CN102653521B - 吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了通式(I)所示的吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物，其中，R4、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14和R15的定义详见说明书。此外，还公开了上述化合物的制备方法、其药用组合物。该通式(I)所示的化合物对人肺癌(A-549)、人乳腺癌(MFC-7)和人结肠癌(HCT-116)细胞的增殖具有抑制作用，可用作抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地说，涉及吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物及其制备方法和抗增殖的用途。
背景技术
1H-吲哚-2，3-二酮(靛红，isatin)及其衍生物是一类重要的杂环化合物，其C3位易受亲核试剂的进攻，从而形成各种各样3-取代的吲哚-2-酮衍生物[Vine，K.L.；Cytotoxic and anticancer activities of isatin and itsderivatives：a comprehensive review from 2000-2008.Anti-cancer agents Med.Chem.2009，9(4)，397-414]。一些吲哚-2-酮衍生物显示出了良好的抗肿瘤活性，例如，以吲哚-2-酮为骨架的化合物SU-5416(Semaxanib)[Abadi，A.H.；Abou-Seri，S.M.；Abdel-Rahman，D.E.；Klein，C.；Lozach，O.；Meijer，L.Synthesis of 3-substituted-2-oxoindole analogues and their evaluation as kinaseinhibitors，anticancer and antiangiogenic agents.Eur.J.Med.Chem.2006，41，296-305.]可作为血管内皮生长因子受体(Vascular endothelial growthfactor receptor，VEGFR)激酶抑制剂，抑制肿瘤细胞的增殖，目前已进入II期临床试验阶段。SU-11248(Sunitinib)是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可对VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β和其他酪氨酸激酶产生特异性抑制作用，于2006年被美国FDA批准用于治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤和晚期肾癌[Maskell，L.；Blanche，E.A.；Colucci，M.A.；Whatmorea，J.L.；Moody，C.J.Synthesis andevaluation of prodrugs for anti-angiogenic pyrrolylmethylidenyl oxindoles.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，1575-1578)]。而与SU-5416及SU-11248结构类似的化合物SU-6668可作为血小板源性生长因子受体(Plateletderived growth factor receptor，PDGFR)酪氨酸激酶抑制剂(Kammasud，N.；Boonyarat，C.；Tsunoda，S.；Sakurai，H.；Saiki，I.；Griersond，D.S.；Vajraguptaa，O.Novel inhibitor for fibroblast growth factor receptor tyrosine kinase.Bioorg.Med.Chem.Lett，2007，17，4812-4818)。此外，文献(Vine，K.L..；Locke，J.M..；Ranson，M.；Pyne，S.G.and Bremner，J.B.In vitro cytotoxicity evaluationof some substituted isatin derivatives.Bioorg.Med.Chem.2007，15，931-938)报道，吲哚-2-酮衍生物的细胞毒活性随结构的改变而不同。
另一方面，缩氨基硫脲结构片段是一个已知的抗肿瘤药效团。例如，3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(3-AP)是一个核糖核苷酸还原酶(Ribonucleotide reductase)抑制剂，正在进行针对几种恶性肿瘤包括非小细胞肺癌和肾癌的II期临床试验[Zeglis，B.M.；Divilov，V.；Lewis，J.S.Roleof metalation in the topoisomerase IIr inhibition and antiproliferation activityof a series of r-heterocyclic-N4-substituted thiosemicarbazones and their Cu(II)Complexes.J.Med.Chem.2011，54，2391-2398.]。Karal1[Karal1，N.Synthesisand primary cytotoxicity evaluation of new 5-nitroindole-2，3-dione derivatives.Eur.J.Med.Chem.2002，37，909-918.]合成了5-硝基吲哚-2-酮-3-缩氨基硫脲类化合物并进行了体外抗肿瘤活性测试，结果表明缩氨基硫脲中N4上引入不同形式的取代基，对其抗肿瘤活性有很大的影响。2006年，Hu等[Hu，W.X；Zhou，W；Xia，C.N.；Wen，X.Synthesis and anticancer activity ofthiosemicarbazones.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，2213-2218.]以水合肼、二硫化碳及取代哌嗪为原料，经亲核加成、缩合及亲核取代等反应，合成了一系列含哌嗪环的缩氨基硫脲化合物，并采用MTT比色法和磺酰罗丹明蛋白染色法(Sulforhodamine B，SRB)进行体外抗癌活性测试，其中的化合物对人胃癌SGC-7901细胞的IC50可达0.032μM。
发明内容
本发明在本研究组前期工作的基础上，成功地合成了一类全新的吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物，该化合物对人肺癌、人乳腺癌和人结肠癌等癌细胞的增殖具有抑制作用，可用作抗肿瘤药物。
本发明的目的是提供一种吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物。
本发明的另一个目的是提供上述吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供包含上述吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物的药用组合物。
本发明的另一个目的是提供了上述吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物在制备抗癌药物中的用途。
具体地说，本发明提供了如式(I)所示的吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物：
其中，R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、硝基、羟基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、硝基、羟基、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。
在本发明的实施方案中，所述的卤素是指氟、氯、溴、或者碘。所述C1-C4烷基是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述C1-C4烷氧基是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。所述的取代的C1-C4烷基是指C1-C4烷基被一个以上的卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、羟基、或硝基等取代，例如，三氟甲基。
在本发明提供的实施方案中，优选地，本发明提供了如式(I)所示的化合物，其中，R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、甲基、或甲氧基。
在本发明提供的实施方案中，优选地，本发明提供了如式(I)所示的化合物，其中，R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、甲基、三氟甲基、或甲氧基。
在本发明提供的实施方案中，更优选地，本发明提供了如式(I)所示的化合物，其中，R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、甲基、或甲氧基；R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、甲基、三氟甲基、或甲氧基。
在本发明提供的实施方案中，优选地，本发明提供了如式(IV)所示的化合物，
其中，R4、R5、R6和R7定义如式(I)化合物中所定义的。
在本发明提供的实施方案中，优选地，本发明提供了如式(V)所示的化合物，
其中，R11、R12、R13、R14和R15定义如式(I)化合物中所定义的。
在本发明提供的实施方案中，特别优选地，本发明提供了下列化合物：
N’-(2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物1)；
N’-(5-甲基-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物2)；
N’-(5-溴-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物3)；
N’-(5，7-二溴-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物4)；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物5)；
N’-(5-氟-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物6)；
N’-(5-硝基-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物7)；
N’-(4-溴-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物8)；
N’-(4-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物9)；
N’-(6-溴-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物10)；
N’-(6-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物11)；
N’-(5-甲氧基-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物12)；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物13)；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物14)；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物15)；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物16)；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-氯苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物17)；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-氯苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物18)；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物19)；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物20)；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2-氟苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物21)；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物22)；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物23)；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物24)；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物25)。
另一方面，本发明提供了如通式(I)所示的吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物的制备方法，包括如下步骤：
式(II)化合物与式(III)化合物在乙醇中反应，得到式(I)化合物：
这里，式(II)化合物和式(III)化合物各个取代基的定义同式(I)化合物。
本发明提供的如通式(I)所示吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物的制备方法，其中，式(II)化合物(例如，当式(II)化合物中R11、R12、R13、R14、R15为氢时)可以通过下列工艺来制备：
中间体化合物(II)的合成工艺
试剂和反应条件：a.二硫化碳，碘甲烷，异丙醇、水；0℃，2小时；b.1-苯基哌嗪或1-取代苯基哌嗪，无水乙醇，回流，10-22小时。
以水合肼(VI)为起始原料，按照文献[Klayman，D.L.；Bartosevich，J.F.；Griffin，T.S.；Mason，C.J.；Scovill，J.P.2-Acetylpyridine thiosemicarbazones.1.A new class of potential antimalarial agents.J.Med.Chem.1979，22(7)，855-862.]报道的方法，在碱性条件下，与二硫化碳、碘甲烷在异丙醇和水的混合溶剂中反应，得到肼基二硫代甲酸甲酯(VII)。参考文献[Spalinska，K.；Foks，H.；Kedzia，A.；Wierzbowska，M.；Kwapisz，E.；Gebska，A.；Zilkolwska-Klinkosz，M.Synthesis and antibacterial activity of substitutedthiosemicarbazides and of 1，3，4-Thiadiazole or 1，2，4-Triazole derivatives.Phosphorus，Sulfur Silicon Relat.Elem.2006，181(3)，609-625.]的方法，将肼基二硫代甲酸甲酯(VII)与1-苯基哌嗪或1-取代苯基哌嗪在无水乙醇中加热回流反应，得到(取代的)苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼，即式(II)化合物。
本发明提供的如通式(I)所示吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物的制备方法，其中，式(III)化合物(例如，当式(III)化合物中R4、R6、R7为氢，R5为甲基时)可以通过下列工艺来制备：
中间体化合物(IIIb)的合成工艺
试剂和反应条件：a.水合三氯乙醛，盐酸羟胺，无水硫酸钠，盐酸，水，煮沸，10分钟；b.浓硫酸，80℃，10分钟。
按照文献[Lai，Y.S.；Ma，L.；Huang，W.X.；Yu，X.；Zhang，Y.H.；Ji，H.；Tian，J.Synthesis and biological evaluation of 3-[4-(amino/methylsulfonyl)phenyl]methylene-indolin-2-one derivatives as novel COX-1/2and 5-LOXinhibitors.Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，20(24)，7349-7353.]报道的方法将对甲苯胺(VIII)与水合三氯乙醛，无水硫酸钠，盐酸羟胺，浓盐酸在蒸馏水中反应得到N-肟基乙酰基取代苯胺(IX)；然后，将所得产物与浓硫酸反应得到5-甲基吲哚-2，3-二酮，即式(IIIb)化合物。
本发明提供的如通式(I)所示吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物的制备方法，其中，式(III)化合物(例如，当式(III)化合物中R4、R6为氢，R5、R7为溴时)可以通过下列工艺来制备：
中间体化合物(IIId)的合成工艺
试剂和反应条件：a.液溴，95％乙醇，70-75℃，0.5h。
按照文献[Vine，K.L.；Locke，J.M.；Ranson，M.；Pyne，S.G.；Bremner，J.B.；In vitro cytotoxicity evaluation of some substituted isatin derivatives.Bioorg.Med.Chem.2007，15，931-938.]报道的方法，将吲哚-2，3-二酮(X)与液溴在95％乙醇中反应得到5，7-二溴吲哚-2，3-二酮，即式(IIId)化合物。
本发明提供的如通式(I)所示吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物的制备方法，其中，式(III)化合物(例如，当式(III)化合物中R4、R6、R7为氢，R5为硝基时)可以通过下列工艺来制备：
中间体化合物(IIIg)的合成工艺
试剂和反应条件：a.硝酸钾，浓硫酸，0-4℃，1h。
按照文献[Vine，K.L.；Locke，J.M.；Ranson，M.；Pyne，S.G.；Bremner，J.B.；In vitro cytotoxicity evaluation of some substituted isatin derivatives.Bioorg.Med.Chem.2007，15，931-938.]报道的方法，将吲哚-2，3-二酮(X)溶于浓硫酸，然后与硝酸钾的浓硫酸溶液反应得到5-硝基吲哚-2，3-二酮，即式(IIIg)化合物。
第三方面，本发明提供了一种包含上述如式(I)所示的吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物的药用组合物。该药用组合物包括药理学上有效量的式(I)化合物和药学上可接受的辅料。对于本领域技术人员而言，这些辅料都是已知的，例如，生理盐水，明胶，***树胶，乳糖，微晶纤维素，淀粉，改性淀粉，纤维素，改性纤维素，羟乙酸钠，磷酸氢钙，硬脂酸镁，滑石，胶体二氧化硅等。此外，这些组合物还可进一步地包含：稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，香味剂，缓冲剂等。
本发明的药用组合物，根据需要，能够配制成用于口服给药的固体或液体形式，如片剂、丸剂、口服液等；用于非肠道给药的无菌溶液、悬浮液或乳液形式，喷雾剂等。本发明的药用组合物的剂量为0.1mg-1000mg/kg体重，执业医师可以根据病情的需要，在本发明的教导下，制定适宜的剂量。
第四方面，本发明提供了式(I)化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的化合物可用于治疗肺癌，乳腺癌，结肠癌，肝癌，胃癌，卵巢癌，***，口腔癌，白血病等。
经试验证明，本发明提供了一类全新的吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物，该化合物对人肺癌、人乳腺癌和人结肠癌等癌细胞的增殖具有抑制作用，可用作抗肿瘤药物。
具体实施方式
以下通过实施例来示例性说明本发明的实施方案，对于本领域的普通技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术，对本发明实施方案进行的改进，仍属于本发明的保护范围内。
实施例中使用的化合物原料的来源是：吲哚-2，3-二酮(IIIa)购买于南京协尊化工有限公司；4-溴吲哚-2，3-二酮(IIIh)，4-氯吲哚-2，3-二酮(IIIi)，6-溴吲哚-2，3-二酮(IIIj)，6-氯吲哚-2，3-二酮(IIIk)和5-甲氧基吲哚-2，3-二酮(IIIl)购买于TCI公司。其它原料均为市售化学试剂。
实施例中使用的人肺癌(A-549)、乳腺癌(MCF-7)和结肠癌(HCT-116)细胞来自首都师范大学DNA损伤应答北京市重点实验室。
准备例
肼基二硫代甲酸甲酯(VII)的合成
在50mL圆底烧瓶中加入氢氧化钾(2.8g，50mmol)，蒸馏水(100mL)，异丙醇(3.3mL)，冰水浴冷却下加入85％水合肼(VI)(2.85mL，50mmol)，搅拌片刻，得无色透明溶液。保持温度在10℃以下，逐滴加入二硫化碳(3mL，3.8g，50mmol)。滴加完毕，继续搅拌1h，反应液逐渐变为淡黄色。然后在冰水浴冷却下，将碘甲烷(3mL，7.1g，50mmol)逐滴加到上述溶液中，反应液颜色逐渐变浅，产生大量白色沉淀。滴加完毕后，继续搅拌1.5h，滤集固体，干燥，用二氯甲烷重结晶，得白色固体2.75g，收率45％，m.p.83-85℃.(Lit.m.p.81-83℃)1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：2.39(s，3H，SCH3)，5.06(br s，2H，NH2)，10.78(br s，1H，NH).EI-MS m/z：122[M+].[Klayman，D.L.；Bartosevich，J.F.；Griffin，T.S.；Mason，C.J.；Scovill，J.P.；J.Med.Chem.1979，22(7)，855-862.]
式(II)化合物的合成
将肼基二硫代甲酸甲酯(VII)(0.34g，3mmol)溶于无水乙醇(5mL)中，加入不同1-取代苯基哌嗪或1-苯基哌嗪(6mmol)。加热至回流，搅拌反应，直至湿润的醋酸铅试纸在回流冷凝管上端不再变黄(10-22h)，反应过程中有固体析出。冷却至室温，抽滤，干燥，粗品用合适的溶剂进行重结晶，得式(II)化合物。
4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(IIa)
收率：45％，白色固体，m.p.189.8-191.3℃(用甲醇重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.15(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，3.87(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.76(br s，2H，NH2)，6.80(t，J＝7.2Hz，1H，苯基4-H)，6.95(dJ＝8.4Hz，2H，苯基2-H，6-H)，7.22(t，J＝8.4Hz，2H，苯基3-H，5-H)，9.18(br s，1H，NH).元素分析(C11H16N4S)计算值：C，55.90；H，6.82；N，23.71，实测值：C，55.66；H，6.74；N，23.85.
4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(IIb)
收率：51％，黄色固体，m.p.204.0-204.7℃(用N，N二甲基甲酰胺重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.00(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，3.68(s，3H，OCH3)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.77(br s，2H，NH2)，6.82(d，J＝9Hz，2H，苯基2-H，6-H)，6.91(d，J＝9Hz，2H，苯基3-H，5-H)，9.19(s，1H，NH).ESI-HRMS m/z：C20H19N4OS([M+H]+)计算值：267.1280，实测值：267.1274.
4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(IIc)
收率：59％，白色固体，m.p.204.0-204.6℃(用甲醇重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：2.20(s，3H，CH3)，3.07(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，3.85(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.78(br s，2H，NH2)，6.85(d，J＝7.8Hz，2H，苯基2-H，6-H)，7.03(d，J＝7.2Hz，2H，苯基3-H，5-H)，9.18(br s，1H，NH).ESI-HRMS m/z：C12H19N4S([M+H]+)计算值：251.1330，实测值：251.1319.
4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(IId)
收率：52％，白色固体，m.p.177.6-177.7℃(用甲醇重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：2.27(s，3H，CH3)，2.81(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.81(br s，2H，NH2)，6.97(t，J＝7.2Hz，1H，苯基4-H)，7.00(d，J＝7.2Hz，1H，苯基6-H)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H，苯基5-H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H，苯基3-H)，9.17(br s，1H，NH).ESI-HRMS m/z：C12H19N4S([M+H]+)计算值：251.1330，实测值：251.1317.
4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(IIe)
收率：62％，白色固体，m.p.186.7-188.6℃(用甲醇重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：2.21(s，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3)，2.77(t，J＝4.2Hz，4H，哌嗪-H)，3.84(br s，4H，哌嗪-H)，4.79(br s，2H，NH2)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H，苯基6-H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H，苯基5-H)，6.98(s，1H，苯基3-H)，9.17(br s，1H，NH).ESI-HRMS m/z：C13H21N4S([M+H]+)计算值：265.1487，实测值：265.1480.
4-(4-氯苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(IIf)
收率：56％，白色固体，m.p.202.7-203.1℃(用甲醇重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.16(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.76(br s，2H，NH2)，6.96(d，J＝9Hz，2H，苯基2-H，6-H)，7.24(d，J＝9Hz，2H，苯基3-H，5-H)，9.18(br s，1H，NH).元素分析(C11H15ClN4S)，计算值：C，48.79；H，5.58；N，20.69.实测值：C，48.54；H，5.71；N，20.44.
4-(2-氯苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(IIg)
收率：67％，白色固体，m.p.188.4-190.3℃(用甲醇重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：2.96(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，3.88(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.78(br s，2H，NH2)，7.07(t，J＝7.8Hz，1H，苯基4-H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H，苯基6-H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H，苯基5-H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H，苯基3-H)，9.20(br s，1H，NH).元素分析(C11H15ClN4S)计算值：C，48.79；H，5.58；N，20.69.实测值：C，48.78；H，5.78；N，20.73.
4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(IIh)
收率：61％，白色固体，m.p.189.4-190.6℃(用甲醇重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.23(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.76(br s，2H，NH2)，6.93(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H，苯基5-H)，7.14(d，J＝2.4Hz，1H，苯基3-H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H，苯基6-H)，9.18(br s，1H，NH).ESI-HRMS m/z：C11H14C12N4S([M+H]+)计算值：305.0394，实测值：305.0393.
4-(4-氟苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(IIi)
收率：51％，白色固体，m.p.186.8-187.0℃(用甲醇重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.08(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.76(br s，2H，NH2)，6.97(dd，J＝9.0，4.8Hz，2H，苯基2-H，6-H)，7.06(t，J＝9.0Hz，2H，苯基3-H，5-H)，9.19(br s，1H，NH).元素分析(C11H15FN4S)计算值：C，51.95；H，5.94；N，22.03.实测值：C，51.92；H，6.05；N，22.16.
4-(2-氟苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(IIj)
收率：58％，白色固体，m.p.192.3-194.3℃(用甲醇重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.00(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，3.88(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.77(s，2H，NH2)，7.00(m，1H，苯基4-H)，7.05(t，J＝8.4Hz，1H，苯基6-H)，7.13(t，J＝8.4Hz，1H，苯基5-H)，7.15(t，J＝8.4Hz，1H，苯基3-H)，9.19(s，1H，NH).ESI-HRMS m/z：C11H16FN4S([M+H]+)计算值：255.1080，实测值：255.1078.
4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(IIk)
收率：52％，白色固体，m.p.192.2-193.9℃(用甲醇重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：2.95(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，3.87(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.79(br s，2H，NH2)，7.00(td，J＝8.4，2.4Hz，1H，苯基3-H)，7.09(m，1H，苯基6-H)，7.21(m，1H，苯基5-H)，9.21(br s，1H，NH).元素分析(C11H14F2N4S)计算值：C，48.52；H，5.18；N，20.57.实测值：C，58.38；H，5.30；N，20.69.
4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(IIl)
收率：60％，黄色固体，m.p.214.8-216.8℃(用N，N二甲基甲酰胺和水重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.57(t，J＝5.4Hz，4H，哌嗪-H)，3.91(t，J＝5.4Hz，4H，哌嗪-H)，4.87(br s，2H，NH2)，6.98(d，J＝9.6，4.8Hz，2H，苯基2-H，6-H)，8.07(d，J＝9.6Hz，2H，苯基3-H，5-H)，9.12(br s，1H，NH).ESI-HRMS m/z：C11H16N5O2S([M+H]+)计算值：282.1025，实测值：282.1024.
4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(IIm)
收率：45％，黄色固体，m.p.168.6-169.3℃(用N，N二甲基甲酰胺和水重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.04(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，3.84(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.77(br s，2H，NH2)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H，苯基4-H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H，苯基6-H)，7.60(t，J＝8.4Hz，1H，苯基5-H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H，苯基3-H)，9.17(br s，1H，NH).元素分析(C11H15N5O2S)计算值：C，46.96；H，5.37；N，24.89.实测值：C，46.78；H，5.26；N，25.09.
4-(4-三氟化碳苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(IIn)
收率：47％，白色固体，m.p.197.9-198.4℃(用甲醇重结晶)，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.35(t，J＝5.4Hz，4H，哌嗪-H)，3.89(t，J＝5.4Hz，4H，哌嗪-H)，4.76(br s，2H，NH2)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H，苯基2-H，6-H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H，苯基3-H，5-H)，9.17(br s，1H，NH).ESI-HRMS m/z：C12H16F3N4S([M+H]+)计算值：305.1048，实测值：305.1034.
式(III)化合物的合成
IIIb，IIIc，IIIe和IIIf的合成
在反应瓶中加入水合三氯乙醛(6g，36.3mmol)，无水硫酸钠(40g，281.6mmol)和蒸馏水(100mL)，搅拌溶解。同时将盐酸羟胺(7.4g，106.5mmol)溶于蒸馏水(34mL)。另将苯胺(33.6mmol)与浓盐酸(3.0mL)混合，搅拌片刻，然后加入蒸馏水(20mL)。然后，将后二种溶液依次加入反应瓶中，加热至沸腾，并保持反应10min。冷却至室温，抽滤，干燥，所得产物直接用于下一步反应。
搅拌下，将浓硫酸(6mL)加热至50℃，分别分批次加入上述反应产物(8.6mmol)，控制加入速度，使温度保持在60-70℃之间。加毕，缓慢升温至80℃，并保持80℃反应10min。将反应液冷却至室温，在搅拌下倾入碎冰中，析出固体，冰箱内放置过夜。滤集析出的固体，室温晾干，经乙醇重结晶，得IIIb，IIIc，IIIe和IIIf。
[Lai，Y.S.；Ma，L.；Huang，W.X.；Yu，X.；Zhang，Y.H.；Ji，H；Tian，J.Synthesis and biological evaluation of 3-[4-(amino/methylsulfonyl)phenyl]methylene-indolin-2-one derivatives as novel COX-1/2and 5-LOXinhibitors.Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，20(24)，7349-7353]
5-甲基吲哚-2，3-二酮(IIIb)
收率：65％，红色固体，m.p.℃(用甲醇和水重结晶)(Lit.m.p.178℃).[Pawar，V.；Lokwani，D.；Bhandari，S.；Mitra，D.；Sabde，S.；Bothara，K.；Madgulkar，A.Design of potential reverse transcriptase inhibitor containingIsatin nucleus using molecular modeling studies.Bioorg.Med.Chem.2010，18，3198-3211].1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：2.26(s，3H，CH3)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H，吲哚7-H)，7.32(s，1H，吲哚4-H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H，吲哚6-H)，10.93(s，1H，吲哚NH).EI-MS m/z：161[M+].
5-溴吲哚-2，3-二酮(IIIc)
收率：70％，黄色固体，m.p.255-258℃(用甲醇和水重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：6.87(d，J＝8.4Hz，吲哚7-H)，7.66(d，J＝1.8Hz，吲哚4-H)，7.74(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H，吲哚6-H)，11.13(s，1H，吲哚NH).EI-MS m/z：225[M+].
5-氯吲哚-2，3-二酮(IIIe)
收率：57％，黄色固体，m.p.246-247℃(用甲醇和水重结晶).(Lit.m.p.248～251℃).[Gassman，P.G.；Cue，B.W.；Luh，T.Y.A general method for thesynthesis of isatins.J.Org.Chem.1977，42(8)，1340-1344.]1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：6.92(d，J＝8.4Hz，吲哚7-H)，7.55(d，J＝1.8Hz，吲哚4-H)，7.61(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H，吲哚6-H)，11.13(s，1H，吲哚NH).EI-MS m/z：181[M+].
5-氟吲哚-2，3-二酮(IIIf)
收率：77％，红色固体，m.p.227-228℃(用甲醇和水重结晶).(Lit.m.p.228-229℃).[Liu B.；Lin R.；Liao，J.Y.；Li Z.C.；Chen，K.L.Synthesis ofSunitinib.Chin.J.Pharm.2007，38(8)，539-542.]1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：6.92(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H，吲哚7-H)，7.40(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H，吲哚4-H)，7.45(td，J＝8.4，2.4Hz，1H，吲哚6-H)，11.04(s，1H，吲哚NH).EI-MS m/z：165[M+].
5，7-二溴吲哚-2，3-二酮(IIId)
将液溴(1.63g，10.2mmol)滴加到吲哚-2，3-二酮(X)(0.5g，3.4mmol)的热的乙醇(95％，10ml)溶液中，控制滴加速度，使温度保持在70-75℃。然后在70-75℃，反应0.5h，将反应液冷却至室温，倾入冰水中，析出固体。滤集析出的固体，晾干，经乙醇重结晶，得橙红色固体0.62g，收率60％，m.p.248-250℃(Lit.m.p.253-255℃).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：7.68(d，J＝1.8Hz，1H，吲哚4-H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H，吲哚6-H)，11.44(s，1H，吲哚NH).EI-MS m/z：303[M+].[Vine，K.L.；Locke，J.M.；RansonM.；Pyne，S.G.；Bremner，J.B.；In vitro cytotoxicity evaluation of somesubstituted isatin derivatives.Bioorg.Med. Chem.2007，15，931-938.]
5-硝基吲哚-2，3-二酮(IIIg)
将吲哚-2，3-二酮(X)(0.5g，3.4mmol)与浓硫酸(3.2ml)的混合液滴加到硝酸钾(0.34g，3.4mmol)的浓硫酸(3.8ml)溶液中，控制滴加速度，使温度保持在0-4℃(约在1h之内滴完)。然后在0-4℃，反应1h，将反应液倾入冰水中，析出固体。滤集析出的固体，晾干，经硅胶柱色谱法提纯(洗脱液∶二氯甲烷/甲醇＝98∶2)，得黄色色固体0.26g，收率40％，m.p.250-252℃(Lit.[]m.p.252-254℃).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：7.09(d，J＝8.4Hz，1H，吲哚7-H)，8.21(d，J＝2.4Hz，1H，吲哚4-H)，8.44(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H，吲哚6-H)，11.67(s，1H，吲哚NH).EI-MS m/z：192[M+].Vine，K.L.；Locke，J.M.；Ranson，M.；Pyne，S.G.；Bremner，J.B.；In vitro cytotoxicityevaluation of some substituted isatin derivatives.Bioorg.Med.Chem.2007，15，931-938.]
实施例1至12的式(I)化合物的合成
将取代的吲哚-2，3-二酮(III)(1mmol)溶于微热的无水甲醇(20mL)中，加入4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(IIa)(1mmol)，加热至回流，回流8-10h(TLC检测)。反应结束后，将反应液冷却至室温，滤集析出的固体，室温晾干，乙醇或N，N-二甲基甲酰胺和水重结晶，得式(I)化合物。
实施例1
N’-(2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物1)
收率：50％，黄色固体，m.p.227-228℃(用乙醇重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.35(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.15(br s，4H，哌嗪-H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H，苯基4’-H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H，吲哚7-H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H，苯基2’-H，6’-H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H，吲哚5-H)，7.25(t，J＝7.8Hz，2H，苯基3’-H，5’-H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H，吲哚6-H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H，吲哚4-H)，11.30(s，1H，吲哚NH)，13.22(s，1H，NNH).元素分析(C19H19N5OS)，计算值：C，62.44；H，5.24；N，19.16.实测值：C，62.50；H，5.31；N，19.13.
实施例2
N’-(5-甲基-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物2)
收率：50％，黄色固体，m.p.235-237℃(用乙醇重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：2.31(s，3H，CH3)，3.35(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.15(br s，4H，哌嗪-H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H，苯基4’-H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H，吲哚7-H)，6.97(d，J＝7.2Hz，2H，苯基2’-H，6’-H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H，吲哚6-H)，7.25(t，J＝7.2Hz，2H，苯基3’-H，5’-H)，7.37(s，1H，吲哚4-H)，11.20(s，1H，吲哚NH)，13.26(s，1H，NNH).ESI-HRMS m/z：C20H22N5Os([M+H]+)计算值：380.1545，实测值：380.1538.
实施例3
N’-(5-溴-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物3)
收率：54％，黄色固体，m.p.231-232℃(用N，N二甲基甲酰胺和乙醇重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.36(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.16(br s，4H，哌嗪-H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H，苯基4’-H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H，吲哚7-H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H，苯基2’-H，6’-H)，7.25(t，J＝8.4Hz，2H，苯基3’-H，5’-H)，7.52(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H，吲哚6-H)，7.63(d，J＝1.2Hz，1H，吲哚4-H)，11.11(s，1H，吲哚NH)，13.12(s，1H，NNH).元素分析(C19H18BrN5OS)计算值：C，51.36；H，4.08；N，15.76.实测值：C，51.55；H，4，24；N，15.74.
实施例4
N’-(5，7-二溴-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物4)
收率：51％，黄色固体，m.p.229-231℃(用N，N二甲基甲酰胺和乙醇重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.36(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.17(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H，苯基4’-H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H，吲哚7-H)，6.97(d，J＝7.8Hz，2H，苯基2’-H，6’-H)，7.25(t，J＝8.4Hz，2H，苯基3’-H，5’-H)，7.65(d，J＝1.2Hz，1H，吲哚6-H)，7.81(d，J＝1.8Hz，1H，吲哚4-H)，11.73(s，1H，吲哚NH)，13.06(s，1H，NNH).元素分析(C19H17Br2N5OS)计算值：C，43.61；H，3.27；N，13.38.实测值：C，43.77；H，3.44；N，13.70.
实施例5
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物5)
收率：52％，黄色固体，m.p.223-224℃(用N，N二甲基甲酰胺和水重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.36(br s，4H，哌嗪-H)，4.16(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H，苯基4’-H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H，苯基2’-H，苯基6’-H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H，吲哚7-H)，7.25(t，J＝8.4Hz，2H，苯基3’-H，5’-H)，7.40(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H，吲哚6-H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H，吲哚4-H)，11.42(s，1H，吲哚NH)，13.13(s，1H，NNH).元素分析(C19H18ClN5OS)计算值：C，57.07；H，4.54；N，17.51.实测值：C，57.04；H，4.72；N，17.50.
实施例6
N’-(5-氟-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物6)
收率：40％，黄色固体，m.p.213-214℃(用N，N二甲基甲酰胺和乙醇重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.33(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.14(br s，4H，哌嗪-H)，6.79(t，J＝7.8Hz，1H，苯基4’-H)，6.94(m，3H，苯基2’-H，6’-H，吲哚7-H)，7.18(t，J＝8.4Hz，1H，吲哚6-H)，7.23(t，J＝8.4Hz，2H，苯基3’-H，5’-H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H，吲哚4-H)，11.29(s，1H，吲哚NH)，13.12(s，1H，NNH).元素分析(C19H18FN5OS)计算值：C，59.51；H，4.73；N，18.26.实测值：C，59.39；H，4.72；N，18.25.
实施例7
N’-(5-硝基-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物7)
收率：46％，黄色固体，m.p.217-219℃(用N，N二甲基甲酰胺和水重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.37(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.18(br s，4H，哌嗪-H)，6.82(t，J＝7.8Hz，1H，苯基4’-H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H，苯基2’-H，6’-H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H，吲哚7-H)，7.25(t，J＝7.8Hz，2H，苯基3’-H，5’-H)，8.25(d，J＝2.4Hz，1H，吲哚4-H)，8.29(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H，吲哚6-H)，11.93(s，1H，吲哚NH)，13.06(s，1H，NNH).ESI-HRMS m/z：C19H19N6O3S([M+H]+)计算值：411.1239，实测值：411.1240.实施例8
N’-(4-溴-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物8)
收率：42％，黄色固体，m.p.177.4-178.6℃(用N，N二甲基甲酰胺和水重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.34(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.25(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H，苯基4’-H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H，吲哚5-H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H，苯基2’-H，6’-H)，7.23-7.29(m，4H，吲哚6-H，7-H，苯基3’-H，5’-H)，11.49(s，1H，吲哚NH)，13.31(s，1H，NNH).ESI-HRMS m/z：C19H18BrN5OS([M+H]+)计算值：444.0494，实测值：444.0487.
实施例9
N’-(4-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物9)
收率：48％，黄色固体，m.p.221.3-223.4℃(用N，N二甲基甲酰胺和水重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.34(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.22(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，6.82(t，J＝7.8Hz，1H，苯基4’-H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H，吲哚5-H)，6.97(d，J＝7.8Hz，2H，苯基2’-H，6’-H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H，吲哚7-H)，7.24(t，J＝7.8Hz，2H，苯基3’-H，5’-H)，7.35(t，J＝7.8Hz，1H，吲哚6-H)，11.51(s，1H，吲哚NH)，13.23(s，1H，NNH).元素分析(C19H18ClN5OS·0.7DMF)计算值：C，56.18；H，5.12；N，17.70.实测值：C，55.85；H，4.73；N，17.77.
实施例10
N’-(6-溴-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物10)
收率：62％，黄色固体，m.p.247.8-248.7℃(用N，N二甲基甲酰胺和水重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.35(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.15(br s，4H，哌嗪-H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H，苯基4’-H)，6.97(d，J＝7.8Hz，2H，苯基2’-H，6’-H)，7.11(s，1H，吲哚7-H)，7.25(t，J＝7.8Hz，2H，苯基3’-H，5’-H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H，吲哚5-H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H，吲哚4-H)，11.43(s，1H，吲哚NH)，13.13(s，1H，NNH).元素分析(C19H18BrN5OS)计算值：C，51.36；H，4.08；N，15.76.实测值：C，51.38；H，4.23；N，15.70.
实施例11
N’-(6-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物11)
收率：56％，黄色固体，m.p.238.9-239.6℃(用N，N二甲基甲酰胺和水重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.36(br s，4H，哌嗪-H)，4.15(brs，4H，哌嗪-H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H，苯基4’-H)，6.97(d，J＝7.8Hz，2H，苯基2’-H，6’-H)，6.98(s，1H，吲哚7-H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H，吲哚5-H)，7.25(t，J＝7.8Hz，2H，苯基3’-H，5’-H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H，吲哚4-H)，11.44(s，1H，吲哚NH)，13.12(s，1H，NNH).元素分析(C19H18ClN5OS)计算值：C，57.07；H，4.54；N，17.51.实测值：C，57.02；H，4.62；N，17.48.
实施例12
N’-(5-甲氧基-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物12)
收率：59％，黄色固体，m.p.192.8-194.2℃(用N，N二甲基甲酰胺和水重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.35(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，3.77(s，3H，OCH3)，4.15(br s，4H，哌嗪-H)，6.81(t，J＝7.8Hz，1H，苯基4’-H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H，吲哚7-H)，6.95(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H，吲哚6-H)，6.97(d，J＝7.8Hz，2H，苯基2’-H，6’-H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H，吲哚4-H)，7.24(t，J＝7.8Hz，2H，苯基3’-H，5’-H)，11.12(s，1H，吲哚NH)，13.31(s，1H，NNH).元素分析(C20H21N5O2S)计算值：C，60.74；H，5.35；N，17.71.实测值：C，60.80；H，5.45；N，17.72.
实施例13至25的式(I)化合物的合成
将5-氯吲哚-2，3-二酮(IIIe)(0.09g，0.5mmol)溶于微热的无水甲醇(20mL)中，分别加入不同的哌嗪-1-硫代甲酰肼(IIb-IIo)(0.5mmol)，加热至回流，用TLC监测反应进程，直至5-氯吲哚-2，3-二酮的斑点消失(5-10h)。反应结束后，将反应液冷却至室温，滤集析出的固体，室温晾干，粗品用N，N-二甲基甲酰胺和水重结晶，得式(I)化合物。
实施例13
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物13)
收率：59％，黄色固体，m.p.244.7-255.2℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.20(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，3.70(s，3H，OCH3)，4.15(br s，4H，哌嗪-H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H，苯基2’-H，6’-H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H，苯基3’-H，5’-H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H，吲哚7-H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H，吲哚6-H)，7.51(s，1H，吲哚4-H)，11.41(s，1H，吲哚NH)，13.12(s，1H，NNH).元素分析(C20H20ClN5O2S)计算值：C，55.87；H，4.69；N，16.29.实测值：C，53.98；H，4.64；N，15.64.
实施例14
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物14)
收率：61％，黄色固体，m.p.241.6-243.9℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：2.21(s，3H，CH3)，3.28(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.15(br s，4H，哌嗪-H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H，苯基2’-H，6’-H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H，吲哚7-H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H，苯基3’-H，5’-H)，7.40(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H，吲哚6-H)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H，吲哚4-H)，11.41(s，1H，吲哚NH)，13.12(s，1H，NNH).元素分析(C20H20ClN5OS·0.35H2O)计算值：C，57.16；H，4.96；N，16.67.实测值：C，57.49；H，4.89；N，16.95.
实施例15
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物15)
收率：64％，黄色固体，m.p.231.4-233.0℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：2.32(s，3H，CH3)，3.00(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.16(br s，4H，哌嗪-H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H，吲哚7-H)，7.00(t，J＝8.4Hz，1H，苯基4’-H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H，苯基6’-H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H，苯基5’-H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H，苯基3’-H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H，吲哚6-H)，7.52(s，1H，吲哚4-H)，11.41(s，1H，吲哚NH)，13.13(s，1H，NNH).ESI-HRMS m/z：C20H21ClN5OS([M+H]+)计算值：414.1155，实测值：414.1161.
实施例16
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物16)
收率：62％，黄色固体，m.p.226.1-228.3℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：2.22(s，3H，CH3)，2.27(s，3H，CH3)，2.95(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.14(br s，4H，哌嗪-H)，6.96(m，3H，苯基5’-H，6’-H和吲哚7-H)，7.01(s，1H，苯基3’-H)，7.40(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H，吲哚6-H)，7.52(d，1H，J＝2.4Hz，吲哚4-H)，11.40(s，1H，吲哚NH)，13.12(s，1H，NNH).元素分析(C21H22ClN5OS·0.2DMF)计算值：C，58.62；H，5.33；N，16.46.实测值：C，58.36；H，5.28；N，16.26.
实施例17
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-氯苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物17)
收率：57％，黄色固体，m.p.260.1-260.8℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.37(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.16(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H，吲哚7-H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H，苯基2’-H，6’-H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H，苯基3’-H，5’-H)，7.40(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz，1H，吲哚6-H)，7.52(d，J＝1.8Hz，1H，吲哚4-H)，11.41(s，1H，吲哚NH)，13.12(s，1H，NNH).元素分析(C19H17Cl2N5OS)计算值：C，52.54；H，3.95；N，16.12.实测值：C，52.38；H，4.06；N，16.02.
实施例18
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2-氯苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物18)
收率：50％，黄色固体，m.p.236-238℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.15(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.17(br s，4H，哌嗪-H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H，吲哚7-H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H，苯基4’-H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H，苯基6’-H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H，苯基5’-H)，7.40(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H，吲哚6-H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H，苯基3’-H)，7.54(d，1H，J＝1.8Hz，吲哚4-H)，11.41(s，1H，吲哚NH)，13.12(s，1H，NNH).元素分析(C19H17Cl2N5OS)计算值：C，52.54；H，3.95；N，16.12.实测值：C，52.19；H，3.95；N，16.07.
实施例19
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物19)
收率：65％，黄色固体，m.p.251.7-253.0℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.45(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.15(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，6.94(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H，苯基5’-H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H，吲哚7-H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H，苯基3’-H)，7.40(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H，吲哚6-H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H，苯基6’-H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H，吲哚4-H)，11.40(s，1H，吲哚NH)，13.12(s，1H，NNH).元素分析(C19H16Cl3N5OS)计算值：C，48.68；H，3.44；N，14.94.实测值：C，48.56；H，3.54；N，15.09.
实施例20
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物20)
收率：60％，黄色固体，m.p.233-234℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.29(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.16(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H，吲哚7-H)，7.00(dd，J＝8.4，4.8Hz，2H，苯基2’-H，6’-H)，7.09(t，J＝8.4Hz，2H，苯基3’-H，5’-H)，7.40(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H，吲哚6-H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H，吲哚4-H)，11.41(s，1H，吲哚NH)，13.12(s，1H，NNH).元素分析(C19H17ClFN5OS)计算值：C，54.61；H，4.10；N，16.76.实测值：C，54.84；H，4.30；N，16.79.
实施例21
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2-氟苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物21)
收率：63％，黄色固体，m.p.218-220℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.20(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.18(br s，4H，哌嗪-H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H，吲哚7-H)，7.02(m，1H，苯基-H)，7.09-7.19(m，3H，苯基-H)，7.40(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H，吲哚6-H)，7.54(d，J＝1.8Hz，1H，吲哚4-H)，11.41(s，1H，吲哚NH)，13.11(s，1H，NNH).元素分析(C19H17ClFN5OS·0.3H2O)计算值：C，53.91；H，4.19；N，16.54.实测值：C，54.05；H，4.12；N，16.66.
实施例22
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物22)
收率：67％，黄色固体，m.p.235.7-236.6℃.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.14(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.17(br s，4H，哌嗪-H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H，吲哚7-H)，7.03(td，J＝8.4，2.4Hz，1H，苯基3’-H)，7.15(m，1H，苯基6’-H)，7.24(m，1H，苯基5’-H)，7.40(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz，吲哚6-H)，7.54(d，J＝1.8Hz，1H，吲哚4-H)，11.41(s，1H，吲哚NH)，13.10(s，1H，NNH).元素分析(C19H16ClF2N5OS·0.18DMF)计算值：C，51.95；H，3.89；N，16.62.实测值：C，51.60；H，4.54；N，16.27.
实施例23
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物23)
收率：52％，黄色固体，m.p.237.3-239.4℃(用N，N二甲基甲酰胺和水重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.76(t，J＝4.8Hz，4H，哌嗪-H)，4.21(br s，4H，哌嗪-H)，6.96(d，J＝9Hz，2H，吲哚7-H)，6.96(d，J＝9Hz，1H，苯基2’-H，6’-H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H，吲哚6-H)，7.55(s，，1H，吲哚4-H)，8.10(d，J＝9Hz，1H，苯基3’-H，5’-H)，11.41(s，1H，吲哚NH)，13.13(s，1H，NNH).ESI-HRMS m/z：C19H17ClN6O3S([M+H]+)计算值：445.0850，实测值：445.0859.
实施例24
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物24)
收率：59％，黄色固体，m.p.236.2-237.8℃(用N，N二甲基甲酰胺和水重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.26(t，J＝4.8Hz，，4H，哌嗪-H)，4.14(br s，4H，哌嗪-H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H，吲哚6-H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H，苯基4’-H)，7.39(m，2H，苯基6’-H，吲哚7-H)，7.54(s，1H，吲哚4-H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H，苯基5’-H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H，苯基3’-H)，11.41(s，1H，吲哚NH)，13.10(s，1H，NNH).元素分析(C19H17ClN6O3S)计算值：C，51.29；H，3.85；N，18.89.实测值：C，51.21；H，4.01；N，18.71.
实施例25
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-三氟甲基)苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼(化合物25)
收率：71％，黄色固体，m.p.238.3-239.3℃(用N，N二甲基甲酰胺和水重结晶).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：3.56(t，J＝5.4Hz，4H，哌嗪-H)，4.19(t，J＝5.4Hz，4H，哌嗪-H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H，吲哚6-H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H，苯基2’-H，6’-H)，7.40(dd，J＝8.4，Hz，1H，吲哚7-H)，7.53(s，1H，吲哚4-H)，7.54(d，J＝9.0Hz，2H，苯基3’-H，5’-H)，11.41(s，1H，吲哚NH)，13.13(s，1H，NNH).ESI-HRMS m/z：C20H17ClF3N5OS([M+H]+)计算值：468.0873，实测值：468.0860.
实施例26
片剂配方：
制备方法为：将原辅料过100目筛，然后混合均匀；用90％的乙醇制软材，制粒，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片即得。
实施例27
注射剂配方：
制备方法：
将甘露醇加入1600mL注射用水中，搅拌溶解；将本发明实施例化合物加入上述溶液，搅拌溶解；4％的磷酸氢二钠溶液调pH值为4.15；加注射用水至2000mL，加入活性炭，50℃保温搅拌20min，过滤脱炭；用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌封。121℃，15min高温湿热灭菌。
试验例
抗增殖活性
采用MTT法测定了目标化合物对人肺癌A549、乳腺癌MCF-7、结肠癌HCT-116细胞增殖的半抑制浓度(IC50)，结果见表1、2。用舒尼替尼(Sunitinib)做为阳性对照。
表1.化合物1-12对A549、MCF-7和HCT-116细胞的抗增殖活性(IC50，μM)
表2.化合物13-25对A549、MCF-7和HCT-116细胞的抗增殖活性(IC50，μM)
结果显示，本发明所述实例的化合物对人肺癌A549、乳腺癌MCF-7、结肠癌HCT-116细胞增殖具有显著的抑制效果。
Claims (10)
1.如式(I)所示的吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物：
其中，R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；
这里，所述的取代的C1-C4烷基是指C1-C4烷基被一个以上的卤素、羟基、或硝基取代。
2.如权利要求1所述的衍生物，其中，R4、R5、R6和R7、或者R11、R12、R13、R14和R15中所述的卤素选自氟、氯、溴、或碘。
3.如权利要求1所述的衍生物，其中，R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、甲基、或甲氧基。
4.如权利要求1所述的衍生物，其中，R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、甲基、三氟甲基、或甲氧基。
5.如权利要求1所述的衍生物，式(I)化合物为式(IV)所示的化合物，
其中，R4、R5、R6和R7定义如式(I)化合物中所定义的。
6.如权利要求1所述的衍生物，式(I)化合物是式(V)所示的化合物，
其中，R11、R12、R13、R14和R15定义如式(I)化合物中所定义的。
7.如权利要求1所述的衍生物，选自下列化合物：
N’-(2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(5-甲基-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(5-溴-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(5，7-二溴-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(5-氟-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(5-硝基-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(4-溴-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(4-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(6-溴-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(6-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(5-甲氧基-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-氯苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2-氯苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2-氟苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼；
N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼；
或N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-硫代甲酰肼。
8.权利要求1至7中任一项权利要求所述吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物的制备方法，包括式(II)化合物与式(III)化合物反应，从而得到式(I)化合物：
这里，式(II)化合物和式(III)化合物各个取代基的定义同式(I)化合物，式(I)化合物各个取代基的定义如权利要求1-7中任一项所定义的。
9.一种包含权利要求1至7中任一项权利要求所述吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物的药用组合物。
10.权利要求1至7中任一项权利要求所述吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物在制备抗癌药物中的应用。
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