CN102197035A

CN102197035A - 舒尼替尼的结晶形式及其制备方法

Info

Publication number: CN102197035A
Application number: CN2009801419344A
Authority: CN
Inventors: 维纳亚克·戈雷; 巴拉蒂·乔杜里; 马赫什·胡布利卡; 普拉卡什·班索德
Original assignee: Generics UK Ltd
Current assignee: Generics UK Ltd
Priority date: 2008-08-25
Filing date: 2009-08-24
Publication date: 2011-09-21
Also published as: EP2315764A2; CA2734965A1; US20120029046A1; JP2012500837A; WO2010023473A3; AU2009286520A1; WO2010023473A2

Abstract

本发明涉及被命名为形式I的舒尼替尼游离碱的新结晶形式并涉及其制备方法。本发明还涉及其作为API和在各种形式的舒尼替尼的制备中的用途。而且，本发明涉及包含根据本发明制备的新结晶形式及盐、溶剂化物和水合物的药物组合物，并涉及所述药物组合物在治疗和/或预防癌症中的用途。

Description

舒尼替尼的结晶形式及其制备方法

技术领域

本发明涉及被命名为形式I的舒尼替尼游离碱的新结晶形式并涉及其制备方法。本发明还涉及其作为API和在各种形式的舒尼替尼制备中的用途。而且，本发明涉及包含根据本发明制备的新结晶形式及盐、溶剂化物和水合物的药物组合物，并涉及所述药物组合物在治疗和/或预防癌症中的用途。

背景技术

舒尼替尼由式(I)表示，其化学命名为N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，是一种靶向和阻断多重选择的受体酪氨酸激酶(RTK)信号通路的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。

通过竞争性抑制ATP结合位点，舒尼替尼抑制一组密切相关的RTK的TK活性，所有这些RTK都与各种人恶性肿瘤有关：血管内皮生长因子受体(VEGFR-1，-2，-3)、血小板衍生生长因子受体(PDGF-R)、干细胞因子(KIT)、CSF-1R、Flt3和RET。因此，舒尼替尼适用于治疗癌症和肿瘤。目前，市售的舒尼替尼用于治疗不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)和晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)。这种产品作为苹果酸舒尼替尼以专利药品名索坦

进行销售。

舒尼替尼作为许多PK调节化合物之一首次描述于WO 2001/060814和EP1255752中。其中也描述了许多种盐的可能性。这些盐可以包括盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐和琥珀酸盐。然而，该公开内容并没有提到舒尼替尼的具体晶体形式的性质。

长时间以来配方科学家都试图开发活性药物成分(API)的可替代形式。这些形式包括盐、溶剂化物和水合物，其可以由于成本原因或作为一种防止法规问题的方式而用作活性药物成分的简单替代物，或它们可以拥有有利的性质例如改善的溶解速率，更易于制造，生物利用度提高，毒性降低或效能增加。为了相同的原因，配方科学家也寻求开发API的新型多晶型物。

多晶型物是共有相同分子式的独特固体，且每一种多晶型物可以具有独特的物理性质。因此，单个化合物可以产生各种多晶型物形式，其中每一种形式具有不同的独特物理性质，例如不同的溶解度曲线、不同的熔点温度和/或不同的X-射线衍射峰。每一种多晶型物的溶解度可以不同而因此鉴别是否存在API的多晶型物对于提供具有可预测的溶解度曲线的药物组合物而言是至关重要的。化合物的多晶型物形式能够在实验室中通过X-射线衍射光谱和其他方法(如红外光谱)来进行区分。另外，相同活性药物成分的多晶型物形式的性质在制药技术领域内是公知的，从而对包含API的药物产品组合物的制造有一定影响。例如，API的溶解度、稳定性、可流动性、易加工性和可压缩性以及药物产品的安全性和效力会取决于多晶型物的形式。

药用化合物的新型多晶型物形式的发现提供了改进药物产品性能特性的契机。它也可以增加材料让配方科学家可用于设计，例如，具有期望的释放曲线或其他所需特性药物的药物剂量形式。当已经发现多晶型物形式适用于或有利于制备药物组合物或作为制备另一活性药物成分(API)的中间体时，接下来的挑战是开发简单且具有成本效益并且提供可能的最纯净形式的所需多晶型物的合成方法。

在现有的专利技术申请WO 2003/016305中似乎已经公开了舒尼替尼的多晶型物形式I，但是实际上并未公开。根据WO 2003/016305的实施例1B：

N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺可以通过在形成L-苹果酸盐之前的pH＝11水洗而被纯化。在80℃制备80∶20正丁醇∶水(v∶v)混合物中的游离碱溶液。在冷却至20℃并搅拌1小时之后，观察到显著结晶。通过PXRD分析样品而发现是晶体形式I。晶体的过滤、干燥和共混研磨获得99％的产率。

然而，阅读上述公开内容的技术人员应该都会想到，实际上这种方法缺少加入苹果酸的对照并应该适当地涉及苹果酸舒尼替尼的制备。这种解释与以下事实是一致的：除了强调游离碱不适合作为API大规模制备的推测的缺点之外，在WO 2003/016305中任何地方都没提到游离碱的晶体形式。WO 2003/016305确实通过制备据说是适合大规模制备的苹果酸舒尼替尼的晶体形式而解决了这个问题。另外，在WO 2003/016305中提到“形式I”时仅用于相关于苹果酸舒尼替尼形式I。

而且，即使技术人员将以该公开内容当作制备舒尼替尼游离碱的形式I的方法，但是该公开内容也是不能实现的，因为这将会不合理地要求技术人员确定何种碱性水溶液能够用于纯化舒尼替尼。技术人员将会意识到，可能存在许多能够使用的基本解决方案，但是每一种方案都会具有不同的效果并导致形成不同的结晶形式，或可能导致稳定性或加工处理问题。

WO 2003/016305还强调舒尼替尼游离碱并不适用于大规模制造药物产品，这是因为游离碱的晶体会结晶成小颗粒这一事实。WO 2003/016305还披露了这样的小晶体在大规模操作中并不是所希望的，优选具有较大颗粒粒径的晶体才易于过滤。WO 2003/016305通过确定不同舒尼替尼盐的性质而解决了上述问题。该研究产生了要求保护的苹果酸舒尼替尼的制备方法从而以可加工性解决了上述问题。

发明内容

本发明人已经出乎意料地发现，游离碱形式的舒尼替尼能够应用于药物组合物的制备并克服了WO 2003/016305中公开的大规模制造的问题。用游离碱作为API还具有不需要加入成盐的酸并相应地调节参数(如缓冲pH)的额外步骤的优点，并由此产生了一种更简单的工艺方法。

另外，盐的反离子能够在药物组合物中引起稳定性的问题并且能够导致具有所述组合物的配制的问题。而且，特定的反离子已经间接表明在患者人群中产生副作用。

鉴于上述评述，本发明的一个目的是提供一种被命名为形式I的舒尼替尼的新型结晶、无水形式及其制备的方法，以及包含该结晶无水形式的药物组合物。新型多晶型物可以适用于大规模生产并可以具有其他改善的性质，例如改善的溶解度、生物利用度、稳定性(包括化学稳定性和多晶型物稳定性)、可流动性、易加工处理性、可压缩性、致密性、毒性、效力或安全性。

因此，在本发明的第一方面，提供了一种舒尼替尼形式I，当使用Cuα-辐射时其具有的特征XRPD谱图在4.48和8.88±0.2°2θ处包含具有2θ值的峰(优选主峰)。优选地，当使用Cuα-辐射时，该舒尼替尼形式I具有的特征XRPD谱图在4.48、7.07、8.88、10.57、11.38、12.78、13.51、14.95、16.41、18.86、19.61、20.58、21.59、22.53、22.87、23.09、25.68、27.22、28.07、29.19、32.61、34.09、36.00、41.93和44.00±0.2°2θ处包含具有2θ值的两个或多个峰(优选三个或更多，四个或更多，五个或更多，六个或更多，七个或更多，八个或更多，九个或更多，十个或更多，十五个或更多，二十个或更多，或二十五个峰)。优选地，当使用Cuα-辐射时，舒尼替尼形式I具有的特征XRPD谱图在4.48、7.07、8.88、10.57、11.38、12.78、13.51、14.95、16.41、18.86、19.61、20.58、21.59、22.53、22.87、23.09、25.68、27.22、28.07、29.19、32.61、34.09、36.00、41.93和44.00±0.2°2θ处包含具有2θ值的峰。优选地，舒尼替尼的形式I具有基本上如图1中所示的XRPD谱图。

优选地，根据本发明第一方面的结晶形式I进一步由差示扫描量热法(DSC)表征，当采用10℃/min的加热速率时，在约244℃处具有吸热峰。优选舒尼替尼的形式I具有基本上如图2中所示的DSC迹线。

在另一实施方式中，根据本发明第一方面的结晶形式I进一步由热重分析(TGA)损失表征，当采用10℃/min的加热速率时，在约25-220℃范围内的热重分析(TGA)损失为0％。优选舒尼替尼的形式I具有基本上如图3中所示的TGA迹线。

优选地，根据本发明第一方面的舒尼替尼的结晶形式I是无水的。在一种实施方式中，该无水形式I含有小于约5％，更优选小于约4％，且最优选小于约2％的水。

优选地，舒尼替尼的结晶形式I具有的化学纯度大于99％，优选大于99.3％，更优选大于99.4％，更加优选大于99.5％，还更优选大于99.6％，还更加优选大于99.7％，最优选大于99.9％，优选以HPLC进行测定。

优选地，舒尼替尼的结晶形式I具有的多晶型物纯度大于98％，优选大于99％，优选大于99.3％，更优选大于99.4％，更加优选大于99.5％，还更优选大于99.6％，还更加优选大于99.7％，最优选大于99.9％，优选以XRPD或DSC进行测定，优选以XRPD进行测定。

根据本发明的第二方面，提供了一种用于制备舒尼替尼的结晶形式I的方法，包括以下步骤：

(a)将舒尼替尼溶解或悬浮于溶剂中；

(b)使舒尼替尼的结晶形式I从步骤(a)中获得的溶液或悬浮液中沉淀出来；和

(c)分离步骤(b)中获得的所述固体形式I。

优选地，舒尼替尼在步骤(a)中被溶解。

优选地，步骤(a)中的溶剂是羟基溶剂。优选该溶剂包含醇，更优选C₁-C₆醇。优选的醇类是醇类R-OH，其中R是C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳烷基或C₆-C₁₀芳基，其中的每一个可以可选地被取代。优选R是未被取代的C₁-C₆烷基。优选该醇是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、或它们的混合物。在一种实施方式中，该醇不是乙醇。最优选地，该溶剂是正丁醇。在可替代的实施方式中，该溶剂进一步包含水。在一种尤其优选的实施方式中，该溶剂包含醇和水，优选正丁醇和水，优选正丁醇∶水之比为约60∶40至约90∶10，最优选正丁醇∶水之比为约80∶20。

典型地，加热步骤(a)中的溶剂以溶解舒尼替尼。在优选的实施方式中，当该溶剂为正丁醇或为包含正丁醇的溶剂，优选正丁醇和水时，温度为约70～100℃，最优选为约95～98℃，或可替代地将溶液加热至回流温度。

在尤其优选的实施方式中，在步骤(b)之前进一步过滤步骤(a)中的溶液。最优选地，在真空或部分真空下过滤步骤(a)中获得的溶液。

在另一种尤其优选的实施方式中，步骤(b)包括通过冷却溶液，最优选将溶液冷却至约0～5℃而使固体从步骤(a)中获得的溶液中沉淀出来。可替代地，在这些其中步骤(a)中的包含舒尼替尼的溶剂已经加热以完成溶解作用的实施方式中，将溶液冷却至室温，最优选冷却至约20～35℃。在所述实施方式中，也可以将溶液冷却至室温以下，例如，冷却至约0～20℃。

在一些实施方式中，蒸发步骤(c)中的溶剂以分离出步骤(b)中获得的固体或在可替代的优选实施方式中，通过过滤，优选在真空下过滤来分离在步骤(b)沉淀的固体。优选地，用步骤(a)中采用的溶剂洗涤分离出的舒尼替尼。优选地，干燥分离出的舒尼替尼直至达到恒重，优选在约40℃，优选在减压条件下，最优选在真空或部分真空下进行干燥。

优选地，本发明第二方面的方法以工业化规模实施，优选以0.1kg或更大，0.5kg或更大，1kg或更大，5kg或更大，10kg或更大，或50kg或更大的批量获得舒尼替尼形式I。

优选地，舒尼替尼形式I以50％或更大，60％或更大，70％或更大，或80％或更大，或90％或更大的产率获得。

优选地，所获得的舒尼替尼形式I具有99％或更高，99.3％或更高，99.4％或更高，99.5％或更高，99.6％或更高，99.7％或更高，或99.9％或更高的化学纯度，优选以HPLC进行测定。

优选地，所获得的舒尼替尼形式I具有98％或更高，99％或更高，99.3％或更高，99.4％或更高，99.5％或更高，99.6％或更高，99.7％或更高，或99.9％或更高的多晶型物纯度，优选以XRPD或DSC进行测定，优选以XRPD进行测定。

根据本发明的第三方面，提供了用于制备苹果酸舒尼替尼的方法，包括使根据本发明第一方面的或通过根据本发明第二方面的方法制备的舒尼替尼形式I与苹果酸进行反应。优选地，该苹果酸是L-苹果酸，可替代地该苹果酸是D-苹果酸。

优选地，根据本发明第一方面的或通过根据本发明第二方面的方法制备的舒尼替尼形式I、或通过根据本发明第三方面的方法制备的苹果酸舒尼替尼适合用于医药，优选用于治疗或预防癌症或肿瘤，更优选用于治疗或预防不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)。

根据本发明的第四方面，提供了包含根据本发明第一方面的或根据本发明第二方面的方法制备的舒尼替尼形式I或根据本发明第三方面的方法制备的苹果酸舒尼替尼的药物组合物。优选地，根据本发明第四方面的药物组合物用于治疗或预防癌症和/或肿瘤。更优选地，该用途是治疗或预防不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)。

根据本发明的第五方面，提供了根据本发明第一方面的或根据本发明第二方面的方法制备的舒尼替尼形式I、或根据本发明第三方面的方法制备的苹果酸舒尼替尼用于制造治疗或预防癌症或肿瘤的药物，优选用于制造治疗或预防不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)的药物的用途。

根据本发明的第六方面，提供了一种治疗或预防癌症或肿瘤的方法，该方法包括向有需要的患者给予具治疗或预防有效量的根据本发明第一方面的或根据本发明第二方面的方法制备的舒尼替尼形式I，或具治疗或预防有效量的根据本发明第三方面的方法制备的苹果酸舒尼替尼，或具治疗或预防有效量的根据本发明第四方面的药物组合物。优选地，该方法用于治疗或预防不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)。优选地，该患者是哺乳动物，优选是人。

附图说明

图1描述了根据本发明的舒尼替尼形式I的X-射线粉末衍射(XRPD)。

图2描述了根据本发明的舒尼替尼形式I的差示扫描量热法(DSC)。

图3描述了根据本发明的舒尼替尼形式I的热重分析(TGA)。

具体实施方式

如上文的所述，本发明提供了一种舒尼替尼碱的新结晶形式，以及其制备方法。根据本发明的结晶形式能够用于制备苹果酸舒尼替尼或其他舒尼替尼盐或多晶型物，或作为药物产品中的API。下文中描述了用于制备舒尼替尼形式I的方法的优选实施方式。

用于制备舒尼替尼结晶形式I的方法的优选实施方式包括以下步骤：

(a)将舒尼替尼溶解于溶剂中；

(b)使舒尼替尼的结晶形式I从步骤(a)中获得的溶液中沉淀出来；和

(c)分离步骤(b)中获得的结晶舒尼替尼。

优选地，所使用的溶剂是醇，更优选C₁-C₆醇。最优选该溶剂是正丁醇。在可替代的实施方式中，溶剂还包含水。在一种尤其优选的实施方式中，该溶剂包含正丁醇和水，正丁醇∶水之比优选为约60∶40至约90∶10，最优选为约80∶20。

在优选的方法中，舒尼替尼完全溶解是指在步骤(a)中获得澄清溶液时。在一些实施方式中，澄清溶液是通过加热而将舒尼替尼溶解于相关溶剂中获得的。优选地，当溶剂是正丁醇或当溶剂包含正丁醇时，在约60～100℃下加热溶剂。本发明人已经发现，加热至约70～100℃，最优选加热至约95～98℃，或可替代地加热至回流温度是最有利的。确定优选溶剂的回流温度在本领域技术人员的技术能力范围内。本发明所称的舒尼替尼是指舒尼替尼游离碱也是显而易见的。

然而，可优选在这个阶段过滤所获得的溶液以进一步除去可能存在的颗粒杂质。已经发现，通过除去任何可能起到多晶型物杂质的种子物质的作用的颗粒物质能够获得更加纯净的终产物。

本领域技术人员可通过许多方式中的任一种使根据本发明的结晶舒尼替尼按照步骤(b)的要求发生沉淀。

本发明人已经发现，冷却溶液会导致所需的结晶形式从溶液中沉淀出来。技术人员将会意识到，当溶液已经被加热从而完成舒尼替尼的溶解时，就能够将溶液冷却至室温或实际上低于室温。本发明人已经发现，冷却至约0～20℃，优选约0～10℃，最优选约0～5℃是特别有利的。例如，通过搅拌溶液或通过冷却溶液至低于室温，优选至约0～10℃，最优选约0～5℃，甚至在那些其中通过加热并不能完成舒尼替尼溶解的实施方式中，也会导致结晶形式I发生沉淀。也能够采用搅拌和冷却溶液的组合。那些其中溶液经过加热而完成溶解的实施方式中，也可以采用搅拌溶液来实现沉淀。在这些实施方式中，可以设想在冷却期间进行搅拌或实际上在溶液已被冷却后立即进行搅拌。在任何情况下，搅拌条件可以是不同的而仍属于本发明的范围。

所获得的固体结晶产物随后能够通过本领域常用的或技术人员已知的任何方式进行分离。优选地，用步骤(a)中使用的相同溶剂洗涤所获得的固体。因此，例如，当所使用溶剂是正丁醇时，优选固体用正丁醇洗涤，或当使用正丁醇∶水之比为80∶20的混合物作为溶剂时，用这种溶剂来洗涤所获得的固体。在一种实施方式中，通过在环境条件下蒸发溶剂来获得固体。然而，在一种尤其优选的实施方式中，固体产物经过过滤并干燥。优选地，产物在不会导致结晶形式发生转化或导致所得的结晶形式发生降解的温度下干燥。本发明人已经发现，在约30～50℃，优选约40℃下干燥产物是有利的。在某些实施方式中，优选在真空或部分真空下，最优选在约40℃下干燥固体产物直至达到恒重。

本发明的方法以特别纯净的形式提供了舒尼替尼形式I。在某些实施方式中，所提供的舒尼替尼形式I具有大于99％，优选大于99.3％，更优选大于99.4％，更加优选大于99.5％，还更优选大于99.6％，还更加优选大于99.7％，最优选大于99.9％的化学纯度，优选以HPLC进行测定。

正如前文提到的，根据本发明的舒尼替尼形式I可用作制备舒尼替尼盐的中间体。非限制性实例包括盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或琥珀酸盐。这些盐可以按照技术人员已知的任何方式制备，但是盐的制备通常涉及使根据本发明的舒尼替尼形式I与合适的酸接触。在尤其优选的实施方式中，该酸是苹果酸，但是在可替代实施方式中，所制备的盐可以是任何药用盐或实际上是任何适用于制备舒尼替尼药用形式的盐。通过使根据本发明的舒尼替尼形式I分别与水/水性溶剂或所需溶剂在合适条件下接触，舒尼替尼形式I也可用于制备有利的水合物和溶剂化物。所述水合物、溶剂化物和盐的制备都属于技术人员的技术能力范围之内并且应该被认为是属于本发明的范围。也可以认为根据本发明的舒尼替尼形式I可以用作用于制备其他多晶型物形式的中间体。例如，WO 2003/016305公开了制备舒尼替尼苹果酸盐的方法；其公开内容结合于本文中作为参考。

因此，本发明提供了一种用于制备苹果酸舒尼替尼的方法，包括使根据本发明的舒尼替尼形式I与苹果酸反应。在一种尤其优选的实施方式中，苹果酸是L-苹果酸或可替代地是D-苹果酸。

如上文提到的，WO 2003/016305中的舒尼替尼形式I的表面公开似乎是一种错误，而实际上是涉及苹果酸舒尼替尼形式I的制备。本发明人按照WO 2003/016305中公开的方法，但加入了苹果酸来制备苹果酸舒尼替尼。所得的XRP衍射谱图与WO 2003/016305中报道的用于形式I苹果酸舒尼替尼的谱图相同，这表明该公开内容实际上是意在提供一种制备苹果酸舒尼替尼的方法。

本发明的另一方面提供了一种包含根据本发明的或根据本发明制备的结晶舒尼替尼并另外包含一种或多种药用赋形剂的组合物。

在一种优选的实施方式中，提供了包含根据本发明制备的苹果酸舒尼替尼的药物组合物。其他优选实施方式提供了包含根据本发明制备的苹果酸舒尼替尼的药物组合物，其用于治疗或预防癌症和/或肿瘤，优选用于治疗或预防不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)。

根据本发明的药物组合物能够是溶液或混悬液，但是优选是固体口服剂量形式。根据本发明的优选口服剂量形式包括片剂、胶囊剂等，如果需要的话其可以可选地被包衣。片剂能够通过常规技术来制备，包括直接压片、湿法造粒和干法造粒。胶囊剂一般由明胶物质形成并能够包括根据本发明而方便制备的赋形剂的颗粒。

根据本发明的药物组合物典型地包含选自由填料、粘结剂、崩解剂、润滑剂组成的组中的一种或多种常规药用赋形剂，并可选地进一步包含选自着色剂、吸附剂、表面活性剂、成膜剂和增塑剂中的至少一种赋形剂。

如果固体药物制剂是以包衣片的形式，则该包衣可由诸如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基丙烯酸酯聚合物之类的至少一种成膜剂来制备，其可以可选地含有至少一种增塑剂如聚乙二醇、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯，以及其他常规用于膜包衣的药用佐剂物质，如颜料、填料等。

优选地，根据本发明一个方面的药物组合物适用于治疗或预防与异常蛋白激酶(PK)活性相关的病症。这样的疾病包括，但不限于，糖尿病、肝硬化、心血管疾病(如动脉硬化、血管生成)、免疫疾病(如自身免疫性疾病)、恶性胃肠道间质瘤(MGIST)和转移性肾细胞癌(MRCC)。

下文中通过非限制性实施例更加详细地说明了本发明的细节，其目的和优点。

实施例

实施例1：根据本发明的舒尼替尼形式I的制备

在85～90℃下将舒尼替尼(1eq)溶解于正丁醇∶水(80∶20)(v/v)(10vol)中以获得澄清溶液。通过布氏漏斗在真空下过滤热溶液。使滤液冷却至约22～27℃的室温，并获得黄色至橙色的固体。用布氏漏斗在真空下过滤如此获得的固体并用正丁醇∶水(80∶20)(v/v)洗涤。随后于约40℃在真空下干燥固体3小时以获得舒尼替尼晶体形式I。

％产率＝92％

HPLC纯度＝98.24％

实施例2：根据本发明的舒尼替尼形式I的制备

在95～98℃下将舒尼替尼(1eq)溶解于正丁醇(10vol)中以获得澄清溶液。通过布氏漏斗在真空下过滤热溶液。将滤液冷却至约22～27℃的室温，并获得黄色至橙色的固体。用布氏漏斗在真空下过滤如此获得的固体并用正丁醇洗涤。随后于约40℃在真空下干燥固体3小时以获得舒尼替尼晶体形式I。

％产率＝85％

HPLC纯度＝99.34％

由实施例获得的所得固体由XRPD(如图1所示)、DSC(如图2所示)和TGA(如图3所示)来表征，这些都证实了根据本发明的方法制备的舒尼替尼形式I。

XRPD是在Bruker D8 Advance Instrument上记录的，利用Cuα-辐射作为X-射线源，2θ范围为3°至50°，步长为0.5°且时间/步长为1秒。

XRPD：4.48，7.07，8.88，10.57，11.38，12.78，13.51，14.95，16.41，18.86，19.61，20.58，21.59，22.53，22.87，23.09，25.68，27.22，28.07，29.19，32.61，34.09，36.00，41.93和44.00。

DSC是在Perkin Elmer Pyris 6上记录的，温度范围为25℃至280℃，且加热速率为10℃/min。

DSC峰：244℃。

TGA是在Perkin Elmer Pyris 6上记录的，温度范围为25℃至250℃，且加热速率为10℃/min。

应该理解，本发明仅仅以实施例的方式进行了以上的描述。实施例并不是意在限制本发明的范围。在不偏离本发明的范围和精神的前提下，能够作出各种修改和实施方式，本发明的范围和精神仅在所附权利要求中进行限定。

Claims

1.舒尼替尼形式I，其特征XRPD谱图在4.48和8.88±0.2°2θ处包含具有2θ值的峰。

2.根据权利要求1所述的舒尼替尼形式I，其特征XRPD谱图在4.48、7.07、8.88、10.57、11.38、12.78、13.51、14.95、16.41、18.86、19.61、20.58、21.59、22.53、22.87、23.09、25.68、27.22、28.07、29.19、32.61、34.09、36.00、41.93和44.00±0.2°2θ处包含具有2θ值的两个或多个峰。

3.根据权利要求1或2所述的舒尼替尼形式I，具有基本上如图1所示的XRPD谱图。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的舒尼替尼形式I，其特征在于，差示扫描量热法(DSC)在约244℃处具有吸热峰。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的舒尼替尼形式I，其特征在于，在约25～220℃范围内的热重分析(TGA)损失为0％。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的舒尼替尼形式I，具有的HPLC纯度为：

(a)大于99％；

(b)大于99.1％；

(c)大于99.2％；

(d)大于99.3％；

(e)大于99.4％；

(f)大于99.5％；

(g)大于99.6％；

(h)大于99.7％；或

(i)大于99.9％。

7.用于制备根据权利要求1至6中任一项所述的舒尼替尼的结晶形式I的方法，包括以下步骤：

(a)将舒尼替尼溶解于溶剂中；

(c)分离步骤(b)中获得的所述固体形式I。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂是羟基溶剂。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述溶剂包含醇。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述溶剂是正丁醇。

11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂进一步包含水。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其中，所述溶剂包含正丁醇和水。

13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述溶剂包含的正丁醇和水之比为约60∶40至约90∶10。

14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述溶剂包含的正丁醇和水之比为约80∶20。

15.根据权利要求7至14中任一项所述的方法，其中，加热步骤(a)中的所述溶剂以溶解所述舒尼替尼。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，当所述溶剂包含正丁醇时，将其加热至约70～100℃。

17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述溶剂被加热至约95～98℃。

18.根据权利要求7至17中任一项所述的方法，其中，在步骤(b)之前过滤步骤(a)中获得的所述溶液。

19.根据权利要求7至18中任一项所述的方法，其中，通过冷却步骤(a)中获得的所述溶液而使舒尼替尼的所述结晶形式I从所述溶液中沉淀出来。

20.根据权利要求19所述的方法，其中，舒尼替尼的所述结晶形式I通过将所述溶液冷却至约0～5℃而发生沉淀。

21.根据权利要求19所述的方法，其中，当溶剂已经在步骤(a)中被加热以完成所述舒尼替尼的溶解时，舒尼替尼的所述结晶形式I通过将所述溶液冷却至约20～35℃而发生沉淀。

22.根据权利要求7至21中任一项所述的方法，其中，在步骤(c)中通过过滤分离在步骤(b)中获得的所述固体。

23.根据权利要求7至22中任一项所述的方法，其中，用步骤(a)中使用的所述溶剂洗涤分离的所述固体。

24.根据权利要求7至23中任一项所述的方法，其中，干燥分离的所述固体直至达到恒重。

25.根据权利要求24所述的方法，其中，分离的所述固体在约40℃在减压条件下进行干燥。

26.一种用于制备苹果酸舒尼替尼的方法，包括使根据权利要求1至6中任一项所述的舒尼替尼形式I或根据权利要求7至25中任一项所述的方法制备的舒尼替尼形式I与苹果酸反应。

27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述苹果酸是L-苹果酸。

28.根据权利要求26所述的方法，其中，所述苹果酸是D-苹果酸。

29.根据权利要求1至6中任一项所述的舒尼替尼形式I、根据权利要求7至25中任一项所述的方法制备的舒尼替尼形式I、或根据权利要求26至28中任一项所述的方法制备的苹果酸舒尼替尼，用于医药。

30.根据权利要求29所述的舒尼替尼形式I或苹果酸舒尼替尼，用于治疗或预防癌症或肿瘤。

31.根据权利要求29或30所述的舒尼替尼形式I或苹果酸舒尼替尼，用于治疗或预防不能切除和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期的和/或转移性肾细胞癌(MRCC)。

32.一种药物组合物，包含根据权利要求1至6或29至31中任一项所述的舒尼替尼。

33.根据权利要求32所述的药物组合物，用于治疗或预防癌症和/或肿瘤。

34.根据权利要求32或33所述的药物组合物，用于治疗或预防不能切除和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期的和/或转移性肾细胞癌(MRCC)。

35.根据权利要求1至6或29至31中任一项所述的舒尼替尼用于制造治疗或预防癌症或肿瘤的药物的用途。

36.根据权利要求1至6或29至31中任一项所述的舒尼替尼用于制造治疗或预防不能切除和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期的和/或转移性肾细胞癌(MRCC)的药物的用途。

37.一种治疗或预防癌症或肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者给予具治疗或预防有效量的根据权利要求1至6或29至31中任一项所述的舒尼替尼、或具治疗或预防有效量的根据权利要求32至34中任一项所述的药物组合物。

38.一种治疗或预防不能切除和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期的和/或转移性肾细胞癌(MRCC)的方法，所述方法包括向有需要的患者给予具治疗或预防有效量的根据权利要求1至6或29至31中任一项所述的舒尼替尼、或具治疗或预防有效量的根据权利要求32至34中任一项所述的药物组合物。

39.根据权利要求37或38所述的方法，其中，患者是哺乳动物。

40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。