WO2006030826A1 - 医薬組成物 - Google Patents

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WO2006030826A1
WO2006030826A1 PCT/JP2005/016941 JP2005016941W WO2006030826A1 WO 2006030826 A1 WO2006030826 A1 WO 2006030826A1 JP 2005016941 W JP2005016941 W JP 2005016941W WO 2006030826 A1 WO2006030826 A1 WO 2006030826A1
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WO
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methoxy
aminophenoxy
quinolinecarboxamide
pharmaceutical composition
crystal
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PCT/JP2005/016941
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Hisao Furitsu
Yasuyuki Suzuki
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Eisai R & D Management Co., Ltd.
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    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition.
  • the nitrogen-containing aromatic ring derivatives disclosed in Patent Document 1 are: 1) Inhibition of invasive formation of vascular endothelial cells induced by a mixture of angiogenic factors, 2) Single blood vessel Angiogenesis inhibitors with functions such as suppression of vascular endothelial cell lumen formation specifically induced by angiogenic factors, 3) suppression of angiogenic factor receptor kinases, 4) suppression of cancer cell proliferation And so on.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 02Z32872
  • the present inventors may destabilize a pharmaceutical composition containing the nitrogen-containing aromatic ring derivative as a medicinal ingredient in some cases.
  • a pharmaceutical composition containing the nitrogen-containing aromatic ring derivative as a medicinal ingredient in some cases.
  • a nitrogen-containing aromatic ring derivative having a structure in which a quinoline skeleton is bonded to another heterocyclic group by an ether bond is a pharmaceutical composition.
  • an object of the present invention is a pharmaceutical composition containing a nitrogen-containing aromatic ring derivative, and the derivative is sufficiently decomposed or gelled on the surface of the pharmaceutical composition under humidified and warm storage conditions. It is to provide a highly stable pharmaceutical composition reduced to a minute level.
  • the present invention provides the following pharmaceutical composition.
  • Humidification ⁇ Suppression of decomposition under warm storage conditions is considered to be mainly due to (i) a 5% (W / W) aqueous solution or suspension having a pH value of 8 or more, and gelation occurs. Inhibition is thought to be mainly due to (ii) kaiic acid or its salts or solvates thereof. Therefore, according to the intended use of the pharmaceutical composition, it is possible to contain only (i) or (ii) or both.
  • a method for improving the stability of a pharmaceutical yarn and a composition and a method for preventing gelling are provided. That is, a method for improving the stability of a pharmaceutical composition containing a compound represented by the above formula (1) or a salt thereof, or a medicinal component having solvate power, comprising a 5% (WZW) aqueous solution or suspension.
  • a method of adding a compound having a pH of 8 or more is a method of adding a compound having a pH of 8 or more, and a method of preventing gelling of a pharmaceutical composition containing a medicinal ingredient having a compound represented by the above formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof, and solvating power thereof.
  • a method of adding a key acid or a salt thereof or a solvate thereof is added.
  • a compound in which the pH of a 5% (W / W) aqueous solution or suspension has a pH of 8 or more is magnesium oxide, calcium oxide, sodium carbonate, hydrogen phosphate. At least one selected from the group consisting of disodium, sodium citrate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate, and sodium hydroxide is also preferred.
  • a pharmaceutical composition comprising a nitrogen-containing aromatic ring derivative, wherein the derivative is decomposed under humidified and warm storage conditions, or the gelling habit on the surface of the pharmaceutical composition is reduced to a sufficient level.
  • a highly pharmaceutical composition is provided.
  • FIG. 1 is a diagram showing the relationship between ⁇ and decomposition product A.
  • FIG. 2 is a diagram showing the dissolution test results of Example 2.
  • FIG. 3 is a view showing a dissolution test result of Example 3.
  • FIG. 4 is a graph showing the dissolution test results of Example 4 and Comparative Example 2.
  • FIG. 5 is a graph showing the dissolution test results of Example 5, Example 6, and Example 7.
  • FIG. 6 is a graph showing the amount of degradation product A produced when various types and concentrations of stabilizers are added.
  • the present invention also includes a crystal having a diffraction angle that coincides within an error range of ⁇ 0.2 ° only by a crystal having the same diffraction angle in powder X-ray diffraction.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains a compound represented by the formula (1) or a salt thereof or a solvent thereof as a medicinal ingredient.
  • the medicinal component represented by the formula (1) may be a polymorphic crystal ( ⁇ ′) or a polymorphic crystal ( ⁇ ′) described below.
  • polymorphic crystals ( ⁇ ,) in powder X-ray diffraction, the diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) 15.75.
  • 4- (3-Chloromethyl 4- (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide polymorphic crystal ( ⁇ ') having a diffraction peak in the region can be employed.
  • This polymorphic crystal ( ⁇ ,) may further have diffraction peaks at diffraction angles (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) 9.98 ° and 11.01 ° in powder X-ray diffraction.
  • These polymorphic crystals ( ⁇ ') may have an absorption at a wave number of 3 452.3 3 ⁇ 2.5 cm _ 1 in an infrared absorption spectrum in potassium bromide. 2 ⁇ 1. Ocm _ 1 should have absorption.
  • the polymorphic crystal (B,) has a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) 21.75 in powder X-ray diffraction.
  • 4- (3-Chloromethyl 4- (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide polymorphic crystal ( ⁇ ′) having a diffraction peak in the region can be employed.
  • This polymorphic crystal ( ⁇ ,) has a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) in powder X-ray diffraction. 12. It may have diffraction peaks at 43 ° and 16.56 °.
  • These polymorphic crystalline (beta ') includes a medicinal component, Te Contact ⁇ infrared absorption spectrum in potassium bromide, is one that has an absorption at a wavenumber of 1557. 6 ⁇ 1. Ocm _ 1 Well, wave number 1464
  • . 4 ⁇ 1. may have an absorption in the OCM _1.
  • the medicinal component represented by the formula (1) is particularly preferably a salt, a solvate or a crystal thereof described below.
  • polymorphic crystals ( ⁇ ') and polymorphic crystals ( ⁇ ') are as follows.
  • the polymorphic crystals ( ⁇ ,) are composed of 4- (3 black-and-white 4- (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide as a good solvent (for example, dimethyl sulfoxide, Dimethylimidazolidine, 1-methyl-2-pyrrolidinone, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ dimethylformamide, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ dimethylacetamide, acetic acid, sulfolane, etc.) And then rapidly mixing (for example, within 10 minutes) a poor solvent (for example, water, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, or a mixture thereof). Can be obtained.
  • a good solvent for example, dimethyl sulfoxide, Dimethylimidazolidine, 1-methyl-2-pyrrolidinone, ⁇ ,
  • Polymorphic crystals (A,) can also be obtained by using 4- (3 black-mouthed 4- (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide as a good solvent (for example, dimethylsulfoxide, Dissolved in an organic solvent such as dimethylimidazolidine, 1-methyl-2-pyrrolidinone, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, acetic acid, sulfolane, etc.
  • a good solvent for example, dimethylsulfoxide, Dissolved in an organic solvent such as dimethylimidazolidine, 1-methyl-2-pyrrolidinone, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, acetic acid, sulfolane, etc.
  • a poor solvent for example, water, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, methanol, ethanol, n propanol, isopropanol, or a mixture thereof
  • a poor solvent for example, water, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, methanol, ethanol, n propanol, isopropanol, or a mixture thereof
  • the polymorphic crystal ( ⁇ ') is further composed of 7-methoxy-4-chloromonoquinone-6-carboxamide and 1- (2-cyclohexyl 4-hydroxyphenol) 3 cyclopropyl urea.
  • 7-methoxy-4-chloromonoquinone-6-carboxamide and 1- (2-cyclohexyl 4-hydroxyphenol) 3 cyclopropyl urea E.g., potassium tert-butoxide, cesium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • 4- (3-chloro--4- (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 7-methoxy-1-6-quinolinecarboxamide Reaction in an organic solvent which is a good solvent e.g.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • dimethylimidazolidinone 1-methyl-2-pyrrolidinone
  • N, N-dimethylformamide N, N-dimethylacetamide
  • sulfolane sulfolane
  • the reaction mixture was heated and stirred at 60 to 65 ° C, and 1 (2 black and 4 hydroxyphenol) 3 15 times volume of insoluble solvent (20 to 50% acetone water or 20% to cyclopropyl urea) ⁇ 50% 2 propanol water) By putting it in, crystals can be precipitated.
  • insoluble solvent 20 to 50% acetone water or 20% to cyclopropyl urea
  • seed crystals are preferably added.
  • the reaction solution in which crystals are precipitated can be stirred at room temperature to 40 ° C for 3 hours or longer, and the crystals can be collected by filtration to obtain polymorphic crystals ( ⁇ ').
  • Polymorphic crystals ( ⁇ ,) are composed of 4- (3, 4-cyclo (aminopropyl) aminophenoxy) 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide as a good solvent (eg DMSO, dimethyl). It is dissolved in an organic solvent such as imidazolidine, 1-methyl-2-pyrrolidinone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetic acid, sulfolane, etc., and then a poor solvent (eg, water, acetone) , Acetonitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, methanol, ethanol, n -propanol, isopropanol, or a mixture thereof) can be obtained by a production method in which the mixture is slowly mixed (for example, 1 hour or more). When an insoluble solvent is slowly mixed, crystals are precipitated, but when the stirring is stopped, the precipitated crystals are diffused throughout the solvent.
  • a good solvent
  • a soluble solvent (DMSO or 1-methyl-2-pyrrolidinone) is added to 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 7-methoxy-1-6-quinolinecarboxamide.
  • 3-Chromatic mouth 4- (Cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 1-7-Methoxy-1 6-quinoline Carboxamide was added 4 to 5 times the volume, and dissolved under heating and stirring at 80 ° C or higher.
  • Polymorphic crystals ( ⁇ ,) can also be obtained by using 4- (3 black-and-white 4- (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide as a good solvent (eg DMSO, dimethyl Imidazolidine, 1-methyl 2-pyrrolidinone, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, acetic acid, sulfolane, etc.) are dissolved in an organic solvent with stirring, and then a poor solvent (for example, water, acetone, Acetonitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, methanol, ethanol, n propanol, isopropanol, or a mixture thereof).
  • a good solvent eg DMSO, dimethyl Imidazolidine, 1-methyl 2-pyrrolidinone, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, acetic acid, sulfolane, etc.
  • the polymorphic crystal ( ⁇ ') is further composed of 7-methoxy-4-chloromonoquinone-6-carboxamide and 1- (2-cyclohexyl 4-hydroxyphenol) 3 cyclopropyl urea.
  • organic solvent that is a good solvent
  • Solvent for example, water, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol
  • the crystal can be precipitated by adding it over time.
  • the reaction solution in which the crystals are precipitated can be stirred for 3 hours or more under heating at 40 ° C., and the crystals can be collected by filtration to obtain polymorphic crystals ( ⁇ ′).
  • the polymorphic crystal (),) has a diffraction peak at a diffraction angle (2 0 ⁇ 0.2 °) 15.75 ° in powder X-ray diffraction.
  • Cyclopropylaminocarbol) aminophen Enoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide polymorphic crystals ( ⁇ ') are suspended in a mixture of an organic solvent that is a good solvent for the polymorphic crystals and a poor solvent for the polymorphic crystals.
  • the polymorphic crystals ( ⁇ ,) can be further obtained in powder X-ray diffraction by diffraction angles (2 0 ⁇ 0.2 °) 9. 98 ° and 11.
  • Polymorph crystals having a diffraction peak at 01 ° are preferred.
  • Polymorph (beta ') also in the infrared absorption spectrum in potassium bromide, wave number 3452. 3 ⁇ 2. having absorption in 5 cm _1, 4- (3 Black opening one 4- (cyclopropyl Aminocarbo) aminophenoxy) 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide polymorph crystal (A,) in a mixture of an organic solvent that is a good solvent for the polymorph crystal and a poor solvent for the polymorph crystal, In this case, the polymorphic crystal (A,) has an absorption at a wave number of 34522.3 ⁇ 2.5 cm _1 in the infrared absorption spectrum in potassium bromide. (Furthermore, having an absorption at a wavenumber of 1712. 2 ⁇ 1. Ocm _1) is preferably Takatachiyui crystals.
  • Crystals of hydrochloride or hydrobromide can be obtained by mixing carboxamide and a solvent to dissolve carboxamide and then adding hydrochloric acid or hydrobromic acid. More specifically, for example, by mixing carboxamide and a solvent and heating to dissolve the carboxamide, hydrochloric acid or hydrobromic acid is added, and the solution is gradually cooled to room temperature, whereby the hydrochloride or odor is added. Hydrofluoric acid crystals can be produced.
  • the solvent alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol can be used, and ethanol is preferred. In some cases, alcohol may be added with water.
  • the amount of the solvent is not particularly limited, but it is preferably 10 to 30 times, more preferably 20 times the amount of the substrate.
  • the amount of hydrochloric acid or hydrobromic acid is 1.0 equivalent to 1.5 to the substrate The equivalent can be used, preferably 1.1 equivalent.
  • the heating temperature is not particularly limited, but is preferably 60 ° C. to reflux temperature, more preferably reflux temperature. The slow cooling from the heating temperature to the room temperature can be performed in 10 minutes to 24 hours.
  • Crystals of p-toluenesulfonate or sulfate can be obtained by mixing carboxamide, a solvent and p-toluenesulfonic acid or sulfuric acid and dissolving the carboxamide. More specifically, for example, carboxamide, a solvent and p-toluenesulfonic acid or sulfuric acid are mixed, heated to dissolve the carboxamide, and then the solution is gradually cooled to room temperature, whereby p-toluenesulfonic acid is obtained. Salt or sulfate crystals can be produced.
  • the solvent for example, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like can be used, and dimethyl sulfoxide is preferable.
  • the amount of the solvent is not particularly limited, but it is preferably 10 to 30 times, more preferably 20 times the amount of the substrate.
  • the amount of P-toluenesulfonic acid or sulfuric acid used can be 1.0 equivalent to 1.5 equivalents, preferably 1.2 equivalents, relative to the substrate.
  • the heating temperature is not particularly limited, but is preferably 60 ° C to reflux temperature, more preferably 70 ° C to 100 ° C, and even more preferably 80 ° C. Slow cooling from the heating temperature to room temperature can be performed in 10 minutes to 24 hours.
  • crystal (A) For crystal (A), dissolve 4- and 3- (3-chloro 4-amino (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) -7-methoxy 6-quinolinecarboxamide, solvent and methanesulfonic acid. It can obtain by the manufacturing method to make. More specifically, for example, after mixing carboxamide, a solvent and methanesulfonic acid and heating to dissolve the carboxamide, this solution is gradually cooled to room temperature, whereby methanesulfonate crystals (A) are obtained. Can be manufactured.
  • the solvent for example, methanol, ethanol, 2-propanol or the like can be used, and methanol is preferable.
  • the amount of the solvent is not particularly limited, but is preferably 10 to 30 times, more preferably 20 times the amount of the substrate.
  • the amount of methanesulfonic acid used may be 1.0 equivalent to 1.5 equivalents, preferably 1.2 equivalents, relative to the substrate.
  • the heating temperature is not particularly limited, but is preferably 60 ° C to reflux temperature, more preferably 70 ° C to 80 ° C.
  • the slow cooling from the heating temperature to room temperature can be performed in 1 to 24 hours, and preferably 3 to 12 hours.
  • Crystal (A) can also be dissolved by mixing 4- (3-Chromatic 4- (Cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, acetic acid and methanesulfonic acid.
  • Crystal (A) can be produced. It is preferable to add seed crystals of methanesulfonate crystal (A) together with a poor solvent.
  • the amount of acetic acid is not particularly limited, but is preferably 5 to 20 times, more preferably 10 times the amount of the substrate.
  • the amount of methanesulfonic acid can be used in an amount of 1.0 to 2.5 equivalents, preferably 1.4 to 2.2 equivalents relative to the substrate.
  • the poor solvent for example, methanol, ethanol or the like can be used, and ethanol is preferable.
  • the amount of the poor solvent is not particularly limited, but is preferably 10 to 30 times the amount of the substrate, more preferably 20 times the amount. Further, the poor solvent can be added at once or in 2 to 4 times, preferably in 2 times. In this case, the volume ratio of the solvent amount added for the first time and the solvent amount added for the second time is 1: 1 to 3: 1, preferably 3: 2.
  • the heating temperature is not particularly limited, but is preferably 50 ° C to reflux temperature, and more preferably 50 ° C.
  • the slow cooling from the heating temperature to room temperature can be carried out in 10 minutes to 6 hours, preferably 1 hour to 2 hours.
  • Crystal (B) is a crystal of acetic acid salt of methanesulfonate of 4- (3-cyclohexan 4- (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide (I ) Is dried (for example, by drying by ventilation) to obtain acetic acid.
  • Crystal (C) is a dimethyl sulfoxide hydrate of 4- (3-cyclohexan 4- (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide methanesulfonate. It can be obtained by a production method in which the crystal is heated (preferably slowly cooled to room temperature). This production method can be carried out in the presence or absence of a solvent.
  • a solvent for example, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, etc. can be used, and preferably n-butyl acetate.
  • the heating temperature is not particularly limited, but is preferably 70 ° C to reflux temperature, and more preferably reflux temperature.
  • Crystal (C) is also a crystal of acetic acid salt of methanesulfonate salt of 4- (3-Chromium 4- (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide. It can be obtained by a production method in which (I) and a solvent are mixed.
  • the solvent for example, alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol can be used, and ethanol is preferable.
  • the stirring temperature is not particularly limited, but is preferably 20 ° C to 60 ° C, more preferably 40 ° C.
  • the crystal (C) is further mixed with 4- (3-cyclohexane 4- (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, acetic acid and methanesulfonic acid, It can be obtained by a manufacturing method in which it is dissolved. More specifically, for example, carboxamide, acetic acid and methanesulfonic acid are mixed, heated to dissolve carboxamide, then 2 propanol is added as a poor solvent, and this solution is gradually cooled to around 15 ° C. As a result, crystals of methane sulfonate (C) can be produced.
  • the amount of acetic acid is not particularly limited, but is preferably 5 to 10 times the amount of the substrate, more preferably 7 to 8 times the amount.
  • the amount of methanesulfonic acid used can be 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.2 equivalents, relative to the substrate.
  • the amount of the poor solvent is not particularly limited, but is preferably 2 to: LO amount, more preferably 4 to 5 times the amount of the substrate.
  • the amount is not particularly limited, but it is preferably 2 to 10 times, more preferably 5 times the amount of the substrate.
  • the heating temperature is not particularly limited, but is preferably 40 ° C.
  • the slow cooling from the heating temperature to around 15 ° C can be carried out in 10 minutes to 6 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the amount of acetic acid is not particularly limited, but preferably 5 to 20 times the amount of the substrate, more preferably 10 times the amount.
  • the amount of methanesulfonic acid can be used in an amount of 1.0 to 2.5 equivalents, preferably 1.8 to 2.2 equivalents, relative to the substrate.
  • the amount of the poor solvent is not particularly limited, but is preferably 10 to 30 times, more preferably 20 times the amount of the substrate.
  • the slow cooling from room temperature (or around 30 ° C) to around 15 ° C can be carried out in 10 minutes to 4 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol can be used, and ethanol is preferable.
  • Crystalline (C) can also be produced by the following method: 4- (3-Chromium 1- (Cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 7-Methoxy-1-6-quinolinecarboxamide methanesulfonate crystal (B And a production method of humidifying the above).
  • the crystals of dimethyl sulfoxide hydrate of methane sulfonate were prepared by mixing carboxamide, dimethyl sulfoxide and methane sulfonic acid, heating to dissolve carboxamide, adding anti-solvent, and adding this solution to around 15 ° C. It can be obtained by cooling to. It is preferable to add seed crystals of methanesulfonate crystal (A) together with a poor solvent.
  • the amount of dimethyl sulfoxide is not particularly limited, but is preferably 5 to 20 times, more preferably 8 to 10 times the amount of the substrate.
  • the amount of methanesulfonic acid can be used in an amount of 1.0 to 4.0 equivalents, preferably 1.2 to 3.5 equivalents, relative to the substrate.
  • the poor solvent for example, ethyl acetate, isopropyl acetate, 1 propanol, 2-propanol and the like can be used, and ethyl acetate and 2-pronool V are preferred.
  • the amount of the poor solvent is not particularly limited, but is preferably 10 to 30 times, more preferably 20 times the amount of the substrate. Further, the poor solvent can be added at one time or in 2 to 4 times, preferably in 2 times. In this case, the volume ratio of the solvent amount added first time and the solvent amount added second time is 1: 1 to 1: 5, preferably 1: 4.
  • the heating temperature is not particularly limited, but is preferably 50 ° C to 100 ° C, more preferably 60 ° C to 80 ° C. Cooling from the heating temperature to around 15 ° C can be carried out in 10 minutes to 6 hours, preferably 1 hour to 2 hours.
  • crystals (F) 4- (3-Chroone 1- (Cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, acetic acid and methanesulfonic acid
  • acetic acid and methanesulfonic acid can be obtained by a production method of mixing and dissolving. More specifically, for example, by mixing carboxamide, acetic acid and methanesulfonic acid, heating to dissolve the carboxamide, adding a poor solvent, and slowly cooling the solution to room temperature, Hydrate crystals (F) can be produced. It is preferable to add seed crystals of methanesulfonate crystal (A) together with a poor solvent.
  • the amount of acetic acid is not particularly limited, but is preferably 5 to 20 times, more preferably 10 times the amount of the substrate.
  • the amount of methanesulfonic acid can be used in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.3 to 1.6 equivalents, based on the substrate.
  • the poor solvent for example, ethyl acetate or isopropyl acetate can be used, and ethyl acetate is preferred.
  • the amount of the poor solvent is not particularly limited, but is preferably 10 to 30 times, more preferably 20 times the amount of the substrate.
  • the poor solvent can be added at once or in 2 to 4 times, preferably in 2 times.
  • the volume ratio of the amount of solvent added for the first time and the amount of solvent added for the second time is 1: 1 to 1: 5, preferably 1: 3.
  • the heating temperature is not particularly limited, but is preferably 40 ° C to 60 ° C, and more preferably 50 ° C.
  • the slow cooling from the heating temperature to room temperature can be carried out in 10 minutes to 6 hours, preferably 2 hours and 4 hours.
  • Crystal (I) is produced by mixing 4- (3-Chromium 1- (Cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, acetic acid and methanesulfonic acid and dissolving them. Obtainable. More specifically, for example, by mixing carboxamide, acetic acid and methanesulfonic acid, heating to dissolve the carboxamide, adding a poor solvent, and slowly cooling the solution to room temperature, the methanesulfonate salt Acetic acid crystals (I) can be produced. In addition, it is preferable to add seed crystals of methanesulfonate crystal (C) together with a poor solvent, and to add isopropyl acetate to further increase the precipitation rate.
  • the amount of acetic acid is not particularly limited, but is preferably 5 to: LO amount, more preferably 7 to 8 times the amount of the substrate.
  • the amount of methanesulfonic acid used can be 1.0 equivalent to 1.5 equivalents, preferably 1.2 equivalents, relative to the substrate.
  • the poor solvent for example, 1-propanol, 1-butanol, tert-butanol and the like can be used, and preferably 1 propanol.
  • the amount of the poor solvent is not particularly limited, but is preferably 5 to 20 times, more preferably 8 to 10 times the amount of the substrate.
  • Add poor solvent at once or in 2 to 4 portions Can be added, preferably in two portions.
  • the volume ratio of the amount of solvent added for the first time and the amount of solvent added for the second time is 1: 1 to 1: 5, preferably 1: 3.5.
  • the amount is not particularly limited, but it is preferably 2 to 10 times, more preferably 5 times the amount of the substrate.
  • the heating temperature is not particularly limited, but is preferably 40 ° C.
  • the slow cooling from the heating temperature to room temperature can be carried out in 10 minutes to 6 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the crystal ( ⁇ ) is prepared by mixing 4- (3-clothiol 4- (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, a solvent and ethanesulfonic acid. It can be obtained by a manufacturing method. More specifically, for example, carboxamide, a solvent and ethanesulfonic acid are mixed, heated to dissolve carboxamide, then the poor solvent is added, and this solution is gradually cooled to room temperature, whereby ethanesulfonate is added. Crystal ( ⁇ ) can be produced.
  • the solvent for example, dimethyl sulfoxide can be used.
  • the amount of solvent is not particularly limited, but is preferably 5 to 20 times, more preferably 10 times the amount of the substrate.
  • the amount of ethanesulfonic acid can be used in an amount of 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.2 equivalents, relative to the substrate.
  • As the poor solvent for example, ethyl acetate can be used.
  • the amount of the poor solvent is not particularly limited, but is preferably 5 to 20 times, more preferably 10 times the amount of the substrate.
  • the heating temperature is not particularly limited, but is preferably 50 ° C to 70 ° C, more preferably 60 ° C.
  • the slow cooling from the heating temperature to room temperature can be performed in 10 minutes to 24 hours, and preferably 1 hour to 2 hours.
  • the crystal (j8) is composed of ethanesulfonate crystal ( ⁇ ) of 4- (3-Chroone 4- (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and And a production method in which a solvent is mixed.
  • a solvent for example, methanol, ethanol, 2-propanol or the like can be used, and ethanol is preferred.
  • the amount of the solvent is not particularly limited, but it is preferably 5 to 20 times, more preferably 10 times the amount of the substrate.
  • the amount of water is not particularly limited, but preferably 1 to 10 to 2 of ethanol, more preferably 1Z6.
  • the crystal ( ⁇ ) is also mixed with 4- (3-Chroone 1- (Cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, acetic acid and ethanesulfonic acid. And can be obtained by a manufacturing method in which it is dissolved. More specifically, for example, after mixing carboxamide, acetic acid and ethanesulfonic acid and heating to dissolve the carboxamide
  • ethanesulfonate hydrate crystals By adding an anti-solvent and water and cooling the solution to o ° C., ethanesulfonate hydrate crystals ( ⁇ ) can be produced. It is preferable to add seed crystals of ethanesulfonic acid crystals ( ⁇ ) together with a poor solvent.
  • the amount of acetic acid is not particularly limited, but is preferably 2.5 to 10 times, more preferably 5 times the amount of the substrate.
  • the amount of ethanesulfonic acid can be used in an amount of 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.2 equivalents, relative to the substrate.
  • the poor solvent for example, ethanol or 2-propanol can be used, and 2-pronool V is preferred.
  • the amount of the poor solvent is not particularly limited, but is preferably 10 to 40 times, more preferably 30 times the amount of the substrate.
  • the poor solvent can be added at once or in 2 to 4 times, preferably in 2 times.
  • the volume ratio of the amount of solvent added at the first time and the amount of solvent added at the second time is 1: 1 to 1: 5, preferably 1: 1.5 to 1: 2.
  • the amount of water is not particularly limited, but preferably 1-10 to 1-30, more preferably 1Z20, which is a poor solvent.
  • the heating temperature is not particularly limited, but is preferably 50 ° C to 70 ° C, more preferably 60 ° C.
  • the heating temperature and power can be cooled to 0 ° C in 10 minutes to 6 hours, preferably 2 hours and 4 hours.
  • Crystals of ethane sulfonate dimethyl sulfoxide are prepared by mixing carboxamide, dimethyl sulfoxide and ethane sulfonic acid, heating to dissolve the carboxamide, adding anti-solvent, and cooling the solution to o ° c. Can be obtained. It is preferable to add seed crystals of ethanesulfonate crystals ( ⁇ ) together with a poor solvent.
  • the amount of dimethyl sulfoxide is not particularly limited, but it is preferably 5 to 20 times, more preferably 10 times the amount of the substrate.
  • the amount of ethanesulfonic acid used can be 1.0 equivalent to 1.5 equivalents, preferably 1.2 equivalents, relative to the substrate.
  • the poor solvent for example, ethyl acetate can be used.
  • the amount of the poor solvent is not particularly limited, but is preferably 5 to 20 times, more preferably 10 times the amount of the substrate.
  • the poor solvent can be added at once or in 2 to 4 times, preferably in 2 times.
  • the volume ratio of the amount of solvent added for the first time and the amount of solvent added for the second time is 1: 1 to 3: 1, preferably 3: 2.
  • the heating temperature is not particularly limited, but is preferably 50 ° C to 70 ° C, more preferably 60 ° C.
  • the heating temperature can be cooled to 0 ° C in 10 minutes to 6 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a medicinal ingredient consisting of the compound represented by the above formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof,
  • a compound having a 5% (W / W) aqueous solution or suspension having a pH of 8 or more contributes to the suppression of decomposition of the medicinal component under humidified and warm storage conditions. Called “agent”.
  • the caic acid or a salt thereof or a solvate thereof contributes to suppression of gelling of the pharmaceutical composition, it is hereinafter referred to as “gelling inhibitor”.
  • Examples of stabilizers include magnesium oxide, calcium carbonate, sodium carbonate, disodium hydrogen phosphate, sodium citrate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate, and sodium hydroxide. preferable. Of these, magnesium oxide and calcium carbonate are particularly preferable from the viewpoint of weight increase and coloring.
  • the content of the stabilizer is preferably from 1 to 10 parts by weight, particularly preferably from 1 to 5 parts by weight, with respect to 100 parts by weight of the pharmaceutical composition.
  • Anti-gelling agents include light anhydrous caustic acid, anhydrous anhydrous caustic acid, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium aluminate, magnesium aluminate metasilicate, magnesium aluminum silicate, synthetic key Aluminum oxide and hydrous silicon dioxide are preferred. Among these, light anhydrous caustic acid, anhydrous caustic anhydride, and calcium caate are more preferable, and light anhydrous caustic acid and anhydrous caustic anhydride are particularly preferable.
  • the content of the anti-gelling agent is preferably 8 to 20 parts by mass, preferably 4 to 20 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a compound represented by the formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof, an excipient in addition to an active ingredient, a stabilizer, and an antigelling agent.
  • Binders, lubricants, disintegrants, colorants, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents Additives such as tonicity agents, buffering agents, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption promoters and the like can be added.
  • excipients include lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous anhydrous, aluminum silicate, calcium silicate, Examples thereof include magnesium aluminate metasilicate and calcium hydrogen phosphate.
  • binder examples include polybutyl alcohol, methylcellulose, ethyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, Examples include macro goals.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, polyethylene glycol, colloidal silica and the like.
  • Examples of the disintegrating agent include crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, low-substituted hydroxypropenoresenololose, and canoleboxymethinoresenololose.
  • the content of the disintegrant is preferably 1 to 30 parts by mass, more preferably 0.1 to 30 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the pharmaceutical composition.
  • hydroxypropylcellulose sodium carboxymethyl starch
  • carmellose sodium carmellose calcium
  • croscarmellose sodium crospovidone
  • partially alpha-monoized starch are preferred.
  • Examples of the colorant include tri-iron oxide, yellow tri-iron oxide, carmine, caramel, ⁇
  • Examples include carotene, titanium oxide, talc, sodium riboflavin phosphate, and yellow aluminum lake that are permitted to be added to pharmaceutical products.
  • flavoring agents examples include cocoa powder, heart-bending brain, fragrance powder, heart-strength oil, dragon brain, cinnamon powder and the like.
  • Examples of the emulsifier or surfactant include stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, and glycerin fatty acid ester.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, polysorbate 80, nicotinamide, and the like. Can do.
  • suspending agent examples include hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose, in addition to the surfactant. it can.
  • Examples of the tonicity agent include glucose, sodium chloride salt, mannitol, sorbitol and the like.
  • buffer solutions such as phosphates, acetates, carbonates, and kenates.
  • Examples of the preservative include methyl paraben, propyl paraben, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, a-tocopherol and the like.
  • the pharmaceutical composition comprises tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, oral preparations such as inhalants; suppositories, ointments, eye ointments, tapes, eye drops, It can be made into an external preparation such as nasal drops, ear drops, poultices, lotions, or injections. Oral preparations are formulated by appropriately combining the above additives. If necessary, these surfaces may be coated.
  • External preparations include, among the above-mentioned additives, in particular excipients, binders, flavoring agents, emulsifiers, interfaces.
  • the active agent, solubilizing agent, suspending agent, tonicity agent, preservative, antioxidant, stabilizer, absorption enhancer are formulated in appropriate combination.
  • a method for producing the pharmaceutical composition of the present invention a known production method can be applied. For example, when producing a tablet, a premixing step, a granulating step, a drying step, a granulating step, a main mixing step A manufacturing method comprising a tableting step, a coating step and a sorting step in this order can be applied. Granulation may be carried out wet (non-aqueous is preferred) or dry.
  • an excipient and a binder are mixed using a 20 L supermixer, and in the granulation step, a medicinal component and an organic solvent such as ethanol are added,
  • a 20L super mixer for example, granulate with a 20L super mixer, and perform the drying step using a shelf dryer.
  • perform a sizing step using a power mill, etc. add a disintegrant and a lubricant, and perform this mixing step using a 10 / 20L tumbler mixer.
  • a tableting step is performed using a tableting machine, and finally a selection step is performed to obtain a pharmaceutical composition (tablet).
  • the pre-mixing step in which the medicinal component and the gelling agent are mixed in advance may be performed before mixing the excipient and binder in the pre-mixing step. In this case, it is only necessary to cover an organic solvent such as ethanol in the granulation step. Also, perform a mixing step using a 5L tumbler mixer between the coating step and the sorting step.
  • the amount of the pharmaceutical composition of the present invention to be used varies depending on symptoms, age, and administration form, but as a medicinal ingredient, it is usually administered to adults, 100 / ⁇ to 10 8 once a day or divided into several times. use.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is extremely useful as an angiogenesis inhibitor, and is a preventive or therapeutic agent for diseases in which an angiogenesis inhibitory action is effective, an angiogenesis inhibitor, an antitumor agent, an angioma therapeutic agent, cancer.
  • Metastasis inhibitor retinal neovascularization treatment, diabetic retinopathy treatment, inflammatory disease treatment, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, psoriasis or delayed hypersensitivity reaction It is useful as a therapeutic agent for inflammatory diseases and a therapeutic agent for atherosclerosis.
  • tumors include spleen cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, kidney cancer, brain tumor, blood cancer, and ovarian cancer.
  • stomach cancer, colon cancer, prostate cancer or kidney cancer is preferable.
  • the pharmaceutical composition of the present invention exhibits strong c-kit kinase inhibitory activity, and cancers that have become malignant by activation of c-kit kinase (acute myeloid leukemia, mast cell leukemia, small cell) It is useful as an anticancer agent for lung cancer, GIST, testicular tumor, ovarian cancer, breast cancer, brain tumor, neuroblastoma or colon cancer). Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention is also effective as a therapeutic agent for diseases such as mastcytosis, allergies and asthma which are considered to be caused by c-kit kinase.
  • diseases such as mastcytosis, allergies and asthma which are considered to be caused by c-kit kinase.
  • magnesium oxide (MgO), sodium carbonate (Na 2 CO 3), phosphoric acid water As a stabilizer, magnesium oxide (MgO), sodium carbonate (Na 2 CO 3), phosphoric acid water
  • the prepared mixture was subdivided into two PP tubes of approximately 10 mg each and abused for 1 week under the conditions of 60 ° C Zopen and 60 ° C Z75% relative humidity Zopen (hereinafter, the relative humidity is described as "RH"). Also, “open” means that the tube is heated and humidified in the open state. 8 mL of the extract was added to the abused mixture, treated with ultrasound, and the suspension obtained by centrifuging the suspension was used as a sample solution and analyzed by HPLC. The results are shown in Table 2. In addition, Table 2 also shows the results when no stabilizer was added!
  • Fig. 1 shows the relationship between the pH of a 5% (W / W) aqueous solution or suspension of each stabilizer and the degradation product A (see the above chemical formula). From this result, it was found that decomposition can be remarkably suppressed when the pH of a 5% (WZW) aqueous solution or suspension is 8 or more.
  • Example 1 10 mg tablet: acid ⁇ magnesium combination
  • Drug Y2. Calcium hydrogen phosphate (excipient) 10g, D-mann-toll (excipient, East (Wa Kasei Kogyo Co., Ltd.) 48. 5g, partially alpha-ized starch (disintegrant, trade name PCS (drug supplement), Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 10g, crystalline cellulose (excipient, trade name Avicel P H101, Asahi Kasei Kogyo) 25.5 g, hydroxypropylcellulose (binder, trade name HPC—L, Nippon Soda Co., Ltd.) 3 g were mixed with 1 L—super mixer.
  • Example 1 The tablets of Example 1 and Comparative Example 1 were subjected to a stability test. In the test, after storing at 5 ° C, 25 ° C and 40 ° C relative humidity 75% RH for 3 months each, the amount of impurities (%) was determined by HPLC. The results are shown in Table 3 below. As shown in Table 3, the tablet (Example 1) formulated with magnesium oxide (MgO) is more stable than the tablet (Comparative Example 1) formulated with magnesium oxide (MgO). It was excellent. In particular, it was excellent in improving stability under humidified conditions.
  • MgO magnesium oxide
  • a placebo tablet containing 1.5 mg of Omg ⁇ sodium stearyl fumarate (JRS Pharma LP) and 5 mg of Opadry Yellow was prepared according to a conventional method. About 30 g of placebo tablets were pulverized with a tablet pulverizer. Drug Y About 33 mg was added, and mixing with the pulverized product of placebo tablets was repeated to obtain a 1000-fold powder (0.1%).
  • FIG. 6 is a graph showing the amount of degradation product A produced when various types and concentrations of stabilizers are added. From these results, it was confirmed that the decomposition of drug X was suppressed even at an addition amount of 1%, where sodium hydroxide was the most stable and effective. In addition, the stability effect of magnesium oxide is comparable to that of sodium hydroxide, and even when added at 1%, the decomposition of drug X is remarkably suppressed, and the effect is almost constant when added at 3% or more. Met.
  • Drug Y24g and light anhydrous kaiic acid (anti-gelling agent, trade name AEROSIL (registered trademark) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) 192g were mixed in a 20L super mixer, and then D-mannitol (excipient, Towa Kasei Kogyo) 1236 g, crystalline cellulose (excipient, trade name: Avicel PH101, Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 720 g, hydroxypropyl cellulose (binder, trade name: HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) 72 g were added and mixed.
  • AEROSIL registered trademark
  • a granulated product containing drug Y was dried with a shelf dryer (60 ° C.) and then sized using a power mill to obtain granules.
  • croscarmellose sodium (disintegrant, trade name Ac-Di- Sol, FMC International Inc.) 120g and sodium stearyl fumarate (lubricant, JRS Pharma LP) 36g were mixed in a 20L tumbler mixer.
  • the tablets were made with a tableting machine to obtain tablets with a total mass of lOOmg per tablet.
  • Drug Y60g and light anhydrous kaiic acid (anti-gelling agent, trade name AEROSIL (registered trademark) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) 192g were mixed in a 20L super mixer, and then D-mannitol (excipient, Towa Kasei Kogyo) Ltd.) 1200 g, crystalline cellulose (excipient, trade name Avicel PH101, Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 720 g, hydroxypropyl cellulose (binder, trade name HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) 72 g were added and mixed.
  • AEROSIL registered trademark
  • a granulated product containing drug Y was dried with a shelf dryer (60 ° C.) and then sized using a power mill to obtain granules.
  • croscarmellose sodium (disintegrant, trade name Ac-Di- Sol, FMC International Inc.) 120g and sodium stearyl fumarate (lubricant, JRS Pharma LP) 36g were mixed in a 20L tumbler mixer.
  • the tablets were made with a tableting machine to obtain tablets with a total mass of 400 mg per tablet.
  • Drug Y31. 4g and light anhydrous kaiic acid antioxidant, trade name AEROSIL (registered trademark) 2
  • the granulated product was dried with a shelf dryer (60 ° C) and then sized using a power mill to obtain granules.
  • croscarmellose sodium disintegrant, trade name Ac— Di— S
  • the granulated product was dried with a shelf dryer (60 ° C) and then sized using a power mill to obtain granules.
  • croscarmellose sodium disintegrant, trade name Ac-Di- Sol, FMC International Inc.
  • lOg ⁇ sodium stearyl fumarate lubricant, JRS Pharma LP
  • Tablets were obtained, and tablets with a total mass of 400 mg per tablet were obtained.
  • Drug Y31. 4g and light anhydrous carboxylic acid (anti-gelling agent, trade name: AEROSIL (registered trademark) 2000, Nippon Aerosil Co., Ltd.) 8g were mixed with a 1L super mixer, and further anhydrous calcium hydrogen phosphate (excipient , Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) 42.
  • AEROSIL registered trademark 2000, Nippon Aerosil Co., Ltd.
  • croscarmellose sodium disintegrant, trade name Ac-Di-Sol, FMC International Inc.
  • sodium stearyl fumarate lubricant, JRS Pharma LP
  • croscarmellose sodium disintegrant, trade name Ac-Di-Sol, FMC International Inc.
  • sodium stearyl fumarate lubricant, JRS Pharma LP
  • AEROSIL registered trademark 2000, Nippon Aerosil Co., Ltd.
  • croscarmellose sodium disintegrant, trade name Ac-Di-Sol, FMC International Inc.
  • sodium stearyl fumarate lubricant, JRS Pharma LP
  • Tablets were placed in glass bottles and stored at 5 ° C, 60 ° C 75% RH, 40 ° C 75% (RH), or 30 ° C 65% (RH) with the lid open.
  • test solution 0. 900 mL of ImolZL hydrochloric acid solution. Rotation speed: 50rpm. Test solution temperature 37 ° C
  • Example 2 A storage test (storage period 3 months) was performed using the tablets of Example 2 and Example 3. In all examples, no elution delay was observed under any of the storage conditions of 5 ° C, 30 ° C65% (RH), or 40 ° C75% (RH). The results are shown in Fig. 2 and Fig. 3, respectively. [0117] (Test Example 2)
  • Example 4 The tablets obtained in Example 4 and Comparative Example 2 were stored at 60 ° C 75% (RH) for 7 days, and then a dissolution test was performed. The results are shown in Fig. 4.
  • Comparative Example 2 it was confirmed that a gel layer was formed on the tablet surface even in the initial product. Furthermore, it was confirmed that significant dissolution delay occurred after the storage test. On the other hand, in Example 4, the gel layer was strong on the tablet surface before and after storage and no tablet was observed. It was also confirmed that the elution delay after storage was suppressed.
  • Example 5 The tablets obtained in Examples 5 to 7 were stored at 60 ° C. 75% (RH) for 7 days, and then a dissolution test was performed. In order to confirm the effect of the light caustic anhydride content, the dissolution rate after 30 minutes was compared. The results are shown in Fig. 5. It was confirmed that the solute delay as in Comparative Example 2 did not occur when the light anhydrous anhydrous was added to the drug YlOOmg at 16 mg to 32 mg. In particular, Example 5 formulated with 32 mg of light caustic anhydride showed little delay after storage.
  • Example 8 25 mg tablet: light anhydrous keyed acid 12%
  • Drug Y7. 85g and light anhydrous carboxylic acid (anti-gelling agent, trade name AEROSIL (registered trademark) 2000, Nippon Aerosil Co., Ltd.) 6g are mixed with 1L super mixer, and further D-mannitol (excipient, Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) 16.4 g, crystalline cellulose (excipient, trade name Avicel PH101, Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 15.0 g, hydroxypropylcellulose (binder, trade name HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) 1 5 g was added and mixed.
  • AEROSIL registered trademark 2000, Nippon Aerosil Co., Ltd.
  • Example 9 25 mg tablet: light anhydrous caic anhydride 20%
  • Example 10 25 mg tablet: 8% light anhydrous key acid, 3% acid magnesium
  • Drug Y15. 7g and light anhydrous carboxylic acid (anti-gelling agent, trade name AEROSIL (registered trademark) 2000, Nippon Aerosil Co., Ltd.) 8g are mixed with 1L super mixer, and then added with acid zines gnesim (stabilizer , Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.) 3g, D-mann-toll (excipient, Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) 33.8g, crystalline cellulose (excipient, trade name Avicel PH101, Asahi Kasei) 30 g of Seiko Kogyo Co., Ltd.
  • AEROSIL registered trademark 2000, Nippon Aerosil Co., Ltd.
  • hydroxypropylcellulose binder, trade name HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.
  • binder trade name HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.
  • absolute ethanol was added to obtain a granulated product containing drug Y.
  • the granulated product was dried with a shelf dryer (60 ° C) and then sized using a small speed mill to obtain granules.
  • croscarmellose sodium (disintegrant, trade name Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) 5g and sodium stearyl fumarate (lubricant, JRS Pharma LP) 1.5g were mixed and mixed in a tablet press. Tableting was performed to obtain tablets with a total mass of 200 mg per tablet.
  • Example 11 25 mg tablet: 8% light caustic anhydride, 5% disodium hydrogen phosphate
  • Example 12 25 mg tablet: Caustic anhydride hydrate 8%
  • the granulated product was dried with a shelf dryer (60 ° C.) and then sized using a small speed mill to obtain granules.
  • croscarmellose sodium disintegrant, trade name Ac-Di-Sol, FMC International Inc.
  • 0.8 g of sodium stearyl fumarate was mixed and tableted with a tableting machine to obtain tablets with a total mass of 200 mg per tablet.
  • Example 13 25 mg tablet: calcium silicate 8%
  • the granulated product was dried with a shelf dryer (60 ° C.) and then sized using a small speed mill to obtain granules.
  • This granule was mixed with croscarmellose sodium (disintegrant, trade name Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) 2.5g and sodium stearyl fumarate (lubricant, JRS Pharma LP) 0.8g, then tableted Tablets were made by a machine to obtain tablets with a total mass of 200 mg per tablet.
  • “compound” means 4 (3-chloro-4 (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 7-methoxy-1-6-quinolinecarboxamide (drug X) methane sulfonate Represents crystals (C), and “Opadry yellow” refers to hydroxypropylmethylcellulose 2910, talc, macrogol 6000 (molecular weight 8000), titanium oxide, yellow iron trioxide 56.0%, 28.0%, 10.0 Represents pre-mixed raw materials containing%, 4.0% and 2.0% (W / W%).
  • lOmg was produced by the following production method. After mixing the main drug, magnesium oxide, anhydrous hydrogen phosphate calcium, D-mannthol, partially pregelatinized starch, crystalline cellulose, and hydroxypropylcellulose, the mixture was granulated with an appropriate amount of purified water. The granulated product was dried and then sized. The obtained granules were mixed with croscarmellose sodium and sodium stearyl fumarate, and then tableted. The obtained tablets were subjected to fluidized bed film coating by Oppadry Yellow.
  • lOOmg tablets were produced by the following method.
  • the main drug, magnesium oxide, anhydrous calcium hydrogen phosphate, partially pregelatinized starch, and croscarmellose sodium were mixed, and then granulated with an appropriate amount of purified water.
  • the granulated product was dried and then sized.
  • the obtained granules were mixed with anhydrous calcium hydrogen phosphate, croscarmellose sodium, crystalline cellulose, and hydroxypropyl cellulose, and then granulated with an appropriate amount of purified water.
  • the granulated product was dried and then sized.
  • the obtained granules were mixed with croscarmellose sodium and sodium stearyl fumarate and then tableted.
  • the obtained tablets were subjected to fluidized bed film coating by Oppadry Yellow.
  • composition of the present invention is clinically useful because of its high stability.

Abstract

　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミドもしくはその塩またはそれらの溶媒和物等からなる薬効成分と、（i）５％（Ｗ／Ｗ）水溶液または懸濁液のｐＨが８以上となる化合物、および／または、（ii）ケイ酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、とを含有する医薬組成物は、前記化合物の加湿・加温保存条件下での分解、又は医薬組成物表面でのゲル化が十分なレベルまで低減された、安定性の高い医薬組成物である。

Description

明 細 書
医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] 特許文献 1に開示された含窒素芳香環誘導体は、インビト口において、 1)血管新 生因子混合液によって誘導される血管内皮細胞の浸潤的管腔形成の抑制、 2)単独 の血管新生因子によって特異的に誘導される血管内皮細胞の管腔形成の抑制、 3) 血管新生因子の受容体キナーゼの抑制、 4)癌細胞の増殖の抑制等の機能を有し、 血管新生阻害剤等として極めて有用である。
[0003] 特許文献 1：国際公開第 02Z32872号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明者らは、上記含窒素芳香環誘導体を製剤化する研究過程にお!、て、上記 含窒素芳香環誘導体を薬効成分として含む医薬組成物が、場合により不安定化して しまうことを見出した。すなわち、特許文献 1に開示された含窒素芳香環誘導体のな かで、特に、キノリン骨格が他の複素環式基とエーテル結合で結合した構造を有する 含窒素芳香環誘導体が、医薬組成物としたときに、加湿'加温保存条件下で分解が 生じやすいこと、更には、医薬組成物の表面でゲル化を生じやすぐ加湿条件下で 保存すると吸湿により薬効成分の溶出遅延を引き起こす場合があることを見出した。
[0005] そこで、本発明の目的は、含窒素芳香環誘導体を含有する医薬組成物であって、 当該誘導体の加湿'加温保存条件下で分解、又は医薬組成物表面でのゲル化が十 分なレベルまで低減された、安定性の高い医薬組成物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 上記目的を解決するために、本発明は以下の医薬組成物を提供する。
[0007] 下記式（1)で表される 4一（3 クロロー 4 （シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノ フエノキシ） 7—メトキシ 6—キノリンカルボキサミドもしくはその塩またはそれらの 溶媒和物からなる薬効成分と、
(i) 5% (W/W)水溶液または懸濁液の pHが 8以上となる化合物、および Zまたは
(ii)ケィ酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物
とを含有する医薬組成物。
[化 1]
Figure imgf000003_0001
[0008] このような医薬組成物においては、薬効成分である式（1)で表される化合物の加湿 •加温保存条件下で分解が十分なレベルまで低減される。また、医薬組成物の表面 のゲル化が抑制され、加湿条件下で保存した場合の薬効成分の溶出遅延の問題が 解消される。したがって、崩壊試験や溶出試験において、医薬組成物の表面ゲルィ匕 に基づいた試験の困難性が解消され、湿度等の影響を受けずに長期間の品質確保 が可能になる。
[0009] 加湿 ·加温保存条件下での分解抑制は、（i) 5% (W/W)水溶液または懸濁液の p Hが 8以上となる化合物に主に起因すると考えられ、ゲル化抑制は、（ii)ケィ酸もしく はその塩またはそれらの溶媒和物に主に起因すると考えられる。したがって、医薬組 成物の使用目的にしたがって、（i)または (ii)のみを含有させたり、両方を含有させた りすることがでさる。
[0010] なお、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7 —メトキシ— 6—キノリンカルボキサミド (以下、場合により「薬物 X」という。）もしくはそ の塩またはそれらの溶媒和物の、加湿'加温保存条件下における分解は以下の機構 で進行しているものと考えられる（以下、場合により、キノリン骨格を有する分解物を「 分解物 A」、 3—クロロー 4 （シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノ基を有する分解 物を「分解物 B」という。 )0
Figure imgf000004_0001
薬物 X 分解物 A 分解物 B
[0011] このような知見に基づいて、医薬糸且成物の安定性向上方法およびゲルィ匕防止方法 が提供される。すなわち、上記式（1)で表される化合物もしくはその塩またはそれら の溶媒和物力 なる薬効成分を含有する医薬組成物の安定性向上方法であって、 5 % (WZW)水溶液または懸濁液の pHが 8以上となる化合物を添加する方法、なら びに、上記式（1)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物力 なる 薬効成分を含有する医薬組成物のゲルィ匕防止方法であって、ケィ酸もしくはその塩 またはそれらの溶媒和物を添加する方法、が提供される。
[0012] 本発明にお 、て、（i) 5% (W/W)水溶液または懸濁液の pHが 8以上となる化合 物は、酸化マグネシウム、酸ィ匕カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ニナトリウム、ク ェン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水 酸ィ匕ナトリウム力もなる群より選ばれる少なくとも 1つが好ましぐ（ii)ケィ酸もしくはそ の塩またはそれらの溶媒和物は、軽質無水ケィ酸、無水ケィ酸水加物、ケィ酸カル シゥム、ケィ酸マグネシウム、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マ グネシゥム、ケィ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケィ酸アルミニウムおよび含水二 酸ィ匕ケィ素からなる群より選ばれる少なくとも 1つが好ましい。
発明の効果
[0013] 含窒素芳香環誘導体を含有する医薬組成物であって、当該誘導体の加湿'加温 保存条件下で分解、又は医薬組成物表面でのゲルイ匕が十分なレベルまで低減され た、安定性の高い医薬組成物が提供される。
図面の簡単な説明
[0014] [図 1]ρΗと分解物 Aの関係を示す図である。
[図 2]実施例 2の溶出試験結果を示す図である。
[図 3]実施例 3の溶出試験結果を示す図である。 [図 4]実施例 4および比較例 2の溶出試験結果を示す図である。
[図 5]実施例 5、実施例 6および実施例 7の溶出試験結果を示す図である。
[図 6]様々な種類および濃度の安定化剤を添加した場合の分解物 Aの生成量を示す グラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。なお、本発明において、「 回折角度（2 Θ ±0. 2° )X° に回折ピークを有する」とは、回折角度（2 Θ ) (X— 0. 2)° 〜(X+0. 2)° に回折ピークを有することを意味する。一般に、粉末 X線回折 における回折角度（2 Θ )は ±0. 2° の範囲内で誤差が生じ得るため、回折角度の 値は ±0. 2° 程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがつ て、粉末 X線回折における回折角度が完全に一致する結晶だけでなぐ回折角度が ±0. 2° の誤差範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。
[0016] (薬効成分）
本発明の医薬組成物は、式（1)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶 媒和物を薬効成分として含む。式（1)で表される薬効成分は、以下に述べる多形結 晶 (Α' )または多形結晶（Β' )であってもよ 、。
[0017] 多形結晶 (Α，）としては、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0. 2° ) 15. 75 。 に回折ピークを有する、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミ ノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドの多形結晶 (Α' )が採用でき る。この多形結晶 (Α，）は、粉末 X線回折において、更に、回折角度（2 Θ ±0. 2° ) 9. 98° および 11. 01° に回折ピークを有していてもよい。
[0018] これらの多形結晶 (Α' )は、臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数 3 452. 3± 2. 5cm_ 1に吸収を有するものであるとよく、更に、波数 1712. 2± 1. Ocm _1に吸収を有するとよい。
[0019] 多形結晶（B，）としては、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0. 2° ) 21. 75 。 に回折ピークを有する、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミ ノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドの多形結晶（Β' )が採用でき る。この多形結晶（Β，）は、粉末 X線回折において、更に、回折角度（2 Θ ±0. 2° ) 12. 43° および 16. 56° に回折ピークを有していてもよい。
[0020] これらの多形結晶（Β' )は、薬効成分が、臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにお ヽて、波数 1557. 6± 1. Ocm_ 1に吸収を有するものであるとよく、更に、波数 1464
. 4± 1. Ocm_1に吸収を有するとよい。
[0021] 式（1)で表される薬効成分は、以下に述べる塩、溶媒和物またはこれらの結晶であ ることが特に好ましい。
[0022] すなわち、薬効成分としては、 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ- ル)アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドの塩酸塩、臭化水素 酸塩、 ρ—トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはエタンスルホン 酸塩またはそれらの溶媒和物の結晶が好適である。
[0023] 特に、 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7 ーメトキシ 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩またはその溶媒和物の 結晶； 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7— メトキシ 6—キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩またはその溶媒和物の結 晶； 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メト キシ 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶； 4一（3—クロロー 4一 ( シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボ キサミドのメタンスルホン酸塩の水和物の結晶； 4一（3—クロロー 4 （シクロプロピル ァミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ 6—キノリンカルボキサミドのメタン スルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶； 4一（3—クロロー 4 （シクロプロピ ルァミノカルボニル）ァミノフエノキシ） 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドのメタ ンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶； 4一（3—クロロー 4 （シクロプロピルアミノカルボ -ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ 6—キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸 塩の結晶； 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシ ド和物の結晶、が好適である。
[0024] 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ一 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶は、以下に述べる結晶（A )、結晶（B)または結晶（C)であると好ま 、。
[0025] すなわち、粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 9. 65° および 18. 3 7° に回折ピークを有する結晶 (A)、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0. 2 ° ) 5. 72° および 13. 84° に回折ピークを有する結晶（B)、粉末 X線回折におい て、回折角度（2 Θ ±0. 2° ) 14. 20° および 17. 59° に回折ピークを有する結晶（ C)が好ましい。
[0026] また、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7 ーメトキシー 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の水和物の結晶力 粉 末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 8. 02° および 18. 14° に回折ピ ークを有する結晶（F)であるとよぐ 4一（3—クロロー 4 （シクロプロピルアミノカルボ -ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸 塩の酢酸和物の結晶力 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 9. 36° および 12. 40° に回折ピークを有する結晶（I)であるとよい。
[0027] 更には、 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結晶は、粉末 X線回 折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 15. 70° および 17. 18° に回折ピークを有 する結晶（α )であるとよぐ 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァ ミノフエノキシ）一7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結 晶は、粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 6. 48° および 9. 58° に 回折ピークを有する結晶（ β )であるとよ 、。
[0028] (薬効成分の製造方法）
式（1)で表される化合物の製造方法は、国際公開 WO 02Ζ32872号パンフレツ トの記載を参照できる。多形結晶 (Α' )および多形結晶（Β' )については以下のとおり である。
[0029] 多形結晶（Α，）は、 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフ エノキシ）—7—メトキシ— 6—キノリンカルボキサミドを良溶媒 (例えば、ジメチルスル ホキシド、ジメチルイミダゾリジン、 1—メチル—2—ピロリジノン、 Ν, Ν ジメチルホル ムアミド、 Ν, Ν ジメチルァセトアミド、酢酸、スルホラン等)である有機溶媒に溶解さ せ、次いで、貧溶媒 (例えば、水、アセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、酢酸イソプロ ピル、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール又はこれらの混液 等)を急激 (例えば 10分以内）に混和する製造方法により得ることができる。
[0030] 多形結晶（A， )はまた、 4— (3 クロ口— 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミ ノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドを良溶媒 (例えば、ジメチルス ルホキシド、ジメチルイミダゾリジン、 1—メチル—2—ピロリジノン、 N, N ジメチルホ ルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、酢酸、スルホラン等)である有機溶媒に撹拌 しつつ溶解させ、次いで、析出する結晶が撹拌停止時に沈殿するように貧溶媒 (例 えば、水、アセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、メタノール、ェタノ ール、 n プロパノール、イソプロパノール又はこれらの混液等）を混和する製造方法 により得ることができる。
[0031] 多形結晶（Α' )は更に、 7—メトキシ一 4 クロ口一キノリン一 6—カルボキサミドおよ び 1— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル） 3 シクロプロピルウレァを、塩基（例え ば、カリウム tーブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム等）の存在下、 4一（3—クロ口 —4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリン カルボキサミドに対して良溶媒 (例えば、ジメチルスルホキシド (DMSO)、ジメチルイ ミダゾリジノン、 1ーメチルー 2—ピロリジノン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N— ジメチルァセトアミド、スルホラン等)である有機溶媒中で反応させ、次いで、貧溶媒 を急激 (例えば 10分以内）に混和する製造方法により得ることができる。
[0032] より詳細には、例えば、 1一（2 クロロー 4ーヒドロキシフエ-ノレ） 3 シクロプロピ ルゥレア、 7—メトキシ一 4 クロ口一キノリン一 6—カルボキサミド（1— (2 クロ口一 4 ーヒドロキシフエ-ル）ー3 シクロプロピルゥレアに対して 1当量以上）およびカリウム t ブトキシド（1— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル） 3 シクロプロピルゥレアに 対して 1当量以上）の混合物に 1 （2 クロロー 4ーヒドロキシフエ-ル）ー3 シクロ プロピルゥレアに対して 5〜10倍容量の DMSOを室温にて加えた後、 55〜75°Cで 加熱撹拌下、 20時間以上反応させる。この反応液に 60〜65°Cで加熱撹拌下、 1 (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル） 3 シクロプロピルウレァに対して 15倍容量 の不溶性溶媒（20〜50%アセトン水又は 20%〜50%2 プロパノール水）を 8分以 内で投入することにより、結晶を析出させることができる。なお、不溶性溶媒を投入し て結晶を析出させる際には、好ましくは種結晶を加える。結晶が析出した反応液を、 室温〜 40°C加熱下にて 3時間以上撹拌し、結晶をろ取し、多形結晶 (Α' )を得ること ができる。
[0033] 多形結晶（Β，）は、 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノフエ ノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドを良溶媒 (例えば、 DMSO、ジメチ ルイミダゾリジン、 1—メチル—2—ピロリジノン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N ージメチルァセトアミド、酢酸、スルホラン等)である有機溶媒に溶解させ、次いで、貧 溶媒（例えば、水、アセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、メタノー ル、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール又はこれらの混液等）をゆっくりと 混和する（例えば 1時間以上)製造方法により得ることができる。不溶性溶媒をゆつく りと混和すると結晶が析出するが、撹拌を停止すると析出した結晶は溶媒中全体に 拡散した状態になる。
[0034] より詳細には、例えば、 4一（3 クロロー 4 （シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミ ノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドに可溶性溶媒 (DMSO又は 1—メチル 2 ピロリジノン）を 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル )ァミノフエノキシ）一7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドに対して 4〜5倍容量を 加えた後、 80°C以上で加熱撹拌下、溶解させる。この溶液に 65〜85°Cにて加熱撹 拌下、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7— メトキシ— 6 キノリンカルボキサミドに対して 10〜20倍容量の不溶性溶媒 (酢酸イソ プロピル、酢酸ェチル、メタノール又はイソプロパノール）を 30分以上かけて投入する ことにより、結晶を析出させることができる。なお、不溶性溶媒を投入して結晶を析出 させる際には、好ましくは種結晶を加える。結晶が析出した反応液を、 70°C以上にて 加熱下 30分以上撹拌し、さらに室温にて撹拌した後、結晶をろ取し、多形結晶（Β' ) を得ることができる。
[0035] 多形結晶（Β，）はまた、 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミ ノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドを良溶媒 (例えば、 DMSO、 ジメチルイミダゾリジン、 1—メチル 2—ピロリジノン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、酢酸、スルホラン等)である有機溶媒に撹拌しつつ溶解 させ、次いで、析出する結晶が撹拌停止時に溶媒全体に拡散するように貧溶媒 (例 えば、水、アセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、メタノール、ェタノ ール、 n プロパノール、イソプロパノール又はこれらの混液等）を混和する製造方法 により得ることができる。
[0036] 多形結晶（Β' )は更に、 7—メトキシ一 4 クロ口一キノリン一 6—カルボキサミドおよ び 1— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル） 3 シクロプロピルウレァを、塩基（例え ば、カリウム tーブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム等）の存在下、 4一（3—クロ口 —4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリン カルボキサミドに対して良溶媒 (例えば、 DMSO、ジメチルイミダゾリジノン、 1—メチ ルー 2—ピロリジノン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、ス ルホラン等)である有機溶媒中で反応させ、次いで、貧溶媒 (例えば、水、アセトン、 ァセトニトリル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、 n—プロパノ ール、イソプロパノール又はこれらの混液等）をゆっくりと（例えば 30分以上）混和す る製造方法により得ることができる。
[0037] より詳細には、例えば、 1一（2 クロロー 4ーヒドロキシフエ-ノレ）ー3 シクロプロピ ルゥレア、 7—メトキシ一 4 クロ口一キノリン一 6—カルボキサミド（1— (2 クロ口一 4 ーヒドロキシフエ-ル）ー3 シクロプロピルゥレアに対して 1当量以上）およびカリウム t ブトキシド（1— (2—クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル） 3 シクロプロピルゥレアに 対して 1当量以上）の混合物に 1 （2 クロロー 4ーヒドロキシフエ-ル）ー3 シクロ プロピルゥレアに対して 5〜10倍容量の DMSOを室温にて加えた後、 55〜75°Cで 加熱撹拌下、 20時間以上反応させる。この反応液に 60〜65°Cで加熱撹拌下、 1 (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル） 3 シクロプロピルウレァに対して 15倍容量 の不溶性溶媒（33%アセトン水）を 2時間以上かけて投入することにより、結晶を析出 させることができる。結晶が析出した反応液を、 40°C加熱下にて 3時間以上撹拌し、 結晶をろ取し、多形結晶（Β' )を得ることができる。
[0038] 多形結晶（Β，）は、粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 15. 75° に 回折ピークを有する、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフ エノキシ）—7—メトキシ— 6—キノリンカルボキサミドの多形結晶 (Α' )を、前記多形結 晶に対する良溶媒である有機溶媒と前記多形結晶に対する貧溶媒との混液中で、 懸濁状態で加熱する製造方法によっても得ることができ、この場合における多形結晶 (Α，）は、粉末 X線回折において、更に、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 9. 98° および 11 . 01° に回折ピークを有する多形結晶であることが好ましい。
[0039] 多形結晶（Β' )はまた、臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数 3452 . 3± 2. 5cm_1に吸収を有する、 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ- ル)アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドの多形結晶（A，）を、 前記多形結晶に対する良溶媒である有機溶媒と前記多形結晶に対する貧溶媒との 混液中で、懸濁状態で加熱する製造方法により得ることができ、この場合における多 形結晶 (A，）は、臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数 3452. 3± 2. 5cm_1に吸収を有する（更には、波数 1712. 2± 1. Ocm_1に吸収を有する）多形結 晶であることが好ましい。
[0040] 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シー6—キノリンカルボキサミドについての、塩酸塩または臭化水素酸塩の結晶、 p— トルエンスルホン酸塩または硫酸塩の結晶、結晶（A)、結晶（B)、結晶（C)、メタンス ルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶、結晶（F)、結晶（I)、結晶（ α )、結 晶（ j8 )およびエタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶は、以下の方 法により製造することができる。
[0041] 塩酸塩または臭化水素酸塩の結晶は、カルボキサミドおよび溶媒を混合し、カルボ キサミドを溶解させた後、塩酸または臭化水素酸を加えることで得ることができる。より 詳細には、例えば、カルボキサミドおよび溶媒を混合し、加熱してカルボキサミドを溶 解させた後、塩酸または臭化水素酸を加え、この溶液を室温まで徐冷することで、塩 酸塩または臭化水素酸塩の結晶を製造することができる。溶媒としては、メタノール、 エタノール、 1—プロパノール、 2—プロパノール等のアルコール類を用いることがで き、好ましくはエタノールである。また、場合によりアルコール類に水を添カ卩して用い てもよい。溶媒量は特に制限されないが、好ましくは基質の 10〜30倍量、より好まし くは 20倍量用いる。塩酸または臭化水素酸の量は、基質に対して 1. 0当量〜 1. 5 当量用いることができ、好ましくは 1. 1当量用いる。加熱温度は特に制限されないが 、好ましくは 60°C〜還流温度であり、より好ましくは還流温度である。加熱温度から室 温までの徐冷は、 10分〜 24時間で行うことができる。
[0042] p—トルエンスルホン酸塩または硫酸塩の結晶は、カルボキサミド、溶媒および p— トルエンスルホン酸または硫酸を混合し、カルボキサミドを溶解させることで得ることが できる。より詳細には、例えば、カルボキサミド、溶媒および p—トルエンスルホン酸ま たは硫酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、この溶液を室温まで徐 冷することで、 p—トルエンスルホン酸塩または硫酸塩の結晶を製造することができる 。溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N- ジメチルァセトアミド等を用いることができ、好ましくはジメチルスルホキシドである。溶 媒量は特に制限されないが、好ましくは基質の 10〜30倍量、より好ましくは 20倍量 用いる。 P—トルエンスルホン酸または硫酸の量は、基質に対して 1. 0当量〜 1. 5当 量用いることができ、好ましくは 1. 2当量用いる。加熱温度は特に制限されないが、 好ましくは 60°C〜還流温度であり、より好ましくは 70°C〜100°Cであり、さらに好まし くは 80°Cである。加熱温度から室温までの徐冷は、 10分〜 24時間で行うことができ る。
[0043] 結晶（A)については、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノ フエノキシ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、溶媒およびメタンスルホン酸 を混合し、溶解させる製造方法により得ることができる。より詳細には、例えば、カルボ キサミド、溶媒およびメタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた 後、この溶液を室温まで徐冷することで、メタンスルホン酸塩の結晶 (A)を製造するこ とができる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、 2—プロパノール等を用い ることができ、好ましくはメタノールである。溶媒量は特に制限されないが、好ましくは 基質の 10〜30倍量、より好ましくは 20倍量用いる。メタンスルホン酸の量は、基質に 対して 1. 0当量〜 1. 5当量用いることができ、好ましくは 1. 2当量用いる。加熱温度 は特に制限されないが、好ましくは 60°C〜還流温度であり、より好ましくは 70°C〜80 °Cである。加熱温度から室温までの徐冷は、 1時間〜 24時間で行うことができ、好ま しくは 3時間から 12時間である。 [0044] 結晶（A)はまた、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノ キシ）ー7—メトキシー6—キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合 し、溶解させる製造方法により得ることができる。より詳細には、例えば、カルボキサミ ド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、 貧溶媒を加え、この溶液を室温まで徐冷することで、メタンスルホン酸塩の結晶 (A) を製造することができる。なお、貧溶媒とともにメタンスルホン酸塩の結晶 (A)の種結 晶を添加するのが好ましい。酢酸の量は特に制限されないが、好ましくは基質の 5〜 20倍量、より好ましくは 10倍量用いる。メタンスルホン酸の量は、基質に対して 1. 0 当量〜 2. 5当量用いることができ、好ましくは 1. 4当量〜 2. 2当量用いる。貧溶媒と しては、例えばメタノール、エタノール等を用いることができ、好ましくはエタノールで ある。貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の 10〜30倍量、より好まし くは 20倍量用いる。また、貧溶媒は一度に、または 2〜4回に分けて加えることもでき 、好ましくは 2回に分けてカ卩える。この場合、初回に加える溶媒量および 2回目に加え る溶媒量の容積比としては、 1 : 1〜3 : 1であり、好ましくは 3 : 2である。加熱温度は特 に制限されないが、好ましくは 50°C〜還流温度であり、より好ましくは 50°Cである。加 熱温度から室温までの徐冷は、 10分〜 6時間で行うことができ、好ましくは 1時間から 2時間である。
[0045] 結晶（B)は、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノフエノキシ )ー7—メトキシー6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶 (I)を乾燥させて (例えば通風乾燥させて)、酢酸を除去する製造方法により得ること ができる。
[0046] 結晶（C)は、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノフエノキシ )ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩のジメチルスルホキ シド和物の結晶を加熱する製造方法 (好ましくは室温まで徐冷）により得ることができ る。本製法は、溶媒存在下または非存在下で実施することができる。溶媒を用いる場 合、該溶媒としては、例えば酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸 n—ブチル等を用 いることができ、好ましくは酢酸 n—ブチルである。加熱温度は特に制限されないが、 好ましくは 70°C〜還流温度であり、より好ましくは還流温度である。 [0047] 結晶（C)はまた、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノ キシ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の酢酸和物の 結晶（I)および溶媒を混合する製造方法により得ることができる。ここで、溶媒として は、例えばメタノール、エタノール、 2—プロパノール等のアルコール類を用いること ができ、好ましくはエタノールである。攪拌温度は特に制限されないが、好ましくは 20 °C〜60°Cであり、より好ましくは 40°Cである。
[0048] 結晶（C)は更に、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノフエ ノキシ）ー7—メトキシー6—キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混 合し、溶解させる製造方法により得ることができる。より詳細には、例えば、カルボキサ ミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、 貧溶媒として 2 プロパノールをカ卩え、この溶液を 15°C付近まで徐冷することで、メタ ンスルホン酸塩の結晶（C)を製造することができる。なお、貧溶媒とともにメタンスル ホン酸塩の結晶（C)の種結晶を添加し、さらに析出速度を速めるため、酢酸イソプロ ピルを添加するのが好ましい。酢酸の量は特に制限されないが、好ましくは基質の 5 〜10倍量、より好ましくは 7〜8倍量用いる。メタンスルホン酸の量は、基質に対して 1 . 0当量〜 1. 5当量用いることができ、好ましくは 1. 2当量用いる。貧溶媒の量は特 に制限されないが、好ましくは基質の 2〜： LO倍量、より好ましくは 4〜5倍量用いる。 酢酸イソプロピルを添加する場合、その量は特に限定されないが、好ましくは基質の 2〜10倍量、より好ましくは 5倍量用いる。加熱温度は特に制限されないが、好ましく は 40°Cである。加熱温度から 15°C付近までの徐冷は、 10分〜 6時間で行うことがで き、好ましくは 1時間から 2時間である。
[0049] 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ 6—キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させる製 造方法としてはまた、カルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、室温 (ま たは 30°C付近)でカルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒として 2 プロパノールをカロ え、この溶液を 15°C付近まで徐冷し、析出した結晶を濾取し、さらに該結晶および溶 媒を混合し、攪拌することで、メタンスルホン酸塩の結晶 (C)を製造する方法がある。 なお、貧溶媒とともにメタンスルホン酸塩の結晶（C)の種結晶を添加するのが好まし い。酢酸の量は特に制限されないが、好ましくは基質の 5〜20倍量、より好ましくは 1 0倍量用いる。メタンスルホン酸の量は、基質に対して 1. 0当量〜 2. 5当量用いるこ とができ、好ましくは 1. 8当量〜 2. 2当量用いる。貧溶媒の量は特に制限されないが 、好ましくは基質の 10〜30倍量、より好ましくは 20倍量用いる。室温 (または 30°C付 近)から 15°C付近までの徐冷は、 10分〜 4時間で行うことができ、好ましくは 30分か ら 2時間である。濾取した結晶と混合する溶媒としては、例えばメタノール、エタノー ル、 2—プロパノール等のアルコール類を用いることができ、好ましくはエタノールで ある。
[0050] 結晶（C)の製造方法としてはまた、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカル ボニル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン 酸塩の結晶（B)を加湿する製造方法も挙げられる。
[0051] メタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶は、カルボキサミド、ジメチル スルホキシドおよびメタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた 後、貧溶媒を加え、この溶液を 15°C付近まで冷却することで得ることができる。なお、 貧溶媒とともにメタンスルホン酸塩の結晶 (A)の種結晶を添加するのが好ましい。ジ メチルスルホキシドの量は特に制限されないが、好ましくは基質の 5〜20倍量、より 好ましくは 8〜10倍量用いる。メタンスルホン酸の量は、基質に対して 1. 0当量〜 4. 0当量用いることができ、好ましくは 1. 2当量〜 3. 5当量用いる。貧溶媒としては、例 えば酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、 1 プロパノール、 2—プロパノール等を用いる ことができ、好ましくは酢酸ェチル、 2—プロノ V—ルである。貧溶媒の量は特に制限 されないが、好ましくは基質の 10〜30倍量、より好ましくは 20倍量用いる。また、貧 溶媒は一度に、または 2〜4回に分けて加えることもでき、好ましくは 2回に分けてカロ える。この場合、初回に加える溶媒量および 2回目に加える溶媒量の容積比としては 、 1： 1〜1： 5であり、好ましくは 1 :4である。加熱温度は特に制限されないが、好ましく は 50°C〜100°Cであり、より好ましくは 60°C〜80°Cである。加熱温度から 15°C付近 までの冷却は、 10分〜 6時間で行うことができ、好ましくは 1時間から 2時間である。
[0052] 結晶（F)については、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノ フエノキシ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸 を混合し、溶解させる製造方法により得ることができる。より詳細には、例えば、カルボ キサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた 後、貧溶媒を加え、この溶液を室温まで徐冷することで、メタンスルホン酸塩の水和 物の結晶（F)を製造することができる。なお、貧溶媒とともにメタンスルホン酸塩の結 晶 (A)の種結晶を添加するのが好ましい。酢酸の量は特に制限されないが、好ましく は基質の 5〜20倍量、より好ましくは 10倍量用いる。メタンスルホン酸の量は、基質 に対して 1. 0当量〜 2. 0当量用いることができ、好ましくは 1. 3当量〜 1. 6当量用 いる。貧溶媒としては、例えば酢酸ェチル、酢酸イソプロピルを用いることができ、好 ましくは酢酸ェチルである。貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の 10 〜30倍量、より好ましくは 20倍量用いる。また、貧溶媒は一度に、または 2〜4回に 分けて加えることもでき、好ましくは 2回に分けて加える。この場合、初回に加える溶 媒量および 2回目にカ卩える溶媒量の容積比としては、 1 : 1〜1 : 5であり、好ましくは 1 : 3である。加熱温度は特に制限されないが、好ましくは 40°C〜60°Cであり、より好まし くは 50°Cである。加熱温度から室温までの徐冷は、 10分〜 6時間で行うことができ、 好ましくは 2時間力も 4時間である。
結晶（I)は、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノフエノキシ )—7—メトキシ— 6—キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、 溶解させる製造方法により得ることができる。より詳細には、例えば、カルボキサミド、 酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、貧溶 媒を加え、この溶液を室温まで徐冷することで、メタンスルホン酸塩の酢酸和物の結 晶（I)を製造することができる。なお、貧溶媒とともにメタンスルホン酸塩の結晶（C)の 種結晶を添加し、さらに析出速度を速めるため、酢酸イソプロピルを添加するのが好 ましい。酢酸の量は特に制限されないが、好ましくは基質の 5〜： LO倍量、より好ましく は 7〜8倍量用いる。メタンスルホン酸の量は、基質に対して 1. 0当量〜 1. 5当量用 いることができ、好ましくは 1. 2当量用いる。貧溶媒としては、例えば 1—プロパノー ル、 1ーブタノール、 tert—ブタノール等を用いることができ、好ましくは 1 プロパノ ールである。貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の 5〜20倍量、より 好ましくは 8〜10倍量用いる。また、貧溶媒は一度に、または 2〜4回に分けて加える こともでき、好ましくは 2回に分けて加える。この場合、初回に加える溶媒量および 2 回目に加える溶媒量の容積比としては、 1 : 1〜1 : 5であり、好ましくは 1 : 3. 5である。 酢酸イソプロピルを添加する場合、その量は特に限定されないが、好ましくは基質の 2〜10倍量、より好ましくは 5倍量用いる。加熱温度は特に制限されないが、好ましく は 40°Cである。加熱温度から室温までの徐冷は、 10分〜 6時間で行うことができ、好 ましくは 1時間から 2時間である。
[0054] 結晶（α )は、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノフエノキ シ）ー7—メトキシー6—キノリンカルボキサミド、溶媒およびエタンスルホン酸を混合し 、溶解させる製造方法により得ることができる。より詳細には、例えば、カルボキサミド 、溶媒およびエタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、貧 溶媒をカ卩え、この溶液を室温まで徐冷することで、エタンスルホン酸塩の結晶（ α )を 製造することができる。溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド等を用いることがで きる。溶媒量は特に制限されないが、好ましくは基質の 5〜20倍量、より好ましくは 10 倍量用いる。エタンスルホン酸の量は、基質に対して 1. 0当量〜 1. 5当量用いること ができ、好ましくは 1. 2当量用いる。貧溶媒としては、例えば酢酸ェチル等を用いる ことができる。貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の 5〜20倍量、より 好ましくは 10倍量用いる。加熱温度は特に制限されないが、好ましくは 50°C〜70°C であり、より好ましくは 60°Cである。加熱温度から室温までの徐冷は、 10分〜 24時間 で行うことができ、好ましくは 1時間から 2時間である。
[0055] 結晶（ j8 )は、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノフエノキ シ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結晶（ α )およ び溶媒を混合する製造方法により得ることができる。溶媒としては、例えばメタノール 、エタノール、 2—プロパノール等を用いることができ、好ましくはエタノールである。 溶媒量は特に制限されないが、好ましくは基質の 5〜20倍量、より好ましくは 10倍量 用いる。水の量は特に制限されないが、好ましくはエタノールの 1Ζ10〜1Ζ2、より 好ましくは 1Z6用いる。
[0056] 結晶（ β )はまた、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノフエ ノキシ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、酢酸およびエタンスルホン酸を混 合し、溶解させる製造方法により得ることができる。より詳細には、例えば、カルボキサ ミド、酢酸およびエタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後
、貧溶媒および水を加え、この溶液を o°cまで冷却することで、エタンスルホン酸塩の 水和物の結晶（ β )を製造することができる。なお、貧溶媒とともにエタンスルホン酸 塩の結晶（ β )の種結晶を添加するのが好ましい。酢酸の量は特に制限されないが、 好ましくは基質の 2. 5〜10倍量、より好ましくは 5倍量用いる。エタンスルホン酸の量 は、基質に対して 1. 0当量〜 1. 5当量用いることができ、好ましくは 1. 2当量用いる 。貧溶媒としては、例えばエタノール、 2—プロパノール等を用いることができ、好まし くは 2—プロノ V—ルである。貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の 1 0〜40倍量、より好ましくは 30倍量用いる。また、貧溶媒は一度に、または 2〜4回に 分けて加えることもでき、好ましくは 2回に分けて加える。この場合、初回に加える溶 媒量および 2回目にカ卩える溶媒量の容積比としては、 1 : 1〜1 : 5であり、好ましくは 1 : 1. 5〜1 : 2である。水の量は特に制限されないが、好ましくは貧溶媒の 1Ζ10〜1Ζ 30、より好ましくは 1Z20用いる。加熱温度は特に制限されないが、好ましくは 50°C 〜70°Cであり、より好ましくは 60°Cである。加熱温度力も 0°Cまでの冷却は、 10分〜 6時間で行うことができ、好ましくは 2時間力 4時間である。
エタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶は、カルボキサミド、ジメチ ルスルホキシドおよびエタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させ た後、貧溶媒を加え、この溶液を o°cまで冷却することで得ることができる。なお、貧 溶媒とともにエタンスルホン酸塩の結晶（ β )の種結晶を添加するのが好ましい。ジメ チルスルホキシドの量は特に制限されないが、好ましくは基質の 5〜20倍量、より好 ましくは 10倍量用いる。エタンスルホン酸の量は、基質に対して 1. 0当量〜 1. 5当 量用いることができ、好ましくは 1. 2当量用いる。貧溶媒としては、例えば酢酸ェチル 等を用いることができる。貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の 5〜2 0倍量、より好ましくは 10倍量用いる。また、貧溶媒は一度に、または 2〜4回に分け て加えることもでき、好ましくは 2回に分けて加える。この場合、初回に加える溶媒量 および 2回目にカ卩える溶媒量の容積比としては、 1 : 1〜3 : 1であり、好ましくは 3 : 2で ある。加熱温度は特に制限されないが、好ましくは 50°C〜70°Cであり、より好ましくは 60°Cである。加熱温度力も 0°Cまでの冷却は、 10分〜 6時間で行うことができ、好ま しくは 1時間から 2時間である。
[0058] (医薬組成物）
本発明の医薬組成物は、上述した式（1)で表される化合物もしくはその塩またはそ れらの溶媒和物からなる薬効成分の他に、
(i) 5% (W/W)水溶液または懸濁液の pHが 8以上となる化合物、および Zまたは
(ii)ケィ酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物
を含有するものである。
[0059] なお、 5% (W/W)水溶液または懸濁液の pHが 8以上となる化合物は、薬効成分 の加湿'加温保存条件下での分解抑制に寄与することから、以下「安定化剤」と呼ぶ 。また、ケィ酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は医薬組成物のゲルィ匕抑制に 寄与することから、以下「ゲル化防止剤」と呼ぶ。
[0060] 安定化剤としては、酸化マグネシウム、酸ィ匕カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素 ニナトリウム、クェン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナト リウム、水酸ィ匕ナトリウムが好ましい。中でも、重量増加および着色の観点から、酸ィ匕 マグネシウムおよび酸ィ匕カルシウムが特に好ましい。安定化剤の含有量は、医薬組 成物 100質量部に対して、 0. 5〜15質量部が好ましぐ 1〜10質量部がより好ましく 、 1〜5質量部が特に好ましい。
[0061] ゲルィ匕防止剤としては、軽質無水ケィ酸、無水ケィ酸水加物、ケィ酸カルシウム、ケ ィ酸マグネシウム、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 、ケィ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケィ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素が好 ましい。中でも、軽質無水ケィ酸、無水ケィ酸水加物およびケィ酸カルシウムがより好 ましぐ軽質無水ケィ酸および無水ケィ酸水加物が特に好ましい。ゲルィ匕防止剤の 含有量は、医薬組成物 100質量部に対して、 4〜20質量部が好ましぐ 8〜20質量 部がより好ましい。
[0062] 本発明の医薬組成物には、式（1)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの 溶媒和物からなる薬効成分、安定化剤、ゲル化防止剤の他に、賦形剤、結合剤、滑 沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤 、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等の添加剤を添加 することができる。
[0063] 賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マン-トール、ソ ルビトール、デンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケィ 酸、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸 水素カルシウム等を挙げることができる。
[0064] 結合剤としては、例えば、ポリビュルアルコール、メチルセルロース、ェチルセル口 ース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニ ルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
[0065] 滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマ ル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げるこ とがでさる。
[0066] 崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸 水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、低置換度ヒドロキシプロ ピノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥ ム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスター チナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度カルボキ シメチルスターチナトリウム、部分アルファ一化デンプン等を挙げることができる。崩壊 剤の含有量は、医薬組成物 100質量部に対して、 0. 1〜30質量部が好ましぐ 1〜 20質量部がより好ましい。
[0067] 崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスター チナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナト リウム、クロスポビドン、部分アルファ一化デンプンが好ましぐ低置換度ヒドロキシプロ ピノレセルロース、力ノレメロースカルシウム、クロスカノレメロースナトリウム、クロスポビドン 、部分アルファ一化デンプンがより好ましぐクロスカルメロースナトリウムが特に好まし い。
[0068] 着色剤としては、例えば、三-酸化鉄、黄色三-酸化鉄、カルミン、カラメル、 β カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ 等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
[0069] 矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等を挙 げることができる。
[0070] 乳化剤または界面活性剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル 硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ 糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
[0071] 溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息 香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、ク ェン酸ナトリウム、ポリソルベート 80、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
[0072] 懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビ ニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
[0073] 等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩ィ匕ナトリウム、マン-トール、ソルビトール等 を挙げることができる。
[0074] 緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液を挙 げることができる。
[0075] 防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベ ンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げること ができる。
[0076] 抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 a—トコフエロール等を挙 げることができる。
[0077] また、医薬組成物は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、 吸入剤のような経口剤;坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳 剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤にすることができる。経口剤 は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面 をコーティングしてもよい。
[0078] 外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面 活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促 進剤を適宜組み合わせて製剤化する。注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、 界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定 ィ匕剤、吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
[0079] 本発明の医薬組成物の製造方法としては、公知の製造方法が適用でき、例えば錠 剤を製造する場合は、前混合ステップ、造粒ステップ、乾燥ステップ、整粒ステップ、 本混合ステップ、打錠ステップ、コーティングステップおよび選別ステップをこの順に 備える製造方法が適用できる。造粒は湿式 (非水系が好ましい)で行っても、乾式で 行ってもよい。
[0080] 前混合ステップにおいては、例えば 20Lスーパーミキサーを用いて賦形剤および 結合剤を混合し、これに対して、造粒ステップで、薬効成分およびエタノール等の有 機溶媒を添加して、例えば 20Lスーパーミキサーで造粒し、棚式乾燥機などを用い て乾燥ステップを実施する。その後、パワーミル等を用いて整粒ステップを行い、崩 壊剤および滑沢剤を添加して 10/20Lタンブラ一ミキサー等で本混合ステップを実 施する。次に、打錠機を使って打錠ステップを行い、最後に選別ステップを実施して 、医薬組成物 (錠剤)を得る。
[0081] なお、前混合ステップにお!/ヽて賦形剤および結合剤を混合する前に、予め薬効成 分とゲルィ匕防止剤とを混合しておく前混合ステップを実施してもよぐこの場合、造粒 ステップではエタノール等の有機溶媒をカ卩えるのみでよい。また、コーティングステツ プと選別ステップの間に、 5Lタンブラ一ミキサー等を用いた混合ステップを実施して ちょい。
[0082] 本発明の医薬組成物の使用量は症状、年齢、投与形態により異なるが、薬効成分 として、通常成人に、 100 /^乃至108を1日に 1回投与または数回に分けて使用す る。
[0083] 本発明の医薬組成物は、血管新生阻害剤として極めて有用であり、血管新生阻害 作用が有効な疾患に対する予防または治療剤、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、血管 腫治療剤、癌転移抑制剤、網膜血管新生症治療剤、糖尿病性網膜症治療剤、炎症 性疾患治療剤、変形性関節炎、リューマチ性関節炎、乾癬または遅延性過敏反応か らなる炎症性疾患治療剤、ァテローム性動脈硬化症治療剤として有用である。
[0084] なお、本発明の医薬組成物を抗腫瘍剤として用いる場合、腫瘍として、例えば脾臓 癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、血液癌または卵巣癌が挙 げられ、特に胃癌、大腸癌、前立腺癌または腎癌が好ましい。
[0085] また、本発明の医薬組成物は、強い c— Kitキナーゼ阻害活性を示し、 c— Kitキナ ーゼの活性化により悪性化した癌 (急性骨髄性白血病、肥満細胞性白血病、小細胞 肺癌、 GIST、睾丸腫瘍、卵巣癌、乳癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫または大腸癌）に対 する抗癌剤として有用である。さらに、本発明の医薬組成物は、 c— Kitキナーゼが 原因と考えられる Mastcytosis、アレルギー、喘息などの疾患に対する治療剤として も有効である。
実施例
[0086] 以下、実施例および比較例に基づき本発明をさらに具体的に説明するが、本発明 は以下の実施例に何ら限定されるものではない。
[0087] [薬物 (薬効成分)の製造]
(製造例 1) 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシー6 キノリンカノレボキサミドの製造（1)
国際公開第 02Z32872号パンフレットに記載の、フエ-ル N— (4—（6—力ルバ モイル - 7 メトキシ 4 キノリル）ォキシ 2 クロ口フエ-ル）力ルバメート（17. 5 g、 37. 7mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（350mL)に溶解し、窒素雰囲気下 にて反応液にシクロプロピルアミン（6. 53mL、 94. 25mmol)をカ卩え、室温でー晚 攪拌した。反応液を水（1. 75L)に加え、攪拌した。析出した粗結晶を濾取して、水 洗後、 70°Cで 50分間乾燥した。得られた粗結晶にエタノール（300mL)を加え、約 3 0分間加熱還流して溶解させ、その後、攪拌下にて一晩かけて室温まで徐冷した。 析出した結晶を濾取した後、吸引乾燥し、さらに 70°Cで 8時間乾燥して、標記結晶（ 12. 91g、 80. 2%)を得た。
[0088] (製造例 2) 4—（3 クロロー 4—(シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ）
7—メトキシー6 キノリンカルボキサミドの製造（2)
(1)フエ-ル N— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル）カーバメートの製造 [化 3]
Figure imgf000024_0001
4 ァミノ一 3 クロ口フエノール (23. 7g)を N, N ジメチルホルムアミド (lOOmL) に懸濁し、氷冷下ピリジン (23. 4mL)をカ卩えた後、 20°C以下でクロロギ酸フエ-ル (2 3. 2mL)を滴下した。室温にて 30分間攪拌の後、水 (400mL)、酢酸ェチル (300mL )、 6N- HCl(48mL)を加え攪拌の後、有機層を分離した。有機層を 10%食塩水 (200 mL)で 2回洗浄の後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより標記 化合物 46gを固体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 5.12 (lh, br s), 6.75 (1H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 6
3
.92 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.18-7.28 (4H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.94 (1H, br s)
[0089] (2) 1— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル） 3 シクロプロピルゥレアの製造
[化 4]
Figure imgf000024_0002
フエ-ル N— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル）カーバメートを、 N, N ジメチ ルホルムアミド (lOOmL)に溶解し、氷冷下シクロプロピルアミン (22. 7mL)をカ卩え、室 温にて終夜攪拌した。水 (400mL)、酢酸ェチル (300mL)、 6N- HCl(55mL)をカ卩えて 攪拌の後、有機層を分離した。有機層を 10%食塩水 (200mL)で 2回洗浄の後、硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られるプリズム晶をヘプタンで洗浄濾 過し、標記化合物 22. 8gを得た。（4 アミノー 3 クロ口フエノールからの収率 77%) 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 0.72-0.77 (2H, m), 0.87—0.95 (2H, m), 2.60—2
3
.65 (1H, m), 4.89 (1H, br s), 5.60 (1H, br s), 6.71 (1H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 6.88 (1H , d, J=2.8 Hz), 7.24-7.30 (1H, br s), 7.90 (1H, d, J=8.8 H)
[0090] (3) 4- (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メ トキシ 6—キノリンカルボキサミドの製造
ジメチルスルホキシド（20mL)に、 7—メトキシー 4 クロ口キノリンー6 カルボキサ ミド（0. 983g)、 1— (2—クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル）一 3 シクロプロピルウレァ (1. 13g)および炭酸セシウム（2. 71g)を加え、 70°Cにて 23時間加熱攪拌した。反 応液を室温に戻した後、水（50mL)を加え、生じた結晶を濾取することで標記化合 物 1. 56gを得た。（収率 88%)
[0091] (製造例 3) 4—（3 クロロー 4—(シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ）
7—メトキシー6—キノリンカルボキサミドの製造（3)
窒素雰囲気下、反応容器に 7—メトキシー4 クロ口キノリンー6—カルボキサミド（5 . OOkg, 21. 1311101)、ジメチルスルホキシド(55. 05kg)ゝ 1— (2 クロ口一 4 ヒドロ キシフエ-ル）一 3 シクロプロピルウレァ（5. 75kg, 25. 35mol)およびカリウム t— ブトキシド（2. 85kg, 25. 35mol)を順次投入した。その後、 20°Cで 30分攪拌し、そ の後、 2. 5時間かけて温度を 65°Cまで上昇させた。同温度で 19時間攪拌した後、 3 3% (vZv)アセトン水（5. OL)および水（10. OL)を 3. 5時間力けて滴下した。滴下 終了後、 60°Cで 2時間攪拌し、 33% (vZv)アセトン水（20. OL)および水（40. OL) を 55°C以上で 1時間かけて滴下した。 40°Cで 16時間攪拌した後、析出した結晶を 窒素圧式ろ過器を用いてろ取し、 33% (vZv)アセトン水（33. 3L)、水 (66. 7L)およ びアセトン（50. OL)で順次結晶を洗浄した。得られた結晶をコ-カル式減圧乾燥機 を用いて、 60°Cで 22時間乾燥し、標記化合物 7. 78kgを得た。（収率 96. 3%)
[0092] なお、上記製造例 1〜 3で得られた 4一（3 クロロー 4 （シクロプロピルアミノカル ボ -ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドの1!" I-NMRの化学 シフト値は、いずれも国際公開第 02Z32872号パンフレットに記載の、 4— (3—クロ 口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリ ンカルボキサミドの1 H-NMRの化学シフト値と一致した。
[0093] [薬物の安定性の評価]
上記「薬物 (薬効成分)の製造」で合成した 4一（3—クロロー 4 （シクロプロピルアミ ノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ 6—キノリンカルボキサミド（薬物 X)の メタンスルホン酸塩の結晶（C) (以下「薬物 Y」という。）を、以下の表 1に示す 10種の 化合物（5% (W/W)水溶液または懸濁液を作製したときの pHが異なる。各 pHを表 中に示す。）と共存させ、薬物 Yの安定性を評価した。
[0094] [表 1]
Figure imgf000026_0001
[0095] 無水リン酸水素カルシウム (賦形剤、協和化学工業株式会社) Zクロスカルメロース ナトリウム（崩壊剤、商品名 Ac— Di— Sol、 FMCInternational Inc. ) 7ヒドロキシ プロピルセルロース (結合剤、商品名 HPC— L、日本曹達株式会社) Z薬物 Yを 10 /2. 3/3/0. 19 (WZWZWZW)の割合で混合し、この混合物に水を加え、錠 剤粉砕機を用いて撹拌湿式造粒して、 60°Cにて 5時間乾燥させ、造粒物を得た。
[0096] これに安定化剤として酸ィ匕マグネシウム (MgO)、炭酸ナトリウム (Na CO )、リン酸水
2 3 素ニナトリウム（Na HPO )、タエン酸ナトリウム（Sodium citrate)、リン酸水素二カリウム
2 4
(K HPO )、酢酸ナトリウム（Sodium acetate)、炭酸水素ナトリウム（NaHCO )、水酸化
2 4 3 ナトリウム（NaOH)、グリシン（Glycine)および δ—ダルコノラタトン（ δ - Gluconolacton e)をそれぞれ約 50mgずつ秤とり、乳鉢で粉砕したものと、調製した造粒物約 500m gを乳鉢で練合し、水 50Lをカロえ、さらに混合した。
[0097] 調製した混合物を PPチューブ 2本に約 lOOmgずつ小分けし、 60°CZopenおよび 60°CZ75%相対湿度 Zopenの条件下で 1週間***した（以下、相対湿度を「RH」 と記載する。また、「open」はチューブを開放状態で加熱'加湿したことを意味する。 ) 。***した混合物に抽出液を 8mL加え、超音波で処理し、その懸濁液を遠心分離し て得られた上清を試料溶液とし、 HPLCで分析した。その結果を表 2に示す。なお、 安定化剤を加えな!/ヽ場合の結果も表 2に示した。
[0098] [表 2]
Figure imgf000027_0001
[0099] また、それぞれの安定化剤の 5% (W/W)水溶液または懸濁液の pHと分解物 A ( 上記化学式参照）の関係を図 1に示す。この結果から、 5% (WZW)水溶液または懸 濁液の pHが 8以上では分解を顕著に抑制することができることが判明した。
[0100] [医薬組成物の製造]
(実施例 1) 10mg錠:酸ィ匕マグネシウム配合
薬物 Y2. 5g、酸ィ匕マグネシウム (安定化剤、富田製薬株式会社） 10g、 D—マン- トール (賦形剤、東和化成工業株式会社) 48. 5g、部分アルファ一化でんぷん (崩壊 剤、商品名 PCS (薬添規)、旭化成工業株式会社) 10g、結晶セルロース (賦形剤、 商品名アビセル PH101、旭化成工業株式会社） 22. 5g、ヒドロキシプロピルセル口 ース (結合剤、商品名 HPC— L、 日本曹達株式会社) 3gを 1L—スーパーミキサーで 混合した。その後、精製水適量を添加し、造粒、乾燥後、整粒し、顆粒を得た。この 顆粒に、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名 Ac— Di— Sol、 FMCInterna tional Inc. ) 3g、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） 0. 5gを混合後、打錠機で打錠 し、 1錠あたり薬物 Yを 10mg含む錠剤（1錠あたりの総質量 400mg)を得た。
[0101] (比較例 1) 10mg錠:酸ィ匕マグネシウム未配合
薬物 Y2. 5g、リン酸水素カルシウム (賦形剤） 10g、 D—マン-トール (賦形剤、東 和化成工業株式会社) 48. 5g、部分アルファ一化でんぷん (崩壊剤、商品名 PCS ( 薬添規)、旭化成工業株式会社、） 10g、結晶セルロース (賦形剤、商品名アビセル P H101、旭化成工業株式会社) 22. 5g、ヒドロキシプロピルセルロース (結合剤、商品 名 HPC— L、 日本曹達株式会社) 3gを 1L—スーパーミキサーで混合した。その後、 精製水適量を添加し、造粒、乾燥後、整粒し、顆粒を得た。この顆粒に、クロスカルメ ロースナトリウム（崩壊剤、商品名 Ac— Di—Sol、 FMCInternational Inc. ) 3g、ス テアリン酸マグネシウム (滑沢剤) 0. 5gを混合後、打錠機で打錠し、 1錠あたり薬物 Y を 10mg含む錠剤（1錠あたりの総質量 400mg)を得た。
[0102] 実施例 1および比較例 1の錠剤にっ 、て、安定性試験を行った。試験は、 5°C、 25 °Cおよび 40°C相対湿度 75%RHで各々 3ヶ月間保存後に、 HPLCにて、不純物量（ %)を求めた。以下の表 3にその結果を示す。表 3に示されるように、酸化マグネシゥ ム (MgO)を配合した錠剤（実施例 1)は、酸化マグネシウム (MgO)を配合して 、な ヽ 錠剤 (比較例 1)と比較して、安定性に優れていた。特に、加湿条件下における安定 性の向上に、優れていた。
[0103] [表 3]
Figure imgf000028_0001
各数値 ： H P L C 不純物量 （％)
[0104] さらに、酸化マグネシウム、リン酸水素ニナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸 化ナトリウムの分解抑制能について調べた。
[0105] 軽質無水ケィ酸 (商品名 AEROSIL (登録商標） 200、 日本ァエロジル株式会社) 8 . Omg、 D—マン-トール (東和化成工業株式会社） 52. 5mg、結晶セルロース（商 品名アビセル PH101、旭化成工業株式会社） 30. Omg、ヒドロキシプロピルセル口 ース（商品名 HPC— L、 日本曹達株式会社） 3. Omg、クロスカルメロースナトリウム（ 商品名 Ac— Di— Sol、 FMCInternational Inc. ) 5. Omgゝフマル酸ステアリルナト リウム (JRS Pharma LP) 1. 5mg、ォパドライイェロー 5. Omgを含むプラセボ錠を常 法に従って製造した。約 30gのプラセボ錠を錠剤粉砕機で粉砕した。これに薬物 Yを 約 33mg加え、プラセボ錠の粉砕品との混合を繰り返すことにより、 1000倍散 (0. 1 %)の粉体を得た。
[0106] 安定化剤 (酸化マグネシウム、リン酸水素ニナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは水 酸ィ匕ナトリウム）をそれぞれ約 lOOmg量り取り、 0. 1%粉体 1900mgと乳鉢で混合し 、 5%安定化剤含有粉体を調製した。同様に、安定化剤 4%、 3%、 2%及び 1%含有 粉体を調製した。
[0107] 調製した混合物をガラスバイアルに約 200mgずつ入れ (薬物 Xを 0. 2mg含有する )、 65°CZ75%RHZopenの条件下で 1週間***した。***した混合物に抽出液を 5mL加え、超音波で処理し、その懸濁液を遠心分離して得られた上清を試料溶液と し、 HPLCで分析した。その結果を図 6に示す。図 6は様々な種類および濃度の安定 ィ匕剤を添加した場合の分解物 Aの生成量を示すグラフである。この結果から、水酸ィ匕 ナトリウムが最も安定ィ匕効果が高ぐ 1%の添加量でも薬物 Xの分解を抑制した。また 、酸ィ匕マグネシウムの安定ィ匕効果も水酸ィ匕ナトリウムに匹敵し、 1%の添加量でも薬 物 Xの分解を顕著に抑制し、 3%以上の添加量でその効果はほぼ一定であった。
[0108] [ゲル化防止]
(実施例 2) lmg錠
薬物 Y24gと軽質無水ケィ酸 (ゲルイ匕防止剤、商品名 AEROSIL (登録商標） 200 、 日本ァエロジル株式会社） 192gを 20Lスーパーミキサーで混合後、さらに D—マン 二トール (賦形剤、東和化成工業株式会社) 1236g、結晶セルロース (賦形剤、商品 名アビセル PH101、旭化成工業株式会社） 720g、ヒドロキシプロピルセルロース（結 合剤、商品名 HPC— L、 日本曹達株式会社) 72gを加えて混合した。その後、無水 エタノールを適量添加し薬物 Yを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機 ( 60°C)で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロス カルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名 Ac— Di— Sol、 FMCInternational Inc. ) 120g、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、 JRS Pharma LP) 36gを 20Lタンブラ 一ミキサーに入れて混合後、打錠機で製錠し、 1錠あたり総質量 lOOmgの錠剤を得 た。さらに錠剤コーティング機で、コーティング液として 10%ォパドライイェロー（OP ADRY03F42069 YELLOW,日本カラコン株式会社)水溶液を用いて、錠剤にコ 一ティングし、 1錠あたり総質量 105mgのコーティング錠を得た。
[0109] (実施例 3) lOmg錠
薬物 Y60gと軽質無水ケィ酸 (ゲルイ匕防止剤、商品名 AEROSIL (登録商標） 200 、 日本ァエロジル株式会社） 192gを 20Lスーパーミキサーで混合後、さらに D—マン 二トール (賦形剤、東和化成工業株式会社) 1200g、結晶セルロース (賦形剤、商品 名アビセル PH101、旭化成工業株式会社） 720g、ヒドロキシプロピルセルロース（結 合剤、商品名 HPC— L、 日本曹達株式会社) 72gを加えて混合した。その後、無水 エタノールを適量添加し薬物 Yを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機 ( 60°C)で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロス カルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名 Ac— Di— Sol、 FMCInternational Inc. ) 120g、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、 JRS Pharma LP) 36gを 20Lタンブラ 一ミキサーに入れて混合後、打錠機で製錠し、 1錠あたり総質量 400mgの錠剤を得 た。さらに錠剤コーティング機で、コーティング液として 10%ォパドライイェロー（OP ADRY03F42069 YELLOW,日本カラコン株式会社)水溶液を用いて、錠剤にコ 一ティングし、 1錠あたり総質量 41 lmgのコーティング錠を得た。
[0110] (実施例 4) lOOmg錠
薬物 Y31. 4gと軽質無水ケィ酸 (ゲル化防止剤、商品名 AEROSIL (登録商標） 2
00、日本ァエロジル株式会社) 4gを 1Lスーパーミキサーで混合後、さらに、無水リン 酸水素カルシウム (賦形剤、協和化学工業株式会社) 40. lg、低置換度ヒドロキシプ 口ピルセルロース (結合剤、商品名 L- HPC (LH— 21)、信越化学工業株式会社） 10 g、ヒドロキシプロピルセルロース (結合剤、商品名 HPC— L、日本曹達株式会社) 3g を加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し薬物 Yを含有する造粒物を 得た。この造粒物を棚式乾燥機 (60°C)で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒 を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム (崩壊剤、商品名 Ac— Di— S
01、 FMCInternational Inc. ) 10g、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、 JRS Ph arma LP) 1. 5gを混合後、打錠機で製錠し、 1錠あたり総質量 400mgの錠剤を得た
[0111] (比較例 2) lOOmg錠 薬物 Y31. 4g、無水リン酸水素カルシウム (賦形剤、協和化学工業株式会社) 44. lg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース (結合剤、商品名 L-HPC (LH— 21)、信 越ィ匕学工業株式会社） 10g、ヒドロキシプロピルセルロース (結合剤、商品名 HPC— L、日本曹達株式会社) 3gを 1Lスーパーミキサーで混合した。その後、無水エタノー ルを適量添加し薬物 Yを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機 (60°C) で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロ ースナトリウム（崩壊剤、商品名 Ac— Di— Sol、 FMCInternational Inc. ) lOgゝフ マル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、 JRS Pharma LP) 1. 5gを混合後、打錠機で製 錠し、 1錠あたり総質量 400mgの錠剤を得た。
[0112] (実施例 5) lOOmg錠:軽質無水ケィ酸 8%
薬物 Y31. 4gと軽質無水ケィ酸 (ゲル化防止剤、商品名 AEROSIL (登録商標） 2 00、日本ァエロジル株式会社) 8gを 1Lスーパーミキサーで混合後、さらに、無水リン 酸水素カルシウム (賦形剤、協和化学工業株式会社) 42. lg、低置換度ヒドロキシプ 口ピルセルロース (結合剤、商品名 L- HPC (LH— 21)、信越化学工業株式会社） 10 gをカ卩ぇ混合し、さらにヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名 HPC— L、日 本曹達株式会社) 2gを分散させた無水エタノールを適量添加し本発明の薬物を含 有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機 (60°C)で乾燥後、パワーミルを用い て整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム (崩壊剤、商品 名 Ac— Di— Sol、 FMCInternational Inc. ) 5g、フマル酸ステアリルナトリウム（滑 沢剤、 JRS Pharma LP) 1. 5gを混合後、打錠機で製錠し 1錠あたり総質量 400mg の錠剤を得た。
[0113] (実施例 6) lOOmg錠:軽質無水ケィ酸 6%
薬物 Y31. 4gと軽質無水ケィ酸 (ゲル化防止剤、商品名 AEROSIL (登録商標） 2 00、日本ァエロジル株式会社) 6gを 1Lスーパーミキサーで混合後、さらに、無水リン 酸水素カルシウム (賦形剤、協和化学工業株式会社) 44. lg、低置換度ヒドロキシプ 口ピルセルロース (結合剤、商品名 L- HPC (LH— 21)、信越化学工業株式会社） 10 gをカ卩ぇ混合し、さらにヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名 HPC— L、 日 本曹達株式会社) 2gを分散させた無水エタノールを適量添加し本発明の薬物を含 有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機 (60°C)で乾燥後、パワーミルを用い て整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム (崩壊剤、商品 名 Ac— Di— Sol、 FMCInternational Inc. ) 5g、フマル酸ステアリルナトリウム（滑 沢剤、 JRS Pharma LP) 1. 5gを混合後、打錠機で製錠し 1錠あたり総質量 400mg の錠剤を得た。
[0114] (実施例 7) lOOmg錠:軽質無水ケィ酸 4%
薬物 Y31. 4gと軽質無水ケィ酸 (ゲル化防止剤、商品名 AEROSIL (登録商標） 2 00、日本ァエロジル株式会社) 4gを 1Lスーパーミキサーで混合後、さらに、無水リン 酸水素カルシウム (賦形剤、協和化学工業株式会社) 46. lg、低置換度ヒドロキシプ 口ピルセルロース (結合剤、商品名 L- HPC (LH— 21)、信越化学工業株式会社） 10 gをカ卩ぇ混合し、さらにヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名 HPC— L、 日 本曹達株式会社) 2gを分散させた無水エタノールを適量添加し本発明の薬物を含 有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機 (60°C)で乾燥後、パワーミルを用い て整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム (崩壊剤、商品 名 Ac— Di— Sol、 FMCInternational Inc. ) 5g、フマル酸ステアリルナトリウム（滑 沢剤、 JRS Pharma LP) 1. 5gを混合後、打錠機で製錠し 1錠あたり総質量 400mg の錠剤を得た。
[0115] 以上の錠剤を用いて以下の方法により、保存試験および溶出試験を行った。
(保存試験）
錠剤をガラスビンに入れ、蓋は開放したまま、 5°C、 60°C75%RH、 40°C75% (RH )、または 30°C65% (RH)で保存した。
(溶出試験）
溶出試験は日本薬局方第十四局に従い、パドル法を用いて、以下の条件で行った 。試験液： 0. ImolZL塩酸溶液 900mL。回転数： 50rpm。試験液温度 37°C
[0116] (試験例 1)
実施例 2および実施例 3の錠剤を用いて保存試験 (保存期間 3ヶ月）を実施した。す ベての実施例について、 5°C、 30°C65% (RH)、 40°C75% (RH)いずれの保存条 件でも溶出遅延は認められなカゝつた。結果をそれぞれ、図 2および図 3に示す。 [0117] (試験例 2)
実施例 4および比較例 2で得られた錠剤を 60°C75% (RH)で 7日間保存し、その 後、溶出試験を行った。その結果を図 4に示す。比較例 2は、初期品でも錠剤表面に ゲル層を生じていることが確認された。さらに保存試験後、著しい溶出遅延を生じるこ とが確認された。一方、実施例 4は、保存前後、いずれの錠剤でも、錠剤表面にゲル 層は認められな力つた。また、保存後の溶出遅延も抑制することが確認された。
[0118] (試験例 3)
実施例 5〜実施例 7で得られた錠剤を 60°C75% (RH)で 7日間保存し、その後、 溶出試験を行った。軽質無水ケィ酸の配合量の影響を確認するため、 30分後の溶 出率で比較した。その結果を図 5に示す。薬物 YlOOmgに対し、軽質無水ケィ酸の 配合が、 16mg〜32mgでは、比較例 2のような溶質遅延は生じないことが確認され た。特に、軽質無水ケィ酸 32mg配合した実施例 5は、保存後もほとんど遅延しなか つた o
[0119] 以上の結果から、ゲルィ匕防止剤を 4〜8%の添加量で添加することにより、薬物 Xを 含む医薬組成物は優れた溶出特性を示し、効果的にゲルィ匕を防止できることが明ら 力となった。次に、より高濃度でゲルィ匕防止剤を添加したときの崩壊特性を調べた。 また、安定化剤およびゲルィ匕防止剤を添加したときの崩壊特性を調べた。さらに、ゲ ルイ匕防止剤として、軽質無水ケィ酸の代わりに無水ケィ酸水加物またはケィ酸カルシ ゥムを用いたときの崩壊特性を調べた。
[0120] (比較例 3) 25mg錠
薬物 Y7. 85gに D—マン-トール (賦形剤、東和化成工業株式会社) 22. 4g、結 晶セルロース (賦形剤、商品名アビセル PH101、旭化成工業株式会社） 15. Og、ヒ ドロキシプロピルセルロース (結合剤、商品名 HPC—L、日本曹達株式会社） 1. 5g を加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し薬物 Yを含有する造粒物を 得た。この造粒物を棚式乾燥機 (60°C)で乾燥後、小型スピードミルを用いて整粒し 、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム (崩壊剤、商品名 Ac— Di—Sol、 FMCInternational Inc. ) 2. 5g、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤 、 JRS Pharma LP) 0. 8gを混合後、打錠機で製錠し 1錠あたり総質量 200mgの錠 剤を得た。
[0121] (実施例 8) 25mg錠:軽質無水ケィ酸 12%
薬物 Y7. 85gと軽質無水ケィ酸 (ゲル化防止剤、商品名 AEROSIL (登録商標） 2 00、日本ァエロジル株式会社） 6gを 1Lスーパーミキサーで混合後、さらに D—マン 二トール (賦形剤、東和化成工業株式会社) 16. 4g、結晶セルロース (賦形剤、商品 名アビセル PH101、旭化成工業株式会社） 15. 0g、ヒドロキシプロピルセルロース（ 結合剤、商品名 HPC— L、 日本曹達株式会社） 1. 5gを加えて混合した。その後、無 水エタノールを適量添加し薬物 γを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥 機 (60°C)で乾燥後、小型スピードミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒ととも に、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名 Ac— Di— Sol、 FMCInternation al Inc. ) 2. 5g、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、 JRS Pharma LP) 0. 8gを 混合後、打錠機で製錠し 1錠あたり総質量 200mgの錠剤を得た。
[0122] (実施例 9) 25mg錠:軽質無水ケィ酸 20%
薬物 Y7. 85gと軽質無水ケィ酸 (ゲル化防止剤、商品名 AEROSIL (登録商標） 2 00、日本ァエロジル株式会社） 10gを 1Lスーパーミキサーで混合後、さらに D—マン 二トール (賦形剤、東和化成工業株式会社) 12. 4g、結晶セルロース (賦形剤、商品 名アビセル PH101、旭化成工業株式会社） 15. 0g、ヒドロキシプロピルセルロース（ 結合剤、商品名 HPC— L、 日本曹達株式会社） 1. 5gを加えて混合した。その後、無 水エタノールを適量添加し薬物 γを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥 機 (60°C)で乾燥後、小型スピードミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒ととも に、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名 Ac— Di— Sol、 FMCInternation al Inc. ) 2. 5g、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、 JRS Pharma LP) 0. 8gを 混合後、打錠機で製錠し 1錠あたり総質量 200mgの錠剤を得た。
[0123] (実施例 10) 25mg錠:軽質無水ケィ酸 8%、酸ィ匕マグネシウム 3%
薬物 Y15. 7gと軽質無水ケィ酸 (ゲル化防止剤、商品名 AEROSIL (登録商標） 2 00、日本ァエロジル株式会社) 8gを 1Lスーパーミキサーで混合後、さらに、酸ィ匕マ グネシゥム (安定化剤、富田製薬株式会社) 3g、 D—マン-トール (賦形剤、東和化 成工業株式会社) 33. 8g、結晶セルロース (賦形剤、商品名アビセル PH101、旭化 成工業株式会社) 30g、ヒドロキシプロピルセルロース (結合剤、商品名 HPC— L、 日 本曹達株式会社) 3gを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し薬物 Yを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機 (60°C)で乾燥後、小型スピー ドミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（ 崩壊剤、商品名 Ac— Di— Sol、 FMCInternational Inc. ) 5g、フマル酸ステアリル ナトリウム (滑沢剤、 JRS Pharma LP) 1. 5gを混合後、打錠機で製錠し 1錠あたり総 質量 200mgの錠剤を得た。
[0124] (実施例 11) 25mg錠:軽質無水ケィ酸 8%、リン酸水素ニナトリウム 5%
薬物 Y7. 85gと軽質無水ケィ酸 (ゲル化防止剤、商品名 AEROSIL (登録商標） 2 00、 日本ァエロジル株式会社) 4gを 1Lスーパーミキサーで混合後、さらに、リン酸水 素ニナトリウム (安定化剤、関東ィ匕学株式会社) 2. 5g、 D—マン-トール (賦形剤、東 和化成工業株式会社） 15. 9g、結晶セルロース (賦形剤、商品名アビセル PH101、 旭化成工業株式会社） 15g、ヒドロキシプロピルセルロース (結合剤、商品名 HPC— L、 日本曹達株式会社） 1. 5gを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添 加し薬物 Yを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機 (60°C)で乾燥後、 小型スピードミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロース ナトリウム（崩壊剤、商品名 Ac— Di— Sol、 FMCInternational Inc. ) 2. 5gゝフマ ル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、 JRS Pharma LP) 0. 8gを混合後、打錠機で製 錠し 1錠あたり総質量 200mgの錠剤を得た。
[0125] (実施例 12) 25mg錠:無水ケィ酸水加物 8%
薬物 Y7. 85gと無水ケィ酸水加物 (ゲルイ匕防止剤、商品名サイリシァ、富士シリシ ァ化学株式会社) 4gを 1Lスーパーミキサーで混合後、さらに D—マン-トール (賦形 剤、東和化成工業株式会社） 18. 4g、結晶セルロース (賦形剤、商品名アビセル PH 101、旭化成工業株式会社） 15. 0g、ヒドロキシプロピルセルロース (結合剤、商品名 HPC— L、 日本曹達株式会社） 1. 5gを加えて混合した。その後、無水エタノールを 適量添加し薬物 Yを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機 (60°C)で乾 燥後、小型スピードミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメ ロースナトリウム（崩壊剤、商品名 Ac— Di— Sol、 FMCInternational Inc. ) 2. 5g 、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、 JRS Pharma LP) 0. 8gを混合後、打錠機 で製錠し 1錠あたり総質量 200mgの錠剤を得た。
[0126] (実施例 13) 25mg錠:ケィ酸カルシウム 8%
薬物 Y7. 85gとケィ酸カルシウム (ゲルイ匕防止剤、商品名フローライト (登録商標）、 株式会社トクャマ) 4gを 1Lスーパーミキサーで混合後、さらに D—マン-トール (賦形 剤、東和化成工業株式会社） 18. 4g、結晶セルロース (賦形剤、商品名アビセル PH 101、旭化成工業株式会社） 15. Og、ヒドロキシプロピルセルロース (結合剤、商品名 HPC— L、 日本曹達株式会社） 1. 5gを加えて混合した。その後、無水エタノールを 適量添加し薬物 Yを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機 (60°C)で乾 燥後、小型スピードミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメ ロースナトリウム（崩壊剤、商品名 Ac— Di— Sol、 FMCInternational Inc. ) 2. 5g 、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、 JRS Pharma LP) 0. 8gを混合後、打錠機 で製錠し 1錠あたり総質量 200mgの錠剤を得た。
[0127] 以上の錠剤を用いて、 日本薬局方第十四局に記載の方法により崩壊試験を行った 。崩壊時間を表 4にまとめた。
[0128] [表 4]
Figure imgf000036_0001
[0129] 実施例 8〜13のすべてにおいて、比較例 3と比べて崩壊時間が短くなつており、実 施例 8〜 13の錠剤の崩壊特性が優れていることが明ら力となった。以上のように、本 発明の医薬組成物は、ゲルィ匕防止に優れていることが確認された。
[0130] (処方例）
上記「薬物 (薬効成分)の製造」で合成した 4一（3—クロロー 4 （シクロプロピルアミ ノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ 6—キノリンカルボキサミド（薬物 X)の メタンスルホン酸塩の結晶（C)を含有する、製剤処方例を示す。表 5は lOmg錠 (コ 一ティング錠）の処方を示し、表 6は lOOmg錠 (コーティング錠）の処方を示す。
[表 5] 使用原料 目 的 含有量 ( m g )
化合物 主薬 1 2. 3
酸化マグネ シウム 安定化剤 1 0
無水 リ ン酸水素カ ルシウム 賦形剤 1 50. 7
D —マ ンニ トール 賦形剤 1 53
部分アルフ ァ 化デン プン 崩壊剤 20
結晶セル ロ ース 賦形剤 1 6
ヒ ド ロ キシ プロ ピルセル ロース 結合剤 1 2
小計 374
ク ロ ス カ ルメ 口 一スナ ト リ ウム 崩壊剤 20
フ マル酸ステア リ ルナ ト リ ウム 滑沢剤 6
小計 400
ォパ ドラ イ イ エ ロ 一 コ 一テ ィ ング剤 1 1
41 1 [表' ] 使用原料 目 的 含有量 ( mg )
化合物 主薬 1 22. 5
酸化マ グネ シウム 安定化剤 1 0
無水 リ ン酸水素カ ルシウム 賦形剤 37. 5
部分アルフ ァ 化デン プン 崩壊剤 20
ク ロ ス カ リレメ ロ 一スナ ト リ ウム 崩壊剤 20
精製水 溶媒 適 M
小計 21 0
無水 リ ン酸水素カ ルシウム 崩壊剤 1 36
ク ロ ス カ リレメ ロ 一スナ ト リ ウム 滑沢剤 8
結晶セル ロ ース 賦形剤 1 6
ヒ ド ロ キシ プロ ピルセル ロ ース 崩壊剤 4
精製水 溶媒 > 簠
小計 374
ク ロ ス 力 リレメ ロ 一スナ ト リ ウム 崩壊剤 20
フマル酸ステア リ ルナ ト リ ウム 滑沢剤 6
小計 400
ォパ ドラ イ イ エ ロ 一 コ 一テ ィ ング剤 1 1
口 41 1 [0133] 表 5及び 6において、「化合物」とは、 4一（3 クロロー 4 （シクロプロピルアミノカル ボ -ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド（薬物 X)のメタン スルホン酸塩の結晶（C)を表し、「ォパドライイェロー」とは、ヒドロキシプロピルメチル セルロース 2910、タルク、マクロゴール 6000 (分子量 8000)、酸化チタン、黄色三二酸 化鉄をそれぞれ 56.0%、 28.0%、 10.0%、 4.0%および 2.0%配合 (W/W%)したプレミックス原 料を表す。
[0134] lOmgは以下の製法により製造した。主薬、酸化マグネシウム、無水リン酸水素カル シゥム、 D—マン-トール、部分アルファ化デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロ ピルセルロースを混合後、適量の精製水を入れて造粒した。この造粒物を乾燥後、 整粒した。得られた顆粒にクロスカルメロースナトリウムとフマル酸ステアリルナトリウム を入れて混合後、打錠した。得られた錠剤にォパドライイェローによる流動層フィルム コートを施した。
[0135] lOOmg錠は以下の製法により製造した。主薬、酸化マグネシウム、無水リン酸水素 カルシウム、部分アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウムを混合後、適量の 精製水を入れて造粒した。この造粒物を乾燥後、整粒した。得られた顆粒に無水リン 酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、ヒドロキシプロピル セルロースを混合後、適量の精製水を入れて造粒した。この造粒物を乾燥後、整粒 した。得られた顆粒にクロスカルメロースナトリウムとフマル酸ステアリルナトリウムを入 れて混合後、打錠した。得られた錠剤にォパドライイェローによる流動層フィルムコー 卜を施した。
産業上の利用可能性
[0136] 本発明の医薬組成物は安定性が高いため、臨床上有用である。

Claims

請求の範囲 下記式（1)で表される 4一（3 クロロー 4一（シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノ フエノキシ） 7—メトキシ 6—キノリンカルボキサミドもしくはその塩またはそれらの 溶媒和物からなる薬効成分と、 (05% (W/W)水溶液または懸濁液の pHが 8以上となる化合物、および Zまたは(ii)ケィ酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物 とを含有する医薬組成物。
[化 1]
Figure imgf000039_0001
[2] (i) 5% (W/W)水溶液または懸濁液の pHが 8以上となる化合物は、酸化マグネシ ゥム、酸ィ匕カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ニナトリウム、クェン酸ナトリウム、リ ン酸水素二カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸ィ匕ナトリウムから なる群より選ばれる少なくとも 1つである、請求項 1記載の医薬組成物。
[3] (ii)ケィ酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、軽質無水ケィ酸、無水ケィ酸 水加物、ケィ酸カルシウム、ケィ酸マグネシウム、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、メタ ケィ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケィ酸アルミ- ゥムおよび含水二酸ィ匕ケィ素力 なる群より選ばれる少なくとも 1つである請求項 1ま たは 2記載の医薬組成物。
[4] 薬効成分が、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノフエノキ シ）—7—メトキシ— 6—キノリンカルボキサミドの塩酸塩、臭化水素酸塩、 p トルエン スルホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはエタンスルホン酸塩またはそれら の溶媒和物の結晶である請求項 1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[5] 薬効成分が、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノフエノキ シ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩またはその溶媒 和物の結晶である請求項 1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[6] 薬効成分が、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノフエノキ シ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶である請 求項 1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[7] 薬効成分が、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノフエノキ シ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の水和物の結晶 である請求項 1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[8] 薬効成分が、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノフエノキ シ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩のジメチルスルホ キシド和物の結晶である請求項 1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[9] 薬効成分が、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノフエノキ シ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の酢酸和物の結 晶である請求項 1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[10] 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ一 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶力 粉末 X線回折におい て、回折角度（2 Θ ±0. 2° ) 9. 65° および 18. 37° に回折ピークを有する結晶（
A)である請求項 6記載の医薬組成物。
[11] 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ一 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶力 粉末 X線回折におい て、回折角度（2 Θ ±0. 2° ) 5. 72° および 13. 84° に回折ピークを有する結晶（B
)である請求項 6記載の医薬組成物。
[12] 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ一 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶力 粉末 X線回折におい て、回折角度（2 Θ ±0. 2° ) 14. 20° および 17. 59° に回折ピークを有する結晶（
C)である請求項 6記載の医薬組成物。
[13] 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ一 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の水和物の結晶力 粉末 X線回 折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 8. 02° および 18. 14° に回折ピークを有す る結晶 (F)である請求項 7記載の医薬組成物。
[14] 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ— 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶は、粉末 X線 回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 9. 36° および 12. 40° に回折ピークを有 する結晶 (I)である請求項 9記載の医薬組成物。
[15] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 9. 65° および 18. 37° に回折 ピークを有する結晶（A)力 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノキシ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、溶媒およびメタンスルホ ン酸を混合し、溶解させる製造方法により得られたものである、請求項 10記載の医薬 組成物。
[16] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 9. 65° および 18. 37° に回折 ピークを有する結晶（A)力 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノキシ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホ ン酸を混合し、溶解させる製造方法により得られたものである、請求項 10記載の医薬 組成物。
[17] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 5. 72° および 13. 84° に回折 ピークを有する結晶（B)力 4一（3—クロロー 4 （シクロプロピルアミノカルボ-ル） ァミノフエノキシ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の酢 酸和物の結晶 (I)を乾燥させて、酢酸を除去する製造方法により得られたものである 、請求項 11記載の医薬組成物。
[18] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 14. 20° および 17. 59° に回 折ピークを有する結晶（C)力 4— (3—クロ口— 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル )ァミノフエノキシ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の ジメチルスルホキシド和物の結晶を加熱する製造方法により得られたものである、請 求項 12記載の医薬組成物。
[19] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 14. 20° および 17. 59° に回 折ピークを有する結晶（C)力 4— (3—クロ口— 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル )ァミノフエノキシ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の 酢酸和物の結晶 (I)および溶媒を混合する製造方法により得られたものである、請求 項 12記載の医薬組成物。
[20] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 14. 20° および 17. 59° に回 折ピークを有する結晶（C)力 4— (3—クロ口— 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル )ァミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスル ホン酸を混合し、溶解させる製造方法により得られたものである、請求項 12記載の医 薬組成物。
[21] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 14. 20° および 17. 59° に回 折ピークを有する結晶（C)力 4— (3—クロ口— 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル )ァミノフエノキシ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の 結晶（B)を加湿する製造方法により得られたものである、請求項 12記載の医薬組成 物。
[22] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 8. 02° および 18. 14° に回折 ピークを有する結晶（F)力 4一（3—クロロー 4 （シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァ ミノフエノキシ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン 酸を混合し、溶解させる製造方法により得られたものである、請求項 13記載の医薬 組成物。
[23] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 9. 36° および 12. 40° に回折 ピークを有する結晶（I)力 4一（3—クロロー 4 （シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァ ミノフエノキシ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン 酸を混合し、溶解させる製造方法により得られたものである、請求項 14記載の医薬 組成物。
[24] 下記式（1)で表される 4一（3 クロロー 4一（シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノ フエノキシ） 7—メトキシ 6—キノリンカルボキサミドもしくはその塩またはそれらの 溶媒和物からなる薬効成分を含有する医薬組成物の安定性向上方法であって、 5% (WZW)水溶液または懸濁液の pHが 8以上となる化合物を添加する方法。
[化 2]
Figure imgf000043_0001
下記式（1)で表される 4一（3 クロロー 4 （シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノ フエノキシ） 7—メトキシ 6—キノリンカルボキサミドもしくはその塩またはそれらの 溶媒和物からなる薬効成分を含有する医薬組成物のゲルィ匕防止方法であって、ケィ 酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を添加する方法。
[化 3]
Figure imgf000043_0002
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