ES2208935T3 - Acidos acil-pirrol-dicarboxilicos y acidos acil-indol-dicarboxilicos, asi como sus derivados como inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica. - Google Patents

Acidos acil-pirrol-dicarboxilicos y acidos acil-indol-dicarboxilicos, asi como sus derivados como inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica.

Info

Publication number
ES2208935T3
ES2208935T3 ES97934481T ES97934481T ES2208935T3 ES 2208935 T3 ES2208935 T3 ES 2208935T3 ES 97934481 T ES97934481 T ES 97934481T ES 97934481 T ES97934481 T ES 97934481T ES 2208935 T3 ES2208935 T3 ES 2208935T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
acid
alkyl
dodecanoyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97934481T
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Lehr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merckle GmbH
Original Assignee
Merckle GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merckle GmbH filed Critical Merckle GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2208935T3 publication Critical patent/ES2208935T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

DE ACUERDO CON LA INVENCION SE DESCRIBEN NUEVOS COMPUESTOS ANTIFLOGISTICOS Y ANALGESICOS DE FORMULA (I) Y (II). LOS NUEVOS COMPUESTOS TIENEN EN COMPARACION CON EL ESTADO DE LA TECNICA CONOCIDO UN MEJOR EFECTO INHIBIDOR Y/O UNA MENOR CITOTOXICIDAD. LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION SON APROPIADOS MUY ESPECIALMENTE PARA PREVENIR Y/O PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES, QUE ESTAN CAUSADAS TOTAL O PARCIALMENTE POR UNA ELEVADA ACTIVIDAD DE LA ENZIMA FOSFOLIPASA A 2 , COMO P.E. INFLAMACIONES, ALERGIA, ASMA, PSORIASIS Y SHOCK ENDOTOXICO.

Description

Ácidos acil-pirrol-dicarbocílicos y ácidos acil-indol-dicarboxílicos, así como sus derivados como inhibidores de la fosfolipasa A_{2} citosólica.
El presente invento se refiere a nuevos ácidos acil-pirrol-dicarboxílicos y ácidos acil-indol-dicarboxílicos, así como a sus derivados, que inhiben a la enzima fosfolipasa A_{2}. Estos compuestos son apropiados como medicamentos destinados a la prevención y al tratamiento de enfermedades, que son causadas o conjuntamente causadas por una actividad elevada de esta enzima, tales como p.ej. inflamaciones, dolor, fiebre, alergias, asma, psoriasis y choque por endotoxinas. El invento se refiere además a métodos para la síntesis de estos compuestos, así como a agentes farmacéuticos que contienen estos compuestos.
Es conocido que la fosfolipasa A_{2} disocia por hidrólisis el enlace de éster en la posición 2 de los fosfolípidos de membranas, resultando ácidos grasos libres, principalmente ácido araquidónico, y liso-fosfolípidos.
El ácido araquidónico puesto en libertad es metabolizado a través de la ruta de la ciclooxigenasa hasta llegar a las prostaglandinas y los tromboxanos, así como a través de la ruta de la lipoxigenasa hasta llegar a los leucotrienos y otros ácidos grasos hidroxilados. Las prostaglandinas participan esencialmente en la generación del dolor y de la fiebre, así como en reacciones inflamatorias. Los leucotrienos son importantes mediadores en procesos de inflamación y en procesos anafilácticos y alérgicos (Forth y colaboradores, Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie [Farmacología y toxicología generales y especiales] BI Wissenschaftsverlag (Editorial Científica BI), Mannheim, Viena, Zürich, 1987).
Los liso-fosfolipidos formados por la fosfolipasa A_{2} poseen propiedades dañinas para las células. La liso-fosfatidil-serina conduce a la puesta en libertad de la histamina que participa en procesos alérgicos (Moreno y colaboradores, Agents Actions [Acciones de agentes] 1992, 36, 258). La liso-fosfatidil-colina es metabolizada, además de ello, hasta llegar al factor activador de plaquetas (PAF), que asimismo es un importante mediador, p.ej. en el caso de inflamaciones.
Puesto que la fosfolipasa A_{2} es la enzima clave para la formación de los mencionados mediadores, importantes desde el punto de vista patofisiológico, mediante una inhibición de esta enzima se pueden excluir estos efectos de los mediadores.
Ya se conocen algunos derivados de pirrol como agentes antiflogísticos y analgésicos. El efecto de la sustancia, ya admitida como medicamento, tolmetina (ácido 5-(4-metil-benzoíl)-pirrol-2-il-acético (U. Ficke y colaboradores, Neue Arzneimittel [Nuevos medicamentos] 1993, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft [Sociedad Editorial Científica], Stuttgart 1994, páginas 20 y siguientes) y de los ácidos benzoíl-pirrol-alcanoicos divulgados en el documento de publicación de solicitud de patente alemana DE-OS 3.415.321, se basa en una inhibición de la ciclooxigenasa. Una inhibición de la ciclooxigenasa tiene como consecuencia que esté a disposición del metabolismo de las lipoxigenasas, de un modo aumentado, el ácido araquidónico, que es sintetizado en una etapa previa en una reacción catalizada por la fosfolipasa A_{2}. Con ello se refuerzan todavía más determinados síntomas de la inflamación, que son provocados por derivados de ácido araquidónico dependientes de lipoxigenasas. El documento DE-OS 2.302.669 divulga el ácido 1-metil-5-(3-fenil-acriloíl)-pirrol-2-il-fórmico como un compuesto con efecto analgésico en ratones.
Además, se conocen algunos compuestos como agentes inhibidores de la fosfolipasa A_{2}. El documento de solicitud de patente internacional WO 88-06,885 divulga amino-alquil-amidas y el documento de solicitud de patente europea EP-A-377.539 divulga ácidos 4-ariloíl-pirrol-2-il-fórmicos con un efecto inhibidor de la fosfolipasa A_{2}.
El documento WO 91/06537 divulga derivados sustituidos de ácidos indeno-, indol-, piranoindol- y tetrahidrocarbozol-alcanoicos, que poseen efectos inhibidores de lipoxigenasas, inhibidores de la fosfolipasa A_{2} y antagonistas de leucotrienos, y que son apropiados como agentes inhibidores de inflamaciones, antialérgicos y citotóxicos.
En la publicación de Schewitz y colaboradores, en Nature Structural Biology 1995, volumen 2, nº 6, 458-465, se divulga un agente inhibidor eficaz y selectivo de la fosfolipasa A_{2} secretoria no pancreática humana (hnps-PLA_{2}, de "human non-pancreatic secretory" Phospholipase A_{2}).
El documento EP-A-0.620.214 divulga una clase de hidrazidas de ácido 1H-indol-3-acético, que inhiben la liberación de ácido araquidónico mediada por la sPLA_{2} humana. Además, en ese documento se divulga un procedimiento para la prevención y el tratamiento del choque séptico, mediando utilización de hidrazidas de ácido 1H-indol-3-acético.
El documento WO 96/03376 divulga 1H-indol-1-glioxilamidas, 1H-indol-1-acetamidas y 1H-indol-1-hidrazidas como sustancias inhibidoras para la liberación mediada por la sPLA_{2} de ácidos grasos, en el caso de condiciones tales como el choque séptico.
El documento de patente de los EE.UU US 3.624.103 divulga derivados de ácido 2-metil-5-metoxi-3-indol-aceto-hidroxámico, que constituyen muy eficaces agentes inhibidores de inflamaciones, reductores de la fiebre y analgésicos.
El documento EP-A-0.397.175 divulga que determinados compuestos sustituidos de pirrol son potentes agentes inhibidores de la ciclooxigenasa y/o de la lipoxigenasa, y por lo tanto son útiles para la prevención de enfermedades inducidas alérgicamente y para el tratamiento de enfermedades del círculo de formas reumáticas.
El documento WO 92/03132 divulga que determinados compuestos sustituidos de indolilo son eficaces sustancias inhibidoras de la biosíntesis de los leucotrienos, y por lo tanto son apropiados para el tratamiento o el mejoramiento de condiciones de enfermedades inflamatorias, en las que los leucotrienos desempeñan un cierto cometido.
El documento DE-A-4325204 divulga que determinados ácidos acil-pirrol-alcanoicos y sus derivados son potentes agentes inhibidores de la fosfolipasa A_{2} y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades que son causadas o causadas conjuntamente por una actividad elevada de esta enzima, tales como por ejemplo inflamaciones, alergias, asma, psoriasis y choque por endotoxinas.
Ciertos ácidos indol-2-alcanoicos como agentes analgésicos con un efecto inhibidor de prostaglandinas y tromboxanos se divulgan en la patente de los EE.UU nº 5.081.145. La patente de los EE.UU. 5.132.319 describe derivados de 1-(hidroxil-amino-alquil)indol, que inhiben la biosíntesis de los leucotrienos. Mediante esta propiedad, estos compuestos poseen un efecto inhibidor de dolores e inflamaciones. Los (aza-aril-metoxi)indoles divulgados en el documento EP-A-535.923 inhiben asimismo la biosíntesis de los leucotrienos.
El hecho de que determinados ácidos acil-pirrol-alcanoicos y ácidos indol-2-alcanoicos, así como sus derivados, pueden inhibir a la fosfolipasa A_{2}, es conocido también a partir del documento WO 95/13266. Los ácidos acil-pirrol-alcanoicos y ácidos indol-2-alcanoicos allí divulgados son ciertamente potentes agentes inhibidores de la fosfolipasa A_{2}, pero en el sector especializado subsiste la necesidad de nuevos compuestos, que presenten un efecto inhibidor todavía más mejorado y/o una menor citotoxicidad.
Por lo tanto, es misión del presente invento poner a disposición agentes antiflogísticos y analgésicos, que presenten un efecto inhibidor mejorado y/o una menor citotoxicidad, en comparación con los compuestos conocidos a partir del estado de la técnica. Mientras que los efectos antiflogísticos y analgésicos de los agentes antiflogísticos no esteroidales, disponibles terapéuticamente en el momento actual, se basan en la inhibición de la formación de prostaglandinas como consecuencia de una inhibición de la enzima ciclooxigenasa, las sustancias reivindicadas, igual a como los compuestos divulgados en el documento WO 95/13266, inhiben a la enzima fosfolipasa A_{2}. Con ello, se reprime no solamente la biosíntesis de las prostglandinas que participan en procesos inflamatorios y en sucesos dolorosos, sino también la formación de los leucotrienos, del factor activador de plaquetas y de los liso-fosfolípidos.
Se encontró por fin, de una manera insesperada, que ciertos derivados de ácidos pirrol-carboxílicos y derivados de ácidos indol-carboixílicos con determinadas combinaciones de sustituyentes presentan un efecto inhibidor mejorado o una citotoxicidad menor que los derivados conocidos y, por lo tanto, son útiles mejor que éstos para la prevención y/o para el tratamiento de enfermedades que son causadas o causadas conjuntamente por una actividad elevada de la enzima fosfolipasa A_{2}, tales como p.ej. inflamaciones, alergias, asmas, psoriasis y choque por endotoxinas.
Es conocido que existen varias diferentes fosfolipasas A_{2} (Connolly y Robinson, Drug News & Perspectives 1993, 6, 584-590). La enzima clave en el caso de la biosíntesis de los mencionados mediadores lipídicos importantes en el aspecto patofisiológico, es la denominada fosfolipasa A_{2} citosólica (cPLA_{2}, de cytosolische Phospholipase A_{2}) (Clark y colaboradores, J. Lipid Mediators Cell Signalling 1995, 12, 83-117). Los compuestos conformes al invento inhiben en particular a esta cPLA_{2}.
Son objeto del presente invento, por consiguiente, compuestos sustituidos de pirrol y compuestos sustituidos de indol de las fórmulas generales I y II:
1
en los que
R^{1} es un radical -Y^{1}-Ar-Y^{2}-Y^{3}, realizándose que Y^{1} es un radical alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquiloxi C_{1}-C_{12} o alqueniloxi C_{2}-C_{12}, que eventualmente puede estar interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, que Ar es un grupo arilo, que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por R^{6}, R^{7} y R^{8}, que Y^{2} es un radical alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquiloxi C_{1}-C_{12} o alqueniloxi C_{2}-C_{12}, que eventualmente puede estar interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, y que Y^{3} representa -COOR^{17}, -CONR^{17}R^{17}, -CONHCOR^{19}, -CONHS(O)_{2}R^{19}, -CONHNHS(O)_{2}R^{19} o bien -Tz, significando Tz 1H- o 2H-tetrazol-5-ilo;
R^{2} representa -COOR^{17}, -Y^{4}-COOR^{17}, -CONR^{17}R^{17}, -Y^{4}-CONR^{17}R^{17}, -CONHCOR^{19}, -Y^{4}-CONHCOR^{19}, -CONHS(O)_{2}R^{19}, -Y^{4}-CONHS(O)_{2}R^{19}, -CONHNHS(O)_{2}R^{19}, -Y^{4}-CONHNHS(O)_{2}R^{19}, -Tz o bien -Y^{4}-Tz, siendo Y^{4} un grupo alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{8}, que eventualmente puede estar interrumpido por un átomo de oxígeno y Tz significa 1H- o 2H-tetrazol-5-ilo;
R^{3} representa -CO-R^{9}, realizándose que R^{9} representa -Y^{5}, -Aryl o -Y^{5}-Aryl, siendo Y^{5} un grupo alquilo C_{1}-C_{19} o bien alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{19}, que eventualmente puede estar interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, y que Aryl es un grupo arilo eventualmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por R^{10},R^{11} y R^{12};
cada uno de los radicales R^{4}, independientemente unos de otros, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -CF_{3}, -Y^{6}, -Aryl o Y^{6}-Aryl, siendo Y^{6} un grupo alquilo C_{1}-C_{8} o bien alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{8}, que eventualmente puede estar interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, y Aryl es un grupo arilo eventualmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por R^{13}, R^{14} y R^{15}, y n es el número 2; y realizándose que dos radicales Y^{6}, siempre que se trate de dos radicales alquilo situados contiguamente, pueden formar, en común con el átomo de carbono, al que están unidos, un anillo de 5-8 miembros, que puede estar sustituido eventualmente con 1 a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
cada uno de los radicales R^{5}, independientemente unos de otros, representa un átomo de hidrógeno o R^{16}, y m es el número 4;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente unos de otros entre:
(1) un grupo alquilo C_{1}-C_{20}, que puede estar interrumpido eventualmente por un heteroátomo oxígeno;
(2) un grupo alquenilo C_{2}-C_{20}, que puede estar interrumpido eventualmente por un heteroátomo oxígeno;
(3) un grupo alquinilo C_{2}-C_{20}, que puede estar interrumpido eventualmente por un heteroátomo oxígeno;
(4) halógeno;
(5) -CF_{3};
(6) perhalo-alquenilo C_{1}-C_{6};
(7) -CN;
(8) -NO_{2};
(9) -OR^{17};
(10) -SR^{17};
(11) -COOR^{17};
(12) -COR^{18};
(13) -COCH_{2}OH;
(14) -NHCOR^{17};
(15) -NR^{17}R^{17};
(16) -NHS(O)_{2}R^{17};
(17) -SO^{17};
(18) -S(O)_{2}R^{17};
(19) -CONR^{17}R^{17};
(20) -SO_{2}NR^{17}R^{17};
(21) -COCR^{18};
(22) -OOCNR^{17}R^{17};
(23) -OOCOR^{17};
(24) -(CH_{2})_{r}OR^{23};
(25) -(CH_{2})_{r}SR^{23};
(26) -(CH_{2})_{r}NHR^{23};
(27) -(CH_{2})_{S}R^{20};
los R^{17} en cada caso independientemente unos de otros, significan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{20} o bien alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{19}, que eventualmente puede estar interrumpido por un heteroátomo oxígeno, o significan -(CH_{2})_{t}R^{20};
los R^{18} en cada caso independientemente unos de otros, significan R^{17}, -CF_{3}, -(CH_{2})_{u}COOH o -(CH_{2})_{u}COOR^{21};
los R^{19} en cada caso independientemente unos de otros, significan R^{17} o -CF_{3};
los R^{20} en cada caso independientemente unos de otros, significan arilo, sustituido con uno o dos grupos R^{22};
los R^{21} en cada caso independientemente unos de otros, significan alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo o fenilo;
los R^{22} en cada caso independientemente unos de otros, significan hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, alquil C_{1}-C_{12}-tio, alquil C_{1}-C_{12}-sulfonilo, alquil C_{1}-C_{12}-carbonilo, -CF_{3}, -CN o -NO_{2};
los R^{23} en cada caso independientemente unos de otros, significan hidrógeno o -COR^{21},
r es de 1 a 20;
s y t en cada caso independientemente uno de otro, son de 0 a 12;
u es de 0 a 4,
así como sus sales y ésteres farmacéuticamente compatibles.
Conforme al invento, se encontró que mediante la sustitución especial del átomo de nitrógeno se pueden obtener un efecto inhibidor mejorado y/o una menor citotoxicidad de los compuestos.
Las sales farmacéuticamente compatibles puede ser sales por adición de bases. Entre ellas, se cuentan sales de los compuestos con bases inorgánicas, tales como hidróxidos de metales alcalinos e hidróxidos de metales alcalino-térreos, o con bases orgánicas, tales como mono-, di- o tri-etanol-amina. También se abarcan las sales por adición de ácidos.
Entre los ésteres farmacéuticamente compatibles de los compuestos, se cuentan en particular ésteres fácilmente hidrolizables fisiológicamente, por ejemplo ésteres de alquilo, pivaloíloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetileno.
La expresión "alquilo", aquí utilizada, abarca grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos, tales como metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, iso- o t-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo,
n-heptadecilo, n-octadecilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclododecilo, etc.
La expresión "alquenilo" abarca grupos alquenilo lineales, ramificados o cíclicos, tales como etenilo, propenilo, butenilo, decenilo, heptadecenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, etc.
La expresión "alquinilo" abarca grupos alquinilo lineales o ramificados, tales como etinilo, propinilo, butinilo, decinilo, heptadecinilo, etc.
La expresión "arilo" abarca hidrocarburos aromáticos con 5 a 14 átomos de carbono, que pueden contener un heteroátomo, tal como oxígeno, azufre o nitrógeno. En particular se prefieren los grupos fenilo, naftilo y piridilo.
La expresión "átomo de halógeno" abarca un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferido en particular un átomo de flúor o cloro.
Como radical R^{2} es apropiado para el presente invento en particular el correspondiente radical de ácido fórmico, ácido acético, 3-ácido propiónico, 4-ácido butírico, 3-ácido \alpha-metil-propiónico y 3-ácido acrílico. Se prefieren los radicales de ácido fórmico, ácido acético, 3-ácido propiónico, 3-ácido \alpha-metil-propiónico y 4-ácido butírico.
Como radical R^{3} son apropiados en particular los grupos (alquil, alquenil o alquinil C_{1}-C_{19})-carbonilo, que eventualmente pueden estar interrumpidos por varios átomos de oxígeno, en particular por un átomo de oxígeno. Además, R^{3} puede estar sustituido con un grupo arilo. Este grupo arilo puede contener eventualmente uno o varios, en particular uno o dos, sustituyentes. Conforme al invento, son apropiados como sustituyentes los radicales seleccionados entre el conjunto formado por un átomo de halógeno o un grupo nitro, trifluorometilo, alquilo C_{4-12}, alcoxi C_{1-12} e hidroxi. Se prefieren especialmente los grupos (alquil C_{7-17})-carbonilo y aril-(alquil C_{1-17})-carbonilo.
Para los sustituyentes R^{3} se han de mencionar en particular los grupos octanoílo, nonanoílo, decanoílo, dodecanoílo, hexadecanoílo y octadecanoílo.
Para los radicales R^{4} son apropiados en particular un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-8} o bien alquenilo C_{2-8} o alquinilo C_{2-8}, que eventualmente puede estar interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, un grupo arilo eventualmente sustituido, o un grupo alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o alquinilo C_{2-8}, sustituido con un radical arilo.
Tanto el grupo arilo que se presenta por R^{4} como también el grupo arilo Ar, que puede ser un sustituyente del grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, pueden estar sustituidos. Se prefieren en tal contexto 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre grupos alquilo C_{1-4}, en particular metilo, alcoxi C_{1-4}, en particular metoxi, trifluorometilo, hidroxi, amino, N,N-di-alquil C_{1-4}-amino, en particular amino-metilo, ciano, amido, N,N-di-alquil C_{1-4}-amido, en particular N,N-dimetil-amido, carboxi, alquil C_{1-4}-sulfonilo, en particular metil-sulfonilo y un átomo de halógeno.
Para los radicales R^{4} se han de mencionar en particular hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, 3-fenil-propilo, fenilo y bencilo.
Son especialmente preferidos los compuestos, en los que los radicales R^{4}, en cada caso independientemente unos de otros, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1-5}, o bien un grupo bencilo o fenilo.
Conforme al invento, se prefieren para los radicales R^{2} y R^{3} aquellos radicales, que, cuando están presentes, contienen radicales alquilo saturados sin átomos de oxígeno.
El invento abarca en particular compuestos de la fórmula general I':
2
en los que R^{9} representa de modo preferido un grupo alquilo C_{7-17} o aril-(alquilo C_{1-17}) con un radical arilo eventualmente sustituido; y los radicales R^{4}, en cada caso independientemente unos de otros, están seleccionados entre el conjunto que consta de un átomo de hidrógeno, o de un grupo metilo, fenilo y bencilo; y I es un número entero de 0 a 3.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I', en los que I es el número 1 ó 2, R^{9}-CO- es un grupo (alquil C_{7-17})-carbonilo o aril-(alquil C_{1-17})-carbonilo, y los radicales R^{4}, en cada caso independientemente unos de otros, son un átomo de hidrógeno o bien un grupo metilo o bencilo. En este contexto son preferidos en particular los compuestos en los que I es el número 1 ó 2, R^{9}-CO es un grupo (alquil C_{7-17})-carbonilo y los radicales R^{4} son en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Son preferidos además los compuestos de la fórmula I', en los que I es el número 1 ó 2, R^{9}-CO es un grupo dodecanoílo y los radicales R^{4}, en cada caso independientemente unos de otros, son un átomo de hidrógeno o bien un grupo metilo o bencilo.
Se prefiere especialmente conforme al invento el ácido 3,5-dimetil-4-dodecanoíl-pirrol-2-il-acético, que como radical R^{1} lleva un radical -Y^{1}-Ar-Y^{2}-Y^{3}.
El radical Y^{1} es de modo preferido un radical alquilo C_{1}-C_{4} y de modo especialmente preferido un grupo metileno. El radical Ar es de modo preferido un grupo fenileno sin sustituir y el radical R^{2} es de modo preferido un radical alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6}, de modo especialmente preferido un grupo etenileno o etileno. El radical Y^{2} está situado de modo preferido en posición meta o para con respecto al radical Y^{1}. El radical Y^{3} es de modo preferido un grupo carboxilo.
Los compuestos sustituidos de indol de la fórmula general II presentan de modo preferido la fórmula II'
3
Los significados preferidos del radical R^{3} se ilustran igual que precedentemente en conexión con las fórmulas I y I'. El índice I en la fórmula II' presenta de modo preferido el valor 0.
De modo especialmente preferido, el radical R^{1} en las fórmulas II y II' es un radical Y^{1}-Ar-Y^{2}-COOH. El radical Y^{1} es aquí de modo preferido un radical alquilo o alcoxi C_{1}-C_{4} y de modo especialmente preferido un grupo metileno, etileno, metoxi o etoxi. El radical Ar es de modo preferido un grupo fenileno no sustituido. El radical Y^{2} es de modo preferido un radical alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} o alcoxi C_{1-4}, siendo preferidos los grupos metileno, metoxi, etileno y etenileno. De modo preferido, el radical Y^{2} está situado en posición meta o para con respecto al radical Y^{1}.
Todos los radicales R^{5} son de modo preferido átomos de hidrógeno, o un radical R^{5} es un átomo de halógeno, en particular de un átomo de cloro en posición 4 ó 5, o un grupo alcoxi, en particular el grupo metoxi en posición 5.
Si los compuestos de las fórmulas I o II contienen también grupos amino o dialquil-amino, entonces el presente invento abarca también sus sales, en particular sus hidrocloruros.
Los compuestos conformes al invento se han manifestado como potentes agentes inhibidores de la fosfolipasa A_{2}. Por lo tanto, los compuestos son útiles como medicamentos para la prevención y/o para el tratamiento de enfermedades que son causadas o conjuntamente causadas por productos o productos consecutivos de esta enzima, tal como p.ej. para el tratamiento de enfermedades del círculo de formas reumáticas y para la prevención y el tratamiento de enfermedades inducidas alérgicamente. Los compuestos conformes al invento constituyen por consiguiente, entre otros, eficaces agentes analgésicos, antiflogísticos, antipiréticos, antialérgicos y broncolíticos, y son útiles para la profilaxis de la trombosis y para la profilaxis del choque anafiláctico, así como para el tratamiento de enfermedades dermatólogicas, tales como psoriasis, urticaria, exantemas agudos y crónicos, de génesis alérgica y no alérgica.
Los compuestos conformes al invento se pueden administrar o bien como sustancias activas terapéuticas individuales, o como mezclas con otras sustancias activas terapéuticas. Ellos se pueden administrar a solas, pero por lo general se administran en forma de agentes farmacéuticos, es decir como mezclas de las sustancias activas con vehículos o agentes diluyentes farmacéuticos apropiados. Los compuestos o agentes se pueden administrar por vía oral, parenteral, por inhalación o por vía tópica (inclusive las vías dérmica, transdérmica, bucal y sublingual).
Los tipos del agente farmacéutico y del vehículo o agente diluyente farmacéutico dependen del modo de administración deseado. Los agentes orales pueden presentarse por ejemplo como tabletas o cápsulas, incluso en una forma retardada, y pueden contener los excipientes usuales, tales como agentes aglutinantes (p.ej. jarabe de acacia, gelatina, sorbita, tragacanto o una poli(vinil-pirrolidona), materiales de carga o relleno (p.ej. lactosa, un azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbita o glicina), agentes de deslizamiento (p.ej. estearato de magnesio, talco, polietilen-glicol, o dióxido de silicio), agentes desintegrantes (p.ej. almidón) o agentes humectantes (p.ej. laurilsulfato de sodio). Las formulaciones líquidas orales se pueden presentar en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones acuosas u oleosas, jarabes, elixires o formulaciones para proyectar o rociar, etc., y se pueden presentar como polvos secos para su reconstitución con agua o con otro vehículo apropiado. Las formulaciones líquidas de estos tipos pueden contener los usuales aditivos, por ejemplo agentes suspendedores, sustancias saboreantes, agentes diluyentes o emulsionantes. Para la administración por vía parenteral, se pueden emplear soluciones o suspensiones con vehículos farmacéuticos usuales. Para la administración por inhalación, los compuestos se pueden presentar en una solución acuosa o parcialmente acuosa, que se puede aplicar en forma de un aerosol. Los agentes para la aplicación por vía tópica se pueden presentar p.ej., como polvos para espolvorear, lociones, pomadas, cremas o geles, farmacéuticamente compatibles, o como sistemas terapéuticos, que contienen cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos conformes al invento.
La dosis necesaria es dependiente de la forma del agente farmacéutico utilizado, del tipo de la aplicación, de la gravedad de los síntomas y del individuo especial (ser humano o animal), que se somete a tratamiento. El tratamiento se comienza usualmente con una dosis, que está situada por debajo de la dosis óptima. Después de ello se va aumentando la dosis, hasta que se alcance el efecto óptimo para las condiciones establecidas. Por lo general, los compuestos conformes al invento son óptimamente administrados en unas concentraciones con las que se pueden conseguir efectos eficaces, sin que aparezcan efectos dañinos o desventajosos. Éstos se pueden administrar en una dosis individual o en varias dosis.
La actividad de los compuestos conformes al invento se puede determinar con ayuda de la inhibición de la fosfolipasa A_{2}. Para ello, en trombocitos bovinos intactos, la fosfolipasa A_{2} se estimula con el ionóforo de calcio A23187 y con ello se provoca la puesta en libertad de ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de membranas. Con el fin de evitar la metabolización del producto enzimático, ácido araquidónico, a través de la ruta de la ciclooxigenasa y de la ruta de la 12-lipoxigenasa, en este caso se añade el agente inhibidor doble de ciclooxigenasa y 12-lipoxigenasa, ácido 5,8,11,14-eicosa-tetrainoico. Después de una purificación mediante extracción en fase sólida, el ácido araquidónico puesto en libertad se determina mediante una HPLC (cromatografía de líquido a alta presión) de fase inversa con detección por UV. La inhibición de la enzima por medio de una sustancia de ensayo se establece a partir de la relación de las cantidades de ácido araquidónico, que se forman en presencia y respectivamente en ausencia de la sustancia de ensayo. Datos más detallados acerca del sistema de ensayo se presentan en el Ejemplo 15.
El presente invento abarca además procedimientos para la preparación de compuestos sustituidos de pirrol y de los compuestos sustituidos de indol.
Los compuestos conformes al invento se pueden preparar de acuerdo con los siguientes métodos.
Método 1
Como compuestos de partida para la preparación de compuestos conformes al invento son adecuados los ésteres de ácidos acil-pirrol-carboxílicos III o bien los ésteres de ácidos 3-acil-indol-carboxílicos VI. Estos ésteres se someten a alquilación en el nitrógeno de indol para formar los compuestos IV o VII. La alquilación en N se efectúa por ejemplo tal como es usual mediando utilización de los correspondientes halogenuros de alquilo Br-Y^{1}-Aryl-Y^{2}-COOR^{21}, en presencia de una base, p.ej. un alcoholato de metal alcalino, tal como t-butilato de potasio, en el seno de un disolvente inerte, tal como DMSO (dimetil-sulfóxido) o similares. La alquilación en N se puede llevar a cabo también de un modo heterogéneo mediando utilización de catalizadores para transferencia de fases en el seno de un disolvente orgánico, tal como éter dietílico, mediando adición de un hidróxido de metal alcalino pulverizado, tal como hidróxido de sodio. A partir de los compuestos IV o VII respectivamente, mediante desdoblamiento del éster, se pueden obtener los ácidos carboxílicos V o VIII respectivamente, conformes al invento. El desdoblamiento de ésteres puede efectuarse por hidrólisis, p.ej. con una solución alcohólica de hidróxido de potasio, o en el caso de los ésteres bencílicos, también por hidrogenolisis, p.ej. en el seno de THF (tetrahidrofurano) con hidrógeno en presencia de Pd/C. Este último método es conveniente, sobre todo, cuando junto a los grupos de éster están contenidos en los compuestos otros grupos funcionales sensibles a la hidrólisis, o cuando se debe desdoblar solamente uno de los de los dos grupos de éster.
Método 1
4
5
Método 2
Los ácidos acil-pirrolil-carboxílicos conformes al invento se pueden preparar alternativamente también de acuerdo con el Método 2. En este contexto, los acil-pirroles IX se someten primeramente a alquilación en N de acuerdo con el Método 1. Acontinuación, se introduce el radical de ácido carboxílico, p.ej, por reacción con ésteres de ácido clorofórmico, ésteres de ácido diazo-acético, ácido acrílico o ésteres de ácido acrílico, mediando utilización de apropiados catalizadores, tales como p.ej. cobre en el caso de la reacción con ésteres de ácido diazo-acético, y AlCl_{3} o BF_{3} en el caso de la reacción con ésteres de ácido clorofórmico, ácido acrílico o ésteres de ácido acrílico. Los compuestos obtenidos se pueden hidrolizar finalmente, de modo eventual, tal como se describe en el Método 1 para dar los ácidos carboxílicos XI o XII respectivamente.
Método 2
6 
\newpage
Método 3
Los ácidos acil-pirrol-carboxílicos y ácidos acil-indol-carboxílicos conformes al invento se pueden sintetizar también con la secuencia de reacciones mostrada en el Método 3, partiendo de ésteres de ácidos pirrol-carboxílicos XIII o de ésteres de ácidos indol-carboxílicos XVII respectivamente. En tal contexto, el nitrógeno de pirrol o indol respectivamente es, en primer lugar, sometido a alquilación de acuerdo con el Método 1. A continuación se introduce el radical acilo, p.ej. por una acilación de Friedel-Crafts con cloruros de ácidos carboxílicos o, en el caso de los indoles, también por reacción con ácidos carboxílixos en presencia de anhídrido de ácido trifluoroacético y de un ácido polifosfórico, eventualmente en el seno de un apropiado disolvente, tal como p.ej. CH_{2}Cl_{2} o nitro-benceno (compárense las citas de Murakami y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 4.707-4.716; Murakami y colaboradores, Heterocycles 1980, 14, 1.939; Murakami y colaboradores, Heterocycles 1984, 22, 241-244; Murakami y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2.023-2.035; Tani y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 3.261-3.267). Los compuestos XV y XIX obtenidos, se hidrolizan finalmente de modo eventual, tal como se describe en el Método 1, para dar los ácidos carboxílicos XVI y XX.
Método 3
7
8
Los grupos -COOH y -COOR^{21} que aparecen en los productos intermedios y finales respectivamente, en los casos de los Métodos 1 a 3, se pueden transformar, independientemente unos de otros, con ayuda de los métodos descritos en la bibliografía, en -CONR^{17}R^{17}, -CONHCOR^{19}, -CONHS(O)_{2}R^{19}, -CONHNHS(O)_{2}R^{19} y 1H- o bien 2H-tetrazol-5-ilo.
Compuestos representativos
Las Tablas 1 y 2 muestran compuestos representativos del invento.
\newpage
TABLA 1
9
10
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
TABLA 2
11
12
Los siguientes Ejemplos explican el invento
Los tratamientos de las tandas se llevaron a cabo mediando exclusión del oxígeno del aire. Para la cromatografía en columna (SC) se utilizó el gel de sílice Kieselgel 60 (de mallas 70-230 según ASTM) de la entidad Merck, Darmstadt; las sustancias, para su aplicación sobre las columnas, se disolvieron en disolventes, cuya fuerza eluyente era menor que la fuerza eluyente del agente de elución en cada caso indicado (usualmente tolueno, CHCl_{3} o CH_{2}Cl_{2}, o bien mezclas de estos disolventes con éter de petróleo). Todos los datos de temperaturas están sin corregir. Al fotografiar los espectros de masas se ionizó o bien mediante impacto con electrones (EI) o bien químicamente con CH_{4} gaseoso o con iones de CH_{5}{}^{+} (Cl). Los espectros de NMR (resonancia magnética nuclear) son espectros a 400 MHz, que se habían medido con tetrametil-silano (TMS) como patrón interno.
Ejemplo 1 Ácido 1-[4-(2-carboxi-etil)-bencil]-4-dodecanoíl-pirrol-2-carboxílico A. Éster metílico de ácido 4-dodecanoíl-pirrol-2-carboxílico
La solución de 1,25 g (10 mmol) del éster metílico de ácido pirrol-2-carboxílico y 2,63 g (12 mmol) del cloruro de ácido dodecanoico en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto, se mezcla con 1,46 g (11 mmol) de AlCl_{3}, y a continuación se agita durante 24 h. Después de haber añadido agua, se extrae con éter dietílico. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separa por destilación. El producto se aísla mediante una SC (en gel de sílice, 1º con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo 9+1, 2º con CHCl_{3}, 3º con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo 8+2) y precipita a partir de éter de petróleo.
Rendimiento: 1,2 g (39%)
Punto de fusión: 92-94ºC
C_{18}H_{29}NO_{3} (307,4)
MS (Cl): m/z (rel. Int. [intensidad relativa]) = 308 (100%), 277 (5%), 250 (7%)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,14-1,39 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,70 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,75 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 3,89 (s, 3H, OCH_{3}), 7,29 (s, 1H, H aromático), 7,54 (s, 1H, H aromático), 9,40 (ancho, 1H, NH)
B. (E)-Éster metílico de ácido 4-dodecanoíl-1-{4-[2-(etoxicarbonil)eten-1-il]-bencil}pirrol-2-carboxílico
La mezcla de 307 mg (1 mmol) del éster metílico de ácido 4-dodecanoíl-pirrol-2-carboxílico, 124 mg (1,1 mmol) de t-butilato de potasio y 3 ml de DMSO absoluto se agita a 110ºC en un baño de aceite durante 5 min. A continuación, se añaden 296 mg (1,1 mmol) de (E)-éster etílico de ácido 4-(bromometil)cinámico (Wang J.-Y, Jun Y.-F. CA 62:1592a) y la tanda se calienta durante 10 min adicionales a la misma temperatura. Después del enfriamiento, se mezcla con agua y NaCl, y se extrae con éter dietílico. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se separa por destilación y el producto se aísla mediante una SC (en gel de sílice, con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo 9+1). Las fracciones con producto se concentran por evaporación; el aceite remanente cristaliza después de algún tiempo.
Rendimiento: 252 mg (51%)
Punto de fusión: 79-80ºC
C_{30}H_{41}NO_{5} (495,7)
MS (EI): m/z (rel. Int.) = 495 (12%), 355 (100%), 189 (69%), 115 (29%)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,17-1,39 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,33 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}), 1,69 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,73 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 3,80 (s, 3H, OCH_{3}), 4,26 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 5,57 (s, 2H, NCH_{2}), 6,41 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO), 7,14 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,38 (d, J = 2 Hz, 1H, H aromático), 7,48 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,48 (d, J = 2 Hz, 1H, H aromático), 7,64 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO)
C. Ácido 1-[4-(2-carboxi-etil)bencil]-4-dodecanoíl-pirrol-2-carboxílico
50 mg (0,1 mmol) de (E)-éster metílico de ácido 4-dodecanoíl-1-{4-[2-(etoxicarbonil)-eten-1-il]bencil}pirrol-2-carboxílico se disuelven en 5 ml de THF. Después de haber añadido una pizca de espátula de Pd/C, se hidrogena mediando enérgica agitación durante 4 h a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno, que es generada con ayuda de un globo lleno con hidrógeno, que está colocado sobre el matraz de reacción. Después de haber añadido kieselgur (tierra de infusorios), se filtra, el disolvente se separa por destilación, el residuo se mezcla con 12 ml de etanol y 4 ml de una solución acuosa al 10% de KOH y la mezcla obtenida se calienta a reflujo hasta ebullición durante 1 h. Después del enfriamiento, se diluye con agua, se acidifica con HCl diluido y se extrae con éter dietílico. La fase orgánica se lava con HCl diluido, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra por evaporación. El producto precipita a partir de éter de petróleo.
Rendimiento: 26 mg (57%)
Punto de fusión: 131-132ºC
C_{27}H_{37}NO_{5} (455,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,13-1,32 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,54 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,42 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 2,68 (t, J = Hz, 2H, CH_{2}), 2,91 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 5,44 (s, 2H, NCH_{2}), 6,74 (d, J = 2 Hz, 1H, H aromático), 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 6,96 (d, J = 2 Hz, 1H, H aromático), 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático)
Ejemplo 2 (E)-Ácido 3-{[2-(carboximetil)-4-dodecanoíl-3,5-dimetil-pirrol-1-il]metil}cinámico A. Éster etílico de ácido 4-dodecanoíl-3,5-dimetil-pirrol-2-carboxílico
La solución de 1,67 g (10 mmol) de éster etílico de ácido 3,5-dimetil-pirrol-2-carboxílicoy 2,63 g (12 mmol) de cloruro de ácido dodecanoico en 30 ml de dicloroetano absoluto se mezcla con 1,46 g (11 mmol) de AlCl_{3} y a continuación se agita durante 24 h. Después de haber añadido agua y HCl diluido, se extrae dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se lavan con NaOH diluido, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran por evaporación. El producto se recristaliza a partir de isopropanol.
Rendimiento: 1,45 g (41%)
Punto de fusión: 85-87ºC.
C_{21}H_{35}NO_{3} (349,5)
MS (EI): m/z (rel. Int.) = 349 (12%), 209 (86%), 194 (100%), 148 (97%)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,18-1,42 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,37 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}), 1,68 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,51 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,59 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,72 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 4,33 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 8,87 (ancho, 1H, NH)
B. 3-Dodecanoíl-2,4-dimetil-pirrol
La mezcla de 1,40 g (4 mmol) de éster etílico de ácido 4-dodecanoíl-3,5-dimetil-pirrol-2-carboxílico, 30 ml de etanol y 10 ml de una solución acuosa al 20% de KOH se calienta hasta ebullición durante dos horas. A continuación, se mezcla con agua, se acidifica con HCl al 10% y se extrae dos veces con CHCl_{3}. El disolvente se separa por destilación y el residuo se calienta durante 20 min en un baño de aceite a 160-170ºC, mediando aplicación de un vacío de trompa de agua. El producto se aísla mediante una SC (en óxido de aluminio neutro, de actividad I, con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo 9+1) y precipita a partir de éter de petróleo.
Rendimiento: 0,85 g (76%)
Punto de fusión: 59-60ºC
C_{18}H_{33}NO (279,5)
MS (EI): m/z (rel. Int.) = 277 (12%), 137 (44%), 122 (100%)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,18-1,42 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,68 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,28 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,50 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,71 (t, J = Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 6,36 (s, 1H, H aromático), 7,92 (ancho, 1H, NH)
C. (E)-Éster etílico de ácido 3-[(3-dodecanoíl-2,4-dimetil-pirrol-1-il)metil]-cinámico
La mezcla de 277 mg (1 mmol) de 3-dodecanoíl-2,4-dimetil-pirrol, 296 mg (1,1 mmol) de (E)-éster etílico de ácido-3-(bromometil)-cinámico (Wang J.-Y, Jun Y.-F., CA 62: 1592a), 35 mg (0,11 mmol) de bromuro de tetrabutil-amonio, 200 mg de NaOH pulverizado, 10 ml de éter dietílico, 5 ml de CH_{2}Cl_{2}y 2 gotas de agua, se calienta durante 3 h mediando enérgica agitación hasta débil ebullición. A continuación, la tanda se filtra y el residuo del filtro se lava con CH_{2}Cl_{2}. Los materiales filtrados se secan sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se separa por destilación y el producto resultante se aísla mediante una SC (en gel de sílice, con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo 9+1). Las fracciones con producto se concentran por evaporación; el aceite remanente cristaliza después de algún tiempo.
Rendimiento: 272 g (58%)
Punto de fusión: 58-60ºC
C_{30}H_{43}NO_{3} (465,7)
MS (EI): m/z (rel. Int.) = 465 (23%), 310 (100%), 189 (38%), 122 (15%)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,20-1,41 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,34 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}), 1,69 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,28 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,41 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,73 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 4,26 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 4,99 (s, 2H, NCH_{2}), 6,35 (s, 1H, H aromático), 6,39 (d, J = 16 H, 1H, CH=CHCO), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,15 (s, 1H, H aromático), 7,34 (t, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,63 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO)
D. (E)-Éster etílico de ácido 3-({3-dodecanoíl-5-[(etoxicarbonil)metil]-2,4-dimetil-pirrol-1-il}metil)cinámico
A una solución de 233 mg (0,5 mmol) de (E)-éster etílico de ácido 3-[(3-dodecanoíl-2,4-dimetil-pirrol-1-il)metil]cinámico en 3 ml de tolueno absoluto se le añaden, a una temperatura del baño de 115-120ºC, 0,24 ml del éster etílico de ácido diazoacético en porciones, cada una de 0,08 ml, mediando agitación durante 15 min. En este caso, después de cada adición de éster etílico de ácido diazoacético, se añade una pizca de espátula de polvo de cobre. A continuación, se calienta durante otros 5 min. Después del enfriamiento, la tanda total, después de haber añadido algo de éter de petróleo, se vierte sobre una columna de gel de sílice; la elución se efectúa con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo 9+1. Las fracciones con producto se concentran por evaporación, quedando remanente una sustancia de tipo ceroso.
Rendimiento: 119 mg (43%)
C_{34}H_{49}NO_{5} (551,8)
MS (EI): m/z (rel. Int.) = 551 (47%), 478 (60%), 396 (100%), 338 (33%), 189 (72%)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}), 1,18-1,41 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,34 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}), 1,70 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,28 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,41 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,76 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 3,45 (s, 2H, PyrCH_{2}COOC_{2}H_{5}), 4,01 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 4,26 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 5,16 (s, 2H, NCH_{2}), 6,38 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,02 (s, 1H, H aromático), 7,32 (t, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,61 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO)
B. (E)-Ácido 3-{[2-(carboximetil)-4-dodecanoíl-3,5-dimetil-pirrol-1-il]metil}-cinámico
La mezcla de 55 mg (0,1 mmol) de (E)-éster etílico de ácido 3-({3-dodecanoíl-5-[(etoxi-carbonil)metil].2,4-dimetil-pirrol-1-il}metil)cinámico, 12 ml de etanol y 4 ml de una solución acuosa al 10% de KOH se calienta hasta ebullición durante 1 h. Después del enfriamiento, se diluye con agua, se acidifica con HCl diluido y se extrae con éter dietílico. La fase orgánica se lava con HCl diluido, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra por evaporación. El producto se recristaliza en una mezcla de metanol y H_{2}O.
Rendimiento: 14 mg (28%)
Punto de fusión: 133-135ºC
C_{30}H_{41}NO_{5} (495,7)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,18-1,42 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,71 (quint. J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,32 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,41 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,78 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 3,59 (s, 2H, PyrCH_{2}COOH), 5,11 (s, 2H, NCH_{2}), 6,24 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO), 6,81 (s, 1H, H aromático), 7,18 (d, J = 8 Hz,1H, H aromático), 7,37 (t, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,52 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO)
Ejemplo 3 Ácido 3-(3-{[2-(carboximetil)-4-dodecanoíl-3,5-dimetil-pirrol-1-il]metil}fenil)-propiónico
La preparación se realiza conforme al Ejemplo 1C, mediando utilización de 55 mg (0,1 mmol) de (E)-éster etílico de ácido 3-({3-dodecanoíl-5-[(etoxicarbonil)-metil]-2,4-dimetil-pirrol-1-il}metil)cinámico (Ejemplo 2D) en vez de (E)-éster metílico de ácido 4-dodecanoíl-1-{4-[2-(etoxicarbonil)eten-1-il]bencil}pirrol-2-carboxílico. El producto se recristaliza a partir de una mezcla de metanol y H_{2}O.
Rendimiento: 24 mg (48%)
Punto de fusión: 94-96ºC
C_{30}H_{43}NO_{5} (497,7)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,17-1,45 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,69 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,27 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,38 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,59 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 2,75 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 2,88 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 3,52 (s, 2H, PyrCH_{2}COOH), 5,08 (s, 2H, NCH_{2}), 6,69 (s, 1H, H aromático), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,22 (t, J = 8 Hz, 1H, H aromático)
Ejemplo 4 (E)-Ácido 4-{[2-(carboximetil)-4-dodecanoíl-3,5-dimetil-pirrol-1-il]metil}cinámico A. (E)-Éster etílico de ácido 4-[(3-dodecanoíl-2,4-dimetil-pirrol-1-il)metil]-cinámico
La preparación se realiza conforme al Ejemplo 2C con (E)-éster etílico de ácido 4-(bromometil)cinámico en vez de (E)-éster etílico de ácido 3-(bromometil)cinámico.
Rendimiento: 267 mg (57%)
Punto de fusión: 57-59ºC
C_{30}H_{43}NO_{3} (465,7)
MS (EI): m/z (rel. Int.) = 465 (3%), 310 (17%), 189 (20%), 122 (100%)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,18-1,39 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,34 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}), 1,69 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,28 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,40 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,72 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 4,26 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 4,99 (s, 2H, NCH_{2}), 6,34 (s, 1H, H aromático), 6,41 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO), 7,01 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,64 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO)
B. (E)-Éster etílico de ácido 4-({3-dodecanoíl-5-[(etoxicarbonil)metil]-2,4-dimetil-pirrol-1-il}metil)cinámico
La preparación se realiza conforme al Ejemplo 2D con (E)-éster etílico de ácido 4-[(3-dodecanoíl-2,4-dimetil-pirrol-1-il)metil]cinámico en vez de (E)-éster etílico de ácido 3-[(3-dodecanoíl-2,4-dimetil-pirrol-1-il)metil]cinámico.
Rendimiento: 146 mg (53%)
Punto de fusión: 69-71ºC
C_{34}H_{49}NO_{5} (551,8)
MS (EI): m/z (rel. Int.) = 551 (48%), 478 (48%), 396 (84%), 189 (100%), 115 (51%)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}), 1,18-1,39 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,34 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}), 1,69 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,27 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,40 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,75 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 3,45 (s, 2H, PyrCH_{2}COOC_{2}H_{5}), 4,01 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 4,26 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 5,16 (s, 2H, NCH_{2}), 6,40 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO), 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,63 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO)
C. (E)-Ácido 4-{[2-(carboximetil)-4-dodecanoíl-3,5-dimetil-pirrol-1-il]metil}-cinámico
La preparación se realiza conforme al Ejemplo 2E con (E)-éster etílico de ácido 4-({3-dodecanoíl-5-[(etoxicarbonil)metil]-2,4-dimetil-pirrol-1-il}metil)cinámico en vez de (E)-éster etílico de ácido 3-({3-dodecanoíl-5-[(etoxicarbonil)metil]-2,4-dimetil-pirrol-1-il}-metil)cinámico. El producto se recristaliza a partir de metanol.
Rendimiento: 12 mg (53%)
Punto de fusión: 205-207ºC
C_{30}H_{41}NO_{5} (495,7)
^{1}H-NMR ([D_{6}]-DMSO): \delta (ppm) = 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,14-1,32 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,56 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,15 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,29 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,67 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 3,44 (s, 2H, PyrCH_{2}COOH), 5,18 (s, 2H, NCH_{2}), 6,46 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO), 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,54 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO), 7,60 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático)
Ejemplo 5 3-(4-{[2-(carboximetil)-4-dodecanoíl-3,5-dimetil-pirrol-1-il]metil}fenil)propiónico
La preparación se efectúa de acuerdo con el Ejemplo 1C mediando utilización de 55 mg (0,1 mmol) de (E)-éster etílico de ácido 4-({3-dodecanoíl-5-[(etoxicarbonil)metil]-2,4-dimetil-pirrol-1-il}metil-cinámico (Ejemplo 4B) en vez de (E)-éster metílico de ácido 4-dodecanoíl-1-{4-[2-(etoxicarbonil)eten-1-il]bencil}pirrol-2-carboxílico. El producto precipita a partir de una mezcla de éter dietílico y éter de petróleo.
Rendimiento: 20 mg (48%)
Punto de fusión: 127-129ºC
C_{30}H_{43}NO_{5} (497,7)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,18-1,43 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,70 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,25 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,48 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,60 (t, J = 8 Hz, 2H, CH_{2}), 2,76 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 2,88 (t, J = 8 Hz, 2H, CH_{2}), 3,50 (s, 2H, PyrCH_{2}COOH), 5,07 (s, 2H, NCH_{2}), 6,82 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,09 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático)
Ejemplo 6 (E)-Ácido 4-{[2-(2-carboxi-etil)-3,5-dimetil-4-octadecanoíl-pirrol-1-il)metil}-cinámico A. (E)-Éster etílico de ácido 4-[(2,4-dimetil-3-octadecanoíl-pirrol-1-il)metil]-cinámico
La preparación se realiza conforme al Ejemplo 2C con 362 mg (1 mmol) de 2,4-dimetil-3-octadecanoíl-pirrol (Lehr M., documento WO 95/13266) en vez de 3-dodecanoíl-2,4-dimetil-pirrol, y de (E)-éster etílico de ácido 4-(bromometil)cinámico en vez de (E)-éster etílico de ácido 3-(bromometil)cinámico.
Rendimiento: 300 mg (55%)
Punto de fusión: 53-55ºC
C_{36}H_{55}NO_{3} (549,8)
MS (EI): m/z (rel. Int.) = 549 (7%), 325 (31%), 310 (28%), 189 (18%), 122 (100%)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,16-1,39 (m, 28H, (CH_{2})_{14}), 1,34 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}), 1,68 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,28 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,40 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,72 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 4,26 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 4,99 (s, 2H, NCH_{2}), 6,35 (s, 1H, H aromático), 6,41 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO), 7,01 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,64 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO)
B. (E)-Éster etílico de ácido 4-({2-[2-(metoxicarbonil)etil]-3,5-dimetil-4-octadecanoíl-pirrol-1-il}metil)cinámico
La solución de 275 mg (0,5 mmol) de (E)-éster etílico de ácido 4-[(2,4-dimetil-3-octadecanoíl-pirrol-1-il)metil]cinámico y 0,25 g de éster metílico de ácido acrílico en 5 ml de nitro-benceno absoluto se mezcla con 0,1 ml de un complejo de BF_{3}-éter.etílico Se agita durante 24 h a la temperatura ambiente. Después de haber añadido una solución saturada de NaCl, se extrae con éter dietílico. El disolvente, tras la desecación sobre Na_{2}SO_{4}, se separa por destilación y el residuo remanente se purifica mediante una SC (en gel de sílice, 1º con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo 9+1, 2º con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo 8+2). Las fracciones con producto se concentran por evaporación; el aceite remanente cristaliza después de algún tiempo.
Rendimiento: 250 mg (79%)
Punto de fusión: 72-74ºC
C_{40}H_{61}NO_{5} (635,9)
MS (Cl): m/z (rel. Int.) = 636 (4%), 448 (100%), 252 (84%)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,13-1,39 (m, 28H, (CH_{2})_{14}), 1,34 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}), 1,69 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,24 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 2,37 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,73 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 2,80 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 3,63 (s, 3H, OCH_{3}), 4,26 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 5,11 (s, 2H, NCH_{2}), 6,40 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO), 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,46 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,64 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO)
C. (E)-Ácido 4-{[2-(2-carboxi-etil)-3,5-dimetil-4-octadecanoíl-pirrol-1-il]metil]}cinámico
La preparación se realiza conforme al Ejemplo 2E con 64 mg (0,1 mmol) de (E)-éster etílico de ácido 4-({2-[2-(metoxicarbonil)etil]-3,5-dimetil-4-octadecanoíl-pirrol-1-il}metil)cinámico en vez de (E)-éster etílico de ácido 3-({3-dodecanoíl-5-[etoxicarbonil)metil]-2,4-dimetil-pirrol-1-il}metil)cinámico. El producto precipita a partir de una mezcla de éter dietílico y éter de petróleo.
Rendimiento: 27 mg (45%)
Punto de fusión: 166-168ºC
C_{37}H_{55}NO_{5} (593,8)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,17-1,42 (m, 28H, (CH_{2})_{14}), 1,69 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,26 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,31 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,47 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 2,74 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 2,90 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 5,16 (s, 2H, NCH_{2}), 6,25 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO), 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,57 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO)
Ejemplo 7 Ácido 3-(4-{[2-(2-carboxi-etil)-3,5-dimetil-4-octadecanoíl-pirrol-1-il]metil}fenil)-propiónico
La preparación se efectúa de acuerdo con el Ejemplo 1C mediando utilización de 64 mg (0,1 mmol) de (E)-éster etílico de ácido 4-({2-[2-(metoxicarbonil)etil]-3,5-dimetil-4-octadecanoíl-pirrol-1-il}metil)cinámico (Ejemplo 6B) en vez de (E)-éster metílico de ácido 4-dodecanoíl-1-{4-[2-(etoxicarbonil)-eten-1-il]bencil}pirrol-2-carboxílico. El producto precipita a partir de una mezcla de éter dietílico y éter de petróleo.
Rendimiento: 13 mg (22%)
Punto de fusión: 152-154ºC
C_{37}H_{57}NO_{5} (595,9)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,18-1,42 (m, 28H, (CH_{2})_{14}), 1,69 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,19-2,26 (m, 5H, CH_{2} y PyrCH_{3}), 2,39 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,68 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 2,73 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 2,80 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 2,92 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 5,02 (s, 2H, NCH_{2}), 6,78 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,14 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático)
Ejemplo 8 (E)-Ácido 1-[3-(2-carboxi-eten-1-il)bencil]-3-dodecanoíl-indol-2-carboxílico A. Éster etílico de ácido 3-dodecanoíl-indol-2-caroboxílico
La mezcla de 3,8 g (20 mmol) de éster etílico de ácido indol-2-carboxílico, 6,0 g (30 mmol) de ácido octadecanoico, 1,0 g de un ácido polifosfórico, 20 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto y 4,4 ml de anhídrido de ácido trifluoroacético se agita a la temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, se mezcla con NaOH 1 M y se extrae con éter dietílico. La fase de éter se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separa por destilación. Después de haber añadido éter de petróleo, precipita el producto.
Rendimiento: 4,3 g (58%)
Punto de fusión: 75-76ºC
C_{23}H_{33}NO_{3} (371,5)
MS (EI): m/z (rel. Int.) = 371 (6%), 298 (60%), 216 (100%), 188 (42%), 170 (53%)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,13-1,39 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,43 (t, J= 7 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}), 1,74 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 3,06 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 4,45 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 7,24 (t, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,41 (t, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 9,02 (s, 1H, NH)
B. (E)-Éster etílico de ácido 3-dodecanoíl-1-{3-[2-(etoxicarbonil)eten-1-il]-bencil}indol-2-carboxílico
La preparación se lleva a cabo conforme al Ejemplo 1B mediando utilización de 372 mg (1 mmol) de éster etílico de ácido 3-dodecanoíl-indol-2-carboxílico en vez de éster metílico de ácido 4-dodecanoíl-pirrol-2-carboxílico y de (E)-éster etílico de ácido 3-(bromometil)cinámico en vez de (E)-éster etílico de ácido 4-(bromometil)cinámico. El producto precipita en forma de una sustancia cerosa.
Rendimiento: 393 mg (70%)
C_{35}H_{45}NO_{5} (559,7)
MS (EI): m/z (rel. Int.) = 559 (11%), 486 (39%), 419 (100%), 189 (86%), 115 (38%)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,18-1,48 (m, 22H, (CH_{2})_{8} y OCH_{2}CH_{3} y OCH_{2}CH_{3}), 1,77 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,94 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 4,25 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 5,57 (s, 2H, NCH_{2}), 6,37 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H. H aromático), 7,21-7,34 (m, 5H, H aromático), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,59 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático)
C. (E)-Ácido 1-[3-(2-carboxi-eten-1-il)bencil]-3-dodecanoíl-indol-2-carboxílico
La preparación se realiza conforme al Ejemplo 2E con 56 mg (0,1 mmol) de (E)-éster etílico de ácido 3-dodecanoíl-1-{3-[2-(etoxicarbonil)eten-1-il]bencil}indol-2-carboxílico en vez de (E)-éster etílico de ácido 3-({3-dodecanoíl-5-[(etoxicarbonil)metil]-2,4-dimetil-pirrol-1-il}metil)cinámico. El producto precipita a partir de éter dietílico.
Rendimiento: 21 mg (42%)
Punto de fusión: 186-187ºC
C_{31}H_{37}NO_{5} (503,6)
^{1}H-NMR ([D_{6}]-DMSO): \delta (ppm) = 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,12-1,37 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,63 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,91 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 5,63 (s, 2H, NCH_{2}), 6,45 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,22-7,34 (m, 3H, H aromático), 7,51 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO), 7,53-7,60 (m, 3H, H aromático), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático)
Ejemplo 9 Ácido 1-[3-(2-carboxietil)bencil]-3-dodecanoíl-indol-2-carboxílico
La preparación se efectúa de acuerdo con el Ejemplo 1C mediando utilización de 56 mg (0,1 mmol) de (E)-éster etílico de ácido 3-dodecanoíl-1-{3-[2-(etoxicarbonil)eten-1-il]bencil}indol-2-carboxílico (Ejemplo 8B) en vez de (E)-éster metílico de ácido 4-dodecanoíl-1-{4-[2-(etoxicarbonil)eten-1-il]bencil}pirrol-2-carboxílico. El producto intermedio, que resulta al realizar la hidrogenación, se purifica con una SC (en gel de sílice, con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo 9+1). El producto precipita a partir de éter dietílico.
Rendimiento: 11 mg (22%)
Punto de fusión: 131-132ºC
C_{31}H_{39}NO_{5} (505,7)
^{1}H-NMR ([D_{6}]-DMSO): \delta (ppm) = 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,14-1,37 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,63 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,48 (t, J = 8 Hz, 2H, CH_{2}), 2,76 (t, J = 8 Hz, 2H, CH_{2}), 2,90 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 5,57 (s, 2H, NCH_{2}), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,15-7,31 (m, 4H, H aromático), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático)
Ejemplo 10 (E)-Ácido 1-[4-(2-carboxi-eten-1-il)bencil]-3-dodecanoíl-indol-2-carboxílico A. (E)-Éster etílico de ácido 1-{4-[2-(etoxicarbonil)eten-1-il]bencil}indol-2-carboxílico
La mezcla de 378 mg (2 mmol) del éster etílico de ácido indol-2-carboxílico, 269 mg (2,4 mmol) de t-butilato de potasio y 5 ml de DMSO absoluto se agita a 110ºC en un baño de aceite durante 5 min. A continuación se añaden 538 mg (2 mmol) de (E)-éster etílico de ácido 4-(bromometil)cinámico y la tanda se calienta durante otros 10 min adicionales a la misma temperatura. Después del enfriamiento, se mezcla con agua y NaCl y se extrae múltiples veces con CHCl_{3}. Las fases orgánicas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se separa por destilación y el producto se aísla mediante una SC (en gel de sílice, con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo 9+1). Las fracciones con producto se concentran por evaporación; el aceite remanente cristaliza después de algún tiempo.
Rendimiento: 479 mg (63%)
Punto de fusión: 89-91ºC
C_{23}H_{23}NO_{4} (377,4)
MS (EI): m/z (rel. Int.) = 377 (18%), 189 (100%), 115 (67%)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 1,32 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}), 4,24 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 4,32 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 5,85 (s, 2H, NCH_{2}), 6,35 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO), 7,05 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,16-7,20 (m, 1H, H aromático), 7,29-7,34 (m, 2H, H aromático), 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,41 (s, 1H, H aromático), 7,61 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático)
B. (E)-Éster etílico de ácido 3-dodecanoíl-1-il-{4-[2-(etoxicarbonil)eten-1-il]-bencil}indol-2-carboxílico
La mezcla de 377 mg (1 mmol) de éster etílico de ácido 1-{4-[2-(etoxicarbonil)eten-1-il]bencil}indol-2-carboxílico, 300 mg (1,5 mmol) de ácido dodecanoico, 67 mg de un ácido polifosfórico, 5 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto y 0,33 ml de anhídrido de ácido trifluoro-acético se agita durante 4 h a la temperatura ambiente. A continuación, se mezcla con NaOH 1 M y se extrae con éter dietílico. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se separa por destilación y el producto se aísla mediante una SC (en gel de sílice, con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo 9+1). Las fracciones con producto se concentran por evaporación; el aceite remanente se separa por cristalización después de algún tiempo.
Rendimiento: 219 mg (39%)
Punto de fusión: 72-74ºC
C_{35}H_{45}NO_{5} (559,7)
MS (EI): m/z (rel. Int.) = 559 (12%), 486 (35%), 419 (75%), 189 (100%), 115 (42%)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,17-1,45 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}), 1,32 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}, 1,76 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,93 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 4,25 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 4,35 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 5,59 (s, 2H, NCH_{2}), 6,38 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,26-7,35 (m, 3H, H aromático), 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,62 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO), 7,95 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático)
C. (E)-Ácido 1-[4-(2-carboxi-eten-1-il)bencil]-3-dodecanoíl-indol-2-carboxílico
Las preparación se realiza conforme al Ejemplo 2E con 56 mg (0,1 mmol) de (E)-éster etílico de ácido 3-dodecanoíl-1-{4-[2-(etoxicarbonil)eten-1-il]-bencil}-indol-2-carboxílico en vez de (E)-éster etílico de ácido 3-({3-dodecanoíl-5-[(etoxicarbonil)metil]-2,4-dimetil-pirrol-1-il}metil)cinámico. El producto precipita a partir de éter dietílico.
Rendimiento: 15 mg (30%)
Punto de fusión: 224-230ºC
C_{31}H_{37}NO_{5} (503,6)
^{1}H-NMR ([D_{6}]-DMSO): \delta (ppm) = 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,12-1,36 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,63 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,91 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 5,65 (s, 2H, NCH_{2}), 6,46 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=CHCO), 7,15 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,24 (t, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,29 (t, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,50-7,57 (m, 2H, CH=CHCO y H aromático), 7,60 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático)
Ejemplo 11 Ácido 1-[4-(2-carboxi-etil)bencil]-3-dodecanoíl-indol-2-carboxílico
La preparación se realiza conforme al Ejemplo 1C mediando utilización de 56 mg (0,1 mmol) de (E)-éster etílico de ácido 3-dodecanoíl-1-{4-[2-(etoxicarbonil)eten-1-il]-bencil}indol-2-carboxílico (Ejemplo 10B) en vez de (E)-éster metílico de ácido 4-dodecanoíl-1-{4-[2-(etoxicarbonil)eten-1-il]bencil}pirrol-2-carboxílico. El producto intermedio que resulta al realizar la hidrogenación se purifica con una SC (en gel de sílice, con unas mezclas de éter de petróleo y acetato de etilo 1º 9+1, 2º 8+2). El producto precipita a partir de éter de petróleo.
Rendimiento: 17 mg (34%)
Punto de fusión: 168-169ºC
C_{31}H_{39}NO_{5} (505,7)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,18-1,42 (m, 14H, (CH_{2})_{7}), 1,48 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CO), 1,88 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,62 (t, J = 8 Hz, 2H, CH_{2}), 2,89 (t, J = 8 Hz, 2H, CH_{2}), 3,31 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}), 6,08 (s, 2H, NCH_{2}), 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,41-7,46 (m, 2H, H aromático), 7,54-7,58 (m, 1H, H aromático), 8,02-8,05 (m, 2H, H aromático)
Ejemplo 12 Ácido 1-[4-(carboximetoxi)bencil]-3-dodecanoíl-indol-2-carboxílico
La mezcla de 223 mg (0,6 mmol) de éster etílico de ácido 3-dodecanoíl-indol-2-carboxílico, 81 mg (0,72 mmol) de t-butilato de potasio y 2 ml de DMSO absoluto se agita a 110ºC en un baño de aceite durante 5 min. A continuación, se añaden 197 mg (0,72 mmol) de éster etílico de ácido 2-[4-(bromometil)fenoxi]acético y la tanda se calienta durante 10 min adicionales a la misma temperatura. Después del enfriamiento, se mezcla con agua y con NaCl, y se extrae con éter dietílico. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se separa por destilación y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (9+1). El éster etílico de ácido 3-dodecanoíl-1-{4-[(etoxicarbonil)metoxi]bencil}indol-2-carboxílico obtenido se saponifica de una manera análoga a la del Ejemplo 2E. El producto precipita a partir de éter dietílico.
Rendimiento: 60 mg (20%)
Punto de fusión: 191-193ºC
C_{30}H_{37}NO_{6} (507,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,18-1,42 (m, 14H, (CH_{2})_{7}), 1,48 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CO), 1,88 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 3,31 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 4,61 (s, 2H, OCH_{2}CO), 6,06 (s, 2H, NCH_{2}), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H, H aromático), 7,10 (d, J = 9 Hz, 2H, H aromático), 7,43-7,47 (m, 2H, H aromático), 7,56-7,59 (m, 1H, H aromático), 8,02-8,05 (m, 2H, H aromático)
Ejemplo 13 Ácido 1-{2-[3-(carboximetil)fenoxi]etil}-3-dodecanoíl-indol-2-carboxílico
La preparación se realiza conforme al Ejemplo 12 mediando utilización de 207 mg (0,72 mmol) de éster etílico de ácido 2-[3-(2-bromo-etoxi)fenil]acético en vez de éster etílico de ácido 2-[4-(bromometil)fenoxi]acético. El producto precipita a partir de una mezcla de éter dietílico y éter de petróleo.
Rendimiento: 84 mg (27%)
Punto de fusión: 114-116ºC
C_{31}H_{39}NO_{6} (521,7)
^{1}H-NMR ([D_{6}]-DMSO): \delta (ppm) = 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,13-1,34 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,61 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,88 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 3,47 (s, 2H, CH_{2}COOH), 4,23 (t, J = 5 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}O), 4,80 (t, J = 5 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}O), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 6,72 (s, 1H, H aromático), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,36 (t, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,74 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,93 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático)
Ejemplo 14 Ácido 1-{2-[4-(carboximetil)fenoxi]etil}-3-dodecanoíl-indol-2-carboxílico
La preparación se realiza conforme al Ejemplo 12 mediando utilización de 207 mg (0,72 mmol) de éster etílico de ácido 2- [4-(2-bromo-etoxi)fenil]acético en vez de éster etílico de ácido 2-[4-(bromometil)fenoxi]acético. El producto precipita a partir de éter de petróleo.
Rendimiento: 63 mg (20%)
Punto de fusión: 130-131ºC
C_{31}H_{39}NO_{6} (521,7)
^{1}H-NMR ([D_{6}]-DMSO): \delta (ppm) = 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,13-1,37 (m, 16H, (CH_{2})_{8}), 1,62 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 2,88 (t, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), 3,43 (s, 2H, CH_{2}COOH), 4,23 (t, J = 5 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}O), 4,80 (t, J = 5 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}O), 6,76 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H, H aromático), 7,24 (t, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,36 (t, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromático)
Ejemplo 15
La actividad de los compuestos conformes al invento se puede determinar con ayuda de la inhibición de la fosfolipasa A_{2}. El método de ensayo utilizado ya fue descrito (véase Lehr M., In-vitro assay for the evaluation of phospholipase A_{2} inhibitors using bovine platelets and HPLC with UV-detection [Ensayo in vitro para la evaluación de agentes inhibidores de la fosfolipasa A_{2} usando plaquetas bovinas y una HPLC con detección por UV]. Pharm. Pharmacol. Lett. 1992, 2, 176-179). Las sustancias de ensayo se disolvieron de un modo usual en DMSO.
Los resultados obtenidos al ensayar los compuestos conformes al invento se exponen en la siguiente Tabla 5. Para los agentes inhibidores de PLA_{2} ya conocidos, (S)-N-hexadecil-pirrolidin-2-carboxamida (McGregor y colaboradores, patente de los EE.UU. 4792555), ácido 1-metil-3-octadecanoíl-indol-2-carboxílico y ácido 3-(1,3,5-trimetil-4-octadecanoíl-pirrol-2-il)propiónico (Lehr M., WO 95/13266), se obtuvieron, con el sistema de ensayo utilizado, los valores de inhibición (IC_{50}] indicados en la Tabla 6.
TABLA 5
Compuesto del Ejemplo nº Inhibición de la PLA_{2} citosólica IC_{50}[\muM]
2 4,6
3 3,0
13 1,6
14 1,6
TABLA 6
Compuesto Inhibición de la PLA_{2} citosólica IC_{50}[\muM]
(S)-N-hexadecil-2-pirrolidina-carboxamida 13
Ácido 3-(1,3,5-trimetil-octadecanoíl-pirrol-2-il)propiónico 13
Ácido 1-metil-3-octadecanoíl-indol-2-carboxílico 8

Claims (20)

1. Compuestos sustituidos de pirrol y compuestos sustituidos de indol de las fórmulas generales I y II:
13
en los que
R^{1} es un radical -Y^{1}-Ar-Y^{2}-Y^{3}, realizándose que Y^{1} es un radical alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquiloxi C_{1}-C_{12} o alqueniloxi C_{2}-C_{12}, que eventualmente puede estar interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, que Ar es un grupo arilo, que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por R^{6}, R^{7} y R^{8}, que Y^{2} es un radical alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquiloxi C_{1}-C_{12} o alqueniloxi C_{2}-C_{12}, que eventualmente puede estar interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, y que Y^{3} representa -COOR^{17}, -CONR^{17}R^{17}, -CONHCOR^{19}, -CONHS(O)_{2}R^{19}, -CONHNHS(O)_{2}R^{19} o bien -Tz, significando Tz 1H- o 2H-tetrazol-5-ilo;
R^{2} representa -COOR^{17}, -Y^{4}-COOR^{17}, -CONR^{17}R^{17}, -Y^{4}-CONR^{17}R^{17}, -CONHCOR^{19}, -Y^{4}-CONHCOR^{19}, -CONHS(O)_{2}R^{19}, -Y^{4}-CONHS(O)_{2}R^{19}, -CONHNHS(O)_{2}R^{19}, -Y^{4}-CONHNHS(O)_{2}R^{19}, -Tz o bien -Y^{4}-Tz, siendo Y^{4} un grupo alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{8}, que eventualmente puede estar interrumpido por un átomo de oxígeno y Tz significa 1H- o 2H-tetrazol-5-ilo;
R^{3} representa -CO-R^{9}, realizándose que R^{9} representa -Y^{5}, -Aryl o -Y^{5}-Aryl, siendo Y^{5} un grupo alquilo C_{1}-C_{19} o bien alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{19}, que eventualmente puede estar interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, y que Aryl es un grupo arilo eventualmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por R^{10}, R^{11} y R^{12};
cada uno de los radicales R^{4}, independientemente unos de otros, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -CF_{3}, -Y^{6}, -Aryl o Y^{6}-Aryl, siendo Y^{6} un grupo alquilo C_{1}-C_{8} o bien alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{8}, que eventualmente puede estar interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, y Aryl es un grupo arilo eventualmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por R^{13}, R^{14} y R^{15}, y n es el número 2; y realizándose que dos radicales Y^{6}, siempre que se trate de dos radicales alquilo situados contiguamente, pueden formar, en común con el átomo de carbono, al que están unidos, un anillo de 5-8 miembros, que puede estar sustituido eventualmente con 1 a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4};
cada uno de los radicales R^{5}, independientemente unos de otros, representa un átomo de hidrógeno o R^{16}, y m es el número 4;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente unos de otros entre:
(1) un grupo alquilo C_{1}-C_{20}, que puede estar interrumpido eventualmente por un heteroátomo oxígeno; (2) un grupo alquenilo C_{2}-C_{20}, que puede estar interrumpido eventualmente por un heteroátomo oxígeno; (3) un grupo alquinilo C_{2}-C_{20}, que puede estar interrumpido eventualmente por un heteroátomo oxígeno; (4) halógeno; (5) -CF_{3}; (6) perhalo-alquenilo C_{1}-C_{6}; (7) -CN; (8) -NO_{2}; (9) -OR^{17}; (10) -SR^{17}; (11) -COOR^{17}; (12) -COR^{18}; (13) -COCH_{2}OH; (14) -NHCOR^{17}; (15) -NR^{17}R^{17}; 
\newpage
(16) -NHS(O)_{2}R^{17}; (17) -SO^{17}; (18) -S(O)_{2}R^{17}; (19) -CONR^{17}R^{17}; (20) -SO_{2}NR^{17}R^{17}; (21) -COCR^{18}; (22) -OOCNR^{17}R^{17}; (23) -OOCOR^{17}; (24) -(CH_{2})_{r}OR^{23}; (25) -(CH_{2})_{r}SR^{23}; (26) -(CH_{2})_{r}NHR^{23}; (27) -(CH_{2})_{S}R^{20};
los R^{17} en cada caso independientemente unos de otros, significan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{20} o bien alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{19}, que eventualmente puede estar interrumpido por un heteroátomo oxígeno, o significan -(CH_{2})_{t}R^{20};
los R^{18} en cada caso independientemente unos de otros, significan R^{17}, -CF_{3}, -(CH_{2})_{u}COOH o -(CH_{2})_{u}COOR^{21};
los R^{19} en cada caso independientemente unos de otros, significan R^{17} o -CF_{3};
los R^{20} en cada caso independientemente unos de otros, significan arilo, sustituido con uno o dos grupos R^{22};
los R^{21} en cada caso independientemente unos de otros, significan alquilo C_{1}-C_{6},
bencilo o fenilo;
los R^{22} en cada caso independientemente unos de otros, significan hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, alquil C_{1}-C_{12}-tio, alquil C_{1}-C_{12}-sulfonilo,
alquil C_{1}-C_{12}-carbonilo, -CF_{3}, -CN o -NO_{2};
los R^{23} en cada caso independientemente unos de otros, significan hidrógeno o -COR^{21},
r es de 1 a 20;
s y t en cada caso independientemente uno de otro, son de 0 a 12;
u es de 0 a 4,
así como sus sales y ésteres farmacéuticamente compatibles.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula general I':
14
en el que los radicales R^{4}, en cada caso independientemente unos de otros, están seleccionados entre el conjunto que consta de un átomo de hidrógeno, o de un grupo metilo, bencilo o fenilo; y I es un número entero de 0 a 3.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{9} representa un grupo (alquilo C_{7-17}) o un grupo (aril-alquilo C_{1-17}).
4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que los radicales R^{4} se seleccionan, en cada caso independientemente unos de otros, entre un átomo de hidrógeno, y un grupo metilo, neopentilo, fenilo y bencilo.
5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que I tiene el valor de 1 ó 2, R^{9} es un grupo (alquilo C_{7-17}) o (aril-alquilo C_{1-17}), y los radicales R^{4}, en cada caso independientemente unos de otros, son un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o bencilo.
6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que I tiene el valor de 1 ó 2, R^{9} es un grupo (alquilo C_{7-17}), y los radicales R^{4} son en cada caso un grupo metilo.
7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el radical R^{9}-CO es un grupo dodecanoílo, y los radicales R^{4}, en cada caso independientemente unos de otros, son un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o bencilo.
8. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Y^{1} es un grupo metileno o etileno, Ar es un grupo fenileno e Y^{2} representa un grupo etenileno o etileno en posición meta o para con relación a Y^{1}.
9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, a saber
1-[4-(2-carboxi-etil)bencil]-4-dodecanoíl-pirrol-2-carboxílico,
(E)-ácido 3-{[2-(carboximetil)-4-dodecanoíl-3,5-dimetil-pirrol-1-il]metil}cinámico,
ácido 3-(3-{[2-(carboximetil)-4-dodecanoíl-3,5-dimetil-pirrol-1-il]metil}fenil)propiónico,
(E)-ácido 4-{[2-(carboximetil)-4-dodecanoíl-3,5-dimetil-pirrol-1-il]metil}cinámico,
ácido 3-(4-{[2-(carboximetil)-4-dodecanoíl-3,5-dimetil-pirrol-1-il]metil}fenil)propiónico,
(E)-ácido 4-{[2-(2-carboxi-etil)-3,5-dimetil-4-octadecanoíl-pirrol-1-il]metil}cinámico,
ácido 3-(4-{[2-(2-carboxi-etil)-3,5-dimetil-4-octadecanoíl-pirrol-1-il]metil}fenil)propiónico.
10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula general II',
15
en el que I es un número entero de 0 a 3.
11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R^{3} es un grupo (alquil C_{7-17})-CO o (aril-alquil C_{1-17})-CO, en particular un grupo dodecanoílo.
12. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en el que I es el número 0.
13. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 10 a 12, en el que tres radicales R^{5} representan un átomo de hidrógeno y el otro radical R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo 4-cloro, 5-cloro o 5-metoxi.
14. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 10 a 13, en el que el radical Y^{1} del radical R^{1} es un grupo metileno o etoxi, Ar es un grupo fenileno, e Y^{2} es un grupo metileno, etileno, etenileno o metoxi.
15. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, a saber
(E)-ácido 1-[3-(2-carboxi-eten-1-il)bencil]-3-dodecanoíl-indol-2-carboxílico,
ácido 1-[3-(2-carboxi-etil)-bencil]-3-dodecanoíl-indol-2-carboxílico,
(E)-ácido 1-[4-(2-carboxi-eten-1-il)bencil]-3-dodecanoíl-indol-2-carboxílico,
ácido 1-[4-(2-carboxi-etil)bencil]-3-dodecanoíl-indol-2-carboxílico,
ácido 1-[4-(carboximetoxi)bencil]-3-dodecanoíl-indol-2-carboxílico,
ácido 1-{2-[3-(carboximetil)fenoxi]etil}-3-dodecanoíl-indol-2-carboxílico,
ácido 1-{2-[4-(carboximetil)fenoxi]etil}-3-dodecanoíl-indol-2-carboxílico.
16. Medicamento, que contiene por lo menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15, eventualmente junto con sustancias coadyuvantes y/o sustancias aditivas farmacéuticamente compatibles usuales.
17. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 16, destinado a su utilización con una sustancia inhibidora de la fosfolipasa A_{2}.
18. Utilización de por lo menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades, que son causadas o causadas conjuntamente por una actividad aumentada de la fosfolipasa A_{2}, tratándose en el caso de las enfermedades, en particular, de inflamaciones, dolor, fiebre, alergias, psoriasis y choque por endotoxinas.
19. Procedimiento para la preparación de un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 y 17, caracterizado porque se pone a disposición por lo menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15 en una forma apropiada para la administración, eventualmente mediando utilización de vehículos y/o sustancias aditivas farmacéuticas usuales.
20. Procedimiento para la preparación de un compuesto sustituido de pirrol y de un compuesto sustituido de indol de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un compuesto de pirrol o un compuesto de indol de la fórmula 3' o 4' respectivamente
16
se somete a alquilación de un modo usual, mediando utilización de una base, con el correspondiente halogenuro de alquilo Hal-Y^{1}-Aryl-Y^{2}-Y^{3}, realizándose que los radicales R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} y Aryl así como m y n están definidos como en la reivindicación 1 y Hal representa un átomo de halógeno, en particular un átomo de bromo.
ES97934481T 1996-08-01 1997-07-17 Acidos acil-pirrol-dicarboxilicos y acidos acil-indol-dicarboxilicos, asi como sus derivados como inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica. Expired - Lifetime ES2208935T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19631102 1996-08-01
DE19631102 1996-08-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2208935T3 true ES2208935T3 (es) 2004-06-16

Family

ID=7801510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97934481T Expired - Lifetime ES2208935T3 (es) 1996-08-01 1997-07-17 Acidos acil-pirrol-dicarboxilicos y acidos acil-indol-dicarboxilicos, asi como sus derivados como inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6310217B1 (es)
EP (1) EP0923546B1 (es)
JP (1) JP2000515529A (es)
KR (1) KR100482268B1 (es)
AT (1) ATE255090T1 (es)
AU (1) AU3767997A (es)
CA (1) CA2262847C (es)
DE (1) DE59711058D1 (es)
ES (1) ES2208935T3 (es)
NO (1) NO312668B1 (es)
WO (1) WO1998005637A1 (es)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569539B2 (en) 1996-10-30 2003-05-27 Tetra Level Holdings & Finance S.A. Gas barrier packaging laminate method for production thereof and packaging containers
IL137719A0 (en) * 1998-02-25 2001-10-31 Genetics Inst Inhibitors of phospholipase enzymes
CA2322161A1 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Yibin Xiang Inhibitors of phospholipase enzymes
US6916841B2 (en) 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
SK12782000A3 (sk) * 1998-02-25 2001-04-09 Genetics Institute, Inc. Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
PL347591A1 (en) 1998-11-09 2002-04-08 Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
DE19951360A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
WO2001060814A2 (en) * 2000-02-15 2001-08-23 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
WO2001090067A1 (fr) 2000-05-22 2001-11-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteurs de tyrosine phosphatase
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
ATE401306T1 (de) 2001-04-19 2008-08-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co Pyrrolderivat
US6642232B2 (en) 2001-10-10 2003-11-04 Sugen, Inc. 3-[4-Substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2- indolinone derivatives as kinase inhibitors
US6984735B2 (en) 2001-12-03 2006-01-10 Wyeth Process for making an aldehyde
US7605156B2 (en) 2001-12-03 2009-10-20 Wyeth Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US7713964B2 (en) 2001-12-03 2010-05-11 Wyeth Llc Methods for treating asthmatic conditions
US6797708B2 (en) 2001-12-03 2004-09-28 Wyeth Inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US7101875B2 (en) 2001-12-03 2006-09-05 Wyeth Methods for treating arthritic disorders
US6635771B2 (en) 2001-12-03 2003-10-21 Wyeth N-benzhydryl indole compounds
AU2003237397A1 (en) * 2002-06-04 2003-12-19 Sequenom, Inc. Diagnosing predisposition to fat deposition and therapeutic methods for reducing fat deposition and treatment of associated conditions
AUPS282602A0 (en) 2002-06-07 2002-06-27 Garvan Institute Of Medical Research Method of inhibiting cell proliferation
WO2004002295A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Sequenom, Inc. Diagnosing predisposition to fat deposition and associated condition
CA2490367A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Sequenom, Inc. Therapeutic methods for reducing fat deposition and treating associated conditions
DE10305089A1 (de) 2003-02-07 2004-08-26 Merckle Gmbh Neue heteroarylsubstituierte Acetonderivate als Hemmstoffe der Phospholiphase A2
US20050244367A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-03 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen
GT200600228A (es) 2005-05-27 2006-12-26 Inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica
CA2951295C (en) * 2007-04-16 2020-04-28 Abbvie Inc. 7-nonsubstituted indole mcl-1 inhibitors
WO2009102893A2 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC DIARYL ETHER COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 receptors
EP2268611A2 (en) 2008-04-02 2011-01-05 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
US20130045992A1 (en) 2010-01-28 2013-02-21 President And Fellows Of Harvard College Compositions and Methods for Enhancing Proteasome Activity
CA2835610C (en) 2011-05-12 2017-03-14 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
US9849135B2 (en) 2013-01-25 2017-12-26 President And Fellows Of Harvard College USP14 inhibitors for treating or preventing viral infections
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1036004B (it) * 1968-05-21 1979-10-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Acidt 3 indolil adetoidrossamici
FR2641464B1 (fr) * 1989-01-06 1994-06-03 Rolland Sa A Nouvelles compositions pharmaceutiques manifestant des proprietes inhibitrices vis-a-vis de la phospholipase a2
JPH0684594B2 (ja) * 1989-02-02 1994-10-26 株式会社神戸製鋼所 釣 糸
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
US5260451A (en) 1989-05-11 1993-11-09 Merckle Gmbh Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions
US5229516A (en) 1989-10-27 1993-07-20 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
PT95692A (pt) * 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
US5420289A (en) 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
US5081145A (en) * 1990-02-01 1992-01-14 Merck Frosst Canada, Inc. Indole-2-alkanoic acids compositions of and anti allergic use thereof
IL109309A (en) * 1993-04-16 2000-06-29 Lilly Co Eli 1-H-indole-3-acetic acid hydrazide SPLA2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE4325204C2 (de) 1993-07-27 2002-11-28 Matthias Lehr Acylpyrrolalkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
DE4338770A1 (de) * 1993-11-12 1995-05-18 Matthias Dr Lehr Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
US5641800A (en) * 1994-07-21 1997-06-24 Eli Lilly And Company 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998005637A1 (de) 1998-02-12
JP2000515529A (ja) 2000-11-21
DE59711058D1 (de) 2004-01-08
KR20000029658A (ko) 2000-05-25
CA2262847C (en) 2007-06-05
CA2262847A1 (en) 1998-02-12
ATE255090T1 (de) 2003-12-15
EP0923546B1 (de) 2003-11-26
EP0923546A1 (de) 1999-06-23
NO990413D0 (no) 1999-01-28
NO990413L (no) 1999-01-28
US6310217B1 (en) 2001-10-30
AU3767997A (en) 1998-02-25
NO312668B1 (no) 2002-06-17
KR100482268B1 (ko) 2005-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2208935T3 (es) Acidos acil-pirrol-dicarboxilicos y acidos acil-indol-dicarboxilicos, asi como sus derivados como inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica.
KR100342284B1 (ko) 디-프롤린 유도체
WO1995013266A1 (de) Acylpyrrolalkansäuren und indol-2-alkansäuren sowie ihre derivate als hemmstoffe der phospholipase a¿2?
AU2001249619B2 (en) Carbamate caspase inhibitors and uses thereof
KR100330816B1 (ko) H-인돌-3-아세트산하이드라이드spla2억제제
KR20010041346A (ko) 포스포리파제 ａ2 억제제
WO2005090282A1 (en) Androgen receptor modulator compounds and methods
IE45086B1 (en) Amino acids
JPS63246372A (ja) ３−ヘテロ置換−ｎ−ベンジル−インドール
CA2091257A1 (en) Substituted bicyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonists activity
US6479488B1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists
US5977136A (en) Tetrahydroquinolines as NMDA antagonists
JP3368565B2 (ja) 選択的ロイコトリエンｂ▲４▼拮抗剤活性を示す二重置換アリール化合物
DE4325204C2 (de) Acylpyrrolalkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
ES2322260T3 (es) Nuevos derivados de acetona sustituidos con heteroarilo en calidad de inhibidores de la fosfolipasa a2.
FR2470767A1 (fr) Nouveaux iminoacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzymes
US4755506A (en) Pharmaceutical compositions of [(1,3,-dioxo-1,3-propanediyl)diimino]bisbenzoic acid derivatives and their use
CA2118697A1 (en) Indole derivatives as 5-alpha-reductase inhibitor
WO2022122035A1 (zh) 凝血因子XIa抑制剂及其制备方法和应用
Švedaitė Synthesis and properties of some new 4-succinamoyl piperazine-2, 6-dione derivatives
JPS6352028B2 (es)
Lehr et al. Heteroaryl-substituted acetone derivatives as inhibitors of phospholipase A 2