin, and thymidine
  • a known antibody detection method such as ELISA or radioimmunoassay method
  • a cloning method a known method in this field can be used.
  • the limiting dilution method and the FACS method can be used.
  • the resulting hybridoma can be cultured in an appropriate culture medium, or can be administered intraperitoneally to mice that are compatible with hybridomas.
  • the desired monoclonal antibody can be isolated and purified from the thus obtained culture solution or ascites by salting out, ion exchange chromatography, gel filtration, affinity chromatography, and the like.
  • the anti-VEGF antibody is preferably bevacizumab.
  • Bevacizumab is a human anti-VEGF monoclonal antibody and is marketed by Genentech as Avastin®. Bevacizumab can be obtained by purchasing Avastin from Genentech. .
  • the anti-FGF antibody is an antibody having affinity for FGF or a partial fragment thereof.
  • the anti-FGF antibody is preferably a neutralizing antibody that inhibits FGF endothelial growth activity by recognizing and binding to FGF.
  • An anti-FGF antibody can be produced in the same manner as the above-described method for producing an anti-VEGF antibody.
  • the anti-PDGF antibody is an antibody having affinity for PDGF or a partial fragment thereof.
  • Anti-PDGF antibodies recognize and bind to PDGF, thereby A neutralizing antibody that inhibits skin cell proliferation activity is preferred.
  • the anti-PDGF antibody can be produced in the same manner as the above-described method for producing an anti-VEGF antibody.
  • the anti-EGF antibody is an antibody having affinity for EGF or a partial fragment thereof.
  • the anti-EGF antibody is preferably a neutralizing antibody that recognizes and binds to EGF to inhibit EGF vascular endothelial cell proliferation activity.
  • the anti-EGF antibody can be produced in the same manner as the above-described method for producing an anti-VEGF antibody.
  • the present invention relates to an anti-TGF- ⁇ antibody, an anti-HB-EGF antibody, an anti-EGF antibody, an anti-Epiregulin antibody, an anti-EGF receptor antibody, an antiphosphorylation for use in a method for predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor.
  • a kit comprising at least one selected from the group consisting of EGF, a receptor antibody and an anti-phosphorylated antibody is provided.
  • the antibody is preferably an EGF receptor antibody or an anti-phosphorylated EGF receptor antibody.
  • the antibody can be prepared in the same manner as in the method for producing the anti-VEGF antibody.
  • the antibodies contained in the kit can be used to measure EGF dependence on tumor cell growth and / or survival.
  • the kit of the present invention may contain components commonly used in general measurements in addition to the above-described antibodies.
  • the present invention is also selected from the group consisting of TGF- ⁇ gene, HB-EGF gene, EGF gene, Epiregulin gene and EGF receptor gene for use in a method for predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor.
  • a kit comprising a polynucleotide complementary to at least a portion of RNA that is a transcript of at least one gene.
  • the gene is preferably an EGF receptor gene.
  • the polynucleotide that is a component of the kit is, for example, a primer and / or probe used for in situ hybridization, Northern blot analysis, DNA microarray, RT-PCR, etc.For example, Primer Express ion ( Perkin-Elmer Applied Biosystems).
  • the desired polynucleotide can be prepared by a known method.
  • the polynucleotides included in the kit can be used to measure EGF dependence on tumor cell growth and / or survival.
  • the kit of the present invention comprises the above polynucleotide In addition, it may contain components that are commonly used in general measurements.
  • base sequence information can be obtained from the following GenBank accession numbers.
  • TGF- ⁇ gene ⁇ — 003236
  • EGF gene ⁇ —001963
  • EGF receptor gene ⁇ — 005228
  • At least a part of RNA has a base sequence of at least 15 bases, preferably 15-50 bases, more preferably 20-35 bases, more preferably 20-30 bases.
  • the length can be appropriately set by those skilled in the art.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, a kit and a cancer treatment method characterized by combining a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor IV.
  • the VEGF receptor kinase inhibitor is as described in the section of “3.
  • Angiogenesis inhibitors include compounds represented by the general formula (I), preferably 4 ⁇ — (3—Chromosome 4— (Cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1—Methoxy 6-quinolinecarboxamide.
  • the EGF inhibitor is not particularly limited as long as it has an activity to inhibit EGF.
  • the EGF inhibitor include an EGF receptor kinase inhibitor and an anti-EGF receptor antibody.
  • EGF inhibitors preferably include gefitinib, enolorotinib, lapatinib, canertinib, pelitinib, AEE-788, HKI-272, cekinmab, panitumumab, 'matuzumab, nimotuzumab, IMC-11F8 and MDX-447, more preferably Examples include gefitinib, erlothib, and cetuximab, and particularly preferably erucinib.
  • VEGF receptor kinase inhibitor and EGF inhibitor include Also included are pharmacologically acceptable salts thereof, or solvates thereof.
  • “combined” means a combination for using compounds in combination, and includes both forms in which different substances are used together at the time of administration, and forms as a mixture.
  • the preparation contained in the kit of the present invention is not particularly limited as long as it contains a VEGF receptor kinase inhibitor and / or an EGF inhibitor.
  • the pharmaceutical composition and / or kit of the present invention is useful as a pharmaceutical composition and / or kit for cancer treatment.
  • one or more other anticancer agents may be combined with the pharmaceutical composition and / or kit of the present invention and the method for treating cancer.
  • Other anticancer agents are not particularly limited as long as they are preparations having anticancer activity.
  • examples of other anticancer agents include irinotecan hydrochloride (CPT-11), oxaliplatin, 5-fluorouracil (5-FU), docetaxel (Taxotere (registered trademark)), gemcitabine hydrochloride (Gemzar (registered trademark)) ), Holinate calcium (leucovorin), bevacizumab (Avastin (registered trademark)) and the like.
  • the above-mentioned other anticancer agent is a target for cancer treatment, and when the cancer type is colorectal cancer, irinotecan hydrochloride, oxalibratine, 5_fluorauracil, holina tocalcium, bevacizumab, In the case of cancer, gemcitabine hydrochloride and bevacizumab are preferable. In the case of renal cancer, bevacizumab is preferable. In the case of lung cancer, docetaxel is particularly preferable.
  • the pharmaceutical composition and Z or kit of the present invention can be used as a cancer therapeutic agent.
  • the cancer therapeutic agent means an agent containing an antitumor agent, a cancer prognosis improving agent, a cancer recurrence preventing agent, a cancer metastasis inhibitor, and the like.
  • the effect of cancer treatment can be confirmed by findings such as radiographs and CT, histopathological diagnosis of biopsy, or by the value of tumor marker.
  • the pharmaceutical composition and / or kit of the present invention can be administered to mammals (eg, humans, rats, rabbits, sheep, pigs, rabbits, cats, dogs, monkeys, etc.). it can. There are no particular limitations on the types of cancer that are targeted by the cancer therapeutic agent.
  • brain tumor for example, brain tumor, cervical cancer, esophageal cancer, tongue cancer, lung cancer, breast cancer, knee cancer, gastric cancer, small intestine or duodenal cancer, colon cancer Intestinal cancer, rectal cancer), bladder cancer, kidney cancer, liver cancer, prostate cancer, uterine cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, gallbladder cancer, pharyngeal cancer, sarcoma (eg, osteosarcoma, chondrosarcoma, force positive sarcoma, myoma, Hemangiosarcoma, fibrosarcoma, etc.), leukemia (eg, chronic myelogenous leukemia (CML), acute myelogenous leukemia (AML), chronic lymphocytic leukemia (CLL) and acute lymphocytic leukemia (ALL), lymphoma, malignant Lymphoma, multiple myeloma (MM), etc.) and melanoma.
  • CML chronic myelogenous leukemia
  • the pharmaceutical composition and Z or kit of the present invention When the pharmaceutical composition and Z or kit of the present invention is used, it can be administered orally or parenterally.
  • the dosage of the VEGF receptor kinase inhibitor depends on the degree of symptoms, patient age, sex, body weight, sensitivity difference, administration method, administration time, administration interval Depends on the nature of the pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc., and is not particularly limited ⁇ Normal adult (body weight 60 kg) 0.1 to 1000 mg per day, preferably 0.5 to 100 mg, The dosage is preferably 1 to 30 mg and can be administered usually in 1 to 3 divided doses per day.
  • EGF receptor kinase P and harmful substances are not particularly limited, but are usually 0.1 to 6000 mg per day, preferably 10 to 4000 mg per day. More preferably, it is 50 to 2000 mg, which is usually 1 day! Can be administered in 3 divided doses.
  • the anti-EGF receptor antibody is not particularly limited, but is usually 1 to 6000 mg, preferably 10 to 2000 mg, more preferably 10 to 1000. mg, which can usually be administered once a day to once a week.
  • the anti-EGF antibody is not particularly limited, but is usually 1 to 6000 mg, preferably 10 to 200 mg, more preferably 10 to 1000 mg. Can usually be administered once a day to once a week.
  • the amount of the VEGF receptor kinase inhibitor to be used is not particularly limited. Different forces depending on individual combinations with harmful substances For example, about 0.01 to 100 times (weight ratio) of EGF inhibitors. More preferably, it is about 0.1 to 10 times (weight ratio).
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be made into an oral solid preparation, an injection or the like.
  • the VEGF receptor kinase inhibitor and EGF inhibitor contained in the kit of the present invention can be made into an oral solid preparation, an injection, or the like, respectively.
  • When preparing a solid preparation for oral administration add excipients, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. as necessary to the main drug, and then use conventional methods to make tablets and coated tablets. Granules, fine granules, powders, capsules, etc.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbit, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc. Gum arabic, hydroxypropyl senorelose, hydroxypropyl methylcellulose, etc., lubricants such as magnesium stearate, tanolec, silica, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as colorants
  • power S and a flavoring agent cocoa powder, hearth brain, aromatic acid, hearth oil, dragon brain, cinnamon powder, etc. are used.
  • these tablets and granules may be coated with sugar coating, gelatin coating, and other coatings as necessary.
  • suspending agent examples include methyl cellulose, polysorbate 80, hydroxichetinoresenorelose, gum arabic, tragacanth powder, canoleboxymethinorescenose sodium sodium, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, and the like. it can.
  • solubilizer examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, macrogol, and castor oil fatty acid ethyl ester.
  • stabilizers include sodium sulfite and sodium metasulfite.
  • preservative examples include methyl parabenzoate, ethenole parabenzoate, sonolevic acid, fenenore, crezo monole, black crezo monole and the like.
  • the preparation containing a VEGF receptor kinase inhibitor and the preparation containing an EGF inhibitor may be mixed, or separately contained and integrated. It may be packaged. When these preparations are stored separately, the order of administration is not limited, they may be administered simultaneously, or either one may be administered first.
  • the pharmaceutical composition and / or kit of the present invention may contain a packaging container, an instruction manual, a package insert, etc. in addition to the VEGF receptor kinase inhibitor and EGF inhibitor.
  • Packaging devices, instruction manuals, package inserts, etc. can describe combinations to be used in combination with substances. Also, regarding forms in which different substances are used together at the time of administration or forms as a mixture, The dose etc. can be described. The usage and dosage can be described with reference to the above.
  • the kit of the present invention comprises (a) at least one selected from the group consisting of a packaging container, an instruction manual, and a package insert describing that a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor are used in combination. And (b) a pharmaceutical composition containing a VEGF receptor kinase inhibitor.
  • the kit is useful as a cancer treatment kit.
  • a pharmaceutical composition containing a VEGF receptor kinase inhibitor is useful as a pharmaceutical composition for treating cancer.
  • Packaging containers, instruction manuals, package inserts, etc. can indicate that the compounds are used in combination, and the usage, dosage, etc. of the forms in which different substances are used together at the time of administration or as a mixture Can be described. The usage and dosage can be described with reference to the above.
  • the present invention includes the use of a VEGF receptor kinase inhibitor for the manufacture of a pharmaceutical composition in combination with an EGF inhibitor.
  • the pharmaceutical composition is useful as a pharmaceutical composition for treating cancer.
  • the present invention also includes a VEGF receptor kinase inhibitor for a pharmaceutical composition in combination with an EGF inhibitor.
  • the present invention also includes a cancer treatment method in which a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor are administered to a patient simultaneously or separately.
  • the administration route and administration method of the VEGF receptor kinase inhibitor and the EGF inhibitor are not particularly limited, but the description of the pharmaceutical composition of the present invention can be referred to. ⁇
  • the present invention also includes a pharmaceutical composition comprising a VEGF receptor kinase inhibitor, which is administered to a patient simultaneously or separately with an EGF inhibitor.
  • a pharmaceutical composition comprising a VEGF receptor kinase inhibitor, which is administered to a patient simultaneously or separately with an EGF inhibitor.
  • the administration route and the administration method of the VEGF receptor kinase inhibitor and the EGF inhibitor are not particularly limited, but the description of the pharmaceutical composition of the present invention can be referred to.
  • Each cell was suspended in a phosphate buffer to prepare a 1 ⁇ 10 8 cells / mL or 5 ⁇ 10 7 cells / mL suspension. Then, 0.1 mL of the cell suspension was transplanted subcutaneously into the body of the nude mouse. From the time when the tumor volume reached about 100-200 3 after transplantation, 4 _ (3 -chloro-4 _ (cyclopropylaminocarbonyl) aminobuenoxy) 1 7-methoxy 6-quinolinecarboxamide (methanesulfone) (Acid salt) (100 mg / kg, twice a day, 1 week, oral administration) was started.
  • Tumor volume (TV) tumor major axis (mm) X tumor minor axis 2 (ram 2 ) / 2
  • RTV tumor volume on the date of measurement Z tumor volume on the day of administration start
  • a T / C (tumor volume at day 8 in compound administration group / dayl tumor volume at compound administration group) / (tumor volume at day8 in control group / tumor volume at dayl in control group) X 100
  • day indicates the start date of administration
  • day 8 indicates the eighth day from the start date.
  • 4- (3-Chroone 1- (Cyclopropinoreaminocarbonyl) aminophenoxy) 1-Methoxy-6-quinolinecarboxamide has a strong anti-tumor effect. They were classified into high-sensitivity strains, medium-sensitivity strains, and low-sensitivity strains.
  • the classification is ⁇ ⁇ / ( ⁇ -30% cancer cell lines (MDA-MB-231, MDA-MB_468, DU145) high sensitivity,-30% ⁇ ⁇ / ( ⁇ 10% cancer cell lines ( AsPC-1, A549, Lovo, SK-0V-3) medium sensitive strain, 10% ⁇ / C cancer yarn p cell line (H526, PC-3, DLD-1, HCT116, SEKI, ⁇ -1, L0X, A375) were used as low-sensitivity strains [Example 2]
  • EGF receptor expression level and its tyrosine residue phosphorylation (pY1068, pY1148) in cancer cell lines in human cancer cell line subcutaneous transplantation model (in vivo) Human cancer cell line MDA-MB-231, MDA_MB_468, DU145, AsPC-1 (Purchased from ATCC), A549 (Purchased from Dainippon Pharmaceutical), Lovo, SK—0V—3, H526, PC-3, DLD-1, HCT116 (Purchased from ATCC) ), SEKI, HMV-1 (Purchased from JCRB cell bank), L0X (Purchased from Anticancer), A375 (Purchased from Dainippon Pharmaceutical) RPMI1640 (10%) in a 5% CO2 incubator Incubated with FBS until approximately 80 % confluent.
  • each cell was collected by trypsin-EDTA according to a conventional method.
  • 15 types of cancer cells MDA-MB-231, MDA-MB-468, DU145, AsPC-1, A549, Lovo, SK-OV-3, H526, PC-3, DLD-1, HCT116, SEKI, ⁇ -1, LOX, A375
  • 3-10X10 6 cells were implanted subcutaneously in nude mice, When the tumor volume grew to about 100_200mm 3 , the tumor was collected and tumors were prepared with cell lysates containing various protease inhibitors (Leupeptin, p-APMSF,. EDTA, o-NaV04) and 10% glycerol. A cell lysate of cells was prepared.
  • the expression level of EGF receptor in each cell line and the degree of phosphoric acid and the level of each of the cell lines are as follows: 4-1 (3-black mouth 1-(cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1-7-methoxy 1
  • 4-1 (3-black mouth 1-(cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1-7-methoxy 1
  • a comparison of sensitivity to 6-quinolinecarboxamide revealed that 6 out of 7 highly sensitive and moderately sensitive cancer cell lines expressed significant amounts of EGF receptor and phosphorylation of EGF receptor.
  • only one of the eight low-sensitivity cancer cell lines showed significant expression of EGF receptor and its phosphorylation (Fig. 1).
  • the expression level of EGF receptor in tumor cells and the degree of phosphorylation thereof are also considered to show EGF dependence when each cell line proliferates and / or survives.
  • Example 3 Higher cancer cell lines, that is, cell lines classified as high-sensitivity strains and moderate-sensitivity strains in Example 1, 4 _ (3-black mouth 4 1 (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1 7-methoxy — High sensitivity to 6-quinolinecarboxamide was found. Therefore, the anti-tumor 5® effect of angiogenesis inhibitors can be predicted by assessing EGF dependence on tumor cell growth and / or survival, and using EGF dependence on growth and death or survival as an indicator. Became clear.
  • Example 3 Example 3
  • Non-small cell lung cancer cell line (A549) Combined use of VEGF receptor kinase inhibitor and EGF inhibitor in subcutaneous transplantation model (in vivo)
  • a human non-small cell lung cancer cell line A549 (purchased from Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) is cultured at 37 ° C in a 5% carbon dioxide incubator with RPMI1640 (including 10% FBS) until approximately 80% confluent. Cells were harvested by EDTA. A 5 ⁇ 10 7 cells / mL suspension was prepared with a phosphate buffer containing 50% magnesium gel, and 0.1 mL of the resulting cell suspension was transplanted subcutaneously into the body of nude mice.
  • Tumor volume (TV) tumor major axis (mm) X tumor minor axis 2 (mm 2 ) / 2 '
  • RTV Specific tumor volume
  • Table 1 shows the results of 4 (3 —Cloguchi 1 4 (Cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1 7 —Methoxy 6—quinolinecarboxamide (A549) subcutaneous transplantation model in human non-small cell lung cancer cell line (A549).
  • Table 1 indicated as Compound A), L-toutinib and 4- (3-Chroomouth 4- (Cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1-Methoxy-6_Quinolinecarboxamide and erlotinib The antitumor effect of is shown.
  • the administration start date was dayl.
  • Table 2 shows the results of 4 _ (3 —cloguchil 4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1 7 —methoxy 6-quinolinecarboxamide in a human non-small cell lung cancer cell line (A549) subcutaneous transplantation model.
  • 4_ (3-Cloguchi 1- (Cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 1 7-Methoxy-1- 6-quinolinecarboxamide and Erlothi Shows the antitumor effect of combined use with nibs.
  • the administration start date was dayl.
  • Table 3 shows the results of 4 _ (3 —cloguchil 4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1 7 —methoxy 6-quinolinecarboxamide in a human non-small cell lung cancer cell line (A549) subcutaneous transplantation model.
  • L-Tube and 4_ (3-Cloguchi 1- (Cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 1 7-Methoxy-1- 6-quinolinecar
  • Table 3 shows the results of 4 _ (3 —cloguchi 1- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1 7-methoxy-6-xylcarboxamide (H-Non-small cell lung cancer cell line (A549) subcutaneous transplant model).
  • 4 _ 3 —cloguchi 1- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1 7-methoxy-6-xylcarboxamide (H-Non-small cell lung cancer cell line (A549) subcutaneous transplant model).
  • Compound A indicated as Compound A
  • Aminophenoxy) _ 7-Methoxy-1- 6-quinolinecarboxamide and Erlotinib The antitumor effect of combined use with.
  • the administration start date was dayl.
  • Example 4 'Combination of a poor VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor in a human non-small cell lung cancer cell line (PC-9) subcutaneous transplantation model (in vivo)
  • the human non-small cell lung cancer cell line PC-9 (purchased from the Institute for Immunobiology) is cultured at 37 ° C in a 5% carbon dioxide incubator with RPMI1640 (containing 10% FBS) until approximately 80% confluent. Cells were harvested with trypsin EDTA. A 5 ⁇ 10 7 cells / mL suspension was prepared with a phosphate buffer solution, and 0.1 mL of the resulting cell suspension was transplanted subcutaneously into the nude mouse.
  • Tumor volume (TV) tumor major axis (mm) X tumor minor axis 2 (mm 2 ) / 2
  • RTV Specific tumor volume
  • PC-9 is a cancer cell line in which an activating mutation of the EGF receptor is observed and the EGF receptor phosphate is enhanced.
  • the pharmaceutical composition comprising the combination of the VEGF receptor kinase inhibitor of the present invention and the EGF inhibitor exhibits a more antitumor effect against tumor cells that are highly dependent on EGF for proliferation and Z or survival. I think that. Table 4
  • Table 4 shows the results of 4- (3 —cloguchi 1- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) in a human non-small cell lung cancer cell line (PC-9) subcutaneous transplantation model.
  • -Methoxy-6-quinolinecarboxamide shown as Compound A in Table 4
  • L-tininib and 4 (3-chloro-4 (cycloprop ⁇ / amisocaboninole) aminophenoxy) 1 -7-methoxy 6-quino It shows the antitumor effect of a combination of ricicalboxamide and enorelotinib.
  • the administration start date was dayl.
  • VEGF receptor kinase 4 3-chloro mouth 4-(cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1 7-methoxy 6-quinolinecarboxamide It is described as an example.
  • Crystal (C) J The crystal (C) was produced according to the method described in Example 7 of W02005 / 063713.) 2 4 g and light caustic anhydride (gelling inhibitor, trade name AEROSIL (Registered trademark) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) After mixing 19 g with 20 L super mixer, D-mannitol (excipient, Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) 1 2 3 6 g, crystals Cellulose (excipient, trade name Avicel PH 1 01, Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 7 20 g, Hydroxypropylcellulose (Binder, trade name HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) 7
  • the tablets were coated with an aqueous solution of 10% Opadry Yellow (0PADRY 03F42069 YELLOW, Nippon Colorcon Co., Ltd.) to obtain coated tablets with a total mass of 41 lmg per tablet.
  • a method for predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor is provided. More specifically, the anti-tumor effects of angiogenesis inhibitors can be predicted by assessing EGF dependence on tumor cell growth and Z or survival and using EGF dependence on growth and Z or survival as an indicator. It has become possible.
  • the method according to the present invention makes it possible to predict the antitumor effect without administering an angiogenesis inhibitor to the patient, so that it is possible to select patients who can expect more antitumor effects. It became possible to contribute to Q0L.
  • a pharmaceutical composition Op-Z or a kit comprising a combination of a VEGF receptor kinase inhibitor and an EGF inhibitor is provided, which can be used for the treatment of cancer.

Abstract

本発明は、血管新生阻害物質の効果を予測する方法を提供し、血管新生阻害物質の抗腫瘍効果は、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するEGF依存性を評価し、増殖および／または生存に対するEGF依存性を指標とすることにより予測することができる。また、血管新生阻害物質の抗腫瘍効果は、腫瘍細胞の増殖および／または生存に対するEGF依存性と相関することから、血管新生阻害物質は、EGF阻害活性を有する物質と併用することにより優れた抗腫瘍効果を示すことができる。

Description

明 細 書 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 技術分野
本発明は、 血管新生阻害物質、 例えば、 血管内皮細胞増殖因子 （Vascular Endothelial Growth Factor (以下、 「VEGF」 と称する場合がある） ） 阻害活性 を有する物質 （以下、 「VEGF阻害物質」 と称する場合がある） の効果を予測す る新規方法に関するものである。 .
また、 本発明は、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質と EGF阻害活性を有する 物質 （以下、 「EGF 阻害'物質」 と称する場合がある） とを組み合わせてなる医 薬組成物およびキットならびに癌の治療方法に関するものである。 背景技術
. 臨床試験において、 血管新生阻害物質は、 抗腫瘍剤として有用であることが 明らかにされている。 例えば、 血管新生因子の中で重要な役割を担っている VEGFに対する中和抗体製剤であるべバシズマブは、 臨床試験において、 大腸癌 に対して抗艟瘍効果を示したことが報告されている （文献 5 ) 。
また、 血管新生阻害物質とじて、 4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピル ァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボ キサミ ドが知られている （文献 2および 3 ) 。
ところで、 血管新生阻害物質の効果を判定すること、 血管新生阻害物質の効 果のある濃度を決定すること、 血管新生阻害物質の効果を投与前に予測するこ - とは、 血管新生阻害物質を用いた治療を効率よく進め、 患者の Q0L向上に貢献 するために、 非常に有用である （文献 6 ) 。 前二者については現在、 数多くの 研究がなされている （文献 7 ) 。 具体的には、 Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging (DCE-MRI) , Positron Emission Tomograpy (PET) , Interstitial Fluid Pressure, serum VEGF などの方法が知ら.れており、 宁で も DCE-MRIは、 血管新生阻害物質の効果を判定する方法として有効であるとさ れつつある （文献 8 ) 。
一方で、 血管新生阻害物質の効果を投与前に予測することは、 治療を受ける 患者にとって無効な薬剤の投与の回避、副作用の軽減などを可能とするために、 非常に有益であり、 かつ重要事項である （文献 6 ) 。 しかしながら、 血管新生 阻害物質の効果を投与前に予測する方法については、 未だ有効な方法は、 見つ かっていない。
近年、 VEGF阻害活性を有する物質と EGF阻害活性を有する物質とを組み合わ せた癌の治療方法が報告されている （文献 4、 9 - 1 1 ) 。 しかしながら、 具 体的にどのような VEGF阻害活性を有する物質および EGF阻害活性を有する物質 を使用すれば癌を治療できるのかについては、 未だ明らかではない。
文献：
1. 国際公開第 0 2 Z 3 2 8 7 2号パンフレッ ト
2. 国際公開第 2 0 0 4 0 8 0 4 6 2号パンフレッ ト
3. 国際公開第 2 0 0 5ゾ0 6 3 7 1 3号パンフレッ ト
4. 国際公開第2 0 0 2 // 0 4 1 8 8 .2号パンフレッ ト
5. Bevacizuraab plus lrinotecan, ■ ι丄 uorouraci丄, and leucovorin for metastatic colorectal cancer, New.Eng丄 and Journa丄 of Medicine. 2004, 350, 2335-2342.
6. Inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) signal ing in cancer causes loss of endothelial fenestrations, regression of tumor vessels, and appearance of basement membrane ghosts. American Journal of Pathology. , 2004, 165, 35-52.
7. Direct evidence that the VEGF - specif ic antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer, Nature Medicine, 2004, 10， 145-147.
8. Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging as a biomarker for the pharmacological response of PTK787/ZK 222584, an inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases, in patients with advanced colorectal cancer and liver metastases： results from two phase I studies. , Journal of Clinical Oncology. , 2003, 21， 3955-3964.
9. The Antitumor and Antiangiogenic Activity of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Inhibition Is Potentiated by ErbBl Blockade, Clinical Cancer Research. 2005, 11， 4521—4532.
10. Effects of combination anti-vascular endothelial growth factor receptor and anti-epidermal growth factor receptor therapies on the growth of gastric cancer in a nude mouse model, European Journal of Cancer. 2002, 38, 1133-1140.
11. Blockade of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor and Epidermal Growth Factor Receptor Signaling for Therapy of Metastatic Human Pancreatic Cancer, Cancer Research. 2002, 62， 1996 - 2003. 発明の開示
. .本発明は、 このような状況に鑑みてなされたものであり、 その解決しようと する課題は、 血管新生阻害物質の効果を予測する方法を見出すことにある。 また、 本発明の解決しょうとする課題は、 優れた抗腫瘍効果を有する医薬組 成物およびキツトならびに癌の治療 ^法を見出すことにある。 本発明者らは、 上記課題を解決するため、 鋭意検討を重ねた結果、 血管新生 阻害物質である 4— ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ドの抗腫瘍効 果は、 上皮増殖因子 （Epidermal Growth Factor (以下、 「EGF」 と称する場合 がある） レセプターの発現量および またはそのリ 酸化の程度と相関するこ とを見出した。
より詳細には、 15 種類のヒ ト癌钾胞株皮下移植モデル （in vivo) における 4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピゾレアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） — 7—メ トキシ— 6—キノリンカルボキサミ ドの抗腫瘍効果を調べ、 当該 効果の強さにより、 上記 15種類のヒ ト癌細胞株を高感受性 3株、 中感受性 4 株、 低感受性 8株に分類した。
次に、 ヒ ト癌細胞株皮下移植モデルの皮下で増殖したそれぞれの細胞株にお ける EGFレセプターの発現量およびそのリン酸化の程度をウェスタンブロット により解析した。
そして、 各細胞株における EGFレセプターの発現量およびそのリン酸化の程 度と各細胞株における 4— ( 3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボ ニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドに対 する感受性とを比較したところ、 高感受性および中感受性 7株のうち 6株にお いて EGFレセプターの相当量の発現おょぴノまたはそのリン酸化が認められた のに対し、 低感受性株においては、 EGF レセプターの相当量の発現および Zま たはそのリン酸化が認められた株は 8株のうち 1株のみであった。
腫瘍細胞における EGFレセプターの発現量および Zまたはそのリン酸化の程 度は、 それぞれの細胞株が増殖および Zまたは生存する際の EGF依存性を示す と考えられることから、 EGFへの依存性の高い癌細胞株ほど 4一 （3—クロ口 - 4 - (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキ シー 6—キノリンカルボキサミ ドに対する感受性が高いことが明らかとなった。 よって、 血管新生阻害物質の抗腫瘍効果は、 腫瘍細胞の増殖およびノまたは 生存に対する EGF依存性を評価し、 増殖および Zまたは生存に対する EGF依存 性を指標とすることにより、 血管新生阻害物質を患者に投与せずに予測するこ とができることを見出した。 ，
また、 血管新生阻害物質の抗腫瘍効果は、 腫瘍細胞の増殖および または生 存に対する EGF依存性と相関することから、 血管新生阻害物質は、. EGF阻害物 質と併用することにより優れた抗腫瘍効果を発揮することを見出した。
そして、 4— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミ ノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドは、 EGF 阻害物 質である 4一 （3—ェチェルフエニルァミノ） 一 6， 7—ビス （2—メ トキシ エトキシ） 一キナゾリン （以下、 「エルロチニブ」 と称する場合がある） と併 用することにより、 優れた抗腫瘍効果を示すことを確認した。
すなわち本発明は、 以下に関する。 1. 血管新生阻害物質の抗腫瘍効果を予測する方法であって、 腫瘍細胞の增殖および/または生存に対する EGF依存性を評価する工程と、 評価された EGF依存性を指標として、 癌患者が血管新生阻害物質に対して高 感受性であるか否かを判断する工程と、
を含む、 前記方法。
本発明において、 腫瘍細胞は、 癌患者から採取されたものを使用することが できる。
本発明において、 EGF依存性の評価は、 TGF- α、 HB- EGF、 EGF、 Epiregulin, EGF レセプターからなる群から選択される少なくとも一つの発現量を指標に行 うことができ、 あるいは、 EGF レセプターのリン酸化の程度を指標に行うこと ができる。 EGF レセプターのリン酸化の測定は、 例えば、 ウェスタンブロット などの免疫化学的方法により行われる。
本発明の方法において対象となる血管新生阻害物質は、例えば VEGFレセプタ 一キナーゼ阻害物質である。 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質の例を以下に示 す。
一般式 （ I ) ：
Figure imgf000006_0001
[式 （I) 中、 Aは、 式
Figure imgf000006_0002
(式中、 R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は置換基を有じていてもよい C 6アルキレン基を意味する； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボ ニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表される基、 式 一 S02NR6—で表される基、 式 _NR6S02—で表される基、 式— NR6C O—で表ざれる基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^ eアルキル基または置換基を有して いてもよい C3_8シクロアルキノレ基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を 有していてもよい C^eアルキル基、置換基を有していてもよい C2_6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有していても よい C3_8シ.クロアルキル基、 置換基を有していてもよい Cs^。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有して いてもょレ、 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する。 )で表される基を意味 する ；
R2は、 シァノ基、置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有し.ていてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式—C ONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Cj — 6アルキル基、 置換基を有していても.よい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルキニル基、置換基を有し Tいてもよい C3_8シク.口アル キル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していても よい 5〜 10員へテロアリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員 非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有していて もよい Ci-6アルキル基、置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換 基を有していてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8 シクロアルキル基、置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有 していてもよい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい Ci— 6ァノレ コキシ基または置換基を有していてもよい。3_8シクロアルコキシ基を意味す る。；） で表きれる基を意味する ；
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C 6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基または置 換基を有していてもよいモノ一 Ci— 6アルキルアミノ基を意味する ； R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい C i- 6アルキル基を意味す る ；
V813は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； ： R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci-eアルキル基または置換基 を有していてもよい C3 8シクロアルキル基を意味する '；
R14は、 式 ^va l4— Va l5 (式中、 Val4は、 単結合まだはカルボ二ル基を意 味する； Val5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい Ci アルキ ル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していても よい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8 クロアルキル基、 置換基を有していてもよ'い C n。ァリ.ール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテ 口環式基、 ァミノ基、 置換基を有していてもよいモノー。^ 6アルキルアミノ 基、 置換基を有していてもよいジー Ci- 6アルキルアミノ基、 ホルミル基、 力 /レポキシル基または置換基を.有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基 を意味する。） で表される基を意味する。） で表される基を意味する ；
Xは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
Yは、 式
Figure imgf000008_0001
(式中、 R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換 基を有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6 アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7アル コキシカルボ二ル基を意味する ；
R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァス基、 ニト 口基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい。 アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C3 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ci— 6アルコ キシ基、 置換基を有していてもよい アルキルチオ基、 ホルミル基、 置換 基を有していてもよい C2_ 7ァシル基、置換基を有していてもよい C2_7アルコ キシカルボニル基または式一 CON VdlVd2 (式中、 ぉょび は、 そ れぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基を 意味する。） で表される基を意味する ； 1
R9は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい Ci eアルキ ル基を意味する ；
W 1および W 2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。.） で表される基を意味する ；
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい〇3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカル ボ-ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2 6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C6 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリー ル基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物。 さらに、 本発明において VEGFレセプターキナーゼ阻害物質として、 以下の化 合物を例示することができる。
(1) N— (4—ブロモ—2-フノレオロフェニル） —6—メ トキシ— 7— [2- (1H - 1， 2， 3-トリァゾーノレ- 1-ィノレ） エトキシ] キナゾリン 4-ァミン、
(2) N- (4—ブロモ—2—フノレオロフェニノレ） —6—メ トキシ— 7— [ (1—メチノレ ピぺリジン- 4-ィル） メ トキシ] キナゾリン- 4-ァミン、 ( 3) 3- [ ( 2， 4-ジメチルビロール- 5-ィル） メチレン ] -2-インドリノ ン、
(4) (Z) — 3— [ (2， 4—ジメチノレ— 5— ( 2—ォキソ二 1， 2—ジヒ ドロインド ール- 3-イリデンメチル） - 1 H-ピロール- 3-ィル） -プロピオニック ァシッ ： ド、
( 5) 5- ( 5-フノレオ口— 2—ォキソ - 1， 2—ジヒ ドロインドール— 3-イリデン メチノレ） - 2， 4-ジメチノレ- 1 H-ピロ一ノレ- 3-力ノレボキシリック アシッド （2 -ジェチルアミノエチル） アミ ド、
( 6 ) N, N—ジメチルグリシン 3- { 5， 6， 7 , 1 3-テトラヒ ドロ- 9— [ ( 1 —メチノレエトキシ）メチノレ] -5—ォキソ— 1 2 H—インデノ （2 , 1 - a)ピロ口（3，
4一 c ) 力ノレノくゾ一ノレ— 1 2—イノレ} プロピノレエステノレ、
( 7) 3- (4-ブロモ - 2， 6 -ジフルォ口-ベンジルォキシ） -5- [ 3- (4- ピロリジン- 1 -ィル-ブチル） -ゥレイ ド] -ィソチアゾール -4-カルボキシリ ッ ク ァシッド アミ ド、
. ( 8) N- { 2-クロ口- 4- [ (6， 7-ジメ トキシ- 4 -キナゾリニル） ォキシ] フエ二ノレ } 一 N， 一プロピノレゥレア、
( 9) 1 - (4-クロロア二リノ） -4- (4-ピリジルメチル） フタラジン、
( 1 0) N— { 2—クロ口— 4— [ ( 6， 7—ジメ トキシ— 4—キノリル） ォキシ] フ ェニル } -N' - ( 5-メチル -3-イソキサゾリル） ゥレア、
( 1 1 ) 4- [ (4-フルォロ- 2-メチルインドール- 5-ィル） ォキシ] -6 -メ トキシ- 7- [ 3- (ピロリジン- 1 -ィル） プロポキシ] キナゾリン、
( 1 2) 6— [ 2— (メチノレ力ルバモイル） フヱニノレスノレファニノレ] — 3—E— [ 2 - （ピリジン- 2-ィル） ェテュル] インダゾール、
( 1 3) 5— ( (Z) — (5—フノレオ口— 2—ォキソ— 1， 2—ジヒ ドロ _ 3 H -インドー ノレ一 3-イリデン） メチル） — N— ( ( 2S) —2—ヒ ドロキシ— 3—モルホリン— 4ーィ ルプロピル） -2， 4-ジメチル- 1H -ピロール- 3-カルボキサミ ド、
( 1 4) 3- ( (キノリン— 4—ィルメチル） ァミノ） — N— (4- (トリフルォロメ トキシ） フエニル） チォフェン- 2-カルボキサミ ド、
( 1 5) 6- ( 2 , 6—ジクロロフエ二ル） — 8—メチル—2-フエニノレアミノ— 8H— ピリ ド [2， 3- d]ピリ ミジン— 7-オン、
(16) 2- ( (1 , 6—ジヒ ドロ- 6-ォキソ -ピリジン- 3-ィルメチル） ァミノ） -N- (3- (トリフルォロメチル） フエニル） -3-ピリジン-カルボキサミ ド、
(1 7) .4— (4— (4—クロ口—フエニルァミノ） —フロ [2， 3-d]ピリダジン— 7-ィルォキシメチル） -ピリジン -2-カルボキシリ ック アシッ ド メチルァ ミ ド、
(18) N— (3—トリフノレオロメチノレ— 4—クロ口フエ二ノレ） — Ν'- (4— (2—メチ ノレ力ルバモイルピリジン- 4-ィル） ォキシフエニル） ゥレア、
(19) 4-ァミノ- 5—フノレオ口- 3— (6 - (4—メチル—ピぺラジン— 1-ィル） ― 1H—ベンズイミダゾーノレ- 2—ィル） -1H—キノリン— 2—オン、
(20) 4— (4— (1—アミノー 1—メチノレ—ェチノレ） —フエ二ノレ） —2— (4— (2— モルホリン -4-ィル -ェチル） -フエニルァミノ） -ピリ ミジン- 5-カルボ トリ ノレ、
(21) [6— [4— [(4—ェチルビペラジン一 1—ィル） メチル] フヱニル] — 7Η—ピロ口 [2， 3— d] ピリ ミジン一 4—ィル] 一 （（R) — 1—フエニル ェチル） ァミン、
(22) 9一 （1—メチルエトキシ） メチルー 1 2— (3—ヒ ドロキシプロピ ル） 一 6H, 7H, 13H—インデノ [2， 1— a] ピロ口 [3， 4— c] カルバゾ ール一 5—オン、
(23) N- (2, 4ージフルオロフェニル） 一 N' - {4— [ (6， 7—ジメ ト キシ一 4—キノリノレ） 一ォキシ]— 2—フルオロフェ ル } ゥレア、
(24) N- [4— (3—ァミノ一 1 H—インダゾールー 4 _ィル） フエニル] 一 N， ― (2—フルォロ _ 5—メチルフエニル） ゥレア、
(25) 2—メチルー 6— [2—（1ーメチル— 1H—ィミダゾ一ルー 2—ィル） ーチエノ [3， 2 - b] ピリジン一 7—^ fルォキシ] 一べンゾ [b] チォフエ ン一 3—カルボキシリ ック アシッド メチルアミ ド、
(26) (R) — 1一 （4一 （4—フルォロ— 2—メチル— 1H {ンドール一 5 Tルォキシ） 一5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2, 4] トリアジン— 6—イノレオキシ） プロパン一 2—オースレ、 (27) (S) 一 ((R) — 1— (4 - (4—フルオロー 2—メチルー 1H—インド - ール— 5—ィルォキシ) —5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [1， 2， 4] トリ ァジン一 6—ィルォキシ） プロパン一 2—オール） 2—ァミノプロパノエート (28) 3 - [(4—モルホリン一 4ーィルーフエニルァミノ） 一メチレン] ― . 1， 3—ジヒ ドロインドール一 2 _オン
(29) 5— [[4— [(2, 3—ジメチルー 2H—インダゾール一 6—ィル） メ チルァミノ] ピリ ミジン一 2—ィル] ァミノ] 一 2—メチルベンゼンスルホン アミ ド
(30) (3Z) 一 3— [6— （2—モルホリン一 4ーィルエトキシ） キノリン一 2 (1H) —イリデン] —1， 3—ジヒ ドロ一 2H f ンドール一 2—オン および
(31) 2— ((2— ((4— (4— （4— ( t e r tーブチル） ァニリノ） フ エノキシ） 一 6—メ トキシ一 7—キノリル） ォキシ） ェチル） ァミノ） 一 1一 ェタノ一ノレ
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
本発明の方法において対象となる血管新生阻害物質は、例えば、抗 VEGFレセ プター抗体、抗 VEGF抗体、 FGFレセプターキナーゼ阻害物質、 PDGFレセプター キナーゼ阻害物質、 EGFレセプターキナーゼ阻害物質、抗 FGFレセプター抗体、 抗 PDGFレセプター抗体、 抗 EGFレセプター抗体、 抗 FGF抗体、 抗 PDGF抗体お よび抗 EGF抗体からなる群から選択される少なくとも一つであって'もよレ、。
2.本発明は、上記 1.に記載の方法において使用するためのキットであって、 以下の （1) 〜 (4) のキットを提供する。
(1) 抗 TGF- c 抗体、 抗 HB-EGF抗体、 抗 EGF抗体、 抗 Epiregulin抗体、 抗
EGF レセプター抗体、 抗リン酸化 EGF レセプター抗体および抗リン酸化抗体か らなる群から選択される少なくとも一つを含む、 キット。
(2) 抗 EGFレセプター抗体および または抗リン酸化 EGFレセプター抗体 を含む、 キット。 (3) TGF-α遺伝子、 HB- EGF遺伝子、 EGF遺伝子、 Epiregulin遺伝子および EGF レセプター遺伝子からなる群から選択される少なくとも つの遺伝子の転 写産物である RNAの少なくとも一部に相補的な配列を含むポリヌクレオチドを 含む、 キット。
(4) EGF レセプター遺伝子の転写産物である RNAの少なくとも一部に相捕 的な配列を含むポリヌクレオチドを含む、 キット。
3. VEGFレセプターキナーゼ阻害物質と'
Figure imgf000013_0001
合わせてなる医薬組成物。
本発明の医薬組成物において、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質は、上記 1 - の項で例示したものを使用すること できる。 また、 EGF 阻害活性を有する物 質は、 例えば、 EGF レセプターキナーゼ阻害物質、 抗 EGFレセプター抗体およ び抗 EGF抗体からなる群から選択される少なくとも一つを挙げることができる。 また、 EGFレセプターキナーゼ阻害物質の具体例を以下に示す。
(1) 4 - (3—クロ口一 4—フルオロフェニルァミノ） 一 7—メ トキシー 6 — (3— (4—モルホリノ） プロポキシ一キナゾリン）、
(2) 4- (3—ェチニルフエニルァミノ） 一6， 7—ビス （2—メ トキシェ トキシ） —^ナゾリン、
(3) N— [3—クロロー 4ー[ (3—フルォロベンジル） ォキシ]フエニル]一 6 一 [5— [[[2— (メチルスルホニル）ェチル]ァミノ]メチル]フラン一 2—ィル] キナゾリン一 4ーァミン、
(4) N— [4— [N— (3—クロ口一 4—フノレオロフェニル） ァミノ]— 7— [3— (4—モルホリニル） プロポキシ]キナゾリン— 6—ィル]アクリルアミ ド、
(5) (2E) — N— [4— [ (3—クロ口一 4一フルオロフヱニル） ァミノ]— 3 —シァノ一 7—エトキシ一 6—キノリニル]— 4— (ジメチルァミノ） 一 2—ブ テンアミ ド、
(6) [6 - [4— [(4—ェチルピぺヲジン _ 1—ィル） メチル] フエニル] 一 7 H—ピロ口 [2， 3-d] ピリ ミジン一 4—ィル] ― ((R) — 1一フエニル ェチル） ァミン、 および ■
( 7 ) (E) -N- { 4— [ 3—クロロー 4 一 （ 2—ピリジニノレメ トキシ） ァニリ ノ]一 3—シァノ _ 7—エトキシ一 6—キノリニル} —4— (ジメチルァミノ） 一 2—ブテンアミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容され 塩、 またはそれらの溶媒和物。
EGF レセプターキナーゼ阻害物質は、 4— ( 3—ェチユルフェニルァミノ） —6， 7—ビス （2—メ トキシェトキシ） 一キナゾリン、 もしくはその薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物であることが好ましい。
抗 EGFレセプター抗体としては、 セツキシマブ、 panitumumab, matuzumab、 nimotuzuraab, I MC-11F8および MDX-447 からなる群から選択される少なくとも 一つの抗体を例示することができる。
4 . (a) VEGF レセプターキナーゼ阻害物質と EGF阻害活性を有する物質とを 併用することを記載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群か ら選択される少なくとも 1つと、
(b) VEGFレセプターキナーゼ阻害物質を含む医薬組成物と、 .
を含有する^ット。
本発明のキッ卜において、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質および EGF阻害 活性を有する物質は、 上記 1 . および 3 . の項で例示したものを使用すること ができる。
5 . VEGFレセプターキナーゼ阻害物質を含んでなる製剤と、 EGF阻害活性を有 する物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。
本発明のキットにおいて、前記 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質および EGF 阻害活性を有する物質は、 上記 1 . および 3 . の項で例示したものを使用する ことができる。
6 . EGF阻害活性を有する物質と併用投与するための、 VEGFレセプターキナー ゼ阻害物質を含む医薬組成物。
本発明の医薬組成物において、前記 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質および EGF 阻害活性を有する物質は、 上記 および 3 . の項で例示したものを使用 することができる。
7 . 本発 は、 EGF 阻害活性を有する物質と組み合わせてなる医薬組成物の製 造のための VEGFレセプターキナーゼ阻害物質の使用を提供する。本発明の使用 において、前記 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質および EGF阻害活性を有する 物質、 上記 1 . および 3 . の項で例示したものを使用することができる。
8 . また、 本発明は、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質と EGF阻害活性を有す る物質とを併用投与 （例えば同時または別々に患者に投与） することを特徴と する癌の治療方法を提供する。 本発明の癌の治療方法において、 VEGFレセプタ 一キナーゼ阻害物質および EGF阻害活性を有する物質は、 上記 1 . および 3 . の項で例示したものを使用す.ることができる。 本発明により、血管新生阻害物質の抗腫瘍効果を予測する方法が提供される。 より詳細には、 血管新生阻害物質の抗腫瘍効果は、 腫瘍細胞の増殖および/ または生存に対する EGF依存性を評価し、増殖および Zまたは生存に対する EGF 依存性を指標とすることにより予測することが可能となった。
本発明に係る方法は、 患者に血管新生阻害物質を投与することなく、 抗腫瘍 効果を予測することが可能となるため、 より抗腫瘍効果を期待できる患者を選 択して治療することができ、 患者の Q0Lに貢献することが可能となつた。
また、 本発明により、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質と EGF阻害物質とを 組み合わせてなる医薬組成物および/またはキットならびに癌の治療方法が提 供され、 これらの医薬組成物および/またはキットは、 癌の治療に用いること が可能となった。 図面の簡単な説明
図 1は、 ヒ ト癌細胞株皮下移植モデルにおける 4 _ ( 3—クロ口— 4— (シ クロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キ ノリンカルボキサミ ドの抗腫瘍効果と腫瘍組織中における EGFレセプターおよ び当該 EGFレセプターのリン酸化の程度との関連を示したものである。
図 2は^ヒ ト非小細胞肺癌細胞株 （A549)皮下移植モデルにおける VEGFレセ プターキナーゼ阻害物質と EGF阻害物質との併用効果を示す。 図 2において、 化合物 Aは、 4— ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドを、 化合物 B は、 エル口チニブを示す。
図 3は、 ヒ ト非小細胞肺癌細胞株 （A549)皮下移植モデルにおける VEGFレセ プターキナーゼ阻害物質と EGF阻害物質との併用効果を示す。 図 3において、 化合物 Aは、 4— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドを、 化合物 B は、 エル口チニブを示す。 '
図 4は、 ヒ ト非小細胞肺癌細胞株 （A549) 皮下移植モデルにおける VEGFレセ プターキナーゼ阻害物質と EGF阻害物質との併用効果を示す。 図 4において、 化合物 Aは、' 4— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドを、 化合物 B は、 エル口チニブを示す。
図 5は、 ヒ ト非小細胞肺癌細胞株 （PC-9)反下移植モデルにおける VEGFレセ プターキナーゼ阻害物質と EGF阻害物質との併用効果を示す。 図 5において、 化合物 Aは、 4— ( 3—クロ口— 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドを、 化合物 B は、 エル口チニブを示す。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の実施の形態について説明する。 以下の実施の形態は、 本発明 を説明するための例示であり、 本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨で はない。 本発明は、 ぞの要旨を逸脱しない限り、 さまざまな形態で実施をする ことができる。
なお、 本明細書において引用した文献、 および公開公報、 特許公報その他の 特許文献は、 ·参照として本明細書に組み込むものとする。
また、 本明細書は、 本願優先権主張の基礎となる特願 2005 - 224173号および 特願 2006-164700号明細書に記載の内容を包含する。 本発明は、 血管新生阻害物質の抗腫瘍効果を予測する方法であって、 腫瘍細 胞の増殖おょぴ Zまたは生存に対する EGF依存性を評価する工程と、 増殖およ び または生存に対する EGF依存性を指標として、 癌患者が血管新生阻害物質 に対して高感受性であるか否かを判断する工程とを含む、前記方法を提供する。 また、 本発明は、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質と EGF阻害物質と.を組み 合わせてなる新規な医薬組成物およびキットならびに癌の治療方法を提供する。 1 . 腫瘍細胞の増殖および Zまたは生存に対する EGF依存性を評価する工程 本工程において、腫瘍細胞は、癌患者より取り出された腫瘍細胞が好ましい。 そして、 癌患者より取り出された腫瘍細胞は、 例えば、 癌患者より外科的処置 (例えば、 バイオプシーなど） にて摘出することにより得ることができる。 なお、 ¾患者から採取される腫瘍の大きさは、 腫瘍細胞の増殖おょぴノまた は生存に対する EGF依存性を,測定できる大きさであればよい。 例えば、 固形癌 の場合は、 バイオプシーにより採取したときの大きざ （例えば、 2 〜3 難) で よく、メスにより組織片を切除したときの大きさ （例えば、米粒大）でもよく、 限定されるものではない。
腫瘍の種類は、 特に限定されず、 例えば、 脳腫瘍、 頸癌、 食道癌、 舌癌、 肺 癌、 乳癌、 膝癌、 胃癌、 小腸または十二指腸の癌、 大腸癌 （結腸癌、 直腸癌） 、 膀胱癌、 腎癌、 肝癌、 前立腺癌、 子宮癌、 卵巣癌、 甲状腺癌、 胆嚢癌、 咽頭癌、 肉腫 （例えば、 骨肉腫、 軟骨肉腫、 力ポジ肉腫、 筋肉腫、 血管肉腫、 線維肉腫 など） 、 白血病 （例えば、 慢性骨髄性白血病 （CML)、急性骨髄性白血病 （AML)、 慢性リンパ球性白血病 （CLL) および急性リンパ性白血病 （ALL)、 リンパ腫、 悪 性リンパ腫、 多発性骨髄腫 （醒） など） およびメラノーマなどを挙げることが できる。
腫瘍細胞の増殖およびノまたは生存に対する EGF依存性とは、 EGF等による 増殖および/または生存に関するシグナルを枯渴することによって引き起こさ れる腫瘍細胞のアポトーシス誘導能を意味する。 すなわち、 EGF 依存性とは、 EGF が存在しなければ生存できないことをいう。 正常の上皮系細胞の生存は、 接着による生存シグナルに大きく依存しており、 当該細胞は、 そのシグナル枯 渴を感知してアポトーシス誘導を引き起こす機序を有している。 一方、 不死化 細胞や腫瘍細胞など接着への依存性を消失している細胞の一部では、 接着シグ ナルの代わりに EGFなどの増殖因子のシグナル枯渴を感知して、 正常細胞と同 様の機序でアポトーシス誘導を引き起こすことが知られている . Biol. Chem. Vol. 279， No. 40， pp. 41280-41285, 2004) 。 リガンド依存的に EGFレ,セプタ 一が活性化されているある種の細胞株では、 EGFシグナル枯渴を模倣する操作、 例えば、 リガンドの除去や EGFシグナル阻害物質処理などを施すことによるァ ポトーシス誘導が報告されている (Oncogene. 2003 May 8 ; 22 (18) : 2812-22) 。 つまり、 アポトーシス誘導の機序は、 正常細胞も腫瘍細胞も同じであるが、 ァ ポトーシス誘導の原因が、 正常細胞では接着シグナルの枯渴であるのに対し、 腫瘍細胞では EGFの枯渴である点で両者は相違する。
EGF シグナルは、 EGF シグナルを刺激する生体物質、 例えば、 EGF、 Heparin- Binding EGF like Growth Factor (以下、 「HB - EGF」 と称する場合が ある） 、 Transforming Growth Factor— α (以下、 「TGF— α」 と称する場合があ ¾ )、 Epiregulin ( β -cellulin^ Amphiregulin (Nature Reviews Molecular Ce丄丄 Biology 2, pp. 127-137, 2001) ) などにより活性化される。 そして、 EGF依存 性の高い腫瘍細胞を有する生体においては、 EGF、 HB_EGF、 TGF- c、 Epiregulin などの発現量が増加していると考えられる。 従って、 腫瘍細胞の増殖および Z または生存に対する EGF依存性は、 EGF、 HB- EGF、 TGF- α、 Epiregulinなどの 発現量を指標として評価することができる。 EGF、 HB-EGF、 TGF- α および Epiregulinの発現量は、 腫瘍細胞における発現量ばかりでなく、 生体液 （例え ば、 血液、 髄液、 浸潤液、 尿、 唾液、 リンパ液、 体腔液など） 中における発現 量もまた指標とすることができる。 すなわち、 腫瘍細胞または生体液における これらの発現量の程度は、 それぞれの腫瘍細胞が増殖および/または生存する 際の EGF依存性を評価するための指標となる。
EGF、 HB- EGF、 TGF- および Epiregulinの発現量は、 EGF、 HB- EGF、 TGF- α および Epiregulinのタンパク質および または mRNAを測定することにより解 析することができる。
また、 腫瘍細胞の増殖 よび または生存に対する EGF依存性は、 例えば、 腫瘍細胞に発現する EGFレセプター (Proc Am Assoc Cancer Res 2002 ;43 : A3901. ) の発現量を指標として評価することができる。 EGFレセプターの発現量は、 EGF レセプターのタンパク質および または mRNA を測定することにより解析する ことができる。 ,
タンパク質の測定方法は、 公知の方法で行うことができ、 例えば、 免疫化学 的方法（例えば、 ELISA、 EIA、 RIA、免疫組織化学的方法、 ウェスタンブロット、 フローサイ トメ トリーなど） 、 質量分析による方法などがあげられ、 好ましく は免疫化学的方法があげられ.、 特に好ましくは ELISAがあげられる。'これらの 方法は、 常法に従い行うことができる。
一方、 mRNA の測定方法は、 公知の方法で行うことができ、 例えば、 in situ ハイブリダイ'ゼーシヨン、ノ ザンブロット解析、 DNAマイクロアレイ、 RT- PCR、 定量的 RT- PCRなどの方法があげられ、好ましくは定量的 RT-PCRがあげられる。 これらの方法は、 常法に従レ、.行うことができる。
さらに、 腫瘍細胞における EGFレセプターの発現量および/またはリン酸化 程度は、 それぞれの腫瘍細胞が増殖および または生存する際の EGF依存性 を示す。 従って、 腫瘍細胞の増殖および または生存に対する EGF依存性は、 例えば、 腫瘍細胞に発現する £GFレセプターのリン酸化の程度を指標として評 価することができる。
EGF レセプターのリン酸化の測定方法は、 公知の方法で行うことができ、 例 えば、 免疫化学的方法 （例えば、 免疫組織化学的方法、 ウェスタンプロットな ど）、質量分析による方法などがあげられ、好ましくは免疫化学的方法であり、 特に好ましくはウェスタンブロットである。 これらの方法は、 常法に従い行う ことができる。
以下、 腫瘍細胞に発現する EGFレセプターのリン酸化の程度の測定方法の一 例について記载する。
腫瘍細胞に発現する EGF レセプターのリン酸化の程度は、 免疫沈降法および ウェスタンブロットにより測定することができる。
免疫沈降法およびウェスタンプロッ トは、 常法に従い行うことができる （細 胞工学別冊 目で見る 験ノートシリーズ バイオ実験イラストレイテッド 5卷 タンパクなんてこわくない 第 1章 SDS- PAGE pl3- p62、第 4章 ゥェ スタンプロッテイング pl05- pl26、 第 7章 免疫沈降 pl71_P182、 秀潤社、 1997) 0
初めに、 癌患者より取り出された腫瘍細胞の細胞溶解液を作成する。 腫瘍細 胞の細胞溶解液は、 常法に従い調製することができる。 腫瘍細胞の細胞溶解液 は、 腫瘍細胞に対し、 例えば、 各種プロテアーゼ阻害剤 （Leupeptin, P- APMSF, EDTA, o-NaV04) および 10%グリセローノレ含有の細胞溶解液などを加えることに より得ることができる。 '
次に、 腫瘍細胞の細胞 解液について、 免疫沈降を行うことができる。
その一例として、 まず、 腫瘍細胞の細胞溶解液に、 例えば、 抗 EGFレセプタ 一抗体、 抗リン酸化抗体などを接触させ、 一定時間インキュベートする。 その 後、 腫瘍細胞の細胞溶解液に、 例えば、 プロテイン Aを吸着させたァガロース ビーズ、 プロテイン Aを吸着させたセファロースビーズなどを添加し、 さらに 一定時間インキュベートする。 次に、 抗体が結合する担体を添加された腫瘍細 胞の細胞溶解液は、 常法に従い遠心操作などにより、 抗体が結合する担体を分 離する。 反応の諸条件 （例えば、 反応溶液、 抗体濃度、 反応時間、 反応温度、 洗浄操作など） は、 測定するタンパク質および使用する抗体に応じて適宜選択 することができる。
続いて、 免疫沈降により得られた試料について、 ウェスタンプロットを行う ことができる。
その一例として、 まず、 免疫沈降により得られた試料に、 例えば、 SDS サン プルバッファ一などを添加し、 免疫沈降の担体から試料を分離する。 'そして、 当該試料を常法に従い電気泳動を行う。 電気泳動は、 例えば、 ドデシル硫酸ナ トリゥムポリアクリルアミ ドゲル電気泳動 （SDS- PAGE) 、 非還元 SDS - PAGE、 native- PAGE、 等電点電気泳動、 2 次元電気泳動などがあげられ、 好ましくは SDS- PAGEである。 電気泳動後、 試料を常法に従いメンブレンに転写する。 メン ブレンは、 例えば、 ニトロセノレロースメンブレン、 ナイロンメンブレン、. PVDF メンブレンなどがあげられ、 好ましくは二トロセルロースメンブレンである。 次に、メンブレンは、例えば、 BSA、Triton- X100、 tween20、スキムミルク （skim milk) 、 カゼインなどを含む溶液により前処理する。 前処理の方法は、 特に限 定されず、 測定するタンパク質および使用する抗体に応じて適宜選択すること ができる。
次に、 前処理したメンブレンに、 例えば、 抗 EGF レセプター抗体、 抗リン酸 化 EGFレセプター抗体、 抗リン酸化抗体など （以下、 「一次抗体」 と称する場 合がある） を接触させる。 免疫沈降において抗 EGFレセプター抗体を用いた場 合には、 一次抗体としては、 例えば、 抗リン酸化 EGFレセプター抗体、 抗リン 酸化抗体、 抗リン酸化チロシン抗体などがあげられ、 好ましくは抗リン酸化チ 口シン抗体があげられる。 また、 免疫沈降において抗リン酸化抗体を用いた場 合には、 一次抗体としては、 例えば、 抗リン酸化 EGF レセプター抗体、 抗 EGF レセプター^体などがあげられ、 好ましくは抗リン酸化 EGFレセプター抗体が あげられる。 一次抗体は、 市販のものを使用してもよく、 作製してもよい。 ま た、 一次抗体は、 標識物質により標識されていてもよく、 標識されていなくて もよレ、。 一次抗体が標識されていない場合には、 当該一次抗体を認識する抗体 (以下、 「二次抗体」 と称する場合がある） を接触させることができる。 二次 抗体は、標識物質により標識されていることが好ましい ώ標識物質は、例えば、 ァノレカリフォスファターゼ、ぺノレオキシダーゼ、 グ コースォキシダーゼ、 β - ガラクトシダーゼなどの酵素、 FITC (Fluorescein isothiocianate)、 Alexa488、 PE、 Rhodamin、 Texas Red、 Cy<3、 Cy5、 Allophycocyanin、 Phar ed、 DsRed、 Amし yan、 ZsGreen、 ZsYellow, AsRed、 HcRed などの蛍光物質およびピオチンなどがあげ られる。 標識物質がピオチンである場合には、 さらに、 アビジン、 ストレプト アビジンなどを接触させることができる。 当該アビジン、 ストレプトアビジン などは、標識物質により標識されていることが好ましい。標識物質は、例えば、 アルカリフォスファターゼ、ペルォキシダーゼ、 グルコースォキシダーゼ、 β - ガラクトシダーゼなどの酵素、 FITC、 Alexa488、 PE、 Rhodamin, Texas Red、 Cy3、 Cy5、 Allophycocyanin、 PharRed、 DsRed、 .AmCyan、 ZsGreen、 ZsYe丄 low、 AsRed、 . HcRed などの蛍光物質があげられる。 反応の諸条件 （例えば、 反応溶液、 抗体 濃度、 反応時間、 反応温度、.洗浄操作など） は、 測定す'るタンパク質および使 '用する抗体に応じて適宜選択することができる。
標識物質が酵素である場合には、 基質およびノまたは発色試薬をメンブレン に接触させて発色させ、 当該発色を観察することにより、 EGF レセプターのリ ン酸化を測定することができる。
酵素がペルォキシダーゼの場合には、 例えば、 基質として H202などを、 発色 試薬としてジァミノべンジジン （diaminobenzidine ; DAB) などをメンブレンに 接触させることができる。また、酵素がペルォキシダーゼの場合には、例えば、 基質として 02などを、 発色試薬としてルミノールなどをメンブレンに接触さ せることにより化学発光反応を行うこともできる。
酵素がアルカリ フォスファターゼの場合には、 例えば、 基質と して 5-brorao-4-chloro-3-indolyl phosphateなどを、 発色試薬として二卜ロブノレー テトラゾリゥム （nitrobluetetrazorium) などをメンブレンに接触させること ができる。 また、 酵素がアルカリフォスファターゼの場合には、 例えば、 発色 基 質 と し て CSPD (disodium 3- (4-methoxyspiro {1, 2 - dioxet騰- 3, 2， -（5， - chloro) tricyclo [3. 3. 1. I3' 7] decan} - 4- yl) phenyl phosphate)などをメンブレンに接触させることにより化学発光反応を 行うこともできる。
検出には、 X線フィルムを用いることができ、 CCDカメラにより'発光を検出す るイメージアナライザーなどを用いることもできる。
また、 標識物質が蛍光物質の場合には、 励起光をメンプレンに照射して発光 させ、 当該蛍光を観察することにより、 EGF レセプターのリン酸ィヒを測定する ことができる。
このようにして、 腫瘍細胞に発現する EGFレセプターのリン酸化を測定する ことができる。
また、 腫瘍細胞に発現する EGFレセプターのリン酸化を測定する方法の別の —例を以下に記載する。
腫瘍細胞の EGF レセプターのリン酸化は、 抗リン酸化抗体を用いて免疫組織 化学的方法により測定することができる。
免疫組織化学的方法は、 常法に従い行うことができる (細胞工学別冊 目で 見る実験ノートシリーズ， バイオ実験イラストレイテッド 5巻 タンパクな んてこわくない 第 5章 免疫染色 pl27-pl63、 秀潤社、 1997) 。
初めに、 癌患者より取り出された腫瘍の組織切片を作成する。 組織切片は、 例えば、 凍結切片、 パラフィン切片などがあげられる。
癌患者より取り出された腫瘍は、 例えば、 未処理でもよく、 固定化処理を行 つてもよい。 また、 当該腫瘍は、.例えば、 OCT コンパウンドなどにより包埋す ることができる。
.. 固定化処理は、 ホルムアルデ t ド、 好ましくは 4% PFA/PBS (-)で固定化処理 することができ、その後、 20%、ンョ糖/リン酸緩衝液等で置換することができる。 これらの諸条件は、 測定するタンパク質および使用する抗体等に応じて適宜 選択することができる。
組織切片は、 スライドガラスに保持し、 染色が可能な状態に前処理すること ができる。 前処理の方法は、 特に限定されず、 測定するタンパク質および使用 する抗体に応じて適宜選択す,ればよい。例えば、キシレン、ホルムアルデヒ ド、 アセトン、 メタノールなどを含む溶液により組織切片を前処理することができ る。また、組織切片は、例えば、 BSA、 Triton- X100、 tween20 スキムミルク （skim milk) 、 カゼインなどを含む溶液により前処理することも可能である。
次に、 前処理した組織切片に抗リン酸化 EGFレセプター抗体 （以下、 「一次 抗体」 と称する場合がある） を接触させる。 一次抗体は、 市販のものを使用し てもよく、 作成してもよい。 また、 一次抗体は、 標識物質により標識されてい てもよく、標識されていなくてもよい。一次抗体が標識されていない場合には、 当該一次抗体を認識する抗体 （以下、 「二次抗体」 と称する場合がある） を接 触させることができる。 二次抗体は、 標識物質により標識されていることが好 ましい。標識物質は、例えば、アル力リフォスファターゼ、ペルォキシダ一ゼ、 グルコースォキシダーゼ、 β -ガラクトシダ一ゼなどの酵素、 FITC (Fluorescein isothiocianate;、 Alexa488、 PE、.Rhodamin、 Texas Red、し y3、 Cy5、 Allophycocyanin^ PharRed、 . DsRed、 AmCyan, ZsGreen, ZsYellow, AsRed、 HcRed などの蛍光物質 およびピオチンなどがあげられる。 標識物質がピオチンである場合には、 さら に、 アビジン、 ストレプトアビジンなどを接触させることができる。 当該アビ ジン、 ストレプトアビジンなどは、 標識物質により標識されていることが好ま しい。 標識物質は、 例えば、 アルカリフォスファターゼ、 ペルォキシダーゼ、 グルコースォキシダーゼ、 j3 _ガラク トシダーゼなどの酵素、 FITC、 Alexa488、 PE、 Rhodamin、 Texas Red、 Cy3、 Cy5、 Allophycocyanin PharRed、 DsRed、 AmCyan、 ZsGreen、 ZsYellow, AsRed、 HcRed などの蛍光物質があげられる。 反応の諸条 件 （例えば、'反応溶液、 抗体濃度、 反応時間、 反応温度、 洗浄操作など） は、 測定するタンパク質および使用する抗体等に応じて適宜選択することができる。 標識物質が酵素である場合には、 基質および/または発色試薬を組織切片に 接触させて発色させ、当該発色を観察することにより、腫瘍細胞に発現する EGF レセプターのリン酸ィ匕を測定することができる。
酵素がペルォキシダーゼの場合は、 例えば、 基質として ¾02などを、 発色試 薬としてジァミノべンジジン （diaminobenzidine ; DAB) などを組織切片に接触 させることができる。
酵素がアルカリフォスファターゼの場合には、 例えば、 基質と して 5- bromo- 4- chloro- 3_indolyl phosphateなどを、 発色試薬として二ト口ブルー テトラゾリゥム （nitrobluetetrazorium) などを組織切片に接触させることが できる。 また、 酵素がアルカリフォスファターゼの場合には、 例えば、 発色基 質 と し て CSPD (disodium 3- (4-methoxyspiro {1, 2— dioxetane— 3， 2'— (5'— chloro) tricyclo [3. 3. 1. I3· 7] decan} — 4— yl) phenyl phosphate)などを組織切片に接触させることにより化学発光反応を行 うこともできる。
また、 標識物質が蛍光物質の場合には、 励起光を組織切片に照射して発光さ せ、 当該蛍光を観察することにより、 EGF レセプターのリン酸ィ匕を測定するこ とができる。
このようにして、 腫瘍細胞の EGFレセプターのリン酸化を測定することがで さる。
また、 前記処理をした組織切片は、 へマトキシリンまたはメチルグリーンに て核染色を行うことができる。
さらに、前記処理をした組織切片は、水溶性封入剤で封入することができる。 さらに、腫瘍細胞の増殖および または生存に対する EGF依存性は、例えば、 EGF によって誘導される腫瘍細胞の増殖および または生存を指標として評価 することができる。 EGF によって誘導される腫瘍細胞の増殖および/または生 存の測定方法は、例えば、細胞増殖アツセィ、生存アツセィなどがあげられる。 細胞増殖アツセィは、 例えば、 トリチウムチミジン取り込み法、 MTT 法、 XTT 法 （cell counting kit- 8 (同仁化学株式会社） ） アラマ一ブルー法、 二ユート ラルレッド法、 BrdU法、 Ki67染色法、 PCNA染色法などがあげられ、 好ましく は PCNA染色法があげられる。生存ァッセィは、例えば、 TUNNEL染色法、 Caspase - 3 切断検出法、 PARP切断検出法などがあげられ、 好ましくは Caspase-3切断検出 法があげられる。 これらの方法は、 常法に従い行うことができる。
2 . 癌患者 血管新生阻害物質に対して高感受性であるか否かを判断する工程 この工程では、 腫瘍細胞の増殖および Zまたは生存に対する EGF依存性を指 標として、 血管新生阻害物質,に対して高感受性であるか否かを判断する。 腫瘍 細胞の増殖および または生存に対する EGF依存性は、腫瘍細胞に発現する EGF レセプタータンパク質およびノまたは mRNA、腫瘍細胞に発現する EGFレセプタ 一のリン酸化、 EGF によって誘導される腫瘍細胞の増殖および/または生存な どの測定結果を指標とすることができる。 腫瘍細胞の増殖および または生存 に対する EGF依存性が高い場合に、 癌患者が血管新生阻害物質に対して高感受 性であると判断することができる。
腫瘍細胞の増殖およびノまたは生存に対する EGF依存性が高い場合としては、 例えば、 腫瘍細胞に EGF レセプターが相当量発現している場合 （例えば、 EGF レセプターの発現が陽性であるなど） 、 EGF レセプターがリン酸化されている 場合、 EGF、 HB- EGF、 TGF- c および Epiregulinなどが高発現している場合など を挙げることができる。 EGF、 HB- EGF、 TGF- αおよび Epiregulinなどが高発現 している場合とは、 例えば、 測定対象となる腫瘍細胞における EGF、 HB-EGF、 TGF、ひ および Epiregulinなどの発現量が、 通常の細胞 （非腫瘍細胞） または 平均的な腫瘍細胞における発現量と比較して 1. 5倍以上、 好ましくは 2倍以 上、 より好ましくは 3倍以上、 さらに好ましくは 4倍以上発現している場合を 挙げることができる。 また、 EGF、 HB- EGF、 TGF- αおよび Epiregulinなどが高 発現している場合どは、例えば、測定対象となる患者の生体液中における EGF、 HB - EGF、 TGF- α および Epiregulinなどの発現量が、 健常人または平均的な患 者の生体液中の発現量と比較して、 1. 5倍以上、 好ましくは 2倍以上、 より好 ましくは 3倍以上、 さちに好ましくは 4倍以上発現している場合を挙げること ができる。 ： ， 本発明の別の態様として、 腫瘍細胞の増殖および/または生存に対する EGF 依存性を指標として、 血管新生阻害物質に対して高感受性を示す患者を選択す る方法をあげることができる。 EGF依存性の評価結果から、 腫瘍細胞の増殖お よび または生存に対する EGF依存性が高いときは、 上記の通り、 当該細胞を 有する患者は、 血管新生阻害物質に対する高感受性を示すと判断できる。 した がって、 このような患者を、 血管新生阻害物質に対する高感受性を示す患者と して選択することができる。
-また、 本発明の別の態様として、 腫瘍細胞の増殖およびノまたは生存に対す, る EGF依存性を指標として、 血管新生阻害物質の投与対象となる患者を選択す る方 ¾をあげることができる。 腫瘍細胞の増殖および または生存に対する EGF依存性の高い患者は、 血管新生阻害物質の投与対象となる。
また、 本発明の別の態様として、 腫瘍細胞の増殖および または生存に対す る EGF依存性を指標として、 患者に対する血管新生阻害物質の治療効果を予測 する方法をあげることができる。 本発明の方法において、 EGF依存性の評価の 結果、 腫瘍細胞の増殖および Zまたは生存に対する EGF依存性が高い場合は、 血管新生阻害物質に対して高い感受性を示すと判断できるため、 当該細胞また は当該細胞を有する患者における血管新生阻害物質の治療効果は高いと予測す ることができる。
また、 本発明には、 患者の血管新生阻害物質に対する感受性の程度を予測す るために、 当該患者由来の腫瘍細胞の増殖および Zまたは生存に対する EGF依 存性を評価する方法が含まれる。 当該評価方法は、 上記 1 . に示すとおりであ る。
本工程 おいて、 血管新生阻害物質は、 前述のとおり'であるが、 好ましくは 4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） — 7—メ トキシー 6 ^キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である。
本発明に係る方法は、 血管新生阻害物質を患者に投与する前に、 当該患者に おける血管新生阻害物質の有効性の程度を予測 るのに用いることができる。 そして、 血管新生阻害物質の有する効果をより期待できる患者を選択して、 疾 患の治療を行うことができる。 したがって、 本発明は、 臨床上非常に有用であ る。
3 . 血管新生阻害物質
本発明において、 血管新生阻害物質は、 血管新生を阻害する活性を有するも のであれば、 '特には限定されない。
血管新生阻害物質は、 例えば、
VEGF阻害物質 （例えば、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質、 抗 VEGFレセプ ター抗体、 抗 VEGF抗体 (Cancer Research. , 55, 5296 - 5301, 1995) ) 、
FGF (繊維芽細胞増殖因子： fibroblast growth factor) 阻害物質 （例えば、 FGFレセプターキナーゼ阻害物質、抗 FGFレセプター抗体、抗 FGF抗体（Cancer Research. , 51, 6180-4, 1991) ) 、
PDGF (血小板由来増殖因子： platelet- derived growth factor)阻害物質 （例 えば、 PDGF レセプターキナーゼ阻害物質 ( J. Clinical Investigation. , 111, 1287-95) 、 抗 PDGFレセプター抗体、 抗 PDGF抗体） 、
EGF (上皮成長因子： epidermal growth factor) 阻害物質 （例えば、 EGF レ セプターキナーゼ阻害物質 （Cancer Research.， 51， 6180-4， 1991) 、 抗 EGF レセプター抗体、 抗 EGF抗体) 、
インテグリン阻害物質 （例えば、 α ν ]3 3インテグリン阻害物質、 a v j3 5イン テグリン阻害物質 （Clinical Cancer Research. , 6, 3056- 61， 2000) ) . 内因性阻害物質（例えば、 IL-12, Trombospondin-1, Endostatin, Angiostatin (International J. Cancer. , 78, 361-5， 1998) 、 COX- 2阻害物質（Annuals of N. Y. Acad. Science. , 84-6, 1999) )
マトリックスメタ口プロテイン阻害物質 (International J. Pancreatol. , 21 1—12， 1997) 、
その他阻害物質 （例えば、 farnesyltransf erase 阻害物質、 一酸化窒素阻害 物質、 アンジォテンシン変換酵素阻害物質、 HMG- CoA reductase 阻害物質、 Vascular Target阻害物 W、 メチォニ ァミノべプチダーゼ阻害剤 （Science. , 282, 1324 - 1327， 1998) ) 、
などがあげられ、 好ましくは VEGF阻害物質であり、 より好ましぐは VEGFレ セプターキナーゼ阻害物質、抗 VEGFレセプター抗体または抗 VEGF抗体であり、 特に好ましくは VEGFレセプターキナーゼ阻害物質である。
(A) 化合物の基の定義
本明細書において、 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 またはヨウ素原子を意味する。
「ハロゲン原子」 の好適な例としては、 フッ素原子、 塩素原子をあげること ができる。
本明細書において、 「。^ 6アルキル基」 とは、 炭素数が 1〜 6個の直鎖状ま たは分枝鎖状のアルキル基を意味し、 具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 1一プロピル基 （n—プロピル基）、 2—プロピル基 （ i—プロピル基）、 2 - メチル— 1一プロピル基（ i—ブチル基）、 2—メチル— 2—プロピル基 （ t - ブチル基）、 1―ブチノレ基 （ n—ブチル基）、 2―ブチル基 （ s ( s e c ) ーブ チル基)、 1一ペンチル基、 2—ペンチル基、 3—ペンチル基、 2—メチノレー 1 一ブチル基、 3—メチルー 1—ブテル基、 2—メチノレー 2—ブチル基、 3—メ チルー 2—ブチル基、 2， 2—ジメチルー 1一プロピル基、 1 ■キシル基、 2 ^キシル基、 3—へキシル基、 2—メチルー 1—ペンチル基、 3—メチル — 1一ペンチル基、 4—メチルー 1一ペンチル基、 2—メチル一 2—ペンチル 基、 3—メチル—2—ペンチル基、 4—メチル一 2—ペンチル基、 2—メチル 一 3—ペンチル基、 3—メチノレ _ 3—ペンチノレ基、 2， 3—ジメチルー 1ーブ チル基、 3， 3—ジメチルー 1 _ブチル基、 2， 2—ジメチル— 1 _ブチル基、
2—ェチノ'レー 1一ブチル基、 3， 3—ジメチル一 2—ブチル基、 2， 3—ジメ チルー 2—ブチル基などがあげられる。
「。^ 6アルキル基」 の好適な例としては、 メチル基、 ェチル基、 1一プロ ピル基、 2—プロピル基、 2—メチル— 1—プロピル基、 2—メチル—2—プ 口ピル基、 1—ブチル基、 2—ブチル基、 1一ペンチル基、 2—ペンチル基、 3 _ペンチル基、 2—メチル— 1—ズチル基、 .3—メチルー 1—ブチル基、 2 一メチル _ 2—ブチル基、 3—メチルー 2—ブチル基、 2， 2—ジメチルー 1 一プロピル基をあげることができ、 より好適な例としては、 メチル基、 ェチル 基、 1一プロピル基、 2—プロピル基、 2—メチル— 1—プロピル基、 2—メ チルー 2—プロピル基、 1一ブチル基、 2—ブチル基をあげることができ、 さ らに好適な例としては、 メチル基、 ェチル基、 1—プロピル基、 2—プロピル 基をあげることができ、 最も好適な例としては、 メチル基、 ェチル基をあげる こどができる。
本明細書において、 「。^ 6アルキレン基」 とは、 上記定義 「C 6アルキル 基」 からさらに任意の水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 具 体例としては、 メチレン基、 1 , 2—エチレン基、 1 ， 1一エチレン基、 1 ，
3—プロピレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基 などがあげられる。
本明細書において、 「C 2 _ 6アルケニル基」 とは、 二重結合を 1個有する、 炭 素数が 2〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、 具体例とし ては、 ェテニル基 （ビニル基)、 1—プロぺニル基、 2 _プロぺニル基 （ァリル 基）、 1—ブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 ペンテニル基、 へキ セニル基などがあげられる。
本明細書において、 「C 2_ 6アルキニル基」 とは、 三重結合を 1個有する、 炭 素数が 2〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味 、 具体例とし ては、 ェチュル基、 1一プロピエル基、 2—プロピニル基、 1.ーブチニル基、 2—ブチュル基、 3—ブチュル基、 ペンチニル基、 へキシニル基などがあげら れる。
本明細書において、 「じ3_8シクロアルキル基」 とは、 炭素数が 3〜8個の単 環または 環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、 具体例としては、 シクロプロ ピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロヘプ チル基、 シクロォクチル基、 ビシクロ [2· 1. 0]ペン^ル基、 ビシクロ [3. 1. 0]へキシル基、 ビシクロ [2. 1. 1]へキシル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプチル基、ビシクロ [ 2. 2. 1 ]へプチル基（ノルボルニル基）、ビシク口 [ 3 · 3. 0]ォクチル基、 ビジクロ [3. 2, 1]ォグチル基、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクチル基などがあげられる。
「じ3_8シクロアルキル基」 の好適な例としては、 シクロプロピル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチル基をあげることができ、 より好適な例としては、 シクロプロピル基があげられる。
本明細書において、 「。6 ^。ァリール基」 とは、 炭素数が 6〜10個の芳香 族性の炭化水素環式基を意味し、 具体例としては、 フエニル基、 .1一ナフチル 基、 2—ナフチル基、 インデニル基、 ァズレニ/レ基などがあげられる。
「。6^。ァリール基」 の好適な例としては、 フヱニル基をあげることができ る。
本明細書において、 「ヘテロ原子」 とは、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子 を意味する。
本明細書において、 「5〜10員へテロァリール基」 とは、環を構成する原子 の数が 5〜10個であり、 環を構成する原子中に 1〜 5個のへテロ原子を含有 する芳香族性の環式基を意味し、 具体例としては、 フリル基、 チェニル基、 ピ 口リル基、イミダゾリル基、 トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、 ビラゾリル基、 ォキサゾリル基、 ィソォキサゾリル基、 ィソチアゾリル基、 プ ラザニル基、 チアジアゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 ピリジル基、 ピラジュ ル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 トリアジニル基、 プリニル基、 プテ リジニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニ ル基、 シンノリニル基、 キナゾリニル基、 フタラジニル基、 ィミダゾピリジル 基、 ィミダゾチアゾリル基、 ィミダゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 インドリル基、 イソインドリ ル基、 ィンダゾリル基、 ピロ口ピリジル基、 チェノビリジル基、 フロピリジル 基、 ベンゾチアジアゾリル基、 ベンゾォキサジァゾリノレ基、 ピリ ド.ピリミジニ ル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェ二ル基、チエノフリル基などがあげられる。
「5〜1 0員へテロアリール基」 の好適な例としては、 フリル基、 チェニル 基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリ ル基、 イソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジ-ル基 をあげることができる。 ,
本明細書において、 「3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基」 とは、
( 1 ) 環を構成する原子の数が 3〜1 0個であり、
( 2 ) 環を構成する原子中に 1〜 2個のへテロ原子を含有し、
( 3 ) 環中に二重結合を:！〜 2個含んでいてもよく、 '
( 4 ) 環中にカルボニル基、 スルフィニル基またはスルホ二ル基を 1〜 3個含 んでいてもよい、
( 5 ) 単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、 環を構成する 原子中に窒素.原子を含有する場合、 窒素原子から結合手が出ていてもよい。 具体例としては、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピぺ リジニル基、ァゼパニル基、ァゾカニル基、 ピペラジニル基、 ジァゼパニル基、 ジァゾカニル基、 ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ]ヘプチル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1 , 1ージォキソチオモルホリニル基、ォキシラエル基、 ォキセタニル基、 テトラヒ ドロフリル基、 ジォキソラニル基、 テトラヒ ドロピ ラニル基、 ジォキサニル基、 テトラヒドロチェニル基、 テトラヒ ドロチォビラ ニル基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基などがあげられる。
「3〜1 0員非芳香族へテロ環式基」の好適な例としては、アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ァゼパニル基、 ピペラジ ニル基、 ジァゼパニル基、 モノレホリニル基、 チオモルホリニル基、 1， 1ージ ォキソチオモルホリニル基、 テトラヒ ドロフリル基、 テトラヒ ドロピラエル基 をあげることができる。
本明細書において、 「 アルコキシ基」 とは、 上記定義 「じ 6アルキル 基」 の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体的としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一プロポキシ基 （n—プロポキシ基）、 2—プロポキ シ基（ i一プロポキシ基）、 2—メチル— 1—プロポキシ基（ i—ブトキシ基）、 2—メチルー 2—プロポキシ基（ t一ブトキシ基）、 1—ブトキシ基（n—ブト キシ基）、 2 _ブトキシ基 （s—ブトキシ基）、 1 _ペンチルォキシ基、 2—ぺ ンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ基、 2—メチル _ 1一ブトキシ基、 3— メチノレ _ 1—ブトキシ基、 2—メチルー 2—ブトキシ基、 3—メチルー 2—ブ トキシ基、 2， 2—ジメチル— 1—プロポキシ基、 1 一へキシルォキシ基、 2 一へキシルォキシ基、 3—へキシルォキシ基、 2—メチルー 1—ペンチルォキ シ基、 .3—メチルー 1一ペンチルォキシ基、 4—メチル— 1—ペンチルォキシ 基、 2—メチル一 2—ペンチルォキシ基、 3—メチノレー 2—ペンチルォキシ基、 .4—メチルー 2—ペンチルォキシ基、 2—メチルー 3—ペンチルォキシ基、 3 —メチル— 3—ペンチルォキシ基、 2， 3—ジメチルー 1—ブトキシ基、 3， 3—ジメチル一 1一ブトキシ基、 2， .2—ジメチルー 1一ブトキシ基、 2—ェ チル ·_ 1—ブトキシ基、 3， . 3—ジメチル— 2—ブトキシ基、 2， 3 _ジメチ ル一 2—ブトキシ基などがあげられる。 ，
「じ丄^アルコキシ基」 の好適な例としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1
—プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 2—メチル— 1—プロポキシ基、 2—メ チルー 2—プロポキシ基、 1一ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 1—ペンチルォ キシ基、 2—ペンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ基、 2—メチルー 1ーブ トキシ基、 3—メチル— 1一ブトキシ基、 2—メチルー 2—ブドキシ基、 3— メチル一 2—ブトキシ基、 2， 2—ジメチル一 1—プロポキシ基をあげること ができ、 より好適な例としては、メ トキシ基、ェトキシ基ミ 1—プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 2—メチル— 1 口ポキシ基、 2—メチル一 2—プロボ キシ基、 1—ブトキシ基、 2—ブトキシ基をあげることができ、 さらに好適な 例としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1—プロポキシ基、 2 _プロポキシ基 をあげることができ、 最も好適な例としては、 メ トキシ基、 エトキシ基をあげ ることができる。
本明細書において、 「じ アルキルチオ基」 とは、 上記定義 f C ^ eアルキ ル基」 の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 1—プロピルチオ基 （n—プロピルチオ基）、 2 —プロピルチオ基（ i—プロピルチオ基）、 2—メチルー 1—プロピルチオ基（ i —ブチルチオ基）、 2—メチルー 2—プロピルチオ基 （ t —ブチルチオ基）、 1 一ブチルチオ基（ n—ブチルチオ基）、 2 -ブチルチオ基（ s—ブチルチオ基）、 1一ペンチルチオ基、 2—ペンチルチオ基、 3 _ペンチルチオ基、 2—メチノレ 一 1一ブチルチオ基、 3—メチル— 1―ブチルチオ基、 2—メチルー 2—ブチ： ルチオ基、 3—メチルー 2—ブチル オ基、 2.， 2ージメチル— 1一プロピル チォ基、 1—へキシルチオ基、 2 ■キシルチオ基、 3 キシル オ基、 2 一メチル— 1—ペンチルチオ基、 3—メチル一 1—ペンチルチオ基、 4—メチ ノレ一 1—ペンチノレチォ基、 2ーメチルー 2—ペンチルチオ基、 3—メチル一 2 一ペンチルチオ基、 4—メチルー 2—ペンチルチオ基、 2—メチノレ _ 3—ペン チルチオ基、 3 _メチル— 3—ペンチルチオ基、 2， 3—ジメチル— 1ーブチ ルチオ基、 3， 3—ジメチルー 1—ブチルチオ基、 2， 2—ジメチル— 1—ブ チルチオ基、 2—ェチル プチルチオ基、 3， 3—ジメチル— 2—ブチル チォ基、 2， 3 _ジメチルー 2—プチルチオ基などがあげられる。
「。^ 6アルキルチオ基」 の好適な例としては、 メチルチオ基、 ェチルチオ 基、 1—プロピルチオ基 （n—プロピルチオ基）、 2—プロピルチオ基 （ iープ 口ピルチオ基）、 2—メチルー 1—プロピルチオ基 （ i 一ブチルチオ基）、 2一 メチル— 2—プロピルチオ基 （ t 一プチルチオ基）、 1—プチルチオ基（n—ブ チルチオ基）、 プチルチオ基 （s—プチルチオ基） をあげることができる。 本明細書において、 「C 3— 8シクロアルコキシ基」 とは、 上記定義 「じ3 _ 8シ クロアルキル基」 の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体的 としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルォキシ基、 シク口へキシルォキシ基、シク口へプチルォキシ基、シクロォクチルォキシ基、 ビシクロ [ 2 . 1 . 0 ]ペンチルォキシ基、 ビシクロ [ 3 . 1 . 0 ]へキシルォキ シ基、 ビシクロ [2. 1. 1]へキシルォキシ基、 ビシクロ [4. 1. 0]へプチ ルォキシ基、ビシクロ [2· 2. 1]ヘプチルォキシ基（ノルボルニルォキシ基）、 ビシクロ [3. 3. 0]ォクチルォキシ基、 ビシクロ [3. 2. 1]ォクチルォキ シ基、 ビシクロ [2. 2. 2]ォクチルォキシ基などがあげられる。
「じ3_8シクロアルコキシ基」 の好適な例としては、 シクロプロポキシ基、 シクロブトキジ基、 シクロペンチルォキシ基をあげることができ、 より好適な 例としては、 シクロプロポキシ基をあげることができる。
本明細書において、 「モノ一 C — 6アルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 1 個の水素原子を、 上記定義 「。^ 6アルキル基」 で置換した基を意味し、 具体 例としては、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 1—プロピルアミノ基 （n— プロピルアミノ基）、 2—プロピルアミノ基 （ i—プロピルアミノ基）、 2—メ チル— 1—プロピルアミノ基（ i—ブチルァミノ基）、 2—メチル— 2—プロピ ノレアミノ基（ tーブチルァミノ基）、 1—ブチルァミノ基（n—ブチルァミノ基）、 2—ブチルァミノ基 （ s—ブチ ァミノ基）、 1一ペンチルァミノ基、 2—ペン チルァミノ基、 3—ペンチルァミノ基、 2—メチル— 1一ブチルアミ-ノ基、 3 —メチルー 1—ブチルァミノ基、 2—メチル一 2—ブチルァミノ基、 3—メチ ルー 2—ブチルァミノ基、 2， 2—ジメチル— 1—プロピルアミ.ノ基、 1—へ キシルァミノ基、 2 ^キシルァミノ基、 3—へキシルァミノ基、 2—メチル —1—ペンチルァミノ基、 3—メチルー 1一ペンチルァミノ基、 4—メチル一 1—ペンチルァミノ基、 2—メチル—2—ペンチルァミノ基、 3—メチル一2 —ペンチルァミノ基、 4ーメチルー 2—ペンチルァミノ基、 2—メチル一3— ペンチルァミノ基、 3—メチル _ 3—ペンチルァミノ基、 2， 3—ジメチル一 1—ブチルァミノ基、 3， 3—ジメチル— 1—ブチルアミノ基、 2， 2—ジメ チルー 1ーブチルァミノ基、 2—ェチル _ 1—ブチルァミノ基、 3， 3—ジメ チル— 2—ブチルァミノ基、 2， 3—ジメチル一 2—ブチルァミノ基などがあ げられる。
本明細書において、 「ジ—じ 6アルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 2個 の水素原子を、 それぞれ同一のまたは異なる、 上記定義 「0^ 6アルキル基」 で置換した基を意味し、 具体例としては、 N， N—ジメチルァミノ基、 N， N ージェチルァミノ基、 N， N—ジー n—プロピルアミノ基、 N， N—ジ一 i— プロピルアミノ基、 N， N—ジー n—ブチルァミノ基、 N， N—ジ一 iーブチ ルァミノ基、 N， N—ジー s—ブチルァミノ基、 N， N—ジ— t一ブチルアミ ノ基、 N—ェチルー N—メチルァミノ基、 N— n—プロピル— N—メチルアミ ノ基、 N— i—プロヒ。ルー N—メチルァミノ基、 N— n—ブチノレー N—メチノレ アミノ基、 N— i一ブチル一 N—メチルアミノ¾、 N—, s—ブチル一N—メチ ルァミノ基、 N_ t—ブチル一 N—メチルァミノ基などがあげられる。
本明細書において、 「C2— 7ァシル基」 とは、 上記定義の 「。^6アルキル基」 が結合したカルボニル基であることを意味し、 具体例としては、 例えば、 ァセ チル基、プロピオニル基、ィソプロピオニル基、プチリル基、ィソブチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基などがあげられる。
本明細書において、 「C2— 7アルコキシカルボニル基」 とは、 上記定義の 「C i_6アルコキシ基」 が結合したカルボニル基であることを意味し、 具体例とし ては、 例えば、 メ トキシカルボ二ル基、 エトキシカルボニル基、 1一プロピル オキシカルボニル基、 2—プロピルォキシカルボニル基、 2—メチル—2—プ 口ポキシカルボニル基などがあげられる。
本明細書において、「置換基を有していてもよい」とは、「置換可能な部位に、 任意に組み合わせて 1または複数個の置換基を有してもよい」 ことを意味し、 置換基の具体例としては、 例えば、 ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 ニト 口基、 シァノ基、 ホノレミノレ基、 カルボキシノレ基、 アミノ基、 シリノレ基、 メタン スルホニル基、 アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 c2_6アルキニル基、
C3_8シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 5〜 10員へテロアリール基、 3〜 10員非芳香族へテ口環式基、 C — 6アルコキシ基、 C！― 6アルキルチオ基、 C3— 8シクロアルコキシ基、 モノ一。 ^アルキルアミノ基、 ジー C -eアルキ ルァミノ基、 C 2 _ 7ァシル基または < 2 - 7アルコキシカルボニル基などをあげる ことができる （ただし、 C — 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 c2_6アルキ -ル基、 C3一 8シクロアルキル基、 C6一 10ァリール基、 5〜10員へテロァリ ール基、 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 C^eアルコキシ基、 アルキ ルチオ基、 C3_8シクロアルコキシ基、モノー C^eアルキルアミノ基、 ジー C 卜 6アルキルァミノ基、 C2— 7ァシル基おょぴ C2_7アルコキシカルボ二ル基は それぞれ独立して下記置換基群からなる群から選ばれる 1〜 3個の基を有して いてもよい）。
ぐ置換基群 >
ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 ニトロ基、 シァノ基、 6アルキル基、
。3_8シクロアルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C6— 10 ァリ一ル基、 5〜 1 0員へテロアリール基、 3〜 10員非芳香族へテ口環式基、 アルコキシ基および C — 6アルキルチオ基。 ' (B) VEGFレセプターキナーゼ阻害物質
(B- 1) —般式 （I)
本発明において、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質は、 例えば、
一般式 （I)
R4
A、X 丫％5 (I)
0
で表される化合物を挙げることができる。
(i) A
Aは、 式
Figure imgf000036_0001
で表される基を意味する。
式中、 R1は、 式一V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有していてもよ い C^eアルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表される基、 式— S02NR6—で表される基、 式— NR6 S02—で表される基、 式 _NR6 CO—で表される基または式一 NR6_で表される基を意味する（式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい。 アルキル基または置換基を有して いてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。） ；. V3は、 水素原子、 置換基を 有していてもよい C^eアルキル基、置換基を有していてもよい C2_6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していても よい C3 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有して いてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される基を意味 する。
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基、 カルボキ シル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式一 CONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 丄_6アルキル基、置換基 有していてもよい c2_6アルケニル基、置換基を有し ていてもよい C2 6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3_8シク,口アル キル基、置換基を有していてもよい Ce^。ァリール基、置換基を有していても よい 5〜10員へテロァリール碁または置換基を有していてもよい 3〜10員 非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l2は、 水素原子、 置換基を有していて もよい C^eアルキル基、置換基を有していてもよい C2 6アルケニル基、置換 基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8 シクロアルキノレ基、 置換基を有していてもよい C6-107リール基、置換基を有 していてもよい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい アル コキシ基または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味す る。） で表される基を意味する。
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。 R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^ 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2 6ァルキ ニル基、 置換基を有していてもよい 3_8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよいじ 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァ リール基、 .置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基または 置換基を有していてもよいモノー — 6アルキルアミノ基を意味する。 R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい C - 6アルキル基を意味 する。
Va l3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する。
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。 R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基または置換 基を有していてもよい C3_8シクロアノレ'キル基を意味する。
R14は、 式一 va l4— Va l5 (式中、 Va l4は、 単結合またはカルボ二ル基を 意味する； Va l5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよいじ アル キル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルキ ル基、置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6 ^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテ 口環式基、 アミノ基、 置換基を有していてもよいモノー C — 6アルキルアミノ 基、 置換基を有していてもよいジー C^ 6アルキルアミノ基、 ホルミル基、 力 ルポキシル基または置換基を.有していてもよい C 2 _ 7アルコキシカルボニル基 を意味する。） で表される基を意味する。
(ii) X
Xは、 酸素原子または硫黄原子を意味する。
(iii) Y
Yは、 式
Figure imgf000038_0001
で表される基を意味する。
式中、 R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい
Figure imgf000038_0002
アルキル基、 置換 基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6 アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7アル コキシカルボ二ル基を意味する。
R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 二 トロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有 していてもよい。3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい アル コキシ基、 置換基を有していてもよい C - 6アルキルチオ基、 ホノレミノレ基、 置 換基を有していてもよい C 2— 7ァシル基、置換基を有しでいてもよい C2_7アル コキシカルボニル基または式一 CONVdl Vd2 (式中、 Vdlおよび Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい Ci-eアルキル基 を意味する。） で表される基を意味する。
R9は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい アル キル基を意味する。
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素 子また は窒素原子を意味する。
(iv) R4
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有 していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい。3_8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7アルコキシ力 ルボニル基を韋味する。
(V) R5
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有 していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C 6^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味す る。 .
一般式 （I) で表される化合物は、 公知の方法で製造でき、 例えば、 国際公開 第 02 0.32872号パンフレツト （W002/32872)、国際公開第 2004/0 20434号パンフレット （W02004/020434)、 および国際公開第 20' 05 0 63713号パンフレツト （W02005/063713).のいずれかに記載された方法によ つて製造することができる。
(B-2) 一般式 (II)
本発明において、 VEGFレセプタ一キナーゼ阻害物質は、 好ましくは、 一般式 （Π)
Figure imgf000040_0001
で表される化合物を挙げることができる。 一般式 （II) は、 一般式 （I) で表さ れる化合物の好ましい例である。
(i) R1
R1は、 前記定義と同じ意味である。
R1の好適な例としては、 6アルキル基があげられる。 例えばく R1の定 義において V1が C^ 6アルキレン基、 V2が単結合、 V3が水素原子のときは、 尺 まじ ^ァルキル基となる。 ただし、 この場合、 R1は、 C^eアルキル基 を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 アルコ キシ基、アミノ基、モノー Ci-6アルキルアミノ基およびジ— C^ 6アルキルァ ミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい。
R1のより好適な例としては、 メチル基または式
Figure imgf000040_0002
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ； Ra lは水素原子または水酸基を意味す る ； Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1—ピロリジニル基、 1ーピペリジニ ル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。） のいずれかで表される基があげられる。
R1のさらに好適な例としては、 メチル基または 2—メ トキシェチル基があ げられる。 (ii) R2
R2は、 前記定義と同じ意味である。
R2の好適な例としては、 シァノ基または式一 CONVa l lVa 12 (式中、 V a 11および Va 12は、前記定義と同じ意味である。）で表される基があげられる。
R2のより好適な例としては、 シァノ基、 または式一CONHVa 16 (式中、
Va l6は、 水素原子、 C卜 6アルキル基、 。3_8シクロアルキル基、 C — 6アル コキシ基または C3_8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 val6は、ハロ ゲン原子、 シァノ基、 水酸基および C^eアルコキシ基から選ばれる置換基を 有していてもよレ、。） で表される基があげられる。
R2のさらに好適な例としては、 式一 CONHVa 17 (式中、 Val 7は、 水素 原子、 C^ 6アルキル基または C^sアルコキシ基を意味する。） で表される基 があげられる。 .
R2のもっとも好適な例としては、 式一CONHVa 18 (式中、 Va l8は、 水 素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。） で表される基があげられる。 . (iii) Y1
Y1は
Figure imgf000041_0001
(式中、 R7、 R8、 W1および W2は、 前記定義と同じ意味である。） で表され. る基を意味する。
Y1の好適な例としては、 式
Figure imgf000041_0002
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基が あげられる。
(iv) R3および R4
R3および R4は、 前記定義と同じ意味である。 R3および R4の好適な例として 、 水素原子があげられる。
(v) R5
R5は、 前記定義と同じ意味である。
R5の好適な例としては、 水素原子、 じト 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキ ル基または C6_10ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンス ルホニル基から選ばれる置換基を有していてもよい） があげられる。
R 5のより好適な例としては、 メチル基、 ェチル基または.シクロプロピル基 があげられる。
また、 一般式 （II) で表される化合物の好適な例としては、
N— （4一 （6—シァノー 7_ (2—メ トキシエトキシ） _4ーキソリル） ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ） -Ν,' ― (4—フノレオロフェニノレ） ゥレア、
Ν— (2—クロロー 4— ((6—シァノ一 7— ((1—メチル一4ーピペリジ ル） メ トキシ） _4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 Ν， 一シク プロピル ゥレア、
. Ν— （4一 （（6—シァノ一7— (((2 R) —3— （ジェチルァミノ） _ 2— ヒ ドロキシプロピル） ォキシ） 一 4—キノリル) ォキシ） フエニル） -N' - (4 _フルオロフェニノレ） ゥレア、
Ν— (4— ((6—シァノ， 7— (((2 R) —2—ヒ ドロキシ一 3— (1—ピ ロリジノ） プロピル） ォキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' - (4—フル才ロフエ二ノレ) ゥレア、
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 -
4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一7— （2—メ トキシエトキシ） 一6—キノリンカルポキサミ ド、
Ν 6—シクロプロピノレー 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド、 .
Ν6— （2—メ トキシェチル） 一4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6 - (2—フルォロ工チル） 一4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロ.ピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4— (3—クロ口一 4— ((； (シクロプロピノレアミノ） カル ボニル）ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノ'リンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—.メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—ェチル _ 4一 （3—クロ口一4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 - (3—フルオロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミンフエ ノキシ） 一 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— (2—ヒ ドロキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカノレポニル） アミノフエノ キシ） 一 7— ((2 S) 二 2， 3—ジヒ ドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシー 4— (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピ^/アミノカ ボニノレ） アミノフエノ キシ） 一 7— (2—エトキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (4 - ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフ ノキシ） — Ί 一 （2—'メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N— (2—フルォロ一 4— ((6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4—キノリ ノレ） ォキシ） フエニル） 一 N， 一シクロプロピノレゥレア、 N 6 - (2—ヒ ドロキシェチル） 一4— (3—クロ口 _4一 （（（シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6〜キノリ ンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (1一プロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (c i s— 2—フノレオローシクロプロピルアミノカ ルポニル）アミノブエノキシ）一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一4一 （3—クロ口一 4—' ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一7— (2—メ トキシエトキシ） 一6—キノリン カルボキサミ ド、
N6—メチル一4— (3—クロ口一.4— ( ((ェチノレアミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピ ァミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— (2 - (4—モルホリノ） エトキシ） _ 6—キノリンカルボキサ ミ ド、 '
4— (3—クロ口一 4一 （2—フルォロェチルァミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6 - ((2 R) テトラヒ ドロ一 2—フラニルメチル） 一4— (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—フノレオロー 4— (ェチルァミノカルボ二ノレ） アミノフエノキシ） —7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _7— ((2 R) —2—ヒ ドロキシ一 3— （1—ピロリジノ） プロ ポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—メチル一4— (3—クロ口一 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7_ ((2 R) —3 ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプ ロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—メチル一4一 （3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） カノレボニル） ァ ミノ） フ.エノキシ) 一 7— ((2R) 一 3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプ 口ポキシ） 一6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4— (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一7— ((2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 3— （1一ピロリジノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一4— (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ） カルボ-ル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 2—ヒ ドロキシー 3— （1一ピロリジノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4— (3—クロ口 _4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一7— ((1—メチル一4—ピペリジル） メ トキシ） 一 6— キノリンカルボキサミ ド、 . ·
N6—メチル一 4_ (3—クロ口一4— (((ヱチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一7— ((1—メチル一4—ピペリジル） メ トキシ） 一6— キノリンカルボキサミ ド、.
. N— (4— (6—シァノー 7— (2—メ トキシエト シ） 一4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N， ーシクロプロピルウレァ、
N— （4— (6—シァノ一 7— (3— (4—モルホリノ） プロポキシ） 一4 一キノリル） ォキシフエニル） 一 N， 一 （3— (メチルスルホニル） フエニル） ゥレア、
4一 （4— ((シクロプロピノレアミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一7 —メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、 '
.4一 （3—フルオロー 4— ((2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） アミ ノフエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N'6_ (2—エトキシェチル） 一4— (3—クロ口一4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、
4— (4— (3—ェチルウレイ ド） 一 3—フルォロ一フエノキシ） 一7—メ トキシキノリン一 6—カルボキシリ ック アシッ ド （2—シァノエチル） ァ ミ ド- および .
N— ( 4— （ 6— ( 2—シァノエチル） 力ルバモイル一 7—メ トキシ— 4— キノリノレ） ォキシ一 2—フノレオロフェニ Λ^) — Ν， 一シクロプロピノレゥレア を挙げることができる。
さらに、 一般式 （II) で表される化合物のより好適な例としては、
4— ( 3—クロロー 4— (、ンクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—メ トキシ一 4— ( 3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ）.カル ボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メ.トキシ一 .6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロ口一 4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
および
Ν 6—メ トキシ一 4— ( 3—クロ口一 4— ( ( (ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドを挙げる ことができる。
また、 一般式 (II) で表ざれる化合物のさらに好適な例としては、 4一 （3 —クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 —メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミド （式 （IV) 参照） を挙げることがで きる。 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質の最も好適な例の一つとしては、 4 -
( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドのメタンスルホン酸塩を挙げる ことができる。
Figure imgf000046_0001
一般式 （II) で表される化合物は、 公知の方法で製造でき、 例えば、 国際公 開第 02 32872号パンフレッ ト （W002/32872) および国際公開第 200 5/063713号パンフレツト （W02005/063713)のいずれかに記載された方 法によつて製造することができる。
(B-3) 一般式 （III)
本発明において、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質は、 好ましくは、 一般式 （III)
Figure imgf000047_0001
で表される化合物を挙げることができる。 一般式 （III) は、 一般式'（I) で表 される化合物の好ましい例である。
(i) R11
R 11は、 前記定義と同じ意味である。
R 11の好適な例としては、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へ テロ環式基または置換基を有していてもよいモノ— アルキルアミノ基が あげられる。
R 11のより好適な例としては、 以下の置換基群から選ばれる置換基を有して いてもよい式
Figure imgf000047_0002
で表される基から選ばれるいずれか 1の基があげられる。 [置換基群]
水酸基、 C 6アルキル基、 c3_8シクロアル ル基、 式
Figure imgf000048_0001
(式中、 RN1および RN2はそれぞれ独立して水素原子 たは置換基を有してい てもよい C i 6アルキル基を意味する。） で表される基
R 11のさらに好適な例としては、 式
Figure imgf000048_0002
で表される基から選ばれるいずれか 1の基があげられる c
(ii) R12
R12は、 前記定義と同じ意味である。
R 12の好適な例としては、 水素原子があげられる。
(iii) Va l3.
Va l3は、 前記定義と同じ章味である。
Va l3の好適な例としては、 酸素原子があげられる。
(iv) A11
A11は、 前記定義と同じ意味である。
A11の好適な例としては、 炭素原子があげられる。
(v) R4
R4は、 前記定義と同じ意味である。
• R4の好適な例としては、 水素原子があげられる。
(vi) R5 ·
R5は、 前記定義と同じ意味である。 R5の好適な例としては、 アルキル基または C3_8シクロアルキル基が あげられる。 - . "
R5のより好適な例としては、 メチル基があげられる。
(vii) R9
R9は、 前記定義と同じ意味である。
R9の好適な例としては、 水素原子があげられる。 '
また、 一般式 （III) で表される化合物の好適な例としては、
5— （2— (((4—ヒ ドロキシ一 .4—メチルビペリジン一 1—ィル） カルボ ニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H—インドール一 1—カルボ ン酸 メチルアミ ド、
N1—メチルー 5— ( 一 （（4一 t ドロキシピペリジノ） カルボニル） アミ ノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド、
N1—メチル一5— (2 - (((4— (ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1—ィル） カルボニル） ァミノ）. ピリジン— 4—ィルォキシ） 一 1H— 1—ィ ンドーノレカルボキサミ ド、 '
N1—メチル一5— (2— （（（4_ (ピペリジン一1—ィル） ピぺリジン一 1—ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一4—ィルォキシ） 一 1H— 1—ィ ンドールカルボキサミ ド
および
N4— (4— (1— (メチノレアミノ） カルボニル一 1H— 5 f ンドリル） ォキシ— 2—ピリジル） ― 4一モルホリンカルボキサミ ド
を挙げることができる。
一般式 （III) で表される化合物は、 公知の方法で製造でき、 例えば、 国際公 開第 2004/020434号パンフレツト （W02004/020434) に記載された方 法によって製造することができる。
(B-4) VEGFレセプターキナーゼ阻害物質の具体例
また、 本発明において、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質は、 例えば、 (1) N- (4—ブロモー 2—フルオロフェニル） —6—メ トキシー 7— [2 - (1 H— 1， 2， 3—トリァゾールー 1一ィル) エトキシ] キナゾリン一 4 —ァミン （以下、 「ZD4190」 ともレ、う。 Cancer Research.， 60， 970-975, 2000、 Journal of Medicinal Chemistry. , 42： 5369-5389, 1999. ) (式 (V) 参照）、
Figure imgf000050_0001
(2) N- (4 _ブロモ一 2 _フルオロフ ニル） ー 6—メ トキシ— 7— [( 1 —メチルビペリジン一 4—ィル） メ トキシ] キナゾリン一 4ーァミン （以下、 「ZD6474」およひ「vandetanib」 ともレヽつ。 Proc. Am. Assoc. Cancer Research. , 42, 583， 2001、 Journal of Medicinal Chemistry., 45： 1300-1312， 2002. ) (式 （VI) 参照）、
Figure imgf000050_0002
(3) 3— [(2， 4—ジメチノレピロ一ル一 5—ィル） メチレン] 一 2 Tンド リノン （以下、.「SU5416」および「semaxanib」 ともレヽう。 Cancer Research. , 59, 99 - 106, 1999、 Journal of Medicinal Chemistry. , 41： 2588 - 2603, 1998.、 US5792783) (式 （VII) 参照）、
Figure imgf000050_0003
(4) (Z) — 3— [(2, 4一ジメチルー 5― (2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロ インドール一 3 f リデンメチノレ） 一 1 H—ピロール一 3—ィル） 一プロピオ ニック ァシッド（以下、「SU6668」 ともいう。 Cancer Research.， 60， 4152 - 4160, 2000、 Journal of Medicinal Chemistry. , 42： 5120-5130, 1999. ) (式 (VIII) 参照)
Figure imgf000051_0001
(5) 5— （5—フノレオ口一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドーノレ一 3— イリデンメチル） — 2， 4一ジメチルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシリ ツ ク アシッド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド （以下、 「SU11248」 ともい う。 Clinical Cancer Research, 9, 327 - 337， 2003、 Journal of Medicinal Chemistry. , 46： 1116-9, 2003. ) (式，（IX) 参照).、
Figure imgf000051_0002
(6) N， N—ジメチルグリシン 3— {5， 6， 7， 1 3—テトラヒ ドロ一 9 — [(1 _メチルエトキシ） メチル ] _ 5—ォキメ一 1 2H—インデノ （2， 1 -a) ピロ口 （3， 4— c) カルバゾールー 1 2—ィル } プロピルエステル （以 下、 「CEP_7055j ともレヽう。 Pro. Am. Assoc. Cancer Research, 43, 1080, 2002、 Journal of Medicinal Chemistry. , 46： 5375—88, 2003. ) (式 (X) 参照）、
Figure imgf000051_0003
(7) 3— (4—ブロモ一 2， 6—ジフルオローベンジルォキシ） — 5— [3 ― (4—ピロリジン— 1一ィル—ブチル） —ウレイド] 一^ f ソチアゾール—4 —カルボキシリック ァシッド アミ ド （以下、 「CP-547,632」 ともいう。 Cancer Research. 63:7301-9, 2003、 WO 99/62890) (式 (XI) 参照）、
Figure imgf000052_0001
(8) N- { 2—クロロー 4— [(6， 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル） ォ キシ]フヱニル}一 N' —プロピルウレァ（以下、 「KR 633」 ともいう。 Molecular Cancer Therapeutics. , 3： 1639-49, 2,004.、 W000/43366) (式 （XII) 参照）、
Figure imgf000052_0002
一4— (4—ピリジルメチル） フタラジン (以下、 ΓΡΤΚ787/ΖΚ222584] および 「vatalanib」 ともいう。 Cancer Research, 60， 2179-2189, 2000、 J. Med. Chem. , 43:2310—23, 2000·、 W098/35958) (式 (XIII) 参照）、
Figure imgf000052_0003
(1 0) N— { 2—クロ口一 4一 [(6， マージメ トキシ一 4—キノリル） ォキ シ] フエ二ル} — N， - (5—メチルー 3 f ソキサゾリル） ゥレア （以下、 「讓 951」 ともいう。 W02002/088110) (式 (XIV) 参照）、
Figure imgf000053_0001
(1 1) 4 - [(4—フルオロー 2—メチルインドール— 5—ィル） ォキシ] ― 6—メ トキシ一 7— [3- (ピロリジン一 1—ィル） プロポキシ] キナゾリン (以下、「AZD2171」ともいう。 Cancer. Research. 65:4389 - 400, 2005、 WOOO/47212) (式 （XV) 参照)、
Figure imgf000053_0002
(1 2) 6 - [2 - (メチル.カノレバモイル） フヱニノレスルファ二ル] — 3—E - [2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテニル] インダゾール （以下、 「AG013736」 ともレヽう。 American Journal of Pathology. 165 :35 - 52， 2004·、 環 1/002369)
(式 (XVI) 参照）、
Figure imgf000053_0003
(1 3) 5— （（Z) — （5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロ一 3H 一インドールー 3—イリデン） メチレ） 一 N— ((2S) 一 2—ヒ ドロキシー 3— モルホリン一 4—ィルプロピル） _ 2， 4—ジメチル一 1H ピロール一 3—力 ノレボキサミ ド （以下、 「SU14813」 ともレヽう。 Proceedings of the American Association for Cancer Research, 46, (Abstract 2031), 2005) (式 (XVII) 参照)
Figure imgf000054_0001
(14) 3— （（キノリン一 4 fルメチル） ァミノ） 一 N— （4— (トリフル ォロメ トキシ） フエニル） チォフェン一 2—カルボキサミ ド （以下、 「0SI930」 ともレ、う。 Molecular Cancer Therapeutics.， 4:1186—1197， 2005. ) (式（XVIII) 参照）、 · ·
Figure imgf000054_0002
(1 5) 6— （2， 6—ジクロ口フエニル） 一 8—メチル一 2—フエニルアミ ノ一 8H—ピリ ド [2， 3— d]ヒ。リミジン一 7—オン （以下、 「TKI_28」 ともい う。 Cancer Biol Ther. , 4, 2005. ) (式 （XIX) 参照）、
Figure imgf000054_0003
(16) 2 - ((1， 6—ジヒ ドロー 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル） ァミノ） 一 N— (3— (トリフルォロメチル） フエ二ル） 一 3—ピリジン一カル ボキサミ ド（以下、「ABP309」ともレ、う。 E0RTC-NCI - MCR Symp Mol Targets Cancer Ther. , 2, (Abstract 172), 2004. ) (式 （XX) 参照）、
Figure imgf000055_0001
(1 7) 4— （4一 （4—クロ口一フエニルァミノ） 一フロ [2， 3_d]ピリ ダジン一 7—ィルォキシメチル） 一ピリジン _ 2—カルボキシリ ック ァシッ ド メチルアミ ド （以下、 「BAY 57-9352」 ともいう。 W001/23375) (式 （XXI) 参照）、
Figure imgf000055_0002
(1 8) N— (3—トリフルォロメチルー 4—クロ口フエ二ル） 一 N， 一 （4— (2—メチルカルバモイルビリジン一 4一ィル） ォキシフエニル） ゥレア （以 下、 「BAY 43-9006」 および 「sorafenib」 ともレヽう。 Cancer Research. , 64, 7099-7109, 2004, Organic Process Res Dev.， 6, 777-81, 2002. ) (式 （XXII) 参照）、
Figure imgf000055_0003
(1 9) 4—アミノー 5—フルオロー 3- -—ィル） — 1H—ベンズイミダゾールー ン （以下、 「CHIR258」 ともいう。 Clinical Cancer Research. , 11, 3633-3641 2005. ) (式 （XXIII) 参照）、
Figure imgf000056_0001
(XXIII)
(20) 4— (4— (1—ァミノ一 1ーメチルーェチル） 一フエニル） 一 2— (4— (2—モルホリン一 4一ィル一ェチル） —フエニルァミノ） 一ピリ ミジ ンー 5 —カルボ二 ト リル （以下、 「JNJ17029259」 と もいう。 Molecular Pharmacology. , 66, 635-647, 2004. ) (式 （XXIV) 参照）、
Figure imgf000056_0002
(XXIV)
(2 1) [6 - [4 - [(4，ェチルビペラジン一 1—ィル） メチル] フエニル] — 7Η—ピロ口 [2， 3- d] ピリ ミジン一 4—ィル] 一 （（R) — 1—フエニル ェチル） ァミン（以下、 ΓΑΕΕ- 788」 ともレ、う。 Cancer Research.， 64, 4931-4941, 2004.、 Cancer Research. , 64, 7977-7984, 2004. ) (式 （XXV) 参照）、
Figure imgf000056_0003
(XXV)
(2 2) 9- (1—メチルエトキシ） メチル一 1 2— （3—ヒ ドロキシプロピ ル） 一 6Η，.7Η， 1 3Η—インデノ [2， 1 -a] ピロ口 [3, 4 - c] カルバゾ 一ノレ一 5一才ン（以下、「CEP_5214」とちレヽう。 Journal of Medicinal Chemistry. , 46, 5375-5388, 2003.、 Cancer Research. , 63， 5978—5991, 2003. ) (式 (XXVI) 参照)
Figure imgf000057_0001
(2 3) N— （2， 4—ジフルオロフニニル） 一 N' — {4— [ (6， 7—ジメ ト キシ一 4—キノリル） 一ォキシ ]— 2—フルオロフェニル } ゥレア （以下、 「IQ_8751」ともレヽう。 Journal of Medicinal Chemistry. , 48, 1359 - 1366, 2005. ) (式 （XXVII) 参照）、
Figure imgf000057_0002
(24) Ν— [4— (3—ァミノ一 1 Η—インダゾール一 4—ィル） フエニル] — Ν， 一 （2—フノレオロー 5—メチルフヱニノレ） ゥレア （以下、 「ΑΒΤ- 869」 とも レヽっ o Proceedings of the American Association iorし ancer Research. , 46， 1407, (Abstract 5981), 2005. ) (式 （XXIX) 参照）、
Figure imgf000057_0003
(2 5) 2—メチル一6— [2— (1—メチル一 1H—イミダゾール— 2 _ィル) —チェノ [3， 2-b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ンー 3—カルボキシリ ック アシッド メチルアミ ド （以下、 「AG-028262」 と もいう。 W003/06462、 US2004/009965) (式 (XXX) 参照）、
Figure imgf000058_0001
(26) (R) — 1— (4— (4一フルォロ一 2—メチルー 1H—インドールー 5 一ィルォキシ） — 5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2， 4] トリアジンー 6—イノレオキシ） プロパン一 2—ォーノレ （以下、 「BMS— 540215」 ともいう。 Proceedings oi the American Association, ior Cancer Research. , 46, (Abstract 3033) , 2005. ) (式 （XXXI) 参照）、
Figure imgf000058_0002
(XXXI)
(2 7) (S) - ((R) — 1一 （4— (4一フルオロー 2—メチル _ 1H—インド ール一 5—ィルォキシ） 一 5—メチルピロ口 [1， 2 - f ] [1， 2， 4] トリ ァジン一 6 _ィルォキシ） プロパン一 2—オール） 2—ァミノプロパノエート
(以 「BMS - 582664」 ともレヽつ。 Proceedings of the American Association for Cancer Research. , 46, (Abstract 3033), 2005. ) (式 (XXXII) 参照）、
Figure imgf000058_0003
(28) 3.— [(4—モルホリン一 4 fル一フヱニルァミノ） ーメチレン] 一 -， 3—ジヒ ドロインドール一 2—オン （以下、 「AGN— 199659」 ともレヽう。 WO2003/027102) (式 （XXXIII) 参照)
Figure imgf000059_0001
(XXXIII)
(29) 5— [[4— [(2， 3 _ジメチルー 2 H—インダゾール一 6—ィル） メ チルァミノ] ピリ ミジン一 2—ィル] ァミノ] — 2 _メチルベンゼンスルホン アミ ド（以下、「pazopanib」または「GW—786034」 ともいう。 Proc. Am. Soc. Clin. Oncology, (Abstract 3054) , 2004. ) (式 （XXXIV) 参照）、
Figure imgf000059_0002
(30) (3Z) — 3— [6— (2—モルホリン一 4一^ fルェトキシ） キノリン一 2 (1H) —イリデン] —1， 3—ジヒ ドロ一 2H—インド ル一 2 _オン （以 下、 「YM_231146」 と もレ、う。 Biological and Pharmaceutical Bulletin. 28:2096—2101, 2005. ) (式 (XXXV) 参照）
Figure imgf000059_0003
(XXXV)
(31) 2- ((2_ ((4- (4- (4— (t e r t—ブチル） ァニリノ） フ エノキシ） 一 6—メ トキシー 7—キノリル） ォキシ） ェチル） ァミノ） 一 1一 エタノール（以下、 「KI - 23057」 ともレ、う。 W02003/033472) (式（XXXVI)参照）、
Figure imgf000060_0001
(XXXVI)
などを挙 ることができる。
上記 ZD4190、 ZD6474、 SU5416、 SU6668、 SU11248、 CEP- 7055、 CP- 547， 632、 KRN633、PTK787/ZK222584、KRN951、AZD2171、AG013736、SU14813、0SI930、TKI- 28、 ABP309、 BAY 57-9352、 BAY 43-9006、 CHIR258、 JNJ17029259, AEE- 788、 CEP- 5214、 IQ- 8751、ABT- 869、AG- 028262、BMS- 540215、BMS- 582664、AGN_199659、pazopanib、 YM-231146および ΚΙ-23θέ7は、 公知の方法で製造する'ことができ、 例えば、 そ れぞれの文献に記載された方法で製造することができる。
また、 本発明において、 VEGF レセプターキナーゼ阻害物質は、 例えば、 BIBF1120 (W001/27081) . ZK304709 (Proceedings of the American Association for Cancer Research, 46, (Abstract 5842) , 2005. )、 Exel7647 (E0RTC- NCI-MCR Symp Mol Targets Cancer Ther. , (Abstract 134) , 2004. ) 、 AMG706 (E0RTC-NCI-AACR Symp Mol Targets Cancer Ther. , 2, (Abstract 151) , 2004. ) および GW-654652 (Blood;， 103， 3474 - 3479, 2004. x Proceedings of the American Association for Cancer Research, 44, 9, (Abstract 39) , 2003.、 Proceedings of the American Association for Cancer Research, 44, 9, (Abstract 40) , 2003. ) などを挙げることができる。 BIBF1120、 ZK304709、 Exel7647、 AMG706 および GW - 654652は、 公知の方法で製造することができる。 (C) 抗 VEGFレセプター抗体
本発明において、 VEGF阻害物質は、.例えば、 抗 VEGFレセプター抗体を挙げる ことができる。 抗 VEGF レセプター抗体は、 VEGF レセプターまたはその部分断 片と親和性を有する抗体である。 抗 VEGFレセプター抗体は、 VEGFレセプター を認識し結合することで、 VEGFの活性、 例えば、 血管内皮細胞増殖活性を阻害 する中和抗体であることが好ましレ、。抗 VEGFレセプター抗体の作製は、後述の 抗 VEGF抗体の製造方法と同様にして作製することができる。 抗 VEGFレセプタ 一抗体は、 ポリクローナル抗体でも、 モノクローナル抗体であってもよい。 ま た、 当該抗体のアイソタイプは特に限定されない。 また、抗 VEGFレセプター抗 体は、抗体の断片または一本鎖抗体であってもよい（後述の抗 VEGF抗体の記載 を参照）。
抗 VEGFレセプター抗体は、好ましくは 2C3 antibody (US6524583, US6676941)、 IMC- 1121b (US6811779) . IMC- 18F1 (Proceedings of the American Association for Cancer Research, 45, 694, (Abstract 3005) , 2004. )、 IMC- 1C11 (US5747651)、 IMC-2C6 (Proceedings of the American Association for Cancer Research, 44, 1479, (Abstract 6454) , 2003. ) などを挙げることができる。 2C3 antibody、 IMC-1121b、 IMC-18F1、 IMC-1C1 IMC-2C6は、 公知の方法で製造することがで き、 例えば、 それぞれの文献に記載された方法で製造することができる。
(D) その他の VEGF阻害物質 .
本発明において、 VEGF阻害物質は、 例えば、 PI88、 AVE- 0005 (Pro ' Am. So Clin. Oncology, (Abstract 776) , 2003. ) 、 EG - 3306 (Biochem Biophys Res Coramun. , 302, 793-799, 2003. )、 RPI- 4610 (Angiozyme (登録商標)、 US5180818、. US6346398)、 2― ( 8—ハイドロキシー 6—メ トキシ一 1一ォキソ一 1 H— 2 - ベンゾピラン一 3—ィル）プロピオニック ァシッド（以下、「NM- 3」ともいう。 W097/48693) , 5— [N—メチル一 N— ( 4—ォクタデシルォキシフエニル） ァセ. チル]アミノー 2—メチルチオべンゾイツク アシッド （以下、 「VGA-1155」 と もいう。 Anticancer Research. , 24, 3009-3017， 2004. ) (式 （LII) 参照）、
Figure imgf000061_0001
VEGF trap l'he Journal of Clinical Endocrinology & Metabol ism. 86 (7)， 3377 - 3386, 2001. )、 pegaptanib sodium (Macugen (登録商標）） などを挙げる ことができる。 PI88、 AVE-0005、 EG- 3306、 RPI_4610、 NM - 3、 VGA - 1155 および VEGF trap は、 公知の方法で製造することができ、 例えば、 それぞれの文献に 記載された方法で製造することができる。 また、 pegaptanib sodium は、 ファ ィザ一社から Macugenを購入することによって、 入手することができる。
(E) FGFレセプターキナーゼ阻害物質
本発明において、 FGFレセプターキナーゼ阻害物質は、 例えば、
(1) 1 - [2—ァミノ一6— (3， 5—ジメ トキシフヱニル） 一ピリ ド （2， 3— d) ピリ ミジン— 7—ィル] 一 3—tert—ブチルゥレア （以下、 「PD166866」 ともいう。 Journal of Medicinal Chemistry.， 40, 2296-2303, 1997) (式（XXXVII) 参照）、
Figure imgf000062_0001
II)
(2) 1—tert—ブチル— 3— [ 2 _ ( 4—ジェチルァミノ） ブチルアミノー 6 _ (3， 5—ジメ トキシフエニル） 一ピリ ド. （2， 3-d) ピリミジン一 7 ル] ゥレア （以下、 「PD173074」 ともいう。 EMB0J., 17, 5896-5904, 1998、 US5733913) (式 (XXXVIII) 参照）、
Figure imgf000062_0002
(3) (S) - ((R) ー 1一 （4— (4—フルォロ一 2 _メチル一 1H—インドー ルー 5 _ィルォキシ） —5—メチルピロ口 [1， 2_ f ] [l, 2， 4] トリア ジン一 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール） 2—ァミノプロパノエ一ト (BMS-582664) (式 （XXXII) 参照）、
(4) 4一 [4一 [N- (4—ニトロフヱニル) 力ルバモイル] 一 1—ピペラジ ニル] 一 6，- 7—ジメ トキシキナゾリ ン （以下、 「CT- 052923」 ともいう。 W098/14437) (式 （XXXIX) 参照）、
Figure imgf000063_0001
(5) 4—ァミノ一 5—フルォロ一 3— （6— (4—メチルーピペラジン一 1 —ィル） 一 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィル） 一 1H—キノリン一 2—オン (CHIR258) (式 （XXIII) 参照）、
(6) 2— ((2— ((4— (4 - (4 - (t e r t—プチル） ァニリノ） フエ ノキシ） 一 6—メ トキシ一 7—キノリル） ォキシ） ェチル） ァミノ） 一 1—ェ タノール （KI-23057) (式 (XXXVI) 参照）、
(7) (Z) - 3- [(2, 4—ジメチル一 5— (2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロ インドール— 3 Tリデンメチル） _ 1 H—ピロール— 3—ィル） 一プロピオ ニック アシッド （SU6668) (式 （VIII) 参照） などを挙げることができる。
PD166866、PD173074、BMS-582664、CT-052923、CHIR258、KI- 23057および SU6668 は、 公知の方法で製造することができ、 例えば、 それぞれの文献に記載された 方法で製造することができる。 (F) 抗 FGFレセプター抗体
本発明において、 FGF阻害物質は、.例えば、 抗 FGFレセプター抗体を挙げる ことができる。 抗 FGF レセプター抗体は、 FGF レセプターまたはその部分断片 と親和性を有する抗体である。 抗 FGFレセプター抗体は、 FGF レセプターを認 識し結合することで、 FGF の活性、 例えば、 血管内皮細胞増殖活性を阻害する 中和抗体であることが好ましい。抗 FGFレセプター抗体の作製は、後述の抗 VEGF 抗体の製造方法と同様にして作製することができる。抗 FGFレセプター抗体は、 ポリクローナル抗体でも、 モノクローナル抗体であってもよい。 また、 当該抗 体のアイソタイプは特に限定されない。 また、 抗 FGFレセプター抗体は、 抗体 の断片または一本鎖抗体であってもよい （後述の抗 VEGF抗体の記載を参照）。
(G) P5GFレセプターキナーゼ阻害物質
本発明において、 PDGF阻害物質は、 例えば PDGFレセプターキナーゼ阻害物 質を挙げることができる。 PDGFレセプターキナーゼ阻害物質は、 例えば、
(1) 4— (4—メチルビペラジン一 1一^ fルメチル） 一 N— [4—メチノレ一 3 - [4 - (3—ピリジル） ピリ ミジン.一 2—ィルァミノ] フエニル] ベンゼン アミ ド （以下、 「ィマチニブ」 ともいう。） （式 （XL) 参照）、
Figure imgf000064_0001
(XL)
(2) 6 - [2— (メチノレカノレバモイル） フエニノレスノレファニノレ] - 3 -E- [2 - (ピリジン— 2—ィル） ェテニル] インダゾール （AG013736) (式 （XVI) 参照）、
(3) 1— {2- [5— （2—メ トキシ一エトキシ） 一べンゾイミダゾール一 1一ィル] —キノ リン一 8—ィル } —ピペリジン一 4一ィルァミン （以下、
「CP - 673451」ともいう。 W02001/040217、 Cancer Research. , 65, 957-966， 2005. ) (式 （XLI) 参照）、
Figure imgf000064_0002
(XLI) (4) 4一 [4一 [N- (4—ニトロフエニル） 力ルバモイル] 一 1ーピペラジ ニル] 一 6， 7—ジメ トキシキナゾリン （CT- 052923) (式 （XXXIX参照）、
(5) 4—ァミノ一 5—フルォロ一 3— (6— (4—メチル一ピペラジン一 1 ーィノレ） 一 1.H—べンズイ ミダゾーノレ一 2 ノレ） 一 1H—キノリ ン一 2—オン (CHIR258) (式 （XXIII) 参照）、
(6) (4— tert—ブチルフヱニル ) {4_ [(6， 7—ジメ トキシー 4ーキノリ ノレ）ォキシ]フエ二ル}メタンオン（以下、 「KI— 6896」 ともレヽう。 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. , 7， 2935-2940, 1997. ) (式 （XLIII) 参照）、
Figure imgf000065_0001
(XLIII)
(7) 5_メチル一 N— [4— （トリフルォロメチル） フエ-ル] ー4 f ソキ サゾールカルボキサミ ド（以下、 「leflunomide」 ともレ、う。） （式（XLIV)参照）、
Figure imgf000065_0002
(XLIV)
(8) trans— 4— [(6， 7—ジメ トキシキノキサリン一 2 Tル） ァミノ] シクロへキサノール （以下、 「RPR - 127963EJ ともいう。） （式 （XLV) 参照）、
Figure imgf000065_0003
(XLV)
(9) (Z) 一 3— [(2, 4—ジメチル一 5— （2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロ インドール— 3—イリデンメチル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル） —プロピオ ニック アシッド （SU6668) (式 （VIII) 参照）、
(10) 5— （5—フルォロ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドールー 3 —ィリデンメチル） — 2， 4—ジメチルー 1 H—ピロ—ル— 3—カルボキシリ ック アシッド （2—ジ.ェチルアミノエチル） アミ ド （SU11248) (式 （IX) 参 08)
( 1 1 ) 1— ( 4一クロロア二リノ） 一 4— ( 4—ピリジルメチル） フタラジ ン （PTK787/ZK222584) (式 （XIII) 参照）、
( 1 2 ) N— [ 4 - ( 3—ァミノ一 1 H—インダゾール一 4—ィル） フエニル] 一 N， 一 （2—フルオロー 5—メチルフヱニル） ゥレア （ABT- 869) (式 （XXIX) 参照） などを挙げることができる。 . '
イマチニブ、 AG013736、CP- 673451、CT- 052923、CHIR258、KI- 6896、leflunomide、 RPR- 127963E、 SU6668、 SU11248、 PTK787/ZK222584および ABT- 869は、 公知の 方法で製造することができ、 例えば、 ，それぞれの文献に記載された方法で製造 することができる。
また、 イマチニブは、 ノバルテイス社からダリベック （登録商標) を購入す ることによって、 入手することができる。
(H) 抗 PDGFレセプター抗体
本発明において、 PDGF阻害物質は、 例えば、 抗 PDGF レセプター抗体を挙げ ることができ 。 抗 PDGF レセプター抗体は、 PDGF レセプターまたはその部分 断片と親和性.を有する抗体である。 抗 PDGF レセプター抗体は、 PDGFレセプタ 一を認識し結合することで、 PDGFの活性、 例えば、 血管内皮細胞増殖活性を阻. 害する中和抗体であることが好ましい。抗 PDGFレセプター抗体の作製は、後述 の抗 VEGF抗体の製造方法と同様にして作製することができる。 抗 PDGFレセプ ター抗体は、 ポリクローナル抗体でも、 モノクローナル抗体であってもよレ、。 また、 当該抗体のアイソタイプは特に限定されない。 また、抗 PDGFレセプター 抗体は、抗体の断片または一本鎖抗体であってもよい（後述の抗 VEGF抗体の記 載を参照)。
(I) EGFレセプターキナーゼ阻害物質
本発明において、 EGF阻害物質は、 例えば EGF レセプターキナーゼ阻害物質 を挙げることができる。 EGF レセプターキナーゼ阻害物質は、 例えば、 ゲフィ チニブおよびその誘導体を挙げることができる。 ゲフイチニブとは、 4 _ ( 3 —クロ口一 4一フルオロフェニルァミノ） 一 7—メ トキシ一 6— ( 3— ( 4— モルホリノ） プロポキシ一キナゾリン） をいい、 その構造式を以下の式 （XLVI) 、 に示す,
Figure imgf000067_0001
また、 ゲフイチニブの誘導体どは、 国際公開第 9 6 / 3 3 9 8 0号パンフレ ット （W096/33980) に記載されている化合物を挙げることができる。
ゲフイチニブおよびその誘導体は、 公知の方法で製造でき、 例えば、 国際公 開第 9 6 / 3 3 9 8 0号パンフレツト （W096/33980)、特許第 3 0 4 0 4 8 6号 (JP3040486) および米国特許第 5 7 7 0 5 9 9号明細書 （USW O5") のいず れかに記載された方法によって製造することができる。 '
また、 ゲフイチニブは、 ァストラゼネカ社から Iressa (登録商標） を購入す ることによって、 入手することができる。
本発明において、 EGF レセプターキナーゼ阻害物質は、 例えば、 エルロチニ ブおよびその誘導体を挙げることができる。 エル口チニブとは、 4一 （3—ェ チニルフエニルァミノ） ー 6， 7—ビス （2—メ トキシエトキシ） ーキナゾリ ンをいい、 その構造式を以下の式 （XLVII) に示す。
Figure imgf000067_0002
(XL VII)
また、 エル口チニブの誘導体とは、 国際公開第 9 6 3 0 3 4 7号パンフレ ット （W096/30347) に記載されている化合物を挙げることができる。
エル口チニブおよびその誘導体は、 公知の方法で製造でき、 例えば、 国際公 開第 9 6/3034 7号パンフレット （W096/30347)、特許第 30880 1 8号 (JP3088018) および特許 3420 54 9号 （JP3420549) のいずれかに記載さ れた方法によって製造することができる。
また、 エル口チニブは、 ジエネンテック社 （Genentech社） から Tarceva (登 録商標） を購入することによって、 入手することができる。
また、 発明において、 EGFレセプターキナーゼ阻害物質は、 えば、 (1) N— [3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル） ォキシ]フヱニノレ]— 6 一 [5— [[[2—（メチルスルホニル）ェチル]ァミノ]メチル]フラン一 2—ィル] キナゾリン一 4—ァミン
(N- [3 - chloro - 4- [ (3-fluorobenzyl) oxy] phenyl] -6 - [5- [ [ [2_ ^methylsulfonyl
)ethy上」 aminoJmethylJfuran—S—ylJquifiazolin—A—aminej (以 |°、 .「iapatinib」 ともいう。 国際公開第 9 9/35 1 46号パンフレツト （W099/35146)、 Cancer
Research. , 64, 6652-6659. 2004. ) (式 （XLVIII) 参照）、
Figure imgf000068_0001
(XLVIII)
(2) N— [4— [N— （3—クロ口一 4—フルオロフヱニル） ァミノ]一 7— [3— (4—モルホリニル） プロポキシ]キナゾリ ン _ 6—ィル]ァク リルァミ ド (N - L4~ [N - - chloro- 4- f luorophenyl) aminoj -7- [3-、4-morphol inyl) propoxy] quinazolin-6-yl]acrylamide) (以下、「canertinib」 ともいつ。 Clinical Cancer Research. , 10:691 - 700， 2004. 、 W02000/31048) (式 （XLIX) 参照）、 H HN
0 N〕 ^
、Ν'
(XLIX)
(2E) -N-[4 -[ (3—クロロー 4—フルオロフェニル） ァミノ]— 3 ーシァノ一 7—ェトキシ一 6—キノリ二ル]— 4一 ノ） 一 2—ブ テンアミ ド
{ (2c;一 N— [4— [ (3— cnl.oro— 4 丄 uoropheny丄) amino]— ύ一 cyano— 7_ethoxy— o— qu.inol inyl] -4- (dimethylamino) -2-butenamide (以下、 「pelitinib」. ともレヽつ。 W02003/50090) (式 （L) 参照）
Figure imgf000069_0001
(し)
(4) [6— [4— [(4—ェチルビペラジン一 1一ィル） メチル] フヱニル] — 7H—ピロ口 [2， 3— d] ピリ ミジン一 4一ィル] — ((R) — 1—フエニル. ェチル） ァミン （AEE- 788) (式 （XXV) 参照）、
(5) (E) 一 N— {4一 [3—クロロー 4— (2 _ピリジニルメ トキシ） ァニ リノ]— 3—シァノー 7—エトキシ一 6—キノリ二ル}一 4一（ジメチルァミノ） — 2—ブテンアミ ド
、 — N— {4_ [3— chloro— 4— (2-pyridinylmethoxy) ani丄 inoj _3— cyano— 7— ethoxy— o -quinolinyl} -4- (dimethylamino) -2-butenamide) (以下、 「 - 272」 ともレヽぅ Cancer Research. , 64, 3958—3965， 2004·'、 Journal of Medicinal Chemistry. , 48, 1107-1131, 2005. ) (式 (LI) 参照）、
Figure imgf000070_0001
(LI)
などを挙げることができる。
本発明においては、 4— ( 3—ェチニルフエニルァミノ） 一 6， 7—ビス （2 ーメ トキシエトキシ） 一キナゾリン （エルロチニブ：上記式 (XLVII) )であるこ とが好ましい。 '
lapatinib、 canertinib、 pelitinib.、 AEE- 788および HKI-272は、 公知の方 法で製造することができ、 例えば、 それぞれの文献に記載された方法で製造す ることができる。
また、 本発明において、 EGF .レセプターキナーゼ阻害物質は、 例えば、 ARRY-334543 (Am. Assoc. Cancer Research, A3399, 2005. )、 MP- 412 (Am. Assoc. Cancer Research, A3394, 2005.、 Am. Assoc. Cancer Research, A3405, 2005. ) などを挙げることができる。 ARRY_334543、 MP-412 は、 公知の方法で製造する ことができる。 (J) 抗 EGFレセプター抗^:
本発明において、 EGF阻害物質は、 例えば、 抗 EGF レセプター抗体を挙げる ことができる。 抗 EGF レセプター抗体は、 EGFレセプターまたはその部分断片 と親和性を有する抗体である。 抗 EGF レセプター抗体は、 EGF レセプターを認 識し結合することで、 EGF の活性、 例えば、 血管内皮細胞増殖活性を阻害する 中和抗体であることが好ましい。抗 EGFレセプター抗体の作製は、後述の抗 VEGF 抗体の製造方法と同様にして作製することができる。抗 EGFレセプター抗体は、 ポリクローナル抗体でも、 モノクローナル抗体であってもよい。 また、 当該抗 体のアイソタイプは特に限定されない。 また、 抗 EGFレセプター抗体は、 抗体 の断片または一本鎖抗体であってもよい （後述の抗 VEGF抗体の記載を参照）。 本発明において、 抗 EGF レセプター抗体は、.好ましくはセツキシマブ (cetuximab) を挙げることができる。
セツキシマブは、 特開 2002-114710 号公報 （JP2004- 114710) または特開平 2-291295号公報 （JP2-291295) に記載の方法により入手することができる。 また、 セツキシマブは、 Merck社から Erbitux (登録商標） を購入することに よって、 入手することができる。 '
また、 本発明において、 抗 EGF レセプター抗体は、 nimotuzumabを挙げるこ とができる。 nimotuzumab は、 欧州特許第 2 0 3 1 2 6号明細書 (EP203126) または米国特許第 5 8 9 1 9 9 6号明細書（US5891996) に記載の方法により入 手することができる。
また、 本発明において、 抗 EGF ,レセプター抗体は、 panitumumab ( CAS 339177-26-3、 Clinical Colorectal Cancer. 2005； 5 (1) : 2ト 3. )、 matuzumab (CAS 339186-68-4、 Curr Opin Mol Ther. 2004； 6 (1) : 96-103. )、 IMC- 11F8 (Am. Assoc. Cancer Research, A5353, 2005. )、 MDX-447 (ASC0 18： 433, 1999) な どを挙げることができる。 .
(K) 血管新生阻害物質の塩および溶媒和物
本発明において、 血管新生阻害物質は、 酸または塩基と薬理学的に許容され る塩を形成す？)場合もある。 本発明における上記血管新生阻害物質は、 これら の薬理学的に許容される塩を.も包含する。酸との塩としては、例えば、塩酸塩、 . 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩およびギ酸、 酢酸、 乳酸、 コ ハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 クェン酸、酒石酸、 ステアリン酸、 安息香酸、 メタンスノレホン酸、 ベンゼンスノレホン酸、 p—トノレエンスノレホン酸、 トリフノレ ォロ酢酸などの有機酸塩などを挙げることができる。 また、 塩基との塩として は、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩などのアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネ シゥム塩などのアルカリ土類金属塩、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ジシクロへキシ ァミン、 N， N' -ジベンジノレエチレンジ ァミン、 アルギニン、 リジンなどの有機塩基塩、 アンモニゥム塩などを挙げる ことができる。 また、 本発明において、 血管新生阻害物質は、 これら化合物の溶媒和物およ び光学異性体が存在する場合には、 それらの溶媒和物および光学異性体が含ま れる。 溶媒和物は、 例えば、 水和物、 非水和物などを挙げることができ、 好ま しくは水和物を挙げることができる。 溶媒は、 例えば、 水、 アルコール （例え ば、 メタノール、 エタノール、 n -プロパノール）、 ジメチルホルムアミ ドなどを 挙げることができる。 '
さらに、 本発明において、 血管新生阻害物質は、 結晶でも無結晶でもよく、 また、 結晶多形が存在する場合には、 それらのいずれかの結晶形の単一物であ つても混合物であってもよレ、。
また、 本発明において、 血管新生阻害物質は、 生体内で酸化、 還元、 加水分 解、 抱合などの代謝を受ける血管新生阻害物質をも包含する。 また、 本発明に おいて、 血管新生阻害物質は、 生体内で酸化、 還元、 加水分解などの代謝を受 けて血管新生阻害物質を生成 る化合物をも包含する。 . (L) 抗 VEGF抗体、 抗 FGF抗体、 抗 PDGF抗体、 抗 EGF抗体 '
本発明において、 抗 VEGF抗体は、 VEGFまたはその部分断片と親和性を有す る抗体である。 抗 VEGF抗体は、 VEGFを認識し結合することで、 VEGFの血管内 皮細胞増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。 本発明において、 抗 VEGF抗体は.、 例えば、 ポリグローナル抗体、 モノクローナル抗体、 キメラ抗 体、 一本鎖抗体（scFV) (Huston et la. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85： 5879-83 ; The Pharmacology of Monoclonal Antibody, vol. 113, Rosenburg and Moore ed. , Springer Verlag (1994) pp. 269- 315) 、 ヒ ト化抗体、 多特異性抗 体 (LeDoussal et al. (1992) Int. J. Cancer Suppl. 7： 58-62； Paulus (1985) Behring Inst. Mitt. 78 : 118—32 ; Millstein and Cuello (1983) Nature 305 : 537-9； Zimmermann (1986) Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 105： 176-260 ; Van Dijk et al. (1989) Int. J. Cancer 43： 944-9)、 ヒ ト抗体および、 Fab、 Fab'、 F (ab' ) 2、 Fc、 Fvなどの抗体断片などがあげられ、 好ましくはモノクロ ーナル抗体があげられる。 さらに、 抗 VEGF抗体は、 必要に J ^じ、 ポリエチレン グリコール (PEG)等により修飾されていてもよレ、。 その他、抗 VEGF抗体は、 — ガラクトシダーゼ、 MBP、 GST、 GFP 等との融合タンパク質として製造されるこ とができ、 ELISA 法などにおいて二次抗体を用いずに検出できるようにしても よレ、。 また、抗 VEGF抗体は、 ビォチン等により抗体を標識することによりアビ ジン、 ストレブトアビジン等を用いて抗体の回収を行い得るように改変されて いてもよレヽ。
抗 VEGF抗体は、 VEGFまたはその部分断片、 もしくはそれらを発現する細胞 を感作抗原として常法に ¾έい製造することができる （「Current Protocols in Molecular Biology J (John Wiley & Sons (1987) Section 11. 4— 11. 13) )。 この 場合、 VEGFまたはその部分断片は、 Fc領域、 GST、 MBP、 GFP、 APなどとの融合 タンパク質であってもよい。
ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体は、 当業者に周知の方法で作 製すること； 0でさる (Antibodies : A Laboratory Manual, E. Harlow and D.. Lane, ed. , Cold Spring Harbor Laboratory (Cold Spring Harbor, NY, 1988) ) 0 ポリクローナル抗体は、 例えば、 抗原をマウス、 ゥサギ、 ラットなどの哺乳 動物に投与し、 該哺乳動物から血液を採取し、 採取した血液から抗体を分離、 精製することにより得ることができる。免疫感作の方法は当業者に公知であり、 例えば抗原を 1回以上投与十ることにより行うことができる。また、抗原（VEGF またはその部分断片） は、 適当な緩衝液、 例えば、 完全フロイントアジュバン トまたは水酸化アルミニゥム等の通常用いられるアジュバントを含有する適当 な緩衝液に溶解して用いることができるが、 投与経路や条件等に応じてアジュ . バントを使用しない場合もある。
最後の免疫感作から 1〜 2ヶ月後に当該哺乳動物から血液を採取して、 該血 液を、 例えば、 ^' 分離、 硫酸アンモニゥムまたはポリエチレングリコールを 用いた沈澱、 各種クロマトグラフィ一等の常法によつて分離、 精製することに より、ポリクロ一ナル抗血清として、ポリク口ーナル抗体を得ることができる。 モノクローナル抗体を産生する方法としては、 ハイプリ ドーマ法を挙げるこ とができる。 ハイプリ ドーマ法は、 まず、 ポリクローナル抗体の産生と同様に 哺乳動物を免疫感作する。免疫後、適当な日数を経過した後に部分採血を行い、 ELISA法などの公知方法で抗体価を測定することが好ましい。 次いで、感作の終了した免疫動物から脾臓を摘出し、 B細胞を得る。次いで、 B 細胞を常法に従いミエローマ細胞と融合させて抗体産生ハイプリ ドーマを作 製することができる。 用いられるミエローマ細胞は特に限定されず、 公知のも のを使用できる。 細胞の融合方法は、 センダイウィルス法、 ポリエチレンダリ ユール法、 プロトプラスト法等、 当該分野で公知の方法を任意に選択して用い ることができる。 得られたハイブリ ドーマは、 常法に従い、 HAT培地 （ヒポキ サンチン、アミノプテリン、およびチミジン含有培地）中で^ 1当な期間培養し、 ハイプリ ドーマの選択を行うことができる。 次いで、 目的とする抗体産生ハイ ブリ ドーマのスクリーニングを行った後、 当該ハイブリ ドーマのクローニング を行うことができる
スクリーニング法としては、 ELISA ,法やラジオィムノアッセィ法などの公知 の抗体検出方法を用いることができ、 また、 クローニング法としては、 当該分 野で公知の方法を用いることができ、例えば、限界希釈法および FACS法等を用 いることができる。得られたハイプリ ドーマは、適当な培養液中で培養するか、 あるいはハイブリ ドーマと適合性のある、 例えばマウス腹腔内に投与すること ができる。 こうして得られる培養液中または腹水中から、 塩析、 イオン交換ク ロマトグラフィー、 ゲル滹過、 ァフィ二ティークロマトグラフィー等により、 所望のモノクローナル抗体を単離精製することができる。
本発明において、 抗 VEGF抗体は、 好ましくはべバシズマブ （Bevacizumab) を挙げることができる。べバシズマブは、 ヒ ト抗 VEGFモノクローナル抗体であ り、 Genentech社から Avastin (登録商標） として販売されているものである。 べバシズマブは、 Genentech社から Avastinを購入することによって、 入手 することができる。.
本発明において、 抗 FGF抗体は、 FGFまたはその部分断片と親和性を有する 抗体である。 抗 FGF抗体は、 FGFを認識し結合することで、 FGFの血管内皮細胞 増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。 抗 FGF抗体の作製は、 前 記抗 VEGF抗体の製造方法と同様にして作製することができる。
本発明において、 抗 PDGF抗体は、 PDGFまたはその部分断片と親和性を有す る抗体である。 抗 PDGF抗体は、 PDGFを認識し結合することで、 PDGFの血管内 皮細胞増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。抗 PDGF抗体の作製 は、 前記抗 VEGF抗体の製造方法と同様にして作製することができる。
本発明において、 抗 EGF抗体は、 EGFまたはその部分断片と親和性を有する 抗体である。 抗 EGF抗体は、 EGFを認識し結合することで、 EGFの血管内皮細胞 増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。 抗 EGF抗体の作製は、 前 記抗 VEGF抗体の製造方法と同様にして作製することができる。
4 · キット
本発明は、 血管新生阻害物質の抗腫瘍効果を予測する方法において使用する ための、 抗 TGF- α抗体、 抗 HB- EGF抗体、 抗 EGF抗体、 抗 Epiregulin抗体、 抗 EGFレセプター抗体、 抗リン酸化 EGF,レセプター抗体および抗リン酸化抗体か らなる群から選択される少なくとも一つを含む、 キットを提供する。 抗体は、 好ましくは EGFレセプター抗体または抗リン酸化 EGFレセプター抗体である。 抗体は、前記抗 VEGF抗体の製造方法と同様にして作製することができる。キッ トに含まれる抗体は、 腫瘍細胞の増殖および/または生存に対する EGF依存性 の測定に用いることができる。 本発明のキットは、 上記抗体に加えて、 一般の 測定において慣用的な成分を含んでいてもよい。
また、 本発明は、 血管新生阻害物質の抗腫瘍効果を予測する方法において使 用するための、 TGF- α遺伝子、 HB-EGF遺伝子、 EGF遺伝子、 Epiregulin遺伝子 および EGFレセプター遺伝 からなる群から選択される少なくとも一つの遺伝 子の転写産物である RNAの少なくとも一部に相補的なポリヌクレオチドを含む、 キットを提供する。 遺伝子は、 好ましくは EGFレセプター遺伝子である。 当該 キットの構成成分となるポリヌクレオチドは、 例えば、 in situハイブリダィ ゼーシヨン、 ノ一ザンブ口ット解析、 DNAマイクロアレイ、 RT- PCRなどに使用 されるプライマーおよび またはプローブであり、 例えば、 Primer Express ion (Perkin-Elmer Applied Biosystems) を用いて設計することができる。 所望の ポリヌクレオチドは、 公知の方法により作製することができる。 キットに含ま れるポリヌクレオチドは、 腫瘍細胞の増殖および または生存に対する EGF依 存性の測定に用いることができる。 本発明のキットは、 上記ポリヌクレオチド に加えて、 一般の測定において慣用的な成分を含んでいてもよい。
上記遺伝子の塩棊配列は、 各種データベースに登録されており、 例えば、 以 下の GenBankァクセッション番号により塩基配列情報を入手することができる。
TGF- α遺伝子：匪— 003236
HB-EGF遣伝子： NM—001945
EGF遺伝子： ΝΜ— 001963
Epiregulin遺伝子： N—001432
EGFレセプター遺伝子：匪— 005228
RNAの少なくとも一部とは、 塩基配列として少なくとも 15塩基、 好ましくは 15〜50塩基、 より好ましくは 20〜35塩基、 さらに好ましくは 20〜30塩基の配 列を有するものであり、 ¾己列の長さは当業者が適宜設定することができる。
5 . 医薬組成物、 キット、 癌の治療方法
本発明は、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質と EGF阻害物賓とを組み合わせ る点に特徴を有する医薬組成物、 キット、 癌の治療方法に関するものである。 本発明において、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質は、 「3 . 血管新生阻害 物質」 の項で記載したとおりであるが、.例えば、 一般式 (I)で表される化合物が 挙げられ、 好 しくは 4·— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ ニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドが挙 げられる。
また、本発明において、 EGF阻害物質は、 EGFを阻害する活性を有するもので あれば、 特に限定されない。 EGF阻害物質は、 例えば、 EGFレセプターキナーゼ 阻害物質、抗 EGFレセプター抗体などを挙げることができる。 EGF阻害物質は、 好ましくはゲフイチニブ、エノレロチ二ブ、 lapatinib, canertinib, pelitinib, AEE- 788、 HKI- 272、 セッキンマブ、 ，panitumumab、 'matuzumab、 nimotuzumab、 IMC-11F8および MDX-447が挙げられ、 より好ましくはゲフイチニブ、 エルロチ -ブおよびセツキシマブが挙げられ、 特に好ましくはエル口チニブが挙げられ る。
本発明において、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質おょぴ EGF阻害物質には、 その薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物も包含される。
本発明において、 「組み合わせてなる」 とは、 化合物を併用して用いるため の組み合わせを意味し、 別々の物質を投与時に併用する形態、 および混合物と しての形態の両方を含む。
本発明のキットに含まれる製剤は、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質および または EGF阻害物質を含む限り、 その剤形は特に限定されない。 本発明の医 薬組成物および またはキットは、 癌治療用医薬組成物およびノまたはキット として有用である。
本発明の医薬組成物および またはキットならびに癌の治療方法には、 さら に一または複数の他の抗癌剤を組み合わせてもよい。 他の抗癌剤は、 抗癌作用 を有する製剤であれば、 特に限定されない。 他の抗癌剤としては、 例えば、 塩 酸イリノテカン （CPT-11) 、 ォキサリブラチン （oxaliplatin)、 5-フルォロウ ラシル （5-FU) 、 ドセタキセル （タキソテール （登録商標） ） 、塩酸ゲムシタ ビン （ジェムザール （登録商標） ） 、 ホリナートカルシウム （ロイコボリン) 、 べバシズマブ （ァバスチン （登録商標） ） などが挙げられる。 また、'前記他の 抗癌剤としては、 癌治療剤の対象となる.癌種が、 大腸癌である場合には、 塩酸 イリノテカン、 ォキサリブラチン、 5_フルォロウラシル、 ホリナ一トカルシゥ ム、 べバシズマブであり、 脖癌である場合には、 塩酸ゲムシタビン、 ベバシズ マブであり、腎癌である場合には、べバシズマブであり、肺癌である場合には、 ドセタキセルが特に好ましい。
本発明の医薬組成物および Zまたはキットは、 癌治療剤として使用すること ができる。
本発明において、 癌治療剤とは、 抗腫瘍剤、 癌予後改善剤、 癌再発予防剤、 癌転移抑制剤などを含むものをいう。
癌治療の効果は、レントゲン写真、 CT等の所見や生検の病理組織診断により、 あるいは腫瘍マーカーの値により確認することができる。
本発 の医薬組成物および またはキットは、哺乳動物（例、 ヒ ト、ラット、 ゥサギ、 ヒ.ッジ、 ブタ、 ゥシ、 ネコ、 ィヌ、 サルなど） に対して、 投与するこ とができる。 癌治療剤の対象となる癌種は、 特に限定されず、.例えば、 脳腫瘍、 頸癌、 食 道癌、 舌癌、 肺癌、 乳癌、 膝癌、 胃癌、 小腸または十二指腸の癌、 大腸癌 （結 腸癌、 直腸癌） 、膀胱癌、 腎癌、 肝癌、 前立腺癌、 子宮癌、 卵巣癌、 甲状腺癌、 胆嚢癌、 咽頭癌、 肉腫 （例えば、 骨肉腫、 軟骨肉腫、 力ポジ肉腫、 筋肉腫、 血 管肉腫、 線維肉腫など） 、 白血病 （例えば、 慢性骨髄性白血病 （CML)、 急性骨 髄性白血病 (AML)、慢性リンパ球性白血病（CLL)および急性リンパ性白血病 (ALL)、 リンパ腫、 悪性リンパ腫、 多発性骨髄腫 (MM) など) .およびメラノーマなどを 挙げることができる。
本発明の医薬組成物および Zまたはキットを使用する場合には、 経口もしく は非経口的に投与することができる。 本発明の医薬組成物お.よび またはキッ トを使用する場合、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質の投与量は、症状の程度、 患者の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与方法、 投与時期、 投与間隔、 医薬製 剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類等によって異なり、 特に限定されない ί 通常成人（体重 60 kg) 1日あたり 0. 1〜1000 mg、好ましくは 0. 5〜100 mg、 さらに好ましくは 1〜30 mg でありこれを通常 1日 1〜3回に分けて投与する ことができる。
本発明の医薬組成物および Zまたはキットを使用する場合、 EGF レセプター キナーゼ P且害物質は、特に限定されなレ、が、通常成人 1日あたり 0. l〜6000 mg、 好ましくは 10〜4000 mg、 さらに好ましくは 50〜2000 mgでありこれを通常 1 日：！〜 3回に分けて投与する,ことができる。
また、 本発明の医薬組成物およびノまたはキットを使用する場合、 抗 EGFレ セプター抗体は、 特に限定されないが、 通常 l〜6000 mg、 好ましぐは 10〜2000 mg、 さらに好ましくは 10〜1000 mgでありこれを通常 1日から 1週間に 1回投 与することができる。
本発明の医薬組成物およびノまたはキットを使用する場合、 抗 EGF抗体は、 特に限定されないが、 通常 1〜6000 mg、 好ましくは 10〜200ひ mg、 さらに好ま しくは 10〜1000 mgでありこれを通常 1 日から 1週間に 1回投与することがで きる。
使用する VEGFレセプターキナーゼ阻害物質の量は、 特に限定されず、 EGF阻 害物質との個々の組み合わせによって異なる力 例えば、 EGF阻害物質の約 0. 01 〜100倍 （重量比） である。 さらに好ましくは約 0. 1〜10倍 （重量比） である。 本発明の医薬組成物は、 経口用固形製剤、 注射剤などにすることができる。 また、 本発明のキットに含まれる VEGF レセプターキナーゼ阻害物質および EGF阻害物質は、 それぞれ経口用固形製剤、 注射剤などにすることができる。 経口用固形製剤を調製する場合には、 主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合 剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤等とすることができる。
賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ぶどう糖、 ソルビ ット、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが、 結合剤としては、 例えばポリビ ニノレアノレコーノレ、 ェチ /レセノレロース、 メチノレセノレロース、 アラビアゴム、 ヒ ド ロキシプロピルセノレロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース等が、 滑沢 剤としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 タノレク、 シリカ等が、 着色剤 としては医薬品に添加することが許可されているもの力 S、矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香酸、 ハツ力油、 龍脳、 桂皮末等が用いられる。 これ らの錠剤、 顆粒剤には糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティング することは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、必要により主薬に pH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存剤などを添加し、 常法により静脈、 皮 下、 筋肉内注射剤とすることができる。 その際必要により、 常法により凍結乾 燥物とすることもできる。
懸濁化剤としては、 例えば、 メチルセルロース、 ポリソルベート 80、 ヒ ドロ キシェチノレセノレロース、 アラビアゴム、 トラガント末、 カノレボキシメチノレセノレ ロースナトリゥム、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げ ることができる。
溶解補助剤としては、 例えば、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソル ベート 80、ニコチン酸ァミ ド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、 マクロゴール、 ヒマシ油脂肪酸ェチルエステルなどを挙げることができる。 また安定化剤としては、 例えば、 亜硫酸ナトリウム、 メタ亜硫酸ナトリウム 等を、 保存剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香 酸ェチノレ、 ソノレビン酸、 フエノーノレ、 クレゾ一ノレ、 クロ口クレゾ一ノレなどを挙 げることができる。
本発明のキッ卜において、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質を含んでなる製 剤と、 EGF 阻害物質を含んでなる製剤とは、 混合されていてもよいし、 あるい は、 別個に収納されて一体に包装されていてもよい。 これらの製剤が別個に収 納されているときは、 投与の順序は限定されるものではなく、 同時に投与され てもよいし、.いずれか一方を先に投与してもよい。
本発明の医薬組成物および またはキットは、上記の VEGFレセプターキナー ゼ阻害物質および EGF阻害物質の他に、 包装容器、 取扱説明書、 添付文書等を 含んでいてもよい。 包装 ½器、 取扱説明書、 添付文書等には、 物質を併用して 用いるための組み合わせを記載することができ、 また、 別々の物質を投与時に 併用する形態または混合物としての形態について、 用法、 用量などを記載する ことができる。 用法、 用量は、 上記を参照して記載することができる。
. また、 本発明のキットは、 （a) VEGF レセプターキナーゼ阻害物質と EGF阻 害物質とを併用して用いることを記載した包装容器、 取扱説明書、 および添付 文書からなる群から選択される少なくとも 1つと、 （b) VEGF レセプターキナ ーゼ阻害物質を含む医薬組成物とを含有する態様であってもよい。 当該キット は、 癌治療用キットとして有用 ある。 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質を含 有する医薬組成物は、 癌治療用医薬組成物として有用である。 包装容器、 取扱 説明書、添付文書等には、化合物を併用して用いることを記載することができ、 また、別々の物質を投与時に併用する形態または混合物としての形態について、 用法、 用量などを記載することができる。 用法、 用量は、 上記を参照して記載 することができる。
さらに、 本発明には、 EGF 阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造の ための VEGFレセプターキナーゼ阻害物質の使用も含まれる。本発明の使用にお いて、 上記医薬組成物は、 癌治療用医薬組成物として有用である。
さらにまた、 本発明には、 EGF 阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物のた めの VEGFレセプターキナーゼ阻害物質も含まれる。 また、 本発明は、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質と EGF阻害物質とを同時 または別々に患者に投与する癌の治療方法をも含むものである。 本発明の癌の 治療方法において、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質および EGF阻害物質の投 与経路および投与方法は特に限定されないが、 上記本発明の医薬組成物の記載 を参照することができる。 ·
さらに、 本発明は、 EGF 阻害物質と同時または別々に患者に投与されること を特徴とする VEGF レセプターキナーゼ阻害物質を含む医薬組成物をも含むも のである。 本発明の医薬組成物において、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質お よび EGF阻害物質の投与経路および投与方法は特に限定されないが、 上記本発 明の医薬組成物の記載を参照することができる。 実施例
以下に、 具体的な例をもって本発明を示すが、 本発明はこれに限られるもの ではない。
〔実施例 1〕
ヒ ト癌細胞株皮下移植モデル （in vivo) における VEGFレセプターキナーゼ 阻害物質の抗腫瘍効果
ヒ ト癌細胞株 DA-MB- 231、 MDA- MB - 468、 DU145、 AsPC-Ι (以上、 ATCCより購 入） 、 A549 (大日本製薬より購人) 、 Lovo、 SK- 0V- 3、 H526、 PC_3、 DLD- 1、 HCT116 (以上、 ATCCより購入）、 SEKI、 HMV-1 (以上、独立法人医薬基盤研究所 JCRB cell bankより購入） 、 LOX (Anticancerより購入） 、 A375 (大日本製薬より購入） を 5%炭酸ガスィンキュベーター內において RPMI1640 (10% FBS含） で約 80%コ ンフルレントとなるまで培養した。 培養後、 常法に従いトリプシン- EDTA によ り、 各細胞を回収した。 各細胞をリン酸緩衝液で懸濁し、 l X 108cells/mLまた は 5 X 107cells/mL懸濁液を調製した。 そして、 細胞懸濁液を 0. 1 mLずつヌー ドマウス体側皮下に移植した。 移植後、 腫瘍体積が約 100- 200讓3になった時点 から、 4 _ ( 3—クロロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノブ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド （メタンスルホン酸 塩） （100 mg/kg、 1 日 2回、 1週間、 経口投与） の投与を開始した。 なお、 4 一 （3—クロ口 _ 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） —7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド （メタンスルホン酸塩） は、 国 際公開第 0 2 Z 3 2 8 7 2号パンフレッ ト （W002/32872) および国際公開第 2 0 0 5 / 0 6 3 7 1 3号パンフレツ ト （W02005/063713) の記載に基づいて製造 した。 腫瘍長径および短径をデジマチックキヤリパ （Mitsutoyo) で測定し、 以 下の式で lk瘍体積、 比腫瘍体積および Δ'Τ/Cを算出した。
腫瘍体積 （TV) =腫瘍長径 （mm) X腫瘍短径 2 (ram2) /2
比腫瘍体積 （RTV) =測定日の腫瘍体積 Z投与開始日の腫瘍体積
A T/C= (化合物投与群の day8の腫瘍体積一化合物投与群の daylの腫瘍体積） / (対照群の day8の腫瘍体積一対照群の daylの腫瘍体積） X 100
式中、 day は、 投与開始日を示し、， day8は、 投与開始日から 8日目を示す。 4— ( 3—クロ口一 4一 （シクロプロピノレアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一7—メ トキシ— 6—キノリンカルポキサミ ドの抗腫瘍効果の強さによ り、 各癌細胞株をそれぞれ高感受性株、 中感受性株、 低感受性株に分類した。 なお、 分類は、 Δ Τ/(Χ-30%の癌細胞株 （MDA-MB- 231、 MDA- MB_468、 DU145) を高 感受性株、 - 30%く Δ Τ/(Χ10%の癌細胞株 （AsPC- 1、 A549、 Lovo、 SK- 0V- 3) を中感 受性株、 10%く Δ Τ/C の癌糸 p胞株 （H526、 PC- 3、 DLD - 1、 HCT116、 SEKI、 丽- 1、 L0X、 A375) を低感受性株とした。 〔実施例 2〕
ヒ ト癌細胞株皮下移植モデル （in vivo) における癌細胞株中の EGFレセプタ 一の発現量およびそのチロシン残基リン酸化 （pY1068, pY1148) 状態の解析 ヒ ト癌細胞株 MDA- MB- 231、 MDA_MB_468、 DU145、 AsPC- 1 (以上、 ATCCより購 入） 、 A549 (大日本製薬より購入） 、 Lovo、 SK— 0V— 3、 H526、 PC- 3、 DLD - 1、 HCT116 (以上、 ATCCより購入）、 SEKI、 HMV-1 (以上、独立法人医薬基盤研究所 JCRB cell bankより購入） 、 L0X (Anticancerより購入） 、 A375 (大日本製薬より購入） を 5%炭酸ガスインキュベーター内において RPMI1640 (10% FBS含） で約80%コ ンフルレントとなるまで培養した。 培養後、 常法に従いトリプシン- EDTA によ り、 各細胞を回収した。 15 種類の癌細胞 （MDA- MB-231、 MDA- MB - 468、 DU145、 AsPC- 1、 A549、 Lovo、 SK-OV- 3、 H526、 PC- 3、 DLD- 1、 HCT116、 SEKI、丽- 1、 LOX、 A375) 3〜10X106細胞をヌードマウスの皮下に移植し、腫瘍体積が約 100_200mm3 程度に増殖した時点で腫瘍を採取して各種プロテアーゼ阻害剤 （Leupeptin, p-APMSF, . EDTA, o-NaV04) および 10%グリセ口ール含有の細胞溶解液により腫 瘍細胞の細胞溶解液を調製した。
それぞれの癌細胞溶解液について、等しいタンパク質量（20 μ g または 8 g) を SDS- PAGEにて分画し、 ニトロセルロースメンブレン （Hybond ECL、 アマシャ ムバイオサイエンス社） にトランスファーした。 そして、 常法に従い、 抗 EGF レセプター抗体 （Santa Cruz Biotechnology) 、 抗 EGFレセプター pY1068抗体 (抗 EGFレセプターチ口シンリン酸化抗体） （Cel l Signal ing) 、 抗 EGFレセ プター PY1148抗体（抗 EGFレセプターチ口シンリン酸化抗体） (Cel l Signal ing) の各抗体でウエスタンブロットを行った。 .
そして、 各細胞株における EGFレセプターの発現量およびそのリン酸ィヒの程 度と各細胞株における 4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ ニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドに対 する感受性とを比較したところ、 高感受性および中感受性の癌細胞株 7株のう ち 6株において EGFレセプターの相当量の発現おょぴ Zまたはそのリン酸化が 認められたのに対し、 低感受性の癌細胞株 8株のうち 1株においてのみ EGFレ セプターの相当量の発現およびノまたはそのリン酸化が認められた （図 1 ) 。 腫瘍細胞における EGFレセプターの発現量およびノまたはそのリン酸化の程 度は、 それぞれの細胞株が増殖および/ たは生存する際の EGF依存性も示す と考えられることから、 EGFへの依存性の高い癌細胞株、 すなわち実施例 1に おいて高感受性株及び中感受性株に分類された細胞株ほど 4 _ ( 3—クロ口一 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ — 6—キノリンカルボキサミ ドに対して高感受性であることが明らかとなった。 よって、 血管新生阻害物質の抗腫 5®効果は、 腫瘍細胞の増殖および/または 生存に対する EGF依存性を評価し、 増殖およびノまたは生存に対する EGF依存 性を指標とすることにより予測することができることが明らかになった。 〔実施例 3〕
ヒ ト非小細胞肺癌細胞株 （A549) 皮下移植モデル （in vivo) における VEGF レセプタ一キナーゼ阻害物質と EGF阻害物質との併用
ヒ ト非小細胞肺癌細胞株 A549 (大日本製薬より購入） を 37°C下、 5%炭酸ガス インキュベータ一内において RPMI1640 (10% FBS含） で約 80%コンフルレント となるまで培養し、 トリプシン- EDTAにより、 細胞を回収した。 50%マ卜リゲル 含有リン酸緩衝液で、 5X107cells/mL懸濁液を調製し、 得られた細胞懸濁液を 0.1 mLずつヌードマウス体側皮下に移植した。 移植 10 日目より、 4— (3— クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— メ トキ-シ一 6—キノリンカルボキサミ ド （メタンスルホン酸塩） を .3mg/kg， 10 mg/kgまたは 30 mg/kg, 1 日 1回、 4週間、 エル口チニブを 50 mg/kg, 1 日 1 回、 4週間のスケジュールで、 単剤あるいは併用で経口投与した。 腫瘍長径 · 短径をデジマチックキヤリバ （Mitsutoyo) で測定し、 以下の式で腫瘍体積、 比 腫瘍体積を算出した。
. 腫瘍体積 (TV) =腫瘍長径 （mm) X腫瘍短径 2 (mm2) /2 '
比腫瘍体積 (RTV) =測定日の腫瘍体積/投与開始日の腫瘍体積
その結果、 4一 （3—クロ口一 4— . (シクロプロピルアミノカルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミド （化合物 A) は、 エル口チニブ （化合物 と併用することにより、 4_ (3—クロ口一 4 - (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一7—メ トキシー 6_キノリンカルボキサミ ドまたはエル口チ-ブ単独の効果に比べ、 すぐれた 抗腫瘍効果を示した （表 1-3および図 2- 4) 。 また、 4_ (3—クロ口一 4 一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノブエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドほ、 エル口チニブと併用することにより、 エル口 チ-ブ単独では示すことができないような優れた抗腫瘍効果 （例えば、 腫瘍縮 小効果） が認められた （表 1-3およぴ図 2-4) 。 表 Γ
Figure imgf000085_0001
表 1は、 ヒ ト非小細胞肺癌細胞株（A549)皮下移植モデルにおける、 4一 （3 —クロ口一 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 —メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド （表 1中、 化合物 Aと示す） 、 エル 口チニブおよび 4— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ドとエルロチ ニブとの併用の抗腫瘍効果を示す。 投与開始日を daylとした。
表 2
Figure imgf000085_0002
表 2は、 ヒ ト非小細胞肺癌細胞株（A549)皮下移植モデルにおける、 4 _ ( 3 —クロ口一4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 —メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド （表 2中、 化合物 Aと示す） 、 エル 口チ-ブおよび 4 _ ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフヱノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドとエルロチ ニブとの併用の抗腫瘍効果を示す。 投与開始日を daylとした。 表 3
Figure imgf000086_0001
表 3は、 ヒ ト非小細胞肺癌細胞株（A549)皮下移植モデルにおける、 4 _ ( 3 —クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 —メ トキシ— 6—キ リンカルボキサミ ド （表 3中、 化合物 Aと示す） 、 エル 口チニブおよび 4— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ二ル） . アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドとエルロチ ニブとの併用の抗腫瘍効果を示す。 投与開始日を daylとした。
〔実施例 4〕 ' ヒ ト非小細胞肺癌細胞株 （PC- 9) 皮下移植モデル （in vivo) における VEGF レセプターキナーゼ阻害物貧と EGF阻害物質との併用
ヒ ト非小細胞肺癌細胞株 PC- 9 (免疫生物研究所より購入） を 37°C下、 5%炭酸 ガスインキュベーター内において RPMI1640 (10% FBS含） で約 80 %コンフルレ ントとなるまで培養し、 トリプシン一 EDTAにより、 細胞を回収した。 リン酸緩 衝液で、 5 X 107 cells/mL懸濁液を調製し、 得られた細胞懸濁液を 0. 1 mLずつ ヌードマウス体側皮下に移植した。移植 13日目より、 4一 （3—クロ口一 4 _ (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 —キノリンカルボキサミ ド （メタンスルホン酸塩） を 10 mg/kg、 1 日 1回、 4 週間、 エル口チニブを 50 mg/kg, 1 日 1回、 4週間のスケジュールで、 単剤あ るいは併用で経口投与した。 腫瘍長径 ·短径をデジマチックキヤリパー (Mitsutoyo) で測定し、 以下の式で腫瘍体積、 比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積 (TV) =腫瘍長径 （mm) X腫瘍短径 2 (mm2 ) / 2
比腫瘍体積 (RTV) =測定日の腫瘍体積 投与開始日の腫瘍体積 併用群において、 two-way AN0VA解析で統計的有意な相互作用が認められた 場合、 相乗効果と判定した。
その結果、 4— ( 3—クロ口一4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァ ミノブエノキ.シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド （化合物 A) は、 エル口チニブ （化合物 B) と併用することにより、 相乗効果が認められ、 4— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピレアミノカノレボニノレ） アミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドまたはエル口チニブ単独の 効果に比べ、 すぐれた抗腫瘍効果を示した （表 4および図 5 )。 また、 4— ( 3 —クロ口一 4— (シクロプロピ^/アミノカノレボニ^^) アミノフエノキシ） 一 7 —メ トキシ一 6—キイリンカルボキサミ ドは、 エル口チニブと併用することに より、 エル口チニブ単独では示すこと^できないような優れた抗腫瘍効果 （腫 瘍縮小効果） が認められた （表 4および図 5 )。
なお、 PC- 9は、 EGF レセプターの活性化変異が認められており、 EGFレセプ ターのリン酸ィヒが亢進している癌細胞株である。
. よって、本発明の VEGFレセプターキナーゼ阻害物質と EGF阻害物質とを組み 合わせてなる医薬組成物は、 増殖および Zまたは生存に対する EGF依存性の高 い腫瘍細胞に対して、 より抗腫瘍効果を発揮すると考えられる。 . 表 4
Figure imgf000087_0001
表 4は、 ヒ ト非小細胞肺癌細胞株（PC- 9)皮下移植モデルにおける、 4— ( 3 —クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド （表 4中、 化合物 Aと示す） 、 エル 口チニブおよび 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピ^/アミソカ ボニノレ） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリシカルボキサミ ドとエノレロチ ニブとの併用の抗腫瘍効果を示す。 投与開始日を daylとした。
以上の結果から、 4— ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボ二 ル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドとエル 口チニブとを組み合わせることにより、 すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物 およびキットが提供され、 癌の治療に用いることが可能となった。 [参考例]
VEGFレセプターキナーゼ阻害物質の一つである 4一 （3—クロ口— 4— (シ クロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キ ノリンカルボキサミ ドの製剤の製造法を以下に参考例として記載する。
(医薬組成物の製造）
.、丄) l m g fe
4 - ( 3—クロ口一4— (シクロプロピ^/アミノカ ボニレ） アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド メタンスルホン酸塩の 結晶.（C ) (以下、 「結晶 （C) J と称する場合がある。 なお、 結晶 （C ) は、 W02005/063713の実施例 7に記載の方法に従って製造したものである。） 2 4 g と無水軽質ケィ酸（ゲル化防止剤、商品名 A E R O S I L (登録商標） 2 0 0、 日本ァエロジル株式会社） 1 9 2 gを 2 0 Lスーパーミキサーで混合後、 さら に D—マンニトール （賦形剤、 東和化成工業株式会社） 1 2 3 6 g、 結晶セル ロース （賦形剤、商品名アビセル P H 1 0 1、旭化成工業株式会社） 7 2 0 g、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （結合剤、 商品名 H P C— L、 日本曹達株式会 社） 7 2 gを加えて混合した。 その後、 無水エタノールを適量添加し結晶 （C ) を含有する造粒物を得た。 この造粒物を棚式乾燥機 ( 6 0 °C) で乾燥後、 パヮ 一ミルを用いて整粒し、 顆粒を得た。 この顆粒とともに、 クロスカルメロース ナトリウム.（崩壊剤、 商品名 Ac- Di_Sol、 FMC International Inc. ) 1 2 0 g、 フマル酸ステアリルナトリウム （滑沢剤、 JRS Pharma LP) 3 6 gを 2 0 Lタン ブラーミキサーに入れて混合後、 打錠機で製錠し、 1錠あたり総質量 100 m gの錠剤を得た。 さらに錠剤コーティング機で、 コーティング液として 10% ォパドライイェロー （OPADRY 03F42069 YELLOW, 日本力ラコン株式会社） 水溶 液を用いて、 錠剤にコーティングし、 1錠あたり総質量 105mgのコーティ ング淀を得た。
(2) 1 Omg錠 '
結晶 （C) 60 gと無水軽質ケィ酸 （ゲル化防止剤、.商品名 AERO S I L (登録商標） 200、 日本ァェ口ジル株式会社） 1 92 gを 20 Lスーパーミ キサ一で混合後、 さらに D—マンニトール （賦形剤、 東和化成工業株式会社） 1 200 g、 結晶セルロース （賦形剤、 商品名アビセル P HI 01·、 旭化成ェ 業株式会社） 720 g、 ヒ ドロキシプ,口ピルセルロース （結合剤、 商品名 HP C— L、 日本曹達株式会社） 72 gを加えて混合した。 その後、 無水エタノー ルを適量添加し結晶 （C) を含有する造粒物を得た。 この造粒物を棚式乾燥機 ( 60 °C) で乾燥後、 パワーミルを用いて整粒し、 顆粒を得た。 この顆粒とと もに、 ク ロスカルメ ロースナ ト リ ウム （崩壊剤、 商品名 Ac- Di-Sol、 FMCInternational Inc. ) 120 g、 フマル酸ステアリルナトリウム （滑沢剤、 JRS Pharraa LP) 36 gを 20 Lタンブラーミキサ一に入れて混合後、 打錠機で 製錠し、 1錠あたり総質量 4.0 Omgの錠剤を得た。 さらに錠剤コーティング 機で、 コーティング液として 1 0 %ォパドライイェロー （0PADRY 03F42069 YELLOW, 日本カラコン株式会社） 水溶液を用いて、 錠剤にコーティングし、 1 錠あたり総質量 41 lmgのコーティング錠を得た。
(3) 100mg錠
結晶 （C) 31. 4 gと無水軽質ケィ酸 （ゲル化防止剤、 商品名 AEROS I L (登録商標） 200、 日本ァエロジル株式会社）.4 gを 1 Lスーパーミキ サ一で混合後、 さらに、 無水リン酸水素カルシウム （賦形剤、 協和化学工業株 式会社). 40. 1 g、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （結合剤、 商品 名 L— HPC (LH—21)、信越化学工業株式会社） 10 g、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース （結合剤、 商品名 HPC— L、 日本曹達株式会社） 3 gを加え て混合した。 その後、 無水エタノールを適量添加し結晶 （C) を含有する造粒 物を得た。 この造粒物を棚式乾燥機 （6 0 °C) で乾燥後、 パワーミルを用いて 整粒し、 顆粒を得た。 この顆粒とともに、 クロスカルメロースナトリウム （崩 壊剤、 商品名 Ac- Di- Sol、FMC International Inc. ) 1 0 g、 フマル酸ステアリ ルナトリウム （滑沢剤、 JRS Pharraa LP) 1 . 5 gを混合後、 打錠機で製錠し、 1錠あたり総質量 4 0 O m gの錠剤を得た。 産業上の利用可能性
本発明により、血管新生阻害物質の抗腫瘍効果を予測する方法が提供された。 より詳細には、 血管新生阻害物質の抗腫瘍効果は、 腫瘍細胞の増殖および Z または生存に対する EGF依存性を評価し、増殖および Zまたは生存に対する EGF 依存性を指標とすること より予測することが可能となった。
本発明に係る方法は、 患者に血管新生阻害物質を投与することなく、 抗腫瘍 効果を予測することが可能となるため、 より抗腫瘍効果を期待できる患者を選 択することができ、 患者の Q0Lに貢献することが可能となった。
. また、 本発明により、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質と EGF阻害物質とを 組み合わせてなる医薬組成物おょぴ Zまたはキットが提供され、 癌の治療に用 いることが可能となった。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 血管新生阻害物質の抗腫瘍効果を予測する方法であって、
腫瘍細胞の増殖および または生存に対する EGF依存性を評価する工程と、 評価された EGF依存性を指標として、癌患者が血管新生阻害物質に対して高 感受性であるか否かを判断する工程と、
を含む、 前記方法。
2. 腫瘍細胞が癌患者から採取されたものである、 請求項 1に記載の方法。
3. EGF依存性の評価が、 TGF- a、 HB- EGF、 EGF、 Epiregulinおよび EGFレセプ ターからなる群から選択される少なくとも一つの発現量を指標に行うもの である、 請求項 1に記載の方法。 ，
4. EGF依存性の評価が、 EGFレセプターのリン酸化の程度を指標に行うもので ある、 請求項 1に記載の方法。
5. EGF レセプターのリン酸化の測定が、 免疫化学的方法により行うものであ る、 請求項 4に記載の方 ¾。
6. 免疫化学的方法が、 ウェスタンプロットである、 請求項 5に記載の方法。
7. 血管新生阻害物質が、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質である、 請求項 1 〜 6のいずれか一項に記載の方法。
8. VEGFレセプターキナーゼ阻害物質が、
一般式 （I)
Figure imgf000091_0001
[式 （I) 中、 Aは、 式
Figure imgf000091_0002
(式中、. R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スノレフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表され る基、 式— S02NR6—で表される基、 式— NR6S02—で表される基、 式一 NR 6 CO—で表される基または式一NR6—で表される基を意味する (式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基ま たは置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい。 アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキ ニル基、 置換基を有していてもよい C 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C6— 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へ テロアリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテ 口環式基を意味する。） で表される Sを意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基、 カルボ キシル基、置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または 式— CONVa 11 Va l2 (式中、 Va 11は、 水素原子、 置換基を有していて もよい 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アル ニル基、 置換基を有していてもよい c2—6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6_10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリール基または置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； Va l 2は、 水 素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していて もよい C2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していても よい C6_10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリ ール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸 基、置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有してい てもよい C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する； A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^ 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6ァ ルキニル基、.置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を 有していてもよい C 6^ 0ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜： 10 員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ 環式基または置換基を有していてもよいモノー — 6アルキルアミノ基を 意味する ；
R 12は、水素原子または置換基を有していてもよい C'^eアルキル基を意味 する ；
Va l3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R13は、水素原子.、置換基を有していてもよい C^eアルキル基または置換 基を有していてもよい C3_8シク口,アルキル基を意味する ；
R14は、 式— va l4— Va l5 (式中、 Va l4は、 単結合またはカルボニル基 を意味する ； Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい —6アルキル基、置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有 していてもよい C2_6アル.キニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C^。ァリ ル基、 置換基を有 していてもよい 5〜 10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3 〜10員非芳香族へテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ 一 C 6アルキルアミノ基、 置換基を有していてもよいジー C — 6アルキル アミノ基、ホノレミノレ基、カルボキシル基または置換基を有していてもよい C 2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する。） で表される基を意味する。） で表 される基を意味する ；
Xは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
Yは、 式
Figure imgf000093_0001
(式中、 R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい
C2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C2- 7ァシル基または置換基を有していてもよ い C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R7および R8は、 .それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換基 を有していてもよい C3 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C ト6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい。 6アルキルチオ基、 ホル ミル基、 置換基を有していてもよい c2_7ァシル基、 置換基を有していても よい C2 7アルコキシカルボニル基または式— CONVdlVd2. (式中、 Vd 1およぴ V d 2は、それ^れ独立して水素原子または置換基を有していてもよ い Ci— 6アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ； . ■
R9は、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい Ci 6ァ ルキル基を意味する ； . .
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci- 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6ァ ルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7ァ ルコキシカルボ二ノレ基を意味する ；
； R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6ァ ルキエル基、 置換基を有していてもよい。3— 8シクロアルキル基、 置換基を 有していてもよい C 6 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10 員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ 環式基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 7に記載の方法。
9. VEGFレセプターキナーゼ阻害物質が
一般式 （II)
Figure imgf000095_0001
式 （II) 中、 R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有して いてもよい C^eアルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫 黄原子、 カルボ二ノレ基、 スルフィ-ル基、 スノレホニル基、 式— CONR6— で表される基、 式一 S02NR6—で表される基、 式一 NR6S02—で表さ れる基、 式一 NR 6 CO _で表される基または式一 NR 6—で表される基を 意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アル キル基または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味す る。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜 6アルキル基、 置 換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していでもよい C
2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置 換基を有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5 〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非 芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよいじ アルコキシ基、 カルボ キシル基、置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または 式—CONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していて もよい C^eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6— 10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； Va l 2は、 水 素原子、.置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していて もよい C2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していても よい C6_i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1.0員へテロァリ ール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸 基、置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基または置換基を有してい てもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Y1は、 式
Figure imgf000096_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、ニトロ基、アミノ基、置換 ¾を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、置換基を有していても よい Ci_6アルコキシ基、置換基を有していてもよい アルキルチオ基、 ホノレミル基、 置換基を有していてもよい C2 7ァシル基、 置換基を有してい てもよい C 2 7アルコキシカルボ^ル基または式— C ON VdlVd 2 (式中、
V d 1および V d 2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していて もよい Ci-eアルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基 を有していてもよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8 シクロアルキル基、置換基を有していてもよい c2_7ァシル基または置換基 を有していてもよい C2 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有レていてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2_6ァ ルキニル基、 置換基を有していてもよい C3 8シクロアルキル基、 置換基を 有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10 員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口 環式基を意味する]で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 7に記載の方法。
10. R1が C — 6アルキル基 （ただし、 R1は Ci- 6アルキル基を有していて もよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 C^sアルコキシ基、 ァ ミノ基、 モノ一 Ci-eアルキルアミノ基およぴジー Ci-sアルキルアミノ基 からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよレ、）であ る、 請求項 9に記載の方法。 .
1 1. R1がメチル基または式
Figure imgf000097_0001
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ； Ra lは水素原子または水酸基を意味 する ； Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1—ピぺ リジニル基、 4—モルホリ；ル基、ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ 基を意味する。） のいずれかで表される基である、 請求項 9に記載の方法。 .12. R1がメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 9に記載の 方法。
13. R2がシァノ基または式一 CONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原 子、 置換墓を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していてもよ い C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置 換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよ い C6— 10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリー ： ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を 意味する ； Va l2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^sアルギル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していても よい c2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル 基、 置換基を有していてもよい Ce^。ァリール基、 置換基を有していても よい 5〜10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非 芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C — eアルコキシ 基または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味す る。） で表ざれる基である、 請求項 9に記載の方法。
14. R2がシァノ基または式—CONHVa 16 (式中、 Va l.6は、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ基または C3 _8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Va l 6は、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、水酸基および Ci_6アルコキシ基かちなる群から選ばれる少なくとも 一つの置換基を有していてもよい。） で表される基である、 請求項 9に記載 の方法。 .
1 5. R2が式一 CONHVa 17 (式中、 Va l7は、 水素原子、 6アルキル 基または C i— 6アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 9 に記載の方法。
16. R2が式— CONHVa18 (式中、 Va l8は、 水素原子、 メチル基または メ トキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 ·9に記載の方法。
1 7. Υ1が式
Figure imgf000098_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） .で表される基 である、 ¾求項 9に記載の方法。
18. R3および R4が水素原子である、 請求項 9に記載の方法。
19. R5が水素原子、 C^eアルキル基、 C3— 8シクロアルキル基または C6— 10ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホ二ル基か らなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい）である、 請求項 9に記載の方法。
20. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 9に 記載の方法。
21. VEGFレセプターキナーゼ阻害.物質が、
N— （4— (6—シァノ一7— (2-メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル）一 N'一 (4—フルオロフェニル） ゥレア、 N— (2—クロ口一 4— ((6—シァノ一7— ((1—メチル一4—ピペリ ジル） メ トキシ） ー4一キノ リル） ォキシ） フエニル） 一 N， 一シクロプロ ピノレゥレア、
N- (4— ((6—シァノー 7— (((2 R) 一 3— （ジェチルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル） ォキシ） 一4一キノリル)' ォキシ） フエニル） 一 N， 一 （4—フルオロフェニノレ） ゥレア、
N— (4— ((6—シァノー 7— (((2 R) —2—ヒ ドロキシ一 3— (1 —ピロリジン） プロピル） ォキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' 一 （4—フノレ才ロフエ二ノレ） ゥレア、
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 （シクロ,プロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピノレアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカル ボキサミ ド、
N 6 - (2—メ トキシェチノレ） - 4 - (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6 - (2—フルォロェチノレ） 一4— (3—クロ口一4— ( ((シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4— (3—クロ口一 4— (( (シクロプロピルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド、
N6—メチルー 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—ェチル一4.— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、、
4- (3-フルォロ一 4一 （シク口プロピ ァミノカルボニル） アミノフ エノキシ）一 7—（2—メ トキシェトキシ）一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— (3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボ二ノレ） ァミノフエ ノキシ）一 7—（2—ヒ ドロキシエトキシ）ー &ーキノリンカルボキサミ ド、 4一 （3—クロ口一 4一 （シクロプロピノレアミノ力ゾレボ二ノレ） ァミノフエ ノキシ） 一 7— ((2 S) — 2， 3—ジヒ ドロキシプロピル） ォキシ一6— キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4— (メチルァミノカルボ二ノレ） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー: 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (ζηチ ァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν6—メ トキシー 4一（3—クロロー 4一（（（ェチルァミノ）カルボニル） ァミノ） フエノ.キシ） 一 7—ノ トキシ ^ 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— (3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7— (2—エトキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 （4— ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） - 7 - (2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν— (2—フルオロー 4— ((6—力ルバモイル一 7—メ トキシー 4ーキ ノリル） ォキシ） フエニル) 一 Ν， 一シクロプロピノレゥレア、
Ν6— （2—ヒ ドロキシェチル） 一4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプ ： 口ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キ ノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— (1—プロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4一 ( c i s— 2—フノレオ口一シクロプロピノレアミノ カルボニル） 了ミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド'、 .
N 6—メチノレ一 4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6—メチノレ一 4— (3—クロ口一 4— (((ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— (3—クロロー 4— (シクロプロピノレアミノカノレボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7— (2— （4—モルホリノ） エトキシ） 一 6—キノリンカルボ キサミ ド、
4— (3—クロ口一 4一 （2—フルォロェチルァミノカルボニル） ァミノ フエノキシ) — 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6 - (( 2 R) テトラヒ ドロ一 2—フラニルメチル） 一 4— (3—クロ ロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ ト キシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 ，
4— ( 3—フルォロ一 4一（ェチルァミノカルボニル）アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4 _ ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 2—ヒ ドロキシー 3 _ (1—ピロリジノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4 (3—クロ口一 4一 .（（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） — Ί— ((2 R) — 3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロ キシプロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル _4_ (3—クロ口一 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロ キシプロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4 _ (3—クロ口一4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 3— (1—ピロ リジノ） プロポキシ） 一 6—キノ.リンカルボキサミ ド、
N 6 _メチル一4一 （3—クロ口 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ）. フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 2—ヒ ドロキシー3— （1—ピロ リジノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4 _ ( ((メチルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((1—メチル一4—ピペリジル） メ トキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル _4_ (3—クロロー .4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） 一7— ((1—メチル一4—ピペリジル） メ トキシ） — 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N— (4— (6—シァノー 7— （2—メ トキシェトキシ） 一4—キノリノレ) ォキシ _ 2—フノレオロフェニル） 一 N， 一シクロプロピルゥレア、
N- (4— (6—シァノー 7_ (3 - (4一モルホリノ） プロポキシ） 一 4—キノリル） ォキシフエニル） 一 N， - (3— (メチルスルホニル） フエ ニル） ゥレア、
4— (4 - ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） —7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3 _フルオロー 4—. ((2 _フルォロェチルァミノ） カルボニル） . アミノフエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (2—エトキシェチル） 一 4一 （3—クロロー 4一 （（（メチルアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキ.シ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカル ボキサミ ド、
4一 （4— (3—ェチルゥレイ ド） 一 3—フルォロ一フエノキシ） 一 7— メ トキシキノリン一 6—カルボキシリ ック アシッ ド （2—シァノエチ ル） アミ ド
·· および
N— (4— (6— （2—シァノエチル） 力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4 —キノリノレ） ォキシ一 2—フノレオロフェニ Λ^) — Ν， ーシクロプロピノレウレ ァ
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 7に記載の方法。 22. VEGF.レセプターキ^ "一ゼ阻害物質が、
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド.、
4一 （3—クロロー 4_ (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4— (3—クロロー 4— (( (シクロプロピルァミノ） 力 ルポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド、 '
4— (3—クロ口一 4一 （メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
および
N6—メ トキ^— 4— (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ）カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 7に記 の方法。 23. VEGFレセプターキナーゼ阻害物質が、 4_ (3—クロロー 4— (シクロ プロピルアミノカルボニル）ァミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれら の溶媒和物である、 請求項 7に記載の方法。
24. VEGFレセプターキナ ゼ阻害物質が、 4— (3—クロロー 4— (シクロ プロピルアミノカルボニル)アミノフエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノ リンカルポキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 7に記載の方法。 25. VEGFレセプターキチーゼ阻害物質が、
一般式 （III)
Figure imgf000103_0001
[式 （III) 中、 R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Cr—6アル キル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、.置換基を有してい てもよい C2-6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアル キル基、 置換基を有していてもよい C6_i。ァリール基、 置換基を有してい てもよい 5〜10員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜10 員非芳香族へテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ— Ci_6ァ ルキルアミノ基を意味する；
R 12は、水素原子または置換基を有していてもよい C _6アルキル基を意味 する ；
Va l3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ；
R4は、 水素原子、 置換基を有して,いてもよい C^eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C.2_6ァ ルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_ 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7ァ . ルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6ァ ルキニル基、 置換基を有していてもよいじ3— 8シクロアルキル基、 置換基を 有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10 員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ 環式基を意味する ；
R9は、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい ァ ルキル基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 7に記載の方法。
26. R11が置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノ一 C^eアルキルアミノ基である、請求項 25に記載の方法。
27. R.11が以下の置換基群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有してい てもよい式
Figure imgf000105_0001
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、請求項 25に 記載の方法。
[置換基群]
水酸基、 C^sァノレキル基、 C3 8シクロアルキル基、 式
Figure imgf000105_0002
で表される基 （式中、 RN1および RN2はそれぞれ独立して水素原子または 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基を意味する。）
28, R 11が式
Figure imgf000105_0003
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、請求項 25に 記載の方法。
29. R 12が水素原子である、 請求項 25に記載の方法。
30. Va l 3が酸素原子である、 請求項 25に記載の方法。
31. A11が炭素原子である、 請求項 2 '5に記載の方法。
32. R4が水素原子である、 請求項 25に記載の方法。
33. R5が Ci-eアルキル基または C3_8シクロアルキル基である、 請求項 2 5に記載の方法。
34. R5がメチル基である、 請求項 25に記載の方法。
35. R 9が水素原子である、 請求項 25に記載の方法。
36. VEGFレセプターキナーゼ阻害物質が、
5— (2— (((4—ヒ ドロキシー 4—メチルビペリジン一 1—ィル） カル ポニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H—インドール一 1—力 ルボン酸 メチルアミ ド、
N1—メチルー 5— (2— ((4—ヒ'ドロキシピペリジノ） カルボニル） ァミノ一 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド、 N 1—メチルー 5— (2 - (((4一 （ピロリジン一 1ーィル). ピペリジン
— 1—ィル） カルボニル） ァミノ），ピリジン— 4一^ Tルォキシ） 一 1H— 1 一インドールカルボキサミ ド、
N1—メチル一 5— (2 - (((4一 （ピペリジン一 1—ィル） ピぺリジン — 1—ィル） カルボ ル） ァミノ） ピリジン— 4一ィルォキシ） 一 1H— 1 一^ rンドールカルボキサミ ド
および
N4 - ( 4一 （ 1一 （メチルァミノ） カルボ二ルー 1 H— 5—ィンドリル） ォキシ一 2—ピリジル） 一 4—モルホリンカルボキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 7に記載の方法。 37. VEGFレセプターキナーゼ阻害物質が、
(1) N- (4—ブロモ -2—フルオロフェニル） -6—メ トキシ— 7- [2- (1 H - 1， 2， 3-トリァゾール- 1-ィル） エトキシ] キナゾリン- 4-ァミン、
(2) N— (4-ブロモ—2—フルオロフェニル） -6-メ トキシ- 7- [ (1—メ チルピペリジン- 4-ィル） メ トキシ] キナゾリン- 4-ァミン、
(3) 3- [ (2, 4-ジメチルビロール- 5-ィル） メチレン] - 2-インドリ ノン、
(4) (Z) -3- [ (2， 4—ジメチノレ— 5— (2—ォキソ -1， 2-ジヒ ドロイ ンドール- 3-イリデンメチル） - 1 H-ピロール- 3-ィル） -プロピオニック アシッド、
(5) 5— (5—フノレオ口— 2—ォキソ—1， 2—ジヒ ドロインドール— 3—イリデ ンメチル） -2， 4-ジメチル- 1 H-ピロ一ノレ- 3-力ノレボキシリック ァシッ ド （2-ジェチルアミノエチル) アミ ド、
(6) N， N -ジメチルグリシン 3- {5， 6， 7, 1 3-テトラヒ ドロ -9—
[ (1 メチルエトキシ） メチル] -5-ォキソ - 1 2 H-インデノ （2， 1- a) ピロ口 （3， 4-c ) 力ルバゾール _12-ィル } プロピルエステル、
(7) 3- (4-ブロモ -.2， 6-ジフルォロ-ベンジルォキシ） -5- [3- (4 -ピロリジン- 1 -ィル-ブチル) -ゥレイ ド] -ィソチアゾール -4-カルボキシ リック ァシッ ド アミ ド、
(8) N- {2-クロ [ (6，. 7-ジメ トキシ- 4-キナゾリニル） ォキ シ] フエ二ル} _Ν， -プロピルゥレア、 .
(9) 1- (4-クロロア二リノ） -4- (4-ピリジルメチル） フタラジン、
(10) Ν- {2—クロ口 -4— [ (6， 7-ジメ トキシ— 4—キノリノレ） ォキシ] フエ二ル} -Ν， - （5-メチル -3-イソキサゾリル） ゥレア、 '
(1 1) 4 - [ (4-フルォロ- 2-メチルインドーノレ- 5-ィル） ォキシ] - 6- メ トキシ- 7- [3- (ピロリジン- 1-ィル） プロポキシ] キナゾリン、
(1 2) 6- [2— (メチルカルバモイル） フエニルスルファニル] - 3- Ε- [2- (ピリジン- 2-ィル） ェテュル] インダゾール、
(13) 5— ( (Ζ) — (5—フルオロー 2-ォキソ 1， 2—ジヒ ドロ— 3Η—イン ドール- 3-イリデン） メチル） - Ν - ( (2S) -2-ヒ ドロキシ- 3-モルホリン -4-ィルプロピノレ） -2， 4-ジメチル- 1H-ピロ一ノレ- 3-カルボキサミ ド、
(14) 3- ( (キノリン- 4-ィルメチル） ァミノ） - Ν- (4- (トリフルォ ロメ トキシ） フエニル） チォフェン- 2-カルボキサミ ド、
(1 5) 6— (2， 6—ジクロロフェニル） —8—メチノレ— 2—フエニノレアミノ—
8Η -ピリ ド [2， 3— d]ピリ ミジン- 7-オン、
(16) 2- ( (1， 6-ジヒ ドロ- 6-ォキソ -ピリジン- 3-ィルメチル） ァ ミノ） - N- (3- (トリフルォロメチル) フエニル） -3-ピリジン -カルボキ サミ ド、 (1 7) 4— (4— (4—クロ口—フエニルアミソ） —フロ [2， 3_d]ピリダジ ン- 7 -ィルォキシメチル） -ピリジン- 2 -カルボキシリック アシッ ド メ チルァミ ド、
(1 8) N— (3—トリフルォロメチル— 4—クロ口フエニル） 一 N，— (4- (2- メチルカルバモイルビリジン- 4-ィル） ォキシフエ-ル） ゥレア、
(1 9) 4—ァミノ— 5_フノレオロー 3— (6— (4—メチノレ—ピぺラジン— 1—ィノレ） - 1H-ベンズィミダゾール -2-ィル） - 1H-キノリン- 2-オン、
(20) 4- (4— (1—ァミノ— 1—メチノレ—ェチル） —フエ-ル） —2— (4— (2—モルホリン—4-ィル-ェチル）—フエニルアミノ） -ピリ ミジン- 5-カル ボニト リノレ、
(2 1) [6— [4— '[(4—ェチルビペラジン一 1 Tル） メチル] フエ二 ノレ] — 7H—ピロ口 [2， 3- d] ピリ ミジン一 4—ィル] ― ((R) - 1 - フ ニノレエチノレ） ァミン、
(2 2) 9— (1—メチルエトキシ） メチル一 1 2 _ (3—ヒ ドロキシプロ ピル） 一 6H， 7H， 1 3H—インデノ [2， 1— a] ピロ口 [3， 4一 c] カル バゾーノレ一 5—オン、
(2 3) N— （2， 4ージフルオロフェニノレ） 一 N' - {4-1 (6, 7—ジ メ トキシ一 4—キノリル） 一ォキシ]— 2—フルオロフェニル } ゥレア、
(24) N— [4— (3—ァミノ一 1 H Tンダゾール一 4—ィル） フエ二 ル] _N， ― (2—フルオロー 5 _メチルフエニル） ゥレア、
(2 5) 2—メチル一 6— [2 - (1 _メチル _ 1H—イミダゾール一 2— ィル） 一チエノ [3， 2— b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフェン一 3—カルボキシリ ック アシッド メチルアミ ド、
(2 6) (R) 一 1一 （4一 （4—フルオロー 2 _メチル— 1H f ンドール — 5—ィルォキシ） 一 5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [1， 2， 4] トリ アジンー 6—ィルォキシ） プロパン— 2—オール、
(2 7) (S) - ((R) - 1 - (4— (4 _フルォロ一 2—メチル一 1H—ィ ンドール— 5—ィルォキシ） 一 5—メチルピロ口 [1， 2_ f ] [l， 2， 4] トリアジン _ 6—ィルォキシ） プロパン— 2—オール） 2—ァミノプロ パノエート
(28) 3— [(4—モルホリン一 4—ィルーフエニルァミノ） ーメチレン] 一 1， 3—ジヒ ドロインドール一 2 _オン
(29) 5- [[4- [(2, 3—ジメチル一 2H—インダゾール— 6—ィル） メチルァミノ] ピリ ミジン一 2—ィル] ァミノ] 一 2—メチルベンゼンスル ホンアミ ド
(30) (3Z) - 3 - [6— （2—モルホリン一 4 fルエトキシ） キノリ ン一 2 (1H) —イリデン] — 1， 3—ジヒ ドロー 2H—^ f ンドール一 2—ォ ン
および
(31) 2- ((2- ((4- (4— (4- ( t e r t—プチル） ァニリノ) フエノキシ） 一6—メ トキシー 7—キノリル） ォキシ） ェチル） ァミノ） 一 1'—エタノーノレ
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的 . に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 7に記載の方法。 38. 血管新生阻害物質が、抗 VEGFレセプター抗体である、請求項 1〜 6のい ずれか一項に記載の方法。
39,抗 VEGFレセプター抗体が、 2C3 antibody, IMC- 1121b、 IMC- 18F1、 IMC-1C11 および IMC - 2C6からなる群から選択される少なくとも一つの抗体である、請 求項 38に記載の方法。
40. 血管新生阻害物質が、抗 VEGF抗体である、請求項 1〜6のいずれか一項 に記載の方法。
41. 抗 VEGF抗体が、 べバシズマブである、 請求項 40に記載の方法。
42.血管新生阻害物質が、 PI88、AVE- 0005、EG-3306、RPI-4610、NM- 3、VGA- 1155、 VEGF trapおよび pegaptanib sodiumからなる群から選択される少なくとも 一つである、 請求項 1〜 6のいずれか一項に記載の方法。
43. 血管新生阻害物質が、 FGFレセプタ一キナーゼ阻害物質、 PDGFレセプタ 一キナーゼ阻害物質、 EGFレセプターキナーゼ阻害物質、 抗 FGFレセプタ一 抗体、抗 PDGFレセプター抗体、抗 EGFレセプター抗体、抗 FGF抗体、抗 PDGF 抗体および抗 EGF抗体からなる群から選択される少なくとも一つである、請 求項:！〜 6のいずれか一項に記載の方法。
44. FGFレセプターキナーゼ阻害物質が、
(1) 1— [2—ァミノ一 6— (3， 5—ジメ トキシフエニル）一ピリ ド（2， 3-d) ピリ ミジン一 7—ィル] 一 3— tert—ブチノレゥレア、
(2) 1一 tert—ブチル _ 3— [2— （ 4—ジェチルァミノ） ブチルァミノ -6- (3, 5—ジメ トキシフエ二ル） 一ピリ ド （2， 3— d) ピリ ミジン —7—ィル] ゥレア、
(3) (S) 一 ((R) - 1 - (4— (4—フルォロ _ 2—メチル一 1H—イン ドール— 5—ィルォキシ） ー5—メチルピロ口 [1—，― 2— f ] [1， 2， 4] トリァジン一 6—ィルォキシ） プロパン一 2—オール） 2—ァミノプロパノ エート、 ,
(4) 4— [4一 [N— (4—二トロフエ二ノレ） 力ルバモイル] — 1ーピぺ ラジニル] 一 6， 7—ジメ トキシキナゾリン、
(5) 4—ァミノ一 5—フルォロ一 3— (6— (4—メチルーピペラジン一
. 1一ィル） 一 1H—べンズィミダゾール一 2—^ fル） 一 1H—キノリン _ 2— オン、
(6) 2— （（2— （（4一 （4— (4— ( t e r t一プチル） ァニリノ） フ エノキシ） 一 6—メ トキシ一 7—キノリル） ォキシ） ェチル） ァミノ） 一 1 —エタノーノレ
および
： (7) (Z) -3- [(2， 4 _ジメチルー 5— （2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドール一 3—イリデンメチル） 一 1 H—ピロール一 3—ィル） 一プ 口ピオニック ァシッド
力 らなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的 に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 43に記載の方法。 45. PDGFレセプターキナーゼ阻害物質が、
(1) - (4—メチルビペラジン一 1 _イノレメチル） 一 N— [4—メチル 一 3— [4— (3—ピリジル） ピリ ミジン一 2—ィルァミノ] フエニル] ベ ンゼンアミ ド、
(2) 6 - [2 - (メチルカルバモイル） フエニルスルファニル] — 3— E — [2— (ピリジン _ 2—ィル） ェテニル] インダゾール、
(3) 1— {2— [5— （2—メ トキシーエトキシ） 一べンゾイミダゾール — 1—ィル] 一キノリン一 8—ィル } —ピペリジン一 4—イノレアミン、
(4) 4 - [4 - [N— （4—ニトロフエニル） 力ルバモイル] 一 1ーピぺ ラジニル] 一 6， 7—ジメ トキシキナゾリン、
(5) 4 _アミノー 5—フルオロー 3— (6— （4—メチルーピペラジン一 1—ィル） 一 1H—ベンズィミダゾール一 2—ィノレ） 一 1H—キノリン一 2 - オン、
(6) (4— tert—ブチルフエニル) {4— [(6， 7—ジメ トキシ— 4ーキ ノリル） ォキシ] フエ二ル} メタンオン、
(7) 5—メチル一N— [4— (トリブルォロメチル） フエニル] 一 4—ィ ソキサゾールカルボキサミ ド.、
(8) trans— 4_ [(6， 7—ジメ トキシキノキサリン一 2 fル） ァミノ] シクロへキサノーノレ、
(9) (Z) —3— [(2， 4—ジメチルー 5 _ (2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドール— 3—ィリデンメチル） ― 1 H—ピロール— 3—ィル） ープ 口ピオニック ァシッ ド、
(10) 5— (5—フルォロ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドール一
3 f リデンメチル） 一 2， 4—ジメチル— 1 H—ピロール一 3—カルボキ シリ ック アシッド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド、
(1 1) 1一 （4—クロロア二リノ） 一 4一 （4—ピリジルメチル） フタラ ジン
および
(1 2) N- [4— (3—アミノー 1H—インダゾールー 4—ィル） フエ二 ノレ] — N， 一 （2—フノレオ口一 5—メチノレフエニル） ゥレア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的 に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 43に記載の方法。
46. EGFレセプターキナーゼ阻害物質が、
(1) 4— (3—クロロー 4—フルオロフェニルァミノ） 一 7—メ トキシ一 6- (3- (4—モルホリノ） プロポキシ一キナゾリン）、
(2) 4- (3—ェチニルフエニルァミノ） 一6， 7—ビス （2—メ トキシ ェトキシ） 一キナゾリン、 -
(3) N— [3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル） ォキシ]フエニル] -6-[5-[[[2- (メチルスルホニル） ェチル]ァミノ]メチル]フラン一 2—ィル]キナゾリン一 4—ァミン、
(4) N— [4— [N— (3—クロ口一 4—フルオロフェニル）ァミノ]— 7— [3 一（4—モルホリエル）プロポキシ]キナゾリン一 6—ィノレ]アクリルアミ ド、
(5) (2E) — N— [4— [ (3—クロ口一 4—フルオロフヱニル） ァミノ] — 3—シァノ一 7—エトキシー 6—キノリニル]— 4— (ジメチルァミノ） - 2—ブテンアミ ド、
(6) [6— [4 - [(4—ェチルビペラジン一 1一^ fル） メチル] フヱニル] — 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリ ミジン一 4—ィル] — ((R) — 1—フエ ニノレエチノレ） ァミン、
および
(7) (E) —N— {4— [3—クロ口一4— (2—ピリジニノレメ トキシ） ァニ リノ]一 3—シァノ一7—エトキシ一 6—キノリニル} —4一 （ジメチルァ ミノ） 一 2—ブテンアミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的 に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 43に記載の方法。 47. EGFレセプターキナーゼ阻害物質が、
4— (3—ェチニルフエニルァミノ） 一6， 7—ビス （2—メ トキシェトキ シ） 一キナゾリン、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 43に記載の方法。
48. 抗 EGF レセプター抗体が、 セッキシマブ、 panitumumab, matuzumab、 nimotuz.umab、IMC- 11F8および MDX - 447 からなる群から選択される少なくと も一つの抗体である、 請求項 43に記載の方法。
4 9 . 請求項 1〜4 8のいずれか一項に記載の方法に.おいて使用するためのキ ッ卜であって、
抗 TGF- a抗体、抗 HB- EGF抗体、抗 EGF抗体、抗 Epiregul in抗体、抗 EGF レセプタ一抗体、抗リン酸化 EGFレセプター抗体および抗リン酸化抗体から なる群から選択される少なくとも一つを含む、 前記キット。
5 0 . 請 項 1〜4 8のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキ ットであって、
抗 EGFレセプター抗体および Zまたは抗リン酸化 EGFレセプター抗体を含 む、 前記キッ卜。
5 1 . 請求項 1〜4 8のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキ ットであって、 ，
TGF- α遺伝子、 HB-EGF遺伝子、 EGF遺伝子、 Epiregul in遺伝子および EGF レセプター遺伝子からなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の転 写産物である RNA の少なくとも一部に相補的な配列を含むポリヌクレオチ ドを含む、 前記キット。 . ' '
5 2 . 請求項 1〜4 8のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキ ットであって、
EGFレセプター遺伝子の転写産物である RNAの少なくとも一部に相補的な 配列を含むポリヌクレオチドを含む、 前記キット。
5 3 . VEGFレセプターキナーゼ阻害物質と EGF阻害活性を有する物質とを組み 合わせてなる医薬組成物であって、
前記 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質が、
一般式 （ I ) R4
A、)TYYN、R5 (I)
0 · [式 （I ) 中、 Aは、 式
Figure imgf000114_0001
(式中、 R1は、 式— V1— V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い C^eアルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式 CON R 6—で表され る基、 式一 S02NR6_で表される基、 式一 NR6S02—で表される基、 式—NR 6 CO—で表される基または式一 NR 6—で表される基を意味する
(式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基ま たは置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^— 6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキ ニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C6_10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へ テロアリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ 口環式基を意味する。） で表される基を意味する；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Ci-6アルコキシ基、 カルボ キシル基、置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または 式—CONVa 11 Va l2 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していて もよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C^。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； Val2は、 水 素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していて もよい C2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していても よい C6—丄。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリ ール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸 基、置換基を有していてもよい Ci_6アルコキシ基または置換基を有してい てもよい C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する； A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C -6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有しでいてもよい C2_6ァ ルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を 有していてもよい C6_10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10 員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口 環式基または置換基を有していてもよいモノ— C - 6アルキルアミノ基を 意味する ；
R 12は、水素原子ま は置換基を有していてもよい C i— 6アルキル基を意味 する ；
Va 13は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R13は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基または置換 基を有していてもよい〇3— 8シクロアルキル基を意味する ；
R14は、 式— va l4— V815 (式中、 Val4は、 単結合またはカルボ-ル基 を意味する ； Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい _6アルキル基、置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有 していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい Ce^。ァリール基、 置換基を有 していてもよい 5〜 10員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3 〜10員非芳香族へテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ — C - 6アルキルアミノ基、 置換基を有していてもよいジ—じ アルキル アミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよい C 2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する。） で表される基を意味する。） で表 される基を意味する ；
Xは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
Yは、 式
Figure imgf000116_0001
(式中、 R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい CR - 2_ 7ァシル基または置換基を有していてもよ い C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R7および R8は、.それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有レていてもよい アルキル基、 置換基 を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C ト6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Ci-6アルキルチオ基、 ホル ミル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していても よい C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 CONVdl Vd2 (式中、 Vd 1および vd2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよ い C^eアルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
R9は、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい _6ァ. ルキル基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6ァ ルキニル基、置換基を有していてもよいじ3— 8シクロアルキル基、置換基を 有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2— 7ァ ルコキシカノレボニノレ基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6ァ ルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を 有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10 員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員'非芳香族へテ口 環式基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの 溶媒和物である、 前記医薬組成物。
54. VEGFレセプターキナーゼ阻害物質が、
一般式 （Π)
Figure imgf000117_0001
[式 （II) 中、 R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有して いてもよい C^eアルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫 黄原子、 カルボ二ル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式— CONR6— で表される基、 式一 S02NR6—で表される基、 式一NR6S02—で表さ れる基、 式— NR 6 CO—で表される基または式— NR 6 _で表される基を 意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい。^6アル キル基または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味す る。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置 換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置 瘓基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5 〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非 芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Ci-6アルコキシ基、 カルボ キシル基、置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または 式一 CONVa 11 Va l 2 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していて もよい C^ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C。_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロアリール基または置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ澴式基を意味する； Va l 2は、 水 素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していて もよい C 2 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していても よい C6 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリ 一ル基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸 基、置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基または置換基を有してい てもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する； Y1は、 式
Figure imgf000118_0001
(式中、 R7および R8は それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していても よい C^sアルコキシ基、置換基を有していてもよい C - 6アルキルチオ基、 ホノレミル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有してい てもよい C2 7アルコキシカルボニル基または式— CON VdlVd 2 (式中、 Vd lおよび Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していて もよい アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R 3および R 4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アルケニル基、 置換基 を有していてもよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8 シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基 を有していてもよい C2 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ； R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6ァ ルキニル基、置換基を有していてもよい C3 8シクロアルキル基、置換基を 有していてもよい。 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10 員へテロァリール基、置換基を '有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口 環式基を意味する]で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 53に記載の医薬組成物。 55. R1が アルキル基 （ただし、 R1は C - 6アルキル基を有していて もよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 C^eアルコキシ基、 ァ ミノ基、 モノ アルキルアミノ基およびジ一 C 6アルキルアミノ基 からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよレ、）であ る、 請求項 54に記載の医薬組成物。
R1がメチル基または式
Figure imgf000119_0001
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ； Ra lは水素原子または水酸基を意味 する ； Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1—ピロリジニル基、 1ーピぺ リジニル塞、 4—モルホリニル基、ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ 基を意味する。） のいずれかで表される基である、 請求項 54に記載の医薬 組成物。
57. R1がメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 54に記載 の医薬組成物。
58. R2がシァノ基または式— CONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原 子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していてもよ い C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置 換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよ い C6— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を 意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していても よい C2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3 8シクロアルキル 基、 置換基を有していてもよい Cs^。ァリール基、 置換基を有していても よい 5〜10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非 芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C^eアルコキシ 基または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味す る。） で表される基である、 請求項 54に記載の医薬組成物。
59. R2がシァノ基または式— CONHV316 (式中、 Va l 6は、 水素原子、
C^ 6アルキル基、 C3 8シクロアルキル基、 C^ 6アルコキシ基または C3 _8シクロアルコキシ.基を意味する。 ただし、 v a l 6は、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、水酸基および C^eアルコキ:ン基からなる群から選ばれる少なくとも 一つの置換基を有していてもよい。） で表される基である、 請求項 54に記 載の医薬組成物。
60. R2が式— CONHVa 17 (式中、 Va l 7は、 水素原子、 Ci— 6アルキル 基またはじ アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 5
4に記載の医薬組成物。
61. R2が式— CONHVa 18 (式中、 Va l8は、 水素原子、 メチル基または メ トキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 54に記載の医薬組 成物。
62. Y1が式
Figure imgf000120_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基 である、 請求項 54に記載の医薬組成物。
63. R3および R4が水素原子である、 請求項 54に記載の医薬組成物。
64. R 5が水素原子、 。 6アルキル基、 C 3 8シクロアルキル基または C6_ 10ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホ二ル基か らなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい）である、 請求項 54に記載の医薬組成物。
65. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 54 に記載の医薬組成物。
66. VEGFレセプターキナーゼ阻害物質が、
N— (4— (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ） -N' - (4—フノレオロフェニノレ） ゥレア、 N— (2—クロ口一 4— ((6—シァノ一 7— ((1—メチル一4ーピペリ ジル） メ トキシ） 一4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N， 一シクロプロ ピルゥレア、
N— (4— ((6—シァノ _7— (((2R) —3— (ジェチルァミノ） 一
2—ヒ ドロキシプロ ル） ォキシ），一4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' 一 （4—フノレオロフェニノレ） ゥレア、
N— （4— ((6—シァノ一 7— (((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— (1 —ピロリジノ） プロピル） ォキシ） 一4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N， 一 （4—フルオロフェニル） ゥレア、
4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロロー4— (シグロプロピルァミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—シクロプロピル一 4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカル ボキサミ ド、
N 6 - (2—メ トキシェチル） ー4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N6— （2—フルォロェチル） 一4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカノレポキサミ ド、
N6—メ トキシー 4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド、、
N6—メチル一 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—ェチル一 4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—フルオロー 4— (シクロプロピルアミノカルボ二ノレ） アミノフ エノキシ）一 7— (2—メ トキシエトキシ）一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4一 （シクロプロピ^^ァミノカノレボニノレ） ァミノフエ ノキシ）一 7_(2—ヒ ドロキシェトキシ）一 6—キノリンカノレボキサ,ミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7— ((2 S) 一 2， 3—ジヒ ドロキシプロピル） ォキシ一6— キノリンカルボキサミ ド、 '
4— (3—クロ口一 4— (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
. 4 - (3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4— (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ）カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7— （2—エトキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (4一 （（シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノブエノキシ） -7- (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N— (2—フルオロー 4— ((6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4—キ ノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' —シクロプロピノレゥレア、
N6— （2—ヒ ドロキシェチル） 一4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプ 口ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キ ノリンカノレポキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— ( 1一プロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (c i s— 2—フノレオ口一シクロプロピルアミノ カルボニル） ァミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、 '
N 6—メチルー 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ） _7— （2—メ トキシエトキシ） 一6—キノ リンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3 クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7— (2 - (4—モルホリノ） エトキシ） 一6—キノリンカルボ キサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (2—フルォロェチルァミノカルボニル） ァミノ フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6 - ((2 R) テトラヒ ドロ一 2—フラニルメチル） 一4— (3—クロ 口一 4— (： ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ ト キシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—フルオロー 4一（ェチルァミノカルボニル）アミノフエノキシ） — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピ ァミノ） カルボニル） ァミノ） フヱノキシ） 一7— ((2 R) —2—ヒ ドロキシ一 3— (1—ピロリジノ） プロポキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν6—メチル _4_ (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロ キシプロポキシ） — 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν6—メチル一 4— (3—クロ口一4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7— ((2 R) —3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロ キシプロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4 _ (3—クロ口 _4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） — Ί— ((2 R) _ 2—ヒ ドロキシー3— （1一ピロ リジノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチノレー 4— (3—クロ口一 4— ( ((ェチノレアミノ） カノレボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 2—ヒ ドロキシー 3_ (1—ピロ リジノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4_ (3—クロ口 _4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((1—メチル一 4—ピペリジル） メ トキシ） — 6—キノリンカルポキサミ ド、
N6—メチルー 4— (3—クロロー 4ー （（ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— （（1一メチル一4—ピペリジル） メ トキシ） — 6—キノリンカルボキサミ ド、
N—（4— (.6—シァノー 7—（2—メ トキシェトキシ） _ 4一キノリル） ォキシ一 2—フノレオロフェニル） 一 N， ーシクロプロピルゥレア；
N— (4— (6—シァノー 7_ (3— （4一モルホリノ） プロポキシ） 一 4_キノリル） ォキシフエニル） 一 N， - (3— （メチルスルホニノレ） フエ ニル） ゥレア、
4- (4- ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—フルオロー 4— ((2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (2—エトキシェチル） 一4— (3—クロロー 4一 （（（メチルアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカル ボキサミ ド、
4一 （4一 （3—ェチノレウレイ ド） 一 3—フノレオ口一フエノキシ） 一 7— メ トキシキノリン一 6 _カルボキシリ ック アシッ ド （2—シァノエチ ル） アミ ド
および N- (4 - (6 - (2—シァノエチル） 力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4 ーキノリ/レ） ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ） 一 N， 一シクロプロピ ウレ ァ
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的 に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 53に記載の医薬 組成物。
67. VEGFレセプターキナーゼ阻害物質が、
4— (3-クロ口一 4- (シクロプロピノレァミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7-メ トキシ一 6-キノリンカルボキサミ ド、
4- (3-クロ口一 4- (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一
7-メ トキシ一 6-キノ'リンカルボキサミ ド、
Ν6-メ トキシ一 4- (3-クロ口一 4- ( ( (シクロプロピルァミノ） カル ボニノレ）ァミノ）フエノキシ）一 7 -メ トキシー 6-キノリンカルボキサミ ド、 4- (3 -クロロー 4- (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 . 7-メ トキシ一 6-キノリンカルボキサミ ドおよび .
Ν6-メ トキシ一 4- (3-クロ口一 4- ( ( (ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7-メ トキシ一 6-キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的 に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 53に記載の医薬 組成物。
68. VEGFレセプターキナーゼ阻害物質が、 4- (3-クロ口- 4- (シクロプロ ピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） -7-メ トキシ- 6-キノリンカル ボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和 物である、 請求項 53に記載の医薬組成物。
69. VEGFレセプターキ^ "一ゼ阻害物質が、 4- (3-クロ口- 4- (シクロプロ ピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） -7-メ トキシ- 6-キノリンカル ボキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 53に記載の医薬組成物。
70. EGF阻害活性を有する物質が、 EGFレセプターキナーゼ阻害物質である、 請求項 53〜69のいずれか一項に記載の医薬組成物。
71. EGFレセプターキナーゼ阻害物質が、
(1) 4— (3—クロロ 4—フルオロフェ-ル Tミノ） 一 7—メ トキシ一 6 - (3— (4—モルホリノ） プロポキシ一キナゾリン）、
(2) 4 - (3—ェチニルフエ-ルァミノ） ー6， 7—ビス （2—メ トキシ · ェトキシ） ーキナゾリン、
(3) N_[3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル） ォキシ]フヱニル] 一 6— [5— [[[2— （メチルスルホニル） ェチル]ァミノ]メチル]フラン一 2—ィル]キナゾリン一 4ーァミン、
(4) N- [4— [N—（3—クロ口一 4一フルオロフェニル）ァミノ]— 7 _ [3 一（4—モルホリ -ル）プロポキシ]キナゾリン一 6—ィル]アクリルアミ ド、
(5) (2E) — N— L4— [ (3—クロ口一 4—フルオロフヱニル） ァミノ] — 3—シァノ一 7—エトキシ一 6—キノリニル]— 4— (ジメチルアミノ） 一 2—ブテンアミ ド、
(6) [6 - [4- [(4—ェチルビペラジン一 1—ィル） メチル] フエニル] 一 7H—ピロ口 [2， 3 - d] ピリ ミジン一 4—ィル Ί 一 ((R) — 1一フエ ニノレエチル） ァミン、
および
(7) (E) — N— {4— [3—クロロー 4— (2—ピリジニルメ トキシ） ァニ リノ]— 3—シァノー 7—エトキシー 6—キノリニル} —4— (ジメチノレア ミノ） 一 2—ブテンアミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的 に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 70に記載の医薬 組成物。
.72. EGF レセプターキナーゼ阻害物質が、 4— (3—ェチュルフエ-ルアミ ノ） 一 6， 7—ビス （2—メ トキシェトキシ） 一キナゾリン、 もしくはその 薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 70に記 載の医薬組成物。
73. EGF阻害活性を有する物質が、 抗 EGF レセプター抗体である、 請求項 5 3〜 69のいずれか一項に記載の医薬組成物。
74. 抗 EGF レセプター抗体が、 セッキシマブ、 anitumumab, matuzumab,
A
nim Xotuzumab, IMC-11F8および DX-447からなる群から選択される少なくと メ
も一つ丫の。抗体である、 請求項 73に記載の医薬組成物。
75. 抗 EGF RNIレセプター抗体が、 セツキシマブである、 請求項 73に記載の医
R
薬組成物。
76. EGF阻害活性を有する物質が、 抗 EGF抗体である、 請求項 53〜 69の いずれか一項に記載の医薬組成物。
77. 医薬組成物が、 癌治療用医薬組成物である、 請求項 53〜76のいずれ か一項に記載の医薬組成物。
78. (a) VEGF レセプターキナーゼ阻害物質と EGF阻害活性を有する物質と を併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる 群から選択される少なくとも 1つと、
(b) VEGFレセプターキナーゼ阻害物質を含む医薬組成物と、
を含有するキットであって、
前記 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質が、
一般式 （I)
(I)
[式 （I) 中、 Aは
Figure imgf000127_0001
(式中、 R1は、 式— V1— V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ いじ アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィエル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表され る基、 式一 S02NR6—で表される基、 式 _NR6S02—で表される基、 式一 NR 6 CO_で表される基または式— NR 6—で表される基を意味する (式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基ま たは置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。） ； V3 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキ ニル基、 置換基を有していてもよい c 3 _8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Ce 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へ テロアリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ 口環式基を意味する。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カルボ キシル基、置換基を有していてもよい C2 7アルコキシカルボニル基または 式 _CONVa l lVa 12 (式中、 Va 11は、 水素原子、 置換基を有していて もよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6^ 0ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； Va l 2は、 水 素原子、 置換基を有していてもよい。^ 6アルキル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していても よい Ce 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリ ール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸 基、置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有してい てもよい C3 8シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する； A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい。 6アルキル基、置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6ァ ルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を 有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0 員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口 環式基または置換基を有していてもよいモノ—C^eアルキルアミノ基を 意味する ； .
R 12は、水素原子または置換基を有していてもよい 6アルキル基を意味 する ；
Va 13は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R13は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基または置換 基を有していてもよい C3 8シクロアルキル基を意味する ；
R14は、 式一 va l4_Va (式中、 Va l4は、 単結合またはカルボニル基 を意味する ； Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよいじ _6アルキル基、置換基を有していてもよい C2_6ァルケ-ル基、置換基を有 していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい Ce 。ァリール基、 置換基を有 していてもよい 5〜 10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3 〜10員非芳香族へテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ —C^eアルキルアミノ基、 置換基を有していてもよいジー Ci— 6アルキル アミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよい C 2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する。） で表される基を意味する。） で表 される基を意味する ；
Xは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
Yは、 式
Figure imgf000129_0001
(式中、 R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい。卜 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよ い C2 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ； R 7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Ci-6アルキル基、 置換基 を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C ト6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい アルキルチオ基、 ホル ミル基、 置換基を有していてもよい C2 7ァシル基、 置換基を有していても よい C2 7アルコキシ力ルポ'ニル基または式— CON'VdlVd2 (式中、 Vd 1および Vd2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよ い Ci_6アルキル基を意味する。）. で表される基を意味する ；
R9は、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい ァ ルキル基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6ァ ノレキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を 有していてもよい C 2 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7ァ ノレコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^ eアルキル基、 置換基を 有してい τもよい c2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c 6ァ ルキエル基、置換基を有 ていてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を. 有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0 員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ 環式基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの 溶媒和物である、 前記キット。
79. VEGFレセプターキナーゼ阻害物質を含んでなる製剤と、 EGF阻害活性を 有する物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキッ卜で あって、
前記 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質が、 一般式 （ I )
A
X
メ
RNI *一 R
[式 （I) 中、 Aは、 式
Figure imgf000131_0001
(式中、 R1は、 式一 V1— V2_V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い C^eアルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィエル基、 ルホニル基、 式一 CONR6—で表され る基、 式 _S02NR6_で表される基、 式一 NR6 S02—で表される基、 式一 NR 6 CO—で表される基または式一NR6—で表される基を意味する (式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基ま たは置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキ ニル基、 置換基を有していてもよいじ3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい。 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へ テロァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ 口環式基を意味する。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Ci-eアルコキシ基、 カルボ キシル基、置換基を有していてもよい C2_7アルコキシ力ルポニル基または 式— CONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していて もよいじ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6— 10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； Va l 2は、 水 素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい 3_8シクロアルキル基、置換基を有していても よい C6_i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリ ール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸 基、置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基または置換基を有してい てもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する； A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C -6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2 6ァ ルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を 有していてもよい C 64。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5 10 員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口 環式基または置換基を有していてもよいモノ— アルキルアミノ基を 意味する ； '
R 12は、水素原子または置換基を有していてもよい C 6アルキル基を意味 する ；
Va l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R13は、水素原子、置換基を有していてもよい C^eアルキル基または置換 基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する ；
!^14は、 式一¥314_¥315 (式中、 Va l4は、 単結合またはカルボニル基 を意味する ； Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい C _6アルキル基、置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有 していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい Ce^。ァリール基、 置換基を有 していてもよい 5〜 10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3 〜10員非芳香族へテロ環式基、ァミノ基、.置換基を有していてもよいモノ — アルキルアミノ基、 置換基を有していてもよいジ—C -eアルキル アミノ基、ホルミノレ基、カルボキシル基または置換基を有していてもよい C
2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する。） で表される基を意味する。） で表 される基を意味する ；
Xは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
Yは、 式
Figure imgf000133_0001
(式中、 R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい c 2 _ 7ァシル基または置換基を有していてもよ い C 2 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 廈換基を有していてもよい C^アルキル基、 置換基 を有していてもよい C3 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C _6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい アルキルチオ基、 ホル ミル基、 ¾換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していても よい C2 7アルコキシカルボニル基または式一 CONVdl Vd2 (式中、 Vd 1および Vd2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよ い Ci-6アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
R9は、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい C - 6ァ ルキル基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2-6ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C2_6ァ ルキニル基、 置換基を有していてもよい。3— 8シクロアルキル基、 置換基を 有していてもよい c2—7ァシル基または置換基を有していてもよい c2_7ァ ルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を
'有していてもよい c2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2_6ァ ルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を 有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10 員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口 環式基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの 溶媒和物である、 前記キット。
0. EGF阻害活性を有する物質と併用投与するための、 VEGFレセプターキナ ーゼ阻害物質を含む医薬組成物であって、
前記 VEGFレセプタ一キナーゼ阻害物質が、
一般式 （I)
Figure imgf000134_0001
[式 （I) 中、 Aは、 式
Figure imgf000134_0002
(式中、 R1は、 式— V1— V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い Cエ アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィエル基、 スルホニル基、 式一 CON R 6—で表され る基、 式一 S02NR6—で表される基、 式一 NR6S〇2—で表される基、 式— NR 6 CO_で表される基または式— NR 6—で表される基を意味する
(式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基ま たは置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。） ； V3 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルケニル基、 置痪基を有していてもよい C 2_6アルキ ニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Cs— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へ テロアリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ 口環式基を意味する。） で表される基を意味する ；
R2は シァノ基、 置換基を有していてもよい C — 6アルコキシ基、 カルボ キシル基、置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または 式一 CONVa 11 Va l2 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していて もよい C^eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、置換基を有していてもよい
C3— 8シクロアルキ 基、 置換基を有して.いてもよい C 6 ^。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； Va l2は、 水 素原子、 置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していても よい C6— 10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10.員へテロァリ ール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸 基、置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有してい てもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する； A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R11は、水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6ァ ルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を 有していてもよいじ 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10 員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口 環式基または置換基を有していてもよいモノ一Ci— 6アルキルアミノ基を 意味する ；
R 12は、水素原子または置換基を有していてもよい C^eアルキル基を意味 する ；
va l3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ； R13は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci-6アルキル基または置換 基を有していてもよい C3一 8シクロアルキル基を意味する ；
R14は、 式一 va l4— Va l 5 (式中、 Va l4は、 単結合またはカルボニル基 を意味する ； Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい Ci _6アルキル基、置換基を有 ていてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有 していてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有 していてもよい 5〜：! 0員へテロァリール基、置換基を有して.いてもよい 3 〜10員非芳香族へテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ — C^eアルキルアミノ基、 置換基を有していてもよいジ一 C^eアルキル アミノ基、ホノレミノレ基、カルボキシル基または置換基を有していてもよい C 2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する。） で表される基を意味する。） で表 される基を意味する ；
Xは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
Yは、 式
Figure imgf000136_0001
(式中、 R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7ァシル基または置換基を有していてもよ い C2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C，_6アルキル基、 置換基 を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Ci-6アルキルチオ基、 ホル ミル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していても よい C2_7アルコキシカルボニル基または式一 CONVdlVd2 (式中、 Vd 1および Vd2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよ い C^6アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ；
R9は、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい Ci— 6ァ ルキル基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^ 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6ァ ルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7ァ ルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6ァ ルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を 有していてもよい C6— 10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10 員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ 環式基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの 溶媒和物である、 前記医薬組成物。
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