DE4211531A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten

Info

Publication number
DE4211531A1
DE4211531A1 DE4211531A DE4211531A DE4211531A1 DE 4211531 A1 DE4211531 A1 DE 4211531A1 DE 4211531 A DE4211531 A DE 4211531A DE 4211531 A DE4211531 A DE 4211531A DE 4211531 A1 DE4211531 A1 DE 4211531A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
reaction
alkyl
vilsmeier
general formula
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE4211531A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Dr Zoller
Eckhard Dr Kujath
Klaus Dr Delpy
Manfred Dr Schrod
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Cassella AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella AG filed Critical Cassella AG
Priority to DE4211531A priority Critical patent/DE4211531A1/de
Priority to EP93104020A priority patent/EP0564841A1/de
Priority to US08/033,232 priority patent/US5290947A/en
Priority to JP5078213A priority patent/JPH0641066A/ja
Publication of DE4211531A1 publication Critical patent/DE4211531A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her­ stellung von Pyrrolaldehyden durch Vilsmeier-Synthese und Reinigung durch Hochvakuumdestillation. Pyrrolaldehyde sind wertvolle pharmakologisch wirksame Verbindungen und beispielsweise in der EP-A 287 988 beschrieben. Dort ist auch bereits eine Vilsmeier-Synthese zu ihrer Herstellung angegeben.
Die Synthese größerer Substanzmengen nach diesem Verfah­ ren bereitet allerdings Probleme hinsichtlich der techni­ schen Durchführbarkeit. Außerdem sind im technischen Maß­ stab die Ausbeuten relativ niedrig und die Reinheiten der Produkte entsprechen nicht den Ansprüchen, die an einen pharmakologischen Wirkstoff gestellt werden müssen. Da bei der Reaktion selbst große Mengen an halogenhaltigen Lösungsmitteln eingesetzt werden müssen, gibt es darüber­ hinaus erhebliche Probleme bei der Abwasser- und Abluft­ reinhaltung, sowie hinsichtlich der allgemeinen Arbeits­ sicherheit. Die Reinigung der Produkte durch mehrmalige Umkristallisation ist mit erheblichen Ausbeuteverlusten und Einsatz großer Lösungsmittelmengen verbunden.
Aufgabe vorliegender Erfindung ist deshalb, ein Verfahren bereitzustellen, das Pyrrolaldehyde auch im technischen Maßstab in guten Ausbeuten und den erforderlichen Rein­ heiten liefert und das zudem ökologisch möglichst ein­ wandfrei ist.
Diese Aufgabe wird überraschend gelöst durch ein Verfah­ ren zur Herstellung von Pyrrolderivaten der allgemeinen Formel I
worin R und R1 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4) -Alkyl; R2 (C1-C3)-Alkyl, das durch -NH2, Acylamino der allgemei­ nen Formel II
Formyl, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkoxymethyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl oder Cyano substituiert ist;
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und
R3 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C5)- Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenylamino, Amino oder gegebenenfalls sub­ stituiertes (C1-5)-Alkylamino bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemein­ nen Formel III
worin R, R1 und R2 wie oben angegeben definiert sind in einer Vilsmeier-Reaktion, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem leicht abbaubaren Lösungsmittel ausge­ führt, das Reaktionsprodukt mit Hilfe eines wassermisch­ baren Extraktionsmittels isoliert und durch Hochvakuum­ destillation im Kurzwegverdampfer gereinigt wird.
In den vorstehenden Definitionen genannte Alkyl-, Alkoxy- und Alkylaminogruppen können geradkettig oder verzweigt sein.
Alkylgruppen sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl. Entsprechendes gilt für Alkoxy und Alkylamino. (C5-C7)-Cycloalkyl ist insbesondere Cyclopentyl, Cyclo­ hexyl und Cycloheptyl.
Die Formylgruppe kann in der 2- oder 3-Position des Pyr­ rolrings stehen.
R und R1 bedeuten bevorzugt Wasserstoff oder Methyl. X bedeutet bevorzugt Sauerstoff.
Für R3 stehendes Alkyl oder Alkylamino hat bevorzugt 1 oder 2 C-Atome. Es kann gegebenenfalls durch Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino oder Phenoxy substituiert sein. Für R3 stehendes Phenyl oder Phenylamino kann mit bis zu drei Substituenten substituiert sein. Geeignete Substi­ tuenten sind insbesondere Chlor, (C1-C2)-Alkyl, (C1-C2)- Alkoxy, (C1-C2)-Alkoxycarbonyl und Carboxyl. Bevorzugte Reste R2 sind (C1-C3)-Alkylrest, die durch Acetylamino, Propionylamino, Isopropionylamino, 4-Chlor­ benzoylamino, 4-Chlorphenylaminocarbonylamino, Cyano­ propyl oder 2,2-Diethoxyethyl substituiert sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit allen in der Vilsmeier-Synthese üblichen und literaturbekannten Re­ agenzien ausgeführt werden (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, E 3, S. 16ff, 1983). Be­ vorzugt ist aber das Verfahren, das mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid arbeitet. Die Hydrolyse des Vilsmeier-Komplexes geschieht ebenfalls in bekannter Weise, beispielsweise mit Natronlauge.
Bevorzugte leicht abbaubare Lösungsmittel, in denen das erfindungsgemäße Verfahren ausgeführt wird, sind z. B. 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan und Diethy­ lenglykoldimethylether.
Bei Einsatz von beispielsweise 6 normaler Natronlauge zur Hydrolyse des Vilsmeier-Komplexes kann der Anteil an 1,2-Dimethoxyethan im Bereich von 10 bis über 100 Vol%, bezogen auf die Natronlauge variiert werden, wobei ein Anteil von 40 bis 80 Vol% besonders bevorzugt ist.
Bevorzugte wassermischbare Extraktionsmittel, die zur Isolierung der Pyrrolderivate verwendet werden, sind 1,2-Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des er­ findungsgemäßen Verfahrens wird bei der Hydrolyse des Vilsmeier-Komplexes das Reaktionsgemisch über eine exter­ ne Kühleinrichtung im Kreislauf umgepumpt.
Dadurch gelingt es, eine aufgrund der sehr stark exo­ thermen Reaktion zu starke Erwärmung des Reaktionsge­ misches zu vermeiden und somit den Anteil an Nebenpro­ dukten zu minimieren.
Durch Hochvakuumdestillation im Kurzwegverdampfer bei sehr gutem Vakuum ist es gelungen, die empfindlichen Pyrrolderivate ohne Zersetzung in guter Ausbeute und Reinheit zu isolieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert auch im techni­ schen Maßstab Pyrrolderivate der allgemeinen Formel I in guten Ausbeuten und hoher Reinheit und ist dabei ökolo­ gisch verträglich. Es ist damit den bekannten Herstel­ lungsverfahren in jeder Hinsicht erheblich überlegen und stellt eine nicht vorhersehbare Bereicherung der Technik dar.
Beispiel 1 Essigsäure-N-(2-(3-formyl-2,5-dimethyl-1H-pyrrolyl)ethyl) amid
Zu 750 ml 1,2-Dimethoxyethan und 109 ml Dimethylformamid werden bei 0°C 123 ml (1,34 mol) Phosphoroxychlorid innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei 0°C nach trägt innerhalb von 45 Minuten bei 0°C 180 g (1 mol) Essigsäure-N-(2-(2,5-dimethyl-1H- pyrrolyl)ethyl)-amid ein. Nach 10 Minuten bei 0°C läßt man auf 10°C erwärmen, rührt 1 h bei 10°C und hydro­ lysiert durch Eingießen einer Lösung aus 250 g Natrium­ hydroxid in 920 ml Wasser innerhalb von 2 h bei 20°C in das Reaktionsgemisch. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird filtriert, die organische Phase abgetrennt und die Was­ serphase zweimal mit je 370 ml 1,2-Dimethoxyethan extra­ hiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und im Vakuum weitgehend eingeengt. Nach Zugabe von 250 ml Toluol wird zum Entwässern eingeengt, mit 1 l Essigester versetzt, über Kieselgel und Kohle filtriert, kristalli­ siert und getrocknet.
Ausbeute: 166 g (80 %)
Schmelzpunkt: 115-117°C.
Zur weiteren Reinigung wurde das Rohprodukt in einer Hochvakuumapparatur bei einem Vakuum von «10-3 bar und einer Badtemperatur von 220-240°C destilliert und aus 360 ml 1,2-Dimethoxyethan umkristallisiert.
Ausbeute: 155 g (74,7%)
Schmelzpunkt: 118-119°C
Siedepunkt: 190-195°C/< 10-3 mbar
Reinheit: < 99,9% (HPLC, DSC)
Elementaranalyse: C₁₁H₁₆N₂O₂ (208,26)
Berechnet:
C 63,4 H 7,7 N 13,5 O 15,4
Gefunden:
C 63,3 H 7,7 N 13,5 O 15,4
Der gleiche Versuchsablauf wurde im 30fachen Maßstab und entsprechendem Ergebnis durchgeführt.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 wurde die Umsetzung in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgeführt.
Ausbeute: 77%
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 wurde die Umsetzung in Diethylenglykoldimethylether als Lösungsmittel durchgeführt.
Ausbeute: 70%
Beispiel 4 1-(2,2-Diethoxyethyl)-2,5-dimethylpyrrol-3-aldehyd
Die Verbindung wurde analog Beispiel durch Formylierung von 1-(2,2-Diethoxyethyl)-2,5-dimethylpyrrol erhalten und durch Hochvakuumdestillation gereinigt.
Schmelzpunkt: 109-111°C
Siedepunkt: 175-180°C/< 10-3 mbar

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten der allgemeinen Formel I worin R und R1 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl; R2 (C1-C3)-Alkyl, das durch -NH2, Acylamino der allgemei­ nen Formel II Formyl, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkoxymethyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl oder Cyano substituiert ist;
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und
R3 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C5)- Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenylamino, Amino oder gegebenenfalls sub­ stituiertes (C1 -C5)-Alkylamino bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemei­ nen Formel III worin R, R1 und R2 wie oben angegeben definiert sind, in einer Vilsmeier-Reaktion, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem leicht abbaubaren Lösungsmittel ausge­ führt, das Reaktionsprodukt mit Hilfe eines wassermisch­ baren Extraktionsmittels isoliert und durch Hochvakuum­ destillation im Kurzwegverdampfer gereinigt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R1 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß X Sauerstoff bedeutet.
4. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R2 (C1-C3)-Alkyl be­ deutet, das durch Acetylamino, Propionylamino Isopro­ pionylamino, 4-Chlorbenzoylamino, 4-Chlorphenylamino­ carbonylamino, Cyanopropyl oder 2,2-Diethoxyethyl substi­ tuiert ist.
5. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Vilsmeier-Reaktion mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid ausgeführt wird.
6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Diethylenglykol­ dimethylether eingesetzt werden.
7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Extraktionsmittel 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran eingesetzt werden.
8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Hydrolyse des Vilsmeier-Komplexes das Reaktionsgemisch über eine exter­ ne Kühleinrichtung im Kreislauf umgepumpt wird.
DE4211531A 1992-04-06 1992-04-06 Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten Ceased DE4211531A1 (de)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4211531A DE4211531A1 (de) 1992-04-06 1992-04-06 Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten
EP93104020A EP0564841A1 (de) 1992-04-06 1993-03-12 Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten
US08/033,232 US5290947A (en) 1992-04-06 1993-03-16 Process for the preparation of pyrrole derivates
JP5078213A JPH0641066A (ja) 1992-04-06 1993-04-05 ピロール誘導体の製造方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4211531A DE4211531A1 (de) 1992-04-06 1992-04-06 Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4211531A1 true DE4211531A1 (de) 1993-10-07

Family

ID=6456219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4211531A Ceased DE4211531A1 (de) 1992-04-06 1992-04-06 Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten

Country Status (4)

Country Link
US (1) US5290947A (de)
EP (1) EP0564841A1 (de)
JP (1) JPH0641066A (de)
DE (1) DE4211531A1 (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR034118A1 (es) * 2000-02-15 2004-02-04 Sugen Inc Compuestos de 2-indolinonas sustituidas con pirroles inhibidoras de proteinquinasas; sus composiciones farmaceuticas e intermediarios de sintesis
AR042586A1 (es) * 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
CA2462950A1 (en) 2001-10-10 2003-04-17 Sugen, Inc. 3-[4-(substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002643A (en) * 1975-06-27 1977-01-11 Mcneil Laboratories, Inc. Preparation of β-acyl pyrroles
DE3527791A1 (de) * 1985-08-02 1987-02-12 Cassella Ag 2,5-dimethylpyrrolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung
US4792568A (en) * 1986-04-14 1988-12-20 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl pyrroles as useful antiallergy compounds
US5043348A (en) * 1987-04-24 1991-08-27 Cassella Aktiengesellschaft Pyrrolealdehydes, their preparation and their use
DE3713725A1 (de) * 1987-04-24 1988-11-17 Cassella Ag Pyrrolaldehyde, ihre herstellung und ihre verwendung
DE3820190A1 (de) * 1988-06-14 1989-12-21 Cassella Ag Pyrrolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als pharmazeutische wirkstoffe
US4996901A (en) * 1989-09-01 1991-03-05 Fullerton William S Tape advancing and cutting mechanism
DE4020851A1 (de) * 1990-06-29 1992-01-02 Cassella Ag 2-(aminoalkyl)-pyrrolaldehyde, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Org. Chem. 28, 1963, S. 3057 *

Also Published As

Publication number Publication date
US5290947A (en) 1994-03-01
EP0564841A1 (de) 1993-10-13
JPH0641066A (ja) 1994-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69723846T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Sildenafil
DE1261124B (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen
EP0606065B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Biphenylderivaten
DE60004126T2 (de) Verfahren zur Herstellung von (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2&#39;-(N,N-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptan und ihre pharmazeutisch akzeptierbaren Säure-Additions-Salze
DE2141616C3 (de) Oxazole- und Oxazine eckige Klammer auf 3,2-c eckige Klammer zu chinazolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT200578B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoalkylderivaten von Azepinen
WO2004101540A2 (de) Verfahren zur herstellung von phenylessigsäurederivaten
DE4211531A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten
DE2118315C3 (de) 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2841644C2 (de)
DE1935404C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinazoline nen
EP1001929B1 (de) Verfahren zur herstellung von 3-cyano-2,4-dihalogen-5-fluor-benzoesäuren
DE3825368A1 (de) Benzazepinderivate
DE1935671A1 (de) 2-Aminomethylindole und ihre Salze
DE3723070A1 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten pyridylalkylketonen
DE3721430A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-(3&#39;-(mercapto)-(2&#39;s)-(methyl)-propionyl)-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure oder ihren salzen
DE936747C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinderivaten und deren Salzen
DE69817974T2 (de) Ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinon-Derivaten
DE2619165A1 (de) Indazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0069754B1 (de) Verfahren zur herstellung von imidazolylvinylethern
DE60311425T2 (de) Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten und deren salzen
AT371447B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cis-4aphenylisochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen
DD202004A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3 -acylazopropionsaeureestern
DE4402403A1 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäurederivaten und neue Zwischenprodukte
AT394800B (de) Mittel zur wachstumshemmung von pilzen und bakterien

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8131 Rejection