JP2539504B2 - ヒドロキシスチレン誘導体 - Google Patents

ヒドロキシスチレン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、抗アレルギー作用、５−リポキシゲナーゼ
阻害作用、抗菌作用、チロシンキナーゼ阻害作用、紫外
線吸収作用および逆転写酵素作用を有し、また多くの有
機化合物の中間体として有用な新規化合物であるヒドロ
キシスチレン誘導体またはその塩、ならびにこれを有効
成分とする抗アレルギー剤、５−リポキシゲナーゼ阻害
剤、抗菌剤、チロシンキナーゼ阻害剤、紫外線吸収剤お
よび逆転写酵素阻害剤に関する。
背景技術 本発明による化合物は文献未記載の新規化合物であ
り、本発明者らにより初めて合成されたものである。
発明の開示 本発明者らは、本発明の新規ヒドロキシスチレン誘導
体が多くの有機化合物の中間体として有用であり、かつ
それ自体抗アレルギー作用、５−リポキシゲナーゼ阻害
作用、抗菌作用、チロシンキシナーゼ阻害作用、紫外線
吸収作用および逆転写酵素阻害作用を有することを見出
し、本発明を完成した。すなわち、本発明は一般式
（Ｉ）： （式中、R1およびR2が同一または相異なるフェニル基、
ベンジル基またはフェネチル基を示すか、またはR1がR5
O−（式中、R5は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基
またはベンジル基を示す）で表わされる基を示しR2がベ
ンジル基またはPhSCH2基（Phはフェニル基を示す、以下
同様）を示すときは、R3とR4とはたがいに結合して−CO
NH−CS−Ｓ−、 （式中、R6は、 （式中、X1は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチ
ル基、R7O−（式中、R7はメチル基またはエチル基を示
す）で表わされるアルコキシル基、ニトロ基、アミノス
ルホニル基またはアミノ基を示し、m1は１または２を示
す）で表わされる基、ピリジル基、フリル基またはチエ
ニル基を示し、n1は０〜３の整数を示す）で表わされる
基を示し;R1およびR2が同一または相異なるフェニル
基、ベンジル基またはフェネチル基を示すか、またはR1
がR5O−（式中、R5は前記と同じ）で表わされる基を示
しR2がベンジル基を示すときは、R3はシアノ基を示しR4
はカルバモイル基を示すか、またはR3とR4とはたがいに
結合して−CO−Ｙ−CH2CH2−（式中、Ｙは酸素原子また
は−NH−を示す）で表わされる基または を示し;R1およびR2が同一または相異なる炭素数１〜３
のアルキル基を示すときは、R3とR4とはたがいに結合し
て （式中、n1およびR6は前記と同じ）で表わされる基を示
す）で表わされるヒドロキシスチレン誘導体またはその
塩に関する。
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は塩基また
は酸と塩を形成することが可能であり、本発明の化合物
の塩としては本発明の化合物と塩基または酸から造塩可
能な任意のものが対象となる。具体的には、塩基との塩
としてたとえば、（１）金属塩、とくにアルカリ金属、
アルカリ土類金属、アルミニウムとの塩、（２）アンモ
ンニウム塩、（３）アミン塩、とくにメチルアミン、エ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロ
リジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミ
ン、アニリン、ピリジンなどとの塩があげられ、酸との
塩として（１）無機酸、とくに塩酸、硫酸、リン酸、硝
酸、炭酸などとの塩、（２）有機酸、とくにギ酸、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、マレ
イン酸、乳酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸
などのアルボン酸;p−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸などのスルホン酸；グリシン、メチオニン、リジ
ンなどのアミノ酸などとの塩があげられる。
これらの塩を抗アレルギー剤、５−リポキシゲナーゼ
阻害剤、抗菌剤、チロシンキナーゼ阻害剤、紫外線吸収
剤または逆転写酵素阻害剤として使用するばあいには薬
理学的に許容されるものを選ぶべきである。
本発明の化合物の代表例として化合物（１）〜（45）
をR1、R2、R3およびR4、ならびにR3とR4とがたがいに結
合して で表わされる基であるときはR6およびn1を用いて第１表
に示す。また化合物（１）〜（45）の分子式、分子量、
融点および元素分析値を第１表に併せて示す。なお化合
物（１）〜（45）を1H−NMRおよびIRで分析した結果を
第２表に示す。
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物を合成する
方法は、該化合物をうることができる方法であればとく
に限定されるものではなく、かかる合成法の具体例とし
ては、たとえばつぎの（ａ）、（ｂ）および（ｃ）に示
す方法があげられる。
（ａ） 本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は一
般式（II）： （式中、R8およびR9は同一または相異なる炭素数１〜３
のアルキル基、フェニル基、ベンジル基またはフェネチ
ル基を示すか、またはR8はR11O−（式中、R11は水素原
子、炭素数１〜５のアルキル基またはベンジル基を示
す）で表わされる基を示し、R9はベンジル基またはPhSC
H2基を示し、およびR10は水素原子、炭素数１〜３のア
ルキル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
基などのエーテル基を含むアルキル基、ベンジル基、CO
R12（式中、R12は水素原子、または炭素数１〜３のアル
キル基を示す）で表わされるアシル基またはトリメチル
シリル基、tert−ブチルジメチルシリル基などのトリア
ルキルシリル基を示す）で表わされるベンズアルデヒド
類と、一般式（III）： （式中、R13はシアノ基、R14はカルバモイル基を示す
か、またはR13とR14とはたがいに結合して−CO−Ｙ−CH
2CH2−（式中、Ｙは酸素原子または−Ｎ（COR15）−
（式中、R15は水素原子または炭素数１〜３のアルキル
基を示す）、 −CONH−CS−Ｓ−、 または を示す）で表わされる化合物、または一般式（IV）： （式中、R16は （式中、X2は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチ
ル基、R17O−（式中、R17はメチル基またはエチル基を
示す）で表わされるアルコキシル基、ニトロ基、アミノ
スルニル基またはアミノ基を示し、m2は１または２を示
す）で表わされる基、ピリジル基、フリル基またはチエ
ニル基を示し、n2は０〜３の整数を示す）で表わされる
化合物とを無触媒下で、あるいは酸または塩基を触媒と
して縮合することにより合成することができる。
前記触媒として用いる酸としては、硫酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのプロトン酸
類、三フッ化ホウ素などのルイス酸類をあげることがで
きる。
触媒として用いることができる塩基としては、アンモ
ニアまたはその塩；ピペリジン、ピロリジン、モノエタ
ノールアミン、ピリジン、モルホリン、1,8−アザビシ
クロ［5.4.0］ウンデカ−７−エンなどの有機塩基また
はその塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの有機酸
アルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どのアルカリ金属水酸化物；リチウムジイソプロピルア
ミドなどのアルカリ金属アミド；ナトリウムメチラー
ト、カリウムブチラートなどのアルカリ金属アルコラー
ト；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ
金属水素化物などがあげられる。
なお、無触媒下、または使用した触媒によりR10のア
ルキル基、エーテル基を含むアルキル基、ベンジル基、
アシル基またはトリアルキルシリル基が反応生成物内に
残っているばあいには、これらを脱離することにより目
的物をうることができる。これらの脱離法としては、R
10がアルキル基、エーテル基を含むアルキル基であるば
あいには、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素などのルイ
ス酸類、臭化水素、トリクロロ酢酸などのプロトン酸類
を用いる開裂法、あるいはその他のエーテル開裂法など
があげられる。またR10がベンジル基であるばあいに
は、前述のエーテル開裂法に加えてパラジウム炭素など
の貴金属触媒を用いる接触還元法などにより脱離するこ
とができる。R10がアシル基であるばあいには、水酸化
ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、あるいは水酸
化バリウムなどのアルカリ土類金属水酸化物なの塩基を
用いて加水分解することにより脱離することができる。
R10がトリアルキルシリル基であるばあいには、水、メ
タノール、酸またはフッ素イオンなどにより脱離するこ
とができる。またＮ−アシルラクタムを使用して反応さ
せたばあい、そのアシル基が生成物内に残っているとき
には水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物など
の塩基を用いて加水分解することにより脱離させ、目的
物をうることができる。
（ｂ） また、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合
物は、イスター（O.Ister）らの方法（ヘルベテイカ・
キミカ・アクタ（Helv.Chim.Acta）、40、1242（195
7））、ホーウィー（G.A.Howie）らの方法（ジャーナル
・オブ・メデイシナルケミストリー（J.Med.Chem.）、1
7,840（1974））、ワムホッフ（H.Wamhoff）らの方法
（シンセシス（Synthesis）、331（1976））などにした
がって、一般式（Ｖ）： （式中、R18およびR19は同一または相異なる炭素数１〜
３のアルキル基、フェニル基、ベンジル基またはフェネ
チル基を示すか、またはR18はR20O−（式中、R20は水素
原子、炭素数１〜５のアルキル基またはベンジル基を示
す）で表わされる基を示し、R19はベンジル基またはPhS
CH2基を示す）で表わされるベンズアルデヒドと、一般
式（VI）： （式中、Arはアリール基、R21はシアノ基、R22はカルバ
モイル基を示すか、またはR21とR22はたがいに結合して
−CO−Ｚ−CH2CH2−（式中、Ｚは酸素原子または−NH−
を示す）、 −CONH−CS−Ｓ−、 または を示す）で表わされるイリドまたは一般式（VII）： （式中、R23は （式中、X3は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチ
ル基、R24O−（式中、R24はメチル基またはエチル基を
示す）で表わされるアルコキシル基、ニトロ基、アミノ
スルホニル基またはアミノ基を示し、m3は１または２を
示す）で表わされる基、ピリジル基、フリル基またはチ
エニル基を示し、n3は０〜３の整数を示す）で表わされ
るイリドとを反応させることにより合成することができ
る。
なお、本合成法は、いわゆるウイッテイヒ反応を用い
るものであるが、上記一般式（Ｖ）と反応させるイリド
としては上記の一般式（VI）や（VII）で表わされる化
合物以外にトリブチルホスフィンなどのトリアルキルホ
スフィン、トリフェニルアルシンなどのトリアリールア
ルシンから誘導されるイリドも同様に用いることができ
る。
（ｃ） 本発明の化合物の一実施態様である一般式（VI
II）： （式中、R25およびR26は同一または相異なる炭素数１〜
３のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、またはフェ
ネチル基を示すか、またはR25はR28O−（式中、R28は水
素原子、炭素数１〜５のアルキル基またはベンジル基を
示す）で表わされる基を示し、R26はベンジル基またはR
hSCH2基を示し、R27は （式中、X4は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチ
ル基、R29O−（式中、R29はメチル基またはエチル基を
示す）で表わされるアルコキシル基、ニトロ基、アミノ
スルホニル基またはアミノ基を示し、m4は１または２を
示す）で表わされる基、ピリジル基、フリル基またはチ
エニル基を示し、n4は０〜３の整数を示す）で表わされ
る化合物はオーマー（M.T.OMAR）らの方法（アクタ・キ
ミカ・アカデミカ・サイエンテイアラム・ハンガリカ
（Acta.Chim.（Budapest））、83、359（1974）；イン
ディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ind.J.Ch
em.）、20Ｂ、849（1981））にしたがって、一般式（I
X）： （式中、R30およびR31は同一または相異なる炭素数１〜
３のアルキル基、フェニル基、ベンジル基またはフェネ
チル基を示すか、またはR30はR32O−（式中、R32は水素
原子、炭素数１〜５のアルキル基またはベンジル基を示
す）で表わされる基を示し、R31はベンジル基またはPhS
CH2基を示す）で表わされる化合物か、または一般式
（Ｘ）： （式中、R33およびR34は同一または相異なる炭素数１〜
３のアルキル基、フェニル基、ベンジル基またはフェネ
チル基を示すか、またはR33はR36O−（式中、R36は水素
原子、炭素数１〜５のアルキル基またはベンジル基を示
す）で表わされる基を示し、R34はベンジル基またはPhS
CH2基を示し、R35は炭素数１〜３のアルキル基を示す）
で表わされる化合物と、一般式（XI）： H2N（CH2）n5R37 （XI） （式中、R37は （式中、X5は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチ
ル基、R38O−（式中、R38はメチル基、エチル基を示
す）で表わされるアルコキシル基、ニトロ基、アミノス
ルホニル基またはアミノ基を示し、m5は１または２を示
す）で表わされる基、ピリジル基、フリル基またはチエ
ニル基を示し、n5は０〜３の整数を示す）で表わされる
アミンとを反応させることにより合成することができ
る。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる新規ヒドロキ
シスチレン誘導体またはその塩は、多くの有機化合物の
中間体として有用であり、また抗アレルギー剤、５−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤、抗菌剤、チロシンキナーゼ阻害
剤、紫外線吸収剤および逆転写酵素阻害剤として有用で
ある。
したがって前記ヒドロキシスチレン誘導体はその抗ア
レルギー作用により、抗アレルギー剤などとしての用途
が期待できる。５−リポキシゲナーゼ阻害作用より、抗
喘息剤、抗炎症剤、乾癬治療剤、腎炎治療剤、心筋梗塞
治療剤、心筋梗塞予防剤などとしての用途が期待でき
る。抗菌作用より、抗菌剤としての用途が期待できる。
チロシンキナーゼ阻害作用より、抗喘息剤、抗炎症剤、
制癌剤、発癌防止剤、癌転移防止剤、神経用剤などとし
ての用途が期待できる。紫外線吸収作用より、日光紅斑
点の防止、有機高分子材料の紫外線による劣化防止など
としての用途が期待できる。また逆転写酵素阻害作用よ
り、ウィルス感染症治療剤としての用途が期待できる。
以下、動物実験により前記作用について詳しく述べ
る。なお、化合物番号は第１表および第２表の化合物番
号に対応するものである。
抗アレルギー作用は、受動皮膚アナフィラキシー（pa
ssive cutaneous anaphylaxis、以下PCAという）反応に
対する抑制試験、アナフィラキシー性気道反応に対する
抑制試験および気道収縮反応に対する抑制試験により明
らかにした。
（１） ラット同種PCA反応に対する抑制作用 抗血清の作製はモタ（1.Mota）の方法（イムノロジー
（Immunology）、７、681（1964））、PCA反応は丸山ら
の方法（日本薬理学会誌、74、179（1978））に準拠し
て行なった。
抗血清の作製 生理食塩水に溶解した卵白アルブミン溶液（2mg/ml）
をウイスター系雄性ラット（体重200〜260g）の両大腿
部に0.5ml/100g体重の割合で筋肉内注射し、同時に百日
ぜき死菌（Bordetella pertussis、２×1010個/ml、千
葉県血清研究所）を1ml/ラット腹腔内投与した。感作12
日後、エーテル麻酔下で腹部後大動脈より採血し、血清
を分離して−80℃で保存した。
PCA反応 ウイスター系雄性ラット（体重180〜210g）を１群４
匹として用いた。背部を除毛し、生理食塩水で32倍に希
釈した抗血清を背部皮内の４ヶ所に0.05mlずつ注射し
た。48時間後、生理食塩水に溶解した抗原卵白アルブミ
ン（2mg/ml）とエバンスブルー（10mg/ml）との等容量
混液を1mlラット尾静脈内注射し、30分後エーテル麻酔
下で放血致死させ、背部をはく離した。色素漏出した青
染円の面積を測定し、対称群と比較して抑制率（％）を
下記の式にしたがって求めた。その結果を第３表に示
す。
A:対照群の青染円の面積 B:被検化合物群の青染円の面積 被検化合物は0.2％ツイーン80を含む2.5％アラビアゴ
ム水溶液に懸濁したものを0.5ml/100g体重の割合で抗原
注射１時間前に経口投与した。対照群には溶媒のみを投
与した。なお、陽性対照薬のトラニラストは抗原注射30
分前に経口投与した。第３表により本発明の化合物がす
ぐれたPCA反応抑制作用を示すことがわかる。
（２） 能動感作モルモットのアナフィラキシー性気道
反応に対する抑制作用 デブリン（John P.Devlin）の方法（パルモナリー・
アンド・アンティアレルジック・ドラッグス）（Pulmon
ary and Antiallergic Drugs）（ジョン・ウィリー・ア
ンド・サンズJohn Wiley and Sons）社155（1985））に
したがって能動感作モルモットを用い、抗原吸入による
アナフィラキシー性ショック死を観察した。体重250〜3
50gの雄性モルモットの腎筋内および腹腔内に生理食塩
水に溶解した卵白アルブミン各100mg/kgを注射し、３日
後さらに100mg/kgを腹腔内投与して追加免疫を行なっ
た。感作動物は３〜４週間後に実験に供した。
１群４匹以上の感作モルモットを用い、前処置として
ヒスタミン依存性反応を抑えるためにピリラミン1mg/kg
を抗原吸入の30分前に皮下注射し、さらに10分前にヒス
タミン以外による反応を増強するためプロプラノロール
1mg/kgを皮下注射した。モルモットを容量約５のデシ
ケーターに入れ、0.5％卵白アルブミン水溶液を超音波
式噴霧吸入器（ネブライザー）によってエアロゾール化
し、５分間吸入させた。その後アナフィラキシー性ショ
ック死の有無を観察し、90分以上生存した動物は防護さ
れたことと判定した。この反応で対照はすべて死亡し
た。その結果を第４表に示す。なお、本発明の化合物、
治療用抗喘息薬（トラニラスト、テオフィリン）は、抗
原吸入の30分前に経口投与した。第４表により本発明の
化合物がすぐれたアナフィラキシー性気道反応抑制作用
を示すことがわかる。
（３） 能動感作モルモットの気道収縮反応に対する抑
制作用 オレンジ（Orange）とムーア（Moore）の方法（ジャ
ーナル・オブ・イムノロジー（J.Immunology）、116、3
92（1976））にしたがい、モルモットに生理食塩水に溶
解した卵白アルブミン溶液（2mg/ml）とフロイント完全
アジュバント（ディフコ社製）との等容量混合エマルジ
ョンを1ml/匹 腹腔内に注射し感作した。感作３〜４週
後に抗原抗体反応に基づく気道収縮反応をコンツェット
・レスラー（Konzett Rssler）法（アーキブ・フィア
・エクスペリメンテレ・パソロジー・ウント・ファルマ
コロジー（Arch.Exp.Path.Pharmak.）、195、71（194
0））に準拠して測定した。すなわち、感作モルモット
（１群５匹）をウレタン（1.5g/kg、腹腔内投与）麻酔
下で気管カニューを挿入し人工呼吸をほどこした。さら
にガラミン（1mg/kg、静脈内投与）で自発呼吸を停止さ
せた。0.5％卵白アルブミン水溶液の１分間噴霧吸入
（ネブライザー）により気道収縮反応を惹起させ、この
ときの気道圧をトランスジューサーを介して記録した。
被検化合物は抗原噴霧の３分前に頚静脈内投与（i.v.）
した。または２時間前に経口投与（p.o.）した。陽性対
照薬として喘息治療薬のテオフィリンを用いた。
薬効評価は、最大気道収縮反応（％）を算出し、対照
群と比較して抑制率（％）を以下の式にしたがって求め
て行なった。その結果を第５表に示す。
A:対照群の最大気道収縮反応 B:被検化合物投与群の最大気道収縮反応 第５表により本発明の化合物がすぐれた気道収縮反応
抑制作用を示すことがわかる。
本発明の化合物による５−リポキシゲナーゼ阻害作用
はオチ（K.Ochi）らの５−リポキシゲナーゼ活性測定法
（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
（J.Biol.Chem.）、258、5754（1983））を参考として
測定した。
滅菌した２％カゼイン溶液（pH7）を5ml/100g体重の
割合でハートレー系モルモットの腹腔内に注射し、その
15時間後に屠殺し、腹腔浸出細胞を採取した。浸出細胞
液中に混在した赤血球を0.74％アンモニウムを含む17mM
トリスー塩酸塩（pH7.4）液で洗浄除去後、細胞を緩衝
液Ａ（130mM NaCl、1mM EDTA、25mMリン酸ナトリウム、
pH7.4）で洗浄した、洗浄細胞を緩衝液Ｂ（50mMリン酸
ナトリウム、1mM EDTA、0.1％ゼラチン、pH7.4）に懸濁
（108個/ml）し、超音波破壊したのち、10,000×ｇで20
分間冷却遠心分離した。さらにその上清を105,000×ｇ
で60分間冷却遠心分離し、細胞質上澄液を酵素源とし
た。
反応液を0.2mlとし、1mM CaCl2、1mM還元型グルタチ
オン（GSH）、2mM ATP存在下で酵素液と被検化合物とを
30℃５分間プレインキュベートしたのち、20μＭ〔１−
14C〕アラキドン酸（01μCi）を加えて30℃５分間反応
させた。なお被検化合物はあらかじめエタノールに溶解
し、反応液中のエタノール終濃度が２％となるようにし
た。対照群として、エタノールのみを反応液中に加え
た。
クロロホルム／メタノール（2/1:容量比）混液2.5ml
と40mMクエン酸0.3mlを加え反応を止め、この混合液を
振盪抽出し、有機溶媒層をN2ガス気流下で蒸発乾固させ
た。一定量のクロロホルム／メタノール（2/1:容量比）
に溶解後、シリカゲルプレート（商品名:Kiesel gel 60
F254、メルク社製）にスポットし、展開液（酢酸エチル
／水/2,2,4−トリメチルペンタン／酢酸＝11/10/5/2
（容量比）の有機溶媒層）で生成物を分離した。生成物
の放射活性の位置はラジオオートグラフィにより行な
い、５−ヒドロキシ酸（５−hydroxyeicosatetraenoic
acid）（以下、５−HETEという）相当部分をかき取り、
その放射能を液体シンチレーションカウンターで測定し
た。
５−HETEの生成量を５−リポキシゲナーゼ阻害活性と
し、対照群と比較して阻害率（％）を下記の式にしたが
って求めた。
A:対照群の放射能値 B:被検化合物群の放射能値 第６表に本発明の化合物の５−リポキシゲナーゼ阻害
作用を示す。この結果から本発明による化合物は５−リ
ポキシゲナーゼを強く阻害することがわかる。
本発明の化合物のグラム陽性菌に対する抗菌力は日本
化学療法学会標準法（日本化学療法学会誌；第29巻,76
頁（1981））に準じた方法により測定した。すなわち、
グラム陽性菌については、ミューラーヒントン・ブロス
（Mueller Hinton broth）（ディフコ（Difco）社製）
培地で培養後、同培地にて菌数を約106/mlに調製したも
のを接種用菌液とした。別にミュラーヒントン・アーガ
ー（Mueller Hinton Agar）、ディフコ（Difco）社製）
培地に、被検化合物を２倍希釈で各濃度になるように加
え、寒天平板培地を作製し、これに前記接種用菌液をニ
クローム線ループ（内径1mm前後）で2cm程度画線塗抹し
た。以上のように各被検菌を塗抹した寒天平板培地を37
℃で18〜20時間培養し、被検菌の発育を判定した。最小
発育阻止濃度（minimal inhibitory concentration、以
下MICという）値は完全に被検菌の発育が阻止された最
低濃度をもって決定した。
また、抗酸性菌についてはグリセリン・ブイヨン培地
で培養後、同培地にて菌数約106/mlの接種用菌液を調製
し、別に被検化合物を添加したグリセリン・ツアペック
寒天平板培地を作製し、これに接種用菌液を画線塗抹し
た。この抗酸性菌を塗抹した寒天平板培地を37℃で40〜
42時間培養し、前記と同様にMIC値を決定した。
その結果、ミクロコツカス・ルテア（Micrococcus lu
teus）IFO13867、に対し化合物（１）、（２）、
（４）、（11）、（15）、（16）、（19）、（20）のMI
C値はそれぞれ６μg/ml以下、６μg/ml以下、６μg/ml
以下、12μg/ml、60μg/ml、15μg/ml以下、50μg/ml、
50μg/ml以下を示し、バチラス・サブチリス（Bacillus
subtilis）IFO3134に対し化合物（１）、（２）、（1
1）、（15）、（16）、（19）、（20）、（41）のMIC値
はそれぞれ６μg/ml以下、６μg/ml以下、６μg/ml以
下、100μg/ml、15μg/ml以下、100μg/ml、50μg/ml、
25μg/mlを示し、スタフィロコッカス・アウレウス（St
aphylococcus aureus）IFO12732に対し化合物（１）、
（２）、（11）、（15）、（16）、（19）、（20）、
（41）のMIC値はそれぞれ12μg/ml、12μg/ml、25μg/m
l、60μg/ml、15μg/ml以下、100μg/ml、100μg/ml、5
0μg/mlを示し、ミコバクテリウム・スメグマテス（Myc
obacterium smegmatis）ATCC607に対し化合物（１）、
（15）、（16）、（19）、（28）、（30）、（31）、
（32）、（33）、（34）、（35）、（41）、（42）、
（43）、（44）、（45）のMIC値はそれぞれ６μg/ml、1
5μg/ml以下、15μg/ml以下、６μg/ml以下、15μg/ml
以下、６μg/ml以下、６μg/ml以下、６μg/ml以下、15
μg/ml以下、６μg/ml以下、15μg/ml、25μg/ml、15μ
g/ml以下、６μg/ml以下、２μg/ml、６μg/ml以下を示
し、本発明の化合物はグラム陽性菌および抗酸性菌に対
して有用であることがわかった。
本発明の化合物によるチロシンキナーゼ阻害作用は、
カーペンター（G.Carpenter）またはコーエン（S.Cohe
n）らのチロシンキナーゼ活性測定法（ザ・ジャーナル
・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.e
m.）、254、4884（1979）；ザ・ジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）、257、1
528（1982））を参考として測定した。
ヒト癌細胞由来樹立株Ａ−431（ATCC CRL1555）を牛
胎児血清10容量％、ストレプトマイシン（50μg/ml）、
ペニシリンＧ（50国際単位/ml）およびカナマイシン（5
0μg/ml）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（日
水製薬（株）製）中、37℃で５％CO2条件下で培養し
た。えられた細胞を上記のコーエンまたはカーペンター
らの方法に準じて処理し、上皮細胞増殖因子受容体−チ
ロシンキナーゼ複合体を含有する膜標品（以下、膜標品
と略記する）をえた。この膜標品を可溶化することなく
以下の測定に用いた。
Ｎ−２−ハイドロキシエチルピペラジノ−Ｎ′−２−
エタンスルホン酸緩衝液（20mM、pH7.4）、MnCl2（1m
M）、牛血清アルブミン（7.5μｇ）、膜標品（蛋白とし
て10μｇ）にジメチルスルホキシド（以下、DMSOとい
う）に溶解した試料を加え、０℃で５分間インキュベー
ション後、上皮細胞増殖因子（以下、EGFと略記する）1
00ngを加え、０℃で15分間インキュベーションした。つ
いで〔γ−32P〕ATP（3000Ci/mmol、0.1μCi）を添加
し、最終70μとし、さらに０℃で15分間のインキュベ
ーション後、反応液50μをワットマン3MM紙（ワッ
トマン社製）に染みこませたのち、ただちに10重量％ト
リクロロ酢酸−10mMピロリン酸ナトリウム水溶液で反応
を停止した。紙を同液で充分に洗浄し、ついでエタノ
ールで洗浄後、乾燥し、液体シンチレーション・カウン
ターを用いて紙に残存する放射能を測定し、この値を
Ａとした。同時に対照として、EGFを添加しない反応、
被験化合物を添加しない反応、およびEGFと被験化合物
とを添加しない反応を行ない、同様の測定を行あに、各
Ｂ、ＣおよびＤとした。
チロシンキナーゼ阻害率は、下記の式により求めた。
第７表に本発明の化合物のチロシンキナーゼ阻害率を
示す。この結果から本発明による化合物はチロシンキナ
ーゼを強く阻害することがわかる。
また、本発明の化合物は紫外線吸収作用を有するが、
この作用により生体における日光紅斑（一般には日焼け
と称される）の防止、有機高分子材料（たとえばプラス
チック、ゴム、塗料など）などの紫外線による劣化防
止、あるいは写真画像の紫外線による変褐色防止などを
目的とした紫外線吸収剤としての用途が期待される。
本発明の化合物の紫外線吸収スペクトルを、溶媒とし
てメタノールを用いた通常の方法により測定し、モル吸
光係数を算出した。その結果を第８表に示す。この結果
から本発明による化合物はかなり強く紫外線を吸収する
ことがわかる。
モロニーネズミ白血病ウィルス（Moloney−Murine Le
ukemia Virus、以下Ｍ−MLVと略称する）由来逆転写酵
素を用いて以下に明らかにした。
本発明の化合物をDMSOに100mMとなるように溶解し、
ついで該溶液をDMSO−蒸留水混合液を用いて所定の濃度
にまで希釈し、被検化合物溶液として使用した。このと
きDMSOの濃度としては10％となるように、また反応開始
時におけるDMSOの最終濃度が１％となるようにDMSO−蒸
留水の混合比を調節した。このように調製した被検化合
物溶液と、50mMトリス塩酸緩衝液（pH8.3）、8mM MgC
l2、30mMNaCl、50mMジチオスレイトール（和光純薬社
製）、0.2mMチミジン−５′−トリフォスフェート（フ
ァルマシア社製）および6U/ml M−MLV由来逆転写酵素
（ファルマシア社製）を含む溶液を37℃、30分間プレイ
ンキュベーションし、ついで、10μg/mlポリアデニン酸
（ピー・エル・バイオケミカルズ社製）、0.01U/mlオリ
ゴデオキシチミジル酸（ファルマシア社製）および10μ
Ci/ml〔メチル−3H〕チミジン−５′−トリフォスフェ
ート（アマシャム・ジャパン社製、47Ci/mmol）を加え
たものを反応液とし、これをさらに37℃、30分間インキ
ュベーションしたのち、氷冷して反応を停止させた。
デオキシリボ核酸中に取り込まれた放射能は、リンテ
リルらの方法（サイエンス（Science）第170巻、第447
〜449頁（1967））に準じて行なった。すなわち反応液
の一部をDE−81紙（ワットマン社製）に浸み込ませ、
つぎに、この紙を５重量％Na2HPO4溶液で３回洗浄
し、さらに蒸留水、エタノールで順次洗浄後、乾燥し
た。この紙上に捕捉された画分に含まれる放射能を液
体シンチレーションカウンターを用いて計測し、被検溶
液群の放射能値とした。被検溶液の代りに、被検化合物
を含まないDMSO−蒸留水を用いて、前記と同様な操作を
行ない、計測し、えられた値を対照群の放射能値とし
た。被検溶液のＭ−MLV逆転写酵素阻害率をつぎの阻害
率算出式より求めた。
A:対照群放射能値 B:被検溶液群放射能値 本発明の化合物のＭ−MLV由来逆転写酵素阻害活性の
代表例を第９表に示す。この結果から、第１表で表わさ
れる化合物はＭ−MLV由来逆転写酵素に対し強い阻害活
性を示し、逆転写酵素をもつレトロウィルスに対して充
分な生育阻害効果を発揮できることが期待される。
（急性毒性） ICR系雌性マウス（体重23〜26g）を用い、１群６匹と
した。化合物（１）〜（45）を0.2％ツイーン80を含む
2.5％アラビアゴム水溶液に懸濁したものを0.1ml/10g体
重の割合で経口投与した。投与後２週間にわたり一般症
状を観察して死亡例数／供試例数を求め、50％致死量LD
50（mg/kg）を推定した。その結果、本発明の化合物
（１）〜（45）は500mg/kg投与でも死亡例が観察され
ず、化合物（１）〜（45）のLD50は500mg/kg以上である
と推定され、低毒性であることがわかった。
（調剤および投与量） 本発明の抗アレルギー剤、５−リポキシゲナーゼ阻害
剤、抗菌剤、チロシンキナーゼ阻害剤、紫外線吸収剤ま
たは逆転写酵素阻害剤の製剤としては、経口、経腸また
は非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことができ
る。具体的製剤としては錠剤、カプセル剤、細粒剤、シ
ロップ剤、坐薬、軟膏剤、注射剤などをあげることがで
きる。
本発明による抗アレルギー剤、５−リポキシゲナーゼ
阻害剤、抗菌剤、チロシンキナーゼ阻害剤、紫外線吸収
剤または逆転写酵素阻害剤の製剤の担体としては、経
口、経腸、その他非経口的に投与するために適した有機
または無機の固体または液体の、通常は不活性な薬理学
的に許容される担体材料が用いられる。具体的には、た
とえば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、植物性脂肪および油
脂、動物性脂肪および油脂、ガムならびにポリアルキレ
ングリコールがある。製剤中の担体に対する本発明の抗
アレルギー剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗菌剤、
チロシンキナーゼ阻害剤、紫外線吸収剤または逆転写酵
素阻害剤に有効成分として含まれる一般式（Ｉ）で表わ
される本発明の化合物の割合は0.2〜100％の間で変化さ
せることができる。
また、本発明による抗アレルギー剤、５−リポキシゲ
ナーゼ阻害剤、抗菌剤、チロシンキナーゼ阻害剤、紫外
線吸収剤または逆転写酵素阻害剤は、これと両立性の他
の抗アレルギー剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗菌
剤、チロシンキナーゼ阻害剤、紫外線吸収剤、逆転写酵
素阻害剤、その他の医薬を含むことができる。このばあ
い本発明の抗アレルギー剤、５−リポキシゲナーゼ阻害
剤、抗菌剤、チロシンキナーゼ阻害剤、紫外線吸収剤ま
たは逆転写酵素阻害剤がその製剤中の主成分でなくても
よいことはいうまでもない。
本発明による抗アレルギー剤、５−リポキシゲナーゼ
阻害剤、抗菌剤、チロシンキナーゼ阻害剤、紫外線吸収
剤または逆転写酵素阻害剤は、一般に所望の作用が副作
用を伴うことなく達成される投与量で投与される。
その具体的な値は医師の判断で決定されるべきである
が、有効成分である本発明の一般式（Ｉ）で表わされる
化合物に換算して一般に成人１日当り10mg〜10g、好ま
しくは20mg〜5g程度で投与されるのが普通であろう。
なお、本発明の抗アレルギー剤、５−リポキシゲナー
ゼ阻害剤、抗菌剤、チロシンキナーゼ阻害剤、紫外線吸
収剤または逆転写酵素阻害剤は有効成分としての一般式
（Ｉ）の化合物で1mg〜5g、好ましくは3mg〜1gの単位の
薬学適製剤として投与することができる。
つぎに本発明を実施例をあげて具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。
実施例１（化合物（１）の合成） 3,5−ジフェニル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
1.37gとローダニン0.82gとをベンゼン100mlに溶解し、
ピペリジン0.1mlと酢酸0.5mlとを加え、ディーンースタ
ーク装置を用いて、生成する水を除去しながら５時間加
熱還流した。冷却後、析出結果を別し、ベンゼン／ア
セトン混合溶媒より晶析し、化合物（１）を1.2g（収率
62％）えた。
えられた化合物（１）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（１）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例２（化合物（４）の合成） 3,5−ジベンジル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
1.51gとオキシインドール0.67gとをベンゼン70mlに溶解
し、ピペリジン0.1mlと酢酸0.5mlを加え、ディーンース
ターク装置を用いて、生成する水を除去しながら５時間
加熱還流した。冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣をク
ロロホルム200mlに溶解し、水洗、硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下クロロホルムを留去し、残渣をエタノー
ルより晶析し、化合物（４）を600mg（収率29％）え
た。
えられた化合物（４）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（４）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例３（化合物（５）の合成） 3,5−ジベンジル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
0.61gと2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オン−1,
1−ジオキシド0.39gとをベンゼン70mlに溶解し、ピペリ
ジン0.1mlと酢酸0.5mlを加え、ディーンースターク装置
を用いて、生成する水を除去しながら５時間加熱還流し
た。冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマ
トグラフィー（担体：シリカゲル）にかけ、クロロホル
ム／メタノール（98/2:V/V）にて溶出した。目的化合物
を含む画分を濃縮し、残渣をベンゼンより晶析し、化合
物（５）を180mg（収率19％）えた。
えられた化合物（５）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（５）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例４（化合物（７）の合成） ５−フェニルチオメチルプロトカテキュアルデヒド2.
6g、ローダニン1.33gおよびピペリジン0.1mlと酢酸0.5m
lをベンゼン100ml中に加え、ディーンースターク装置を
用いて、生成する水を除去しながら５時間加熱還流し
た。冷却後、析出結晶を取し、エタノールから再結晶
して化合物（７）を2.78g（収率74％）えた。
えられた化合物（７）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（７）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例５（化合物（11）の合成） ５−フェニルチオメチルプロトカテキュアルデヒド0.
78gとオキシインドール0.4gをベンゼン70mlに溶解し、
ピペリジン0.1mlと酢酸0.5mlを加え、ディーンースター
ク装置を用い、生成する水を除去しながら５時間加熱還
流した。冷却後、析出結晶を取し、ベンゼンで洗い、
ベンゼン／アセトン混合溶媒より再結晶し、化合物（1
1）を1.0g（収率90％）えた。
えられた化合物（11）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（11）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例６（化合物（12）の合成） ３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニル
チオメチルベンズアルデヒド0.7gとオキシインドール0.
27gを上記実施例１と同様の方法で縮合させ、えられた
残渣をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル）
にかけ、クロロホルム／メタノール（98/2:v/v）混合溶
媒にて溶出した。目的化合物を含む画分を減圧濃縮後、
エタノールより晶析し、化合物（12）を0.62g（収率66
％）えた。
えられた化合物（12）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（12）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例７（化合物15の合成） 3,5−ジフェニル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
2.90gとα−シアノアセトアミド840mgをベンゼン200ml
に溶解し、ピペリジン0.1mlと酢酸0.5mlを加え、ディー
ンースターク装置を用いて、生成する水を除去しながら
５時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去後、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル）にかけ、ク
ロロホルム／メタノール（98/2:V/V）混合溶媒にて溶出
した。目的化合物を含む画分を濃縮し、残渣をベンゼン
／アセトン混合溶媒より晶析し、化合物（15）を11.15g
（収率32％）えた。
えられた化合物（15）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（15）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例８（化合物（17）の合成） 3,5−ジベンジル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド7
60mgとα−トリフェニルホスホラニリデン−γ−ブチロ
ラクトン1.04gをアセトニトリル50ml中に加え、80℃で
一晩加熱攪拌した。冷却後、析出結果を別し、エタノ
ールより晶析し、化合物（17）を450mg（収率48％）え
た。
えられた化合物（17）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（17）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例９（化合物（18）の合成） 水素化ナトリウム0.6gを乾燥ベンゼン50mlに窒素雰囲
気下で懸濁し、3,5−ジベンジル−４−メトキシメトキ
シベンズアルデヒド1.73gおよびＮ−アセチルピロリド
ン1.27gをベンゼン20mlに溶解したものを滴下後、50℃
で一晩加熱攪拌した。冷却後、反応液を氷水中に加え、
クロロホルムで抽出し、減圧下溶媒を留去した。えられ
た残渣を乾燥塩化メチレン50mlに溶解し、トリフルオロ
酢酸4mlを加え、室温下３時間攪拌した。減圧下溶媒を
留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（担体：シリ
カゲル）にかけ、クロロホルム／メタノール（98/2:V/
V）混合溶媒にて溶出した。目的化合物を含む画分を濃
縮し、残渣をエタノールより晶析し、化合物（18）を45
0mg（収率21％）えた。
えられた化合物（18）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（18）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例10（化合物（19）の合成） 3,5−ジフェニル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
1.37gと１−フェニル−3,5−ピラゾリジンジオン0.88g
をベンゼン100mlに溶解し、ピペリジン0.1mlと酢酸0.5m
lを加え、ディーンースターク装置を用いて、生成する
水を除去しながら５時間加熱還流した。冷却後、析出結
晶を別し、エタノールより晶析し、化合物（19）を60
0mg（収率28％）えた。
えられた化合物（19）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（19）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例11（化合物（25）の合成） 3,5−ジフェニル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
1.37g、ローダニン0.82gおよびピペリジン0.1mlおよび
酢酸0.5mlをベンゼン100ml中に加え、ディーンースター
装置を用いて生成する水を除去しながら５時間加熱還流
した。析出結晶を取し、乾燥後、ベンジルアミン1.1m
lとともにエタノール50ml中で５時間加熱還流した。冷
却後、減圧下溶媒を留去し、えられた残渣をカラムクロ
マトグラフィー（担体：シリカゲル）にかけ、クロロホ
ルム／メタノール（100/2:V/V）混合溶媒にて溶出し
た。目的化合物を含む画分を減圧濃縮後、エタノールよ
り晶析し、化合物（25）を0.60g（収率26％）えた。
えられた化合物（25）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（25）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例12（化合物（26）の合成） 3,5−ジベンジル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
3.02g、ローダニン1.33gおよびピペリジン0.1mlと酢酸
0.5mlをベンゼン100ml中に加え、ディーンースターク装
置を用いて生成する水を除去しながら５時間加熱還流し
た。析出結晶を取し、乾燥後、ベンジルアミン2.2ml
とともにエタノール100ml中で５時間加熱還流した。冷
却後、減圧下溶媒を留去し、えられた残渣をカラムクロ
マトグラフィー（担体：シリカゲル）にかけ、クロロホ
ルム／メタノール（100/2:v/v）混合溶媒にて溶出し
た。目的化合物を含む画分を減圧濃縮後、エタノールよ
り晶析し、化合物（26）を2.0g（収率41％）えた。
えられた化合物（26）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（26）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例13（化合物（28）の合成） ５−フェニルチオメチルエチルバニリンとローダニン
とから上記と同様の縮合反応によってえられた５−（３
−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメイル
ベンジリデン）−ローダニン4.04gとベンジルアミン2.2
mlをエタノール100ml中に加え、５時間加熱還流した。
冷却後、減圧下溶媒留去し、えられた残渣をカラムクロ
マトグラフィー（担体：シリカゲル）にかけ、クロロホ
ルムにて溶出した。目的化合物を含む画分を減圧濃縮
後、エタノールより晶析し、化合物（28）を1.96g（収
率38％）えた。
えられた化合物（28）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（28）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例14（化合物（30）の合成） ３−ｎ−ブチロキシ−４−ヒドロキシ−５−ベンジル
ベンズアルデヒドとローダニンとから上記と同様の縮合
反応によってえられた５−（３−ｎ−ブチロキシ−４−
ヒドロキシ−５−ベンジルベンジリデン）−ローダニン
0.80gとベンジルアミン0.44mlとをエタノール50ml中に
加え、５時間加熱還流した。冷却後、減圧下溶媒を留去
し えられた残渣をカラムクロマトグラフィー（担体：
シリカゲル）にかけ、クロロホルム／メタノール（10/
1:v/v）混合溶媒にて溶出した。目的化合物を含む画分
を減圧濃縮後、エタノールより晶析し、化合物（30）を
0.72g（収率76％）えた。
えられた化合物（30）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（30）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例15（化合物（33）の合成） ５−（3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンジ
リデン）−ローダニン966mgをエタノール30mlに溶解
し、ベンジルアミン624mgを加え、５時間加熱還流し
た。エタノールを減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶
解し、水洗後、濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィ
ー（担体：シリカゲル）にかけ、クロロホルムにて溶出
し、目的化合物を含む画分を分取し、濃縮、乾燥し、化
合物（33）を660mg（収率56％）えた。
えられた化合物（33）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（33）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例16（化合物（34）の合成） ５−（3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンジ
リデン）−ローダニン966mgをエタノール30mlに溶解
し、フェネチルアミン726mgを加え、12時間加熱還流し
た。エタノールを減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶
解し、水洗後カラムクロマトグラフィー（担体：シリカ
ゲル）にかけ、クロロホルムにて溶出し、目的化合物を
含む画分を分取し、濃縮、乾燥し、さらにベンゼンより
晶析し、化合物（34）を600mg（収率68％）えた。
えられた化合物（34）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（34）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例17（化合物（35）の合成） ５−（3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンジ
リデン）−ローダニン966mgをエタノール30mlに溶解
し、ｐ−フルオロベンジルアミン773mgを加え、７時間
加熱還流した。エタノールを減圧留去し、残渣をクロロ
ホルムに溶解し、水洗後、カラムクロマトグラフィー
（担体：シリカゲル）にかけ、クロロホルムにて溶出
し、目的化合物を含む画分を分取し、濃縮、乾燥し、化
合物（35）を660mg（収率52％）えた。
えられた化合物（35）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（35）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例18（化合物（39）の合成） ５−（3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンジ
リデン）−ローダニン966mgをエタノール30mlに溶解
し、ｐ−メチルベンジルアミン726mgを加え、12時間加
熱還流した。エタノールを減圧留去し、残渣をクロロホ
ルムに溶解し、水洗後、カラムクロマトグラフィー（担
体：シリカゲル）にかけ、クロロホルムにて溶出し、目
的化合物を含む画分を分取し、濃縮、乾燥し、ベンゼン
より晶析し、化合物（39）を900ml（収率30％）えた。
えられた化合物（39）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（39）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例19（化合物（41）の合成） ５−（3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンジ
リデン）−ローダニン966mgをエタノール30mlに溶解
し、ｐ−アミノスルホニルベンジルアミン塩酸塩681mg
およびトリエチルアミン606mgを加え、６時間加熱還流
した。エタノールを減圧留去し、残渣をクロロホルムに
溶解し、水洗後カラムクロマトグラフィー（担体：シリ
カゲル）にかけ、クロロホルム／エタノール（9/1:v/
v）混合溶媒にて溶出し、目的化合物を含む画分を分取
し、濃縮、乾燥し、化合物（41）を400mg（収率27％）
えた。
えられた化合物（41）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（41）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例20（化合物（42）の合成） ５−（3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンジ
リデン）−ローダニン1.61gをエタノール30mlに溶解
し、ｐ−アミノベンジルアミン1.30gを加え、５時間加
熱還流した。エタノールを減圧留去し、残渣をクロロホ
ルムより晶析し、化合物（42）を570mg（収率:56％）え
た。
えられた化合物（42）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（42）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例21（化合物（44）合成） ５−（3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンジ
リデン）−ローダニン966mgをエタノール30mlに溶解
し、２−アミノメチルチオフェン707mgを加え、３時間
加熱還流した。エタノールを減圧留去し、残渣をクロロ
ホルムに溶解し、水洗後、カラムクロマトグラフィー
（担体：シリカゲル）にかけ、クロロホルムにて溶出
し、目的化合物を含む画分を分取し、濃縮、乾燥し、化
合物（44）を300mg（収率24％）えた。
えられた化合物（44）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（44）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
実施例22（化合物（45）の合成） ５−（3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンジ
リデン）−ローダニン966mgをエタノール30mlに溶解
し、２−アミノメチルピリジン648mgを加え、４時間加
熱還流した。エタノールを減圧留去し、残渣をクロロホ
ルムに溶解し、水洗後カラムクロマトグラフィー（担
体：シリカゲル）にかけ、クロロホルム／エタノール
（20/1:v/v）混合溶媒にて溶出し、目的化合物を含む画
分を分取し、濃縮、乾燥し、化合物（45）を200mg（収
率17％）えた。
えられた化合物（45）の融点および元素分析値を第１
表に示す。また、えられた化合物（45）の1H−NMRおよ
びIRで分析した結果を第２表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 231/36 Ｃ０７Ｄ 231/36 277/36 277/36 307/32 Ｃ０９Ｋ 3/00 １０４Ｆ Ｃ０９Ｋ 3/00 １０４ Ｃ０７Ｄ 307/32 Ｃ (72)発明者 有木 豊 兵庫県姫路市大塩町925―９ (72)発明者 細江 和典 兵庫県高砂市西畑３―８―５ (72)発明者 河津 昌司 兵庫県高砂市高砂町沖浜町２―63 (72)発明者 勝見 郁男 兵庫県神戸市垂水区千鳥ケ丘３―22―31 (72)発明者 日高 隆義 兵庫県神戸市垂水区本多聞２丁目21―８ (72)発明者 渡辺 清 兵庫県明石市松ケ丘５丁目15―41

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、R1およびR2が同一または相異なるフェニル基、
    ベンジル基またはフェネチル基を示すか、またはR1がR5
    O−（式中、R5は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基
    またはベンジル基を示す）で表わされる基を示しR2がベ
    ンジル基またはPhSCH2基を示すときは、R3とR4とはたが
    いに結合して−CONH−CS−Ｓ−、 または （式中、R6は、 （式中、X1は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチ
    ル基、R7O−（式中、R7はメチル基またはエチル基を示
    す）で表わされるアルコキシル基、ニトロ基、アミノス
    ルホニル基またはアミノ基を示し、m1は１または２を示
    す）で表わされる基、ピリジル基、フリル基またはチエ
    ニル基を示し、n1は０〜３の整数を示す）で表わされる
    基を示し;R1およびR2が同一または相異なるフェニル
    基、ベンジル基またはフェネチル基を示すか、またはR1
    がR5O−（式中、R5は前記と同じ）で表わされる基を示
    しR2がベンジル基を示すときは、R3はシアノ基を示しR4
    はカルバモイル基を示すか、またはR3とR4とはたがいに
    結合して−CO−Ｙ−CH2CH2−（式中、Ｙは酸素原子また
    は−NH−を示す）で表わされる基または を示し;R1およびR2が同一または相異なる炭素数１〜３
    のアルキル基を示すときは、R3とR4とはたがいに結合し
    て （式中、n1およびR6は前記と同じ）で表わされる基を示
    す）で表わされるヒドロキシスチレン誘導体またはその
    塩。
  2. 【請求項２】R1およびR2が同一または相異なるフェニル
    基、ベンジル基またはフェネチル基であるか、またはR1
    がR5O−（式中、R5は前記と同じ）で表わされる基であ
    りR2がベンジル基またはPhSCH2基であり、R3とR4とがた
    がいに結合して−CONH−CS−Ｓ−、 または （式中、n1およびR6は前記と同じ）で表わされる基であ
    る請求項１記載のヒドロキシスチレン誘導体またはその
    塩。
  3. 【請求項３】R1およびR2が同一または相異なるフェニル
    基、ベンジル基またはフェネチル基であるか、またはR1
    がR5O−（式中、R5は前記と同じ）で表わされる基であ
    り、R2がベンジル基であり、R3がシアノ基であり、R4が
    カルバモイル基であるか、またはR3とR4とがたがいに結
    合して−CO−Ｙ−CH2CH2−（式中、Ｙは前記と同じ）で
    表わされる基または である請求項１記載のヒドロキシスチレン誘導体または
    その塩。
  4. 【請求項４】R1およびR2が同一または相異なる炭素数１
    〜３のアルキル基であり、R3とR4とがたがいに結合して （式中、n1およびR6は前記と同じ）で表わされる基であ
    る請求項１記載のヒドロキシスチレン誘導体またはその
    塩。
  5. 【請求項５】請求項１記載のヒドロキシスチレン誘導体
    またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗
    アレルギー剤。
  6. 【請求項６】請求項１記載のヒドロキシスチレン誘導体
    またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする５
    −リポキシゲナーゼ阻害剤。
  7. 【請求項７】請求項１記載のヒドロキシスチレン誘導体
    またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗
    菌剤。
  8. 【請求項８】請求項１記載のヒドロキシスチレン誘導体
    またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするチ
    ロシンキナーゼ阻害剤。
  9. 【請求項９】請求項１記載のヒドロキシスチレン誘導体
    またはその薬理学的に許容される塩は有効成分とする紫
    外線吸収剤。
  10. 【請求項１０】請求項１記載のヒドロキシスチレン誘導
    体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする
    逆転写酵素阻害剤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013010720A (ja) * 2011-06-30 2013-01-17 Uha Mikakuto Co Ltd 新規デヒドロジンゲロン誘導体

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2238047B (en) * 1989-11-03 1993-02-10 Orion Yhtymae Oy Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5143928A (en) * 1990-03-27 1992-09-01 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents
WO1992007830A2 (en) * 1990-10-29 1992-05-14 Pfizer Inc. Oxindole peptide antagonists
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
JPH05301838A (ja) * 1991-10-15 1993-11-16 Mitsubishi Kasei Corp スチレン誘導体
FR2694004B1 (fr) * 1992-07-21 1994-08-26 Adir Nouvelles 3-(Hydroxybenzylidényl)-indoline-2-ones et 3-(hydroxybenzylidényl)-indoline-2-thiones, leurs procédés de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0587377A3 (en) * 1992-09-10 1994-09-21 Lilly Co Eli Thiazolidinone derivatives as hypoglycemic agents and for treating alzheimer's disease
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996022772A1 (en) * 1995-01-23 1996-08-01 Eli Lilly And Company Method for treating multiple sclerosis
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US6906093B2 (en) 1995-06-07 2005-06-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US6147106A (en) 1997-08-20 2000-11-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US6228871B1 (en) 1995-07-10 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US20040067531A1 (en) * 1997-08-20 2004-04-08 Sugen, Inc. Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6465484B1 (en) * 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6531502B1 (en) 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
EP1060160A2 (en) 1998-02-27 2000-12-20 THE UNITED STATES GOVERNMENT as represented by THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Disubstituted lavendustin a analogs and pharmaceutical compositions comprising the analogs
GB9822450D0 (en) * 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6624171B1 (en) 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
GB9904933D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US6492398B1 (en) 1999-03-04 2002-12-10 Smithkline Beechman Corporation Thiazoloindolinone compounds
US6689806B1 (en) 1999-03-24 2004-02-10 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
JP2002540096A (ja) * 1999-03-24 2002-11-26 スージェン・インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤としてのインドリノン化合物
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP1593677A3 (en) * 1999-08-31 2006-01-04 Incyte San Diego Incorporated Benzylidene-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of diabetes
EP1214305A1 (en) 1999-08-31 2002-06-19 Maxia Pharmaceuticals, Inc. Benzylidene-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of inflammation
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
ME00415B (me) * 2000-02-15 2011-10-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc Pirol supstituisani 2-indol protein kinazni inhibitori
US6620818B1 (en) 2000-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Method for reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy
WO2002008224A1 (en) 2000-07-26 2002-01-31 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
US6582919B2 (en) 2001-06-11 2003-06-24 Response Genetics, Inc. Method of determining epidermal growth factor receptor and HER2-neu gene expression and correlation of levels thereof with survival rates
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
AR042586A1 (es) * 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
JP2005506290A (ja) 2001-03-07 2005-03-03 マキシア・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 癌および他の増殖性疾患を処置するための複素環式誘導体
WO2002072543A2 (en) 2001-03-08 2002-09-19 Maxia Pharmaceuticals, Inc. Rxr activating molecules
CA2340824A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-14 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Method and system for application behavior analysis
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6602515B2 (en) 2001-07-16 2003-08-05 Em Industries Photo stable organic sunscreen compounds with antioxidant properties and compositions obtained therefrom
US6831191B2 (en) 2001-12-20 2004-12-14 Em Industries Photo stable organic sunscreen compounds with antioxidant properties and compositions obtained therefrom
JP2005500379A (ja) * 2001-08-17 2005-01-06 インサイト サンディエゴ インコーポレーテッド 異脂肪血症および高コレステロール血症を治療するオキシム誘導体
WO2003031438A1 (en) 2001-10-10 2003-04-17 Sugen, Inc. 3-[4-(substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
JP2005513026A (ja) 2001-11-15 2005-05-12 インサイト サン ディエゴ インコーポレイテッド 高コレステロール血症、異脂肪血症および他の代謝障害；癌、および他の疾患を治療するｎ−置換複素環
AU2003239302A1 (en) 2002-01-29 2003-09-02 Glaxo Group Limited Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
AR038240A1 (es) 2002-01-29 2005-01-05 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para su preparacion
US7196108B2 (en) * 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
US7102000B2 (en) * 2002-03-08 2006-09-05 Incyte San Diego Inc. Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases
US6699463B2 (en) 2002-04-10 2004-03-02 Em Industries Photostable cationic organic sunscreen compounds with antioxidant properties and compositions obtained therefrom
WO2006115306A1 (en) * 2002-06-29 2006-11-02 Sooyoung Park Novel branched alpha-cyanostilbene fluorophores
US6936735B2 (en) * 2002-08-27 2005-08-30 Emd Chemicals, Inc. Photostable cationic organic sunscreen compounds and compositions obtained therefrom
OA12963A (en) 2002-11-22 2006-10-13 Smithkline Beecham Corp Novel chemical compounds.
US20050014767A1 (en) * 2003-01-29 2005-01-20 Magnus Pfahl Benzoxazole, benzothiazole, and benzimidazole derivatives for the treatment of cancer and other diseases
GB0302512D0 (en) * 2003-02-03 2003-03-05 Arrow Therapeutics Ltd Compounds
US20050038098A1 (en) * 2003-04-18 2005-02-17 Catherine Tachdjian Substituted dihydronaphthalene and isochroman compounds for the treatment of metabolic disorders, cancer and other diseases
PE20070083A1 (es) * 2005-06-08 2007-01-27 Smithkline Beecham Corp (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona
US20100286041A1 (en) * 2007-03-22 2010-11-11 Smithkline Beecham Corporation (5z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5h)-one
DE102007040336A1 (de) * 2007-08-27 2009-03-05 Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Neue Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und deren Verwendungen
JP2011502141A (ja) 2007-10-29 2011-01-20 ナトコ ファーマ リミテッド 抗癌剤としての４‐（テトラゾール‐５‐イル）‐キナゾリン誘導体
GB2530476A (en) 2014-07-15 2016-03-30 Cox Ltd Multicomponent dispenser
JP2018162349A (ja) * 2017-03-24 2018-10-18 セイコーエプソン株式会社 インクジェット記録用水系インク組成物および色材液

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL38412A (en) * 1971-12-20 1977-02-28 Plantex Ltd Alpha-cyano-3,4,5-trialkoxycinnamic acid derivatives
BE792122A (fr) * 1971-12-01 1973-05-30 Plantex Ltd Procede de preparation de benzyl-pyrimidines
USRE29467E (en) * 1971-12-20 1977-11-08 Plantex, Ltd. Benzylcyano-amides
JPS5133806B2 (ja) * 1973-02-01 1976-09-22
US4431656A (en) * 1981-02-05 1984-02-14 Kanegafuchi Chemical Industry Company Limited 3,5-di-Tert-butylstyrene derivatives, salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the same as an active ingredient
JPS5879920A (ja) * 1981-11-09 1983-05-13 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 血小板凝集阻害剤
GB8406000D0 (en) * 1984-03-07 1984-04-11 Ici Plc Olefine derivatives
FR2561641B1 (fr) * 1984-03-22 1987-01-09 Rhone Poulenc Sante Procede de c-alcoylation selective des phenols
JPH066571B2 (ja) * 1985-05-09 1994-01-26 エーザイ株式会社 ２−ピロリドン誘導体
JPH078851B2 (ja) * 1985-07-29 1995-02-01 鐘淵化学工業株式会社 ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体
JPS6229570A (ja) * 1985-07-29 1987-02-07 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素環式化合物
JPH0641408B2 (ja) * 1985-08-13 1994-06-01 鐘淵化学工業株式会社 酵素阻害剤
JPS6239523A (ja) * 1985-08-14 1987-02-20 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 酵素阻害剤
JP2535058B2 (ja) * 1988-07-29 1996-09-18 富士通株式会社 半導体装置の製造方法
JP3330175B2 (ja) * 1993-02-12 2002-09-30 ヤマハ発動機株式会社 テープフィーダー
JP2556816B2 (ja) * 1993-11-29 1996-11-27 ヤマハ発動機株式会社 テープフィーダーのテープ処理装置

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013010720A (ja) * 2011-06-30 2013-01-17 Uha Mikakuto Co Ltd 新規デヒドロジンゲロン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US4971996A (en) 1990-11-20
JPH03502304A (ja) 1991-05-30
WO1988007035A1 (en) 1988-09-22
EP0304493A1 (en) 1989-03-01
EP0304493B1 (en) 1992-09-02
US5057538A (en) 1991-10-15
DE3874257D1 (de) 1992-10-08
DE3874257T2 (de) 1993-02-11
EP0304493A4 (en) 1989-06-14

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