SA111320519B1 - مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr - Google Patents

مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr Download PDF

Info

Publication number
SA111320519B1
SA111320519B1 SA111320519A SA111320519A SA111320519B1 SA 111320519 B1 SA111320519 B1 SA 111320519B1 SA 111320519 A SA111320519 A SA 111320519A SA 111320519 A SA111320519 A SA 111320519A SA 111320519 B1 SA111320519 B1 SA 111320519B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
pyrimidin
mmol
methyl
compound
methylmorpholin
Prior art date
Application number
SA111320519A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin Micheal Foote
Paul Turner
Johannes Wilhelmus Maria Nissink
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SA111320519B1 publication Critical patent/SA111320519B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات pyrimidinyl من الصيغة (I)،(I) حيث: R2 عبارة عن، أو، أو، أوأو أملاح مقبولة صيدلانياً منها. ويتعلق الاختراع أيضاً بالعمليات الخاصة بتحضير تلك المركبات، والتركيبات الصيدلانية المحتوية عليها، واستخدامها في العلاج.

Description

ATR ‏مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات‎
Pyrimidinyl compounds for use as ATR inhibitors ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات ‎pyrimidingl‏ ؛ وعمليات خاصة بتحضيرها؛ وتركيبات صيدلانية محتوية عليها واستخدامها في العلاج؛ على سبيل المثال في علاج مرض ‎Jie dN‏ السرطان ‎dag leg‏ الخصوص في المرض الذي يدخل فيه مثبطات إنزيم ‎Kinase‏ بروتين مطفرة برنح توسع الشعيرات وذات ‎RAD-3 - Aa‏ كعامل وسيط والمشار إليها بشكل عام بمشبطات ‎ATR‏ ‏يعد إنزيم ‎kinase‏ بروتين ‎ATR‏ (المعروف أيضاً ببروتين ذا صلة ب ‎(FRP15 ¢) FRAP‏ ‎(SECKLI 5 ¢SCKL 5 $MECI‏ عبارة عن عضو في مجموعة إنزيم ‎kinase‏ شبيه إنزيم ‎kinase‏ ‎(PIKK) PI3‏ من البروتينات التي تدخل في إصلاح وصيانة ‎genome‏ وثباته (تم استعراضه في ‎Cimprich K.A.‏ و 2008 .© ‎Nature Rev. Mol. Cell Biol. 9:616-627:Cortez‏ ( . تنسق تلك ‎٠‏ البروتينات الاستجابة لتلف ‎DNA‏ والضغط واضطراب دورة الخلية ‎cell-cycle perturbation‏ . وفي حقيقة ‎١‏ لأمر ‘ تتقاسم ‎«ATR 3 ATM‏ الممثلين عضوين في مجموعة البروتينات؛ في عدد من الركائز البعدية التي تعد مكونات معروفة بذاتها في دورة الخلية وآلية إصلاح حمض ‎DNA‏ على سبيل المثال ‎BRCA1¢«Chkl‏ :53م ‎Oncogene«1999¢Lakin ND et al)‏ كلو ‎Tibbets RS et‏ « 0 جح ‎Genes‏ ). بالرغم من أن الركيزتان ‎ATR 5 ATM substrates‏ متشاركتين إلى حد ‎(le Vo‏ إلا أن بدء تنشيط تتابع الإرسال غير متشارك بينهما وتستجيب ‎ATR‏ بشكل أولي لمثيرات الانتساخ الثابتة ‎K.A. et al.)‏ و2002 36:617-656¢ ‎Shechter D. et ¢ Ann. Rev. Genet.‏
‎١ =‏ ‎DNA Repair 3:901-908¢al. 2004‏ ( وآفات متلفة لحمض ‎DNA‏ بحجم كبير مثل تلك المتكونة بواسطة الأشعة فوق البنفسجية ‎Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA« 1998¢Wright J.A. et al) (UV)‏ « 23:7445-7450( أو عامل محاكي للأشعة فوق البنفسجية (177) ‎4-nitroquinoline-1-oxide‏ ¢ ‎Basic Life Sci.
Sbelkenaga M. et al. 1975) 0‏ 763-7716 ). وعلى الرغم من ذلك؛ يمكن © معالجة شروخ مزدوجة الجديلة ‎double strand breaks (DSB)‏ التي تم كشفها بواسطة ‎ATM‏ إلى شروخ فردية الجديلة ‎single strand breaks (SSB)‏ التي تتفاعل مع ‎leg (ATR‏ نحو مشابه يمكن أن تقوم ‎SSB‏ التي تم كشفها بواسطة ‎ATR‏ بتوليد شروخ مزدوجة الجديلة ‎double strand breaks‏ ‎(DSB)‏ التي تنشط ‎ATM‏ لذلك يوجد تفاعل بيني كبير بين ‎ATR 5 ATM‏ وتعد طفرات جين ‎ATR‏ التي ينتج عنها فقدان كامل للتعبير الوراثي لبروتين ‎ATR‏ نادرة وبشكل ‎٠‏ عام غير حيوية. ويمكن الوصول إلى الحيوية تحت ظروف الزيجوت المتغيرة أو الظروف المتعلقة بضعف تكون الصور البلورية فقط. وتوجد الرابطة الواضحة الوحيدة بين طفرات جين ‎ATR‏ ‏والمرض في عدة مرضى مصابين بالمتلازمة المنجلية التي تتسم بتأخر النمو وصغر الرأس ‎Nature Genet.
Vol3¢O’Driscoll M et al)‏ 2003 497-501 ). تؤدي الخلايا المأخوذة من ‎nye‏ مصابين بطفرات سلالة جرثومية ضعيفة الصور البلورية من ‎Zeal) ATR‏ المنجلية) ‎Vo‏ إلى تعرض أكبر لشرخ ‎chromosome‏ في مواضع هشة في وجود جهد انتساخ مقارنة بالخلايا من النوع البري )2004 ‎(Casper‏ . كما يؤدي تمزيق مسار ‎ATR‏ إلى عدم استقرار 8800006. ويعد المرضى المصابون بالمتلازمة المنجلية معرضين بنسبة متزايدة إلى الأصابة بالسرطان؛ مما يدل على دور ‎ATR‏ في هذا المريض في الحفاظ على ثبات ‎genome‏ . علاوة على ذلك؛ تم وصف ازدواج جين ‎ATR‏ كعامل خطر في أورام سرطانية خيطية عضلية ‎Smith ( rhabdomyosarcomas‏ ‎Nature Genetics 19¢ 1998¢L etal ٠‏ :39-46 ). يمكن أن يكون تكوين الأورام المستحث بجين الورم
ا مرتبط بوظيفة فقد ‎ATM‏ وبالتالي يتم الاعتماد المتزايد على إرسال إشارة ‎(Gilad 2010) ATR‏ وتم أيضاً ذكر دليل جهد الانتساخ في عدة أنواع من الأورام ‎Jia‏ سرطان القولون ‎colon‏ وسرطان المبيض ‎٠ ovarian cancer‏ والأكثر حداثة في السرطان الأرومي الدبقي ‎more recently in‏ ‎glioblastoma‏ ¢ وسرطان المثانة ‎bladder‏ ؛ وسرطان البروستاتة ‎prostate‏ ¢ وسرطان الثدي ‎Tort et al.¢ 2006 Fan et al.¢ Bartkova et al. 2005a¢ 2005¢Gorgoulis et al.) breast ©‏ ¢ ‎Nuciforo et al.¢2006‏ 2007 !له ‎Bartkova et‏ 200786 ). كما تمث ملاحظة فقد في نقطة الفحص 01 أثناء تكوين الورم. وتعد خلايا الورم المفتقرة في مقارنات نقطة الفحص ‎(Gl‏ على ‎day‏ ‏الخصوص ‎p53 HEE‏ معرضة _لتثبيط نشاط ‎ATR‏ وترد مصاحبة لتكثيف الكروماتين المبكر ‎premature chromatin condensation (PCC)‏ وموت الخلية ‎PNAS«Ngheim et al)‏ قو ‎٠‏ 9092-9097( ويعد ‎ATR‏ ضرورياً لحيوية ‎WIA‏ الانتساخ ويتم تنشيطه أثناء طور 8 لتنظيم إطلاق بادئات الانتساخ ولإصلاح مثيرات الانتساخ التي تم إتلافها ‎Nature cell « 2004¢Shechter D et al)‏ ‎(Biology Vol 6 (7) 648-655‏ يمكن حدوث تلف في مثيرات الانتساخ بسبب تعرض الخلايا لعوامل سامة للخلايا ذات صلة إكلينيكياً ‎O’Connell) hydroxyurea (HU) and platinums (Jia‏ و ‎118¢Cimprich 2005 ٠‏ 1-6 ).يتم تنشيط ‎ATR‏ بواسطة معظم علاجات السرطان الكيميائية ‎Mol.
Cancer Ther. 6(4) 1406-1413¢ 2007¢Wilsker D et al)‏ ( . تم إجراء تقييم حيوي للتأكد من قدرة المثبطات ‎ATR‏ على التجاوب مع مدى واسع من طرق العلاج الكيميائي. تمت ملاحظة تجاوب خلايا الورم للعوامل العلاجية الكيميائية في تجارب نمو الخلية وتم استخدامها لتقييم إلى أي مدى سيعمل ضعف المثبطات ‎ATR‏ (مثل الكافين) على ‎dra‏ سلالات ‎٠٠‏ خلايا الورم متجاوية مع العوامل السامة ‎.sensitise tumour cell lines to cytotoxic agents WAN‏
‎oo —‏ - ‎Sarkaria J.N. et alt Mol Cancer Ther. 6 (4)1406-1413¢ 2007«Wilsker © .et al)‏ 1999¢ «¢ ‎4375-4382¢Cancer Res. 59‏ ). علاوة على ذلك».يؤدي انخفاض نشاط ‎ATR‏ بواسطة التغيير الجيني الداخلي ل ‎SIRNA‏ أو ‎ATR‏ باستخدام صورةٍ سالبة سائدة من ‎ATR‏ الخلايا السرطانية ‎cancer cells‏ إلى تجاوب خلايا الورم لتأثيرات عدد من العوامل العلاجية أو التجريبية مثل © مضادات الأيض ‎5-FU, Gemcitabine, Hydroxyurea, Metotrexate, ) alkylating agents‏ ‎«(Tomudex‏ وعوامل ألكلة ‎Cisplatin, Mitomycin C, Cyclophosphamide, ) alkylating agents‏ ‎(MMS‏ أو محفزات شرخ مزدوج الجزيلة ‎Doxorubicin) double-strand break inducers‏ « إشعاع بالتأين) ) 2001 ‎Cancer « 2003¢ Collis S.J. et al¢ 294:1713-1716¢« Science«Cortez ©. et al.‏ ‎EMBO J. 2:159-169¢ 1998¢ Cliby W.A. et altRes. 63:1550-1554 ٠‏ ( مما يوحي بأن دمج ‎٠‏ مثبطات ‎ATR‏ مع بعض العوامل السامة للخلية ‏ 886015 ‎cytotoxic‏ قد يكون مفيد ‎Ladle‏ ‏تم وصف تجربة متعلقة بالنمط الظاهري لتحديد أن النشاط الخاص بمركبات تثبيط ‎Lima ATR‏ هو النمط الحلقي للخلية ‎D Wilsker«PJ Hurley) cell cycle profile‏ و ‎Bunz‏ 00100800661 2007 2535-6 ). تم توضيح افتقار الخلايا إلى ‎ATR‏ للحصول على تنظيم به خلل في دورة الخلية وأنماط ذات خواص ‎dimes‏ وعلى ‎day‏ الخصوص اختراق خلوي سام للخلايا ‎cytotoxic‏ ‎.cellular insult ٠‏ علاوة على ذلك؛ تم اقتراح وجود استجابات متفاوتة بين أنسجة الورم والأنسجة العادية ‎normal‏ ‎Julia tissues‏ تعديل محور ‎ATR‏ ويوفر هذا إمكانية إضافية للتداخل العلاجي بواسطة جزيئات ‎Cancer Res.cRodriguez-Bravo V et al) ATR hii‏ +2007 67 +11648-11656 ). تتواكب فائدة أخرى ملزمة للأنماط الظاهرية المعينة ل ‎ATR‏ مع مفهوم الإهلاك التخليقي ‎synthetic‏ ‎lethality ٠‏ وملاحظة أن خلايا الورم المفتقرة إلى مقارنات نقطة الفحص ‎«G1‏ بشكل خاص افتقار
3م معرضة لتثبيط نشاط ‎ATR‏ مما ينتج عنه تكثيف الكروماتين المبكر ‎premature chromatin‏ ‎condensation (PCC)‏ ومروت الخلية ‎PNAS«Ngheim et al)‏ 986 9092-9097 ). في هذا الموقف؛ يحدث انتساخ ‎sh‏ 5 ل 0148 ولكن لا يكتمل قبل بدء طور ‎M‏ بسبب الفشل في التدخل © تعد نقطة الفحص ‎G2/M‏ مقارنة تنظيمية رئيسية تتضمن ‎Brown E.
J.) ATR‏ و ‎«Baltimore D.‏ ‎Genes 067. 3‏ 615-628 ) ويعد هذا معادل لنقطة الفحص ومنع إرسال إشارات ‎ATR‏ ‏إلى ركائزها البعدية التي ينتج عنها ‎PCC‏ بناء على ذلك؛ يتم تعويض جينوم الخلايا ‎do dll‏ وفقد حيرية الخلايا ‎PNAS Ngheim etal)‏ 986 9092-9097 ). وبالتالي؛ قد تم اقتراح أن تثبيط ‎ATR‏ يمكن أن يثبت كونه طريقة فعالة لعلاج السرطان في ‎٠‏ المستقبل : ‎ollins I.‏ وي ‎Kaelin W.G. 20054 5:366-373¢ Curr.
Opin.
Pharmacol. 2005:Garret M.D.‏ « ‎5:689-698¢«Nature Rev.
Cancer‏ في الوسط الجيني المناسب ‎Jie‏ الأورام المفتقرة إلى وظيفة ‎ATM‏ أو نقاط فحص طور 8 الأخرى. حتى وقت قريب؛ لم يكن هناك ‎Alla‏ سابقة إكلينيكية لعوامل تستهدف ‎ATR‏ بالرغم من العوامل ‎٠‏ التي تستهدف محور إرسال الإشارات البعدية ‎ie‏ 051:1 تعد حالياً تحت التقييم الإكلينيكي (تمت مراجعتها في 1086761 ‎2007¢Janetka J.W. et al.
Curr Opin Drug Discov‏ 10:473-486 ). ومع ذلك؛ تم وصف مثبطات تستهدف إنزيم ‎ATR kinase‏ مؤخااً )2011 ‎Charrier 2011¢Reaper‏ ). باختصار تمتلك مثبطات ‎ATR‏ إمكانية جعل ‎WA‏ الورم مستجيبة للإشعاع بالتأين أو عوامل
‎VY -‏ - كيميائية علاجية تحث على تلف ‎(DNA‏ ولها إمكانية الحث على قتل خلية ورم انتقائية بالإضافة إلى الحث على الإهلاك التخليقي ‎A synthetic lethality‏ مجموعات فرعية من ‎WA‏ الورم ‎tumour cells‏ المفتقرة إلى الاستجابة لتلف ‎DNA‏ ‏الوصف العام للاختراع © وفقًا للجانب الأول من الاختراع الحالي؛ يتم توفير مركب من الصيغة (1): 2 6 ل 8م > / ‎١١ ١‏ مبي» ‎R'‏ حب سيم ‎RY R‏ 0 حيث: يتم اختيار ‎R1‏ من ‎morpholin-4-yl and 3-methylmorpholin-4-yl‏ ¢ ‎RF re oo‏ . ‎N ~ R%E _ _‏ : ‎N = .. NH . NH‏ ‎NH 7 A‏ . ‎N‏ _ >< | ~ ‎2H —‏ 2 عبارة عن ‎R® Jo RE‏ ار ةج ص مأو ‎Rn‏ ‎٠‏ 0 ©« عبارة عن ‎٠‏ أو ١؛‏ ‎R2E 5 (R2C 5 (R2A‏ و2217 كل منها على ‎saa‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ ¢ ‎JSR2D 5 88‏ منها على حدة عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ ¢
ثم اختيار ‎R2G‏ من ‎NHR7‏ و-111100178؟ 1 عبارة عن ‎fluoro‏ ؛ ‎R3‏ عبارة عن ‎methyl‏ ؛ ‎R55 R4‏ كل منها على حدة عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎as R55 R4 oS ¢ methyl‏ مع الذرة © المرتبطين بها يكونوا حلقة أ؛ حلقة أ عبارة عن ‎Cgeycloalkyl‏ أو حلقة مشبعة غير متجانسة بها من ؛ إلى 6+ ذرات تحتوي على ذرة واحدة غير متجانسة تم اختيارها من 0 و ‎IN‏ ‎R6‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ 7 عبارة عن ‎hydrogen‏ أى ‎methyl‏ ¢ ‎٠‏ | 88 عبارة عن ‎methyl‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎Ala‏ ‏وفقاً للجانب الأول من الاختراع الحالي؛ يتم توفير مركب من الصيغة (1): 2 ل © > [ ‎Noo ١١ ١‏ ‎RS SAAS R'‏ ‎RY R°‏ 0
حيث: 1 عبارة عن ‎3-methylmorpholin-4-yl‏ ¢ فج 26ج ‎RZE - —_—‏ 8ج . ‎NH . NH‏ . : ~~ >> > ب ‎N—‏ ‎oy 3 NH |‏ ‎i > PA‏ : ‎2H. = 20 28‏ ‎ble 2‏ عن ‎R‏ أو ‎RTT R‏ لا أو ‎١‏ ؛ د عبارة عن ‎٠‏ أو ١؛‏ © م82»؛ و©82؛ و8222 و8227 كل منها على حدة عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ ¢ 3 و2270 كل منها على حدة عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ ¢ تم اختيار ‎R2G‏ من 11112 و ‎-NHMe‏ و 11100116-؛ 37 عبارة عن ‎fluoro‏ ؛ 3 عبارة عن ‎methyl‏ ؛ ‎Ye‏ ‎R55 4‏ كل منها على حدة عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ « أو ‎Ge R55 R4‏ مع الذرة المرتبطين بها يكونوا حلقة أ؛ حلقة أ ‎bile‏ عن 07010[91مو0 أو حلقة مشبعة غير متجانسة بها من ؛ إلى 6“ ذرات تحتوي على ذرة واحدة غير متجانسة تم اختيارها من 0 و ‎IN‏ ‎Yeay‏
- ٠١ -
6 عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢
أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
بعض المركبات من الصيغة )1( تكون قادرة على التواجد في صور أيزومرية متجاسمة
‎stereoisomeric forms‏ . ينبغي إدراك أن الاختراع الحايل يتضمن كافة الأيزومرات الهندسية © والضوئية ‎geometric and optical isomers‏ لمركبات من الصيغة (1) وخلائط منها تتضمن
‏مركبات راسمية. كما ‎Sidi‏ المركبات الصنوية وخلائط منها أحد جوانب الاختراع الحالي. وتمثل
‏أيضاً الذوابات وخلائط منها أحد جوانب الاختراع الحالي. على سبيل المثال؛ يعد الذواب المناسب
‎hemi-hydrate, a mono-hydrate, a di-hydrate or a : Jie hydrate (I) ‏لمركب من الصيغة‎
‎tri-hydrate‏ أو كمية بديلة منها.
‎٠‏ ينبغي إدراك أنه بقدر ما أن بعض المركبات من الصيغة ‎(I)‏ المحددة أعلاه قد توجد في نشاط ضوئي أو صور راسمية بفضل واحد أو أكثر من ذرات الكربون ‎ABA‏ إلا أن الاختراع يتضمن في تعريفه أي من النشاط الضوئي أو الصورة الراسمية التي تمتلك النشاط المذكور أعلاه. يشتمل الاختراع الحالي على كافة المتجاسمات المتضمنة النشاط المحدد هنا في هذا الطلب. وينبغي أيضاً إدارك أن أسماء المركبات كيرالية ‎(SR)‏ تشير إلى أي خليط غير راسمي أو راسمي
‎Cus ¢ scalemic or racemic mixture Vo‏ ترمز ‎(R)‏ و ‎(S)‏ إلى المتشاكلات ‎enantiomers‏ . في غياب ‎(SR)‏ ينبغي إدراك أن وجود ‎(R)‏ أو ‎(S)‏ في الاسم يشير إلى أي خليط غير راسمي أو راسمي ‎Cus ¢ scalemic or racemic mixture‏ يحتوي الخليط الراسمي على المتشاكلات ‎«(S)s (R) enantiomers‏ في أي أجزاء ذات صلة ويحتوي الخليط الراسمي على المتشاكلات ‎(R)‏ ‏و(5) بنسب 00 : 00 يمكن 30 تخليق صور نشطة ضوئياً بواسطة تقنيات قياسية للكيمياء
‎١١٠ -‏ - العضوية المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال بواسطة التخليق من مواد بادئة نشاط ضوئيًا أو بحل الصورة الراسمية. يمكن فصل المركبات الراسمية إلى متشاكلات فردية باستخدام إجراءات معروفة (انظر على سبيل المثال؛ ‎Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J‏ ‎p104-107¢March‏ ) . يتضمن الإجراء المناسب تكوين مشتقات مزدوجة التجاسم ‎diastereomeric‏ ‏© من خلال تفاعل المادة الراسمية مع مادة مساعدة كيرالية ‎chiral auxiliary‏ ¢ يتبعها عملية فصل؛ على سبيل المثال بواسطة الكروموتوجراف»؛ لمزدوجات التجاسم ثم تقسيم عينات المادة المساعدة. على نحو مشابه؛ يمكن تقييم النشاط المذكور أعلاه باستخدام تقنيات معملية قياسية مشار إليها فيما بعد. ينبغي إدراك أن الاختراع يتضمن مركبات ذات واحد أو أكثر من مواد الاستبدال المناظرة. على ‎٠‏ سبيل ‎JO)‏ يمكن أن يكون 11 في أي صورة مناظرة؛ ‎Ly‏ في ذلك ‎2H (D)s «1H‏ و(0) 311؛ ويمكن أن تكون © في أي صورة مناظرة؛ بما في ذلك ©12؛ ‎¢13C.5‏ و©14؛ كما يمكن أن يكون الرمز 0 في أي صورة مناظرة؛ بما في ذلك 160؛ و180؛ وما شابه ذلك. يتعلق الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة (1) كما هو محدد هنا في هذا الطلب بالإضافة إلى أملاح منه. ستكون الأملاح الخاصة بالاستخدام في التركيبات الصيدلانية أملاح مقبولة صيدلانياً؛ ‎٠‏ _لكن يمكن أن تكون أملاح أخرى مفيدة في إنتاج مركبات من الصيغة ‎ofl)‏ وأملاحها المقبولة صيدلانياً. يمكن أن تتضمن الأملاح المقبولة صيدلانياً الخاصة بالاختراع» على سبيل المثال؛ أملاح إضافة حمض لمركبات من الصيغة ‎(I)‏ كما هو محدد هنا في هذا الطلب والتي تعد أساسية على نحو كاف لتكوين مثل تلك الأملاح. يمكن أن أملاح إضافة حمض على سبيل المثال لا الحصر أملاح ‎furmarate, methanesulfonate, hydrochloride, hydrobromide, citrate and‏ ‎maleate ~~ Y°‏ وأملاح مكونة من ‎phosphoric and sulfuric acid‏ بالإضافة إلى ذلك؛ ‎Laie‏ كانتت
‎١" -‏ — المركبات من الصيغة (1) حمضية بشكل كاف؛ تكون الأملاح أملاح قاعدية؛ وتتضمن أمثلة على سبيل المثال لا الحصر»؛ ملح فلزي قلوي على سبيل المثال ‎sodium‏ أى ‎potassium‏ « أو ملح فلزي أرضي ‎alkaline earth metal (gl‏ على سبيل المثال ‎calcium‏ أن ‎magnesium‏ « أو ملح أميني عضوي ‎organic amine‏ على سبيل المثال : ‎triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, morpholine, N- °e‏ ‎methylpiperidine, N-ethylpiperidine, dibenzylamine or amino acids such as lysine‏ يمكن أيضاً توفير مركبات من الصيغة )1( كالإسترات القابلة للتحلل مائياً في الكائن الحي. يكون الإستر القابل للتحلل مائياً في الكائن ‎all‏ لمركب من الصيغة ‎(I)‏ المحتوي على مجموعة كربوكسي أو هيدروكسي عبارة عن 81©:8» مقبول صيدلانياً على سبيل المثال يتم إنقسامه في جي ‎٠‏ الإنسان أو الحيوان لإنتاج 08 أو ‎١ alcohol‏ لأساسي. يمكن أن تكون تلك 8©»» معرفة من خلال إعطاء؛ على سبيل المثال عن طريق الأوردة إلى حيوان اختبار؛ المركب تحت الاختبار وفحص مائع جسم حيوان الاختبار بعد ذلك. تشتمل الإسترات المقبولة صيدلانياً المناسبة للكربوكسي على ‎Crealkoxymethyl esters‏ على سبيل المثال ‎esters‏ اإطتعصدن:ه1لإمصدللةير© ‎methoxymethyl,‏ على سبيل المثال : ‎pivaloyloxymethyl, phthalidyl esters, Cs.gcycloalkoxycarbonyloxyCyealkyl esters ٠‏ على سبيل المثال : ‎1-cyclohexylcarbonyloxyethyl, 1,3-dioxolen-2-onylmethyl esters for example‏ ‎5-methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl, and C;.salkoxycarbonyloxyethyl esters for‏ ‎example 1-methoxycarbonyloxyethyl;‏
‎١“ -‏ - ويمكن تكوينها في أي مجموعة ‎carboxy‏ في المركبات الخاصة بهذا الاختراع. ‎Jas‏ الإسترات المقبولة صيدلانياً ‎hydroxy dubia‏ على إسترات غير عضوية ‎inorganic‏ ‎phosphate esters (Jie esters‏ (بما في ذلك ‎(phosphoramidic cyclic esters‏ و 0#" ‎acyloxyalkyl ethers‏ المركبات ذات الصلة ويترّب على تحلل الإستر مائياً في الكائن الحي © انقسام ينتج عنه ‎[ie gens‏ مجموعات ‎hydroxy‏ أساسية. وتشتمل أمثتة ‎a-acyloxyalkyl ethers‏ على : ‎.acetoxymethoxy and 2,2-dimethylpropionyloxymethoxy‏ يتضمن اختيار ‎JE esters‏ للتحلل مائياً في الكائن الحي المكون لمجموعات ‎Ci-‏ ‎joalkoxycarbonyl‏ » على سبيل المثال ‎formyl, acetyl, benzoyl, phenylacetyl‏ به استبدال و ‎phenylacetyl; Ci-joalkoxycarbonyl Ye‏ (للحصول على ‎alkyl carbonate esters‏ ¢ على سبيل المثال ‎ethoxycarbonyl; di-Cj-jalkylcarbamoyl and N-(di-C;-salkylaminoethyl)-N-‏ ‎ Cj-salkylcarbamoyl‏ (للحصول على ‎di-C;-salkylaminoacetyl ¢(carbamates‏ ‎.carboxyacetyl‏ ‏وتشتمل أمثلة لمجموعات الاستبدال الحلقية في ‎phenylacetyl and benzoyl‏ على : ‎aminomethyl, Cj4alkylaminomethyl and di-(Ci-salkyl)aminomethyl ٠‏ المرتبط من 30 ‎nitrogen‏ حلقية بواسطة مجموعة رابطة ‎methylene‏ بالموضع أو ¢ في حلقة ‎benzoyl‏ . وتتضمن الفوائد الأخرى للإسترات القابلة للتحلل المائي في الكائن ‎all‏ على سبيل ‎(Jad‏ ‎(RAC(0)OC.6alkyl-CO-‏ حيث تكون ‎RA‏ على سبيل المثال عبارة عن ‎benzyloxy-Cr-salkyl,‏
‎EE -‏ ‎.or phenyl‏ كما تشتمل مجموعات الاستبدال المناسبة على مجموعة الفنيل في تلك ‎esters‏ على سبيل المثال؛ على ‎piperazino-Ci-salkyl and morpholino-C;-4alkyl‏ بانوللة ب -مساتد 10م 4-ر4-0. يمكن ‎Lad‏ إعطاء مركبات من الصيغة (1) في صورة عقار أولي ينقسم في جسم الإنسان أو © الحيوان للحصول على مركب من الصيغة ‎ .)1(‏ . وتوجد صور مختلفة من العقاقير } لأولية معروفة في المجال . على سبيل الأمثلة لمشتقات العقار الأولي تلك؛ انظر ما يلي: 1 : ‎and Methods in « (Elsevier« edited by 11. Bundgaard«esign of Prodrugs‏ )1985 ‎Vol. 42<Enzymology Ve‏ 309-396¢ .م ‎et al. (Academic Press¢ edited by K.
Widder¢‏ :)1985 ¢ ب): ‎edited by Krogsgaard-Larsen and H. « Textbook of Drug Design and Development‏ ‎by 11. Bundgaard « Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”«Bundgaard‏ ‎tp. 113-191 (1991)‏ ‎He O°‏ ‎Advanced Drug Delivery Reviews«. Bundgaard‏ 86 ¢)1992( 1-38
‎Yo -‏ — د): ‎Bundgaard‏ .يله ‎Journal of Pharmaceutical Sciences et‏ 77¢ (1988) 285 ¢ ه): ‎Kakeya‏ تلد ‎Chem Pharm Bull: et‏ 32 ¢)1984( 692 . © شرح مختصر للرسومات الشكل رقم ‎mas :١‏ عرض منظوري للتركيب الجزيئي مثال رقم 7,07 تم الحصول عليه من بلورات تم إنمائها وعزلها بواسطة التبخير ببطء إلى درجة الجفاف في الهواء من ‎FHOAC‏ تحتوي الوحدة ‎ATLAS‏ على اثنين من الجزيئات الفريدة للتصوير البلوري.
‎٠‏ في هذا الوصف التفصيلي؛ يشتمل المصطلح ‎Cpq‏ ألكيل" على كل من مجموعات ألكيل ذات سلسلة مستقيمة وذات سلسلة متفرعة. ومع ذلك؛ تعد الإشارات إلى مجموعات الألكيل المنفردة ‎Jie‏ ‎"propyl‏ محددة للنسخة ذات السلسلة المستقيمة فقط (تحديداً ‎(n-propyl and isopropyl‏ وتعد الإشارات إلى مجموعات ‎alkyl‏ ذات سلسلة متفرعة منفردة ‎Jie‏ "701 " محددة النسخة ذات السلسلة المتفرعة فقط.
‎١١ ‏عددين صحيحين) إلى‎ gs ‏ومصطلحات أخرى (حيث م‎ —~0-Cpqalkyl ‏في‎ Cpq ‏تشير السابقة‎ : ‏نطاق ذرات الكربون الموجودة في المجموعة؛ على سبيل المثال 01-4 تتضمن‎
‎١١ -‏ - ‎Calkyl (methyl), Calkyl (ethyl), Csalkyl (propyl as n-propyl and isopropyl) and Cjalkyl‏ ‎(n-butyl, sec-butyl, isobutyl and terz-butyl).‏ يشتمل المصطلح ‎Cpalkoxy‏ على مجموعات ‎—O-Cpqalkyl‏ ‏يشتمل المصطلح ‎Cpaalkanoyl‏ على مجموعات ‎—C(O)alkyl‏ ‏© يحتوي المصطلح هالو على ‎fluoro, chloro, bromo and iodo‏ يعد "الكربوسيكليل" عبارة عن نظام أحادي الحلقة مشبع أو غير مشبع أو مشبع جزئياً يحتوي على ما يتراوح من ؟ إلى ‎١‏ ذرات حلقية؛ حيث يمكن استبدال مجموعة 0112 حلقية بمجموعة ‎.C=0‏ ‏يشتمل ‎Carbocycly!l‏ " على ‎“Cpqcycloalkyl” and “Cpqcycloalkenyl” 5 ¢" aryl’‏ ويعد " ‎"aryl‏ عبارة عن نظام حلقي كربوسيكليل عطري أحادي الحلقة ‎aromatic monocyclic‏ ‎.carbocyclyl ring system ٠‏ يعد ‎cycloalkenyl Cp-q'‏ " عبارة عن نظام أحادي الحلقة غير مشبع أو مشبع جزثئياً يحتوي على رابطة ‎C=C‏ واحدة على ‎JY‏ وحيث يمكن استبدال مجموعة 0112 حلقية بمجموعة 0-. كما يعد ‎goycloalkyl Cp-g'‏ عبارة عن نظام كربوسيكليل أحادي الحلقة مشبع وحيث يمكن استبدال مجموعة ‎CH2‏ حلقية ‎.C=0 ic ganas‏ ‎Vo‏ يعد "السيكليل غير المتجانس ‎Heterocyclyl‏ " عبارة عن نظام أحادي الحلقة مشبع أو غير مشبع أو مشبع جزئياً يحتوي على ما يتراوح من © إلى ‎١‏ ذرات حلقية منها ‎١‏ أو 7 أو © ذرات حلقية يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ أو الكبريت أو ‎«oxygen‏ ويمكن أن تكون الحلقة عبارةة عن كربون أو 965,7
‎١١7 -‏ 0 مرتبط وحيث تتم أكسدة ذرة ‎nitrogen‏ أو الكبريت الحلقية وحيث يمكن استبدال مجموعة 2 حلقية بمجموعة ‎Heterocyclyl' Jails .C=0‏ " على ‎cycloheteroalkyl's" heteroaryl’‏ و ‎cycloheteroalkenyl'‏ ". يعد "الأريل غير المتجانس" عبارة عن سيكليل غير متجانس عطري أحادي الحلقة ويتضمن على © وجه الخصوص * أو + ذرات حلقية منها ‎١‏ أو ؟ أو © ذرات حلقية يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ ‏الكبريت أو ‎Gua ¢ oxygen‏ يمكن أكسدة ‎nitrogen‏ أو الكبريت الحلقي.
‏يعد ‎Cycloheteroalkenyl’‏ '" عبارة عن نظام سيكليل غير متجانس أحادي الحلقة غير مشبع ‎monocyclic heterocyclyl ring system‏ أو مشبع جزئياً يتضمن على ‎day‏ الخصوص 0 أو + ذرات حلقية منها ‎١‏ أو ؟ أو ' ذرات حلقية يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ أو الكبريت أى ‎oxygen‏ ¢ ‎٠‏ ويمكن أن تكون الحلقة ‎Ble‏ عن كربون أو 00" مرتبط وحيث تتم أكسدة ذرة ‎nitrogen‏ أو
‏الكبريت الحلقية وحيث ‎(Say‏ استبدال مجموعة ‎CH2‏ حلقية بمجموعة 0-0. يعد ‎Cycloheteroalkyl'‏ ' عبارة عن نظام سيكليل غير متجانس أحادي الحلقة مشبع يتضمن على وجه الخصوص 5 أو . ذرات حلقية منها ‎١‏ أو ‎Y‏ أو ‎Y‏ ذرات حلقية يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ أو الكبريت أو ‎oxygen‏ ؛ ويمكن أن تكون الحلقة عبارة عن كربون أو ‎nitrogen‏ مرتبط وحيث تتم ‎Vo‏ أكسدة )3 ‎nitrogen‏ أو الكبريت الحلقية وحيث يمكن استبدال مجموعة 0112 حلقية بمجموعة
‎.C=0
‏يمكن استخدام هذا الوصف التفصيلي للمصطلحات المركبة لوصف مجموعات تتضمن أكثر من وظيفة واحدة. ما لم يتم الوصف بخلاف ذلك هنا في هذا الطلب؛ يتم تفسير ‎Jia‏ هذه المصطلحات كما هي مفهومة في المجال. على سبيل المثال؛ يشتمل ‎carbocyclylCpqalkyl‏ على ‎Cpqalkyl‏ به
‎١8 -‏ - استبدال ‎carbocyclyl‏ « ويشتمل | ‎heterocyclylCpqalkyl‏ على 1وللقيمن 4 استبدال ‎heterocyclyl‏ ¢ ويحتوي ‎bis(Cpqalkyl)amino‏ على ‎amino‏ به استبدال بمجموعتي ‎Cpaalkyl‏ ‏يمكن أن تكونا متشابهين أو مختلفين. ويعد ‎HaloCpqalkyl‏ عبارة عن مجموعة اولاههم© تم بها استبدال بواحد أو اكثر من مجموعات © الاستبدال هالو وعلى وجه الخصوص ‎١‏ أو ‎١‏ أو ¥ مجموعات استبدال 210. على نحو مشابه؛ يمكن أن تحتوي مصطلحات عامة أخرى تتضمن هالو ‎haloCpqalkoxy Jie‏ على مجموعة استبدال ‎halo‏ واحدة أو أكثر؛ وعلى ‎ang‏ الخصوص ‎١‏ أو ؟ أو ؟ مجموعات استبدال ‎halo‏ ‎HydroxyCpqalkyl as‏ عبارة عن مجموعة ‎Cpaalkyl‏ تم بها استبدال بواحد أو اكثر من مجموعات الاستبدال ‎Jeshydroxy‏ وجه الخصوص ‎١‏ أو ؟ أو ؟ مجموعات استبدال ‎hydroxy‏ ‎٠‏ على نحو مشابه؛ يمكن أن تحتوي مصطلحات عامة أخرى تتضمن ‎hydroxy‏ مثل ‎hydroxyCp.‏ ‎leqalkoxy‏ مجموعة استبدال ‎hydroxy‏ واحدة أو ‎SST‏ وعلى وجه الخصوص ‎١‏ أو ؟ أو ‎٠‏ ‏مجموعات استبدال ‎hydroxy‏ ‏ريعد ‎alkoxyCpqalkyl Cp-q‏ عبارة عن مجموعة ‎Cpqalkyl‏ تم بها استبدال بواحد أو اكثر من مجموعات الاستبدال ‎Cp-q‏ ««ه:الووعلى ‎any‏ الخصوص ‎١‏ أو ؟ أو ¥ مجموعات استبدال ‎Cp-q‏ ‎alkoxy ٠‏ . على نحو مشابه؛ يمكن أن تحتوي مصطلحات عامة أخرى تتضمن ‎Cp-q Jie alkoxy Cp-q‏ ‎alkoxyCpg‏ ألكوكسي على مجموعة استبدال ‎alkoxy Cp-q‏ واحدة أو ‎Sey gS‏ وجه الخصوص ‎١‏ أو ؟ أو ¥ مجموعات استبدال ‎alkoxy Cp-q‏ اي
‎١٠١ -‏ - حيث يثم اختيار مجموعات استبدال خيارية من ْ“ أو 0 أو من "9 أو 7 أو ‎SY‏ أو من \ أو ‎Y‏ ‏أو © أو ؛“ مجموعات أو مجموعات استبدال» ينبغي إدراك أن هذا التعريف يتضمن كافة مجموعات الاستبدال المختارة من واحدة من المجموعات المحددة؛ تحديداً تكون كافة مجموعات الاستبدال متشابهة؛ أو مجموعات الاستبدال المختارة من اثنين أو أكثر من المجموعات المحددة؛ © تحديداً تكون مجموعات الاستبدال غير متشابهة. تمت تسمية مركبات الاختراع الحالي بالاستعانة ببرنامج الكمبيوتر )0.06 1 ‎.(ACD/Name version‏ يشتمل "المرض ‎GAS‏ (الأمراض التكائرية ‎"(Proliferative disease(s)‏ على (أمراض خبيثة ‎Jie (malignant disease(s)‏ السرطان بالإضافة إلى لأمراض غير خبيثة ‎non-malignant‏ ‎Jie (disease‏ الأمراض الالتهابية ‎diseases‏ 1002017181017 » أو أمراض انسداد المسارات الهوائية ‎obstracutive airways diseases ٠‏ أو الأمراض المناعية ‎immune diseases‏ أو الأمراض القلبية الوعائية ‎cardiovascular diseases‏ . تشتمل القيم المناسبة لأي مجموعة ‎R‏ أو أي جزء أو مجموعة استبدال لمثل هذه المجموعات على ما يلي: ‎methyl, ethyl, propyl and iso-propyl;‏ :لفقم ‎Ci.ealkyl: Ci.salkyl, butyl, 2-methylpropyl, tert-butyl, pentyl,‏ ‎2,2-dimethylpropyl, 3-methylbutyl and hexyl;‏ ‎Cs.scycloalkyl: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl;‏
-Y. =
Ci.escycloalkylCisalkyl: cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl and cyclohexylmethyl; aryl: phenyl; arylCalkyl: benzyl and phenethyl; cartoeylyl: aryl, cyclohexenyl and Csz.¢cycloalkyl; halo: fluoro, chloro, bromo and iodo;
Ci3alkoxy: methoxy, ethoxy, propoxy and iSopropoxy;
Cl-6alkoxy: Cl-3alkoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, 1-ethylpropoxy and hexyloxy;
C1-3alkanoyl: acetyl and propanoyl;
Cl-6alkanoyl: acetyl, propanoyl and 2-methylpropanoyl; heteroaryl: ~~ pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, furanyl, pyridazinyl and pyrazinyl; hetet@arylC1-3alkyl: pyrrolylmethyl, pyrrolylethyl, imidazolylmethyl, imidazolylethyl, pyrazolylmethyl, pyrazolylethyl, furanylmethyl, furanylethyl, thienylmethyl, theinylethyl, pyridinylmethyl, pyridinylethyl, pyrazinylmethyl,
‎7١ -‏ - ‎pyrazinylethyl, pyrimidinylmethyl, pyrimidinylethyl, pyrimidinylpropyl,‏ ‎pyrimidinylbutyl, imidazolylpropyl, imidazolylbutyl, 1,3,4-triazolylpropyl‏ ‎and oxazolylmethyl;‏ ‎heterocyclyl: heteroaryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azetidinyl,‏ ‎morpholinyl, dihydro-2H-pyranyl, tetrahydropyridine and tetrahydrofuranyl;‏ ‎saturared heterocyclyl: oxetanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl,‏ ‎azetidinyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl and tetrahydrofuranyl.‏ يجب ملاحظة أن الأمثلة المتوفرة للمصطلحات المستخدمة في الوصف غير مقيدة لنطاقها. وتعد القيم المعينة لحلقة أ و« و11 ‎R25‏ و83 و84 و85 و86 و17 و1808 هي على النحو التالي. ‎٠‏ يمكن استخدام تلك القيم على نحو فردي أو بشكل مدمج حسب ما هو مناسب؛ فيما يتعلق بأي وجه من الاختراع أو جزء منه ومع أي من التعريفات أو عناصر الحماية أو النماذج المحددة هنا في هذا الطلب. « : في أحد الجوانب؛ « ‎Ble‏ عن صفر. في جانب ‎AT‏ تكون « عبارة عن ‎.١‏ ‎Vo‏ ‎R1‏ ‏في أحد الجوانب؛ ‎R1‏ ثم اختياره من ‎.morpholin-4-y! and 3-methylmorpholin-4-yl‏
في أحد الجوانب ‎Adlai!‏ 11 عبارة عن ‎٠ 3-methylmorpholin-4-yl‏ في أحد الجوانب الإضافية؛ 11 عبارة عن ‎N‏ ‏في أحد الجوانب الإضافية؛ 11 ‎Ble‏ عن 0 ‎NE‏ ‏م ‎٠‏ ‎R2‏ ‏في أحد الجوانئب ‎R2‏ عبارة عن فج ‎NH‏ ِْ 0 28ج في أحد الجوانئب 182 عبارة عن
- YY - ‏20ج‎ ‎. NH > | IN ‏لا‎ ‎ٍ 20 ‏عبارة عن‎ R2 ‏في أحد الجوانئب‎
RE . .. NH ~ | ‏جح‎ ‎Ne RF : ‏عبارة عن‎ R2 ‏في أحد الجوانب‎ 26 ١ . R
Ny 0 ْ: 2H (R™), o
R2A . hydrogen ‏عبارة عن‎ R2A
R2B . hydrogen ‏عبارة عن‎
R2C . hydrogen ‏عبارة عن‎ R2C ٠
R2D
—~ ١ - . hydrogen ‏عبارة عن‎ R2D . hydrogen ‏عبارة عن‎ R2E . hydrogen ‏عبارة عن‎ R2F
R2G © في أحد جوانب الاختراع ‎R2G‏ تم اختياره من ‎NHCOR8 5 NHR7‏ في أحد جوانب الاختراع 1826 عبارة عن ‎NHR7-‏ ‏في أحد جوانب الاختراع 826 عبارة عن -111001.8. في أحد جوانب الاختراع ‎R2G‏ تم اختياره من -11112 5 ‎NHMe‏ و11100146. في أحد جوانب الاختراع ‎R2G‏ عبارة عن -1112.
NHMe— ‏عبارة عن‎ R2G ‏في أحد جوانب الاختراع‎ ٠ .11100146- ‏عبارة عن‎ R2G ‏في أحد جوانب الاختراع‎
R3 i-propyl 5 « ethyl s » methyl ‏عبارة عن مجموعة تم اختيارها من‎ R3 ‏في أحد جوانب الاختراع‎ . cyclopropyl s . methyl ‏عن‎ Ble R3 ‏في جانب آخر من الاختراع‎ Vo
R55 R4 + hydrogen ‏عن‎ le RS ‏في أحد جوانب الاختراع 184 و‎ ٠ methyl ‏عبارة عن‎ RS ‏في أحد جوانب الاختراع 184 و‎ ‏مع الذرة المرتبطين بها يكونوا حلقة أ.‎ Ga RS ‏في أحد جوانب الاختراع 4و‎ fads Yu ‏ليس به استبدال أو حلقة غير‎ cycloalkyl C3-6 ‏في أحد جوانب الاختراع حلقة أ عبارة عن‎
‎Yo _‏ — متجانسة مشبعة بها من ؛ إلى + ذرات تحتوي على ‎3d‏ واحدة غير متجانسة تم اختيارها من 0 ‎No‏ ‏في جاتب آخر ‎dala‏ أ عبارة عن حلقة ‎cyclopropyl‏ ؛ أو ‎cyclobutyl‏ ؛ أو ‎cyclopentyl‏ ؛ أو ‎oxetanyl‏ ؛ أو ‎tetrahydrofuryl‏ ¢ أو ‎tetrahydropyranyl‏ ¢ أو ‎azetidinyl‏ ؛ أو ‎pyrrolidinyl‏ أو ‎piperidinyl ring ©‏ . في جانب آخر حلقة أ عبارة عن حلقة ‎cyclopropyl‏ ؛ أو ‎cyclobutyl‏ » أو ‎cyclopentyl‏ ؛ أو ‎tetrahydropyranyl‏ أو ‎piperidinyl ring‏ . في جانب آخر حلقة أ عبارة عن حلقة ‎cyclopropyl‏ ¢ أى ‎tetrahydropyranyl sf « cyclopentyl‏ أو ‎piperidinyl ring‏ . ‎٠‏ في جانب آخر حلقة أ عبارة عن حلقة ‎cyclopropyl‏ « أى ‎tetrahydropyranyl‏ أى ‎piperidinyl‏ ‎٠ 8‏ في جانب آخر حلقة أ عبارة عن حلقة ‎tetrahydropyranyl sl cyclopropyl‏ . في جانب آخر حلقة أ عبارة عن حلقة ‎٠ piperidinyl ring‏ في جانب آخر حلقة أ عبارة عن حلقة ‎tetrahydropyranyl‏ . ‎Ye‏ في جانب آخر حلقة أ عبارة عن حلقة ‎cyclopropyl‏ . ‎R6‏
‎١ —=‏ - في أحد ‎R6 cailsall‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ . ‎R7‏ ‏في أحد الجوانب ‎R7‏ عبارة عن ‎methyl} hydrogen‏ . في أحد الجواتب ‎R7‏ عبارة عن ‎methyl‏ . © في أحد الجواتب 17 عبارة عن ‎hydrogen‏ . ‎R8‏ ‏في أحد الجوانب ‎R12‏ عبارة عن ‎methyl‏ . في أحد جوانب الاختراع يتم توفير مجموعة فرعية من مركبات من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منها؛ ‎a R1 Ve‏ اختياره من ‎morpholin-4-yl and 3-methylmorpholin-4-yl‏ «¢ « عبارة عن ‎٠‏ أو ١؛‏ ‎R2A‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ 3 عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ ‎R2C‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ ‎R2D ٠‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛
‎YY -‏ -— 8 عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ ‎R2F‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ 6 متم اختياره من ‎(NHCORS 5 NHR7‏ 1 عبارة عن ‎fluoro‏ ؛ ‎He 613 ©‏ عن مجموعة تم اختيارها من ‎cyclopropyl i-propyl ¢ ethyl ¢ methyl‏ ¢ ‎Ga RS 5 R4‏ مع الذرة المرتبطين بها يكونوا حلقة ‎ff‏ ‏حلقة أ عبارة عن ‎a‏ ليس بها استبدال ‎C3-6eycloalkyl‏ أو حلقة غير متجانسة مشبعة بها من ؛ إلى ‎١‏ ذرات تحتوي على ذرةٍ واحدة غير متجانسة تم اختيارها من ‎NO‏ ‏6 عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ ‎٠‏ 27 عبارة عن ‎methyl | hydrogen‏ ¢ و1686 عبارة عن ‎methyl‏ . في جانب آخر من الاختراع يتم توفير مجموعة فرعية من مركبات من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منها؛ 1 ثم اختياره من ‎morpholin-4-yl and 3-methylmorpholin-4-yl‏ ¢ ‎«٠8‏ عبارة عن ‎٠‏ أو ١؛‏ ‎R2A‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ ‎Yeay‏
‎YA —‏ - 8 عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ ‎R2C‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ ‎R2D‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ 8 عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ ‎R2F ©‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ 0 تم اختياره من ‎‘NHCOMe 5 NHMe«NH2-‏ 1 عبارة عن ‎fluoro‏ ؛ ‎Bile R3‏ عن مجموعة تم اختيارها من ‎tethyl, i-propyl and cyclopropyl « methyl‏ ‎RS 5 R4‏ معًا مع الذرة المرتبطين بها يكونوا حلقة أ؛ ‎٠‏ حلقة أ عبارة عن 03-6 ‎Guloycloalkyl‏ به استبدال أو حلقة غير متجانسة مشبعة بها من ؛ إلى 1 ذرات تحتوي على ذرةٍ واحدة غير متجانسة تم اختيارها من 0 ‎Ns‏ ‏و6 عبارة عن ‎hydrogen‏ . في جانب آخر من الاختراع يتم توفير مجموعة فرعية من مركبات من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منها؛ ‎\o‏ ‏1 ثم اختياره من ‎¢morpholin-4-yl and 3-methylmorpholin-4-yl‏
‎Yq -‏ - « عبارة عن ‎٠‏ أو ١؛‏ ‎R2A‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ 8 عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ ‎R2C‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ ‎R2D ©‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ ‎R2E‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ ‎R2F‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ 6 تم اختياره من ‎‘NHCORS 5s NHR7‏ ‎on‏ عبارة عن ‎fluoro‏ ؛ ‎٠‏ 83 عبارة عن مجموعة تم اختيارها من ‎tethyl, i-propyl and cyclopropyl « methyl‏ 4 85 معًا مع الذرة المرتبطين بها يكونوا ‎dala‏ أ؛ حلقة أ عبارة عن حلقة ‎cyclopropyl‏ « أو ‎cyclobutyl‏ «¢ أو ‎cyclopentyl‏ ¢ أو ‎oxetanyl‏ ؛ أو ‎tetrahydrofuryl‏ ¢ أو ‎tetrahydropyranyl‏ ¢ أو ‎pyrrolidinyl » azetidinyl‏ أو حلقة ‎piperidinyl‏ ‎ring‏ ¢ ‎\o‏ ‏6 عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ ‎Yeay‏
٠.0 ¢ methyl ‏أو‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ 7 ٠ methyl ‏و28 عبارة عن‎ ‏في جانب آخر من الاختراع يتم توفير مجموعة فرعية من مركبات من الصيغة (آ)؛ أو ملح مقبول‎ ‏صيدلانياً منها؛‎ ¢morpholin-4-yl and 3-methylmorpholin-4-yl ‏تم اختياره من‎ 81 © ؛١ ‏أو‎ ٠ ‏عبارة عن‎ « ¢ hydrogen ‏عبارة عن‎ R2A ¢ hydrogen ‏عبارة عن‎ 8 ‏؛‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ R2C ‏؛‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ R2D | ٠ ‏؛‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ R2E ‏؛‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ R2F ‘NHCOMe 5 NHMe 5 <NH2— ‏اختياره من‎ 5 R2G ¢ fluoro ‏عبارة عن‎ ¢ cyclopropyl s i-propyl s ¢ ethyl s ¢ methyl ‏عبارة عن مجموعة تم اختيارها من‎ 3 VO
- YY - ‎Ba RS 5 R4‏ مع الذرة المرتبطين بها يكونوا حلقة أ؛ حلقة أ عبارة عن حلقة ‎cyclopropyl‏ « أى ‎cyclopentyl sf » cyclobutyl‏ ¢ أو ‎oxetanyl‏ ؛ أو ‎tetrahydrofuryl‏ ¢ أو ‎tetrahydropyranyl‏ « أو ‎pyrrolidinyl +» azetidinyl‏ أو حلقة ‎piperidinyl‏ ‎¢ ring . hydrogen ‏و66 عبارة عن‎ © (la) ‏من الاختراع يتم توفير مجموعة فرعية من مركبات من الصيغة‎ AT ‏في جانب‎
C
1 r
AN
‏ميل‎ ١ ‏ب‎ ‎5 = ‏بل سج‎ (Ia) ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛‎ ¢ piperidinyl ring ‏أو‎ tetrahydropyranyl Se cyclopropyl ‏حلقة ا عبارة عن حلقة‎ 0 ٠ : ‏عبارة عن‎ 2
— FY _ . ‏مقي 26ج‎ “ R R%E . — ‏ب حلا‎ . NH 0 NH
N > 3 > . NH “ > _N 2H ON oF 2D 28 (R™), ‏كا كد أو‎ ١ R ‏أو‎ R ١ ‏أو‎ ٠ ‏عبارة عن‎ n ¢ hydrogen ‏عبارة عن‎ R2A ¢ hydrogen ‏عبارة عن‎ 8 © 226 عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ ‎R2D‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ ‎R2E‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ ‎R2F‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ ثم اختياره من ‎{NHCORS8 5 NHR7‏ ¢ fluoro ‏عبارة عن‎ 2211 ٠ ‏؛‎ methyl ‏عبارة عن مجموعة‎ 3 ‏؛‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ 6 ¢ methyl ‏أى‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ 7
Yeay
‎Yr —‏ — و8 عبارة عن ‎methyl‏ . في جانب آخر من الاختراع يتم توفير مجموعة فرعية من مركبات من الصيغة ‎(la)‏ ‎CO‏ ‎R°® 1‏ ‎I >‏ ‎١‏ ) في و 2 5 ‎A‏ ! > ‎(Ta)‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ © حلقة ا عبارة عن حلقة ‎cyclopropyl‏ « أو ‎tetrahydropyranyl‏ أو ‎piperidinyl ring‏ ¢ 2 عبارة عن 26ج 26 فج ب ‎R R%E‏ “ ‎N— — ANH =‏ ‎NH‏ . > ‎N . NH | ِ‏ ‎i > _ N‏ “ ‎2H ZN 2D‏ ‎R*‏ أو ‎R‏ و ‎"RT‏ لا أو ‎(R™),‏ : « عبارة عن ‎٠‏ أو ١؛‏ ‎R2A‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ ‎R2B ٠‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ ‎Yeay‏
‎Yt _‏ - ‎R2C‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ ‎R2D‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ ‎R2E‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ ‎R2F‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ ‎a R2G |‏ اختياره من ‎{NHCOMe 3 NHMe 5 «<NH2—‏ 23 عبارة عن ‎fluoro‏ ¢ 3 عبارة عن مجموعة ‎methyl‏ ؛ و6 عبارة عن ‎٠. hydrogen‏ في جانب ‎AT‏ من الاختراع يتم توفير مجموعة فرعية من مركبات من الصيغة ‎(Ta)‏ ‏6 ‎R‏ ‎NG. 2‏ ‎RY N= OR?‏ ‎Ye‏ ‎(Ia)‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛
— Yo _ حلقة أ عبارة عن حلقة ‎cyclopropyl‏ ؛ أو ‎tetrahydropyranyl‏ أو ‎piperidinyl ring‏ ¢ 2 عبارة عن 1 R%C ‏فج‎ . R R%E ‏ب ب‎
N— ‏ب‎ . NH 0 NH
N ~ <> ~ - NH : NX ~~ N 2H Z 2F 2D 28 (R™), ‏ا أو‎ "RT ‏و‎ R ‏أو‎ R ؛١ ‏أو‎ ٠ ‏عبارة عن‎ « ‏؛‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ R2A © 8 عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ ¢ hydrogen ‏عبارة عن‎ R2D ¢ hydrogen ‏عبارة عن‎ R2E ¢ hydrogen ‏عبارة عن‎ 227 | ٠ ٍ t{NHR7 ‏عبارة عن‎ 6 ‏؛‎ fluoro ‏عبارة عن‎ 1 ‏؛‎ methyl ‏عبارة عن مجموعة‎ 3
‎ri -‏ 6 عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ و7 عبارة عن ‎hydrogen‏ . في جانب آخر من الاختراع يتم توفير مجموعة فرعية من مركبات من الصيغة ‎(la)‏ ‎C‏ ‎N 1‏ 0 > ‎N‏ ‏ل لجا ‎N R?‏ قج ‎(1a)‏ ‏© أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حلقة أ عبارة عن حلقة ‎cyclopropyl‏ ؛ ‎R2‏ عبارة عن فج ‎RC‏ ‎2E‏ 28ج ‎R = =‏ . ‎NH . NH‏ . ب ~ ‎N‏ ‏> ج< > ‎N‏ ‎NH |‏ . ‎i > _ N‏ “ 28 20 ع2 ‎2H ZN‏ ‎CRY, WR wR ; OR‏ ‎dle «‏ عن ٠؛‏ ‎٠‏ م22 عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ ‎Yeay‏
‎١7 -‏ 8 عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ ‎R2C‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ ‎R2D‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ 8 عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ ‎R2F ©‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ 6 عبارة عن ‎{NHR7-‏ ‏1 عبارة عن ‎fluoro‏ ؛ 3 عبارة عن مجموعة ‎methyl‏ ؛ 6 عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ ‎٠‏ و27 عبارة عن ‎methyl‏ . في جانب ‎AT‏ من الاختراع؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركب أو توليفة من المركبات المختارة من أي من الأمثلة أو ملح مقبول صيدلانياً منها. في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب أو توليفة من المركبات المختارة من أي مما يلي ‎4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-y1]-6-[((R)-S-methylsulfonimidoyl)methyl]pyrimidin- Vo‏ ‎2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine;‏ ‎Yeay‏
4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine; 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((R)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine;
N-Methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((R)-S- © methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine;
N-Methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine; 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((R)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-indole; Ye 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-indole; 1-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((R)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1} -1H-benzimidazol-2-amine; 1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((S)-S- Vo methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1} -1H-benzimidazol-2-amine; 4-Fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((R)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1} -1H-benzimidazol-2-amine; 4-fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}-1H-benzimidazol-2-amine; Ye yeay
- Yq - 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-y1]-6-[1-(S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine;
N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[ (3R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine;
N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[ (3R)-3- © methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine;
N-Methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[4-((S)-S- methylsulfonimidoyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2- amine;
N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[4-((R)-S- Ve methylsulfonimidoyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl|pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2- amine; 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-yl]-6-[4-((S)-S-methylsulfonimidoyl)tetrahydro-2H- pyran-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-indole; 4-Fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3- Vo methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-y1}-1H-benzimidazol-2-amine; 4-fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine; 6-Fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine; Ye
5-Fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl) ethyl]-6-[(3R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine;
5-Fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3 R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine; 6-fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3 R)-3- © methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine; 6-Fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((R)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine; 5-fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((R)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine; Ve 5-fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}-1H-benzimidazol-2-amine; and 6-fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine,
‎٠‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منها. في جانب آخر من الاختراع؛ تم توفير مركب أو توليفة من المركبات المختارة من أي مما يلي ‎4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[(R)-(S-methylsulfonimidoyl)methyl]pyrimidin-‏ ‎2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine;‏ ‎4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((S)-S-‏ ‎methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine; Ye‏ ‎Yeay‏
‎4١ -‏ ‎4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((R)-S-‏ ‎methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine;‏ ‎N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-(R)-(S-‏ ‎methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}-1H-benzimidazol-2-amine; and‏ ‎N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-(S)-(S- 8‏ ‎methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1} -1H-benzimidazol-2-amine,‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منها. يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ من مركب له الصيغة (11)؛ حيث 12 ‎Ble‏ عن مجموعة تاركة (مثل ‎halo‏ « أو ‎«SMe‏ إلخ.) ‎Ne‏ من خلال التفاعل مع مركب من الصيغة ‎(Illa)‏ أو ‎(IIIb)‏ أو ‎IIc)‏ حيث ‎X‏ عبارة عن مجموعة مناسبة ‎(boronic acid or ester Jia)‏ في وجود ‎calico Pd ise‏ ومجموعة فوسفين ترابطية في مذيب مناسب مثل خليط من ‎dimethoxyethanes « N,N-dimethylformamide‏ + وماء و ‎ethanol‏ ؛ تحت ظروف مناسبة ‎Jie‏ التسخين في مفاعل بميكروويف. على نحو ‎iy‏ يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(I)‏ من مركب له الصيغة ‎Cus (II)‏ 12 عبارة ‎٠‏ عن مجموعة تاركة (مثل ‎halo‏ أو ‎«-SMe‏ إلخ.) من خلال التفاعل مع مركب له الصيغة (1110)؛ مع قاعدة مناسبة ‎NaH Jie‏ أو 1102003 أو ‎Cs2C03‏ أو ‎K2C03‏ في مذيب مناسب مثل ‎NN- ١ NN-dimethylformamide‏ ‎dimethylacetamide‏ » أو في وجود محفز ‎PA‏ مناسب ومجموعة فوسفين ترابطية في مذيب مناسب مثل ‎dioxane‏ . ‎Yeay‏
‎R# 2C 2E 2G‏ ‎R R H, R‏ ‎x LM 1.‏ ل - ‎X NH‏ ‎X > | > CY‏ رقع مج ‎NT‏ 2 ‎n‏ 28 20ج ‎R‏ ‏2 فج ‎R® K‏ ل و حل مم ‎N‏ ‏ورا — اوري 3 أ حابي 5 ‎rR’ RY‏ 5 / ‎R” R r* R°‏ )1( 0 ينبغي إدراك أنه يمكن تحويل مركب من الصيغة )1( إلى مركب آخر من الصيغة ‎(I)‏ باستخدام ظروف معروفة في المجال. وتكون المركبات من الصيغة ‎(IIb) (Ma)‏ (ه111) 5 ‎Le) (Id)‏ متوفرةٍ تجارياً أو معروفة في © المجال. ينبغي إدراك أنه ‎(Sa‏ تحويل مركب من الصيغة ‎(IT)‏ إلى مركب آخر من الصيغة ‎(I)‏ بواسطة تقنيات ‎Jue‏ الأكسدة أو الألكلة أو عملية الاختزال بالأمين إلخ؛ والتي تكون إما مدرجة أعلاه أو معروفة في المراجع. يمكن تحضير مركب له الصيغة )11( ‎RE Cus‏ عبارة عن ‎RS R45 hydrogen‏ يكونا حلقة ‎of‏ ‎٠‏ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎(IV)‏ حيث ‎PG‏ عبارة عن مجموعة ‎les‏ مناسبة ‎Jie‏ ‎trifluoroacetamide‏ ¢ مع مركب من الصيغة ‎((V)‏ حيث ‎A‏ عبارة عن سلسلة ‎alkylene‏ بها
استبدال خياري وبها من ؟ إلى 6 ذرات يتم فيها استبدال ذرةٍ كربون واحدة خيارياً مع 0 أو ‎AN‏ ‏5» وحيث 11 عبارة عن مجموعة تاركة (مثل ‎halo‏ » أو ‎tosyl‏ « أو ‎mesyl‏ إلخ.)؛ و إزالة المجموعة الحامية في وجود قاعدة مناسبة مثل ‎potassium tert- o sodium hydride‏ ‎butoxide‏ في مذيب مناسب ‎tetrahydrofuran Jie‏ أو ‎N,N-dimethylformamide‏ ¢ أو © باستخدام محلول ‎sodium hydroxide‏ المائي ومذيب مناسب ‎DCM Jie‏ أو ‎toluene‏ مع عامل تحويل في طور مناسب مثل ‎.tetrabutylammonium bromide‏ )= 2 6 2 ‎PG L R L‏ ‎Fo 1‏ يل ‎Le‏ ‎N O NN‏ يه ‎SN‏ لم ‎L N O‏ ‎WL A‏ اج م 3ج ‎RY” R'‏ ‎(IV)‏ ‏0 ‏يمكن تحضير مركب له الصيغة (11)»؛ ‎RE Cus‏ عبارة عن ‎R55 R45 hydrogen‏ كلاهما عبارة عن ‎methyl‏ « من خلال تفاعل مركب من الصيغة (17)؛ حيث ‎PG‏ عبارة عن مجموعة حماية ‎Vo‏ مناسبة مثل ‎trifluoroacetamide‏ ؛ مع مركب من الصيغة ‎(Va)‏ حيث ‎LI‏ عبارة عن مجموعة تاركة (مثل ‎halo‏ ؛ أو ‎tosyl‏ ؛ أو ‎mesyl‏ إلخ.)؛ و إزالة المجموعة الحامية في وجود قاعدة مناسبة ‎sodium hydride (Jie‏ أو ‎potassium tert-butoxide‏ في مذيب مناسب ‎tetrahydrofuran Jie‏ أو ‎.N,N-dimethylformamide‏
‎Me—L'‏ ‏ا ‎R®‏ ا وم / ‎oe A oA‏ ‎NP NSN —— NO NSN‏ ‎SOAR‏ قج 1ج = ‎RY”‏ ‏5ج ‎R4‏ ‎(IV)‏ ‏0 ‏يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(IV)‏ حيث ‎Ble PG‏ عن مجموعة حماية مناسبة مثل ‎trifluoroacetamide‏ » من خلال تفاعل مركب من الصيغة ‎(VI)‏ مع ‎iminoiodane‏ (711) الذي يمكن تحضيره في الموقع من ‎trifluoroacetamide 5 100000208 diacetate‏ في مذيب مناسب ‎Jie ©‏ 0014 في وجود قاعدة مناسبة مثل ‎magnesium oxide‏ ومحفز ‎rhodium acetate Jie‏ . 0 ‎Td‏ ل ‎VII 0‏ - ب ايد + - ارال ‎r3-S‏ أ ‎r3-S AA‏ ‎(VI) (IV)‏ يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث 184 ‎R65 R55‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ « حيث 12 عبارة عن مجموعة تاركة (مثل ‎halo‏ ؛ أو ‎«-SMe‏ إلخ.)؛ من خلال تفاعل مركب من الصيغة ‎(VI)‏ مع مركب من الصيغة ‎(Ia)‏ أو ‎(IIb)‏ أو (111)؛ حيث ‎Ble X‏ عن مجموعة مناسبة ‎boronic Jie)‏ ‎(ester acid 0٠‏ في وجود محفز ‎Pd‏ مناسب»؛ ومجموعة ‎Phosphine‏ ترابطية في مذيب مناسب ‎Jie‏ ‏خليط من ‎NN-dimethylformamide‏ «¢ مصقطاه ‎methoxy‏ تل» وماء وا0صه ¢ تحث ظروف مناسبة ‎Jie‏ التسخين في ‎Jolin‏ بميكروويف وإزالة مجموعة الحماية ‎trifluoroacetamide‏ . على نحو بديل» يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث 184 ‎R65 R55‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ من
با © خلال تفاعل مركب له الصيغة ‎(IV)‏ حيث 12 عبارة عن مجموعة تاركة ‎halo Jie)‏ أو ‎-SMe‏ ‏إلخ.)؛ مع مركب له الصيغة (1114)؛ مع قاعدة مناسبة ‎NaH ie‏ أو 152003 أو 082003 أو ‎K2C‏ مديب مناسب ‎N,N-dimethylacetamide ¢ N,N-dimethylformamide‏ + أو 3 في مذيب مناسب مثل ‎i dimethyl id dimethyl ide‏ في وجود محفز ‎PA‏ مناسب ومجموعة فوسفين ترابطية في مذيب مناسب ‎dioxane Jie‏ وإزالة ‎trifluoroacetamide ©‏ . يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(VI)‏ من خلال تفاعل مركب له الصيغة ‎(VIII)‏ باستخدام ظروف معروفة في المجال. ?| ? ‎y A N —_— 0 = N A N‏ + ‎os AL EL‏ ‎(VII) (VI)‏ يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(vim)‏ من خلال التفاعل مع مركب من الصيغة ‎Gus (IX)‏ ‎L4 Ve‏ عبارة عن مجموعة تاركة ‎halo Jie)‏ ¢ أو ‎tosyl‏ ‘ أو 0065 إلخ.) مع مركب من الصيغة ‎(X)‏ خيارياً في وجود قاعدة مناسبة ‎triethylamine Jie‏ ومذيب مناسب مثل : ‎٠. N,N-dimethylformamide‏ ‎L?‏ ? ‎NS RSH — NS‏ ‎LL A R 1 R 3. 5 AA R 1‏ ‎(IX) xX) (VII‏
يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(IX)‏ من خلال تفاعل مركب له الصيغة ‎(XI)‏ باستخدام ظروف معروفة في المجال. 5 ‎N A N‏ يه ‎N A N‏ اج ‎AN‏ يا أ ‎HO AN‏ ‎(Xl) (IX)‏ يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(TX)‏ من خلال تفاعل مركب له الصيغة ‎(XII)‏ باستخدام ظروف © معروفة في المجال. ض 2 ‎X q‏ ‎A‏ لا لم ‎R®‏ ‎oN _ — ! ١‏ ‎R 1 HO AA R 1‏ مال 0 ‎(XI) (XI)‏ يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(XII)‏ حيث 11 عبارة عن حلقة غير متجانسة مرتبطة بطرف ‎N‏ ‎Jia‏ المورفولين» من خلال تفاعل مركب من الصيغة ‎(XID)‏ مع أمين ‎Ala‏ مثل ‎morpholine‏ ‏خيارياً في وجود قاعدة مناسبة مثل ‎triethylamine‏ في مذيب مناسب ‎(Say DCM Jie‏ تحضير ‎٠‏ مركب له الصيغة ‎(XI)‏ حيث 1 عبارة عن حلقة غير متجانسة مرتبطة بطرف © ‎Jie‏ ‎dihydropyran‏ ¢ من خلال تفاعل مركب له الصيغة ‎(XII)‏ مع كاشف عضوي فلزي مناسب ‎Jie)‏ ‎RIB(OR)2 boronic acid sf boronic acid R1B(OH)2‏ إلخ.) في وجود محفز فلزي مناسب ‎(palladium or copper (Ji)‏ في مذيب مناسب مثل ‎-1,4-dioxane‏ ‎Yeay‏
‎YY —~‏ — ?1 ?1 ‎R® NSN R* NSN‏ ‎AA : OL AAA‏ 0 ‎L R‏ 0 0 0010 0000 وتكون المركبات من الصيغة ‎(XI)‏ والأمينات الحلقية؛ و ‎boronic acids {RIB(OH)2}‏ 5 ‎boronic esters {R1B(OR)2}‏ إما متوفرة تجارياً أو معروفة في المجال. ينبغي إدراك أنه عندما تكون حلقة أ عبارة عن حلقة غير متجانسة تحتوي على )3 ‎nitrogen‏ ‏© يمكن حماية 33 ‎nitrogen‏ بشكل مناسب (على سبيل المثال ‎t-butoxycarbamate‏ أو مجموعة ‎benzyl‏ ) ويمكن إزالة المجموعة الحامية وفي حالة الضرورة يتم إجراء تفاعل إضافي على ‎nitrogen‏ (على سبيل المثال ‎alkylation‏ أو عملية اختزال بالأمين ‎reductive amination‏ أو معالجة بالأميد 0ة) في أي مرحلة في عملية التخليق ‎-synthesis‏ ‏ينبغي إدراك أنه يمكن إدخال مجموعات استبدال حلقية معينة مختلفة في مركبات الاختراع الحالي ‎Ve‏ بواسطة تفاعلات الاستبدال العطرية القياسية أو إنشائها بواسطة تعديلات المجموعة الوظيفية التقليدية إما قبل أو مباشرة بعد العمليات المذكورة أعلاه؛ وتم تضمين مثل ذلك في الجانب العملي من الاختراع. على سبيل ‎Jl)‏ يمكن أيضاً تحويل مركبات لها الصيغة )1( إلى مركبات لها الصيغة )1( بواسطة تفاعلات استبدال عطرية قياسية أو بواسطة تعديلات المجموعة الوظيفية التقليدية. تشتمل مثل تلك التفاعلات والتعديلات على سبيل المثال» على إدخال مجموعة استبدال ‎٠‏ بواسطة تفاعل استبدال عطري؛ واختزال مجموعات الاستبدال؛ وألكلة مجموعات الاستبدال؛ وأكسدة مجموعات الاستبدال. تعد المواد الكاشفة وظروف التفاعل لمثل تلك الإجراءات معروفة في المجال الكيميائي. تشتمل أمثلة معينة لتفاعلات الاستبدال العطرية على إدخال مجموعة نيترو باستخدام
‎fA -‏ - حمض النيتريك المركز؛ وإدخال مجموعة أسيل باستخدام على سبيل المثال أسيل هاليد وحمض ‎Lewis‏ (مثل ‎(aluminium trichloride‏ تحت ظروف ‎‘Friedel Crafts‏ وإدخال مجموعة ‎alkyl‏ ‏باستخدام ‎alkyl halide‏ وحمض ‎(aluminium trichloride (fis) Lewis‏ تحت ظروف ‎Friedel‏ ‎¢Crafts‏ وإدخال مجموعة ‎halogen‏ وتشتمل أمثلة معينة للتعديلات على اختزال مجموعة ‎nitro‏ ‏© إلى مجموعة ‎amino‏ من خلال الهدرجة الحفزية على سبيل المثال باستخدام محفز ‎nickel‏ أو المعالجة بالحديد في وجود ‎hydrochloric acid‏ مع التسخين؛ و أكسدة الألكيل ثيرو ‎oxidation of‏ ‎alkylthio‏ إلى ‎-alkylsulfinyl or alkylsulfonyl‏ كما ينبغي إدراك أنه في بعض التفاعلات المذكورة هنا في هذا الطلب يمكن أن يكون من الضروري / المرغوب فيه حماية أي مجموعات حساسة في المركبات. وتكون الأمتلة حيث تكون الحماية ‎٠‏ ضرورية أو مرغوب فيها والطرق المناسبة للحماية معروفة لههؤلاء الماهرين في المجال. يمكن استخدام مجموعات حماية تفليدية وفقاً للممارسة القياسية (لمزيد من التوضيح انظر ‎‘T.W.
Green‏ ‎John Wiley and Sons«Protective Groups in Organic Synthesis‏ 1991 ). وبالتالي؛ في ‎la‏ ‏كون مواد التفاعل تشتمل على مجموعات ‎«amino, carboxy or hydroxy Jie‏ يمكن أن يكون من المرغوب حماية المجموعة في بعض التفاعلات المذكورة هنا في هذا الطلب. ‎VO‏ تكون مجموعة الحماية المناسبة لمجموعة الأمينو أو مجموعة ‎calkylamino‏ على سبيل ‎(Jad‏ ‏عبارة عن مجموعة ‎acyl‏ على سبيل المثال مجموعة ‎acetyl Jie alkanoyl‏ أو مجموعة ‎calkoxycarbonyl‏ على سبيل المثال مجموعة ‎methoxycarbonyl‏ « أو ‎ethoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl, an arylmethoxycarbonyl‏ » أو مجموعة على سبيل المثال ‎benzyloxycarbonyl‏ ؛ أو مجموعة ‎caroyl‏ على سبيل المثال ‎benzoyl‏ تتفاوت ظروف
نزع الحماية بالنسبة لمجموعات الحماية السابقة بالضرورة مع اختيار مجموعة الحماية. وبالتالي؛ على سبيل المثال؛ يمكن إزالة مجموعة الأسيل ‎Jie‏ مجموعة ‎alkanoyl‏ أو مجموعة ‎alkoxycarbonyl‏ أو ‎aroyl de sense‏ بواسطة التحلل المائي على سبيل المثال باستخدام قاعدة مناسبة ‎Jie‏ هيدروكسيد قلوي فلزي ‎alkali metal hydroxide‏ مثل ‎sodium hydroxide‏ أى ‎sodium‏ ‎hydroxide °‏ . على نحو ‎«diy‏ يمكن ‎aly)‏ مجموعة أسيل ‎Jie‏ مجموعة ‎tert-butoxycarbonyl‏ « على سبيل ‎(JE‏ بواسطة المعالجة باستخدام حمض مناسب ‎hydrochloric, sulfuric or Jie‏ ‎phosphoric acid or trifluoroacetic acid and an arylmethoxycarbonyl‏ ويمكن إزالة مجموعة أريل ميثوكسي كربونيل مثل مجموعة ‎cbenzyloxycarbonyl‏ على سبيل المثال» بواسطة الهدرجة فوق محفز ‎palladium Jie‏ على الكربون؛ أو بواسطة المعالجة باستخدام ‎Vo‏ حمض ‎Lewis‏ على ‎Ju‏ المثال ‎boron tris(trifluoroacetate)‏ وتكون مجموعة الحماية البديلة المناسبة بالنسبة لمجموعة الأمينو رئيسية؛ على سبيل المثال مجموعة 1ز0810والتي يمكن إزالتها بواسطة المعالجة باستخدام ‎alkylamine‏ « على سبيل المثال ‎dimethylaminopropylamine‏ » أو باستخدام ‎-hydrazine‏ ‏تكون مجموعة الحماية المناسبة بالنسبة لمجموعة ‎hydroxy‏ على سبيل ‎(JO‏ مجموعة ‎acyl‏ ‎Vo‏ على سبيل المثال مجموعة ‎alkanoyl‏ مثل ‎acetyl‏ ¢ أو مجموعة ‎aroyl‏ على سبيل المثال ‎benzoyl‏ ‏« أو مجموعة مجموعة ‎arylmethyl‏ على سبيل المثال ‎benzyl‏ . تتفاوت ظروف نزع الحماية بالنسبة لمجموعات الحماية السابقة بالضرورة مع اختيار مجموعة الحماية. ‎«Jul,‏ على سبيل المثال؛ يمكن إزالة مجموعة الأسيل ‎alkanoyl Jie‏ أو مجموعة ‎daulsaroyl‏ ‏التحلل المائي على سبيل المثال باستخدام قاعدة مناسبة مثل هيدروكسيد قلوي فلزي ‎alkali metal‏
‎hydroxide‏ مثل ‎lithium or sodium hydroxide‏ على نحو ‎diy‏ يمكن إزالة مجموعة ‎arylmethyl‏ مثل مجموعة البنزيل بواسطة الهدرجة فوق محفز على سبيل المثال؛ ‎palladium Jie‏ على الكربون. تكون مجموعة الحماية المناسبة بالنسبة لمجموعة ‎carboxy‏ ؛ على سبيل المثال؛ مجموعة أسترة ‎esterifying |‏ على سبيل المثال ‎methyl‏ ؛ أو مجموعة ‎ethyl‏ بواسطة التحلل المائي باستخدام قاعدة ‎sodium hydroxide (fix‏ ¢ أو على سبيل المثال يمكن إزالة مجموعة ‎dert-butyl‏ على سبيل المثال بواسطة المعالجة باستخدام حمض على سبيل المثال حمض عضوي ‎Jie‏ ‎trifluoroacetic acid‏ » أو على سبيل المثال يمكن ‎benzyl de gene A)‏ على سبيل المثال؛ بواسطة الهدرجة فوق محفز ‎palladium Jie‏ على الكربون. ‎٠١‏ ‏يمكن ‎AY‏ مجموعة الحماية في أية مرحلة ملائمة في عملية التخليق باستخدام تقنيات تفليدية معروفة في المجال الكيميائي. ويعد العديد من المركبات الوسيطة المحددة هنا في هذا الطلب جديدة وتم توفيرها كسمة إضافية للاختراع الحالي. ‎٠‏ التجارب الحيوية يمكن استخدام التجارب التالية لقياس نتائج مركبات الاختراع الحالي كمثبطات إنزيم ‎kinase‏ ‎ATR‏
‎oy -‏ - (أ) تجربة الإنزيم- ‎ATR‏ ‏تم الحصول على ‎ATR‏ للاستخدام في تجربة الإنزيم في المعمل من مستخلص ‎HeLa‏ نووي ( ‎CIL‏ ‎Belgium¢ MonsBiotech‏ ) من خلال الترسيب المناعي بمضاد للمصل متعدد النسائل من الأرنب تمت ‎aati‏ في الأحماض الأمينية 480-4020 ل ‎1999Tibbetts RS et al) ATR‏ ؛ ‎(Genes Dev. 13:152-157 ©‏ المحتواة في المحلول المنظم التالي ‎Yo)‏ ملي مولار من ‎HEPES‏ ) بالرقم الهيدروجيني ‎pH‏ 7,4)؛ ؟ ملي مولار ‎YOu MgCI2‏ ملي مولار ‎(NaCl‏ 1,0 ملي مولار ‎١.١ (EDTA‏ ملي مولار ‎7٠١ (Na3VO4‏ حجم / ‎aaa‏ 60:01راع ؛ و 70.01 حجم / حجم ‎(Tween 20‏ تم ‎Jie‏ معقدات الجسم المضاد ‎ATR‏ من المستخلص النووي من خلال الحضانة مع خزرات من بروتين ‎#P3476)¢(Sigma A-Sepharose‏ لمدة ساعة واحدة وبعد ذلك من خلال الطرد ‎٠‏ المركزي لاستخلاص الخرزات . وفي أحد عيون طبق به 96 ‎die‏ تمت حضانة ‎٠١‏ ميكرو لتر من خرزات ‎Sepharose‏ تحتوي على ‎ATR‏ مع ‎١‏ ميكرو جرام من الركيزةٍ الأساسية ‎glutathione S-transferase—p53N66‏ (تم ٍ التعبير عن 1132- الأحماض الأمينية 7 لطرف ‎p53‏ المدمجة في ‎glutathione S-transferase‏ في ‎(E.coli‏ في المحلول المنظم لتجربة ‎ATR‏ )© ملي مولار ‎HEPES‏ ( الرقم الهيدروجيني ‎PH‏ ‎NO‏ 4,لا)» ‎YOu‏ ملي مولار ‎NaCl‏ ؛ ‎١‏ ملي مولار 148012 ؛ ؛ ملي مولار 100012 ؛ ‎١٠‏ ملي مولار ‎١٠ + 4‏ ملي مولار من ‎DTT‏ و ‎7٠١‏ (حجم / حجم) ‎glycerol‏ عند ‎sas da YY‏ أو عدم وجود المثبط. بعد ‎٠١‏ دقائق من الرج برفق؛ تمت إضافة ‎ATP‏ تركيز نهائي يبلغ ؟ ميكرو مولار واستمر التفاعل عند ‎TY‏ م لمدة ساعة إضافية. وتم إيقاف التفاعل من خلال إضافة ‎٠‏ ميكرو لتر ‎PBS‏ وتم نقل خليط التفاعل إلى طبق به 16 عيناً أبيض غير شفاف مغلف ‎٠‏ بجلوتاثيون )#436033 ‎(NUNC‏ وتمت حضانته طوال الليل عند 4 م. تم غسل هذا الطبق بعد ‎Yeay‏
- oy ‏جافة؛ وتم تحليلها بواسطة‎ daly ‏وتم تبقيعها‎ (Tween 20 ‏حجم ) من‎ / ana) 74,40) PBS ‏ذلك ب‎ ‏باستخدام جسم مضاد‎ (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) ‏قياسية‎ ELISA ‏تقنية تجربة‎ ‏م جسم‎ ‏تم إجراء كشف‎ .) #9286¢Cell Signaling Technology) (16G78) 15 P53 ‏فوسفو- سيرين‎ ‏في توليفة مع الجسم‎ phosphorylated ‏المعالجة‎ glutathione S-transferase ‏الركيزة الأساسية‎ ‏تم استخدام‎ .) #31430¢Pierce) ‏المضاد الثانوي المقترن بفوق أكسيد الفجل الحار من الماعز‎ © محلول متألق كيميائي متطور ‎BostoneNEN)‏ 3486 ) لإنتاج كشف إشارةٍ و متألق كيميائي من خلال قارئة طبق ‎Meriden«Packard) TopCount‏ :01 ). ثم تم استخدام نشاط الإنزيم المحسوب الناتج 7 ‎Base)‏ 1035800106 ) لتحديد قيم 1050 للمركبات (1050 والتي تستخدم في صورة التركيز والذي عنده يتم تثبيط ‎٠‏ 75 من نشاط الإنزيم).
ATR - ‏(ب) تجارب خلوية‎ ٠ ‏يتعين أن تشارك هذه‎ DNA ‏استجابات مميزة ومتداخلة لتلف حمض‎ ATR 5 ATM ‏يكون لكل من‎ ‏معاً ويتعين تتسيق الاستجابات. يمكن تنشيط كل من المسارين بواسطة إشعاع تأين ؛» ورغم ذلك يتم‎
UV ‏فقط بواسطة‎ ATR ‏تتشيط‎ ‎٠‏ نظراً لأن العلاج ب ‎UV‏ لا يتمتع بالطابع العملي للاستخدام في تجربة خلية مرتفعة الناتج؛ تم اختيار ‎UV‏ محاكي ‎(Sigma) 4NQO‏ لتنشيط مسار استجابة تلف ‎ATR DNA‏ يلعب ‎«Chkl‏ إنزيم ‎Kinase‏ بروتين بعدي من ‎(ATR‏ دور رئيسي في التحكم في نقطة فحص تلف حمض ‎.DNA‏ يشتمل تنشيط 001:1 على معالجة ‎Ser345 5 Ser317‏ بالفوسفوريل (والذي يعد هدف ‎Yeay
— oY -
مفضل للمعالجة ‎phosphorylation‏ /التنشيط بواسطة ‎(ATR‏ تقيس هذه التجربة الانتخفاض في معالجة ‎(Ser 345) phosphorylation Chk1‏ في 11129 خلايا سرطان الورم الغدي بالقولون عقب العلاج باستخدام المركب و1777 محاكي ‎ANQO‏ تم تكوين قيم مدى جرعة المركب بواسطة التخفيف في ‎DMSO 7٠٠0‏ وبعد ذلك على نحو إضافي وسط التجربة ‎2١ 057٠ (EMEM)‏ ‎glutamine ©‏ ) باستخدام أداة التخلص ‎Echo Acoustic‏ ع18501. تم وضع الخلايا في أطباق ‎Costar‏ بها ‎Lie YAS‏ عند ‎٠١74‏ خلية لكل مل في ٠؛‏ ميكرو لتر ‎087٠١ (EMEM‏ ‎glutamine 7)‏ والاستنبات لمدة ؛ 7 ساعة. عقب غضافة المركب تمت حضانة الخلايا لمدة 0+ دقيقة. ثم تمت إضافة تركيز نهائي يبلغ ؟ ميكرو مولار 43100 (تم تحضيره في ‎(DMSO 7٠٠١‏ باستخدام ‎Laboyte Echo‏ وتمت حضانة الخلايا لمدة ‎6١0‏ دقيقة إضافية. ثم تم تثبيت الخلايا ‎٠‏ بواسطة إضافة 56 ميكرو لتر 77,7 ‎ana [ana‏ محلول ‎formaldehyde‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة. بعد إزالة التثبيت؛ تم غسيل الخلايا باستخدام ‎PBS‏ وتم جعله منفذاً في ٠؛‏ ميكرو لتر من ‎PBS‏ يحتوي على ‎Triton TM X-100 70.١‏ بعد ذلك تم غسيل ‎LOAN‏ وإضافة ‎١١‏ ميكرو لتر من محلول الجسم المضاد الأولي ‎(pChk] Ser3a5)‏ وحضانة الأطباق عند 4 م على مدار الليل. بعد ذلك تم غسيل الجسم المضاد الأولي؛ وتمت إضافة ‎Yo‏ ميكرو لتر محلول جسم مضاد ثانوي ) ‎Alexa‏ ‎Fluor 488 ٠‏ مضاد للأرانب من الماعز؛ ‎(Invitrogen‏ و١‏ ميكرو مولار 33258 ‎Hoechst‏ ‎(Invitrogen)‏ لمدة 90 دقيقة في درجة حرارة الغرفة. يتم غسيل الأطباق وتركها في 56 ميكرو لتر ‎PBS‏ ثم تمت قراءة الأطباق على أداة ‎ArrayScan Vii‏ لتحديد كثافات التبقيع؛ وتم الحصول على
استجابات الجرعة واستخدامه في تحديد قيم 1050 للمركبات. (ج) تجربة ‎SRB‏ خلوي ‎٠‏ يعد عامل التقوية ‎(PF50)‏ للمركبات مقياساً لزيادة ضعف تأثير العامل العلاجي الكيميائي؛ عند
— م8 استخدامه في توليفة مع مثبط ‎ATR‏ تحديداً؛ يتم حساب هذا في صورة نسبة 1650 لنمو الخلية المقارنة في وجود عامل علاجي كيميائي؛ نمطياً كربوبلاتين» مقسوم على 1050 من نمو الخلية في وجود هذا العامل ومثبط ‎ATR‏ المعني. ولهذا الغرض» تم غرس خلايا 11129 بالكثافة المناسبة لضمان نمو أسي مع مرور وقت التجربة (نمطياً ‎١٠٠0-٠٠٠١‏ خلية) في كل عين لطبق به 19 ‎Jie °‏ بحجم ‎٠‏ ميكرو لتر و تمت حضانته طوال الليل عند ‎vv‏ م بناء عليه؛ تم إعطاء جرعات من الخلايا باستخدام إما مادة ناقلة ‎(DMSO‏ أو المعالجة باستخدام مركبات الاختبار بتركيزات ثابتة (نمطياً ‎١7 ١‏ و١‏ ميكرو مولار). بعد الحضانة لمدة ساعة واحدة عند ‎TY‏ م؛ تمت معالجة الخلايا على نحو إضافي باستخدام استجابة جرعة ‎٠١‏ نقاط من العامل العلاجي الكيميائي؛ بناء على حساسيته المعلومة (نمطياً ‎=F‏ ‎٠‏ )00+ ميكرو ‎aha‏ / مل من ‎(carboplatin‏ تم ترك الخلايا تنمو لمدة © أيام عند ‎ca TY‏ بعد ذلك الوقت تم تقييم نمو الخلية باستخدام تجربة : ‎(SRB) sulforhodamine 8‏ (صقطعءاقيلم ‎New colorimetric cytotoxic assay » P et‏ 1990 ‎1107-1112¢or ncer-drug screening.
J.
Natl.
Cancer Inst. 82.‏ تحديداً ‎cui‏ إزالة الوسط وتثبيت الخلايا باستخدام ‎٠٠١‏ ميكرو لتر مبردة بالثلج 7 ‎Yo‏ (وزن/حجم) ‎trichloroacetic acid‏ بعد ذلك تمت حضائة الأطباق ‎a te‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة قبل الغسيل ؛ مرات بالماء. ثم تم تبقيع كل طبق باستخدام ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من 7054 (وزن/حجم) ‎SRB‏ في ‎acetic acid ١‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة قبل ؛ غسلات إضافية باستخدام 7/1 8010 ‎acetic‏ ثم تم تجفيف الأطباق ‎sad‏ ؟ ساعة في درجة حرارة الغرفة وتمت إذابة الصبغة بواسطة إضافة ‎٠٠١‏ ‏ميكرو لتر ‎Tris Base‏ الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ 1,8 في كل عين. تم رج الأطباق قبل قياس الكثافة ‎Yeay‏
البصرية عند 0764 نانو مولار (00564). لكي يتم حساب 0750 تم التعبير عن قيم 00564 التي تم الحصول عليه لمنحنى استجابة للجرعة لعامل العلاج الكيميائي في صورة نسبة مئوية للقيمة التي تم الحصول عليها من الخلايا التي تمت معالجتها بالمادة الناقلة بمفردها. وعلى نحو مماتل؛ ليقوم بوظيفة عينة مقارنة لإدراج مثبط ‎(ATR‏ ‏© تم التعبير عن القيم التي تم الحصول عليها من عامل العلاج الكيميائي الذي تم اختباره في توليفة
مع تركيز ثابت لمثبط ‎ATR‏ في صورة نسبة مئوية للقيمة التي تم الحصول عليها من الخلايا التي تمت معالجتها بالتركيز المناظر لمثبط ‎ATR‏ بمفرده. من هذه المنحنيات المتحكم فيها داخلياً؛ تم حساب قيم ‎IC50‏ وتم تحديد 0 كنسبة لهذه القيم ‘ طبقا لما تم وصفه فيما سبق. تمت مقارنة المركبات باستخدام قيمة 7750 عند تركيز مثبط ‎ATR‏ يوضح أدنى تثبيط للنمو بذاتها. وتم حساب
‎٠‏ قيم 1050 باستخدام ‎Surrey UK)¢(IDBS XLfit‏ باستخدام الاستجابة للجرعة؛ ونموذج منطقي رباعي المتغيرات رقم ‎YY‏ وكان توافق المنحنى العلوي (الحد الأقصى) والسفلي (الحد الأدنى) حرا وغير مقصور على ‎٠٠١‏ 7 إلى صفر 7 على التوالي. يمكن استخدام التجارب التالية لقياس تأثيرات مركبات الاختراع الحالي كمثبطات إنزيم ‎kinase‏ ‎-.mTOR‏
‎(Echo) mTOR kinase ‏تجربة إنزيم‎ ٠١ 313: ¢< 2003¢ Analytical Biochemistry«(Gray et al. ‏من‎ AlphaScreen 48 ‏استخدمت التجربة‎ ‏لناتج عودة الاتحاد‎ MTOR ‏لتحديد 3508 مركبات الاختبار على تثبيط الفسفرة بواسطة‎ 234-245) ‏الجيني.‎ ‏من‎ mTOR ‏تم التعبير على نحو ثابت على قطع قمة الطرف 6 للوحدات البنائية التي تشتمل على‎
0706© 7 إلى 1944 من ‎(EMBL Accession No.
L34075) mTOR‏ على هيئة اندماج مرقم ب ‎FLAG‏ في خلايا 11812293 فقا لما تم وصفه براسطة ‎Journal of «Vilella-Bach et al.‏ ‎1999«Biochemistry‏ 2746 4266-4272 . وتم الإبقاء روتينيا على سلالة الخلايا الثابتة ‎HEK293‏ ‎FLAG-tagged mTOR )1362-2549(‏ عند 77م باستخدام © 7 002 إلى ما يصل إلى فائض © تدفق تبلغ 76- 560 7 في وسط نمو ‎Eagle's‏ معدل ب ‎Invitrogen ¢(DMEM Dulbecco's‏ ممننسنل رعلمنهط ¢)41966-029 ‎UK Catalogue No.‏ يحتوي على ‎٠١‏ 7 من مصل ‎dae‏ ‏جنيني منشط بالحرارة ‎Catalogue No.
F0392)¢ UK¢ Dorset¢ 0016: Sigma¢(FCS‏ »و ‎١‏ 7 ‎Y 5 Catalogue No. 25030-024)«(Gibco glutamine —L‏ مجم/ مل من ‎Geneticin‏ ‏(كبريتات ‎¢G418‏ من ‎UK Catalogue No. 10131-027¢Invitrogen Limited‏ (. ‎٠‏ وبعد التعبير عن ذلك في سلالة خلية ‎HEK293‏ الثديية؛ تمت تتقية البروتين الذي تم التعبير عنه باستخدام بطاقة القمة اللاصقة ‎FLAG‏ باستخدام تقنيات التنقية القياسية. تم تحضير مركبات الاختبار في صورة ‎٠١‏ ملي مولار من محاليل خام في ‎DMSO‏ وتم تخفيفها في ‎DMSO‏ حسب الحاجة لتعطينا مدى من تركيزات التجربة النهائية. وتم توزيع أجزاء متساوية ( ‎٠‏ ميكرو لتر) من كل محلول تخفيف مركب سمعياً باستخدام 550 ‎Laboyte Echo‏ في عين ‎٠‏ بطبق من ‎polystyrene‏ | لأبيض به ‎YAS‏ عينا له ‎ana‏ منخفض من ‎(Greiner Bio- Greiner‏ ©00. وتم تقليب خليط بحجم ‎١7,١١‏ ميكرو لتر من إنزيم ‎MTOR‏ الذي تمت تنقيته من ناتج عودة الاتحاد الجيني؛ و ؟ ميكرو لتر من الركيزة الأساسية للببتيد ‎peptide‏ المعالج ‎Biotin)biotinylated‏ ‎Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu- -‏ ‎٠١ ( ATP, ¢( Bachem UK Ltd¢Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2‏ ميكرو لتر) ومحلول منظم ‎٠‏ [ يشتمل على ‎Tris-HCI‏ كمحلول منظم بالرقم الهيدروجيني ‎٠5٠0 ( 7,4 pH‏ ملي مولار)؛ و
لاه 104( ملي مولار)؛ وزلال مصل بقري (5,» مجم/ مل)؛ 5 ‎(Moe oe), Y0 ( DTT‏ ‎٠١ ( manganese chloride‏ ملي مولار) ] عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١7١‏ دقيقة. وتم تكوين عيون ‎ES‏ المقارنة التي أنتجت أقصى إشارة مناظرة لأقصى نشاط للإنزيم بواسطة استخدام ‎٠٠١‏ 7 من ‎DMSO‏ بدلاً من مركب الاختبار. وتم تكوين عيون العينة المقارنة التي © أنتجت الحد الأدنى من الإشارة المناظرة للإنزيم الذي تم تثبيطه تماما بواسطة إضافة المركب ‎٠٠١ ( 2‏ ميكرو مولار). وتمت حضانة محاليل التجربة المذكورةٍ لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم إيقاف كل ‎Joli‏ بإضافة © ميكرولتر من خليط من ‎EDTA‏ )+19 ملي مولار)؛ وزلال مصل بقري (888؛ 10 مجم/ مل) ومحلول منظم للرقم الهيدروجيني ‎pH‏ عند 1,4 ‎he‏ عن تريس - ‎HCI ١‏ )+0 ملي مولار) يحتوي على جسم مضاد وحيد النسيلة 15 ‎(T389)‏ لإنزيم ‎p70 kinase‏ 6 (تقنية إرسال الإشارات داخل الخلايا ؛ رقم الكتالوج 3 9206( ومائح ‎AlphaScreen‏ ‎Streptavidin‏ وخرزات مستقبل بروتين ‎Yoo) A‏ نانو جرام؛ ‎Perkin Elmer‏ رقم الكتالوج ‎<6760137R 5 67600028‏ على الترتيب) تمت إضافتها وتركت أطباق الاختبار طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة في الظلام. تمت قراءة الإشارات الناتجة التي ‎Lam‏ عن إثارة ضوء الليزر عند ‎VO‏ 184 نانومتر باستخدام جهاز ‎Packard Envision‏ تم تشكيل ببتيد مفسفر أدخل عليه بيوتينيل ‎Phosphorylated biotinylated peptide‏ 8 نفس المكان نتيجة للفسفرة التي يتوسط فيها ‎.mTOR‏ يشكل الببتيد المفسفر المحتوي على بيوتينيل الذي يرتبط بحبات ‎AlphaScreen Streptavidin geile‏ معقداً مع الجسم المضاد وحيد النسيلة ‎(T389)‏ ‎1AS‏ لإنزيم ‎p70 56 kinase‏ الذي يرتبط بحبات مستقبل ‎.AlphaScreen Proten A‏ عند إثارة
‎OA -—‏ _ ضوء الليزر عند ‎TA‏ نانومتر ‘ يعطي معقد حبات المائح : حبات المستقبل إشارة يمكن قيأسها. وبناء على ذلك؛ يؤدي وجود نشاط إنزيم ‎TOR kinase‏ « إلى توليد إشارة اختبار. في وجود متبط إنزيم ‎em TOR kinase‏ يتم تقليل شدة الإشارة. تم التعبير عن تثبيط إنزيم ‎m TOR‏ لمركب اختبار محدد بالقيمة 1050. © اختبار ‎-Serd73 Akt‏ الفوسفوري الخلوي يحدد الاختبار الحالي قدرة مركبات الاختراع على تتبيط فسفرة سيرين ‎phosphorylation of‏ ‎£VY Serine‏ في ‎Akt‏ كما تم ‎api‏ ذلك باستخدام تقنية ‎(Acumen Acumen Explorer‏ ‎«Bioscience Limited)‏ وهو قارئ أطباق يمكن استخدامه للتحديد السريع لخواص الصور المتولدة بالمسح بشعاع ليزر. ‎٠١‏ تمت المحافظة بشكل تقليدي على بقاء سلالة ‎WA‏ سرطان الثدي الغدي البشري : ‎Catalogue No.
HTB-¢« UK« Middlesex Teddington«(LGC Promochem MDA-MB-468‏ .)132 ‎VO‏ .عند ‎TV‏ م باستخدام 002 70 حتى اقتران من ‎٠١‏ إلى ‎79٠0‏ في ‎DMEM‏ يحتوي على ‎7٠١‏ ‎FCS‏ متبط بالحرارة + ‎JY L-glutamine s ZY‏ بالنسبة للاختبار» تم فصل الخلايا عن قارورة الاستنبات باستخدام :
— 08 هت ‎(Gibco, Catalogue No. 25030-024) and 2 mg/ml Geneticin (G418 sulfate; Invitrogen‏ ‎Limited, UK Catalogue No. 10131-027).‏ باستخدام طرق استنبات أنسجة قياسية وأعيد تعليقه في أوساط للحصول على 3,75 ‎٠١ X‏ ؛ خلية في كل مل. تم بذر ‎shal‏ متساوية )£0 ميكرولتر) من الخلايا في كل عين من العيون ال ‎YAS‏ ‏© السوداء ‎Catalogue No781091 «Greiner)‏ ( للحصول على كثافة تبلغ حوالي ‎19060٠0‏ خلية في العين. وتمت حضانة الخلايا طوال الليل عند ‎TY‏ م باستخدام ‎COZ‏ 70 للسماح لها بالالتصاق. في اليوم ‎oY‏ تمت معالجة الخلايا بمركبات الاختراع وتمت حضانتها لمدة ساعتين عند درجة ‎a TV‏ باستخدام 002 ‎Jo‏ ‏ثم تحضير مركبات ‎١‏ لاختراع كمحاليل خام ‎٠٠١‏ ملي مولار في ‎.DMSO‏ ثم إجراء تحديد جرعات ‎٠‏ المركب باستخدام نظام توزيع صوتي من ) ‎Labcyte Echo® Liquid Handling Systems‏ ‎٠ ( California 94089 USA« Sunnyvale«(Labcyte Inc. 1190 Borregas Avenue‏ ولتحقيق تحكم أقل ما يمكن في الاستجابة؛ يحتوي كل طبق على عيون بها تركيز نهائي من 204002 ‎LY‏ يبلغ ‎٠‏ ميكرومولار ‎Catalogue No. 440202)¢ UK¢ Beeston¢(Calbiochem‏ . ولتحقيق تحكم أقصى ما يمكن في الاستجابة؛ تحتوي العيون على ‎DMSO‏ )7 بدلاً من مركب الاختبار. وبعد الحضانة؛ تم تثبيت محتويات الأطباق بالمعالجة بمحلول فورمالدهيد مائي 41,6 ‎«(Sigma‏ ‎Catalogue No.
F1635)¢ UK« Dorset<Poole‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم إجراء كل خطوات الغسيل والشفط التالية باستخدام غسالة أطباق من نوع ‎Tecan‏ (سرعة الشفط ‎fae ٠‏ ث).
1.0 - وتم نزع محلول التثبيت وتم غسل محتويات الأطباق باستخدام محلول ملحي منظم بفوسفات وتمت معالجة محتويات الأطباق لمدة ‎٠‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة باستخدام ‎sha‏ متساوي ‎Yo)‏ ‏ميكرولتر) من محلول منظم قادر على التغلغل في ‎LAY‏ يتكون من خليط من ‎PBS‏ وتوين ‎٠١‏ ‏بتركيز ‎Keio‏ تمت إزالة المحلول المنظم "القابل للتغلغل" وتم حجز مواضع الربط غير المحددة © بالمعالجة لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة لجزء ‎٠١(‏ ميكرولتر) من المحلول المنظم الحاجز المتكون من لبن منزوع الدسم مجفف 70 [علامة تجارية مسجلة ‎Stafford«Premier Beverages‏ « ‎[GB "Marvel"‏ خليط من 17358 و 0,09 توين = ‎Yo‏ وتم نزع المحلول المنظم "الحاجز" وتمت حضانة الخلايا لمدة ساعة عند درجة ‎ha‏ الغرفة باستخدام محلول الأجسام المضادة ‎Alet (ser‏ )473 الفوسفوري المضاد ‎ul‏ )04 ميكرولتر لكل عين؛ ‎signalling Hitchin‏ 11ه1116:0 « ‎Aly ) Catalogue No 9277¢UK.
Ve‏ تم تخفيفها بنسبة ‎:١‏ 500 في محلول منظم ‎Jalal‏ وتم غسل الخلايا ¥ مرات باستخدام خليط من ‎PBS‏ 3 74,00 توين = ‎Yo‏ تمت إضافة ‎PBS ey»‏ )04 ميكرولتر) لكل عين وتم إحكام قفل الأطباق باستخدام موائع تسريب أطباق سوداء وتم كشف وتحليل إشارة الوميض . تم تحليل بيانات الاستجابة للجرعة الوميضية الناتجة مع كل مركب وتم التعبير عن درجة تثبيط سيرين ‎€VT‏ في ‎AKE‏ كقيمة 1050. المركبات التي تظهر نشاطا منخفضاً ‎VO‏ ضد ‎mTOR‏ يمكن أن تخفف التأثيرات المستهدفة برغم أن الخواص الدوائية لمركبات الصيغة )1( تتفاوت مع تغير التركيب كما هو متوقع؛ فإن يُعتقد أن الفعالية التي تظهرها مركبات الصيغة )1( بشكل عام يمكن أن تتضح في التركيزات أو الجرعات التالية في اختبار واحد أو أكثر من الاختبارات السابقة من (أ) إلى (د):- اختبار (أ):- 1050 مقابل ‎ATR kinase‏ عند ‎Ji‏ من ‎٠١‏ ميكرو مولار؛ وعلى وجه التحديد من ‎"٠‏ 000 إلى ‎١‏ ميكرومولار في الكثير من المركبات.
‎١ -‏ تم اختبار الأمثلة التالية في اختبار تجربة الإنزيم (أ): ‎ATR ATR‏ متوسط الفردية مولار تم اختبار الأمثلة التالية في اختبار تجربة الخلايا (ب): ‎ATR‏ ‎ATR‏ متوسط عدد الاختبارات و المثال ب ‎IC50 uM‏ ْ الفردية اك لف اي
- ١١7 -
ATR
‏متوسط المثال‎ ATR ‏عدد الاختبارات‎ 1050 uM ‏لفردية‎ ‏ا‎ ‏الخلوي (ج):‎ SRB ‏تم اختبار الأمثلة التالية في اختبار تجربة‎ ‏عدد‎ 1050 ‏الاختبارات المعالجة الخلية‎ | eb» S| sD. | PFO wl | df (| wenn |v | vw +,Y + Carboplatin 11129 | ‏ميكرو مولار المثال‎ ‏ل‎ Y VY VE | ‏7ر1‎ on ne ٠ || ‏سا‎ ‎HT29 ‏ميكرو مولار المثال‎ Y Youd |, YVE | o,AAY
Yeay
‎١1١7 -‏ ان الا اس ا ‎+,+Y + Carboplatin‏ ميكرو مولار المثال | ‎HT29‏ ‎Y o,V¢ va Vo Y, ov‏ ا ‎compan |v | wen [ane] 00‏ اسن ‎+,Y + Carboplatin‏ ميكرو مولار المثال | ‎HT29‏ ‎١ 71‏ لمن ‎Y Y,44)‏ ا ‎Carboplatin‏ + ل ميكرو مولار المثال | ‎HT29‏ ‎Y LEVY | evr 5‏ 7 ‎+,+Y + Carboplatin‏ ميكرو مولار المثال | ‎HT29‏ ‎Y q,¥40 VIALE‏ ا ملاحظة: إن المتوسطات المستخدمة متوسطات حسابية. يمكن انتقاء المركبات أيضا على أساس الخواص البيولوجية أو الفيزيائية الأخرى التي يمكن قياسها بواسطة التقنيات المعروفة في المجال والتي يمكن استخدامها في تقييم أو انتقاء المركبات للاستخدام © العلاجي أو الوقائي. إن مركبات الاختراع ‎Mall‏ تكون مميزة في أنها تتسم بنشاط عقاقيري. وعلى وجه التحديد؛ تقوم مركبات الاختراع الحالي بتعديل إنزيم ‎(ATR Kinase‏ ويمكن إظهار خواص التثبيط لمركبات لها الصيغة () باستخدام إجراءات الاختبار المذكورة في الطلب الحالي من قبل وفي قسم التجارب.
‎١ —‏ — وبناءً على ذلك؛ يمكن استخدام مركبات لها الصيغة )1( في علاج (تطبيق علاجي أو وقائي) حالات/ أمراض في كائنات بشرية وغير بشرية والتي يتسبب فيها إنزيم ‎ATR kinase‏ ويوفر الاختراع أيضاً تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة ‎ol)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ كما تم تحديد ذلك سابقاً؛ بالاشتراك مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً. © ويمكن أن تكون تركيبات الاختراع في أي صورة مناسبة للاستخدام عن طريق الفم ( على سبيل المتال ‘ على هيئة أقراص ‘ أو مستحلبات ¢ أو كبسولات صلبة أو رخوة؛ أو معلقات ‎ile‏ أو ‎Ay)‏ ‏أو مستحلبات؛ أو مساحيق أو حبيبات قابلة للتشتيت؛ أو أشربة أو إكسيرات)؛ للاستخدام السطحي ( على سبيل المثال كريمات؛ أو مراهم؛ أو جلات؛ أو محاليل أو معلقات مائية أو زيتية)؛ بالنسبة للإعطا ء عن طريق الاستتشاق ) على سبيل المثال في صورةٌ مسحوق مفتت إلى حجم دقيق أو ‎٠‏ أيروسول سائل)؛ بالنسبة للإعطاء بواسطة النفخ ( على سبيل المثال في صورة مسحوق مفتت إلى حجم دقيق) أو بالنسبة للإعطا ء عن غير طريق القناة الهيضمية ) على سبيل المثال في ‎by ga‏ محلول ماني أو زيتي معقم للإعطا ءِ في الوريد ¢ أو تحت الجلد ‘ أو في الغشاء البريتوني أو جرعات في العضلات أو في صورةٍ تحاميل للإعطاء في المستقيمله1ه6: ). يمكن الحصول على تركيبات الاختراع بإجراءات تفليدية باستخدام سواغات صيدلانية تقليدية ‎VO‏ معروفة ‎us‏ في هذا المجال. وبالتالي؛ فإن التركيبات التي تعد للإعطاء عن طريق الفم يمكن أن تحتوي على سبيل المثال على عامل واحد أو أكثر لإكساب اللون ‎colouring‏ أو الطعم ‎sweetening‏ أو النتكهة ‎flavouring‏ و/أو مواد حافظة ‎preservative‏ . سوف تتغير بالضرورة كمية المكون الفعال التي تتحد مع سواغ ‎aalyexcipients‏ أو أكثر لإنتاج صورةٍ جرعة فردية اعتماداً على المريض الخاضع للعلاج والطريقة المعينة للإعطاء. على سبيل
‎(JB‏ فإن التركيبة التي تعد للإعطاء عن طريق الفم للإنسان سوف تحتوي بشكل عام؛ على سبيل ‎JUN‏ من ‎١‏ مجم إلى ‎١‏ جم من المادة الفعالة (والأكثر ملاءمة من ‎١‏ إلى ‎YOu‏ مجم؛ على سبيل المتال من ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم) في مركب مع كمية مناسبة وملائمة من السواغات التي يمكن أن تتفاوت من حوالي © إلى حوالي 48 في المائة بالوزن من إجمالي التركيبة.
© وبطبيعة الحال فإن حجم الجرعة الخاصة بالأغراض العلاجية أو الوقائية لمركب له الصيغة ‎I‏ ‏سوف يتفاوت وفقا لطبيعة وحدة حالة المرض؛ وعمر وجنس الكائن أو المريض وطريق الإعطاء؛
وفقا لأسس معروفة تماما في الطب. في استخدام مركب له الصيغة )1( للأغراض العلاجية أو الوقائية فإنه سيتم إعطاؤه على وجه العموم بحيث تكون أي جرعة يومية يتم تلقيها في مدى يتراوح؛ على سبيل المثال» من ‎١‏ مجم / ‎٠‏ كجم إلى ‎٠٠١‏ مجم/ كجم بالوزن من جسم الإنسان؛ ويتم إعطاؤها إذا تطلب الأمر في جرعات مقسمة. وعلى ‎day‏ العموم» سيتم إعطاء جرعات أقل عندما يتم استخدام طريق عن غير ‎Gob‏ ‎sll)‏ الهضمية. وبهذه الطريقة؛ على سبيل المثال؛ بالنسبة للإعطاء في الوريد؛؛ سيتم بصفة عامة استخدام جرعة في مدى يتراوح؛ على سبيل المثال؛ من ‎١‏ مجم / كجم إلى ‎YO‏ مجم / كجم من وزن الجسم. ‎Jog‏ نحو مماثل؛ بالنسبة للإعطاء عن طريق الاستتشاق؛ سوف يتم استخدام جرعة ‎VO‏ في المدى؛ على سبيل المثال؛ الذي يتراوح من ‎١‏ مجم / كجم إلى ‎YO‏ مجم / كجم من وزن الجسم. ومن الناحية النمطية؛ سوف تحتوي صور جرعات الوحدة على كمية تتراوح من حوالي ‎٠١‏ مجم إلى
0,0 جم من مركب من هذا الاختراع. وفقاً لما تم استخدامه في الطلب الحالي؛ من المعروف أن إنزيم ‎ATR kinase‏ لها أدوار في ‎idee‏ ‏تكوين الورم فضلا عن العديد من الأمراض الأخرى. وقد تبين لنا أن المركبات التي لها الصيغة (1)
تتسم بنشاط قوي مضاد للورم والذي يعتقد أنه أن يتم ‎xsi‏ عن طريق تثبيط إنزيم ‎ATR kinase‏ ‎BL‏ على ذلك؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ذات قيمة كعوامل مضادة للأورام وبشكل محدد كمثبطات لتأثر وحياة وتحرك وانتشار وشراسة الخلايا السرطانية في الثدييات مما يؤدي إلى تثبيط نمو وحياة الورم وتثبيط نمو الورم الانتشاري. وبشكل محدد؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ذات © قيمة لمضادات للتكاثر وعوامل مضادة للهجوم في احتواء و/أو علاج أمراض الأورام الصلبة و/أو السائلة. وبشكل محدد؛ فإن مركبات الاختراع الحالي يتوقع أن تكون مفيدة في الوقاية من تلك الأورام أو في علاجها ‎(Ally‏ تكون حساسة لتثبيط ‎ATR‏ وبالإضافة إلى ذلك؛ يتوقع أن تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة في الوقاية من تلك الأورام وعلاجها والتي تتسبب بمفردها أو مشتركة بواسطة 8218. يمكن استخدام المركبات في إحداث تأثير تثبيطي لإنزيم ‎ATR‏ في كائن من ذوي ‎٠‏ الدم الحار في حاجة إلى مثل هذا العلاج. وكما تم ذكر ذلك هنا من قبل يجب أن تكون مثبطات إنزيم ‎ATR kinase‏ ذات قيمة علاجية حيث تستخدم في علاج اضطرابات التكاثر السرطائي للخلاياء على سبيل المثال؛ سرطان الثدي 1 والقولون والمستقيم ‎colorectum‏ والرثة ‎lung‏ (بما في ذلك سرطان الرئة ‎lung cancer‏ ‎Ve‏ ذي الخلايا الصغيرة ‎small cell lung cancer‏ وسرطان الرئة ‎lung cancer‏ ذي الخلايا غير الصغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ وسرطان الشعب الهرائية ‎(bronchioalveolar cancer‏ وسرطان البروستاتا ‎prostate prostate cancer‏ وسرطان القناة المرارية ‎cancer of the bile duct‏ والعظم ‎bone‏ والمثانة ‎bladder‏ والرأس ‎neck 48,llshead‏ والكلية ‎kidney‏ والكبد ‎liver‏ ونسيج القناة الهضمية ‎gastrointestinal tissue‏ والمرئ ‎oesophagus‏ والمبيض ‎ovary‏ والبتكرياس
والجلد ‎skin‏ والخصية ‎testes‏ والغدة الدرقية ‎thyroid‏ والرحم ‎uterus‏ وعنق الرحم والفرج ‎cervix and vulva‏ واللوكيميا [بما في ذلك لوكيميا الخلايا الليمفاوية المزمنة ‎chronic lymphocytic‏ ‎leukaemia (CLL)‏ واللوكيميا الليمفاوية الحادة ‎acute lymphoctic leukaemia (ALL)‏ واللوكيميات ذات الأصل التخاعي المزمنة ‎[chronic myelogenous leukaemia (CML)‏ والورم © الأسود المتعدد ‎multiple myeloma‏ والأورام الليمفية ‎lymphomas‏
تعتبر الآثار المضادة للسرطان بالتالي مفيدة في علاج السرطان في مريض وتشمل؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على الآثار المضادة للأورام؛ ومعدل الاستجابة؛ وزمن تطور المرض ومعدل البقاء. تشتمل الآثار المضادة للأورام لطريقة علاج الاختراع الحالي على سبيل المثال لا الحصر؛ على تثبيط نمو الأورام؛ وإبطاء نمو الأورام؛ وانحسار الأورام واتكماش الأورام؛ وزيادة زمن إعادة ‎٠‏ تمو الورم عند توقف العلاج؛ وتباطؤ نمو المرض. تشتمل الآثار المضادة للسرطان على العلاج
الوقائي وكذلك علاج المرض الموجود. ‎ofa‏ أن يكون ‎(ATR kinase hin‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎dle‏ مفيدا في علاج المرضى الذين يعانون من السرطان بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء أورام الدم مثل اللوكيميا ‎leukaemia‏ والميلانوما المتعددة ‎multiple myeloma‏ » والليمفاويات ‎Jie lymphomas‏ ‎٠‏ داء ‎Hodgkins‏ ؛ والليمفاويات من غير نوع ‎A)Hodgkin’s‏ تشتمل على الأورام اللمفاوية للخلية القشرية)؛ ومتلازمات سوء النمو النخاعي؛ وكذلك الأورام الصلبة والنقائل ‎Jie‏ سرطان الثدي وسرطان الرئة ‎lung cancer‏ (سرطان الرثة ‎lung cancer‏ غير صغير الخلايا ‎non-small cell‏ ‎lung cancer (NSCL)‏ وسرطان الرئة ‎lung cancer‏ صغير الخلايا ‎small cell lung cancer‏ ‎(SCLC)‏ و سرطان الخلايا الصدفية ‎squamous cell carcinoma‏ )؛ وسرطان بطانة الرحم
- A —
ya ¢ gliomas ‏وأورام الجهاز العصبي المركزي مثل الأورام الدبقية‎ « endometrial cancer ‏والورم‎ «dysembryoplastic neuroepithelial tumour ‏المُضَغعِيٌ والورم الحَصنَيِيٌ الظهاريٌّ‎ RAE ‏والأورام الدبقية المختلطة‎ « dysembryoplastic neuroepithelial tumour ‏الدبقي الأولي المتعدد‎ ‏وورم الخلايا الشبكية البدائية‎ » medulloblastoma ‏و ورم الأرومة النخاعية‎ ¢ mixed gliomas ‏الإنتاشئ والورم المسخي‎ 2565 ¢ neuroblastoma ‏والأورام العصبية‎ ¢ retinoblastoma © cancers of the gastrointestinal tract ‏وسرطان الجياز اليضمي‎ ¢ germinoma and teratoma asl) hepatocellular ‏سرطان المريء والسرطان الكبدي‎ gastric cancer ‏سرطان المعدة‎ Jie ‏الأَفْنِيَةِ الصنَقراويَّة وسرطان القولون والمستقيم» وسرطان الأمعاء الصغيرة» وسرطان‎ Zan «(liver particular ‏الميلانوما (وبصفة خاصة الميلانوما النقيلية‎ Jie ‏البنكرياس»؛ وأنواع سرطان الجلد‎ ‏وسرطان الغدة الدرقية وسرطان الرأس والعنق وسرطان الغدد اللعابية‎ (metastatic melanoma ٠ ‏على‎ deity ‏والمثانة والكلية (الذي‎ erly ‏والبروستاتا والخصية؛ المبيض وعنق الرحم والرحم‎ ‏؛ والخلايا الواضحة والورم الغدي النكفي الكلوي‎ renal cell carcinoma ‏سرطان الخلايا الكلوية‎ « squamous cell carcinoma ‏وسرطان الخلايا الصدفية‎ «(clear cell and renal oncocytoma ‏ض‎ ‎00005706018 Lay yal ‏والساركوما‎ ¢ osteosarcoma aka) ‏والسركوما مثل الساركوما‎ soft tissue sarcoma ‏؛ وساركوما الأنسجة الرخوة‎ leiomyosarcoma «dell Leal ‏والساركوما‎ ٠ gastrointestinal stromal ‏والأورام المعدية المعوية سَدَرِيٍّ‎ « Ewing's sarcoma ‏وساركوما إيونج‎ ‏والورَمٌ‎ bail Alaa ‏السّاركومةٌ‎ Jie ‏وساركوما كابوسي» وسرطان الأطفال‎ » tumour (GIST)
ا ‎rhabdomyosarcomas and neuroblastomas. (stall Lar‏ تشتمل مركبات الاختراع الحالي وطرق العلاج على إعطاء أو استخدام مثبط ‎ATR kinase‏ أو ‎Yo‏ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومن المتوقع أن تكون مفيدة بشكل خاص لعلاج المرضى الذين يعانون من سرطان الرثة ‎lung cancer‏ ؛ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ ؛ وميلاتوما المبيض ‎melanoma, ovarian‏ وسرطان الثدي وسرطان بطانة الرحم ‎endometrial cancer‏ وسرطان الكلى؛
وسرطان الجهاز الهضمي ‎cancers of the gastrointestinal tract‏ « وا لأورام اللحمية؛ وسرطان الرأس والعنق؛ وأورام الجهاز العصبي المركزي ونقائله؛ وكذلك لعلاج المرضى الذين يعانون من لوكيميا النخاع الشوكي الحادة. ووفقا لجانب ‎AT‏ من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة ‎oD)‏ أو ملح ‎ate‏ مقبول صيدلانياً؛ وفقا © لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام كدواء في كائن من ذوي الدم الحار مثل الإنسان. ووفقا لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة ‎oD)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في إحداث تأثير مضاد للتكاثر الخلوي في كائن من ذوي الدم الحار مثل الإنسان. ووفقا لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة ‎oT)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وفقا ‎٠‏ لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في إحداث تأثير يعمل على تلاشي الخلايا في ‎OS‏ من ووفقا لسمة أخرى من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة ‎oT)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في كائن من ذوي الدم الحار مثل الإنسان باعتباره عامل مضاد للتوغل في احتواء و / أو علاج مرض تكاثر خلوي مثل السرطان. ‎٠‏ ووفقا لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم استخدام لمركب له الصيغة ‎ol)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في إحداث تأثير ‎slime‏ للتكاثر الخلوي في كائن من ذوي الدم الحار ‎Jie‏ الإنسان. ووفقا لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم استخدام لمركب له الصيغة (0)؛ أو ملح منه مقبول
‎7١ =‏ صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي في تصنيع دواء للاستخدام في إحداث تأثير مضاد للتكاثر الخلوي في كائن من ذوي الدم الحار مثل الإنسان. ووفقا لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم استخدام لمركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي لإحداث تأثير يعمل على تلاشي الخلايا في كائن © من ذوي الدم الحار متل الإنسان. ووفقا لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم استخدام لمركب له الصيغة (؛ أو ملح منه مقبول ‎Vana‏ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي في تصنيع دواء للاستخدام في إحداث تأثير يعمل على تلاشي الخلايا في كائن من ذوي الدم الحار مثل الإنسان. ووفقا لسمة أخرى من الاختراع يتم تقديم استخدام لمركب له الصيغة ‎oI)‏ أو ملح منه مقبول ‎٠‏ صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب ‎Mall‏ في تصنيع دواء للاستخدام في إحداث تأثير يعمل على تلاشي الخلايا في كائن من ذوي الدم الحار مثل الإنسان كعامل مضاد لتوغل الورم في احتواء و/ أو علاج مرض تكاثر خلوي مثل السرطان. ووفقا لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم طريقة لإحداث تأثير مضاد لاضطرابات ‎lil‏ السرطاني للخلايا في كائن من ذوي الدم ‎lal)‏ مثل الإنسان؛ في حاجة إلى مثل ذلك ‎VO‏ العلاج؛ تشتمل على إعطاء الكائن المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً استخدام لمركب له الصيغة (0)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي. ووفقا لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم طريقة لإحداث تأثير مضاد لاختراق الورم عن طريق احتواء و أو علاج مرض الورم ‎ball‏ في كائن من ذوي الدم الحار ؛ مثل الإنسانء
- الا -
في حاجة إلى مثل ذلك العلاج؛ تشتمل على إعطاء الكائن المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً » وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي.
ووفقا لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم استخدام لمركب له الصيغة (؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي في تصنيع دواء للاستخدام في الوقاية من أو علاج
© مرض تكاثر خلوي ‎Jie‏ السرطان في كائن من ذوي الدم الحار مثل الإنسان.
ووفقا لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم طريقة للوقاية من أو علاج مرض ‎FS‏ ‏خلوي مثل السرطان في كائن من ذوي الدم الحار ‎Jie‏ الإنسان» في حاجة إلى ‎Jie‏ هذا العلاج وتشتمل الطريقة على إعطاء الكائن المذكور كمية فعالة من المركب الذي له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي.
‎٠‏ ووفقا لجانب ‎AT‏ من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة ‎oD)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في الوقاية من أو علاج مثل تلك الأورام التي تكون حساسة لتثبيط إنزيم ‎ATR kinase‏ ووفقا لسمة أخرى من هذا الجاتب من الاختراع يتم تقديم استخدام مركب له الصيغة ()؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي في تصنيع دواء للاستخدام في الوقاية
‏5 _من أو علاج تلك الأورام التي تكون حساسة لتثبيط إنزيم ‎ATR kinase‏ ‎ad‏ لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم طريقة للوقاية من أو علاج تلك الأورام والتي تكون حساسة لتثبيط إنزيم ‎ATR kinase‏ تشتمل على والتي تشتمل على إعطاء مريض كمية فعالة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وفقاً لما تم تحديده في الطلب الحالي.
—- YY - ووفقا لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة (؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً وفقاً لما تم تحديده في الطلب الحالي؛ للاستخدام في إحداث تأثير تثبيطي لإنزيم ‎Kinase‏
ATR
ووفقا لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم استخدام لمركب له الصيغة (؛ أو ملح © منه مقبول صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي في تصنيع دواء للاستخدام في إحداث تأثير تثبيطي لإنزيم ‎ATR‏ ووفقا لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم طريقة لإحداث تأثير تثبيطي لإنزيم ‎ATR kinase‏ والتي تشتمل على إعطاء مريض كمية فعالة من مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملح ‏منه مقبول صيدلانياً وفقا لما تم تحديده في الطلب الحالي . ‎٠‏ ووفقا لسمة أخرى من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في علاج السرطان» أو الأمراض الالتهابية؛ أو أمراض انسداد الممرات الهوائية؛ أو أمراض المناعة الذاتية أو أمراض الأوعية القلبية. ووفقا لسمة أخرى من ‎١‏ لاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‘ أو ملح منه مقبول صيدلانياء وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في علاج الأورام الصلبة مثل الورم السرطاني والأورام ‎٠‏ السرطانية الخبيثة وأمراض اللوكيميا والأورام الخبيثة الليمفاوية. ووفقا لسمة أخرى من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في علاج سرطان الثدي؛ والقولون والمستقيم؛ والرئة ( بما في ذلك سرطان الرثة ‎lung cancer‏ ذي الخلايا الصغيرة وسرطان الرئة ‎lung cancer‏ ذي الخلايا غير الصغيرة وسرطان الشعب الهوائية) وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ .
‎YY -—‏ — ووفقا لسمة أخرى من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في علاج السرطان والقناة المرارية والعظم والمثانة والرأس والرقبة والكلية والكبد ونسيج القئاة الهضمية والمرئ والمبيض والبنكرياس والجلد والخصية والغدة الدرقية والرحم وعنق الرحم والفرج واللوكيميا ‎La]‏ في ذلك ‎[CML 5 «CLL 5 «ALL‏ والورم © الأسود المتعدد والأورام الليمفية. ووفقا لسمة أخرى من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح ‎ade‏ مقبول صيدلانيا؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في علاج السرطان والقناة المرارية والعظم والمثانة والرأس والرقبة والكلية والكبد ونسيج القناة الهضمية والمرئ والمبيض والبنكرياس والجلد والخصية والغدة الدرقية والرحم وعنق الرحم والفرج واللوكيميا ‎Lag]‏ في ذلك ‎[CML 5 «CLL 5 <ALL‏ والورم ‎٠‏ الأسود المتعدد والأورام الليمفية.
‏ووفقا لسمة أخرى من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في علاج سرطان الرثة ‎lung cancer‏ ؛ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ ؛ ورم ميلانيني» وسرطان المبيض وسرطان الثدي؛ وسرطان بطانة ‎YO‏ الرحم ‎endometrial cancer‏ ¢ وسرطان الكلى وسرطان المعدة » والأورام اللحمية؛ وسرطان الرأس
‏والعنق؛ وأورام الجهاز العصبي المركزي وأورامها النقيلية؛ وكذلك لعلاج اللوكيميا النخاعية الحادة. طبقا لجانب آخر من هذا الاختراع يتم توفير استخدام مركب له الصيغة ‎oI)‏ أو ملح مقبول صيدلاتيا منه؛ كما هو محدد هنا لاستخدامه في تصنيع علاج للاستخدام في علاج السرطان» أو الأمراض الالتهابية؛ أو أمراض انسداد المجاري الهوائية؛ أو الأمراض المناعية؛ أو الأمراض القلب
74 هه وعائية. ‎Lads‏ لجانب آخر من هذا الاختراع يتم توفير استخدام مركب له الصيغة ‎oT)‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ كما هو محدد هنا لاستخدامه في تصنيع دواء للاستخدام في علاج الأورام الصلبة مثل الكرسينومة أو السركومة وسرطان الدم والأمراض الخبيثة الليمفاوية. © طبقا لجانب آخر من هذا الاختراع يتم توفير استخدام مركب له الصيغة ‎oI)‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ كما هو محدد هنا لاستخدامه في تصنيع علاج للاستخدام في علاج سرطان الثدي؛ القولون والمستقيم الرئة (بما في ذلك سرطان الرثة ‎Tung cancer‏ للخلايا الصغيرة» وسرطان الرئة ‎lung cancer‏ للخلايا غير الصغرة وسرطان القصبة الهوائية) والبروستاتا. طبقا لجانب ‎HAT‏ من هذا الاختراع يتم توفير استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول ‎٠‏ صيدلانيا منه؛ كما هو محدد هنا لاستخدامه في تصنيع علاج للاستخدام في علاج سرطان القناة الصفراوية؛ العظام ؛ المثانة ¢ والرأس والعنق والكلى والكبد وأنسجة الجهاز الهضمي ؛ وسرطان المريء وسرطان المبيض والبنكرياس والجلد؛ والخصيتين والغدة الدرقية ؛ والرحم وعنق الرحم والفرج » وسرطان ‎pall‏ (بما في ذلك ‎CLL 5 ALL‏ و 241©)»؛ والأورام المتعددة والأورام الليمفاوية. طبقا لجانب ‎HAT‏ من هذا الاختراع يتم توفير استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول ‎٠5‏ صيدلانيا ‎edie‏ كما هو محدد هنا لاستخدامه في تصنيع علاج للاستخدام في علاج سرطان الرئة ‎lung cancer‏ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ ؛ وسرطان الجلد وسرطان المبيض وسرطان الثدي وسرطان بطانة الرحم ‎endometrial cancer‏ ؛ وسرطان الكلى وسرطان المعدة ¢ والأورام اللحمية ¢ سرطانات الرأس والعنق ؛ أورام الجهاز العصبي المركزي والانبثاث؛ وأيضا لعلاج سرطان الدم النقوي الحاد ‎٠‏ ‎yeay‏
_ vo —
طبقا لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم توفير طريقة لعلاج السرطان؛ والأمراض الالتهابية؛ وأمراض انسداد المجاري الهوائية؛ والأمراض المناعية؛ أو الأمراض القلب وعائية في كائنات الدم الحار؛ ‎Jie‏ الإنسان التي تحتاج إلى ‎Jie‏ هذا العلاج تشتمل على إعطاء كمية مؤثرة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ على النحو المحدد هنا.
© طبقا لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم توفير طريقة لعلاج الأورام الصلبة مثل الكرسينومة أو السركومة وسرطان الدم والأمراض الخبيثة الليمفاوية في كائنات الدم الحار؛ مثل الإنسان التي تحتاج إلى مثل هذا العلاج تشتمل على إعطاء كمية مؤثرة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ على النحو المحدد هنا.
‎٠‏ طبقا لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم توفير طريقة لعلاج سرطان ‎eal‏ القولون والمستقيم ‎Ley) a5)‏ في ذلك سرطان الرئة ‎lung cancer‏ للخلايا الصغيرة» وسرطان الرئة ‎lung cancer‏ للخلايا غير الصغرة وسرطان القصبة الهوائية) والبروستاتا في كائنات الدم الحارء مثل الإنسان التي تحتاج إلى مثل هذا العلاج تشتمل على إعطاء كمية مؤثرة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ على النحو المحدد هنا.
‎Ve‏ طيقا لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم توفير طريقة لعلاج سرطان القناة الصفراوية؛ العظام؛ المثانة؛ والرأس والعنق؛ والكلى» والكبد؛ وأنسجة الجهاز الهضمي ؛ وسرطان المريء وسرطان ‎anal‏ والبنكرياس والجلد ¢ والخصيتين والغدة الدرقية ؛ والرحم وعنق الرحم والفرج ؛ وسرطان الدم ‎Ly)‏ في ذلك ‎(CML CLL <ALL‏ ؛ الأورام المتعددة والأورام الليمفاوية في كائنات الدم ‎all‏ ‏مثل الإنسان التي تحتاج إلى مثل هذا العلاج تشتمل على إعطاء كمية مؤثرة من مركب له الصيغة
‎Yeay
كد ار ا )1( أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ على النحو المحدد هنا. طبقاً لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم توفير طريقة لعلاج سرطان الرئة ‎lung cancer‏ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ ؛ وسرطان الجلد وسرطان المبيض وسرطان الثدي وسرطان بطانة الرحم ‎endometrial cancer‏ ؛ وسرطان الكلى وسرطان المعدة ¢ وا لأورام اللحمية ¢ سرطانات © الرأس ‎Gully‏ أورام الجهاز العصبي المركزي والانبثاث ؛ و سرطان الدم النقوي الحاد في كائنات الدم الحار ‘ ‎J Jia‏ لإنسان التي تحتاج إلى ‎Jie‏ هذا العلاج تشتمل على إعطاء كمية مؤثرة من مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‘ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ على النحو المحدد هنا. كما هو مذكور هناء فإن التأثيرات التي تحدث في جسم الكائن الحي والخاصة بالمركب الذي له ‎٠‏ الصيغة (1) يمكن تنفيذها جزئيا من خلال واحد أو أكثر من نتائج الأيض التي تتكو داخل جسم الإنسان او الحيوان بعد إعطاء مركب الصيغة )0 . ويتعلق الاختراع الحالي بالعلاجات التوليفية حيث يمكن إعطاء مركب الصيغة )1( ؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ أو تركيبة أو صيغة صيدلانية منه تشتمل على مركب له الصيغة )1( بالتزامن أو بالتتابع أو كمستحضر مجمع مع علاج آخر طبقًا للاستخدام للنجطك في مرض للعيون . ‎Yo‏ وعلى وجه التحديد؛ المعالجة المذكورة هنا يمكن تحديدها على أنها مطبقة كعلاج وحيد أو يمكن بالإضافة إلى مركبات الاختراع الحالي؛ استخدام جراحة تقليدية أو علاج إشعاعي أو كيميائي. وبناء على ذلك؛ فإن مركبات الاختراع الحالي يمكن أيضا استخدامها بالاشتراك مع العوامل العلاجية الموجودة في علاج السرطان. 5,7
‏ومن العوامل المناسبة التي يمكن استخدامها في توليفة تلك التي تشتمل على:‎ ‏عقار مضاد للتكاثر/ مضاد للنمو الورمي الحديث أو توليفة منه؛ كما هو مستخدم في مجال طب‎ cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, Jc) ‏الأورام؛ مثل عامل ألكلة‎ ‏وعامل مضاد للتأيض (مثل‎ ¢(melphalan, chlorambucil, busulphan and nitrosoureas cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, © anthracyclines like adriamycin, Ji) ‏ومضاد حيوي للأورام‎ ¢(busulphan and nitrosoureas bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, vinca alkaloids like ‏وعامل مضاد للإنقسام (مثل‎ ¢(dactinomycin and mithramycin vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids like paclitaxel and epipodophyllotoxins like etoposide and ‏(مثل‎ topoisomerase ‏#تعامجها)؛ 0 مثبط لإنزيم‎ ٠ ¢ (teniposide, amsacrine, topotecan and camptothecins tamoxifen, toremifene, ‏(مثل‎ antioestrogens ‏عامل ركود خلوي مثل مضاد للأستروجين‎ ‏(مثل‎ oestrogen ‏أو منظم غير متحكم فيه لمستقبل‎ «(raloxifene, droloxifene and iodoxyfene bicalutamide, flutamide, ‏(مثل‎ antiandrogens ‏أو مضاد للأندروجين‎ o( fulvestrant
Ji) LHRH ‏أو مساعد‎ LHRH ‏أو مضاد ل‎ (nilutamide and cyproterone acetate Vo ‏ومثبط‎ «(megestrol acetate (Jie) progestogens ‏أو‎ » (goserelin, leuprorelin and buserelin os ‏أو متبط لإنزيم‎ (anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane Jie) aromatase ‏لإنزيم‎ ‎finasteride Jie -reductase : Jie kinase c-Src ‏مثبطات عائلة إنزيم‎ Jia) ‏السرطانية‎ LAY ‏عوامل تثبط غزو‎
Yeay
‎YA -‏ - ‎4-(6-chloro- 2,3-methylenedioxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5-‏ ‎tetrahydropyran-4-yloxyquinazoline‏ ‎¢AZDO0530)‏ طلب براءة الاختراع الدولية 41/601 157) و ‎N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-y1]-2-‏ ‎metRylpyrimidin- 4-ylamino}thiazole-5-carboxamide‏ ‎J.
Med.
Chem.¢ BMS-354825 «dasatinib)‏ 2004¢ 47¢ 6658-6661¢ )؛ ومثبطات لإنزيم البروتين المعدني مثل ‎marimastat‏ أو مثبطات لوظيفة المستقبل المنشط لإتزيم ‎urokinase‏ ‎plasminogen‏ . مثبطات وظيفة عامل النمو: على سبيل المثال؛ تتضمن المثبطات المذكورة أجسام مضادة لعامل ‎٠‏ النمو (مثل الجسم المضاد ل ‎«[™Herceptin]trastuzumab cerbB2‏ والجسم المضاد ل ‎EGFR‏ ‏بانيتوموماب» والجسم المضاد ل ‎sly ¢(anti-erbB2 antibody trastuzumab [Herceptin™]‏ عامل نمو أو أجسام مضادة لمستقبل عامل النمو كشف عنها ‎Stern‏ وآخرين في تقارير طب الأورام ‎«Critical reviews in oncology/haematology‏ 2005 المجلد 0¢ الصفحات من ‎-١١‏ 7195)؛ كما يمكن أن تتضمن هذه المثبطات مثبطات لإنزيم ‎tyrosine kinase‏ ؛ على سبيل المثال مثبطات ‎٠6‏ ا لعائلة عامل النمو المتعلق بظاهر الجلد (البشرة) (مثل مثبطات عائلة إنزيم ‎tyrosine kinase‏ ‎Jw EGFR‏ : ‎N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine‏ ‎(gefitinib, ZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine‏ ‎(erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-‏ ‎morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033) Ye‏ ‎Yea‏
ومثبطات لعائلة ‎clapatinib Jie erbB2 tyrosine kinase‏ ومثبطات عائلة عامل النمو المشتق من الخلايا الكبدية ومثبطات عائلة عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية ‎imatinib Jie‏ ومثبطات لإنزيمات ‎le) serine/threonine kinases‏ سبيل المثال مثبطات إرسال إشارات / ‎Ras‏ ‎Jie Raf‏ مثبطات إنزيم ‎farnesyl transferase‏ ؛ على سبيل المثال ‎«((BAY 43-9006) sorafenib‏ © ومثبطات إرسال إشارات الخلية من خلال الإنزيمات ‎MEK‏ ر/ 5 ‎kinase AKT‏ ؛ عوامل مضادة لتكوّن الأوعية ‎Jie‏ أحد العوامل التي تثبط تأثير عامل نمو ‎WAY‏ البطانية الوعائية [مثل الجسم المضاد لعامل نمو الخلايا البطانية ‎cbevacizumab (Avastin™) ile sl)‏ ومثبطات إنزيم ‎Jie VEGF Jia tyrosine kinase‏ : ‎2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)quinazoline 4-(4-bromo-‏ ‎Vo‏ (206474؛ المثال ‎١‏ في طلب البراءة الدولية ‎7726١‏ 7/٠٠)؛‏ و ‎4-(4-fluoro-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy- 7-(3-pyrrolidin-1-‏ ‎ylpropoxy)quinazoline‏ ‎(AZD2171)‏ المثال ‎47١0‏ في طلب البراءة الدولية ‎o(+ + [EVYIY‏ وقاتالانيب ‎PTK787)‏ طلب البراءة الدولية 9782 ‎sunitinib) SU11248 «(4 AK‏ ؛ طلب البراءة الدولية ‎٠١ [1 AYE‏ ل وقد تم الكشف عن مركبات كتلك في الطلبات الدولية ‎Y¥Yedt/ay‏ أر لاحر أى ‎YYASR/AY‏ ‏أو مخ ‎((VYYO‏ والمركبات التي تعمل بآليات أخرى (مثل ‎linomide, inhibitors‏ لوظيفة ‎(integrin 007703 function and angiostatin‏ عوامل مدمرة للأوعية مثل ‎combretastatin Ad‏ ومركبات تم الكشف عنها في الطلبات الدولية
الي — 4 و باحعفت و اتح و لاتقو التو احج )؛ عوامل تستخدم كعلاج مضاد للإحساس؛ مثل ‎aad‏ العوامل التي يتم توجيهها إلى أحد الأهداف السابق ذكرهاء ‎(ISIS 2503 fie‏ مضاد ‎anti-ras antisense agent ulus‏ ¢ عامل يستخدم في دراسة العلاج بالجينات ‎٠‏ مثل الدراسات التي تجرى لاستبدال الجينات الشاذة ‎P53‏ ‏© الشاذء أو ‎BRCAL‏ أو ‎BRCA2‏ الشاذة؛ أو 7 (العلاج بعقار أولي لإنزيم موجه جينياً)؛ والدراسات ‎Jie‏ تلك التي تتم باستخدام إنزيم ‎cytosine deaminase‏ أو ‎thymidine kinase ps)‏ أو إنزيم ‎cbacterial nitroreductase‏ والدراسات التي تجرى لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيماوي أو العلاج بالإشعاع مثل العلاج الجيني المقاوم لتعدد العقاقير؛ أو طرق العلاج المناعي؛ ‎Jie‏ الدراسات التي تجرى خارج الجسم الحي أو داخله بغرض زيادة القدرة ‎Yo‏ المناعية لخلايا الورم في المريض؛ مثل إصابة الخلايا بالعدوى بمركبات ‎cytokines‏ مثل ‎«interleukin 2, interleukin 4‏ أو معامل حث استنساخ الخلية الملتهمة للخلية الحبيبية؛ والدرإسات التي تجرى لتقليل طاقة الخلية 7 والدراسات التي تجرى باستخدام خلايا مناعية أصيبت بالعدوى مثل الخلايا المتفرعة المصابة بالعدوى ‎cytokines‏ و والدراسات التي تجرى باستخدام سلالات الخلايا الورمية المصابة بالعدوى ‎cytokines‏ والدراسات التي تجرى باستخدام الأجسام المضادة ‎٠‏ متماظلة العوامل الوراثية. طبقاً لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم توفير استخدام مركب له الصيغة ‎oT)‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ في تحضير علاج لاستخدامه كمساعد في علاج السرطان أو لتعديل الخلايا الورمية لعلاجها بالإشعاعي ‎١‏ لأيوني أو العوامل الكيميائية العلاجية ‎.chemotherapeutic agents‏ طبقا لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم توفير مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا
- ١م‏ منه؛ بالاشتراك مع الإشعاع ‎١‏ لأيوني ‎ionising radiation‏ العوامل الكيميائية العلاجية للاستخدام في علاج السرطان. يتم الآن شرح الاختراع الحالي بشكل إضافي بالإشارة إلى الأمثلة التوضيحية التالية. ما لم يتم ذكر خلاف ذلكك؛ فإن مواد البدء كانت متاحة تجارياً. وكانت جميع المذيبات والمواد © الكيميائية من الدرجة المعملية وتم استخدامها عند الحصول عليها كما هي. التجارب العامة سوف يتم الآن توضيح الاختراع الحالي في الأمثلة ‎AG‏ والتي فيها بوجه ‎tole‏ ‏تم تنفيذ العمليات في درجة حرارة الغرفة؛ أي في مدى يتراوح بين ‎١١‏ إلى 15 درجة مئوية وفي جو من غاز خامل ‎nitrogen Jie‏ أو ‎Ar‏ إلا عند ذكر غير ذلك. ‎Ye‏ بوجه ‎cole‏ يتبع التفاعل كروماتوجراف طبقة رقيقة ‎thin layer chromatography (TLC)‏ و/أو الكروماتوجراف السائل ذو الأدا ء التحليل المرتقع ‎high performance liquid chromatography‏ ‎(HPLC)‏ والذي يقترن بوجه عام مع مقياس الطيف الكتلي ‎(LCMS)‏ كما أن أزمنة التفاعل التي تم عرضها ليس من الضروري أن يتم الحصول عليها بالحد الأدنى؛ عند الضرورة» تمت تجفيف المحاليل العضوية على 148507 أو 50ر11 اللامائية؛ كما تمت تنفيذ ‎Vo‏ إجراءات التسخين باستخدام تقنيات فصل الطور التقليدي أو باستخدام ‎SCX‏ كما هو مذكور في )1 كما تم تنفيذ عمليات التبخير سواء من خلال التبخير الدوار في حيز من الفراغ أو في ‎¢Genevac HT-4 / EZ-2 or Biotage 0‏ النواتج» عند وجودهاء ليس بالضرورة أن تكون الحد الأقصى الذي يمكن الحصول عليه؛ وعند الضرورة؛ تم تكرار التفاعلات عند الحاجة إلى الحصول على نواتج تفاعل أكبر؛ ‎Te‏ _بوجه عام؛ فإن بنية المنتجات النهائية من الصيغة )1( تم التأكيد عليها من خلال الرنين
‎AY -‏ — المغناطيسي ‎(NMR)‏ و/أو تقنيات الكتلة الطيفية؛ وبيانات المقياس الكتلي بالرش الكهربي التي تم الحصول عليها باستخدام ‎Waters ZMD‏ أو ‎Waters ZQ LC‏ | مقياس الطيف الكتلي الذي يحتاج إلى كل من بيانات الأيون الموجب والسالب؛ وبوجه عام؛ الأيونات المرتبطة بالهيكل الأصلي هي التي تم الإبلاغ عنهاء تم قياس قيم الإزاحة الكيميائية ‎NMR‏ للبروتون على مقياس الفرق سواء © باستخدام مقياس طيفي ‎Bruker DPX300‏ يعمل على قوة مجال تبلغ ‎Too‏ ميجا ‎i‏ أو 8 ‎Bruker DRX400‏ يعمل عند 400 ‎Lage‏ هيرتز؛ أو ‎Bruker DRX500‏ يعمل عند + +0 ميجا هيرتز أو ‎Bruker AV700‏ يعمل عند ‎7٠١‏ ميجاهيرتز. إلا عند ذكر غير ذلك؛ تم الحصول على طيف ‎NMR‏ عند 400 ميجا ‎ie‏ في “4 - ‎.dimethylsulfoxide‏ ‎Ve‏ وقد تم استخدام الاختصارات التالية: ‎is‏ فردي» ‎1d‏ مزدوج» ‎it‏ ثلاثي»؛ و: رباعي؛ ‎im‏ متعدد؛ ‎tn (ape tbr‏ خماسي. إلا عند ذكر غير ذلك؛ فإن المركبات الأخرى التي تحتوي على ذرةٍ كربون و/أو كبريت غير متماتلة لم يتم حلها؛ ليس من الضروري تنقية المركبات الوسيطة بالكامل إلا أن البنيات والنقاء لم يتم تقييمه بواسطة ‎TLC Ye‏ و/أو ‎HPLC‏ التحليلي» و/أو تحليل ‎NMR‏ و/أو مقياس الطيف الكتلي. إلا عند ذكر غير ذلك»؛ فإن كروماتوجراف عمود الفلاش ‎FCC‏ تمت تنفيذه على ‎silica Merck‏ ‎(Art. 9385) Kieselgel‏ أو على خراطيش سيليسيكل )£4 ‎TY‏ ميكرو مولار وعثانه » ؛ إلى ‎33٠١‏ ‏جرام بالوزن) أو على خراطيش ‎١7١ - £) resolv‏ جرام) سواء يدويا أو آليا باستخدام نظام ‎sco‏ ‎¢Combi Flash Companion‏ ‎Ye.‏ تم تتفيذ الطور العكسي التحضيري ‎HPLC (RP HPLC)‏ على للطور العكسي ‎silica}‏ ¢ على ‎veay‏
سبيل المثال على ‎Waters ‘Xterra’‏ أو ‎“XBridge’‏ أو عمود الطور العكسي التحضيري )0 ميكرو مولار سيلي؛ بقطر ‎VE‏ ملم» ‎٠٠١‏ ملم طول)؛ أو على عمود الطور العكسي التحضيري ‎Phenomenex “Gemini”‏ أو تهكاتم؛ )© ميكرو دعثاأه ‎cA ٠١ ٠٠١‏ بقطر ‎7٠,١‏ ملم؛ ‎٠٠١‏ ملم طول) باستخدام خلائط قطبية متناقصة كمادة للتصفية التتابعية؛ على سبيل المثال؛ [تحتوي على ‎5-١ ©‏ / تعمج ‎formic‏ « أو ‎-١‏ © 72 هيدروكسيد أمونيوم مائي ‎٠,848 =d)‏ )] كمذيب ‎A‏ ‏وأسيتونيتريل كمذيب ‎B‏ أو ‎١ : 7 MeCN : MeOH‏ كإجراء نمطي يكون على النحو التالي: تدريج المذيب على 9,9 دقيقة؛ عند ‎YO‏ مل في الدقيقة؛ من ‎V0 : AO‏ (أو نسبة بديلة طبقا لما هو مناسب) كخليط من المذيبات ‎A‏ و 3 على الترتيب إلى خليط © : 906 من المذيبات م و ‎B‏ ‏تم استخدام طرق ‎HPLC‏ التحليلية التالية؛ بوجه عام؛ فإن ‎silica‏ الطور العكسي تم استخدامها ‎Vo‏ بمعدل تدفق يبلغ ‎١‏ مل / دقيقة وتم الاكتشاف بواسطة ‎Electrospray Mass Spectrometry‏ وبواسطة امتصاص ‎UV‏ عند طول موجي ‎aly‏ 4 79 نانو متر. وتمت تتفيذ ‎HPLC‏ التحليلي على 018 للطور العكسي؛ على عمود الطور العكسي التحضيري ‎Phenomenex “Gemini”‏ )© ميكرو متر ‎silica‏ ؛ ‎21٠‏ ¥ ملم محيط» ‎5٠‏ ملم طول) باستخدام خلائط قطبية متناقصة كمادة للتصفية التتابعية؛ على سبيل المثال الخلائط القطبية ‎Ye‏ المتناقصة من الماء ‎Al)‏ تحتوي على ‎formic acid 7 +١‏ أو ‎Lo)‏ أمونيا) كمذيب ‎A‏ ‏وأسيتونيتريل كمذيب 3 أو ‎.٠: ¥ MeOH : MeCN‏ طريقة ‎HPLC‏ التحليلية النمطية تكون على النحو التالي : تدريج مذيب على مدار ؛ دقائق؛ عند ‎١‏ مل تقريبا في الدقيقة؛ من 90 : © خليط من المذيبات م و 3 على الترتيب إلى © : ‎do‏ خليط من المذيبات م و ‎B‏ ‏عند الحصول على بعض المركبات كملح إضافة حمضية؛ على سبيل المثال ملح مونو ‎٠‏ هيدروكلوريد أو ملح داي هيدروكلريد كما ‎adel‏ الحساب الكيميائي على عدد وطبيعة المجموعات
60م الأساسية والكميات المتكافئة الدقيقة الخاصة بالملح الذي ليم يتم تحديده؛ على سبيل ‎Ja‏ عن طريق وسيلة من بيانات التحلل العنصري؛ ‎(xii)‏ حيث يشير التفاعل إلى استخدام ميكروويف أو ‎daly‏ من مفاعلات ميكروويف التالية: ‎Personal Chemistry ¢ Personal Chemistry Emrys Optimizer «Biotage Initiator‏ ‎Smithcreator | ©‏ أو ‎CEM Explorer‏ ¢ ‎(xii)‏ المركبات التي تمت تنقيتها باستخدام تبالد الكاتيون القوي ‎(SCX)‏ أو ‎Jail‏ ‏الكروماتوجرافي باستخدام عمود ‎International Sorbent ) Isolute SPE flash SCX-2‏ ‎UK¢ Mid Glamorgan«Technology Limited‏ ( ‎(xiv)‏ بالإضافة إلى ما تم 083 أعلاه؛ تم استخدام الاختصارات التالية: ‎Yoo‏ or | smn | 200 | orgs
~eone Concentrated z fm ‏قمة (قمم) القياس الطيفي‎
الكتلي ‎fluoride‏ diisopropylethylamine
ون أ ‎FE‏ ‏اصن
— فم سير اا ‎diethyl ether DBU 1,8-‏ 20م ‎diazabicyclo[5.4.0]Jundec-‏ ‎7-ene‏ ‎Ac20‏ ‎acetic anhydride DMAP | 4-dimethylaminopyridine‏ ساعة (ساعات) مثال رقم ‎٠.١٠‏ ‎4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-yl] -6-[((R)-S-methylsulfonimidoyl)methyl]pyrimidin-‏ ‎2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ©‏ ‎C‏ ‎N x‏ ‎H > ==‏ ‎wo NH‏ ‎vd N >‏ لا تمت إذابة : ‎(R)-3-Methyl-4-(6-((R)-S-methylsulfonimidoylmethyl)-2-(1-tosyl-1 H-pyrrolo[2,3-‏ ‎b]pyridin-4-y1)pyrimidin-4-yl)morpholine‏
‎GA)‏ مجم؛ ‎A‏ )+ ملي مول) في ‎٠١( MeOH‏ مل) و ‎V+) DCM‏ مل) والتسخين إلى ‎5٠‏ درجة مثوية. ثم تمت إضافة ‎١ ¢ sodium hydroxide‏ مولار من محلول ‎Sle‏ ( 04 , مل ‎YY‏ ملي مول) واستكمل التسخين لمدة © ساعات. تم تبخير خليط التفاعل و إذابة المادة المتبقية في ‎ME‏ ‏ماء: ‎١:١ :7 MeCN‏ (4 مل) ثم التنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام خلائط قطبية على © نحو متناقص ماء (يتضمن ‎(NH; 7١‏ و ‎MeCN‏ كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب و ثم سحن المادة المتبقية باستخدام ‎١ ) Et,O‏ مل) للحصول على المركحب المذكور بالعنوان ‎TE)‏ مجم؛ 749)؛ ‎d)« CDCl) 1.40 (3H: 'H NMR (400 MHz‏ 311 3.17 وت 3.39 ‎td)¢ 3.62 111 tt)¢‏ ¢ ‎(1H¢ d)< 3.85 (1H¢ 377 (1H‏ 4.08 نفل تتا 4.18 ‎q)¢ 4.37 - 4.48 )211 d)«‏ 111) 4.51 ¢ ‎(1H¢ t)¢ 7.35 (1H s)¢ 6.59 (1H:s) Yo‏ 7.46 رف ‎d)¢ 8.42 )111 d)« 8.06 (1H¢‏ 111) 10.16 ¢)5 ¢ ‎387.19.cm/z: (ES) MH"‏ ثم تحضير : ‎(R)-3-Methyl-4-(6-((R)-S-methylsulfonimidoylmethyl)-2-(1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3-‏ ‎b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)morpholine‏ ‎٠‏ المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي: ‎(I‏ تمت إضافة ‎VA) (R)-3-methylmorpholine‏ جم ‎7٠.١٠‏ ملي مول) و ‎triethylamine‏ ‎YY,AY)‏ مل؛ ‎97,7١‏ ملي ‎(Use‏ إلى ‎١ £,Y +) methyl 2,4-dichloropyrimidine-6-carboxylate‏ جم ‎VY)‏ ملي ‎(Use‏ في ‎٠ ) DCM‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١8‏ ساعة. تمت إضافة ماء ‎٠٠١(‏ مل) ¢ تم فصل الطبقات و استخلاصها بواسطة ‎DCM‏ )¥ ‎Yeay‏
‎AV —‏ — ‎VO X‏ مل). تم تجفيف المواد العضوية المجمعة فوق ‎MgSO;‏ والتركيز في وسط مفرّغ و تم سحن المادة المتبقية باستخدام ‎EO‏ للحصول على : ‎١ £,YV) (R)-methyl 2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidine-4-carboxylate‏ جم؛ ‎TAR‏ ‎GH(HNMR (400 MHz ©‏ 1.35 نوعط لزه تل 3.34 ‎dd)e 3.70 (1He td)e 3.55 (1H td)¢‏ « ‎(1H¢ br s)¢ 4.37 )111 br s)¢ 4.12 )111 dd)« 4.03 (1H¢ s)¢ 3.97 31 d)¢3.81 (1H‏ 7.15 ¢ ‎m/z: (ESI+) MH ¢s)‏ «.272.43 تم تركيز المواد الماثية على ‎silica‏ التنقية بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ التصفية التتابعية باستخدام تدرج من ‎EtOAc Tee AY‏ في ‎isohexane‏ . تم تجميع الجزيشات المحتوية على ‎٠‏ المنتج و التبخير للحصول على : ‎(R)-methyl ~~ 2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidine-4-carboxylate‏ ) 4 جم؛ 4 ‎dd)¢ 3.69 (1H¢ td)« 3.55 )111 td)¢ 3.33 111 d)« CDCl) 5 (3H«'H NMR (400 MHz‏ ¢ ‎(3H d)¢3.80 (1H‏ 3.97 أ ‎(1He‏ 4.03 عرفل ‎(1He br s)¢ 4.36 (1H br s)¢ 4.12 (1He‏ 7.15 ¢ ‎m/z: (ESI+) MH ts) yo‏ .272.43 ب) تمت إضافة ‎١ lithium borohydride‏ ¥ مولار في ‎VA) THF‏ مل؛ 1.00 ملي مول) بالتقطير إلى ‎(R)-methyl ~~ 2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidine-4-carboxylate‏ ‎can 7 A)‏ 04,57 ملي ‎(Use‏ في 1117 ( ‎(Ja ٠‏ عند صفر درجة مئوية على مدار ‎Yo‏ ‏دقيقة تحت ‎nitrogen‏ . تم تقليب المحلول الناتج عند صفر درجة مثوية لمدة ‎Ve‏ دقيقة ثم ترك ‎land‏ ‎٠‏ إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة إضافية ‎YA‏ ساعة. تمت إضافة ماء ‎(de Yoo)‏ وتم تبخير
مم - ٍ ‎THF‏ تم استخلاص الطبقة المائية بواسطة ‎٠٠١ XY) EtOAc‏ مل) و تم تجميع الأطوار العضوية؛ وتجفيفها فوق ‎MgSO,‏ ثم التبخير للحصول على : ‎Tea < ) £,0¢) (R)-(2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidin-4-yl)methanol‏ جم حيث تم الاستخدام في الخطوة التالية بدون تنقية؛ ‎CDCls) 1.32 (3H¢ "HNMR (400 MHz ~~ ©‏ ينه ‎me 3.25 - 3.32 (1He br s)¢ 2.65 (1H¢‏ « - 3.51 ‎(1H‏ 3.57 رس ‎(1He‏ 3.70 - 3.67 تس ‎(1H m)¢ 3.98 - 4.09 (2He (63.78 (1H¢‏ 4.32 للم ‎br‏ ¢ ‎(2H‏ 4.59 نتتل) 6.44 ‎m/z: (ESI) MH s)¢‏ .244.40 ج) ثمت إضافة ‎€,1Y) methanesulfonyl chloride‏ مل؛ ‎©4,1Y‏ ملي مول) بالتقطير إلى : ‎aa ٠,9 4( (R)-(2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidin-4-yl)methanol Yo‏ 84,71 ملي مول) و ‎09,1Y cd 77 ) triethylamine‏ ملي ‎(Use‏ في ‎(Ju YOu) DCM‏ عند ‎Yo‏ درجة مثوية على مدار © دقائق. تم تقليب المحلول الناتج عند ‎YO‏ درجة مثوية لمدة ‎9٠0‏ دقيقة. تم إخماد خليط التفاعل ‎٠٠١( ele‏ مل) و استخلاصه بواسطة ‎٠٠١ XY) DCM‏ مل). تم تجميع الأطوار العضوية؛ وتجفيفها فوق ‎(MgSOs‏ وترشيحها و التبخير للحصول على : ‎(R)~(2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidin-4-yl)methyl methanesulfonate Vo‏ (ًا١٠‏ جم؛ 00 )4( حيث تم الاستخدام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية؛ ‎NMR (400 MHz‏ تتا311) 1.33 ‎m)¢ 3.27 - 3.34 )111 (١ 3.13 (3He d)e CDCl)‏ « - 3.51 ‎br s)¢ 4.34 (1He m)e 3.99 - 4.03 (2He d)e 3.79 )111 m)s 3.66 - 3.70 (1H m)¢3.57 (1H‏ «
‎A -‏ - ‎m/z: (ESI) 11171 s)¢ 6.52 (1H¢ d)¢5.09 (2H‏ .222.83 على نحو بديل؛ يمكن تنفيذ تلك الخطوة كما يلي: في قارورة تفاعل ثابتة سعة ¥ لتر يرتبط بها 360 ‎Huber‏ سخان/ ‎«Ye‏ تحت جو ‎nitrogen‏ ؛ ثمت إضافة ‎١٠7١( triethylamine‏ لترء ‎AOAAA‏ ملي مول) على دفعة واحدة إلى محلول ‎ollie‏ من ‎TTA aa ١١ ) (R)-(2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidin-4-yl)methanol ©‏ ملي مول) في ‎V0) DCM‏ حجم) ‎٠7(‏ لتر) عند ‎٠١‏ درجة مئوية (ملاحظة طرد حرارة ؟ درجة مئوية ( . تم تبريد الخليط إلى © درجة مئوية ثم تمت إضافة ‎+,+1Y) methanesulfonyl chloride‏ لترء 7,81 ملي مول) بالتقطير على مدار ‎١١‏ دقيقة؛ مع عدم ترك درجة الحرارةٍ الداخلية لتتخطى ‎Vo‏ درجة مثوية. ٠م‏ تقليب خليط التفاعل عند ‎V0‏ درجة مثوية لمدة ساعتين ثم الحفظ (بدون تقليب) طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة تحت جو ‎nitrogen‏ . تمت إضافة ‎ele‏ (1, لترء؛ ‎٠١‏ حجم) و تم فصل الطبقة المائية ثم استخلاصها بواسطة ‎٠,6 XY) DCM‏ لترء ‎٠١ XY‏ حجم). تم تجميع المواد العضوية؛ وغسلها باستخدام 7056 محلول ملحي / ماء )3,1 ‎٠١‏ حجم)؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغتنسيوم ؛» وترشيحها ثم التبغير الحصسول على خليط من تلثي تقريبا من : ‎(R)-(2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidin-4-yl)methyl methanesulfonate \o‏ و ثلث واحد من ‎(R)-4-(2-chloro-6-(chloromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine‏ ‎YI)‏ جم) حيث تم الاستخدام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. د) تمت إضافة يوديد ليثيوم (17,01 جم؛ ‎١٠7١7‏ ملي ‎(Use‏ إلى :
V4,Y) (R)-(2-chloro-6-(3 -methylmorpholino)pyrimidin-4-yl)methyl methanesulfonate ‏درجة مئوية لمدة ساعتين‎ ٠٠١ ‏والتسخين إلى‎ (Je ٠١( dioxane ‏جم؛ 09,59 ملي مول) في‎
EtOAc ‏و استخلاصه بواسطة‎ (Ja Yor) ‏تحت 01080860 . تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء‎ sodium ‏تم تجميع الطبقات العضوية و غسلها باستخدام ¥ مولار محلول‎ . (Je Yoo X ¥) ‏محلول ملحي )£100 مل) تجفيفها فوق ,14850 ثم‎ (Jw £00) ela (Jw 4660( bisulfite © : ‏ثم سحنن المادة المتبقية باستخدام 0 للحصول على‎ ٠ ‏التبخير‎ ‎TVARWPER AY (R)-4-(2-chloro-6-(iodomethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine ¢ dd)¢ 3.69 (1H¢ td)« 3.54 )111 td)¢ 3.28 (1H¢ ‏له‎ CDCl3) 1.32 (3H'"H NMR (400 MHz m/z; ¢ s)s 6.41 (1H br s)¢ 4.29 (1He s)¢ 4.21 (2H¢ m)¢ 3.98 —4.02 211 (1H (ESI+) MH 354.31. Ve : ‏للحصول على قطفة أخرى من‎ EHO ‏تم تركيز المواد المائية الأصلية وتم السحن باستخدام‎
VY ‏جم‎ 7 ) (R)-4-(2-chloro-6-(iodomethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine ¢ dd)¢ 3.69 (1H¢ td)¢ 3.54 (1H td)¢ 3.28 (1H¢ d)« CDCl3) 1.32 (3H«'H NMR (400 MHz m/z: (BSI+) ¢ 5) 6.41 (1He s)¢ 4.30 (1He s)¢ 4.21 (2H¢ m)¢ 3.98 — 4.02 21 d)¢3.78 (1H 354.31..MH" Vo ‏يمكن تنفيذ تلك الخطوة كما يلي:‎ (dav ‏على نحو‎ (R)-(2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidin-4-yl)methyl ‏تمت إذابة‎ ‏ملي مول)‎ 171.54 can AY) ‏جم» 2/17 7 ملي مول) و يوديد ليثيوم‎ As )methanesulfonate
‎9١ -‏ في ‎٠٠١( dioxane‏ مل) ثم التسخين عند ‎٠١١‏ درجة ‎Aggie‏ لمدة ساعة واحدة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء ‎(de YOu)‏ استخلاصه بواسطة ‎YOu XT) EtOAc‏ مل)»؛ تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎MgSO‏ وترشيحها و تبخيرها. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎DCM‏ و تمت إضافة ‎EO‏ تم إمرار الخليط عبر ‎silica‏ ( ¢ بوصة ) والتصفية باستخدام ‎(BO‏ تم تبخير © الجزيئات المحتوية على المنتج ثم تم سحن المادة المتبقية باستخدام ‎EHO‏ للحصول على مادة صلبة تم تجميعها بالترشيح و التجفيف تحت التفريغ للحصول على : ‎(R)-4-(2-chloro-6-(iodomethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine‏ (5 ا ‎a‏ )1 ‎354.27.«m/z: (ESI) MH"‏ »( تمت إذابة ‎(R)-4-(2-Chloro-6-(iodomethy!)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine‏ ‎\Y , ) ٠١‏ جم ‎y A‏ ب ملي مول) في ‎You ) DMF‏ مل ( ‘ ‎aly‏ مت إضافة ‎sodium‏ ‎Y,TV) methanethiolate‏ جم؛ 04 ملي ‎(Use‏ و تم تقليب التفاعل لمدة ساعة واحدة عند ‎Yo‏ ‎dap‏ مثوية. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء )00 مل) ثم استخلاصه بواسطة ‎X ¥) EO‏ ‎(Jw 0‏ تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ,04850؛ وترشيحها ثم التبخير. تمت تتقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من ‎٠٠‏ إلى ‎EtOAc Iyer No‏ في ‎iso-hexane‏ . تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على : ‎ca) Y,1Y) (R)-4-(2-chloro-6-(methylthiomethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine‏ جم
‎(ES+) MH"‏ :274.35.7:/2 َ يم
‎ay -‏ - على نحو بديل» يمكن تحضير ‎(R)-4-(2-chloro-6-(methylthiomethyl)pyrimidin-4-yl)-3-‏ ‎methylmorpholine‏ ¢ كما يلي: في قارورة ثابتة سعة ؟ لتر؛ تمت إضافة ‎sodium thiomethoxide‏ (771 في ماء ) (116 جم؛ 4 ملي مول) بالتقطير على مدار © دقائق إلى محلول مقلّب من خليط من ثلثي تقريباً من ‎(R)-(2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidin-4-yl)methyl methanesulfonate 5‏ و ثلث ‎daly‏ من ‎YY) (R)-4-(2-chloro-6-(chloromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine‏ جم» ‎47١‏ ملي ‎(Use‏ و ‎VY) sodium iodide‏ ,1 مل؛ )£71 ملي ‎(Use‏ في ‎١( MeCN‏ لتر) عند درجة حرارة الغرفة ‎paid)‏ درجة حرارة من ‎٠١‏ درجة مئوية إلى ‎VA‏ درجة مثوية أثناء الإضافة ثم في ال © دقائق التالية ترتفع إلى ‎dan ٠‏ مئوية ). تم تبخير خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ ساعة ثم ‎٠‏ التخفيف باستخدام 1086 ‎Y)‏ لتر)؛ و الغسل تتابعياً باستخدام ماء ‎Vor)‏ مل) و مشبع محلول ملحي ‎١(‏ لتر). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ,0850 وترشيحها ثم التبخير للحصول على ‎٠ A) (R)-4-(2-chloro-6-(methylthiomethyl)pyrimidin-4-y1)-3-methylmorpholine‏ جم؛ 751)؛ ‎'H NMR (400 MHz‏ 6) 1.20 وه-01450 ره 311) 2.07 ‎m)¢ 3.11 - 3.26 )111 s)¢‏ » 3.44 ‎dd)¢ 3.59 (1He s)¢ 3.53 (2He td)«(1H Vo‏ عل 3.71 ‎d)«‏ تت 3.92 ‎br ¢ 3.92 - 4.04 (1H¢ dd)¢‏ ‎m/z: (BES+) MH'¢ s)¢ 6.77 (1He s)¢ 4.33 (1Hes)‏ .274.36 ( تمت إذابة ‎(R)-4-(2-chloro-6-(methylthiomethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine‏ ‎1Y,1Y)‏ جم؛ 17.؛ ملي مول) في ‎٠٠١( DCM‏ مل)؛ وإليه تمت إضافة ‎mCPBA‏ (1,97 جم؛ 7 ملي مول) على دفعة واحدة و تم تبخير خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق عند ‎Yo‏ درجة
مثوية. تمت إضافة ‎ei‏ إضافي من ‎١,180( mCPBA‏ جم). تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول و1200 مشبع ‎(de 5١(‏ و استخلاصه بواسطة ‎5*٠ XY) DCM‏ مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ,0850 وترشيحها ثم التبخير. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎٠ ( DCM‏ مل) في دورق مخروطي سعة ‎٠950‏ مل موضوع داخل كأس يحتوي على ‎٠٠١( ERO‏ مل) و تمت تغطية © النظام برقاقة معملية ثم تركه لمدة ؟ أيام. تم ترشيح البلورات الناتجة؛ والجرش والمعالجة بالموجات الصوتية باستخدام 0. تمت إعادة إجراء البلورة للحصول على ‎(R)-4-(2-chloro-6-‏ ‎(methylthiomethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine‏ في صورة مواد إبريلة بيضاء ‎cpa LAY)‏ 779)؟ ‎CDCl3) 1.33 (3H¢'H NMR (400 MHz‏ لبه ‎td) 3.53 (1H td)¢ 3.30 (1H: s)¢ 2.62 (3He‏ ¢ ‎(2H« dd)<3.68 (1H Ve‏ 3.76 ترف ‎(1H¢ d)¢ 3.95 (1He‏ 4.00 عرفل ‎(1H s)¢ 4.02 (1H‏ 4.32 للف ‎(1H‏ 5).¢6.42 تمت تنقية المادة المائية المتبقية من البخار المنتشر الأول بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 ‎MeOH‏ في ‎DCM‏ تم تبخير الجزيثئات النقية للحصول على : ‎(R)-4-(2-chloro-6-((S)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine Vo‏ في صورة مادة صمغية برتقالية ) ‎5٠‏ جم 7 %( ¢ ‎(3H d)« CDCl) 1.33 (3H<'H NMR (400 MHz‏ 2.62 لله ‎(1He‏ 3.29 رف كت 3.54 فت ‎s)¢ 4.33 (1H: dd)e 4.00 (2H¢ dd)¢ 3.94 (1H¢ m)e 3.73 - 3.82 (2H dd)«3.68 (1H‏ « 6.42 ‎s).«(1H‏
على نحو بديل؛ يمكن تنفيذ تلك الخطوة كما يلي: تمت إضافة ‎7١7,19 can 1 4,9/( sodium meta-periodate‏ ملي مول) على دفعة واحدة إلى ‎AY,AY) (R)-4-(2-chloro-6-(methylthiomethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine‏ جم؛ 14 ملي ‎(Usa‏ في ماء )+01 مل)؛ ‎٠٠٠١( EtOAc‏ مل) و ‎(Je 0+ +) MeOH‏ © ثم تقليب المحلول الناتج عند ‎Ve‏ درجة مئوية ‎١١ sad‏ ساعة. تمت إضافة ‎sodium‏ ‎metabisulfite‏ )+ © جم) و تم تقليب الخليط لمدة ‎"٠‏ دقيقة. تم ترشيح خليط التفاعل ثم التبخير جزئياً لإزالة ‎.MeOH‏ تم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفها فوق ,04880 وترشيحها ثم التبخير. تم غسل الطبقة المائية باستخدام ‎٠0١ XY) DCM‏ مل). تم تجميع الطبقات العضوية؛ وتجفيفها فوق ب50ع1؛ وترشيحها ثم التبخير. تم تجميع المواد المتبقية و إذابتها في ‎DCM‏ )£40 مل) و التنقية ‎٠‏ بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎«silica‏ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 10 17 في ‎.DCM‏ تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج و تمت إذابة المادة المتبقية في ‎DCM‏ )£44 مل) ثم التقسيم على أربعة زجاجات سعة ‎49٠‏ مل. تم وضع غطاء من رقاقة ألومينيوم ‎aluminium foil‏ فوق أعلى كل زجاجة وعمل ثقوب ‎ALE‏ في كل غطاء. تم وضع الزجاجات في أزواج في طبق كبير يحتوي على ‎(de ٠٠٠١( BO‏ ثم التغطية وغلقها باستخدام ‎٠‏ طبق زجاجي ثاني و تركها لمدة ‎١١‏ يوم. تم تجميع المواد الإبرية البيضاء الناتجة بالترشيح و التجفيف تحت التفريغ. تمت إذابة البلورات في ‎Yo +) DCM‏ مل) ووضعها داخل زجاجة سعة ٠©؟‏ مل. تم وضع غطاء من رقاقة ألومينيوم ‎aluminium foil‏ 358( أعلى الزجاجة وعمل تقوب ‎ALS‏ في الغطاء. تم وضع الزجاجة في طبق كبير يحتوي على ‎BRO‏ )+104 مل)؛ ثم التغطية وغلقها باستخدام ‎ala) Gab‏ ثاني و تركها لمدة ‎١‏ أيام .تم تجميع البلورات الناتجة بالترشيح و ‎٠‏ التجفيف تحت التفريغ للحصول على :
(R)-4-(2-chloro-6-((R)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine (£14 cpa ¥1,0F) ¢ td)¢ 3.53 (1H« td)« 3.29 )111 s)« 2.61 (3H¢ d)< CDCl3) 1.33 (3H«'H NMR (400 MHz ‏زفق‎ 4.31 )111 s)¢ 4.02 (1H¢ dd)« 3.99 (1H¢ d)¢ 3.95 (1H¢ dd)« 3.76 (2H¢ dd)«3.68 (1H s).<6.41 (1H 5 £,1 X ‏مم‎ You) H-Chiralpak AD ie ‏ميكرو‎ ٠١ ‏كيرالي: (نظام 5 1101100؛ عمود‎ HPLC ‏اثارت تلكا‎ (Rf ‏/ا:)‎ [or TEA/EtOH/ hexane ‏بالتصفية التتابعية باستخدام‎ (ae ‏خليط‎ Yio ‏تم تركيز ناتج الترشيح من البخار المشتت الأول في وسط £380 للحصول على حوالي‎ : ‏من‎ ‎Yo ‏و‎ (R)-4-(2-chloro-6-((S)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine (R)-4-(2-chloro-6-((R)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine (73 ¥ ‘ax ° £,VY) ‏على نحو بديل»؛ يمكن تنفيذ تلك الخطوة كما يلي:‎
R)- ‏ملي مول) على دفعة واحدة إلى‎ ١,44 ‏جم‎ Y,AV) sodium meta-periodate ‏تمث إضافة‎ VO ‏جم‎ ١ A) 4-(2-chloro-6-(methylthiomethyl)pyrimidin-4-y!)-3-methylmorpholine ‏تم تقليب‎ ٠ (Je Yo ne ) MeOH ‏و‎ (Je Yo ) EtOAc (Je Yo, en ) slo ‏في‎ (Usa ‏ا ملي‎ ¢¢
DCM ‏ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ ١6 sad ‏درجة مئوية‎ ٠١8 ‏المحلول الناتج عند‎
‎(Ja 10)‏ ثم ترشيحها. تم فصل طبقة ‎DCM‏ و تم ‎Jue‏ الطبقة المائية باستخدام ‎XT) DCM‏ 66 مل). تم تجميع المواد العضوية؛ وتجفيفها فوق +14850؛ وترشيحها ثم التبخير. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ‎aay‏ على ‎silica‏ ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى ‎ZV‏ 146011 في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على : ‎(R)-4-(2-chloro-6-(methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine ©‏ ) لأ ¢(LV ٠ ‏جم؛‎ 3.45 « m)¢ 3.14 - 3.26 )111 d)¢ 2.64 )311- ‏وه-01460 يبه‎ 1.22 (3H'"H NMR (400 MHz « dt)¢ 4.07 )111 d)¢ 4.00 (1H¢ m)« 3.88 - 3.96 )211 d)¢ 3.73 (1H¢ ‏بل‎ 3.59 (1H« td)«(1H 290.43. m/z: (ESI+) 1111 s)¢ 6.81 (1H¢ ‏433و‎ (1H ٠١ مت تنقيسة ‎(3R)-4-(2-chloro-6-(methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-‏ ‎Y,Y)methylmorpholine‏ جم» 9,77 ملي مول) بواسطة كروماتوجراف كيرالي تحضيري على عمود ‎٠٠١ Merck‏ مم ‎٠١‏ ميكرو متر ‎Chiralpak AD‏ بالتصفية بشكل متماثل باستخدام خليط 4 +10 ),+ من ‎TEA :5001 : iso-hexane‏ كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات ‎: ‏المحتوية على المنتج للحصول على‎ ١ (R)-4-(2-chloro-6-((S)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine ‏صورةٍ مركب التصفية الأول؛‎ (Lo) pa ,7( 3.46 « m)¢ 3.15 - 3.33 )111 s)¢ 2.56 (3H« dd)« ‏منص‎ 1.29 (3H:'H NMR (400 MHz
YY
- ay _ 5).¢ 6.37 (1H s)¢ 4.31 )111 m)« 3.85 - 4.06 (3He ‏لس‎ 3.55 - 3.83 (3He tt)e(1H ‏مم)‎ 5.1 X ‏مم‎ You) Chiralpak AD jie ‏ميكرو‎ ٠١ ‏عمود‎ ¢HP1100 6 ‏كيرالي: (نظام‎ HPLC ‏حك‎ VAY (Rf )./٠ ١٠١ TEA[BtOH/ iso-hexane ‏بالتصفية التتابعية باستخدام‎ (R)-4-(2-chloro-6-((R)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine ‏و‎ ‏في صورة مركب التصفية الثاني؛‎ (4 EV ‏جمء؛‎ ,77( © ¢ td)¢ 3.48 (1H: 10١3.26 (1H: s)¢ 2.58 611 ‏ره‎ CDCly) 1.28 (3H«'H NMR (400 MHz 5).¢ 6.37 )111 s)¢ 4.28 (1H¢ m)¢ 3.88 - 4.13 (3He ‏ترف‎ 3.77 (2H 003.62 (1H ‏مم)‎ £1 X ‏مم‎ You) Chiralpak AD sie ‏ميكرو‎ ٠١ ‏عمود‎ <HP1100 6 alk) ‏كيرالي:‎ HPLC ‏حخةا.‎ YLAQY (Rf (+,V/0 ١/٠١ TEAJEtOH/ iso-hexane ‏بالتصفية التتابعية باستخدام‎
Yo : ‏ملي مول) إلى‎ OAR E can 4 A) 15000602608 diacetate ‏ز تمت إضافة‎ (R)-4-(2-chloro-6-((R)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine ‏ملي‎ ١١7,88 ‏جم؛‎ ١ ¥,¥Y) 2,2,2-trifluoroacetamide ‏جم 00.94 ملي مول)ء؛‎ ٠ A) rhodium(Il) acetate dimer ‏ى‎ (Js ‏جم 26ر77 ملي‎ 4,0 +) magnesium oxide (Js ‏مل) تحت الهواء. تم تقليب المعلق الناتج عند‎ oAd) DCM ‏ملي مول) في‎ VEY can 151 ) ٠١ ١ 7( 2,2,2-trifluoroacetamide ‏ساعة. تمت إضافة كمية أخرى من‎ YE ‏درجة مئوية لمدة‎ Ye lodobenzene «(Js ‏ملي‎ ١78,97 ‏جم‎ 5,9 0( magnesium oxide «(Js ‏ملي‎ VIV,AA ‏جيم‎ ‏(للمسنامتا )10+ جيم لاا‎ acetate dimer 5 ‏ملي مول)‎ 0/4.94 can ‏(1ر1‎ diacetate
‎9A —‏ - ملي ‎(Use‏ تم تقليب المعلق عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎F‏ أيام. تم ترشيح خليط التفاعل ثم تمت إضافة جل ‎٠٠١( silica‏ جم) إلى ناتج الترشيح و تمت إزالة المذيب في وسط مفرّغ. تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من ‎٠٠‏ إلى ‎EtOAc Jou‏ في ‎isohexane‏ . تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على : ‎N-[({2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} methyl)(methyl)oxido- ©‏ ‎A6-(R)-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide‏ ‏)14,74 جم ‎((AAY‏ ‎td) 3.44 )111 m)¢ 3.17 - 3.27 (1H¢ d)« DMSO-ds) 1.22 (3H¢'H NMR (400 MHz‏ « 3.59 ‎(1Hc¢ s)¢ 3.62 11 8‏ 3.74 ره 111 3.95 ‎br s)« 4.04 )111 dd)¢‏ 111) 4.28 6( ¢ 5.08 ‎and 403.13.« m/z: (BSI+) MH" s)¢ 6.96 (1H: q)«(2H Ve‏ 401.12 ح تمت إضافة ‎A, +) Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(Il)‏ مجم؛ ‎00٠‏ ملي مول) على دفعة واحدة إلى : ‎N-[({2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-y1} methyl)(methyl)oxido-‏ ‎A6-(R)-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide‏ ‎YA °) \o‏ مجم 1 ملي مول) ‎٠٠‏ مولار محلول و1100 مائي (7 أ مل فى ملي مول) و؛ ‎4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine‏ ) الا مجم ‎١44‏ ملي مول) في 78 : ماء ‎١:4‏ )© مل) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط ‎Yeay‏
التفاعل عند 960 درجة مثوية لمدة ساعة واحدة؛ وترشيحها ثم التنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متناقص ماء (يتضمن ‎(NH; 7١‏ و ‎MeCN‏ كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب للحصول على : ‎(R)-3-Methyl-4-(6-((R)-S-methylsulfonimidoylmethyl)-2-(1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3-‏ ‎b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)morpholine °‏ ‎cane VY)‏ )78( ‎d)¢ 3.42 )311 m)¢ 3.21 - 3.38 (1H d)« CDCls) 1.33 (3H¢'H NMR (400 MHz‏ « - 3.45 ‎(1H¢ m)¢3.57 (1H‏ 3.70 - 3.61 جص 111) 3.78 ‎brs) 3.90 -4.15 (1H¢ dd) 4.01 )111 d)¢‏ ¢ ‎m/z: (ESI+) MH"¢ d)¢ 6.49 )111 dd)« 4.84 )113 dd)« 4.64 )111 s)¢4.30 (1H‏ 541.35¢ ‎٠١‏ ‏يمكن تحضير : ‎4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine‏ ¢ المستخدم ‎sales‏ بادئة؛ كما يلي: 1 إلى قارورة ثابتة سعة ‏ لتر تم شحن ‎YY £) 3-chlorobenzoperoxoic acid‏ جي 17ر4١‏ ‎٠‏ ملي مول) على دفعات إلى ‎١7 44,77 can ٠٠ ) 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine‏ ملي مول) في ‎(J ٠٠ ) heptane (Js Yo. ) DME‏ عند ‎٠١‏ درجة مئوية على مدار ساعة واحدة تحت ‎nitrogen‏ . تم تقليب الملاط الناتج عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎VA‏ ساعة. تم تجميع المادة المترسبة بالترشيح؛ وغسلها باستخدام ‎/١( heptane / DME‏ © حجم) ‎Vou)‏ مل) و التجفيف تحت التفريغ
_ ١ Cran
IH-pyrrolo[2,3-b]pyridine 7-oxide 3-chlorobenzoate ‏عند 560 درجة مثوية للحصول على‎ ‏لاستخدام بدون تنقية إضافية؛‎ J ‏في صورة مادة صلبة بلون كريمي؛ حيث تم‎ (% av ‏جم‎ Yo ¥) ¢ 7.55 (1He 4( 7.45 (1H dd)e 7.07 (1H¢ ل١‎ DMSO-dy) 6.59 ‏تلاتلا‎ NMR (400 MHz ‏لف‎ 12.42 (1He de 8.13 (1H¢ ‏تس‎ 7.87 - 7.93 (2Hs ddd)« 7.70 ‏الف تت‎ 7.65 (1Hct) 5).¢13.32 (1H 5 ‏مل؛ 184,74 ملي مول)‎ 9) +) potassium carbonate ‏ب) تمت إضافة محلول ¥ مولار من‎
YoY,1) 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 7-oxide 3-chlorobenzoate ‏بالتقطير إلى ملاط مقلّب من‎ ‏على مدار‎ A sia ‏درجة‎ ٠١ ‏عند‎ (Je YEA ) ‏حجم)‎ 0 ) ela ‏ملي مول) في‎ ١ 7 ‘an ‏إلى الملاط الناتج تم شحن ماء )¥ حجم)‎ .٠١ ‏إلى‎ pH ‏ساعة واحدة مع تعديل الرقم الهيدروجيني‎ ‏درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. تم تبريد الملاط إلى صفر درجة مئوية‎ ٠١ ‏والتقليب عند‎ (Ja Vio) ٠ ‏مل) و‎ ٠١٠5١ aaa ¥) ‏لمدة ساعة واحدة و ترشيح الملاطء وغسل المادة الصلبة باستخدام ماء‎ 1H- ‏في فرن تفريغ عند £0 درجة مثئوية فوق 5ط طوال الليل للحصول على‎ a dail) ‏جم 7977)؛‎ V VA) pyrrolo[2,3-b]pyridine 7-oxide ¢ 7.64 (1H¢ d)¢ 7.45 (1H¢ dd)¢ 7.06 (1He ل١‎ DMSO-d) 6.58 (1H¢'H NMR (400 MHz 176.03.¢ m/z: (ES+) (MH-+MeCN)"¢ ‏ره تت 12.44 يز‎ 8.13 (1Hed) Vo
YAY) ‏تم شحن ميثان سلفونيك غير مائي‎ nitrogen ‏ج إلى قارورة ثابتة سعة ؟ لتر تحت جو من‎ ‏جم؛‎ TV) IH-pyrrolo[2,3-b]pyridine 7-oxide ‏ملي مول) على دفعات إلى‎ ٠0 47,ا7١ ‏جم؛‎ ‏ملي مول)‎ ٠1١77.١7 can YY) tetramethylammonium bromide ‏ملي مول) فى‎ 7 ‏دقيقة تحت‎ Ty ‏إللى صفر درجة مئوية على مدار‎ Sue ‏حجم) (70 مل)‎ ٠١( DMF ‏في‎
‎“ey -‏ ‎nitrogen‏ © تم تقليب المعلق الناتج عند ‎٠١‏ درجة ‎Agia‏ لمدة ‎VE‏ ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء ‎Yo)‏ حجم؛ 77460 ‎(Je‏ و تم تعديل خليط التفاعل إلى الرقم الهيدروجيني ‎١7 pH‏ باستخدام ‎sodium hydroxide lo.‏ (حوالي ‎٠٠‏ مل) . تم شحن ماء ) ‎(ana ٠‏ 54/50 مل) وتبريد الخليط إلى ‎٠١‏ درجة متوية ‎©٠ ad‏ دقيقة. تم ترشيح المادة الصلبة؛ وغسلها باستخدام ماء ‎cama Yo ) 8‏ 7746 مل) و تمت إذابة المادة الصلبة ‎oY ot ) methanol [DCM Jah‏ با مل)؛ والتجفيف فوق ‎MgSO,‏ التبخير للحصول على مادة صلبة بلون بني فاتح. تم سحب المادة الصلبة في ‎methanol‏ ساخن ‎Yo vv)‏ مل) و تمت إضافة ماء بالتقطير حتى تحول المحلول إلى التعكّر وتركه طوال الليل. تم فصل المادة الصلبة بالترشيح و عزلهاء تم تبخير المحلول و المادة الصلبة المتبلرة من ‎MeCN‏ )+ £00 مل). تم ترشيح المادة الصلبة و غسلها باستخدام ‎MeCN‏ ‎٠‏ للحصول على ‎(AYE can 1/,4( 4-bromo-1H-pyrrolo[2,3-blpyridine‏ في صورة مادة صلبة بلون وردي؛ ‎(1He 07.33 (1H¢ m)« DMSO-d) 6.40 - 6.45 (1H«'H NMR (400 MHz‏ 7.63- 7.57 لصن ‎(1H‏ ¢8.09)£ تت 12.02 ‎m/z: (ES+) MH" s)¢‏ « .198.92 تمت 480 المادة المائية الأصلية الخام بواسطة ‎Companion RF‏ ) طور ‎C18‏ عكسي؛ عمود £10 ‎VO‏ جم)؛ باستخدام خلائط قطبية على نحو متناقص ماء (يتضمن 71 ‎(NH;‏ و ‎MeCN‏ كمواد تصفية (بدءً من 7776 إلى 747 ‎(MeCN‏ تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب للحصول على ‎(LV can ©, 4( 4-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine‏ في صورة مادة ‎Ada‏ بلون وردي؛ ‎DMSO-ds) 6.43 (1H«'H NMR (400 MHz‏ لفل ‎(1He d)« 7.33 (1H¢‏ 7.66 - 7.55 لص 8.09 ‎m/z: (ES+) MH'¢ s)¢ 12.03 (1H¢ d)«(1H‏ .199.22 ‎Yeay‏
‎VY -‏ — ‎(a‏ تمت إضافة ‎sodium hydroxide‏ )£,)¥ مل؛ 188,75 ملي مول) إلى ‎4-bromo-1H-‏ ‎٠ ¥) pyrrolo[2,3-b]pyridine‏ جم 91ر80 ملي مول) ‎tosyl chloride‏ (15.,41 جم؛ ‎٠١1‏ ملي مول) ري ‎V,0F can 1,004 ) tetrabutylammonium hydrogensulfate‏ ملي مول) في ‎YOu) DCM‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة © الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم إخماد التفاعل من خلال إضافة 103401 ‎(Alo‏ مشبع؛ وإزالة الطبقة العضوية و استخلاص الطبقة المائية مرة أخرى بواسطة ‎YO X ¥) DCM‏ مل). تم غسل المواد العضوية المجمعة باستخدام محلول ملحي ‎٠٠١(‏ مل)؛ والتجفيف فوق 1181507 ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تمت 480 المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى ‎EtOAc 77١0‏ في ‎isohexane‏ . تم تبخير الجزيئات النقية ‎٠‏ للحصول على ‎١,9 0( 4-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3-blpyridine‏ جم 7/1)؟
‎NMR (400 MHz‏ تتا35) 2.38 ‎s)« CDCls)‏ تل 6.64 ١ل ‎(2H:‏ 7.28 له ‎(1H‏ 7.36 رف ‎(2H d)7.78 (1H‏ 8.06 عر تتل) 8.22 زه ‎m/z: (ES+) MH'¢‏ .353.23 ‎4,١7 aa ¥,YV) 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(Il) (—‏ ملي مول) تمت إضافة على دفعة واحدة إلى ‎١ £,0) 4-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine‏ ‎NO‏ جم ‎EV,YA‏ ملي مول)ء ‎Y) bis(pinacolato)diboron‏ 4 جم؛ 47,07 ملي مول)و ‎١١7,85 can ١7,1١( potassium acetate‏ ملي مول) في ‎DMF‏ غير مائي ‎Yor)‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط الناتج تحت ‎nitrogen‏ عند 0 درجة مئوية لمدة ‎YE‏ ساعة. وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة ‎١‏ عياري من ‎NaOH‏ مائي حتى تحويل الطبقة
‏المائية إلى الرقم الهيدروجيني 15م ‎.٠١‏ ‎Yeqy‏
١٠١7 pH ‏إلى الرقم الهيدروجيني‎ Ua ‏ثم التحميض‎ ‘ (A ١ ) DCM ‏باستخدام‎ ald) ‏ثم غسل الطبقة‎ ‏مل). تم تركيز‎ ٠7٠١ XT) DCM ‏عياري من 1101 مائي؛ ثم استخلاصه بواسطة‎ ١ ‏؛ باستخدام‎ ‏الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة بلون بني داكن.‎ : ‏وترشيحها و التجفيف للحصول على‎ ¢ diethyl ether ‏تم سحن المادة الصلبة باستخدام‎ 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-tosyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine © (LEY cpa V,00A) ¢ d)¢ 7.22 (2H¢ d)¢ 7.01 (1H s)¢ 2.35 (3H¢ s)« CDCl) 1.36 (12H¢'H NMR (400 MHz 399.40. ¢« m/z: (ES+) MH"¢ d)« 8.42 (1H¢ ‏جص‎ 8.03 (2Hs d)¢ 7.74 (1H¢ d)«7.52 (1H ‏و التجفيف‎ isohexane ‏وسحن المادة المتبقية في‎ Erde ‏المواد الماثية الأصلية في وسط‎ HSH Ve ‏للحصول على عينة أخرى من ؛‎ 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-tosyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ‏719)؛‎ cpa ¥,1VY) ¢ d)¢ 7.23 )211 d)¢ 7.01 (1He s)¢ 2.35 )311 s)« CDCl3) 1.36 (12H<'H NMR (400 MHz 399.40.¢ m/z: (ES+) MH"¢ d)« 8.42 (1H¢ ‏ره تت 8.03 ره‎ 7.74 (1H« 2 (1H Vo ٠.١١ ‏و مثال رقم‎ 7,١١ ‏مثال رقم‎ 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-yl]-6-[1 -((S)-S-methylsulfonimidoyl)
Yeay
Vet cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 4-{4-[(3R)-3- -4-yl]-6-[1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}- Methylmorpholin 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine
C C bY 2
HN > ‏ب‎ HN > = “ON NON .S 2 NH 8 2 NH
Ww N | >> ‏وى‎ N | > ‏لاه لاه‎ : ‏تمت إذابة‎ © (3R)-3-Methyl-4-(6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)-2-(1-tosyl-1 H-pyrrolo[2,3- b}pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)morpholine ‏درجة مثوية.‎ ٠ ٠ ‏و“ مل) والتسخين إلى‎ ) ١:4 DME ‏(لا جم 7,16 ملي مول) في‎ ‏مل؛ 5,16 ملي مول)‎ ,© A) ‏مولار من محلول مائي‎ Y ¢ sodium hydroxide ‏ثم تمت إضافة‎ ‏ساعة.‎ YA ‏واستكمل التسخين لمدة‎ ٠ © pH ‏إلى الرقم الهيدروجيني‎ (Je Y~) HCL ‏مولار من‎ ١ ‏تم تحميض خليط التفاعل باستخدام‎ ‏مل)ء؛ و غسلها‎ You) EtOAc ‏ثم تبخير خليط التفاعل إلى الجفاف و إذابة المادة المتبقية في‎ ‏وترشيحها و التبخير على‎ (MSOs ‏مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق‎ Yoo) ‏باستخدام ماء‎ © 8 ‏تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على‎ Sih ‏جم).‎ Ye ) silica ‏جل‎ ‎DCM ‏في‎ 148011 ZV ‏بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى‎ Vo
— ١١# ‏المتبقية بواسطة كروماتوجراف كيرالي تحضيري على‎ sald) ‏تم تبخير الجزيثات النقية و تمت تتقية‎ 756 ‏001:01061؛ بالتصفية بشكل متماثل باستخدام‎ OJ ‏ميكرو متر‎ 7١ ‏مم؛ عمود‎ ©+ Merck ‏كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير‎ (TEA ‏باستخدام‎ dias) )١ :١ ) MeOH/EtOH ‏في‎ isohexane ‏الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب إلى الجفاف للحصول على المركب المذكور بالعنوان:‎ 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1 -((R)-S-methylsulfonimidoyl) 5 cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ‏في صورةٍ مركب التصفية الأول؛‎ )7 44 con +,OFA) 3.11 « m)¢ 1.70 - 1.82 (1H¢ ‏»زمه‎ 1.51 (3H¢ d)« DMSO-d®) 1.29 (3H:'H NMR (400 MHz ¢ dd)« 3.68 )1116 m)¢ 3.48 - 3.60 (1H¢ obscured by water peak) m¢ 3.28 )111 s)¢(3H ¢ 7.23 )1116 s)¢ 7.01 (1H¢ s)¢ 4.60 )111 d)« 4.19 (1H¢ dd)¢ 4.02 (1H¢ m)¢3.75-3.87 (2H ٠ « m/z: (ES+) MH'¢ s)¢ 11.76 (1H¢ ‏رك‎ 8.34 (1He d)¢ 7.95 (1H« m)¢ 7.51 - 7.67 (1H¢dd) 413.12. (p= £1 X ‏مم‎ You) Chiralcel 07-11 ie ‏عمود © ميكرو‎ ¢HP1100 4 ‏كيرالي: (نظام‎ HPLC
WW RF (+,V [YoYo 0 TEA/MeOH/EtOH/ iso-hexane ‏بالتصفية التتابعية باستخدام‎
Ja4> Vo : ‏مثال رقم "١,؟: تمت إذابة‎ 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((R)-S-methylsul fonimidoyl) cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine yeay
‎٠ 1 -—‏ أ _ ‎FT)‏ مجم؛ ‎١74‏ ملي مول) في ‎(Ja ¥) DCM‏ تمت إضافة جل ‎silica‏ )10+ جم) و تم تركيز الخليط في وسط مفرّغ. تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 70 ‎MeOH‏ في ‎DCM‏ تم تبخير الجزيئات النقية إلى الجفاف و تمت بلورةٍ المادة المتبقية من ‎heptane —n/EtOAc‏ للحصول على: ‎4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((R)-S-methylsulfonimidoy1) ©‏ ‎cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine‏ ‎(Lv 5 (ada Y 0)‏ في صورةٌ مادة صلبة بلورية بيضاء؛ ‎¢m)¢ 1.71 - 1.81 (1H¢ m)¢ 1.39 - 1.60 )311 d)« DMSO-d”) 1.29 (3H«'H NMR (400 MHz‏ ‎(1H t)¢ 3.80 211 dd)« 3.67 (1He td) 3.52 (1H¢ m)¢ 3.21 - 3.29 (1H« d)¢3.10 (3H‏ 4.01« ‎Ve‏ ه111 4.19 ‎m)¢ 7.54 - 7.62 (1H¢ dd)« 7.23 )111 s)¢ 7.01 (1He s)¢ 4.59 (1H¢ d)«‏ » 7.95 ‎s).« 11.75 )111 d)« 8.34 )113 8‏ ‎(Meettler-Toledo DSC 820) DSC‏ تم آخذ العين بمعدل تسخين ‎٠١‏ درجة مئوية بالدقيقة من ‎Vo‏ ‏درجة مئوية إلى ‎You‏ درجة مئوية في مصفة ألومينيوم مثقبة) قمة؛ ‎YY 4,1١‏ درجة مثوية. والمركب المذكور بالعنوان: ‎4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[ 1-((S)-S-methylsulfonimidoyl) Vo‏ ‎cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine‏ ‏)1,88 جم؛ 7771) في صورة مركب التصفية الثاني؛ ‎¢m)¢ 1.70 - 1.80 )111 (1.40 - 1.58 )311 d)« DMSO-d”) 1.28 (3H<'H NMR (400 MHz‏
١٠١/2 4.01 « d)¢ 3.80 211 00( 3.66 )111 dt) 3.51 (1H¢ m)¢ 3.23 - 3.27 (1H« d)¢3.10 3H ¢ m)¢ 7.54 - 7.61 (1H¢ 00( 7.22 (1He s)¢ 6.99 (1H s)¢ 4.56 (1H: ‏ل‎ 1 )111 01 413.12. m/z: (ES+) 117374 s)¢ 11.75 )111 ‏له‎ 3 (1He¢ d)<7.94 (1H ‏مم)‎ 51 X ‏مم‎ You) Chiralcel OJ-H yin ‏ميكرو‎ © asec ¢HP1100 4 ‏كيرالي: (نظام‎ HPLC
Rf (+,V/Yo[Yo[o + TEA/MeOH/EtOH/ iso-hexane ‏بالتصفية التتابعية باستخدام‎ © 44> ١تخم‎ : ‏تمت تنقية‎ iY, ‏مثال رقم‎ 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((S)- S-methylsulfonimidoyl) cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine : ‏ماء للحصول على‎ [EtOH ‏مجم) بالبلورة من‎ 1,0 ) ٠١ 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[ 1-((S)-S-methylsulfonimidoyl) cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ‏جم)؛‎ ve On ) ¢ 5) 2.41 )111 s)¢ 1.81 (2He s)¢ 1.59 (2H: d)« CDCls) 1.40 (3H¢'H NMR (400 MHz « 4.07 (1H¢ d)¢ 3.86 (1He 00( 3.77 (1He m)« 3.59 - 3.67 (1H td)¢ 3.39 (1He 5)¢3.16 BH ١٠ ¢ d)¢ 8.05 (1Hc¢ t)¢ 7.43 )111 t)¢ 7.34 (1He s)¢ 6.91 11 s)¢ 4.54 ‏عت‎ 4.17 (1H¢dd) s).¢ 9.14 )111 d)«8.41 (1H : ‏يمكن تحضير‎
‎“VA —‏ ‎(3R)-3-methyl-4-(6-(1-(S -methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)-2-(1-tosyl-1 H-pyrrolof2,3-‏ ‎b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)morpholine‏ ‏المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي: { ثمت إضافة ‎Todobenzene diacetate‏ ( 4 جم ‎٠٠١,79‏ ملي مول) إلى : ‎°,AA) (3R)-4-(2-chloro-6-(methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine ©‏ جم؛ 7,794 ملي مول)؛ ‎£+,0A ca a £,09) 2,2 2-trifluoroacetamide‏ ملي مول)؛ ‎can Y,Y VY) magnesium oxide‏ 17ر81 مول) و ‎rhodium(Il) acetate dimer‏ )¢ 17 جم؛ جم جم ‎2١‏ ملي مول) في ‎DCM‏ ) 1148 مل) تحت الهواء. ثم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ أيام . تمت إضافة كمية أخرى من ‎2-triflucroacetamide‏ ,2,2 )1,10 جم ‎٠١٠٠#‏ ‎Ve‏ ملي مول)؛ ‎٠١79 can +,AVA) magnesium oxide‏ ملي مول)»؛ ‎rhodium(Il) acetate dimer‏ ‎١17 can 007(‏ ملي مول) و ‎5,١ can ,14( Todobenzene diacetate‏ ملي مول) تمت إضافة و تم تقليب المعلق عند درجة حرارة الغرفة لمدة أخرى تبلغ ‎YE‏ ساعة. تم ترشيح خليط ‎Jeli‏ و تمت إضافة جل ‎silica‏ )¥ جم) إلى ناتج الترشيح ثم تم تبخير الخليط. تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎«silica‏ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من ‎Vo‏ 7 إلى 756 ‎EtOAc‏ في ‎isohexane‏ . تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج و تم سحنن المادة المتبقية باستخدام ‎methyl tert-butylether/ isohexane‏ للحصول على مادة صلبة تم تجميعها بالترشيح و التجفيف تحت التفريغ للحصول على : ‎N-[({2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-y1} methyl)(methyl)oxido-‏ ‎A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide‏ ‎Yeay‏
EE
‏7/87)؛‎ can 1,18) 3.46 - 3.59 » d)¢ 3.43 (3H¢ dd)« 3.28 (1H¢ d)« CDCl) 1.33 (3H:'"H NMR (400 MHz 4.66 » 5) 4.21 (1He br s)¢ 3.90 - 4.50 )211 d)¢ 3.79 )111 m)¢ 3.62 - 3.71 (1H¢ 3 402.93.¢ 401.01¢ m/z: (ES+) MH'¢ d)¢ 6.50 (1H¢ dd): 4.86 )111 1 ‏مل‎ 5٠ ‏جم/ مل؛‎ V,010=d (Sigma-Aldrich 415413) sodium hydroxide ‏ب) تمت إضافة‎ © : ‏لاه 7 ملي مول) إلى‎ Jo ٠ ‏من محلول‎
N-[({2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} methyl)(methyl)oxido-
L6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide ‏ملي مول)و‎ ©٠,50 (Ja 4 ‏(لأ‎ 1,2-dibromoethane ¢(Js— ‏ملي‎ VY, AY ‏جم‎ 0,Y) ©++) toluene ‏ملي مول) في‎ ٠,7١ can +, £8) tetrabutylammonium hydrogensulfate ٠ ‏ساعة. تمت إضافة كمية أخرى من‎ YE ‏مل). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ملي مول) و تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة‎ ١١,0 cde), ov) 1,2-dibromoethane ‏مل)؛ و الغسل تتابعياً‎ 0+ +) BtOAc ‏لمدة أخرى تبلغ ساعتين. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ ‏مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق‎ ٠٠١( ‏مل) و مشبع محلول ملحي‎ VOL) ‏باستخدام ماء‎ ‏ثم التنقية بواسطة‎ (Ja ٠٠١( DCM ‏وترشيحها و تبخيرها. تمت إذابة المادة المتبقية في‎ «MgSO, ٠
MeOH 7 0 ‏بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى‎ ¢ silica ‏كروماتوجراف ومضي على‎ : ‏في 10014. تم تبخير الجزيئات النقية إلى الجفاف للحصول على‎ (3R)-4-(2-chloro-6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3- methylmorpholine
Yeqy
‎rv —‏ \ 3 _ ‎VAY)‏ جم 777)؛ ‎m)¢ 1.69 - 1.77 (2H¢ m)« 1.39 - 1.48 (2H: d)« CDCl) 1.32 (3H«'H NMR (400 MHz‏ ¢ ‎d)¢ 3.78 (1H¢ dd)« 3.68 (1H¢ td)« 3.54 )111 m)¢ 3.22 - 3.36 (1H: s)¢3.12 (3H‏ » - 3.90 ‎m/z: (ES+) MH"¢ d)« 6.79 (1H br s)¢ 4.33 )111 dd): 4.00 (1H¢ br s)¢4.10 (1H‏ 331.08¢ ¢ هت .333.00 على نحو بديل؛ يمكن إجراء الخطوة كما يلي: تمت إضافة ‎0=d Sigma-Aldrich 415413( sodium hydroxide‏ 1,01 جم/ مل؛ ‎YY‏ مل من محلول ‎Jor‏ 64 ملي ‎(Use‏ إلى : ‎N-[({2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} methyl)(methyl)oxido-‏ ‎A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide Ve‏ ‎FEN ١ )‏ أي ملي مول)؛ ‎YY, ode YY, YY ) 1,2-dibromoethane‏ ملي مول) و ‎YY ) tetraoctylammonium bromide‏ جم ‎LYY‏ ملي ‎(Use‏ في ‎(Je Youu ) THF methyl‏ عند ‎Yo‏ درجة مئوية تحت ‎nitrogen‏ . تم تقليب الخليط الناتج عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎VE‏ ‏ساعة. تمت إضافة كمية أخرى ‎YY,YY) 1,2-dibromoethane‏ مل؛ 770,176 ملي مول) و تم ‎٠‏ تقليب الخليط عند ‎Ye‏ درجة ‎sad gta‏ أخرى تبلغ ‎YE‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎٠٠٠١ THF methyl‏ مل) و تم فصل الطبقة المائية. تم تخفيف الطبقة العضوية مرة أخرى باستخدام ‎٠٠ ( EtOAc‏ مل) و غسلها باستخدام ماء ( ‎٠5‏ مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎MSO;‏ وترشيحها ثم التبخير. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 78 ‎MeOH‏ في ‎DCM‏ تم تبخير
- ١١١٠ -
الجزيئات النقية للحصول على : ‎(3R)-4-(2-chloro-6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-y1)-3-‏ ‎methylmorpholine‏
(ZT can VEAL) 3.01 ¢ m)¢ 1.62 - 1.71 )111 m)¢ 1.39 )311 d)s DMSO-d®) 1.21 GH¢'H NMR (400 MHz ٠ 4.01 « dd)¢ 3.93 )111 d)¢ 3.82 (1H¢ d)¢ 3.72 )111 ‏ول 3.58 جف‎ 3.43 111 8 331.46 and 333.43.c m/z: (ES+) MH'¢ ‏يله‎ 6.96 (1He s)¢ 4.38 (1He s)«(1H ‏ملي‎ 0٠١ ‏جم»‎ +, + VY) Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(Il) ‏د) تمت إضافة‎ : : ‏مول) على دفعة واحدة إلى‎ Ne (3R)-4-(2-chloro-6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3- methylmorpholine 5,07 «Ja Y,04A) ‏مائي‎ sodium carbonate ‏ملي مول)ء ¥ مولار محلول‎ £,0A can V, YAY) : ‏ملي مول) و‎ 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ٠ ‏تم تقليب‎ . nitrogen ‏تحت‎ (Jw ٠٠١( ١ :4 ‏جم؛ 5,17 ملي مول) في 0118: ماء‎ 17 0) ‏ساعة. تم تركيز خليط التفاعل والتخفيف باستخدام‎ 7 sad ‏خليط التفاعل عند 0 درجة مثوية‎ ‏مل).‎ VO) ‏و مشبع محلول ملحي‎ (da Tr +) ‏مل)؛ و الغسل تتابعياً باستخدام ماء‎ £1 +) 0+
‎١١١ -‏ - ثم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎«MgSO,‏ وترشيحها و التبخير على جل ‎Yo ) silica‏ جم) ‎Gadd ٠.‏ ا تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على 511168 ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 ‎MeOH‏ في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية إلى الجفاف للحصول على: ‎(3R)-3-Methyl-4-(6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)-2-(1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3-‏ ‎b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)morpholine 2‏ (7,174 جم؛ ‎(ZY‏ ‎(2H: d)« CDCls) 1.37 (3H<'H NMR (400 MHz‏ 1.56 ص 211) 1.83 ألو 411 2.37 ¢)5 ¢ ‎d)« 3.85 (1H¢ 00( 3.74 (1H td)¢ 3.60 (1H td)« 3.36 (1H 5)¢3.16 (3H‏ 211) 4.19 - 4.01« ‎t)e 7.44 (1H¢ obscured by CDCL3 peak): d¢ 7.28 )211 d)« 6.95 (1He s)¢ 4.49 (1Hem) AK‏ ¢ ‎d)¢ 8.52 (1H¢ m)¢ 8.02 - 8.11 (3H¢ d)«7.82 (1H‏ ؛ 1101 ‎m/z: (BES+)‏ ¢.567.11 على نحو بديل ؛» يمكن تحضير مثال رقم ,"و مثال رقم ‎٠‏ كما يلي : تمت إضافة ‎Y ¢ sodium hydroxide‏ مولار من محلول مائي )4,90 مل؛ 19,960 ملي مول) إلى ‎(3R)-3-Methyl-4-(6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)-2-(1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3- ٠‏ ‎b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)morpholine‏ ‏)1,64 جم؛ ‎١,7١7‏ ملي مول) في ‎٠٠١( DME‏ مل)/ ماء )0 0 ‎(Je Yo,‏ تم تقليب المحلول الناتج عند ‎٠٠‏ درجة مئوية لمدة ‎VA‏ ساعة. تمت إضافة كمية أخرى من ‎(NaOH‏ ؟ مولار من ‎Yeay‏
‎١١١7 -‏ - محلول مائي ‎VA)‏ مل 7.00 ملي مول) و تم تقليب الخليط عند 00 درجة مئوية لمدة أخرى تبلغ ‎Y‏ أيام ‎٠‏ ثم تحميض خليط التفاعل باستخدام ؟ مولار من ‎YY ~) HCI‏ مل) إلى الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ *.تم تبخير خليط التفاعل و تمت إذابة المادة المتبقية في ‎(Je YOu) DCM‏ و غسلها باستخدام ماء ( ‎٠‏ مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎(MgSO,‏ وترشيحها ثم التبخير إلى © حوالي ‎٠٠١‏ مل بالحجم. المحلول تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎«silica‏ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى ‎MeOH ZV‏ في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على : ‎4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-(S-methylsulfonimidoyl)‏ ‎cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ye‏ ‎can XY, 884)‏ 757)؛ ‎DMSO-d”) 1.27 311171 NMR (400 MHz‏ يزه ‎m)« 1.47 - 1.58 )211 dd)« 1.42 (1H¢‏ « 1.68 ‎(1H‏ تلص 311) 3.10 ‎dd)¢ 3.66 (1He t)¢ 3.51 (1H¢ m)¢ 3.24 - 3.31 (1H¢ s)¢‏ « 3.80 ‎d)¢ 6.99 (1He s)¢ 4.57 )111 s)¢ 4.20 111 dd)¢ 4.00 111 m)« 3.83 - 3.88 (1H« d)«(1H‏ ¢ ‎(1He dd)«7.22 (1H Vo‏ 7.63 - 7.53 جمس 113 7.94 ‎m/z: ¢ s)¢ 11.80 (1H¢ 0١ 8.34 (1H¢ d)¢‏ ‎413.47.«(ES+) MH"‏ في تجربة فصل؛ تمت إضافة ‎«(NaOH‏ ¥ مولار من محلول ماثي ) ‎٠,٠‏ مل ‎١٠١,٠1‏ ملي مول) إلى :
‎١١٠ —‏ - ‎(3R)-3-Methyl-4-(6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)-2-(1-tosyl-1 H-pyrrolo[2,3-‏ ‎b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)morpholine‏ ‏(4,57 جم؛ 4.14 ملي ‎(Use‏ في ‎٠٠١( DME‏ مل)/ ماء )04 ‎(Ja Yo,‏ تم تقليب المحلول الناتج عند ‎٠٠‏ درجة مثوية ‎١8 ad‏ ساعة. تم تحميض خليط التفاعل باستخدام ¥ مولار من ‎HCI‏ (-5 © مل) إلى الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ ©. تم تبخير خليط التفاعل و تمت إذابة المادة المتبقية في ‎(de You) DCM‏ و غسلها باستخدام ماء ( ‎٠‏ مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎(MgSO;‏ ‏وترشيحها ثم التبخير إلى حوالي ‎٠‏ مل بالحجم . تمت تتقية المحلول الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى ‎MeOH Iv‏ في ‎DCM‏ ثم ‎: ‏تبخير الجزيئات النقية إلى الجفاف للحصول على‎ 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[ 1-(S-methylsulfonimidoy]) Ve cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ¢ (% Te ‘ax ¥Y, ٠ ) 3.10 « dt)¢ 1.76 (1H¢ m)¢ 1.41 - 1.59 )311 d)« DMSO-d) 1.28 (3H:'H NMR (400 MHz 4.21 « dd)¢ 4.01 (1H¢ ‏نل‎ 3.80 (2H¢ dd)¢ 3.67 111 t)¢ 3.52 111 d)« 3.31 (1H¢ d)¢«(3H « d)¢ 7.95 )111 m)¢ 7.54 - 7.63 (1H¢ dd)« 7.22 (1He ‏ره‎ 7.00 (1He s)e 4.58 ‏تت‎ d)o(1H ~~ ‏م‎ ‎413.19. m/z: (BS+) MH"¢ s)¢ 11.75 (1H: d)¢8.33 (1H : ‏تم تجميع عينتين من‎ 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]
Yeay
‎١١٠ -‏ - ‎pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine‏ ‎can 154 )‏ 11,00 ملي مول) و التنقية بواسطة كروماتوجراف كيرالي تحضيري على عمود ‎٠٠١ Merck‏ مم ‎٠ ) ChiralCel OJ‏ جم)؛ بالتصفية بشكل متماتل باستخدام ‎isohexane ٠‏ في ‎)١ :١( MeOH/EtOH‏ (معذّلة باستخدام ‎(TEA‏ كمادة تصفية تتابعية. تم تجميع الجزيئات © المحتوية على مركب التصفية الأول و تبخيرها. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎DCM‏ )+0 مل) و تركيزه في وسط مفرّغ على ‎7١ ) silica‏ جم) ‎٠.‏ ثمث 48% المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎«silica‏ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى ‎IY‏ 1 في ‎DCM‏ تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على المركب ‎HSA‏ بالعنوان : ‎4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1}-6-[ 1-((R)-S-methylsulfonimidoyl) Ye‏ ‎cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine‏ ‎V,VAQ)‏ جم 7795)؛ ‎(1H¢ d)« DMSO-d”) 1.27 (3H:'H NMR (400 MHz‏ 1.43 رفة 211) 1.58 - 1.46 ‎m)¢‏ « 1.69 ‎(1H‏ حرم ‎d)¢ 3.80 (1H¢ dd)¢ 3.66 (1He 10( 3.51 (1He td)¢ 3.27 (1H s)¢ 3.10 (3H¢‏ ¢ ‎(1H 3.85 (1H Vo‏ 4.01 جف ‎dd)¢ 7.22 )111 s)¢ 6.99 (1H s)¢ 4.59 (1H d)« 4.19 (1H¢‏ ¢ ‎(1H: d)¢ 7.94 (1H¢ m)«7.54 - 7.63 (1H‏ 8.33 لل ‎m/z: (ES+) MH"¢ s)¢ 11.80 (1H¢‏ « .413.50 ‎HPLC‏ كيرالي: (نظام ‎Kronlab‏ تحضيري»؛ عمود ‎٠١‏ ميكرو ‎YOu) Chiralpak OJ ie‏ مم ‎X‏
- ١٠١6 - «Rf ) ١/١١١١ ٠١ TEA/MeOH/EtOH/ hexane ‏مم) التصفية التتابعية باستخدام‎ £,1 ‏تخا 6ر714‎ ‏تم تجميع الجزيئات المحتوية على مركب التصفية الثاني و تبخيرها. تمت إذابة المادة المتبقية في‎ ‏المسحوق الناتج‎ aan Saad ٠. (a> Yo ) silica Ja ‏مل و تركيزه في وسط مفرغ على‎ Ox ) DCM ‏من‎ ya ‏إلى‎ ٠ ‏بالتصفية التتبعية باستخدام تدرج من‎ ¢ silica ‏بواسطة كروماتوجراف الومض على‎ © ‏تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على المركب المذكور بالعنوان:‎ DCM (4 MeOH 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[ 1-((S)-S-methylsulfonimidoyl) cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ‏جي 757)؛‎ Y,A0) 1.72 « m)¢ 1.51 (2H« 00( 1.38 - 1.46 )111 d)« DMSO-d°) 1.27 3H«'"H NMR (400 MHz ٠ ¢ d)¢ 3.80 (1H¢ 00( 3.66 (1H« td)¢ 3.51 )111» td)¢ 3.26 )111 s)¢ 3.10 (3H¢ m)«— 1.81 (1H ¢« 7.22 )111 s)¢ 6.99 )111 s)¢ 4.56 )111 d)< 4.21 )111 dd)« 3.94 - 4.04 (1H« 5)<3.84 (1H « m/z: (ES+) MH'¢ s)¢ 11.80 ‏زه تت‎ 8.33 (1He d)¢ 7.94 )111 m)¢ 7.53 - 7.63 (1Hcdd) 413.53.
X ‏مم‎ You) Chiralpak OJ ‏ميكرو متر‎ ٠١ ‏تحضيري؛ عمود‎ Kronlab ‏كيرالي: (نظام‎ HPLC ٠ «Rf ) ١/١١٠١ ٠٠١ TEA/MeOH/EtOH/ hexane ‏التصفية التتابعية باستخدام‎ (a 7 ‏7ر755‎ YA YAY ‏كما يلي:‎ Lady, ١7 ‏يمكن تحضير مثال رقم‎
‎١١٠١7 -‏ تمت إضافة ‎Y,09) Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(IT)‏ مجم 7,19 م مول) على دفعة واحدة إلى : ‎(3R)-4-(2-chloro-6-(1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3-‏ ‎methylmorpholine‏ ‏5 )¥ 1 مجم + ا ملي مول) ‎٠٠‏ مولار محلول 118200 ماثي ) 4 ‎ ,‏ مل على ملي مول) و ‎4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3 -b]pyridine‏
‎oA,A)‏ مجم؛ ‎١.16‏ ملي مول) في ‎(DME‏ ماء 4: ‎(Je ©) ١‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب
‏خليط التفاعل عند 90 درجة مثوية لمدة ؛ ساعة. تمت إضافة ‎sodium hydroxide‏ ¢ ؟ مولار من
‎YA ‏درجة مئوية لمدة‎ © ٠ ‏و تم تسخين الخليط عند‎ (ge ‏ملي‎ ٠ ‏مل‎ 0,17) Sle ‏محلول‎ ١
‏ساعة. تم تحميض خليط التفاعل باستخدام ؟ مولار من 1101 إلى الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ 7. تم
‏ترشيح خليط التفاعل ثم التنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو
‏متناقص ماء (يتضمن ‎(NH; 7١‏ و ‎MeCN‏ كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات النقية و تم سحن
‏المادة المثبقية باستخدام ‎isohexane‏ و ‎EO‏ للحصول على مادة صلبة تم تجميعها بالترشيح و
‎AVY ‏التجفيف تحت التفريغ للحصول على المركب المذكور بالعنوان (54,0 مجم؛‎ ١
‎¢m)¢ 1.70 - 1.81 )111 m)¢ 1.40 - 1.61 )311 6 DMSO-d) 1.29 (3H«'"H NMR (400 MHz ‎4.19 ¢ dd) 4.02 (1H¢ m)¢ 3.77 - 3.87 (2H¢ dd)« 3.68 ‏كل1)‎ dd)« 3.53 (1H¢ d)¢3.10 3H
‎¢ d)¢ 7.95 )111 ‏لم‎ 7.55 - 7.61 (1He dd)« 7.23 (1He d)¢ 7.01 (1H s)¢ 4.58 ‏تت‎ d)«(1H
‎413.19. m/z: (BSH) MH'¢ . 11.75 (1H¢ ‏4ق‎ (1H
‎yeay
‎١١٠ =‏ - ‎HPLC‏ كيرالي: (نظام 4 1101100 © ميكرو متر عمود 01-11 ‎YOu) Chiralcel‏ مم ‎X‏ 41 مم) التصفية التتابعية باستخدام ‎YY (Rf (+, /Yo/Yo [0 TEA/MeOH/EtOH/ iso-hexane‏ 9,4 ‎JAA‏ تكلارمل ‎JAX,‏ ‏يمكن تحضير : ‎(3R)-4-(2-chloro-6-(1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-y1)-3- ©‏ ‎methylmorpholine‏ ‏المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي: تمت إضافة ‎[an 1,01 0=d Sigma-Aldrich 415413) sodium hydroxide‏ مل؛ 100 مل من محلول ‎Jon‏ 11 ملي مول) إلى : ‎N-[({2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} methyI)(methyl)oxido- Ve‏ ‎A6-(R)-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide‏ ‎AR)‏ 14 جم؛ غبار ملي مول)؛ ‎A) 1,2-dibromoethane‏ 1 مل ‎١01‏ ملي مول) و ‎£,AE aa 1 °) tetraoctylammonium bromide‏ ملي مول) في ‎(Je ٠١١م ) THF methyl‏ عند ‎٠١‏ درجة مثوية تحت ‎nitrogen‏ . تم تقليب الخليط الناتج عند ‎Yo‏ درجة مئوية لمدة ؛ ‎١‏ ‎VO‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(Je ٠٠٠١( THF methyl‏ و تم فصل الطبقة المائية. تم تخفيف الطبقة العضوية مرةٍ أخرى باستخدام 20/86 ‎٠٠٠١(‏ مل) ثم غسلها باستخدام ماء ‎١٠506(‏ مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ,04850 وترشيحها و تبخيرها. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر ‎Yeay‏
- ١١٠9 - إلى ‎MeOH Zo‏ في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية إلى الجفاف للحصول على : ‎(3R)-4-(2-chloro-6-(1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-y1)-3-‏ ‎methylmorpholine‏
LEY ‏جي‎ LAN) ¢ s)¢ 2.35 )111 q)¢ 1.72 (2H¢ ‏نه 211) 1.43 و‎ CDCls) 1.32 (3H¢'H NMR (400 MHz © « dd)¢ 4.00 (2H¢ d)¢ 3.78 (1H¢ dd)« 3.67 )111 td)« 3.53 (1H: td)¢ 3.29 (1H 5)¢3.09 (3H 331.18 and 333.15. m/z: (ES+) MH"¢ s)¢ 6.79 (1H 5)¢4.32 (1H ‏أيضاً كما يلي:‎ ٠7 ‏يمكن تحضير مثال رقم‎ ‏جم؛ 04 ملي مول)‎ 0 11( Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(Il) ‏تمت إضافة‎ : ‏إلى‎ ٠ (3R)-4-(2-chloro-6-(1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-y1)-3- methylmorpholine ‏ملي‎ ١,560 ‏مل؛‎ 1,40) sodium carbonate ‏جم؛ 44,؟ ملي مول) ¢ ¥ مولار محلول‎ 1,10) ‏ملي مول) تحت‎ 7,54 can 1,81/7( 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylboronic acid ‏مول) و‎ ‏درجة مئوية لمدة 7 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل‎ AC ‏تم تقليب المحلول الناتج عند‎ . nitrogen ٠ ‏و مشبع محلول ملحي‎ (da Yo 0) ‏مل)؛ و الغسل تتابعياً باستخدام ماء‎ Yo +) 8:06 ‏باستخدام‎ : ٠١( silica ‏وترشيحها ثم التبخير على جل‎ MgSO4 ‏مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق‎ ٠٠١( ‏؛ بالتصفية التتابعية‎ silica ‏جم). تمت تتقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على‎
‎AY. -‏ باستخدام تدرج من صفر إلى 70 ‎MeOH‏ في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على المركب المذكور بالعنوان )110 ,+ جم ‎LET‏
‎(2Hs m)s 1.53 - 1.61 )211 ه١ CDCls) 1.39 (3H¢'H NMR (400 MHz‏ 1.84 - 1.78 ل(
‎(3H 5):2.43 (1H‏ 3.16 و تل 3.39 ‎d)¢ 3.86 (1H dd)e 3.77 (1H¢ td)¢ 3.63 (1H: td)¢‏ ؛
‎« 7.41 - 7.47 (1He dd)e 7.34 (1He s)¢ 6.92 (1He s)¢ 4.53 (1He ‏ره‎ 4.17 (1He dd)4.07 (1H © 413.12. m/z: (ES+) MH'¢ s)¢ 9.60 (1He ‏تله‎ 8.43 (1He ‏زه‎ 8.06 (1Hem)
‎HPLC‏ كيرالي: (نظام 4 ‎<HP1100‏ عمود © ميكرو ‎YO) Chiraloel OJ-H sie‏ مم ‎X‏ £1 مم) بالتصفية التتابعية باستخدام ‎ANY RF (+,V/Y0/Ye [0+ TEA/MeOH/EtOH/ heptane‏ 84م . يمكن تحضير ‎1H-pyrrolo[2,3-bpyridin-4-ylboronic acid‏ ¢ المستخدم كمادة بادئة؛
‎٠‏ كما يلي:
‎THF ‏ملي مول) في‎ 5:79 can +,4 ££) 4-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ‏تمت إضافة‎ ‏عند‎ (Jo ٠١( THF ‏ملي مول) في‎ 9,54 pa , 6 ( sodium hydride ‏بالتقطير إلى‎ (Je V+)
‎٠٠١‏ درجة مئوية تحت ‎nitrogen‏ . تم تقليب الخليط الناتج عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم
‏تبريد خليط التفاعل إلى ‎YA=‏ درجة مثوية ى ‎n-butyllithium‏ في ‎hexanes‏ (797, مل 0,49
‎٠١ ‏دقائق والتقليب عند -78 درجة مئوية لمدة‎ ٠١ ‏ملي مول) تمت إضافة بالتقطير على مدار‎ VO ‏ملي مول) بالتقطير على مدار‎ ١٠5,797 (Je ,77( triisopropyl borate ‏دقائق. تمت إضافة‎ ‏إلى درجة حرارة الغرفة على مدار 1,0 ساعة. تم إخماد خليط‎ liad ‏دقيقتين و تم ترك خليط التفاعل‎ ‏جم) و تم تركيز الخليط في‎ ٠١( silica ‏جل‎ C18 ‏مل) و تمت إضافة‎ ٠١( ‏التفاعل باستخدام ماء‎ silica ‏وسط مفرّغ. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بواسطة كروماتوجراف ومضي ذو طور‎
‎١١7١ -‏ - عكسي؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من 0 10 746 016 في ماء. تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على ‎)1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylboronic acid‏ + 04,+ جم ‎VY‏ ‏؟ ‎m/z: (ES+) MH"‏ .162.88 © مثال رقم ‎٠,١7‏ و مثال رقم 5 ‎٠,١‏ ‎N-Methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1 -((R)-S-methylsulfonimidoyl)‏ ‎cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1 H-benzimidazol-2-amine and N-Methyl-1-{4-[(3R)-3-‏ ‎methylmorpholin-4-yl]-6-[1 -((S)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl }-‏ ‎1H-benzimidazol-2-amine‏ ‏6 6 ل ل جيب ‎HN. o ) N‏ حيرم ‎HN. 0 SN‏ ‎١‏ رخا | ره ‎AL‏ . د : 0 0 تمت إضافة ‎7١7 ( cesium carbonate‏ مجم؛ 7,81 ملي مول) إلى : ‎(3R)-4~(2-chloro-6-(1 -(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3-‏ ‎methylmorpholine‏ ‎TY)‏ مجم؛ ‎١.576‏ ملي مول) و ‎YA£) N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine‏ مجم؛ ‎VAT Yo‏ ملي مول) في 0148 ‎٠١(‏ مل). تم تقليب المعلق الناتج عند ‎Ar‏ درجة مئوية لمدة £0
‎١"١ -‏ - ساعة. تمت إضافة جزءِ آخر من ‎N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine‏ (4 18 مجم 7 ملي مول))؛ ‎9€Y) cesium carbonate‏ مجم؛ 7,805 ملي مول)و ‎sodium‏ ‎methanesulfinate‏ (14 مجم ‎١,97‏ ملي مول) و تم تقليب المعلق عند ‎Av‏ درجة مثوية لمدة ‎7١‏ ‏ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل ثم التبخير. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎You) EtOAc‏ مل)؛ و © الغسل تتابعياً باستخدام ماء ‎You)‏ مل) و مشبع محلول ملحي ‎VO)‏ مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎(MgSO,‏ وترشيحها و التبخير على جل ‎silica‏ )© جم). تمت 85 المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى ‎Fo‏ ‎MeOH‏ في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية و تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف كيرالي تحضيري على عمود ‎Merck‏ 00 مم؛ ‎٠١‏ ميكرو متر ‎«Chiralpak AS‏ بالتصفية بشكل ‎Ve‏ متماثل باستخدام 7976 ‎isohexane‏ في ‎[PA‏ (معدّلة باستخدام 8:17) كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب للحصول على المركب المذكور بالعنوان: ‎N-Methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)‏ ‎cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine‏ ‎(AT (ane 117(‏ في صورة مركب التصفية الأول؛ ‎m)¢ 1.55 - 1.66 (1H¢ dq)¢ 1.47 (2H¢ (١ DMSO-d”) 1.29 )31117 NMR (400 MHz ٠‏ » 1.69 ‎(1H‏ 1.89 لس ‎td)¢ 3.52 (1H¢ (١ 3.30 - 3.39 (1He (١3.04 )311 s)¢ 3.01 (3H¢‏ » 3.66 ‎(1H¢ dd)«(1H‏ 3.80 عله ‎d)s 4.09 (1H¢ dd)¢ 4.01 (1He s)¢ 3.95 (LHe‏ 111) 4.51 ¢)5 « 6.77 ‎s)(1H‏ لكل 6.97 ‎(1He £)¢ 7.08 (1He t)‏ 7.25 له ‎(1H:‏ 8.08 عل تتل) 8.67 ‎m/z: (ES+) ¢ d)¢‏ ‎442.09.sMH"‏
- ١١7١7 - ‏مم 5,1 مم)‎ YOu) Chiralpak AS ‏ميكرو متر‎ ٠١ ‏كيرالي: (نظام 4 1101100 عمود‎ HPLC ‏حك‎ ١7,114 (Rf ( 1 /¥ ٠ JY ٠ TEA/IPA/ iso-hexane ‏بالتصفية التتابعية باستخدام‎ ‏والمركب المذكور بالعنوان:‎
N-Methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}-1H-benzimidazol-2-amine © ‏في صورة مركب التصفية الثاني؛‎ (AY ‏مجم؛‎ VYY) ‏الت‎ 1.61 - 1.68 )111 m)¢ 1.45 - 1.61 )211 0١ DMSO-d®) 1.33 (3H:'H NMR (400 MHz ¢ 3.72 (1H td)« 3.58 )111 dd)« 3.39 (1H«¢ d)¢ 3.09 311 s)¢ 3.07 (3H¢ m)«1.80 - 1.89 (1H ¢ 8)¢ 6.82 )111 s)¢ 4.55 (1H¢ d)« 4.15 (1He dd)« 4.06 (1H¢ s)¢ 4.01 (1H¢ d)¢ 3.86 (1Hedd) ٠ « m/z: (ES+) MH"¢ ‏تت1) 8.14 ره 111) 8.73 ره‎ d)¢ 7.31 (1H ‏و‎ 7.14 (1H« 7.03 (1H 442.09. (a 5,1 X ‏مم‎ YOu) Chiralpak AS ‏ميكرو متر‎ ٠١ ‏عمود‎ ¢HP1100 4 ‏كيرالي: (نظام‎ HPLC
J88> ‏اك‎ (Rf ) ١/٠١٠١ TEA[IPA/ iso-hexane ‏بالتصفية التتابعية باستخدام‎ ‏أيضاً كما يلي:‎ ١١ ‏يمكن تحضير مثال رقم‎ ١ : ‏تم تعليق‎ (3R)-4-(2-chloro-6-(1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3-
- ١74 methylmorpholine ‏مجم؛‎ 04) N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine ‏مجم؛ 0¢,+ ملي مول)؛‎ 4 ) ‏مل) و‎ Y) DMA ‏ملي مول) في‎ 1,17 ane 0Y9) cesium carbonate ‏ملي مول) و‎ ٠ ‏دقيقة في‎ ٠0 ‏درجة مئوية لمدة‎ Av ‏التغطية داخل أنبوب ميكروويف. تم تسخين خليط التفاعل إلى‎ ‏ميكروويف مفاعل ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح خليط التفاعل ثم التنقية بواسطة‎ ©
MeCN ‏و‎ (NH; 7١ ‏تحضيري؛ باستخدام خلائط قطبية على نحو متناقص ماء (يتضمن‎ HPLC ‏كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب للحصول على مادة صلبة‎ ) ,00 مجم). في إجراء إضافي: تم تعليق : ‎(R)-4-(2-Chloro-6-(1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3-‏ ‎methylmorpholine Vo‏ ‎+,YV (ama Ad)‏ ملي ‎N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine «(Js‏ )¥4 مجم 0¢,+ ملي مول) و ‎YY) cesium carbonate‏ مجم؛ ‎١81‏ ملي مول) في ‎(Je Y) DMA‏ و التغطية داخل أنبوب ميكروويف. تم تسخين خليط التفاعل إلى ‎Av‏ درجة مئوية ‎sad‏ © ساعات في ميكروويف مفاعل ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح خليط التفاعل؛ و التجميع مع المادة ‎Vo‏ الصلبة من الإجراء السابق ثم التنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متناقص ماء (يتضمن ‎(NH; 7١‏ و ‎MeCN‏ كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب و تمت تتقية ‎alll‏ المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متناقص ماء (يتضمن 61 ‎formic acid‏ ( و ‎MeCN‏ كمواد تصفية ‎٠.‏ تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب و تمت تتقية ‎sold)‏ المتبقية مرة أخرى بواسطة ‎HPLC‏
‎~\Yo —‏ تحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متناقص ماء (يتضمن ‎(NH; 7١‏ و ‎MeCN‏ كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب للحصول على المركب المذكور بالعنوان ‎YALE)‏ مجم 777)؛ ‎DMSO-d”) 1.29 (3H¢'H NMR (400 MHz‏ زه ‎m)¢ 1.52 (3H¢‏ 111) 1.86 - 1.72 6( » 3.02 ‎s)«(3H °‏ 311 3.03 ره تت 3.33 - 3.26 تس ‎d)« 3.80 (1H¢ d)« 3.66 (1H: t)¢ 3.52 (1H¢‏ « ‎(1H¢ s)¢ 4.51 )111 obscured by methanol peak)« s¢ 4.12 (1H¢ m)«4.01 (2H‏ 6.77 ¢)5 ¢ ‎(1H‏ قوفو ‎(1H‏ 7.09و ‎(1He‏ 7.25 يزه ‎(1H¢‏ 8.08 بره ‎(1H¢‏ 8.71 عر ‎m/z: (BS+) MH"¢‏ « .442.16 ‎HPLC‏ كيرالي: (نظام 4 . عمود ‎٠١‏ ميكرو ‎You) Chiralpak AS sie‏ مم ‎X‏ 5:1 مم) ‎٠‏ التصفية التتابعية باستخدام ‎LAY,3 VY, AE RF (+) [¥ ١/7٠١ TEA[IPA/ iso-hexane‏ يمكن تحضير ‎N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine‏ ¢ المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي: ثم شحن ‎2-Chloro-1H-benzo[d]imidazole‏ )+ جم» ‎١٠١8‏ ملي مول) إلى أتوكلاف ‎PV‏ ‎le‏ الضغط ‎45٠ Hastelloy) ٠١877‏ مل) باستخدام ‎٠٠١( methylamine‏ مل ‎FY,‏ ‏ملي مول) و مغلق على ‎Le‏ 9 تسخين المحلول الناتج إلى ‎٠‏ أ" ‎١‏ درجة مثوية في خلية تفجير ‎Vo‏ عالية الضغط ‎٠١‏ لمدة ‎١١‏ ساعة. وصل الضغط في الأوتوكلاف إلى ‎١١‏ بار. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على زيت بني. تمت إضافة ‎BIOH‏ و تمت إزالة المذيب ‎Be‏ أخرى للحصول على مادة رغوية بنية. تمت إذابة الرغوة في أقل كمية من أسيتون ساخن. ثم تم تركها لتبرد. تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة لإعطاء : ‎N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine‏ ( )4,9 جم 751)؛
‎١771 -‏ - ‎m)¢ 7.05 - 7.25 )211 m)« 6.87 - 7.00 )211 s)« 014150-49 2.83 (3H«'H NMR (400 MHz‏ ¢ ‎s).¢7.49 (1H‏ مثال رقم ,و مثال رقم 1 ‎Y,‏ ‎4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-yl]-6-[ 1-((R)-S-methylsulfonimidoy1)‏ ‎cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-indole and 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1- ©‏ ‎((S)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-indole‏ ‎C C‏ ‎~N —‏ و ‎SN — HN.‏ و ‎HN.‏ ‏7 جا | ‎id‏ نا“ تمت إضافة ‎A, £4) Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(Il)‏ مجم ‎0٠‏ ملي مول) على دفعة واحدة إلى : ‎(3R)-4-(2-chloro-6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3- Ve‏ ‎methylmorpholine‏ ‎TH)‏ مجمء؛ ‎1,7١‏ ملي مول)؛ ؟ مولار محلول ‎sodium carbonate‏ مائي ‎+,VY0)‏ مل؛ ‎٠,56‏ ‏ملي مول) و ‎IH-indol-4-ylboronic acid‏ (؛ 17 مجم؛ 1,80 ملي مول) في ‎iDME‏ ماء ‎Vif‏ ‎(Ja A,0V0)‏ و تمت تغطية الخليط داخل أنبوب ميكروويف. تم تسخين خليط التفاعل إلى ‎٠١١‏ ‎Vo‏ درجة ‎La‏ لمدة ساعة واحدة في ميكروويف مفاعل ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎EtOAc‏ )© مل) و الغسل تتابعياً باستخدام ماء )+0 ‎(Ja‏ و مشبع محلول ملحي
‎١١7١7 -‏ - ‎ad . (Je Oa )‏ تبخير الطبقة العضوية و ‎asm Cah‏ المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومبضي على ‎silica‏ » بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى ‎EtOAc 7٠٠0‏ في ‎DCM‏ تم تبخير الجزيئات النقية و تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف كيرالي تحضيري على عمود ‎٠١‏ ميكرو متر ‎Chiralpak TA‏ ) 86 مم ‎Yo.
X‏ مم ¢ بالتصفية بشكل متماثل باستخدام © خليط ‎١,١ 04 ٠‏ من هكسان: 20011: ‎TEA‏ كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج للحصول على المركب المذكور بالعنوان: ‎4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[ 1 ~((S)-S-methylsulfonimidoyl)‏ ‎cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-indole‏ ‎٠‏ (3,8؛ مجم؛ 774) في صورة مركب التصفية الأول؛ ‎(2H: dd)« 1.49 (1H¢ d)« DMSO-d”) 1.33 )311111 NMR (400 MHz‏ 1.63 - 1.52 ألم 1.75 ‎m)¢ 3.79 - 3.89 )2116 10( 3.72 (1H¢ m)« 3.53 - 3.62 (1Hc s)¢ 3.16 (3H¢ m)¢- 1.84 (IH‏ ¢ ‎d)« 4.23 )111 6 (1H‏ تت 4.65 ‎t)¢ 7.25 (1He s)¢ 6.96 (1He s)¢‏ 111) 7.37 ¢)5 ¢ 7.50 ‎m/z: (ES+) MH"¢ s)¢ 11.27 )111 m)« 8.09 - 8.13 (1H¢ d)¢ 7.59 )111 1‏ «.412.24 ‎HPLC ٠‏ كيرالي: (نظام 4 ‎cHP1100‏ عمود ‎٠١‏ ميكرو متر ‎YOu) Chiralpak AS‏ مم ‎(p= 5,1 X‏ بالتصفية التتابعية باستخدام ‎(Rf م٠ TEA/EtOH/ hexane‏ يحرم ‎J44>‏ ‏والمركب المذكور بالعنوان: ‎4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[1 ~((R)-S-methylsulfonimidoyl)‏ ‎YeqY‏
‎YA -‏ ‎cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}-1H-indole‏ ‎ay, °)‏ مجم؛ ‎oY‏ %( في صورة مركب التصفية الثاني؛ ‎(1H¢ d)« DMSO-d) 1.28 (3H¢«'H NMR (400 MHz‏ 1.46 - 1.41 ىلص ‎td)« 1.50 (2H¢‏ » 1.75 ‎m)¢ 3.73 - 3.83 (2H¢ m)« 3.64 - 3.70 )111 dd)« 3.52 (1H¢ s)¢ 3.11 (3H« dd)«(1H‏ ¢ 4.01 ‎(1H¢ s)¢ 7.32 (1He t)¢ 7.19 )111 s)¢ 6.89 (1He s)¢ 4.56 (1H¢ d)¢ 4.20 (IHe d)e(1H ٠‏ 7.44 ¢ ‎m/z: (ES+) MH"¢ s)¢ 11.22 (1H¢ m)¢ 8.04 - 8.08 (1Hc d)¢ 7.53 (1Hzss)‏ .412.24 ‎HPLC‏ كيرالي: (نظام 4 ‎¢HP1100‏ عمود ‎٠١‏ ميكرو ‎You) Chiralpak AS sie‏ مم ‎X‏ £1 مم) بالتصفية التتابعية باستخدام ‎JA9> ¥1,9A« (Rf (+,V/0 [0+ TEA/EtOH/ hexane‏ ‎٠‏ يمكن تحضير مثال رقم ‎en‏ أيضاً كما يلي: تمت إضافة ‎Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II)‏ )£ 1,44 مجم 7,44 نر مول) على دفعة واحدة إلى : ‎(3R)-4-(2-chloro-6-(1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3-‏ ‎methylmorpholine‏ ‎٠‏ )098 ,+ جم؛ ‎YA‏ + ملي مول) ¥ مولار محلول ‎sodium carbonate‏ مائي ‎٠74 ida +, VV)‏ ملي مول) و ‎—-H\‏ إندول ع ‎Jr‏ بورونيك حمض ) ‎oo‏ 6 جم م ا ملي مول) في ‎:DME‏ ‏ماء 4: ‎Y,000) ١‏ مل) و التغطية داخل أنبوب ميكروويف. تم تسخين خليط التفاعل إلى ‎٠١١‏ ‏درجة مئوية لمدة ساعة واحدة في ميكروويف مفاعل ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة.تم إمرار
- ١١79 ‏تحضيري التصفية التتابعية‎ HPLC ‏ثيول ثم التنقية بواسطة‎ —PS ‏عبر خرطوشة‎ UN ‏خليط التفاعل‎ ‏تم‎ “MeCN ‏و‎ ( formic acid 7001 ‏باستخدام خلائط قطبية على نحو متناقص ماء (يتضمن‎ ‏تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج ثم ثمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف تبادل‎ ‏أيوني ‘ باستخدام عمود :+7©؟. تمت تصفية المنتج المرغوب فيه من العمود باستخدام ؟ مولار‎ ‏و تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على المركب المذكور بالعنوان (00978 جم؛‎ MeOH/NH; ©
TAY: ¢m)¢ 1.69 - 1.78 )111 m)¢ 1.39 - 1.56 (3H: d)« DMSO-d”) 1.27 (3H:'H NMR (400 MHz 4.20 » dd)« 4.00 (1H¢ m)« 3.72 - 3.83 (2H¢ dd) 3.66 )111 td)« 3.52 (1H«¢ 3.10 (3H ¢ 7.53 (1He t)¢ 7.43 )111 t)¢ 7.31 (1He t) 7.18 11 d)« 6.89 (1Hc¢ s)¢ 4.57 111 412.55. m/z: (ES+) 1111 4 s)¢ 11.21 (1H¢ dd)¢ 8.05 (1H:d) Ye ‏مم)‎ 8,1 X ‏مم‎ You) Chiralpak AS-H jie ‏عمود © ميكرو‎ (HP1100 4 ‏كيرالي: (نظام‎ HPLC
J84> 211 (Rf م٠8‎ TEA/EtOH/ heptane ‏بالتصفية التتابعية باستخدام‎ ٍ : ‏يمكن تحضير‎ (3R)-4-(2-chloro-6-(1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-y1)-3- methylmorpholine ٠ ‏المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي:‎ : ‏ملي مول) إلى‎ 147,79 can VA) Todobenzene diacetate ‏تمت إضافة‎ 1 (3R)-4-(2-chloro-6-((S)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3 -methylmorpholine veay
١١ (7,0 جم؛ 4 ملي ‎2-trifluoroacetamide (Je‏ 2,2 ( ,00 جم 5/1 ملي مول)؛ ‎magnesium oxide‏ ) 7 جم» 977,19 ملي مول) و ‎acetate dimer‏ (للمسنلمط ‎Y,14)‏ جم ‎A‏ 1,0 ملي مول) في ‎(Je YEYY) DCM‏ تحت الهواء. تم تقليب المعلق الناتج عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎YE‏ ساعة. تمت إضافة كمية أخرى من ‎VY,V0) 2,2 2-trifluoroacetamide‏ جم؛ ‎١71,14 ©‏ ملي مول) + ‎can 4,A) magnesium oxide‏ 77,79 ملي مول)؛ 106000602606 ‎Te AY (aa 4 ) diacetate‏ ملي مول) ى ‎rhodium(II) acetate dimer‏ (117» جي ‎٠,27‏ ‏ملي ‎(Use‏ تم تقليب المعلق عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة يوم واحد. تم ترشيح خليط التفاعل ثم تمت إضافة جل ‎٠٠١( silica‏ جم) إلى ناتج الترشيح و تمت إزالة المذيب في وسط مفرّغ. تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من ‎٠ ٠‏ إلى 750 ‎EtOAc‏ في ‎heptane‏ . تم تركيز الجزيئات النقية و تم تجميع الراسب الناتج : ‏بالترشيح للحصول على‎
N-[({2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-y1} methyl)(methyl)oxido-
A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide (IXY oa Y1,0 6) ‏أيزومرات‎ R :8 ‏من‎ ١ oY ‏ض في صورةٍ خليط‎ 'H NBIR (400 MHz¢ CDCl;) 1.33 (3He ‏»زه‎ 3.28 (1H¢ ‏يرق‎ 3.42 (3He ‏لل‎ 346 3.57 )11 m)¢ 3.61 - 3.70 (1H m)« 3.79 (IHe ‏لزه‎ 4.02 (1He ‏رةه‎ 4.65 (1H ‏لله‎ 4.85 (1H 00( 6.49 (1H d)¢ m/z: (ES+) MH"« 400.94 and 402.85. 21 X ‏مم‎ YO) H-Chiralpak AD is ‏عمود © ميكرى‎ «HP1100 4 ‏كيرالي: (نظام‎ HPLC
T,e0F ‏تار مرا ال‎ (Rf )٠ ١/٠٠ EtOH/ heptane ‏مم) بالتصفية التتابعية باستخدام‎ ‏صرلام/.‎ Ya
‎١7١٠ -‏ ب) تم تركيز المادة المائية الأصلية في وسط ‎ge‏ للحصول على مادة صمغية بدون لون. تم سحن المادة الصمغية باستخدام ‎isohexane‏ للحصول على ‎sale‏ صلبة تم تجميعها بالترشيح و التجفيف تحت التفريغ للحصول على : ‎N-[({2-chloro-6-[(3R)-3 -methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-y1} methyl)(methyl)oxido-‏ ‎A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide ©‏ في صورةٍ خليط 7,48: ‎١‏ من ‎IR‏ 8 أيزومرات ‎HEA on £Y,1)‏ ‎d)« 3.42 311: 03.31 )113 ٠ CDCls) 1.33 (3H«'H NMR (400 MHz‏ 111) 3.57 - 3.47 ‎(1He m)¢ 3.62 - 3.70 (1 Hem)‏ 3.79 ره ك11) 4.02 ‎dd)¢ 4.86 (1He dd)« 4.65 (1H¢ dd)«‏ ؛ ‎(1H‏ 6.49( ؛ 111 ‎and 402.86. m/z: (ES+)‏ 400.94 ‎٠١‏ ‎HPLC‏ كيرالي: (نظام 4 1101100 عمود © ميكرو مثر ‎Yor) H-Chiralpak AD‏ مم ‎X‏ £1 مم) بالتصفية التتابعية باستخدام ‎(Rf (0+ [0+ EtOH] heptane‏ متا مالل لاثما داف ب) تمت إضافة ‎cesium hydroxide-hydrate‏ (190 جم ‎VEY ٠‏ ملي مول) إلى خليط 7: ‎١‏ ‎RS ge ٠‏ أيزومرات من : ‎N-[({2-chloro-6-[(3R)-3 -methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl ymethyl)(methyl)oxido-‏ ‎A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide‏ ‏(0,704 جم 019 ملي مول) ‎Ja oY 1) 1,2-dibromoethane‏ 7,4 ملي مول)و ‎٠ YY) tetraoctylammonium bromide‏ جم؛ 07 ملي مول) في ‎Y) THF methyl‏ مل) ‎Yo‏ عند ‎Ye‏ درجة ‎Aga‏ تحت ‎nitrogen‏ . ثم تقليب الخليط الناتج عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏
‎١١7١7 -‏ - ساعة. تمت إضافة كمية إضافية من ‎Y,VE (Ja, YY ( 1,2-dibromoethane‏ ملي مول) و تم تقليب الخليط عند ‎Ve‏ درجة مثوية لمدة ؛ ؟ ساعة. تمت إضافة جزء ثان من ‎cesium hydroxide-‏ ‎can 790( hydrate‏ 7,47 ملي مول) و تم تقليب الخليط طوال نهاية الأسبوع. تم ترشيح خليط التفاعل و تمت إضافة جل ‎silica‏ )© جم) إلى ناتج الترشيح. تم تركيز الخليط في وسط مفرّغ ثم © تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎«silica‏ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 70 148011 في ‎DCM‏ تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على : ‎(3R)-4-(2-chloro-6-(1 ~((8)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3 -‏ ‎methylmorpholine‏ ‎٠5 14 )‏ جم £8 %( ¢ ‎m)¢ 1.67 - 1.75 (2H¢ h)« 1.43 (2H: ٠ CDCl) 1.31 (3H«'H NMR (400 MHz ٠‏ 111) 2.33 ¢ ‎dd « 4.00 )211 d)« 3.78 )113 dd)« 3.67 111 td)« 3.53 (1H¢ td)« 3.29 (1H¢ s)¢ 3.09 (3H:s)‏ ‎and 332.99. m/z: (ES+) MH'¢ s)¢ 6.78 (1H« s)¢ 4.33 (1H¢+ broad s)‏ 331.04 ‎HPLC‏ كيرالي: (نظام 4 ‎<HP1100‏ عمود © ميكرو ‎You) H-Chiralpak AD is‏ مم ‎X‏ 1,£ مم بالتصفية التتابعية باستخدام ‎0,4¢A Rf (+ Y/Y [Ve TEA/IPA/ heptane‏ مكف ‎No‏ مثال رقم ‎١١‏ ,؟ و مثال رقم ‎Yooh‏ ‎1-{4-[(3R)-3 -Methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1 -(R)-S-methylsulfonimidoy1)‏ ‎cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}-1H-benzimidazol-2-amine and 1- {4-[(3R)-3-‏ ‎methylmorpholin-4-yl]-6-[1 ~((8)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1} -‏ ‎Yeqy‏
- ١١١ - 1H-benzimidazol-2-amine 0 0
N A N A
HN Co SN NH HN Co SN NH >” 7/7 2 > 7/7 2 7 ‏ا‎ N 4 ‏ب‎ SAX NA 0 0 : ‏جمء 50,44 ملي مول) إلى‎ ١ ٠( cesium carbonate ‏تمت إضافة‎ ‎(3R)-4~(2-chloro-6-(1 -(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-y1)-3 -‏ ‎methylmorpholine ©‏ ‎aa ٠ ,١(‏ 91 ملي مول) ‎7١ ( 1H-benzo[d]imidazol-2-amine‏ جم؛ ‎١,51‏ ملي ‎(dso‏ ‏في ‎DMA‏ (9,07 مل). تم تقليب المعلق الناتج عند 88 درجة ‎sad Lie‏ © أيام. تم تبخير خليط التفاعل و تمت إذابة المادة المتبقية في ‎EtOAc‏ )+ © مل)؛ ثم تم غسل الخليط تتابعياً باستخدام ماء ( ‎٠‏ مل) و مشبع محلول ملحي ( ‎٠‏ مل). تم ‎Jue‏ الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ )£ ‎Ove # ٠‏ مل). تم تجميع الطبقات العضوية ثم تجفيفها فوق 24850 وترشيحها و تبخيرها. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎(d= ٠٠١( DCM‏ و تمت تنقية المحلول الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام ‎EN‏ من صفر إلى ‎MeOH 7١١‏ في ‎DCM‏ ‏تم تبخير الجزيئات النقية و تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف كيرالي تحضيري على عمود ‎٠‏ ميكرو ‎Chiralpak IA jie‏ )04 مم ‎Yor X‏ مم) » بالتصفية بشكل متماتل باستخدام 100 ‎١,١ :.,7 :ه١ء Yo‏ خليط من هكسان: ‎TEA (ACOH IPA‏ كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج للحصول على مركب التصفية الأول المذكور بالعنوان
- ١7 - ‏جم 777)؛‎ 0.0 £0) ¢m)¢ 1.50 - 1.58 (1He m)¢ 1.40 - 1.49 )211: ‏وله‎ DMSO-d”) 1.29 11111 (400 MHz © 3.93 (THe d)« 3.80 )111 d)¢ 3.67 )111 t)¢ 3.52 (1He (6 3.02 )311 01.71 1.84 (1H « dd) 7.07 (1H¢ dd)« 6.97 (1H s)« 6.87 (1H: s)¢ 4.48 (1He s)¢ 4.09 (1He ‏ل‎ 4.01 (1H:s) 428.10. m/z: (BS+) MH" d)« 8.08 (1H ‏7.65و‎ (2H¢ 07.18 (1H. ° ‏مم)‎ £1 X ‏مم‎ You) Chiralpak TA ‏ميكرو متر‎ ٠١ ‏عمود‎ <HP1100 3 ‏كيرالي: (نظام‎ HPLC ‏مره‎ Rf (+,V/+,Y[e [0+ TEA/ACOH/IPA/ hexane ‏بالتصفية التتابعية باستخدام‎ (10 can 0.07 0( ‏ومركب التصفية الثاني المذكور بالعنوان‎ .,8 1.72 - (2 1.50 - 1.58 )1116 s)¢ 1.44 (2H 0١01450-49 1.30 (3H:'H NMR (400 MHz © $)¢ 3.78 (1He m)¢ 3.63 - 3.70 (1He m)¢ 3.47 - 3.57 (1H: ‏3.01و‎ 11 2 (1H Ye « 6.88 )1116 m)¢ 4.43 - 4.55 (1H¢ m)« 4.04 - 4.13 (1He m)« 3.97 - 4.05 (1H« 3.94 (1H m/z: (ES+) ¢ ‏.ره‎ 8.07 (1H¢ s)¢ 7.66 (2H d)« 7.18 ‏ال تت 7.07 متتل‎ 6.98 (1Hss) 428.10..MH" ‏مم)‎ £1 X ‏مم‎ You) Chiralpak IA yie ‏ميكرو‎ ٠١ ‏عمود‎ HP1100 4 ‏كيرالي: (نظام‎ HPLC ‏مرلن) قال ا‎ [01 [or TEAJACOH/IPA/ hexane ‏بالتصفية التتابعية باستخام‎ Vo ‏اا‎ ‎7,٠١ ‏و مثال رقم‎ ٠,٠4 ‏مثال رقم‎
١8 4-Fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3 -methylmorpholin-4-yI]-6-[ 1-((R)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1} -1H-benzimidazol-2-amine and 4- fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3 -methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl }-1H-benzimidazol-2-amine 0 0 © 5
HN 0 | nN HN™ HN 0 | nN HN
SSW NY SS ANN? NS ‏ا‎ ‎: ‏ملي مول) إلى‎ 90,80 can 51 ) cesium carbonate ‏تمت إضافة‎ (3R)-4-(2-chloro-6-(1 -(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropylpyrimidin-4-y1)-3 - methylmorpholine 7-fluoro-N-methyl-1H-benzo[d)imidazol-2-amine ‏جم 7 ملي مول)و‎ +,1%) ‏درجة‎ Av ‏مل). تم تقليب المعلق الناتج عند‎ 0١ ©) DMA ‏ملي مول) في‎ VAY ‏جم‎ ٠ V4) ٠ 7-fluoro-N-methyl- 1H-benzo[d]imidazol- ‏مثوية لمدة £0 ساعة. تمت إضافة أجزاء أخرى من‎ ‏ملي مول) و‎ ٠ ‏جم؛‎ 1,A%Y) cesium carbonate « ‏ملي مول)‎ YAY ‏جم‎ 17 9( 2-amine ‏درجة‎ Av ‏ملي مول) و تم تقليب المعلق عند‎ ٠,97 can ‏(لا 4, ؛‎ sodium methanesulfinate ‏ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل و تم تخفيف ناتج الترشيح باستخدام‎ ٠ ‏مئوية لمدة أخرى تبلغ‎ (da V0) ‏و مشبع محلول ملحي‎ (da You) ‏ثم الغسل تتابعياً باستخدام ماء‎ (Ue You) 206 ٠ ‏جم). تمت‎ ©) silica ‏وترشيحها ثم التبخير مباشرةً على‎ (MgSO, ‏تم تجفيف الطبقة العضوية فوق‎
- ١7١ - ‏؛ بالتصفية التتابعية باستخدام‎ silica ‏المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على‎ dis ‏تم تبخير الجزيئات النقية و تمت تنقية المادة المتبقية‎ DCM ‏في‎ MeOH 728 ‏تدرج من صفر إلى‎ ‏مم)‎ Yor X ‏مم‎ 04) Chiralpak IA ‏ميكرو متر‎ 7١ ‏تحضيري كيرالي على عمود‎ HPLC ‏بواسطة‎ ‎TEA :AcOH :TPA ‏خليط من مكسان:‎ ١,١ :,7 200 to ‏بالتصفية التتابعية باستخدام خليط‎ ‏كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج للحصول على مركب التصفية الأول‎ ©
ZV ‏جم؛‎ VFA) ‏المذكور بالعنوان‎ « 1.80 (1H¢ d)¢ 1.60 (1H¢ dd)« 1.50 )211 d)« DMSO-d”) 1.30 ‏تا311)‎ NMR (400 MHz « d)¢ 3.80 (1H¢ d)¢ 3.66 )111 d)« 3.51 (1H¢ ‏تت 3.33 ره‎ d)¢ 3.06 (3Hc s)¢ 3.01 (3Hss) 7.92 « 00( 6.96 )211 s)¢ 6.79 )111 s)¢ 4.50 (1He s)¢ 4.08 (1H: s)¢ 4.02 7 5.99 (1H 460.08. m/z: (ES+) MH¢ d)« 8.79 )111 3 Ye (p= £1 X ‏مم‎ You) Chiralpak AS jie ‏ميكرو‎ ٠١ ‏عمود‎ <HP1100 4 ‏كيرالي: (نظام‎ HPLC 89> 14,14 ‏قال‎ (+,VY+ [V+ TEA[IPA/ heptane ‏بالتصفية التتابعية باستخدام‎ ‏جم؛ 771)؛‎ VAY) ‏ومركب التصفية الثاني المذكور بالعنوان‎ ‏أرق‎ 1.79 )111 d)¢ 1.59 111 d)¢ 1.50 (2H¢ ‏ره‎ DMSO-d%) 1.29 3111711117 (400 MHz 3.98 « d)¢ 3.80 )111 d)« 3.67 111 0١ 3.52 (1H d)¢ 3.33 ‏عر عت‎ 3.06 (3H: 5)¢3.02 3H ٠ 7.92 ¢ dd): 6.96 )211 s)¢ 6.79 )111 s)¢ 4.50 (1H s)¢ 4.08 ‏عر تت‎ 4.01 (1He s)¢(1H 460.08. m/z: (ES+) MH"¢ d)« 8.79 )111 3 (p= £1 X as You ) Chiralpak AS ‏ميكرو متر‎ ٠١ asec <HP1100 4 ‏كيرالي: (نظام‎ HPLC ‏فتك‎ YA EXY (RE ):ا/٠١/٠١ ‏/إخط/خة7‎ heptane ‏بالتصفية التتابعية باستخدام‎
١١7١ -
تم تحضير ‎7-fluoro-N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine‏ ؛ المستخدم كمادة بادئة؛ كما { تمت إذابة ‎»,1١( 3-Fluorobenzene-1,2-diamine‏ جم؛ 4,776 ملي مول) في ‎THF‏ ‎(Jw Y £,AY)‏ و تمت إضافة ‎٠», 44( 1,1'-carbonyldiimidazole‏ جم؛ 5,77 ملي مول) عند © درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة ثم التسخين لمدة 14 ‎dela‏ عند ‎٠‏ © درجة مئوية. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة و تمت إضافة أمونيا في ‎(Ja 1,0) MeOH‏ و تم تقليب الخليط لمدة ‎9١‏ دقيقة. تم تخفيف الخليط باستخدام ماء )£0 مل) و تم تجميع المادة الصلبة الناتجة باللون البني بالترشيح؛ وغسلها باستخدام ماء ثم تجفيفها في وسط مفرّغ للحصول على ‎+,Y +) 4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one‏ جم؛ 7951) حيث تم
‎٠‏ الاستخدام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية؛ بتكلل 10.82 ‎(1H¢ m)«‏ 6.95 - 6.88 فلل ‎'H NMR (400 MHz« 1150-49 6.81 (2H¢‏ ‎(1H¢ s)¢ m/z: (ES-) 1111 151.19.‏ 11.08 ب تم تسخين محلول من ‎4,٠ can +,Y) 4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one‏ ملي مول) في ‎١91,794 (Je ١4,11( phosphorus oxychloride‏ ملي مول) عند ‎٠٠١‏ درجة مئوية 59 ا لمدة ‎YA‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة و تم تبخير الكمية الزائدة من ‎phosphorus oxychloride‏ في وسط مفرّغ. تمت معادلة المادة المتبقية ببطء (إحرص: طرد حرارة) باستخدام محلول ‎Vv) adie sodium carbonate‏ مل)؛ و تم استخلاص الخليط بواسطة ‎EtOAc‏ ‎7٠١ XT)‏ مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام مشبع محلول ملحي ثم تجفيفها فوق
‎: ‏وترشيحها و التبخير للحصول على‎ (NapSOy ‏جم 4 %( حيث تم الاستخدام في‎ »0( 2-chloro-7-fluoro-1H-benzo[dJimidazole Ye
‎١١7 -‏ - الخطوة التالية بدون تنقية إضافية؛
‎s)¢ 13.59‏ لت 7.32 ‎'H NMR (400 MHz: DMSO-d) 7.01 - 7.11 (1H¢ m)« 7.23 (1He td)«‏ ‎(1H s)¢ m/z: (ES+) MH"¢ 171.20.‏ ج) ‎),Y) 2-Chloro-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazole‏ جم» 9,997 ملي مول) تم شحن إلى © أتوكلاف ‎PV‏ عالي الضغط ‎٠١877‏ (بار ‎٠60‏ مل) باستخدام ‎methylamine‏ )+ 7¢ محلول ‎<a ٠١ (EtOH‏ 5,997 ملي مول) و مغلق على عربة و تسخين المحلول الناتج إلى ‎٠6١‏ درجة مئوية في خلية تفجير ‎Ade‏ الضغط ‎٠١0‏ لمدة ‎VT‏ ساعة. وصل الضغط في الأوتوكلاف إلى ‎١١‏ ‏بار. تم تبخير الخليط و إذابة ‎salad)‏ المتبقية في ‎MeOH‏ ثم تمت إضافة إلى عمود 507. تمت تصفية العمود تتابعياً باستخدام ‎١‏ عياري من أمونيا في ‎MeOH‏ و تم تبخير الجزيئات المحتوية ‎٠‏ على المنتج ليخلّف زيت بني. تمت تنقية الزيت بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من © إلى ‎MeOH 77١0‏ في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية
‏للحصول على ‎V,YY +) 7-fluoro-N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine‏ جم ‎Vo‏ 7)؛ ‎'H NMR (400 MHz: DMSO-d”) 2.88 (3H¢ (١6.54 (1H: bs)« 6.67 - 6.73 (1H¢ m)« 6.81‏ ‎(1H¢ dd)« 6.95 (1H¢ d)¢ m/z: (ES+) MH'¢ 166.00.‏
‎YOY ‏مثال رقم‎ Vo 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-yl]-6-[ 1-(S-methylsulfonimidoyl) cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine yeay
‎١79 -‏ - ‎C‏ ‎N x‏ ‎"J Pi NH‏ ‎Nid‏ ‏تمت إضافة : ‎Tert-butyl 4-(4-((R)-3-methylmorpholino)-6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)‏ ‎cyclopropyl)pyrimidin-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylate‏ ‎YYY) ©‏ ,+ جم؛ ‎١.44‏ ملي مول) إلى ‎(Je ©) TFA‏ و ‎DCM‏ )+ 0,4 مل). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم تبخير خليط التفاعل و تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متناقص ماء (يتضمن ‎(NH; 7١1‏ و ‎MeCN‏ كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب و تم سحنن المادة المتبقية باستخدام ‎ERO‏ للحصول على مادة صلبة تم تجميعها بالترشيح و التجفيف تحت التفريغ ‎Vo‏ للحصول على المركب المذكور بالعنوان ) ‎EA Can 8 AT‏ %( ¢ ‎d)¢ 1.76 )111 m)¢ 1.40 - 1.60 (3H d)« 1150-29 1.29 (3H:'H NMR (400 MHz‏ « 3.11 ‎d)« 3.68 (1H t)¢ 3.53 (1H¢ m)« 3.12 - 3.21 (1H¢ s)«(3H‏ 211 3.80 نل 111) 4.01 ‎d)¢‏ « و تل 4.58 و ‎s)¢ 8.83 (1H¢ s)¢ 7.71 (1H¢ s)¢ 7.28 (1H¢ d)¢ 6.95 (1H:‏ ¢ 9.08 ‎m/z: (ES+) MH'¢ s)¢ 11.75 )111 3‏ «.413.16 تم تحضير : ‎tert-butyl 4-(4-((R)-3-methylmorpholino)-6-(1-(S-‏ ‎Yeay‏
‎١66 0-‏ ‎methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-¢]pyridine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‏؛ المستخدم كمادة بادثة؛ كما يلي:
‏تمت إضافة ‎1,1"-Bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(Il)‏ )4+1,+ جم ‎٠,7© ©‏ ملي مول) إلى ‎٠١ £) tert-butyl 4-bromo-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylate‏ جم؛ ‎£,\Y‏ ملي مول) » ‎Y,A v) potassium acetate‏ جم ‎٠,1٠‏ ملي مول) و ‎£,VY) bis(pinacolato)diboron‏ جم ‎YAY‏ ملي ‎(Js‏ في ‎(J ٠٠١( dioxane‏ تحت ‎nitrogen‏ تم تقليب المحلول الناتج عند الإرجاع لمدة ‎٠‏ أيام للحصول على حوالي خليط ؟: ‎١‏
‏من منتج ‎boc‏ إلى 08-000. إلى هذا الخليط تمت إضافة :
‎te (Use ‏ملي‎ ٠,7 ‏جم‎ +61 Y) Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(Il) ٠ (3R)-4-(2-chloro-6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3- methylmorpholine ٠,٠٠١ ‏مل؛‎ v,0VY) ‏مائي‎ sodium carbonate ‏جم؛ 957 ملي مول)؛ ؟ مولار محلول‎ +, FA) ‏درجة مئوية لمدة 7 ساعة. تم تركيز‎ ٠0 ‏تم تقليب خليط التفاعل عند‎ . nitrogen ‏ملي مول) تحت‎ (Jo Yo) ‏مل)؛ ثم الغسل تتابعياً باستخدام ماء‎ £44) EtOAc ‏والتخفيف باستخدام‎ (Jeli ‏خليط‎ Vo ‏وترشيخها ثم التبخير‎ (MgSO; ‏مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق‎ V0) ‏و مشبع محلول ملحي‎ ‏جم). تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على‎ Yo) silica ‏مباشرةٌ على‎ ‏تم تبخير‎ DCM ‏في‎ MeOH 75 ‏؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى‎ silica
‏الجزيئات النقية إلى الجفاف للحصول على : ‎Yeay‏
- ١4١ - tert-butyl 4-(4-((R)-3-methylmorpholino)-6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl) pyrimidin-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylate (17 cpa +, YYV) 1.76 » s)¢ 1.68 (9H¢ m)¢ 1.40 - 1.61 (3H¢ d)« DMSO-°) 1.28 (3H:'H NMR (400 MHz 4.00 ‏؛‎ d)¢ 3.79 (2H« dd)¢ 3.67 )111 t)¢ 3.52 (1H¢ ‏جم‎ 3.24 (1H¢ d)« 3.09 (3H¢ dd)«(1H ° 9.25 » d)« 8.00 (1H¢ d)¢ 7.57 (1H¢ d)« 7.00 (1H¢ s)¢ 4.56 ‏تت‎ 4.19 (1H« dd)«(1H 513.19. m/z: (ES+) MH"¢ s)¢ 9.37 (1H s)¢(1H ٠,٠7 ‏و مثال رقم‎ 7,١٠ ‏مثال رقم‎
N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3- ٠١ methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine and N-methyl-1-{4- [1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4- yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine
C C
BS BN
ANG O TN ‏حيمر‎ HN ‏م‎ ON ‏حيمر‎ ‏با | 7 ها‎ id
CLT, 8 CLT, : ‏جم؛ 9,794 ملي مول) إلى‎ ¥,1 9) cesium carbonate ‏تمت إضافة‎ ٠
— ١47 - -[(2-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} propan-2- yh(methyl)oxido-A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide ‏جم ؛‎ +,Y+) N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine 5 ‏ملي مول)‎ 1,17 can +,V)
60 ملي مول) في ‎٠ ) DMA‏ مل) ‎٠‏ تم تقليب المعلق الناتج عند ‎8٠‏ درجة مئوية لمدة 0 © ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل ثم التركيز في وسط مفرّغ. تمت تتقية المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري؛ باستخدام خلائط قطبية على نحو متناقص ماء (يتضمن 7 ‎(NH;‏ و ‎MeCN‏ ‏كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب إلى الجفاف و تمت 480 المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري كيرالي على عمود ‎Merck‏ +0 مم؛ ‎٠١‏ ميكرو متر ‎ChiralCel‏ ‎«OJ‏ بالتصفية بشكل متماتل باستخدام ‎7X‏ 3 في ‎isohexane‏ (معثلة باستخدام ‎(EN‏ كمادة ‎٠‏ تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على مركب التصفية الأول؛ و إذابة المادة المتبقية في ‎١ ) DCM‏ مل) ثم التبخير على ‎١ ) silica‏ جم). تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 797 ‎MeOH‏ ‏في ‎DCM‏ تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على المركب المذكور بالعنوان: ‎N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[ (3R)-3-‏ ‎methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine Vo‏ ‎ae TY)‏ 7776)؛ ‎DMSO-d°) 1.30 (3H«'H NMR (400 MHz‏ عله ‎d)¢ 3.03 )311 d)« 2.78 )311- d)¢ 1.76 (6H¢‏ ¢ ‎s)¢ 3.89 (1H¢ d)« 3.81 (1H¢ dd)« 3.68 (1H¢ m)¢ 3.47 - 3.58 (1H¢ m)«3.33 - 3.41 (1H‏ ¢ ‎s)¢ 4.53 (1He d)¢ 4.12 (1H¢ dd)«4.02 (1H‏ عل 6.80 ‎t)¢ 7.08 (1H¢ 00( 6.98 (1H« s)¢‏ ¢
‎١67 -‏ - ‎d)« 8.10 111 d)¢7.24 (1H‏ تت 8.69 يرل :1101 ‎m/z: (ES+)‏ .444.18 ‎HPLC‏ كيرالي: (نظام 5 ‎(HP1100‏ عمود ‎٠١‏ ميكرو متر ‎YO) Chiralcel OJ‏ مم ‎X‏ £1 مم) بالتصفية التتابعية باستخدام ‎YY, AAT RE (+,V/Y+ [A+ TEAJEtOH/ iso-hexane‏ >48 تم تبخير الجزيئات المحتوية على مركب التصفية الثاني و إذابة ‎sald)‏ المتبقية في ‎٠١( DCM‏ © مل) ثم التبخير على جل ‎١( silica‏ جم). تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 797 ‎MeOH‏ في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على المركب المذكور بالعنوان: ‎N-methyl-1-{4-[ 1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3-‏ ‎methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine Ve‏ ‎VY, 8)‏ مجم؛ ‎(AVE‏ ‎(6H d)« DMSO-d) 1.31 (3H¢«'H NMR (400 MHz‏ 1.76 عر ‎(3H¢‏ 2.78 يرل ‎d)¢ 3.03 (3H:‏ ¢ ‎(1H td) 3.54 (1He m)<3.33 - 3.39 (1H‏ 3.68 عرفل ‎d)¢ 3.81 (1He‏ كت 3.88 ‎s)¢‏ 111) 4.02 « ‎td) 7.08 (1H¢ m)¢ 6.92 - 7.01 (1H s)¢ 6.80 (1H s)¢ 4.53 )111 d)« 4.12 (1Hedd)‏ » 7.24 ‎Vo‏ تت 8.10 عر تت 8.69 ره ‎m/z: (ES+) MH'¢‏ .444.15 ‎HPLC‏ كيرالي: (نظام 5 ‎(HP1100‏ عمود ‎٠١‏ ميكرو متر ‎YOu) Chiraleel OF‏ مم ‎X‏ £1 مم) بالتصفية التتابعية باستخدام ‎YEYOY (Rf (+,V/Y+ [As TEAJEtOH/ iso-hexane‏ رثكال ثم تحضير
١602 -[(2-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} propan-2- yl)(methyl)oxido-A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide
‎٠‏ المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي: أ) تمت إذابة : ‎(3R)-4-(2-chloro-6-(methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine ©‏ ) 0لا جم؛ 6,04 ملي مول) في ‎DMF‏ (5:1 7 مل)؛ ‎als‏ تمت إضافة ببطء ‎NaH‏ (4 10 جم؛ ‎٠‏ ملي مول) و تم تبخير خليط التفاعل لمدة 0 دقائق عند درجة حرارة الغرفة. إلى الخليط تمت بسرعة إضافة يوديد ‎methyl‏ )0,968 مل؛ ‎15,٠١‏ ملي مول) و تم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول 1011.01 مشبع )04 مل)؛ والاستخلاص ‎٠‏ بواسطة ‎(Je ٠٠١ X ¥) DCM‏ و تم إمرار الطبقات العضوية المجمعة عبر عمود فصل أطوار ثم التبخير للحصول على مادة صمغية صفراء. تمت إضافة ‎ele‏ )00 مل) إلى المادة الصمغية و تم استخلاص الخليط بواسطة ‎5٠ XY) EtOAc‏ مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق ‎(MgSO,‏ وترشيحها ثم التبخير. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 77 ‎MeOH‏ في ‎DCM‏ تم تبخير ‎٠‏ الجزيئات النقية للحصول على : ‎(3R)-4-(2-Chloro-6-(methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine‏ ‏)1,147 جم ‎(LAA‏ ‎'H NMR (400 MHz« DMSO-d) 1.19 311 d)¢ 1.49 (6H dd) 2.17 (3H t)¢ 3.19 (1H:‏ 4.41 رو ‎dd)¢ 3.37 - 3.48 (1H¢ m)¢ 3.57 (1H¢ 00( 3.71 )111 d)« 3.92 (1H¢ d)¢ 4.03 (1H¢‏ ‎(1HY¥ 8)¢ 6.70 (1H s)¢ m/z: (ES+) MH'¢ 318.09 and 320.04.‏ لاضن
١8 : ‏جم 5,77 ملي مول) إلى‎ 1,716( Todobenzene diacetate ‏ب) تمت إضافة‎ (3R)-4-(2-chloro-6-(2-(methylsulfinyl)propan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine 2,2,2- ‏ملي مول)»؛‎ 11,7١ ‏جم؛‎ +,A09) magnesium oxide ‏جم 5,77 ملي مول)‎ ,197( ١ 04) rhodium(I) acetate dimer 5 (Js ‏ملي‎ ٠١,16 ‏جم‎ ٠١ £) trifluoroacetamide ‏تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة‎ (Ja ٠٠١( DCM ‏ملي مول) في‎ ١.17 aa © ‏جم).‎ V0) silica ‏ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ثم التركيز في وسط مفرّغ على‎ YA ‏بالتصفية التتابعية‎ «silica ‏تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على‎ : ‏تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على‎ DCM ‏في‎ MeOH 7٠١ ‏باستخدام تدرج من صفر إلى‎ -[(2-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} propan-2- yl)(methyl)oxido-A6-sulfanylidene}-2,2,2-trifluoroacetamide Ve ‏جم 771)؛‎ ر٠٠(‎ ¢ 3.41 (1H¢ dd)« 3.20 (1H¢ d)¢ 1.83 (6H¢ ه٠ ‏ه-01150‎ 1.20 (3H¢'H NMR (400 MHz 4.45 )111 s)¢ 4.07 (1H¢ ‏بقل‎ 3.94 )111 d)¢ 3.72 (1He d)¢ 3.59 311 d)« 3.56 (1H¢dddd) 429.4 and 431.5.« m/z: (ES+) MH'¢ d)¢ 6.93 (1Hz¢s) 5,07 ‏و مثال رقم‎ 5,0٠ ‏مثال رقم‎ Vo
N-Methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[4-((S)-S- methylsulfonimidoyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl}pyrimidin-2-yl} -1H-benzimidazol-2- amine and N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[4-((R)-S- methylsulfonimidoyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2- amine : ٠
Yeay
C C
BS BS
ANG ‏م‎ ON HN HN Oo [ON HNT ‏ربا‎ ١ ‏إ رخا‎ ‏الحم‎ A
J ‏ن‎ J 3 تمت إضافة ‎7١ can 7, 0 V1) cesium carbonate‏ ملي مول) إلى : ‎N-[(4-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} tetrahydro-2H-pyran-‏ ‎4-yl)(methyl)oxido-A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide ©‏ ‎7,١7 can V, 00)‏ ملي مول) ‎YVY) sodium methanesulfinate‏ ,+ جم؛ ‎7,١١‏ ملي مول) و ‎٠,١١ can +,Y)¥) N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine‏ ملي مول) في ‎٠١( DMA‏ مل). تم تقليب المعلق الناتج عند ‎Ar‏ درجة مئوية لمدة ‎١8‏ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل ثم التبخير. تمت إذابة المادة المتبقية في 24086 )+ ‎V+‏ مل) و الغسل تتابعياً باستخدام ماء ‎Vor)‏ ‎Ve‏ مل) ثم ‎with‏ مشبع محلول ملحي ‎٠١(‏ مل). تم ‎Jue‏ الطبقة المائية باستخدام ‎٠٠١ XY) EtOAc‏ مل). تم تجميع الطبقات العضوية؛ وتجفيفها ‎(ish‏ ,04880 وترشيحها ثم التبخير. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى ‎MeOH ZV‏ في ‎.DCM‏ تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج و تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري كيرالي على عمود ‎ChiralCel OD‏ بالتصفية بشكل متماثل باستخدام ‎hexane 2806 ٠‏ في ‎EtOH‏ (معذّلة باستخدام ‎(EN‏ كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على الأيزومير ٠؛‏ مصقى أولاً؛ و إذابة المادة المتبقية في ‎DCM‏
— VEY ‏جم).‎ +10) silica ‏مل) ثم التبخير على‎ ٠١ ‏؛ بالتصفية التتابعية‎ silica ‏تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على‎ ‏في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية إلى الجفاف‎ MeOH ZY ‏باستخدام تدرج من صفر إلى‎ ¢ (% 1 ‏مجم؛‎ OA, ) \ ‏للحصول على أيزومر‎ ¢ m)¢ 2.65 - 2.75 (SHe ‏لص‎ 2.19 - 2.35 (2H: (١ DMSO-d°) 1.31 ‏ت311)‎ NMR (400 MHz ٠ 3.81 + 003.71 (1He td)e 3.56 )111 m)¢ 3.33 - 3.39 (1H¢ ‏يله‎ 3.24 (2H: d)¢3.02 (2H ‏رت‎ 4.53 (1H¢ d)¢ 4.16 (1H¢ s)¢ 4.06 (1H« dd)« 4.03 (1H¢ m)« 3.87 - 3.97 21 8 ¢ q)¢ 8.39 (1H¢ d)¢ 8.06 (1H¢ ‏جل‎ 7.26 (1H ‏رف‎ 7.09 (1H: td)¢ 6.99 (1Hz ‏فقوف‎ (1H 486.53.¢m/z: (ES+) MH" ‏مم)‎ 51 X ‏مم‎ YOu) Chiralpak OJ ‏عمود‎ jie ‏ميكرو‎ ٠١ (HP1100 4 ‏كيرالي: (نظام‎ HPLC ٠ 84> AAVE (Rf (+,V [0+ [or TEA/EtOH/ hexane ‏بالتصفية التتابعية باستخدام‎
DCM ‏ثانياً؛ و إذابة المادة المتبقية في‎ me of ‏تم تبخير الجزيئات المحتوية على الأيزومير‎ ‏تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة‎ ٠ ‏جم)‎ +,0 ) silica ‏مل) ثم التبخير على جل‎ Yo )
MeOH 797 ‏؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى‎ silica ‏كروماتوجراف ومضي على‎ ‏7)؛‎ 44 cana 71,8( ‏في 0024. تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على أيزومر ؟‎ VO ¢ m)¢ 2.61 - 2.76 (5He ‏«(صس‎ 2.19 - 2.36 )211 (١ 1460-75 1.30 ‏تتاء311)‎ NMR (400 MHz 3.81 ¢ 00( 3.71 )111» td)« 3.56 )111١ dd)« 3.36 )111 ‏ص‎ 3.18 - 3.27 (2H: d)¢3.02 (3H ¢ 5) 6.91 )111 s)¢ 4.52 (1He ‏يلل‎ 4.17 (1He m)« 4.00 - 4.08 )211 dd)« 3.93 (2H d)¢(1H « m/z: (BS+) MH"¢ q)¢ 8.39 (1H: ‏تت 8.06 لل‎ d)¢ 7.26 (1He td)¢ 7.09 )111 td)<6.99 (1H
‎YEA -‏ - .486.57 ‎HPLC‏ كيرالي: ‎٠١ (HP1100 4 alk)‏ ميكرو متر ‎YOu) Chiralpak OJ‏ مم ‎X‏ £1 مم) بالتصفية التتابعية باستخدام ‎JLA4> VY, VEY (Rf (+,V [0 [0+ TEA[EtOH/ hexane‏ ‎(Say‏ تحضير : ‎o‏ ‎The N-[(4-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl}tetrahydro-2H-‏ ‎pyran-4-yl)(methyl)oxido-A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide‏ ‏يد؛ المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي: 1 تمث إضافة ‎sodium hydroxide‏ ) ف وزن/ ‎eda ٠٠0٠ 8) (cis‏ ,79 ملي مول) إلى ‎(3R)-4-(2-chloro-6-(methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine ~~ ٠‏ ) د ‎V,09 cpa‏ ملي مول)» ‎7١ «Je Y,V4) 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane‏ ملي مول) و ‎tetraoctylammonium bromide‏ )° 41 جم ألا ملي مول) في ‎١ 5( THF methyl‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ‎9٠0‏ دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎THF methyl‏ )+© مل)؛ و الغسل تتابعياً باستخدام ‎sla‏ )01 مل) و مشبع محلول ‎Yo‏ ملحي ) هه ‎(Ja‏ . ثم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎«MgSO,‏ وترشيحها ثم التبخير على ‎Ye ) silica‏ جم). تمت تتقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 70 ‎MeOH‏ في ‎DCM‏ تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على : ‎(3R)-4-(2-chloro-6-(4-(methylsulfinyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrimidin-4-yl)-3-‏
- ١489 — methylmorpholine ‏جم 60 75)؛‎ 1,710) 'H NMR (400 MHz 1150-45 1.84 - 1.96 (1H¢ m)« 2.02 (1H¢ td) 2.09 )311 0١2.27 - 2.45 2H¢ m)« 3.14 )111 d)¢ 3.10 - 3.26 )311 m)« 3.24 )111 d)« 3.33 - 3.41 (1H¢ m)¢ 3.45(1H:¢ td)¢ 3.60 (1H¢ 00( 3.71 (1H¢ d)¢ 3.78 - 3.87 (1H¢ ‏مد‎ 3.87 - 3.97 (2H¢ ‏بد‎ ‎4.07 )111 (١ 4.32 - 4.48 )111 ‏ص‎ 6.76 (1Hc¢ s)¢ m/z: (ES+) MH'« 360.11 and 362.06. : ‏جم» 7,40 ملي مول) إلى‎ +, YAA) Todobenzene diacetate ‏ب) تمت إضافة‎ (3R)-4-(2-chloro-6-(4-(methylsulfinyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrimidin-4-yl)-3- methylmorpholine 2,2,2- ‏جم؛ 5,74 ملي مول)؛‎ 7 14( magnesium oxide ‏ملي مول)؛‎ 7,45 can AA) Ye v,+ YY) rhodium(I) acetate dimer ‏ملي مول) و‎ £,A% ‏جم‎ +,00¥) trifluoroacetamide ‏مل) . تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠١( DCM ‏ملي مول) في‎ ١05 ‏جم؛‎ ‏جم).‎ 04) silica ‏ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ثم التركيز في وسط مفزغ على‎ YA ‏؛ بالتصفية التتابعية‎ silica ‏تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على‎ ‏تم تبخير الجزيئات النقية للحصول‎ . isohexane ‏في‎ EtOAc 7758 ‏إلى‎ ٠١ ‏باستخدام تدرج من‎ Vo : ‏على‎ ‎N-[(4-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl}tetrahydro-2H-pyran- ‎4-yl)(methyl)oxido-A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide ‎(LAA can ٠١ VA) 'H'NMR (400 MHz: DMSO-d”) 1.34 (3H¢ dd)« 2.49 (1H« td)« 2.63 (2H« ddd)« 2.75 -
— Yo. 2.82 (1H¢ m)« 3.26 (3H¢ d)« 3.29 - 3.41 )311 ‏»جمس‎ 3.49 )111 s)¢ 3.51 - 3.60 (1H¢ ‏مه‎ ‎3.63 - 3.73 (1H¢ m)¢ 3.80 )111 d)¢ 3.98 - 4.11 (4H¢ m)¢ 6.68 )111 d)¢ m/z: (ES-) M-H' ¢« 469.04 and 471.03. 5.07 ‏مثال رقم‎ 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-yl]-6-[4-((S)-S-methylsulfonimidoyl)tetrahydro-2H- © pyran-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-indole ( 0
N x
HN. ‏و‎ ><
LG
0 : ‏تمت إضافة محلول من‎
N-[(4-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl}tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)(methyl)oxido-A6-(S)-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide Ve ‏ملي مول)؛‎ ١1١١ ‏مجم؛‎ VV, +3) 1H-indol-4-ylboronic acid « (Uso ‏ملي‎ ١١١ ‏مجم؛‎ 50(
Y4,Y) potassium carbonate (Use ‏ملي‎ ٠.07 ‏مجم‎ 0,171) 4,4'di-tert-butylbipheny!l : ‏إلى‎ (de Yio) )١ iE) ‏منزوع الغاز: ماء‎ DME ‏ملي مول) في‎ 6.7١ ‏مجم؛‎ ‎bis(di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(II) (A-Phos) ‏تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارةٍ الغرفة‎ . nitrogen ‏مول( تحت‎ p ٠١17 ‏مجم‎ V0) ١ ‏ساعة.‎ ٠١ ‏درجة مثوية لمدة‎ 00 at ‏لمدة ساعتين ثم‎ ‏تحضيري؛ باستخدام خلائط قطبية على نحو‎ HPLC ‏تم ترشيح خليط التفاعل ثم التنقية بواسطة‎
‎١٠١ -‏ - متناقص ‎ela‏ (يتضمن ‎(NH; 7١‏ و ‎MeCN‏ كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج للحصول على المركب المذكور بالعنوان ‎EY cana Yo Av)‏ ؟ 4 ل 311 2.72 رس ‎(2H¢‏ 2.36 - 2.19 “ره 311) 1.28 ‎'H NMR (500 MHz: DMSO-d’)‏ ‎(1H¢ dd)s 3.81 211 ٠‏ 3.71 :رف ‎(2H 0: 3.18 (LHe £)¢ 3.20 - 3.29 )211 m): 3.56 (1He‏ ‎s)¢ 6.87 (1H¢ d)« 7.20 (1H« 0 7.27‏ 111) 4.59 نل 111) 4.29 ربلل ‎t)« 4.03 (1H‏ 3.95)211 ‎(1H¢ 0: 7.41 - 7.49 (1He m)« 7.54 (1He dd)« 8.11 (1He dd) 11.24 (1He s)¢ m/z: (ES+)‏ ‎MH" « 456.54.‏ يمكن تحضير : ‎-[(4-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-‏ ‎yl)(methyl)oxido-A6-(S)-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide Ve‏ المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي: 1 تمت إضافة ‎١817 «Ja Y,¥YY) 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane‏ ملي مول) إلى ‎R)-‏ ‎1,A) 4-(2-chloro-6-((S)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine‏ جم ‎7١‏ ملي مول) ‎٠,8 (J 411,84) sodium hydroxide‏ ملي مول)و ‎tetraoctylammonium bromide ١‏ (40 7 جم 17 ملي مول) في ‎١7,7 6( THF methyl‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎THF methyl‏ (50 مل)؛ ثم غسلها باستخدام ماء ‎٠٠١(‏ مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎MgSO,‏ وترشيحها و التبخير على ‎silica‏ )© جم). تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎«silica‏ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 705 ‎٠‏ 14017 في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على :
— Voy — (R)-4-(2-chloro-6-(4-((S)-methylsulfinyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrimidin-4-yl)-3- methylmorpholine
‎can 1,811)‏ £70( ‎s)¢ 2.24 -‏ 311) 2.10 لجس ‎'H NMR (400 MHz¢ CDCl) 1.34 )311 d)¢ 1.84 - 1.94 (1H:‏ 3.65 زم ‎2.3P(2H¢ m)« 2.44 (1H¢ ddd)« 3.30 (1H« 10( 3.41 (1H¢ ddd)« 3.51 - 3.64 (2H¢‏ نر 111) 6.46 ‎(1H¢ m)« 3.75 - 3.82 (1H¢ m)¢ 3.90 - 4.08 (4H¢ m)« 4.36 (1H: s)¢‏ 3.73 - ‎m/z: (ES+) MH"« 360.15 and 362.11.‏ ب) تمت إضافة ‎V,£YY) Todobenzene diacetate‏ جم؛ 5,47 ملي مول) إلى : ‎(R)-4-(2-chloro-6-(4-((S)-methylsulfinyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrimidin-4-yl)-3-‏ ‎methylmorpholine Ye‏ ‎ET‏ جم؛ 565 ملي مول)؛ ‎2,2,2-trifluoroacetamide‏ )1 58 جم 541 ملي مول)؛ ‎٠.٠ £0) rhodium(Il) acetate dimer‏ جم ‎>٠١‏ ملي مول) ى ‎tea +,10¢) magnesium oxide‏ 7 ملي مول) في ‎DCM‏ ) 4 مل). تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎EA‏ ساعة. تمت إضافة كمية ‎wal‏ من ‎2-trifluoroacetamide‏ 2,2 )£04 ,+ جم 5,07 ملي ‎(ds‏ ‎magnesium oxide‏ ) 64, ؛ جم ‎١1,77‏ ملي ‎٠7١( Jodobenzene diacetate (dso‏ جم؛ 7 ملي مول) و ‎٠0 canny, £0) rhodium(Il) acetate dimer‏ ملي مول) و تم تقليب المعلق عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ أخرى تبلغ ‎YE‏ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل ثم التبخير على ‎silica‏ )© جم). تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة ‎٠٠‏ كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من ‎٠١‏ إلى ‎EtOAc 7٠٠8‏
—\ov _ . isohexane ‏في‎ ‎: ‏تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على‎
N-[(4-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl}tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)(methyl)oxido-A6-(S)-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide (AVE an V,8YY) © 'H NMR (400 MHz DMSO-d®) 1.20 )311 d)¢ 2.19 - 2.31 (2H¢ ‏مس‎ 2.72 - 2.84 )211 ٠ 3.11 - 3.28 (3H¢ m)¢ 3.40 - 3.45 (1H¢ m)¢ 3.46 )311 s)¢ 3.53 - 3.61 (1H¢ ‏نمس‎ 3.74 (1H: d)« 3.94 )311 d)¢ 4.12 111 s)¢ 4.47 (1H¢ s)¢ 7.05 )111 s)¢ m/z: (ES+) MH '« 471.04 and 473.00. 5,07 ‏رقم )50,0 مثال رقم‎ Jl ٠ 4-Fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[ (3R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine and 4-fluoro-N- methyl-1-{4-[1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine 0 0
GA GA
ENG Oo [ON ‏حيرم‎ HNL, ‏م‎ [ON ‏حييم‎ ‎eA uy ‏لم‎ uy ‏م0‎ 07+00,
R ‏خليط من‎ ١ ‏ملي مول) إلى حوالي 7,؛:‎ AY ‏جم؛‎ 7,١ ( cesium carbonate ‏تمت إضافة‎
- ١05 : ‏أيزومرات من‎ 5
N-[(2-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} propan-2- yl)(methyl)oxido-A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide ‏ملي مول) و‎ ٠46 ‏جم؛‎ +, VEY) sodium methanesulfinate «(Use ‏ملي‎ ٠,660 can )
DMA ‏ملي مول) في‎ 7,٠١ ‏جم؛‎ +, Y€V)7-fluoro-N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine ~~ © (Jeli ‏درجة مثوية لمدة © ساعات. تم ترشيح خليط‎ Av ‏تم تقليب المعلق الناتج عند‎ ٠ (Je A) ٠٠١( ‏مل)؛ ماء‎ ٠٠١( ‏مل)؛ و الغسل تتابعياً باستخدام ماء‎ ٠٠١( EtOAG ‏والتخفيف باستخدام‎ ‏وترشيحها ثم‎ MgSO; ‏مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق‎ ٠٠١( ‏مل)؛ و مشبع محلول ملحي‎ ‏التبخير. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على 511168 ؛ بالتصفية التتابعية‎ ‏تم تبخير الجزيئات النقية و تمت تنقية‎ DCM ‏في‎ MeOH 75 ‏باستخدام تدرج من صفر إلى‎ ٠ ‏ميكرو‎ ٠٠ ‏مم‎ 8 Merck ‏المادةا لمتبقية باستخدام كروماتوجراف تحضيري كيرالي على عمود‎ ‏)لفقت‎ ٠ MeOH/EtOH)/ heptane ‏بالتصفية بشكل متماثل باستخدام‎ «Chiracel OJ ie ‏كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج للحصول على‎ +) [Yo Vo ‏المركب المذكور بالعنوان:‎ 4-fluoro-N-methyl-1-{4-[ 1-methyI-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3- Ve methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine ‏في صورة مركب التصفية الأول؛‎ )7 47 cana YVA) 'H NMR (400 MHz: 1150-47 1.30 )311 ‏»له‎ 1.77 (6H¢ d)¢ 2.79 (3He s)¢ 3.05 311 ٠ 3.35 (1H¢ dd)« 3.47 - 3.59 (1H: td)¢ 3.69 (1H¢ dd)¢ 3.81 (1H«¢ d)¢ 3.93 0111 s)« 4.03 yeay
— Yoo - (1H¢ 00( 4.12 )111 d)¢ 4.53 (1H« s)¢ 6.83 )111 s)¢ 6.90 - 7.01 (2H¢ ‏بم‎ 7.92 - 7.96 (1H¢ m)¢ 8.81 (1H¢ q)¢ m/z: (ES+) 1111: 462.53. ‏بالتصفية التتابعية‎ Chiralcel OJ ‏ميكرو متر‎ ٠١ ‏مم من عمود‎ ٠٠١ (Gilson prep) ‏كيرالي:‎ HPLC 44> ٠١٠ RE (+1 /Y0/Ve TEA/( ١٠١ MeOH/EtOH)/ heptane ‏باستخدام‎ ‏هه و‎ 4-fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[ (3R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl} -1H-benzimidazol-2-amine ‏مجم؛ £10( صورة مركب التصفية الثاني؛‎ 41) 'H NMR (400 MHz« DMSO-d) 1.33 (3H: d)¢ 1.79 )611 d)« 2.83 (3H s)¢ 3.09 (3H: ٠ 3.38 (1 H¢ dd)« 3.59 )111 td)¢ 3.73 (1H¢ dd)« 3.86 )111 d)¢ 3.97 (1Hc s)¢ 4.06 (1H¢ ٠ 4.16 (1H: d)« 4.59 )111 s)¢ 6.88 )111» s)¢ 6.94 - 7.05 (2H¢ ‏رمس‎ 7.94 - 8.02 (1H¢ m)« 8.86 (1H¢ q)¢ m/z: (ES+) MH'« 462.53. ‏التصفية التتابعية‎ Chiraleel OF ‏ميكرو متر‎ ٠١ ‏مم من عمود‎ ٠٠ «Gilson prep) ‏كيرالي:‎ HPLC ‏حفكا.‎ ١٠717١ (Rf (+,V/Yo/VYe ‏لفق‎ ١٠٠١ McOH/EtOH)/ heptane ‏باستخدام‎ ‎: ‏تم تحضير‎ 5
N-[(2-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} propan-2- yl)(methyl)oxido-A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide yeay
‎Yo —‏ - المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي: { تمت إضافة يوديد ‎methyl‏ ) كأ مل 4 علا ملي مول) إلى : ‎(R)-4-(2-chloro-6-((R)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine‏ ‏)0,6 جي ‎YA VY‏ ملي مول) ‎AA can ٠,١ 77( tetraoctylammonium bromide‏ ,1 ملي © مول) و ‎«Ja €4,7) sodium hydroxide‏ 977:14 ملي مول) في ‎(Je ٠١١( THF methyl‏ تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١8‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء ) ‎(J You‏ . ثم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎«MgSO,‏ وترشيحها و التبخير على جل ‎silica‏ ‎٠١(‏ جم). تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 ‎MeOH‏ في ‎DCM‏ تم تبخير الجزيئات النقية للحصول ‎٠‏ على : ‎(R)-4-(2-chloro-6-((R)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine‏ ‎an ,٠١(‏ 757)؛ ‎٠‏ 11 2.23و ‎'H NMR (400 MHz: CDCl3) 1.32 (3H¢ t)¢ 1.59 (3Hc s)¢ 1.64 (3He‏ ‎(1H:‏ 4.00 رمم 111) 3.81 - 3.73 ‎(1H¢ m)¢ 3.48 - 3.59 (1H¢ m)¢ 3.69 (1H¢ dd)«‏ 3.36 - 3.22 ‎dd) R05 (1H d)¢ 4.31 (1He s)¢ 6.45 )111 d)¢ m/z: (ES+) MH'« 318.02 and 319.98.‏ ب) تمت إضافة ‎cpa Y,VY) Todobenzene diacetate‏ 4,99 ملي مول) إلى خليط من : ‎(3R)-4-(2-chloro-6-(2-(methylsulfinyl)propan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine‏ ‎١ 9‏ جم 6 ارا ملي ‎(Use‏ :
‎—\ov —‏ ‎(3R)-4-(2-chloro-6-(2-((R)-methylsulfinyl)propan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-3-‏ ‎methylmorpholine‏ ‎can ),V)‏ 5,75 ملي مول) ‎can V,YAC) magnesium oxide‏ 4,77 ؟ ملي مول)» -2,2,2 ‎trifluoroacetamide‏ (1,147 جم ‎VV, VA‏ ملي مول) و ‎rhodium(l) acetate dimer‏ )40 +,+ © جم؛ ‎١.7١‏ ملي ‎(Use‏ في ‎YY) DCM‏ مل). تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ‎Ve‏ ساعة. تمت إضافة كمية أخرى من ‎hy 14 ) magnesium oxide‏ جم ‎YY, VA‏ ملي مول) ‘ ‎Todobenzene diacetate‏ ( 1,7 جم ‎5,7١‏ ملي مول)ء ‎+,4Y) 2,2,2-trifluoroacetamide‏ جم؛ 4 ملي مول) و تمث إضافة ‎١,٠١٠ cpa +, + €A) rhodium(l]) acetate dimer‏ ملي مول) و تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة. ‎٠١‏ تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ثم التركيز في وسط مفرّغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من ‎٠١‏ إلى 756 ‎EtOAc‏ ‏في ‎heptane‏ . تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على حوالي ,16 ‎١‏ خليط من ‎RIS N-[(2-{2-‏ ‎chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} propan-2-yl)(methyl)oxido-A6-‏ ‎sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide‏ ‎cpa VV 00) Vo‏ 167( ‎DMSO-d”) 1.18 (3H«'"H NMR (400 MHz‏ به 611) 1.83 ‎m)¢ 3.20 - 3.24 (1He s)¢‏ « - 3.36 ‎(1H¢ dd)¢ 3.94 (1H¢ m)¢ 3.68 - 3.79 )111 m)« 3.53 - 3.65 (4H« m)«3.48 (1H‏ 4.07 - 4.03« ‎(١ 6.94 (1H¢ m)« 4.43 - 4.47 (1H¢m)‏ ؛ 11-11 ‎m/z: (ES-)‏ .427.26 مثال رقم ‎co,‏ مثال رقم 4 ‎٠‏ ,م مثال رقم 30,00 مثال رقم 0,1
١٠00 — 6-Fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-y1}-1H-benzimidazol-2-amine, 5-Fluoro-N-methyl- 1-{4-[1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4- yl]pyrimidin-2-y1}-1H-benzimidazol-2-amine, 5-Fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1- ((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}- 5 1H-benzimidazol-2-amine and 6-fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H- benzimidazol-2-amine 6 ° 6 °
BY A N A BY
‏ممه‎ [TN ‏حيس‎ PNG 0 (ON ‏حيري‎ ANG o ON iNT ENG 0 TON ENT
SELLA TE 3 ‏الما الل‎
F F
Re) :4,7 ‏جم؛ 10,79 ملي مول) إلى حواليخليط‎ 0,4) cesium carbonate ‏ثمت إضافة‎ ٠ : ‏أيزومرات من‎ 8
N-[(2-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} propan-2- yl)(methyl)oxido-A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide ‎can ,٠١(‏ 7,976 ملي مول)؛ ‎can +, YY) sodium methanesulfinate‏ 7,97 ملي مول) و ‎DMA ‏ملي مول) في‎ 5,77 can +,VY +) N-methyl-1H-benzo[d}imidazol-2-amine— st Vo ‏درجة مثوية لمدة © ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل.‎ Av ‏مل). تم تقليب المعلق الناتج عند‎ V1) ‏تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎٠٠١( EtOAc‏ مل)؛ و الغسل تتابعياً باستخدام ‎(a Vor) elo‏
‎١9 —‏ - ماء ) ‎٠‏ مل) ؛ و مشبع محلول ملحي ) ‎You‏ مل) . تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎(MgSO;‏ ‏وترشيحها ثم التبخير. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 ‎MeOH‏ في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية و تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎SFC‏ كيرالي تحضيري على عمود © ميكرو متر ‎Chiracel‏ ‎You ) H SFC-0J ©‏ مم ‎ops Yo X‏ بالتصفيٍ لتصفية التتابعية باس ستخدام ‎«N ٠,٠١ MeOH +/CO,‏ ‎٠١/٠١ NDMEA‏ كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج للحصول على المركب المذكور بالعنوان: ‎6-fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3-‏ ‎methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine‏ ‎٠‏ (198 مجم؛ 717) في صورة مركب التصفية الأول؛ ‎DMSO-d®) 1.32 (3H«'H NMR (400 MHz‏ ل 611) 1.77 ‎d)¢ 3.02 )311 s)¢ 2.78 (3H: d)¢‏ ¢ ‎td)¢ 3.55 (1H¢ m)¢3.33 - 3.40 (1H‏ 111) 3.69 رف 111) 3.83 ‎s)¢ 3.92 (1H¢ d)¢‏ » - 3.97 ‎s)¢ 6.84 (1H¢ d)« 4.53 (1H¢ m)«4.15 (2H‏ 111) 6.95 - 6.91 رص 111) 7.21 ‎dd)¢‏ 111) 7.89 «¢ ‎m/z: (ES+) MH'¢ q)¢ 8.66 (1H¢dd)‏ «.462.51 ‎«Berger Minigram) :Chiral SFC ٠‏ عمود © ميكرو متر 01-11 ‎You) Chiralcel‏ مم ‎(p= 51 X‏ بالتصفية التتابعية باستخدام ‎JAA 0,07 (Rf (+,0/1+/4+ NDMEA {N/MeOH/CO,‏ والمركب المذكور بالعنوان: ‎5-fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3-‏
— ١١ = methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine ¢ ‏مجم؛ © %( في صورة مركب التصفية الرابع‎ 1) ) ¢ d)¢ 3.03 )311 s)¢ 2.78 311 d)¢ 1.77 )61 d)¢ 1180-7 1.30 (3H«'H NMR (400 MHz 3.32-3.36 (1H ¢ m)¢ 3.97 - 4.15 )211 s)¢ 3.91 )111 d)« 3.81 (1H¢ dd)« 3.68 111 td)« 3.54 (1H¢ m)¢ ° m/z: ¢ q)¢ 8.86 (1H¢ dd)« 8.06 (1H¢ ‏زرفل‎ 7.04 (1H¢ m)¢ 6.72 - 6.84 )211 d)«4.53 (1H 462.53.«(ES+) MH" ‏مم)‎ 5,1 X ‏مم‎ YOu) Chiralcel OJ-H ‏عمود © ميكرو متر‎ Berger Minigram) :Chiral SFC
JAY 14, YS RE (+,0/) 4/3 NDMEA «(N/MeOH/CO; ‏بالتصفية التتابعية باستخدام‎ ‏كيرالي تحضيري‎ SFC ‏تم تنقية الجزيئات المحتوية على مركبات التصفية الأول والثاني بواسطة‎ ٠ ‏مم) بالتصفية التتابعية باستخدام‎ 5,7 X ‏مم‎ YOu) H-Chiralcel OD ‏على عمود © ميكرو متر‎ ‏كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيشات المحتوية‎ ١5/٠١/85 NDMEA «N/MeOH/CO; ‏على المنتج للحصول على المركب المذكور بالعنوان:‎ 5-fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[ (3R)-3~ methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine Vo ¢ ‏مجم؛ 1 %( في صورة مركب التصفية الثاني‎ ٠١ ) (3.03 311 s)¢ 2.78 )311 d)¢ 1.76 (6H¢ d)« DMSO-%) 1.30 (3H«'"H NMR (400 MHz 3.97 - ¢ s)¢ 3.92 (1H« 0( 3.81 (1H¢ dd)¢ 3.69 (1H td)¢ 3.54 (1H¢ m)¢3.31 - 3.39 (1H
— ١11١ - 8.86 » dd)¢ 8.07 (1H¢ dd)« 7.04 (1H¢ m)¢ 6.73 - 6.84 (2H«¢ d)« 4.52 (1H¢ m)«4.18 1 462.53.« m/z: (BES+) 1111 4 3 £,1 X ‏مم‎ YO) H-Chiralcel OD ‏عمود © ميكرو متر‎ (Berger Minigram) :Chiral SFC
V+,3¢ (Rf (+,0/10/Ao NDMEA «N/MeOH/CO; ‏مم) بالتصفية التتابعية باستخدام‎ ‏كيرالي‎ SFC ‏تنقية الجزيئات المحتوية على مركب التصفية الأول بواسطة‎ sale} ‏تمت‎ AAS © ‏مم) بالتصفية التتابعية‎ 5,1 X ‏مم‎ YOu) H—Chiralcel OD ‏تحضيري على عمود © ميكرو متر‎ ‏كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيثات‎ +,0/10/A0 NDMEA «(N/MeOH/CO; ‏باستخدام‎ ‏مجم؛ 71)؛‎ VY) ‏المحتوية على المنتج للحصول على المركب المذكور‎ ¢ d)¢ 2.83 )311 s)¢ 2.60 )311 ‏عل‎ 1.58 (6H¢ d)« DMSO-d’) 1.14 ‏تتا311)‎ NMR (400 MHz 3.79 - ¢ s)¢ 3.72 (1He ‏لل‎ 3.64 (1He dd) 3.50 (1H td)¢ 3.35 (1He m)¢3.16 - 3.25 (1H Ye ¢ 7.71 (1H¢ dd)« 7.03 (1H¢ ‏جص‎ 6.69 - 6.77 )111 s)¢ 6.65 (1H¢ d)« 4.34 (1H¢ m)¢3.98 (2H 462.53.« m/z: (ES+) MH'¢ q)« 8.48 (1H¢dd) £,1 X ‏مم‎ You) H-Chiralcel OD jie ‏ميكرو‎ © Js«c «Berger Minigram) :Chiral SFC
JAKE VEY (RE (+,0/) 0 [Ao NDMEA (N/MeOH/CO, ‏بالتصفية التتابعية باستخدام‎ (ae ‏إيميدازول سا -أمين ‘ المستخدم كمادة‎ [d] ‏بنزو‎ -111- methyl-N— st ‏يمكن تحضير‎ Yo ‏بادئة؛ كما يلي:‎ £4,8) THF ‏ملي مول) في‎ ١9,85 ‏جم؛‎ X ) 4-Fluorobenzene-1,2-diamine ‏تمت إذابة‎ { ‏ملي مول) عند درجة حرارة‎ ١7,44 ‏جم»‎ Y,AY) 1,1-Carbonyldiimidazole ‏و تمت إضافة‎ (Je ‏الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. إليه تمت إضافة محلول أمونيا‎
‎1١17 -‏ مركّز ‎V0)‏ مل) و تم تقليب الخليط لمدة ‎Ye‏ دقيقة ثم التخفيف باستخدام ماء ‎٠٠١(‏ مل). تم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح؛ وغسلها باستخدام ماء؛ متبوعاً ب ‎BO‏ ثم تجفيفها في وسط مفرّغ للحصول على ‎٠,7١9 ١( 5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one‏ جم 757)؛ ‎(2H:'H NMR (400 MHz‏ 6.79 - 6.66 1180-4 مس 111) 6.94 - 6.81 ‎m)¢‏ 111) 10.64 ¢ ‎m/z: (ES+) MH'¢ 5) 10.76 (1Hss) °‏ .151.19 ب) تم تسخين محلول من ‎1,Y0) 5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one‏ جم» ‎A YY‏ ملي مول) في ‎YOY) phosphorus oxychloride‏ مل؛ 770.74 ملي ‎VA ad (ge‏ ساعة عند ‎٠٠١‏ ‏درجة مثوية. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة و تم تبخير الكمية الزائدة من و7001 في وسط مفرّغ. تمت معادلة المادة المتبقية باستخدام محلول ‎NaHCO;‏ مشبع ‎٠١(‏ مل) و ‎٠‏ استخلاصه بواسطة 2086 ‎٠١ XV)‏ مل). تم غسل الطور العضوي باستخدام محلول ملحي ثم تجفيفها فوق ‎(MSOs‏ وترشيحه و تركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على ‎slim IY‏ = ‎=H)‏ بنزو ‎[d]‏ إيميدازول )£7 ‎VV‏ جم 787)؛ ‎m/z: ¢ dd)¢ 7.53 (1He dd) 7.36 )111 ddd)c DMSO-d°) 7.09 (1H¢'H NMR (400 MHz‏ ‎171.34.¢(ES+) MH"‏ ‎Vo‏ ج ثم شحن ‎2-Chloro-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazole‏ ) £17 جم ‎LVY‏ ملي مول) إلى أتوكلاف ‎PV‏ عالي الضغط ‎(do 13١0 J) ٠١877‏ مع ‎methylamine‏ 40 محلول ‎EtOH‏ )+© ‎TVY ca‏ ملي مول) و التغطية على العربة و تسخين المحلول الناتج إلى ‎٠٠١‏ درجة مئوية في خلية تفجير ‎lle‏ الضغط ‎٠0‏ لمدة ‎VT‏ ساعة. وصل الضغط في الأوتوكلاف إلى ‎١“‏ بار. تم تبخير خليط التفاعل و إذابة المادة المتبقية في ‎MeOH‏ و تمت إضافته إلى عمود *50. تمت
‎١17 -‏ تصفية المنتج المرغوب فيه من العمود باستخدام ‎١‏ مولار من و216011/111. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج و تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى ‎MeOH 7٠١‏ في ‎DCM‏ تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على ‎V)6-fluoro-N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine‏ ٠لا‏ جم ‎TE‏ %( ‎dd)¢ 6.67 )111 m)« 6.38 - 6.44 )211 d)¢ DMSO-&%) 2.27 GH HNMR (400 MHz ٠‏ » 6.79 ‎m/z: (ES+) MH'¢ m)¢- 6.84 (1H‏ ¢.166.31 مثال رقم ‎VY‏ 0,0 مثال رقم ‎A‏ » مثال رقم 9 ,99 مثال رقم ‎8,٠٠‏ ‎6-Fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((R)-S-‏ ‎methylsulfonimidoyl)cyclopropy!]pyrimidin-2-yl} -1H-benzimidazol-2-amine and 5-‏ ‎fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[ 1-((R)-S- Ye‏ ‎methylsulfonimidoyl)cyclopropy!]pyrimidin-2-yl} -1H-benzimidazol-2-amine and 5-‏ ‎fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[1-((S)-S-‏ ‎methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl} -1H-benzimidazol-2-amine and 6-‏ ‎fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((S)-S-‏ ‎methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl} -1H-benzimidazol-2-amine Vo‏ 0 0 0 0 8 0 © © حيمم ‎HNQ 0 SN HN HN 0 SN‏ حي ا 0 ‎HNQ‏ حيرم ل 0 ‎HN‏ ‏ال إن راثا ارم لد ‎N N N N‏ ض ‎F / F‏ تمت إضافة ‎4,YA) cesium carbonate‏ جم؛ ‎YAEY‏ ملي مول) إلى حوالي خليط 4: ‎١‏ من 8: 5
١116 —
أيزومرات من : ‎(3R)-4-(2-chloro-6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3-‏ ‎methylmorpholine‏ ‎V,0V) 8‏ جم ‎£,Y0‏ ملي مول) ‎£,Y0 can +,8A%) sodium methanesulfinate‏ ملي ‎(Use‏ و ‎AY can 7 ) 6-fluoro-N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine‏ ملي مول) في ‎YY) DMA‏ مل). تم تقليب المعلق الناتج عند ‎Av‏ درجة مئوية لمدة © ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 20/156 ‎٠٠١(‏ مل)؛ و الغسل تتابعياً باستخدام ماء ‎(Ja ٠ ) elas (Ja ٠١ )‏ 6و مشبع محلول ملحي ) ‎(Je ٠‏ . ثم تجفيف الطبقة العضوية قوق ‎(MgSO, Ye‏ وترشيحها و تبخيرها. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى ©./ ‎MeOH‏ في ‎DCM‏ ثم تبخير الجزيئات النقية ثم تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎SFC‏ كيرالي تحضيري على عمود 0 ميكرو متر 01-11 | ‎٠١( Chiralcel‏ مم ‎1٠0»‏ مم) ‎N DMEA «(N/MeOH/[CO; glass uly‏ 4[ 4 , كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب للحصول
‎٠‏ على المركب المذكور بالعنوان: ‎6-fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((R)-S-‏ ‎methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl} -1H-benzimidazol-2-amine‏ ‎YYO)‏ مجم؛ + )4( صورة مركب التصفية الأول؛
- Yio — ¢m)¢ 1.57 - 1.64 )111 m)¢ 1.4 - 1.54 )211 ٠ 101150-79 1.31 )311111 NMR (400 MHz ¢ 3.67 )111 td)¢ 3.53 )111 m)¢ 3.33- 3.37 )111 m)¢ 3.00 - 3.04 )611 01.77 1.82 (1H ¢ 6.93 )111 s)¢ 6.80 (1H¢ m)« 4.49 - 4.51 (1H¢ ‏أبس‎ 3.93 - 4.13 (3H¢ d)« 3.81 (1H«dd) 460.50. m/z: (ES+) MH'¢ q)« 8.64 (1H: dd)« 7.87 (1H¢ dd)¢ 7.22 (1H«ddd) (p= 4.1 X ‏مم‎ YOu) Chiralcel OJ-H ‏عمود © ميكرو مثر‎ Berger Minigram) :Chiral SFC ٠ 89,4 ‏لاا‎ (Rf (+,0/V + [3+ NDMEA «N/MeOH/CO; ‏بالتصفية التتابعية باستخدام‎ ‏والمركب المذكور بالعنوان:‎ 5-fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((R)-S- cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine methylsulfonimidoyl) ‏مجم؛ 77) في صورة مركب التصفية الثاني؛‎ VEY) ٠ ¢m)¢ 1.76 - 1.89 (1H¢ m)¢ 1.61 - 1.77 )211 d)¢ DMSO-d%) 1.50 (3H¢'H NMR (400 MHz « td)¢ 3.75 )111 m)¢ 3.52 - 3.56 )111 d)¢ 3.27 311 s)¢ 3.24 (3H¢ m)<1.94 - 2.06 (1H ¢ 6.94 - 7.06 (2H¢ m)¢ 4.70 - 4.74 )111 m)« 4.15 - 4.37 (3H¢ d)« 4.03 (1H¢ 9 (1H 460.50.« m/z: (ES+) MH"¢ q)¢ 9.07 (1H¢ dd)« 8.28 (1H¢ dd)¢ 7.27 (1Hem) ‏مم)‎ 5,1 X ‏مم‎ You) Chiralcel OJ-H ‏عمود © ميكرو متر‎ «Berger Minigram) :Chiral SFC ٠١
J49,A ‏كد‎ (Rf (+,0/) + [3+ NDMEA «N/MeOH/CO; ‏بالتصفية التتابعية باستخدام‎ ‏والمركب المذكور بالعنوان:‎ 6-fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]}-6-[1-((S)-S-
Yeay
- ١17 - methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl1} -1H-benzimidazol-2-amine ‏في صورة مركب التصفية الثالث؛‎ (AY cpa ¥1,0) ¢m)¢ 1.57 - 1.64 )111 m)¢ 1.44 - 1.54 )211 ٠ DMSO-d) 1.31 (3H:'"H NMR (400 MHz ¢ 3.67 (1H¢ 10( 3.53 )111 m)« 3.33 - 3.37 )111 ‏جمد‎ 3.00 - 3.04 (6H¢ m)¢1.77 - 1.82 (1H ¢ 6.93 (1H¢ s)¢ 6.80 )111 m)¢ 4.49 - 4.51 )111 m)¢ 3.93 - 4.13 (3H¢ d)« 3.81 (1H¢dd) © 460.50. m/z: (ES+) MH"¢ q)¢ 8.64 (1H¢ dd)« 7.87 (1H¢ dd)« 7.22 (1Heddd) ‏مم)‎ 5,1 X ‏مم‎ You) Chiralcel OJ-H ‏عمود © ميكرو متر‎ «Berger Minigram) :Chiral SFC
JAY, ¢ YY,VY (Rf (+,0/1 + [3+ NDMEA N/MeOH/CO, ‏بالتصفية التتابعية باستخدام‎ ‏والمركب المذكور بالعنوان:‎ 5-fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl}-6-[1-((S)-S- Ye methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl} -1H-benzimidazol-2-amine ¢ abl ‏مجم ¢ %( في صورة مركب التصفية‎ Ar ) ¢ m)¢ 1.55 - 1.63 (1H¢ m)¢ 1.43 - 1.51 )211 d)« DMSO-d°) 1.27 (3H« '"H NMR (400 MHz ¢ td)¢ 3.52 (1H¢ m)¢ 3.28 - 3.37 )111 d)¢ 3.06 (3H¢ s)¢ 3.03 311 m)«1.72 - 1.83 (1H ¢ 6.72 - 6.82 (2H¢ m)¢ 4.46 - 4.49 )111 m)¢ 3.93 - 4.14 )311 d)¢ 3.79 (1He 003.67 (1H ٠ 460.50. m/z: (ES+) MH"¢ ‏“و‎ 8.84 (1H¢ dd)« 8.05 (1H« dd)¢ 7.05 (1H¢m) ‏مم)‎ 51 X ‏مم‎ YOu) Chiralcel 01-11 ‏عمود © ميكرو متر‎ «Berger Minigram) Chiral SFC: /24,0 YO, ¥ (Rf (+,0/) + [A+ NDMEA ¢«COy/MeOH/N ‏بالتصفية التتابعية باستخدام‎
‎VY —‏ - تم تحضير الخليط ؟: ‎١‏ من : 8 أيزومرات من : ‎(3R)-4-(2-chloro-6-(1 -(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-y1)-3 -‏ ‎methylmorpholine‏ ‏© ء المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي: تمت إضافة ‎١93,94 (Ja Av ٠ ©) sodium hydroxide‏ ملي ‎(Use‏ إلى حوالي خليط 4: ‎١‏ من : ‎R:S isomers of (3R)-4-(2-chloro-6-(1 -(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-‏ ‎yl)-3-methylmorpholine‏ ‎Ja Ah) ٠‏ 45,850 ملي مول) و ‎V,¥1¢) tetraoctylammonium bromide‏ جم 7,491 ملي مول) في ‎٠ ) THF methyl‏ مل) عند ‎Yr‏ درجة ‎Asie‏ تحت ‎nitrogen‏ . تم تقليب الخليط الناتج عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎YE‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎THF methyl‏ )+04 مل) و تم فصل الطبقة المائية. تم تخفيف الخليط مرة أخرى باستخدام ‎٠ ( EtOAc‏ مل) و غسلها باستخدام ماء ‎fideo)‏ ‎Vo‏ تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎(MgSO,‏ وترشيحها و تبخيرها. تمت تتقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على ‎silica‏ ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 148011 في 4. تم تبخير الجزيئات النقية إلى الجفاف للحصول على حوالي خليط ‎٠4‏ من ‎SIR‏ أيزومرات من :
- VIA — (3R)-4-(2-chloro-6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3- . methylmorpholine 19 ‘ax V,0V4) ° ‏أ(‎ 1.59 - 1.71 )111 m)¢ 1.25 - 1.50 )311 ‏له‎ DMSO-d”) 1.18 (3H«'H NMR (400 MHz 3.86 » d)¢ 3.72 (1H¢ m)¢ 3.52 - 3.61 )111 m)«¢ 3.39 - 3.46 )111 t)¢ 3.19 (1H: 3.0 (3H m/z: (ES+) ¢ (١ 6.95 (1H¢ s)¢ 4.38 (1H¢ ‏جمس‎ 4.01 - 4.05 )111 dd)¢ 3.93 111 8 331.39.cMH"
Ye
Yeqy

Claims (1)

  1. عناصر الحماية D ‏مركب له الصيغة‎ -١ ١ 2 8 مس هم ل
    . أل قي اج قج ‎RY R°‏ Gey ¢3-methylmorpholin-4-yl ‏»و لج عبارة عن‎ ‏عبارة عن:‎ 187 ٠ REC 4
    . NH لا ‎RP‏ ‎RV‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ نع عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ 9 3ع عبارة عن ‎methyl‏ ¢ ‎OGRE 8+ ٠‏ معاً ومع الذرة المتصلة بهما حلقة ‎CA"‏ ‎١١‏ الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة ‎cyclopropyl‏ ؛ و ‎VY‏ كيج عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ ‎٠"‏ أو ملح منه مقبول من الناحية الدوائية.
    ‎١‏ ؟-_المركب وفق عنصر الحماية (١)؛‏ حيث يكون مركب الصيغة () عبارة عن مركب له ‎ ¥Y‏ الصيغة ‎(la)‏ ‎N‏ 5 ‎i;‏ ‎~N‏ ‎Ne ]) ١‏ سِِ ابنب> ‎PY 2‏ 3.9 ‎R N R‏ ‎(Ia)‏ ‏¢ أو ملح ‎Ala‏ مقبول دوائياً. ‎-Y \‏ المركب وفق عنصر الحماية ) ¥(« ‎Cua‏ : الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة ‎cyclopropyl‏ ¢ ل 26ج ‎NH ¢‏ . ‎IN‏ | ~ لاه
    ‎RC ©‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ : ‎RP 1‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ ‎١‏ 83 عبارة عن مجموعة ‎methyl‏ + و ‎A‏ "كي عبارة عن ‎hydrogen‏ . ‎Yeay‏
    ‎١١١ -‏ - ‎١‏ #- المركب وفق عنصر الحماية (١)؛‏ حيث يختار مركب الصيغة (0 من أي من المركبات الآتية: ‎-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-yl]-6[ 1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopr- v‏ ‎opyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine; ¢‏ 0 أو ‎4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-yl]-6-[ 1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclop- 1‏ ‎ropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine; v‏ ‎A‏ أو ملح منه مقبول دوائياً. ‎١‏ #- تركيبة دوائية تشتمل على مركب الصيغة () أو ملح منه مقبول دوائياً وفق عنصر الحماية " (١)؛‏ بالترافق مع ‎sale‏ مساعدة ‎adjuvant‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة ‎carrier Akela‏ مقبولة 7 دوائياً ‎١‏ +- المركب وفق عنصر الحماية (١)؛‏ حيث يكون مركب الصيغة () هو ‎4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyc- Y‏ ‎lopropyl]pyrimidin-2-yl} -1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine v‏
SA111320519A 2010-06-11 2011-06-08 مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr SA111320519B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35371310P 2010-06-11 2010-06-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA111320519B1 true SA111320519B1 (ar) 2014-07-02

Family

ID=44168987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA111320519A SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2011-06-08 مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr

Country Status (38)

Country Link
US (5) US8252802B2 (ar)
EP (1) EP2579877B1 (ar)
JP (1) JP5721821B2 (ar)
KR (1) KR101820996B1 (ar)
CN (1) CN103068391B (ar)
AR (1) AR081859A1 (ar)
AU (1) AU2011263491B2 (ar)
BR (1) BR112012031561B1 (ar)
CA (1) CA2800203C (ar)
CL (1) CL2012003503A1 (ar)
CO (1) CO6640270A2 (ar)
CR (1) CR20120628A (ar)
CU (1) CU24109B1 (ar)
DK (1) DK2579877T3 (ar)
DO (1) DOP2012000310A (ar)
EA (1) EA022087B1 (ar)
EC (1) ECSP12012334A (ar)
ES (1) ES2514325T3 (ar)
GT (1) GT201200334A (ar)
HK (1) HK1182019A1 (ar)
HR (1) HRP20140953T1 (ar)
MX (1) MX2012014477A (ar)
MY (1) MY158193A (ar)
NI (1) NI201200184A (ar)
NZ (1) NZ604480A (ar)
PE (1) PE20130306A1 (ar)
PL (1) PL2579877T3 (ar)
PT (1) PT2579877E (ar)
RS (1) RS53566B1 (ar)
SA (1) SA111320519B1 (ar)
SG (1) SG185711A1 (ar)
SI (1) SI2579877T1 (ar)
SM (1) SMT201400146B (ar)
TW (1) TWI526208B (ar)
UA (1) UA109010C2 (ar)
UY (1) UY33440A (ar)
WO (1) WO2011154737A1 (ar)
ZA (1) ZA201300255B (ar)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
HUE044280T2 (hu) 2014-06-17 2019-10-28 Vertex Pharma Rosszindulatú daganatok kezelése Chk1- és ATR-gátlók kombinációjával
TWI700283B (zh) 2014-08-04 2020-08-01 德商拜耳製藥公司 ２-(嗎啉-４-基)-１,７-萘啶
EP3355926A4 (en) 2015-09-30 2019-08-21 Vertex Pharmaceuticals Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH A COMBINATION OF DNA DAMAGING AGENTS AND ATR INHIBITORS
WO2018029117A1 (en) * 2016-08-10 2018-02-15 Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen (RWTH) New atr inhibitors for the use in cancer therapy
JOP20190197A1 (ar) 2017-02-24 2019-08-22 Bayer Pharma AG مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر
WO2018153972A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens
WO2018153969A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with radium-223 salt
WO2018206547A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 and atr inhibitors
US10421765B2 (en) 2017-05-26 2019-09-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine inhibitors of ATR kinase
FI3651768T3 (fi) 2017-07-13 2024-03-14 Univ Texas Heterosyklisiä ATR-kinaasin inhibiittoreita
WO2019025440A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft COMBINATION OF ATR KINASE INHIBITORS AND PD-1 / PD-L1 INHIBITORS
EP3668839B1 (en) * 2017-08-17 2023-04-12 Board of Regents, The University of Texas System Heterocyclic inhibitors of atr kinase
WO2019050889A1 (en) * 2017-09-08 2019-03-14 Bluevalley Pharmaceutical Llc SUBSTITUTED PYRROLOPYRIDINES AS ATR INHIBITORS
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
WO2019110586A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Bayer Aktiengesellschaft Predictive markers for atr kinase inhibitors
GB201720989D0 (en) * 2017-12-15 2018-01-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
CA3090330A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Co., Ltd. Atr inhibitor and application thereof
JP7341156B2 (ja) 2018-03-16 2023-09-08 ボード オブ レジェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム Ａｔｒキナーゼの複素環式阻害剤
WO2020078788A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds
KR20210106461A (ko) * 2018-12-18 2021-08-30 아스트라제네카 아베 제약 공정 및 중간체
KR20220008869A (ko) 2019-05-14 2022-01-21 누베이션 바이오 인크. 항암 핵 호르몬 수용체-표적화 화합물
GB201908536D0 (en) * 2019-06-13 2019-07-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compounds
CN112142744A (zh) * 2019-06-28 2020-12-29 上海瑛派药业有限公司 取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用
JP2022543856A (ja) * 2019-08-06 2022-10-14 ウーシー・バイオシティ・バイオファーマシューティクス・カンパニー・リミテッド Ａｔｒ阻害剤の結晶形及びその使用
TW202131930A (zh) 2019-11-13 2021-09-01 美商諾維雪碧歐公司 抗癌核荷爾蒙受體標靶化合物
US20230018728A1 (en) * 2019-11-21 2023-01-19 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyrazolo-heteroaryl derivative, preparation method therefor, and medical use thereof
CN112939966B (zh) * 2019-12-10 2023-03-24 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 嘧啶衍生物、其制备及应用
TW202140474A (zh) * 2020-01-17 2021-11-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2021189036A1 (en) * 2020-03-20 2021-09-23 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Taf1 inhibitors
WO2021228758A1 (en) 2020-05-11 2021-11-18 Astrazeneca Ab Atr inhibitors for the treatment of cancer
EP4159734A1 (en) * 2020-05-29 2023-04-05 Shenzhen Lingfang Biotech Co., Ltd Fluoropyrrolopyridine compound and application thereof
CN111646985A (zh) * 2020-06-01 2020-09-11 江苏集萃分子工程研究院有限公司 一种含嘧啶杂环抗肿瘤药物分子azd6738的合成方法
CN116635082A (zh) 2020-06-24 2023-08-22 阿斯利康(英国)有限公司 抗体-药物缀合物和atr抑制剂的组合
MX2023000577A (es) * 2020-07-13 2023-03-23 Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd Compuesto de pirazolopirimidina usado como inhibidor de atr cinasa.
WO2022094218A1 (en) * 2020-10-29 2022-05-05 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Process for the preparation of heteroaryl-substituted sulfur(vi) compounds
TW202304457A (zh) 2021-03-22 2023-02-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 配製物
AU2022246058A1 (en) 2021-03-23 2023-10-05 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
WO2022200557A1 (en) 2021-03-26 2022-09-29 Astrazeneca Ab Combination treatments for melanoma
IT202100021863A1 (it) * 2021-08-13 2023-02-13 Univ Degli Studi Milano Morfolino pirimidine per l’uso nella prevenzione e/o nel trattamento di stati di ipereccitabilità neuronale
WO2023039573A1 (en) * 2021-09-10 2023-03-16 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Compounds for targeted degradation of taf1
CN116283960A (zh) * 2021-12-21 2023-06-23 上海安诺达生物科技有限公司 取代的稠杂环化合物及其制备方法与应用
WO2023122723A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 The Broad Institute, Inc. Panels and methods for diagnosing and treating lung cancer
TW202339805A (zh) 2021-12-28 2023-10-16 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 抗體-藥物結合物及atr抑制劑之組合
TW202348252A (zh) 2022-02-16 2023-12-16 英商梅迪繆思有限公司 用治療性結合分子治療癌症的組合療法
WO2023242302A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Astrazeneca Ab Combination therapy for treating cancer

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3922735A1 (de) 1989-07-11 1991-01-24 Hoechst Ag Aminopyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
DE69837529T2 (de) 1997-02-12 2007-07-26 Electrophoretics Ltd., Cobham Proteinmarker für lungenkrebs und deren verwendung
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
IL144745A0 (en) 1999-02-10 2002-06-30 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
BR0015203A (pt) 1999-11-05 2002-07-16 Astrazeneca Ab Derivado de quinazolina, processo para a preparação de um derivado de quinazolina, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
AR034118A1 (es) 2000-02-15 2004-02-04 Sugen Inc Compuestos de 2-indolinonas sustituidas con pirroles inhibidoras de proteinquinasas; sus composiciones farmaceuticas e intermediarios de sintesis
WO2001083456A1 (fr) 2000-04-27 2001-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'heteroaryle condenses
JP2003535078A (ja) 2000-05-31 2003-11-25 アストラゼネカ アクチボラグ 血管損傷活性のあるインドール誘導体
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
WO2002008213A1 (en) 2000-07-07 2002-01-31 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
US20050277627A1 (en) 2000-07-07 2005-12-15 Arnould Jean C Colchinol derivatives as vascular damaging agents
MXPA03004136A (es) 2000-11-10 2003-08-19 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina y su uso como ligandos del receptor de neuropeptido y (npy).
ES2412273T3 (es) 2002-11-21 2013-07-10 Novartis Ag Inhibidores de 2-morfolín-4-pirimidinas como inhibidores de fosfotidilinositol (PI) 3-quinasa y su uso en el tratamiento del cáncer.
JP2007500241A (ja) 2003-05-29 2007-01-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 過度の骨量減少に関連する疾患の予防及び治療用の複素環化合物
GB0415367D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0415364D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0415365D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2007084413A2 (en) 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
AU2005304393B2 (en) 2004-11-10 2012-09-27 Synta Pharmaceuticals Corp. IL-12 modulatory compounds
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
US7863270B2 (en) 2005-05-13 2011-01-04 Synta Pharmaceuticals Corp. IL-12 modulatory compounds
KR101078968B1 (ko) 2005-05-20 2011-11-01 메틸진 인코포레이티드 Ｖｅｇｆ 수용체 및 ｈｇｆ 수용체 신호전달 억제제
DE102005024494A1 (de) 2005-05-27 2006-11-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Cyanopyrimidinen
BRPI0613501A2 (pt) 2005-07-01 2011-01-11 Irm Llc composto, composição farmacêutica e uso do mesmo
WO2007013691A1 (ja) 2005-07-29 2007-02-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited スピロ環化合物
JP2009507024A (ja) 2005-09-01 2009-02-19 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害剤化合物およびその使用方法
JP4531027B2 (ja) 2005-09-29 2010-08-25 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP2007091649A (ja) 2005-09-29 2007-04-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体及びその使用に関連する治療方法
EP2532667A1 (en) 2005-09-30 2012-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
ES2535854T3 (es) 2005-09-30 2015-05-18 Miikana Therapeutics, Inc. Compuestos de pirazol sustituidos
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
GB2431156A (en) 2005-10-11 2007-04-18 Piramed Ltd 1-cyclyl-3-substituted- -benzenes and -azines as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
WO2007049041A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2007063868A1 (ja) 2005-11-29 2007-06-07 Toray Industries, Inc. アリールメチレンウレア誘導体及びその用途
GB0525080D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0525083D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0525081D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
NL2000323C2 (nl) 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
KR20080083188A (ko) * 2006-01-11 2008-09-16 아스트라제네카 아베 모르폴리노 피리미딘 유도체 및 요법에서의 그 유도체의용도
JO2660B1 (ar) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي مثبطات الكاينيز Pi-3 وطرق استخدامها
EA200870217A1 (ru) 2006-01-30 2009-02-27 Экселиксис, Инк. 4-арил-2-аминопиримидины или 4-арил-2-аминоалкилпиримидины в качестве модуляторов jak-2 и содержащие их фармацевтические композиции
BRPI0621509A2 (pt) 2006-03-15 2011-12-13 Csir modulação da atividade de fosforil transferase de glutamina sintetase
JP5243696B2 (ja) 2006-03-17 2013-07-24 田辺三菱製薬株式会社 ベンゼン誘導体
WO2007114323A1 (ja) 2006-04-04 2007-10-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. アミノピロリジン化合物
WO2007124288A1 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Novartis Ag Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7
WO2007126043A1 (ja) 2006-04-27 2007-11-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途
GB0610909D0 (en) 2006-06-05 2006-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
EP2043651A2 (en) 2006-07-05 2009-04-08 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
WO2008023180A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
JP5534811B2 (ja) 2006-08-24 2014-07-02 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性疾患の治療に有用なモルホリノピリミジン誘導体
AU2007311480A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-24 Forma Therapeutics, Inc. Pyrido [2, 3-d] pyrimidines and their use as kinase inhibitors
BRPI0810646A2 (pt) 2007-04-12 2014-11-04 Hoffmann La Roche " compostos farmacêuticos ".
AU2008273892A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
CA2743424A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Michael Haerter Heteroaromatic compounds for use as hif inhibitors
UY32351A (es) * 2008-12-22 2010-07-30 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidinil indol para uso como inhibidores de atr
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr

Also Published As

Publication number Publication date
NI201200184A (es) 2014-01-23
WO2011154737A1 (en) 2011-12-15
CN103068391B (zh) 2014-11-26
SMT201400146B (it) 2014-11-10
UY33440A (es) 2012-01-31
KR101820996B1 (ko) 2018-01-22
AU2011263491B2 (en) 2014-08-21
AU2011263491A1 (en) 2013-01-24
US9155742B2 (en) 2015-10-13
US20150164908A1 (en) 2015-06-18
CL2012003503A1 (es) 2013-03-08
CU20120169A7 (es) 2014-02-28
US9421213B2 (en) 2016-08-23
PE20130306A1 (es) 2013-04-05
AR081859A1 (es) 2012-10-24
CA2800203A1 (en) 2011-12-15
UA109010C2 (en) 2015-07-10
US20110306613A1 (en) 2011-12-15
ECSP12012334A (es) 2012-12-28
DOP2012000310A (es) 2013-02-15
US8252802B2 (en) 2012-08-28
CU24109B1 (es) 2015-07-30
ES2514325T3 (es) 2014-10-28
EA022087B1 (ru) 2015-10-30
SI2579877T1 (sl) 2014-11-28
KR20130087008A (ko) 2013-08-05
US20130005725A1 (en) 2013-01-03
TW201201803A (en) 2012-01-16
BR112012031561B1 (pt) 2019-12-03
TWI526208B (zh) 2016-03-21
US20140018364A1 (en) 2014-01-16
GT201200334A (es) 2014-12-22
CO6640270A2 (es) 2013-03-22
EP2579877B1 (en) 2014-08-13
RS53566B1 (en) 2015-02-27
ZA201300255B (en) 2013-09-25
EP2579877A1 (en) 2013-04-17
PL2579877T3 (pl) 2015-01-30
PT2579877E (pt) 2014-10-14
US8999997B2 (en) 2015-04-07
JP2013528204A (ja) 2013-07-08
HRP20140953T1 (hr) 2014-12-05
CN103068391A (zh) 2013-04-24
MX2012014477A (es) 2013-06-13
HK1182019A1 (en) 2013-11-22
US20160074412A1 (en) 2016-03-17
EA201201680A1 (ru) 2013-11-29
MY158193A (en) 2016-09-15
NZ604480A (en) 2014-11-28
US8552004B2 (en) 2013-10-08
BR112012031561A2 (pt) 2016-12-06
DK2579877T3 (da) 2014-10-13
SG185711A1 (en) 2012-12-28
CA2800203C (en) 2019-01-22
JP5721821B2 (ja) 2015-05-20
CR20120628A (es) 2013-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA111320519B1 (ar) مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
US20110053923A1 (en) Chemical compounds 610
KR101469334B1 (ko) Ｎ-9-치환된 퓨린 화합물, 조성물 및 사용 방법
KR20100042280A (ko) Ｍｔｏｒ 키나제 및/또는 ｐｉ３ｋ와 연관된 질환에 사용되는 모르폴리노 피리미딘 유도체
KR20130026364A (ko) Ｐ110 델타에 대해 선택적인 비시클릭 피리미딘 ｐｉ3ｋ 억제제 화합물 및 사용 방법
CN115151540A (zh) 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物
EP3423445A1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrosis
JP2013531022A (ja) Ｐｉ３ｋｐ１１０デルタに選択的なプリン化合物とその使用の方法
ES2877140T3 (es) Derivados de pirimidinona como inhibidores de Cdc7
JP7118974B2 (ja) ピリミジノン誘導体の調製および使用
TWI572608B (zh) 雙環雜環衍生物、其製備方法及醫療用途